KR820001321B1 - N-피리미디닐-이미도산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

N-피리미디닐-이미도산 에스테르의 제조방법 Download PDF

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KR820001321B1
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구트스췌 클라우스
샤르바에췌테르 페테르
콜만 빌헤름
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후레드리히 하우프터
바스프 악팅겟셀샤후트
한스 요오킴 알탁
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Abstract

내용 없음.

Description

N-피리미디닐-이미도산 에스테르의 제조방법
본 발명은 다음의 일반식(Ⅰ)과 같은 새로운 N-피리미디닐-이미도산에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위에서 R1, R2및 R3는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 메틸, 메톡시, 또는 염소를 나타내고, R4는 수소, 또는 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R5는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬, 또는 벤질기를 나타내고, R6는 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬이나 벤질기를 나타내며, n는 0또는 1이다.
대개 치환제 R1, R2및 R3는 벤젠고리의 3-, 4- 및 5-위치에 존재한다.
전술한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물중 일반적인 것은 R4가 수소 또는 에틸기를 나타내는 화합물이다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 휴우벤-웨일(Houben-weyl)의 "유기화학 방법(Methoden der organischen chemie)", 제 6/3권에 언급된 바와같이 이미도산 에스테르의 통상적인 제조방법에 따라 다음과 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 오르토카복실산 에스테르와 반응시켜 제조된다.
Figure kpo00002
일반식(Ⅰ)의 화합물은 용매 존재하에 또는 부재하에 제조할 수 있으며, 후자의 경우 과량의 오르토카복실산 에스테르를 사용한다. 적당한 용매로는 디메틸포름아미드 및 디옥산을 들 수 있다. 반응온도는 0-150℃, 대개는 50-100℃이며 혹은 사용되는 용매 또는 오르조카복실산에스테르의 비점까지의 온도를 사용할 수 있다. 반응은 촉매량의 산, 예를들면 염산 존재하에 또는 부재하에 행할수 있다.
용매로서 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-피리미딘과 트리에틸 오르토아세테이트를 사용하는 경우 반응식은 다음과 같이 나타낼 수 있다.
Figure kpo00003
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물은 세균 및 원충류에 의한 질병에 살균적으로 유효하며, 술폰아미드와 함께 결합사용할 경우 원충류에 대해 살균작용을 갖는다.
본 발명의 화합물은 호흡기관, 소화기관 및 비뇨기관의 세균성질병, 인후, 코 및 귀의 전염병, 일반적으로 전신 전염병 및 말라리아 등의 치료에 사용될 수 있다.
적합한 슬폰아미드의 예로 다음과 같은 것들을 들 수 있다. 2-슬파닐아미도-피리딘, 2-슬파닐아미도-티아졸, 2-슬파닐아미도-피리미딘, 2-슬파닐아미도-4-메틸-피리미딘, 2-슬파닐아미도-4,6-디메틸-피리미딘, 4-슬파닐아미도-2,6-디메틸-피리미딘, 5-슬파닐아미도-3,4-디메틸-이소옥사졸, 3-슬파닐아미도-6-메톡시-피리다진, 3-슬파닐아미도-6-클로로피리다진, 4-슬파닐아미도-2,6-디메톡시피리딘, 3-슬파닐아미도-2-페닐-피라졸, 2-슬파닐아미도-5-메틸피리미딘, 2-슬파닐아미도-5-메톡시-피리미딘, 2-슬파닐아미도-5-메틸-이속사졸, 2-슬파닐아미도-4,5-디메틸옥사졸, 2-슬파닐아미도-3-메톡시-피라진, 4-슬파닐아미도-5,6-디메톡시-피리미딘, 4-슬파닐아미도-3-메톡시-1,2,5-티아디아졸 및 4-아미노벤젠-슬포닐-구아니딘.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 슬폰아미드와 1:10-5:1의 비로 혼합할 수 있다. 적절한 혼합비는 1 : 1-1 : 5이다. 일반적으로 적절한 투여량은 일반식(Ⅰ)의 유효 화합물 20-500mg이다.
본 발명에 의한 화합물의 살균작용을 시험하기 위해 아론손 패혈증 모델(Aronson sepsis model)을 이용하여 무유증 연쇄상구균(Streptococcus agalactiae)으로 유발된 전염병을 동물실험으로 시험하여 종래의 약품 트리메토프림(Trimethoprim)과 비교했다. 쥐 암컷 30무리에 무유중연쇄상구균 7941의 치사량을 감염시키고 2시간 후에 2-슬파닐아미도-4,5-디메톡시옥사졸 300mg과 본 발명에 의한 화합물 60mg과의 혼합물로 처리했다. 미처리 대조무리에 추가로 제2무리를 참조물질로서 2-슬파닐아미도-4,5-디메틸 옥사졸 300mg과 트리메토프림 60mg과의 혼합물로 처리했다.
44시간후에 생존한 동물의 수를 측정하여 참조물질로 처리한 무리로부터 살아남은 동물의 수로 나누었다. 이에서 얻은 수치(트리메토프릴인자)는 트리메토프릴과 비교한 본 발명에 의한 화합물의 작용도이다. F=2는 이 화합물이 트리메토프림보다 2배만큼 유효한 것을 의미한다. 다음표는 본 발명에 의한 화합물이 트리메토프림보다 5배 정도로 우수함을 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00004
본 발명은 또한 유효성분으로서 특히 슬폰아미드와 결합되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하고 종래의 담체 및 부형제를 함유하는 화학요법제 및 슬폰아미드 강화제로서의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
화학요법제는 공지의 방법으로, 예를들면 필요로 하는 투여경로에 따라 종래의 담체 또는 부형제와 보조제를 사용하여 제제한다.
적합한 제제는 경구투여제이다. 즉 정제, 필름정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 산제, 액제 및 현탁제의 형태로 조제할 수 있다.
[실시예 1]
2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘(트리메토프림) 34g과 트리메틸 오르토아세테이트 97.2g을 디메틸 포름아미드 240ml와 농염산 1ml중에 현탁시켰다. 80-90℃에서 4시간동안 교반시킨 후에 이 혼합물을 활성탄으로 처리하여 여과하고 여액을 감압하에서 농축시킨 뒤 잔류물을 가온한 부틸아세테이트 200ml중에 용해시켰다. 이를 냉각시킨 후에 융점 142-144℃의 N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘-2-일]-아세트이미도산 에틸 에스테르 35.2g(이론치의 81.5%)을 결정으로 얻었다.
실시예 1에서와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.
2. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 트리메틸 오르토아세테이트로 부터 융점 111℃의 N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리에톡시벤질)-피리미디-2-닐]-아세트이미도산 메틸에스테르
3. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토푸로피오네이트로부터 융점 137℃의 N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미디-2-닐]-푸로피온이미도산 에틸에스테르.
4. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토부티메이트로부터 융점 128℃의 N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘-2-일]-부티르이미도산에틸에스테르.
5. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토부티레이트로부터 융점 136℃의 N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미디-2-닐]-이소부티르이미도산 에틸에스테르.
6. 2,4-디아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토페닐아세테이트로부터 융점 168℃의 N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘-2-닐]-페닐아세트 이미도산 에틸에스테르.
7. 2,4-디아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 융점 126℃의 N-[4-아미노-5-(4-메톡시벤질)-피리미디-2-닐]-아세트이미도산 에틸에스테르.
8. 2,4-디아미노-5-(3,4-디메톡시벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 융점 148℃의 N-[4-아미노-5-(3,4-디메톡시벤질)-피리미디-2-닐]-아세트이미도산에틸에스테르.
9. 2,4-디아미노-5-(4-메틸벤질)-피리미딘 및 트리에틸오르토 아세테이트로부터 융점 129℃의 N-[4-아미노-5-(4-메틸벤질)-피리미디-2-닐]-아세트이미도산 에틸에스테르.
10. 2,4-디아미노-5-(4-클로로벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 융점 154℃의 N-[4-아미노-5-(4-클로로벤질)-피리미디-2-닐]-아세트 이미도산 에틸 에스테르.
11. 2,4-디아미노-5-(3,4-디클로로벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 융점 158℃의 N-[4-아미노-5-(3,4-디클로로벤질)-피리미딘-2-일]-아세트이미도산에틸에스테르.
12. 2,4-디아미노-5-(2,4-디클로로벤질)-피리미딘 및 트리에틸 오르토아세테이트로부터 융점 128℃의 N-[4-아미노-5-(2,4-디클로로벤질)-피리미딘-2-일]-아세트이미도산 에틸에스테르.
[실시예 13]
5-(4-클로로페닐)-6-에틸-2,4-디아미노피리미딘(Pyrimethanmin) 29.85g과 트리에틸 오르토아세테이트 97.32g을 디메틸포플아미드 240ml와 농염산 1ml에 현탁시켰다. 85-100℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에 맑은 반응용액의 활성탄으로 처리하고 여과한 뒤 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 가온한 이소푸로필에테르 100ml에 용해시킨 후 융점 143-145℃의 N-[4-아미노-6-에틸-5-(4-클로로페닐)-피리미딘-2-일]-아세트이미도산 에틸에스테르 32.8g(이론치의 85.2%)을 정출했다. 실시예 13에서와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.
14. 5-(4-클로로페닐)-6-에틸-2,4-디아미노-피리미딘 및 트리메틸 오르토아세테이트로부터 융점 146℃의 N-[4-아미노-6-에틸-5-(4스클로로페닐)-피리미디-2-닐]-아세트이미도산 에틸에스테르.
15. 5-(4-클로로페닐)-6-에틸-2,4-디아미노-피리미딘 과 트리에틸 오르토푸로피오네이트로부터 융점 124℃의 N-[4-아미노-6-에틸-5-(4-클로로페닐)-피리미딘-2-일]-푸로피온 이미도산 에틸 에스테르.
16. 5-(4-클로로페닐)-6-에틸-2,4-디아미노 피리미딘 과 트리에틸 오르토부티레이트로부터 융점 129℃의 N-[4-아미노-6-에틸-5-(4-디클로로페닐)-피리미디-2-닐]-부티르이미도산 에틸에스테르.
17. 5-(4-클로로페닐)-6-에틸-2,4-디아미노피리미딘 과 트리에틸 오르토페닐아세테이트로부터 융점 120℃의 N-[4-아미노-6-에틸-5-(4-클로로페닐)-피리미디-2-닐]-페닐아세트이미도산 에틸에스테르.
[제제예]
18. 2-슬파닐아미도-4,5-디메틸옥사졸 400mg, N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미디-2-닐]-아세트이미도산 메틸에스테르 80mg
Figure kpo00005
유효성분을 옥수수전분과 혼합하고, 젤라틴 수용액을 사용하여 조립했다. 건조한 과립을 체질하고 첨가제와 혼합했다. 이 혼합물을 종래의 방법으로 정제로 만들었다.
19. 2-슬파닐아미도-5-메톡시-피리미딘 160mg, N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘-2-일]-아세트이미도산 에틸에스테르(실시예 1) 80mg
Figure kpo00006
유효성분을 젤라틴 수용액을 사용하여 조립하고, 건조시킨 과립물을 옥수수전분, 활석 및 마그네슘 스테아린산염과 혼합했다. 이 혼합물을 종래의 방법으로 정제로 만들었다.
20. 2-슬파닐아미도-4,5-디메틸옥사졸 400mg, N-[4-아미노-6-에틸-5-(4-클로로페닐)-피리미딘-2-일]-아세트이미도산 에틸에스테르 (실시예 13) 80mg
Figure kpo00007
유효성분을 옥수수 전분과 혼합하고, 젤라틴 수용액을 사용하여 조립했다. 건조한 과립문을 체질하고 첨가제와 혼합했다. 이 혼합물을 종래의 방법으로 정제로 만들었다.
21. 2-슬파닐아미도-5-메톡시-피리미딘 4.00g, N-[4-아미노-5-(3,4,5-트리메톡시벤질)-피리미딘-2-일]-아세트이미도산 에틸에스테르(실시예 2) 2.00g
Figure kpo00008
미세하게 분쇄한 유효성분을 틸로수점액 수용액중에 현탁시켰다. 그 다음에 기타 성분을 한편으로 교반시키면서 연속해서 첨가했다. 최종적으로 이 혼합물에 물을 부가해서 100.0g으로 했다.

Claims (1)

  1. 산의 존재나 부재하에 다음의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 오르토카복실산과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)과 같은 N-피리미딜-이미도산 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00009
    위에서 R1, R2및 R3은 같거나 상이한 것으로서 수소, 메틸, 메톡시, 또는 염소이며, R4는 수소, 혹은 탄소수 1-4인 알킬이고, R5은 탄소수 1-6인 알킬, 또는 벤질이며, R6은 탄소수 1-4인 알킬이나 벤질이고 n은 0이나 1인 정수이다.
KR7802117A 1978-07-08 1978-07-08 N-피리미디닐-이미도산 에스테르의 제조방법 KR820001321B1 (ko)

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