NO330183B1 - Cyanoguanidinprodroger - Google Patents

Cyanoguanidinprodroger Download PDF

Info

Publication number
NO330183B1
NO330183B1 NO20045374A NO20045374A NO330183B1 NO 330183 B1 NO330183 B1 NO 330183B1 NO 20045374 A NO20045374 A NO 20045374A NO 20045374 A NO20045374 A NO 20045374A NO 330183 B1 NO330183 B1 NO 330183B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tert
piperidyl
butoxycarbonyl
hexyl
cyano
Prior art date
Application number
NO20045374A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20045374L (no
Inventor
Ernst Torndal Blinderup
Tore Duvold
Original Assignee
Leo Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma As filed Critical Leo Pharma As
Publication of NO20045374L publication Critical patent/NO20045374L/no
Publication of NO330183B1 publication Critical patent/NO330183B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

Pyridyl-cyanoguanidinforbindelser med den generelle formel l hvori A, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2, R5, R6 og n er som indikert i beskrivelsen er passende som prodroger i human og veterinær terapi av proliferative sykdommer slik som cancere.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyridyl-cyanoguanidinprodroger av den art som er angitt i krav 1 og deres inklusjon i farmasøytiske sammensetninger.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Pyridyl-cyanoguanidiner slik som pinacidil (N-l,2,2-trimetylpropyl-N'-cyano-N"-(4-pyridyl)guanidin) ble originalt oppdaget å være kaliumkanalåpnere og ble følgelig utviklet som antihypertensive midler. Utskiftning av sidekjeden i pinacidil med lengre aryl-inneholdende sidekjeder forårsaket et tap av den antihypertensive aktivitet, men slike forbindelser ble, på den ene side, funnet å vise antitumoraktivitet ved oral administrasjon i en rottemodell som bærer Yoshida ascites-tumorer.
Forskjellige klasser av pyridyl-cyanoguanidiner med antiproliferativ aktivitet er beskrevet i, for eksempel, EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 og WO 00/61561. Struktur-aktivitetsforholdene (SAR) til slike forbindelser diskuteres i C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, s. 3095-3100, hvor den antiproliferative effekt av flere pyridyl-cyanoguanidiner ble testet in vitro på forskjellige humane lunge- og brystcancercellelinjer samt på normale humane fibroblaster. Forbindelsene ble også testet in vivo i nakne mus som bærer en human lungecancertumorxenograft. Basert på SAR-analysen ble en spesifikk forbindelse (N-(6-(4-klorfenoksy)heksyl)-N'-cyano-N"-(4-pyridyl)guanidin) valgt for dens høye antiproliferative aktivitet in vitro og potente antitumoraktivitet i den nakne musemodell.
P-J V Hjarnaa et al., Cancer Res. 59, 1999, s. 5751-5757, rapporterer resultatene av ytterligere testing av forbindelsen N-(6-(4-klorfenoksy)-heksyl)-N'-cyano-N"-(4-pyridyl)guanidin i in vitro- og in wVo-tester. Forbindelsen foreviste en potens in vitro som var sammenlignbar med den til de cytostatiske referansemidler daunorubicin og paklitaxel, mens den viste betydelig mindre antiproliferativ aktivitet på normale humane endotelceller. I in wVo-tester som anvender nakne mus transplantert med humane tumorceller viste forbindelsen betydelig antitumoraktivitet, også mot tumorceller som var resistente mot konvensjonelle anticancermidler slik som paklitaxel.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Selv om, som indikert over, pyridyl-cyanoguanidiner er lovende antitumor-midler med en ekstremt interessant aktivitetsprofil, er de høyst lipofile og følgelig tungt oppløselig forbindelser og er, som sådan, generelt tilgjenge-lige bare for oral administrasjon. Imidlertid er mange cancerpasienter i en alvorlig svekket tilstand som et resultat av sin sykdom som gir opphav til problemer med pasientoverensstemmelse med hensyn på oral administrasjon av legemidler.
Det er derfor et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe pyridyl-cyanoguanidiner i form av prodroger med en forbedret løselighetsprofil hvilke prodroger kan være inkludert i farmasøytiske sammensetninger egnet for parenteral administrasjon, dvs. flytende sammensetninger hvor pro-drogen er løst i tilstrekkelige mengder til å bli omdannet til terapeutisk effektive mengder av den aktive forbindelse ved administrasjon av sammen-setningen. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse foreviser god løselighet i vann, selv ved pH-verdier rundt fysiologisk pH som gjør dem til ideelle kandidater for parenteral administrasjon.
Videre har det blitt funnet at pyridyl-cyanoguanidinprodroger av oppfinnelsen foreviser en forbedret gastrointestinal absorpsjon ved oral administrasjon. Følgelig er det et annet mål for oppfinnelsen å tilveiebringe orale formuleringer av pyridyl-cyanoguanidiner som prodroger med forbedret biotilgjengelighet.
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med den generelle formel I
hvori Xi er Ci-C8-alkyl;
X2er en binding;
X3er Ci-Cio-alkyl;
Yi er en binding;
Y2er O;
Y3er O;
Ri er hydrogen;
R2er fenyl eventuelt substituert med halogen;
R4og R5er hydrogen;
R6er en aminogruppe eller en piperidinring;
A er hydrogen;
n er 0 eller 1; og
Z" er et farmasøytisk akseptabelt anion valgt blant klorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat, p-toluensulfonat, nitrat eller fosfat.
Videre vedrører oppfinnelsen en forbindelse med formel II, som er den frie baseform av forbindelsene med formel I, forutsatt at R4er hydrogen
hvori A, Ri, R2, R5, R6, Xi, X2, X3Yi; Y2, Y3og n er som indikert over.
Det er underforstått at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse inkluderer alle tautomere former, optiske isomerer eller diastereoisomerer derav, enten i ren form eller som blandinger derav. Det er videre underforstått at oppfinnelsen inkluderer farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I eller II.
Ved administrasjon av en forbindelse med formel I eller formel II til en pasient hydrolyseres ester- eller karbonatgruppen R6-X3-(Y3)n-C(0)0-CHRi-enzymatisk for å frigi den aktive forbindelse med formel III
hvori A, R2/R4/R5/Xi; X2/Yi, og Y2er som indikert over, sammen med aldehydet RiCHO.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Definisjoner
Begrepet "alkyl" er ment å indikere et univalent radikal avledet fra rett, forgrenet eller cyklisk alkan ved å fjerne et hydrogenatom fra ethvert karbonatom, fortrinnsvis omfattende 1-8 karbonatomer. Begrepet inkluderer underklassene primært, sekundært og tertiært alkyl, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, isopentyl, isoheksyl, cycloheksyl, cyklopentyl og cyklopropyl.
Begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt" er ment å indikere salter fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel I eller II omfattende en basisk gruppe med en passende uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, fosfor-syre, melkesyre, maleinsyre, ftalsyre, sitronsyre, propionsyre, benzosyre, glutarsyre, glukonsyre, metansulfonsyre, salisylsyre, ravsyre, vinsyre, toluensulfonsyre, sulfaminsyre eller fumarsyre.
Foretrukne utførelsesformer av forbindelsen med formel I eller II
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er Xi et rett eller forgrenet Ci-C8alkyl,
Y2er O;
R2er fenyl, som eventuelt er substituert med en eller flere halogen,
X3er Ci-Cioalkyl;
R6er -NH2eller en piperidinring bundet i 2-, 3- eller 4-stillingen til X3, og spesielt i 3- eller 4-stillingen;
Ri er hydrogen;
A, R4og R5er alle hydrogen;
n er 0 eller 1;
og Z" er et farmasøytisk akseptabelt anion, slik som klorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat, p-toluensulfonat eller nitrat.
I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I eller II er R2fenyl, eventuelt substituert med en eller flere halogen, spesielt klor.
I en foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I eller II er Yi en binding og Y2er O.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av forbindelsene med formel I eller II er Xi et C4.8alkyl og X2er en binding.
Eksempler på spesifikke forbindelser med formel I er
l-[2-(4-piperidyl)-etoksy-karbonyloksymetyl]-4-[^f -cyano-N'' -(6-(4-klor-fenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid; l-[3-piperidyl-metoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, -cyano-N' ' -(6-(4-klor-fenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid; l-[4-piperidyl-metoksy-karbonyloksymetyl]-4-[f\r -cyano-N'' -(6-(4-klor-fenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid; l-[8-amino-l-oktyloksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, -cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid; l-[4-piperidyl-karbonyloksymetyl]-4-[N' -cyano-N'' -(6-(4-klor-fenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid;
En fordel ved prodrogeformene av cyanoguanidiner av den foreliggende oppfinnelse er en økt løselighet sammenlignet med løseligheten til cyanoguanidinene selv. Årsaken til nevnte økning ligger minst to faktorer, dvs. den positive ladning ved pyridin-nitrogenet, og den hydrofile karakter til prodrogeenheten, dvs.
Generelt har pyridiner pKB-verdier rundt 9.
Dette indikerer at hvis pH heves fra sure pH-verdier, f.eks. 3 til fysiologisk pH så vil forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse omformes fra forbindelser med formel I til den tilsvarende frie base, dvs. til forbindelser med formel II. Ved fysiologisk pH har således den positive ladning ved pyridin-nitrogenet for en stor del forsvunnet, og dette vil senke løseligheten til forbindelsene. Det er antatt å være en spesiell fordel for forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse at prodrogeenheten ved R6bærer en ladningsenhet, eller i det minste en del av en ladningsenhet, ved fysiologisk pH. Som definert kan R6være en amingruppe, og det er velkjent at alifatiske aminer har pKB-verdier i området 3-5 [Frenna, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1865, 1985], hvilket impliserer at amingruppen hovedsakelig er protonert ved fysiologisk pH. Protoneringen gir opphav til en ladning som øker løselighet.
Dessuten er de følgende forbindelser funnet å være spesielt nyttige i fremstillingen av forbindelser med formel I og II
Klormetyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat;
Klormetyl l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metyl-karbonat;
Klormetyl l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metyl-karbonat;
Jod metyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat;
Jod metyl l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metyl-karbonat;
Jod metyl l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metyl-karbonat;
Klormetyl 8-(tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyl-karbonat;
Jod metyl 8-(tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyl-karbonat;
Klormetyl N- tert-butoksykarbonyl-4-piperidylkarboksylat;
Jod metyl N-tert-butoksykarbonyl-4-piperidylkarboksylat;
l-[2-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl]-etoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N' -cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid; l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N' - cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid; l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N' - cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid; l-[8-(N-tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyloksy-karbonyloksymetyl]-4-[N' - cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid; og l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-karbonyloksymetyl]-4-[N' -cyano- N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid;
Generelle fremstillinasmetoder
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel III
hvori A, R2/R4, R5/Xi; X2/Yi og Y2er som indikert i formel I, med en forbindelse med formel IV
hvori Ri, R6, X3, Y3, og n er som indikert over, og B er en utgående gruppe, slik som Cl, Br eller I. I tillegg kan R6og X3eventuelt inneholde beskyt-telsesgrupper.
Reaksjonen av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV kan utføres i et løsningsmiddelfritt miljø eller i et inert løsningsmiddel slik som acetonitril ved en temperatur mellom romtemperatur og 150 °C for å gi en forbindelse med formel I eventuelt etter fjerning av beskyttelses-grupper.
Forbindelsene med formel IV er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ved velkjente fremgangsmåter for fagmannen.
Når n er 1, kan forbindelser med formel IV fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel V hvori R6og X3er som indikert i formel IV, med en forbindelse med formel VI
hvori Ri og B er som indikert over.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel V og en forbindelse med formel VI kan utføres ved en temperatur mellom romtemperatur og -70 °C i et inert organisk løsningsmiddel, slik som diklormetan, i nærvær av en passende base slik som pyridin.
Når n er null, kan forbindelser med formel IV hvor B er klor fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel VII
hvori R6og X3er som indikert i formel IV og M<+>er et passende metallkation, f.eks. et alkalimetallkation, eller et tertiært ammoniumion,
med en forbindelse med formel VIII
hvori Ri er som indikert over og X er jod, brom eller klorsulfonyloksy.
Reaksjonen mellom VII og VIII kan utføres i et passende løsningsmiddel slik som dimetylformamid ved en passende temperatur, f.eks. ved romtemperatur, når X er jod eller brom. Når X er klorsulfonyloksy, kan reaksjonen utføres under faseoverføringsbetingelser som beskrevet i Svnthetic Communications 14, 857-864 (1984).
Forbindelser med formel IV hvor B er klor kan omformes til de tilsvarende forbindelser hvor B er jod ved reaksjon med natriumjodid i aceton eller acetonitril.
Forbindelsene med formel V, VI, VII, VIII er enten kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved velkjente metoder for fagmannen.
Forbindelser med formel III er kjent fra litteraturen og kan fremstilles ved enhver av metodene brakt for dagen i, for eksempel, EP 660 823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 og WO 00/61561.
En forbindelse med formel I, forutsatt at R4er hydrogen kan omdannes til den tilsvarende frie base med formel II ved å behandle en løsning av en forbindelse med formel I i et passende inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, med en passende base, f.eks. vandig natriumbikarbonat. Den frie base med formel II kan endres tilbake til et salt med formel I ved å behandle en løsning av en forbindelse med formel II i et passende inert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, med en passende syre med formel ZH, hvori Z er som indikert over.
Farmasøytiske sammensetninger
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen farmasøytiske formuleringer av en forbindelse med formel I eller II ment for behandlingen av proliferative sykdommer. Formuleringene av den foreliggende oppfinnelse, både for veterinær og for human medisinsk anvendelse, omfatter aktive ingredienser i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer(e) og eventuelt andre terapeutiske ingrediens(er). Bæreren(e) må være "akseptable" i betydning av å være kompatible med de andre ingredienser i formuleringene og ikke skadelige for mottakeren derav.
Passende omfatter den aktive ingrediens fra 0,1-100 vekt% av formuleringen. Passende inneholder en doseringsenhet av en formulering mellom 0,07 mg og 1 g av en forbindelse med formel I eller II.
Med begrepet "doseringsenhet" menes en enhet, dvs. en enkelt dose som er i stand til å bli administrert til en pasient, og som lett kan håndteres og pakkes, som forblir som en fysisk og kjemisk stabil enhetsdose omfattende enten det aktive materiale som sådan eller en blanding av det med faste eller flytende farmasøytiske fortynningsmidler eller bærere. Formuleringene inkluderer f.eks. de i en form passende for oral (inklusive vedvarende eller tidsbestemt frigivelse), rektal, parenteral (inklusive subktuan, intraperitoneal, intramuskulær, intraartikulær og intravenøs), transdermal, oftalmisk, topisk, nasal eller bukkal administrasjon.
Formuleringene kan passende fremstilles i doseringsenhetsform og kan fremstilles ved enhver av de velkjente metoder i farmasifaget, f.eks. som beskrevet i Remington, The Science and Practice of Pharmacv. 20. utg., 2000. Alle metoder inkluderer trinnet å bringe den aktive ingrediens i assosiasjon med bæreren, som utgjør en eller flere tilleggsingredienser. Generelt fremstilles formuleringene ved å uniformt og tett bringe den aktive ingrediens i assosiasjon med en flytende bærer eller en finfordelt fast bærer eller begge, og deretter, hvis nødvendig, forming av produktet i den ønskede formulering.
Formuleringer av den foreliggende oppfinnelse som er passende for oral administrasjon kan være i form av diskrete enheter, slik som kapsler, småposer, tabletter eller lozengere, hver inneholdende en forutbestemmet mengde av den aktive ingrediens; i form av et pulver eller granuler; i form av en løsning eller en suspensjon i en vandig væske eller ikke-vandig væske, slik som etanol eller glyserol; eller i form av en olje-i-vann emulsjon eller en vann-i-olje emulsjon. Slike oljer kan være spiselig oljer, slik som f.eks. bomullsfrøolje, sesamolje, kokosfett eller peanøttolje. Passende dispergerings- eller suspensjonsmidler for vandig suspensjoner inkluderer syntetiske eller naturlige gummier slik som tragant, alginat, akasie, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, gelatin, metylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, karbomerer og polyvinyl-pyrrolidon. De aktive ingredienser kan også administreres i form av en bolus, medisin blandet med honning eller annet søtstoff eller pasta.
En tablett kan lages ved å sammentrykke eller formstøpe den aktive ingrediens eventuelt med en eller flere tilleggsingredienser. Sammen-trykkede tabletter kan fremstilles ved å sammentrykke, i en passende maskin, de(n) aktive ingrediens(er) i en frittflytende form slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, slik som f.eks. laktose, glukose, stivelse, gelatin, akasiegummi, gummitragant, natrium-alginat, karboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, polyetylenglykol, vokser eller lignende; et smøremiddel slik som f.eks. natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid eller lignende; et desintegrerende middel slik som f.eks. stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, natriumkroskarmellose, natriumstivelseglykollat, krospovidon eller lignende eller et dispergerings-middel, slik som polysorbat 80. Formstøpte tabletter kan lages ved form-støping, i en passende maskin, av en blanding av den pulveriserte aktive ingrediens og passende bærer fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel.
Formuleringer for rektal administrasjon kan være i form av suppositorier hvor forbindelsen av den foreliggende oppfinnelse tilsettes med lav-smeltende vannløselige eller uløselige faste stoffer slik som kakaosmør, hydrogenerte vegetabilske oljer, polyetylenglykol eller fettsyreestere av polyetylenglykoler, mens eliksirer kan fremstilles ved å anvende myristyl-palmitat.
Formuleringer passende for parenteral administrasjon omfatter beleilig et sterilt oljeaktig eller vandig preparat av de aktive ingredienser, som fortrinnsvis er isotont med mottakerens blod, f.eks. isoton saline, isoton glukoseløsning eller bufferløsning. Formuleringen kan beleilig steriliseres ved for eksempel filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter, tilsetning av steriliseringsmiddel til formuleringen, bestråling av formuleringen eller oppvarming av formuleringen. Liposomale formuleringer som beskrevet i f. eks. Encvklopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, er også passende for parenteral administrasjon.
Alternativt kan forbindelsen med formel I fremstilles som et sterilt, fast preparat, f. eks. et frysetørket pulver, som lett løses i et sterilt løsnings-middel umiddelbart før anvendelse.
Transdermale formuleringer kan være i form av et plaster eller en plasterlapp.
Formuleringer egnet for oftalmisk administrasjon kan være i form av et sterilt vandig preparat av de aktive ingredienser, hvilket kan være i mikrokrystallinsk form, for eksempel, i form av en vandig mikrokrystallinsk suspensjon. Liposomale formuleringer eller biodegraderbare polymer-systemer f.eks. som beskrevet i Encvklopedia of Pharmaceutical Technology. vol.2, 1989, kan også anvendes for å fremstille den aktive ingrediens for oftalmisk administrasjon.
Formuleringer passende for topisk eller oftalmisk administrasjon inkluderer flytende eller semiflytende preparater slik som linimenter, lotioner, geler, applikasjonsmidler, olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjoner slik som kremer, salver eller pastaer; eller løsninger eller suspensjoner slik som dråper.
Formuleringer passende for nasal eller bukkal administrasjon inkluderer pulver, selvdrevne og sprayformuleringer, slik som aerosoler og forstøvere.
I tillegg til de ovennevnte ingredienser kan formuleringene av en forbindelse med formel I eller II inkludere en eller flere ytterligere ingredienser slik som fortynningsmidler, buffere, smaksstoffer, fargestoffer, overflateaktivemidler, tykningsmidler, konserveringsmidler, f.eks. metyl-hydroksybenzoat
(inklusive antioksidanter), emulgeringsmidler og lignende.
I den systemiske behandling som anvender forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, administreres daglige doser på fra 0,001-500 mg per kilogram kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,002-100 mg/kg pattedyr kroppsvekt, for eksempel 0,003-20 mg/kg eller 0,003 til 5 mg/kg av en forbindelse med formel I eller II, typisk tilsvarende en daglig dose for et voksent menneske på fra 0,01 til 37000 mg. Imidlertid tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også forbindelser og sammensetninger ment for administrasjon med lengre intervaller, f.eks. hver uke, hver tredje uke eller hver måned. I topisk behandling av dermatologiske lidelser administreres salver, kremer eller lotioner inneholdende fra 0,1-750 mg/g, og fortrinnsvis fra 0,1-500 mg/g, for eksempel 0,1-200 mg/g av en forbindelse med formel I eller II. For topisk bruk i oftalmologi administreres salver, dråper eller geler inneholdende fra 0,1-750 mg/g, og fortrinnsvis fra 0,1-500 mg/g, for eksempel 0,1-200 mg/g av en forbindelse med formel I eller II. De orale sammensetninger formuleres fortrinnsvis som tabletter, kapsler eller dråper, inneholdende fra 0,07-1000 mg, fortrinnsvis fra 0,1-500 mg, av en forbindelse med formel I eller II per doseringsenhet.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger omfattende en forbindelse med formel I eller II i kombinasjon med en eller flere andre farmakologiske aktive forbindelser anvendt i behandlingen av proliferative sykdommer. Eksempler på forbindelser anvendt i behandlingen av proliferative sykdommer som kan anvendes sammen med forbindelser av den foreliggende oppfinnelse inkluderer S-triazinderivater slik som altretamin; enzymer slik som asparaginase; antibiotiske midler slik som bleomycin, daktinomycin, daunorubicin, doksorubicin, idarubicin, mitomycin, epirubicin og plikamycin; alkyleringsmidler slik som busulfan, karboplatin, karmustin, klorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, lomustin, mekloretamin, melfalan, prokarbazin og tiotepa; antimetabolitter slik som cladribin, cytarabin, floxuridin, fludarabin, fluorouracil, hydroksyurea, merkaptopurin, metotreksat, gemcitabin, pentostatin og tioguanin; antimitotiske midler slik som etoposid, paklitaxel, teniposid, vinblastin, vinorelbin og vinkristin; hormonelle midler, f.eks. aromataseinhibitorer slik som aminoglutetimid, kortikosteroider, slik som deksametason og prednison, og luteiniserende hormonfrigivende hormon (LH-RH); antiøstrogener slik som tamoksifen, formestan og letrozol; antiandrogener slik som flutamid; biologiske responsmodifiserende midler, f.eks. lymfokiner slik som aldeslevkin og andre interlevukiner; interferon slik som interferon-a; vekstfaktorer slik som erytropoietin, filgrastim og sagramostim; differensieringsmidler slik som vitamin D-derivater, f.eks. seocalcitol, og alle-trans retinsyre; immunoregulatorer slik som levamisol; og monoklonale antistoffer, tumor-nekrosefaktor a og angiogeneseinhibitorer. Til sist, ioniserende stråling, selv om ikke lett definert som en forbindelse, er man tungt avhengig av i behandlingen av neoplastiske sykdommer, og kan kombineres med forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. På grunn av de alvorlige bieffekter ofte opplevd av pasienter som mottar anti-neoplastisk behandling er det ofte ønskelig å også administrere terapeutika som ikke i seg selv er anti-neoplastiske, men heller hjelper for å lindre bieffektene av anti-neoplastisk terapi. Slike forbindelser inkluderer amifostin, leucovorin og mesna.
Spesielt synes anti-neoplastiske forbindelser, slik som paklitaxel, fluorouracil, etoposid, cyklofospamid, cisplatin, karboplatin, vinkristin, gemcitabin, vinorelbin, klorambucil, doksorubicin, melfalan og seocalcitol fordelaktige.
Kombinasjonssammensetningen kan tilveiebringes som blandinger av forbindelsene eller som individuelle forbindelser ment for samtidig eller sekvensiell administrasjon. Det ligger innenfor evnene til en erfaren lege eller veterinær å bestemme tidsintervaller i et sekvensielt administrasjonsregime.
Spesielt inkluderer proliferative sykdommer eller tilstander mange forskjellige cancere og neoplastiske sykdommer eller tilstander inklusive levkemi, akutt myeloid levkemi, kronisk myeloid levkemi, kronisk lymfatisk levkemi, myelodysplasi, multippelt myelom, Hodgkins sykdom eller ikke-Hodgkins lymfom, små- eller ikke-småcellet lungekarsinom, gastrisk, intestinal eller kolorektal cancer, prostata, ovarial eller brystcancer, hjerne-, hode- eller halscancer, cancer i urinveissystemet, nyre- eller blærecancer, malignt melanom, levercancer, livmors- eller pankreatisk cancer.
Cyanoguanidiner er også antatt å være nyttige i behandlingen av inflam-matoriske sykdommer.
Som indikert over, er det foretrukket å administrere forbindelsene av oppfinnelsen parenteralt, slik som i en flytende, fortrinnsvis vandig, løsning til-tenkt for intravenøs injeksjon eller infusjon. En passende dosering av forbindelsen av oppfinnelsen vil avhenge, blant annet, av pasientens alder og tilstand, alvorligheten av sykdommen som skal behandles og andre faktorer velkjente for den praktiserende lege. Forbindelsen kan administreres enten oralt eller parenteralt i henhold til forskjellige doseringsskjemaer, f.eks. daglig eller med ukentlige intervaller. Generelt vil en enkelt dose være i området fra 0,1 til 400 mg/kg kroppsvekt. Parenteralt kan forbindelsen administreres som en bolus (dvs. hele dosen administreres på en gang) eller i delte doser to eller flere ganger om dagen eller fortrinnsvis som en intravenøs infusjon.
Oppfinnelsen er beskrevet i ytterligere detalj i de følgende eksempler.
EKSEMPLER
For<1>H kjernemagnetiske resonans (NMR) spektere (300 MHz) og<13>C NMR (75,6 MHz) er kjemiske skiftverdier anført relativt til intern tetrametylsilan ( 8=0,00) eller kloroform (8=7,25) eller deuteriokloroform (8=76,81for<13>C NMR) standarder. Verdien av en multiplett, enten definert (singlett (s), dublett (d), triplett (t), kvartett (q)) eller ikke (bred (br)), ved det tilnærmede midtpunkt er gitt med mindre et område er nevnt. De anvendte organiske løsningsmidler var vannfrie.
Fremstilling 1
Klormetyl 2-( l-( tert- butoksvkarbonvl)- 4- piperidvl)- etvl- karbonat
Pyridin (3,22 ml) ble satt til en iskald løsning av 2-(l-(tert-butoksy-karbonyl)-4-piperidyl)-etanol (7,6 g) i diklormetan (33 ml) etterfulgt av klormetyl-klorformat (3,23 ml) ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 10 °C. Etter omrøring natten over ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med 0,5 M HCI etterfulgt av vann og vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
<*>H NMR (CDCI3) 5 = 5,73 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,15 (m, 2H)
Fremstilling 2
Klormetyl l-( tert- butoksvkarbonvl)- 3- piperidvl- metvl- karbonat
Fremstilt som beskrevet i fremstilling 1, men ved å erstatte l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metanol med 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etanol. Lysegul olje.
<*>H NMR (CDCI3) 5 = 5,73 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,0-3,75 (m, 2H), 3,00-2,60 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H)
Fremstilling 3
Klormetyl l-( tert- butoksvkarbonyl)- 4- piperidyl- metyl- karbonat
Fremstilt som beskrevet i fremstilling 1, men ved å erstatte l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metanol med 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etanol. Lysegul olje.
<*>H NMR (CDCI3) 5 = 5,73 (s, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,71 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,21 (m, 2H)
Fremstilling 4
Jod metyl 2-( l-( tert- butoksykarbonyl)- 4- piperidyl)- etyl- karbonat
Klormetyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat (4,9 g) ble satt til en løsning av natriumjodid (9 g) i aceton (20 ml). Etter omrøring ved 40 °C i 2,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert og inndampet in vacuo. Residuet ble tatt opp i diklormetan, vasket med vandig natriumbikarbonat og natriumtiosulfat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet in vacuo. Rensing på silikagel med heksan/etylacetat (2:1) som eluent ga tittelforbindelsen som en lysegul olje.
<*>H NMR (CDCI3) 5 = 5,95 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,75-1,50 (m, 5H), 1,45 (s, 9H), 1,13 (m, 2H)
Fremstilling 5
Jod metyl l-( tert- butoksykarbonyl)- 3- piperidyl- metyl- karbonat
Fremstilt som beskrevet i fremstilling 4, men ved å erstatte klormetyl 1-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metyl-karbonat med klormetyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat. Lysegul olje.
<*>H NMR (CDCI3) 8 = 5,95 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,0-3,75 (m, 2H), 3,00-2,60 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (m, 2H)
Fremstilling 6
Jod metyl l-( tert- butoksvkarbonyl)- 4- piperidyl- metyl- karbonat
Fremstilt som beskrevet i fremstilling 4, men ved å erstatte klormetyl 1-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metyl-karbonat med klormetyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat. Lysegul olje.
<*>H NMR (CDCI3) 8 = 5,95 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,08 (d, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,70 (d, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,20 (m, 2H)
Fremstilling 7
Klormetyl 8-( tert- butoksvkarbonylamino)- l- oktyl- karbonat
En løsning av pyridin (1,57 ml) og 8-(tert-butoksykarbonylamino)-l-oktanol (4 g) i diklormetan (40 ml) ble avkjølt i tørris. Presipitasjon fant sted under avkjøling og klormetyl-klorformat (1,6 ml) ble tilsatt til den omrørte suspensjon ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt under -50 °C. Etter omrøring i 2 timer under -50 °C ble kjølebadet fjernet og temperaturen ble tillatt å stige til romtemperatur. Blandingen ble vasket to ganger med 0,5 M HCI etterfulgt av vann, vandig natriumbikarbonat og mettet natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
<*>H NMR (CDCI3) 8 = 5,73 (s, 2H), 4,52 (br, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,10 (q, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,20 (m, 10H)
Fremstilling 8
Jod metyl 8-( tert- butoksvkarbonylamino)- l- oktyl- karbonat
Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i fremstilling 4, men ved å erstatte klormetyl 8-(tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyl-karbonat med klormetyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat. Lysegul olje.
<*>H NMR (CDCI3) 8 = 5,95 (s, 2H), 4,51 (br, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,10 (q, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,20 (m, 10H)
Fremstilling 9
Klormetyl N- tert- butoksvkarbonyl- 4- piperidvlkarboksvlat Til en løsning av N-tert-butoksykarbonyl-4-piperidyl-karboksylsyre (6,4 g) i diklormetan (30 ml) ble vann (30 ml), natriumbikarbonat (8,91 g) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,95 g) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur mens klormetylklorsulfat (3,19 ml) ble tilsatt langsomt. Etter omrøring i ytterligere 30 minutter ble den organiske fase ble separert og inndampet in vacuo. Råproduktet ble fordelt mellom dietyleter og vann. Den organiske fase ble separert, tørket og dampet inn for å gi tittelforbindelsen som en olje.
<13>C NMR (CDCI3) 8 = 172,6, 154,6, 79,7, 68,7, 42,8, 40,8, 28,4, 27,5
Fremstilling 10
Jodmetvl N- tert- butoksvkarbonvl- 4- piperidvlkarboksvlat
Fremstilt som beskrevet i fremstilling 4, men ved å erstatte klormetyl N-tert-butoksykarbonyl-4-piperidylkarboksylat med klormetyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat. Lysegul olje.
<13>C NMR (CDCI3) 8 = 172,6, 154,6, 79,7, 42,8, 41,0, 30,5, 28,4, 27,4
Fremstilling 11
l- r2- ri-( tert- butoksykarbonyl)- 4- piperidyll- etoksy- karbonyloksvmetyll- 4-l" N' - cvano- N'' -( 6-( 4- klorfenoksv)- l- heksvl)- N- guanidinol- pyridiniumiodid. Jodmetyl 2-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl]-etyl-karbonat (5 g) ble satt til en varm løsning av N-(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N'-cyano-N''-(4-pyridyl)-guanidin (2,8 g) i tørr acetonitril (110 ml) etterfulgt av refluks i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur og konsentrasjon in vacuo, krystalliserte tittelforbindelsen og ble isolert ved filtrering. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga tittelforbindelsen som lysegule krystaller.<X>H NMR (CDCI3) 8 = 11,24 (br, 1H), 8,58 (d, 2H), 8,24 (br, 2H), 7,81 (br, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,08 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,77 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,52 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,14 (m, 2H) Fremstilling 12 l- ri-( tert- butoksvkarbonvl)- 3- piperidvl- metoksv- karbonvloksvmetvll- 4- rN' - cvano- N'' -( 6-( 4- klorfenoksv)- l- heksvl)- N- guanidinol- pyridiniumiodid. Jodmetyl l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metyl-karbonat (5,4 g) ble satt til en varm løsning av N-(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N'-cyano-N'' - (4-pyridyl)-guanidin (2,8 g) i tørr acetonitril (110 ml) etterfulgt av refluks i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur og konsentrasjon in vacuo, ble etylacetat tilsatt og tittelforbindelsen krystallisert og ble isolert ved filtrering. Omkrystallisasjon fra etylacetat ga tittelforbindelsen som lysegule krystaller. <*>H NMR (CDCI3) 8 = 11,28 (br, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,27 (br, 2H), 7,85 (br, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,00-1,48 (m, 11H), 1,44 (s, 9H), 1,26 (m, 2H) Fremstilling 13 l- ri-( tert- butoksvkarbonvn- 4- piperidvl- metoksv- karbonvloksvmetvll- 4- rN' - cvano- N'' -( 6-( 4- klorfenoksy)- l- heksvl)- N- guanidino" l- pyridiniumiodid. Jodmetyl l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metyl-karbonat (9 g) ble tilsatt til en varm løsning av N-(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N'-cyano-N' (4-pyridyl)-guanidin (4 g) i tørr acetonitril (160 ml) etterfulgt av refluks i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur og konsentrasjon in vacuo, ble etylacetat tilsatt og tittelforbindelsen krystallisert og ble isolert ved filtrering som et lysegult pulver. <*>H NMR (CDCI3) 8 = 11,25 (br, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,25 (br, 2H), 7,96 (br, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,19 (s, 2H), 4,12 (br, 2H), 4,06 (d, 2H), 3,93 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,93-1,48 (m, 11H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (m, 2H) Fremstilling 14 l- r8-( N- tert- butoksykarbonylamino)- l- oktvloksy- karbonyloksymetyll- 4- rN' - cvano- N'' -( 6-( 4- klorfenoksv)- l- heksvl)- N- guanidinol- pyridiniumiodid. Jodmetyl 8-(tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyl-karbonat (5,47 g) ble tilsatt til en varm løsning av N-(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N'-cyano-N' (4-pyridyl)-guanidin (3,16 g) i tørr acetonitril (140 ml) etterfulgt av refluks i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur krystalliserte tittelforbindelsen og etter ytterligere avkjøling i is ble det krystallinske produkt isolert ved filtrering. <13>C NMR (CDCI3) 8 = 157,7, 156,0, 154,9, 153,8, 143,8, 129,2, 125,2, 115,8, 114,4, 80,4, 79,1, 70,5, 68,0, 43,0, 40,5, 30,0, 29,2, 29,0, 28,9, 28,4, 28,2, 26,6, 26,3, 25,4, 25,4 Fremstilling 15 l- ri-( tert- butoksvkarbonvl)- 4- piperidvl- karbonvloksvmetvll- 4- rN' - cvano-N'' -( 6-( 4- klorfenoksv)- l- heksvl)- N- guanidinol- pyridiniumiodid.
Jodmetyl N-tert-butoksykarbonyl-4-piperidylkarboksylat (6,52 g) ble tilsatt til en varm løsning av N-(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N'-cyano-N' '-(4-pyridyl)-guanidin (4,38 g) i tørr acetonitril (170 ml) etterfulgt av refluks i 20 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur og konsentrasjon in vacuo krystalliserte tittelforbindelsen og etter ytterligere avkjøling i is ble det krystallinske produkt isolert ved filtrering.
<13>C NMR (CDCI3) 8 = 173,5, 157,7, 154,6, 154,5, 153,9, 143,9, 129,3, 125,2, 115,9, 114,5, 80,0, 77,7, 68,0, 43,0, 40,6, 29,2, 28,9, 28,4, 27,6, 26,3, 25,5
Eksempel 1 l- r2-( 4- piperidvl)- etoksv- karbonvloksvmetvll- 4- rN' - cvano- N'' -( 6-( 4- klor-fenoksv)- l- heksvl)- N- quanidinol- pvridiniumklorid. hydroklorid.
En løsning av l-[2-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl]-etoksy-karbonyloksy-metyl]-4-[N' -cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid (1,9 g) i diklormetan (60 ml) ble ristet med et overskudd av vandig natriumbikarbonat og natriumtiosulfat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Etter konsentrasjon in vacuo til ca 15 ml ble det klare filtrat avkjølt i is med omrøring og behandlet med et overskudd av hydrogenklorid i eter. Isbadet ble fjernet og etter omrøring i 4 timer ble løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet krystalliserte ved tilsetning av etanol og etter omkrystallisasjon fra metanol/eter ble tittelforbindelsen oppnådd i form av fine fargeløse krystaller.
<*>H NMR (DMSO) 8 = 12,10 (br, 1H), 9,18 (br, 2H), 8,94 (br, 1H), 8,75 (d, 2H), 7,58 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,78 (q, 2H), 1,86-1,25 (m, 15H)
Eksempel 2
l- r3- piperidvl- metoksy- karbonyloksymetyll- 4- rN' - cvano- N'' -( 6-( 4- klor-fenoksy)- l- heksvl)- N- quanidinol- pyridiniumklorid, hydroklorid.
En løsning av l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metoksy-karbonyloksy-metyl]-4-[N' -cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid (1,7 g) i diklormetan (60 ml) ble ristet med et overskudd av vandig natriumbikarbonat og natriumtiosulfat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Etter konsentrasjon in vacuo til ca 15 ml ble det klare filtrat avkjølt i is med omrøring og behandlet med et overskudd av hydrogenklorid i eter. Isbadet ble fjernet og etter omrøring i 4 timer ble løsningsmidlet fjernet in vacuo. Residuet krystalliserte ved tilsetning av etanol og etter filtrering og omkrystallisasjon fra metanol/eter ble tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse krystaller.
<*>H NMR (DMSO) 8 = 12,10 (br, 1H), 9,27 (br, 3H), 8,76 (d, 2H), 7,61 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,41 (br, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,18 (br, 1H), 1,85-1,13 (m, 12H)
Eksempel 3
l- r4- piperidvl- metoksv- karbonvloksvmetvll- 4- rN' - cvano- N'' -( 6-( 4- klor-fenoksvVl- heksvlVN- auanidinol- pvridiniumklorid. hydroklorid.
En løsning av l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metoksy-karbonyloksy-metyl]-4-[N' -cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid (1 g) i diklormetan (30 ml) ble ristet med et overskudd av vandig natriumbikarbonat og natriumtiosulfat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Etter konsentrasjon in vacuo til ca 15 ml ble det klare filtrat avkjølt i is med omrøring og behandlet med et overskudd av hydrogenklorid i eter. Isbadet ble fjernet og etter omrøring i 4 timer ble løsningsmidlet fjernet in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
<*>H NMR (DMSO) 8 = 12,05 (br, 1H), 9,19 (br, 2H), 8,93 (br, 1H), 8,78 (d, 2H), 7,65 (br, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,24 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,42 (q, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,8-1,25 (m, 13H)
Eksempel 4
l- r8- amino- l- oktyloksy- karbonyloksvmetyl" l- 4- rN' - cvano- N'' -( 6-( 4-klorfenoksy)- l- heksvl)- N- quanidinol- pyridiniumklorid, hydroklorid Fremstilt som beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte l-[8-(N-tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyloksy-karbonyloksymetyl]-4-[N' -cyano-N'' -
(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid med l-[2-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl]-etoksy-karbonyloksy-metyl]-4-[N' - cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid. Lysegule krystaller.
<13>C NMR (DMSO) 8 = 157,4, 154,9, 153,0, 144,9, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 112,7, 80,1, 68,9, 67,6, 42,1, 28,3, 28,2, 27,7, 26,7, 25,7, 25,6, 25,0, 24,8
Eksempel 5
l- r4- piperidvl- karbonyloksymetvll- 4- rN' - cvano- N'' -( 6-( 4- klor- fenoksv)- l-heksvl)- N- auanidinol- pvridiniumklorid, hydroklorid.
Fremstilt som beskrevet i eksempel 2, men ved å erstatte l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-karbonyloksymetyl]-4-[N' -cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid med l-[2-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl]-etoksy-karbonyloksy-metyl]-4-[N' -cyano- N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid. Krystallinsk pulver.
<13>C NMR (DMSO) 6 = 172,2, 157,4, 154,8, 144,8, 129,1, 123,9, 116,1, 115,0, 78,1, 67,6, 41,7, 37,2, 28,3, 25,7, 25,0, 23,9

Claims (10)

1. Forbindelse med formel I eller II
hvori Xi er Ci-C8-alkyl; X2er en binding; X3er Ci-Cio-alkyl; Yi er en binding; Y2er 0; Y3er O; Ri er hydrogen; R2er fenyl eventuelt substituert med halogen; R4og R5er hydrogen; R6er en aminogruppe eller en piperidinring; A er hydrogen; n er 0 eller 1; og Z" er et farmasøytisk akseptabelt anion valgt blant klorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat, p-toluensulfonat, nitrat eller fosfat.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Xi er rett eller forgrenet C4-C8-alkyl; Y2er 0; R6er -NH2eller piperidyl, bundet i 3- eller 4-stillingen til X3; og Z" er klorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat, p-toluensulfonat eller nitrat, og de øvrige substituenter er som angitt i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 1-2, hvori R2er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvori substituenten er klor.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, hvori Xi er et C4-8hydrokarbondiradikal, og X2er en binding.
6. Forbindelse ifølge krav 1 som velges fra gruppen bestående av l-[2-(4-piperidyl)-etoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, -cyano-N'' -(6-(4-klor-fenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid; l-[3-piperidyl-metoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, -cyano-N'' -(6-(4-klor-fenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid; l-[4-piperidyl-metoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, -cyano-N'' -(6-(4-klor-fenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid; l-[8-amino-l-oktyloksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, -cyano-N'' -(6-(4-klorfe-noksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid; l-[4-piperidyl-karbonyloksymetyl]-4-[N, -cyano-N''-(6-(4-klor-fenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumklorid, hydroklorid.
7. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel I eller II ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 sammen med en farmasøy-tisk akseptable eksipiens eller fortynningsmiddel.
8. Sammensetning ifølge krav 7, hvori forbindelsen er løst i et passende, farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, f.eks. valgt fra gruppen bestående av vann, isoton saline, isoton glukoseløsning, eller en bufferløsning.
9. Sammensetning ifølge krav 8 for parenteral administrasjon, intrave-nøs injeksjon eller infusjon.
10. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av Klormetyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat; Klormetyl l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metyl-karbonat; Klormetyl l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metyl-karbonat; Jodmetyl 2-(l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl)-etyl-karbonat; Jodmetyl l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metyl-karbonat; Jodmetyl l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metyl-karbonat; Klormetyl 8-(tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyl-karbonat; Jodmetyl 8-(tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyl-karbonat; Klormetyl N- tert-butoksykarbonyl-4-piperidylkarboksylat; Jodmetyl N-tert-butoksykarbonyl-4-piperidylkarboksylat; l-[2-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl]-etoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N' -cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid; l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-3-piperidyl-metoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, - cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid; l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-metoksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, - cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid; l-[8-(N-tert-butoksykarbonylamino)-l-oktyloksy-karbonyloksymetyl]-4-[N, - cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid; og l-[l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidyl-karbonyloksymetyl]-4-[N, -cyano-N'' -(6-(4-klorfenoksy)-l-heksyl)-N-guanidino]-pyridiniumjodid.
NO20045374A 2002-05-17 2004-12-08 Cyanoguanidinprodroger NO330183B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38083602P 2002-05-17 2002-05-17
PCT/DK2003/000318 WO2003097601A1 (en) 2002-05-17 2003-05-15 Cyanoguanidine prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20045374L NO20045374L (no) 2004-12-08
NO330183B1 true NO330183B1 (no) 2011-02-28

Family

ID=29550021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045374A NO330183B1 (no) 2002-05-17 2004-12-08 Cyanoguanidinprodroger

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20070249676A1 (no)
EP (1) EP1507760B1 (no)
JP (1) JP4625694B2 (no)
KR (1) KR101010871B1 (no)
CN (1) CN100503570C (no)
AT (1) ATE368649T1 (no)
AU (1) AU2003229534B2 (no)
BR (1) BR0309996A (no)
CA (1) CA2485351C (no)
DE (1) DE60315288T2 (no)
ES (1) ES2290454T3 (no)
HK (1) HK1076812A1 (no)
IL (1) IL165086A (no)
IS (1) IS7562A (no)
MX (1) MXPA04011322A (no)
NO (1) NO330183B1 (no)
PL (1) PL228742B1 (no)
RU (1) RU2326867C2 (no)
WO (1) WO2003097601A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7253193B2 (en) 2002-05-17 2007-08-07 Leo Pharma A/S Cyanoguanidine prodrugs
JP5189367B2 (ja) 2004-12-22 2013-04-24 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 新規シアノグアニジン化合物
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
EP2197443A4 (en) * 2007-09-26 2014-01-01 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INFLUENCING NAD + CONTENT USING A NICOTINAMIDE PHOSPHORIBOSYL TRANSFERASE INHIBITOR
EP2342181A1 (en) 2008-08-29 2011-07-13 Topo Target A/S Novel urea and thiourea derivatives
AU2010210248B2 (en) 2009-02-06 2012-08-16 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising pyridyl cyanoguanidine, process for preparing the same and use thereof
JP2012533530A (ja) 2009-07-17 2012-12-27 トポターゲット・アクティーゼルスカブ ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤による癌治療の副作用の重症度を低下させるためのニコチン酸またはその前駆体もしくはプロドラッグ投与の有効性を予測するための方法
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
WO2011121055A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives comprising a cyanoguanidine or squaric acid moiety
US9359376B2 (en) * 2011-04-08 2016-06-07 Sphaera Pharma Pte. Ltd Substituted methylformyl reagents and method of using same to modify physicochemical and/or pharmacokinetic properties of compounds
BR112014032917A2 (pt) * 2012-06-27 2017-06-27 Alzheimers Inst Of America Inc compostos e usos terapêuticos dos mesmos
CN116640238B (zh) * 2023-05-30 2024-05-03 华侨大学 一种胍基吡啶壳聚糖鎓盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5919816A (en) * 1994-11-14 1999-07-06 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents
GB9711125D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Leo Pharm Prod Ltd Novel cyanoguanidines
AU4076500A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Shionogi Bioresearch Corp. (n)-substituted cyanoguanidine compounds
AU1494702A (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Leo Pharma As Cyanoguanidine prodrugs
US20030045515A1 (en) * 2001-05-24 2003-03-06 Lise Binderup Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
BR0309988A (pt) * 2002-05-17 2005-02-22 Leo Pharma As Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou melhorar doenças ou condições proliferativas e doenças inflamatórias, e, uso de um composto

Also Published As

Publication number Publication date
JP4625694B2 (ja) 2011-02-02
NO20045374L (no) 2004-12-08
HK1076812A1 (en) 2006-01-27
EP1507760B1 (en) 2007-08-01
AU2003229534A1 (en) 2003-12-02
ATE368649T1 (de) 2007-08-15
EP1507760A1 (en) 2005-02-23
RU2326867C2 (ru) 2008-06-20
US20070249676A1 (en) 2007-10-25
CN1662501A (zh) 2005-08-31
CA2485351A1 (en) 2003-11-27
DE60315288D1 (de) 2007-09-13
IL165086A0 (en) 2005-12-18
CA2485351C (en) 2011-12-06
AU2003229534B2 (en) 2009-08-27
KR101010871B1 (ko) 2011-01-26
PL228742B1 (pl) 2018-05-30
MXPA04011322A (es) 2005-02-17
PL372769A1 (en) 2005-08-08
DE60315288T2 (de) 2008-04-10
RU2004136991A (ru) 2005-06-10
IL165086A (en) 2011-11-30
BR0309996A (pt) 2005-02-22
ES2290454T3 (es) 2008-02-16
IS7562A (is) 2004-11-29
JP2005538949A (ja) 2005-12-22
WO2003097601A1 (en) 2003-11-27
CN100503570C (zh) 2009-06-24
KR20050016412A (ko) 2005-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6525077B2 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US7807682B2 (en) Pyridyl cyanoguanidine compounds
US20070249676A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002214947A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US20060014804A1 (en) Cyanoguanidine prodrugs
US8053446B2 (en) Cyanoguanidine compounds
US7253193B2 (en) Cyanoguanidine prodrugs
AU2002308264A1 (en) Novel pyridyl cyanoguanidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees