DE2439283A1

DE2439283A1 - Neue pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2439283A1
Application number: DE2439283A
Authority: DE
Inventors: Joerg Dr Frei; Atso Dr Ilvespaeae; Ernst Dr Schweizer
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-08-24
Filing date: 1974-08-16
Publication date: 1975-02-27
Also published as: DK397574A; US3947441A; JPS5049289A; ATA685974A; FR2241317B1; NL7410688A; SE7410028L; FR2241317A1; AU7259074A

Description

CIBA-GEIGYAG. CH-4002 Basel Ι^ΕΟ>"\ ^QOl I

4-8947/1+2/= Deutschland

Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinderivate mit wertvollen biologischen Eigenschaften, diese Verbindungen als neue Stoffe und sie enthaltende Arzneimittel und Arzneimittelkombinationen.

Die erfindungsgemässen neuen Pyrimidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I,

R₁-NH- Γ

R₂- Sl 11 (D

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in welcher

^Rl ^eine Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxy-

gruppe ,
^R2 eine Amino-, Hydroxy-, Hydroxyamino- oder

geschlitzte Hydroxyaminogruppe, R3 eine gegebenenfalls mono- oder polysubstituierte, höchstens zweikernige Aryl- oder Aralkylgruppe, und

^R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.

In den neuen Pyrimidinderivaten ist eine geschützte Hydroxygruppe R,.sowie eine gegebenenfalls in R₂ vorliegende geschützte Hydroxygruppe z.B. eine in saurem Medium spaltbare Gruppe, z.B. eine tertiäre Alkoxygruppe, wie die 1,1,2,2-Tetrame thylpropoxygruppe oder die Tert.butoxygruppe, eine niedere 1-Alkoxyalkoxygruppe oder eine analoge, d.h. ebenfalls zwei an das gleiche Kohlenstoffatom gebundene Sauerstoffatome aufweisende cyclische Gruppe, z.B. eine 1-Aethoxyäthoxy- oder 1-Butoxyäthoxygruppe bzw. eine 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy-,

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^Methoxy-tetrahydrothiopyran-A'-yloxy- oder l,l-Dioxo-4-methoxy-tetrahydrothiopyran-4-yloxy-gruppe, eine Tetrahydrofuran- 2-yloxy-gruppe und vor allem eine Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe, oder eine in schwach basischem Medium spaltbare Gruppe, wie die Methoxyacetoxygruppe.

Im weiteren kann eine geschützte Hydroxygruppe R, sowie eine gegebenenfalls in R« vorliegende geschützte Hydroxygruppe auch eine durch Hydrogenolyse spaltbare Gruppe, wie eine Monoarylmethoxygruppe oder Diarylmethoxygruppe, z.B. die Benzyloxygruppe oder eine inerte Substituenten tragende Benzyloxygruppe, bzw. die Diphenylmethoxygruppe, sein. Als inerte Substituenten einer Benzyloxygruppe R-, kommen vor allem niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppen, wie die Methylgruppe und die Methoxygruppe, in Betracht.

Ro ist beispielsweise eine 1-Naphthyl-, 2-

Naphthyl-, Phenäthyl-, a-Methylphenäthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, (1-Naphthylmethyl)-, (2-Naphthylmethyl)- und insbesondere eine Phenyl- oder Benzylgruppe. Diese Gruppen, vor allem die beiden letztgenannten,können beispielsweise durch'einen bis vier Substituenten aus der Reihe der HalogenatoniG bis Atomnummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4-Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und Methylendioxygruppen substituiert sein, wobei fUr sich allein oder neben andern der obengenannten Substituenten vorzugsweise höchstens zwni Hydroxygruppen oder Trifluormethylgruppen, oder

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höchstens eine Methylendioxygruppe vorliegt. Halogenatome bis Atomnummer 35 sind Fluor-, Brom- und vor allem Chloratome, Alkyl-, Alkoxy- und 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen z.B. Aethyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, 1-Hydroxyäthyl- oder 1-Hydroxybutylgruppen und vor allem Methyl-, Methoxy- bzw. Hydroxymethylgruppen. Als Beispiel eines monosubstituierten Restes Rq sei die p-Chlorphenylgruppe, als disubstituierter Rest Ro die 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, als trisubstituierter Rest R„ die 3,4,5-Trimethoxybenzylgruppe, und als tetrasubstituierter Rest die 2,3,4,5-Tetramethoxybenzylgruppe genannt, doch kommen ebenso auch weitere, höchstens zweikernige

Aryl- oder Aralkylgruppen, insbesondere Phenyl- oder Benzylgruppen, die einen oder mehrere, vorzugsweise bis drei, gleiche oder verschiedene der oben genannten Substituenten tragen, als Reste Ro in Betracht. R, ist als niedere Alkylgruppe eine solche mit höchstens 6, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Propyl- oder Butylgruppe und insbesondere eine Methyloder Aethylgruppe.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgem'äss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher

eines der Symbole X und Y einen austauschbaren Rest und das andere einen austauschbaren Rest oder eine Amino- oder Hydroxygruppe bedeutet,

und Ro und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

R₁ - NH₂ (III)

in welcher R-. die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in einer zum Ersatz von mindestens einem der austauschbaren Reste X und Y ausreichenden Menge umsetzt und ein Reaktionsprodukt, in welchem noch ein austauschbarer Rest X oder Y vorhanden ist, wiederum mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt oder durch Umsatz mit Ammoniak oder durch partielle Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Aminogruppe bzw. Hydroxygruppe R₂ UberfUhrt und gewUnschtenfalls in einer Vorbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, eine

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geschlitzte Hydroxygruppe und gegebenenfalls R₉ eine geschlitzte Hydroxyaminogruppe ist, wahrend R₃ und R die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Hydroxygruppe und gegebenenfalls die Hydroxyaminogruppe freisetzt, und/oder gewünschtenfallc eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind austauschbare Reste X und/oder Y beispielsweise Halogenatome, wie Brom und insbesondere Chlor,oder niedere Alkylthio- und Alkylsulfonylgruppen, wie die Methylthio- und die Methylsulfonylgruppe. Eine geschlitzte Hydroxygruppe R-. der Verbindung der allgemeinen Formel III ist beispielsweise eine der weiter oben genannten Gruppen.

Die erfindungsgemä'sse Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit solchen der allgemeinen Formel III erfolgt beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 150⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel und nötigenfalls im geschlossenen Gefäss. Als Lösungsmittel flir Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Hydroxygruppe geschlitzt ist,

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können beispielsweise Nitrile wie Acetonitril,in der bzw. den Amidgruppen substituierte Amide, wie N,N-Dimethy1formamid oder Ν,Ν,Ν',N',N",N"-Hexamethy!phosphorsäure tr iamid, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder

Chloroform, ätherartige Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und als Lösungsmittel fUr Umsetzungen mit dem von der allgemeinen Formel III umfassten Hydroxylamin Überdies und vor allem niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, verwendet werden. Innerhalb des obengenannten Temperaturintervalls liegen die Reaktionstemperatüren fUr Umsetzungen mit Hydroxylamin vorzugsweise im unteren bis mittleren Bereich, d.h. zwischen ca". 20 und 90⁰C und insbesondere zwischen 35 und 65⁰C, und die Reaktionstemperaturen, flir die Umsetzungen mit den anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise im mittleren Bereich von ca. 50-12O⁰C, insbesondere ca. 65-105⁰C, und vor allem bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, fells diese im zuletzt genannten Bereich liegt.

Partielle Umsetzungen von Verbindungen

der allgemeinen Formel II, in denen X und Y austauschbare Reste sind, mit der ungefähr äquimolaren

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Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel III werden ebenfalls in den obengenannten Lösungsmitteln und Temperaturbereichen ,jedoch gegebenenfalls näher an deren unteren Grenzen durchgeführt. Sind X und Y identisch, so reagiert zunächst Y. Die Wahl· eines geringen Unter- oder Ueberschusses an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel III bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II richtet sich u.a. nach der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe sowie nach den Trennungsmöglichkeiten von Ausgangsstoffen, partiellen und vollständigen Umsetzungsprodukten oder den aus diesen bei einer erfindungsgemässen Folgereaktion entstehenden Produkten.

Die nötigenfalls an die erfindungsgemässe Hauptreaktion anschliessende Umsetzung von Reaktionsprodukten, in denen noch einer der Reste X und Y, vorzugsweise X, eine austauschbare Gruppe, wie z.B. ein Halogenatom, insbesondere Chlor, oder eine niedere Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppe, insbesondere die Methylthio- oder Methylsulfonylgruppe, ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III- kann unter den weiter oben genannten Bedingungen der Hauptreaktionen erfolgen. Die Umsetzung mit Ammoniak zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Aminogruppe R₂ erfolgt beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca. 13O-2OO°C, vorzugsweise 140-18O⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol oder Methanol, und nötigenfalls, d.h. in den meisten Fällen,, im geschlossenen Gefäss.

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Die ebenfalls an die Hauptreaktion anschliessende Hydrolyse von Reaktionsprodukten, in denen noch einer der Reste X und Y, vorzugsweise X eine austauschbare Gruppe, insbesondere ein Halogenatojn, vor allem Chlor ist, zu entsprechenden Verbindungen mit einer Hydroxygruppe R₉ erfolgt beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca.'20 und 100⁰C in alkalischem oder gegebenenfalls, wenn R-. eine Hydroxygruppe ist bzw. im Endprodukt sein soll, in saurem Medium. Vorzugsweise wird die Hydrolyse in einer niederalkanolisch-wässriger,z.B. methanolisch-wässriger oder äthanolisch-wässriger, oder in wässriger Alkalihydroxidlösung, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung bei deren Siedetemperatur durchgeführt.

Die gewUnschtenfalls an die Hauptreaktion und gegebenenfalls eine der vorgenannten Folgereaktionen anschliessende Freisetzung einer geschlitzten Hydroxygruppe R₁ und einer gegebenenfalls vorhandenen geschützten Hydroxyaminogruppe R~ richtet sich nach der Art der Schutzgruppen. Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine bzw. zwei in saurem Medium spaltbare Schutzgruppen enthalten, werden beispielsweise mit stark verdünnter, z.B. 0,5.bis 2-n. , vorzugsweise 1-n. Salzsäure bei Temperaturen" zwischen ca. 0 und 50⁰C, vorzugsweise bei

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Raumtemperatur behandelt. Gewisse geschlitzte Hydroxygruppen lassen sich auch durch Behandlung mit wässriger Essigsäure, z.B. .l-Niederalkoxy-äthoxygruppen mit 5%-iger Essigsäure bei ca. 20°C und die 1,1,2,2-Tetramethylpropyloxygruppe mit 80%-iger Essigsäure auf dem siedenden Wasserbad, quantitativ spalten» während die Tert.butoxygruppe z.B. mit Trifluoressigsäure gespalten werden kann.

Als in basischem Medium spaltbare, geschlitzte Hydroxygruppe kann z.B. die Methoxyacetoxygruppe mit verdllnnter wässriger Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gespalten werden. Diese Reaktion kann auch zusammen mit dem vorgenannten Austausch einer Gruppe X oder Y gegen Ammoniak, welcher energischere Bedingungen erfordert, durchgeführt werden.

Die Hydrogenolyse von hierfür geeigneten Gruppen, insbesondere von Monoarylmethoxygruppen, wie der Benzyloxygruppe, oder von Diarylmethoxygruppen, wie der Diphenylmethoxygruppe, kann in Gegenwart der üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von . Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Methanol, Aethanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder bei massig

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erhöhten Temperaturen und Drücken, erfolgen, wobei die zu faltende Verbindung als solche oder als Säureadditionssalz, insbesondere als Hydrochlorid, eingesetzt wird.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind einzelne bekannt, vgl. z.B. US-Patentschrift 1.242.834 und DT-Auslegeschrift 1.103.931 sowie NL-Patentanmeldung 65,14743, Chem. Abstr. 65., 10597e. Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel II sind analog zu den bekannten Verbindungen oder nach weiteren an sich bekannten Verfahren, z.B. solche mit einer Methylthio- oder Methylsulfonylgruppe X und/oder Y beispielsweise durch Umsetzung von entsprechenden Chlorverbindungen mit Metall-alkylmercaptiden, insbesondere Natrium- oder Kalium-alkylmercaptiden, vor allem

Natrium-methylmercaptid in Methanol oder Aethanol bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, und gewUnschtenfalls Oxidation der erhaltenen Alkylthioverbindungen, z.B. Methylthioverbindungen zu Methylsulf onylverbindungen, beispielsweise mittels Peressigsaure, herstellbar. Zu Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer niederen Alkylthiogruppe, insbesondere der Methylthiogruppe.als Rest X kann man ferner auch durch Verwendung von S-Alkyl-isothioharnstoffen, insbesondere S-Methyl-isothioharnstoff, in an sich bekannten Ringschlussreaktionen gelangen.

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Ein bekannter Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III mit einer geschlitzten Hydroxygruppe R, ist das 0-(Tetrahydropyran-2-yl-hydroxylamin (Vgl. Angew. Chem. 2L·, 491 (1966). Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich beispielsweise ausgehend von N-Hydroxyphthalimid durch Anlagerung desselben an Vinylether oder analoge cyclische Verbindungen, wie Aethylvinyläther, Butylvinyläther, 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran, ~2H-thiopyran oder-2H-thiopyran-l,l-dioxid; oder durch Umsetzung von N-Hydroxyphthaiimid mit 1,1,2,2-Tetramethylpropylchlorid oder Acylierung desselben mit Methoxyessigsäureanhydrid, und in allen Fällen anschliessende Hydrazinolyse des erhaltenen O-Derivates des N-Hydroxyphthalimids herstellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen des erfindungsgemä'ssen Verfahrens, seiner Folgereaktionen sowie seiner Vorstufen, bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden.

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Sofern Endstoffe als Racemate oder Racematgemische erhalten werden, können diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung gewünschtenfalls getrennt und in ihre Antipoden aufgespalten werden.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhalt man die Verfahrensprodukte in freier Form oder als Hydrate oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

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Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Aethansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfeisäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle biologische Eigenschaften, insbesondere sind sie antibakteriell wirksam und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Derivaten des Sulfanilamids. Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B. des 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, lässt sich z.B. an mit Escherichia coli infizierten Mäusen bei peroraler Verabreichung von Dosen von 100-250 mg/kg pro Tag nachweisen. Ebenfalls

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feststellbar ist ein deutlicher Synergismus mit Sulfanilamidderivaten. Die Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I können flir sich allein oder vor allem in Kombination mit SuIfanilamidderivaten wie z.B. Sulfadiazin, Sulfamerazin, SuIfisomidin, SuIfaphenazol, SuIfachlorpyridazin, SuIfaperin, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfalen, Sulfamethoxydiazin, SuIfamethoxazol,N-(o-Cyclopropyl)-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid, N -(6-Cyclopropyl-5-methoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid» und N -[2-(Methoxymethyl)-6-methoxy-4-pyrimidinyl)-sulfanilamid zur Behandlung von bakteriellen Infektionskrankheiten bei Warmblütern, vorzugsweise unter oraler Verabreichung verwendet werden. Das Mischungsverhältnis von Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel I zu SuI-fanilamidderivat liegt vorzugsweise zwischen ca. 1:2 und ca. 1:10 je nach Wirkungsintensität und -dauer des verwendeten SuIfanilamidderivates, insbesondere bei ca. 1:5. Bei grösseren Säugetieren liegt die tägliche Dosis, nach einer nötigenfalls höheren Initialdosis,vorzugsweise bei 2-10 mg/kg Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel I und 4-40 mg/kg SuI-fanilamidderivat bzw. 6-48 mg/kg einer synergistisehen Mischung.

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Ueberdies besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze gemäss Versuchen an mit Plasmodium berghei infizierten Mäusen sowie an mit P. cynomolgi oder P.. knowlesi infizierten Affen auch Antimalaria-Wirksamkeit. So liegt z.B. an mit P. berghei infizierten Mäusen die ED₅₀ von 2-Amino-4-(hydroxyamine)-5-(pchlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin-hydrochlorid bei 4 χ 0,25 mg/kg per os und subeutan, und die kurative Dosierung derselben Verbindung bei 4x1 bis 3 mg/kg per os und subeutan. Zugleich zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie das vorgenannte Hydrochlorid,durch eine niedrige Toxizität aus.

Auch gegenüber Plasmodien potenzieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie z.B. das vorgenannte Hydrochlorid, die Wirkung von Sulfanilamidderivaten, beispielsweise der weiter oben spezifisch genannten Wirkstoffe. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können für sich allein sowie auch in Kombination mit Sulfanilamidderivaten, z.B. den weiter oben genannten, als Antimalaria-Wirkstoffe, insbesondere zur Malaria-Prophylaxe, sowie zur Behandlung der Toxoplasmose, Verwendung finden. Die Dosen liegen vorzugsweise zwischen

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0,2 und 1,0 rag/kg pro Tag, wobei die Verabreichung zur Malaria-Prophylaxe in mehrtägigen Intervallen, insbesondere einmal wöchentlich, erfolgen kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden für sich allein oder zusammen mit andern Antimalaria-Wirkstoffen, insbesondere zusammen mit der ca. 2- bis 10-fachen, vorzugsweise 5-fachen Menge eines der vorgenannten Sulfanilamidderivate entweder in kombinierten oder in separaten Doseneinheiten per os verabreicht.

Die Erfindung betrifft besonders Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, in welchen R,, R₂ und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und R-einen höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Halogenatome bis Atomnummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4-Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen·und Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest oder Phenylalkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, Ganz besonders betrifft die Erfindung Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, in welchen R, die Hydroxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxy-gruppe, R₂ die Amino-, Hydroxyamino- oder ((Tetrahydropyran-2-yloxy)ramirio]-gruppe, R₃ eine höchstens

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dreifach durch Substituenten aus der Reihe der. Halogenatome bis Atomnummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und Methylendioxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der fllr sich allein oder"neben andern der obengenannten Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen oder Trifluormethylgruppen, oder höchstens eine Methylendioxygruppe vorliegt, und R, Wasserstoff, eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet.

Vor allem betrifft die Erfindung Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, in denen R-, die Tetrahydropyran-2-yloxy- oder Benzyloxygruppe und vor allem die Hydroxygruppe, R^ die [(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino 1-gruppe und vor allem die Amino- oder Hydroxyaminogruppe, R₃ eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Chloratome, Methoxy- und Hydroxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der jedoch für sich oder zusammen mit anderen Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen vorliegen, und R, Wasserstoff odar eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet. In erster Linie betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R,, R₂, R₃ und R, die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung haben, die Gruppe R,-NH sich in 4-Stellung und die Gruppe R« sich in 2-Stellung befindet.

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Insbesondere betrifft die Erfindung die in den Beispielen genannten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, vor allem das 2-Amino-4-(hydroxyamino)~5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und das 2-Amino-4r (hydroxyamino)-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie die Hydrochloride.

Die Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren S'äureaddit ions salze werden für sich allein oder in Kombination mit antibakteriellen Sulfanilamidderivaten vorzugsweise oral oder gegebenenfalls rektal, entweder in Doseneinheitsformen, wie Tabletten,

Dragees oder Kapseln bzw. Suppositorien, oder als nichteinzeldosierte Applikationsformen, insbesondere in Form von Sirups verabreicht. Die genannten' Applikat ions formen können die Üblichen Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe enthalten und in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Doseneinheitsformen flir die orale Verabreichung enthalten beispielsweise 20 bis 100 mg Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel I und 50 bis 500 mg Sulfanilamidderivat. Sirups enthalten z.B. dieselben oder die halben Mengen der beiden Wirkstoffe in 5 ml.

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Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten näher erläutern:

a) 2000 g Sulfaäiazin, 400 g 2-Amino-4-(hydroxyamino) 5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, 260 g Maisstärke und 260 g Lactose werden gründlich gemischt. Die erhaltene Mischung wird mit 60 g Glycerin und einer Lösung von 100 g Gelatine in dest. Wasser weitergemischt und anschliessend 20 Minuten geknetet. Die nun homogene, feuchte Masse wird durch ein Sieb

von 25 Maschen pro cm granuliert und getrocknet. Das trockene

2 Granulat wird durch ein.Sieb von 60 Maschen pro cm passiert und anschliessend während einer Stunde mit 150 g Kartoffelstärke, 150 g Talk und 20 g Magnesiumstearat gemischt. Das erhaltene Gemisch wird zu 10¹OOO Tabletten von je 340 mg Gewicht, enthaltend je 200 mg Sulfadiazin und 40 mg 2-Amino-4-(hydroxyamine)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, gepresst.

Anstelle des Sulfadiazins kann z.B. auch dieselbe Menge Sulfamethoxazol verwendet werden.

b) 250 g 2-Amino-4-(hydroxyamine)-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g

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kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Pyrimxdinderivaten der allgemeinen Formel Sie sollen den Umfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben

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Beispiel 1

7,6 g 2-Amino-4-chlor-5-(3,4»5-triraethoxybenzyl)-pyrimidin und 6,5 g O-(Tetrahydropyran-2-yl)-hydroxylamin werden 12 Stunden in 170 ml Acetonitril unter RUckfluss gekocht. Von einem geringen Niederschlag wird abgenutscht und das Acetonitril abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungs- und Eluiermittel gereinigt. Das 2-Amino-4-f(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrat schmilzt bei 75 80°.

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Beispiel 2

6 g 2-Amino-4-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(3,4f5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrat werden in 40 ml 1-n. Salzsäure 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit 1-n. Natronlauge das pH auf 7 eingestellt. Das ausgefallene 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wird abgenutscht und aus Butanol umkristallisiert, Smp. 208-210°.

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Beispiel 3

6 g 2,4-Dichlor-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 11,7 g O-(Tetrahydropyran —2-yl)-hydroxylamin werden 12 Stunden in 50 ml Acetonitril unter RUckfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird von einem geringen Niederschlag abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Methylenchloridphase wird auf neutrales Aluminiumoxid als Adsorbens aufgezogen. Beim Eluieren mit Methylenchlorid wird nach einem Vorlauf, der nicht-umgesetzte Chlorverbindung enthält, das 2,4-Bis-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-( 3, 4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin gewonnen, welches nicht kristallisiert.

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Beispiel 4

3,8 g 2,4-Bis-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino ] -5- ( 3, 4, 5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin werden in 30 ml 1-n. Salzsäure 10 Minuten bei Raumtemperatur gerUhrt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 1-n. Natronlauge neutralisiert und das ausfallende OeI in Methylenchlorid aufgenommen. Durch Chromatographieren an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluiermittel erhält man das 2-[(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-4-(hydroxyamino)—5 - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin vom Smp. 190-192°.

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Beispiel 5

3 g 2-Amino-4-chlor-5-(3,4.5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin werden zu einer aus 1,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 0,46 g Natrium und 50 ml abs. Methanol bereiteter methanolischen Hydroxylaminlösung gegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 40° gerührt. Anschliessend wird es im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Butanol umkristallisiert, wobei das 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Smp. 208-210° erhalten wird, das identisch ist mit dem im Beispiel 2 beschriebenen Produkt.

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Beispiel 6

7,6 g 2-AmInO-A-ChIOr-S-(3,4,5-trimethoxybenzy1)-pyrimidin und 6,7 g O-Benzyl-hydroxylamin werden in 100 ml Acetonitril 12 Stunden unter RUckfluss gekocht. Nach Erkalten fällt das 2-Amino-4-(benzyloxyamino)-5-(3,4;5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid aus. Es wird abgenutscht und schmilzt nach Umkristallisation aus Dimethylformamid bei 272°.

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Il Il If I

Beispiel 7

1 g 2-Amino-4-(benzyloxyamino)-5-(3,415-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-hydrochlorid wird in 100 ml warmem Dimethylformamid gelöst und unter Wasserstoff-Normaldruck bei Raumtemperatur in Gegenwart von 100 mg 5%-igem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 1-n. Natronlauge aufgeschlämmt, wobei sich das 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyritnidin kristallin abscheidet. Es wird abgenutscht und aus Butanol umkristallisiert, Smp. 208-210°. Es ist mit dem im Beispiel 2 beschriebenen Produkt identisch.

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• II Il

I. Ii

Beispiel 8

17,5 g 2-Araino-4-chlor-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin und 18,6 g O-(Tetrahydropyran-2-yl)-hydroxylamin werden in 400 ml Acetonitril während 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den öligen Rückstand nimmt man in Aether auf, wobei das 2-Amino-4-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin-hydrochlorid auskristallisiert. Zur UeberfUhrung in die freie Base werden 5,0 g rohes Hydrochlorid zwischen verdünnter Natronlauge und Chloroform verteilt. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aethanol schmilzt das 2-Amino-4-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin bei 200-202°.

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Beispiel.9

12 g rohes 2-Amino-4-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin-hydrochlorid werden in 100 ml 1-n. Salzsäure 5 Minuten bei 40° und eine Stunde bei Raumtemperatur gerllhrt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Luftstrom getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aethanol/ Aether schmilzt das 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(p-chlorphenyl)-o-äthyl-pyrimidin-hydrochlorid bei 294° unter Zersetzung.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I,

R₁-NH-R₂-

(D

in welcher

R, eine Hydroxygruppe oder geschlitzte Hydroxygruppe, Ry eine Amino-, Hydroxy-, Hydroxyamino- oder

geschlitzte Hydroxyaminogruppe, Ro eine gegebenenfalls mono- oder polysubstituierte, höchstens zweikernige Aryl- oder Aralkylgruppe, und

R, Wasserstoff oder eine, niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Additions salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

1-. U X

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- Ii

ι 1 ι

in welcher

R₁ - NH₂ (III)

in welcher R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, in einer zum Ersatz von mindestens einer der austauschbaren Reste X und Y ausreichenden Menge umsetzt, und ein Reaktionsprodukt, in welchem noch ein austauschbarer Rest X oder Y vorhanden ist, wiederum mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt oder durch Umsatz mit Ammoniak oder durch partielle Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit- einer Aminogruppe bzw. Hydroxygruppe R2 Überführt und gewUnschtenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R.. eine geschlitzte Hydroxygruppe und gegebenenfalls Rj eine geschützte •Hydroxyaminogruppe ist, während R^ und R, die unter der Formel I-angegebene Bedeutung haben, die Hydroxygruppe und gegebenenfalls die Hydroxyaminogruppe freisetzt, und/oder gewUnschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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Ii ι ι

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R-, R₂, Ro und R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R,» R2 und R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R₃ einen höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Halogenatome bis Atomnummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und der Methyleridioxygruppe substituierten Phenylrest oder Phenylalkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R.. die Hydroxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- oder Benzyloxygruppe, R„ die Amino-, .Hydroxyamino- oder [(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-gruppe, R₃

eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe

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der Halogenatome bis Atomnummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder l_THydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und Methylendioxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der für sich allein oder neben andern der obengenannten Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen oder Trifluormethylgruppen, oder höchstens eine Methylendioxygruppe vorliegt, und R, Wasserstoff, eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidinderivate der im Anspruch angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen IU die Tetrahydropyran-2-yloxy-, Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, R^ die [(Tetrahydropyran-2-yloxy )-amino]-, Amino- oder Hydroxyaminogruppe, Ro eine höchstens dreifach durch Substituenten aus.der Reihe der Chloratome, Methoxy- und Hydroxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der jedoch fUr sich oder zusammen mit anderen Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen vorliegen, und R, Wasserstoff oder eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

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6. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidinderivate der im An spruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R, die Hydroxygruppe, R₂ die Amino- oder Hydroxyaminogruppe, R„. eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Chloratome, Methoxy- und. Hydroxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der jedoch für sich oder zusammen mit anderen Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen vorliegen, und R, Wasserstoff oder eine Methyloder Aethylgruppe bedeutet, und ihre Additions salze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R.., R₂, Rg und R, die im Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, die Gruppe R,-NH sich in 4-Stellung und die Gruppe R₂ sich in 2-Stellung befindet, und ihre Additions salze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt. .

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrimidinderivate der im Anspruch angegebenen allgemeinen Formel I, in welchen R.. , R₂, Ro und R, die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, die Gruppe R-j^-NH sich in 4-Stellung und die Gruppe R₂ sich in 2-Stellung befindet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren herstellt.

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9. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-4-(hydroxyamine))-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin herstellt.

10. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-4-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und sein Hydrat herstellt.

11. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2,4-Bis-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(3,4»5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin herstellt.

12. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-[(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin herstellt.

13. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-4-(benzyloxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und sein Hydrochlorid herstellt.

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14. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin und sein Hydrochlorid herstellt.

15. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Amino-4-[(tetrahydropyran-2-yIoxy)-amino]-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin und sein Hydrochlorid herstellt.

16. Modifikationen des Verfahrens gemäss Anspruch 1 und seiner Vorstufen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

17. Neue Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, , R«» Ro und R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

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18, Neue Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, , R^ und

R. die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R₃ einen höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Halogenatome bis Atomnummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und der Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest oder Ph'enylalkylrest a±t höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, Und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

19.' Neue Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die Hydroxy-, Tetrahydropyran-2-yloxy- oder Benzyloxygruppe, R₂ die Amino-, Hydroxyämino- oder [(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-gruppe, R^ eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Halogenatome bis Atomhummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und Methylendioxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der für sich allein oder neben anderen der obengenannten Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen oder Trifluormethylgruppen, oder höchstens eine Methylendioxygruppe vorliegt, und R, Wasserstoff, eine Methyloder Äethylgruppe bedeutet» und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

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20. Neue Pyrimidinderivete der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die Tetrahydropyran-2-yloxy-, Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, B^ die [(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-, Amino- oder Hydroxyaminogruppe, Ro eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Chloratome, Methoxy- und Hydroxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der jedoch fUr sich oder zusammen mit anderen Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen vorliegen, und R, Wasserstoff oder eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additions sal ze mit anorganischen und organischen Säuren.

21, Neue Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die Hydroxygruppe, R₂ die Amino- oder Hydroxyaminogruppe, R« eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Chloratome, Methoxy- und Hydroxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der jedoch fUr sich oder zusammen mit anderen Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen vorliegen, und R^ Wasserstoff oder eine Methyloder Aethylgruppe bedeutet, und ihre, pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

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22. Neue Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R₁, R„, R~ und R, die im Anspruch 20 angegebene Bedeutung haben, die Gruppe R^-NH sich in 4-Stellung und die Gruppe R2 sich in 2-Stellung befindet ^ und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

23. Neue Pyrimidinderivate der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R^, R₂f R₃ und R^ die im Anspruch 21 angegebene Bedeutung haben, die Gruppe R^-NH sich in 4-Stellung und die Gruppe R₂ sich in 2-Stellung befindet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

24. Das 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin.

23. Das 2-Amino-4-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino] 5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und sein Hydrat.

26. Das 2,4-Bis-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin_e

27. Das 2-[(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl),pyrimidin.

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28. Das 2-Amino-4-(benzyloxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und sein Hydrochlorid.

29. Das 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin und sein Hydrochlorid.

30. Das 2-Amino-4-[(tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-pyrimidin und sein Hydrochlorid.

31. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyrimidinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R^, R„, Ro und R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Tr äger s t ο f f en.

32. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Pyrimidinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-., R« und R, die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R₃ einen höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Halogenatome bis Atomnummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und der Methylendioxygruppe substituierten Phenylrest oder Phenylalkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,

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oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz desselben mit eineranorganischen oder organischen Säure, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

33. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyrimidinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die Hydroxy-, Tetrahydropyrane 2-yloxy- oder Benzyloxygruppe, R„ die Amino-, Hydroxyamino- oder [(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-gruppe, Rg eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Halogenatome bis Atomnummer 35, Alkyl-, Alkoxy- oder 1-Hydroxyalkylgruppen mit höchstens je 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Trifluormethylgruppen und Methylendioxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der fUr sich allein oder neben andern der obengenannten Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen oder Trifluormethylgruppen, oder höchstens eine Methylendioxygruppe vorliegt, und R, Wasserstoff, eine Methyloder Aethylgruppe bedeutet, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

34. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyrimidinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R* die Tetrahydropyran-2-yloxy-,

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Benzyloxy- oder Hydroxygruppe, R₂ die [(Tetrahydropyran-2-yloxy)-amino]-, Amino- oder Hydroxyaminogruppe, Ro eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Chloratome, Methoxy- und Hydroxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der jedoch für sich oder zusammen mit anderen Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen vorliegen, und R, Wasserstoff oder eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

35. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyrimidinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, die Hydroxygruppe, R₂ die Amino- oder Hydroxyaminogruppe, R~ eine höchstens dreifach durch Substituenten aus der Reihe der Chloratome, Methoxy- und Hydroxygruppen substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in der jedoch für sich oder zusammen mit anderen Substituenten höchstens zwei Hydroxygruppen vorliegen, und R, Wasserstoff oder eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

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1 >

36. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyrimidinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R.. , R₂, Rq und R/ die im Anspruch 34 angegebene Bedeutung haben, die Gruppe R,-NH sich in 4-Stellung und die Gruppe R₂ sich in 2-Stellung befindet, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

37. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Pyrimidinderivat der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R2, Rq und R, die im Anspruch 35 angegebene Bedeutung haben, die Gruppe R₁-NH sich in 4-Stellung und die Gruppe R₂ sich in 2-Stellung befindet, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

38. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Amino-4-(hydroxyamino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

39. Therapeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Amino-4-^ydroxyamino)-5-(p-chlorphenyl)-6-äthyl-

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ι ί

t ■

pyrimidin oder dessen Hydrochlorid, und üblichen Verdünnungsmitteln und/oder Tragerstoffen.

40. Therapeutische Präparate gemäss Ansprüchen 31-39, enthaltend ein antibakterielles Sulfanilamidderivat als zusätzlichen Wirkstoff.

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