DE60315288T2 - Cyanoguanidin prodrugs - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridylcyanoguanidin-Prodrugs und deren Einbeziehen in pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Ursprünglich wurde gefunden, dass Pyridylcyanoguanidine, wie z.B. Pinacidil (N-1,2,2-Trimethylpropyl-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)-guanidin) Kaliumkanalöffner sind und sie wurden folglich als Antihypertensiva entwickelt. Der Ersatz der Seitenkette von Pinacidil durch längere, Aryl-enthaltende Seitenketten verursachte einen Verlust an antihypertensiver Aktivität, jedoch wurde andererseits gefunden, dass solche Verbindungen bei der oralen Verabreichung in einem Rattenmodell mit Yoshida-Aszitestumoren eine Antitumoraktivität aufweisen.
  • Verschiedene Klassen von Pyridylcyanoguanidinen mit einer antiproliferativen Aktivität sind z.B. in EP 660 823 , WO 98/54141 , WO 98/54143 , WO 98/54144 , WO 02/42265 , WO 00/61559 , WO 98/54145 , WO 00/61559 und WO 00/61561 beschrieben. Die Struktur-Wirkung-Beziehungen (SAR) solcher Verbindungen sind in C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, Seiten 3095–3100, beschrieben, worin der antiproliferative Effekt einer Anzahl von Pyridylcyanoguanidinen in vitro bei verschiedenen menschlichen Lungen- und Brustkrebszelllinien sowie bei normalen menschlichen Fibroblasten getestet worden ist. Die Verbindungen wurden auch in vivo in Nacktmäusen getestet, die ein menschliches Lungenkrebstumor-Xenotransplantat aufwiesen. Auf der Basis der SAR-Analyse wurde die spezifische Verbindung (N-(6-(4-Chlorphenoxy)hexyl)-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)guanidin) aufgrund deren hohen antiproliferativen Aktivität in vitro und deren starken Antitumoraktivität in dem Nacktmausmodell ausgewählt.
  • P.-J. V. Hjarnaa et al., Cancer Res. 59, 1999, Seiten 5751–5757, berichten über die Ergebnisse eines weiteren Testens der Verbindung N-(6-(4-Chlorphenoxy)hexyl)-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)guanidin in in vitro- und in vivo-Tests. Die Verbindung zeigte eine Wirkung in vitro, die mit derjenigen der cytostatischen Referenzmittel Daunorubicin und Paclitaxel vergleichbar war, während sie eine beträchtlich geringere antiproliferative Aktivität auf normale menschliche Endothelzellen zeigte. In in vivo-Tests unter Verwendung von Nacktmäusen, denen menschliche Tumorzellen transplantiert worden sind, zeigte die Verbindung eine wesentliche Antitumoraktivität, und zwar auch gegen Tumorzellen, die gegen herkömmliche Antikrebsarzneistoffe, wie z.B. Paclitaxel, resistent waren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Während, wie es vorstehend beschrieben worden ist, Pyridylcyanoguanidine vielversprechende Antitumormittel mit einem extrem interessanten Aktivitätsprofil sind, sind es stark lipophile und folglich schlecht lösliche Verbindungen und als solche nur für eine orale Verabreichung allgemein verfügbar. Viele Krebspatienten sind jedoch aufgrund ihrer Krankheit in einem stark geschwächten Zustand, was bezüglich der oralen Verabreichung von Arzneistoffen zu Problemen bei der Patientencompliance führt.
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Pyridylcyanoguanidine in der Form von Prodrugs mit einem verbesserten Löslichkeitsprofil bereitzustellen, wobei die Prodrugs in pharmazeutische Zusammensetzungen einbezogen werden können, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, d.h. flüssige Zusammensetzungen, in denen das Prodrug in ausreichenden Mengen gelöst ist, um bei der Verabreichung der Zusammensetzung in therapeutisch wirksame Mengen des Wirkstoffs umgewandelt zu werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Löslichkeit in Wasser, und zwar selbst bei pH-Werten bei etwa dem physiologischen pH-Wert, was sie zu idealen Kandidaten für eine parenterale Verabreichung macht.
  • Ferner wurde gefunden, dass erfindungsgemäße Pyridylcyanoguanidin-Prodrugs eine verbesserte gastrointestinale Absorption bei der oralen Verabreichung zeigen. Folglich ist es eine weitere Aufgabe der Erfindung, orale Formulierungen von Pyridylcyanoguanidinen als Prodrugs mit verbesserter Bioverfügbarkeit bereitzustellen.
  • Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    worin X1 eine geradkettige, verzweigte und/oder cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino oder Cyano substituiert ist;
    X2 eine Bindung; eine geradkettige, verzweigte und/oder cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonyl, Formyl, Aminocarbonyl oder Alkylcarbonylamino substituiert ist; eine zweiwertige Heteroarylengruppe oder nichtaromatische heterocyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die alle gegebenenfalls mit einer oder mehreren von einer geradkettigen, verzweigten und/oder cyclischen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Hydroxyl, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonyl, Formyl, Aminocarbonyl oder Alkylcarbonylamino substituiert sind, ist;
    X3 eine geradkettige, verzweigte und/oder cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonyl, Formyl, Aminocarbonyl oder Alkylcarbonylamino, ausgewählt ist bzw. sind, mit der Maßgabe, dass dann, wenn n 0 ist, X3 auch eine Bindung sein kann;
    Y1 eine Bindung, O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O) oder C(O)-NH ist;
    Y2 eine Bindung, eine zweiwertige Ethergruppe (R'-O-R''), eine zweiwertige Amingruppe (R'-N-R''), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO2-N(R') oder N(R')-SO2 ist, worin R' und R'' unabhängig geradkettige oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppen sind, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten;
    Y3 O ist;
    R1 Wasserstoff oder ein geradkettiges, verzweigtes und/oder cyclisches Alkyl, das gegebenenfalls mit Phenyl substituiert ist, oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist;
    R2 Wasserstoff oder Aryl oder Heteroaryl, die beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, C1-4-Hydroxyalkyl oder C1-4-Alkyl, gegebenen falls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Cyano oder Nitro, ausgewählt ist bzw. sind; Tetrahydropyranyloxy, Di-(C1-4-alkoxy)phosphinoyloxy oder C1-4-Alkoxycarbonylamino ist;
    R4 Wasserstoff ist;
    R5 Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte und/oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl, Halogen, Amino, Nitro oder Cyano substituiert ist;
    R6 Piperidyl ist, das an der 3- oder 4-Position an X3 gebunden ist;
    A Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte geradkettige, verzweigte und/oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder Thiol ist;
    n 0 oder 1 ist und
    Z– ein pharmazeutisch verträgliches Anion, wie z.B. Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Nitrat oder Phosphat ist.
  • Ferner betrifft die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    Figure 00040001
    bei der es sich um die freie Baseform der Verbindungen der Formel I handelt, mit der Maßgabe, dass R4 Wasserstoff ist, worin A, R1, R2, R5, R6, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Es sollte beachtet werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen jedwede tautomeren Formen, optischen Isomere oder Diastereoisomere davon umfassen, und zwar entweder in reiner Form oder als Gemische davon. Es sollte ferner beachtet werden, dass die Erfindung pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I oder II umfasst.
  • Bei der Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II an einen Patienten wird die Ester- oder Carbonatgruppe R6-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1- enzymatisch hydrolysiert, so dass der Wirkstoff der Formel III
    Figure 00050001
    worin A, R2, R4, R5, X1, X2, Y1 und Y2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zusammen mit dem Aldehyd R1CHO freigesetzt wird.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • In dem vorliegenden Zusammenhang soll der Ausdruck „Prodrug" ein Derivat eines Wirkstoffs bezeichnen, das nicht oder nicht notwendigerweise die physiologische Aktivität des Wirkstoffs zeigt, das jedoch in vivo einer enzymatischen Spaltung, wie z.B. einer Hydrolyse, unterliegen kann, so dass der Wirkstoff bei der Verabreichung des Prodrugs freigesetzt wird. In diesem speziellen Fall umfasst das Prodrug den Wirkstoff, der selbst stark lipophil ist, welcher mit einer Seitenkette mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften ausgestattet ist, die dem Prodrug verbesserte Löslichkeitseigenschaften verleihen, wodurch es für eine parenterale Verabreichung in der Form einer Lösung oder für eine orale Verabreichung besser geeignet ist, um eine verbesserte Bioverfügbarkeit zu erhalten. Insbesondere umfasst die hydrophile Seitenkette, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt wird, eine Ester- oder Carbonatgruppe der Formel R6-X3-(Y3)n-C(O)O-CHR1- (worin R6, R1, X3, Y3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben).
  • Der Begriff „Alkyl" soll einen einwertigen Rest bezeichnen, der von einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkan durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von jedwedem Kohlenstoffatom abgeleitet ist, und der vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome umfasst. Der Begriff umfasst die Unterklassen primäres, sekundäres und tertiäres Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Isopentyl, Isohexyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl und Cyclopropyl.
  • Der Begriff „Aryl" soll Reste von carbocyclischen aromatischen Ringen bezeichnen, bei denen es sich gegebenenfalls um bi-, tri- oder tetracyclische Ringe handelt, bei denen mindestens ein Ring aromatisch ist, z.B. Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, 1,4-Dihydronaphthyl, Fluorenyl oder Tetralinyl.
  • Der Begriff „Heteroaryl" soll Reste von heterocyclischen aromatischen Ringen bezeichnen, insbesondere von 5- oder 6-gliedrigen Ringen mit 1 bis 3 Heteroatomen, die aus O, S und N ausgewählt sind, oder gegebenenfalls von anellierten bicyclischen Ringen, von denen mindestens einer aromatisch ist, mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Pyrrolyl, Furanyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Purinyl, Chinolyl, Chromenyl oder Carbazolyl.
  • Der Begriff „Aralkyl" soll einen aromatischen Ring mit einer Alkylseitenkette, wie sie vorstehend definiert worden ist, bezeichnen, wie z.B. Benzyl.
  • Der Begriff „Halogen" soll Fluor, Chlor, Brom oder Iod bezeichnen.
  • Der Begriff „Aminosulfonyl" bezeichnet einen Rest der Formel -S(O)2NRa 2, worin jeder Ra unabhängig entweder Wasserstoff oder Alkyl, wie es vorstehend definiert worden ist, bezeichnet.
  • Der Begriff „Alkylsulfonylamino" bezeichnet einen Rest der Formel -NRa 2-S(O)2-Rb, worin jeder Ra unabhängig Wasserstoff oder Alkyl, wie es vorstehend definiert worden ist, darstellt, und Rb ein Alkyl, wie es vorstehend definiert worden ist, darstellt.
  • Der Begriff „Alkylcarbonyl" bezeichnet einen Rest der Formel -C(O)Rb, worin Rb die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der Begriff „Amino" bezeichnet einen Rest der Formel -N(Ra)2, worin jeder Ra unabhängig Wasserstoff oder Alkyl, wie es vorstehend definiert worden ist, darstellt.
  • Der Begriff „Alkylcarbonylamino" bezeichnet einen Rest der Formel -NRaC(O)Rb, worin Ra und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezeichnet einen Rest der Formel ORb, worin Rb die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der Begriff „Alkoxycarbonyl" bezeichnet einen Rest der Formel -C(O)-ORb, worin Rb die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der Begriff „Aminoacylamino" soll einen Rest der Formel -NH-C(O)-Rc-NH2 bezeichnen, worin Rc ein zweiwertiger Rest ist, der von jedweder natürlichen Aminosäure, H2N-Rc-COOH, oder deren Enantiomer, abgeleitet ist.
  • Der Begriff „Aminocarbonyl" soll einen Rest der Formel -C(O)-NRa 2 bezeichnen, worin jeder Ra unabhängig Wasserstoff oder Alkyl, wie es vorstehend definiert worden ist, darstellt.
  • Der Begriff „Alkoxycarbonylamino" soll einen Rest der Formel -NRa-C(O)-ORb bezeichnen, worin Ra und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Der Begriff „Kohlenwasserstoff" soll eine Verbindung bezeichnen, die nur Wasserstoff- und Kohlenstoffatome umfasst, eine oder mehrere Doppel- oder Dreifach-Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung(en) enthalten kann und cyclische Einheiten in einer Kombination mit verzweigten oder linearen Einheiten umfassen kann. Der Kohlenwasserstoff umfasst vorzugsweise 1 bis 18, wie z.B. 1 bis 12, Kohlenstoffatome. Der Begriff kann als „nicht-aromatischer Heterocyclus" qualifiziert werden, der gesättigte oder teilweise gesättigte cyclische Verbindungen mit 1 bis 3 Heteroatomen, die aus O, S oder N ausgewählt sind, oder gegebenenfalls anellierte bicyclische Ringe mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, bezeichnet.
  • Der Ausdruck „ein heterocyclischer Ring oder ein kondensiertes Ringsystem mit 3 bis 10 Ringatomen, wobei mindestens 1 Ringatom ein aliphatisches Amin bildet" soll Reste umfassen, wie z.B. Pyrrolidinyl, Piperidyl, Hexahydro-1H-azapinyl, Imidazolidinyl, Piperazinyl, Decahydroisochinolinyl, Octahydroisoindolyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, 2,3-Dihydro-1H-isoindolyl und Morpholinyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" soll Salze bezeichnen, die durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I oder II, die eine basische Gruppe umfasst, mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Essig-, Phosphor-, Milch-, Malein-, Phthal-, Zitronen-, Propion-, Benzoe-, Glutar-, Glucon-, Methanosulfon-, Salicyl-, Bernstein-, Wein-, Toluolsulfon-, Sulfam- oder Fumarsäure hergestellt werden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindung der Formel I oder II
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind X2 und Y1 beide Bindungen, während X1 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen ist; Y2 ist O, S, C(O) oder eine Bindung;
    R2 ist Aryl oder Heteroaryl, die beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, C1-4-Hydroxyalkyl oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro, ausgewählt ist bzw. sind; Tetrahydropyranyloxy, Di-(C1-4-alkoxy)phosphinoyloxy oder C1-4-Alkoxycarbonylamino;
    X3 ist eine geradkettige zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome umfasst;
    R6 ist -NH2 oder Piperidyl, das an der 2-, 3- oder 4-Position, und insbesondere an der 3- oder 4-Position an X3 gebunden ist;
    R1 ist Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, -Aralkyl oder -Aryl;
    A, R4 und R5 sind alle Wasserstoff;
    n ist 0 oder 1; und
    Z– ist ein pharmazeutisch verträgliches Anion, wie z.B. Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat oder Nitrat.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I oder II ist R2 Aryl und insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, C1-4-Hydroxyalkyl oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro, ausgewählt ist bzw. sind. Ein besonders bevorzugter Substituent ist ein Halogen, wie z.B. Chlor.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I oder II ist Y1 eine Bindung und Y2 ist O.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I oder II ist X1 eine zweiwertige C4-12-Kohlenwasserstoffgruppe und X2 ist eine Bindung.
  • Beispiele für spezifische Verbindungen der Formel I sind
    1-[2-(4-Piperidyl)ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid; 1-[3-Piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'- cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid; 1-[4-Piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid; 1-[8-Amino-1-octyloxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid; 1-[4-Piperidylcarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid.
  • Wie es vorstehend beschrieben worden ist, ist ein Vorteil der Prodrugformen der erfindungsgemäßen Cyanoguanidine eine erhöhte Löslichkeit verglichen mit der Löslichkeit der Cyanoguanidine selbst. Der Grund für diese Erhöhung ist auf mindestens zwei Faktoren zurückzuführen, d.h. die positive Ladung am Pyridinstickstoff und den hydrophilen Charakter der Prodrugeinheit, d.h.
  • Figure 00090001
  • Pyridine weisen im Allgemeinen pKB-Werte von etwa 9 auf. Dies zeigt, dass dann, wenn der pH-Wert von einem sauren pH-Wert, wie z.B. 3, auf einen physiologischen pH-Wert erhöht wird, die erfindungsgemäßen Verbindungen von Verbindungen der Formel I in die entsprechende freie Base umgewandelt werden, d.h. in Verbindungen der Formel II. Bei einem physiologischen pH-Wert ist die positive Ladung an dem Pyridinstickstoff größtenteils verschwunden und dies wird die Löslichkeit der Verbindungen vermindern. Es wird davon ausgegangen, dass ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, dass die Prodrugeinheit an R6 bei einem physiologischen pH-Wert eine Einheitsladung oder zumindest einen Bruchteil einer Einheitsladung trägt. Definitionsgemäß umfasst R6 eine aliphatische Amineinheit und es ist bekannt, dass aliphatische Amine pKB-Werte im Bereich von 3 bis 5 aufweisen [Frenna, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1865, 1985], was impliziert, dass die Amineinheit bei physiologischem pH-Wert vorwiegend protoniert ist. Die Protonierung führt zu einer Ladung, welche die Löslichkeit erhöht.
  • Darüber hinaus wurde gefunden, dass die folgenden Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I und II besonders gut geeignet sind:
    Chlormethyl-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)ethylcarbonat;
    Chlormethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-piperidylmethylcarbonat;
    Chlormethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethylcarbonat;
    Iodmethyl-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)ethylcarbonat;
    Iodmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-piperidylmethylcarbonat;
    Iodmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethylcarbonat;
    Chlormethyl-8-(tert-butoxycarbonylamino)-1-octylcarbonat;
    Iodmethyl-8-(tert-butoxycarbonylamino)-1-octylcarbonat;
    Chlormethyl-N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylcarboxylat;
    Iodmethyl-N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylcarboxylat;
    1-[2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]ethoxycarbonyloxymethyl)-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino)pyridiniumiodid;
    1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-piperidylmethoxycarbonyloxymethyl)-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumiodid;
    1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid;
    1-[8-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-1-octyloxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumiodid und
    1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylcarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumiodid.
  • Allgemeine Herstellungsverfahren
  • Verbindungen der Formel I können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III
    Figure 00100001
    worin A, R2, R4, R5, X1, X2, Y1 und Y2 die für die Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00100002
    worin R1, R6, X3, Y3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B eine Abgangsgruppe, wie z.B. Cl, Br oder I ist, hergestellt werden. Darüber hinaus können R6 und X3 gegebenenfalls Schutzgruppen enthalten.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann in einer lösungsmittelfreien Umgebung oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 150°C durchgeführt werden, um eine Verbindung der Formel I gegebenenfalls nach der Entfernung von Schutzgruppen zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind aus der Literatur bekannt oder können mit Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Wenn n den Wert 1 hat, können Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen einer Verbindung der Formel V
    Figure 00110001
    worin R6 und X3 so wie in der Formel IV sind, mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00110002
    worin R1 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel VI kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und –70°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Pyridin, durchgeführt werden.
  • Wenn n den Wert Null hat, können Verbindungen der Formel IV, worin B Chlor ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00110003
    worin R6 und X3 so wie in der Formel IV sind, und M+ ein geeignetes Metallkation, wie z.B. ein Alkalimetallkation, oder ein tertiäres Ammoniumion ist, mit einer Verbindung der Formel VIII X-CH(R1)-Cl VIII worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X Iod, Brom oder Chlorsulfonyloxy ist, hergestellt werden.
  • Die Reaktion zwischen VII und VIII kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z.B. bei Raumtemperatur, durchgeführt werden, wenn X Iod oder Brom ist. Wenn X Chlorsulfonyloxy ist, kann die Reaktion unter Phasentransferbedingungen durchgeführt werden, wie es in Synthetic Communications 14, 857–864 (1984) beschrieben ist.
  • Verbindungen der Formel IV, in denen B Chlor ist, können durch eine Reaktion mit Natriumiodid in Aceton oder Acetonitril in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, in denen B Iod ist.
  • Die Verbindungen der Formeln V, VI, VII, VIII sind entweder aus der Literatur bekannt oder können mit Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel III sind aus der Literatur bekannt und können mit jedwedem der Verfahren hergestellt werden, die z.B. in EP 660 823 , WO 98/54141 , WO 98/54143 , WO 98/54144 , WO 98/54145 , WO 00/61559 und WO 00/61561 beschrieben sind.
  • Eine Verbindung der Formel I, mit der Maßgabe, dass R4 Wasserstoff ist, kann durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, mit einer geeigneten Base, wie z.B. wässrigem Natriumhydrogencarbonat, in die entsprechende freie Base der Formel II umgewandelt werden. Die freie Base der Formel II kann durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung der Formel II in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, mit einer geeigneten Säure der Formel ZH, worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wieder in ein Salz der Formel I umgewandelt werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, die für die Behandlung von proliferativen Erkrankungen vorgesehen ist. Die vorliegende Erfindung stellt folglich eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel I oder II zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst. Die erfindungsgemä ßen Formulierungen, die sowohl für eine tiermedizinische als auch für eine humanmedizinische Verwendung vorgesehen sind, umfassen Wirkstoffe zusammen mit (einem) pharmazeutisch verträglichen Träger(n) und gegebenenfalls (einem) anderen therapeutischen Inhaltsstoff(en). Der bzw. die Träger muss bzw. müssen in dem Sinne „verträglich" sein, dass er bzw. sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für dessen Empfänger nicht schädlich ist.
  • Zweckmäßig macht der Wirkstoff 0,1 bis 100 Gew.-% der Formulierung aus. Zweckmäßig enthält eine Dosierungseinheit einer Formulierung zwischen 0,07 mg und 1 g einer Verbindung der Formel I oder II.
  • Mit dem Begriff „Dosierungseinheit" ist eine einheitliche, d.h. eine einzelne Dosis gemeint, die an einen Patienten verabreicht und einfach gehandhabt und verpackt werden kann, und als physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis verbleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder ein Gemisch des Wirkstoffs mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.
  • Die Formulierungen umfassen z.B. diejenigen in einer Form, die für eine orale (einschließlich eine verzögerte oder zeitlich gesteuerte Freisetzung), rektale, parenterale (einschließlich subkutan, intraperitoneal, intramuskulär, intraartikulär und intravenös), transdermale, ophthalmische, topische, nasale oder bukkale Verabreichung geeignet ist.
  • Die Formulierungen können zweckmäßig in einer Dosierungseinheitsform dargereicht werden und mit jedwedem der Verfahren hergestellt werden, die in dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind, wie es z.B. in Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20. Auflage, 2000, beschrieben ist. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere Hilfsbestandteil(e) darstellt. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch einheitliches und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beidem und dann gegebenenfalls Formen des Produkts zu der gewünschten Formulierung hergestellt.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können in der Form getrennter Einheiten, wie z.B. Kapseln, Portionspackungen, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs enthalten, in der Form eines Pulvers oder von Körnchen, in der Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, wie z.B. Ethanol oder Glycerin, oder in der Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Solche Öle können verzehrbare Öle sein, wie z.B. Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen umfassen synthetische oder natürliche Gummis, wie z.B. Traganth, Alginat, Akaziengummi, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carbomere und Polyvinylpyrrolidon. Die Wirkstoffe können auch in der Form eines Bolus, eines Electuariums oder einer Paste verabreicht werden.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen des Wirkstoffs gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteil(en) hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe in einer frei fließenden Form, wie z.B. eines Pulvers oder von Körnchen, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, wie z.B. Lactose, Glucose, Stärke, Gelatine, Akaziengummi, Traganthgummi, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachsen oder dergleichen, einem Schmiermittel, wie z.B. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid oder dergleichen, einem Sprengmittel, wie z.B. Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Croscarmellosenatrium, Natriumstärkeglycollat, Crospovidon oder dergleichen, oder einem Dispergiermittel, wie z.B. Polysorbat 80, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs aus dem gepulverten Wirkstoff und einem geeigneten Träger, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet worden sind, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Formulierungen für eine rektale Verabreichung können in der Form von Zäpfchen vorliegen, in denen die erfindungsgemäße Verbindung mit niedrigschmelzenden, wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Feststoffen, wie z.B. Kakaobutter, hydrierten pflanzlichen Ölen, Polyethylenglykol oder Fettsäureestern von Polyethylenglykolen, gemischt ist, während Elixiere unter Verwendung von Myristylpalmitat hergestellt werden können.
  • Formulierungen, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen zweckmäßig ein steriles öliges oder wässriges Präparat der Wirkstoffe, das mit dem Blut des Empfängers vorzugsweise isotonisch ist, wie z.B. isotonische Kochsalzlösung, isotonische Glucoselösung oder Pufferlösung. Die Formulierung kann z.B. mittels Filtration durch einen Bakterienrückhaltefilter, den Zusatz eines Sterilisierungsmittels zu der Formulierung, die Bestrahlung der Formulierung oder das Erwärmen der Formulierung zweckmäßig sterilisiert werden. Liposomale Formulierungen, wie sie z.B. in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Band 9, 1994, beschrieben sind, sind ebenfalls für eine parenterale Verabreichung geeignet.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel I als ein steriles, festes Präparat, wie z.B. ein gefriergetrocknetes Pulver, das unmittelbar vor dem Gebrauch leicht in einem sterilen Lösungsmittel gelöst werden kann, dargereicht werden.
  • Transdermale Formulierungen können in der Form einer Binde oder eines Pflasters vorliegen.
  • Formulierungen, die für eine ophthalmische Verabreichung geeignet sind, können in der Form eines sterilen wässrigen Präparats der Wirkstoffe vorliegen, die in einer mikrokristallinen Form, wie z.B. in der Form einer wässrigen mikrokristallinen Suspension vorliegen können. Liposomale Formulierungen oder biologisch abbaubare Polymersysteme, wie sie z.B. in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Band 2, 1989, beschrieben sind, können ebenfalls verwendet werden, um den vorliegenden Wirkstoff für eine ophthalmische Verabreichung bereitzustellen.
  • Formulierungen, die für eine topische oder ophthalmische Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige oder halbflüssige Präparate, wie z.B. Einreibemittel, Lotionen, Gele, Aufbringmittel, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie z.B. Cremes, Salben oder Pasten, oder Lösungen oder Suspensionen, wie z.B. Tropfen.
  • Formulierungen, die für eine nasale oder bukkale Verabreichung geeignet sind, umfassen Pulver, selbstausstoßende Formulierungen und Sprayformulierungen, wie z.B. Aerosole und Zerstäuber.
  • Zusätzlich zu den vorstehend genannten Bestandteilen können die Formulierungen einer Verbindung der Formel I oder II einen oder mehrere zusätzliche(n) Bestandteil(e), wie z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Farbmittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, wie z.B. Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidationsmittel), Emulgatoren und dergleichen, enthalten.
  • Bei einer systemischen Behandlung unter Verwendung der vorliegenden Erfindung werden tägliche Dosierungen von 0,001 bis 500 mg pro Kilogramm Körpergewicht, vorzugsweise 0,002 bis 100 mg/kg Säugerkörpergewicht, wie z.B. 0,003 bis 20 mg/kg oder 0,003 bis 5 mg/kg einer Verbindung der Formel I oder II verabreicht, was typischerweise einer täglichen Dosis für einen erwachsenen Menschen von 0,01 bis 37000 mg entspricht. Die vorliegende Erfindung stellt jedoch auch Verbindungen und Zusammensetzungen bereit, die für eine Ver abreichung mit längeren Abständen vorgesehen sind, wie z.B. jede Woche, alle drei Wochen oder jeden Monat. Bei der topischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen werden Salben, Cremes oder Lotionen, die 0,1 bis 750 mg/g und vorzugsweise 0,1 bis 500 mg/g, wie z.B. 0,1 bis 200 mg/g, einer Verbindung der Formel I oder II enthalten, verabreicht. Für eine topische Anwendung werden ophthalmische Salben, Tropfen oder Gele verabreicht, die 0,1 bis 750 mg/g und vorzugsweise 0,1 bis 500 mg/g, wie z.B. 0,1 bis 200 mg/g einer Verbindung der Formel I oder II enthalten. Die oralen Zusammensetzungen werden vorzugsweise als Tabletten, Kapseln oder Tropfen formuliert, die pro Dosierungseinheit 0,07 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg, einer Verbindung der Formel I oder II pro Dosierungseinheit enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I oder II in einer Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoff(en), die bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen verwendet werden, umfassen. Beispiele für Verbindungen, die bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen verwendet werden, die zusammen mit erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, umfassen S-Triazinderivate, wie z.B. Altretamin, Enzyme, wie z.B. Asparaginase, antibiotische Mittel, wie z.B. Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin, Mitomycin, Epirubicin und Plicamycin, Alkylierungsmittel, wie z.B. Busulfan, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Ifosfamid, Iomustin, Mechlorethamin, Melphalan, Procarbazin und Thiothepa, Antimetaboliten, wie z.B. Cladribin, Cytarabin, Floxuridin, Fludarabin, Fluoruracil, Hydroxyharnstoff, Mercaptopurin, Methotrexat, Gemcitabin, Pentostatin und Thioguanin, antimitotische Mittel, wie z.B. Etoposid, Paclitaxel, Teniposid, Vinblastin, Vinorelbin und Vincristin, hormonelle Mittel, wie z.B. Aromataseinhibitoren, wie z.B. Aminoglutethimid, Corticosteroide, wie z.B. Dexamethason und Prednison, und luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LH-RH), Antiöstrogene, wie z.B. Tamoxifen, Formestan und Letrozol, Antiandrogene, wie z.B. Flutamid, Modifiziermittel der biologischen Reaktion, wie z.B. Lymphokine, wie z.B. Aldesleukin und andere Interleukine, Interferon, wie z.B. Interferon-α, Wachstumsfaktoren, wie z.B. Erythropoietin, Filgrastim und Sagramostim, Differenzierungsmittel, wie z.B. Vitamin D-Derivate, wie z.B. Seocalcitol und all-trans-Retinsäure, Immunregulatoren, wie z.B. Levamisol, und monoklonale Antikörper, Tumornekrosefaktor α und Angiogeneseinhibitoren. Schließlich ist eine Behandlung von neoplastischen Erkrankungen stark von ionisierender Strahlung abhängig, obwohl diese nicht als Verbindung definiert ist, und diese kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden. Aufgrund der schweren Nebenwirkungen, denen Patienten, die eine antineoplastische Behandlung erhalten, häufig ausgesetzt sind, ist es häufig auch erwünscht, Therapeutika zu verabreichen, die selbst nicht antineo plastisch sind, sondern vielmehr dabei unterstützen, die Nebenwirkungen einer antineoplastischen Therapie zu lindern. Solche Verbindungen umfassen Amifostin, Leucovorin und Mesna.
  • Insbesondere scheinen antineoplastische Verbindungen, wie z.B. Paclitaxel, Fluoruracil, Etoposid, Cyclophosphamid, Cisplatin, Carboplatin, Vincristin, Gemcitabin, Vinorelbin, Chlorambucil, Doxorubicin und Melphalan in den Kombinationszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorteilhaft zu sein.
  • Es ist vorgesehen, dass die Kombinationszusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form von Gemischen der Verbindungen oder als einzelne Verbindungen, die für eine gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung vorgesehen sind, bereitgestellt werden können. Es liegt im Vermögen eines Arztes oder Tierarztes, die zeitlichen Abstände bei einer aufeinander folgenden Verabreichungsvorschrift festzulegen. Die Erfindung stellt folglich auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die in getrennten Behältern und für eine aufeinander folgende oder gleichzeitige Verabreichung eine Verbindung der Formel I oder II und eine oder mehrere andere antineoplastische Verbindung(en) zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln oder Lindern proliferativer Erkrankungen oder Zustände, wobei das Verfahren das Verabreichen an einen Patienten, der dessen Bedarf, einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder II, wobei die Verbindung bei der Verabreichung enzymatisch hydrolysiert wird, so dass eine Verbindung der Formel III bereitgestellt wird, in einer Menge, die ausreichend ist, um eine Behandlung oder Linderung der proliferativen Erkrankung oder des proliferativen Zustands zu bewirken, gegebenenfalls zusammen mit einer anderen antineoplastischen Verbindung und/oder ionisierender Strahlung umfasst. Die Erfindung stellt folglich eine Verbindung der Formel I oder der Formel II zur Verwendung als Medikament bereit.
  • Insbesondere umfassen proliferative Erkrankungen oder Zustände, die mit dem vorliegenden Verfahren behandelt werden sollen, verschiedene Krebsarten und neoplastische Erkrankungen oder Zustände, einschließlich Leukämie, akute myeloide Leukämie, chronische myeloide Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Myelodysplasie, multiples Myelom, Hodgkin-Krankheit oder nicht-Hodgkin-Lymphom, kleinzelliges oder nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Magenkrebs, Darmkrebs oder Kolorektalkrebs, Prostata-, Eierstock- oder Brustkrebs, Gehirn-, Kopf- oder Halskrebs, Krebs im Harntrakt, Nieren oder Blasenkrebs, malignes Melanom, Leberkrebs, Uterus- oder Pankreaskrebs.
  • Es wird davon ausgegangen, dass Cyanoguanidine auch bei der Behandlung von Entzündungserkrankungen geeignet sind. In einem Aspekt stellt die Erfindung folglich ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungserkrankungen bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, entweder allein oder in einer Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, an einen Patienten umfasst.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder II, gegebenenfalls zusammen mit einer oder mehreren antineoplastischen Verbindung(en), wie sie vorstehend angegeben worden sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Linderung von proliferativen Erkrankungen oder Zuständen, wie z.B. den vorstehend genannten Krebsarten. Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel I oder II bereit, gegebenenfalls zusammen mit einer oder mehreren anderen antineoplastischen Verbindung(en), zur Verwendung bei der Behandlung oder Linderung von proliferativen Erkrankungen oder Zuständen.
  • Wie es vorstehend angegeben worden ist, ist es bevorzugt, die Verbindungen der Erfindung parenteral, wie z.B. in einer Flüssigkeit, vorzugsweise einer wässrigen Lösung, die für eine intravenöse Injektion oder Infusion vorgesehen ist, zu verabreichen. Eine geeignete Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung wird unter anderem vom Alter und dem Zustand des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Krankheit und anderen Faktoren abhängen, die dem praktizierenden Arzt bekannt sind. Die Verbindung kann entweder oral oder parenteral gemäß den verschiedenen Dosierungsvorschriften z.B. täglich oder mit wöchentlichen Abständen verabreicht werden. Im Allgemeinen wird eine Einzeldosis im Bereich von 0,1 bis 400 mg/kg Körpergewicht liegen. Die Verbindung kann parenteral als Bolus (d.h. die gesamte Dosis wird auf einmal verabreicht) oder in aufgeteilten Dosierungen zweimal oder häufiger täglich oder vorzugsweise als intravenöse Infusion verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen, die den Schutzbereich der Erfindung gemäß den Ansprüchen keinesfalls beschränken sollen, detaillierter beschrieben.
  • Beispiele
  • Für 1H-Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektren (300 MHz) und 13C-NMR (75,6 MHz) sind chemische Verschiebungswerte relativ zu internen Tetramethylsilan (δ = 0,00)- oder Chloroform (δ = 7,25)- oder Deuterochloroform (δ = 76,81 für 13C-NMR)-Standards angegeben. Der Wert eines Multipletts, das entweder definiert ist (Singulett (s), Dublett (d), Triplett (t), Quartett (q)) oder nicht (breit (br)) an dem ungefähren Mittelpunkt ist angegeben, falls nicht ein Bereich angegeben ist. Die verwendeten organischen Lösungsmittel waren wasserfrei.
  • Herstellung 1
  • Chlormethyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)-ethylcarbonat
  • Pyridin (3,22 ml) wurde einer eiskalten Lösung von 2-(1-tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl)ethanol (7,6 g) in Dichlormethan (33 ml) zugesetzt, worauf Chlormethylchlorformiat (3,23 ml) mit einer Geschwindigkeit zugesetzt wurde, so dass die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit 0,5 M HCl und dann mit Wasser und wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 5,73 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,75–1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,15 (m, 2H).
  • Herstellung 2
  • Chlormethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-piperidylmethylcarbonat
  • Wie in der Herstellung 1 hergestellt, jedoch wurde 2-(1-tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl)ethanol durch 1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-piperidylmethanol ersetzt. Hellgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 5,73 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,0–3,75 (m, 2H), 3,00–2,60 (m, 2H), 2,00–1,60 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H).
  • Herstellung 3
  • Chlormethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethylcarbonat
  • Wie in der Herstellung 1 hergestellt, jedoch wurde 2-(1-tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl)ethanol durch 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylmethanol ersetzt. Hellgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 5,73 (s, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,21 (m, 2H).
  • Herstellung 4
  • Iodmethyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)-ethylcarbonat
  • Chlormethyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)-ethylcarbonat (4,9 g) wurde einer Lösung von Natriumiodid (9 g) in Aceton (20 ml) zugesetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Natriumthiosulfat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Reinigung auf Silicagel mit Hexan/Ethylacetat (2:1) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 5,95 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,75–1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,13 (m, 2H).
  • Herstellung 5
  • Iodmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-piperidylmethylcarbonat
  • Wie in der Herstellung 4 hergestellt, jedoch wurde Chlormethyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl)-3-piperidyl)-methylcarbonat durch Chlormethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)ethylcarbonat ersetzt. Hellgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 5,95 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,0–3,75 (m, 2H), 3,00–2,60 (m, 2H), 2,00–1,60 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H).
  • Herstellung 6
  • Iodmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethylcarbonat
  • Wie in der Herstellung 4 hergestellt, jedoch wurde Chlormethyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)-ethylcarbonat durch Chlormethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)methylcarbonat ersetzt. Hellgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 5,95 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,08 (d, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,20 (m, 2H).
  • Herstellung 7
  • Chlormethyl-8-(tert-butoxycarbonylamino)-1-octylcarbonat
  • Eine Lösung von Pyridin (1,57 ml) und 8-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-octanol (4 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde in Trockeneis gekühlt. Während des Kühlens trat eine Ausfällung auf und Chlormethylchlorformiat (1,6 ml) wurde der gerührten Suspension mit einer Geschwindigkeit zugesetzt, so dass die Temperatur unter –50°C gehalten wurde. Nach 2 Stunden Rühren unter –50°C wurde das Kühlbad entfernt und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Das Gemisch wurde zweimal mit 0,5 M HCl und dann mit Wasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 5,73 (s, 2H), 4,52 (br, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,10 (q, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55–1,20 (m, 10H).
  • Herstellung 8
  • Iodmethyl-8-(tert-butoxycarbonylamino)-1-octylcarbonat
  • Diese Verbindung wurde wie in der Herstellung 4 hergestellt, jedoch wurde Chlormethyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)-ethylcarbonat durch Chlormethyl-8-(tert-butoxycarbonylamino)-1-octylcarbonat ersetzt. Hellgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 5,95 (s, 2H), 4,51 (br, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,10 (q, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55–1,20 (m, 10H).
  • Herstellung 9
  • Chlormethyl-N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylcarboxylat
  • Einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidylcarbonsäure (6,4 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde Wasser (30 ml), Natriumhydrogencarbonat (8,91 g) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,95 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, während Chlormethylchlorsulfat (3,19 ml) langsam zugesetzt wurde. Nach weiteren 30 min Rühren wurde die organische Phase abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    13C-NMR (CDCl3) δ = 172,6, 154,6, 79,7, 68,7, 42,8, 40,8, 28,4, 27,5.
  • Herstellung 10
  • Iodmethyl-N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylcarboxylat
  • Wie in der Herstellung 4 hergestellt, jedoch wurde Chlormethyl-2-(1-tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)-ethylcarbonat durch Chlormethyl-N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylcarboxylat ersetzt. Hellgelbes Öl.
    13C-NMR (CDCl3) δ = 172,6, 154,6, 79,7, 42,8, 41,0, 30,5, 28,4, 27,4.
  • Herstellung 11
  • 1-[2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid
  • Iodmethyl-2-[1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethylcarbonat (5 g) wurde einer heißen Lösung von N-(6-(4-Chlorphenoxy)-1-hexyl)-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)-guanidin (2,8 g) in trockenem Acetonitril (110 ml) zugesetzt und anschließend 20 min unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und einer Konzentrierung unter vermindertem Druck kristallisierte die Titelverbindung und wurde durch Filtration isoliert. Eine Umkristallisation aus Acetonitril ergab die Titelverbindung in Form von hellgelben Kristallen.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 11,24 (br, 1H), 8,58 (d, 2H), 8,24 (br, 2H), 7,81 (br, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,08 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,77 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,52 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (m, 2H).
  • Herstellung 12
  • 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid
  • Iodmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-piperidylmethylcarbonat (5,4 g) wurde einer heißen Lösung von N-(6-(4-Chlorphenoxy)-1-hexyl)-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)-guanidin (2,8 g) in trockenem Acetonitril (110 ml) zugesetzt und anschließend 20 min unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und einer Konzentrierung unter vermindertem Druck wurde Ethylacetat zugesetzt und die Titelverbindung kristallisierte und wurde durch Filtration isoliert. Eine Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung in Form von hellgelben Kristallen.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 11,28 (br, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,27 (br, 2H), 7,85 (br, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,00–1,48 (m, 11H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (m, 2H).
  • Herstellung 13
  • 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid
  • Iodmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethylcarbonat (9 g) wurde einer heißen Lösung von N-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)-guanidin (4 g) in trockenem Acetonitril (160 ml) zugesetzt und anschließend 20 min unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und einer Konzentrierung unter vermindertem Druck wurde Ethylacetat zugesetzt und die Titelverbindung kristallisierte und wurde durch Filtration als hellgelbes Pulver isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ = 11,25 (br, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,25 (br, 2H), 7,96 (br, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,12 (br, 2H), 4,06 (d, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,93–1,48 (m, 11H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (m, 2H).
  • Herstellung 14
  • 1-[8-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-1-octyloxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid
  • Iodmethyl-8-(tert-butoxycarbonylamino)-1-octylcarbonat (5,47 g) wurde einer heißen Lösung von N-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)-guanidin (3,16 g) in trockenem Acetonitril (140 ml) zugesetzt und anschließend 20 min unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte die Titelverbindung und nach weiterem Kühlen in Eis wurde das kristalline Produkt durch Filtration isoliert.
    13C-NMR (CDCl3) δ = 157,7, 156,0, 154,9, 153,8, 143,8, 129,2, 125,2, 115,8, 114,4, 80,4, 79,1, 70,5, 68,0, 43,0, 40,5, 30,0, 29,2, 29,0, 28,9, 28,4, 28,2, 26,6, 26,3, 25,4, 25,4.
  • Herstellung 15
  • 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylcarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid
  • Iodmethyl-N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylcarboxylat (6,52 g) wurde einer heißen Lösung von N-(6-(4-Chlorphenoxy)-1-hexyl)-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)-guanidin (4,38 g) in trockenem Acetonitril (170 ml) zugesetzt und anschließend 20 min unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und einer Konzentrierung unter vermindertem Druck kristallisierte die Titelverbindung und durch weiteres Kühlen in Eis wurde das kristalline Produkt durch Filtration isoliert.
    13C-NMR (CDCl3) δ = 173,5, 157,7, 154,6, 154,5, 153,9, 143,9, 129,3, 125,2, 115,9, 114,5, 80,0, 77,7, 68,0, 43,0, 40,6, 29,2, 28,9, 28,4, 27,6, 26,3, 25,5.
  • Beispiel 1
  • 1-[2-(4-Piperidyl)-ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumchlorid, -hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1-[2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid (1,9 g) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit einem Überschuss an wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Natriumthiosulfat geschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Konzentrierung unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml wurde das klare Filtrat unter Rühren in Eis gekühlt und mit einem Überschuss an Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und nach 4 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand kristallisierte nach der Zugabe von Ethanol und nach einer Umkristallisation aus Methanol/Ether wurde die Titelverbindung in der Form schöner farbloser Kristalle erhalten.
    1H-NMR (DMSO) δ = 12,10 (br, 1H), 9,18 (br, 2H), 8,94 (br, 1H), 8,75 (d, 2H), 7,58 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,86–1,25 (m, 15H).
  • Beispiel 2
  • 1-[3-Piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumchlorid, -hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid (1,7 g) in Dichlormethan (60 ml) wurde mit einem Überschuss an wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Natriumthiosulfat geschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Konzentrierung unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml wurde das klare Filtrat unter Rühren in Eis gekühlt und mit einem Überschuss an Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und nach 4 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand kristallisierte nach der Zugabe von Ethanol und nach einer Filtration und einer Umkristallisation aus Methanol/Ether wurde die Titelverbindung in der Form farbloser Kristalle erhalten.
    1H-NMR (DMSO) δ = 12,10 (br, 1H), 9,27 (br, 3H), 8,76 (d, 2H), 7,61 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,41 (br, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,18 (br, 1H), 1,85–1,13 (m, 12H).
  • Beispiel 3
  • 1-[4-Piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumchlorid, -hydrochlorid
  • Eine Lösung von 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid (1 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit einem Überschuss an wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Natriumthiosulfat geschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Konzentrierung unter vermindertem Druck auf etwa 15 ml wurde das klare Filtrat unter Rühren in Eis gekühlt und mit einem Überschuss an Chlorwasserstoff in Ether behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und nach 4 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als farbloser Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO) δ = 12,05 (br, 1H), 9,19 (br, 2H), 8,93 (br, 1H), 8,78 (d, 2H), 7,65 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,8–1,25 (m, 13H).
  • Beispiel 4
  • 1-[8-Amino-1-octyloxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumchlorid, -hydrochlorid
  • Hergestellt wie im Beispiel 1, jedoch wurde das 1-[2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid durch 1-[8-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-1-octyloxycarbonyloxymethyl]-4-[N'- cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid ersetzt. Hellgelbe Kristalle.
    13C-NMR (DMSO) δ = 157,4, 154,9, 153,0, 144,9, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,7, 80,1, 68,9, 67,6, 42,1, 28,3, 28,2, 27,7, 26,7, 25,7, 25,6, 25,0, 24,8.
  • Beispiel 5
  • 1-[4-Piperidylcarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumchlorid, -hydrochlorid
  • Hergestellt wie im Beispiel 2, jedoch wurde das 1-[2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]-ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid durch 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylcarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid ersetzt. Kristallines Pulver.
    13C-NMR (DMSO) δ = 172,2, 157,4, 154,8, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 78,1, 67,6, 41,7, 37,2, 28,3, 25,7, 25,0, 23,9.

Claims (25)

  1. Verbindung gemäß der Formel I
    Figure 00270001
    worin X1 eine geradkettige, verzweigte und/oder cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino oder Cyano substituiert ist; X2 eine Bindung; eine geradkettige, verzweigte und/oder cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonyl, Formyl, Aminocarbonyl oder Alkylcarbonylamino substituiert ist; eine zweiwertige Heteroarylengruppe oder nichtaromatische heterocyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die alle gegebenenfalls mit einer oder mehreren von einer geradkettigen, verzweigten und/oder cyclischen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe, Hydroxyl, Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonyl, Formyl, Aminocarbonyl oder Alkylcarbonylamino substituiert sind, ist; X3 eine geradkettige, verzweigte und/oder cyclische zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Aminosulfonyl, Alkylsulfonylamino, Alkylcarbonyl, Formyl, Aminocarbonyl oder Alkylcarbonylamino, ausgewählt ist bzw. sind, mit der Maßgabe, dass dann, wenn n 0 ist, X3 auch eine Bindung sein kann; Y1 eine Bindung, O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O) oder C(O)-NH ist; Y2 eine Bindung, eine zweiwertige Ethergruppe (R'-O-R''), eine zweiwertige Amingruppe (R'-N-R''), O, S, S(O), S(O)2, C(O), NH-C(O), C(O)-NH, SO2-N(R') oder N(R')-SO2 ist, worin R' und R'' unabhängig geradkettige oder verzweigte zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppen sind, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten; Y3 O ist; R1 Wasserstoff oder ein geradkettiges, verzweigtes und/oder cyclisches Alkyl, das gegebenenfalls mit Phenyl substituiert ist, oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe ist; R2 Wasserstoff oder Aryl oder Heteroaryl, die beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, C1-4-Hydroxyalkyl oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Cyano oder Nitro, ausgewählt ist bzw. sind; Tetrahydropyranyloxy, Di-(C1-4-alkoxy)phosphinoyloxy oder C1-4-Alkoxycarbonylamino ist; R4 Wasserstoff ist; R5 Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte und/oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl, Halogen, Amino, Nitro oder Cyano substituiert ist; R6 Piperidyl ist, das an der 3- oder 4-Position an X3 gebunden ist; A Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte geradkettige, verzweigte und/oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder Thiol ist; n 0 oder 1 ist und Z– ein pharmazeutisch verträgliches Anion, wie z.B. Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Nitrat oder Phosphat ist.
  2. Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00280001
    worin A, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2, R5, R6 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der X2 und Y1 beide Bindungen sind; X1 eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte, zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen ist; Y2 O, S, C(O) oder eine Bindung ist; R2 Aryl oder Heteroaryl, die beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, C1-4-Hydroxyalkyl oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro, ausgewählt ist bzw. sind; Tetrahydropyranyloxy, Di-(C1-4-alkoxy)phosphinoyloxy oder C1-4-Alkoxycarbonylamino ist; X3 eine geradkettige zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome umfasst; R1 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-4-Alkyl, -Aralkyl oder -Aryl ist; A, R4 und R5 alle Wasserstoff sind; n 0 oder 1 ist; und Z– Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat oder Nitrat ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der R2 Aryl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, C1-4-Hydroxyalkyl oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro, ausgewählt ist bzw. sind.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der R2 Phenyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, der bzw. die aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro, Cyano, C1-4-Hydroxyalkyl oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Cyano oder Nitro, ausgewählt ist bzw. sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, bei welcher der Substituent Chlor ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der Y1 eine Bindung und Y2 O ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der X1 eine zweiwertige C4-12-Kohlenwasserstoffgruppe und X2 eine Bindung ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe, bestehend aus 1-[2-(4-Piperidyl)ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid; 1-[3-Piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid; 1-[4-Piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid; 1-[4-Piperidylcarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid, ausgewählt ist.
  10. 1-[8-Amino-1-octyloxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei der die Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, das z.B. aus der Gruppe, bestehend aus Wasser, isotonischer Kochsalzlösung, isotonischer Glukoselösung oder einer Pufferlösung, ausgewählt ist, gelöst ist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur parenteralen Verabreichung, intravenösen Injektion oder Infusion.
  14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, die ferner eine oder mehrere andere antineoplastische Verbindung(en) umfasst.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der die andere(n) antineoplastische(n) Verbindung(en) aus der Gruppe, bestehend aus S-Triazinderivaten, antibiotischen Mitteln, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, antimitotischen Mitteln, Hormonmitteln, Differenzierungsmitteln, Mitteln zur Modifizierung einer biologischen Reaktion und Angiogeneseinhibitoren, ausgewählt ist bzw. sind.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, bei der die Verbindung der Formel I oder II 1-[2-(4-Piperidyl)ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid ist und bei der das bzw. die andere(n) antineoplastische(n) Mittel aus der Gruppe, bestehend aus Paclitaxel, Fluoruracil, Etoposid, Cyc lophosphamid, Cisplatin, Carboplatin, Vincristin, Gemcitabin, Vinorelbin, Chlorambucil, Doxorubicin, Melphalan und Seocalcitol, ausgewählt ist bzw. sind.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend in separaten Behältern und vorgesehen für eine aufeinander folgende oder gleichzeitige Verabreichung, eine Verbindung der Formel I oder II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und eine oder mehrere andere antineoplastische Verbindung(en) zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Medikament.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder II gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit einer oder mehreren anderen antineoplastischen Verbindung(en), zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Linderung proliferativer Erkrankungen oder Zustände.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, bei der die proliferative Erkrankung Krebs ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 19, bei der die proliferative Erkrankung aus der Gruppe, bestehend aus Leukämie, akuter myeloischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie, chronischer lymphatischer Leukämie, Myelodysplasie, multiplem Myelom, Hodgkin-Krankheit oder non-Hodgkin-Lymphom, kleinzelligem oder nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Magen-, Darm- oder Kolorektalkrebs, Prostata-, Eierstock- oder Brustkrebs, Kopf-, Gehirn- oder Nackentumor, Krebs im Harntrakt, Nieren- oder Blasenkrebs, malignem Melanom, Leberkrebs, Gebärmutter- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, ausgewählt ist.
  22. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, bei der die andere(n) antineoplastische(n) Verbindung(en) aus der Gruppe, bestehend aus S-Triazinderivaten, antibiotischen Mitteln, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, antimitotischen Mitteln, Hormonmitteln, Differenzierungsmitteln, Mitteln zur Modifizierung einer biologischen Reaktion und Angiogeneseinhibitoren, ausgewählt ist bzw. sind.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, bei der die Verbindung der Formel I oder II 1-[2-(4-Piperidyl)ethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumchlorid, -hydrochlorid ist und bei der die andere antineoplastische Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus Paclitaxel, Fluoruracil, Etoposid, Cyc lophosphamid, Cisplatin, Carboplatin, Vincristin, Gemcitabin, Vinorelbin, Chlorambucil, Doxorubicin, Melphalan und Seocalcitol, ausgewählt ist.
  24. Verbindung, die aus der Gruppe, bestehend aus Chlormethyl-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)ethylcarbonat; Chlormethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-piperidylmethylcarbonat; Chlormethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethylcarbonat; Iodmethyl-2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidyl)ethylcarbonat; Iodmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-piperidylmethylcarbonat; Iodmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidylmethylcarbonat; Chlormethyl-8-(tert-butoxycarbonylamino)-1-octylcarbonat; Iodmethyl-8-(tert-butoxycarbonylamino)-1-octylcarbonat; Chlormethyl-N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylcarboxylat; Iodmethyl-N-tert-butoxycarbonyl-4-piperidylcarboxylat; 1-[2-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidyl]ethoxycarbonyloxymethyl)-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino)pyridiniumiodid; 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-3-piperidylmethoxycarbonyloxymethyl)-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumiodid; 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylmethoxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]-pyridiniumiodid; 1-[8-(N-tert-Butoxycarbonylamino)-1-octyloxycarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumiodid und 1-[1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidylcarbonyloxymethyl]-4-[N'-cyano-N''-(6-(4-chlorphenoxy)-1-hexyl)-N-guanidino]pyridiniumiodid, ausgewählt ist.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit einer oder mehreren anderen antineoplastischen Verbindung(en), zur Verwendung bei der Behandlung oder Linderung proliferativer Erkrankungen oder Zustände.
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