MXPA04011322A - Profarmacos de cianoguanidina. - Google Patents

Profarmacos de cianoguanidina.

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MXPA04011322A
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tert
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Torndal Binderup Ernst
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Abstract

La presente invencion describe compuestos de piridil cianoguanidina de acuerdo con la formula I, en donde A, R1, R2, R5, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4 y n son como se indicaron en la descripcion, son utiles como profarmacos en la terapia humana o veterinaria de enfermedades proliferativas, tales como canceres.

Description

PROFARMACOS DE CIANOGUANIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos profármacos de piridil cianoguanidina y su inclusión en las composiciones farmacéuticas, así como a su uso en la manufactura de medicamentos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las piridil cianoguanidinas tales como pinacidil (N- 1,2, 2 - trimetilpropil-N' -ciano-N" - (4 -piridil ) guanidina) se descubrieron originalmente como abridores de los canales de potasio y se desarrollaron consecuentemente como agentes antihipertensos . El reemplazamiento de la cadena lateral de pinacidil por cadenas laterales más largas que contienen arilo provocó una pérdida de la actividad antihipertensa, pero tales compuestos, por otro lado, se encontraron que mostraban actividad antitumoral en la administración oral en un modelo de rata que tenían tumores por ascitis de Yoshida. Se describen diferentes clases de piridil cianoguanidinas con actividad antiproliferativa en, por ejemplo, EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO 00/61561. Las relaciones de la actividad estructural (SAR, por sus siglas en inglés) de tales compuestos se discuten en C. Schou et al., Bioorganic REF.: 160115 and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, pp. 3095-3100, en las que se probó in vitro el efecto antiproliferativo de un número de piridil cianoguanidinas sobre diferentes líneas celulares de cáncer de pulmón y mama de humano, asi como en fibroblastos de humano normales. Los compuestos también se probaron in vivo en ratones desnudos que tenían un xenoinjerto tumoral por cáncer de pulmón humano. Con base en los análisis de SAR, un compuesto específico (N-(6-(4-clorofenoxi) hexil) -N' -ciano-N"- (4-piridil) guanidina) se seleccionó de acuerdo a su alta actividad antiproliferativa in vitro y la actividad antitumoral potente en el modelo del ratón desnudo. P-J V Hjarnaa et al., Cáncer Res. 59, 1999, pp. 5751-5757, reportan los resultados de las pruebas adicionales del compuesto N- (6- ( 4-clorofenoxi ) hexil) -N' -ciano-N"- (4-piridil) guanidina en pruebas in vitro e in vivo. El compuesto exhibió una potencia in vitro que fue comparable con la de los agentes citostáticos de referencia daunorubicina y paclitaxel, mientras que mostraron considerablemente menor actividad antiproliferativa en células endoteliales de humano normales. En las pruebas in vivo usando ratones desnudos transplantados con células tumorales de humano, el compuesto mostró actividad antitumoral sustancial, también contra células tumorales que fueron resistentes a los fármacos anticáncer convencionales, tal como paclitaxel.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Mientras que, como se indicó anteriormente, las piridil cianoguanidinas son agentes antitumorales prometedores con un perfil de actividad extremadamente interesante, son altamente lipofilicas y en consecuencia compuestos moderadamente solubles y están, como tales, en general disponibles únicamente para la administración oral. Sin embargo, muchos pacientes con cáncer están en una condición gravemente debilitada como resultado de su enfermedad, dando origen a problemas con la obediencia del paciente con respecto a la administración oral de los fármacos. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar piridil cianoguanidinas en la forma de profármacos con un perfil de solubilidad mejorado, tales profármacos pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral, es decir, composiciones liquidas en las que el profármaco se disuelve en cantidades suficientes para convertirse a las cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto activo sobre la administración de la composición. Los compuestos de la presente invención exhiben buena solubilidad en agua, aun a valores de pH alrededor del pH fisiológico, haciéndolos candidatos ideales para la administración parenteral. Además, se ha encontrado que los profármacos de piridil cianogüanidina de la invención exhiben una absorción gastrointestinal mejorada sobre la administración oral. En consecuencia, es otro objetivo de la invención proporcionar formulaciones orales de piridil cianoguanidinas como profármacos con biodisponibilidad mejorada. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I: en donde Xi es un dirradical de hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano; X2 es un enlace; un dirradical de hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; un heteroarileno o dirradical de hidrocarburo heterocíclico no aromático, todos los cuales se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales de hidrocarburo no aromático lineal, ramificado y/o cíclico, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; X3 es un dirradical de hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; con la condición de que cuando R6 es -NH2, X3 comprende cinco átomos de carbono o más; y con la condición de que cuando n es 0 y R6 es un anillo heterocíclico o sistema de anillo con 3-10 átomos de carbono, en donde por lo menos 1 átomo del anillo constituye una amina alifática, X3 también puede ser un enlace; Yi es un enlace, O, S, S (O) , S(0)2, C(O), NH-C(O) o C(O)- NH; Y2 es un enlace, un dirradical éter (R'-O-R"), un dirradical amina (R'-N-R"), O, S, S(O), S(0)2, C(O), NH-C(O), C(0)-NH, S02-N(R') o N(R')-S02 en donde R' y R" son independientemente dirradicales de hidrocarburo lineal o ramificado que contienen hasta 4 átomos de carbono; Y3 es O; Ri es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con fenilo; o un radical de hidrocarburo aromático; R2 es hidrógeno o arilo o heteroarilo, ambos de los cuales se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi Ci-4, nitro, ciano, hidroxialquilo Ci_4 o alquilo Ci-4, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, di- (alcoxi C1-4 ) fosfinoiloxi o alcoxicarbonilamino Ci-4; R4 y R5 son independientemente hidrógeno; un radical de hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, halógeno, amino, nitro b ciano; R6 es un grupo amino o un sistema de anillo heterociclico o anillo condensado con 3-10 átomos del anillo, en donde por lo menos 1 átomo del anillo constituye una amina alifática; A es hidrógeno, un radical de hidrocarburo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado y/o cíclico, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, heteroarilo, heteroaralquilo o tiol; n representa 0 ó 1; y Z~ es un anión farmacéuticamente aceptable, tales como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato, p-toluensulfonato, nitrato o fosfato. Además, la invención se refiere a un compuesto de fórmula II, que es la forma de la base libre de los compuestos de la fórmula I, con la condición de que R4 sea hidrógeno en donde A, Ri, R2, R5, R6# Xi, X2/ X3r Yi, Y2, Y3 y n son como se indicaron anteriormente. Se entiende que los compuestos de la presente invención incluyen cualesquiera formas tautoméricas, isómeros ópticos o diastereoisómeros de los mismos, ya sea forma pura o como mezclas de los mismos. Se entiende además que la invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I ó II. En la administración de un compuesto de fórmula I o fórmula II a un paciente, el grupo éster o carbonato R6-X3- ( Y3) n-C (O) O-CHR!- se hidroliza enzimáticamente para liberar el compuesto activo de la fórmula III: en donde A, R2, R4, Rs, i, X2 Yi e Y2 son como se indicaron anteriormente, junto con el aldehido RiCHO.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones En el presente contexto, el término "profármaco" tiene el propósito de indicar un derivado de un compuesto activo que no, o no necesariamente, exhibe la actividad fisiológica del compuesto activo, pero que puede someterse al desdoblamiento enzimático, tal como hidrólisis in vivo para liberar el compuesto activo cuando se administra el profármaco. En este ejemplo particular, el profármaco comprende el compuesto activo que por si mismo, se proporciona altamente lipofilico con una cadena lateral con propiedades predominantemente hidrofilicas que imparten características de solubilidad mejorada al profármaco, haciéndolo de esta manera más apropiado para la administración parenteral en la forma de una solución o para la administración oral para obtener una biodisponibilidad mejorada. Más específicamente, la cadena lateral hidrofílica seleccionada para los compuestos de la presente invención comprende un grupo éster o carbonato de fórmula R6-X3- (Y3) n_ C(0)0-CHRi- (en donde R6, Rlf X3/ Y3 y n son como se definieron anteriormente) . El término "alquilo" tiene el propósito de indicar un radical univalente derivado de alcano lineal, ramificado o cíclico removiendo un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, que comprende de preferencia de 1-8 átomos de carbono. El término incluye las subclases de alquilo primario, secundario y terciario, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, isopentilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclopropilo . El término "arilo" tiene el propósito de indicar radicales de anillos aromáticos carbocíclicos, opcionalmente anillos bi-, tri- o tetra-cíclicos fusionados, en donde por lo menos un anillo es aromático, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, 1, 4-dihidronaftilo, fluorenilo o tetralinilo. El término "heteroarilo" tiene el propósito de indicar los radicales de anillos aromáticos heterocíclicos, en particular anillos de 5 ó 6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, o anillos bicíclicos opcionalmente fusionados, de los cuales por lo menos uno es aromático, con 1-4 heteroátomos, por ejemplo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, purinilo, quinolinilo, cromenilo o carbazolilo. El término "aralquilo" tiene el propósito de indicar un anillo aromático con una cadena lateral de alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo bencilo. El término "halógeno" tiene el propósito de indicar flúor, cloro, bromo o yodo. El término "aminosulfonilo" indica un radical de la fórmula -S(0)2 Ra2> en donde cada Ra representa independientemente ya sea hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente . El término "alquilsulfonilamino" indica un radical de la fórmula -NRa2-S (0) 2_Rb, en donde cada Ra representa independientemente hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente y R representa alquilo como se definió anteriormente. El término "alquilcarbonilo" indica un radical de la fórmula -C(0)Rb, en donde Rb es como se describió anteriormente. El término "amino" indica un radical de la fórmula -N(Ra)2, en donde cada Ra representa independientemente hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente. El término "alquilcarbonilamino" indica un radical de la fórmula -NRaC(0)R , en donde Ra y Rb son como se definieron arriba. El término "alcoxi" indica un radical de la fórmula 0Rb, en donde Rb es como se definió anteriormente. El término "alcoxicarbonilo" tiene el propósito de indicar un radical de la fórmula -C(0)-ORb, en donde Rb es como se definió anteriormente. El término "aminoacilamino" tiene el propósito de indicar un radical de la fórmula -NH-C (0) -RC-NH2, en donde Rc es un dirradical conocido de cualquier aminoácido natural, H2 -Rc-COOH o su enantiómero. El término "aminocarbonilo" tiene el propósito de indicar un radical de la fórmula -C(0)-NRa2, en donde cada Ra representa independientemente hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente. El término "alcoxicarbonilamino" tiene el propósito de indicar un radical de la fórmula -NRa-C (0) -0Rb, en donde Ra y Rb son como se indicaron anteriormente. El término "hidrocarburo" tiene el propósito de indicar un compuesto que comprende únicamente hidrógeno y átomos de carbono, puede contener uno o más enlaces carbono-carbono dobles o triples, y puede comprender radicales cíclicos en combinación con radicales ramificados o lineales. De preferencia, el hidrocarburo comprende de 1-18 átomos de carbono, por ejemplo, 1-12 átomos de carbono. El término puede calificarse como "heterocíclico no aromático", el cual tiene el propósito de indicar compuestos cíclicos saturados o parcialmente saturados con 1-3 heteroátomos seleccionados de 0, S o N o anillos bicíclicos opcionalmente fusionados con 1-4 heteroátomos, tales como pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo . El término "un sistema de anillo heterociclico o anillo condensado con 3-10 átomos del anillo, en donde por lo menos 1 átomo del anillo constituye una amina alifática" tiene el propósito de incluir radicales, tales como pirrolidinilo, piperidilo, hexahidro-lH-azapinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, decahidro-isoquinolinilo, octahidro-isoindolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-lH-isoindolilo y morfolinilo. El término "sal armacéuticamente aceptable" tiene el propósito de indicar sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I ó II que comprende un grupo básico con un ácido inorgánico u orgánico apropiado, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, fosfórico, láctico, maleico, itálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, metansulfónico, salicílico, succínico, tartárico, toluensulfónico, sulfámico o fumárico.
Modalidades preferidas del compuesto de fórmula I ó II En Una modalidad preferida de la invención, 2 e Yi son ambos enlaces, mientras que Xi es un dirradical de hidrocarburo saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico con 4 a 20 átomos de carbono; Y2 es 0, S, C(O) o un enlace ; R2 es arilo o heteroarilo, ambos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4 , nitro, ciano, hidroalquilo Ci_4 o alquilo C1-.4 , opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, di- (alcoxi C1-4 ) fosfinoiloxi o alcoxicarbonilamino Ci_4; X3 o un dirradical de hidrocarburo lineal que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; R6 es -NH2 o piperidilo, enlazado en la posición 2, 3 ó 4 a X3, y en particular en la posición 3 ó 4; Ri es hidrógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado, aralquilo o arilo; A, R4 y R5 son todos hidrógeno; n es 0 ó 1; y Z" es un anión farmacéuticamente aceptable, tales como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato, p-toluensulfonato o nitrato. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I ó II, R2 es arilo y en particular fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4 , nitro, ciano, hidroxialquilo C1-4 o alquilo Ci_ , opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano o nitro. Un sustituyente preferido particular es halógeno, tal como cloro. En una modalidad preferida de los compuestos de la fórmula I ó II, Ya es un enlace e Y2 es 0. En una modalidad preferida adicional de los compuestos de la fórmula I ó II, Xi es un dirradical de hidrocarburo C4-i2 y X2 es un enlace. Ejemplos de los compuestos específicos de fórmula I son: clorhidrato de cloruro de 1- [2- (4-piperidil) -etoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- ( 4-cloro-fenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio, clorhidrato de cloruro de 1-[3-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- (4-cloro-fenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio, clorhidrato de cloruro de 1- [4-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- ( 6- ( 4 -cloro-fenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio; clorhidrato de cloruro de 1- [8-Amino-l-octiloxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- ( 4-clorofenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio; clorhidrato de cloruro de l-[4-piperidil-carboniloximetil] -4- [?' -ciano-N"- ( 6- (4-cloro-fenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio. Como se describió anteriormente, una ventaja de las formas del profármaco de las cianoguanidinas de la presente invención es una solubilidad aumentada comparada con la solubilidad de las cianoguanidinas mismas. La causa de este aumento puede atribuirse a por lo menos dos factores, es decir, la carga positiva en el nitrógeno de piridina, y el carácter hidrofílico del radical del profármaco, es decir: Las piridinas en general tienen valores de pKB alrededor de 9. Esto indica que si el pH se eleva de los valores de pH ácido, por ejemplo, 3 a pH fisiológico, entonces los compuestos de la presente invención serán transformados de los compuestos de fórmula I a la base libre correspondiente, es decir, a los compuestos de fórmula II. De esta manera, a pH fisiológico, la carga positiva en el nitrógeno de piridina ha desaparecido considerablemente, y esto disminuirá la solubilidad de los compuestos. Se cree que es una ventaja particular de los compuestos de la presente invención que el radical del profármaco en R6 porta una carga unitaria, o por lo menos una fracción de una carga unitaria, a pH fisiológico. Como se definió, R6 comprende un radical de amina alifática, y es bien conocido que las aminas alifáticas tienen valores de pKB en el intervalo de 3-5 [Frenna, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1865, 1985], que implica que el radical amina se protona principalmente a pH fisiológico. La protonación da origen a una carga que aumenta la solubilidad. Además, los siguientes compuestos se encuentra que son de utilidad particular en la preparación del compuesto de fórmula I y II: 2- ( 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil) -etil carbonato de clorometilo 1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidil-metil carbonato de clorometilo; 1- (ter-butoxicarbonil ) -4-piperidil-metil carbonato de clorometilo; 2- ( 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil) -etil carbonato de yodometilo; 1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidil-metil carbonato de yodometilo; 1-(ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-metil carbonato de yodometilo; 8- ( ter-butoxicarbonilamino) -1-octil carbonato de clorometilo; 8- (ter-butoxicarbonilamino) -1-octil carbonato de yodometilo; N-ter-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de clorometilo; N-ter-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de yodometilo; yoduro de 1- [2- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -etoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- ( 6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio; yoduro de 1-[1-(ter-butoxicarbonil) -3-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4-[?' -ciano-N"- ( 6- (4-clorofenoxi) -1-hexil ) -N-guanidino] -piridinio; yoduro de 1- [1- (ter-butoxicarbonil ) -4-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- ( 4-clorofenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio; yoduro de l-[8-(N-ter-butoxicarbonilamino) -1-octiloxi-carboniloximetil] -4- [?' -ciano-N"- ( 6- ( 4-clorofenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio y yoduro de 1- [1- (ter-butoxicarbonil ) -4-piperidil-carboniloximetil ] -4- [?' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio.
Métodos generales de preparación Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III: en donde A, R2, R , R5, Xi, X2, ?? e Y2 son como se indicaron en la fórmula I, con un compuesto de fórmula IV: en donde Ri, R6, X3, Y3 y n son como se indicaron anteriormente, y B es un grupo saliente, tal como Cl, Br ó I . Además, R6 y X3 pueden contener opcionalmente grupos protectores. La reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV puede realizarse en un ambiente libre de solvente o en un solvente inerte, tal como acetonitrilo a una temperatura entre la temperatura ambiente y 150°C, para proporcionar un compuesto de fórmula I opcionalmente después de la remoción de los grupos protectores. Los compuestos de la fórmula IV son conocidos de la literatura o pueden prepararse mediante los métodos bien conocidos para los experimentados en la técnica. Cuando n es 1, los compuestos de fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V: en donde R6 y X3 son como se indicaron en la fórmula IV, con un compuesto de fórmula VI: en donde Ri y B son como se indicaron anteriormente. La reacción entre un compuesto de fórmula V y un compuesto de fórmula VI puede realizarse a una temperatura entre la temperatura ambiente y -70 °C en un solvente orgánico inerte, tal como diclorometano, en presencia de una base apropiada tal como piridina. Cuando n es cero, los compuestos de fórmula IV en los que B es cloro, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII: en donde R6 y X3 son como se indicaron en la fórmula IV y M+ es un catión metálico apropiado, por ejemplo, un catión de metal alcalino, o un ión de amonio terciario, con un compuesto de fórmula VIII: X-CH(Ri)-Cl VIII en donde Ri es como se indicó anteriormente y X es yodo, bromo o clorosulfoniloxi . La reacción entre VII y VIII puede realizarse en un solvente apropiado, tal como dimetilformamida a una temperatura apropiada, por ejemplo, a temperatura ambiente, cuando X es yodo o bromo. Cuando X es clorosulfoniloxi la reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones de transferencia de fase como se describe en Synthetic Communications 14, 857-864 (1984). Los compuestos de la fórmula IV en los que B es cloro pueden transformarse en los compuestos correspondientes, en los que B es yodo, mediante la reacción con yoduro de sodio en acetona o acetonitrilo . Los compuestos de las fórmulas V, VI, VII, VIII son ya sea conocidos de la literatura o pueden prepararse mediante los métodos bien conocidos para los experimentados en la técnica . Los compuestos de la fórmula III son conocidos de la literatura y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos descritos en, por ejemplo, EP 660 823, O 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO 00/61561. Un compuesto de fórmula I, con la condición de que R sea hidrógeno, puede convertirse en la base libre correspondiente de fórmula II, mediante el tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula I en un solvente inerte apropiado, por ejemplo, diclorometano, con una base apropiada, por ejemplo, bicarbonato de sodio acuoso. La base libre de fórmula II puede reconvertirse en una sal de fórmula I tratando una solución de un compuesto de fórmula II en un solvente inerte apropiado, por ejemplo, diclorometano, con un ácido apropiado de fórmula ZH, en donde Z es como se indicó anteriormente .
Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula I ó II destinado para el tratamiento de enfermedades proliferativas . Las formulaciones de la presente invención, para el uso médico veterinario y humano, comprenden ingredientes activos en asociación con un vehículo (s) farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El vehículo (s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no perjudicar al destinatario del mismo. De manera conveniente, el ingrediente activo comprende de 0.1-100% en peso de la formulación. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación contiene entre 0.07 mg y 1 g de un compuesto de fórmula I ó II. Por el término "unidad de dosificación" se entiende una dosis unitaria, es decir, una dosis simple, que es capaz de administrarse a un paciente, y que puede manejarse y envasarse fácilmente, manteniendo como una dosis unitaria física y químicamente estable, que comprende el ingrediente activo como tal o una mezcla de éste con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Las formulaciones incluyen, por ejemplo, las de una forma apropiada para la administración oral (incluyendo la liberación prolongada o temporizada), rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal , intramuscular, intraarticular e intravenosa) , transdérmica, oftálmica, tópica, nasal o bucal. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en la forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia, por ejemplo, como se describe en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000. Todos los métodos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan llevando uniforme e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y después, si es necesario, formando el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención, apropiadas para la administración oral, pueden ser en la forma de unidades discretas, tales como cápsulas, sacos con polvo, tabletas o pastillas, que contienen cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o gránulos; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales aceites pueden ser aceites comestibles, tales como, por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate. Los agentes de dispersión o suspensión apropiados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales, tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros y polivinilpirrolidona . Los ingredientes activos también pueden administrarse en la forma de un bolo, electuario o pasta. Una tableta puede fabricarse comprimiendo o moldeando el ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios . Las tabletas comprimidas pueden prepararse por compresión, en una máquina apropiada, el ingrediente (s) activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados mediante un mezclador, tales como, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma acacia, goma tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilen glicol, ceras o similares; un lubricante, tales como, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente de desintegración, tales como, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sódico, crospovidona o similares o un agente de dispersión, tales como polisorbato 80. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo, en una máquina apropiada, una mezcla del ingrediente activo pulverizado y un vehículo apropiado humedecido con un diluyente líquido inerte. Las formulaciones para la administración rectal pueden ser en la forma de supositorios en los que el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos de bajo punto de fusión solubles o insolubles en agua, tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilen glicol o ésteres de ácidos grasos de polietilen glicoles, mientras que pueden prepararse elixires usando palmitato de miristilo. Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa o aceitosa estéril de los ingredientes activos, que es de preferencia isotónica con la sangre del paciente, por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución amortiguadora. La formulación puede esterilizarse convenientemente, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, adición del agente de esterilización a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposomales como se describe en, por ejemplo, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, también son apropiadas para la administración parenteral . De manera alternativa, el compuesto de fórmula I puede presentarse como una preparación estéril, sólida, por ejemplo, un polvo secado por congelado, que se disuelve fácilmente en un solvente estéril inmediatamente antes del uso . Las formulaciones transdérmicas pueden ser en la forma de un emplasto o un parche. Las formulaciones apropiadas para la administración oftálmica pueden ser en la forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que pueden ser en la forma microcristalina , por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina acuosa. Por ejemplo, las formulaciones liposomales o sistemas poliméricos biodegradables, como se describe en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, también pueden usarse para presentar el ingrediente activo para la administración oftálmica. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones liquidas o semi-liquidas, tales como linimentos, lociones, geles, aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tal como gotas. Las formulaciones apropiadas para la administración nasal o bucal incluyen polvo, formulaciones auto-propelentes y en atomización, tales como aerosoles y atomizadores. Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las formulaciones de un compuesto de fórmula I ó II pueden incluir uno o más ingredientes adicionales, tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes, colorantes, agentes activos superficiales, espesadores, conservadores, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluyendo anti-oxidantes), agentes de emulsificación y similares. En el tratamiento sistémico usando la presente invención, se administra la dosis diaria de 0.001-500 mg por kilogramo de peso corporal, de preferencia de 0.002-100 mg/kg de peso corporal del mamífero, por ejemplo 0.003-20 mg/kg ó 0.003 a 5 mg/kg de un compuesto de fórmula I ó II, que corresponde típicamente a una dosis diaria para un humano adulto de 0.01 a 37000 mg. Sin embargo, la presente invención también proporciona compuestos y composiciones destinadas para la administración con intervalos mayores, por ejemplo, cada semana, cada tres semanas o cada mes. En el tratamiento tópico de los trastornos dermatológicos, se administran ungüentos, cremas o lociones que contienen de 0.1-750 mg/g y de preferencia de 0.1-500 mg/g, por ejemplo 0.1-200 mg/g de un compuesto de fórmula I ó II. Para el uso tópico en los ungüentos de oftalmología, se administran gotas o geles que contienen de 0.1-750 mg/g y de preferencia de 0.1-500 mg/g, por ejemplo 0.1-200 mg/g de un compuesto de fórmula I ó II. Las composiciones orales se formulan, de preferencia como tabletas, cápsulas o gotas, que contienen de 0.07-1000 mg, de preferencia de 0.1-500 mg, de un compuesto de fórmula I ó II por unidad de dosificación. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I ó II en combinación con uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos usados en el tratamiento de enfermedades proliferativas . Ejemplos de compuestos usados en el tratamiento de enfermedades proliferativas que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen derivados de S-triazina, tales como altretamina; enzimas, tal como asparaginasa agentes antibióticos, tales como bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, mitomicina, epirubicina y plicamicina; agentes de alquilación, tales como busulfan, carboplatin, carmustina, clorambucil, cisplatin, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, lomustina, mecloretamina, melfalan, procarbazina y tiotepa; antimetabolitos, tales como cladribina, citarabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, pentostatin y tioguanina; agentes antimitóticos, tales como etoposida, paclitaxel, teniposida, vinblastina, vinorelbina y vincristina; agentes hormonales, por ejemplo, inhibidores de atomatasa tales como aminoglutetimida, corticosteroides, tales como dexametasona y prednisona y hormona de liberación de la hormona luteinizante (LH-RH) ; antiestrógenos , tales como tamoxifen, formestan y letrozol antiandrógenos, tales como flütamida; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo, linfocinas, tales como aldesleucina y otras interleucinas; interferón tal como interferón-a; factores de crecimiento, tales como eritropoyetina, filgrastim y sagramostim; agentes de diferenciación, tales como derivados de vitamina D, por ejemplo, seocalcitol, y todos los ácidos trans-retinoicos ; inmunorreguladores, tales como levamisol y anticuerpos monoclonales , factor de necrosis tumoral a e inhibidores de angiogénesis . Finalmente, la radiación ionizante, aunque no se ha definido fácilmente como un compuesto, es fuertemente dependiente del tratamiento de las enfermedades neoplásicas y puede combinarse con los compuestos de la presente invención. Debido a la gravedad de los efectos colaterales, a menudo experimentados por los pacientes que reciben tratamiento anti-neoplásico, frecuentemente es deseable también administrar terapéuticos que no son por si mismos anti-neoplásicos, sino que ayudan a aliviar los efectos colaterales de la terapia anti-neoplásica. Tales compuestos incluyen amifostin, leucovorin y mesna . En particular, los compuestos anti-neoplásicos, tales como paclitaxel, fluorouracilo, etoposida, ciclofosfamida, cisplatin, carboplatin, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucil, doxorubicina y melfalan parecen benéficos en las composiciones de combinación de la presente invención. Se visualiza que la composición de combinación de la presente invención, puede proporcionarse como mezclas de los compuestos o como compuestos individuales destinados para la administración simultánea o secuencial. Cae dentro de las capacidades de un médico o veterinario experimentado decidir los intervalos de tiempo en un régimen de administración secuencial. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para tratar o mejorar las enfermedades o condiciones proliferativas, el método comprende administrar, a un paciente en necesidad del mismo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I ó II, tal compuesto se hidroliza enzimáticamente en la administración, para proporcionar un compuesto de fórmula III, en una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento o mejoramiento de la enfermedad o condición proliferativa, opcionalmente junto con otro compuesto anti-neoplásico y/o radiación ionizante. En particular, las enfermedades o condiciones proliferativas que se tratarán por el presente método incluyen una variedad de cánceres y enfermedades neoplásicas o condiciones que incluyen leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma de no Hodgkin, carcinoma pulmonar de células pequeñas y no pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorrectal, cáncer de próstata, ovario o mama, cáncer de cerebro, cabeza o cuello, cáncer en el tracto urinario, cáncer de riñon o vejiga, melanoma maligno, cáncer de hígado, cáncer uterino o pancreático . Las cianoguanidinas también se cree que son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. De esta manera, en un aspecto, la invención proporciona un método para tratar ó mejorar las enfermedades inflamatorias, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, ya sea solo o en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos. La invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I ó II, opcionalmente junto con otros compuestos anti-neoplásicos, como se indicó anteriormente, en la manufactura de medicamentos. En particular, el medicamento se destina para usarse en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, los cánceres mencionados anteriormente . Como se indicó anteriormente, se prefiere administrar los compuestos de la invención parenteralmente, tal como en una solución líquida, de preferencia acuosa, destinada para inyección o infusión intravenosa. Una dosificación apropiada del compuesto de la invención dependerá, ínter alia, de la edad y la condición del paciente, la gravedad de la enfermedad que se tratará y otros factores bien conocidos por el médico practicante. El compuesto puede administrarse ya sea oral o parenteralmente, de acuerdo con los diferentes horarios de dosificación, por ejemplo, una vez al día o con intervalos por semana. En general, una dosis única estará en el intervalo de 0.1 a 400 mg/kg de peso corporal. Parenteralmente, el compuesto puede administrarse como un bolo (es decir, la dosis completa se administra en una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día o de preferencia, como una infusión intravenosa. La invención se describe en más detalle en los siguientes ejemplos que de ninguna manera tienen el propósito de limitar el alcance de la invención como se reivindica.
EJEMPLOS Para" los espectros de resonancia magnética nuclear ¾ (RMN) (300 MHz) y los valores del cambio químico 13C RMN (75.6 MHz) se citan con relación a los estándares de tetrametilsilano interno (d = 0.00) o cloroformo (d = 7.25) o deuteriocloroformo (d = 76.81 para 13C RMN). Se proporciona el valor de un multiplete, ya sea definido (singulete (s) , doblete (d) , triplete (t) , cuartete (q) ) o sin (ancho br) ) , en el punto medio aproximado, a menos que se cite un intervalo. Los solventes orgánicos usados fueron anhidros.
Preparación 1 2- ( 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil) -etil carbonato de clorometilo Se adicionó piridina (3.22 mi) a una solución enfriada con hielo de 2- (1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil) -etanol (7.6 g) en diclorometano (33 mi) seguido por cloroformato de clorometilo (3.23 mi) a tal velocidad que la temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C. Después de la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó dos veces con HCl 0.5 M seguido de agua y bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vacuo para producir el compuesto de titulo como un aceite incoloro. xti R N (CDC13) d = 5.73 (s, 2H) , 4.28 (t, 2H) , 4.09 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.75-1.50 (m, 5H) , 1.45 (s, 9H) , 1.15 (m, 2H) .
Preparación 2 1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidil-metil carbonato de clorometilo Se preparó como se describe en la Preparación 1, pero sustituyendo 1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidil-metanol por 2- (1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil) -etanol . Aceite amarillo claro. 1H RMN (CDCI3) d = 5.73 (s, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 4.0-3.75 (m, 2H) , 3.00-2.60 (m, 2H) , 2.00-1.60 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.29 (m, 2H) .
Preparación 3 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-metil carbonato de clorometilo Se preparó como se describe en la Preparación 1, pero sustituyendo 1- ( ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-metanol por 2- ( 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil) -etanol . Aceite amarillo claro. XH RMN (CDCI3) d = 5.73 (s, 2H) , 4.13 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.71 (d, 2H) , 1.88 (m, 1H) , 1.71 (d, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.21 (m, 2H) .
Preparación 4 2- (1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil) -etil carbonato de yodometilo Se adicionó 2- ( 1- (ter-butoxicarbonil ) -4-piperidil ) -etil carbonato de clorometilo (4.9 g) a una solución de yoduro de sodio (9 g) en acetona (20 mi) . Después de agitar a 40°C durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó in vacuo. El residuo se colocó en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vacuo. La purificación en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (2:1) como dio el compuesto de título como un aceite amarillo claro. 1H RMN (CDC13) d = 5.95 (s, 2H) , 4.28 (t, 2H) , 4.09 (d, 2H) , 2.69 (t, 2H), 1.75-1.50 (m, 5H) , 1.45 (s, 9H) , .1.13 (m, 2H) .
Preparación 5 1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidil-metil carbonato de yodometilo Se preparó como se describe en la Preparación 4, pero sustituyendo 1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidil-metil carbonato de clorometilo por 2- (1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-etil carbonato de clorometilo. Aceite amarillo claro. XH RMN (CDCI3) d = 5.95 (s, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 4.0-3.75 (m, 2H), 3.00-2.60 (m, 2H) , 2.00-1.60 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) , 1.29 (m, 2H) .
Preparación 6 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-metil carbonato de yodometilo Se preparó como se describe en la Preparación 4, pero sustituyendo 1- (ter-butoxicarbonil ) -4-piperidil-metil carbonato de clorometilo por 2- (1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-etil carbonato de clorometilo. Aceite amarillo claro . XH RMN (CDC13) d = 5.95 (s, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 4.08 (d, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 1.87 (m, 1H) , 1.70 (d, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.20 (m, 2H) .
Preparación 7 8- (ter-butoxicarbonilamino) -1-octil carbonato de clorometilo Se adicionó en hielo seco una solución de piridina (1.57 mi) y 8- (ter-butoxicarbonilamino) -1-octanol (4 g) en diclorometano (40 mi) . La precipitación se presentó durante el enfriamiento y se adicionó cloroformato de clorometilo (1.6 mi) a una suspensión agitada, a tal velocidad que la temperatura se mantuvo debajo de -50°C. Después de la agitación durante 2 horas por debajo de -50 °C, se retiró el baño de enfriamiento y la temperatura se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se lavó dos veces con HC1 0.5 M seguido de agua, bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vacuo para producir el compuesto de titulo como un aceite incoloro. XH RMN (CDCI3) d = 5.73 (s, 2H) , 4.52 (br, 1H) , 4.22 (t, 2H) , 3.10 (q, 2H), 1.69 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.55-1.20 (m, 10H) .
Preparación 8 8- ( ter-butoxicarbonilamino) -l-octil carbonato de yodometilo Este compuesto se preparó como se describe en la Preparación 4, pero sustituyendo 8- (ter-butoxicarbonilamino) -l-octil carbonato de clorometilo por 2-(l-(ter-butoxicarbonil) -4-piperidil) -etil carbonato de clorometilo. Aceite amarillo claro. XH RMN (CDC13) d = 5.95 (s, 2H) , 4.51 (br, 1H) , 4.21 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.68 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.55-1.20 (m, 10H) .
Preparación 9 N-ter-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de clorometilo A una solución de ácido N-ter-butoxicarbonil-4-piperidil-carboxilico (6.4 g) en diclorometano (30 mi) se adicionó agua (30 mi), bicarbonato de sodio (8.91 g) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.95 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente mientras que se adicionaba lentamente clorosulfato de clorometilo (3.19 mi). Después de agitar durante 30 minutos adicionales, la fase orgánica se separó y se evaporó in vacuo. El producto crudo se distribuyó entre éter dietilico y agua. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó para producir el compuesto de titulo como un aceite. 13C RMN (CDCI3) d = 172.6, 154.6, 79.7, 68.7, 42.8, 40.8, 28.4, 27.5.
Preparación 10 N-ter-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de yodometilo Se preparó como se describe en la Preparación 4, pero sustituyendo N-ter-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de clorometilo por 2- ( 1- (ter-butoxicarbonil-4-piperidil ) -etil carbonato de clorometilo. Aceite amarillo claro.
Preparación 11 Yoduro de 1- [2- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -etoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- ( 6- (4-clorofenoxi) -l-hexil) -N-guanidino] -piridinio Se adicionó 2- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -etil carbonato de yodometilo (5 g) a una solución caliente de N-(6- (4-clorofenoxi) -l-hexil) -N' -ciano-N"- (4-piridil) -guanidina (2.8 g) en acetonitrilo seco (110 mi) seguido de reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente y la concentración in vacuo, el compuesto de titulo se cristalizó y se aisló por filtración. La recristalización a partir de acetonitrilo dio el compuesto de titulo como cristales amarillo claro. XH RMN (CDC13) d = 11.24 (br, 1H) , 8.58 (d, 2H) , 8.24 (br, 2H) , 7.81 (br, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H) , 6.19 (s, 2H) , 4.26 (t, 2H) , 4.08 (d, 2H) , 3.94 (t, 2H) , 3.77 (q, 2H) „ 2.67 (t, 2H) , 1.78 (m, 4H) , 1.64 (m, 4H) , 1.52 (m, 5H) , 1.44 (s, 9H) , 1.14 (m, 2H) .
Preparación 12 Yoduro de 1- [1- (ter-butoxicarbonil ) -3-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio Se adicionó 1- (ter-butoxicarbonil ) -3-piperidil-metil carbonato de yodometilo (5.4 g) a una solución caliente de N-( 6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N' -ciano-N"- (4-piridil) -guanidina (2.8 g) en acetonitrilo seco (110 mi) seguido de reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente y concentración in vacuo, se adicionó acetato de etilo y el compuesto de titulo cristalizó y se aisló por filtración. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó el compuesto de titulo como cristales amarillo claro. 1H RMN (CDC13) d = 11.28 (br, 1H) , 8.57 (d, 2H) , 8.27 (br, 2H), 7.85 (br, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H) , 6.19 (s, 2H) , 4.10 (d, 2H) , 3.94 (t, 2H) , 3.87 (m, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 2.93 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.00-1.48 (m, 11H) , 1.44 (s, 9H) , 1.26 (m, 2H) .
Preparación 13 Yoduro de 1- [ 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [?' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio Se adicionó 1- (ter-butoxicarbonil ) -4-piperidil-metil carbonato de yodometilo (9 g) a una solución caliente de N-( 6^ (4-clorofenoxi ) -1-hexil) -N' -ciano-N"- (4-piridil) -guanidina (4 g) en acetonitrilo seco (160 mi) seguido de reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente y concentración in vacuo, se adicionó acetato de etilo y el compuesto de titulo cristalizó y se aisló por filtración como un polvo amarillo claro. XH RMN (CDC13) d = 11.25 (br, 1H) , 8.57 (d, 2H) , 8.25 (br, 2H), 7.96 (br, 1H) , 7.19 (d, 2H) , 6.83 (d, 2H) , 6.19 (s, 2H), 4.12 (br, 2H) , 4.06 (d, 2H) , 3.93 (t, 2H) , 3.77 (t, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 1.93-1.48 (m, 11H) , 1.45 (s, 9H) , 1.18 (m, 2H) .
Preparación 14 Yoduro de 1- [8- (N-ter-butoxicarbonilamino) -1-octiloxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- ( 6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio Se adicionó 8- (ter-butoxicarbonilamino) -1-octil carbonato de yodometilo (5.47 g) a una solución caliente de N- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N' -ciano-N"- (4-piridil) -guanidina (3.16 g) en acetonitrilo seco (140 mi) seguido de reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el compuesto de titulo cristalizó y después de enfriar adicionalmente en hielo, el producto cristalino se aisló por filtración. 13C RMN (CDCI3) d = 157.7, 156.0, 154.9, 153.8, 143.8, 129.2, 125.2, 115.8, 114.4, 80.4, 79.1, 70.5, 68.0, 43.0, 40.5, 30.0, 29.2, 29.0, 28.9, 28.4, 28.2, 26.6, 26.3, 25.4, 25.4.
Preparación 15 Yoduro de 1- [ 1- (ter-butoxicarbonil ) -4-piperidil-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- ( 6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio Se adicionó N-ter-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de yodometilo (6.52 g) a una solución caliente de N-(6-(4-clorofenoxi) -1-hexil) -N' -ciano-N"- (4-piridil) -guanidina (4.38 g) en acetonitrilo seco (170 mi) seguido de reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente y concentración in vacuo, el compuesto de titulo cristalizó y después de enfriar adicionalmente en hielo, el producto cristalino se aisló por filtración. 13C RMN (CDCI3) d = 173.5, 157.7, 154.6, 154.5, 153.9, 143.9, 129.3, 125.2, 115.9, 114.5, 80.0, 77.7, 68.0, 43.0, 40.6, 29.2, 28.9, 28.4, 27.6, 26.3, 25.5.
Ejemplo 1 Clorhidrato de cloruro de 1- [2- (4-piperidil) -etoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- ( 4-cloro-fenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio Una solución de yoduro de 1- [2- [ 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -etoxi-carboniloxi-metil] -4- [N' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio (1.9 g) en diclorometano (60 mi) se agitó con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso y tiosulfato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. Después de la concentración in vacuo a aproximadamente 15 mi, el filtrado claro se enfrió en hielo con agitación y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter. El baño de hielo se retiró y después de la agitación durante 4 horas, el solvente se removió in vacuo. El residuo se cristalizó debido a la adición de etanol y después de la recristalización a partir de metanol/éter, el compuesto de titulo se obtuvo en la forma de cristales incoloros delicados. H R N (DMSO) d = 12.10 (br, 1H) , 9.18 (br, 2H) , 8.94 (br, 1H), 8.75 (d, 2H) , 7.58 (br, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.20 (t, 2H) , 3.96 (t, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.78 (q, 2H) , 1.86-1.25 (m, 15H) .
Ejemplo 2 Clorhidrato de cloruro de 1- [3-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- (4-cloro-fenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio Una solución de yoduro de 1- [1- (ter-butoxicarbonil) -3-piperidil-metoxi-carboniloxi-metil] -4- [?' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio (1.7 g) en diclorometano (60 mi) se agitó con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso y tiosulfato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. Después de la concentración in vacuo a aproximadamente 15 mi, el filtrado claro se enfrió en hielo con agitación y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter. El baño de hielo se removió y después de la agitación durante 4 horas, el solvente se removió in vacuo. El residuo se cristalizó debido a la adición de etanol y después de la filtración y recristalización a partir de metanol/éter, se obtuvo el compuesto de titulo como cristales incoloros. XH RMN (DMSO) d = 12.10 (br, 1H) , 9.27 (br, 3H) , 8.76 (d, 2H) , 7.61 (br, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 6.24 (s, 2H) , 4.09 (m, 2H) , 3.96 (t, 2H) , 3.41 (br, 2H) , 3.18 (d, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.18 (br, 1H) , 1.85-1.13 (m, 12H) .
Ejemplo 3 Clorhidrato de cloruro de 1- [ 4-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [Nf -ciano-N"- (6- ( -cloro-fenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio Una solución de yoduro de 1- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-metoxi-carboniloxi-metil] -4- [N' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio (1 g) en diclorometano (30 mi) se agitó con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso y tiosulfato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se filtró. Después de la concentración in vacuo a aproximadamente 15 mi, el filtrado claro se enfrió en hielo con agitación y se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter. El baño de hielo se removió y después de la agitación durante 4 horas, el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto de titulo como una espuma incolora. XH RMN (DMSO) d = 12.05 (br, 1H) , 9.19 (br, 2H) , 8.93 (br, 1H) , 8.78 (d, 2H) , 7.65 (br, 2H) , 7.31 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H), 6.24 (s, 2H) , 4.50 (d, 2H) , 3.96 (t, 2H) , 3.42 (q, 2H) , 3.22 (d, 2H), 2.82 (m, 2H) , 1.8-1.25 (m, 13H) .
Ejemplo 4 Clorhidrato de cloruro de 1- [8-amino-l-octiloxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio Se preparó como se describe en el Ejemplo 1, pero sustituyendo yoduro de 1- [ 8- (N-ter-butoxicarbonilamino) -1-octiloxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio por yoduro de 1- [2- [ 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -etoxi-carboniloxi-metil] -4- [N' -ciano-N"- ( 6- (4-clorofenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio . Cristales amarillo claro. 1JC RMN (DMSO) d = 157.4, 154.9, 153.0, 144.9, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 112.7, 80.1, 68.9, 67.6, 42.1, 28.3, 28.2, 27.7, 26.7, 25.7, 25.6, 25.0, 24.8.
Ejemplo 5 Clorhidrato de cloruro de 1- [ 4-piperidil-carboniloximetil ] -4-[N' -ciano-N"- (6- ( 4-clorofenoxi ) -1-hexil) -N-quanidino] -piridinio Se preparó como se describe en el Ejemplo 2, pero sustituyendo yoduro de 1- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-carboniloximetil ] -4- [ ' -ciano-N"- ( 6- ( 4-clorofenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio por yoduro de 1- [2- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -etoxi-carboniloxi-metil] -4- [ ' -ciano-N"- (6- ( 4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio. Polvo cristalino. 13C RMN (DMSO) d = 172.2, 157.4, 154.8, 144.8, 129.1, 123.9, 116.1, 115.0, 78.1, 67.6, 41.7, 37.2, 28.3, 25.7, 25.0, 23.9 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I: caracterizado porque Xi es un dirradical de hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, nitro, amino o ciano; X2 es un enlace; un dirradical de hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; un heteroarileno o dirradical de hidrocarburo heterocíclico no aromático, todos los cuales se sustituyen opcionalmente con uno o más radicales de hidrocarburo no aromático lineal, ramificado y/o cíclico, hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; X3 es un dirradical de hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, nitro, amino, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, formilo, aminocarbonilo o alquilcarbonilamino; con la condición de que cuando R.6 es -NH2, X3 comprende cinco átomos de carbono o más; y con la condición de que cuando n es 0 y R6 es un anillo heterocíclico o sistema de anillo con 3-10 átomos de carbono, en donde por lo menos 1 átomo del anillo constituye una amina alifática, X3 también puede ser un enlace; Yi es un enlace, O, S, S (O) , S(0)2, C(O), NH-C(O) o C (O) -NH; Y2 es un enlace, un dirradical éter (R'-O-R"), un dirradical amina (R'-N-R"), O, S, S (O) , S(0)2, C(O), NH-C(O), C(0)-NH, S02-N(R') o N(R')-S02 en donde R' y R" son independientemente dirradicales de hidrocarburo lineal o ramificado que contienen hasta 4 átomos de carbono; Y3 es O; Ri es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con fenilo; o un radical de hidrocarburo aromático; R2 es hidrógeno o arilo o heteroarilo, ambos de los cuales se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4 , nitro, ciano, hidroxialquilo Ci-4 o alquilo C1-4 , opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, di- (alcoxi Ci_4) fosfinoiloxi o alcoxicarbonilamino C1-4 ; R4 y R5 son independientemente hidrógeno; un radical de hidrocarburo lineal, ramificado y/o cíclico, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, halógeno, amino, nitro o ciano; R6 es un grupo amino o un sistema de anillo heterocíclico o anillo condensado con 3-10 átomos del anillo, en donde por lo menos 1 átomo del anillo constituye una amina alifática; A es hidrógeno, un radical de hidrocarburo opcionalmente sustituido, lineal, ramificado y/o cíclico, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, heteroarilo, heteroaralquilo o tiol; n representa 0 ó 1; y Z~ es un anión farmacéuticamente aceptable, tales como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato, p-toluensulfonato, nitrato o fosfato.
  2. 2. Un compuesto de la fórmula general II: caracterizado porque ?, Xi, X2, X3, Yi, Y2, Y3, Ri, 2/ 5/ 6 y n son como se indicaron de conformidad con la reivindicación 1.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque 2 e Yi son ambos enlaces; Xi es un dirradical de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado con 4 a 20 átomos de carbono; R2 es arilo o heteroarilo, ambos de los cuales se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4, nitro, ciano, hidroxialquilo Ci_4 o alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano o nitro; tetrahidropiraniloxi, di- (alcoxi C1-4 ) fosfinoiloxi o alcoxicarbonilamino Ci_4; X3 es un dirradical de hidrocarburo lineal que comprende de 1 a 10 átomos de carbono; R6 es -NH2 o piperidilo, enlazado en la posición 3 ó 4 a Ri es hidrógeno, alquilo C1-.4 lineal o ramificado, aralquilo o arilo; A, R4 y R5 son todos hidrógeno; n es 0 ó 1 ; y Z~ es cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato, p-toluensulfonato o nitrato.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1-3, caracterizado porque R2 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4 , nitro, ciano, hidroxialquilo Ci_4 o alquilo C1-4 , opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, ciano o nitro.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2 es fenilo o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4 , nitro, ciano, hidroxialquilo C1-4 o alquilo C1-4 , opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, ciano o nitro .
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el sustituyente es cloro.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque Yi es un enlace e Y2 es O.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-1, caracterizado porque Xi es un dirradical de hidrocarburo C -12 y 2 es un enlace.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: clorhidrato de cloruro de 1- [2- ( 4-piperidil ) -etoxi-carboniloximetil] -4- [Nf -ciano-N"- (6- ( 4-cloro-fenoxi) -1-hexil ) -N-guanidino] -piridinio, clorhidrato de cloruro de 1-[ 3-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- ( 6- ( 4-cloro-fenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio, clorhidrato de cloruro de 1- [ 4-piperidil-metoxi-carboniloximetil ] -4- [ ' -ciano-N"- (6- (4-cloro-fenoxi) -l-hexil) -N-guanidino] -piridinio; clorhidrato de cloruro de 1- [ 8-Amino-l-octiloxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- ( 4-clorofenoxi ) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio; clorhidrato de cloruro de l-[4-piperidil-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- (4-cloro-fenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio.
  10. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I ó II de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el compuesto se disuelve en un solvente apropiado, farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de agua, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o una solución amortiguadora.
  12. 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque es para la administración parenteral, inyección o infusión intravenosa.
  13. 13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizada porque comprende además uno o más de otros compuestos anti-neoplásicos .
  14. 14. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto (s) antineoplásico se selecciona del grupo que consiste de derivados de S-triazina, agentes antibióticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, agentes anti-mitóticos, agentes hormonales, agentes de diferenciación, modificadores de la respuesta biológica e inhibidores de angiogénesis .
  15. 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el compuesto de fórmula I ó II clorhidrato de cloruro de 1- [2- (4-piperidil ) -etoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N"- (6- ( 4-cloro-fenoxi) -1-hexil ) -N-guanidino] -piridinio y en donde el otro(s) agente (s) anti-neoplásico ( s ) se selecciona del grupo que consiste de paclitaxel, fluorouracilo, etoposida, ciclofosfamida, cisplatin, carboplatin, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucil, doxorubicina, melfalan y seocalcitol .
  16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en recipientes separados y destinados para la administración secuencial o simultánea, un compuesto de fórmula I ó II de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y uno o más de otros compuestos anti-neoplásicos, junto con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
  17. 17. El uso de un compuesto de fórmula I ó II de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos anti-neoplásicos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o mejoramiento de enfermedades o condiciones proliferativas .
  18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer.
  19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que consiste de leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma de no Hodgkin, carcinoma pulmonar de células pequeñas o no pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorrectal, cáncer de próstata, ovario o mama, cáncer de cerebro, cabeza o cuello, cáncer del tracto urinario, cáncer de riñon o vejiga, melanoma maligno, cáncer de hígado, cáncer uterino o pancreático .
  20. 20. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en donde el otro u otros compuestos anti-neoplásicos se selecciona del grupo que consiste de derivados de S-triazina, agentes antibióticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, agentes anti-mitóticos, agentes hormonales, agentes de diferenciación, modificadores de la respuesta biológica e inhibidores de angiogénesis .
  21. 21. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en donde el compuesto de fórmula I ó II es clorhidrato de cloruro de 1- [2- (4 -piperidil ) -etoxi-carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N" - (6- (4-cloro-fenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio y en donde el otro compuesto anti-neoplásico se selecciona del grupo que consiste de paclitaxel, fluorouracilo, etoposida, ciclofosfamida, cisplatin, carboplatin, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucil, doxorubicina, melfalan y seocalcitol .
  22. 22. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2 - (1- (ter-butoxicarbonil) -4 -piperidil) -etil carbonato de clorometilo ; 1- (ter-butoxicarbonil) -3 -piperidil -metil carbonato de cloromet lo ; 1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil-metil carbonato de clorometilo; 2- (1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil ) -etil carbonato de yodometilo; 1- (ter-butoxicarbonil) -3 -piperidil-metil carbonato de yodometilo; 1- (ter-butoxicarbonil ) -4 -piperidil-metil carbonato de yodometilo; 8 - (ter-butoxicarbonilamino) -1-octil carbonato de clorometilo; 8- (ter-butoxicarbonilamino) -1-octil carbonato de yodometilo; N-ter-butoxicarbonil-4-piperidilcarboxilato de clorometilo; N-ter-butoxicarbonil-4 -piperidilcarboxilato de yodometilo; yoduro de 1- [2- [1- (ter-butoxicarbonil) -4-piperidil] -etoxi-carboniloximetil] -4- [?' -ciano-N" - (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio; yoduro de 1- [1-(ter-butoxicarbonil ) -3-piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [ ' -ciano-N"- (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio; yoduro de 1- [1- (ter-butoxicarbonil) -4 -piperidil-metoxi-carboniloximetil] -4- [?' -ciano-N" - (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio; yoduro de l-[8-(N-ter-butoxicarbonilamino) -1-octiloxi-carboniloximetil] -4- [ ' -ciano-N" - (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio y yoduro de 1- [1- (ter-butoxicarbonil) -4 -piperidil -carboniloximetil] -4- [N' -ciano-N" - (6- (4-clorofenoxi) -1-hexil) -N-guanidino] -piridinio.
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