Verfahren zur Herstellung von [1]Benzothieno-[2,3-d]pyrimidinen
Gegenstand des Hauptpatents Nr. 508 649 ist ein Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro[l]benzo thieno[2,3-dupyrimidinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylamino aufweisen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung besitzen.
Es wurden nun gefunden, dass auch die auf analoge Weise hergestellten Derivate mit voll ungesättigtem, also aromatischem Ringsystem dieselben pharmakologischen Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von [l)Benzothieno[2,3-d- pyrimidinen mit dem Kern der Formel
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die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Amino-niederalkylaminogruppe aufweisen, und ihrer Salze.
Die endständige Aminogruppe der Amirtoalkylamino- gruppe in 4-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Aminogruppe, d.h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnet.
Als Substituenten einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder z.B. durch Hydroxylgruppen substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste ali- phatischen Charakters als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste.
Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste. Als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(l,'l)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3- Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3;
;Methyl-3-aza- pentylen-(1,5)-, 3- (Hydroxy - niederalkyl) -3-azapentylen -(1,5)-, wie 3--Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1 5)-, 3 -Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)- reste.
In der Aminoniederalkylaminogruppe in 4-Stellung ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Äthylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen (1,2)-, Propylen-(2,3)- oder Butylen-(3,4)-rest.
In der genannten Aminoalkylaminogruppe kann auch ein Substituent der Aminogruppe mit dem die beiden Stickstoffatome verbindenden Alkylenrest verbunden sein.
Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, es kann jedoch auch, z.B. durch einen niederen Alkylrest, wie einen der genannten, substituiert sein.
Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist insbe- sondere eine Mononiederalkylaminoniederalkylamino- gruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und/oder im Ring p-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidino-niederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte Piperazino-, N' -Niederalkylpiperazino- oder N'-{H'ydroxyniederalkyl)-pi- perazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-niederalkylaminogruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- od.
-3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3oder -4-niederalkylaminogruppe, wobei das am Pyrimidinkern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest weiter substituiert und somit tertiär sein kann.
Der am carbocyclischen Ring des Benzothienopyrimidinkerns sitzende aromatische carbocyclische Rest ist insbesondere ein Phenylrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann. Vorzugsweise steht er in einer der Stellungen 6 und 8 oder in Stellung 7. Als Substituenten von aromatischen carbocyclischen Resten sind vor allem zu nennen:
niedere Alkylreste, z.B. die weiter unten genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluoromethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z.B. wie oben für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben, substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.
So können sie insbesondere am carbocyclischen Ring des Benzothieno-pyrimidinkerns ausser dem bereits genannten aromatischen carbocyclischen Rest weitere Substituenten enthalten, d.h. die neuen Verbindungen können in den Stellungen 5, 6, 7 und/oder 8 jeweils einen Substituenten tragen. Als die genannten, weiteren Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste zu nennen.
Insbesondere kommen in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, oder aromatische carbocyclische Reste der oben genannten Art, oder Aralkylreste, wie insbesondere Benzyl-, Phenyl äthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, z.B. wie für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben.
Vor allem sind die genannten weiteren Substituenten aromatische carbocyclische Reste.
Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen dar, die in 6- und 8-Stellung 2 aromatische carbocyclische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste, aufweisen.
Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2-Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie z.B. die genannten, oder niedere Alkenylreste, wie z.B. Allyl- oder Methallylreste, niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkykeste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z.B. Plasmodium herbei, auf, wie sich im Tierversuch, z:B. bei oraler Gabe von 4 X 100 bis 300 mg/kg (verabreicht an 4 aufeinan derfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt. Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber andern Mitteln gegen Malaria, wie z.B. Primaquin, als resistent gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur Prophylaxe, Verwendung finden.
Ferner besitzen sie, wie z.B. im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 100 bis 200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden. Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin alk einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-StelIung durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Mononiederalkylamino- oder insbesondere eine Diniederalkylamino- oder eine niedere Alkylenamino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe, wie eine gegebenenfalls im Ring ,-einfach ungesättigte und/oder C niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morphollno-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N' -(Hydroxynie- deralkyl)-piperazinogruppe,
wie N'-Methylpiperazinooder N'-(S-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, steht, R, einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R2 und R3 einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet und der andere für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierte Phenylniederalkyl- oder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R2 und R3 je einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, R4 und R5 niedere Alkylreste oder vor allem Wasserstoffatome bedeuten und R, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.B.
wie angegeben, substituierten Phennylniederalkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und vor allem diejenigen Verbindungen der Formel I worin R,, R1, R4, R5 und R6 die angegebenen Bedeutungen haben und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z.B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Antimalariawirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alk oxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chlor atome, substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3,
Kohlenstoffatome trennt, steht und R7 und Rs niedere
Alkylreste bedeuten und insbesondere die Verbindungen der Formel la, worin Ph und Ph' gegebenenfalls, beson ders in p-Stellung durch niedere Alkylreste, niedere Al koxygruppen, wie insbesondere Methoxy, vor allem aber
Halogenatome, wie insbesondere Chloratome, substituier te Phenylreste bedeuten, alk0 für Äthylen-(1,2)- oder Pro pylen-(1,3)-reste stehen und R7 und R8 Äthyl- oder insbe sondere Methylreste darstellen,
besonders das 4-(!ss-Di- äthylaminoäthylamino) - 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-[lbenzo- thieno[2,3-djpyrimidin. und vor allem das 4-(ia-Dimethyl- aminoäthylamino)-6,8-bis-(pWchlorphenyl)-[l]benzothieno- [2,3 -d]pyrimidin.
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der all gemeinen Formel
EMI3.2
worin Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder 2 steht und Rx einen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen NtNiederalkyl-piperidinyl-2-, -3- oder -4-rest steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Y-[ljBenzothieno[2,3d]pyrimidin, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt und worin Y einen gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, oder ein Salz dann mit einem an einem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminoniederalkylamin, oder mit einem Salz davon, umsetzt.
Ein gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbarer Rest Y ist vor allem eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Eine reaktionsfähig versterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, wie ein Chloroder Bromatom, oder eine mit einer starken organischen Säure, wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Als verätherte Hydroxylgruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Aralkoxygruppen, wie Benzyloxygruppen in Betracht. Als Ammoniumgruppen sind vor allem Trialkylammonium-, wie niedere Trialkylammoniumgruppen, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, zu nennen. Mercaptogruppen sind insbesondere freie oder verätherte Mercaptogruppen, wie niedere Alkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogrupen, oder Aralkylmercapto-, wie Benzylmercaptogruppen.
Eine Sulfonylgruppe ist vor allem eine Niederalkylsulfonylgruppe wie die Methylsulfonylgruppe.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise, zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden; wenn erwünscht, kann man einen Überschuss an Aminoniederalkylamin verwenden. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Vorteilhaft arbeitet man unter den für analoge Reaktionen in der Literatur, z.B. in der Chinazolinchemie, bekannten Bedingungen.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen 4-(Amino -niederalkylamino)-[l]-benzothieno[2,3-d]pyrimidinen die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest aufweisen und die am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z.B. durch die für die 4-Aminoniederalkylaminogruppe genannten Substituenten.
iDie Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.
Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem ent sprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsprodukts. Die genannte Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enoläther oder Enolester, eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure.
Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiffsche Base kann aber auch mittels eines Di-leichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.
Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekannten Bedingungen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p Hydroxybenzoe- Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freinen Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und / oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B.
aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B.
die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z.B. wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
So kann man beispielsweise die als bevorzugte Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Halogen- oder 4-Mer capto[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, erhalten, wenn man in einem 4-Hy droxy-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom oder eine Mercaptogruppe überführt.
Die überführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromiden. Die Umsetzung wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin durchgeführt.
Die Überführung einer Hydroxylgruppe in eine freie Mercaptogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B.
durch Umsetzen mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphorpentasulfid.
In erhaltenen Verbindungen, die in 4-Stellung ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, besitzen, kann man dieses gegen verätherte Hydroxylgruppen oder gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen austauschen, vor allem durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel HZ', wobei Z' eine verätherte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel HZ' wird dabei vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Metallsalze, vor allem Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, eingesetzt oder man ar beitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel.
Erhaltene Verbindungen, die in 4-Stellung freie Mer captogruppen aufweisen, können in üblicher Weise ver äthert werden. Die Verätherung erfolgt z.B. durch Um setzen mit reaktionsfähigen Estem von entsprechenden Alkoholen, z.B. Estern mit starken organischen oder anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsauren, z.B.
Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Benzol, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, wobei man vorteilhaft in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, arbeitet oder die 4-Mercaptoverbindung in Form ihrer Metallsalze, z.B.
Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, einsetzt.
Die entsprechenden 4-Ammoniumverbindungen kann man durch Umsetzen einer 4-Halogenverbindung mit einem tertiären Amin, wie Trimethylamin, erhalten.
Die 4-Hydroxy-[ llbenzothieno[2,3 -d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tagen, können erhalten werden, wenn man ein 2-Amino-3-Z"-6,7-dihydro-benzo[b]thiophen, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt und worin Z" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. eine veresterte Carboxylguppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z.B. Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionelle abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäue ein Stickstoffatom aufweist.
Der carbocyclische Ring einer 6,7-Dihydroverbindung aromatisiert bei dieser intramolekularen Kondensation, so dass man ein 4-Hydroxy-El]benzothieno[2,3-d]pyrimi- din erhält.
Die 2-Amino-3 -Y' -6,7-dihydro-benzo[b]thiophene, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y" eine freie oder funktionelle abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. eine Gruppe Z" oder eine Nitrilgruppe, bedeuten, können erhalten werden, wenn man ein in 3,4-Stellung eine Doppelbindung aufweisendes Cyclohexan, das in 1-Stellung eine freie Mercaptogruppe und in 2-Stellung den Rest der allgemeinen Formel
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trägt, wobei Y" die oben angegebene Bedeutung hat, und das in mindestens einer der Stellungen 3 bis 6 durch einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist, intramolekular kondensiert.
Die Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Vorteilhaft wird die intramolekulare Kondensation so durchgeführt, dass man den Ausgangsstoff in situ bildet.
Eine besonders vorteilhafte Modifikation des Verfahrens zur Herstellung der 2-Amino-3-Y"-6,7-dihydro -benzo[b]thiophene besteht darin, dass man ein gegebenenfalls in 5/6-Stellung eine Doppelbindung aufweisendes Cyclohexanon, das in mindestens einer der Stellungen 3 bis 6 durch einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y"-CH-CN worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels z.B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B.
als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiels
8,3 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-[lAbenzothieno- [2,3-dXpyrimidin und 25 ml -Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erhitzt. Danach wird das überschüssige Amin E'odestilliert, der Rückstand in
Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-(ssDimethylaminoäthyl- amino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-f1]benzothieno[2,3 -d]pyrimidin der Formel
EMI6.1
schmilzt bei 202-2030.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis -(p-chlorphenyl)-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
15,8 g 1,5-lBis-(p-chlorphenyl)-cyclohexenon-3 werden zusammen mit 5,7 g Cyanessigester und 1,6 g Schwefel in 20 ml Äthanol suspendiert. 5 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 40-500 gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3 -carbäthoxy-5,7-bis - (p - chlorphenyl)-6,7 - dihydro-benzo [bjthiophen der Formel
EMI6.2
aus. Es wird abgenutscht und aus n-Butylalkohol umkristallisiert F. 164-1660.
11 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 8 Stunden bei 1800 mit 25 ml Formamid erhitzt. Dabei tritt zunächst Lösung ein, danach fällt das Produkt aus, es wird aus Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert. Das 4-Hydroxy-6,8 - bis-(p-chlorphenyl) - [lgbenzothieno[2,3-d]pyr- imidin schmilzt über 3000.
12 g dieser Verbindung werden in 40 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 2 g Triäthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-[l]ben zothieno[2,3-djpyrimidin schmilzt bei 237-2380.
Beispiel 2
8,3 g 4-Chlor-6,8 -bis-(p-chlorphenyl)-flbenzothie- no[2,3-dpyrimidin und 25 ml -Diäthylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erhitzt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das 4-(p-Diäthylamino äthylamino) -6,8- bis-(p - chlorphenyl)-[l]benzothieno[2,3d]pyrimidin der Formel
EMI6.3
schmilzt bei 162-1630.