EP0000336B1 - Amidino-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
Definitions
- the invention relates to amidino-benzylpyrimidines of the general formula I.
- R 1 , R 2 and R 3 which may be the same or different from one another, are hydrogen, methyl, methoxy or chlorine
- R 4 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms or benzyl
- R 5 and R 6 are the same or can be different from one another, hydrogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, trimethoxybenzyl, benzyl or phenyl, cyclohexyl, adamantyl or furfuryl or one of the radicals R 5 or R 6 the grouping ⁇ C 6 H 4 ⁇ SO 4 ⁇ NH ⁇ R 7 means, where R 7 represents the rest or the pyrimidin-2-yl-, 4-methyl-pyrimidin-2-yl, 5-methyt-pyrimidin-2-yl, 5-isopropyl-pyrimidin-2-yl, -5-methoxy-pyrimidin-2-yl, 6-me
- Suitable acids for the formation of pharmacologically acceptable salts are hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid and salicylic acid.
- R 1 , R 2 and R 3 are preferably in the 3, 4 and 5 positions of the benzene ring.
- R 4 is a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or the benzyl radical.
- R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen, methyl or methoxy are further preferred, and of these particularly preferred are those in which R 1 , R 2 and R 3 are in the Positions 3, 4 and 5 of the benzyl radical are located and are methoxy groups.
- the compounds of the general formula I are antimicrobially active in diseases caused by bacteria and protozoa and, combined with sulfonamides, potentiate their antibacterial action. They can therefore be used, for example, for bacterial diseases of the respiratory organs, digestive organs and urinary tract as well as for throat, nose and ear infections and in general for systemic infectious diseases and malaria.
- the compounds of the general formula and their salts can be combined with the sulfonamides mentioned by way of example in various mixing ratios, the ratio of compound general formula I to sulfonamide being able to vary from 1:10 to 5: 1. However, preferred mixing ratios are 1: 1 to 1: 5. As a rule, 20 to 550 mg of an active ingredient of the general formula I are suitable as doses.
- These compounds can be prepared with or without a solvent.
- suitable solvents are pyridine, ethanol or water or mixtures of these solvents.
- the reaction temperatures are between 0 and 150 ° C, preferably between 20 and 120 ° C or at temperatures up to the boiling point of the solvent used.
- the invention accordingly also relates to chemotherapeutic agents which, in addition to conventional carriers and diluents, contain a compound of the general formula I, in particular in combination with a sulfonamide, as active ingredients, and the use of the compounds of the general formula I as sulfonamide potentiators.
- chemotherapeutic agents or preparations are produced in a known manner with the usual carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application.
- the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
- Dosage forms of this type are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions.
- the active ingredients are mixed with corn starch and granulated with an aqueous gelatin solution.
- the dry granulate is sieved and mixed with the aggregates. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
- the active ingredients are granulated with aqueous gelatin solution and, after drying, are mixed with corn starch, talc and magnesium stearate. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
- the active ingredient is mixed with corn starch and granulated with aqueous gelatin solution.
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- the active ingredient is granulated with aqueous gelatin solution and, after drying, mixed with IV starch, talc and magnesium stearate. Tablets are pressed from this mixture in the usual way.
- the finely ground active ingredients are suspended in the aqueous tylose mucus. Then all other ingredients are added in succession with stirring. Finally, make up to 100.0 with water.
- the finely ground active ingredient is suspended in the aqueous tylose mucus. Then all other ingredients are added in succession with stirring. Finally, make up to 100.0 with water.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft Amidino-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I
- Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure und Salicylsäure in Frage.
- Bevorzugt stehen die Substituenten R1, R2 und R3 in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzolringes. Unter den Verbindungen der Formel I sind dabei diejenigen bevorzugt, in denen R4 ein Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder der Benzylrest ist.
- Unter den genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind weiter bevorzugt diejenigen, in denen R1, R2 und R3 Wasserstoff, Methyl oder Methoxy bedeuten, und davon besonders bevorzugt solche Substanzen, in denen sich R1, R2 und R3 in den Stellungen 3, 4 und 5 des Benzylrestes befinden und Methoxygruppen sind.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind antimikrobiell wirksam bei durch Bakterien und Protozoen hervorgerufenen Krankheiten und potenzieren, kombiniert mit Sulfonamiden, deren antibakterielle Wirkung. Sie können daher beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen der Atmungsorgane, Verdauungsorgane und Harnwege sowie bei Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen und allgemein bei systemischen Infektionskrankheiten und bei Malaria verwendet werden.
- Solche Sulfonamide sind beispielsweise:
- 2-Sulfanilamido-pyridin, 2-Sulfanilamido-thiazol, 2-Sulfanilamido-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,6-dimethyl-pyrimidin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethyl-pyrimidin, 5-Sulfanilamido-3,4-dimethyl-isoxazol, 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin, 3-Sulfanilamido-6-chlor- pyridazin, 4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxy-pyrimidin, 3-Sulfanilamido-2-phenyl-pyrazol, 2-Sulfanilamido-5-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-oxazol, 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, 4-Sulfanilamido-5,6-di- methoxy-pyrimidin, 4-Sulfanilamido-3-methoxy-1,2,5-thiadiazol, 4-Aminobenzol-sulfonyl-guanidin.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel und ihre Salze können mit den beispielhaft genannten Sulfonamiden in verschiedenen Mischungsverhältnissen kombiniert werden, wobei das Verhältnis Verbindung allgemeine Formel I zu Sulfonamid von 1:10 bis 5:1 variieren kann. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind jedoch 1:1 bis 1:5. Dabei kommen in der Regel als Dosierung 20 bis 550 mg eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I in Betracht.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I geschieht nach den für die Herstellung von Amidinen üblichen Methoden, wie sie u.a. im Houben-Weyl "Methoden der ; organischen Chemie", Band 1 1/2 beschrieben sind, indem man einen Imidsäureester der allgemeinen Formel II
- Die Imidsäureester der allgemeinen Formel II und ihre Herstellung sind in der deutschen Patentanmeldung P 27 30 468.3 vom 6. Juli 1977 der Anmelderin beschrieben.
- Amine der allgemeinen Formel 111 können beispielsweise sein:
- Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Benzylamin, 3,4,5-Trimethoxybenzylamin, N-Phenyl-piperazin, Furfurylamin, Cyclohexylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Anilin und Sulfonamide wie beispielsweise 2-Sulfanilamino-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methyl-pyrimidin, 2-Sulfanilarnido-5-isopropyl-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-5-methoxy-pyrimidin, 3-Sulfanilamido-6-methoxy-pyridazin, 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol und 2-Sulfanilamido-pyridin.
- Die Herstellung dieser Verbindungen kann mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Als mögliche Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Pyridin, Athanol oder Wasser bzw. Gemische dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 150°C, bevorzugt zwischen 20 und 120°C bzw. bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
- Verwendet man beispielsweise N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-acetamidsäureäthylester und Anilin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
- Zum Wirksamkeitsnachweis wurden erfindungsgemäße Substanzen im Tierversuch am Modell der sogenannten Aronson-Sepsis, wobei mit Streptococcus agalactiae infiziert wird, geprüft und mit dem bekannten Trimethoprim verglichen. Hierzu wurden Gruppen von je 30 weiblichen Mäusen mit' einer tödlichen Dosis von Streptococcus agalactiae 7941 infiziert und 2 Stunden nach der Infektion mit einer Mischung von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg einer der erfindungsgemäßen Substanzen behandelt. Außer einer nicht behandelten Kontrollgruppe wurde eine zweite Gruppe mit dem als Referenzsubstanz dienenden Gemisch von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg Trimethoprim behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt und diese Zahl durch die Zahl der überlebenden aus der mit der Referenzsubstanz behandelten Gruppe dividiert. Der so erhaltene Zahlenwert (Trimethoprimfaktor) ist ein Maß für die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen im Vergleich zum Trimethoprim. F = 2 bedeutet also, daß die Substanz doppelt so wirksam ist wie Trimethoprim. Aus der folgenden Tabelle geht eine Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen gegenüber dem Trimethoprim bis zum 5,4-fachen hervor.
- Gegenstand der Erfindung sind demnach auch chemotherapeutische Mittel, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I, insbesondere in Kombination mit einem Sulfonamid als Wirkstoffe enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Sulfonamidpotentiatoren.
- Die chemotherapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in bekannter Weise hergestellt.
- Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen.
- 16,2 g N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester werden in 120 ml Pyridin gelöst und mit 14 ml gesättigter äthanolischer Ammoniak-' lösung versetzt und 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Einengen im Vacuum wird der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält 8,6 g (57,7% d.Th.) N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetamidin mit dem Fp.: 207°C.
- 1,8 g N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester werden mit 0,93 g Anilin und 20 ml absolutem Athanol unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 80 ml Wasser versetzt. Man erhält 1,1 g (53% d.Th.) N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 189°C.
- 1,8 g N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester werden mit 20 ml 40-prozentiger wässriger Dimethylaminlösung 10 Stunden bei 50-60°C gerührt. Der kristalline Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Es werden 1,24 g (69% d.Th.) N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - -trimethoxybenzyl) pyrimidin - 2 - yl] - N',N' - dimethyl - acetamidin mit dem Fp.: 220°C erhalten.
- Analog Beispiel 3 wurde N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N',N' - diäthyl - acetamidin mit dem Fp.: 154°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetamidsäure - äthylester und Diäthylamin hergestellt.
- 1,8 g N - [(4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester werden in 10 ml N-Phenylpiperazin suspendiert und auf 65°C erwärmt, bis alles gelöst ist, und danach 3 Stunden bei 90-100°C gerührt. Nach Abkühlung wird mit 100 ml Diäthyläther behandelt, der weißkristalline Niederschlag abfiltriert und aus Butylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (67% d.Th.) N - [(4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N',N' - (3 - aza - 3 - phenyl - pentamethylen) - acetamidin mit dem Fp.: 197°C.
- Analog Beispiel 5 wurde N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N',N' - tetramethylen - acetamidin mit dem Fp.: 198°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und Pyrrolidin hergestellt.
- 5,4 g N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 1,6 g Benzylamin werden in 40 ml Pyridin gelöst und 2 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Einengen im Vakuum löst man den Rückstand in der Wärme in 200 ml Essigester, klärt mit Aktivkohle und kühlt ab. Aus der Lösung kristallisieren 3,2 g (51% d.Th.) N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - benzyl - acetamidin mit dem Fp.: 164°C aus.
- Analog Beispiel 7 wurden hergestellt:
- 8. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) acetamidin mit dem Fp.: 143°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 3,4,5 - Trimethoxybenzylamin.
- 9. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N',N' - (3 - oxa - pentamethylen) - acetamidin mit dem Fp.: 205°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und Morpholin.
- 10. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - furfuryl - acetamidin mit dem Fp.: 184°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und Furfurylamin.
- 11. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - cyclohexyl - acetamidin mit dem Fp.: 183°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und Cyclohexylamin.
- 12. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - adamantylacetamidin mit dem Fp.: 248°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 1 - Adamantylamin.
- 10,8 g N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yll - acetamidsäure - äthylester werden mit 4,2 g 2 - Sulfanilamido - 5 - methoxy - pyrimidin (Sulfamethoxydiazin) in 80 ml Pyridin gelöst und 12 Stunden unter Rückfluß gerührt und das Reaktionsgemisch sodann im Vakuum eingeengt. Nach Lösen des Rückstandes in warmen Aceton und Behandlung mit Aktivkohle kristallisieren 5,43 g (60,8% d.Th.) N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2- yl] - N' - [4 - (5 - methoxypyrimidin - 2 - yl) - sulfonamidoJ - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 218°C.
- Analog Beispiel 13 wurden hergestellt:
- 14. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (5 - methylpyrimidin - 2 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 192°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 2 - Sulfanilamido - 5 - methyl - pyrimidin (Sulfaperin).
- 15. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (pyrimidin - 2 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 178°C (Zers.) aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 2 - Sulfanilamido - pyrimidin (Sulfadiazin).
- 16. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (4 - methyl - pyrimidin - 2 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 162°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 2 - Sulfanilamido - 4 - methyl - pyrimidin (Sulfamerazin).
- 17. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - (4 - sulfonylguanidino) - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 246°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 4 - Aminobenzolsulfonylguanidin (Sulfaguanidin).
- 18. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (5 - methyl - isoxazol - 3 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 155°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 3 - Sulfanilamido - 5 - methyl - isoxazol (Sulfamethoxazol).
- 19. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) . - pyrimidin - 2 -yl] - N' - [4 - (6 - methoxy - pyridazin - 3 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 168°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 3 - Sulfanilamido - 6 - methoxy - pyridazin (Sulfamethoxy - pyridazin).
- 20. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (pyridin - 2 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 237°C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 2 - Sulfanilamido - pyridin (Sulfapyridin).
- 21. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (5 - isopropyl - pyrimidin - 2 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 201 °C aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 2 - Sulfanilamido - 5 - isopropyl - pyrimidin.
- 22. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (3 - methoxy - pyrazin - 2 - yl) - sulfonamidoJ - phenyl - acetamidin mit dem Fp.: 148°C (Zers.) aus N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - acetimidsäure - äthylester und 2 - Sulfanilamido - 3 - methoxypyrazin (Sulfamethoxypyrazin, Sulfalen).
-
- Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
- Die Wirkstoffe werden mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
- Der Wirkstoff wird mit Maisstärke gemischt und mit wäßriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
- Der Wirkstoff wird mit wäßriger Gelatinelösung granuliert und nach dem trocknen mit IVIaisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepreßt.
- Die feinst gemahlenen Wirkstoffe werden in dem wäßrigen Tylose-Schleim suspendiert. Anschließend werden alle anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluß wird mit Wasser auf 100,0 aufgefüllt.
- Der feinst gemahlene Wirkstoff wird in dem wäßrigen Tylose-Schleim suspendiert. Anschließend werden alle anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluß wird mit Wasser auf 100,0 aufgefüllt.
Claims (7)
1. Amidino-benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I
in der R', R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten, R4 Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Benzyl bedeutet und R5 und R6, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Trimethoxybenzyl, Benzyl oder Phenyl, Cyclohexyl, Adamantyl oder Furfuryl oder einer der Reste R5 oder R8 die Gruppierung ―C6H4―SO2―NH―R7 bedeutet, wobei R7 den Rest
oder den Pyrimidin-2-yl-, 4-Methyl-pyrimidin-2-yl, 5-Methyl-pyrimidin-2-yl, 5-lsopropyl-pyrimidin-2-yl-, 5-Methoxy-pyrimidin-2-yl, 6-Methoxy-pyridazin-3-yl, 3-Methoxy-pyrazin-2-yl-, 5-Methyl-isoxazol-3-yl-oder 2-Pyridinyl-Rest bedeutet, oder in der R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden, der gegenbenenfalls ein Sauerstoffatom oder die N-Y-Gruppe enthalten kann, wobei Y für Methyl, Benzyl oder Phenyl steht, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze mit hierfür üblichen Säuren.
2. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N',N' - (3 - aza - 3 - phenyl - pentamethylen) - acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
3. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (5 - methoxypyrimidin - 2 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
4. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - (5 - methyl - pyrimidin - 2 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Saüren.
5. N - [4 - Amino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin - 2 - yl] - N' - [4 - pyrimidin - 2 - yl) - sulfonamido] - phenyl - acetamidin sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R1, R2, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 haben und R8 niederes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel 111
in welcher R5 und RB die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, und, falls erwünscht, die so erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch verträgliches Salz mit einer hierfür üblichen Säure überführt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 5, gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, und nicht-toxischen, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und galenischen Hilfsmitteln.
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