HU179408B

HU179408B - Process for preparing new amidino-benzyl-pyrimidines

Info

Publication number: HU179408B
Application number: HU78BA3676A
Authority: HU
Inventors: Peter Schawaechter; Klaus Gutsche; Wilhelm Kohlmann; Gerd Kroemer
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1977-07-15
Filing date: 1978-07-13
Publication date: 1982-10-28
Also published as: EP0000336A1; DK315878A; DE2732029A1; AU3790378A; JPS5419986A; AU520820B2; NO782455L; CA1129410A; ZA784012B; IL55063A0; FI782221A; IE47022B1; DE2860614D1; IE781354L; EP0000336B1; IT7825382A0; DK143273C; IT1096976B; DK143273B; AT360999B

Description

A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új amidino-benzil-pirimidinek, valamint savakkal alkotott, gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására. Ebben a képletben R¹, R² és R³ metoxicsoportot, R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R^s és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1—3 metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, fenil·, ciklohexil-, adamantil- vagy furil-csoportot jelent, vagy az R^s vagy R^á csoportok egyike -C6H4-SO2-NH-R⁷ általános képletű csoport, és e képletben R⁷ NH csopoi-C-NH2 tót vagy 5-6 tagú, aromás heterociklusos csoportot jelent, amelyben a heteroatom egy vagy két nitrogénatom vagy egy oxigénatom és egy nitrogénatom, i és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy R^sés R⁶ nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódj nak, telített, 5-7 tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben egy oxigénatomot vagy egy >N-fenil-csoportot tartalmaz.

A gyógyászatilag elfogadható sók előállításához alkalmas savak például a sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, dtromsav és szalicilsav.

Az R¹, R² és R³ csoport a benzolgyűrűben előnyösen 3-, 4- és 5-helyzetű.

Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R^s és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil- vagy fenilcsoportot, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4 vagy 5 metiléncsoportból álló pohmetilénláncot jelent, amelyet ⁵ egy oxigénatom vagy az -N-fenil-csoport szakíthat meg, vagy R^s hidrogénatomot jelent, és R⁶ a -C₆H₄-SO 2-NH-R⁷ általános képletű csoportot jelenti, és ebben a képletben R⁷ NH csoportot I ¹⁰ -c-nh₂ jelent, vagy pirimidin-2-il-, 4-metil-pirimidin-2-il-, 5-metil-pirimidin-2-il-, 5-izopropil-pirimidin-2-il·,

5-metoxi-pirimidin-2-il-, 6-metoxi-piridazin-3-il·,

3- metoxi-pirazm-2-il-, 5-metil-izoxazol-3-il- vagy 2-pi- ¹⁵ ridinil-csoportot jelent, és R*, R² és R³ jelentése ugyanaz, mint az I általános képletnél megadott.

Az I általános képletű vegyületek baktériumok és protozoák okozta betegségeknél antimikrobiális hatásúak, és szulfonamidokkal kombinálva fokozzák a 20 szulfonamidok antibakteriális hatását. így például a légzőszervek, emésztőszervek és húgyvezetékek baktériumok okozta betegségeinél, valamint torok-, orrés fülfertőzéseknél és általában szervi fertőzőbetegségeknél és maláriánál alkalmazhatók.

²⁵ Alkalmas szulfonamidok például a következők: 2-szulfanilamido-piridin, 2-szulfanilamido-tiazol, 2-szulfanilamido-pirimidin, 2-szulfanilamido-4-metilpirimidin, 2-szulfanüamido-4,6-dimetil-pirimidin,

4- szulfan3amido-2,6-dimetil-pirimidin₎ 5-szulfanilami- do-3,4-dimetil-izoxazol, 3-szulfanilamido-6-metoxi·

1/V4U8

-piridazin, 3-szulfanflamido-6-klór-piridazm, 4-szulfanilamido-2_>6-dimetoxi-piiimidin, 3-szulfanilamido-2-fenil-pirazol, 2 -szulfanilamido-5-metil-pirimidin, 2-szulfanilamido-5-metoxi-pirirnidin, 2-szulfanilamido-5-metil-izoxazol, 2-szulfanilamido-4_>5-dimetil-oxazol, 2-szulfanilamido-3-metoxi-pirazin, 4-szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, 4-szulfanilamido-3-metoxi-1 ,2,5-tiadiazol, 4-aminobenzol-szulfonil-guanidin.

Az I általános képletű vegyületek és sóik a példaként felsorolt szulfonamidokkal különböző arányban keverhetők, az I általános képletű vegyület és a szulfonamid keverési aránya 1 :10 és 5:1 között változtatható. Az előnyös keverési arány 1:1 és 1:5 között van. Ilyenkor az I általános képletű hatóanyag egyszeri adagja általában 20-550 mg.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek az amidinek előállításának ismert módszerei szerint - amint ezt többek között Houben-Weyl: „Methoden dér organischen Chemie” című könyv 11/2 kötete is ismerteti — úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű imidsav-észtert - ebben a képletben R¹, R¹, R³ és R⁴ a fenti jelentésű, és R*

1- 4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben R^s és R⁶ jelentése a fentiekkel megegyező - reagáltatunk, és egy I általános képletű amidinná alakítjuk át, ezután adott esetben a kapott vegyületet alkalmas savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk át.

A II általános képletű imidsavésztert és előállítását a 27 30 468 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben ismertetjük.

Alkalmas III általános képletű aminok például a következők: ammónia, metilamin, dimetilamin, dietilamin, benzilamin, 3,4,5-trimetoxi-benzilamin, N-fenil-piperazin, furfurilamin, ciklohexilamin, pirrolídin, piperidin, morfolin, anilin és a szulfonamidok, így például 2-szulfanilamido-pirimidin, 2-szulfanilamido-4-metil-pirimidin, 2-szulfanilamido-5-metil•pirimidm, 2-szulfanilamido-5-izopropil-pirimidin,

2- szúlfanilamido-5-metoxi-pirimidin, 3-szulfanilamido-6-metoxi-piridazin, 2-szulfanílamido-3-metoxi-pirazin, 3-szulfanilamido-5-metil-izoxazol és 2-szulfanilamido-piridin.

A vegyületek elöállíthatók oldószerben vagy oldószer nélkül. Alkalmas oldószerek például a következők: piridin, etanol, víz, illetve elegyeik. A reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C között van, előnyösen 20 és 120°C között, illetve az alkalmazott oldószer forráspontjával megegyező hőmérsékleten.

Ha a kiindulási anyag például N-[4-amino-5( 3,4,5 -trimetoxi-benzil)-pirimldin-2-il]-acetamidsav-etilészter és anilin, akkor a reakciót az [A] reakcióegyenlet szemlélteti.

A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az úgynevezett Aronson-féle szepszis vizsgálattal, Streptococcus agalactiae fertőzéssel, állatokon végzett kísérletekkel vizsgáltuk, és az ismert Tnméthoprim szerrel hasonlítottuk össze. A vizsgálathoz csoportonként 30 nőstény egeret halálos adag Streptococcus agalactiae 7941-gyel fertőztünk meg, és 2 órával a fertőzés után az egereket 300 mg 2-szulfanilamido· -4,5-dimetil-oxazol és 60 mg találmány szerinti ható anyag keverékével kezeltük. A kezeletlen kontrollcsoporton kívül egy másik kontrollcsoportot az összehasonlító keverékkel, 300 mg 2-szulfanűamido-4,5-dimetiloxazol és 60 mg Trimethoprim keverékével kezeltünk. 44 óra eltelte után meghatároztuk az életben maradt állatok számát, és ezt a számot elosztottuk az összehasonlító kever ékkel kezelt csoport életben maradt állatainak számával. A kapott szám (a Trimethoprim-faktor) a találmány szerinti vegyület hatékonyságának météke a Trimethoprimhoz viszonyítva. F = 2 azt jelenti tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek kétszer olyan hatékonyak, mint a Trimethoprim. Az alábbi táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonysága a Trimethoprim hatékonyságánál még 5,4-szer is nagyobb lehet.

A találmány felöleli azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak, különösen egy szulfonamiddal kombinálva, valamint az I általános képletű vegyületek alkalmazását szulfonamid hatásának fokozására.

A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási módnak megfelelően ismert módon előállíthatok.

Előnyös készítmények azok, amelyek perorális adagolásra alkalmasak. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, vagy szuszpenziók.

1. példa . 16,2 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert 120 ml piridinben feloldunk, és 14 ml, telitett, etanolos ammóniaoldatot adunk hozzá. Ezután 12 órán át 70 “C-on keverjük. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot dioxánból átkristályostjuk. 8,6 g (57,7%) N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetamidint kapunk, olvadáspontja 207 °C. Hidtokloridja 130 °C felett bomlás közben olvad.

»^r

2, példa

1,8 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)•pirimidin-2-ilj- acetimidsav-etilésztert 0,93 g anilinnel és 20 ml vízmentes etanollal 15 órán át keverés és visszafolyatás közben fonalunk. Lehűlés után 80 ml vizet adunk a reakciókeverékhez. 1,1 g (53%) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-N’-fenil-acetamidint kapunk, olvadáspontja 189 °C.

3. példa

1,8 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert- 20 ml, 40%-os, vizes dimetüamin-oldattal 10 órán át 50-60 °C-on keverünk. A kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mos₆5 suk, és dioxánból átkristályosítjuk. 1,24 g (69%)

Táblázat

R⁴

CH,CH_SCH_SCH_SCH₃CH_SCH₃CH₃CH₃A /CH₃ ^_n\ch₃

1,2

1,7

1,2

1,3

CH_S

1,0

5,4

1,6

5,1

1,25

1,0

CH₃7

N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoM-benzil)- pirimidin-2-il]-Ν’,Ν’-dimetil-acetamidint kapunk, olvadáspontja 220 ’C.

4. példa

A 3. példával analóg módon állíthatjuk elő a N-[4-amino-5-3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-Ν’,Ν’-dietil-acetimidint (olvadáspontja 154 ’C) N-[4-amino-(3,4,5-trimetoxi-benál)- pirimidin-2-il]-acetimidsav-etáészter és dietilamin reagáltatásával.

5. példa

1,8 g N-[4-amino-5-(3₎4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert 10 ml N-fenil-piperazinban szuszpendálunk, és teljes feloldódásig 65 °Cra melegítjük. Ezután 3 órán át 90-100 °C-on keverjük. Lehűlés után 100 ml dietiléterrel eldörzsöljük, a fehér kristályos csapadékot leszűijük, és butilacetátból átkristályosítjuk. 1,6 g (67%) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- Ν’,Ν’·(3· -aza-3-fenil-pentametilén)-acetamidint kapunk, olvadáspontja 197 °C.

6. példa

Az 5. példával analóg módon állíthatjuk elő a N-[4-amino-5-(3₁4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]Ν’,Ν’-tetrametilén -acetamidint (olvadáspontja 198C) N-[4-aniino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 241]-acetamidsav-etilészter és pirrolidin reagáltatásával.

7. példa

5,4 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert és 1,6 g benzilamint 40 ml piridinben feloldunk, és 2 órán át 90 °C-on keverjük. Vákuumos bepárlás után a maradékot melegítés közben 200 ml etilacetátban feloldjuk, aktívszénnel derítjük, és kihűlni hagyjuk. Az oldatból 3,2 g (51%) kristályos N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’- benzil-acetamidin válik ki, olvadáspontja 164 °C.

A 7. példával analóg módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

8. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’-(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-acetamidin (olvadáspontja 143 °C) N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav- etilészter és 3,4,5-trimetoxi-benzilamin reagáltatásával,

9. N{4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidin-2-il]-N’,N’-(3-oxa-penta- ° metilén)-acetamidin (olvadáspontja 205 C), N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-ilJ-acetimidsav-etil- észter és morfolin reagáltatásával,

10. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)-pirimidin -2-il]-N’-furil-acetamidin (olvadáspontja 184 °C), N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilészter és furilamin reagáltatásával,

11. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidin-2-il]-N’-ciklohexilacetamidin (olvadáspontja 183 °C), N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etil észter és ciklohexilainin reagáltatásával,

12. N- [4-amino-5-(3,4,5 -t rimetoxi-ben zil)· -pirimidin-2-il]-N’-adamantil-acetamidin (olvadáspontja 248 °C), N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzi])-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilészter és adamantilamin reagáltatásával.

13. példa

10,8 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piri· midin-2-il]-acetamidsav-etilésztert és 4,2 g 2-szulfanil· amido-5-metoxi-pirimidint (szulfametoxidiazint) feloldunk 80 ml piridinben, és 12 órán át visszafolyatás közben keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot meleg acetonban feloldjuk, és aktívszénnel kezeljük. 5,43 g (60,8%) kristályos N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzil)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidint kapunk, olvadáspontja 218 ’C.

A 13. példával analóg módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

14. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· •pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-metil•pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenil•acetamidin (olvadáspontja 192 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· •benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsavetilészter és 2-szulfanilamido-5-metil-pirimidin (szulfaperin) reagáltatásával,

15. N-[4-amino-5 -(3,4,5 -tr imetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(piriinidin-2-il)· -szulfonamidoj-fenil-acetamidin (olvadáspontja 178 ’C, bomlik) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-U]-acetimidsav-etilészter és

2-szulfanil amido-pirimidin (szulfadiazin) reagáltatásával,

16. N-[4-amino-5-(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-

-pirimidin-2-il]-N’-[4-(4-metil-pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenii-acetimidin (olvadáspontja 162 °C), N[4-amino-5-(3,4,5-trimetpxi- j

-benzil)-pirimidm-241]-acetimidsav-etilészter és 2-szulfanilamido-4-;

-metil-pirimidin (szulfamerazin)b reagáltatásával,J

17. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi -benzil)· -pirimidin-2-il]-N’-(4-szulfonil-guanidino)-fenil-acetamidin (olvadáspontja 246 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin· -2-ilj-acetimidsav-etilészter és 4-aminobenzol-szulfonil-guanidin (szulfaguanidin) reagáltatásával,

18. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piíimidin-2-il]-N’-4-[(5-metil-izoxazol-3-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (olvadáspontja 155 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etil észter és 3-szulfanilamido-5-metilizoxazol (szulfametoxazol) reagáltatásával,

19. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidin-2-il]-N’-[4-(6-metoxipiridazin-3-il)-szulfonamido]-fenil· -acetamidin (olvadáspontja 168 °C) N-[4-amino-5^3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etü észter és 3-szulfanilamido-6-metoxi-piridazin (szulfametoxipiridazin) reagáltatásával,

20. N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· -pirimidin-2-il]-N’-[4-(piridin-2-il)-szulfonamidoj-fenil-acetamidin (olvadáspontja 237 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin2-il]-acetimidsav-etilészter és 2-szulfanilamido-piridin (szulfapiridin) reagáltatásával,

21. N-(4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-241]-N’-[4-(5-izopropil· •pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (olvadáspontja 201 °C) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilészter és 2-szulfanilamido-4-izopropil-pirimidin reagáltatásával.

22. N-[4-amino-5 -(3,4,5-trimetoxi -benzil)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(3-metoxi-pirazin-241)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (olvadáspontja 148°, bomlik) N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirjmidin-2-ilj-acetimidsav-etilészter és 2-szulfanilamido-3-metoxipirazin (szulfametoxipirazin, szulfátén) reagáltatásával.

Példák a gyógyszerkészítmények előállítására

23. 400 mg 2-szulfanilamido-4,5-

-dimetil-oxazol, mg N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-241]-N’-benzil-acetamidin (7. példa), mg kukoricakeményítő, mg zselatin, mg talkum, mg magnéziumsztearát, mg Primojel.

A hatóanyagokat összekeverjük a kukoricakeményítővel, és vizes zselatinoldattal granuláljuk. A száraz granulátumot átszitáljuk, és az adalékanyagokkal összekeverjük. A keverékből a szokásos módon tablettákat készítünk.

24. 160 mg 2-szulfanilamido-5-metoxi-

-pirimidin, mg N-H-amino-S-^/l^-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’· -fáril-acetamidin (2. példa), 5 mg zselatin, mg kukoricakeményítő, mg talkum mg magnéziumsztearát.

A hatóanyagokat vizes zselatinoldatta] granuláljuk, és száradás után összekeverjük a kukoricakeményítövel, talkummal és magnéziumsztearáttal. A keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk.

. 400 mg N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzü)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(pirimldin-2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (15. példa), mg kukoricakeményítő, mg zselatin, mg talkum, mg magnéziumsztearát, mg Primojel.

A hatóanyagokat összekeverjük a kukoricakeményítővel, és vizes zselatinoldattal granuláljuk, a száraz granulátumot átszitáljuk, és az adalékanyagokkal összekeverjük. A keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk.

26. 250 mg N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-szulfonamidoj-fenil· -acetamidin (13. példa), mg zselatin, mg kukoricakeményítő, mg talkum, mg magnéziumsztearát.

A hatóanyagot a vizes zselatinoldattal granuláljuk, és száradás után összekeverjük a kukoricakeményítővel, talkummal és magnéziumsztearáttal. A keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk.

. 4,00 g 2-szulfanilamido-5-metoxi-pirimidin,

2,00 g N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi· -benzil)-pirimidin-2-il]-Ν’,Ν’-dimetil -acetamidin, (3. példa)

1,9 g Tilóz C 30, 30,0 g cukor, 10,0 g glicerin,

2,5 g bentonit,

0,06 g ízesítőanyag,

0,04 g Nipagin M,

0,06 g Nipasol-nátrium, ásványisómentes vízzel 100,00 g-ra feltöltve.

1

Az igen finomra őrölt hatóanyagokat a vizes tilóz-nyákba sziszpendáljuk. Ezután a többi alkotórészt keverés közben egymás után hozzáadjuk a szuszpenzióhoz. Végül vízzel 100,0 g-ra feltöltjük.

0,300 g 1,9 g	N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxl· -benzil)-pirimidin-2-il]-N’-(4-(5 -met il-pirimidin -2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin (14. példa), TilózC30,
30,0 g	cukor,
10,0 g	glicerin,
2,5 g	bentonit,
0,06 g	ízesítőanyag,
0,04 g	Nipagin M,
0,06 g	Nipasol-nátrium,
	ásványisómentes vízzel
	100,00 g-ra feltöltve.

Az igen finomra őrölt hatóanyagot vizes tilóz-nyákba szuszpendáljuk. Ezután a többi alkotórészt egymás után keverés közben hozzáadjuk a szuszpenzióhoz. Végül vízzel 100,0 g-ra feltöltjük.

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az I általános képletű amidino-benzil- ³⁰pirimidinek, valamint savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóik előállítására - ebben a képletben

R¹, R² és R^J metoxicsoportot jelent,

R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ³⁵R⁵ és R⁶ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1 -4 metoxicsoporttal szubsztituált benzücsoportot vagy fenil-, ciklohexil-, adamantil-, vagy furil-csopor- ⁴⁰tót jelent, vagy egyikük -C₆H₄-SOj-NH-R⁷ általános képletű csoportot jelent, ahol R⁷ -C-NHj képletű csoportot

II

NH 45 jelent, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil· vagy metoxicsoporttal szubsztituált, 5-6 tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, amelyben a hetei oatóm egy vagy két nitrogáiatom vagy egy oxigén- ⁵⁰atom és egy nitrogénatom, vagy R^s és R⁶a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, telített heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben egy oxigénatomot vagy i N-fenilcsoportot tar- ⁵⁵talmazhat, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű inúdsav-észtert - ebben a képletben R¹, R², R³ és R⁴a fenti jelentésű, és R* 1-4 szénatomos alkücsoportot jelent - egy III általános képletű aminnal - eb- 60 ben a képletben R⁵ és R⁶ a fenti jelentésű - adott esetben oldószer jelenlétében reagáltatunk, és egy kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savval fiziológiailag elviselhető sójává átalakítunk. 65
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirnni· din- 2-il]-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-H-amino-S-P^ő-tiimetoxi-benálFpiridimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert ammóniával reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4^-trimetoxi-benzil)· piridimidin-2-il]-N’-fenil-acetamidin előállítására azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi- benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert anilinnel reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatostási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’,N’-dimetil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-iI]-acetimidsav-etilésztert dimetilaminnal reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N{4-aniino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimi· din-2-il]-N^I,N^,-dietil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi- benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert dietilamin· nal reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2il]-N’J4’-(3-aza -3-fenil-pentametilén)-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(4-amino-5 - (3,4,5-trimetoxi-benál)-pirinúdÍn-2-il]-acetinúdsav-etilésztert N-fenfl-piperazinnal reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)· pirimidin-2-il]-N’,N’-tetrametilén-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimid sav-etil észtert pirrolidinnal reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3₎4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidm-2-il]-N’-benál-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert benzilanúnnal reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mó dja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- N’-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-acetamidin előállítására azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5/3,4,5· -trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert 3,4,5-trimetoxi-benzilaminnal reagáltatunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatostási m ó dja N-(4-amino-5 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’,N’-(3-oxa-pentametílén)-acetamidin előállítására, azzal jellememezve, hogy N-[4-amino5 -(3,4,5-trimetoxj-benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav· etOésztcrt morfolinnal reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-N’-furfuril-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert furfutflanínnal reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatostási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidm-2-il]-N’-dklohexil-acetainidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-ben1 zil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav-etiésztert dklohexilaminnal reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3_>4^-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’-adamantil-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-ben· zil)- pirimidin-2-il]-acetimidsav-etilésztert adamantilaminnal reagáltatunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj a N-[4-amino-S-(3,4^-trimetoxi-benzil)-piiimidin- 241]-N’-[4-(5-metoxi-piridin-2-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N- [ 4 -a mino-5 -(3,4,5-trimetoxi-ben zil)-p irimidin -241] -acetamidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-5-metoxipirimidinnel reagáltatunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benal)- pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-metil-pirimidm-2-il)-szulfönamido]fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benál)- pirimidin-2-iljacetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-5-metil-pirimidinnel reagáltatunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benal)- pirimidln-2-il]-N’-[4-(pirimidin-2-il)-szulfonamido]-fenil•acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piriinidin-241]-acetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-pirimidinneI reagáltatunk.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási m ó dja N-[4-amino -5 -(3,4,5 -trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’-[4-(4-metfl-piriniidin-2-il)-szulfonamido]fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirirmdin-241]acetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-4-metil-pirimidinnel reagáltatunk.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mó dja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimid in- 2-il]-N’-(4-szulfonil-guanidino )-fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi- benzil)-pirimidin-2-il]-acetimidsav· etilésztert 4-aminobenzol-szulfonil-guanidinnal reagáltatunk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-S-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirími din- 2-il]-N’-[4-(5-metil-izoxazol-3-il)-szulfonamido]4enÜ- acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert 3-szulfanüamido-5-metil5 -izoxazollal reagáltatunk.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimid in -241]- N’-[4-(6-metoxi-piridazin-3-il)-szulfonamido]-fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve,

1° hogy N-[4-amiijo-5-(3,4,5-trinietoxi-benzil)-pirimidin-241]-acetimidsav-etilésztert 3-szulfanilamido-6-metoxi-piridazinnal reagáltatunk.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimi-

15 din -2 -il ]-N’-[4-(piridin-2-il)-szulfonamido]-fenfl-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4^-trimetoxi-benzÜ)-pirimidin-2-il]- acetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-piridinnel reagáltatunk.

20
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[4-ammo-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- pirimidin-2-il]-N’-[4-(5-izopropil-pirimidin-241)-szulfonamidoj-fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)25 -pirimidin-2-ilJ-acetirmdav-etilésztert 2-szulfonilamido-4-izopropil-pirimidinnel reagáltatunk.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási m ódja N-[4-amino-5 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin- 2-il]-N’-[4-(3-metoxi-pirazin-241)-szulfonamido]-

30 -fenil-acetamidin előállítására, azzal jellemezve, hogy N-[4-amino-5-(3,4,5-trinietoxi-benzil)-pirimidin-241]-acetimidsav-etilésztert 2-szulfanilamido-3-metoxi· -piraánnal reagáltatunk.
24. Eljárás hatóanyagként I általános képletü 35 amidino-benzil-pirimidint vagy savval alkotott, fiziológiailag elviselhető sóját - ebben a képletben R¹, R , R^s, R⁴, R⁵ és R⁶ az 1. igénypontban megadott jelentésű - adott esetben szulfonamid antibiotikummal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előál-

40 látására azzal jellemezve, hogy az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy sóját adott esetben szulfonamid antibiotikummal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb se45 gédanyaggal kikészítjük.

1 képletrajz

A kiadásért felel: a Közgazdasági is Jogi Könyvkiadó igazgatója

83.4135 - Zrínyi Nyomda, Budapest

179408 Nemzetközi osztályozás'. C 07 D 239/48,403/12, 413/12