DE1908496A1 - Neue Thiophenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Thiophenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1908496A1
DE1908496A1 DE19691908496 DE1908496A DE1908496A1 DE 1908496 A1 DE1908496 A1 DE 1908496A1 DE 19691908496 DE19691908496 DE 19691908496 DE 1908496 A DE1908496 A DE 1908496A DE 1908496 A1 DE1908496 A1 DE 1908496A1
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thieno
thiopyran
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dihydro
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Dr Kurt Eichenberger
Dr Paul Schmidt
Dr Ernst Schweizer
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Novartis AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 6402/1-3/B Deutsehland
Neue Thiophenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind ^^- thieno[2,3-c!thiopyrane mit dem Kern der Formel
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die in mindestens einer der Stellungen 5 und 7 einen Arylrest aufweisen und die in £^3tellung eine freie oder acylierte Aminogruppe und in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisen, sowie ihre S-Oxyde und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist dabei insbesondere eine Cyanogruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Carbamylgruppe. " ·
Eine veresterte Carboxylgruppe ist vor allem eine mit einem aliphatischen Alkohol, wie einem niederen Alkanol oder Alkenol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, Allylalkohol, Methallylalkohol, Butanol, sek.-Butanol, Isobutanol oder Amylalkohol, einem eycloaliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkanol, z.B. Cyclopentanol oder Cyclo- · hexanol, einem cyeloaliphatisch-aliphatischen Alkohol, wie einem Cycloalkyl-niederalkanol, z.B. einem Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methanol, -äthanol oder -propanol, oder ^ einem araliphatischen Alkohol, wie einem Benzylalkohol oder 1- oder 2-Phenyläthanol, der im aromatischen Kern auch sub-' stituiert sein kann, veresterte Carboxylgruppe. Als Substituenten des aromatischen Restes kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, z.B. Methyl-, Äethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylreste, niedere Alkoxygruppen, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, und/oder Trifluoromethylgruppen in Betracht. -. · .
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Eine acylierte Aminogruppe ist vor allem eine Gruppe der Formel 0
R-C-NH- ,
worin R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff-
Aryl-j rest, wie z.B. ein niederer Alkyl-, Alkenyl-,|6der Aralkylrest, z.B. einer der unten genannten, oder ein Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, z.B. ein gegebenenfalls niederalkylierter, wie methylierter, Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyelohexylrest oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylrest,oder ein Wasserstoffatom ist.
Der Arylrest in 5- oder 7-Stellung ist insbesondere ein Phenylrest, der, z.B. wie unten für die Arylreste angegeben, substituiert sein kann.
Unter S-Oxyden sind Sulfoxyde und Sulfone, d.h. 6-Oxyde und 6,6-Dioxyde, zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.
So können sie insbesondere in 5- und/oder 7-Stellung ausser dem bereits genannten Arylrest weitere Substituenten tragen. Solche Substituenten sind beispielsweise ein- oder zweiwertige, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste. Insbesondere .,sind zu nennen: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung
verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Alkenylreste, wie ^9 09838/1541
ο ■
Q)
CV)
niedere Alkenylreste, z.B. Allyl- oder Methallylreste, Alkylenreste, wie gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, z.B. Butylen-(l,4)-, Pentylen-(l,5)- oder Hexylen-(l,6)-reste, oder Aryl- oder Aralkylreste, wie insbesondere Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, wie Benzyl-, fhenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, die ein Heteroatom aufweisen, wie z.B. Pyri-" dylreste. Als Substituenten von Arylresten oder des Arylteils von Aralkylresten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.B. die genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Aeth-. oxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halo- ' genatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluoromethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen; Aminogruppen, wie freie, mononiederalkylierte oder diniederalkylierte Aminogruppen, wobei die niederen Alkylreste vorzugsweise die genannten sind, oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenyl-niederalkansäuren, wie Benzoesäuren' oder Phenylessigsäuren, die auch, z.B. wie oben für die Arylreste angegeben, substituiert sein können. Als Substituenten der heterocyclischen Reste kommen vor allem niedere Alkylreste, z.B. die genannten, in Betracht.
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Vorzugswelse enthalten die neuen Verbindungen in den Stellungen 5 und 7 je einen Arylrest.
In 4-Steilung können die neuen Verbindungen vor allem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Phenyl-niederalkylreste, 3a.B. die genannten, oder vor allem niedere Alkylreste, z.B. die genannten, aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine zentralhemmend-e, wie sedative, Wirkung, die sich im Tierversuch,z.B. an Mäusen, zeigt, sowie eine antiinflammatorische Wirkung, die sich im Tierversuch, z.B. an Ratten, zeigt, und können daher als Sedativa und als Antiphlogistika. Verwendung finden. Ferner besitzen sie z.B. an renalhypertonischen Ratten eine blutdrucksenkende Wirkung und können daher als blutdrucksenkende Mittel Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. So kann man beispielsweise die neuen 2-Amino-4,5-dihydro-JE-thieno[2,3-c]thiopyrane, die in mindestens einer der Stellungen 5 und 7 einen Arylrest tragen und in 3-Stellung eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe,
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z.B. eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Carbamylgruppe, besitzen, oder ein S-Oxyd davon mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, z.B. einer-Säure der Formel R-COOH, wobei R die angegebene Bedeutung hat, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z.B. Chlorid), Iminöäther, Anhydrid,mit der Massgabe umsetzen, dass mindestens eines der beiden reaktionsfähigen Säurederivate ein Stickstoffatom aufweist. Man erhält so die 4-Hydroxy-5,6-dihydro-oft-thiopyrano[4t,3t:4,5]thieno[2,3-d], pyrimidine, die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweisen,oder ihre S-Oxyde. Die genannten 4-Hydr oxy verbindungen kann man auch erhalten^, wenn man ein entsprechendes 2-Acylamino-3-carbamyl-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c] thiopyran oder ein S-Oxyd davon cyclisiert.
In den genannten 4-Hydroxyverbindungen kann man die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom umwandeln, z.B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder des Phosphors, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorchlorid, oder entsprechenden Bromiden.
Durch Umsetzen der so erhaltenen 4-Chlor- oder 4-Bromverbindungen mit einem Amino-niederalkylamin kann man die in unserer' Anmeldung G.No. (Case 6402/1-3/A) beschriebenen, insbesondere gegen Malaria wirksamen 5,6-Dihydro-8H-thiopyrano[4t,3f:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine mit dem Kern der Formel
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die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweisen und die in 4-Stellung eine Amino-niederalkylaminogruppe besitzen, und ihre S-Oxyde, erhalten.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ia)
worin η für 2, 1 oder vorzugsweise O steht, R für eine Gruppe der Formel
KH,
oder -COOH
oder insbesondere für die Gruppe der Formel
OR,
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worin FL einen niederen Alkylrest, wie Methyl oder Aethyl, bedeutet, steht, einer der Reste Rp und R^, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest und der andere einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenyl-niederalkyl- oder Phenylrest, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Pyridylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, Rp und R' Wasserstoffatome bedeuten oder entweder Rp und R* oder R^ und R' jeweils zusammen einen gegebenenfalls ni'ederalkylierten Pentylen-(l,5)- oder Butylen-(l,4)-rest dar-% stellen, und einer der anderen beiden Reste für ein Wasserostoff atom und der andere für einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest steht und R1. einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie ihre N-Niederalkanoylderivate.
Von dieser Gruppe von Verbindungen sind von ganz besonderer Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin n, R , R und R2. die angegebenen Bedeutungen haben, R| und R* für Wasserstoffatome stehen und Rp und R^, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluorome- " thylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z.B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen,
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und ihre N-Niederalkanoylderivate.
Vor allem zu nennen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ib)
worin Ph und Ph1 durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome (vorzugsweise in p-Stellung) substituierte Phenylreste darstellen und R die angegebenen Bedeutungen hat, und insbesondere die Verbindungen der Formel.
Hai-
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worin R die angegebenen Bedeutungen hat und Hai und Hai* für Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome stehen, und besonders das 2-Amino-3-carbäthoxy-5j7-diphenyl-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran,.sowie das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man ein 3*4,5*6-Tetrahydro-2H-thiopyran, das in 3-Stellung eine freie Mercaptogruppe und in 4-Stellung den Rest der allgemeinen Formel
=C-C=N
Y"
trägt, wobei Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und das in mindestens einer der Stellungen 2 und 6 durch einen Arylrest substituiert ist, fc oder ein S-Oxyd davon intramolekular kondensiert und, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen an der Aminogruppe in 2-Stellung acyliert.
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Die Kondensation erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols," wie Methanol oder Aethanol und vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Vorteilhaft wird die intramolekulare Kondensation. so durchgeführt, dass man den Ausgangsstoff in situ bildet.
So kann man beispielsweise die genannten Thienothiopyrane bzw. ihre S-Oxyde erhalten, wenn man ein 2,3*5,6-Tetrahydro-thiopyran-4-on, das in 3-Stellung eine freie Mercaptogruppe trägt und das in mindestens einer der Stellungen 2 und 6 durch einen Arylrest substituiert ist, oder ein S-Oxyd davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y"-CH2-C=N
worin Y" die angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Dabei ent-
Y" steht intermediär das oben beschriebene 3-Mercapto-4-(=C,^ )-tetrahydrothiopyran, das dann wie oben beschrieben zum 2-Amino-3-Y"-4,-3-dihydro-7H-thieno[2i 3-c]thiopyran kondensiert.
Die Urnsetzung der Reaktionskomponenten erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder insbesondere eines organischen Lö-
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■ * . 12 . ■ Ί908496
sungsmittels-, wie Dimethylformamid oder eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol, und vorzugsweise in Gegen-■wart eines Kondensationsmittels, wie z.B. eines organischen Amins, wie Piperidin, Trimethylamin oder Triäthylamin, vorteilhaft unter Kühlen bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäs's unter Druck.
Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung der Thieno-
thiopyrane bzw. ihrer S-Oxyde, bei der die oben beschriebenen
/Y"
3-Mercapto-4-(=(l )-tetrahydrothiopyrane in situ gebildet
X=N
werden, besteht, darin, dass man ein 3-Halogen-3,4,5>6-tetrahydro-2H-thiopyran, z.B. ein 3-Chlor- oder 3-Brom-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran, das in 4-Stellung den Rest der allgemeinen Formel
trägt und das in mindestens einer der Stellungen 2 und 6 durch einen Arylrest substituiert ist, oder ein S-Oxyd davon mit Schwefelwasserstoff, vorzugsweise in Form seiner Salze
' umsetzt.
Als Salze des Schwefelwasserstoffs kommen vor allem Alkalimetallsalze, wie Alkalimetallhydrogensulflde, z.B. wässerige Natriumhydrogensulfid-Lösung in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, und vorteilhaft unter Kühlen oder bei gewöhn-
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licher oder schwach erhöhter Temperatur. Wenn erwünscht, kann man die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchführen.
Eine besonders vorteilhafte Modifikation des Verfahrens zur Herstellung der 2-Amino-3-Y"-4,5-dihydro-7H-thienot2,3-c]thiopyrane besteht darin, dass man ein 2,3,5,6-Tetrahydrothiopyran-(4)-on, das in mindestens einer der
Stellungen 2 und 6 durch einen Arylrest substituiert ist, oder ein S-Oxyd davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y"-CH2-C=N ,
worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt. ·
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols, wie Methanol.oder Aethanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die Acylierung der Aminogruppe in 2-Stellung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel,wie einer Carbonsäure,z.B. einer solchen der Formel R-COOH,
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vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktioneilen Derivate. Reaktionsfähige furiktionelle Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Chloride., Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder Cyanmethylester, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutylester.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln und gegebenenfalls von Kondensationsmitteln, z.B. basischen Kondensationsmi.tteln, wie Pyridin. Geht man von der freien Säure aus, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart von Carbodiimiden, wie Cyclohexylcarbodiimid.
In erhaltenen Verbindungen kann man Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen 2-Amino-3_Yn_4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyranen Substituenten Y" ineinander umwandeln.
Cyanogruppen können in üblicher Weise in Carbamylgruppen oder Carboxylgruppen umgewandelt werden, z.B. durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxydj, oder in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure,und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.
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Veresterte Carboxylgruppen und Carbamylgruppen können in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Cyanogruppen lassen sich auch in üblicher Weise, beispielsweise durch Alkoholyse, wie Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z.B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid, in veresterte Carboxylgruppen überführen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher V/eise in Carbamylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise, verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan.
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I -
Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit.Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw. Carbamylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatic sehen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert oder acyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart ein'er starken Base.
Reaktionsfähige funktioneile Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder Cyanmethylester, reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte An hydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäure-mono»
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äthyl- oder -isobutylester.
Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die eine acylierte Hydroxylgruppe enthalten, kann diese zur freien Hydroxylgruppe gespalten werden. Acylierte Hydroxylgruppen sind z.B. die oben genannten. Die Abspaltung erfolgt z.B. hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch-katalysiert, z.B. mit Natronlauge.
In erhaltenen Verbindungen, die an einem aromatischen Ring Alkoxyreste aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen, die nitrierbare Arylreste enthalten, kann man diese nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und 1-^nzentrierter Salpetersäure oder mit dem ge-
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mischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Garbonsäure, z.B. einer niederen Alkanearbonsäure, wie Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen,, die Mii^oary.lreste halten, kann man diese zu Aminoarylresten rsdi^lsi3©«^ SoBo mit Eisen und Salzsäure oder mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Platin-, Nickel- oder Pallaöiurakatalysators, wie Platinoxyd, Raney-Nickel oder Palladiumkohle.
In erhaltenen Acylaminoverbindungen kann man die Acylreste in üblicher Weise abspalten, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren.
Erhaltene S-unsubstituierte Verbindungen kann man zu den S-Oxyden (Sulfoxyden) oder S-Dioxyden (Sulfonen) oxydieren.
. Die Oxydation zu den Sulfoxyden oder Sulfonen kann
in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung· mit einem S-Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Per-
• -
säuren, wie besonders Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersauren, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat^ Hypohalogenite, oder Salpetersäure, nitrose Gase und dgl» oder elektrolytisch. Bei dieser Umsetzung erhält man bei tieferen Temperaturen, d.h. bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur
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BAD ORIGINAL
einem Moläquivalent des Oxydationsmittels die Sulfoxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels die Sulfone erhalten werden.
Erhaltene S-Oxyde lasseh sich zu den S-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation erfolgt in bekannter Weise, z.B. wie bei der oben beschriebenen, zu den Dioxyden führenden, Oxydation.
Erhaltene Sulfoxyde können zu den entsprechenden S-unsubstituierten Verbindungen reduziert werden, z.B. mit einem Reduktionsmittel, wie nascierendem Wasserstoff, z.B.. Zink und Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder z.B. mit Sulfiten oder Jodwasserstoffsäure.
. Erhaltene Sulfone lassen sich zu den entsprechenden S-unsubstituierten Verbindungen reduzieren, z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Als Lösungsmittel verwendet man dabei vorteilhaft einen Aether, wie Aethylbutyläther oder Tetrahydrofuran.
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ORIGINAL INSPECTED
... '· . . . ·. 1908498'
Diese nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-., W Sesqui- oder Polyhydrate davon/ erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits körnendie erhaltenenfreienBasenmit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren "Salzen geeignet sind. Als solche" Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicycli- j sehe, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-. oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p~ Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-,
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Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfpn-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder SuIfanilsäureJ-1 Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Verbindungen mit.freier Carboxylgruppe kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen erhalten. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher· Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie.Säuren, in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Ver bindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
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- 22 -
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemisehen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter MIttel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch. aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Pormen von Weinsäure, Di-ο-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z.B. wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen
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ORIGINAL INSPECTED
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Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder
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Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die aktiven Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter, verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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• ' 19U8496
- 25 Beispiel 1:
13,4 g 2,6-Diphenyl-2,3,5i6-tetrahydro-thiopyran-4-on, 5*65 s Cyanessigester, 1,6 g pulverisierten Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 50 ml absolutem Aethanol suspendiert und während 2 Stunden in einem Bad von 45 gerührt. Nach ungefähr 16-stündigem Stehenlassen wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgenutscht und mit Aethanol gewaschen. Man erhält so ein Gemisch der eis- und trans-Formen des 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphenyl-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c!thiopyrans der Formel .
C-OCH 25
welches aus viel absolutem Aethanol umkristallisiert, gelbliche Kristalle vom P. 212 - 214° bildet. -
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Beispiel 2;
16,85 S 2,6-Bis--(p-ehlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on, 5j 65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 50 ml absolutem Aethanol suspendiert und 2 Stunden in einem Bad von. 45 und hierauf 4 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Aethanol verrieben und wieder abgenutscht. Man· erhält so ein Gemisch der eis- und trans-Form des 2-Amino-3-carbäthoxy-5i7-bis-(p-chlorphenyl)-4i5-dihydro-7H-thieno[2,3-c!thiopyrans der Formel
welches umkristallisiert aus absolutem Aethanol, einen F. von 90 - 100° hat und gelbliche Kristalle bildet.
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ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 3'·
29,6 g 2,6-Bis-(p-tolyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thio pyran-4-on, 11,3 g Cyanessigester, 3,2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und 4 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodulct wird abgenutscht. Durch Umkristallisation aus Aethanol erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-tolyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c] thiopyran der Formel
CH-vom P. 158-I6O0.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,6-Bis-(ptolyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
130 g l,5-Bis-(p-tolyl)-penta-l,4-dien-3-on und 115 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3*5 Liter 90#igem Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf wird 7 Stun-
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den ein kräftiger Schwefelwasserstoff-Gas-Strom eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird während kurzer Zeit ein Luftstrom durchgeleitet und hierauf mit 2 Liter Wasser versetzt. Man . rührt noch 3 Stunden weiter und nutscht dann den entstandenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Aethanol erhält man das 2,6-Bis-(p-tolyl)-2,3>5.»6-tetrahydro-thiopyran-4-on in Form von weissen Kristallen vom F. 127-130 .
Beispiel 4;
32,8 g 2,6-Bis-(p-methoxyphenyl)-2,3,5*6-tetrahydro-thiopyran-4-on, 11,3 δ Cyanessigester, 3*2 g pulveri- sierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 15Ο ml absolutem Aethanol 8 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf 4 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt.·· Aus der Reaktionslösung kristallisiert beim Anreiben ein festes Produkt aus, welches abgenutscht und mit Aethanol ausgekocht wird. Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthqxy-5,7-bis-(p-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran der Formel
Il
OCH,
vom F. I7O-I8O0.
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Beispiel 5i
22,4 g 2,6-Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3,5,6-tetranydro-thiopyran-4-on, 5*65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und 4 Stunden in einem Bad von 50° und hierauf 10 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht und mit Aethanol ausgekocht. Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-t>is-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-e]thiopyran der Formel '
C-OC2H5
vom F. 202-203 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,6-Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on kann z.B, wie folgt hergestellt werden:
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28,5 S l,5-Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-penta-l,4-dien-3-on und 17 g wasserfreies Natriumacetat werden in 2 Liter 9O#igem Methanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 7 Stunden und anschliessendes Versetzen mit 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus 50#igem Methanol das 2,6-Bis-(3i.^i5-trimethoxy-phenyl)-2J3.f5,,6-tetrahydrothiopyran-4-on in Form von weissen Kristallen vom P. 174-175 ·
Beispiel 6:
30,4 g 2,6-Bis-(p-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrocftiopyran-4-on, 11,3 g Cyanessigester, 3*2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und 4 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf weitere 8 Stunde·! bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus absolutem Aethanol erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy-5^7-bis-(p-fluorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran der Formel
0 9 8 3 8/1541
vom P. 16X-1620.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,6-Bis-(pfluorphenyl)-2,3i5*6-tetrahydro-thiopyran-4-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
79 g l,5-Bis-(p-fluorphenyl)-penta-l,4-dien-3-on und 80 g wasserfreies Näriumacetat werden in 2 Liter 90#igem Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und anschliessende allmähliche Zugabe von 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Aethanol das 2,6-Bis-(p-fluorphenyl)-2,3*5>6-tetrahydro-thiopyran-4-on vom F. 125-126°.
Beispiel 7? . i
l6,8 g 2,6-Bis-(o-chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydrothiopyran-4-on, 5,65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter : Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 50 ml absolutem Aethanol 5 Stunden in einem Bad von 50° und hierauf 8 weitere Stunden
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bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus Aethanol erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran der Formel
Cl
vom F. I66-I670.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,6-Bis-(ochlorphenyl)-2,3,5i6-tetrahydro-thiopyran-4-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden: .
80 g l,5-Bis-(o-chlorphenyl)-penta-l,4=dien-3-on und 65 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3 Liter 90#igem Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und anschliessender Zugabe von 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Aether das 2,6-Bis-(o- ■ chlorphenyl)-2,3j5j6-tetrahydro-thiopyran-4-on vom F. 120-122°.
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Beispiel 8;
l6,8 g 2,6-Bis-(m-chlorphenyl)-2J3*5>6-tetrahydrothiopyran-4-on, 5*65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und 5 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus Aether erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(m-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran der Formel
Cl
vom F. 145-149°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,6-Bis-(m-chlorphenyl)-2,3*5i6-tetrahydro-thiopyran—4-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
90 g l,5-Bis-(m-chlorphenyl)-penta-l,4-dien-3-on und 80 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3 Liter 90#igem Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und
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anschliessender Zugabe von 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält macn nach Umkristallisation aus Essigester das 2,6-Bis-(mchlorphenyl)-2,3,5i6-tetrahydro-thiopyrano-ii--on in Form von weissen Kristallen vom F. 166-167°.
Beispiel 9:
20,3 g 2,6-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-Λ-οη, 5*65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und 6 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird abgenutseht und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-5*7-bis-(.2,4-dichlorphenyl)-4,5-dihydro~7H~thieno[2,3-c]thiopyran der" .··..'
Formel ·
0 ·
Cl Β"
vom F. l4O-l6O°.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,6-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2,3*5j6-tetrahydro-thiopyran-4-on kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
29 g l,5-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-penta-l,4-dien-3-on und 25 g wasserfreies Natriumacetat werden in 1 Liter 90#Lgem Aethanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 5 Stunden und Zugabe von 500 ml Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Essigester das 2,6-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-2,3i5j6-tetrahydro-thiopyran~4-on in Form von weissen Kristallen vom F. I67-I7O0.
Beispiel 10;
33j7 g 2,6-Bis-(p-chlorphenyl)-2,3,5>6-tetrahydrothiopyran-4-on, 7,4 g Cyanacetamid, 3,2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol 6 Stunden im Bad von 50-55° und hierauf 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in 400 ml Wasser langsam eingetropft, danach mit dem entstandenen festen Niederschlag abgenutscht und bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man das 2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c] thiopyran der Formel
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OONH,
vom F. 221-223 .
Beispiel 11:
ΐβ,85 g 2,6-Bis-(p-chlorphenyl)-2,3*5*6-tetrahydro· thiopyran-4-on, 3,3 g Malonsäuredinitril t 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol 8 Stunden im Bad von 50° und hierauf 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abnutschen des ausgefallenen Niederschlages und Umkristallisation aus Essigester erhält man das 2-Amino-3-cyano-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c3thiopyran der Formel
01
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vom F. 231-233° in Form von weissen Kristallen.
Beispiel 12:
Ein Gemisch von 5*4 g 2,6-Diphenyl-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on und 3*4 g Cyanessigsäureathylester werden 6 Stunden mit einem Wasserabscheider im Oelbad von 150 erhitzt. Die nach dem Erkalten erstarrte Schmelze wird mit Isopropyläther verrieben und hierauf aus absolutem Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das 2,6-Diphenyl-4-(cyanocarbäthoxy-methylen)-2,3,5*6-tetrahydro-thiopyran der Formel
in Form von Kristallen vom F. 121-122°. .
36,3 g dieser Verbindung, 3*2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Aethanol suspendiert und während 2 Stunden in einem Bad von 45 gerührt. Nach 15-stündig*em Stehenlassen wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgenutscht und mit Aethanol gewaschen. Man erhält so ein Gemisch der eis- und trans-Formen des 2-Amino-3-carbäthoxy-5*7-diphenyl-4,5-dihydro-7H-thieno [2,3-03thiopyrans der Formel
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■" 190ΒΆ96
welches, aus absolutem Aethanol umkristallisiert, gelbliche Kristalle vom F. 212-2l4° bildet.
Beispiel 13:
3*95 g eines Gemisches von eis- und trans-2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphenyl-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran werden in einem Gemisch von 400 ml Aethanol und 100 ml 2-n. Natronlauge !'jährend 2V2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man filtriert heiss von wenig Ungelöstem ab und dampft im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml ein. Hierauf stellt' ' man mit verdünnter Salzsäure auf pH = 1 und verreibt das aus gefallene Produkt mit Wasser. Durch Umkristallisation aus Aethanol erhält man das 2-Amino-3~carboxy-5j7~diphenyl-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-o]thiopyran der Formel
GOOH
in Form von bräunlichen Kristallen vom Fo 19Ö-3.92G
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ORIGINAL JNSPECTEO

Claims (22)

  1. - 39 Patentansprüche :
    1» Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro-7H-thieno [2,3-o]thiopyranen, die in mindestens einer der Stellungen 5 und 7 einen Arylrest aufweisen und die in 2-Stellung eine freie oder acylierte Aminogruppe und in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisen, sowie ihren S-Oxyden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3*^*5*6-Tetrahydro~2H-thiopyran, das in 3-Stellung eine freie Mercaptogruppe und in 4-Stellung den Rest der allgemeinen Formel
    =C-CsN
    i
    trägt, wobei Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und das in mindestens einer der Stellungen 2 und 6 durch einen Arylrest substituiert ist, oder ein S-Oxyd davon intramolekular kondensiert und, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen' an der Aminogruppe in 2-Stellung acyliert, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
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  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in situ bildet.
  3. 3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,3,5,6-Tetrahydrothiopyran-4-on, das in mindestens einer der Stellungen 2 und 6 durch einen Arylrest substituiert ist, oder ein S-Oxyd davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Y"-CH2-C=N
    und Schwefel umsetzt.
  4. 4. . 4,5-Dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyrane, die in mindestens einer der Stellungen 5 und 7 einen Arylrest aufweisen und die in 2-Stellung eine freie Aminogruppe und in . 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisen, ihre S-Oxyde und N-Acylderivate.
  5. 5. 5,7~Diaryl-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyrane, die in 2-Stellung eine freie Aminogruppe und in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisen.
  6. 6. Verbindungen der Formel
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    Hal-
    Hal1
    worin R für die Cyanogruppe, die Carbamylgruppe, eine freie Carboxylgruppe oder eine niedere Carbalkoxygruppe steht und Hai und Hai1 für Fluor-, Brom- oder Chloratome stehen.
  7. 7. a-Amino^
    thieno [ 2, 3-c ] thiopyran.
  8. 8. 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran.
  9. 9. 2-Amino-3-carbäthoxy-5j7-bis-(p-tolyl)-4i5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran.
  10. 10. 2-Amino-3-carbäthoxy-5j7-bis-(p-methoxy-phenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran.
  11. 11. 2-Amino-3-carbäthoxy-5i 7-bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl) ■ 4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran.
  12. 12. 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-t>is-(p-fluorphenyl)-4,5-
    dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran
    909838/15A1
  13. 13. 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(o-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran.
  14. 14. 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(m-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran.
  15. 15. 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(2,4-dichlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2i3-c]thiopyran.
  16. I61. . 2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydr ο-7H-thieno [ 2,3-c ] thiopyran ..
  17. 17. 2-Amino-3-cyano-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5-dihydrb" 7H-thieno[2,3-c]thiopyran. . ,
  18. 18. · 2-Amino-3-carboxy-5,7-diphenyl-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran.
  19. 19· Die in einem der Ansprüche 4 bis l8 genannten Verbindungen in freier Form.
  20. 20. Die in einem der Ansprüche 4 bis l8 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
  21. 21. Die in einem der Ansprüche 4 bis l8 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren
    SalZe· 909838/1541
  22. 22. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 4-19 und 21 genannten Verbindungen als Wirkstoff.
    909838/15
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