WO2007022964A2 - Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to novel hetaryl-substituted guanidine compounds and to the use of hetaryl-substituted guanidine compounds as binding partners for 5-HT 5 receptors for the treatment and / or prophylaxis of diseases which are modulated by 5-HT 5 receptor activity, in particular for treatment and / or prophylaxis of neurodegenerative and neuropsychiatric disorders and the associated signs, symptoms and dysfunctions.
  • At least seven different receptor classes mediate the physiological activities attributed to the involvement of the neurotransmitter serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT for short). They are designated according to an internationally recognized classification with 5-HTi, 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 5 , 5-HT 6 and 5-HT 7 . Most of these classes also include other distinct receptor subtypes, such as the 5-HT 1 -KIaSSe receptors, which in turn can be divided into at least five subclasses, and as 5-HT 1 A, 5-HT 1B , 5-HT 1 C. , 5-HT 1D and 5-HT 1 E (Boess, Martin; Neuropharmacology 33: 275-317 (1994).
  • 5-HT 5A and 5-HT 5B receptors differ in that 5-HT 5A and 5-HT 5B receptors (Erlander et al., Proc Natl Acad, See, USA 90: 3452-3456 (1993).) Although only small sequence homologies exist between 5-HT 5 and other 5 -HT receptors, the pharmacological profile of these receptors is significantly different.
  • 5-HT 5 receptors could be localized to the olfactory bulb, hippocampus, cortex, cerebral ventricles, corpus callosum, and cerebellum using molecular biology techniques. It has been shown by immunohistochemical methods that 5-HT 5 receptors of neurons are expressed in different brain regions (Oliver et al., Brain Res 2000, 867, 131-142, Pasqualetti et al., Mol Brain Res 1998, 56, 1-8 )) These 5-HT 5 receptors may, on the one hand, directly or indirectly modulate important functions of the brain, but on the other hand also be involved in mechanisms involved in neuropathological, neurodegenerative and neuropsychiatric disorders.
  • 5-HT 5 receptors have also been localized in astrocytes (Carson et al., GLIA 17: 317-326 (1996).) Astrocytes are directly adjacent to the basal membrane of brain capillaries of the blood-brain barrier, and an abnormal astrocyte endothelium structure is involved The exact meaning of astrocytes is unclear, they seem to have transport tasks and connective functions Reactive astrocytes have been reported to be associated with reactive gliosis in a variety of pathological brain disorders and neuropsychiatric disorders are receptor-mediated responses of this, on the one hand believed that 5-HT 5 receptor in recovery processes of the brain involved after disturbances - protein expression pattern changes and growth factors are produced in vitro studies on cultured astrocytes showed 5-HT 5.. but then again It can not be ruled out that they contribute to the development of damage or even to an increase in damage.
  • Neuropathological conditions such as cerebral ischemia, stroke, epilepsy and seizures in general, chronic schizophrenia, other psychotic disorders, depression, anxiety, bipolar disorder, dementia, especially Alzheimer's dementia, demyelinating diseases, especially multiple sclerosis, and brain tumors lead to damage to the brain and to the associated neuronal deficits.
  • Therapeutic treatments of the described neurodegenerative and neuropsychiatric disorders have so far been directed to various membrane receptors with the aim of compensating for deficits in neurotransmission processes.
  • neuroprotective effects have been achieved with various serotonergic compounds in animal models of neuropathological conditions such as ischemia, stroke and excitotoxicity; In some cases, beneficial effects on mood disorders such as depression or anxiety were also observed.
  • Examples include 5-HTi A agonists such as buspirone, or the compound 5-HTYA receptor ligand characterized as 8-hydroxy-2- (di-n-propylamino) tetralin (8-OH-DPAT).
  • 5-HTi A agonists such as buspirone
  • these active ingredients only reduce the described neurological deficits to a limited extent, and there is currently no effective therapy for these diseases.
  • Migraine is most often characterized by recurrent headaches, of which an estimated 8 million, i. 3-5% of all children, 7% of all men and 14% of all women are affected. Although a genetic predisposition is propagated, the causes seem to be complex (Diener HC et al., Arzneiffentherapy 15: 387-394 (1997).) Two hypotheses dominate: The well-known vascular theory suggests a dilatation process of the The neurogenic theory relies on a release of vasoactive neurotransmitters, primarily neuropeptides, such as substance P and neurokinin, from axons of the vasculature due to stimulation of certain
  • migraine-specific drugs such as Sanmigran R , Nocerton R , Desernil R and Vidora R , but also commonly used for other indications agents such as beta-blockers, antiemetic agents such as Sibelium R , antidepressants such as Laroxyl R , or antiepileptic agents such as Depakin R , administered.
  • analgesics such as aspirin R , acetaminophen or Optalidon R , non-steroidal
  • Antiinflammatics such as Cebutid R , Voltaren R , B-40 R , Ponstyl R , Profenid R , Apranx R and Naprosin R for the pain and inflammation
  • ergot alkaloids such as ergotamine, dihydroergotamine, which can cause vasoconstriction
  • substances of the triptan family such as Sumatriptan, Naramig R, and R AscoTop with high affinity for 5-HT 1D receptors. The latter substances act as agonists and block vasodilation.
  • Nonopioid analgesics often have side effects.
  • the complex mechanism of action of ergot alkaloids due to the strong peripheral vasoconstriction leads to side effects such as hypertension and gangrene.
  • compounds belonging to the triptan family are not entirely satisfactory (Pfaffenrath V. Münch, Med. Wschr., 625-626 (1998).
  • 5-HT5 receptor ligands generally for the treatment of migraine and other cerebrovascular diseases is described in WO 00/041472, for the treatment of neurodegenerative and neuropsychiatric disorders in WO 00/041696.
  • 5-HTs receptor ligands generally for the treatment of migraine and other cerebrovascular disorders is described in WO00041472, for the treatment of neurodegenerative and neuropsychiatric disorders in WO00041696 and WO04096771.
  • WO2002018327A2 describes the synthesis of guanidinobenzamides as melanocortin-4 receptor antagonists (MC-4R), which find their use for the treatment of diseases such as obesity and type II diabetes.
  • WO9426715A1 describes the preparation of ⁇ / -pyridyl- / V-arylguanidines and analogs such as pyrimidines and pyrazines as gastric acid secretion inhibitors.
  • WO2004037166A2 generally describes the synthesis of guanidinoazines as antivirals, with a focus on the 4,6-dimethyl-, 4,6-dimethoxy- and 4-methoxy-6-methyl-substituted / V- (pyrimidin-2-yl) - / V- (2-phenylethyl) guanidines and / V- [2- (1H-indol-3-yl) ethyl] guanidines.
  • WO2000004014A1 the synthesis of pyrimidine derivatives is described as antitumor therapeutics, with a focus on the ⁇ / - [5- (hetaryloxymethyl) pyrimidin-4-yl] guanidines or ⁇ / - ⁇ 5 - [(hetarylthio) methyl] pyrimidine -4-yl ⁇ guanidine stand.
  • WO9202513A1 describes the synthesis of diphenylazines and their use as antithrombotic vasodilators, as hypotensives and as anti-inflammatory agents.
  • WO9736861A1 entitled "mete-substituted phenylene sulfone amide derivatives"
  • the focus is on the amides and ureas in focus.
  • the guanidine compounds containing in the general formula carry a benzyl radical in the mete position to an optionally substituted ⁇ / - ⁇ 3 - [(3-oxopropyl) sulfonyl] phenyl ⁇ - sulfonamide or ⁇ / - ⁇ 3 - [(3-oxopropyl) sulfonyl] phenyl ⁇ amide radical.
  • JP0830184A1 describes "squalene epoxidase activity inhibitors" wherein the 2-pyridylguanidine compounds are substituted with a phenyl side chain only in the meta and para positions to the point of attachment.
  • WO9506034A1 describes compounds such as substituted N- (Z-phenylethyl) - / V -pyridin-2-yl ureas and a few guanidines, and methods for inhibiting HIV and other related viruses.
  • WO2003011872A1 describes "platelet ADP receptor inhibitors" in which the N-hetarly residue linked to guanidine is reacted with an amide, alkoxy radical or even more complex radicals, for example from the group of isoquinolines-1,3-2H, 4H-dione-2-yl , 3,4-Dihydroisoquinoline-1 (2H) -one-2-yl, 1,4-dihydroisoquinoline-3 (2H) -one-2-yl, 1H-1,4-benzodiazepine-3,5 (2H, 4H
  • the exemplary embodiments relate predominantly to substituted N- (anilinocarbonyl) thiophene-2-sulfonamides, ⁇ / - [anilino (imino) methyl] thiophene-1-dion-4-yl and 1H-inden-1-one-2-yl.
  • methylene urea derivatives are described as RAF kinase inhibitors.
  • the embodiments relate exclusively to ⁇ / -aryl / hetaryl- ⁇ / '- methylenearyl / hetaryl-substituted urea derivatives, which in particular with respect to the urea in the ⁇ /' - methylene-aryl / hetaryl unit by the special substitution pattern as meta- or para-substituted oxy-bridged aryl / hetaryl substituents are characterized.
  • EP1270551A1 describes urea derivatives with antiproteolytic activity for the treatment and prophylaxis of thromboembolic disorders and restenoses.
  • the structures subject to this application consist of respectively para-substituted amidine units and also of the cyclic variant as 3- ⁇ 2 / - / - [1, 2,4] oxadiazol-5-one ⁇ .
  • the exemplary embodiments relate in particular to 4,5-biaryl or 4-hetaryl-5-aryl-substituted pyrimidines, which in turn in the 2-position by 2,6-dichlorobenzyl, 2- (2-chlorophenyl) ethylamino, 2- (4 Fluorophenyl) ethylamino, 3-phenylpropylamino, 3-imidazolylpropylamino, piperazinyl or other nitrogen-containing radicals.
  • Patents US 5,942,544 A, US 6,187,797 B1 and US 6,020,357 A describe novel alpha-branched anilines, toluenes and analogs, phenylisoxazoles and nitrogen-containing heteroaromatics as factor XA inhibitors.
  • US Pat. No. 5,741,661 also describes neurotransmitter release modulators 1 which consist of substituted guanidines, ⁇ T-aminoguanidines and N, N ', N ", N" -tetrasubstituted hydrazinedicarboximiamides.
  • the applications are named nerve cell death, Alzheimer's and Huntington's disease, anxiety, dementia and arteriosclerosis.
  • thiourea derivatives which contain as recurring structural element a (N'-substituted (2E) - ⁇ / ⁇ 1 - [(aminocarbonothioyl) amino] -2,2,2-trichloroethyl ⁇ -3-phenylacrylamide or ⁇ / via the thiourea - ⁇ 1 - [(aminocarbonothioyl) amino] -2,2,2-trichloroethyl ⁇ -2,2-alkylamide unit show.
  • WO0230881A1 describes the synthesis of (hetero) arylsulfonylguanidines which are used for the treatment of pain, epilepsy, migraine and other diseases.
  • Diazine-de ⁇ ved guanidines, isothioureas, and isoureas Synthesis and attempts of configurational assignment described in G. Heinisch, J. Het. Chem. 2002, 39 (4), 695-702, a new synthetic approach and spectroscopic structure elucidation to the ⁇ / '- pyrimid-2-yl, ⁇ /' - pyrazin-2-yl and ⁇ / '- pyridazine 3-yl substituted ⁇ / -tert-butyl-guanidines, 1-terf-butyl-isothioureas and 1-tert-butylisoureas.
  • the different reactivity of the aryl and alkyl biguanides with benzoylacetone is compared, which in the first case to the 6-arylamino-4-amino-2-phenyl-2- (6 1 -arylamino-4'-amino-2'- methyl-i ' ⁇ ' - dihydro-s-triazinyl ⁇ '- methyO-i ⁇ -dihydro-s-triazines and in the second case lead to the corresponding 6-methyl-4-phenyl-2-alkylguanidinopyrimidinen.
  • Cyanoguanidines are also described as cell proliferation inhibitors in WO9854146A1.
  • cyanoguanidines in particular substituted ⁇ / - ⁇ 1 - [(carboxy) methyl] -pyridinium- ⁇ / -cyano-guanidine derivatives, which are suitable as prodrugs for human and veterinary therapy of proliferative diseases such as cancer.
  • WO200061561A1 and WO200061559A1 describe novel substituted cyanoguanidine derivatives for treatment as antitumor agents or for the treatment of tumors, for example in leukemia, melanoma or lung, colon, ovarian, cervical, renal, prostate or breast cancer or Cancer of the Central Nervous System.
  • WO9520579A1 describes the synthesis of pyridinyl cyanoguanidines, WO9404500A1 that of pyridyl cyanoguanidines, US5567722A of N- (3-pyridyl) -N "-cyanoguanidinen, WO9404499A1 of ⁇ / -phenyl (cyclo) alkyl- ⁇ / '- 3-pyridylcyano guanidinen and each their use as potassium channel blocker.
  • Cyanoguanidines are also described in US Pat. No. 5,6681, 57 A as potassium channel blockers, their use for the treatment of cardiovascular diseases and as diuretics and their syntheses.
  • cyanoguanidines are described and in patent WO9429280A1 pyrimidine cyanoguanidines are also described as potassium channel blockers.
  • - DE2557438A1 describes ⁇ / -substituted ⁇ / "- cyano- ⁇ / '- pyridylguanidine derivative and DE3233380A1 substituted pyridyl-cyanoguanidine compounds whose activity has been demonstrated as antihypertensive agents.
  • WO0216318A1 claims various hetaryl-substituted thioureas, ureas and cyanoguanidines, the focus being on the novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions thereof.
  • WO8906530A1 entitled “New, Contemporary Syntheses for the Treatment of Hair Loss", describes variously linked pyridyl cyanoguanidines.
  • EP0022958A1 urea derivatives for the use of fat metabolism disorder are described, wherein instead of the thioureas and ureas and the cyanamide analogues are claimed.
  • WO0076508A1 describes IL-8 receptor antagonists which are used for the treatment of diseases caused by chemokines.
  • WO0178717A1 describes ⁇ / -hydroxyguanidines for pharmacotherapy for vascular dysfunction, which is associated with insufficient nitric oxide bioactivity.
  • ⁇ / amino acid ⁇ / ', ⁇ / - disubstituted guanidine derivatives, thiourea and also amidine derivatives are disclosed in WO9500505A1 in the general formula, wherein the embodiments relate to ⁇ / amino acid-substituted thioureas, which as NO synthase inhibitors are used.
  • WO2002088323A2 describes hydrazinecarboximidamides which activate gene transfer.
  • WO 2005/095345 (PCT / US2005 / 009710) describes 2-pyridyl and 2-pyrimidylguanidine derivatives and their use as inhibitors of viral replication.
  • WO 2002/24681 (PCT / US01 / 29175) describes 1,4-pyrazine-guanidine derivatives and their use as inhibitors of tyrosine kinase activity, wherein the pyrazine ring is substituted by a heteroaryl or biheteroaryl group.
  • WO 2006/007532 (PCT / US2005 / 023346) describes 2-substituted heteroaryl compounds and their use as interleukin IL-12 modulators.
  • WO 2005/086754 (PCT / US2005 / 007316) describes dicationic compounds for the treatment of trichomoniasis infections.
  • WO 2004/058709 (PCT / US2003 / 041360) describes guanidine derivatives as chemokine receptor (CCR8) inhibitors.
  • WO 2006/021805 (PCT / GB2005 / 003352) describes diarylsulphones as 5-HT2A antagonists.
  • WO 93/12788 (PCT / US92 / 10254) describes pyridylguanidine compounds for the treatment of erectile dysfunction.
  • the EP 0401 010 B1 describes pyranyl-Cyano 'guanidine derivatives and their use as cardiovascular agents.
  • the object was to provide compounds which allow the treatment and / or prophylaxis of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders with sufficient efficacy and low side effects.
  • the aim was to provide compounds which modulate 5-HT 5A receptor activity for the treatment and / or prophylaxis of diseases treatable by modulation of 5-HT 5A receptor activity.
  • substances of the general Formula I act as ligands of the 5-HT 5 receptor and therefore a treatment of the associated disease states described above and the associated symptoms and dysfunction is enabled.
  • R 1 , R 2 are each independently of one another:
  • Hydrogen OH 1 CN, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, O-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, O-C 3 -C 7 -cycloalkyl , aryl, hetaryl, C r C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 alkylene-hetaryl, O-aryl, OC r C 4 -
  • Rz 1 ⁇ Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 are each independently of one another: hydrogen, halogen, OH, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -CE-alkynyl, C 1 -C 4 Alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl or in each case independently of one another two radicals R z 1 and R z 2 or R z 3 and
  • Rz 4 together with the C-atom to which they are attached form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo or heterocycle which has one, two or three identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O , N and / or S may contain;
  • Ce-alkyl C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 12 -alkynyl, CO-C 1 -C 6 -alkyl, CO-O-CrC 6 -
  • Alkyl SO 2 -C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, CO-
  • Rz 6 , Rz 7 are each independently and independently of their occurrence:
  • Ci-C 6 alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, d ⁇ alkylene-C ß T -C cycloalkyl, C 1 - C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, heterocycloalkyl, or R A 1 , O-RA 1 , CO-R A 1 , SR A 1 , SO-R A 1 , CO-O-RA 1 , NR A 4 -CO-OR A 1 , O-
  • R A 1 independently of each occurrence, is: optionally substituted Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 -alkylene-O-Ci- Ce-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 4 -alkylene
  • RA 3 independently of its occurrence, in each case represents optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl , Aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -
  • radicals RA 2 and RA 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which contains one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group may contain O, N and S, wherein optionally substituted on this heterocycle radicals together with the ring atom to which they are attached, a 3- to 7-membered, optionally substituted, fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle wherein the heterocycle may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, which may be optionally substituted;
  • RA 4 represents independently of each occurrence hydrogen, or optionally substituted 6 -alkyl, dC 6 alkylene-OD- -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 12 alkynyl, CO-dC 6 alkyl, CO-O-Ci-C 6 - alkyl, SO 2 -dC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, dC 4 alkylene-aryl, CO-
  • Radicals together with the ring atom to which they are attached can form a further 3- to 7-membered, optionally substituted fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, where the heterocycle has one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain and wherein the thus formed cycle may optionally be substituted, means;
  • Rw 1 , Rw 2 , Rw 3 are each independently:
  • radical D is, independently of the radical A, a radical which has the same meanings as defined for radical A;
  • radical A is hydrogen or, independently of radical A, a radical which has the same meanings as defined for radical A;
  • X 1 C or N
  • X 2 C or N
  • X 3 C or N
  • X 4 C or N
  • X 5 C or N
  • one, two or three radicals selected from the group consisting of the radicals X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are simultaneously N and the associated binding partner is selected from the group consisting of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 should then stand for a free electron pair.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a radical selected from the same or different of the following groups 1), 2), 3), 4), 5), 6 ) and 7.), in which the groups 1) to 7) have the meanings mentioned below:
  • RQ 5 0-CH 2 -COO-RQ 5 , NR Q 7 -CO-RQ 5 , SO 2 -RQ 5 , NR Q 7 -SO 2 -RQ 5 , SO 2 NH 2 , CONH 2 , SO 2 -NRQ 6 RQ 7 or CO-NRQ 6 RQ 7 ; wherein RQ 4 , RQ 5 , RQ 6 and RQ 7 are independently and independently of their occurrence as defined below;
  • OCH 2 F COOH, 0-CH 2 -COOH, SH, halogen, or optionally substituted aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 - alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, Ci-C4-alkylene-heterocycloalkyl, dC 4 - alkylene-aryl or Ci-C4-alkylene-hetaryl, or in each case optionally substituted
  • the cycle thus formed be optionally substituted, and / or at this cycle another, 3 to 7-membered, optionally substituted cycle may be fused; in which independently of each occurrence are each hydrogen or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or hetaryl; means
  • Cycloalkyl d-d-alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or d-Ce-alkylene-O-d-Ce-alkyl;
  • C 6 alkyl independently of each occurrence is hydrogen or in each case optionally substituted C 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl,
  • radicals RQ 6 and RQ 7 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle having one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S may contain, and optionally form two substituted on this heterocycle radicals together with the atom to which they are respectively bonded can form a 3- to 7-membered, fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S, and the cycle thus formed may optionally be substituted and / or at this cycle another, 3- to 7-membered, optionally substituted cycle may be fused;
  • each optionally substituted C 5 -Ci ⁇ - bi- or tricyclic, saturated hydrocarbon radical 6.) in each case optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl-NH 2 , C 1 -C 8 -alkyl-NRQ 6 RQ 7 , C 1 -C 8 -alkyl-CO-NRQ 6 RQ 7 , C 1 -C 8 -alkyl-SO 2 NRQ 6 R Q 7 , Ci- C 8 -alkyl-CO-NH 21 C 1 -C 8 -alkyl-SO 2 NH 2 ;
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • R 1 , R 2 are each independently of one another:
  • R 3 is hydrogen or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, O-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, hetaryl, C r C 4 alkylene-aryl, -alkylene-dC 4 hetaryl, O-aryl, 0-C 1 -C 4 -
  • Ci-C4-alkylene-hetaryl S ⁇ 2 -C-C ⁇ -alkyl, SO 2 -aryl, SO 2 hetaryl or SO 2 -C r C 4 alkylene-aryl,
  • heterocycle may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and wherein the cycle formed optionally substituted and / or may be fused to this cycle another, 3- to 7-membered, optionally substituted cycle;
  • Z is a radical of the general formula Z1
  • Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 are each independently:
  • Rz 4 together with the C-atom to which they are attached form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle containing one, two or three identical or different heteroatoms selected from the group may contain O, N and / or S;
  • Rz 5, 5 * Rz are each independently, and independently of their respective occurrence represent hydrogen, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, -C 4 alkylene-O-Cr C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl , C 2 -C 2 alkynyl, CO-Ci-C 6 alkyl, CO-O--C 6 - alkyl, SO 2 -CRC 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, -C 4 alkylene Aryl, CO-O-C 1 -C 4 -alkylene-aryl, CO-C 1 -C 4 -alkylene-aryl, CO-aryl, SO 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or SO 2 -CrC 4 -alkylene-aryl;
  • Rz 6, 7 Rz are each independently, and independently of their respective occurrence mean: hydrogen, OH, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, C 2 -C 6 -
  • RA 1, independently of its occurrence, in each case represents optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 3 - C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl,
  • RA 2 represents, independently of each occurrence: hydrogen, OH 1 CN, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkinyl, Ci-C 4 -alkylene-C C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 6 -alkyl, CO- C 1 -C 6 -alkyl, CO-aryl, CO-hetaryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, CO-OdC 6 -alkyl, CO-OdC 6 -alkyl
  • R A 3 is: optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, dC 4- alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl,
  • C 6 alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 2 alkynyl, CO-d-Ce-alkyl, CO-O--C 6 - alkyl, SO 2 -C-C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, C 1-4 -alkylene-aryl, CO-O-arylalkyl, CO-C 1 -C 4 -alkylene-aryl, CO-aryl, SO 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or SO 2 - C 1 -C 4 alkylene aryl;
  • Hydrogen or in each case optionally substituted aryl or hetaryl, or independently of radical A has the same meanings as defined for radical A,
  • Rw 1 , Rw 2 , Rw 3 are each independently:
  • radical D is, independently of the radical A, a radical which has the same meanings as defined for radical A;
  • E is hydrogen or, independently of residue A, a residue that is the same
  • residue A means; an at least 6-membered hetaryl radical of the general formula Q.
  • X 3 C or N
  • X 4 C or N
  • X 5 C or N, where one, two or three radicals selected from the group consisting of the radicals X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are simultaneously N and the associated binding partner is selected from the group consisting of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 should then stand for a free electron pair.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a radical selected from the same or different of the following groups 1), 2), 3), 4), 5), 6 ) and 7.) in which the groups 1) to 7) have the following meanings:
  • RQ 5 0-CH 2 -COO-RQ 5 , NR Q 7 -CO-R Q 5 , SO 2 -RQ 5 , NR Q 7 -SO 2 -RQ 5 , SO 2 NH 2 , CONH 2 , SO 2 - NR 0 6 RQ 7 or CO-NRQ 6 RQ 7 ; wherein R 0 4 , RQ 5 , RQ 6 and RQ 7 are independently and independently of their occurrence as defined below;
  • a naphthyl which may be substituted by one, two or three radicals selected from the group consisting of the radicals RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 , wherein
  • RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 each independently represent an identical or different substituent selected from the following group:
  • RQ 2 and RQ 3 together with the C-atom to which they are attached, a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated carbocycle or a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated aromatic heterocycle, which may contain up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S form, where appropriate, two substituted on this carbocyclic or heterocycle radicals together with the ring atom to which they are attached, may form a 3- to 7-membered, optionally substituted fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle has one, two or up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S may contain, and the cycle thus formed may be optionally substituted, and / or may be fused to this cycle another, 3 to 7-membered, optionally substituted cycle; in which
  • RQ 4 independently of each occurrence are each hydrogen or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or hetaryl; means
  • RQ 5 independently of each occurrence are each hydrogen or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 alkylene C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl,
  • Ci-C 6 alkyl C 2 -C 6 -
  • RQ 7 independently of each occurrence is hydrogen or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -
  • Cyclus may optionally be substituted and / or at this cycle another, 3- to 7-membered, optionally substituted cycle may be fused; 3.) a 5- or 6-membered, unsubstituted or optionally mono- or disubstituted by identical or different substituents hetaryl radical selected from the group consisting of:
  • N, and S may contain and wherein the thus formed carbocycle or heterocycle may optionally be substituted;
  • Ci-C 8 alkyl-NH 2 in each case optionally substituted Ci-C 8 alkyl-NH 2, C r C 8 alkyl NRQ RQ 6 7, C 1 -C 8 -alkyl-SO 2 N RQ RQ 6 7 C r C 8 -alkyl-CO-NH2, Ci-C 8 -alkyl-SO 2 NH 2;
  • a 4- to 7-membered mono- or bicyclic saturated or unsaturated heterocycle which may contain one or up to two different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and / or S, this cycle also 1 -, 2-, 3-, 4- or up to 5-fold may be substituted for the
  • this nitrogen atom may be substituted with a radical R 8 Q, wherein R Q 8 may be independent of RQ 6 assume a meaning as defined for RQ 6;
  • R 3 REST and R 4 REST are independently selected from H, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, sugars, steriodes and in the case of the free acid all pharmaceutically acceptable salts thereof and R 1 REST selected from the group consisting of H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and aryl optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, haloalkyl,
  • R w 1 , R w 2 and R w 3 are not simultaneously selected from the group consisting of Radicals C 3 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -alkenyl, C 3 -C 6 -alkynyl, hetaryl with the definition of a stable 5- to 7-membered monocyclic aromatic ring which contains 1 to 3, preferably 1 to 2, Heteroatoms selected from N, O and S, wherein the remaining ring atoms are carbon, or a stable bicyclic or tricyclic system having at least one 5- to 7-membered aromatic ring, which 1 to 3, preferably 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the other ring atoms are carbon; and a carbocyclic group having the definition of optionally substituted 3- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic
  • provisos independently selected from the group consisting of the following provisos (viii) to (xiii):
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • E, Q, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , RQ 1 , RQ 2 , RQ 3 , RQ 4 , RQ 5 , RQ 6 , RQ 7 and RQ 8 have the same meanings as defined above, with the proviso of one, several or all of the provisos (viii) to (xiii) provided.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, R A ⁇ RA 2 , RA 3 , RA, B, Rw, Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, R
  • R 3 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, OC 1 -C 4 - alkyl, C r C 4 -alkylene-OC r C 4 alkyl, aryl, benzyl, CO-C 1 -C 4 -alkyl , CO-aryl, CO-C 1 -C 4 -alkylene-aryl, OCO-C r C 4 -alkyl, OCO-aryl, or OCO-C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl; provided
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • At least one guanidine compound of general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutical acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c , R 2 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, R A ⁇ RA 2 , RA 3 , RA , B, Rw, Rw, Rw, D, e, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, R Q, R Q, R
  • R 3 hydrogen
  • R 1 , R 2 each independently of one another:
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V z , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, R A 1 , RA 2 , RA 3 , RA, B, R w, R w, R w, D , E, Q, X, X, X, X, X, RQ,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "prodrugs") thereof, wherein the radicals R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, Z, A, B, c, R 2 1, Rz 2, Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , Vz, W, W1, W2, W3, A, R A ⁇ R A 2 , RA 3 , RA 4 , B, R W ⁇ R W 2 , RW 3 , D, E, Q, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , RQ 1 , RQ 2 , RQ 3 , RQ 4 ,
  • W a radical of the general formula W1a
  • R A 1 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl or hetaryl;
  • R A 2 independently of each occurrence hydrogen, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl, CO-C r C 6 alkyl, CO-aryl, SO 2 -C 1 -C 6 -Aikyl, SO 2 -aryl, SO 2 -
  • R A 3 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl, CO-C 1 -C 6 -alkyl, CO-aryl, SO 2 -C 1 -C 6 - AIKyI, SO 2 -aryl, SO 2 -
  • Hydrogen, or optionally substituted C 1 -C 6 alkyl means;
  • Hetaryl, or independently of radical A is a radical selected from the radicals as defined for radical A; Rw:
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4, Rz 5, Rz 5 * rz 6, Rz 7, V z, W, W1, W2, W3, A, R A ⁇ R A 2, R A 3, R A, B, Rw, Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ 7 and RQ 8 ,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, RA, RA, RA i RA i B, Rw, Rw ⁇ Rw. D, E, Q, Xi, X2, X3 >
  • X 4 , X 5 , RQ 1 , RQ 2 , RQ 3 , RQ 4 , RQ 5 , RQ 6 , RQ 7 and RQ 8 have the same meanings as defined above and the radicals mentioned below have the following meanings:
  • Z a radical of the general formula Z1
  • Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 independently of each other: Is hydrogen, halogen, OH or optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl,
  • V 2 is -CO-, -CO-NR 2 5 -, or -NR Z 5 -CO-;
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, RA, RA.
  • RA. RA i B Rw »Rw, Rw. DE Q, Xi, X2. X3.
  • X 4 , X 5 , RQ 1 , RQ 2 , RQ 3 , RQ 4 , RQ 5 , RQ 6 , RQ 7 and RQ 8 have the same meanings as defined above and the radicals mentioned below have the following meanings:
  • Q denotes a radical according to one of the general formulas Q1, Q2, Q3, Q4 or Q5:
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a radical selected from the same or different of the following groups 1), 2), 3), 4), 5), 6.) and 7.) can be:
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -Cio-alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 6 -alkylene-C 3 -C 7 - Cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylene-O-aryl, COO-C C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylene-COO-C 1 -C 4 -
  • Alkyl or in each case optionally substituted O-RQ 4 , S-RQ 4 , NRQ 6 R 0 7 , CO-ORQ 5 , NR Q 7 -CO-O-RQ 5 , 0-CH 2 -COO-RQ 5 , NR Q 7 -CO-RQ 5 , SO 2 -RQ 5 , NR Q 7 -SO 2 -RQ 5 , SO 2 NH 2 , CONH 2 , SO 2 - NRQ 6 RQ 7 or CO-NRQ 6 R 0 7 ; wherein R 0 4 , RQ 5 , RQ 6 and R 0 7 independently and independently of their respective
  • Naphthyl each of which may be substituted with one, two or three groups selected from the group consisting of RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 , wherein
  • RQ 1 I RQ 2 and RQ 3 each independently represents an identical or different substituent selected from the following group:
  • RQ 2 and RQ 3 together with the atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated carbocycle or a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated aromatic heterocycle, which may form two or up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • R 4 independently of its occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • C 1 -C 6 -alkyl which is optionally substituted by one, two, three or more identical or different substituents each independently selected from the group consisting of halogen, NO 2 , NH 2 , OH, CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3, OCHF 2, optionally substituted NH- (CrC 6 - alkyl) and optionally substituted N (dC 6 alkyl) 2;
  • RQ 5 independently of each occurrence: each optionally substituted C 6 alkyl, C 2 -CE Al -alkenyl, C 2 - Ce alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl;
  • RQ 6 regardless of its occurrence: hydrogen, OH or CN or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 6 - alkylene O-C 6 alkyl, CO-Ci-C 6 alkyl, Ci-C4-alkylene-aryl, C 1 -C4- alkylene-hetaryl, CO-aryl, CO-hetaryl, CO-Ci C 4 alkylene aryl,
  • C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl C 0 -C -alkyl, CO-O-aryl, CO-O-C 1 -C 4 -alkylene-aryl, CO-O-hetaryl, CO-O-CrC 4- alkylene-hetaryl, CO-O-CrC 4 -alkylene-aryl, SO 2 -Ci-C 6 -alkyl, SO 2 -aryl, SO 2 -hetaryl, SO 2 -C r C 4 -alkylene-aryl or SO r C 2 -C 4 alkylene means hetaryl;
  • RQ 7 regardless of its occurrence: hydrogen or optionally substituted Ci-C 6 alkyl
  • radicals RQ 6 and RQ 7 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle having one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form;
  • two adjacent radicals selected from the group consisting of the radicals R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 as follows: for the case (1) R 4 and R 5 in Q3, Q4 or Q5, for the case (2) R 5 and R 6 in Q1, Q4 or Q5, in the case (3) R 6 and R 7 in Q1, Q2 or Q5, and the case (4) R 7 and R 8 in Q1, Q2 or Q3, and the radicals selected according to said cases (1) to (4) together with the ring atom to which they are attached have a 4- to
  • Ci-C 8 -AIKyI-SO 2 NH 2 wherein R 0 6 and RQ 7 independently of one another and regardless of their occurrence can assume a meaning as defined above;
  • N atom may be substituted with an RQ 8 radical, wherein RQ 8 independently of RQ 6 may have a meaning as defined for RQ 6 ; provided.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is as above and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , Vz, W, W1, W2, W3, A, R A ⁇ R A 2 , R A 3 ,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, R A , R A , R A , R A , B, Rw, Rw > Rw.
  • R 3 hydrogen
  • R 1 , R 2 independently of one another:
  • Hydrogen, OH, CN each optionally substituted C1-C4 alkyl, Ci-C 4 -alkylene-OC 1 -C 4 alkyl, aryl, benzyl, CO-C 1 -C 4 alkyl, CO-aryl, CO- C 1 -C 4 -alkylene-aryl, OCO-C 1 -C 4 -alkyl, OCO-aryl, or
  • W a radical of the general formula W1a
  • RA 1 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl or hetaryl;
  • RA 2 independently of its occurrence: hydrogen, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl, CO-C 1 -C 6 -alkyl, CO-aryl, SO 2 -CrC 6 -alkyl, SO 2 -aryl , SO 2 - hetaryl, or SO 2 -Ci-C 4 alkylene-aryl;
  • R A 3 regardless of its occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, benzyl, phenethyl, C 1 -C 6 -alkyl, CO-aryl, SO 2 -C 1 -C 6 -alkyl, SO 2 -aryl, SO 2 -hetaryl, or SO 2 -CrC 4 alkylene-aryl; or the radicals RA 2 and RA 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted 5- or
  • 6-membered saturated or unsaturated ring which may contain one or up to two identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O and N, where appropriate two radicals substituted on this heterocycle together with the ring atom to which they are attached are 3- to form 7-membered, optionally substituted, fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, wherein the cycle thus formed may optionally be substituted;
  • Hydrogen, or optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl means;
  • Hydrogen or in each case optionally substituted aryl or hetaryl, or, independently of radical A, a radical selected from the radicals as defined for radical A;
  • Z a radical of the general formula Z1
  • Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 independently of each other:
  • V 2 is -CO-, -CO-NR 2 5 -, or -NR Z 5 -CO-; Rz 5 regardless of its occurrence:
  • Q denotes a radical according to one of the general formulas Q1, Q2, Q3, Q4 or Q5:
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a radical selected from the same or different of the following groups 1), 2), 3), 4), 5), 6.) and 7.) can be:
  • NR 0 6 RQ 7 or CO-NRQ 6 RQ 7 wherein R 0 4 , R 0 5 , RQ 6 and R 0 7 are independently and independently of their occurrence as defined below;
  • Naphthyl each of which may be substituted with one, two or three groups selected from the group consisting of RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 , wherein
  • RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 each independently represent an identical or different substituent selected from the following group:
  • Ring atom to which they are attached a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated carbocycle or a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated aromatic heterocycle, which may contain one, two or up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may form;
  • R 4 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene heterocycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, or C 1 -C 6 -alkyl, optionally substituted with one
  • Substituents selected from the group consisting of halogen, NO 2 , NH 2 , OH 1 CN 1 CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , NH- (Ci-C 6 alkyl), or N (dC 6 alkyl ) 2 means;
  • RQ 5 independently of each occurrence: in each case optionally substituted C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - Ce alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or C 1 -C 6 -alkylene-O-C 1 -C 6 -alkyl;
  • RQ 6 regardless of its occurrence: hydrogen, OH, CN or in each case optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, Ci-C 4- alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 6 -alkylene
  • radicals RQ 6 and RQ 7 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle having one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form;
  • Ci-C 8 alkyl-NH 2 Ci-C ⁇ alkyl NRQ RQ 6 7, Ci-C 8 alkyl-CO-NR 6 R Q Q 7, d-C ⁇ -alkyl-Soan RQ 6 RQ 7 , or Ci-C8-alkyl-SO 2 NH 2 , wherein RQ 6 and R Q 7 independently of one another and regardless of their occurrence can assume a meaning as defined above; 7.) a 5 to 6-membered monocyclic fully or partially saturated, optionally substituted heterocycle selected from the following group:
  • this N atom may be substituted by a radical RQ 8 , wherein RQ 8 independently of RQ 6 may assume a meaning as defined for RQ 6 ; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, RA, RA, RA > RA > B, Rw, Rw, Rw »D, E, Q, Xi, X2, X31
  • R 1 , R 2 , R 3 are each hydrogen; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W 1 W 1 , W 2 , W 3 , A, R A 1 , R A 2 , R A 3 , RA, B, Rw, Rw, Rw , D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, R
  • RQ 7 and RQ 8 have the same meanings as defined above, with the proviso of one, several or all of the provisos (i) to (i) (xiii), more preferably with the proviso of one, several or all of the provisos (viii) to (xiii) provided.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, RA, RA » R A , R A i B, Rw, Rw, Rw, D, E, Q, Xi, X2, X3.
  • X 4 , X 5 , RQ 1 , RQ 2 , RQ 3 , RQ 4 , RQ 5 , RQ 6 , RQ 7 and RQ 8 have the same meanings as defined above and the radicals mentioned below have the following meanings:
  • W a radical of the general formula W1a means:
  • RA 1 independently of its occurrence: each optionally substituted C 1 -C 4 alkyl
  • RA 2 independently of its occurrence: hydrogen, or in each case optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, SO 2 -aryl, or SO 2 - hetaryl;
  • RA 3 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, SO 2 -aryl, or SO 2 -
  • radical B is hydrogen, optionally substituted phenyl or, independently of radical A, has a meaning as defined for radical A,
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is as above and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W1, W2, W3, A, R A 1 , R A 2 , RA 3 ,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , W, A, RA 1 , RA 2 , RA 3 , RA 4 , B, R W ⁇ RW 2 , RW 3 , D, E, Q, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , RQ 1 , RQ 2 , RQ 3 , RQ 4 , RQ 5 , RQ 6 , RQ 7 and RQ 8 , unless otherwise stated below, have the same meanings as defined above, and the radicals R 1 , R 2 ,
  • Z a radical of the general formula Z1
  • Rz 1 , Rz 2 independently of each other:
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • At least one guanidine compound of general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutical acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, RA, RA > RA.
  • Q is a radical of the general formula Q1, Q2 or Q3
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a radical selected from the same or different of the following groups 1), 2), 3), 4), 5. ), 6.) and 7.) mean with:
  • RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 each independently represent an identical or different substituent selected from the following group:
  • radicals selected from the group consisting of RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 together with the C-atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated carbocycle or a 3- to 7- halogenated, optionally substituted, saturated, unsaturated aromatic heterocycle, which may contain one, two or up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S form;
  • R 4 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted aryl or hetaryl, or C 1 -C 6 -alkyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted or differently substituted by one, two or three identical or different substituents selected from among
  • R 5 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, aryl or hetaryl;
  • RQ 6 regardless of its occurrence: hydrogen, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, aryl, hetaryl,
  • RQ 7 regardless of its occurrence: hydrogen or optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl
  • radicals RQ 6 and RQ 7 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle having one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain form;
  • Pyrimidyl wherein the substituents preferably from the group consisting of hydrogen, halogen, CN, CF 3 , OCF 3 , C r C 6 alkyl, O-Ci-C 6 alkyl, NH- (dC 6 alkyl), N (Ci-C 6 alkyl) 2 , NHCO-C ⁇ alkyl, NHSO 2 -CrC 4 alkyl and SO 2 -Ci-C 4 alkyl are selected;
  • two adjacent radicals selected from the group consisting of the radicals R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 in the cases (1) to (4), that is, in case (1) R 4 and R 5 in Q3; in the case (2) R s and R 6 in Q1; for the case (3) R 6 and R 7 in Q1 or Q2; and in the case (4) R 7 and R 8 in Q1, Q2 or Q3, each together with the ring atom to which they are attached, are an optionally substituted 6-membered aromatic radicals R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 in the cases (1) to (4), that is, in case (1) R 4 and R 5 in Q3; in the case (2) R s and R 6 in Q1; for the case (3) R 6 and R 7 in Q1 or Q2; and in the case (4) R 7 and R 8 in Q1, Q2 or Q3, each together with the ring atom to which they are attached, are an optionally substituted 6-membered aromatic radicals R 4 , R 5 ,
  • Cyclus preferably each form an optionally substituted quinolinyl or Isochinolinyl- cycle, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents;
  • this N atom may be substituted by a radical RQ 8 , wherein RQ 8 independently of RQ 6 may assume a meaning as defined for R 0 6 ; provided.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V z , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, R A 1 ,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • R 1 , R 2 , R 3 each is hydrogen.
  • W a radical of the general formula W1a
  • RA 1 independently of its occurrence: each optionally substituted C 1 -C 4 alkyl;
  • RA 3 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, SO 2 -aryl, or SO 2 -
  • radical B Is hydrogen, optionally substituted phenyl or, independently of radical A, a meaning selected from the radicals as defined for radical A,
  • Z a radical of the general formula Z1
  • Rz 1 , Rz 2 independently of each other:
  • Q is a radical of the general formula Q1, Q2 or Q3
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each independently a radical selected from the same or different of the following groups 1), 2), 3), 4), 5. ), 6.) and 7.) mean with
  • phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl which may be substituted with one, two or three identical or different radicals independently of one another selected from the group consisting of RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 , where
  • RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 each independently represent an identical or different substituent from the following group: Hydrogen, CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , 0-CH 2 -COOH, halogen, or in each case optionally substituted aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, OR Q 4 , NRQ 6 RQ 7 , NR Q 7 -CO-RQ 5 ,
  • N and S may contain form
  • RQ 4 regardless of its occurrence: each optionally substituted aryl or hetaryl, or Ci-C ⁇ -alkyl which is optionally mono- or polysubstituted or differently substituted with one substituent selected from the group consisting of halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , optionally substituted NH- (C 1 -C 6 -alkyl) and optionally substituted N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 ;
  • R 5 independently of its respective occurrence: in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, aryl or hetaryl;
  • RQ 6 regardless of its occurrence: hydrogen, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, aryl, hetaryl,
  • Nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
  • Substituents preferably from the group consisting of hydrogen, halogen, CN, CF 3 , OCF 3 , or in each case optionally substituted d-C ⁇ -alkyl, O-Ci-C 6 alkyl, NH- (Ci-C 6 -
  • N (C 1 -C 6 alkyl) 2 N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , NHCO-C 1 -C 4 alkyl, NHSO 2 C 1 -C 4 alkyl and SO 2 -Ci -C 4 alkyl;
  • two adjacent radicals selected from the group consisting of the radicals R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 in the cases (1) to (4), that is for the case (1) R 4 and R 5 in Q3; for the case (2) R 5 and R 6 in Q1; for the case (3) R 6 and R 7 in Q1 or Q2; and in the case (4) R 7 and R 8 in Q1, Q2 or Q3, each together with the ring atom to which they are attached, are an optionally substituted 6-membered aromatic radicals R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 in the cases (1) to (4), that is for the case (1) R 4 and R 5 in Q3; for the case (2) R 5 and R 6 in Q1; for the case (3) R 6 and R 7 in Q1 or Q2; and in the case (4) R 7 and R 8 in Q1, Q2 or Q3, each together with the ring atom to which they are attached, are an optionally substituted 6-membered aromatic radicals R 4 , R 5 , R 6
  • Cyclus preferably each form an optionally substituted quinolinyl or Isochinolinyl- cycle, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents; 5.) optionally substituted adamantyl;
  • Ci-C 4 -AIKyI-SO 2 NH 2 wherein RQ 6 and R Q 7 independently of one another and regardless of their occurrence can assume a meaning as defined above;
  • Heterocycle selected from the following group:
  • N atom may be substituted with an RQ 8 radical, wherein RQ 8 independently of RQ 6 may have a meaning as defined for RQ 6 ; provided.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding active substance precursors (US Pat.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 R 1 R 1 R, W, A, RA, RA > RA i RA > B, Rw, Rw > Rw> D, e, Q, Xt, X2, X3, X4, X5, RQ 1, RQ 2, RQ 3, RQ 4, RQ 5, RQ 6, RQ 7 and RQ 8, insofar as nothing else denominated described, have the same meanings as defined above, and the radicals mentioned below have the following meanings:
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, R A ⁇ RA 2 , RA 3 , RA, B, Rw, Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, R
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, RA, RA. R A , RA » B, Rw, Rw > Rw.
  • R 1 , R 2 , R 3 are each hydrogen; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , R 2 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V z , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, R A 1 , R A 2 , R A 3 , RA, B, Rw, Rw, Rw, D 1 E, Q 1 X, X, X, X, X, RQ, RQ, R
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, R A , RA, RA.
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each, independently of one another, each of the abovementioned meanings, or one of them, should possess.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This applies in particular for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, R A 1 , R A 2 , R A 3 ,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, R A , RA i R A , RA, B, Rw, Rw, Rw i D, e, Q, Xi, X2, X31 X 4, X 5, RQ 1, RQ 2, RQ 3, RQ 4, RQ 5, RQ 6, RQ 7 and RQ 8, insofar as nothing else denominated described is, have the same meanings as defined above in each case and the radicals mentioned below have the following meanings:
  • Q is a radical Q1
  • radicals R 5 , R 6 , R 7 are selected independently of one another from the group consisting of H, CN 1 CH 3 , halogen or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, O-C 1 -C 6 -alkyl, aryl,
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • Z is -CH 2 -; provided.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c,
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • KA, D, Kw, Kw, Kw, U, b, U, ⁇ , ⁇ , A, ⁇ , ⁇ , KQ, KQ, KQ, KQ, KQ, KQ, RQ 7 and RQ 8 have the same meanings as defined above, with the proviso of one, several or all of the provisos (i) to (xiii), particularly preferably with the proviso of a , several or all of the provisos (viii) to (xiii) provided.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ( "Prodrugs") thereof, characterized in that the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R, R, R, R, W, A, RA, RA RA, RA » B, Rw, Rw. Rw.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • At least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs
  • a pharmaceutical composition containing at least one guanidine compound according to general formula I as above each and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R 2 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 8 , Rz 7 , V Z
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , R 2 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A,
  • a disease that is treatable and / or prophylactically preventable by modulating 5-HT 5 receptor activity in a patient in need of such treatment and / or prophylaxis provided.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 ,
  • HT 5A receptor of less than or equal to 10 ⁇ M (Ki) 1 preferably less than or equal to 300 nM (Ki), more preferably less than or equal to 100 nM, wherein the Ki value is determined in each case according to a suitable test system, in a patient requires such treatment and / or prophylaxis, treatable and / or preventable prophylactic; provided.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, RA, RA, RA, B, R w, R w, R w, D E 1 Q, X, X, X, X, X, X, RQ, RQ 2 , RQ 3 , RQ 4 ,
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R 2 1 , R z 2 , R 2 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA 4, B, R W 1, RW 2, RW 3, D, E, Q, X 1, X 2, X 3, X 4, X 5, RQ 1 , RQ 2 , RQ 3 , RQ 4
  • Prophylaxis of migraine and brain damage in a patient in need of such treatment and / or prophylaxis provided.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 ,
  • Depression bipolar and / or unipolar depression, anxiety, dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, demyelinating disorders, multiple sclerosis and brain tumors, in a patient in need of such treatment and / or prophylaxis; provided.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is as in each case above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding pro-drug prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R z 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 . Rz 5 , Rz 5 * , R 2 6 , Rz 7 , V Zl W, W1, W2,
  • guanidine compound of general formula (i) as above the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ("Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R 2 1 , R z 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V z , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, R A 1 , R A 2 , R A 3 , RA 4 , B, Rw , Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ,
  • the modulation of the 5-HT 5A receptor activity is preferably based on an antagonization of the 5-HT 5A receptor by substances selected from the Group consisting of antagonists, partial antagonists and inverse agonists, each based on the activity of the 5-HT 5A receptor.
  • guanidine compound of general formula (i) as above the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ("Prodrugs") thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R 2 1 , R 2 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , Vz, W, W1, W2, W3, A, R A 1 , R A 2 , RA 3 , RA 4 , B,
  • Kw, Kw, Kw, U, b, U, ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , KQ, KQ, KQ, KQ, KQ and RQ 8 unless otherwise described below, the same meanings as each defined above, characterized in that the treatment and / or prophylaxis based on a binding affinity for 5-HT 5A receptor of less than or equal to 10 uM (Ki), determined according to a suitable test model.
  • guanidine compound of general formula (i) as above the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ("Prodrugs") thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R z 1 , R 2 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , Vz, W, W1, W2, W3, A, R A 1 , R A 2 , R A 3 , R A 4 , B, Rw , Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ
  • the use of at least one guanidine compound of the general formula (i) is as above the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R 2 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , Vz, W, W1, W2, W3, A, R A 1 , R A 2 , RA 3 , RA 4 , B, R W ⁇ RW 2 , RW 3 , D, E, Q, X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , RQ 1 , RQ
  • R 1 , R 2 are each independently of one another: hydrogen, OH, CN, or in each case optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, O-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -
  • form, preferably i optionally two substituted on this heterocycle radicals together with the ring atom to which they are attached can form a 3- to 7-membered, optionally substituted fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle one, two or three different or may contain identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S and wherein the cycle formed optionally may be substituted and / or fused to this cycle another, 3- to 7-membered, optionally substituted cycle;
  • Z is a radical of the general formula Z1
  • Rz 1, Rz 2, Rz 3 Rz 4 each independently represent hydrogen, halogen, OH, or optionally substituted CrC 6 alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C 6 - alkinyl, Ci-C 4 -alkylene- C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl or in each case independently of one another two radicals R z 1 and R z 2 or R z 3 and
  • -C 4 alkylene-O-Ci- C 6 alkyl, C 2 -C hydrogen, or in each case optionally substituted C 6 alkyl 6 alkenyl, Rz 5, 5 * Rz are each independently, and independently of their respective occurrence mean C 2 -C 2 alkynyl, CO-Ci-C 6 alkyl, CO-OC 1 -C 6 - alkyl, SO 2 -C-C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, -C 4 - Alkylene-aryl, CO-O-CrC 4 -alkylene-aryl, CO-Ci-C 4 -alkylene-aryl, CO-aryl, SO 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or SO 2 -Ci-C 4 -alkylene aryl;
  • R z 6, Rz 7 each, independently of one another and independently of their respective occurrence: hydrogen, OH, or optionally substituted Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 - C 6 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 1 -C -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, hetaryl or C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl;
  • RA 1, independently of its occurrence, in each case represents optionally substituted C 1 -Ce-AIKyI, C 1 -C 6 -alkyl-OC 1 - C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkyl-, C 2 -C 6 -alkyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl,
  • NRA 2 RA 3 or CrC 6 -alkylene-O-RA 2 ;
  • R A 2 regardless of its occurrence, means:
  • RA 3 is: optionally substituted Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkinyl, Ci-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, C 1 -C 4 -alkylene-C 1 -C 6 -alkyl, CO-C 1 -C 6 -alkyl,
  • R A 2 and R A 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle which has one, two or three further different or identical heteroatoms selected from among May contain group consisting of O, N and S, wherein optionally substituted on this heterocycle radicals together with the ring atom to which they are attached can form a 3- to 7-membered, optionally substituted fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle wherein the heterocycle may contain one, two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, wherein the cycle thus formed may be optionally substituted;
  • Hydrogen or in each case optionally substituted aryl or hetaryl, or independently of radical A has the same meanings of the radicals as defined for radical A,
  • radicals selected from among A, B 1 R w Rw 2 and R w 3 together with the C atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated radical or aromatic carbocycle or a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which may contain one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S; it being possible for two radicals substituted on this carbo- or heterocycle together with the ring atom to which they are attached to be able to form a further 3- to 7-membered, optionally substituted, fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, the heterocycle including may contain two or three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O 1 N and S, and wherein the thus formed
  • Cyclus may optionally be substituted, means
  • Rw 1 , Rw 2 , Rw 3 are each independently of one another: hydrogen, NO 2 , NH 2 , OH 1 CN, CF 3 , OCF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OCHF 2 ,
  • radical D is, independently of the radical A, a radical which has the same meanings as defined for radical A;
  • radical A is hydrogen or, independently of radical A, a radical which has the same meanings as defined for radical A;
  • X 1 C or N
  • X 2 C or N
  • X 3 C or N
  • X 4 C or N
  • X 5 C or N
  • one, two or three radicals selected from the group consisting of the radicals X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 should simultaneously be N and the associated binding partner selected from the group consisting of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 should then stand for a free electron pair.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently represent a radical selected from the same or different of the following groups 1), 2), 3), 4), 5), 6 .) and 7.) mean:
  • phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl which may be substituted by one, two or three radicals independently of one another from the group consisting of RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 , where RQ 1 , RQ 2 and RQ 3 each independently represent a substituent from the following group:
  • RQ 2 and RQ 3 together with the atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated carbocycle or a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated, unsaturated aromatic heterocycle, which form two or up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S, where optionally two radicals substituted on this carbo- or heterocycle together with the ring atom to which they are attached form a to form 7-membered, optionally substituted, fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S, and the cycle thus formed may be optionally substituted, or at this cycle another, 3- to 7-membered ger, optionally substituted cycle may be fused; in which mean: regardless of its occurrence: each
  • Ci-C 6 - alkyl C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, dC 4 -alkylene-C 3 -C 7 - cycloalkyl, dd-alkylene-heterocycloalkyl, heterocycloalkyl,
  • Aryl or hetaryl means
  • Ci-C ⁇ alkyl independently of each occurrence: hydrogen, OH, CN, or optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, dC 4 alkylene -C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkylene-heterocycloalkyl, aryl, hetaryl, heterocycloalkyl, -C 6 alkylene-O-Ci-C 6 alkyl, CO-dC 6 alkyl, -C 4 alkylene -Aryl, C 1 -C 4 -alkylene-hetaryl, CO-aryl, CO-
  • radicals RQ 6 and RQ 7 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or aromatic heterocycle having one, two or three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N, and S may contain, and optionally two substituted on this heterocycle radicals together with the ring atom to which they are attached can form a 3- to 7-membered, fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, wherein the heterocycle may contain one, two or up to three different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N 1 and S, and the cycle thus formed may optionally be substituted and / or at this cycle another, 3- to 7 -membered, optionally substituted cycle may be fused;
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound of the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R 2 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V z , W, W 1, W 2 , W 3 , A, R A ⁇ RA 2 , RA 3 , RA 4 , B 1 R W ⁇ Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, R
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • Rw, Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ, RQ and RQ 8 have the same meanings as in each case defined above and the radicals mentioned below have the following meanings:
  • W a radical of the general formula W1a means:
  • A, B and R w 1 are as defined above or in any of claims 1 to 16 and 29, respectively.
  • Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 independently of each other:
  • V z -CO-, -CO-NR 2 5 -, -NR Z 5 -CO-, -S-; or -O- means;
  • Rz 5 independently:
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This applies in particular for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula (I) is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A,
  • RA, RA, RA, RA. B Rw, Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ, RQ 4 , RQ 5 , RQ 6 , RQ 7 and RQ 8 , unless otherwise specified below is, have the same meanings as defined above, characterized in that it is in the CNS disease or CNS related disease selected from the disease
  • Group consisting of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders; neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative symptoms; and neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders.
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula (I) is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R 2 1 , R 2 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, RA, RA, RA, RA, B, Rw, Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ 4 I RQ 5
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ("Prodrugs") thereof, where the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, R 2 1 , R z 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A,
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ("Prodrugs") thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, RA, RA, RA, B, Rw, Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ 4 , RQ 5
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as in each case above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 , Rz 5 * , Rz 6 , Rz 7 , V 2 , W, W 1 , W 2 , W 3 , A, RA, RA, RA, RA, B, Rw, Rw, Rw, D, E, Q, X, X, X, X, X, RQ, RQ, RQ 4 , RQ 5
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding
  • each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding prodrugs ("Prodrugs") thereof, wherein the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, a, b, c, Rz 1 , R 2 2 , Rz 3, Rz 4, Rz 5, R 2 5 * Rz 6, Rz 7, V 2, W, W1, W2, W3, A, RA, RA, RA, RA, B, Rw, Rw, Rw, D , E,
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the use of at least one guanidine compound according to the general formula I is carried out as described above, and / or the corresponding enantiomeric, diastereomeric and / or tautomeric forms thereof, and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof and / or the corresponding
  • Each of these definitions of a variable above may be associated with any of the definitions of the remaining variables above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • the term “additional binding affinity to the 5-HT 5A receptor” is to be understood as meaning that according to the inventive use of at least one compound of the general formula I 1 as described above, the activity of one, two or more
  • modulation or “modulate” in the sense of the use according to the invention, for example, the action of an antagonist, partial antagonist, partial agonist and / or agonist, each independently with respect to one, two or more.
  • 5 -HT5 receptors modulated -HT5 receptors mean, and at the same time or in addition to the
  • Modulation of one, two or more 5-HT5 receptors can be a binding affinity to the 5-HT 5A receptor.
  • brain damage and / or disorders include cerebral ischemia, stroke, epilepsy and seizures in general, psychosis, schizophrenia, Autism, OCD syndrome, cognitive disorders, attention deficit disorders, depression, bipolar and / or unipolar depression, anxiety, dementia, senile dementia, Alzheimer's disease, demyelinating disorders, multiple sclerosis and brain tumors.
  • cerebrovascular disorders pain, pain-related disorders, addiction, drug-related disorders, amnesia, alcohol abuse, substance abuse, circadian rhythm disorders, and Cushing's syndrome.
  • radicals of the formulas I have the following meanings:
  • Alkyl is an unsubstituted or optionally substituted straight-chain or branched saturated hydrocarbon chain with the number of carbon atoms given in each case, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, particularly preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6, more preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,
  • alkyl is also meant to include halogen substituted alkyl ("haloalkyl").
  • C5-C18-alkyl or C1-C8-alkyl is an unsubstituted or optionally substituted straight-chain or branched saturated hydrocarbon chain with the number of carbon atoms given in each case, ie 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 or 18 carbon atoms or 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7 or 8 carbon atoms.
  • Alkylene is an unsubstituted or optionally substituted straight-chain or branched alkyl group, which is as defined above, in which
  • Hydrogen atom is replaced by a bond.
  • Cycloalkyl is an unsubstituted or optionally substituted branched or unbranched saturated hydrocarbon ring having 3, 4, 5, 6 or 7, preferably 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • cycloalkyl is also meant to include halogen substituted cycloalkyl ("halocycloalkyl").
  • Alkylene-O-alkyl is unsubstituted or optionally substituted in the alkylene and / or alkyl straight-chain or branched saturated alkyl ether chain containing a total of 2 to 12 carbon atoms and one oxygen atom, wherein both the alkylene radical and the alkyl independently of one another 1, 2, 3 , 4, 5 or 6, more preferably 1, 2, 3 or 4, most preferably 1 or 2 carbon atoms, both of which are as defined above.
  • Preferred examples of alkylene-O-alkyl include methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • alkylene-O-alkyl is also meant to include halogen-substituted alkylene-O-alkyl in the sense of "haloalkylene-O-alkyl” or “alkylene-O-haloalkyl” or haloalkylene-O-haloalkyl ".
  • Thioalkyl is an unsubstituted or optionally substituted straight or branched alkylene sulfanyl chain containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and one sulfur atom.
  • the alkylene radical contains 1, 2, 3 or 4, more preferably 1 or 2 carbon atoms, wherein alkylene is as defined above.
  • Examples of thioalkyl include thiomethyl or thio-tert-butyl.
  • thioalkyl is also meant to include halogen substituted thioalkyl ("halothioalkyl").
  • Alkenyl is an unsubstituted or optionally substituted branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one double bond, with 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • alkenyl contains one or two double bonds, most preferably one double bond.
  • alkenyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two double bonds, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl 2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2 Methyl 3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl , 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4 Methyl
  • Alkynyl is an unsubstituted or optionally substituted branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one triple bond with 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • alkynyl contains one or two triple bonds, most preferably one Triple bond.
  • alkynyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two triple bonds, such as ethynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl 3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4 pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1, 1-dimethyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-3-buty
  • Heterocycloalkyl is an unsubstituted or optionally substituted saturated alkyl ring or an alkyl ring to which a further unsubstituted or optionally substituted saturated alkyl ring is fused, preferably having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms in total, more preferably 3, 4, 5 or 6 ring atoms, most preferably 5 or 6 ring atoms, this heterocycloalkyl containing at least one heteroatom, preferably 1, 2 or three identical or different heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S, and 1, 2, 3, 4, 5 or 6, preferably 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms.
  • heterocycloalkyl contains 1 or 2 identical or different heteroatoms, which are preferably selected from the group consisting of N and O.
  • heterocycloalkyl group include, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, wherein containing at heterocycles containing amino groups such as N-piperazinyl, these amino groups continuous radicals such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), benzyloxycarbonyl, tosyl (p-toluenesulfonyl), -SO 2 -C-C 4 Alkyl, -SO 2 -phenyl or -S ⁇ 2 -benzyl may be replaced.
  • heterocycloalkyl is also meant to include halogen substituted heterocycloalkyl ("haloheterocycloalkyl").
  • Aryl is an unsubstituted or optionally substituted aromatic mono-, bi- or polycyclic radical having preferably 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms, nor more preferably 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms Substituons and is preferably selected from phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indenyl and phenanthrenyl, more preferably from phenyl and naphthyl, such as 1-naphthyl or 2-naphthyl. Most preferred is phenyl.
  • Alkylenearyl is an aryl which is bonded via CrC ⁇ -, more preferably C 1 -C 4 -alkylene and is optionally substituted in the aryl and / or alkylene radical, where alkylene and aryl are each as defined above.
  • Alkylenearyl is in particular in the aryl radical optionally substituted benzyl or phenethyl.
  • alkenylaryl is also meant to include halogen substituted alkenylaryl ("haloalkenylaryl").
  • Aryloxy or -O-aryl is an oxygen-bonded unsubstituted or optionally substituted aryl, which is as defined above, in particular -O-phenyl.
  • Hetaryl is an unsubstituted or optionally substituted mono-, bi- or tricyclic aromatic ring containing at least one heteroatom, preferably 1, 2 or 3 identical or different heteroatoms, more preferably 1 or 2 identical or different heteroatoms selected from A group consisting of O, N and S and preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, more preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the aromatic ring is preferably 5- or 6-membered.
  • Hetaryl also includes the aryl-fused derivatives thereof, namely an aromatic radical preferably having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 carbon atoms, even more preferably 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, most preferably phenyl, which is fused to this aromatic ring containing at least one heteroatom.
  • Hetaryl may also be selected from an aromatic radical preferably having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20, more preferably e, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, most preferably phenyl, having a heterocycloalkyl group fused thereto.
  • the heterocycloalkyl group is as defined above.
  • Hetaryl is preferably selected from 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 Thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4- Pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isothiazolyl
  • pyridyl and pyridinyl in the context of the present invention mean one and the same radical. The same applies to “pyrimidyl” and “pyrimidinyl”.
  • Alkylenethyharyl is a hetaryl bonded via C 1 -C 6 -, more preferably C 1 -C 4 -alkylene and optionally substituted in the alkenyl and / or hetaryl radical, where alkylene and hetaryl are as defined herein.
  • Alkylenhetaryl is preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 ⁇ -pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, - CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2- Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 - 2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 - CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - ⁇ - ThJaZoIyI or -CH 2 -CH 2 -5-thiazolyl
  • a bicyclic or tricyclic saturated hydrocarbon radical is an unsubstituted or optionally substituted bicycloalkyl or tricycloalkyl radical and has 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 or 18 carbon atoms.
  • Bicycloalkyl radical preferably contains the ring system 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12, more preferably e, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • the ring system preferably contains 6, 7, 8, 9, 10 , 11, 12, 13, 14, 15 or 16, more preferably e, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms.
  • Examples of a bicycloalkyl group include indanyl, camphyl and norbornyl.
  • Examples of a tricycloalkyl radical include adamantyl.
  • Halogen is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine, most preferably fluorine.
  • Halogen-substituted alkyl denotes an alkyl radical, as defined above, which is partially or fully substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, eg CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl , 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl.
  • haloalkylene haloalkenyl
  • haloalkynyl haloalkenylaryl
  • haloalkenylhetaryl haloalkylene-o-ring
  • Alkyl or alkylene-O-haloalkyl
  • haloalkylene-O-haloalkyl halothioalkyl
  • halocycloalkyl halocycloalkyl
  • radicals and groups may preferably be mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, or polyhydric, more preferably mono-, di- or tri-fold, most preferably one or two times be substituted.
  • the expression "in each case optionally substituted” is intended to make clear that not only the directly following radical but also all radicals mentioned in the respective group may be substituted identically or differently.
  • substituents of the terms “optionally substituted” include or “optionally substituted”: halogen, CN, CF 3, CHF 2, OCF 3, OCHF 2, NO 2, NH 2, OH, COOH, in each case branched or unbranched, optionally substituted C 6 alkyl, C 3 -C ⁇ cycloalkyl, dC 6 alkylene-O-Ci-C ⁇ alkyl or C r C 6 thioalkyl, O-Ci-C 6 alkyl, N (C 1 -C 6 alkyl) (C 1 -C 6 alkyl), NH (C 1 -C 6 - alkyl), aryl, -O-aryl, C r C 6 -alkylene-O-aryl, NHCO-dC ⁇ alkyl, NH -SO 2 -C 1 -C 4 alkyl, CO-d-Ce-alkyl, SO 2 -Ci -C 6 alkyl, in the
  • Preferred substituents are F, Cl, CF 3 , OCF 3 , NH 2 , NO 2 , OH, COOH, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy, acetyl, NH-acetyl and SO 2 NH 2 .
  • C 6 means that the radical mentioned below, such as, for example, the radical "alkyl” in “C 1 -C 6 -alkyl", has one, two, three, four, five or six carbon atoms. may have atoms.
  • C 3 -C 7 (3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms)
  • C 1 -C 4" (1 , 2, 3 or 4 carbon atoms
  • C 2 -C 6 (2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms) etc.
  • 3- to 7-membered carbocycle, heterocycle or ring refers to the total number of ring members, that is to say a ring with a total of 3, 4, 5, 6 or 7 ring members in the case of fused ring systems with fused one both adjacent (vicinal) and geminal (ie, spin-bridged ring systems), the term “3- to 7-membered” means the total number of ring members including the ring members that are part of the adjacent fused ring system.
  • the compounds of the general formula I or their salts according to the invention may have at least one asymmetric center and may be present as racemates and racemic mixtures, individual enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers.
  • the present invention encompasses all of these stereoisomeric forms of the compounds of general formula I according to the invention.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be split into their individual stereoisomers by conventional methods, for example by fractional crystallization from a suitable solvent, for example methanol or ethyl acetate or a mixture thereof or by chiral chromatography using an optically active stationary phase.
  • Absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of the crystalline products or crystalline intermediates which, if necessary, are derivatized with a reagent containing an asymmetric center of known absolute configuration.
  • any stereoisomer of a compound of general formula I according to the invention may be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known absolute configuration or by asymmetric synthetic methods.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can also be present as different tautomers, it being the case for the
  • salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable physiologically acceptable bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids.
  • Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (II), iron (III), lithium, magnesium, manganese, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are the ammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium and sodium salts.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline, ⁇ /, ⁇ / '- dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminomethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-
  • salts may be prepared from pharmaceutically acceptable physiologically acceptable acids, including inorganic and organic acids.
  • acids include, but are not limited to, acetic acid (acetate), benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, malonic acid, nitric acid, Pantothenic acid, phosphoric acid, propionic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Particularly preferred are acetic acid, citric acid, fumaric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and
  • the invention also provides the use of the compounds of the general formula according to the invention for the treatment of:
  • - depression and / or bipolar disorders such as dysthemic disorders, seasonal disorders and / or psychotic disorders.
  • anxiety and / or stress-related disorders such as general anxiety disorders, panic disorders, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic
  • disorder in the sense of the invention refers to anomalies that are usually regarded as pathological conditions and can be identified in the form of certain signs, symptoms and / or malfunctions.
  • the treatment may be directed to individual disorders, ie anomalies or pathological conditions, but it is also possible for a number of possibly causally linked anomalies to be patterned, i. Syndromes summarized that can be treated according to the invention. This condition may be temporary, progressive or permanent.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment or prevention of various diseases involved in the formation and / or course of 5-HT5 receptors, i. Diseases modulated by 5-HT5 receptor activity, such as mental disorders.
  • mental disorders are according to the American Psychiatric Association DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., 1994: attention disorders and socially disruptive behavior; Learning disorders, DeNr, dementia and amnestic and other cognitive disorders; Disorders associated with various substances, such as disorders related to alcohol consumption and alcohol-induced disorders, withdrawal symptoms; Schizophrenia and other psychotic disorders, such as schizophrenia disorder, schizo-affective disorder, and delusional disorder; Substance-induced psychosis; paranoid disorders; Neuroleptic-induced disorders; mood disorders, such as depressive disorders (major depression, dysthemic disorder, seasonal disorder, unspecified depressive disorder), bipolar disorder (bipolar I disorder, bipolar disorder, cyclothymic disorder, unspecified bipolar disorder, substance (amphetamine or amp
  • Agoraphobia panic disorder with agoraphobia, agoraphobia without panic disorder in the History, specific phobia, social phobia, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, substance-induced anxiety disorder; somatoform disorders such as somatization disorder, unspecified somatoform disorder, conversion disorder, pain disorder; Eating disorder; Sleep disorders such as primary sleep disorders (dyssomnia, parasomnia), sleep disorders associated with another mental disorder.
  • the invention also relates in particular to the use of the compounds of the general formula I according to the invention for the treatment of neuropathological, neuropsychiatric and neurodegenerative disorders.
  • Neuropathological disorders are disorders accompanied by neurological deficits, d. H. a condition characterized by neurological deficits.
  • neurodegenerative and / or neuropsychiatric disorders are preferred. These disorders occur particularly in neuropathological disorders usually causing brain damage, for example cerebral ischaemia, stroke, epilepsy and seizures in general, chronic schizophrenia, other psychotic disorders, depression, anxiety, bipolar disorders, dementia, in particular Alzheimer's dementia, demyelinating diseases, in particular multiple sclerosis, brain tumors and general inflammatory processes.
  • neuropathological disorder is migraine, and the associated signs, symptoms and dysfunctions.
  • neuropathological disorders associated with a glial response are treated.
  • the use according to the invention relates in particular to the modulation of a glial reaction.
  • a beneficial effect of the binding partners can be seen in the preventive or acute treatment of neurological deficits observed in patients suffering from psychiatric disorders, such as epilepsy, psychosis, eg psychosis of the acute exogenous type of reaction or accompanying psychiatric disorders.
  • psychosis of organic or exogenous cause eg after trauma, especially brain lesions and diffuse brain damage, in metabolic disorders, infections, and endocrinopathies; endogenous psychoses such as schizophrenia and schizotypal and delusional disorders; mood disorders, such as depression, mania or manic-depressive states; as well as mixed forms of the previously described psychoses; senile dementia and senile dementia of the Alzheimer type, as well as in the treatment or prevention of demyelinization processes.
  • the compounds of the invention are particularly effective with regard to the treatment of ischemic damage, e.g. as a result of brain and spinal cord trauma as well as vascular occlusion or heart failure.
  • ischemic damage e.g. as a result of brain and spinal cord trauma as well as vascular occlusion or heart failure.
  • the stroke sekunder (synonym: Apoplexia cerebri, cerebral or apoplectic insult, cerebral stroke).
  • Treatable according to the invention are transient ischemic attacks, reversible ischemic neurological deficits, prolonged reversible ischemic neurological deficits, partially reversible ischemic neurological symptoms and also persistent complete brain infarcts.
  • the treatment of acute forms is particularly advantageous according to the invention.
  • neuropathological disorders which are preferably treated according to the invention are based on one or more of the following enumerations of nerve tissues: degeneration or death of neurons, in particular ganglion cells, eg. Tigrolysis, nuclear membrane blurring, cell shrinkage, cytoplasmic maculolization and enucleation, parenchymal necrosis of the brain, cerebral edema, neuronal degeneration caused by oxygen deficiency, atrophy, morphological alterations such as demyelination, in particular marrow deletion, perivascular infiltrates, gliotic proliferation and / or glial scars; Degeneration of the substantia nigra.
  • ganglion cells eg. Tigrolysis, nuclear membrane blurring, cell shrinkage, cytoplasmic maculolization and enucleation, parenchymal necrosis of the brain, cerebral edema, neuronal degeneration caused by oxygen deficiency, atrophy, morphological alterations such as demyelination
  • the indication to be treated according to the invention is often characterized by a progressive development, i. the states described above change over time, the severity usually increases and, if necessary, states can merge into one another or further states can be added to existing states.
  • Treatment of neuropathological, neuropsychiatric or neurodegenerative Disorders or their underlying conditions can treat a number of other signs, symptoms and / or dysfunctions that are related to these disorders, ie in particular accompany the disease states described above.
  • these disorders include, for example, shock lung; Cranial nerve failures, eg retrobulbar neuritis, eye muscle paralysis, chanting speech, spasticity, cerebellar symptoms, sensory, bladder and rectal disorders, euphoria, dementia; Hypo- and akinesia, lack of co-movement, pacing, flexion of the trunk and limbs, pro-, retro- and lateropulsion, tremor, facial expressions, monotonous speech, depression, apathy, labile or rigid affectivity, aggravated spontaneity and determination, slowed down thinking, impoverished association ability; Muscle atrophy.
  • shock lung Cranial nerve failures, eg retrobulbar neuritis, eye muscle paralysis, chanting speech, spasticity, cerebellar symptoms,
  • a treatment according to the invention includes not only the treatment of acute or chronic signs, symptoms and / or dysfunctions but also a preventive treatment (prophylaxis), in particular as a recurrence or phase prophylaxis.
  • the treatment may be symptomatic, for example as symptom suppression. It may be short-term, medium-term, or long-term, for example in the context of maintenance therapy.
  • binding partner for 5-HT 5 receptors describes substances which bind to 5-HT 5 receptors and therefore can also be referred to as 5-HT 5 receptor ligands.
  • Binding means any molecular interaction between the binding partner and the receptor, especially under physiological conditions. These are typically classical interactions that include electrostatic attraction, hydrogen bonding, hydrophobic bonds, van der Waals forces, or metal complex-like coordinative bonds. In addition to the aforementioned reversible molecular interactions, irreversible interactions between binding partner and receptor may also be considered, such as covalent bonds.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can competitively inhibit the binding of comparison binding partners such as 5-HT (5-hydroxytryptamine) or 5-CT (5-carboxamidotryptamine) to 5-HT 5 receptors.
  • Competitive inhibition is understood to mean that the compounds of the general formula I according to the invention compete with a comparison binding partner, in the present case for example 5-HT or 5-CT, for binding to the receptor.
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit the binding of comparison binding partners such as 5-HT (5-hydroxytryptamine) or 5-CT (5-carboxamidotryptamine) to 5-HT 5 receptors non-competitively.
  • comparison binding partners such as 5-HT (5-hydroxytryptamine) or 5-CT (5-carboxamidotryptamine)
  • 5-HT 5-hydroxytryptamine or 5-CT (5-carboxamidotryptamine
  • the principle is that the displacement of one binding partner by another increases with decreasing binding affinity of one or increasing binding affinity of the other with respect to the receptor.
  • the compounds of general formula I according to the invention have a high binding affinity for 5-HT 5 receptors.
  • Such a binding affinity allows on the one hand an effective displacement of naturally occurring binding partners for 5-HT 5 receptors, such as serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) itself, the required concentration of inventive compound of general formula I for binding a certain amount of this Binding partner to 5-HT 5 receptors decreases with increasing binding affinity.
  • Guanidine compounds of general formula I whose binding affinity is so great that they can be administered as active ingredient in an acceptable amount in the context of effective medical treatment are therefore preferred with regard to medical application.
  • Useful binding partners may bind to 5-HT 5 at a lower, substantially similar, or higher affinity than to a particular receptor other than 5-HT 5 .
  • binding partners for 5-HT 5 receptors with respect to the use according to the invention include those whose binding affinity for 5-HT 5 receptors is so high compared to the affinity for 5-HT receptors that they are suitable for use according to the invention in are advantageously suitable. This does not necessarily imply a comparatively more selective binding to 5-HT 5 receptors, although selective binding partners for 5-HT 5 receptors are a particular embodiment of the present invention.
  • binding partners that are highly affine to both 5-HT 5 and other 5-HT receptors.
  • High affinity in this context means Kj values generally in the range of 1-10 "10 M to 1-10 " 6 M.
  • the guanidine compounds according to the invention have a binding profile in the high affinity region to 5-HT receptors a binding affinity to 5-HT 5 is characterized, which is substantially the same or only slightly lower compared to other binding affinities of this range. Factors of 10 or less may be beneficial.
  • the guanidine compounds according to the invention preferably have binding affinities for 5-HT 5 receptors which are greater than for one or more 5-HT 5 different 5-HT receptors, ie in particular the abovementioned 5-HT receptor classes 5-HTi, 5-HT 2 , 5-HT 3 , 5-HT 4 , 5-HT 6 and 5-HT 7 receptors. If the binding affinity for 5-HT 5 receptors of a binding partner is greater than that of a 5-HT 5 different 5-HT receptor, one speaks of a 5-HT 5 different 5-HT receptor selective binding this binding partner to 5-HT 5 receptors. Special binding partners are those whose binding affinity for 5-HT 5 receptors is greater than for at least one 5-HT receptor. Guanidine compounds whose binding affinity for 5-HT 5 receptors is greater than for all 5-HT 5 different 5-HT receptors, preferably represent another particular class of guanidine compounds according to the invention.
  • Selectivity refers to the property of a binding partner, preferably to bind to 5-HT 5 receptors.
  • the binding affinities for 5-HT receptors, 5 on the one hand and for one or more of 5-HT 5 different 5-HT receptors on the other hand be sufficiently distinguished.
  • Affinity differences are preferred according to which binding affinity ratios of at least 2, more preferably of at least 5, particularly advantageously of at least 10, preferably of at least 20, particularly preferably of at least 50 and in particular of at least 100 are present.
  • guanidine compounds with respect to one or more of 5-HT5 various 5HT receptors, preferably selectively to 5-HT receptors 5 with the above-described advantageous binding affinities.
  • guanidine compounds of the invention preferably bind selectively to 5-HT 5 receptors with respect to all 5-HT 5 different 5-HT receptors, with the advantageous binding affinities described above.
  • Particularly advantageous are guanidine compounds of general formula I which bind with the above-described affinities and selectivities to 5-HT 5 receptors which are expressed by glial cells and in particular by astrocytes.
  • the human receptor variant is a preferred target for the guanidine compounds according to the invention.
  • binding of guanidine compounds of general formula I according to the invention to 5-HT 5 receptors is coupled to an effector function.
  • Binding partners can be agonistic or antagonistic as well as partially agonistic and / or partially antagonistic.
  • agonists are compounds which completely or partially mimic the activity of 5-HT at 5-HT 5 receptors.
  • Antagonists are guanidine compounds according to the invention which can block the agonistic activity of 5-HT at 5-HT 5 receptors.
  • guanidine compounds of the general formula I are used whose binding at least to 5-HT 5 receptors of h5-HT 5 -transfected CHO or HEK 293 or SHSY-5Y cells causes a change in the agonist-induced stimulation GTP binding to membrane-bound G proteins, a change in intracellular calcium levels, a change in agonist-induced induction of
  • guanidine compounds of the general formula I which cause an increase in intracellular calcium levels
  • Guanidine compounds which are known in animal models for this embodiment also belong to this embodiment neurodegenerative and neuropsychiatric processes are effective.
  • guanidine compounds of the general formula I which are also selective for 5-HT 5 receptors in terms of their effector function in the sense described above.
  • the guanidine compounds of the invention are useful as active ingredients for therapeutic purposes.
  • the guanidine compounds according to the invention are preferably brought into a suitable dosage form before administration.
  • a further subject of the present invention are therefore also compositions, in particular pharmaceutical compositions, containing at least one guanidine compound according to the invention and optionally a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
  • Pharmaceutically acceptable carriers or excipients known to be useful in the pharmaceutical and related fields in particular those in relevant pharmacopoeias (eg DAB (German Pharmacopoeia), Ph. Eur. (Pharmacopoeia Europaea), BP (Baccalaureus Pharmaciae), NF (National Formulary) , USP (United States Pharmacopoeia), as well as other carriers whose properties do not preclude physiological application.
  • relevant pharmacopoeias eg DAB (German Pharmacopoeia), Ph. Eur. (Pharmacopoeia Europaea), BP (Baccalaureus Pharmaciae), NF (National Formulary) , USP (United States Pharmacopoeia), as well as other carriers whose properties do not preclude physiological application.
  • Suitable carriers and adjuvants may be: wetting agent; emulsifying and suspending agents; conserving agents; antioxidants; Antiirritatives; Chelating agent; coating aids; Emulsion stabilizers; film formers; gelling agents; Odor masking agents, flavoring agents; resins; Hydrocolloids; Solvents; Solubilizing agents; Neutralizing agents; permeation; pigments; quaternary ammonium compounds; Refatting and superfatting agents; Ointment, cream or oil bases; Silicone derivatives; spreading aids; stabilizers; Sterilanzien; suppository bases; Tablet excipients such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings; Propellant; Desiccant; Opacifiers; Thickener; waxes; plasticizers; White oils.
  • a related embodiment is based on expert knowledge, as for example in Fiedler, HP, Lexicon of excipients for pharmacy, cosmetics and related fields, 4th edition, Aulendorf: ECV Editio Kantor Verlag, 1996, is shown.
  • suitable carriers and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum acacia, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, cellulose, water syrup, methyl cellulose, methyl and propyl hydroxybenzoates, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the guanidine compounds of the invention may be formulated to assure immediate or delayed release of the drug to the patient.
  • suitable pharmaceutical compositions are solid dosage forms, such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, lozenges, sachets, cachets, dragees, capsules, such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal dosage forms, semi-solid dosage forms, such as ointments, creams, hydrogels, Pastes or patches, and liquid dosage forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops. Implanted delivery devices may also be used to administer the guanidine compounds of the present invention. Furthermore, liposomes or microspheres may also be used.
  • compositions according to the invention can be administered by conventional means, for example.
  • compositions according to the invention When preparing compositions according to the invention, the active ingredients are usually mixed or diluted with a suitable adjuvant, in this case also referred to as excipient. Excipients may be solid, semi-solid or liquid materials which serve as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. If necessary, the addition of further auxiliaries takes place in a manner known per se. Shaping steps, optionally in conjunction with blending operations, may be performed, eg granulation, compression and the like.
  • the use according to the invention of the active compounds according to the invention includes a method within the scope of the treatment.
  • the subject to be treated preferably a mammal, especially a human, and also a non-human mammal, such as a farm or pet, an effective amount of at least one guanidine compound of the formula I, usually formulated according to pharmaceutical practice administered ,
  • the invention also relates to the preparation of agents for treating an individual, preferably a mammal, in particular a human, animal or pet.
  • guanidine compounds of the formula I or the corresponding pharmaceutical composition according to the invention can be administered orally, rectally, topically, parenterally, including subcutaneously, intravenously and intramuscularly, ocularly, pulmonarily or nasally. Preferred is oral administration.
  • An effective dosage of the active ingredient may depend on the nature of the guanidine compound of the formula I 1, the mode of administration, the condition to be treated and the severity of the disease to be treated. Such an effective dosage of the active ingredient can be determined by one skilled in the art without difficulty.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the mode of administration.
  • the daily dose of active ingredient is between about 0.5 and 100 mg / kg body weight when given orally and between about 0.1 and 10 mg / kg body weight when given parenterally.
  • guanine compounds according to the invention can be prepared analogously to methods known from the literature, as are known to the person skilled in the art.
  • the synthesis of guanidines is generally described in J. Org. Chem. 1997, 9, 1053; Tetrahedron 1999, 55 (10), 713; Tetrahedron Letters 1999, 40, 53; J. Org. Chem. 2000, 65, 8080 and the references cited therein.
  • guanidine compounds according to the invention can be carried out according to Scheme 1 under customary reaction conditions, as described, for example, in Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40, 2462-2465; Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 2920-2926; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11, 523-528; Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, 3315-3321; Journal of Organic Chemistry 1991, 56, 2139-2143 or Bioorganic and Medicinal Chemistry 2003, 11, 1319-1341.
  • Hetarylamines II are commercially available or by literature methods (eg Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume E8b and E8c,
  • radical Q can also be substituted by the radicals R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 analogously to the general formula Q
  • the functionalization to Q already at an early stage of hetarylamines by using the methods known to those skilled in the art for the preparation of functionalized hetarylamines (eg Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Extension and Follow-up to the 4th edition, Bd. E7b, Hetarene, Thieme-Verlag, Stuttgart Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Vol.
  • the requisite reagents and starting materials are either commercially available (eg, boronic acid derivatives, organometallics, nucleophiles, etc.) or can be prepared by methods known to those skilled in the art (eg, G. Hall, Boronic Acids, Wiley-VCH, Weinheim, 2005, M. Schlosser (Editor), Organometallics in Synthesis, A Manual, Wiley & Sons, Chichester 2002; M. Beller, C. BoIm (Editors), Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2003; T. Eicher, S.
  • guanidine compounds of the general formula I according to the invention can be recovered in a conventional manner and, if necessary, purified, for example by recrystallization from conventional organic solvents, preferably a short-chain alcohol such as methanol or ethanol, but also in acetonitrile, water, acetoacetic ester or in volatile solvents such as diethyl ether, pentane or dichloromethane or by chromatographic techniques.
  • conventional organic solvents preferably a short-chain alcohol such as methanol or ethanol, but also in acetonitrile, water, acetoacetic ester or in volatile solvents such as diethyl ether, pentane or dichloromethane or by chromatographic techniques.
  • the guanidine compounds of the formula I according to the invention are obtained in free form or already as acid addition salts. Both the compounds in free form and salts of these compounds resulting in the process can be converted in a manner known per se into desired acid addition salts or into the free form.
  • Example 3 ⁇ / - (2,6-Dimethoxybenzyl) - ⁇ T- (5-iodopyridin-2-yl) guanidine 2.019 g (7.233 mmol) of ⁇ / - (5-iodopyridin-2-yl) thiourea were dissolved in 50 ml of methanol dissolved, 0.60 mL (9,553 mmol) of methyl iodide were added dropwise in 2 mL of methanol and heated 2.7 hours at 75 0 C (oil bath temperature). The solvent was i. Vak. removed and the intermediate again dissolved in 50 mL of ethanol.
  • the methylated intermediate methyl ⁇ / - (6-methylpyridin-2-yl) imidothiocarbamate was obtained analogously to the previously described procedure of Example 6 from the N- (G-methylpyridin-2-yl) thiourea.
  • 0.300 g (1.660 mmol) of methyl ⁇ / - (6-methylpyridin-2-yl) imidothiocarbamate were treated with 0.332 g (1.99 mmol) 2,6-dimethoxybenzylamine in the CEM microwave 30 minutes at 90 0 C (100 watts) reacted.
  • the product was obtained directly as a crystallizate from the ethanolic solution, which was filtered off with suction.
  • the methylated intermediate methyl ⁇ / - [3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] imidothiocarbamate was prepared analogously to the previously described procedure of Example 6 from the ⁇ / - [3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine-2-one. yl] thiourea recovered.
  • 0.270 g (1000 mmol) of methyl ⁇ / - [3-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] imidothiocarbamate were mixed with 0.218 g (1300 mmol) of 2,6-dichloromethane.
  • methylated intermediate methyl ⁇ / - (3-methylpyridin-2-yl) imidothiocarbamate was obtained analogously to the previously described method of Example 6 from the ⁇ / - (3-methylpyridin-2-yl) thiourea.
  • the methylated intermediate methyl ⁇ / - (3-methylpyridin-2-yl) imidothiocarbamate was obtained analogously to the previously described method of Example 6 from the ⁇ / - (3-methylpyridin-2-yl) thiourea.
  • Example 15 ⁇ / - (2,6-dimethoxybenzyl) - ⁇ T- [4- (2-thienyl) pyrimidin-2-yl] guanidine acetate
  • the methylated intermediate methyl ⁇ / - [4- (2-thienyl) pyrimidine-2 -yl] imidothiocarbamate was obtained analogously to the previously described procedure of Example 6 from the ⁇ / - [4- (2-thienyl) pyrimidin-2-yl] thiourea.
  • the methylated intermediate methyl ⁇ / -quinoline-3-yl-idothiocarbamate was obtained analogously to the previously described procedure of Example 6 from the ⁇ / -quinoline-3-ylthiourea.
  • 0.250 g (1.15 mmol) of methyl ⁇ / -quinoline-3-ylidothiocarbamate was mixed with 0.205 g (1.50 mmol) 2-methoxybenzylamine with ethanol as solvent in the CEM microwave for 45 minutes at 90 ° C. (100 watts ) reacted.
  • Example 17 ⁇ / - (2,6-dimethoxybenzyl) - ⁇ -quinolin-3-ylguanidine acetate
  • the methylated intermediate methyl ⁇ / -quinoline-3-ylidothiocarbamate was prepared analogously to the previously described procedure of Example 6 from the ⁇ / -quinoline 3-ylthiourea recovered.
  • For the subsequent reaction were respectively 0.500 g (2.30 mmol) of methyl ⁇ / -quinoline-3-ylimidothiocarbamat with 0.500 g (2.99 mmol) of 2,6-dimethoxybenzylamine with ethanol as a solvent in the CEM microwave for 45 minutes at 90 0 C ( 100 watts) reacted.
  • Example 20 ⁇ / - (2-Fluoro-6-methoxybenzyl) - ⁇ / '- (5-methylpyridin-2-yl) guanidine acetate
  • Example 23 ⁇ / - (2-Isopropoxybenzyl) - ⁇ T- (5-methylpyridin-2-yl) guanidine acetate
  • Example 26 W- [2- (Difluoromethoxy) benzyl] -TH- (5-methylpyridin-2-yl) guanidine Analogously, 0.350 g (1130 mmol) of methyl ⁇ / - (5-methylpyridin-2-yl) imidothiocarbamate Hydroiodide with 0.240 g (1.360 mmol) of 2-difluoromethoxybenzylamine and additions of 0.39 mL (2.26 mmol) of diisopropylethylamine and acetonitrile as a solvent in the CEM microwave for 40 minutes at 90-100 0 C (150 watts) reacted, after working up and Purification 0.321 g of pure ⁇ / - [2- (difluoromethoxy) benzyl] - ⁇ (5-methylpyridin-2-yl) guanidine were obtained which as the acetate salt (base / acetate in the ratio 1: 0.3) was present.
  • Example 29 ⁇ / - (2-Methoxybenzyl) - ⁇ f- (4-methylpyridin-2-yl) guanidine acetate
  • the methylated intermediate methyl ⁇ / - (4-methylpyridin-2-yl) imidothiocarbamate hydroiodide was prepared analogously to the procedure described previously Example 18 from the ⁇ / - (4-methylpyridin-2-yl) thiourea by stirring at room temperature after 12 hours in methanol.
  • Example 30 ⁇ / - (2,6-Dimethoxybenzyl) - ⁇ T- (4-methylpyridin-2-yl) guanidine acetate
  • the methylated intermediate methyl ⁇ / - (4-methylpyridin-2-yl) imidothiocarbamate hydroiodide was prepared analogously to that described above Prescription of Example 18 from the ⁇ / - (4-methylpyridin-2-yl) thiourea by stirring at room temperature after 12 hours in methanol.
  • Example 31 A / - (2-Chloro-6-methoxybenzyl) -AT- (3-methylpyridin-2-yl) guanidine 31.1 Methyl N- (3-methylpyridin-2-yl) imidothiocarbamate
  • Example 32 W- (2-Fluoro-6-methoxybenzyl) -W- (3-methylpyridin-2-yl) guanidine
  • Example 34 ⁇ / - (2-methoxybenzyl) - / V -pyridin-3-ylguanidine acetate
  • Example 35 3 - ( ⁇ imino [(2-methoxybenzyl) amino] methyl ⁇ amino) -1-methylpyridinium acetate

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Hetaryl-substituierte Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel (I), die enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon sowie die Prodrugs der genannten Verbindungen. Weiterhin betrifft die vorliegende Verbindung die Verwendung von Hetaryl-substituierten Guanidinverbindungen als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Störungen sowie den damit zusammenhängenden Anzeichen, Symptomen und Fehlfunktionen.

Description

Hetaryl substituierte Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hetaryl-substituierte Guanidinverbindungen und die Verwendung von Hetaryl-substituierten Guanidinverbindungen als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Störungen sowie den damit zusammenhängender Anzeichen, Symptomen und Fehlfunktionen.
Hintergrund der Erfindung
Wenigstens sieben verschiedene Rezeptorklassen vermitteln die physiologischen Aktivitäten, die einer Beteiligung des Neurotransmitters Serotonin (5- Hydroxytryptamin, kurz 5-HT) zugeschrieben werden. Sie werden entsprechend einer international anerkannten Klassifikation mit 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 bezeichnet. Die meisten dieser Klassen umfassen darüber hinaus weitere unterscheidbare Rezeptorsubtypen, so gehören zur 5-HT1-KIaSSe Rezeptoren, die sich wiederum in wenigstens fünf Unterklassen einteilen lassen, und als 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D und 5-HT1E bezeichnet werden (Boess, Martin; Neuropharmacology 33:275-317 (1994).
Die Eigenschaften, Funktion und Pharmakologie dieser Rezeptorsubtypen wurden z.B. zusammengefasst von: (a) Kennet G.A., Serotonin Receptors and Thier Function", TOCRIS Review (http://www.tocris.com/serotonin.htm), publiziert Mai, 1997; (b) Peroutka, SJ. , 1994, „Molecular Biology of Serotonin (5-HT) Receptors, Synapse 18, 241-260 und Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders 2004, 3, HefM . Die 5-HT5-Klasse wurde erstmals beschrieben von Plassat et al., The EMBO Journal Bd. 11 Nr. 13, S. 4779-4786 (1992). Man unterscheidet 5-HT5A- und 5-HT5B- Rezeptoren (Erlander et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:3452-3456 (1993). Obwohl nur geringe Sequenzhomologien zwischen 5-HT5 und anderen 5-HT- Rezeptoren bestehen, ist das pharmakologische Profil dieser Rezeptoren deutlich unterschiedlich.
5-HT5-Rezeptoren konnten mit Hilfe molekularbiologischer Techniken im Riechkolben, im Hippocampus, im Cortex, in den Zerebralventrikeln, im Corpus Callosum und im Kleinhirn lokalisiert werden. Mittels immunhistochemischer Methoden konnte gezeigt werden, dass 5-HT5-Rezeptoren von Neuronen in verschiedenen Hirnregionen exprimiert werden (Oliver et al. Brain Res 2000, 867, 131-142 ; Pasqualetti et al. Mol Brain Res 1998, 56, 1-8)) Diese 5-HT5-Rezeptoren können zum einen direkt oder indirekt wichtige Funktionen des Hirns modulieren, andererseits aber auch an Mechanismen beteiligt sein, die bei neuropathologischen, neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen involviert sind. 5-HT5- Rezeptoren wurden auch in Astrocyten lokalisiert (Carson et al., GLIA 17:317-326 (1996). Astrocyten liegen direkt an der Basalmembran von Gehirnkapillaren der Bluthirnschranke an, und eine anormale Astrocyten-Endothelium-Struktur geht mit einem Verlust der Bluthirnschranke einher. Die genaue Bedeutung der Astrocyten ist unklar. Sie scheinen Transportaufgaben und konnektive Funktionen wahrzunehmen. Reaktive Astrocyten wurden in Zusammenhang mit reaktiver Gliosis bei einer Reihe von pathologischen Gehirnveränderungen und neuropsychiatrischen Erkrankungen beobachtet. Infolge von Gehirnverletzungen verändern diese Astrocyten ihre Morphologie. Das Protein-Expressionsmuster ändert sich und Wachstumsfaktoren werden produziert. In-vitro Untersuchungen an kultivierten Astrocyten zeigten 5-HT5- Rezeptor-vermittelte Antworten. Aus diesem Grund wird einerseits vermutet, dass 5- HT5-Rezeptor an Erholungsprozessen des Gehirns nach Störungen beteiligt sind, andererseits ist aber auch nicht auszuschließen, dass sie zur Schadensentstehung oder sogar zu einer Schadensvermehrung beitragen.
Erkrankungen des ZNS betreffen heutzutage große Bevölkerungsteile, insbesondere aufgrund der Zunahme älterer Menschen steigen die Patientenzahlen ständig. Neuropathologische Zustände wie cerebrale Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, chronische Schizophrenie, andere psychotischen Erkrankungen, Depression, Angstzustände, bipolare Störungen, Demenz, insbesondere Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, insbesondere Multiple Sklerose, und Gehirntumore führen zu Schädigungen des Gehirns und zu den damit verbundenen neuronalen Defiziten. Therapeutische Behandlungen der geschilderten neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Störungen richteten sich bislang auf verschiedene Membranrezeptoren mit dem Ziel, Defizite in Neurotransmissionsvorgängen zu kompensieren. Zwar konnten neuroprotektive Wirkungen mit verschiedenen serotonergen Verbindungen in Tiermodellen für neuropathologische Zustände, wie Ischämie, Hirnschlag und Excitotoxizität, erzielt werden; teilweise konnten auch günstige Wirkungen auf Gemütsstörungen, wie Depression oder Angstzustände, beobachtet werden. Zu nennen sind hier beispielsweise 5-HTiA-Agonisten wie Buspiron, oder die als selektiver 5-HTIA- Rezeptor-Ligand charakterisierte Verbindung 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT). Diese Wirkstoffe mindern die beschriebenen neurologische Defizite allerdings nur bedingt, eine effektive Therapie für diese Erkrankungen gibt es derzeit noch nicht.
Eine weitere neuropathologische Erkrankung, die große Bevölkerungsteile betrifft, ist Migräne. Migräne äußert sich in den meisten Fällen durch immer wiederkehrende Kopfschmerzen, von denen schätzungsweise 8 Mio Personen, d.h. 3-5 % aller Kinder, 7% aller Männer und 14% aller Frauen, betroffen sind. Obwohl eine genetische Prädisposition propagiert wird, scheinen die Ursachen doch vielschichtig zu sein (Diener H. C. et al., Arzneimitteltherapie 15:387-394 (1997). Es dominieren zwei Hypothesen. Die schon seit langem bekannte Gefäß-Theorie schlägt als Ursache einen Dilatationsvorgang des inneren und äußeren zerebralen Gefäßsystems vor. Die neurogene Theorie stützt sich auf eine Ausschüttung vasoaktiver Neurotransmitter, vornehmlich Neuropeptide, wie Substanz P and Neurokinin, aus Axonen der vaskulatur infolge einer Stimulierung bestimmter
Gehirngewebe innervierender Ganglien, was zu entzündlichen Reaktionen und somit zu Schmerz führen soll. Eine Kausaltherapie zur Behandlung von Migräne gibt es derzeit noch nicht. Zwei verschiedene Behandlungsmethoden kommen momentan zur Anwendung: eine erste, prophylaktische Therapie zur Vorbeugung gegen wiederkehrende Migräneattacken und eine zweite, symptomatische Therapie zur Unterdrückung akuter Symptome bei Attacken. Prophylaktisch werden migränespezifische Wirkstoffe, wie SanmigranR, NocertonR, DesernilR und VidoraR, aber auch gewöhnlich für andere Indikation verwendete Wirkstoffe, wie Beta-Blocker, antiemetische Wirkstoffe wie SibeliumR, Antidepressiva wie LaroxylR, oder antiepileptsche Wirkstoffe wie DepakinR, verabreicht. Im Rahmen der Akuttherapie gibt man Analgetika, wie AspirinR, Paracetamol oder OptalidonR, nichtsteroidale
Antiinflammatika, wie CebutidR, VoltarenR, BrufenR, PonstylR, ProfenidR, ApranxR und NaprosinR gegen den Schmerz und Entzündungen, Ergotalkaloide, wie Ergotamin, Dihydroergotamin, die eine Vasokonstriktion auslösen können, oder Substanzen der Triptan-Familie, wie Sumatriptan, NaramigR, und AscoTopR mit hoher Affinität für 5- HT1 D-Rezeptoren. Letztere Substanzen wirken als Agonisten und blockieren die Vasodilatation.
Die genannten Wirkstoffe sind allerdings nicht optimal für die Behandlung von Migräne geeignet. Nichtopioide Analgetika haben häufig Nebenwirkungen. Der komplexe Wirkungsmechanismus der Ergotalkaloide führt infolge der starken peripheren Vasokonstriktion zu Nebenwirkungen wie Hypertonie and Gangrän. Zu der Triptan-Familie gehörende Verbindungen sind ebenfalls nicht völlig zufriedenstellend (Pfaffenrath V. Münch. Med. Wschr. 625-626 (1998).
5-HT5 Rezeptoren zeigen eine hohe Affinität zu verschiedenen Antidepressiva und Antipsychotika. Bisherige Studien deuten auf eine Rolle von 5-HT5 Rezeptoren bei folgenden Krankheitsbildern:
Psychose, Depression, chronische Schizophrenie, andere psychotischen Erkrankungen, Angstzustände, bipolare Störungen, Demenz, insbesondere Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, insbesondere Multiple Sklerose, Ischämie, Hirnschlag und Migräne. Die Verwendung von 5-HT5-Rezeptor Liganden allgemein zur Behandlung von Migräne und anderen cerebrovaskulären Erkrankungen ist in WO 00/041472, zur Behandlung von neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen in WO 00/041696 beschrieben.
Es besteht daher ein Bedarf nach Substanzen, die eine Modulation der 5-HT5A- Rezeptoraktivität bewirken.
Stand der Technik
Die Verwendung von 5-HTs-Rezeptor Liganden allgemein zur Behandlung von Migräne und anderen cerebrovaskulären Erkrankungen ist in WO00041472, zur Behandlung von neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen in WO00041696 und WO04096771 beschrieben.
WO2002018327A2 beschreibt die Synthese von Guanidinobenzamiden als Melanocortin-4-Rezeptor Antagonisten (MC-4R), die ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten wie Fettsucht und Typ Il Diabetes finden.
In WO9426715A1 wird die Darstellung von Λ/-Pyridyl-/V-arylguanidinen und Analoga wie Pyrimidine und Pyrazine als Magensäure-Sekretionshemmer beschrieben.
WO2004037166A2 beschreibt allgemein die Synthese von Guanidinoazinen als Antivirale, mit dem Fokus vor allem auf den 4,6-Dimethyl-, 4,6-Dimethoxy- und 4- Methoxy-6-methyl substituierten /V-(Pyrimidin-2-yl)-/V-(2-phenylethyl)guanidinen und /V-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]guanidinen.
In WO2000004014A1 wird die Synthese von Pyrimidin Derivaten als Antitumor Therapeutika beschrieben, wobei dabei im Fokus die Λ/-[5-(Hetaryloxymethyl)- pyrimidin-4-yl]guanidine bzw. Λ/-{5-[(Hetarylthio)methyl]pyrimidin-4-yl}guanidine stehen. WO9202513A1 beschreibt die Synthese von Diphenylazinen und deren Verwendung als antithrombotischer Vasodilator, als Blutdrucksenker und als Entzündungshemmer.
In DE3334455A1 werden sulfonyl-substituierte Guanidinderivate beschrieben, die beispielhaft mit dem Λ/-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl)-Rest substituiert sind und die als Unkrautbekämpfungsmittel eingesetzt werden.
Ähnliches gilt für DE3517842A1 und EP173321A1, in denen Sulfonylguanidino- pyrimidin-Derivate und das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide beschrieben werden.
In US20040167181A1 sind Λ/,Λ/',Λ/"-trisubstituierte Guanidinderivate in der allgemeinen Formel miterfaßt, wobei keines der Ausführungsbeispiele eine Guanidineinheit trägt, sondern der Schwerpunkt auf Amiden und Harnstoffen liegt.
Ähnlich werden in WO9736861A1 mit dem Titel ,mete-substituierte Phenylensulfon- amid-Derivate' die im Fokus stehenden Amide und Harnstoffe benannt. Die in der allgemeinen Formel enthaltenden Guanidinverbindungen tragen einen Benzylrest in mete-Position zu einem optional substituierten Λ/-{3-[(3-Oxopropyl)sulfonyl]phenyl}- sulfonamid- oder Λ/-{3-[(3-Oxopropyl)sulfonyl]phenyl}amid-Rest.
JP0830184A1 beschreibt „Squalene-Epoxydase Aktivity Inhibitors", wobei die 2- Pyridyl-guanidinverbindungen mit einer Phenylseitenkette nur in den meta- und para- Positionen zur Verknüpfungsstelle substituiert sind.
In WO9506034A1 werden Verbindungen, wie beispielsweise substituierte N-(Z- Phenylethyl)-/V-pyridin-2-ylharnstoffe und einige wenige Guanidine, und Methoden für die Inhibition von HIV und anderen verwandten Viren beschrieben.
Die Patentanmeldungen WO0067746A1 , EP1203766A2 und WO2004044046A2 beschreiben Carbonsäure-Derivate, die die Bindung der Integrine an ihre Rezeptoren hemmen. Die Verbindungen stellen Harnstoff-Derivate dar, an denen Pyridinone und Pyrimidone substituiert sein können.
In WO2003011872A1 werden „Platelet ADP Receptor Inhibitors" beschrieben, bei denen der am Guanidin verknüfte N-Hetarlyrest mit einem Amid, Alkoxyrest oder auch komplexeren Reste beispielsweise aus der Gruppe von Isochinoline- 1 ,3(2H,4H)-dion-2-yl, 3,4-Dihydroisochinolin-1 (2H)-on-2-yl, 1 ,4-Dihydroisochinolin- 3(2H)-on-2-yl, 1H-1 ,4-Benzodiazepine-3,5(2H,4H)-dion-4-yl und 1H-lnden-1-on-2-yl. Die Ausführungsbeispiele beziehen sich überwiegend auf substituierte N- (Anilinocarbonyl)thiophen-2-sulfonamide, Λ/-[Anilino(imino)methyl]thiophen-2- sulfonamide und Λ/-[Anilino(methoxyimino)methyl]- bzw. Λ/-[Anilino(cyanoimino)- methyl]- bzw. Λ/-[Anilino(/-/-imino)methyl]- bzw. Λ/-[Anilino(methylimino)methyl]- thiophen-2-sulfonamide, d.h. allgemein aus der Gruppe der Λ/-Hetaryl-Λ/-Sulfonyl- aryl-substituierten Harnstoffe oder Λ/"-Cyano, Λ/"-Methyl, Λ/"-Methoxy oder N"-H- Guanidinen.
In WO2004037789A2 werden Methylenharnstoff-Derivate als RAF Kinase- Inhibitoren beschrieben. Die Ausführungsbeispiele beziehen sich ausschließlich auf Λ/-Aryl/Hetaryl-Λ/'-Methylenaryl/hetaryl-substituierte Harnstoffderivaten, die insbe- sondere in Bezug auf den Harnstoff in der Λ/'-Methylen-Aryl/Hetaryl-Einheit durch das spezielle Substitutionsmuster wie meta- oder para-substituierten oxy- verbrückten Aryl/Hetaryl-Substituenten gekennzeichnet sind.
Die internationale Patentanmeldung WO0109096A2 beschreibt allgemein substituierte Λ/-Methylen (1-isoindolin)- und Λ/-Methylen (i-isochinolin)-substituierte Guanidine, die als Kaliumkanalblocker verwendet werden.
In der europäischen Patentanmeldung EP1270551A1 werden Hamstoffdehvate mit antiproteolytischer Aktivität zur Behandlung und Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen und Restenosen beschrieben. Die dieser Anmeldung unterliegenden Strukturen bestehen aus jeweils para-substituierten Amidin-Einheiten bzw. auch aus der cyclischen Variante als 3-{2/-/-[1 ,2,4]Oxadiazol-5-on}. Aus den offenbarten allgemeinen Formeln lassen sich beispielsweise Λ/-6-Nicotinamidin-, N- δ-Pyridin^-carboxamididin-, /V-β-Pyridazin-S-carboxamidin-, Λ/-4-Benzamidin- Harnstoff/Thioharnstoff/Guanidin-Derivate generieren, wobei sich die Ausführungsbeispiele auf Benzamidin-harnstoff Derivate beziehen.
Die internationale Patentanmeldung WO9824782A2 beschreibt substituierte
Pyrimidin-Verbindungen und deren Verwendung für die Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die TNF-alpha, IL-I b1 IL-6 und /oder IL-8 vermittelt sind, und anderen Erkrankungen wie Entzündungen, Schmerz und Diabetes. Die Ausführungsbeispiele beziehen sich vor allem auf 4,5-Biaryl oder 4-Hetaryl-5-aryl- substituierten Pyrimidinen, die wiederum in 2-Position durch 2,6-Dichlorbenzyl, 2-(2- Chlorphenyl)ethylamino, 2-(4-Fluorphenyl)ethylamino, 3-Phenylpropylamino, 3- Imidazolylpropylamino, Piperazinyl oder durch andere stickstoffhaltigen Reste verknüpft sein können.
In den Patenten US 5,942,544 A, US 6,187,797 B1 und US 6,020,357 A werden neue alpha-verzweigte Aniline, Toluole und Analoga, Phenyl-isoxazole und stickstoffhaltige Heteroaromaten als Faktor XA Inhibitoren beschrieben.
Die internationale Patentanmeldung WO2004058736A1 beschreibt CCR8- Inhibitoren, bei denen es sich überwiegend um /V-substituierte Λ/-(4-Sulfamoyl- naphthalen-1 -yl)-2-methylbenzamide handelt.
In EP1044967 werden 2-Pyridinylguanidine als Urokinase Inhibitoren, die an den weiteren Λ/',Λ/"-Position des Guanidins nicht weiter substituiert sind, beschrieben.
In der internationalen Patentanmeldung WO9315055A1 werden Pyridinderivate, deren Synthese und Verwendung als Arzneimittel beschrieben. Die Ausführungsbeispiele beziehen sich auf substituierte Λ/-(3-Benzyloxy-pyridin-2-yl)-Λ/ -phenyl- guanidine.
In US 5,403,861 A und WO9214697A1 sind substituierte Guanidine und deren Derivate als Modulatoren für die Neurotransmitter Ausschüttung beschrieben. Ebenfalls offenbart ist eine neue Methodik, in der solche .Neurotransmitter Release Modulators' zur Behandlung und Vorbeugung von pathophysiologischen Bedingungen verwendet werden, die durch die Ausschüttung von überschüssigen Level der Neurotransmitter charakterisiert sind. Es handelt sich entsprechend dem Anspruch um Λ/,Λ/',Λ/",Λ/"-tretrasubstituierte Hydrazindicardicarboximidamide. Ferner tragen einige der bevorzugten Strukturen Adamantyl- oder Acenaphthalenreste am Guanidin.
Im Patent US 5,741 ,661 werden ebenfalls .Neurotransmitter Release Modulators1 beschrieben, die aus substituierten Guanidinen, ΛT-Aminoguanidinen und N, N', N", N" -tetrasubstituierten Hydrazindicarboximiamiden bestehen. Beispielsweise benannt werden die Anwendungen bei Nervenzellentod, Alzheimer- und Huntington- Erkrankung, Angstzuständen, Demenz und Arteriosklerose.
Die internationalen Patentanmeldungen WO9118868A1 , WO9014067A2 und WO8800583 beschreiben Λ/,Λ/'-disubstituierte Guanidine, die eine hohe Bindung zum Sigma-Rezeptor aufweisen und ihn inhibieren. Sie dienen zur Behandlung oder Prophylaxe von Psychosen, Depression, Hypertension oder Angstzuständen in Mammalia. Die bevorzugten Strukturen beinhalten Λ/,Λ/'-disubstituierte Guanidinen, die mit Adamantyl-, Norbornyl auch mit verschieden substituierten Phenylresten substituiert sind.
Die internationalen Patentanmeldung WO0222581A1 beschreibt Stickstoff-haltige Verbindungen, deren hohe Affinität zu Glycintransport-Inhibitoren und deren Verwendung zur Behandlung von neurologischen Krankheiten wie Schizophrenie, Demenz, Epilepsy, Muskelspastik, Stimmungsstörungen, Lernstörungen, neuro- degenerativen Erkrankungen und Schmerz finden. Die Ausführungsbeispiele nennen Thioharnstoffderivaten, die als wiederkehrendes Strukturelement eine über den Thioharnstoff N'-substituierte (2E)-Λ/-{1-[(Aminocarbonothioyl)amino]-2,2,2- trichlorethyl}-3-phenylacrylamid- oder Λ/-{1 -[(Aminocarbonothioyl)amino]-2,2,2- trichloroethyl}-2,2-alkylamid-Einheit aufzeigen. In WO0230881A1 werden die Synthese von (Hetero)arylsulfonylguanidinen, die zur Behandlung von Schmerz, Epilepsie, Migräne und weiteren Erkrankungen Verwendung finden, beschrieben.
Zu den Λ/-substituierten Pyrimidinderivaten sind folgende Literaturzitate bekannt:
In der Literaturstelle mit dem Titel ßiaryl guanidine Inhibitors of in vitro HCV-IRES activity beschrieben in E.A. Jefferson, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(20), 5139- 5143 wird eine Struktur-Wirkungs-Beziehung in einem high-through-put Screening aufgestellt, das zu kleinen aktiven Molekülen wie den Λ/-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2- yl)-Λ/'-phenethyl-guanidinen führten.
In der Literaturstelle mit dem Titel 'Synthesis and structure activity relationship of guanidines as NPY Y5 antagonists' beschrieben in CJ. Aquino, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12(10), 2691-2708 werden Bisheteroarylguanidine, beispielsweise in 6- Position bzgl. des Pyrimidins substituierte /V-(4-Methyl-pyrimidin-2-yl)-Λ/'-phenyl- guanidine, und tertiäre Guanidine, wie z.B. das Λ/-Methyl-Λ/'-(4-methyl-6-phenethyl- amino-pyrimidin-2-yl)-Λ/"-(4-trifluormethyl-phenyl)-guanidin aufgeführt.
In der Literaturstelle mit dem Titel 'Diazine-deπved guanidines, isothioureas, and isoureas: Synthesis and attempts of configurational assignment beschrieben in G. Heinisch, J. Het. Chem. 2002, 39(4), 695-702 wird ein neuer synthetischer Zugang und die spektroskopische Strukturaufklärung zu den Λ/'-Pyrimid-2-yl-, Λ/'-Pyrazin-2-yl und Λ/'-Pyridazin-3-yl-substituierten Λ/-tert-Butyl-guanidinen, 1-terf-Butyl-isothio- hamstoffen und 1-tert-Butyl- -isoharnstoffen diskutiert.
In der Literaturstelle mit dem Titel 'Studies on anti-platelet agents. IV. A sehs of 2- substituted 4,5-bis(4-methoxyphenyl)pyrimidines as novel anti-platelet agents' beschrieben in A. Tanaka, Chem. Pharm. Bulletin 1994, 42(9), 1828-34 werden die Synthese und die Struktur-Wirkungs-Beziehung von einer Serie von 2-substituierten 4,5-Bis(4-methoxyphenyl)pyrimidinen als neue Cyclooxygenase (CO)-lnhibitoren erörtert. Die folgenden drei Literaturzitate gehören zu einer Serie von Publikationen der Arbeitsgruppe Shuto et al., die die elektronische Struktur von verschiedenen Guanidinopyrimidinen nach der Extended Hückel Methode berechneten, die Synthesen der neuen Verbindungen aufzeigten, die Cytotoxizität und die antifugale und antivirale Aktivität von dieser Strukturklasse untersuchten: 'Studies on biologically active guanidinopyrimidines. Electronic structure and biological activity of guanidinopyrimidines' beschrieben in Y. Shuto, Agric. Biol. Chem. 1979, 43(11), 2245-8; 'Studies on biologically-active guanidinopyrimidines. Part III. Cytotoxicity- structure relationship of guanidinopyrimidines' beschrieben in Y. Shuto, Agric. Biol. Chem. 1979, 43(4), 861-2 und 'Studies on biologically active guanidinopyrimidines. Part II. Effect of guanidinopyrimidines on phytopathogens' beschrieben in Y. Shuto, J. Fac. Agric, Kyushu Univ. 1979, 23(3-4), 125-32.
In der Literaturstelle mit dem Titel 'Antimalarial drugs. 35. Synthesis and antimalarial effects of 1-(3, 4-dichlorophenyl)-3-[4-[(1-ethyl-3-piperidyl)amino]-6-methyl-2- pyrimidinyl] guanidine and related substances' beschrieben in E. F. Elslager, J. Med.
Chem. 1974, 17(1), 75-100 werden die Synthesen von 121 Verbindungen des Typs
1 -Aryl-3-{4-[[(mono- und dialkylamino)alkyl]amino]-6-methyl-2-pyrimidinyl}guanidinen durch Kondensation von 1-(4-Chlor-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3-aryl-guanidinen mit den geeigneten Polyaminen erläutert. 90 dieser Verbindungen zeigen kurative
Aktivität gegen Plasmodium berghei. Struktur-Wirkungs-Beziehungen werden ebenfalls dort diskutiert.
In der Literaturstelle mit dem Titel 'Reaction ofbiguanides and related Compounds. /. Reaction of biguanides with ß-diketones' beschrieben in M. Furukawa, Chem. Pharm. Bulletin 1971, 19(11), 2284-8 werden die Reaktion von Aryl- und Alkyl- Biguaniden mit Acetylaceton zu den entsprechenden 4,6-Dimethyl-2-alkyl- oder - arylguanidinopyrimidinen dargestellt. Ferner wird die unterschiedliche Reaktivität der Aryl- und Alkyl-Biguaniden gegenüber Benzoylaceton gegenübergestellt, die im ersten Fall zu den 6-Arylamino-4-amino-2-phenyl-2-(61-arylamino-4'-amino-2'-methyl- i'^'-dihydro-s-triazinyl^'-methyO-i ^-dihydro-s-triazinen und im zweiten Fall zu den entsprechenden 6-Methyl-4-phenyl-2-alkylguanidinopyrimidinen führen. In den folgenden Patentanmeldungen werden ausschließlich Λ/,Λ/',Λ/"-trisubstituierte Guanidinderivate beschrieben, bei denen einer der direkt an den Guanidinen verknüpften Substituenten eine Cyano-Gruppe trägt.
- Die Anmeldungen WO0061561A1 und WO2000061559A1 beschreiben die Präparation von Λ/-substituierten Cyanoguanidinen als Antitumor Agenzien.
- Auch in WO9854146A1 werden Cyanoguanidine als Zeilproliferation Inhibitoren beschrieben.
- Die Anmeldungen WO0242265A2 und WO2003097601A1 beschreiben Cyanoguanidine insbesondere substituierte Λ/-{1-[(Carboxy)methyl]-pyridinium-Λ/-cyano- guanidin-Derivate, die als Prodrugs für human und Veterinär Therapie von proliferativen Erkrankungen wie Krebs geeignet sind.
- Die Anmeldungen WO200061561A1 und WO200061559A1 beschreiben neue substituierte Cyanoguanidin-Derivate für die Behandlung als Antitumor Agenzien bzw. zur Behandlung von Tumoren, beispielsweise bei Leukämie, Melanomen oder Lungen-, Dickdarm-, Ovarial, Zervix-, Nieren-, Prostata- oder Brustkrebs oder Krebs des Zentralen Nervensystems.
- WO9520579A1 beschreibt die Synthese von Pyridinylcyanoguanidinen, WO9404500A1 die von Pyridylcyanoguanidinen, US5567722A die von N-(3-Pyridyl)- N"-cyanoguanidinen, WO9404499A1 von Λ/-Phenyl(cyclo)alkyl-Λ/'-3-pyridylcyano- guanidinen und jeweils deren Verwendung als Kaliumkanalblocker.
- Auch in US 5,6681 ,57 A werden Cyanoguanidine als Kaliumkanalblocker, deren Verwendung zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen und als Diuretika und deren Synthesen beschrieben.
- In WO9404500A1 und WO9404499A1 werden Cyanoguanidine und im Patent WO9429280A1 werden Pyrimidin-cyanoguanidine ebenfalls als Kaliumkanalblocker beschrieben. - DE2557438A1 beschreibt Λ/-substitutierte Λ/"-Cyano-Λ/'-pyridylguanidin Derivative und DE3233380A1 substituierte Pyridyl-cyanoguanidin Verbindungen, deren Wirkung als Blutdrucksenker nachgewiesen wurde.
- In WO0216318A1 werden verschiedene Hetaryl-substituierte Thioharnstoffe, Harnstoffe und Cyanoguanidine beansprucht, im Fokus stehen dabei die neuen Thiohamstoffderivate und die pharmazeutischen Zusammensetzungen davon.
- WO8906530A1 beschreibt mit dem Titel .Neue, zeitgemäße Synthesen für die Behandlung von Haarausfall' verschieden verknüpfte Pyridyl-cyanoguanidine.
- In EP0022958A1 werden Harnstoffderivate für die Verwendung von Fettmetabolismus-Störung beschrieben, wobei statt der Thioharnstoffe und Harnstoffe auch die Cyanamid-Analoga beansprucht werden.
In den folgenden Anmeldungen werden ausschließlich Λ/,Λ/',Λ/"-trisubstituierte Guanidindehvate beschrieben, bei denen einer der direkt am Guanidin verknüpften Substituenten eine Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Sulfonyl- Gruppe trägt.
- In der Anmeldung WO0076508A1 werden IL-8 Receptor Antagonisten beschrieben, die zur Behandlung von Krankheiten bedingt durch Chemokinen verwendet werden.
- In den Patenten US4880932A (Guanidinopyrimidine), US4797484A ((Sulfonyl- guanidin)pyrimidine), US4743294A (Λ/'-(substituierten-1 ,3,5-Triazinyl)-Λ/"-amino-Λ/'"- (substituierten-benzenesulfonyl)guanidinen) sind deren Synthese sowie deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstums-Regulatoren beschrieben.
- In FR2609603A1 werden Guanidinoessigsäure und Ethanamidinoessigsäure Derivate als Süßungsmittel beschrieben. - In WO0178717A1 werden Λ/-Hydroxyguanidine zur Pharmakotherapie für Gefäß- dysfunktion beschrieben, die im Zusammenhang mit einer unzureichenden Stickstoffmonoxid Bioaktivität steht.
- In US 20030073747 werden Aminosäure-substituierte Λ/-Hydroxyguanidine beschrieben, die die vorzeitige arterisklerotische Gefäßalterung umkehren oder verhindern.
- Verschiedene Λ/-Aminosäure-Λ/',Λ/"-disubstituierte Guanidinderivate, Thioarnstoff- und ebenfalls Amidin-Derivate sind in WO9500505A1 in der allgemeinen Formel erfaßt, wobei die Ausführungsbeispiele sich auf Λ/-Aminosäure-substituierte Thioharnstoffen beziehen, die als NO Synthase Inhibitoren eingesetzt werden.
- DE2847792A1 beschreibt Λ/'-alkyl und Λ/'-cycloalkyl-substituierte Λ/-4-Chinolyl- guanidine.
- DE3517842A1 und EP173321A1 beschreiben Sulfonylguanidinopyrimidin Derivative.
- In WO2002088323A2 werden Hydrazincarboximidamide beschreiben, die den Gentransfer aktivieren.
Im Folgenden werden für einen umfassenden Literaturüberblick alle Literaturstellen mit den entsprechendem Titel aufgelistet, die Λ/-Hetaryl-substituierte Λ/"-Cyano- guanidine und auch Λ/"-Alkylguanidine behandeln:
'The stereoenantiomers of a pinacidil analog open orclose cloned ATP-sensitive K+ Channels' beschrieben in U. Lange, J. Biol. Chem. 2002, 277(43), 40196-40205. 'K+ Channel blockers: natriυretic potency correlates to vascular ATP-sensitive K+ Channel blockade' beschrieben in M.A. Clark, Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999, 21(1), 25-30. 'Pharmacological characterization ofnovel cyanoguanidines as vascular KATP
Channel blockers' beschrieben in S.A. Khan, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 1997,
283(3), 1207-1213.
'QSAR study on hypotensive activity ofanalogs of pinacidif beschrieben in S. Liu, Zhonggυo Yaoke Daxue Xuebao 1997, 28(1), 1-4.
'Preparation of N,N'-bis(aryl)guanidines from electron deficient amines via masked carbodiimides' beschrieben in M. R. Barvian, Tetrahedron Leu. 1997, 38(39), 6799-
6802.
'Synthesis and antihistaminic activity of 2-guanidino-3-cyanopyridines and pyrido[2,3-d]pyήmidines' beschrieben in J. M. Quintela, Bioorg. Med. Chem. 1997,
5(8), 1543-1553.
'Synthesis and hypotensive activity ofsome thiourea/cyanoguanidine analogs of pinacidif beschrieben in S. Liu, Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1995, 26(4), 193-8.
'Synthesis ofpotassium Channel opener pinacidil and its analogs' beschrieben in J. Chen, Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1993, 24(4), 202-4.
'The relation between vascular relaxant and cardiac electrophysiological effects of pinacidif beschrieben in M. Steinberg, J. Cardiovascular Pharmacol. 1988, 12(Suppl.
2), 30-40.
'Cardiac electrophysiological effects of pinacidil and related pyridylcyanoguanidines: relationship to antihypertensive activity beschrieben in J. K. Smallwood, J.
Cardiovascular Pharmacol. 1988, 12(1), 102-9.
'Synthesis of N-alkyl-N'-cyano-N"-4-pyήdylguanidines from 4-pyhdyldithiocarbamic acid via N-alkyl-N'-4-pyhdylthioureas or via 4-pyπdylcyaniminothiocarbamic acid beschrieben in ET. Hansen, Synthetic Commun. 1984, 14(13), 1275-83. 'Adaptive least-squares method applied to structure-activity correlation of hypotensive N-alkyl-N"-cyano-N'-pyridylguanidines' beschrieben in I. Moriguchi, J.
Med. Chem. 1980, 23(1), 20-6.
'Fungicidal activities of 1, 1-diisopropyl-2-(3-pyridyl)-3-p-ethoxyphenylguanidine and its analogs' beschrieben in S. Tanaka, Agric. Biol. Chem. 1978, 42(4), 803-7. 'Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N"-cyano-N'- pyridylguanidines' beschrieben in HJ. Petersen, J. Med. Chem. 1978, 21(8), 773-81.
'Structure-activity study of S-1358 and its derivatives. Part II. Structure modifications of S-n-butyl S'-p-tert-butybenzyl N-3-pyridyldithiocarbonimidate (S-1358, Denmert) and fungicidal activities' beschrieben in s. Tanaka, Agricultural and Biological Chemistry 1977, 41(10), 1953-9.
Die WO 2005/095345 (PCT/US2005/009710) beschreibt 2-Pyridyl- und 2- Pyrimidylguanidinederivate und deren Verwendung als Inhibitoren der viralen Replikation.
Die WO 94/06770 (PCT/DK93/00291) beschreibt N-Cyano-Guanidinverbindungen und deren Verwendung als Serotonin-Antagonisten mit Affinität zum 5-HT2-Rezeptor, wobei die Guanidingruppe jeweils nur einen weiteren N-Substituenten pro NH2- Gruppe trägt und es sich dabei um einen gegebenenfalls substituierten Pyridinring als Substituent der einenm NH2-Gruppe und der Substituent der anderen NH2- Gruppe um einen C1-C8-Alkylen-X-Phenyl-Rest handelt, wobei X für -O-, -S(O)n mit n = 0, 1 oder 2, und -NR1- mkit R1 = H oder C1-C4-Alkyl und der Phenylring mit dem Rest R substituiert sein kann, wobei R für C1-C4-Alkyl oder Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Carboxamide, Sulfamoyl oder Nitro steht.
Die WO 2002/24681 (PCT/US01/29175) beschreibt 1 ,4-Pyrazin-Guanidin-Derivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Tyrosinkinase-Aktivität, wobei der Pyrazin-Ring mit einer Heteroaryl oder Biheteroaryl-Gruppe substituiert ist.
Die US 2002/028836 (Abbott) beschreibt Guanidinderivate und deren Verwendung zur Öffnung des als Kaliumkanals.
Die WO 2006/007532 (PCT/US2005/023346) beschreibt 2-substituierte Heteroaryl- Verbindungen und deren Verwendung als Interleukin IL-12 Modulatoren.
Die WO 2005/086754 (PCT/US2005/007316) beschreibt dikationische Verbindungen zur Behandlung von Trichomoniasinfektionen.
Die WO 2004/058709 (PCT/US2003/041360) beschreibt Guandidinderivate als Chemokine-Rezeptor (CCR8) Inhibitoren. Die WO 2006/021805 (PCT/GB2005/003352) beschreibt Diarylsulfone als 5-HT2A Antagonisten.
Die WO 93/12788 (PCT/US92/10254) beschreibt Pyridylguanidinverbindungen zur Behandlung von erektilen Dysfunktionen.
Die EP 0401 010 B1 beschreibt Pyranyl-Cyano'guanidin-Derivate und deren Verwendung als cardiovaskuläre Mittel.
Die US Patentschrift US 3,574,744 beschreibt Guanidinalkylderivate von substituierten Aniliden mit Antiserotonin- und antibakterieller Aktivität zur Behandlung von Asthma und Bronchialerkrankungen.
Die US Patentschrift 2,537,834 beschreibt substituierte Guanidinylmelamine zur Verwendung als Flammschutzmittel.
Die US 2005/0171195 A1 beschreibt N-Cyanoguanidinderivate als P2X7 Antagonisten zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einer ersten Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es das Ziel, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die die Behandlung und/oder Prophylaxe neuropathologischer, neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Störungen mit ausreichender Wirksamkeit und geringen Nebenwirkungen zu ermöglichen.
Gemäß einer weiteren Aufgabe der vorliegenden erfindung war es das Ziel, Verbindungen bereitzustellen, die die 5-HT5A-Rezeptoraktivität modulieren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch Modulation der 5-HT5A- Rezeptoaraktivität behandelbar sind.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Substanzen der allgemeinen Formel I als Liganden des 5-HT5 Rezeptors wirken und deshalb eine Behandlung der damit verbundenen, oben beschriebenen Krankheitszustände sowie der damit zusammenhängenden Symptome und Fehlfunktionen ermöglicht wird.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000019_0001
I die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon,
wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1 , R2 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, OH1 CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-CrCε-Alkyl, C1-C6- Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, C1-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, O-CrC4-
Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci -C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-C6-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-C1-C4-Alkylen-Aryl, OCO-
CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, bedeuten Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, O-d-Cβ-Alky!, Ci-Cδ- Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, 0-Ci-C4-
Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-d-C6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-Ci-d-Alkylen-Aryl, SO2-Ci -C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- d-Cβ-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-C i-C4-Alkylen-Aryl, OCO-
Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, bedeutet
oder jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 unabhängig vom verbleibenden Rest R1, R2 oder R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C, O, N und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7- gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; Z einen Rest der allgemeinen Formel Z1
"HcRz 1Rz 2)a— (V2)b— (CRz 3Rz 4)c-f
Z1
mit den Indizes
a = 0, 1 , 2, 3 oder 4 b = 0 oder 1 c = 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1 , 2, 3, 4 oder 5 beträgt;
Rz1 ι Rz2, Rz3, Rz4 jeweils unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ce- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz 1 und Rz 2 oder Rz 3 und
Rz4 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann;
V2 -CO-, -CO-NRz 5-, -NRZ 5-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NRZ 5-,
-NR2 5-SO2-, -CS-, -CS-NR2 5-, -NRZ 5-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, Ethinylen, -C(=CRZ 6RZ 7)-, -CRZ 6=CRZ 7-, -NRZ 5-CO-NR2 5*-, -O-CO-NRZ 5-, -NR2 5- bedeutet; worin Rz5, Rz5* jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-O-Cr
Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-CrC6-
Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-
O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci -C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl,
Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl;
Rz6, Rz7 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten:
Wasserstoff, OH1 oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, C2-Cβ- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-
Cycloalkyl, Aryl,
Figure imgf000022_0001
Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl;
einen Rest der allgemeinen Formel W1 , W2 oder W3
Figure imgf000022_0002
W1 W2 W3
worin
A NO2, NH2, OH, CN1 CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH,
0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-CrC6-Alkyl, S-CrC6-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d^-Alkylen-Cß-CT-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, C-i-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder RA 1 , O-RA1 , CO-RA 1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , O-
CH2-COO-RA1, NRA 2RA 3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1, SO2-RA1, NRA4-SO2-RA1 , SO2-NRA2RA3 , CO-NRA2RA3, d-C4-Alkylen-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3oder Ci-C4- Alkylen-O-RA 1;
worin
RA 1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci- Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-
C3-C7-Cycloalkyl, d-C-rAlkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, -CO-d-C6-Alkyl, - CO-O-d-Ce-Alkyl, -CO-Aryl, -CO-Hetaryl, -CO-O-Aryl, -CO-O-Hetaryl, - CO-C3-C7-Cycloalkyl, -CO-O-C3-C7-Cycloalkyl, -CO-Heterocycloalkyl, -
CO-O-Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO- NRA2RA3, C1-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3, Ci-C6-Alkylen-O-RA 2;
RA2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, d-C^Alkylen-Hetaryl, Ci-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrOrAlkylen-Aryl, CO-C1 -C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Ci-d-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci -C4-Alkylen-Hetary I; RA3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, d-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl,
CrC4-Alkylen-Hetaryl, d-C4-Alkylen-O-d-C6-Alkyl, CO-d-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci -C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA2 und RA3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedhgen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclüs gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, d-C6-Alkylen-O-d- Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, CO-d-C6-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SO2-d-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, d-C4-Alkylen-Aryl, CO-
O-Arylalkyl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Aryl; B einen Rest
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A, B, Rw 1, Rw2 und Rw3 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedhgen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte
Reste zusammen mit dem Ringatom, an das sie gebunden sind, einen weiteren 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet;
Rw1, Rw2, Rw3 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-CrC6-Alkyl, S-C1-C6- Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-
Alkylen-Hetero-cycloalkyl, CrC6-Alkylen-Aryl, Ci-C6-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA 1, O-RA1 , CO-RA1 , S-RA1 , SO-RA 1, CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1, O- CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1, SO2-RA1 , NRA 4-SO2-RA1 , SO2-NRA2RA3 , CO-NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, C1-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3 oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1; worin RA 1, RA2 , RA3 und RA 4 jeweils unabhängig voneinander, und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten und unabhängig von ihrer jeweiligen Bedeutung für den Rest A die für den Rest A angegebenen Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
D unabhängig von Rest A einen Rest, der die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt, bedeutet;
E Wasserstoff oder unabhängig von Rest A einen Rest, der die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt, bedeutet;
Q: einen mindestens 6-gliedrigen Hetaryl-Rest der allgemeinen Formel Q
Figure imgf000026_0001
Q
worin
X1: C oder N, X2: C oder N,
X3: C oder N, X4: C oder N, X5: C oder N, bedeuten, wobei ein, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten X1 , X2 , X3 , X4 und X5 gleichzeitig N sein sollen und der zugehörige Bindungspartner ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6, R7 und R8 dann für ein freies Elektronenpaar stehen soll.
R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten, worin die Gruppen 1.) bis 7.) die nachstehend genannten Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F1 OCHF2, NH2, NO2, COOH, 0-CH2-COOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl,
C2-Ci0-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1- C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, d-Ce-Alkylen-O-Aryl, COO-CrC4-Alkyl, C1-C4-Alkylen-COO-Ci-C4- Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, CO-RQ5, SO-RQ5, NRQ 7-CO-O-
RQ5, 0-CH2-COO-RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7; wobei RQ4, RQ5, RQ6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, welches jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausden Resten RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein kann, wobei RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2,
OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, d-C4- Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ 7-CO-O-RQ5, 0-CH2-COO- RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ6R0 7 oder CO-NR0 6RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein, und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; worin weiterhin bedeuten: unabhängig von dem jeweiligen Auftreten jeweils Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl,
Figure imgf000029_0001
C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl; bedeutet
unabhängig von dem jeweiligen Auftreten jeweils Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-
Cycloalkyl, d-d-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl;
unabhängig von dem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-Ci-Ce-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-
Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C rd-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-d-C^Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4- Alkylen-Hetaryl;
unabhängig von dem jeweiligen Auftreten Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC^Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4- Alkylen-Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C1-C4- Alkylen-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-CrC-rAlkylen-Hetaryl, SO2- d-Cβ-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Atom an das sie jeweils gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl,
3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6- Pyrimidyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3- Isothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 1-lmidazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl,
6-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyrazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, sowie jeweils an einer der verfügbaren freien C-H- oder N-H-Bindungen an X1, X2, X3, X4 und/oder X5 gebundenes Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
4.) jeweils zwei der folgenden Reste (1) R4 und R5 für den Fall X1 = C und X2 = C, (2) R5 und R6 für den Fall X2 = C und X3 = C, (3) R6 und R7 für den Fall X3 = C und X4 = C oder (4) R7 und R8 für den Fall X4 = C und X5 = C zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Atom an das sie jeweils gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann und wobei der so gebildete Carbo- oder Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen jeweils gegebenenfalls substituierten C5-Ciβ- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoff rest; 6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes C-ι-C8-Alkyl-NH2, CrC8-Alkyl- NRQ6RQ7, Ci-C8-AIkYl-CO-NRQ6RQ7, Ci-C8-Alkyl-SO2NRQ6RQ 7, Ci- C8-AIkYl-CO-NH21 C1-C8-AIkVl-SO2NH2;
7.) einen 4- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus, gegebenenfalls substituiert sein kann, nämlich 1-, 2-, 3-, 4- oder bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann und wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von R0 6 eine Bedeutung wie für R0 6 definiert annehmen kann; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000032_0001
I die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren
Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, Ci-Cβ- Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, 0-C1-C4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Hetaryl,
CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C1 -Cβ-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-Cβ-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-d-C4-Alkylen-Aryl, OCO- d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Aryl, bedeuten
R3 Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, O-Ci-Cβ-Alkyl, C1-Ce- Alkylen-O-CrCe-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, 0-C1-C4-
Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-d-C6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-Cβ-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-d-C4-Alkylen-Aryl, OCO-
Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Sθ2-Ci-Cβ-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl, bedeuten
oder jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 unabhängig vom verbleibenden Rest R1, R2 oder R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C, O, N und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis
7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7- gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
Z einen Rest der allgemeinen Formel Z1
Figure imgf000034_0001
Z1
mit den Indizes
a = 0, 1 , 2, 3 oder 4 b = 0 oder 1 c = 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1 , 2, 3, 4 oder 5 beträgt;
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 jeweils unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, d-C4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz1 und Rz2 oder Rz3 und
Rz4 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann;
Vz -CO-, -CO-NR2 5-, -NRZ 5-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NR2 5-,
-NR2 5-SO2-, -CS-, -CS-NR2 5-, -NRZ 5-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, Ethinylen, -C(=CRZ 6RZ 7)-, -CRZ 6=CRZ 7-, -NR2 5-CO-NR2 5*-, -0-CO-NR2 5-, -NR2 5- bedeutet; worin
Rz5, Rz5* jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylen-O-Cr C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ci2-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-CrC6- Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl;
Rz6, Rz7 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten: Wasserstoff, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl; einen Rest der allgemeinen Formel W1 , W2 oder W3
Figure imgf000036_0001
W1 W2 W3
worin
A NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-CrC6-Alkyl, S-C1-C6-AIKyI oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC^-Alkylen-Cs-Cr-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, CrC^Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder RA 1, O-RA1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA 1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , O- CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA\ SO2-RA1 ,
NRA 4-SO2-RA1, SO2-NRA2RA3, CO-NRA2RA3, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA3, C1 -C4-Alkylen-CO-N RA2RA3, C1-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3 oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1;
worin
RA1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, Ci-Cε-Alkylen-O-Cr Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC^Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, d^-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl, CrC^Alkylen-Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-CA-Alkylen-Hetaryl, -CO-CrCe-Alkyl, - CO-O-C1 -C6-Alkyl, -CO-Aryl, -CO-Hetaryl, -CO-O-Aryl, -CO-O-Hetaryl, - CO-C3-C7-Cycloalkyl, -CO-O-C3-C7-Cycloalkyl, -CO-Heterocycloalkyl, - CO-O-Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, d-C4-Alkylen-CO- NRA2RA3, CrC4-Alkylen-Sθ2-NRA 2RA3, CrC6-Alkylen-O-RA 2;
RA2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: Wasserstoff, OH1 CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
RA 3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-Aryl,
CrC4-Alkylen-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-O-d-C6-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d^-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA 2 und RA 3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, CrCe-Alkylen-O-d-
C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ci2-Alkinyl, CO-d-Ce-Alkyl, CO-O-CrC6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C^-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-C1 -C4-Alkylen-Aryl;
B einen Rest
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A, B, Rw 1, Rw2 und Rw3 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte
Reste zusammen mit dem Ringatom, an das sie gebunden sind, einen weiteren 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet;
Rw1, Rw2, Rw3 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-CrC6-Alkyl, S-C1-C6- Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, d-Ce-Alkylen-Aryl, CrC6-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA1 , O-RA1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA 1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , O-
CH2-COO-RA1 , NRA 2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 , NRA4-SO2-RA 1, SO2-NRA2RA3 , CO-NRA2RA3, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3 oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1; worin RA\ RA2 , RA3 und RA 4 jeweils unabhängig voneinander, und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten und unabhängig von ihrer jeweiligen Bedeutung für den Rest A die für den Rest A angegebenen Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
D unabhängig von Rest A einen Rest, der die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt, bedeutet;
E Wasserstoff oder unabhängig von Rest A einen Rest, der die gleichen
Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt, bedeutet; einen mindestens 6-gliedrigen Hetaryl-Rest der allgemeinen Formel Q
Figure imgf000040_0001
worin
X1: C oder N,
X2: C oder N,
X3: C oder N, X4: C oder N,
X5: C oder N, bedeuten, wobei ein, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten X1 , X2 , X3 , X4 und X5 gleichzeitig N sein sollen und der zugehörige Bindungspartner ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6, R7 und R8 dann für ein freies Elektronenpaar stehen soll.
R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten, worin die Gruppen 1.) bis 7.) die nachstehenden Bedeutungen haben:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F,
OCHF2, NH2, NO2, COOH, 0-CH2-COOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cio-Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl,
C2-Ci0-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1- C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Ci-Ce-Alkylen-O-CrCe-Alkyl, d-Ce-Alkylen-O-Aryl, COO-Ci-C4-Alkyl, CΛ-Alkylen-COO-CΛ- Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, CO-RQ5, SO-RQ5, NRQ7-CO-O-
RQ5, 0-CH2-COO-RQ5, NRQ 7-CO-RQ 5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NR0 6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7; wobei R0 4, RQ5, RQ6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-
Naphthyl, welches mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausden Resten RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein kann, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, d-C4- Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ7-CO-O-RQ 5, 0-CH2-COO- RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1,
RQ2 und RQ3 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein, und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3 bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; worin weiterhin bedeuten:
RQ4 unabhängig von dem jeweiligen Auftreten jeweils Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl; bedeutet
RQ5 unabhängig von dem jeweiligen Auftreten jeweils Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl oder CrCe-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl;
RQ6 unabhängig von dem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, OH,
CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CO-d-C6-Alkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-d-OrAlkylen-Hetaryl, CO- O-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-C rC4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C1-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-
Alkylen-Hetaryl;
RQ7 unabhängig von dem jeweiligen Auftreten Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-
Cycloalkyl, Ci-C^Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4- Alkylen-Hetaryl, CO-O-d-Cβ-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Ci-C4- Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-
CrCe-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci -C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und der so gebildete
Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7— gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; 3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6- Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-
Isothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3- Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, sowie jeweils an einer der verfügbaren freien C-H- oder N-H-Bindungen an X1, X2, X3, X4 und/oder X5 gebundenes Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
4.) jeweils zwei der folgenden Reste (1) R4 und R5 für den Fall X1 = C und X2 = C, (2) R5 und R6 für den Fall X2 = C und X3 = C, (3) R6 und R7 für den Fall X3 = C und X4 = C oder (4) R7 und R8 für den Fall X4 = C und X5 = C zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O,
N, und S enthalten kann und wobei der so gebildete Carbo- oder Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen jeweils gegebenenfalls substituierten C5-Ci8- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C8-Alkyl-NH2, CrC8-Alkyl- NRQ6RQ7,
Figure imgf000045_0001
C1 -C8-Alkyl-SO2N RQ6RQ7, Cr C8-Alkyl-CO-NH2, Ci-C8-Alkyl-SO2NH2;
7.) einen 4- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder bis zu zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ebenfalls 1-, 2-, 3-, 4- oder bis zu 5-fach substituiert sein kann, wobei für den
Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ 8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen kann;
wobei für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, RW3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii): (i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw 1. Rw 2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S1 NR4REST. worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl,
Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Arnino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(C1-C6-AIkYl)ArYl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist, (2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, besonders bevorzugt vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (viii) bis (xiii):
(auf die vorstehenden Ausführungen zu den Maßgaben (i) bis (xiii) wird im Folgenden unter der Ausdruck "Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii)" Bezug genommen und auf die vorstehenden Ausführungen zu den Maßgaben (viii) bis (xiii) wird im Folgenden unter der Ausdruck "Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii)" Bezug genommen); bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz 1, Rz 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA4, B, RW 1 , RW2, RW3, D,
E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1 , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste wie folgt definiert sind: R1, R2 unabhängig voneinander:
Wasserstoff, OH, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4- Alkyl, OCrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-O-Ci-C4-Alkyl, Aryl, Benzyl, CO- C1-C4-AIkYl, CO-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO-C1-C4-AIkYl, OCO-Aryl, oder OCO-d-Oj-Alkylen-Hetaryl; und
R3 Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIkYl, OC1-C4- Alkyl, CrC4-Alkylen-O-CrC4-Alkyl, Aryl, Benzyl, CO-C1-C4-AIkYl, CO- Aryl, CO-C1 -C4-Alkylen-Aryl, OCO-CrC4-Alkyl, OCO-Aryl, oder OCO- Ci-C4-Alkylen-Hetaryl; bereitgestellt
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D1 E1 Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der
Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste wie folgt definiert sind:
R3: Wasserstoff;
R1, R2: jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, OH, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkylen-O-C1-C4-Alkyl, Aryl, Benzyl, CO-Ci-C4-Alkyl, CO-Aryl, CO-d-C-rAlkylen-Aryl, OCO-Ci-C4-Alkyl, OCO-Aryl, oder OCO-Ci-CA-Alkylen-Hetaryl; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA4, B, RW\ RW 2, RW3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste wie folgt definiert sind:
W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a
Figure imgf000052_0001
A: OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, Halogen, 0-Ci-C6-
Alkyl, S-C 1 -C6-Al kyl, jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, O-RA\ S-RA 1, NRA 4-CO-O-RA\ 0-CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1, SO2-NRA 2RA 3 oder CO- NRA 2RA 3 bedeutet;
worin
RA 1: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl bedeutet; RA 2: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, SO2-C1-C6-AIKyI, SO2-Aryl, SO2-
Hetaryl, oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl bedeutet;
RA 3: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIKyI, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, CO-C1-C6-AIKyI, CO-Aryl, SO2-C1-C6-AIKyI, SO2-Aryl, SO2-
Hetaryl, oder SO^d-C^AlKylen-Aryl bedeutet; oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem SticKstoffatom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder bis zu zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und N enthalten Kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden Können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten Kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein Kann;
RA4: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIKyI; bedeutet;
B: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder
Hetaryl, oder unabhängig von Rest A einen Rest ausgewählt aus den Resten wie für Rest A definiert ist; Rw :
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-d-Ce-Alkyl, S-C1-C6- Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-Aryl, Ci-C6-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA 1, O-RA1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , O- CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 ,
NRA4-SO2-RA 1 , Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3,
Figure imgf000054_0001
C1- C4-Alkylen-SO2-N RA2RA3 oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1; worin RA\ RA2 , RA3 und RA4 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die jeweils für die Reste RA1 , RA2 und RA3 genannten Bedeutungen annehmen können, bedeuten; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA , RA i RA i B, Rw , Rw ι Rw . D, E, Q, Xi, X2, X3>
X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
Figure imgf000055_0001
Z1
mit den Indizes
a = 0, 1 oder 2 b = 0 oder 1 c = 0, 1 oder 2
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1, 2 oder 3 beträgt;
, worin
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl bedeuten,
V2: -CO-, -CO-NR2 5-, oder -NRZ 5-CO- bedeutet;
Rz5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C3-AIkVl;
und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der
Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA . RA . RA i B, Rw » Rw , Rw . D. E. Q, Xi, X2. X3. X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Q einen Rest nach einer der allgemeinen Formeln Q1 , Q2, Q3, Q4 oder Q5 bedeutet:
Figure imgf000057_0001
worin R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) sein können:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN1 CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F,
OCHF2, NH2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1- C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, Ci-Ce-Alkylen-O-Aryl, COO-C1 -C4-Alkyl, C1-C4-Alkylen-COO-Ci-C4-
Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NRQ6R0 7, CO-ORQ5, NRQ 7-CO-O-RQ5, 0-CH2-COO- RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6R0 7; wobei R0 4, RQ5, RQ6 und R0 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen
Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-
Naphthyl, die jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein können, wobei
RQ1 I RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 0-CH2-COOH oder Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-
Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC^Alkylen-Heterocycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Aryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ 4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ7-CO-O-RQ 5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6RQ7 oder CO-
Figure imgf000059_0001
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1,
RQ2 und RQ3 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden können;
RQ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl,
CrCzrAlkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, oder Hetaryl, oder
CrC6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei, drei oder oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes NH-(CrC6- Alkyl) und gegebenenfalls substituiertes N(d-C6-Alkyl)2 bedeutet;
RQ5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-Ce-Al kenyl, C2- Ce-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder Ci-C6-Alkylen-O-CrC6-Alkyl bedeutet;
RQ6 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, OH oder CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkylen- O-Ci-C6-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C1-C4- Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl,
CO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, C0-O-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO- O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci -C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen- Hetaryl bedeutet;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl bedeutet;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls einfach oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl- Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2- Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4- Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-
Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, O-CHF2, oder jeweils gebenenfalls substituiertes Ci- Cβ-Alkyl, O-d-Ce-Alkyl, NH-(CrC6-Alkyl), N(C1-C6-AIRyI)2, NHCO-
Ci-C4-Alkyl, NHSO2-C1-C4-Alkyl und SO2-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, bedeuten;
4.) zwei benachbarte Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6, R7 und R8 wie folgt: für den Fall (1) R4 und R5 in Q3, Q4 oder Q5, für den Fall (2) R5 und R6 in Q1 , Q4 oder Q5, für den Fall (3) R6 und R7 in Q1 , Q2 oder Q5, und für den Fall (4) R7 und R8 in Q1 , Q2 oder Q3, und die gemäß den genannten Fällen (1) bis (4) ausgewählten Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 4- bis
7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann; 5.) einen gegebenenfalls substituierten C5-C10- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-Ce-AIKyI-NH2, C1-C8-AIKyI- NRQ6RQ7, C1-C8-AIKyI-CO-NRQ6RQ7, C1-C8-AIKyI-SO2NRo6RQ7, oder
Ci-C8-AIKyI-SO2NH2, wobei R0 6 und RQ7 unanhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten eine Bedeutung wie oben definiert annehmen Können;
7.) ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
, wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, Kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen Kann; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen Kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3,
RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiü), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiü), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw > Rw . D, E, Q, X-i, X2, X3» X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R3: Wasserstoff,
R1, R2: unabhängig voneinander:
Wasserstoff, OH, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkylen-O-C1-C4-Alkyl, Aryl, Benzyl, CO-C1 -C4-Alkyl, CO-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO-CrC4-Alkyl, OCO-Aryl, oder
OCO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl. W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a
Figure imgf000064_0001
worin
A:
OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, Halogen, 0-C1-C6- Alkyl, S-Ci-C6-Alkyl, jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, O-RA 1, S-RA 1, NRA 4-CO-O-RA 1, 0-CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1, SO2-N RA 2RA 3 oder CO- N RA 2RA 3 bedeutet;
RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl bedeutet;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2- Hetaryl, oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl bedeutet;
RA 3: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2- Hetaryl, oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl bedeutet; oder die Reste RA2 und RA3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 5- oder
6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder bis zu zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und N enthalten kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl; bedeutet;
B:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A einen Rest ausgewählt aus den Resten wie für Rest A definiert ist;
Rw :
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-CrC6-Alkyl, S-Ci-C6- Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-Aryl, Ci-C6-Alkylen-Hetaryl, oder Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA1 , O-RA1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , O- CH2-COO-RA1 , NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 , NRA4-SO2-RA 1 , Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA 3, Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA 3, Cr C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3 oder Ci-C4-Alkylen-O-RA 1; worin RA\ RA2 , RA3 und RA4 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die jeweils für die Reste RA\ RA2 » RA3 und RA4 genannten Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
Figure imgf000066_0001
Z1
mit den Indizes
a = O, 1 oder 2 b = O oder 1 c = O1 1 oder 2
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1 , 2 oder 3 beträgt;
worin
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C6- Alkyl bedeuten;
V2: -CO-, -CO-NR2 5-, oder -NRZ 5-CO- bedeutet; Rz5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C3-AIKyI;
Q einen Rest nach einer der allgemeinen Formeln Q1, Q2, Q3, Q4 oder Q5 bedeutet:
Figure imgf000067_0001
worin R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) sein können:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F, OCHF2, oder NH2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-CiO-Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1- C4-Alkylen-Aryl, C^-Alkylen-Hetaryl, Ci-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Aryl, COO-C i-C4-Alkyl, oder d-C4-Alkylen-COO- Ci-C4-Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ 7-CO-O-RQ5, 0-CH2-COO- RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-
NR0 6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7; wobei R0 4, R0 5, RQ6 und R0 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-
Naphthyl, die jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein können, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 0-CH2-COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ7-CO-O-RQ5, NRQ7-CO-RQ5,
SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6RQ7 oder CO-
Figure imgf000068_0001
jeweils zwei der Reste aus RQ1, RQ2 oder RQ3 zusammen mit dem
Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden können;
RQ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C^-Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, oder Ci-C6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH1 CN1 CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH- (Ci-C6-Alkyl), oder N(d-C6-Alkyl)2 bedeutet;
RQ5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cδ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- Ce-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder Ci-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl bedeutet;
RQ6 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C3-C7- Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-
O-Ci-C6-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4- Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C^Alkylen-Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO- O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-Ci -C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl,
SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl bedeutet; RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl bedeutet;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-
Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2- Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4- Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5- Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl,
Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Thazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3,
OCF3, CHF2, 0-CHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1- Cβ-Alkyl, O-d-Ce-Alkyl, NH-(CrC6-Alkyl), N(CrC6-Alkyl)2, NHCO- Ci-C4-Alkyl, NHSO2-Ci-C4-Alkyl und SO2-C1 -C4-Alkyl ausgewählt sind, bedeuten;
4.) zwei benachbarte Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6, R7 und R8 wie folgt: für den Fall (1) R4 und R5 in Q3, Q4 oder Q5, für den Fall (2) R5 und R6 in Q1 , Q4 oder Q5, für den Fall (3) R6 und R7 in Q1 , Q2 oder Q5, und für den Fall (4) R7 und R8 in Q1 , Q2 oder Q3, und die gemäß den genannten Fällen (1) bis (4) ausgewählten Reste zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, und welcher ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen jeweils gegebenenfalls substituierten C5-Ci0- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C8-Alkyl-NH2, Ci-Cβ-Alkyl- NRQ6RQ7, Ci-C8-Alkyl-CO-NRQ 6RQ 7, d-Cβ-Alkyl-SOaN RQ6RQ7, oder Ci-C8-Alkyl-SO2NH2, wobei RQ6 und RQ 7 unanhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten eine Bedeutung wie oben definiert annehmen können; 7.) ein 5 bis 6-gliedriger monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
, wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen kann; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c,
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA , RA > RA > B, Rw , Rw , Rw » D, E, Q, Xi, X2, X31
X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1, R2, R3: jeweils Wasserstoff; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W1 W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ ,
RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA » RA , RA i B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, Xi, X2, X3.
X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a bedeutet:
Figure imgf000074_0001
A:
OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, F, Cl, Br, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl, S-Cr
C4-Alkyl, NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1 bedeutet;
RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl bedeutet; RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, SO2-Aryl, oder SO2- Hetaryl bedeutet;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC^Alkyl, SO2-Aryl, oder SO2-
Hetaryl bedeutet;
RA 4: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIKyI bedeutet;
B: Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder unabhängig von Rest A eine Bedeutung wie für Rest A definiert bedeutet,
Rw :
Wasserstoff, F, Cl, Br, CN, CF3, 0-CF3 oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl,
NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1 bedeutet, worin RA 1 , RA2 , RA3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die vorstehend genannten oder in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Bedeutungen annehmen können; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA3,
RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, A, RA1, RA2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, RW3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
-HcRz 1Rz 2)a— (Vz)b— (CRZ 3RZ 4)C-|-
Z1
mit den Indizes a = 1 b = 0 c = 0
bedeutet;
Rz1, Rz2 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C4- Alkyl bedeuten; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, VZl W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der
Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA > RA . RA i B, Rw , Rw , Rw i D, E, Q, X-i, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Q einen Rest der allgemeinen Formel Q1 , Q2 oder Q3
Figure imgf000078_0001
bedeutet, wobei R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten mit:
1.) Wasserstoff, F1 Cl, Br, I, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-CiO-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, NRQ6RQ7, NRQ 7-CO-O-RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NR0 7- SO2-RQ5, SO2NH2 oder SO2-NRQ6RQ7 bedeuten, wobei RQ4, RQ5, RQ 6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind; 2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, die jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein können, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 0-CH2-COOH,
Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-RQ 4, NRQ6RQ7, NRQ 7-CO-RQ 5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedhgen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
RQ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder Ci-C6-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH-(Ci-C6-Alkyl) und N(Ci-C6-Alkyl)2; RQ5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl;
RQ6 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Aryl, Hetaryl,
CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Sθ2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1 -C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4- Alkylen-Hetaryl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-
Pyrimidyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, CrC6-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, NH-(d-C6-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)2, NHCO-C^-Alkyl, NHSO2-CrC4-Alkyl und SO2-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind;
4.) zwei benachbarte Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6, R7und R8 in den Fällen (1) bis (4), also für den Fall (1) R4 und R5 in Q3; für den Fall (2) Rs und R6 in Q1 ; für den Fall (3) R6 und R7 in Q1 oder Q2; und für den Fall (4) R7 und R8 in Q1 , Q2 oder Q3, jeweils zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 6-gliedrigen, aromatischen
Cyclus, vorzugsweise einen jeweils gegebenenfalls substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Cyclus bilden, welcher gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann;
5.) gegebenenfalls substituiertes Adamantyl;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl-NH2, C1-C4-Alkyl- NRQ6RQ7, Ci-C4-Alkyl-CO-NRQ 6RQ 7, Ci-C4-Alkyl-SO2NRQ6RQ7, C1- C4-A^yI-SO2NH2, wobei RQ6 und RQ7 unanhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten eine Bedeutung wie oben definiert annehmen können;
7.) ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger monocyclischer Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000081_0001
, wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für R0 6 definiert annehmen kann; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA » RA f RA » B, Rw , Rw i Rw > D, E, Q, Xi, X2, X3» X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1, R2, R3: jeweils Wasserstoff.
W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a
Figure imgf000083_0001
worin
A:
OH1 CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, F, Cl1 Br, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, O-CrC4-Alkyl, S-Cr
C4-Alkyl, NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1 bedeutet;
RA1 : unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl bedeutet;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, SO2-Aryl, oder SO2-
Hetaryl bedeutet;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, SO2-Aryl, oder SO2-
Hetaryl bedeutet;
RA 4: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl bedeutet;
B: Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder unabhängig von Rest A eine Bedeutung ausgewählt aus den Resten wie für Rest A definiert bedeutet,
Rw :
Wasserstoff, F, Cl1 Br, CN, CF3, 0-CF3 oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl, NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1 , worin RA\ RA2 , RA3 und RA 4 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die vorstehend jeweils für die Reste RA\ RA2 , RA3 und RA4 genannten Bedeutungen annehmen können, bedeutet;
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
|~(CRz 1Rz 2)a— (Vz)b— (CRZ 3RZ 4)C-^
Z1
mit den Indizes
a = 1 b = 0 c = 0
bedeutet;
Rz1, Rz2 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes CrC4- Alkyl bedeuten; Q einen Rest der allgemeinen Formel Q1 , Q2 oder Q3
Figure imgf000085_0001
bedeutet, wobei R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten mit
1.) Wasserstoff, F, Cl, Br, I1 CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder CrC6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
RQ4 , O-RQ4, NR0 6RQ7, NRQ7-CO-O-RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2 oder SO2-NRQ6R0 7, wobei R0 4, R0 5, R0 6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, welches mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein kann, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen: Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 0-CH2-COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-RQ 4, NRQ6RQ7, NRQ 7-CO-RQ5,
NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei der Reste aus RQ1, RQ2 oder RQ3 zusammen mit dem C- Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O,
N und S enthalten kann, bilden;
RQ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder Ci-Cβ-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt der Gruppe, bestehend aus Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes NH-(Ci-C6-Alkyl) und gegebenenfalls substituiertes N(CrC6-Alkyl)2;
RQ5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl;
RQ6 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Aryl, Hetaryl,
CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1 -C4-Alkylen-Ary I oder SO2-Ci-C4- Alkylen-Hetaryl; RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem
Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6- Pyrimidyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, NH-(Ci-C6-
Alkyl), N(C1-C6-Alkyl)2, NHCO-Ci-C4-Alkyl, NHSO2-C1-C4-Alkyl und SO2-Ci -C4-Alkyl ausgewählt sind;
4.) zwei benachbarte Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6, R7und R8 in den Fällen (1) bis (4), also für den Fall (1) R4 und R5 in Q3; für den Fall (2) R5 und R6 in Q1; für den Fall (3) R6 und R7 in Q1 oder Q2; und für den Fall (4) R7 und R8 in Q1, Q2 oder Q3, jeweils zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 6-gliedrigen, aromatischen
Cyclus, vorzugsweise einen jeweils gegebenenfalls substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Cyclus bilden, welcher gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann; 5.) gegebenenfalls substituiertes Adamantyl;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl-NH2, C1-C4-AIKyI- NRQ6R0 7, C1-C4-AIKyI-CO-NRQ6RQ7, C1-C4-AIKyI-SO2NRQ6RQ7, oder
Ci-C4-AIKyI-SO2NH2, wobei RQ6 und RQ 7 unanhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten eine Bedeutung wie oben definiert annehmen Können;
7.) ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger monocyclischer
Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000088_0001
, wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen Kann; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen Kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden WirKstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA2, RA3,
RA4, B, RW1 , RW2, RW3, D, E, Q1 X1, X2, X3, X4, X5, RQ1 , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R 1 R 1 R 1 R , W, A, RA , RA > RA i RA > B, Rw , Rw > Rw > D, E, Q, Xt, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A: OCF3, OCHF2, OCH3, O-Ethyl, O-Propyl oder O-iso-Propyl bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiü), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiü), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA . RA , RA » B, Rw , Rw > Rw . D, E, Q, Xi, X2, Xa1 X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R1, R2, R3: jeweils Wasserstoff sind; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, R2 5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D1 E, Q1 X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiü), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiü), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA , RA . RA i B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, Xi, X2, X3» X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Q : den Rest der allgemeinen Formel Q1 bedeutet.
Figure imgf000091_0001
Q1
, worin R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils die vorstehend genannten Bedeutungen, oder eine davon, besitzen sollen.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3,
RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA i RA , RA , B, Rw , Rw , Rw i D, E, Q, Xi, X2, X31 X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Q eine Rest Q1 bedeutet
Figure imgf000093_0001
Q1
, worin die Reste R5, R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, CN1 CH3, Halogen oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, O-Ci-Cβ-Alkyl, Aryl,
Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Hetaryl, vorzugsweise H, CN, Halogen, halogeniertes Ci-Cβ-Alkyl, halogeniertes O-Ci-Cβ-Alkyl, und R8 für H, CN, CH3 oder Halogen steht; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c,
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis
(xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA . RA , RA i B, Rw , Rw . Rw > D, E, Q, X-i, X2, X3, X4, Xδ, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Z -CH2- bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c,
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis
(xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA i RA i RA » RA i B, Rw , Rw ι Rw , D, E, Q, X-i, X2, X3, X4, Xs, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
A: OCF3, OCHF2, OCH3 oder O-Ethyl bedeutet, gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder XI und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Hetaryl und eine Carbonsäuregruppe stehen; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3,
KA , D, Kw , Kw , Kw , U, b, U, Λ , Λ , A , Λ , λ , KQ , KQ , KQ , KQ , KQ , KQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , W, A, RA , RA i RA , RA » B, Rw , Rw . Rw . D, E, Q, Xi, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen aufweisen:
Z : -CH2- bedeutet; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen von mindestens einer erfindungsgemäßen
Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I sind in einem der Ansprüche 2 bis 20 näher beschrieben.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird mindestens eine Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur
Verwendung als Arzneimittel, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz8, Rz7, VZ| W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3,
RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder einem Verdünnungsmittel; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, R2 6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A,
RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer
Erkrankung, die durch eine Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität in einem Patienten, welcher eine solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar ist; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA1, RA2, RA3, RA4, B, RW 1 , RW2, RW3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1 , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und R0 8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankungen, die durch eine Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität bei gleichzeitiger Bindungsaffinität zu dem 5- HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki)1 vorzugsweise kleiner oder gleich 300 nM (Ki), besonders bevorzugt kleiner oder gleich 100 nM, wobei der Ki-Wert jeweils gemäß einem geeigneten Testsystem bestimmt wird, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar ist; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E1 Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz 2, R2 3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA1, RA2, RA3, RA4, B, RW 1 , RW2, RW3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1 , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und R0 8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder
Prophylaxe, von Migräne und Gehirnschädigungen, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2,
W3, A, RA , RA , RA , RA , B1 Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder
Prophylaxe, von mindestens einer von neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD- Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen,
Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz 1, Rz2, Rz3, Rz4. Rz5, Rz5*, R2 6, Rz7, VZl W, W1 , W2,
W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA 4, B, RW 1 , RW2, RW3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1 , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder
Prophylaxe, von mindestens einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom, in einem Patienten, welcher einer solche
Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf; bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel (i) wie jeweils vorstehend ausgeführt, der entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA4, B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5A-Rezeptoraktivität in dem Patienten beruht, bereitgestellt.
Die Modulation der 5-HT5A-Rezeptoraktivität beruht vorzugsweise auf einer Antagonisierung des 5-HT5A-Rezeptors durch Substanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antagonisten, partiellen Antagonisten und inversen Agonisten, jeweils bezogen auf die Aktivität des 5-HT5A-Rezeptors.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel (i) wie jeweils vorstehend ausgeführt, der entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA3, RA4, B,
Kw , Kw , Kw , U, b, U, Λ , λ , Λ , Ä , Λ , KQ , KQ , KQ , KQ , KQ , KQ , KQ und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel (i) wie jeweils vorstehend ausgeführt, der entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz 1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HTsA-Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel (i) wie jeweils vorstehend ausgeführt, der entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, RW3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 100 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000103_0001
' und/oder der entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon,
wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander: Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-
Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, d-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, O-C1-C4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-CA-Alkylen-Hetaryl, CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-C6-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-Ci-d-Alkylen-Aryl, OCO- CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C i-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder
SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, bedeuten; Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, O-CrCβ-Alkyl, d-C6- Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl,
Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, 0-Ci-C4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci -Ce-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- d-Ce-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci -C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Ci -C4-Alkylen-Ary I, bedeuten oder jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 unabhängig vom verbleibenden Rest R1, R2 oder R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C, O, N und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7- gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
Z einen Rest der allgemeinen Formel Z1
Figure imgf000105_0001
Z1
mit den Indizes
a = 0, 1 , 2, 3 oder 4 b = 0 oder 1 c = 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1 , 2, 3, 4 oder 5 beträgt;
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 jeweils unabhängig voneinander : Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz 1 und Rz 2 oder Rz 3 und
Rz 4 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N oder S enthalten kann; V2 -CO-, -CO-NR2 5-, -NRZ 5-CO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NR2 5-, -NRZ 5-SO2-, -CS-, -CS-NR2 5-, -NRZ 5-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, Ethinylen, -C(=CRZ 6RZ 7)-, -CRZ 6=CR2 7-, -NRZ 5-CO-NRZ 5*-, -O-CO-NRz5-, -NR2 5- bedeutet; worin
Rz5, Rz5* jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, CrC4-Alkylen-O-Ci- C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ci2-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
Rz 6, Rz7 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten: Wasserstoff, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-AIkOXy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Al kinyl, d-C^Alkylen-Cs-C^Cycloalkyl, C3-C7- Cycloalkyl, Aryl, d-C^Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl;
einen Rest der allgemeinen Formel W1 , W2 oder W3
Figure imgf000106_0001
W1 W2 W3 bedeutet, worin
A NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH,
0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-Ci-C6-Alkyl, S-C1-C6-AIKyI oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-AIKyI, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-CycloalKyl, C1-C4-AIKyIBn-C3-C7-CyClOaIKyI, C1-C4- AlKylen-HeterocycloalKyl, Ci-C4-AIKylen-Aryl, C-i-C/t-AlKylen-Hetaryl, HeterocycloalKyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA1 , O-RA1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , O- CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 ,
NRA4-SO2-RA 1 , SO2-NRA2RA3 , CO-NRA 2RA 3, C1-C4-AIKyICn-NRA2RA3, CrC4-AIKylen-CO-NRA2RA3, C1-C4-AIKyIBn-SO2-NRA2RA3 OdBr C1-C4- Alkylen-O-RA 1;
worin
RA1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-Ce-AIKyI, C1-C6-AIKyIBn-O-C1- C6-AIKyI, C2-C6-AIKenyl, C2-C6-AIKinyl, C3-C7-CycloalKyl, Crd-Alkylβn- C3-C7-CycloalKyl, d-C^AlKylen-HeterocycloalKyl, Aryl, Hetaryl,
HeterocycloalKyl, CrC4-AIKylen-Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder C1-C4- AlKylen-Hetaryl, -CO-C1-C6-AIKyI, -CO-O-C1-C6-AIKyI, -CO-Aryl, -CO- Hetaryl, -CO-O-Aryl, -CO-O-Hetaryl, -CO-C3-C7-CyClOaIKyI, -CO-O-C3- C7-CycloalKyl, -CO-HeterocycloalKyl, -CO-O-HeterocycloalKyl, C1-C4- AIKylen-N RA 2RA3, C1-C4-AIKylen-CO-NRA 2RA 3, C1-C4-AIKyIBn-SO2-
NRA2RA3, oder CrC6-AIKylen-O-RA2;
RA 2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet:
Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIKyI, C2-C6-AIKenyl, C2-C6-
AlKinyl, C1-C4-AIKyIBn-C3-C7-CyClOaIKyI, C1-C4-AIKyIBn- HeterocycloalKyl, Aryl, Hetaryl, HεterocycloalKyl, CrC4-AIKylen-Aryl,
Figure imgf000107_0001
CrCe-AlKylen-O-CrCe-AlKyl, CO-C1-C6-AIKyI, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-C1-C6-AIKyI, CO-O-Aryl, CO-O-d-OrAlkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-Cβ-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl;
RA3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Crd-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-d-C6-Alkyl,
CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1 -C4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-C1 -C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-C rC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C1-C6-AIKyI1 SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA 2 und RA 3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, d-Ce-Alkylen-O-d- Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, CO-d-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6- Alkyl, SO2-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
B einen Rest
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituierters Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen der Reste wie für Rest A definiert besitzt,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A, B1 Rw\ Rw2 und Rw 3 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen weiteren 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N und S enthalten kann und wobei der so gebildete
Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet;
Rw1, Rw2, Rw3 jeweils unabhängig voneinander: Wasserstoff, NO2, NH2, OH1 CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2,
OCH2F1 COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-Ci-C6-Alkyl, S-C1-C6- Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-Ce-Alkylen-Ca-C^Cycloalkyl, Ci-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-Aryl, CrCe-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA1 , O-RA 1 , CO-RA1 , S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , O-
CH2-COO-RA1 , NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1 , NRA 4-SO2-RA1 , SO2-NRA2RA3 , CO-NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-CO-N RA2RA3, C1-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3 oder CrC4- Alkylen-O-RA 1; worin
Figure imgf000110_0001
RA2 , RA3 und RA 4 jeweils unabhängig voneinander, unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten und unabhängig von ihrer jeweiligen Bedeutung für den Rest A die für den Rest A angegebenen Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
D unabhängig von Rest A ein Rest, der die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt, bedeutet;
E Wasserstoff oder unabhängig von Rest A ein Rest, der die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt, bedeutet;
Q: einen mindestens 6-gliedrigen Hetaryl-Rest der allgemeinen Formel Q
Figure imgf000110_0002
worin
X1: C oder N, X2: C oder N, X3: C oder N, X4: C oder N, X5: C oder N, bedeuten, wobei ein, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten X1 , X2 , X3 , X4 und X5 gleichzeitig N sein sollen und der zugehörige Bindungspartner ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6, R7 und R8 dann für ein freies Elektronenpaar stehen soll.
R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F, OCHF2, NH2, NO2, COOH, 0-CH2-COOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-CiO-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Ci0-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci- C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, d-Ce-Alkylen-O-Aryl, COO-CrC4-Alkyl, oder CrC4-Alkylen-COO- Ci-C4-Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, CO-RQ5, SO-RQ5, NRQ 7-CO-O- RQ5, 0-CH2-COO-RQ5, NRQ 7-CO-RQ 5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NR0 6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7; wobei RQ4, RQ5, RQ6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, welches mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein kann, wobei RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ 7-CO-O-RQ5, 0-CH2-COO- RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1,
RQ2 und RQ3 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein, oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; worin bedeuten: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, d-d-Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl,
Aryl oder Hetaryl; bedeutet
unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-
Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder Ci-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl;
unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CO-d-C6-Alkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-
Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4- Alkylen-Hetaryl;
unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cδ-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-d-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl,
Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C^C^Alkylen-Aryl, CO-C1-C4- Alkylen-Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-CrC4- Alkylen-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2- Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N1 und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl,
3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6- Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4- Isothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3- Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl,
4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
4.) jeweils zwei der folgenden Reste (1) R4 und R5 für den FaII X1 = C und X2 = C, (2) R5 und R6 für den Fall X2 = C und X3 = C, (3) R6 und R7 für den Fall X3 = C und X4 = C oder (4) R7 und R8 für den Fall X4 = C und X5 = C zusammen einen 4- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann und wobei der so gebildete Carbo- oder Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen gegebenenfalls substituierten C5-C18- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C8-Alkyl-NH2, C-ι-C8-Alkyl- NR0 6RQ7,
Figure imgf000115_0001
Ci-C8-Alkyl-SO2NRQ6RQ7, C1-
C8-Alkyl-CO-NH2, oder d-Cg-Alkyl-SOzNHz; 7.) einen 4- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder bis zu zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und/oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ebenfalls 1-, 2-, 3-, 4- oder bis zu 5-fach substituiert sein kann und wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen kann;
zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen und/oder Erkrankungen, die durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar sind, in einem Patienten, weicher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf; bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die
Verwendung von mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, A , KA , KA , KA , D, Kw , Kw , Kw , U, b, U, λ , λ , Λ , Λ , λ , KQ , KQ , KQ , RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen und/oder Erkrankungen, die durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar sind, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, mit der Maßgabe des Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (i) bis (xiii), besonders bevorzugt mit der Maßgabe des
Vorbehalts einer, mehrerer oder aller der Maßgaben (viii) bis (xiii), bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B1 RW\ Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen und/oder Erkrankungen, die durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar sind, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten soll, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000118_0001
I
, und/oder der entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz\ Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA4, B,
Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert und die nachstehend genannten Reste die folgenden Bedeutungen besitzen:
W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a bedeutet:
Figure imgf000118_0002
wobei A, B und Rw 1, wie jeweils vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 16 und 29 definiert sind.
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1 bedeutet: |-(CRz 1Rz 2)a— (V2)b — (CRZ 3RZ 4)C^-
Z1
mit den Indizes
a = 0, 1 oder 2 b = 0 oder 1 c = 0, 1 oder 2
, wobei die Summe aus a, b und c 1 , 2 oder 3 beträgt;
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C6- Alkyl bedeuten,
Vz: -CO-, -CO-NR2 5-, -NRZ 5-CO-, -S-; oder -O- bedeutet;
Rz5 unabhängig voneinander:
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl bedeutet;
zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen und/oder Erkrankungen, die durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar sind, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A,
RA , RA , RA , RA . B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung oder der ZNS bezogenen Erkrankung um eine Erkrankung ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen handelt, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel (I) wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ4I RQ5, RQ6 I RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung, der ZNS bezogenen Erkrankung, neuropathologischen, neuropsychiathschen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen um Migräne und/oder Gehirnschädigungen handelt, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A,
RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren
Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren, bereitgestellt. Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebrovaskulären Störungen,
Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden
Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, R2 5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 100 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend ausgeführt, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden
Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz\ Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, R2 5*, R2 6, R2 7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist, die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5- Rezeptoraktivität und zusätzlich auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), vorzugsweise kleiner oder gleich 300 nM (Ki), besonders bevorzugt kleiner oder gleich 100 nM (Ki), jeweils bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, in dem Subjekt, das einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, beruht, bereitgestellt.
Jede dieser vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie jeweils vorstehend beschrieben, und/oder entsprechende enantiomere, diastereomere und/ oder tautomere Formen davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und/oder Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz\ Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA , RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 wie jeweils vorstehend ausgeführt definiert sind, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, die durch eine 5-HT5-Rezeptoraktivität moduliert werden und wobei die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Selektivität zum 5-HT5A-Rezeptor mit einer Bindungsaffinität (Ki) von kleiner oder gleich 10 μM (Ki)1 bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht, bereitgestellt, wobei die Modulation der 5-HT5A- Rezeptoraktivität ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Antagonisierung (Antagonist), Agonisierung (Agonist), partielle Agonisierung (partieller Agonist), inverse Agonisierung (inverser Agonist), partielle inverse Agonisierung (partieller inverser Agonist). Bevorzugt sind Substanzen mit antagonister Wirkung auf den 5- HT5A-Rezeptor, also Antagonisten oder partielle Agonisten oder inverse Agonisten. Besonders bevorzugt sind Antagonisten oder inverse Agonisten des 5-HT5A- Rezeptors. Ganz besonders bevorzugt sind Antagonisten des 5-HT5A-Rezeptors. Im Sinne der Erfindung bedeuten die Begriffe "Agonist" eine Substanz.die am Rezeptor (hier: 5-HT5-Rezeptor) einem dem physiologischen Liganden gleichartigen Effekt hervorruft, "Antagonist" eine Substanz, die die biologische Wirkung eines Agonisten reduziert oder aufhebt, "partieller Agonist" eine Substanz, die am Rezeptor eine submaximale Wirkung hervorruft, wobei in Abwesenheit eines Agonisten der partielle Agonist agonistisch und in Anwesenheit eines Agonisten der partielle Agonist antagonistisch wirken kann, und "inverser Agonist" eine Substanz, die eine negative Wirkung hervorruft, "kompetitiver Antagonisf'.eine Substanz mit Affinität zum Rezeptor, reversibler Bindung an den Rezeptor (Konkurrenz zum Agonisten) und keiner intrinsischen Aktivität am Rezeptor (relative Wirkstärke: Fähigkeit einer Substanz, bei gleichem Rezeptorbesatz einen Effekt auszulösen), und "nicht-kompetitiver Antagonist" eine Substanz mit allosterischer Bindung am Rezeptor und Beeinflussung der Wirkstärke (und gegebenenfalls Agonist-Bindung) durch Konformationsänderung des Rezeptors.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Begriff „zusätzliche Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor" so zu verstehen, dass gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I1 wie jeweils vorstehend beschrieben, die Aktivität von einem, zwei oder mehreren 5-HT5-Rezeptoren moduliert wird, wobei der Begriff „Modulation" oder „modulieren" im Sinne der erfindungsgemäßen Verwendung bespielsweise die Wirkung eines Antagonisten, partiellen Antagonisten, partiellen Agonisten und/oder Agonisten, jeweils unabhängig voneinander in Bezug auf einen, zwei oder mehrere 5-HT5-Rezeptoren, bedeuten kann, und gleichzeitig oder zusätzlich zu der
Modulation von einem, zwei oder mehreren 5-HT5-Rezeptoren eine Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor erfolgen kann.
Dabei ist die Behandlung von neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen, Symptomen und Fehlfunktionen bevorzugt, insbesondere die Behandlung von Migräne und Gehirnschädigungen. Als Beispiele der Gehirnschädigungen und/oder Störungen können cerebrale Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitive Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolare und/oder unipolare Depressionen, Angstzustände, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierende Erkrankungen, Multiple Sklerose und Gehirntumore genannt werden. Ebenfalls bevorzugt ist die Behandlung von cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und dem Cushing Syndrom.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In bevorzugten Ausführungsformen besitzen die Reste der Formeln I folgende Bedeutungen:
In der vorliegenden Erfindung besitzen die verwendeten Ausdrücke die nachstehend erläuterten Bedeutungen:
Alkyl ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, noch bevorzugter 1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,1 ,2- Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1 -Ethyl-2- methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder i— Butyl. Der Begriff „Alkyl" soll auch Halogen substituiertes Alkyl („Haloalkyl") umfassen. In analoger Weise bedeuten C5-C18-Alkyl oder C1-C8-Alkyl eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, also 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 Kohlenstoffatomen bzw. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen.
Alkylen ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die wie jeweils vorstehend definiert ist, bei der ein
Wasserstoffatom durch eine Bindung ersetzt ist. Insbesondere sind Methylen, Eth- 1 ,2-ylen, Prop-1 ,2-ylen, Prop-1 ,3-ylen, But-1 ,2-ylen, But-1 ,3-ylen, But-2,3-ylen, But- 1,4-ylen, 2-Methylprop-1 ,3-ylen, Pent-1 ,2-ylen, Pent-1,3-ylen, Pent-1 ,4-ylen, Pent- 1 ,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1-Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut-1 ,4-ylen, 2- Methylbut-1 ,3-ylen, 2-Ethylprop-1 ,3-ylen, Hex-3,4-ylen, 3-Methylpent-2,4-ylen, Hept- 3,5-ylen, 2-Ethylpent-1 ,3-ylen, 3-Ethylhept-3,5-ylen, etc., vorzugsweise Methylen, Eth-1 ,2-ylen und Prop-1 ,2-ylen, zu nennen. Der Begriff , Alkylen" soll auch Halogen substituiertes Alkylen („Haloalkylen") umfassen.
Cycloalkyl ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter verzweigter oder unverzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffring mit 3, 4, 5, 6 oder 7, vorzugsweise 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Der Begriff „Cycloalkyl" soll auch Halogen substituiertes Cycloalkyl („Halocycloalkyl") umfassen.
Alkylen-O-Alkyl ist eine im Alkylen- und/oder Alkylrest unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyletherkette, die insgesamt 2 bis 12 Kohlenstoffatome und ein Sauerstoffatom enthält, wobei sowohl der Alkylenrest als auch der Alkylrest unabhängig voneinander 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, noch bevorzugter 1 , 2, 3 oder 4, am meisten bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, wobei beide Reste wie jeweils vorstehend definiert sind. Bevorzugte Beispiele von Alkylen-O-Alkyl beinhalten Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen. Der Begriff „Alkylen-O-Alkyl" soll auch Halogen substituiertes Alkylen-O-Alkyl im Sinne von „Haloalkylen-O-Alkyl" oder „Alkylen-O-Haloalkyl" oder Haloalkylen-O-Haloalkyl" umfassen. Thioalkyl ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylensulfanylkette, die 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthält. Vorzugsweise enthält der Alkylenrest 1 , 2, 3 oder 4, noch bevorzugter 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wobei Alkylen wie jeweils vorstehend definiert ist. Beispiele von Thioalkyl beinhalten Thiomethyl oder Thio-tert-butyl. Der Begriff „Thioalkyl" soll auch Halogen substituiertes Thioalkyl („Halothioalkyl") umfassen.
Alkenyl ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, mit 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkenyl eine oder zwei Doppelbindungen, am meisten bevorzugt eine Doppelbindung. Beispiele der Alkenylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2- Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3- Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2- Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4- Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4- Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-2- butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2- Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2- butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2- propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl. Der Begriff , Alkenyl" soll auch Halogen substituiertes Alkenyl („Haloalkenyl") umfassen.
Alkinyl ist eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Dreifachbindung mit 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkinyl eine oder zwei Dreifachbindungen, am meisten bevorzugt eine Dreifachbindung. Beispiele der Alkinylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2- Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propinyl, 1 -Ethyl-2-propinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1- Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3- Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2- Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2- Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl. Der Begriff „Alkinyl" soll auch Halogen substituiertes Alkinyl („Haloalkinyl") umfassen.
Heterocycloalkyl ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter gesättigter Alkylring oder ein Alkylring, an den ein weiterer unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter gesättigter Alkylring anelliert ist, mit vorzugsweise 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatomen insgesamt , noch bevorzugter 3, 4, 5 oder 6 Ringatomen, am meisten bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, wobei dieser Heterocycloalkyl mindestens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 , 2 oder drei gleiche oder verschiedene Hetero- atome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, enthält und 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält. Vorzugsweise enthält Heterocycloalkyl 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome, die vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N und O. Beispiele einer Heterocycloalkylgruppe beinhalten beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen, die Aminogruppen enthalten, wie beispielsweise N-Piperazinyl, diese Aminogruppen durch gängige Reste, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Benzyloxycarbonyl, Tosyl (p-Toluolsulfonyl), -SO2-Ci-C4-Alkyl, -SO2-Phenyl oder -Sθ2-Benzyl ersetzt sein können. Der Begriff „Heterocycloalkyl" soll auch Halogen substituiertes Heterocycloalkyl („Haloheterocycloalkyl") umfassen.
Aryl ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter aromatischer mono-, bi- oder polycyclischer Rest mit vorzugsweise 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlen- Stoffatomen und wird vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl, noch bevorzugter aus Phenyl und Naphthyl, wie 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl. Am meisten bevorzugt ist Phenyl.
Alkylenaryl ist ein über CrCβ-, noch bevorzugter d-C4-Alkylen gebundenes, im Aryl- und/oder Alkylenrest gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei Alkylen und Aryl wie jeweils vorstehend definiert sind. Alkylenaryl ist insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenethyl. Der Begriff „Alkenylaryl" soll auch Halogen substituiertes Alkenylaryl („Haloalkenylaryl") umfassen.
Aryloxy oder -O-Aryl ist ein über Sauerstoff gebundenes unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter Aryl, das wie jeweils vorstehend definiert ist, insbesondere -O-Phenyl.
Hetaryl (oder auch Heteroaryl) ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter mono-, bi- oder tricyclischer aromatischer Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, noch bevorzugter 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S und vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, noch bevorzugter 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Der aromatische Ring ist vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig. Hetaryl umfasst außerdem die mit Aryl anellierten Derivate davon, nämlich einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 Kohlenstoffatomen, noch bevor- zugter 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, der mit diesem aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, anelliert ist. Hetaryl kann auch ausgewählt werden aus einem aromatischen Rest mit vorzugsweise 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20, noch bevorzugter e, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, mit einer Hetero- cycloalkylgruppe, die daran anelliert ist. Dabei ist die Heterocycloalkylgruppe wie jeweils vorstehend definiert. Hetaryl wird vorzugsweise ausgewählt aus 2-Furyl, 3- Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2- Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4- Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3- Isothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3- Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5- Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl, 2,3- Dihydro-1 ,4-benzodioxinyl, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,1 ,3-Benzothiadiazolyl.
Die Begriffe „Pyridyl" und „Pyridinyl" bezeichnen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ein und denselben Rest. Gleiches gilt für „Pyrimidyl" und „Pyrimidinyl".
Alkylenhetaryl ist ein über Ci-C6-, noch bevorzugter Ci-C4-Alkylen gebundenes, im Alkenyl- und/oder Hetarylrest gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, wobei Alkylen und Hetaryl wie hier definiert sind. Alkylenhetaryl ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2^-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, - CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2- 2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2- CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-^-ThJaZoIyI oder -CH2-CH2-5- Thiazolyl. Der Begriff „Alkenylhetaryl" soll auch Halogen substituiertes Alkenylhetaryl („Haloalkenylhetaryl") umfassen.
Ein bi- oder tricyclischer, gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist ein unsubstituierter oder gegebenenfalls substituierter Bicycloalkyl- oder Tricycloalkylrest und besitzt 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 Kohlenstoffatome. Bei einem
Bicycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, noch bevorzugter e, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatome, Bei einem Tricycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 oder 16, noch bevorzugter e, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome. Beispiele eines Bicycloalkylrestes beinhalten Indanyl, Camphyl und Norbornyl. Beispiele eines Tricycloalkylrestes beinhalten Adamantyl. Halogen ist ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, noch bevorzugter Fluor oder Chlor, am meisten bevorzugt ist Fluor.
Mit Halogen substituiertes Alkyl („Haloalkyl") bezeichnet einen Alkylrest, wie jeweils vorstehend definiert, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, also z.B. CH2F, CHF2, CF3 , CH2CI, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl. Gleiches gilt in analoger Weise für die Begriffe „Haloalkylen", „Haloalkenyl", „Haloalkinyl", „Haloalkenylaryl", „Haloalkenylhetaryl", „Haloalkylen-O- Alkyl" oder „Alkylen-O-Haloalkyl", Haloalkylen-O-Haloalkyl", „Halothioalkyl", „Halocycloalkyl".
Falls durch den Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" erwähnt, können die Reste und Gruppen vorzugsweise ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf- oder mehrfach, noch bevorzugter ein-, zwei- oder dreifach, am meisten bevorzugt ein- oder zweifach substituiert sein. Der Ausdruck "jeweils gegebenenfalls substituiert" soll verdeutlichen, dass nicht nur der direkt darauf folgende Rest sondern alle in der jeweiligen Gruppe genannten Reste gleich oder verschieden substituiert sein können.
Geeignete Beispiele der Substituenten der Ausdrücke "gegebenenfalls substituiert" oder "jeweils gegebenenfalls substituiert" beinhalten: Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, jeweils verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-Cτ-Cycloalkyl, d-C6-Alkylen-O-Ci- Cβ-Alkyl oder CrC6-Thioalkyl, O-Ci-C6-Alkyl, N(C1-C6-Alkyl)(C1-C6-Alkyl), NH(C1-C6- Alkyl), Aryl, -O-Aryl, CrC6-Alkylen-O-Aryl, NHCO-d-C^Alkyl, NH-SO2-C1-C4-Alkyl, CO-d-Ce-Alkyl, SO2-Ci -C6-Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes NHCO- Aryl, NHSO2-Aryl, CONH2, SO2NH2, SO2-Aryl, SO-C1 -C6-Alkyl, SO2-C1 -C6-Al ky I, SO- Aryl, N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, und N-Morpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Acetyl, NH-Acetyl und SO2NH2.
Das Präfix ,,C-I-C6" bedeutet, dass der nachstehend genannte Rest, wie beispielsweise der Rest „Alkyl" in „Ci-C6-Alkyl" ein, zwei, drei, vier, fünf oder sechs Kohlen- stoffatome aufweisen kann. Gleiches gilt in analoger Weise für die Bedeutung der weiteren in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Präfixe, wie beispielsweise ,,C3-C7" (3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome), „C1-C4" (1 , 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome), ,,C2-C6" (2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome) usw.
Der Ausdruck „3- bis 7-gliedriger" Carbocyclus, Heterocyclus oder Ring bezieht sich auf die gesamte Anzahl der Ringglieder, also auf einen Ring mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Ringgliedern insgesamt. Im Falle von miteinander anellierten Ringsystemen, wobei anelliert sowohl benachbarte (vicinale) wie geminale (also spriroverbrückte Ring- Systeme) bedeuten kann, bedeutet die Angabe „3- bis 7-gliedrig" die gesamt Anzahl der Ringglieder einschließlich der Ringglieder, die Teil des angrenzenden anellierten Ringsystems sind. Gleiches gilt in analoger Weise für die Ausdrücke „5- bis 7- gliedrig", „5- oder 6-gliedrig", „4- bis 7-gliedrig" usw.
Generell gilt, dass ein in Klammern gesetzter Rest, wie z.B. der Rest „(CrCβ-Alkyl)" in dem Ausdruck „N(Ci-C6-Alkyl)2", zusammen mit einem dem Klammerausruck zugeordneten Zahlenwert das dem Zahlenwert entsprechende mehrfache Auftreten des jeweiligen Restes bedeutet, also im Falle des vorstehend genannten Beispiels für einen Rest ,,N(Ci-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl)" steht, wobei die mehrfach auftretenden Reste jeweils unabhängig voneinander die gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben können. Gleiches gilt in analoger Weise für alle Ausdrücke gemäß dem Schema ,,(ReSt)x" mit x = eine ganze Zahl gleich oder größer zwei.
Optische Isomere - Diastereomere - Geometrische Isomere - Tautomere
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze können mindestens ein asymmetrisches Zentrum besitzen und können als Racemate und racemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und einzelne Diastereomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese stereoisomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre einzelnen Stereoisomere durch herkömmliche Verfahren aufgespalten werden durch z.B. fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethylacetat oder einem Gemisch davon oder durch chirale Chromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven stationären Phase. Die absolute Stereochemie kann durch Röntgenkristallographie der kristallinen Produkte oder kristallinen Zwischenprodukte ermittelt werden, die, falls notwendig, mit einem Reaktionsmittel derivatisiert werden, das ein asymmetrisches Zentrum einer bekannten absoluten Konfiguration enthält.
Alternativ kann ein beliebiges Stereoisomer einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden durch stereospezifische Synthese unter Verwendung von optisch reinen Ausgangsmaterialien oder Reaktionsmitteln mit bekannter absoluter Konfiguration oder durch asymmetrische Synthesemethoden.
Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomeren- bzw. diastereomerenreinen Verbindung.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch als verschiedene Tautomere vorliegen, wobei, wie es für den
Fachmann ersichtlich ist, die Art der Tautomerie von der Natur der Reste abhängt. Auch andere Tautomere, wie Keto-Enol-Tautomere, können vorliegen. Alle einzelnen möglichen Tautomere sowie Gemische davon sind durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I umfasst.
Salze
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren physiologisch verträglichen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischen oder organischen Basen und anorganischen oder organischen Säuren, hergestellt werden. Salze, die sich aus anorganischen Basen ableiten beinhalten Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen(ll), Eisen(lll), Lithium, Magnesium, Mangan, Kalium, Natrium, Zink und Ähnliche. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen nicht toxischen Basen ableiten, beinhalten Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen lonenaustauscherharzen, wie Arginin, Betain, Coffein, Cholin, Λ/,Λ/'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminomethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-
Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und ähnliche.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I basisch sind, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren physiologisch verträglichen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren beinhalten unter anderem Essigsäure (Acetat), Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kampfersulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Ameisen- säure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfon- säure, Malonsäure, Salpetersäure, Pantotheninsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und ähnliche. Besonders bevorzugt sind Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Weinsäure.
Wenn Bezug genommen wird auf die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I1 soll dies bedeuten, dass auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon beinhaltet sind.
Wenn Bezug genommen wird auf die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, soll dies weiterhin bedeuten, dass auch die Wirkstoffvorstufen („Prodrugs") davon beinhaltet sind. Unter „Prodrugs" sind solche Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu verstehen, die unter den physiologischen, einschließlich den physikalischen, thermischen, chemischen oder enzymatischen Bedingungen nach Verabreichung in einem Patienten, vorzugs- weisen einem menschlichen oder nicht menschlichen Säugetier, in die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.
Verwendung, Einsatzgebiete und Wirkungen
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel zur Behandlung von:
- Depressionen und/oder bipolaren Störungen wie zum Beispiel dysthemische Störungen, jahreszeitlich bedingte Störungen und/oder psychotische Störungen.
- Angst und/oder stress-bedingte Störungen wie zum Beispiel generelle Angststörungen, Panikstörungen, Zwangsstörungen, posttraumatische
Störungen, akute Stress-Störungen und/oder soziale Phobie
- Gedächtnisstörungen und/oder Alzheimer Krankheit
- Schizophrenie, Psychosen, psychotische Störungen und/oder psychotisch bedingte Störungen
- Cerebrovaskuläre Störungen
- Schmerz und/oder Schmerz-bedingte Störungen, Abhängigkeit und Drogenbedingte Störungen, einschließlich Medikamenten-bedingte Störungen
- Amnesie
- Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch, einschließlich Medikamentenmißbrauch
- Störungen des circadianen Rythmus und/oder
- Cushing Syndrom.
Der Begriff "Störung" im erfindungsgemäßen Sinne bezeichnet Anomalien, die in der Regel als krankhafte Zustände angesehen werden und sich in Form bestimmter Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen zu erkennen geben können. Die Behandlung kann auf einzelne Störungen sprich Anomalien bzw. krankhafte Zustände gerichtet sein, es können aber auch mehrere gegebenenfalls ursächlich miteinander verbundene Anomalien zu Mustern, d.h. Syndromen, zusammengefasst sein, die erfindungsgemäß behandelt werden können. Dieser Zustand kann vorübergehend, fortschreitend oder dauerhaft bestehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden zur Behandlung oder Prävention von verschiedenen Erkrankungen, an deren Entstehung und/oder Verlauf 5-HT5-Rezeptoren beteiligt sind, d.h. Erkrankungen, die durch eine 5-HT5- Rezeptoraktivität moduliert werden, wie mentale Störungen. Beispiele solch mentaler Störungen sind nach dem .American Psychatric Assiciation DSM-IV, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., 1994: Aufmerksamkeitsstörungen und sozial störendes Verhalten; Lernstörungen, DeNr, Demenz und amnestische und andere kognitive Störungen; Störungen im Zusammenhang mit verschiedenen Substanzen, wie zum Beispiel Störungen im Zusammenhang mit Alkoholkonsum und Alkohol-induzierte Störungen, Entzugserscheinungen; Schizophrenie und andere psychotische Störungen wie z.B. schizophrenieforme Störung, schizo- affektive Störung, und wahnhafte Störung; Substanz-induzierte Psychosen; paranoide Störungen; Neuroleptika-induzierte Störungen; affektive Störungen, wie zum Beispiel depressive Störungen (Major Depression, dysthemische Störung, jahreszeitlich bedingte Störung, nicht näher bezeichnete depressive Störung), bipolare Störungen (bipolar I Störung, bipolar Il Störung, zyklothyme Störung, nicht näher bezeichnete bipolare Störung, Substanz (Amphetamin oder amphetaminähnliche Substanzen) induzierte affektive Störung, nicht näher bezeichnete affektive Störung); Störungen im Zusammenhang mit Stress, wie zum Beispiel akute Belastungsstörung; Angststörungen, wie zum Beispiel Panikstörungen ohne
Agoraphobie, Panikstörung mit Agoraphobie, Agoraphobie ohne Panikstörung in der Vorgeschichte, spezifische Phobie, soziale Phobie, Zwangsstörung, posttraumatische Belastungsstörung, akute Belastungsstörung, generalisierte Angststörung, substanzinduzierte Angststörung; somatoforme Störungen wie zum Beispiel Somatisierungsstörung, nicht näher bezeichnete somatoforme Störung, Konversionsstörung, Schmerzstörung; Eßstörungen; Schlafstörungen wie zum Beispiel primäre Schlafstörungen (Dyssomnie, Parasomnie), Schlafstörungen im Zusammenhang mit einer anderen mentalen Störung.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Behandlung neuro- pathologischer, neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Störungen.
Unter neuropathologischen Störungen versteht man Störungen, die von neurologischen Defiziten begleitet sind, d. h. einen durch neurologische Ausfallerscheinungen gekennzeichneten Zustand.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Behandlung neurodegenerativer und/oder neuropsychiatrischer Störungen. Diese Störungen treten insbesondere bei neuropathologischen, in der Regel Gehirnschädigungen verursachenden Krankheitsbildern auf, beispielsweise cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfällen im allgemeinen, chronischer Schizophrenie, anderen psychotischen Erkrankungen, Depression, Angstzuständen, bipolaren Störungen, Demenz, insbesondere Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, insbesondere Multipler Sklerose, Gehirntumore und generelle Entzündungsprozesse. Eine weitere neuropathologische Störung ist Migräne, sowie die damit zusammenhängenden Anzeichen, Symptome und Fehlfunktionen.
Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung werden neuropatho- logische Störungen behandelt, die mit einer glialen Reaktion einhergehen. Die erfindungsgemäße Verwendung betrifft insbesondere die Modulation einer glialen Reaktion. Eine vorteilhafte Wirkung der Bindungspartner zeigt sich bei der präventiven oder akuten Behandlung neurologischer Defizite, die an Patienten beobachtet werden, die unter psychiatrischen Erkrankungen leiden, wie Epilepsie, Psychose, z.B. Psychosen vom akuten exogenen Reaktionstyp oder Begleit- psychosen organischer bzw. exogener Ursache, z.B. nach Trauma, vor allem Hirnläsionen und diffusen Hirnschädigungen, bei Stoffwechselstörungen, Infektionen, und Endokrinopathien; endogene Psychosen, wie Schizophrenie sowie schizotype und wahnhafte Störungen; affektive Störungen, wie Depression, Manie bzw. manisch-depressive Zustände; sowie Mischformen der zuvor geschilderten Psychosen; seniler Demenz und seniler Demenz vom Alzheimer Typ, sowie bei der Behandlung oder Prävention von Demyelinisationsvorgängen.
Wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere im Hinblick auf die Behandlung ischämischer Schäden, z.B. infolge von Hirn- und Rückenmarks- trauma sowie Gefäßverschluß oder Herzversagen. Zu nennen ist hier vor allem der Schlaganfall (Synonym: Apoplexia cerebri, cerebraler oder apoplektischer Insult, Gehirnschlag). Erfindungsgemäß behandelbar sind transitorisch-ischämische Attacken, reversible ischämische neurologische Defizite, prolongierte reversible ischämische neurologische Defizite, partiell reversible ischämische neurologische Symptomatiken und auch persistierende komplette Hirninfarkte. Besonders vorteilhaft ist erfindungsgemäß die Behandlung akuter Formen.
Den erfindungsgemäß bevorzugt behandelten Formen neuropathologischer Störungen liegen eine oder mehrere der nachfolgend aufgezählten Veränderungen von Nervengeweben zugrunde: Degeneration oder Absterben von Neuronen, insbesondere der Ganglienzellen, zB. Tigrolyse, Kernmembranunschärfe, Zellschrumpfung, Zytoplasmavakuolisierung und -inkrustation, Parenchymnekrosen des Gehirns, Hirnödeme, durch Sauerstoffmangel verursachte Veränderungen von Neuronen, Atrophie, morphologische Veränderungen, wie Demyelinisierungen, insbesondere ein Markscheidenzerfall, perivaskuläre Infiltrate, gliöse Proliferation und/oder Glianarben; Degeneration der Substantia nigra.
Die erfindungsgemäß zu behandelnde Indikation ist häufig gekennzeichnet durch eine progressive Entwicklung, d.h. die vorstehend beschriebenen Zustände verändern sich im Laufe der Zeit, in der Regel nimmt der Schweregrad zu und gegebenenfalls können Zustände ineinander übergehen oder weitere Zustände zu bereits bestehenden Zuständen hinzutreten. Durch die erfindungsgemäße
Behandlung neuropathologischer, neuropsychiatrischer oder neurodegenerativer Störungen bzw. den ihr zugrunde liegenden Zuständen lassen sich eine Reihe weiterer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen behandeln, die mit diesen Störungen zusammenhängen, d.h. insbesondere die oben beschriebenen Erkrankungszustände begleiten. Hierzu gehören beispielsweise Schocklunge; Hirnnervenausfälle, z.B. retrobulbäre Neuritis, Augenmuskellähmungen, skandierende Sprache, spastische Lähmungen, Kleinhirnsymptome, Sensibilitäts-, Blasen- und Mastdarmstörungen, Euphorie, Demenz; Hypo- und Akinese, fehlende Mitbewegung, kleinschrittiger Gang, Beugehaltung von Rumpf und Gliedern, Pro-, Retro- und Lateropulsion, Tremor, Mimikarmut, monotone Sprache, Depressionen, Apathie, labile oder starre Affektivität, erschwerte Spontaneität und Entschlußkraft, verlangsamtes Denken, verarmte Assoziationsfähigkeit; Muskelatrophie.
Eine Behandlung im erfindungsgemäßen Sinne umfasst nicht nur die Behandlung akuter oder chronischer Anzeichen, Symptome und/oder Fehlfunktionen sondern auch eine vorbeugende Behandlung (Prophylaxe) insbesondere als Rezidiv- oder Phasen-Prophylaxe. Die Behandlung kann symptomatisch, beispielsweise als Symptomsuppression ausgerichtet sein. Sie kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln.
Der Begriff "Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren" beschreibt Substanzen, welche an 5-HT5-Rezeptoren binden und daher auch als 5-HT5-Rezeptorliganden bezeichnet werden können.
Unter Bindung versteht man jede molekulare Wechselwirkung zwischen dem Bindungspartner und dem Rezeptor, insbesondere unter physiologischen Bedingungen. Dies sind in der Regel klassische Wechselwirkungen, zu denen elektrostatische Anziehung, Wasserstoffbrücken-Bindung, hydrophobe Bindungen, van-der-Waals-Kräfte oder metallkomplexartige koordinative Bindungen gehören. Zusätzlich zu den vorstehend genannten, reversiblen molekularen Wechselwirkungen können auch irreversible Wechselwirkungen zwischen Bindungspartner und Rezeptor in Betracht kommen, wie z.B. kovalente Bindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Bindung von Vergleichsbindungspartnern, wie 5-HT (5-Hydroxytryptamin) oder 5-CT (5-Carboxamidotryptamin), an 5-HT5-Rezeptoren kompetitiv hemmen. Unter kompetitiver Hemmung versteht man, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Vergleichsbindungspartner, im vorliegenden Fall Z.B. 5-HT oder 5-CT, um die Bindung an den Rezeptor konkurrieren.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I die Bindung von Vergleichsbindungspartnern, wie 5-HT (5-Hydroxytryptamin) oder 5-CT (5-Carboxamidotryptamin), an 5- HT5-Rezeptoren nicht-kompetitiv. Unter nicht-kompetitiver Hemmung versteht man, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I über ihre Bindung an den Rezeptor die Bindung eines Vergleichsbindungspartner, im vorliegenden Fall z.B. 5-HT oder 5-CT, modulieren, insbesondere dessen Bindungsaffinität verringern.
Zumindest für den Fall der kompetitiven Hemmung, also der reversiblen Bindung, gilt der Grundsatz, dass die Verdrängung eines Bindungspartners durch einen anderen mit abnehmender Bindungsaffinität des einen bzw. zunehmender Bindungsaffinität des anderen im Hinblick auf den Rezeptor zunimmt. Zweckmäßigerweise besitzen daher die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine hohe Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren. Eine derartige Bindungsaffinität gestattet einerseits eine wirksame Verdrängung natürlich vorkommender Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren, wie beispielsweise Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) selbst, wobei die erforderliche Konzentration an erfindungsgemäßer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Bindung einer bestimmten Menge dieses Bindungspartners an 5-HT5-Rezeptoren mit zunehmender Bindungsaffinität abnimmt. Im Hinblick auf die medizinische Anwendung werden daher Guanidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, deren Bindungsaffinität so groß ist, dass diese als Wirkstoff im Rahmen einer wirksamen medizinischen Behandlung in vertretbaren Mengen verabreicht werden können.
Eine Möglichkeit, die Bindungsaffinität auszudrücken, bieten die oben angesprochenen Kompetitionsexperimente, mit denen man in-vitro diejenige Konzentration an erfindungsgemäßer Guanidinverbindungen ermittelt, die einen anderen Vergleichsbindungspartner zu 50% von der Rezeptorbindungsstelle verdrängt (IC5o-Werte). So lässt sich auch die kompetitive Hemmung der Bindung von 5-CT an 5-HT5-Rezeptoren dahingehend auswerten, dass bevorzugte erfindungsgemäße Guanidinverbindungen halbmaximale Hemmkonstanten IC5O von weniger als 10~5 M, vorzugsweise von weniger als 10~6 M und insbesondere von weniger als 10"7 M aufweisen. Die Bindungsaffinität erfindungsgemäßer Guanidinverbindungen kann auch über die Hemmkonstante Kj ausgedrückt werden, die man im allgemeinen ebenfalls mit Kompetitionsexperimenten in-vitro bestimmt. Für die Bindung an 5-HT5-Rezeptoren weisen erfindungsgemäße Guanidinverbindungen vorzugsweise Ki-Werte von weniger als 10'6 M1 vorteilhafterweise von weniger als 10"7 M und insbesondere bevorzugt von weniger als 10"8 M auf.
Brauchbare Bindungspartner können mit einer geringeren, einer im wesentlichen gleichen, oder einer höheren Affinität an 5-HT5 binden als an einen bestimmten, von 5-HT5 verschiedenen Rezeptor. So gehören zu Bindungspartnern für 5-HT5- Rezeptoren im Hinblick auf die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere diejenigen, deren Bindungsaffinität zu 5-HT5-Rezeptoren verglichen mit der Affinität zu 5-HT-Rezeptoren so hoch ist, dass sie für die erfindungsgemäße Verwendung in vorteilhafter weise geeignet sind. Dies setzt nicht notwendigerweise eine vergleichsweise selektivere Bindung an 5-HT5-Rezeptoren voraus, wenngleich selektive Bindungspartner für 5-HT5-Rezptoren eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind.
Beispielsweise kann man Bindungspartner verwenden, die hochaffin sowohl zu 5- HT5 als auch zu anderen 5-HT-Rezeptoren sind. Hochaffin bedeutet in diesem Zusammenhang Kj-Werte in der Regel im Bereich von 1-10"10 M bis 1-10"6 M. Gemäß einer besonderen Ausführungsform besitzen die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen im hochaffinen Bereich zu 5-HT-Rezeptoren ein Bindungsprofil, dass durch eine Bindungsaffinität zu 5-HT5 gekennzeichnet ist, die im Vergleich zu anderen Bindungsaffinitäten dieses Bereichs im wesentlichen gleich oder nur wenig geringer ist. Faktoren von 10 oder weniger können von Vorteil sein. Die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen besitzen vorzugsweise Bindungsaffinitäten für 5-HT5-Rezeptoren, die größer sind als für einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT-Rezeptoren, also insbesondere den obengenannten 5-HT-Rezeptorklassen 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6 und 5-HT7 zuzuordnenden Rezeptoren. Ist die Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren eines Bindungspartners größer als die eines von 5-HT5 verschiedenen 5-HT-Rezeptors, so spricht man von einer in Bezug auf den von 5-HT5 verschiedenen 5-HT-Rezeptor selektiven Bindung dieser Bindungspartner an 5-HT5-Rezeptoren. Besondere Bindungspartner sind diejenigen, deren Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren größer ist als für wenigstens einen 5-HT-Rezeptor. Guanidinverbindungen, deren Bindungsaffinität für 5-HT5-Rezeptoren größer ist als für sämtliche von 5-HT5 verschiedene 5-HT- Rezeptoren, stellen vorzugsweise eine weitere besondere Klasse erfindungsgemäßer Guanidinverbindungen dar.
Unter Selektivität versteht man die Eigenschaft eines Bindungspartners, vorzugs- weise an 5-HT5-Rezeptoren zu binden. Für die vorstehend geschilderte Selektivität ist maßgebend, dass sich die Bindungsaffinitäten für 5-HT5-Rezeptoren einerseits und für einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT-Rezeptoren andererseits hinreichend unterscheiden. Bevorzugt sind Affinitätsunterschiede, wonach Bindungs- affinitäts-Verhältnisse von wenigstens 2, vorteilhafter von wenigstens 5, besonders vorteilhaft von wenigstens 10, vorzugsweise von wenigstens 20, besonders bevorzugt von wenigstens 50 und insbesondere von wenigstens 100 vorliegen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform binden erfindungsgemäße Guanidinverbindungen in Bezug auf einen oder mehrere von 5-HT5 verschiedene 5-HT- Rezeptoren vorzugsweise selektiv an 5-HT5-Rezeptoren mit den oben beschriebenen vorteilhaften Bindungsaffinitäten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform binden erfindungsgemäße Guanidinverbindungen in Bezug auf alle von 5-HT5 verschiedenen 5-HT-Rezeptoren vorzugsweise selektiv an 5-HT5-Rezeptoren mit den oben beschriebenen vorteilhaften Bindungsaffinitäten. Besonders vorteilhaft sind Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel I, die mit den vorstehend beschriebenen Affinitäten und Selektivitäten an 5-HT5-Rezeptoren binden, die von Gliazellen und insbesondere von Astrocyten exprimiert werden. Erfindungsgemäß ist die humane Rezeptorvariante ein bevorzugtes Target für die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen.
Die Bindung erfindungsgemäßer Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel I an 5-HT5-Rezeptoren ist an eine Effektorfunktion gekoppelt. Bindungspartner können agonistisch oder antagonistisch sowie teilagonistisch und/oder teilantagonistisch wirken. Als Agonisten werden erfindungsgemäß Verbindungen bezeichnet, die ganz oder teilweise die Aktivität von 5-HT an 5-HT5-Rezeptoren nachahmen. Als Antagonisten werden erfindungsgemäße Guanidinverbindungen bezeichnet, welche die agonistische Aktivität von 5-HT an 5-HT5-Rezeptoren blockieren können.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt, deren Bindung zumindest an 5-HT5-Rezeptoren h5-HT5-transfizierter CHO- oder HEK 293- oder SHSY-5Y-Zellen eine Veränderung der Agonist-induzierten Stimulierung der GTP- Bindung an membrangebundene G-Proteine, eine Veränderung intrazellulärer Calcium-Spiegel, eine Veränderung der Agonist-induzierten Induktion der
Phospholipase C-Aktivität und/oder eine Veränderung der cAMP-Produktion bewirkt. Was die Veränderung intrazellulärer Calcium-Spiegel angeht, so stellt die Verwendung von Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel I, die eine Erhöhung intrazellulärer Calcium-Spiegel bewirken, eine besondere Ausführungs- form der Erfindung dar. Zu dieser Ausführungsform gehören auch Guanidinverbindungen, die in bekannten Tiermodellen für neurodegenerative und neuropsychia- trische Vorgänge wirksam sind.
Bevorzugt sind Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel I, die auch in Bezug auf ihre Effektorfunktion im oben beschriebenen Sinn selektiv für 5-HT5-Rezeptoren sind.
Darreichungsformen und Formulierung Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen als Wirkstoffe für therapeutische Zwecke brauchbar. Dabei werden die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen vorzugsweise vor der Verabreichung in eine geeignete Darreichungsform gebracht. Ein weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher auch Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine erfindungsgemäße Guanidinverbindung sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten.
Pharmazeutisch annehmbar sind die im Bereich der Pharmazie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Träger oder Hilfstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB (Deutsches Arzneimittelbuch), Ph. Eur. (Pharmacopoeia Europaea), BP (Baccalaureus Pharmaciae), NF (National Formulary), USP (United States Pharmacopoeia ) gelisteten, und auch andere Träger, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen.
Geeignete Träger und Hilfsstoffe können sein: Netzmittel; emulgierende und suspendierende Mittel; konservierende Mittel; Antioxidantien; Antireizstoffe; Chelat- bildner; Dragierhilfsmittel; Emulsionsstabilisatoren; Filmbildner; Gelbildner; Geruchsmaskierungsmittel, Geschmackskorrigentien; Harze; Hydrokolloide; Lösemittel; Lösungsvermittler; Neutralisierungsmittel; Permeationsbeschleuniger; Pigmente; quaternäre Ammoniumverbindungen; Rückfettungs- und Überfettungsmittel; Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe; Silikon-Derivate; Spreithilfsmittel; Stabilisatoren; Sterilanzien; Suppositoriengrundlagen; Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge; Treibmittel; Trocknungsmittel; Trübungsmittel; Verdickungsmittel; Wachse; Weichmacher; Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmännischem Wissen, wie es beispielsweise in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor- Verlag, 1996, dargestellt ist. Beispiele geeigneter Träger und Verdünnungsmittel beinhalten Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Gum Acacia, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, microkristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wassersirup, Methylcellulose, Methyl- and Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat and Mineralöl.
Die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen können formuliert werden, um eine sofortige oder eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes an den Patienten zu gewährleisten.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Zusammensetzungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pasten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere Öl-in-Wasser- Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektions- und Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise auf üblichem Wege verabreicht werden.
Bei der Herstellung erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe gewöhnlich mit einem geeigneten Hilfsstoff, in diesem Fall auch als Exzipient zu bezeichnen, vermischt oder verdünnt. Exzipienten können feste, halbfeste oder flüssige Materialien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Die Zumischung weiterer Hilfsstoffe erfolgt erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise. Es können Formgebungsschritte, gegebenenfalls in Verbindung mit Mischvorgängen, durchgeführt werden, z.B. eine Granulierung, Komprimierung und ähnliches. Die erfindungsgemäße Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und auch einem nicht menschlichen Säuger, wie beispielsweise einem Nutz- oder Haustier, eine wirksame Menge wenigstens einer Guanidinverbindung der Formel I, in der Regel der pharmazeutischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Mitteln zur Behandlung eines Individuums, vorzugsweise eines Säugers, insbesondere eines Menschen, Nutzoder Haustieres.
Die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen der Formel I oder die entsprechende pharmazeutische Zusammensetzung können oral, rektal, topisch, parenteral, einschließlich subkutan, intravenös und intramuskulär, okular, pulmonar oder nasal verabreicht werden. Bevorzugt ist eine orale Verabreichung.
Eine wirksame Dosierung des Wirkstoffes kann von der Art der Guanidinverbindung der Formel I1 der Verabreichungsart, der zu behandelnden Erkrankung und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung abhängig sein. Eine derartige wirksame Dosierung des Wirkstoffes kann von dem Fachmann auf dem Gebiet ohne Schwierigkeiten ermittelt werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Herstellung der Guanidinverbindungen
Die erfindungsgemäßen Guandinverbindungen lassen sich analog zu literaturbekannten Methoden herstellen, wie sie dem Fachmann bekannt sind. So ist die Synthese von Guanidinen allgemein beschrieben in J. Org. Chem. 1997, 9, 1053; Tetrahedron 1999, 55 (10), 713; Tetrahedron Letters 1999, 40, 53; J. Org. Chem. 2000, 65, 8080 und den dort angegebenen Literaturstellen. Die Synthese der erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen kann gemäß Schema 1 unter üblichen Reaktionsbedingungen erfolgen, wie sie beispielsweise bei Journal of Medicinal Chemistry 1997, 40, 2462-2465; Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 2920- 2926; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001, 11, 523-528; Journal of Medicinal Chemistry 2000, 43, 3315-3321 ; Journal of Organic Chemistry 1991 , 56, 2139-2143 oder Bioorganic and Medicinal Chemistry 2003, 11, 1319-1341 beschrieben werden.
Schema 1 :
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Hetarylamine Il sind kommerziell erhältlich oder nach literaturbekannten Methoden (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band E8b und E8c,
Stuttgart, 1994; M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, New York, 2001) herstellbar. Die nach dem in Schema 1 abgebildeten Syntheseweg verwendeten Amine IV sind ebenfalls kommerziell erhältlich oder beispielsweise nach bekannten Vorschriften (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band XI/1 , Stuttgart, 1957) herstellbar.
Für den Fall, dass der Rest Q analog der allgemeinen Formel Q auch mit den Resten R4, R5, R6, R7 und R8 substituiert sein kann, kann die Funktionalisierung zu Q bereits auf früher Stufe der Hetarylamine erfolgen, indem man dazu die dem Fachmann bekannten Methoden zur Darstellung funktionalisierter Hetarylamine verwendet (z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Erweiterungsund Folgeband zur 4. Auflage, Bd. E7b, Hetarene, Thieme-Verlag, Stuttgart 1992; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Bd. E9a, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1997; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Bd. E9b, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1998; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Bd. E9c, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1998). Ferner kann auch die Funktionalisierung der Hetarylamine auf der Stufe der Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel I erfolgen, indem auch dort die dem Fachmann bekannten Methoden zur Derivatisierung des Hetarylrestes Q angewandt werden können (beispielsweise die Cyanierung nach D.M. Tschaen, R. Desmond et al., Synth. Commun. 1994, 24, 887-890; oder Benzylierungen mit Zinkorganylen nach A: Rosowsky, H. Chen, J. Org. Chem. 2001 , 66, 7522-7526; oder die Methode von Suzuki analog dem Literaturzitat von F. Mongin, A.S. Rebstock, F. Trecourt, G. Queguiner, F. Marsais, J. Org. Chem. 2004, 69, 6766, oder auch M. Schlosser (Editor), Organometallics in Synthesis, A Manual, Wiley & Sons, Chichester 2002; M. Beller, C. BoIm (Editoren), Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2003; T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, 2. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2003; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Erweiterungs- und Folgeband zur 4. Auflage, Bd. E7b, Hetarene, Thieme- Verlag, Stuttgart 1992; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Bd. E9a, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1997; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Bd. E9b, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1998; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Bd. E9c, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1998). Die dazu erforderlichen Reagenzien und Edukte sind entweder kommerziell erhältlich (z.B. Boronsäurederivate, Metallorganyle, Nucleophile etc.) oder können nach denen dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (z.B. G. Hall, Boronic Acids, Wiley-VCH, Weinheim, 2005; M. Schlosser (Editor), Organometallics in Synthesis, A Manual, Wiley & Sons, Chichester 2002; M. Beller, C. BoIm (Editoren), Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2003; T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, 2. Auflage, Wiley- VCH, Weinheim, 2003; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Erweiterungs- und Folgeband zur 4. Auflage, Bd. E7b, Hetarene, Thieme-Verlag, Stuttgart 1992; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementär/ Volumes to the 4th Edition, Bd. E9a, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1997; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Bd. E9b, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1998; Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition, Bd. E9c, Hetarenes, Thieme-Verlag, Stuttgart 1998.).
Die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel I können genauso wie die gegebenenfalls anfallenden Zwischenprodukte auf herkömmliche Art und Weise gewonnen sowie erforderlichenfalls aufgereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln vorzugsweise einem kurzkettigen Alkohol wie Methanol oder Ethanol, aber auch in Acetonitril, Wasser, Acetessigester oder in leichtflüchtigen Solventien wie Diethylether, Pentan oder Dirchlormethan oder mit Hilfe chromatographischer Techniken.
Je nach Einsatzstoffen fallen die erfindungsgemäßen Guanidinverbindungen der Formel I in freier Form oder bereits als Säureadditionssalze an. Sowohl die Verbindungen in freier Form als auch verfahrensgemäß resultierende Salze dieser Verbindungen können in an sich bekannter Weise in gewünschte Säureadditionssalze bzw. in die freie Form überführt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken. Es ist zu beachten, dass Bezeichnung und formelmäßige Darstellung von Salzen mit protoniertem Stickstoff lediglich eine von mehreren allesamt erfassten Möglichkeiten hinsichtlich der Ladungsverteilung wiedergibt. Dies gilt auch für tautomere Formen. Der Begriff „Acetat" bezeichnet dabei ein Additionssalz mit Essigsäure. Herstellungsbeispiele
Die genannten Edukte und Reagenzien sowie Λ/-Pyridin-2-ylthioharnstoff, Λ/-Phenyl- thioharnstoff, Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)thioharnstoff, Λ/-[3-Chlor-5-(trifluormethyl) pyridin- 2-yl]thioharnstoff, Phenylboronsäure, 2-Thienylboronsäure, Zink(ll)cyanid, (4-Fluor- phenyl)boronsäure, [4-(Trifluormethyl)phenyl]boronsäure, Benzylzinkbromid, [4- (Trifluormethoxy)phenyl]boronsäure, 2-Methoxybenzylamin 2,6-Dimethoxybenzyl- amin, 6-Brompyridin-2-amin, 3-Brompyridin-2-amin, 4-Brompyridin-2-amin, 2-Chlor- 6-methoxybenzylamin, 2-Chlor-6-methoxybenzylamin Hydrochlorid, 2-Methoxy-6- methylbenzylamin, 2-Methoxy-6-methylbenzylamin Hydrochlorid, 2-Fluor-6-methoxy- benzylamin, 2-Ethoxybenzylamin, 2-Chlorbenzylamin, 1-(2-lsopropoxyphenyl)- methanamin, 2-(Trifluormethoxy)benzylamin, 2-Ethylbenzylamin Hydrochlorid, 2- Difluormethoxybenzylamin, 2-Chlor-6-phenoxybenzylamin, lsochinolin-3-amin, 2- Aminochinolin, Λ/,Λ/-Thiocarbonyldiimidazol, Benzoyl-isothiocyanat, Λ/-(3-Methyl- pyridin-2-yl)thioharnstoff, Λ/-(4-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff, Λ/-(5-Methylpyridin-2- yl)thiohamstoff, Λ/-(6-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff, Λ/-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)- pyridin-2-yl]thioharnstoff, Λ/-Pyrimidin-2-ylthioharnstoff, Λ/-Pyridin-3-ylthioharnstoff, N- [4-(2-Thienyl)pyrimidin-2-yl]thioharnstoff, Λ/-Chinolin-3-ylthioharnstoff und 1-Phenyl- 2-thioharnstoff sind kommerziell erhältlich.
Beispiel 1 : Λ/-(2-Methoxybenzyl)-ΛT-pyridin-2-ylguanidin Acetat
0.800 g (5.117 mmol) Λ/-Pyridin-2-ylthioharnstoff wurden in 10 mL Methanol gelöst, 0.45 mL (7.164 mmol) Methyliodid in 5 mL Methanol zugetropft und bei 70 0C
(Ölbadtemperatur) eine Stunde lang erhitzt und bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und das Zwischenprodukt, Methyl N- (pyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid, erneut in 15 mL Ethanol gelöst. 1.36 mL (10.235 mmol) 2-Methoxybenzylamin wurden zugetropft und 2.75 Stunden auf 85 0C (Ölbadtemperatur) erhitzt und bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend i. Vak. evaporiert. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan erneut angelöst und mit Wasser (2 x 30 mL) extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurde über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure) gereinigt. Das gereinigte /V-(2-Methoxybenzyl)-/V-pyridin-2-ylguanidin wurde zum vollständigen lonenaustausch mit dem lonentauscher (Fluka, Acetat auf polymeren Träger 1.5 mmol CHbCOOVg/Resign) in das Acetat-Salz überführt mit einer Ausbeute von 0.357 g (1.128 mmol). ESI-MS [M+H+] = 257.25 Berechnet für C14H16N4O = 256.31
Beispiel 3: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin 2.019 g (7.233 mmol) Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)thioharnstoff wurden in 50 ml_ Methanol gelöst, 0.60 ml_ (9.553 mmol) Methyliodid in 2 mL Methanol zugetropft und bei 75 0C (Ölbadtemperatur) 2.7 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und das Zwischenprodukt erneut in 50 mL Ethanol gelöst. 1.870 g (0.736 mmol) 2,6- Dimethoxybenzylamin wurden in Substanz zur Reaktionsmischung gegeben und 2.25 Stunden auf 90 0C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend i. Vak. evaporiert. Das Rohprodukt wurde in Acetonitril gelöst, und mit Zusätzen von Wasser kristallisierte das Produkt aus. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurden 2.698 g (6.152 mmol, 85 %) Λ/-(2,6- Dimethoxybenzyl)-/V-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin isoliert, das zur weiteren Umsetzung verwandt wurde.
Zur weiteren Aufreinigung wurde ein Teil des ersten Kristallisats erneut aus Dichor- methan / Methanol umkristallisiert.
ESI-MS [M+H+] = 413.05 Berechnet für C15H17IN4O2= 412.23
Beispiel 4: Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)-Λ/"-(2-methoxybenzyl)guanidin
0.970 g (3.475 mmol) Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)thioharnstoff wurden in 30 mL Methanol gelöst, 0.30 mL (4.777 mmol) Methyliodid in 2 mL Methanol zugetropft und bei 60 0C (Ölbadtemperatur) 20 Minuten lang erhitzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und das Zwischenprodukt erneut in 30 mL Ethanol gelöst. 1.50 mL (11.262 mmol) 2-Methoxybenzylamin wurden zugetropft und 1.5 Stunden auf 85 0C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend i. Vak. evaporiert. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan erneut gelöst und mit Wasser (2 x 50 ml_) extrahiert. Um das Produkt vom lodidsalz zu befreien, wurde die organische Phase anschließend noch mit 2 N Natronlauge (1 x 50 ml_) extrahiert und mit Wasser gewaschen (1 x 50 ml_). Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Überschichten mit Pentan zur Kristallisation gebracht. Es konnte 1.252 g (3.080 mmol, 89 %) Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)-ΛT-(2- methoxybenzyl)guanidin gewonnen werden. Zur weiteren Aufreinigung wurde ein Teil des ersten Kristallisats erneut aus Dichormethan / Wasser umkristallisiert. ESI-MS [M+H+] = 383.05 Berechnet für Ci4H15IN4O = 382.21
Beispiel 5: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-pyridin-2-ylguanidin Acetat
0.800 g (5.117 mmol) Λ/-Pyridin-2-ylthioharnstoff wurden in 20 ml_ Methanol gelöst und mit 0.45 ml_ (10.235 mmol) Methyliodid versetzt. Es wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand ohne weiterer Aufreinigung für die Folgeumsetzung verwandt. Hierfür wurde der Feststoff mit in 20 ml_ Ethanol gelöst und 0.946 g (5.658 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin in Substanz zugegeben. Nach der Zugabe von 1.80 ml_ (10.235 mmol) Diisopropylethylamin wurde insgesamt 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser (2 x 30 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. verdampft. Aus Acetonitril / Wasser (1 : 1) kristallisierten 0.402 g das erwünschten Λ/-(2,6- Dimethoxybenzyl)-/V-pyridin-2-ylguanidin aus, das mit dem lonentauscher (Fluka, Acetat auf polymeren Träger 1.5 mmol CH3COO7g/Resign) in das Acetat-Salz überführt wurde. Die restliche Mutterlauge des Kristallisats wurde noch über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure) von den Verunreinigungen getrennt, so daß insgesamt 0.516 g (1.489 mmol) /V-(2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-pyridin-2-ylguanidin Acetat als Reinsubstanz isoliert werden konnten.
ESI-MS [M+H+] = 288.1 Berechnet für C15Hi8N4O2 = 287.34 Beispiel 6: /V-(2-Methoxybenzyl)-AT-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
6.1 Methyl N-(5-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat
0.700 g (4.19 mmol) Λ/-(5-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff wurden in 20 ml_ Methanol suspendiert vorgelegt und 0.315 ml_ (5.02 mmol) lodmethan zugegeben. Man erhitzte 2 Stunden lang unter Rückfluß, wobei sich dabei die Reaktionsmischung zu einer gelblich klaren Lösung veränderte. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschicht- chromatograph (Laufmittel Dichlormethan / Methanol (9 : 1)) und über Massen- spektrometrie verfolgt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. evaporiert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Nach Extraktion mit 1 N Natronlauge (1 x 10 mL) zur Freisetzung des intermediär entstanden lodid-Salzes und Waschen der organischen Phase mit Wasser (1 x 50 mL) isolierte man nach Trocknung mit Magensiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. 0.680 g (3.75 mmol, 90 %) des Methyl N- (5-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat. ESI-MS [M+H+] = 182.05 Berechnet für C8H11N3S = 181.26
6.2 N-(2-Methoxybenzyl)-N'-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
0.340 g (1.88 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat, gelöst in 3 mL Ethanol, wurde nach der Zugabe von 0.334 g (2.44 mmol) 2-Methoxybenzylamin in der CEM-Mikrowelle 25 Minuten lang bei 85 0C (150 Watt) erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Nachdem der Rückstand dann in Acetonitril / Wasser (1 : 1) gelöst wurde, wurde die Mischung über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure) gereinigt. Es wurden 0.220 g (0.67 mmol, 36 %) reines Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/'-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 271.15 Berechnet für C15H18N4O = 270.34
Die Verbindungen 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 und 17 wurde durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln IM und IV analog zu Beispiel 6 hergestellt. Beispiel 7: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/'-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin
Es wurden entsprechend der oben genannten Vorschrift von Beispiel 6 0.340 g (1.880 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat mit 0.408 g (2.44 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin mit Ethanol als Lösungsmittel in der CEM- Mikrowelle 25 Minuten lang bei 85 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht. Statt einer präparativen HPLC konnte das Produkt A/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-(5- methylpyridin-2-yl)guanidin direkt aus Ethanol kristallisiert werden, wobei 0.176 g (0.59 mmol, 31 %) isoliert wurden.
ESI-MS [M+H+] = 301.15 Berechnet für C16H20N4O2 = 300.36
Beispiel 8: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-ΛT-(6-methylpyridin-2-yl)guanidin
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem N-(G- Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.300 g (1.660 mmol) Methyl Λ/-(6-methylpyridin-2- yl)imidothiocarbamat mit 0.272 g (1.99 mmol) 2-Methoxybenzylamin in der CEM- Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) zur Reaktion gebracht. Das Produkt fiel direkt als Kristallisat aus der ethanolischen Lösung an, dass abgesaugt wurde. Das Rohprodukt wurde nochmals in Dichlormethan gelöst und mit 2 N Natronlauge extrahiert, um es vollständig vom Hydroiodid zu befreien. Statt einer präparativen HPLC konnte das Pordukt Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/'-(6-methylpyridin-2-yl)guanidin direkt aus Isopropanol kristallisiert werden, wobei 0.190 g (0.70 mmol, 43 %) isoliert wurden. ESI-MS [M+H+] = 271.15 Berechnet für C15H18N4O = 270.34
Beispiel 9: /v-(2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-(6-methylpyridin-2-yl)guanidin
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem N-(G- Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.300 g (1.660 mmol) Methyl Λ/-(6-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat mit 0.332 g (1.99 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) zur Reaktion gebracht. Das Produkt fiel direkt als Kristallisat aus der ethanolischen Lösung an, dass abgesaugt wurde. Das Rohprodukt wurde nochmals in Dichlormethan gelöst und mit 2 N Natronlauge extrahiert, um es vollständig vom Hydroiodid zu befreien. Statt einer präparativen HPLC konnte das Produkt Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/'-(6-methylpyridin-2-yl)- guanidin direkt aus Dichlormethan / Diethylether kristallisiert werden, wobei 0.300 g
(1.02 mmol, 61 %) isoliert wurden.
ESI-MS [M+H+] = 301.15 Berechnet für Ci6H20N4O2 = 300.36
Beispiel 10: Λ/-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]-/V-(2-methoxy- benzyl)guanidin Acetat
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yφmidothiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem Λ/-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]thioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.270 g (1.000 mmol) Methyl Λ/-[3-chlor-5- (trifluormethyl)pyridin-2-yl]imidothiocarbamat mit 0.179 g (1.300 mmol) 2-Methoxy- benzylamin mit Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle zunächst 30 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) und dann nochmals für 30 Minuten lang bei 100 0C (100 Watt) unter ,Heating by Cooling' vollständig zur Reaktion gebracht. Nach präparativer HPLC konnten 0.112 g Λ/-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]-Λ/'-(2- methoxybenzyl)guanidin gewonnen werden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 359.05 Berechnet für Ci5H14CIF3N4O = 358.75
Beispiel 11 : Λ/-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]-Λr-(2I6-dimethoxy- benzyl)guanidin Acetat
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-[3-chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2- yljimidothiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem Λ/-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]thioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.270 g (1.000 mmol) Methyl Λ/-[3-chlor-5- (trifluormethyl)pyridin-2-yl]imidothiocarbamat mit 0.218 g (1.300 mmol) 2,6- Dimethoxybenzylamin mit Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle zunächst 30 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) und dann nochmals für 30 Minuten lang bei 100 0C (100 Watt) unter .Heating by Cooling' vollständig zur Reaktion gebracht. Nach präparativer HPLC konnten 0.080 g Λ/-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)- pyridin-2-yl]-Λ/'-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin gewonnen werden, das als Acetat- SaIz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.75) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 389.05 Berechnet für Ci6H16CIF3N4 = 388.78
Beispiel 12: /V-(2-Methoxybenzyl)-W-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(3-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem Λ/-(3- Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.250 g (1.380 mmol) Methyl Λ/-(3-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat mit 0.227 g (1.660 mmol) 2-Methoxybenzylamin mit Ethanol als
Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 50 Minuten lang bei 130 0C (200 Watt) unter , Heating by Cooling' vollständig zur Reaktion gebracht. Nach Entfernen des Ethanols wurde das Rohprodukt nochmals in Dichlormethan gelöst und mit 2 N Natronlauge extrahiert, und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittels i. Vak. entfernt. Nach präparativer HPLC konnten 0.120 g N- (2-Methoxybenzyl)-/V-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen werden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 271.15 Berechnet für C15H18N4O = 270.34
Beispiel 13: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(3-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem Λ/-(3- Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.250 g (1.380 mmol) Methyl Λ/-(3-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat mit 0.277 g (1.660 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin mit Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 25 Minuten lang bei 130 0C (200 Watt) unter .Heating by Cooling1 vollständig zur Reaktion gebracht. Nach Entfernen des Ethanols wurde das Rohprodukt nochmals in Dichlormethan gelöst und mit 2 N Natronlauge extrahiert, und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittels i. Vak. entfernt. Nach präparativer HPLC konnten 0.167 g N- (2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/'-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen werden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 301.15 Berechnet für C16H20N4O2 = 300.36
Beispiel 14: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λf-[4-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]guanidin Acetat
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-[4-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]imido- thiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem Λ/-[4-(2-Thienyl)pyrimidin-2-yl]thioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.250 g (1.00 mmol) Methyl Λ/-[4-(2-thienyl)pyrimidin-2- yφmidothiocarbamat mit 0.178 g (1.30 mmol) 2-Methoxybenzylamin mit Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 45 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) vollständig zur Reaktion gebracht. Nach präparativer HPLC konnten 0.260 g (0.64 mmol, 64 %) Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/'-[4-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]guanidin gewonnen werden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 340.05 Berechnet für C17Hi7N5OS = 339.42
Beispiel 15: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-[4-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]guanidin Acetat Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-[4-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]imido- thiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem Λ/-[4-(2-Thienyl)pyrimidin-2-yl]thioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.500 g (2.00 mmol) Methyl Λ/-[4-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]- imidothiocarbamat mit 0.434 g (2.60 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin mit Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 45 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) zur Reaktion gebracht. Nach zweimaliger präparativer HPLC konnten 40 mg reines Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/'-[4-(2-thienyl)pyrimidin-2-yl]guanidin gewonnen werden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.8) vorlag. Der starke Ausbeuteverlust ist vermutlich auf die Aufreinigung zurückzuführen, da noch eine verunreinigte Fraktion von 168 mg isoliert werden konnte.
ESI-MS [M+H+] = 370.15 Berechnet für Ci8H19N5O2S = 369.45
Beispiel 16: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-ΛT-chinolin-3-ylguanidin Acetat
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-chinolin-3-ylimidothiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem Λ/-Chinolin-3- ylthiohamstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.250 g (1.15 mmol) Methyl Λ/-chinolin-3-ylimidothiocarbamat mit 0.205 g (1.50 mmol) 2- Methoxybenzylamin mit Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 45 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) zur Reaktion gebracht. Nach zweimaliger präparativer HPLC konnten 0.134 g (0.368 mmol, 32 %) Λ/-(2-Methoxybenzyl)-/V- chinolin-3-ylguanidin gewonnen werden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 307.15 Berechnet für Ci8H18N4O = 306.37
Beispiel 17: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λf-chinolin-3-ylguanidin Acetat Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-chinolin-3-ylimidothiocarbamat wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 6 aus dem Λ/-Chinolin-3- ylthioharnstoff gewonnen. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.500 g (2.30 mmol) Methyl Λ/-chinolin-3-ylimidothiocarbamat mit 0.500 g (2.99 mmol) 2,6- Dimethoxybenzylamin mit Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 45 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) zur Reaktion gebracht. Nach zweimaliger präparativer HPLC konnten 86 mg (0.218 mmol, 9 %) Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/1- chinolin-3-ylguanidin gewonnen werden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. Der starke Ausbeuteverlust ist vermutlich auf die Aufreinigung zurückzuführen. ESI-MS [M+H+] = 337.15 Berechnet für C19H20N4O2 = 336.40 Beispiel 18: /V-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-W-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
18.1 Methyl N-(5-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid
0.700 g (4.19 mmol) Λ/-(5-Methylpyridin-2-yl)thiohamstoff wurden in 20 ml_ Methanol suspendiert vorgelegt und 0.315 ml_ (5.02 mmol) lodmethan zugegeben. Man erhitzte 30 Minuten lang unter Rückfluß, wobei sich dabei die Reaktionsmischung zu einer gelblich klaren Lösung veränderte. Nachdem noch über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt wurde, wurde das Lösungsmittel wurde i. Vak. evaporiert und der Rückstand zweimal mit Dichlormethan kodestilliert, um den Überschuß an lodmethan zu beseitigen. Man isolierte 1.229 g (3.977 mmol, 95 %) des Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat in Form seines Hydroiodids, das für die Folgeumsetzung direkt ohne Freisetzung vom Salz eingesetzt wurde.
18.2 N-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-N'-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin 0.150 g (0.49 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid und 2-Chlor-6-methoxybenzylamin Hydrochlorid wurden vereinigt und in 6 mL Acetonitril gelöst und mit 0.25 mL (1.46 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der CEM-Mikrowelle 45 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, und der Rückstand erneut in 30 mL Dichlormethan gelöst und zunächst mit Wasser (1 x 50 mL) und dann mit 2 N Natronlauge (2 x 50 mL) extrahiert, und schließlich nochmals mit Wasser (1 x 50 mL) gewaschen. Die organische Phase trocknete man über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Das Rohprodukt wurde dann in Acetonitril / Wasser gelöst und über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 20 mL/min. und mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 15 Minuten) gereinigt. Nach Vereinigung der sauberen Fraktionen wurden 0.100 g N- (2-Chlor-6-methoxybenzyl)-/V-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.5) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 305.05 / 307.05 Berechnet für Ci5H17CIN4O = 304.78 Die Verbindungen 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 71 , 72, 73, 74, 75, 91 , 92, 93 und 94 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien der Formeln III und IV analog zu Beispiel 18 hergestellt.
Beispiel 19: Λ/-(2-Methoxy-6-methylbenzyl)-ΛT-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin
Analog wurden 0.150 g (0.490 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.100 g (0.530 mmol) 2-Methoxy-6-methylbenzylamin Hydrochlorid und Zusätze von 0.25 ml_ (1.46 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 45 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 53.5 mg reines Λ/-(2-Methoxy-6-methylbenzyl)-Λ/'-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 285.15 Berechnet für C16H2ON4O = 284.36
Beispiel 20: Λ/-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)-Λ/'-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
Analog wurden 0.550 g (1.78 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.304 g (0.1.96 mmol) 2-Fluor-6-methoxybenzylamin und Zusätze von 0.62 ml_ (3.56 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 50 Minuten lang bei 90-100 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung statt durch präparative HPLC hier durch Kristallisation aus Acetonitril / Wasser (1 : 1) und Zusätzen von Essigsäure 0.560 g (1.60 mmol, 90 %) reines Λ/-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)-Λ/'-(5-methylpyridin- 2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 289.05 Berechnet für Ci5Hi7FN4O = 288.33
Beispiel 21 : /V-(2-Chlorbenzyl)-Λf-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin
Analog wurden 0.550 g (1.779 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.302 g (2.135 mmol) 2-Chlorbenzylamin und Zusätze von 0.62 mL (3.558 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 60 Minuten lang bei 80 0C (100 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.483 g reines Λ/-(2-Chlorbenzyl)-Λ/'-(5-methyl- pyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 275.05 / 277.05 Berechnet für Ci4Hi5CIN4 = 274.76
Beispiel 22: Λ/-(2-Ethoxybenzyl)-ΛT-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
Analog wurden 0.200 g (0.647 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.117 g (0.776 mmol) 2-Ethoxybenzylamin und Zusätze von 0.23 ml_ (1.294 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel konventionell durch Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) 5 Stunden lang zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.103 g reines Λ/-(2- Ethoxybenzyl)-/V-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat- Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 285.15 Berechnet für Ci6H20N4O = 284.36
Beispiel 23: Λ/-(2-lsopropoxybenzyl)-ΛT-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat Analog wurden 0.200 g (0.647 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyhdin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.117 g (0.710 mmol) 1-(2-lsopropoxyphenyl)methanamin und Zusätze von 0.23 ml_ (1.294 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel konventionell durch Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) 5 Stunden lang zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.089 g reines Λ/-(2-lsopropoxybenzyl)-Λ/'-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 299.15 Berechnet für C17H22N4O = 298.39
Beispiel 24: /V-(5-Methylpyridin-2-yl)-ΛT-[2-(trifluormethoxy)benzyl]guanidin
Analog wurden 0.200 g (0.647 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.187 g (0.950 mmol) 2-(Trifluormethoxy)benzylamin und Zusätze von 0.22 mL (1.290 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.147 g reines Λ/-(5- Methylpyridin-2-yl)-Λ/'-[2-(trifluormethoxy)benzyl]guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 325.15 Berechnet für C15H15F3N4O = 324.31
Beispiel 25: Λ/-(2-Ethylbenzyl)-Λf-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin
Analog wurden 0.300 g (0.970 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.183 g (1.070 mmol) 2-Ethylbenzylamin Hydrochlorid und Zusätze von 0.44 ml_ (1.94 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.147 g reines Λ/-(2- Ethylbenzyl)-/V-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat- Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 269.15 Berechnet für C16H20N4 = 268.36
Beispiel 26: W-[2-(Difluormethoxy)benzyl]-ΛT-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Analog wurden 0.350 g (1.130 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.240 g (1.360 mmol) 2-Difluormethoxybenzylamin und Zusätze von 0.39 mL (2.26 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 40 Minuten lang bei 90-100 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.321 g reines Λ/-[2- (Difluormethoxy)benzyl]-ΛΛ(5-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 307.15 Berechnet für C15H16F2N4O = 306.32
Beispiel 27: Λ/-(2-Chlor-6-phenoxybenzyl)-ΛT-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
Analog wurden 0.200 g (0.647 mmol) Methyl Λ/-(5-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.181 g (0.776 mmol) 2-Chlor-6-phenoxybenzylamin und Zusätze von 0.22 ml_ (1.29 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel konventionell durch Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) 5 Stunden lang zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.150 g reines Λ/-(2-Chlor-6-phenoxybenzyl)-Λ/'-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 367.15 / 369.15 Berechnet für C20Hi9CIN4O = 366.85
Beispiel 28: Λ/-(5-Methylpyridin-2-yl)-W-(2-phenoxybenzyl)guanidin Hydrochlorid
0.111 g (0.261 mmol) /V-(2-Chlor-6-phenoxybenzyl)-/V-(5-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat wurden in 10 mL Methanol gelöst, und 10 mg Pearlman-Katalysator (Palladiumhydroxid, 20Gew% Pd auf C) zugegeben. Nach Evakuieren und Spülen des Reaktionsgefäßes mit Stickstoff wurde der Reaktionskolben erneut evakuiert und schließlich mit Wasserstoff befüllt. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde dann über einen Membranfilter abgetrennt und die erhaltene Lösung vom Lösungsmittel i. Vak. befreit. Der zähe glasklare Rückstand wurde mit Diethylether versetzt und nach 2 Stunden Kristallisation isolierte man 0.071 mg (0.192 mmol, 73 %) gereinigtes Λ/-(5- Methylpyridin-2-yl)-/V-(2-phenoxybenzyl)guanidin Hydrochlorid.
ESI-MS [M+H+] = 333.15 Berechnet für C20H20N4O = 332.41
Beispiel 29: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λf-(4-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(4-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 18 aus dem Λ/-(4-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei Raumtemperatur nach 12 Stunden in Methanol erhalten. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.900 g (2.911 mmol) Methyl Λ/-(4-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.439 g (3.202 mmol) 2-Methoxybenzylamin und Zusätze von 0.76 mL (4.366 mmol) Diisopropylethylamin und Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 25 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) unter Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht. Bereits aus dem Reaktionsgemisch kristallisierte das Rohprodukt aus, das abgesaugt wurde und mit Ethanol / Pentan nachgewaschen wurde. Zur weiteren Aufreinigung wurde das Produkt in Acetonitril / Wasser (1 : 1) und Zusätzen von Essigsäure ausgefällt, wobei 0.511 g (1.547 mmol, 53 %) reines Λ/-(2- Methoxybenzyl)-Λ/I-(4-methylpyτidin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat- SaIz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 271.15 Berechnet für C15H18N4O = 270.34
Beispiel 30: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-(4-methylpyridin-2-yl)guanidin Acetat Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(4-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 18 aus dem Λ/-(4-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei Raumtemperatur nach 12 Stunden in Methanol erhalten. Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.900 g (2.911 mmol) Methyl Λ/-(4-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.535 g (3.202 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin und Zusätze von 0.76 ml_ (4.366 mmol) Diisopropylethylamin und Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 25 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) unter Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC 0.272 g reines Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-(4-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 301.15 Berechnet für C16H20N4O2 = 300.36
Beispiel 31 : A/-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-AT-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin 31.1 Methyl N-(3-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat
0.420 g (2.51 mmol) Λ/-(3-Methylpyridin-2-yl)thioharnstoff wurden in 20 mL Methanol gelöst vorgelegt und 0.428 mL (3.01 mmol) lodmethan zugegeben. Man erhitzte 1 Stunde lang unter Rückfluß, und rührte 12 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. evaporiert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 50 mL Wasser und wurde die Lösung auf pH ~10 mit 1 N NaOH eingestellt und extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit Dichlormethan (1 x 50 mL) extrahiert. Nach Vereinigung der organischen Phasen, Trockung über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. isolierte man 0.710 g (2.30 mmol, 92 %) Methyl Λ/-(3- methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat, das trotz Extraktion mit NaOH als Hydroiodid vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 182.05 Berechnet für C8H11N3S = 181.26
31.2 N-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-N'-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin 0.230 g (0.74 mmol) Methyl Λ/-(3-methylpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid und 2-Chlor-6-methoxybenzylamin Hydrochlorid wurden vereinigt und in 6 mL Acetonitril gelöst und mit 0.26 ml_ (1.49 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, und der Rückstand erneut in 30 mL Dichlormethan gelöst und zunächst mit Wasser (3 x 50 mL) extrahiert. Die organische Phase trocknete man über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel i. Vak. Das Rohprodukt wurde dann in Acetonitril / Wasser gelöst und über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 20 mL/min. und mit dem Gradienten 5 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 15 Minuten) gereinigt. Nach Vereinigung der sauberen Fraktionen und Lyophilisieren i. Vak. wurden 0.165 g Λ/-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)- /V-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.2) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 305.05 / 307.05 Berechnet für C15H17CIN4O = 304.78
Beispiel 32: W-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)-W-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin Analog wurden 0.230 g (0.74 mmol) Methyl Λ/-(3-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.127 g (0.820 mmol) 2-Fluor-6-methoxybenzylamin und Zusätze von 0.26 mL (1.49 mmol) Diisopropylethylamin und Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.200 g reines Λ/-(2-Fluor-6- methoxybenzyl)-/V-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat- Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 289.15 Berechnet für C15H17FN4O = 288.33 Beispiel 33: Λ/-(2-Methoxy-6-methylbenzyl)-Λ/1-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin
Analog wurden 0.230 g (0.74 mmol) Methyl Λ/-(3-methylpyridin-2-yl)imidothio- carbamat Hydroiodid mit 0.154 g (0.820 mmol) 2-Methoxy-6-methylbenzylamin Hydrochlorid und Zusätze von 0.26 ml_ (1.49 mmol) Diisopropylethylamin und
Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 °C (150 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung 0.111 g reines Λ/-(2-Methoxy-6-methylbenzyl)-Λ/1-(3-methylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.2) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 285.15 Berechnet für C16H20N4O = 284.36
Beispiel 34: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-/V-pyridin-3-ylguanidin Acetat Beispiel 35: 3-({lmino[(2-methoxybenzyl)amino]methyl}amino)-1 -methyl- pyridinium Acetat
34+35.1 Methyl N-pyridin-3-ylimidothiocarbamat Hydroiodid und
3-{[lmino(methylthio)methyl]amino}-1-methylpyridinium lodid 1.20 g (7.83 mmol) Λ/-Pyridin-3-ylthioharnstoff wurden in 10 mL Methanol unter Erwärmen gelöst und mit 0.98 mL (15.67 mmol) Methyliodid durch Rühren bei Raumtemperatur nach 48 Stunden zur Reaktion gebracht. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde und mit Pentan nachgewaschen. Aus der Mutterlauge konnte noch eine zweites Kristallisat isoliert werden, so daß insgesamt eine Menge von 1.32 g (4.361 mmol, 56 %) als Mischung (1 : 1) von Methyl Λ/-pyridin-3- ylimidothiocarbamat Hydroiodid und 3-{[lmino(methylthio)methyl]amino}-1- methylpyridinium lodid erhalten wurde, die für die Folgeumsetzung direkt ohne Freisetzung vom lodid-Salz eingesetzt wurde. ESI-MS [M+H+] = 168.05 ESI-MS [M+H+] = 182.05
Berechnet für C7H9N3S = 167.23 Berechnet für C8Hi2N3S = 182.27 34+35.2 N-(2-Methoxybenzyl)-N'-pyridin-3-ylguanidin Acetat und
3-({lmino[(2-methoxybenzyl)amino]methyl}amino)-1-methylpyridinium Acetat
Für die Folgeumsetzung wurde die Mischung aus 0.600 g (1.982 mmol) Methyl N- pyridin-3-ylimidothiocarbamat Hydroiodid und 3-{[lmino(methylthio)methyl]amino}-1- methylpyridinium lodid 0.335 g (2.44 mmol) 2-Methoxybenzylamin vereinigt und 3 ml_ Ethanol als Lösungsmittel zugesetzt. In der CEM-Mikrowelle wurde 45 Minuten lang bei 90 °C (150 Watt) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. evaporiert, und der Rückstand erneut in Dichlormethan gelöst und mit Wasser versetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan (2 x 50 mL). Die vereinigten organische Phasen wurden letztendlich noch mit gesättigter Kochsalz-Lösung (1 x 50 mL) gewaschen. Es folgte nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Evaporieren des Lösungsmittels eine Reinigung durch präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 20 ml_/min. und mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 15 Minuten), wobei 12 mg reines Λ/-(2- Methoxybenzyl)-/V-pyridin-3-ylguanidin Acetat gewonnen wurden, das als Acetat- SaIz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag, sowie 35 mg reines 3-({lmino[(2- methoxybenzyl)amino]methyl}amino)-1-methylpyridinium Acetat (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1).
ESI-MS [M+H+] = 257.15 ESI-MS [M+H+] = 272.15
Berechnet für Ci4H16N4O = 256.31 Berechnet für Ci5Hi9N4O = 271.34
Beispiel 36: N-(2-Methoxybenzyl)-/V-pyrimidin-2-ylguanidin Acetat
36.1 Methyl N-pyrimidin-2-ylimidothiocarbamat
1.234 g (8.00 mmol) Λ/-Pyrimidin-2-ylthioharnstoff wurden in 30 mL Dimethylsulfoxid unter Erwärmen gelöst vorgelegt und 0.60 mL (9.60 mmol) lodmethan zugegeben, so daß sich dann allmählich eine klare gelbliche Lösung bildete. Es wurde 36 Stunden nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, und der verbleibende Rückstand mit Wasser verdünnt. Um der Nebenkomponenten zu entfernen, wurde mit Dichlormethan (2 x 100 mL) extrahiert, wodurch das erwünschte Produkt in der Wasserphase zurückblieb. Die Wasserphase wurde dann noch durch adsorp- tive Filtration über eine mit Kieselgel RP-18 gefüllten Säule gereinigt. Die wässrige Phase wurde lyophilisiert und erneut in wenig Wasser gelöst, mit einer Kochsalz- Lösung gesättigt und mit 1 N Natronlauge auf pH ~ 10 eingestellt. Die basische Lösung extrahierte man mit Essigester (5 x 70 mL), trocknete die vereinigte orga- nische Phase mit Magenesiumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel i. Vak.. Das erwünschte Produkt Methyl Λ/-pyrimidin-2-ylimidothiocarbamat konnte mit Ausbeute von 0.760 g (4.52 mmol, 57 %) erhalten werden. ESI-MS [M+H+] = 169.05 Berechnet für C6H8N4S = 168.22
36.2 N-(2-Methoxybenzyl)-N'-pyrimidin-2-ylguanidin Acetat
0.350g (2.08 mmol) Methyl Λ/-pyrimidin-2-ylimidothiocarbamat wurde in 4 mL Ethanol gelöst vorgelegt und 0.428 g (3.12 mmol) 2-Methoxybenzylamin in Substanz zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, und das Rohprodukt wurde dann in Acetonitril / Wasser gelöst und über präparative HPLC (Merck
Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 20 ml_/min. und mit dem Gradienten 10 % bis 50 % Acetonitril-Anteil in 30 Minuten) gereinigt. Nach Vereinigung der sauberen Fraktionen und Lyophilisieren i. Vak. wurden 0.21 g (0.666 mmol, 32 %) ,A/-(2-Methoxybenzyl)-/V-pyrimidin-2- ylguanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 258.15 Berechnet für C13H15N5O = 257.30
Die Verbindung 37 wurde durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien analog zu Beispiel 36 hergestellt.
Beispiel 37: A/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-pyrimidin-2-ylguanidin
Analog dem Beispiel 36 wurden 0.360 g (2.14 mmol) Methyl Λ/-pyrimidin-2-yl- imidothiocarbamat mit 0.428 g (2.56 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin in 4 mL Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (100 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei bereits aus der Reaktionsmischung das Produkt zu kristallisieren began. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Zur Reinigung wurde nochmals aus Ethanol kristallisiert, so daß 0.377 g (1.38 mmol, 65 %) reines Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/I-pyrimidin-2-ylguanidin gewonnen wurden.
ESI-MS [M+H+] = 288.15 Berechnet für C14Hi7N5O2 = 287.32
Beispiel 38: Λ/-lsochinolin-3-yl-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat
38.1 N-lsochinolin-3-ylthioharnstoff
0.618 g (3.47 mmol) Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol wurden in 20 ml_ Acetonitril gelöst, und 0.500 g (3.47 mmol) lsochinolin-3-amin als Suspension in 15 ml_ Acetonitril por- tionsweise eintropfen. Nachdem sich eine orangefarbene klare Lösung bildete, wurde noch 12 Stunden lang nachgerührt, dabei entstand ein rötlicher Niederschlag. Ohne aufzuarbeiten wurde das Zwischenprodukt direkt mit 0.535 g (6.940 mmol) Ammoniumacetat in der CEM-Mikrowelle 25 Minuten lang bei 85 0C (100 Watt) umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt und der sich dadurch bildende Niederschlag abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wurde zur weiteren Reinigung in 5 mL Acetonitril aufgenommen und mit 50 mL Diisopropylether versetzt. Der Niederschlag wurde erneut abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 40 0C getrocknet, so daß 0.540 g (2.647 mmol, 76 %) gereinigter Λ/-lsochinolin-3-ylthioharnstoff isoliert werden konnte.
ESI-MS [M+H+] = 204.15 Berechnet für C10H9N3S = 203.27
38.2 Methyl N-isochinolin-3-ylimidothiocarbamat Hydroiodid
0.400 g (1.160 mmol) Λ/-lsochinolin-3-ylthioharnstoff wurden in 10 mL Methanol gelöst und mit 0.197 mL (3.13 mmol) Methyliodid durch Rühren bei Raumtemperatur nach 12 Stunden zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, der Rückstand zweimal mit Dichlormethan kodestilliert. Man isolierte 0.86 g (2.48 mmol, 95 %) Methyl /V-isochinolin-S-ylimidothiocarbamat Hydroiodid, das für die Folgeumsetzung direkt ohne Freisetzung vom Salz eingesetzt wurde. ESI-MS [M+H+] = 218. 15 Berechnet für C1IH11N3S = 217.29 38.3 N-lsochinolin-3-yl-N'-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.400 g (1.160 mmol) Methyl N- isochinolin-3-ylimidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.175 g (1.270 mmol) 2-Methoxy- benzylamin vereinigt, 0.30 ml_ (1.74 mmol) Diisopropylethylamin als Hilfsbase und 5 mL Ethanol als Lösungsmittel zugesetzt. In der CEM-Mikrowelle wurde 20 Minuten lang bei 80 0C (100 Watt) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. evaporiert, und der Rückstand erneut in Dichlormethan gelöst, mit Wasser (1 x 50 mL) extrahiert und mit 1 N Natronlauge (1 x 50 mL) neutral gestellt und letztendlich mit Wasser (1 x 50 mL) gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. folgte eine Reinigung durch präparative HPLC (Merck
Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 20 mL/min. und mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 15 Minuten), wobei 0.111 g reines Λ/-lsochinolin-3-yl-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 307.15 Berechnet für C18H18N4O = 306.37
Die Verbindung 39 wurde durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien analog zu Beispiel 38 hergestellt.
Beispiel 39: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/I-isochinolin-3-ylguanidin
Es wurden analog dem Beispiel 38 entsprechend 0.400 g (1.160 mmol) Methyl N- isochinolin-3-ylimidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.213 g (1.270 mmol) 2,6-Di- methoxybenzylamin und Zusätze von 0.30 mL (1.74 mmol) Diisopropylethylamin und Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 20 Minuten lang bei 85 0C (100 Watt) unter Stickstoffatmosphäre zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC 0.070 g reines Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/1- isochinolin-3-ylguanidin gewonnen wurden. ESI-MS [M+H+] = 337.15 Berechnet für C19H20N4O2 = 336.40 Beispiel 40: /V-(2-Methoxybenzyl)-W-chinolin-2-ylguanidin Acetat
40.1 N-Chinolin-2-ylthioharnstoff
1.496 g (8.394 mmol) Λ/,Λ/'-Thiocarbonyldiimidazol wurden in 30 ml_ Acetonitril gelöst, und 1.210 g (8.394 mmol) 2-Amino-chinolin, gelöst in 15 mL Acetonitril, bei Raumtemperatur wurden zugetropft. Nach einer Stunde fiel ein Niederschlag aus, dennoch wurden 12 Stunden nachgerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und ohne weiterer Aufreinigung direkt umgesetzt mit 1.294 g (16.789 mmol) Ammoniumacetat in 50 mL Methanol 5 Stunden lang bei 40 0C. Nach massenspektromethscher Analyse wurde der Ansatz vom Lösungsmittel i. Vak. befreit und erneut in Dichlor- methan gelöst und mit Wasser (1 x 50 mL) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Es folgte eine Reinigung des Rohprodukts mittels der Säulenchromatographie an Kieselgel (Säule 0 = 3 cm, h = 15 cm) zunächst mit Dichlormethan als Eluenten und Steigerung der Polarität mit Methanol, bis letztendlich mit reinem Methanol eluiert wurde. Die sauberen Fraktion wurden vereinigt und das
Lösungsmittel i. Vak. entfernt, so daß insgesamt 0.70 g (3.445 mmol, 41 %) N-
Chinolin-2-ylthioharnstoff erhalten wurden.
ESI-MS [M+H+] = 204.15 Berechnet für Ci0H9N3S = 203.27
40.2 Methyl N-chinolin-2-ylimidothiocarbamat Hydroiodid
0.700 g (3.445 mmol) Λ/-Chinolin-2-ylthioharnstoff wurden in 15 mL Methanol gelöst und mit 0.260 mL (4.130 mmol) Methyliodid durch Rühren bei Raumtemperatur nach 12 Stunden zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt, und man isolierte 1.00 g (2.90 mmol, 84 %) Methyl /V-chinolin-2-ylimidothiocarbamat Hydroiodid, das für die Folgeumsetzung direkt ohne Freisetzung vom Salz eingesetzt wurde. ESI-MS [M+H+] = 218.05 Berechnet für CnHnN3S = 217.29
40.3 N-(2-Methoxybenzyl)-N'-chinolin-2-ylguanidin Acetat Für die Folgeumsetzung wurden entsprechend 0.333 g (0.96 mmol) Methyl N- chinolin-2-ylimidothiocarbamat Hydroiodid in 5 mL Ethanol suspendiert und dann mit 0.33 mL (1.93 mmol) Diisopropylethylamin als Hilfsbase und mit 0.154 mL (1.16 mmol) 2-Methoxybenzylamin versetzt. In der CEM-Mikrowelle wurde 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. evaporiert, und der Rückstand erneut in Dichlormethan gelöst, mit 1 N Natronlauge (1 x 50 ml_) neutral gestellt und letztendlich mit Wasser (1 x 50 ml_) gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. folgte eine Reinigung durch präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18,
Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 20 mL/min. und mit dem Gradienten 5 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 15 Minuten), wobei 0.181 g reines Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/'-chinolin-2-ylguanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1.1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 307.15 Berechnet für C18H18N4O = 306.37
Die Verbindung 41 wurde durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien analog zu Beispiel 40 hergestellt.
Beispiel 41: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-chinolin-2-ylguanidin Acetat
Es wurden analog dem Beispiel 40 entsprechend 0.333 g (0.96 mmol) Methyl N- chinolin-2-ylimidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.197 g (1.16 mmol) 2,6-Dimethoxy- benzylamin und Zusätze von 0.33 mL (1.93 mmol) Diisopropylethylamin und Ethanol als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC 0.178 g reines Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/I-chinolin-2-ylguanidin gewonnen wurden, das als Acetat-Salz (Base /Acetat im Verhältnis 1 : 1.1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 337.15 Berechnet für C19H20N4O2 = 336.40
Beispiel 42: /V-(6-Brompyridin-2-yl)-ΛT-(2-methoxybenzyl)guanidin
42.1 N-{[(6-Brompyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}benzamid Nachdem 2.604 g (14.75 mmol) 2-Amino-6-brompyridin in 20 mL Aceton gelöst wurden, wurden 2.02 mL (14.75 mmol) Benzoylisothiocyanat unverdünnt zugetropft. Die Lösung nahm eine braune Farbe an. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter Rühren 2 Stunden lang auf 65 0C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Es bildete sich ein hellgelber Feststoff, der mittels Vakuum abfiltriert und mit Pentan nachgewaschen wurde. Auch das Lösungsmittel der Mutterlauge wurde i. Vak. entfernt. Die erhaltene Feststoffe aus dem Kristallisat (1.338 g) und der Mutterlauge (3.595 g) waren laut Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Eluenten Dichlor- methan/Methanol (9 : 1)) identisch. Insgesamt isolierte man 4.933 g (14.67 mmol, 99.5 %) Λ/-{[(6-Brompyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}benzamid.
ESI-MS [M+H+] = 335.05 / 337.05 Berechnet für Ci3Hi0BrN3OS = 336.21
42.2 N-(6-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff
4.933 g (14.67 mmol) Λ/-{[(6-Brompyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}benzamid wurden in 40 ml_ Methanol suspendiert und mit 7 ml_ Aceton zusätzlich versetzt. Nachdem dann 1 N Natronlauge (40.0 mmol) zugesetzt wurden, wurde die Reaktionsmischung vollständig klar und hellbraun. Man erhitzte die Mischung auf 65 0C (Ölbadtemperatur) 40 Minuten lang und rührte bei Raumtemperatur 1 Stunde lang nach. Es kristallisierte ein Feststoff aus. Das organische Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und nach Kühlung mit einem Eisbad der Feststoff abfiltriert und mit Wassser nachgewaschen. Der Feststoff wurde im Exsikator über Phosphorpentoxid unter Hochvakuum (4 x 10"3 mbar) getrocknet. Das erwünschte Produkt, Λ/-(6-Brompyridin-2- yl)thioharnstoff, erhielt man als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 3.158 g (13.61 mmol, 93 %). ESI-MS [M+H+] = 231.95 / 233.9 Berechnet für C6H6BrN3S = 232.10
42.3 N-(6-Brompyridin-2-yl)-N'-(2-methoxybenzyl)guanidin
Zu 2.00 g (8.65 mmol) Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thiohamstoff, suspendiert in 30 mL Methanol; wurden 0.87 mL (13.84 mmol) Methyliodid in 2 mL Methanol verdünnt zugetropft und anschließend unter Rückfluß 1.45 Stunden lang erhitzt. Die gesamte Reaktionsmischung befand sich in Lösung. Das methylierte Zwischenprodukt, bestehend aus dem Methyl Λ/-(6-brompyhdin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid (ESI-MS [M+H+] = 247.85 berechnet für C7H8BrN3S = 246) wurde vom Lösungsmittel i. Vak. befreit. Das Zwischenprodukt wurde dann in 25 mL Ethanol suspendiert und nach der Zugabe von 2.37 mL (18.168 mmol) 2-Methoxybenzylamin unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt, wobei sich dabei der Feststoff vollständig auflöste. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, und die Rohmischung erneut in Dichlormethan aufgenommen. Es folgten Extraktion mit Wasser (2 x 100 mL) und mit 2 N Natronlauge (1 x 100 mL), um das lodid-Salz freizusetzen. Abschließendes Waschen der organischen Phase mit Wasser (1 x 100 mL), Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels i. Vak. ergab ein hellbrau- gelbes öl, aus dem sich aus Dichlormethan / Pentan im Kühlschrank bei 5 0C sich ein farbloses Kristallisat isolieren ließ. Durch weitere fraktionierte Kristallisation in Acetonitril / Wasser konnten insgesamt 2.18 g (6.50 mmol, 75 %) vom Λ/-(6-Brom- pyridin-2-yl)-Λ/I-(2-methoxybenzyl)guanidin erhalten werden. ESI-MS [M+H+] = 337.05 / 335.05 Berechnet für C14Hi5BrN4O = 335.21
Beispiel 43: /V-(6-Brompyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin
Zu 1.032 g (4.46 mmol) Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff, suspendiert in 30 mL Methanol; wurden 0.37 mL (5.89 mmol) Methyliodid in 2 mL Methanol verdünnt zugetropft und anschließend unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Die gesamte Reaktionsmischung befand sich in Lösung. Das methylierte Zwischenprodukt, bestehend aus dem Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid (ESI-MS [M+H+] = 247.85 berechnet für C7H8BrN3S = 246) wurde vom Lösungsmittel i. Vak. befreit. Das Zwischenprodukt wurde dann in 30 mL Ethanol suspendiert und 1.122 g (6.442 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin in Substanz zugegeben, wobei sich dabei , wobei sich dabei der Feststoff vollständig auflöste. Es wurde anschließend unter Rückfluß 2.25 Stunden lang erhitzt. Ein farbloser Feststoff war ausgefallen, der abgesaupt und mit Ethanol nachgewaschen wurde. Man erhielt 1.197 g Λ/-(6-Brom- pyridin-2-yl)-Λ/I-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin als Rohprodukt. Durch wiederholte Kristallisation aus Acetonitril / Wasser wurden 1.311 g (3.589 mmol, 81 %) Λ/-(6- Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin isoliert, das auch für die folgenden Umsetzung und Derivatisierungen verwendet wurde. ESI-MS [M+H+] = 337.05 / 335.05 Berechnet für C15H17BrN4O2 = 365.23
Beispiel 44: /V-(4-Brompyridin-2-yl)-/\T-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin
44.1 N-{[(4-Brompyhdin-2-yl)amino]carbonothioyl}benzamid
2.500 g (14.01 mmol) 4-Brompyridin-2-amin wurden in 20 mL Aceton gelöst und 1.92 mL (14.01 mmol) Benzoylisothiocyanat unverdünnt zugetropft. Die Lösung nahm eine orange Farbe an. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 1 Stunde lang unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Die Hälfte der zugegebenen Menge an Aceton wurde i. Vak. entfernt und der ausgefallenen Feststoff mittels Vakuum abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknung des Kristallisats wurden 3.500 g (10.410 mmol, 74 %) reines Λ/-{[(4-Brompyridin-2-yl)amino]- carbonothioyljbenzamid gewonnen, das direkt weiter umgesetzt wurde. ESI-MS [M+H+] = 335.95 / 337.95 Berechnet für C13Hi0BrN3OS = 336.21
44.2 N-(4-Brompyridin-2-yl) thioharnstoff 3.500 g (10.41 mmol) Λ/-{[(4-Brompyridin-2-yl)amino]carbonothioyl}benzamid wurden in 30 mL Methanol suspendiert. Nachdem dann 1 N Natronlauge (11.55 mmol) zugesetzt wurden, wurde die Reaktionsmischung vollständig klar. Man erhitzte die Mischung unter Rückfluß 60 Minuten lang. Das Methanol wurde größtenteils i. Vak entfernt, und der Rückstand erneut in Wasser aufgenommen, wobei dabei ein Feststoff auskristallisierte. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuumtrockenschrank bei 20 mbar getrocknet. Vom erwünschten Produkt, Λ/-(4-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff, wurden 1.960 g (8.445 mmol, 81 %) isoliert. ESI-MS [M+H+] = 231.85 / 233.95 Berechnet für C6H6BrN3S = 232.10
44.3 Methyl N-(4-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid
Zu 1.960 g (8.445 mmol) Λ/-(4-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff, wurde in 30 mL Methanol vorgelegt und 0.64 mL (10.133 mmol) Methyliodid in 5 mL Methanol verdünnt zugetropft. Anschließend wurde unter Rückfluß 90 Minuten lang erhitzt, und die Reaktionslösung war völlig klar geworden. Der Reaktionsverlauf wurde massenspektrometrisch verfolgt. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt und das methylierte Zwischenprodukt, bestehend aus 2.920 (7.807 mmol, 93 %) Methyl N-(A- brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid, direkt weiter ohne Aufreinigung umgesetzt. ESI-MS [M+H+] = 245.95 / 247.95 Berechnet für C7H8BrN3S = 246.13 44.4 N-(4-Brompyridin-2-yl)-N'-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin 1.460 g (3.903 mmol) Methyl Λ/-(4-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurden in 25 ml_ Ethanol vorgelegt und nach der Zugabe von 0.830 g (4.765 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin in Substanz 3.5 Stunden lang bei 90 0C (Ölbadtempe- ratur) erhitzt. Die Umsetzung war laut Massenspektrometrie abgeschlossen, so daß anschließend das Ethanol i. Vak. entfernt wurde. Die Rohmischung wurde in Dichlor- methan aufgenommen und es wurden mit Wasser (1 x 100 ml_) und mit 1 N Natronlauge (1 x 100 ml_) extrahiert, um das Produkt vom möglichweise vorliegenden Hydroiodid freizusetzen. Es folgte dann nochmals eine Extraktion mit Wasser (1 x 100 ml_), Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels i. Vak.. Zur Reinigung wurde die Rohmischung nochmals in wenig Dichlormethan suspendiert, mit Diethylether und Pentan überschichtet, um das Produkt nochmals zur Kristallisation zu bringen. Das Kristallisat wurde abfiltriert und mit Pentan nachgewaschen. Es konnten insgesamt 0.799 g (2.190 mmol, 56 %) vom Λ/-(4-Brom- pyridin-2-yl)-Λ/1-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin erhalten werden.
ESI-MS [M+H+] = 365.05 / 367.05 Berechnet für C15H17BrN4O2 = 365.23
Die Verbindungen 45, 46, und 47 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangs- materialien der Formeln Il und IV analog zu Beispiel 44 hergestellt.
Beispiel 45: Λ/-(4-Brompyridin-2-yl)-ΛT-(2-methoxybenzyl)guanidin
Es wurden analog dem Beispiel 44 entsprechend 1.460 g (3.903 mmol) Methyl Λ/-(4- brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.68 ml_ (5.074 mmol) 2-Methoxybenzylamin in 25 ml_ Ethanol als Lösungsmittel durch Erhitzen 3.5 Stunden lang bei 90 0C (Ölbadtemperatur) zur Reaktion gebracht, wobei nach Aufarbeitung und Reinigung durch fraktionierte Kristallisation aus Diethylether und Pentan 0.897 g (2.675 mmol, 69 %) reines /V-(4-Brompyridin-2-yl)-/V-(2- methoxybenzyl)guanidin gewonnen wurden. ESI-MS [M+H+] = 335.05 / 337.05 Berechnet für C14H15BrN4O = 335.21 Beispiel 46: A/-(3-Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat
Es wurden analog dem Beispiel 44 entsprechend 2.480 g (6.630 mmol) Methyl Λ/-(3- brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 1.441 g (8.619 mmol) 2,6-Dimethoxybenzylamin in 30 ml_ Ethanol als Lösungsmittel durch Erhitzen 3 Stunden lang bei 90 0C (Ölbadtemperatur) zur Reaktion gebracht, wobei nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch Kristallisation aus Dichlormethan zunächst 2.77 g (6.513 mmol, 98 %) /V-(3-Brompyridin-2-yl)-/V-(2,6- dimethoxybenzyl)guanidin erhaten wurden, das durch präparative HPLC (Waters, XTerra RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 30 mL/min. und mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 20 Minuten) weiter aufgereinigt wurde, um 1.210 g g (2.851 mmol mmol, 43 %) des Λ/-(3- Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidins als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) in hoher Reinheit zu erhalten. ESI-MS [M+H+] = 365.05 / 367.05 Berechnet für Ci5H17BrN4O2 = 365.23
Beispiel 47: A/-(3-Brompyridin-2-yl)-AT-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat
Es wurden analog dem Beispiel 44 entsprechend 2.480 g (6.630 mmol) Methyl Λ/-(3- brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 1.15 mL (8.620 mmol) 2-Methoxybenzylamin in 30 mL Ethanol als Lösungsmittel durch Erhitzen 3 Stunden lang bei 90 0C (Ölbadtemperatur) zur Reaktion gebracht, wobei nach entsprechender Aufarbeitung und statt durch Kristallisation hier die Reinigung durch präparative HPLC (Waters, XTerra RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 30 mL/min. und mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 20 Minuten) erfolgte, um insgesamt 1.61 g (4.073 mmol, 61 %) des Λ/-(3-Brom- pyridin-2-yl)-Λ/l-(2-methoxybenzyl)guanidins als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) in hoher Reinheit zu erhalten. ESI-MS [M+H+] = 335.05 / 337.05 Berechnet für C14Hi5BrN4O = 335.21 Beispiel 48: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-ΛT-{6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyridin-2- yl}guanidin
0.202 g (0.604 mmol) Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/1-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.161 g (0.781 mmol) [4-(Trifluormethoxy)phenyl]boronsäure, 0.192 g (1.811 mmol) Natrium- carbonat und 0.035 g (0.030 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphiπ)-palladium(0) wurden vereinigt und mit 7.0 mL eines Lösungsmittelgemischs aus 1 ,2-Dimethoxy- ethan/Wasser/Ethanol (7 : 3 : 2) versetzt. Die Mischung wurde unter starkem Stickstoffstrom entgast und in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (230 Watt) 60 Minuten lang erhitzt und vollständig zur Reaktion gebracht. Nachdem die Reaktionsmischung durch Zusätze von Dichlormethan, Methanol und Wasser vollständig in Lösung gebracht wurde, wurde über einen Milipore-Filter (0 = 25 mm, 0.45 μm) filtriert, und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Durch erneutes Anlösen des Rückstandes in Acetonitril / Wasser fiel ein gelber Feststoff aus, der abgesaugt wurde und mit Wasser nachgewaschen wurde. Nach Trocknung erhielt man 0.211 g (0.504 mmol, 84 %) eines gelben Pulvers.
ESI-MS [M+H+] = 417.2 Berechnet für C2IH19F3N4O2 = 416.41
Die Verbindungen 49 und 50 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsma- terialien analog zu Beispiel 48 hergestellt.
Beispiel 49: A/-(2-Methoxybenzyl)-W-[6-(2-thienyl)pyridin-2-yl]guanidin
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 48 aus 0.202 g (0.604 mmol) Λ/-(6-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.111 g (0.865 mmol) Thiophen-2- boronsäure 0.192 g (1.811 mmol) Natriumcarbonat und 0.035 g (0.030 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (230 Watt) 60 Minuten lang erhitzt. Nach der Filtration über einen Milipore-Filter (0 = 25 mm, 0.45 μm) wurde das hellbraune, klebrige Rohprodukt mit 150 mL Wasser versetzt und mit Dichlormethan (2 x 100 mL) extrahiert, die vereinigte organische Phase mit Wasser gewaschen (1 x 150 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Wiederholtes Anlösen zuerst in Methanol und dann in Acetonitril, jeweils Filtration vom unlöslichen Rückstand und Ausrühren aus Isopropylether ergab einen hellgelben Feststoff, der aus 0.150 g (0.443 mmol, 74 %) Λ/-(2-Methoxybenzyl)-/V-[6-(2- thienyl)pyridin-2-yl]guanidin bestand.
ESI-MS [M+H+] = 339.1 Berechnet für Ci8H18N4OS = 338.43
Beispiel 50: Λ/-[6-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]-ΛT-(2-methoxybenzyl)guanidin
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 48 aus 0.202 g (0.604 mmol) Λ/-(6-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.121 g (0.863 mmol) (4-Fluorphenyl)- boronsäure, 0.192 g (1.811 mmol) Natriumcarbonat und 0.035 g (0.030 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (230 Watt) 60 Minuten lang erhitzt. Bereits nach der Filtration über einen Milipor-Filter fiel ein beiger Feststoff aus, der durch fraktionierte Kristallisation aus Acetonitril und Wasser zu 0.115 g (0.295 mmol, 49 %) Produkt N- [6-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]-Λ/I-(2-methoxybenzyl)guanidin aufgereinigt wurde. ESI-MS [M+H+] = 351.2 Berechnet für C20Hi9FN4O = 350.40
Beispiel 51 : Λ/-(2-Methoxybenzyl)-ΛT-(6-phenylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
0.203 g (0.606 mmol) Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.105 g (0.835 mmol) Phenylboronsäure, 0.164 g (1.547 mmol) Natriumcarbonat und 0.053 g (0.061 mmol) [1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid-Methylen- chlorid wurden vereinigt und mit 7.0 ml_ eines Lösungsmittelgemischs aus 1 ,2-Di- methoxyethan/Wasser/Ethanol (7 : 3 : 2) versetzt. Die Mischung wurde unter starkem Stickstoffstrom entgast und in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (200 Watt) 60 Minuten lang erhitzt und zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wurde i. Vak. entfernt. Nach dem Versuch den Rückstand in Acteonitril /Wasser aufzunehmen flockte eine braun-schwarze Masse aus, die abfiltriert wurde. Die abfiltrierte Lösung wurde mit 100 mL Wasser weiter verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert (2 x 100 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden nochmals mit Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel evaporiert. Den braunen, öligen Rückstand reinigte man über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure). Die das reine Produkt enthaltenen Fraktionen wurden zusammengefasst und unter Gefriertrocknung lyophilisiert, so daß 0.051 g Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/'-(6- phenylpyridin-2-yl)guanidin als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1.4) erhalten wurden.
ESI-MS [M+H+] = 332.9 Berechnet für C20H20N4O = 332.41
Beispiel 52: Λ/-(6-Cyanopyridin-2-yl)-ΛT-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat
0.202 g (0.604 mmol) Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/I-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.034 g (0.030 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), 0.192 g (1.811 mmol) Natriumcarbonat und 0.07 g (0.596 mmol) Zink(ll)cyanid wurden vereinigt und mit 7.0 ml_ Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde unter starkem Stickstoffstrom entgast und in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (300 Watt) 90 Minuten lang und bei 140 0C (300 Watt) 60 Minuten lang erhitzt. Da noch keine vollständige Umsetzung zu bebachten war, versetzte man die Mischung erneut mit 0.14 g Zink(ll)cyanid (insg. 0.21 g, 1.789 mmol) und erhitzte in der CEM-Mikrowelle bei 140 0C (300 Watt) weitere 90 Minuten lang. Die Reaktionsmischung wurde durch Zusätze von Dichlor- methan verdünnt und mit Wasser extrahiert (3 x 150 ml_) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösungsmittel isolierte gelbe Öl scheidet beim Versuch, in Acetonitril zu verdünnen, einen Feststoff ab, der abfilrtriert wurde, der allerdings kein Produkt enthielt. Die Mutterlauge reinigte man über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure) und das erwünschte Produkt, 0.031 g /V-(6-Cyanopyridin-2-yl)-/V-(2- methoxybenzyl)guanidin wurde in hoher Reinheit als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.7) erhalten. ESI-MS [M+H+] = 281.9 Berechnet für C15Hi5N5O = 281.32
Beispiel 53: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-(6-phenylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
0.251 g (0.688 mmol) Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/I-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, 0.250 g (2.050 mmol) Phenylboronsäure, 0.567 g (5.357 mmol) Natriumcarbonat und 0.082 g (0.071 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) wurden in 1 ,2- Dimethoxyethan/Wasser/Ethanol (7 : 3 : 2) in der CEM-Mikrowelle zur Reaktion gebracht. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. wurde das Produkt aus Acetonitril / Wasser und Zusätzen von Essigsäure ausgefällt. Zum Herauslösen des gebildeten Triphenylphosphinoxids wurde der Feststoff gründlich mit Wasser ausgerührt. Es wurden 17.7 mg des Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/'-(6- phenylpyridin-2-yl)guanidins als gelber Feststoff gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 363.15 Berechnet für C2IH22N4O2 = 362.44
Beispiel 54: /V-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-[6-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]guanidin 0.254 g (0.695 mmol) A/-(6-Brompyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, 0.128 g (0.913 mmol) 4-Fluorphenyl-boronsäure, 0.239 g (2.258 mmol) Natrium- carbonat und 0.055 g (0.047 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) wurden in 1 ,2-Dimethoxyethan/Wasser/Ethanol (7 : 3 : 2) im Reaktionsblock (Variomag, Telemodul 40 CT)unter Normaldruck bei 110 0C erhitzt. Beim Erkalten zur Reaktionmischung fiel ein gelber Feststoff aus, der abgesaugt und mit Wasser gewaschen wurde. Der Katalysator wurde nach Lösen des gelben Feststoffs in Methanol und Dichlormethan über einen Milipore-Filter (0 = 25 mm, 0.45 μm) abgetrennt. Das Zielprodukt, Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/'-[6-(4-fluorphenyl)pyridin-2- yl]guanidin, liegt nach Enfemen des Lösungsmittels bereits rein vor, und die Ausbeute betrug 0.214 g (0.563 mmol, 81 %).
ESI-MS [M+H+] = 381.15 Berechnet für C21H21FN4O2 = 380.43
Beispiel 55: /V-(6-Cyanopyridin-2-yl)-W-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat 0.257 g (0.703 mmol) /V-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/1-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, 0.043 g (0.037 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), 0.254 g (2.394 mmol) Natriumcarbonat und 0.083 g (0.707 mmol) Zink(ll)cyanid wurden vereinigt und mit 7.0 mL Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde unter starkem Stickstoffstrom entgast und in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (300 Watt) 90 Minuten lang und bei 160 0C (300 Watt) 90 Minuten lang unter .Heating by Cooling' erhitzt. Da noch keine vollständige Umsetzung zu bebachten war, versetzte man die Mischung erneut mit 0.092 g Zink(ll)cyanid (insg. 0.175 g, 1.491 mmol) und 0.043 g (0.037 mmol) Pd-Katalysator (insg. 0.086 g, 0.074 mmol) erhitzte in der CEM-Mikrowelle bei 150 °C (300 Watt) weitere 90 Minuten lang unter .Heating by Cooling'. Die Reaktionsgeschwindigkeit dieser Umsetzung war sehr langsam, so daß noch konventionell im Reaktionsblock (Variomag, Telemodul 40 CT) 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt werden musste. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktions- mischung durch Zusätze von Dichlormethan verdünnt und mit Wasser extrahiert (1 x 150 ml_), die abgetrennte wässrige Phase mit 2 N Natronlauge versetzt und nochmals mit Dichlormethan ausgeschüttelt (2 x 100 ml_). Die vereinigten organische Phasen wurden abschließend mit Wasser gewaschen (1 x 150 ml_) und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt reinigte man über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure) und das erwünschte Produkt, 15 mg (0.048 mmol, 7 %) Λ/-(6-Cyano- pyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin wurde in hoher Reinheit als Acetat- SaIz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) erhalten. ESI-MS [M+H+] = 312.15 Berechnet für Ci6Hi7N5O2 = 311.35
Beispiel 56: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-(4-phenylpyridin-2-yl)guanidin Diacetat
0.160 g (0.438 mmol) Λ/-(4-Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, 0.080 g (0.657 mmol) Phenylboronsäure, 0.139 g (1.314 mmol) Natriumcarbonat und 0.035 g (0.031 mmol) Tetrakis-(thphenylphosphin)-palladium(0) wurden in dieser Reihenfolge vereinigt und mit 15.0 ml_ eines Lösungsmittelgemischs aus 1 ,2-Di- methoxyethan/Wasser/Ethanol (7 : 3 : 2) versetzt. Die Mischung wurde unter starkem Stickstoffstrom entgast und in einem Reaktionsblock (Variomag, Telemodul 40 CT) konventionell durch Erhitzen auf 110 0C 18.5 Stunden lang erhitzt. Nach massenspektromethscher Analyse hatte sich vollständig ein neues Produkt sowie das Triphenylphosphinoxid aus dem Katalysator gebildet. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethn verdünnt zunächst mit Wasser extrahiert (1 x 50 mL). Die abgetrennte Wasserphase wurde noch gegen Dichlormethan (1 x 30 mL) geschüttelt und die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Natronlauge (1 x 50 mL) und mit Wasser (2 x 50 mL) extrahiert. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel i. Vak. evaporiert. Der Rückstand (264 mg) wurde in Acetonitril / Wasser (1 : 1) gelöst und über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 20 mL/min. und mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 20 Minuten) gereinigt. Die das reine Produkt enthaltenen Fraktionen wurden zusammengefasst und unter Gefriertrocknung lyophilisiert, so daß unter starken Ausbeuteverlusten durch die zweifach erforderliche HPLC-Reinigung noch 0.086 g Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/'- (4-phenylpyridin-2-yl)guanidin als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1.6) erhalten wurden. ESI-MS [M+H+] = 363.15 Berechnet für C2IH22N4O2 = 362.44
Die Verbindungen 58, 57, 59, 60, 61 , 62 und 63 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien analog zu Beispiel 56 hergestellt.
Beispiel 57: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-W-[4-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 56 aus 0.160 g (0.438 mmol) Λ/-(4-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, 0.091 g (0.657 mmol) (4-Fluor- phenyl)boronsäure, 0.139 g (1.314 mmol) Natriumcarbonat und 0.035 g (0.031 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls im Reaktionsblock bei 110 0C 18.5 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 106.5 mg (0.242 mmol, 55 %) reines /V-(2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-[4-(4-fluor- phenyl)pyridin-2-yl]guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 381.15 Berechnet für C21H21FN4O2 = 380.43
Beispiel 58: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-ΛT-(4-phenylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 56 aus 0.150 g (0.447 mmol) Λ/-(4-Brom- pyridin-2-yl)-Λ/'-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.081 g (0.651 mmol) Phenylboronsäure, 0.142 g (1.343 mmol) Natriumcarbonat und 0.036 g (0.031 mmol) Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-palladium(O). Die Mischung wurde ebenfalls im Reaktionsblock bei 110 0C 17.5 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach entsprechender Aufar- beitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 52 mg reines Λ/-(2-Methoxy- benzyl)-Λ/'-(4-phenylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1.2) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 333.15 Berechnet für C20H20N4O = 332.41
Beispiel 59: W-[4-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]-W-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 56 aus 0.150 g (0.447 mmol) Λ/-(4-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.093 g (0.671 mmol) (4-Fluorphenyl)- boronsäure, 0.142 g (1.343 mmol) Natriumcarbonat und 0.036 g (0.031 mmol)
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls im
Reaktionsblock bei 110 0C 17.5 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre erhitzt.
Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 50.9 mg (0.124 mmol, 27 %) reines Λ/-[4-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]-/V-(2-methoxy- benzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 351.15 Berechnet für C20H19FN4O = 350.40
Beispiel 60: /V-(2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-(3-phenylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 56 aus 0.200 g (0.470 mmol) Λ/-(3-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat, 0.086 g (0.705 mmol) Phenyl- boronsäure, 0.149 g (1.411 mmol) Natriumcarbonat und 0.038 g (0.033 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls im Reaktionsblock bei 110 0C 20 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Allerdings war nach dieser Reaktionszeit noch das Edukt / Produkt-Verhältnis 1 : 1. Daher wurde weiter erhitzt für 16 Stunden und dann nochmals bei 25 Stunden. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 61 Stunden wurde die Reaktion infolge zu- nehmender Nebenproduktbildung abgebrochen. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 41 mg reines Λ/-(2,6-Dimethoxy- benzyl)-/V-(3-phenylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1.2) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 363.15 Berechnet für C2IH22N4O2 = 362.44
Beispiel 61 : /V-(2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-[3-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 56 aus 0.200 g (0.470 mmol) Λ/-(3-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat, 0.099 g (0.705 mmol) (4- Fluorphenyl)boronsäure, 0.149 g (1.411 mmol) Natriumcarbonat und 0.038 g (0.033 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls im Reaktionsblock bei 110 0C 24 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 65 mg (0.147 mmol, 31 %) reines Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/'-[3-(4-fluorphenyl)pyridin-2- yfjguanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 381.15 Berechnet für C2iH2i FN4O2 = 380.43
Beispiel 62: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/I-(3-phenylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 56 aus 0.200 g (0.506 mmol) Λ/-(3-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat, 0.092 g (0.759 mmol) Phenyl- boronsäure, 0.165 g (1.518 mmol) Natriumcarbonat und 0.040 g (0.035 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls im Reaktionsblock bei 110 0C zunächst für 21 Stunden lang dann nochmals 20 Stunden lang, also insgesamt 41 Stunden unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 32 mg reines Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/'-(3-phenylpyridin-2-yl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1.2) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 333.15 Berechnet für C20H20N4O = 332.41
Beispiel 63: A/-[3-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]-AT-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 56 aus 0.200 g (0.506 mmol) Λ/-(3-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat, 0.106 g (0.759 mmol) (4-Fluor- phenyl)boronsäure, 0.160 g (1.518 mmol) Natriumcarbonat und 0.038 g (0.033 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls im Reaktionsblock bei 110 0C 19 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Trotz Verlängerung der Reaktionszeit auf insgesamt 6 Tagen und erneuter Zugabe der Edukte Natriumcarbonat, (4-Fluorphenyl)boronsäure und Katalysator erreichte die Umsetzung einen Endpunkt, an dem sich das Edukt / Produkt-Verhältnis von 1 : 1 nicht änderte. Nach Reaktionsabbruch wurde entsprechend aufgearbeitet, und über Reinigung durch präparative HPLC wurden 20 mg (0.048 mmol, 9.4 %) reines Λ/-[3- (4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat- Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 351.15 Berechnet für C20Hi9FN4O = 350.40
Die Verbindungen 64, 65 und 66 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangs- materialien analog zu Beispiel 76 (siehe Vorschrift später) hergestellt.
Beispiel 64: /V-(4-Cyanopyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 (s. später) wurden 0.130 g (0.356 mmol) Λ/-(4- Brompyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, gelöst in 5 mL Tetrahydrofuran, mit 0.050 g (0.427 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 4 x 0.033 g (4 x 0.028 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 4 x 30 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 36 mg des erwünschten Produkts Λ/-(4- Cyanopyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 312.15 Berechnet für C16H17N5O2 = 311.35
Beispiel 65: Λ/-(3-Cyanopyridin-2-yl)-ΛT-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 (s. später) wurden 0.260 g (0.611 mmol) Λ/-(3- Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat, gelöst in 5 mL Tetrahydrofuran, mit 0.100 g (0.854 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 2 x 0.066 g (2 x 0.038 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 2 x 30 Minuten lang erhitzt. Nach massenspektrometrischer Analyse waren noch immer die Edukte zu erkennen, so daß nochmals nach weiterer Zugabe von 2 x 0.066 g (0.038 mmol) Tetrakis-(tri- phenylphosphin)-palladium(O) in der CEM-Mikrowelle bei 110 0C (150 Watt) 2 x 30 Minuten lang unter .Heating by Cooling1 erhitzt wurde. Die Reaktion konnte nicht vollständig zum Produkt umgesetzt werden, so daß mit massiven Ausbeuteverlusten zu rechnen war. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 22.2 mg des erwünschten Produkts A/-(3-Cyanopyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.5) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 312.15 Berechnet für Ci6Hi7N5O2 = 311.35
Beispiel 66: /V-(4-Cyanopyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 (später) wurden 0.160 g (0.477 mmol) Λ/-(4- Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2-methoxybenzyl)guanidinI gelöst in 5 ml_ Tetrahydrofuran, mit 0.067 g (0.573 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 4 x 0.044 g (4 x 0.038 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM- Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 4 x 30 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 50 mg des erwünschten Produkts Λ/-(4-Cyano- pyridin-2-yl)-Λ/1-(2-methoxybenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.8) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 282.15 Berechnet für Ci5Hi5N5O = 281.32
Beispiel 67: Λ/-(5-Benzylpyridin-2-yl)-Λ/I-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat
20 mg (0.055 mmol) [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid- Methylenchlorid in 10 mL Tetrahydrofuran vorlegen und die Lösung mit Stickstoff desoxygenieren. 0.200 g (0.523 mmol) Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)-Λ/"-(2-methoxybenzyl)- guanidin, gelöst in 5 mL Tetrahydrofuran, über ein Septum (Syringe-Technik) wurden zugetropft und 10 Minuten lang nachgerührt. 4.19 mL (2.093 mmol) einer Benzyl- zinkbromid-Lösung (0.5 M in Tetrahydrofuran) wurden unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Anschließend erhitzte man die Reaktionsmischung unter Rückfluß 4 Stunden lang. Da nur sehr wenig erwünschtes Produkt entstanden war, wurden nochmals 2.6 mL (1.308 mmol) der Benzylzinkbromid-Lösung zugegeben. Nach erneutem Erhitzen unter Rückfluß 4 Stunden lang war die Reaktion vollständig beendet. Das Reaktionsgemsich wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (3 x 20 mL) und dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (2x x20 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril / Wasser (1 : 1) und 0.5 mL Essigsäure gelöst und über präparative HPLC (Waters, XTerra RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 30 mL/min. und mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 20 Minuten) gereinigt. Die das reine Produkt enthaltenen Fraktionen wurden zusammengefasst und unter Gefriertrocknung lyophilisiert, so daß 0.072 g (1.771 mmol, 34 %) Λ/-(5-Benzylpyridin-2-yl)-Λ/I-(2-methoxybenzyl)- guanidin als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) erhalten wurden. ESI-MS [M+H+] = 347.15 Berechnet für C2i H22N4O = 346.44
Die Verbindungen 68, 69 und 70 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien analog zu Beispiel 67 hergestellt.
Beispiel 68: Λ/-(5-Benzylpyridin-2-yl)-W-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 67 aus 0.200 g (0.485 mmol) Λ/-(2,6-Di- methoxybenzyl)-Λ/'-(5-iodpyridin-2-yl)guanidinl 2.43 mL (1.213 mmol) der Benzylzinkbromid-Lösung (0.5 M in Tetrahydrofuran) und unter Pd-Katalyse mit 20 mg (0.055 mmol) [1 , 1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid-Methylen- chlorid. Die Mischung wurde ebenfalls unter Stickstoffatmosphäre zunächst 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und nach wiederholten Zugaben von 2 x 2.43 mL (1.213 mmol) der 0.5 M Benzylzinkbromid-Lösung (nach weiteren 6 und 4
Stunden) und der gleichen Menge an Pd-Katalysator wurde insgesamt 16 Stunden lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure) wurden 48 mg (0.109 mmol, 23 %) reines ^(δ-Benzylpyridin-Σ-yO-Λ/1- (2,6-dimethoxybenzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 377.15 Berechnet für C22H24N4O2 = 376.46
Beispiel 69: /V-(6-Benzylpyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 67 aus 0.200 g (0.597 mmol) Λ/-(6-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin, 2.98 ml_ (1.491 mmol) der Benzyl- zinkbromid-Lösung (0.5 M in Tetrahydrofuran) und unter Pd-Katalyse mit 20 mg
(0.055 mmol) [1 >1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid-Methylen- chlorid. Die Mischung wurde ebenfalls unter Stickstoffatmosphäre zunächst 9 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und nach wiederholten Zugaben von 2.98 ml_ (1.491 mmol) der 0.5 M Benzylzinkbromid-Lösung und 20 mg (0.055 mmol) Pd-Katalysator wurden weitere 8 Stunden lang erhitzt und 8 Stunden lang nachgerührt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch zweimalige präparative HPLC (1 x über Waters, XTerra RP-18 und Merck, 1 x Chromolith 100x25 mm RP-18 je Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure) wurden 18 mg (0.044 mmol, 7 %) Λ/-(6-Benzylpyridin-2-yl)-Λ/'-(2-methoxybenzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat- Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 347.25 Berechnet für C21 H22N4O = 346.44
Beispiel 70: W-(6-Benzylpyridin-2-yl)-W-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidine Acetat Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 67 aus 0.200 g (0.548 mmol) /V-(6-Brom- pyridin-2-yl)-/V-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, 2.74 ml_ (1.369 mmol) der Benzylzinkbromid-Lösung (0.5 M in Tetrahydrofuran) und unter Pd-Katalyse mit 20 mg (0.055 mmol) [1 ,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid-Methylen- chlorid. Die Mischung wurde ebenfalls unter Stickstoffatmosphäre zunächst 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und nach wiederholten Zugaben von 2.43 mL (1.213 mmol) der 0.5 M Benzylzinkbromid-Lösung und 20 mg (0.055 mmol) Pd- Katalysator wurden weitere 8 Stunden lang, d.h insgesamt 12 Stunden lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure) wurden 95 mg (0.216 mmol, 40 %) reines /V-(6-Benzylpyridin-2-yl)-/V-(2,6-di- methoxybenzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 377.25 Berechnet für C22H24N4O2 = 376.46
Beispiel 71 : Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/1-(2-methoxy-6-methylbenzyl)guanidin
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei 50 0C für 30 Minuten lang und nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur in Methanol erhalten. Der Feststoff konnte aus der alkoholischen Lösung auskristallisiert und anschließend abgesaugt werden. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.300 g (0.800 mmol) Methyl Λ/-(6-brompyhdin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.133 g (0.880 mmol) 2-Methoxy-6-methylbenzylamin und Zusätze von 0.27 ml_ (1.60 mmol) Diisopropylethylamin und 5 ml_ Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM- Mikrowelle für 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.149 g reines Λ/-(6- Brompyhdin-2-yl)-Λ/I-(2-methoxy-6-methylbenzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat- Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 349.05 / 351.05 Berechnet für C15Hi7BrN4O = 349.23
Beispiel 72: Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-/V-(2-fluor-6-methoxybenzyl)guanidin
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thiohamstoff durch Rühren bei 50 0C für 30 Minuten lang und nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur in Methanol erhalten. Der Feststoff konnte aus der alkoholischen Lösung auskristallisiert und anschließend abgesaugt werden. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.300 g (0.800 mmol) Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.137 g (0.880 mmol) 2-Fluor-6-methoxybenzylamin und Zusätze von 0.27 mL (1.60 mmol) Diisopropylethylamin und 5 ml_ Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM- Mikrowelle für 60 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.188 g reines /V-(6- Brompyridin-2-yl)-/V-(2-fluor-6-methoxybenzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat- SaIz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 353.05 / 355.0 Berechnet für C14H14BrFN4O = 353.20
Beispiel 73: A/-(6-Brompyridin-2-yl)-/V-[2-(trifluormethoxy)benzyl]guanidin Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei 50 0C für 30 Minuten lang und nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur in Methanol erhalten. Der Feststoff konnte aus der alkoholischen Lösung auskristallisiert und anschließend abgesaugt werden. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.300 g (0.800 mmol) Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.169 g (0.880 mmol) 2-(Trifluormethoxy)benzylamin und Zusätze von 0.27 mL (1.60 mmol) Diisopropylethylamin und 5 mL Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM- Mikrowelle für zuächst 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) erhitzt und schließlich 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) unter den Bedingungen .Heating by Cooling1 vollständig zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.150 g reines /V-(6-Brompyridin-2-yl)-/V-[2-(trifluor- methoxy)benzyl]guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.4) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 389.05 / 390.05 Berechnet für C14H12BrF3N4O = 389.18
Beispiel 74: Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-ΛP-(2-isopropoxybenzyl)guanidin
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei 50 0C für 30 Minuten lang und nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur in Methanol erhalten. Der Feststoff konnte aus der alkoholischen Lösung auskristallisiert und anschließend abgesaugt werden. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.300 g (0.800 mmol) Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.146 g (0.880 mmol) 1-(2-lsopropoxyphenyl)methanamin und Zusätze von 0.27 ml_ (1.60 mmol) Diisopropylethylamin und 5 mL Acetonitril als Lösungsmittel unter konventionellen Bedingungen durch Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) für 5 Stunden lang vollständig zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.213 g reines Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2-iso- propoxybenzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.23) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 363.05 / 365.05 Berechnet für C16H19BrN4O = 363.26
Beispiel 75: Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-ΛT-(2-ethoxybenzyl)guanidin Acetat
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei 50 0C für 30 Minuten lang und nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur in Methanol erhalten. Der Feststoff konnte aus der alkoholischen Lösung auskristallisiert und anschließend abgesaugt werden. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.300 g (0.800 mmol) Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.133 g (0.880 mmol) 1-(2-Ethoxyphenyl)methanamin und Zusätze von 0.27 mL (1.60 mmol) Diisopropylethylamin und 5 mL Acetonitril als Lösungsmittel unter konventionellen Bedingungen durch Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) für 5 Stunden lang vollständig zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.225 g reines Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2-ethoxy- benzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 349.05 / 351.05 Berechnet für C15H17BrN4O = 349.23 Beispiel 76: Λ/-(2-Methoxy-6-methylbenzyl)-ΛT-(6-cyanopyridin-2-yl)guanidin Acetat
0.119 g (0.340 mmol) Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/'-(2-methoxy-6-methylbenzyl)guanidin wurden in 5 ml_ Tetrahydrofuran vorgelegt unter starkem Stickstoffstrom die Lösung entgast. Daraufhin wurden 0.056 g (0.48 mmol) Zink(ll)cyanid und 0.032 g (0.030 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben. Die Mischung wurde in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Da noch die Reaktion noch nicht vollständig zum Produkt umgesetzt war, wurde nochmals 0.032 g (0.030 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben und in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel der Reaktionsmischung wurde i. Vak. entfernt, und der Rückstand erneut in Dichlor- methan aufgenommen, mit Wasser (1 x 50 mL) und mit gesättigter Kochsalzlösung (1 x 50 mL) gewaschen. Nachdem die organische Phase dann über Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wurde das Lösungsmittel i. Vak. verdampft. Aus dem Rohprodukt konnte mit Acetonitril / Wasser (1 : 1) und 0.5 mL Essigsäure das bei der Reaktion entstandene Triphenylphosphinoxid durch Ausfällen abgetrennt werden. Die Mutterlauge wurde über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP- 18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure, mit Fluß von 20 mL/min. und mit dem Gradienten 5 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 15 Minuten) gereinigt. Man isolierte nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 35 mg des erwünschten
Produkts Λ/-(2-Methoxy-6-methylbenzyl)-Λ/t-(6-cyanopyridin-2-yl) guanidin, das als
Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 296.15 Berechnet für C16H17N5O = 295.35
Die Verbindungen 64 (aus 4-Br-Derivat), 65 (aus 3-Br-Derivat) und 66 (aus 4-Br- Derivat), auch 77, 78.2, 81 und 82, auch 85, 95, 96, 97 und 98 (aus I-Derivat, siehe unten aufgeführt) wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien analog zu Beispiel 76 hergestellt. Beispiel 77: Λ/-(6-Cyanopyridin-2-yl)-A/t-(2-fluor-6-methoxybenzyl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.120 g (0.45 mmol) Λ/-(6-Brompyridin- 2-yl)-Λ/'-(2-fluor-6-methoxybenzyl)guanidin, gelöst in 5 ml_ Tetrahydrofuran, mit 0.073 g (0.63 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 2 x 0.041 g (2 x 0.04 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 2 x 30 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 72 mg des erwünschten Produkts Λ/-(6-Cyanopyridin-2-yl)-Λ/'-(2-fluor-6- methoxybenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.8) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 300.15 Berechnet für C15H14FN5O = 299.31
Beispiel 78: Λ/-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-ΛT-(6-cyanopyridin-2-yl)guanidin Acetat
78.1 N-(6-Brompyridin-2-yl)-N'-(2-chlor-6-methoxybenzyl)guanidin
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbarnat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thiohamstoff durch Rühren bei Raumtemperatur nach 15 Stunden in Methanol erhalten. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.142 g (0.382 mmol) Methyl Λ/-(6-brompyridin-2- yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.171 g (0.459 mmol) 2-Chlor-6- methoxybenzylamin und Zusätze von 0.130 mL (0.765 mmol) Diisopropylethylamin und 3 mL Acetonitril als Lösungsmittel unter konventionellem Erhitzen bei 85 0C (Ölbadtemperatur) für 5 Stunden lang vollständig zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung wurden 0.141 g von Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)-Λ/I-(2-chlor-6- methoxybenzyl)guanidin gewonnen, das direkt weiter umgesetzt wurde. ESI-MS [M+H+] = 369.05 Berechnet für C14H14BrCIN4O = 369.65
78.2 N-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-N'-(6-cyanopyήdin-2-yl)guanidin Acetat Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.141 g (0.45 mmol) Λ/-(6-Brompyridin- 2-yl)-/V-(2-chlor-6-methoxybenzyl)guanidin, gelöst in 5 mL Tetrahydrofuran, mit 0.063 g (0.534 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 0.035 g (0.031 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphiπ)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM- Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefrier- trocknung mit dem Lyophilisator 21 mg des erwünschten Produkts Λ/-(2-Chlor-6- methoxybenzyl)-/V-(6-cyanopyridin-2-yl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 316.15 / 318.15 Berechnet für C15H14CIN5O = 315.76
Beispiel 79: /V-(6-Cyanopyridin-2-yl)-/V-[2-(trifluormethoxy)benzyl]guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.120 g (0.31 mmol) Λ/-(6-Brompyridin- 2-yl)-/V-[2-(trifluormethoxy)benzyl]guanidin, gelöst in 4 ml_ Tetra hydrofu ran, mit 0.051 g (0.43 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 2 x 0.028 g (2 x 0.02 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM- Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 2 x 30 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 55 mg des erwünschten Produkts Λ/-(6- Cyanopyridin-2-yl)-Λ/'-[2-(trifluormethoxy)benzyl]guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 336.10 Berechnet für C15H12F3N5O = 335.29
Beispiel 80: /V-(6-Cyanopyridin-2-yl)-ΛT-(2-isopropoxybenzyl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.180 g (0.50 mmol) Λ/-(6-Brompyridin- 2-yl)-/V-(2-isopropoxybenzyl)guanidin, gelöst in 5 mL Tetrahydrofuran, mit 0.046 g (0.43 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 0.028 g (0.02 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) unter Stickstoffatmosphäre und konventionellem Erhitzen bei 80 °C (Ölbadtemperatur) 4 Stunden lang gerührt. Nach massen- spektrometrischer Analyse war noch überwiegend die Edukte zu erkennen, so daß nochmals nach weiterer Zugabe von 0.028 g (0.02 mmol) Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-palladium(O) in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt wurde. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 52 mg des erwünschten Produkts A/-(6-Cyanopyridin-2-yl)-/V-(2-isopropoxybenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 310.15 Berechnet für Ci7H19N5O = 309.37
Beispiel 81: /V-(6-Cyanopyridin-2-yl)-ΛT-(2-ethoxybenzyl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.195 g (0.56 mmol) Λ/-(6-Brompyridin- 2-yl)-/V-(2-ethoxybenzyl)guanidin, gelöst in 5 ml_ Tetrahydrofuran, mit 0.091 g (0.78 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 0.052 g (0.04 mmol) Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-palladium(O) unter Stickstoffatmosphäre und konventionellem Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) 4 Stunden lang gerührt. Nach massenspektrometrischer Analyse war noch überwiegend die Edukte zu erkennen, so daß nochmals nach weiterer Zugabe von 0.052 g (0.04 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt wurde. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 63 mg des erwünschten Produkts Λ/-(6- Cyanopyridin-2-yl)-Λ/'-(2-ethoxybenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.8) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 296.15 Berechnet für Ci6H17N5O = 295.35
Beispiel 82: W-(2-Chlor-6-phenoxybenzyl)-/V-(6-cyanopyridin-2-yl)guanidin Acetat
82.1 N-(6-Brompyridin-2-yl)-N'-(2-chlor-6-phenoxybenzyl)guanidin Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(6-brompyhdin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(6-Brompyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei 50 0C für 30 Minuten lang und nach weiteren 12 Stunden bei Raumtemperatur in Methanol erhalten. Der Feststoff konnte aus der alkoholischen Lösung auskristallisiert und anschließend abgesaugt werden. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.300 g (0.800 mmol) Methyl Λ/-(6-brompyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.207 g (0.880 mmol) 2-Chlor-6-phenoxybenzylamin und Zusätze von 0.27 mL (1.60 mmol) Diisopropylethylamin und 5 ml_ Acetonitnϊ als Lösungsmittel unter konventionellen Bedingungen durch Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) für 5 Stunden lang vollständig zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.110 g reines /V-(6-Brompyridin-2-yl)-/V-(2-Chlor-6- phenoxybenzyl)guanidin gewonnen, das direkt weiter umgesetzt wurde. ESI-MS [M+H+] = 430.95 / 432.95 Berechnet für Ci9H16BrCIN4O = 431.72
82.2 N-(2-Chlor-6-phenoxybenzyl)-N'-(6-cyanopyhdin-2-yl)guanidin Acetat Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.100 g (0.23 mmol) Λ/-(6-Brompyridin- 2-yl)-Λ/'-(2-chlor-6-phenoxybenzyl)guanidin, gelöst in 5 mL Tetrahydrofuran, mit 0.038 g (0.32 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 0.021 g (0.02 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O) unter Stickstoffatmosphäre und konventionellem Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) 4 Stunden lang gerührt. Nach massen- spektrometrischer Analyse war noch überwiegend die Edukte zu erkennen, so daß nochmals nach weiterer Zugabe von 0.021 g (0.02 mmol) Tetrakis-(triphenyl- phosphin)-palladium(O) in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt wurde. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 52 mg des erwünschten Produkts /V-(2-Chlor-6-phenoxybenzyl)-/V-(6-cyanopyridin-2-yl)- guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 378.15 / 380.15 Berechnet für C20H16CIN5O = 377.84
Beispiel 83: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-(5-phenylpyridin-2-yl)guanidin Acetat
0.251 g (0.609 mmol) Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-Λ/I-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin, 0.100 g (0.792 mmol) Phenylboronsäure, 0.194 g (1.829 mmol) Natriumcarbonat und 0.035 g (0.030 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) wurden vereinigt und mit 7.0 mL eines Lösungsmittelgemischs aus 1 ,2-Dimethoxyethan/Wasser/Ethanol (7 : 3 : 2) versetzt. Die Mischung wurde unter starkem Stickstoffstrom entgast und in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (230 Watt) 60 Minuten lang erhitzt und zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wurde, um das Ausfallen von Produkt zu verhindern, zunächst mit Dichlormethan verdünnt und dann mit Wasser ausge- schüttelt. Nach Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase wiederholt mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen mit 150 ml_ 2 N Natronlauge neutralisiert und dann nochmals mit Wasser (2 x 100 ml_) gewaschen. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Evaporieren des Lösungsmittels folgte eine Reinigung über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure), bei einem Fluß von 20 mL/min. mit dem Gradienten 10 % bis 40 % Acetonitril-Anteil in 15 Minuten. Man isolierte nach Gefriertrocknung über den Lyophilisator 16 mg des erwünschten Produkts N- (2,6-Dimethoxybenzyl)-/V-(5-phenylpyridin-2-yl)guanidin als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1).
ESI-MS [M+H+] = 363.2 Berechnet für C21 H22N4O2 = 362.44
Die Verbindung 84 wurde durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien analog zu Beispiel 83 hergestellt.
Beispiel 84: Λ/-(2,6-Dimethoxybenzyl)-ΛT-[5-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 83 aus 0.255 g (0.619 mmol) Λ/-(2,6- Dimethoxybenzyl)-/V-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin, 0.115 g (0.819 mmol) (4-Fluor- phenyl)boronsäure, 0.211 g (1.988 mmol) Natriumcarbonat und 0.037 g (0.032 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (230 Watt) 60 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man 51 mg N- (2,6-dimethoxybenzyl)-/V-[5-(4-fluorphenyl)pyhdin-2-yl]guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 381.2 Berechnet für C21 H21FN4O2= 380.43
Beispiel 85: A/-(5-Cyanopyridin-2-yl)-AT-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 76 aus 0.256 g (0.621 mmol) Λ/-(2,6-Di- methoxybenzyl)-/V-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin, 0.042 g (0.036mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium(O), 0.197 g (1.863 mmol) Natriumcarbonat und 0.070 g (0.596 mmol) Zink(ll)cyanid in 7 ml_ Tetrahydrofuran. Die Mischung wurde ebenfalls in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (300 Watt) 90 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung über präparative HPLC isolierte man 44 mg Λ/-(5-Cyanopyridin-2-yl)-Λ/1-(2,6-dimethoxybenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.75) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 312.15 Berechnet für C16H17N5O2 = 311.35
Beispiel 86: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-ΛT-(5-phenylpyridin-2-yl)guanidin 0.102 g (0.251 mmol) A/-(5-lodpyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.041 g (0.337 mmol) Phenylboronsäure, 0.075 g (0.708 mmol) Natriumcarbonat und 0.015 g (0.013 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) wurden vereinigt und mit 7.0 ml_ eines Lösungsmittelgemischs aus 1 ,2-Dimethoxyethan/Wasser/Ethanol (7 : 3 : 2) versetzt. Die Mischung wurde unter starkem Stickstoffstrom entgast und in der CEM- Mikrowelle bei 120 0C (150 Watt) 110 Minuten lang erhitzt und zur Reaktion gebracht. Nach der Filtration über einen Milipore-Filter (0 = 25 mm, 0.45 Dm) wurde das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, und die Rohmischung über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure), einem Fluß von 20 mL/min. mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 10 Minuten gereinigt. Man isolierte nach Gefriertrocknung über den Lyophilisator 23 mg des erwünschten Produkts A/-(2-Methoxybenzyl)-/V-(5- phenylpyridin-2-yl)guanidin. ESI-MS [M+H+] = 333.15 Berechnet für C20H20N4O = 332.41
Die Verbindungen 87, 88 und 89 wurden durch Umsetzung geeigneter Ausgangsmaterialien analog zu Beispiel 86 hergestellt.
Beispiel 87: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/'-[5-(2-thienyl)pyridin-2-yl]guanidin Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 86 aus 0.125 g (0.308 mmol) Λ/-(5-lod- pyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.055 g (0.431 mmol) 2-Thienyl- boronsäure, 0.098 g (0.925 mmol) Natriumcarbonat und 0.018 g (0.015 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (200 Watt) 60 Minuten lang erhitzt. Nach Filtration und Reinigung über präparative HPLC isolierte man 23 mg Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/'-[5-(2- thienyl)pyridin-2-yl]guanidin, das zum geringen Anteil als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.3) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 339.15 Berechnet für Ci8H18N4OS = 338.43
Beispiel 88: Λ/-[5-(4-Fluorphenyl)pyridin-2-yl]-ΛP-(2-methoxybenzyl)guanidin Acetat Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 86 aus 0.127 g (0.313 mmol) Λ/-(5- lodpyridin-2-yl)-Λ/'-(2-methoxybenzyl)guanidinI 0.063 g (0.448 mmol) (4-Fluor- phenyl)boronsäure, 0.133 g (1.253 mmol) Natriumcarbonat und 0.022 g (0.019 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (230 Watt) 60 Minuten lang erhitzt. Nach Filtration und Reinigung über präparative HPLC isolierte man 35 mg Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/1- [5-(2-thienyl)pyridin-2-yl]guanidin, das zu einigen Anteilen als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 351.15 Berechnet für C20Hi9FN4O = 350.40
Beispiel 89: Λ/-(2-Methoxybenzyl)-Λ/I-{5-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2- yl}guanidin Acetat
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 86 aus 0.128 g (0.316 mmol) Λ/-(5-lod- pyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.097 g (0.511 mmol) [4-(Trifluor- methyl)phenyl]-boronsäure, 0.112 g (1.052 mmol) Natriumcarbonat und 0.022 g (0.019 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Die Mischung wurde ebenfalls in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (230 Watt) 60 Minuten lang erhitzt. Nach Filtration und Reinigung über präparative HPLC isolierte man 33 mg Λ/-(2-Methoxy- benzyl)-Λ/'-{5-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-2-yl}guanidin, das zu einigen Anteilen als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 401.15 Berechnet für C2IH19F3N4O = 400.41 Beispiel 90: Λ/-(5-Cyanopyιϊdin-2-yl)-ΛP-(2-methoxybenzyl)guanidin
0.124 g (0.304 mmol) /V-(5-lodpyridin-2-yl)-/V-(2-methoxybenzyl)guanidin, 0.036 g (0.304 mmol) Zink(ll)cyanid, 0.018 g (0.015 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O) wurden in 7 mL Tetrahydrofuan suspendiert. Die Mischung wurde unter starkem Stickstoffstrom entgast und in der CEM-Mikrowelle bei 120 0C (200 Watt) 60 Minuten lang erhitzt. Um die Umsetzung zu vervollständigen wurden hierfür 0.103 g (0.972 mmol) Natriumcarbonat zugegeben und erneut in der CEM-Mikrowelle bei 120 °C (300 Watt) 90 Minuten lang erhitzt. Zur Aufarbeitung und Reinigung wurde über einen Milipore-Filter (0 = 25 mm, 0.45 μm) filtriert, das Lösungsmittel i. Vak. entfernt, und die Rohmischung über präparative HPLC (Merck Chromolith 100x25 mm RP-18, Fließmittel Wasser / Acetonitril / 0.1 M Essigsäure), einem Fluß von 20 ml_/min. mit dem Gradienten 10 % bis 30 % Acetonitril-Anteil in 10 Minuten gereinigt. Man isolierte nach Gefriertrocknung mit dem Lyophilisator 26 mg des erwünschten Produkts Λ/-(5-Cyanopyridin-2-yl)-Λ/'-(2-methoxybenzyl)guanidin, das zum geringen Anteil als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.1) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 282.15 Berechnet für C15H15N5O = 281.32
Beispiel 91: Λ/-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-ΛT-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin Acetat Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei Raumtemperatur 12 Stunden lang in Methanol erhalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und zweifacher Kodestillation mit Dichlormethan wurde das Zwischenprodukt Methyl N- (5-iodpyridin-2-yl) imidothiocarbamat Hydroiodid ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.500 g (1.19 mmol) Methyl Λ/-(5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.245 g (1.43 mmol) 2-Chlor-6-methoxybenzylamin und Zusätze von 0.41 mL (2.37 mmol) Diisopropylethylamin und 4 mL Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 40 Minuten lang bei 100 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.220 g reines Λ/-(2-Chlor-6- methoxybenzyl)-/V-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 417.15 / 419.15 Berechnet für C14H14CIIN4O = 416.65
Beispiel 92: /V-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)-/V'-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin Acetat Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei Raumtemperatur 12 Stunden lang in Methanol erhalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und zweifacher Kodestillation mit Dichlormethan wurde das Zwischenprodukt Methyl N- (5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.500 g (1.188 mmol) Methyl Λ/-(5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.221 g (1.425 mmol) 2-Fluor-6-methoxybenzylamin und Zusätze von 0.41 ml_ (2.375 mmol) Diisopropylethylamin und 4 ml_ Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) unter .Heating by Cooling1 zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Lösen des eingeengten Rückstands in Acetonitril / Wasser (1 : 1) und 5 Tropfen Essigsäure fiel ein farbloser Feststoff aus, der nach Filtration Waschen mit Wasser aus 0.342 g reinem Λ/-(2-Fluor-6-methoxybenzyl)-Λ/'- (5-iodpyhdin-2-yl)guanidin bestand und als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1.6) vorlag. Eine Reinigung durch präparative HPLC war nicht mehr erforderlich. ESI-MS [M+H+] = 401.05 Berechnet für C14H14FIN4O = 400.20
Beispiel 93: Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)-/V-(2-methoxy-6-methylbenzyl)guanidine Acetat
Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(5-lodpyridin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei Raumtemperatur 12 Stunden lang in Methanol erhalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und zweifacher Kodestillation mit Dichlormethan wurde das Zwischenprodukt Methyl N- (5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.700 g (1.66 mmol) Methyl Λ/-(5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.302 g (2.00 mmol) 2- Methoxy-6-methylbenzylamin und Zusätze von 0.57 ml_ (3.32 mmol) Diisopropyl- ethylamin und 4 ml_ Acetonitril als Lösungsmittel in der CEM-Mikrowelle für 30 Minuten lang bei 90 0C (150 Watt) zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.330 g reines Λ/^δ-lodpyridin^-yO-Λ/1- (2-methoxy-6-methylbenzyl)guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 397.05 Berechnet für C15Hi7IN4O = 396.23
Beispiel 94: Λ/-(2-Chlorbenzyl)-ΛT-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin Acetat Das methylierte Zwischenprodukt Methyl Λ/-(5-iodpyhdin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid wurde analog der zuvor beschriebenen Vorschrift von Beispiel 42 aus dem Λ/-(5-lodpyhdin-2-yl)thioharnstoff durch Rühren bei Raumtemperatur 12 Stunden lang in Methanol erhalten. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und zweifacher Kodestillation mit Dichlormethan wurde das Zwischenprodukt Methyl N- (5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Entsprechend dem Beispiel 18 wurden für die Folgeumsetzung 0.400 g (0.950 mmol) Methyl Λ/-(5-iodpyridin-2-yl)imidothiocarbamat Hydroiodid mit 0.161 g (1.140 mmol) 2-Chlorbenzylamin und Zusätze von 0.33 mL (1.900 mmol) Diisopropyl- ethylamin und 4 mL Acetonitril als Lösungsmittel konventionell durch Erhitzen bei 80 0C (Ölbadtemperatur) 6 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 0.242 g reines /V-(2-Chlorbenzyl)-/V-(5- iodpyridin-2-yl) guanidin gewonnen, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 1) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 387.0 / 389.0 Berechnet für Ci3H12CIIN4 = 386.62
Beispiel 95: Λ/-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-/V-(5-cyanopyridin-2-yl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.129 g (0.271 mmol) Λ/-(2-Chlor-6- methoxybenzyl)-/V-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin Acetat, gelöst in 5 mL Tetrahydro- furan, mit 0.054 g (0.46 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 0.025 g (0.02 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM- Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Nach massenspektro- metrischer Analyse waren die Edukte vollständig umgesetzt und entsprechend wurde aufgereinigt. In diesem Fall fiel nach Lösen des Rohprodukts in Acetonitril / Wasser (1 : 1) kein Niederschlag aus, so daß sich direkt die Reinigung des Rohprodukts über präparative HPLC anschloß, und man isolierte 26.6 mg des erwünschten Produkts /V-(2-Chlor-6-methoxybenzyl)-/V-(5-cyanopyridin-2- yl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.8) vorlag. ESI-MS [M+H+] = 316.05 / 318.05 Berechnet für C15H14CIN5O = 315.76
Beispiel 96: W-(5-Cyanopyridin-2-yl)-ΛT-(2-fluor-6-methoxybenzyl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.280 g (0.61 mmol) Λ/-(2-Fluor-6- methoxybenzyl)-/V-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin Acetat, gelöst in 5 mL Tetrahydro- furan, mit 0.106 g (0.91 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 0.057 g (0.05 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM- Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Nach massenspektro- metrischer Analyse waren die Edukte vollständig umgesetzt und entsprechend wurde aufgereinigt. In diesem Fall fiel nach Lösen des Rohprodukts in Acetonitril / Wasser (1 : 1) kein Niederschlag aus, so daß sich direkt die Reinigung des Rohprodukts über präparative HPLC anschloß, und man isolierte 100 mg des erwünschten Produkts /V-(5-Cyanopyridin-2-yl)-/V-(2-fluor-6-methoxybenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.8) vorlag.
ESI-MS [M+H+] = 300.10 Berechnet für C15H14FN5O = 299.31
Beispiel 97: Λ/-(5-Cyanopyridin-2-yl)-ΛT-(2-methoxy-6-methylbenzyl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.266 g (0.583 mmol) Λ/-(5-lodpyridin- 2-yl)-Λ/1-(2-methoxy-6-methylbenzyl)guanidin Acetat, gelöst in 5 mL Tetrahydrofuran, mit 0.095 g (0.816 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 0.054 g (0.047 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM- Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Nach massenspektro- metrischer Analyse waren die Edukte noch nicht vollständig umgesetzt, daher wurde nach nochmaliger Zugabe von 0.054 g (0.047 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O) nochmals in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 7 mg reines Λ/-(5-Cyanopyridin-2-yl)-Λ/'-(2-methoxy-6-methylbenzyl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.8) vorlag. Der starke Ausbeuteverlust liegt vermutlich an der Aufreinigung. ESI-MS [M+H+] = 296.15 Berechnet für Ci6Hi7N5O = 295.35
Beispiel 98: Λ/-(2-Chlorbenzyl)-ΛT-(5-cyanopyridin-2-yl)guanidin Acetat
Analog der Vorschrift von Beispiel 76 wurden 0.167 g (0.37 mmol) Λ/-(2- Chlorbenzyl)-Λ/'-(5-iodpyridin-2-yl)guanidin Acetat, gelöst in 4 mL Tetrahydrofuran, mit 0.061 g (0.52 mmol) Zink(ll)cyanid unter Katalyse mit 0.035 g (0.03 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) unter Stickstoffatmosphäre in der CEM- Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Nach massenspektro- metrischer Analyse waren die Edukte noch nicht vollständig umgesetzt, daher wurde nach nochmaliger Zugabe von 0.035 g (0.03 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O) nochmals in der CEM-Mikrowelle bei 90 0C (150 Watt) 30 Minuten lang erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung und Reinigung durch präparative HPLC wurden 11 mg reines Λ/-(2-Chlorbenzyl)-Λ/'-(5-cyanopyridin-2-yl)guanidin, das als Acetat-Salz (Base / Acetat im Verhältnis 1 : 0.6) vorlag. Der starke Ausbeuteverlust liegt vermutlich an der Aufreinigung. ESI-MS [M+H+] = 286.05 / 288.05 Berechnet für C14Hi2CIN5 = 285.74
Biologische Tests
[3H]5-CT Bindungsassay h5-HT5A
Membranen von HEK293-Zellen, die das h5-HT5A-Rezeptorgen permanent exprimieren, werden in 100 mM Tris-HCI-Puffer (pH 7,7), der 1mM EDTA enthält, in Gegenwart von 2,5 nM [3H]5-CT inkubiert (600 μl Gesamtvolumen). Die Gesamtbindung ist definiert durch die Bindung, die beobachtet wird, wenn die Membranen in Gegenwart des Radioliganden allein inkubiert werden. Die durch die Verbindung induzierte Hemmung wird bestimmt durch Inkubieren von Zellmembranen in Gegenwart des Radioliganden und von verschiedenen Konzentrationen der interessierenden Verbindung. Die unspezifische Bindung ist definiert durch die [3H]5-CT-Bindung, die durch Inkubieren der Membranen wie für die Gesamtbindung, aber in Gegenwart von 10 μM Methiothepine erhalten wird. Im Anschluss an eine Inkubation von 75 min bei 300C wird die Membransuspension durch GF/B-Filter, eingehüllt mit 0,03 % PEI, filtriert, wobei ein SkatronR-Emtesystem verwendet wird. Die in dem Filter zurückgehaltene Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählung quantifiziert.
Funktioneller Assay für menschliche 5-HT5A-RezeptorMganden - Serotonin- induzierte Zunahme der GTP-Europium-Bindung
Allgemeine Beschreibung:
Eine Stimulierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren durch geeignete Agonisten führt zur Bindung von GTP an die α-Untereinheit von trimeren G- Proteinen, gefolgt von der Dissoziation der GTP-gebundenen α-Untereinheit von den ßγ-Untereinheiten und der Aktivierung der Signaltransduktion. Durch Verwenden eines Europium-markierten GTP-Analogons, GTP-Eu, kann die Aktivierung eines G- Protein-gekoppelten Rezeptors durch einen Agonisten als eine Zunahme der Bindung von GTP-Eu an den Rezeptor-G-Protein-Komplex verfolgt werden. Nach dem Entfernen von ungebundenem GTP-Eu kann gebundenes GTP-Eu durch Messen der zeitaufgelösten Fluoreszenzemission in geeigneten Nachweisvorrichtungen quantifiziert werden.
Zelllinie: h5-HT5A_18.2_SH-sy-5y, eine menschliche Neuroblastomzelllinie, die den menschlichen 5-HTsA-Rezeptor stabil exprimiert.
Membranpräparation: Zellmembranen werden gemäß einer Standardvorschrift in Gegenwart von Proteaseinhibitoren hergestellt und werden durch zwei aufeinanderfolgende Zentrifugationsschritte bei 40000xg teilweise aufgereinigt. Aliquots werden bei -8O0C aufbewahrt.
Assay:
Der Assay wird in Filterplatten mit 96 Vertiefungen (AcroWell-96, PaII Corp.) durchgeführt. Die in Assaypuffer (2,5 μM GDP1 100 mM NaCI1 3 mM MgCI2, 50 mM HEPES pH 7,4) verdünnten Rezeptormembranen werden zu der Filterplatte zugegeben (5 μg Rezeptormembran/Vertiefung). Testverbindungen werden in 100 % DMSO gelöst und Reihenverdünnungen werden zu den Rezeptormembranen zugegeben (DMSO-Endkonzentration 0,5 %). Die Reaktion wird durch die Zugabe von Serotonin (Endkonzentration 1 μM, gesamtes Assayvolumen 100 μl) gestartet. Nach einem ersten Inkubationszeitraum von 30 min bei 300C wird GTP-Eu (Endkonzentration 10 nM) zugegeben, gefolgt von einem zweiten Inkubationszeitraum von 30 min bei 3O0C. Die Reaktion wird durch schnelle
Vakuumfiltration angehalten und die Vertiefungen werden zweimal mit eiskaltem Assaypuffer gewaschen. Gebundenes GTP-Eu wird in einem VICTOR-Multilabel- Counter (PerkinElmerCorp.) unter Verwendung der zeitaufgelösten Europium- Einstellungen gemessen. Die Daten werden bezüglich der unspezifischen Bindung korrigiert und IC5o-Werte werden mit PRISM4.0 (GraphPad Inc.) unter Verwendung von standardmäßigen nicht-linearen Kurvenanpassungsalgorithmen berechnet. Kb- Werte werden aus IC50-Werten unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Näherung berechnet. In beiden Assays werden verschiedene Konzentrationen der Testsubstanzen eingesetzt, und die Kj- bzw. die IC5o-Werte bestimmt. Die Affinität ausgewählter Verbindungen ist in nachfolgender Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1 Affinität ausgewählter Verbindungen an 5-HT5A (Kj)
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+ bedeutet eine Affinität < 10 μM ++ bedeutet eine Affinität < 300 nM +++ bedeutet eine Affinität < 10O nM

Claims

Patentansprüche
1. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000216_0001
I die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon,
wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander: Wasserstoff, OH1 CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, O-CrCβ-Alkyl, Ci-C6- Alkylen-O-d-Cβ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, 0-Ci-C4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-d-C^Alkylen-Hetaryl, CO-C1-C6-AIkVl1 CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrOrAlkylen-Aryl, CO-Ci-CMlkylen-Hetaryl,
CO-O-Ci -Ce-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- CrC6-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-C1-C4-Alkylen-Aryl, OCO- CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, bedeuten
R3 Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, CrC6- Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, O-CrC4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-d-C^Alkylen-Hetaryl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C-j-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Hetaryl,
CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, SO2-C i-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, OCO- C1-C6-AIlCyI, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-Ci-CA-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-C1 -C4-Alkylen-Aryl, bedeutet
oder jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 unabhängig vom verbleibenden Rest R1, R2 oder R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C, O, N und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7- gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
einen Rest der allgemeinen Formel Z1 !-(CRΛ2)a— (Vz)b— (CRZ 3RZ 4)C-|-
Z1
mit den Indizes
a = 0, 1 , 2, 3 oder 4 b = 0 oder 1 c = 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1 , 2, 3, 4 oder 5 beträgt;
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cδ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-
Alkylen-Aryl, Hetaryl oder C^-Alkylen-Hetaryl bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste R∑ 1 und Rz2 oder Rz 3 und
R2 4 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N oder S enthalten kann;
Vz -CO-, -CO-NR2 5-, -NRZ 5-CO-, -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NR2 5-,
-NR2 5-SO2-, -CS-, -CS-NR2 5-, -NRZ 5-CS-, -CS-O-, -0-CS-, -CO-O-, -0-C0-, Ethinylen, -C(=CRZ 6R2 7)-, -CRZ 6=CRZ 7-, -NRZ 5-CO-NRZ 5*-, -0-CO-NR2 5-, -NR2 5- bedeutet; worin
Rz δ, Rz5* jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, CrC4-Alkylen-O-Cr Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6- Alkyl, SO∑-d-Ce-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4-Alkylen-Arylf CO-
O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C^Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
Rz6, Rz7 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten:
Wasserstoff, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aιyl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl;
einen Rest der allgemeinen Formel W1 , W2 oder W3
Figure imgf000219_0001
W1 W2 W3
worin
A NO2. NH2, OH1 CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH,
0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-Ci-C6-Alkyl, S-CrC6-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C-i-C-rAlkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder
RA1 , O-RA1 , CO-RA1, S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA1 , NRA 4-CO-O-RA 1 , O- CH2-COO-RA1, NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1, SO2-RA1, NRA4-SO2-RA 1, SO2-NRA2RA3 , CO-NRA 2RA 3, CrC4-Alkylen-NRA 2RA3,
Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-SO2-N RA2RA3 oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1;
worin
RA1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCδ-Alkyl, CrCβ-Alkylen-O-Cr Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkylen-Hetaryl, -CO-C1 -C3-Alkyl, - CO-O-CrCe-Alkyl, -CO-Aryl, -CO-Hetaryl, -CO-0-Aryl, -CO-0-Hetaryl, - CO-C3-C7-Cycloalkyl, -CO-O-C3-C7-Cycloalkyl, -CO-Heterocycloalkyl, - CO-0-Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-NRA2RA3, d-C4-Alkylen-CO- NRA2RA3, CrC4-Alkylen-Sθ2-NRA 2RA 3 1 CrC6-AIkylen-O-RA 2;
RA2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alky!, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1 ^-Alkylen-
Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-CrCβ-Alkyl, CO-Ci-Ce-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-C6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl,
SO2-Hetaryl, SOrd-Cj-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
RA3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, d-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, d-C^Alkylen-Hetaryl. d-C^Alkylen-O-d-Ce-Alkyl. CO-CrCe-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-OrAlkylen-Aryl, CO-C1 -C4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-CrC-j-Alkylen-Hetaryl, SO2-C1 -C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA 2 und RA 3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebundfen sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, d-C6-Alkylen-O-Ci- Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Ci-C6- Alkyl, SOrd-Cs-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-d-d-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl;
B einen Rest Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituierters Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen weiteren 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet;
Rw1, Rw2, Rw3 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN1 CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F1 COOH1 0-CH2-COOH1 Halogen, SH, O-Ci-C6-Alkyl, S-CrC6-
Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-Aryl, Ci-C6-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder
RA1, O-RA1 , CO-RA1, S-RA\ SO-RA\ CO-O-RA1, NRA 4-CO-O-RA 1, O- CH2-COO-RA1, NRA 2RA 3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1, SO2-RA1 , NRA 4-SO2-RA1, SO2-NRA2RA3 , CO-NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA 3, CrC4-Alkylen-CO-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-S02-NRA 2RA 3oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1; worin RA1 , RA2 , RA3 und RA 4 jeweils unabhängig voneinander, und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten und unabhängig von ihrer jeweiligen Bedeutung für den Rest A die für den Rest A angegebenen Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
D unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt;
E Wasserstoff oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt;
Q: einen mindestens 6-gliedrigen Hetaryl-Rest der allgemeinen Formel Q
Figure imgf000223_0001
worin
X1: C oder N,
X2: C oder N1
X3: C oder N1
X4: C oder N, X5: C oder N1 bedeuten, wobei ein, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten X1 , X2 , X3 , X4 und X5 gleichzeitig N sein sollen und der zugehörige Bindungspartner ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6, R7 und R8 dann für ein freies Elektronenpaar stehen soll.
R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten, worin die Gruppen 1.) bis 7.) die nachstehend genannten Bedeutungen besitzen:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F1 OCF3, OCH2F,
OCHF2, NH2, NO2, COOH, 0-CH2-COOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl, C2-Ci0-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Cr C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, C1-C6-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CrCδ-Alkylen-O-Aryl, COO-CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-COO-Ci-C4-
Alkyl, oder
O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, CO-RQ5, SO-RQ5, NRQ7-CO-O-
RQ5, 0-CH2-COO-RQ5, NRQ 7-CO-RQ 5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ 5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7; wobei RQ 4, R0 5, RQ6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, welches mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausden Resten RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein kann, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder O-RQ4, S-RQ4, NR0 6RQ7, CO-ORQ5, NRQ7-CO-O-RQ 5, 0-CH2-COO-
RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2- NR0 6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N, und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N1 und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein, und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; worin bedeuten:
RQ4 unabhängig von dem jeweiligen Auftreten jeweils Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl; bedeutet RQ5 unabhängig von dem jeweiligen Auftreten jeweils Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-CA-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder Ci-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl;
RQ $ unabhängig von dem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-
Cycloalkyl, d-C-i-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl, CO-Ci -C6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen-Hetaryl, CO- O-d-Ce-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-O-
Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO^d-Ce-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4- Alkylen-Hetaryl;
RQ7 unabhängig von dem jeweiligen Auftreten Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CO-Ci-Ce-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1 -C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-
Alkylen-Hetaryl, CO-O-d-C6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-C1-C4- Alkylen-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2- Ci-Ce-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder beide Reste RQ6 und RQ 7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N1 und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Atom an das sie jeweils gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N1 und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem
Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-
Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4- Isothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3- Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl,
Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
4.) jeweils zwei der folgenden Reste (1) R4 und R5 für den Fall X1 = C und X2 = C, (2) R5 und R6 für den Fall X2 = C und X3 = C, (3) R6 und R7 für den Fall X3 = C und X4 = C oder (4) R7 und R8 für den Fall X4 = C und X5 = C zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen A- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Atom an das sie jeweils gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann und wobei der so gebildete Carbo- oder
Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen gegebenenfalls substituierten C5-Ci8- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C8-AIlCyI-NH2, Ci-Cβ-Alkyl-
NRQ6RQ7, Ci-C8-Alkyl-CO-NRQ6RQ7, CrC8-Alkyl-SO2NRQ6RQ7, C1-
C8-Alkyl-CO-NH2, C1-C8-AIlCyI-SO2NH2;
7.) einen 4- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus, gegebenenfalls substituiert sein kann, nämlich 1-, 2-, 3-, 4- oder bis zu 5-fach gleich oder verschieden substituiert sein kann und wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von R0 6 eine Bedeutung wie für R0 6 definiert annehmen kann.
Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000229_0001
I die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon,
wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander: Wasserstoff, OH1 CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cö-Alkyl, O-Ci-Cβ-Alkyl, Ci-C6- Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, d-C4-Alkylen-Aryl, Cf-d-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, 0-C1-C4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-
Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-Cβ-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-C1-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder
SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, bedeuten R3 Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, C1-C6- Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, 0-C1-C4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-CrC6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Ci -C4-Alkylen-Hetaryl,
CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-Hetaryl, CO-O-C1 -C4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-C6-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-C1-C4-AIkVIeO-AiVl1 OCO- CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci -C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, bedeuten
oder jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 unabhängig vom verbleibenden Rest R1, R2 oder R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C, O, N und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7- gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
einen Rest der allgemeinen Formel Z1 i"(CRz 1Rz 2) — (Vz ) b— (CR2 3R2Vf
Z1
mit den Indizes
a = 0, 1, 2, 3 oder 4 b = 0 oder 1 c = 0, 1 , 2, 3 oder 4
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1, 2, 3, 4 oder 5 beträgt;
Rz1- Rz2, Rz3, Rz4 jeweils unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-
Alkylen-Aryl, Hetaryl oder CrC4-Alkylen-Hetaryl bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz 1 und R2 2 oder R2 3 und
R2 4 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann;
V2 -CO-, -CO-NR2 5-, -NRZ 5-CO-, -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NR2 5-,
-NRZ 5-SO2-, -CS-, -CS-NR2 5-, -NR2 5-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -O-CO-, Ethinylen, -C(=CRZ 6RZ 7)-, -CR2 6=CR2 7-, -NRZ 5-CO-NRZ 5*-, -0-CO-NR2 5-, -NR2 5- bedeutet; worin
Rz5, Rz5* jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-O-Ci- Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ci2-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6- Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO-
O-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
Rz6, Rz7 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten:
Wasserstoff, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alky!, Ci-C6-Alkoxy, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, Hetaryl oder d-C4-Alkylen-Hetaryl;
einen Rest der allgemeinen Formel W1 , W2 oder W3
Figure imgf000232_0001
W1 W2 W3
worin
A NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH,
0-CH2-COOH1 Halogen, SH, O-d-Ce-Alkyl, S-Ci-C6-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder
RA 1, O-RA1, CO-RA1, S-RA 1, SO-RA1 , CO-O-RA1 ,
Figure imgf000233_0001
O- CH2-COO-RA1, NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1, SO2-RA1 , NRA 4-SO2-RA1, SO2-NRA2RA3, CO-NRA2RA3, Ci-C4-Alkylen-NRA 2RA3,
Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA 3, d-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1;
worin
RA1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-0-Ci- Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder CrC4-
Alkylen-Hetaryl, -CO-Ci-C6-Alkyl, -CO-O-d-C6-Alkyl, -CO-Aryl, -CO- Hetaryl, -CO-0-Aryl, -CO-0-Hetaryl, -CO-C3-C7-Cycloalkyl, -CO-O-C3- C7-Cycloalkyl, -CO-Heterocycloalkyl, -CO-0-Heterocycloalkyl, C1-C4- Alkylen-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-CO-N RA2RA3, d-C4-Alkylen-SO2- NRA2RA3, Ci-C3-Alkylen-O-RA 2;
RA2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: Wasserstoff, OH1 CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C∑-Cε-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-
Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-d-Ce-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-Ci -C6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl,
SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
RA3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, C∑-Cδ-Alkenyl, C2-Ce- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C-rAlkylen-Aryl, d-CA-Alkylen-Hetaryl. d-CMlkylen-O-CrCe-Alkyl, CO-CrCe-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC.,-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-
Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-O-Aryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-d-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-d-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA 2 und RA3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen- 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Ci-Cε-Alkylen-O-Ci- C6-AIkVl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ci2-Alkinyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-O-C1-C6- Alkyl, SO2-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-Ci-d-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SOa-d-d-Alkylen-Aryl;
B einen Rest Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A, B, Rw1. Rw2 und Rw3 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen weiteren 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet;
Rw1. Rw2, Rw3 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F7 OCHF2, OCH2F1 COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-CrC6-Alkyl, S-C1-C6-
Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCs-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, CrC6-Alkylen-Aryl, CrC6-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
RA1 , O-RA\ CO-RA1, S-RA\ SO-RA1, CO-O-RA\ NRA 4-C0-0-RA\ O- CH2-COO-RA1, NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA\ SO2-RA\ NRA4-SO2-RA 1 , SO2-NRA2RA3 , CO-NRA2RA3, CrC4-Alkylen-NRA 2RA3, Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-Sθ2-NRA 2RA3oder CrC4- Alkylen-O-RA 1; worin RA1, RA2 und RA 3 jeweils unabhängig voneinander, und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten und unabhängig von ihrer jeweiligen Bedeutung für den Rest A die für den Rest A angegebenen Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
D unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt;
E Wasserstoff oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt;
einen mindestens 6-gliedrigen Hetaryl-Rest der allgemeinen Formel Q
Figure imgf000236_0001
Q
, worin
X1: C oder N,
X2: C oder N,
X3: C oder N,
X4: C oder N, X5: C oder N1 bedeuten, wobei ein, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten X1 , X2 , X3 , X4 und X5 gleichzeitig N sein sollen und der zugehörige Bindungspartner ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6, R7 und R8 dann für ein freies Elektronenpaar stehen soll.
R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten, worin die Gruppen 1.) bis 7.) die nachstehenden Bedeutungen haben:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F1 OCF3, OCH2F,
OCHF2, NH2, NO2, COOH, 0-CH2-COOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C2-Ci o-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, d-Cs-Alkylen-Cs-Cr-Cycloalkyl, C1- C4-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, CrCe-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, d-Ce-Alkylen-O-Aryl, COO-Ci -C4-Alkyl, C1-C4-Alkylen-COO-Ci-C4-
Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, CO-RQ5, SO-RQ5, NRQ 7-CO-O- RQ5, 0-CH2-COO-RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ5RQ7 oder CO-NR0 6RQ7; wobei R0 4, R0 5, RQ e und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, welches mit einem; zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein kann, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen: Wasserstoff, NO2, NH2, OH1 CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, SH1 Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C3-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, CrC4-
Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ 7-CO-O-RQ5, 0-CH2-COO- RQ5, NRQ7-CO-RQ 5, SO2-RQ5, NRQ7-SO2-RQ 5, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1 , RQ2 und RQ3 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N1 und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein, oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3 bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; worin weiterhin bedeuten:
RQ4 unabhängig von dem jeweiligen Auftreten jeweils Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC5-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl; bedeutet
unabhängig von dem jeweiligen Auftreten jeweils Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C-i-Allcylen-Cs-Cr Cycloalkyl, d-CrAlkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder Ci-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl;
unabhängig von dem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, OH1
CN1 oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC5-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, d-C^Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkylen-O-CrCe-Alkyl, CO-C1 -C6-Alkyl,
CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-d-d-Alkylen-Hetaryl, CO- O-Ci-C6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, C0-0-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1 -C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4-
Alkylen-Hetaryl;
unabhängig von dem jeweiligen Auftreten Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C∑-Ce-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-
Cycloalkyl, d^-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkylen-O-C1-C6-Alkyl, CO-CrCg-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C^Alkylen-Aryl, CO-C1-C4- Alkylen-Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-C1-C4- Alkylen-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-
CrCs-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl; oder beide Reste RQ6 und R0 7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N, und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6- Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-
Isothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3- Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl,
Chinolinyl und Isochiπolinyl;
4.) jeweils zwei der folgenden Reste (1) R4 und R5 für den Fall X1 = C und X2 = C1 (2) R5 und R6 für den Fall X2 = C und X3 = C, (3) R6 und R7 für den Fall X3 = C und X4 = C oder (4) R7 und R8 für den Fall X4 = C und X5 = C zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen A- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder β-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls . substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N, und S enthalten kann und wobei der so gebildete Carbo- oder Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen jeweils gegebenenfalls substituierten C5-Ci e- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C8-Alkyl-NH2, CrCe-Alkyl-
NRQ6R0 7,
Figure imgf000241_0001
C1-C8-AIkVl-SO2NRQ6RQ7, C1- C8-Alkyl-CO-NH2, CrCe-Alkyl-SOzNHz;
7.) einen 4- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder bis zu zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und/oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ebenfalls 1-, 2-, 3-, 4- oder bis 5-fach substituiert sein kann, wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ 8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für R0 6 definiert annehmen kann;
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z1 a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rzs, Rz7, V2, W1 W1, W2, W3, A1 RA 1, RA 2, RA 3, RA4, B, RW\ RW2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, R0 1, R0 2, R0 3, R0 4, RQ5, RQ 6, RQ7 und R0 8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4REST. worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NR0 6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und Xs = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht; (iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(Ci-Cβ-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1. Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur
Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw\ Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-ΛT- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viü) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz s = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A1 B, Rw1, Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiert.es Phenyl, Beπzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem; (xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll; besoners bevorzugt vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (viii) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA2 = H und RA 3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xü) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cε-Alkyl, Ca-Cβ-Alkenyl, C3-C3- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N1 O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Riπgatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
3. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R4, R5, R6, R7, R8, Z, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4,
Rz , Rz , Rz . Rz . Vz, W, A, RA , RA > RA . RA . B, Rw > Rw . Rw > D, E, Q1 Xi, X2, X3, X4, Xs, RQ1 , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ5, RQ7 und R0 8 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 oder 2 definiert besitzen und die nachfolgenden Reste wie folgt definiert sind:
R1, R2unabhängig voneinander:
Wasserstoff, OH1 CN1 jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4- Alkyl, Od-C4-AIkVl1 CA-Alkylen-O-d-d-Alkyl, Aryl, Benzyl, CO- CrC4-Alkyl, CO-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO-C1 -C4-Alkyl, OCO-Aryl, oder OCO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl; und
R3 Wasserstoff, jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, OCi-C4- Alkyl, CrC4-Alkylen-0-Ci-C4-Alkyl, Aryl, Benzyl, CO-Ci-C4-Alkyl, CO- Aryl, CO-CrC-rAlkylen-Aryl, OCO-C1-C4-AIKyI, OCO-Aryl, oder OCO- Ci-C4-Alkylen-Hetaryl.
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, R2 3, R2 4, R2 5, R2 5*, Rz6, Rz7, VZ( W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4 RESτ, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkiπyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3= N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht; (iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1 ) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 undyoder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(CrC6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alky!)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B1 Rw1, Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist: (1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.). (ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b * c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B1 Rw\ Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, Cs-Cε-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem; (xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw1, Rw2, Rw3, D, E, Q1 X1, X2, X3, X4, X5, R0 1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ$, RQ7 und R0 8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.)-
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c - 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA 3 mit RA 2 = H und RA 3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-Ce- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
4. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R4, R5, R6, R7, R8, Z, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5', Rz6, Rz7, Rz8, V2, W, A1 RA1 , RA2, RA3, RA4, B, Rw . Rw , Rw , D, E, Q, Xi, X2, X3, X4, X5. RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und
RQ8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definitionen besitzen:
R3: Wasserstoff;
R1, R2: jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, OH, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4- Alkyl, CrC4-Alkylen-O-CrC4-Alkyl, Aryl, Benzyl, CO-Ci-C4-Alkyl, CO-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO-Ci-C4-Alkyl, OCO-Aryl, oder OCO-C^C^Alkylen-Hetaryl.
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7, R8, Z, a, b, c, Rz 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W1 W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw1, Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-N H-phenyl-(meta-SO2N H-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4 REST, worin R3 REsτ und R4 Rεsτ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1 REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iü) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht; (iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(d-C6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-ch lorbenzy l)guan id in;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist: (1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.). (ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A1 B, Rw 1, Rw 2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cβ-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem; (xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rβ, Z, a, b, c, Rz1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, R2 5*, Rz6, R2 7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B1
Rw , Rw » Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vr soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw1, Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rj , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
5. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, Rz1, R2 2, R2 3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, Q, Xi, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 haben und die nachfolgenden Reste folgende Definition besitzen: W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a
Figure imgf000257_0001
A:
OH1 CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, Halogen, 0-Ci-C5- Alkyl, S-Ci-C6-Alkyl, jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, CrCβ-Alkenyl, 0-RA 1, S-RA 1, NRA 4-CO-O-RA 1, 0-CH2-COO-RA1, NRA2RA3, NRA 4-CO-RA1 oder NRA 4-SO2-RA 1 , SO2-NRA 2RA 3 oder CO-
NRA2RA3 bedeutet;
worin
RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl bedeutet;
RA 2: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cδ-Alkyl, Phenyl, Benzyl,
Phenethyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, SOrd-Ce-Alkyl, SO2-Aryl, SO2- Hetaryl, oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl bedeutet;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl,
Phenethyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, SO2-CrC6-Alkylr SO2-Aryl, SO2-
Hetaryl, oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl bedeutet; oder die Reste RA 2 und RA 3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder bis zu zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und N enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl; bedeutet;
B:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A einen Rest ausgewählt aus den Resten wie für Rest A definiert ist;
Rw :
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, 0-C1-C6-AIkVl, S-C1-C6- Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-Aryl, CrCβ-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA1, O-RA1, CO-RA1, S-RA 1, SO-RA1, CO-O-RA 1, NRA 4-CO-O-RA 1, O- CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1,
NRA4-SO2-RA\ CrC4-Alkylen-NRA2RA3, CrC4-Alkylen-CO-NRA 2RA3, C1- C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3oder C1-C4-Alkylen-O-RA 1; worin RA\ RA 2 und RA3 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die jeweils für die Reste RA\ RA2 und RA 3 genannten Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten.
6. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen
("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, A, RA 1, RA 2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, RW3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2- RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und R0 8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
Figure imgf000259_0001
Z1
mit den Indizes
a = 0, 1 oder 2 b = 0 oder 1 c = 0, 1 oder 2
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1 , 2 oder 3 beträgt;
, worin Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes Ci-Cε- Alkyl bedeuten,
V2:
-CO-, -CO-NR2 5-, oder -NRZ 5-CO- bedeutet;
Rz5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C3-Alkyl;
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der
Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xϊϊi):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw 1, Rw 2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(H) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N1 X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A 1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(d-C6-Alkyl)Aryl oder -CH(C1-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw 1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1 ) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und (3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, Rs und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rj , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkiπyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N1 O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiü) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, VZl W1 W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA4, B, Rw , Rw » Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiü):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N1 dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cβ-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur
Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann Rs keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
7. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, Z, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw 1, Rw2, Rw3, D und E die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind: Q einen Rest nach einer der allgemeinen Formeln Q1, Q2, Q3, Q4 oder Q5 bedeutet:
Figure imgf000265_0001
Q1
Q2 Q3
Figure imgf000265_0002
Q4 Q5
worin R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) sein können:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F, OCHF2, NH2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCio-Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-C7-Cycloa!kyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-CycloalkylI d- CMlkylen-Aryl, d-C^Alkylen-Hetaryl, Ci-C6-Alkylen-O-Ci-C6-Alkyl, CrCe-Alkylen-O-Aryl, COO-CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-COO-CrC4- Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NR0 6RQ7, CO-ORQ5, NRQ 7-CO-O-RQ 5, 0-CH2-COO- RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ6R0 7 oder CO-NRQ6RQ7; wobei R0 4, R0 5, R0 6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, die jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein können, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden
Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 0-CH2-COOH oder
Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl,
Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-
Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, CrC4-
Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-R0 4, NRQ6R0 7, CO-ORQ5, NRQ7-CO-O-RQ 5, NRQ 7-CO-RQ5,
SO2-RQ5, NRQ7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6R0 7 oder CO-
NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden können; unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC-rAlkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, oder Hetaryl, oder Ci-C6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem, zwei, drei oder oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN1 CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes NH-(C1-C6- Alkyl) und gegebenenfalls substituiertes N(CrC6-Alkyl)2 bedeutet;
unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl,
Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder CrCδ-Alkylen-O-CrCe-Alkyl bedeutet;
unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, OH oder CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, C3-C7- Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkylen- O-CrCβ-Alkyl, CO-Ci-Cβ-Alkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, CrC4- Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-C1-C4-Alkylen-Aryl,
CO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-Ci-C6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO- O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-Ci-CA-Alkylen-Aryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen- Hetaryl bedeutet;
unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl bedeutet; oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls einfach oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-
Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2- Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-
Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5- Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl,
Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, 0-CHF2, oder jeweils gebenenfalls substituiertes Ci- Cβ-Alkyl, O-d-Ce-Alkyl, NH-(Ci-C6-Alkyl), N(CrC6-Alkyl)2, NHCO-
Ci-C4-Alkyl, NHSO2-C1-C4-AIkVl und SO2-CrC4-Alkyl ausgewählt sind, bedeuten;
4.) zwei benachbarte Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6, R7 und R8 wie folgt: für den Fall (1) R4 und R5 in Q3, Q4 oder Q5, für den Fall (2) R5 und R6 in Q1, Q4 oder Q5, für den Fall (3) R5 und R7 in Q1, Q2 oder Q5, und für den Fall (4) R7 und R8 in Q1, Q2 oder Q3, und die gemäß den genannten Fällen (1) bis (4) ausgewählten Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen gegebenenfalls substituierten C5-Ci0- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C8-Alkyl-NH2l Ci-C8-Alkyl- NRQ6RQ7, Ci-C8-Alkyl-CO-NRQ 6RQ 7, Ci-C8-Alkyl-Sθ2NRQ 6RQ7, oder Ci -C8-AKyI-SO2NH2, wobei RQ6 und RQ7 unanhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten eine Bedeutung wie oben definiert annehmen können;
7.) ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0002
, wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen kann;
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W1 W1, W2, W3, A1 RA 1, RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw1, Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, R0 1, R0 2, R0 3, R0 4, R0 5, R0 6, R0 7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1. Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RREST = XREST-R3REST worin XREST = O1 S, NR4REST, worin R3 REsτ und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(M) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(C1-C6-Alkyl)Aryl oder -CH(CrC6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw\ Rw2 oder Rw 3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-/V- (2-chlorbenzyl)guanidin; (vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist, (2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz> W, W1, W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA4, B, Rw , Rw i Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten; (xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw 1, Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cβ-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur
Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
8. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, A1 RA\ RA 2, RA3, RA , B, Rw , Rw . Rw , D, E, Q, X-i, X2, X3, X4, X5, RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
R3: Wasserstoff,
R1, R2: unabhängig voneinander: Wasserstoff, OH, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-
Alkyl, C1-C4-Alkylen-O-C1-C4-Alkyl, Aryl, Benzyl, CO-CrC4-Alkyl, CO-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO-Ci-C4-Alkyl, OCO-Aryl, oder OCO-Ci-C4-Alkylen-l-letaryl.
W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a
Figure imgf000275_0001
worin
A:
OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, Halogen, O-CrC6- Alkyl, S-Ci-C6-Alkyl, jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, O-RA\ S-RA\ NRA 4-CO-O-RA 1, 0-CH2-COO-RA1, NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1, SO2-NRA2RA3 oder CO- NRA2RA3 bedeutet;
RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl oder Hetaryl bedeutet;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC5-Alkyl, Phenyl, Benzyl,
Phenethyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-Aryl, SOz-CrCe-Alkyl, SO2-Aryl, SO2- Hetaryl, oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl bedeutet;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Phenyl, Benzyl,
Phenethyl, CO-C1-C6-AIkVl, CO-Aryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2- Hetaryl, oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl bedeutet; oder die Reste RA 2 und RA 3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der ein oder bis zu zwei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O und N enthalten kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7— gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIkVl; bedeutet; B:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A einen Rest ausgewählt aus den Resten wie für Rest A definiert ist;
Rw :
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-Ci-C6-Alkyl, S-C1-C6- Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIlCyI, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, CrC6-Alkylen-Aryl, Ci-C6-Alkylen-Hetaryl, oder Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA 1 , O-RA1 , CO-RA 1, S-RA 1 , SO-RA 1 , CO-O-RA 1, NRA 4-C0-O-RA 1, O-
CH2-COO-RA1, NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-C0-RA 1, SO2-RA\ NRA4-SO2-RA1, CrC4-Alkylen-NRA 2RA3, CrC4-Alkylen-CO-NRA 2RA3, C1- C4-Alkylen-S02-NRA2RA3 oder C1-C4-Alkylen-0-RA 1; worin RA 1, RA 2 , RA 3 und RA4 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die jeweils für die Reste RA 1, RA2 , RA3 und RA 4 genannten Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
Z. einen Rest der allgemeinen Formel Z1
1-(CR2 1R2V- (Vz)b — (CR2 3RZ 4)C-|-
Z1
mit den Indizes
a = O, 1 oder 2 b = 0 oder 1 c = 0, 1 oder 2
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1, 2 oder 3 beträgt;
worin
Rz1, Rz2ι Rz3. Rz4 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl bedeuten;
V2:
-CO-, -CO-NRZ 5-, oder -NRZ 5-CO- bedeutet;
Rz5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-rOAlkyl;
Q einen Rest nach einer der allgemeinen Formeln Q1, Q2, Q3, Q4 oder Q5 bedeutet:
Figure imgf000279_0001
worin R4, R5, Re, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) sein können:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F, OCHF2, oder NH2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cio-Alkyl, C2-CiO-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrCe-Alkylen-Cs-Cy-Cycloalkyl, C1- C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Ci-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, Ci-C6-Alkylen-O-Aryl, COO-Ci-C4-Alkyl, oder Ci-C4-Alkylen-COO- Ci-C4-Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ 7-CO-O-RQ5, 0-CH2-COO- RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7; wobei R0 4, R0 5, R0 6 und R0 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, die jeweils mit einem, zwei oder drei Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R0 1, RQ2 und RQ3 substituiert sein können, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden
Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 0-CH2-COOH,
Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-
Alky!en-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, CrC4-
Alkylen-Aryl oder C1-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ7-CO-O-RQ 5, NRQ 7-CO-RQ 5,
SO2-RQ5, NRQ7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-N RQ6RQ7 oder CO-
Figure imgf000280_0001
jeweils zwei der Reste aus R0 1, R0 2 oder R0 3 zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden können; RQ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-Ct-Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, oder Ci-C6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH- (d-Ce-Alkyl), oder N(CrC5-Alkyl)2 bedeutet;
RQ5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cδ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2- Ce-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C^Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl oder C-i-Cβ-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl bedeutet;
RQ6 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, OH, CN oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-CrCycloalkyl, CrC4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-
O-Ci-C6-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, Crd-Alkylen-Aryl, C1-C4- Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-CrC4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-C i-Cβ-Alkyl, CO-0-Aryl, CO- O-Ci-C-t-Alkylen-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-C fC-i-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Aryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl,
SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen- Hetaryl bedeutet;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes CrCδ-Alkyl bedeutet;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-
Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2- Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4- Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5- Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl,
Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuraπyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, NO2, NH2, OH, CN, CF3,
OCF3, CHF2, 0-CHF2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C-i- Ce-Alkyl, O-d-Ce-Alkyl, NH-(Ci -C6-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)2, NHCO- C1-C4-AIkVl, NHSO2-Ci-C4-AIkVl und SO2-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind, bedeuten;
4.) zwei benachbarte Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6, R7 und R8 wie folgt: für den Fall (1) R4 und R5 in Q3, Q4 oder Q5, für den Fall (2) R5 und R6 in Q1 , Q4 oder Q5, für den Fall (3) R6 und R7 in Q1 , Q2 oder Q5, und für den Fall (4) R7 und R8 in Q1 , Q2 oder Q3, und die gemäß den genannten Fällen (1) bis (4) ausgewählten Reste zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden, und welcher ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen jeweils gegebenenfalls substituierten C5-C10- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC8-Alkyl-NH2, Ci-C8-Alkyl-
NRQ6RQ7, Ci-C8-Alkyl-CO-NRQδRQ 7,
Figure imgf000283_0001
oder Ci-C8-Alkyl-Sθ2NH2, wobei RQ5 und RQ7 unanhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten eine Bedeutung wie oben definiert annehmen können;
7.) ein 5- bis 6-gliedriger monocyclischer ganz oder teilweise gesättigter, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000284_0001
, wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ8 definiert annehmen kann;
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R8, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, Rw i D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RREST = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4REST> worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet; (ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, Rδ, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und Xs = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(Ci-C6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw\ Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung /V-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/ '- (2-chlorbenzyl)guanidin; (vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und (3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N1 dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-AIkVl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S1 wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur
Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R5 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B,
Rw , Rw i Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NR2 5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten; (xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA 3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder υnsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-AIkVl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R$ keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
9. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R4, R5, R6, R7, R8, Z1 Rz 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rzs, Rz7, V2, W, A, RA\ RA 2, RA3, RA4, B, Rw , Rw , Rw , D, E1 Q, Xi, X2, X3, X41 Xs, RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ3 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
R1, R2, R3: jeweils Wasserstoff.
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz\ Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA 4, B, RW\ RW2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, R0 1, RQ 2, R0 3, R0 4, R0 5, R0 6, RQ 7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RREST = XRES^REST worin XREST = O1 S, NR4REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet; (Hi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -ChKd-Ce-AlkyOAryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw 1, Rw 2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung /V-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/ '- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist, (2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist. (viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA2 = H und RA 3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 - N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-Cs- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N1 O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw , Rw f Rw f D1 E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ Und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw 1, Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA 3 mit RA 2 = H und RA 3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, Ca-Cβ-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N1 O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
10. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , Z, Rz , Rz , Rz , Rz , Rz . Rz 1 Rz ■ Rz i Vz , D, E1 Q, Xi, X∑, X3, X4, X5. RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a bedeutet:
Figure imgf000294_0001
A:
OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, F1 Cl, Br, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl, S-Cr C4-Alkyl, NRA 2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1 bedeutet;
RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl bedeutet;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, SO2-Aryl, oder SO2- Hetaryl bedeutet;
RA 3: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-AIKyI, SO2-Aryl, oder SO2- Hetaryl bedeutet;
RA4: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl bedeutet;
B:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder unabhängig von Rest A eine Bedeutung wie für Rest A definiert bedeutet, Rw :
Wasserstoff, F, Cl1 Br, CN, CF3, 0-CF3 oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl, NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1 bedeutet, worin RA 1 , RA 2 ,
RA3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten die in einem der Ansprüche 1 bis 9 definierten Bedeutungen annehmen können.
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz> W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA4, B, RW\ RW2, Rw3, D, E, Q1 X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ 8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XREST-R3REST worin XREsτ = O, S, NR4 REsτ, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1 RESτ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(CrC6-Alkyl)Aryl oder -CH(CrC6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1. Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw\ Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und (3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest 2 gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NR2 5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw 1, Rw 2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sejn, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cβ-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-CO- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, R2 4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA4, B, Rw1, Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ 5, RQ 6, RQ7 und RQ 8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw 1, Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) undfoder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-AIkVl, C3-C3-Alkenyl, C3-Ce- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N1 O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur
Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
11. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Vz, W, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, RW3, D, E, Q, X1, X2,
X3, X4, Xs, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind: Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
-hcRz 1Rz 2) a— (Vz ) b— (CRz 3Rz 4)c-f
Z1
mit den Indizes
a = 1 b = 0 c = 0
bedeutet;
Rz1 , Rz2 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4- Alkyl bedeuten,
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, R2 6, R2 7, V2, W, WI, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B1 Rw\ Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ 3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RREsτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4 REST) worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(CrC6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci -C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B 1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/ - (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist, (2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NR2 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A1 B, Rw 1, Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiert.es Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt. (xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R*, R5, R6, R7, R8, Z1 a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz> W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA4, B, Rw , Rw , Rw > D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.). (ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NR2 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A1 B, Rw\ Rw2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oderXI und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
12. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, R2 1, R2 2, R2 3, R2 4, R2 5, R2 5*, R2 6, R2 7, V2, W, A1 RA 1, RA 2, RA 3, RA4, B, RW 1 , RW2, RW3, D und E die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
Q einen Rest der allgemeinen Formel Q1, Q2 oder Q3
Figure imgf000305_0001
bedeutet, wobei R4, Rδ, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten mit:
1.) Wasserstoff, F1 Cl1 Br, I1 CN1 CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
O-RQ4, NRQ6RQ7, NRQ 7-CO-O-RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ7- SO2-RQ5, SO2NH2 oder SO2-NR0 6RQ7 bedeuten, wobei R0 4, R0 5, R0 6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, die jeweils mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein können, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der folgenden
Gruppe darstellen:
Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 0-CH2-COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl,
C1-C6-AIkVl, Cs-Cr-Cycloalkyl. O-RQ 4, NRQ6R0 7, NRQ 7-CO-RQ 5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NR0 6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R0 1,
RQ2 und RQ3 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
RQ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder
CrCβ-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN1 CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH-(Ci-Cβ-Alkyl) und N(Ci-C6-Alkyl)2;
RQ5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl;
RQS unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cδ-Alkyl, Aryl, Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci -C4-Alkylen-Ary I oder SO2-C1-C4-
Alkylen-Hetaryl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl;
oder beide Reste RQ6 und R0 7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6- Pyrimidyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN1 CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, NH-(Ci-C6- Alkyl), N(C1-C6-AIRyI)2, NHCO-CrC4-Alkyl, NHSO2-Ci-C4-Alkyl und SO2-Ci-C4-Alkyl ausgewählt sind;
4.) zwei benachbarte Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, R6, R7und R8 in den Fällen (1) bis (4), also für den Fall (1) R4 und R5 in Q3; für den Fall (2) Rs und R6 in Q1; für den Fall (3) R6 und R7 in Q1 oder Q2; und für den Fall (4) R7 und R8 in Q1 , Q2 oder Q3, jeweils zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 6-gliedrigen, aromatischen
Cyclus, vorzugsweise einen jeweils gegebenenfalls substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Cyclus bilden, welcher gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann;
5.) gegebenenfalls substituiertes Adamantyl;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIKyI-NH2, CrC4-Alkyl- NRQ5R0 7, C1-C4-AIkVI-CO-NRo6RQ7, Ci-C4-Alkyl-SO2NRQ 6RQ 7, oder CrC4-Alkyl-SO2NH2, wobei RQ 6 und RQ7 unanhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten eine Bedeutung wie oben definiert annehmen können;
7.) ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger monocyclischer Heterocycius ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000308_0001
, wobei für den Fall, dass der Heterocycius ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei R0 8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen kann. wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RREsτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4 REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(H) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(Ni) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triaziny! mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies
Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(Ci-C6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw\ Rw 2 oder Rw 3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw\ Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und (3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.). (ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vt = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-AIRyI, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N1 O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Riπgatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll; , wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA3, RA4, B, RW , RW , RW , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NR2 5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw1, Rw2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-AIkVl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
13. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4,
R , R , R , R , Z, Rz , Rz . Rz > Rz ■ Rz . Rz i Rz f Rz i Vz, W, A, RA , RA , RA i RA , B, Rw i Rw ■ Rw ■ D, E1 Q, X-i, X2, X3, X4, X5, RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ7 und RQ8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
R1, R2, R3: jeweils Wasserstoff.
w.- einen Rest der allgemeinen Formel W1a
Figure imgf000314_0001
worin
A:
OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, F, Cl, Br, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, O-Ci-C4-Alkyl, S-C1-
C4-AIlCyI, NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA 4-SO2-RA 1 bedeutet;
RA1: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl bedeutet;
RA2: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIkVl, SO2-Aryl, oder SO2-
Hetaryl bedeutet;
RA3: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C4-AIkVl, SO2-Aryl, oder SO2- Hetaryl bedeutet;
RA4: unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten:
Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C-i-Alkyl bedeutet;
B:
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder unabhängig von Rest A eine Bedeutung ausgewählt aus den Resten wie für Rest A definiert bedeutet,
1. w
Wasserstoff, F1 Cl, Br1 CN1 CF3, 0-CF3 oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC4-Alkyl, O-CrC4-Alkyl, NRA2RA3, NRA 4-CO-RA 1 oder NRA^SO2-RA1 worin RA\ RA 2, RA 3 und RA 4 wie jeweils vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert sind, bedeutet;
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1
f-(CR2 \— (VA- - (CR2 3 Rz4) Λ zi
mit den Indizes
a = 1 b = 0
C = 0
bedeutet;
Rz1, Rz2 unabhängig voneinander:
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes Ci-C4- Alkyl bedeuten; Q einen Rest der allgemeinen Formel Q1 , Q2 oder Q3
Figure imgf000316_0001
bedeutet, wobei R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten mit
1.) Wasserstoff, F, Cl1 Br1 11 CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NH2, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cio-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, oder Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylp oder jeweils gegebenenfalls substituiertes
RQ4 , O-RQ4, NRQ6RQ7, NRQ 7-CO-O-RQ5, NRQ7-CO-RQ 5, SO2-RQ5, NRQ7-SO2-RQ 5, SO2NH2 oder SO2-NRQ6R0 7, wobei RQ4, R0 5, RQ6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2- Naphthyl, welches mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein kann, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen: Wasserstoff, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 0-CH2-COOH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-Cβ-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-RQ 4, NR0 5RQ7, NRQ 7-CO-RQ 5,
NRQ7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7, oder
jeweils zwei der Reste aus R0 1, RQ 2 oder RQ 3 zusammen mit dem C- Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O,
N und S enthalten kann, bilden;
RQ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl, oder Ci-Ce-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt der Gruppe, bestehend aus Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, gegebenenfalls substituiertes NH-(CrC6-Alkyl) und gegebenenfalls substituiertes N(CrC6-Alkyl)2;
Q5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Aryl, oder Hetaryl;
Q6 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIKyI, Aryl, Hetaryl,
Ci-C4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-Ci-C6-Alkyl, SO2-ArVl1 SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-C1-C4- Alkylen-Hetaryl; RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem
Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, A- Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6- Pyrimidyl, wobei die Substituenten vorzugweise aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, OCF3, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, O-Ci-C6-Alkyl, NH-(C1-C6-
Alkyl), N(CrC6-Alkyl)2, NHCO-C1-C4-AIkVl, NHSO2-CrC4-Alkyl und SO2-C i-C4-Alkyl ausgewählt sind;
4.) zwei benachbarte Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten R4, R5, Rδ, R7und R8 in den Fällen (1) bis (4), also für den Fall (1) R4 und R5 in Q3; für den Fall (2) R5 und Rδ in Q1; für den Fall (3) R6 und R7 in Q1 oder Q2; und für den Fall (4) R7 und R8 in Q1, Q2 oder Q3, jeweils zusammen mit dem Riπgatom an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substituierten 6-gliedrigen, aromatischen
Cyclus, vorzugsweise einen jeweils gegebenenfalls substituierten Chinolinyl- oder Isochinolinyl-Cyclus bilden, welcher gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann;
5.) gegebenenfalls substituiertes Adamantyl;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C4-AIKyI-NH2, Ci-C4-Alkyl- NRQ5RQ7, CrC4-Alkyl-CO-NRQ6RQ 7, C1-C4-AIkYl-SO2NRa6RQ7, oder
Ci-C4-AIkYl-SO2NH2, wobei RQ6 und RQ7 unanhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten eine Bedeutung wie oben definiert annehmen können;
7.) ein gegebenenfalls substituierter 6-gliedriger monocyclischer
Heterocyclus ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Figure imgf000319_0001
, wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ 8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen kann,
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz 2, Rz3, Rz4, R2 5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw\ Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ\ RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REsτ)-CH2-CORRESτ mit RREsτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S1 NR4REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-An/!, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(Ci-C6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw\ Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-ΛT- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist, (2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viϊi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw 1, Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt. (xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-Ce-AIKyI, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W1 W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA4, B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, Rδ und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (H) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.). (ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw1, Rw2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-AIkYl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll.
14. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 13, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, R2 1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, VZl W, B, Rw\ Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, Xs, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ 8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
A: OCF3, OCHF2, OCH3, O-Ethyl, O-Propyl oder O-iso-Propyl bedeutet.
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz\ Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw\ Rw2, Rw 3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, Rα 1, R0 2, R0 3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RREST = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und Rs = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und Xs = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste Rs und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(d-C6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci -C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-chlorbenzyl)guanidin; (vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist, (2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3:).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vr soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xü) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N1 O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw j Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten; (xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N1 dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, Cs-Cβ-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S1 wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur
Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll.
15. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 14, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, R2 3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, A1 RA\ RA , RA , RA • B, Rw , Rw , Rw , D1 E, Q1 Xi, X2, X3, X4, Xs, RQ , RQ , RQ , RQ , RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderes ausgeführt ist, die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
R1, R2, R3: jeweils Wasserstoff sind.
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, R2 3, R2 4, R2 5, R2 5*, R2 6, R2 7, V2, W, W1 , W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RREST = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(U) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet; (iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste Rs und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(CrC6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw 1, Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/ - (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist: (1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist. (viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, Cs-Ce-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S1 wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c,
R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W1 W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw , Rw » Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R$ und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA 3 mit RA 2 = H und RA 3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, Cs-Cβ-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
16. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 15, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz 1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, R2 5*, Rz6, Rz7, V2, W, A, RA\ RA 2, RA3, RA 4, B, RW1, RW2, RW3, D, E, Q, XI, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderes ausgeführt ist, die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind: Q eine Rest Q1 bedeutet
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Q1
, worin die Reste R5, R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H1 CN, CH3, Halogen oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, O-CrCβ-Alkyl, Aryl, Hetaryl, d-C-rAlkylen-Aryl, Ci-C4-Hetaryl, vorzugsweise H1 CN, Halogen, halogeniertes CrC6-Alkyl, halogeniertes O-CrCε-Alkyl, und R8 für H, CN1 CH3 oder Halogen steht,
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B, RW 1, RW2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ\ R0 2, R0 3, R0 4, RQ5, RQ6, RQ7 und R0 8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3= N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies
Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CI-KCrCβ-AlkyOAryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw\ Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten; (vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = O1 dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(vüi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw 1, Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cε-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S1 wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B,
Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ Und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten; (x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A1 B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cβ-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ5RQ7 bedeuten soll.
17. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 16, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, R2 3, R2 4, Rz5, R2 5*, Rz6, Rz7, V2, W, A, RA\ RA ■ RA I RA . B, Rw , Rw , Rw , D, E1 Q, Xi, X2, X3. X4, X5, RQ , RQ , RQ < RQ , RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderes ausgeführt ist, die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
Z = -CH2-
, wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der
Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw 1, Rw 2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-N H-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4 REsτ, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(CrC6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw\ Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-/V- (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und (3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N1 dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cβ-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-Ce- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA4, B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (N) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R8 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw 1, Rw 2 und Rw3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder uπsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 ~ jeweils N, dann B, Rw1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C5- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur
Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll.
18. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 17, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, R2 3, R2 4, Rz5, R2 5*, R2 6, R2 7, V2, W, A1 RA\ RA , RA , RA , B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q1 Xi1 X2, X3, X4, Xs, RQ , RQ , RQ , RQ ,
RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderes ausgeführt ist, die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 17 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind: A: OCF3, OCHF2, OCH3 oder O-Ethyl bedeutet, gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B1 Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C3-Alkenyl, C3-C3-Alkinyl, Hetaryl und eine Carbonsäuregruppe stehen,
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, Rz3, R2 4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1 , W2, W3, A1 RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B, Rw\ Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw 1, Rw 2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1 REST)-CH2-CORREST mit RREST = XREST-R3REST worin XREsτ = O, S, NR4REST, worin R3 REsτ und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(W) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet; (iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, Rs, R6, R7 oder RB für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1 ) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(C1-C6-AIkVl)ArVl oder -CH(Ci -C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B 1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/ - (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist: (1 ) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist. (viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NR2 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder XI und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N1 O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, R2 4, Rz5, Rz5*, Rz6, R2 7, V2, W1 W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA 4, B5 Rw1, Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz s = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll.
19. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 18, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , Rz , Rz i Rz , Rz i Rz i Rz i Rz ! Rz i Vz, W, A, B, Rw , Rw , Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, Xs, RQ1 , RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und R0 8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
Z : -CH2- bedeutet, und A: OCF3, OCHF2, OCH3 oder O-Ethyl bedeutet, vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N1 dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, Cs-Cβ-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Hetaryl und eine Carbonsäuregruppe stehen,
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz8, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA 3, RA", B, Rw\ Rw2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ\ R0 2, R0 3, R0 4, R0 5, R0 6, R0 7 und R0 8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RREsτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4 REsτ, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet; (iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(Ci-C6-Alkyl)Aryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw\ Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B1 Rw\ Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-chlorbenzyl)guanidiπ;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist, (2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist. (viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten Cs-Cβ-Alkyl, Cs-Cβ-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4. Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A1 RA\ RA 2, RA 3, RA4, B, Rw i Rw , Rw j D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N1 dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, Ca-Cε-Alkenyl, Cz-C5- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll.
20. Mindestens eine Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 19, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomereπ Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1, R2, R3, R4,
R , R , R , R , Rz , Rz , Rz . Rz . Rz , Rz i Rz . Rz i Vz, W1 Z, A, B1 Rw , Rw . Rw 3, D, E, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 haben und die nachstehenden Reste wie folgt definiert sind:
Q : den Rest der allgemeinen Formel Q1 bedeutet.
Figure imgf000354_0001
Q1
, worin R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander die in einem der Ansprüche 1 bis 19 genannten Bedeutungen besitzen sollen,
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ diθ vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der
Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw 1, Rw 2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RREsτ = XREST-R3REST worin XREST = O, S1 NR4REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CI-KCrCθ-AlkyOAryl oder -CH(Ci-C6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung yV-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/ - (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und (3) dass wenn b = O1 dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B1 Rw1, Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-Ce-AIkVl, C3-C6-Atkenyl, C3-CO- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, VZ( W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA4, B, Rw , Rw > Rw » D, E1 Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b =s c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw 1, Rw 2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-AIkVl1 C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur
Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1 , Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll.
21. Mindestens eine Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung als Arzneimittel.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 gegebenenfalls zusammen mit mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder einem Verdünnungsmittel.
23. Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankung, die durch eine Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität in einem Patienten, welcher eine solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar ist.
24. Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankungen, die durch eine Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität bei gleichzeitiger Bindungsaffinität zu dem 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), vorzugsweise kleiner oder gleich 300 nM (Ki), besonders bevorzugt kleiner oder gleich 100 nM, wobei der Ki-Wert jeweils gemäß einem geeigneten Testsystem bestimmt wird, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar ist.
25. Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen
Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
26. Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von Migräne und Gehimschädigungen, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
27. Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer von neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen,
Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz, Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
28. Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung und/oder Prophylaxe, von mindestens einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz-bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom, in einem Patienten, welcher einer solche Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
29. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5A- Rezeptoraktivität in dem Patienten beruht.
30. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum
5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
32. Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum
5-HT5A-Rezeptor von kleiner oder gleich 100 nM (Ki)1 bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
33. Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000361_0001
I die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon,
wobei die angegebenen Reste die folgenden Definitionen besitzen:
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander: Wasserstoff, OH1 CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIkVl, 0-C1-C6-AIkVl, C1-C5- Alkylen-O-CrCθ-Aikyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, O-C1-C4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-CrC6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-d-C^Alkylen-Aryl, SO∑-d-Cs-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl, OCO-
Ci-Cβ-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-Ci-C4-Alkylen-Aiyl, OCO- d-OrAlkylen-Hetaryl, Sθ2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl, bedeuten; Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, O-Ci-Cβ-Alkyl, CrCo- Alkylen-O-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, O-C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl, d-C-i-Alkylen-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, O-Aryl, 0-C1-C4- Alkylen-Aryl, O-Hetaryl, O-C1-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-CrC6-Alkyl, CO- Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-Crd-Alkylen-Hetaryl,
CO-O-CrC6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-0-d-C.j-Alkylen-Aryl, Sθ2-CrC6-AlkylF SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- Ci-Ce-Alkyl, OCO-Aryl, OCO-Hetaryl, OCO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, OCO- CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl, bedeuten oder jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R1, R2 und R3 unabhängig vom verbleibenden Rest R1, R2 oder R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C, O, N und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis
7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O1 N und S enthalten kann und wobei der gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7- gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
einen Rest der allgemeinen Formel Z1
Figure imgf000363_0001
21
mit den Indizes
a = 0, 1, 2, 3 oder 4 b = 0 oder 1
C = O, 1, 2, 3 oder 4
bedeutet, wobei die Summe aus a, b und c 1, 2, 3, 4 oder 5 beträgt;
Rz\ Rz2, Rz3, Rz4 jeweils unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ca-Cβ-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4- Alkylen-Aryl, Hetaryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl bedeuten oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste Rz1 und R2 2 oder Rz 3 und Rz4 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus bilden, der ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N oder S enthalten kann;
V2 -CO-, -CO-NR2 5-, -NRZ 5-CO-, -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-NR2 5-,
-NRZ 5-SO2-, -CS-, -CS-NR2 5-, -NRZ 5-CS-, -CS-O-, -O-CS-, -CO-O-, -0-CO-, Ethinylen, -C(=CR2 6R2 7)-, -CRZ 6=CRZ 7-, -NRZ 5-CO-NR2 5*-,
-0-CO-NR2 5-, -NR2 5- bedeutet; worin
Rz5. Rz5* jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten:
Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, Ci-C4-Alkylen-O-Ci- C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Ci2-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6- Alkyl, SO2-d-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, CrC4-Alkylen-Aryl, CO- O-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-C^-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl,
Hetaryl, CO-Hetaryl oder SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl;
Rz6, Rz7 jeweils unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten bedeuten: Wasserstoff, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, Ci-Cε-Alkoxy, C2-Cg- Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7- Cycloalkyl, Aryl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, Hetaryl oder C-ι-C4-Alkylen-Hetaryl;
einen Rest der allgemeinen Formel W1 , W2 oder W3
Figure imgf000365_0001
W1 W2 W3
bedeutet, worin
A NO2, NH2. OH1 CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH, 0-CH2-COOH, Halogen, SH, O-CrC6-Alkyl, S-C1-C6-AIRyI oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-
Alkylen-Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA1, O-RA1, CO-RA1, S-RA 1, SO-RA 1, CO-O-RA1, NRA 4-CO-O-RA 1, O- CH2-COO-RA1, NRA2RA3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1, SO2-RA1, NRA4-SO2-RA 1 , SO2-NRA2RA3 , CO-NRA 2RA 3, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA3,
CrC4-Alkylen-CO-N RA2RA3, Ci-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA 3oder C1-C4- Alkylen-O-RA 1;
worin
RA1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, CrCβ-Alkylen-O-Cr C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, d-C^Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Aryl, C2-C6-Alkenylen-Aryl oder C1-C4-
Alkylen-Hetaryl, -CO-C1-C6-AIkYl1 -CO-O-C rCβ-Alkyl, -CO-Aryl, -CO- Hetaryl, -CO-0-Aryl, -CO-0-Hetaryl, -CO-C3-C7-Cycloalkyl, -CO-O-C3- Cy-Cycloalkyl, -CO-Heterocycloalkyl, -CO-O-Heterocycloalkyl, C1-C4- Alkylen-NRA 2RA 3, Ci-C4-Alkylen-CO-NRA 2RA 3, d-C4-Alkylen-SO2- NRA 2RA 3, oder CrC6-Alkylen-O-RA 2;
RA2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet:
Wasserstoff, OH, CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes d-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C∑-Cβ- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-C1 -C6-Alkyl,
CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-d-C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-CrC6-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-C1-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-CrC6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-Ci-C4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
RA3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-O-d-C6-Alkyl, CO-d-C6-Alkyl,
CO-Aryl, CO-Hetaryl, CO-d-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1 -C4-Alkylen- Hetaryl, CO-O-d-Ce-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-d-d-Alkylen-Aryl, CO- O-Hetaryl, CO-O-d-C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-d-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-d-C4-Alkylen-Hetaryl;
oder die Reste RA 2 und RA 3 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
RA4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten bedeutet: Wasserstoff, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, CrC6-Alkylen-O-Cr C6-A!kyl, C2-Ce-Alkenyl, C2-Ci2-Alkinyl, CO-Ci-C6-Alkyl, CO-O-Ci-C6-
Alkyl, SO2-Ci-Ce-AIlCyI1 C3-C7-Cycloalkyl, Aryl, d-C4-Alkylen-Aryl, CO- O-Arylalkyl, CO-d-C^Alkylen-Aryl, CO-Aryl, SO2-Aryl, Hetaryl, CO- Hetaryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Aryl;
B einen Rest
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituierters Aryl oder Hetaryl, oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen der Reste wie für Rest A definiert besitzt,
oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A, B, Rw1, Rw2 und Rw3 zusammen mit dem C-Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, bilden; wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen weiteren 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann und wobei der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann, bedeutet;
Rw1, Rw2, Rw3 jeweils unabhängig voneinander:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, OCF3, CHF2, CH2F, OCHF2, OCH2F, COOH1 0-CH2-COOH, Halogen, SH, 0-C1-C6-AIkVl, S-C1-C8- Alkyl oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Cβ-
Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-C6- Alkylen-Hetero-cycloalkyl, CrC6-Alkylen-Aryl, Ci-Cβ-Alkylen-Hetaryl, Heterocycloalkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes RA 1, O-RA\ CO-RA1, S-RA\ SO-RA1, CO-O-RA1, NRA 4-CO-O-RA\ O- CH2-COO-RA1 , NRA 2RA 3, CONH2, SO2NH2, NRA 4-CO-RA 1 , SO2-RA1,
NRA4-SO2-RA1, SO2-NRA2RA3 , CO-NRA2RA3, C1-C4-Alkylen-NRA 2RA 3,
Figure imgf000368_0001
C1-C4-Alkylen-SO2-NRA 2RA3 oder Ci-C4- Alkylen-O-RA1; worin RA1 , RA2 , RA3 und RA 4 jeweils unabhängig voneinander, unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten und unabhängig von ihrer jeweiligen Bedeutung für den Rest A die für den
Rest A angegebenen Bedeutungen annehmen können, bedeuten;
D unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt;
E Wasserstoff oder unabhängig von Rest A die gleichen Bedeutungen wie für Rest A definiert besitzt; Q: einen mindestens 6-gliedrigen Hetaryl-Rest der allgemeinen Formel Q
Figure imgf000369_0001
worin
X1: C oder N,
X2: C oder N,
X3: C oder N, X4: C oder N,
X5: C oder N1 bedeuten, wobei ein, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten X1 , X2 , X3 , X4 und X5 gleichzeitig N sein sollen und der zugehörige Bindungspartner ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R4, R5, R6, R7 und R8 dann für ein freies Elektronenpaar stehen soll.
R4, R5, R$, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander einen Rest ausgewählt aus der gleichen oder verschiedenen der nachstehend genannten Gruppen 1.), 2.), 3.), 4.), 5.), 6.) und 7.) bedeuten:
1.) Wasserstoff, Halogen, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCH2F, OCHF2, NH2, NO2, COOH, 0-CH2-COOH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-CiO-Alkyl, C2-Ci0-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C1-
C4-Alkylen-Aryl, d-C4-Alkylen-Hetaryl, d-Ce-Alkylen-O-CrCe-Alkyl, d-Ce-Alkylen-O-Aryl, COO-CrC4-Alkyl, oder CrC4-Alkylen-COO- CrC4-Alkyl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, CO-RQ5, SO-RQ5, NRQ 7-CO-O- RQ5, 0-CH2-COO-RQ5, NRQ 7-CO-RQ 5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2-NRQ6RQ7 oder CO-NRQ6RQ7; wobei R0 4, RQ5, RQ6 und RQ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten wie unten definiert sind;
2.) jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-
Naphthyl, welches mit einem, zwei oder drei Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 substituiert sein kann, wobei
RQ1, RQ2 und RQ3 jeweils unabhängig voneinander einen
Substituenten aus der folgenden Gruppe darstellen:
Wasserstoff, NO2, NH2, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F1 COOH, 0-CH2-COOH, SH, Halogen, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl,
Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C^Alkylen-Heterocycloalkyl, C1 -C4- Alkylen-Aryl oder Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-RQ4, S-RQ4, NRQ6RQ7, CO-ORQ5, NRQ 7-CO-O-RQ5, 0-CH2-COO-
RQ5, NRQ 7-CO-RQ5, SO2-RQ5, NRQ 7-SO2-RQ5, SO2NH2, CONH2, SO2- NRQ6RQ7 oder CO-NRQ5RQ7, oder
jeweils zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RQ1, RQ2 und RQ3 zusammen mit dem Atom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten Carbocyclus oder einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O,
N, und S enthalten kann, und der so gebildete Cyclus gegebenenfalls substituiert sein, oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann; worin bedeuten:
RQ4 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Hetaryl; bedeutet
Q5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: jeweils
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4- Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, d^-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl,
Hetaryl, Heterocycloalkyl oder CrCβ-Alkylen-O-Ci-Cβ-Alkyl;
Q6 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff, OH,
CN, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, C1-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrCe-Alkylen-O-d-Ce-Alkyl, CO-C1 -C6-Alkyl, C1-C4-AIkYIeH-ArYl1 Ci-C4-Alkylen-Hetaryl, CO-Aryl, CO- Hetaryl, CO-CrC4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4-Alkylen-Hetaryll CO- O-d-Cs-Alkyl, CO-0-Aryl, CO-O-C 1-C4-Alkylen-Aryl, CO-O- Hetaryl, C0-0-CrC4-Alkylen-Hetaryl, SO2-C1 -C6-Alkyl, SO2- Aryl, SO2-Hetaryl, SOrCrCMlkylen-Aryl oder SO2-CrC4-
Alkylen-Hetaryl;
RQ7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten: Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes C1-C6-AIkYl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-
Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-Heterocycloalkyl, Aryl, Hetaryl, Heterocycloalkyl, CrC-rAlkylen-O-CrCδ-Alkyl, CO-CrC6-Alkyl, CO-Aryl, CO-Hetarylr CO-Ci-C4-Alkylen-Aryl, CO-C1-C4- Alkylen-Hetaryl, CO-O-C1-C6-AIkYl, CO-0-Aryl, CO-O-C1-C4- Alkylen-Aryl, CO-0-Hetaryl, CO-O-C1 -C4-Alkylen-Hetaryl, SO2-
Ci-C6-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Hetaryl, SO2-CrC4-Alkylen-Aryl oder SO2-CrC4-Alkylen-Hetaryl;
oder beide Reste RQ6 und RQ7 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und der so gebildete
Cyclus gegebenenfalls substituiert sein kann und/oder an diesem Cyclus ein weiterer, 3- bis 7-gliedriger, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann;
3.) einen 5- oder 6-gliedrigen, unsubstituierten oder gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden substituierten Hetaryl-Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6- Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4- Isothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2-lmidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-
Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl;
4.) jeweils zwei der folgenden Reste (1) R4 und R5 für den Fall X1 = C und X2 = C, (2) R5 und R6 für den Fall X2 = C und X3 = C, (3) R6 und R7 für den Fall X3 = C und X4 = C oder (4) R7 und R8 für den Fall
X4 = C und X5 = C zusammen einen 4- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder einen 5- oder 6-gliedrigen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der ein, zwei oder bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, bilden, und gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei an diesem Carbo- oder Heterocyclus substituierte Reste zusammen mit dem Ringatom an das sie gebunden sind einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden können, wobei der Heterocyclus ein, zwei oder bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N1 und S enthalten kann und wobei der so gebildete Carbo- oder Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann;
5.) einen gegebenenfalls substituierten C5-CiB- bi- oder tricyclischen, gesättigten Kohlenwasserstoffrest;
6.) jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCβ-Alkyl-Nhb, Ci-C8-Alkyl- NRQ6RQ7,
Figure imgf000374_0001
C1-C8-AIKyI-SO2NRQ6RQ7, C1-
Cβ-Alkyl-CO-NHz, oder CrC8-AIKyI-SO2NH2;
7.) einen 4- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder bis zu zwei verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N und/oder S enthalten kann, wobei dieser Cyclus ebenfalls 1-, 2-, 3-, 4- oder bis zu 5-fach substituiert sein kann und wobei für den Fall, dass der Heterocyclus ein N-Atom enthält, kann dieses N-Atom mit einem Rest RQ8 substituiert sein, wobei RQ 8 unabhängig von RQ6 eine Bedeutung wie für RQ6 definiert annehmen kann;
zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen und/oder Erkrankungen, die durch' Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar sind, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf,
und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest. Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- mit Rz5 - H bedeuten.
34. Verwendung von mindestens einer Guanidinverbindung der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000375_0001
I
, die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, RA1, RA2, RA3, RA4, B, RW\ D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, RQ1, RQ2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 , soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 oder 33 besitzen und die nachfolgenden Reste wie folgt definiert sind:
W: einen Rest der allgemeinen Formel W1a bedeutet:
Figure imgf000375_0002
wobei A, B und Rw1, wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 und 29 definiert sind.
Z: einen Rest der allgemeinen Formel Z1 bedeutet: 1-(CR2 1R2 2) — (Vz)b — (CR2 3R2 4)c-f
Z1
mit den Indizes
a = O1 1 oder 2 b = 0 oder 1 c = 0, 1 oder 2
, wobei die Summe aus a, b und c 1 , 2 oder 3 beträgt;
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4 unabhängig voneinander :
Wasserstoff, Halogen, OH oder gegebenenfalls substituiertes CrC6- Alkyl bedeuten,
V2: -CO-, -CO-NR2 5-, -NRZ 5-CO-, -S-; oder -O- bedeutet;
Rz 5 unabhängig voneinander:
Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes CrCe-Alkyl bedeutet;
zur Behandlung und/oder Prophylaxe, und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe, von ZNS-Krankheiten oder ZNS bezogenen Erkrankungen und/oder Erkrankungen, die durch Modulation der 5-HT5-Rezeptoraktivität behandelbar und/oder prophylaktisch vorbeugbar sind, in einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf.
35. Verwendung nach Anspruch 33 oder 34 von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 20 oder 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung oder der ZNS bezogenen Erkrankung um eine Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen; neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Symptomen; und neuropathologischen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Fehlfunktionen handelt.
36. Verwendung nach einem der Ansprüche 33 bis 35 von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der ZNS Erkrankung, der ZNS bezogenen Erkrankung, neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen um Migräne und/oder Gehirnschädigungen handelt.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 33 bis 36 von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen
Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebraler Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie und Anfälle im allgemeinen, Psychosen, Schizophrenie, Autismus, OCD-Syndrom, cognitiven Erkrankungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Depressionen, bipolaren und/oder unipolaren Depressionen, Angstzuständen, Demenz, seniler Demenz,
Alzheimer Demenz, demyelinisierenden Erkrankungen, Multipler Sklerose und Gehirntumoren.
38. Verwendung nach einem der Ansprüche 33 bis 37 von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 20 oder 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass die ZNS- Erkrankung, und/oder ZNS bezogenen Erkrankung, und/oder neuropathologischen, neuropsychiatrischen und/oder neurodegenerativen Störungen, Symptomen und/oder Fehlfunktionen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus cerebrovaskulären Störungen, Schmerz, Schmerz- . bedingten Störungen, Abhängigkeit, Drogen-bedingten Störungen, Amnesie, Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, Störungen des circadianen Rhythmus und Cushing Syndrom.
39. Verwendung nach einem der Ansprüche 33 bis 38 von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A-
Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
40. Verwendung nach einem der Ansprüche 33 bis 39 von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 20 oder 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 300 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
41. Verwendung nach einem der Ansprüche 33 bis 40 von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Bindungsaffinität zum 5-HTSA- Rezeptor von kleiner oder gleich 100 nM (Ki), bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, beruht.
42. Verwendung nach einem der Ansprüche 33 bis 41 von mindestens einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass die
Behandlung und/oder Prophylaxe auf einer Modulation der 5-HT5- Rezeptoraktivität und zusätzlich auf einer Bindungsaffinität zum 5-HT5A- Rezeptor von kleiner oder gleich 10 μM (Ki), vorzugsweise kleiner oder gleich 300 nM (Ki), besonders bevorzugt kleiner oder gleich 100 nM (Ki)1 jeweils bestimmt gemäß einem geeigneten Testmodell, in dem Subjekt, das einer solchen Behandlung und/oder Prophylaxe bedarf, beruht.
43. Verwendung von mindesterns einer Guanidinverbindung gemäß der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 20 oder 33 und 34, und/oder die entsprechenden enantiomeren, diastereomeren und/oder tautomeren Formen davon, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und/oder die entsprechenden Wirkstoffvorstufen ("Prodrugs") davon, wobei die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, Rz3, Rz4, .
Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A1 RA\ RA 2, RA3, RA4, B, RW\ RW2, Rw t D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ , die gleichen Bedeutungen wie jeweils vorstehend definiert besitzen, zur Verwendung als Arzneimittel nach Anspruch 21 und/oder zur einer oder mehrerer der Verwendungen gemäß einem der Ansprüche 33 bis 42,
wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 2, a, b, c, Rz\ Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA 1, RA2, RA3, RA4, B, RW\ RW 2, Rw3, D, E, Q, X1, X2, X3, X4, X5, R0 1, RQ 2, RQ3, RQ4, RQ5, RQ6, RQ7 und RQ 8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw1, Rw2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit Z gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RRESτ = XRESrR3REST worin XREST = O, S, NR4 REST. worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(H) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies
Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder R7 jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CH(CrC6-Alkyl)Aryl oder -CH(CrC6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B 1) keiner der Reste Rw\ Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw 1, Rw2 und Rw3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten; (vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/'- (2-ch!orbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R5 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NR2 5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A1 B, Rw 1, Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xü) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C3-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6R0 7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5, Rz5*, Rz6, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A1 RA 1, RA 2, RA3, RA4, B, Rw i Rw , Rw ) D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R 8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe Vz soll nicht den Rest NRZ 5-CO- worin Rz 5 = Wasserstoff ist bedeuten; (x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-AIkVl1 C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6R0 7 bedeuten soll, wobei vorzugsweise für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z, a, b, c, R2 1, R2 2, R2 3, R2 4, R2 5, R2 5*, R2 6, R2 7, V2, W, W1, W2, W3, A, RA 1, RA 2, RA 3, RA 4, B, RW\ RW 2, RW 3, D, E, Q1 X1, X2, X3, X4, X5, RQ\ RQ2, RQ3, RQ4F RQ5, RQ6, RQ7 und RQ8 die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf oder dreizehn der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii):
(i) vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn W = W1 ist, dann keiner der Reste Rw 1, Rw 2 oder Rw 3 für eine meta-ständig zur Verknüpfungsposition mit 2 gebundene Gruppe CO-NH-phenyl-(meta-SO2NH-REST) oder SO2-NH-phenyl-(meta-SO2NH- REST) steht, wobei REST = -CH(R1REST)-CH2-CORREST mit RREST = XREST-R3REST worin XREST = O, S, NR4REST, worin R3REST und R4REST unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H1 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Zuckern, Sterioden und im Falle der freien Säure alle pharmazeutisch verträglichen Salze davon und mit R1REST ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Aryl, welches gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Amino, Aminoalkyl, Carboxy, Cyano und Nitro substituiert sein kann, bedeutet;
(ii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyridyl mit (1) X1 = N und R4 = freies Elektronenpaar oder (2) X5 = N und R8 = freies Elektronenpaar oder (3) X2 = N und R5 = freies Elektronenpaar oder (4) X4 = N und R7 = freies Elektronenpaar ist, dann Rδ keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeutet;
(iii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Pyrimidyl mit (1) X1 = N und X5 = N oder (2) X1 = N und X3 =N oder (3) X3 = N und X5 = N ist, dann keiner der Substituenten R4, R5, R6, R7 oder R8 für die Reste Aryl oder Hetaryl steht;
(iv) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass R1, R2, R3, W und Z die vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen, dann Q nicht für (1) Q = Pyrimidyl mit X1 = N und X5 = N oder (2) Q = Triazinyl mit X3 = N, X1 = N und X5 = N stehen soll;
(v) und/oder vorzugsweise mit den Maßgaben (A) und (B) mit (A) dass wenn (A1) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X1 = N und R4 = ein freies Elektronenpaar oder (A2) Q = Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl mit jeweils X5 = N und R8 = ein freies Elektronenpaar ist, dann im Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyrimidyl oder Pyrazinyl die Reste R5 und/oder Rr jeweils nicht -CH2-Aryl, -CH(Alkyl)Aryl oder -CH(Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und Fall (A1) oder (A2) mit Q = Pyridyl jeweils keiner der Reste R4, R5, R7 oder R8 einen Rest -CH2-Aryl, -CHCd-Cβ-AlkylJAryl oder -CH(CrC6-Alkyl)Hetaryl bedeuten sollen und gleichzeitig mit (B) dass wenn W = W1 ist, dann (B1) keiner der Reste Rw1. Rw2 oder Rw3 für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z para-substituierten F-, CN-, Cl-, Me- oder OMe-Rest steht oder (B2) für den Fall dass der Rest A für einen in Bezug zur Verknüpfungsstelle Z ortho- substituierten Cl-Rest steht, dann die Reste B, Rw1, Rw2 und Rw 3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten ;
(vi) und/oder vorzugsweise ausgenommen die Verbindung Λ/-[3-Benzylpyrid-2yl]-Λ/ - (2-chlorbenzyl)guanidin;
(vii) und/oder vorzugsweise mit den folgenden Maßgaben (1) bis (3), die für Z gelten sollen wenn W = W1 ist:
(1) dass wenn c = 0 und b = 0 , dann a nicht 2 ist,
(2) dass wenn a = 0 und b = 0, dann c nicht 2 ist, und
(3) dass wenn b = 0, dann die Summe aus a+c nicht gleich 2 ist.
(viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R5, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- worin Rz5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRZ 5-CO- bedeuten; (xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und V2 = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw1, Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA 2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S1 wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll;
, wobei besonders bevorzugt für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z1 a, b, c,
R2 1, Rz2, R2 3, R2 4, R2 5, Rz5*, Rzδ, Rz7, Vz, W, W1, W2, W3, A, RA\ RA 2, RA3, RA4, B, Rw , Rw , Rw , D, E, Q, X , X , X , X , X , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ , RQ und RQ die vorstehend genannten Bedeutungen gelten sollen, vorbehaltlich von einer, zwei, drei, vier, fünf oder sechs der Maßgaben unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Maßgaben (i) bis (xiii): (viii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Q gilt (i) X1 und X4 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste Rs, R6 und R8 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.) oder (ii) X2 und X5 = jeweils N bedeuten, dann keiner der verbleibenden Reste R4, R6 und R7 steht für einen Rest aus der Gruppe 3.).
(ix) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1, dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- worin R2 5 = Wasserstoff ist bedeuten;
(x) und/oder gegebenenfalls vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn für den Rest Z gilt a = 1 , dann die Gruppe V2 soll nicht den Rest NRz5-CO- bedeuten;
(xi) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, daß wenn Z für den Rest Z1 mit a = 1 und b = c = 0 oder mit b = 1 und a = b = 0 oder mit c = 1 und Vz = -CO- und a = b = 0 und W für den Rest W1 steht, dann die Reste A, B, Rw\ Rw2 und Rw 3 sollen nicht so ausgewählt sein, dass einer davon für die Gruppe SO2-NRA2RA3 mit RA 2 = H und RA3 = substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl, oder substituierter oder unsubstituierter nicht-aromatischer Ring; steht und die übrigen jeweils H sind; bereitgestellt.
(xii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn X1 = N oder X1 und X5 = jeweils N, dann B, Rw 1 , Rw 2 und Rw 3 nicht gleichzeitig für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-Ce- Alkinyl, Hetaryl mit der Definition stabiler 5- bis 7-gliedriger monocyclischer aromatischer Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, Heteroatome ausgewählt aus N, O und S , wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist oder ein stabiles bi- oder tricyclisches System, welches mindestens einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Ring, welcher 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S, wobei die übrigen Ringatome Kohlenstoff sind, aufweist; und eine carbocyclische Gruppe mit der Definition gegebenenfalls substituierter 3- bis 8- gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltender Ring Cyclus oder ein gegebenenfalls substituiertes 6- bis 11-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder aromatisches nur Kohlenstoffatome als Ringatome enthaltendes bicyclisches Ringsystem;
(xiii) und/oder vorzugsweise mit der Maßgabe, dass wenn Q = Q1, Q2, Q4 oder Q5, dann R6 keinen Rest -CO-NRQ6RQ7 bedeuten soll.
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