DE69101330T2 - Mit einem heterocyclischen Ring substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide. - Google Patents

Mit einem heterocyclischen Ring substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue, durch Heterocyclen substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Medikamenten.
  • Es ist bereits bekannt, daß Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide eine die Thrombozytenaggregation hemmende Wirkung haben [vgl. DE-OS (Deutsche Offenlegungsschrift) 3 631 824].
  • Weiterhin offenbart EP 201 735 heterocyclische substitutierte Indolethan-sulfonamide mit die Thrombozytenaggregation hemmenden Eigenschaften.
  • Neue, durch Heterocyclen substituierte Cycloalkano[b]indolsulfonamide der allgemeinen Formel (I)
  • worin
  • R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen darstellen,
  • m die Zahl 1 oder 2 darstellt,
  • n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
  • z die Zahl 1 oder 2 darstellt,
  • A die Gruppe -NH darstellt,
  • X Pyridyl, Thienyl, Pyrryl, Imidazolyl, Isothiazolyl oder Thiazolyl darstellt, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- Atomen substituiert sind,
  • Y Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen, Phenoxy oder eine Gruppe der Formel -NR&sup6;R&sup7; darstellt, in der
  • R&sup6; oder R&sup7; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen bezeichnen,
  • gegebenenfalls in isomerer Form, und deren Salze
  • wurden nunmehr gefunden.
  • Die erfindungsgemäßen, durch Heterocyclen substituierten Cycloalkano[b]indolsulfonamide haben ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff-Atome und können aus diesem Grunde in verschiedenen stereochemischen Formen vorkommen. Regioisomere können ebenfalls auftreten. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild verhalten (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild verhalten (Diastereomere). Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden und die racemischen Modifikationen als auch die Diastereomeren-Gemische. Die racemischen Modifikationen ebenso wie auch die Diastereomeren-Gemische können in bekannter Weise in stereochemisch einheitliche Bestandteile getrennt werden (vergleiche E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
  • Die erfindungsgemäßen, durch Heterocyclen substituierten Cycloalkano[b]indolsulfonamide können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Allgemein seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren erwähnt.
  • Im Kontext der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der durch Heterocyclen substituierten Cycloalkano[b]indolsulfonamide können Metall-Salze oder Ammonium-Salze der erfindungsgemäßen Substanzen sein, die eine freie Carboxyl-Gruppe haben. Besonders bevorzugt werden beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze und ebenfalls Ammonium-Salze, die sich von Ammoniak oder organischen Aminen ableiten, wie beispielsweise von Ethylamin, Di- oder Triethylamin, Di- oder Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze können auch Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugte Salze sind diejeniger mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salbe mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsaure.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen zeigen überraschenderweise eine die Thrombozytenaggregation hemmende Wirkung und bewirken weiterhin eine Hemmung der Thromboxan-Syntbase in isolierten Blutplättchen und können zur therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • in der
  • R¹, R², R³, R&sup4;, A, X, Y, m, n und z die obenangegebenen Bedeutungen haben,
  • können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, bei dem
  • [A] in dem Fall, in dem m die Zahl 2 darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
  • worin
  • R¹, R², R³, R&sup4;, A, X, n und z die obenangegebenen Bedeutungen haben,
  • zuerst mit Acrylnitril in inerten Lösungsmitteln zu den entsprechenden Cyanethyl-Verbindungen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt werben und dann die Produkte nach einer gängigen Verfahrensweise zu den entsprechenden Säuren (Y = OH) hydrolysiert werden; oder
  • mit Hilfe eines Verfahrens, bei dem
  • [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
  • worin
  • R¹, R², R³, R&sup4; und m die obenangegebenen Bedeutungen haben und
  • Y' Carboxyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl oder Cyan darstellt, direkt mit Cycloalkanonsulfonamiden der allgemeinen Formel (IV)
  • worin
  • z, n, A und X die obenangegebenen Bedeutungen haben, in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, umgesetzt werden, oder
  • [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zuerst mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
  • worin
  • z und n die obenangegebenen Bedeutungen haben und
  • R geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl oder Phenyl darstellt,
  • umgesetzt werden, wonach Hydrolyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
  • erfolgt, worin
  • R¹, R², R³, R&sup4;, m, n und z die obenangegebenen Bedeutungen haben,
  • und in einem weiteren Schritt mit Sulfonylhalogeniden der allgemeinen Formel (VI)
  • Hal-SO&sub2;-X (VI)
  • worin
  • X die obenangegebenen Bedeutungen hat und
  • Hal Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, darstellt,
  • sulfoniert werden, oder
  • [D] in dem Fall, in dem m die Zahl 2 darstellt und A die Gruppe -NH bezeichnet,
  • Phenylhydrazine der allgemeinen Formel (IIIa)
  • worin
  • R¹, R², R³ und R&sup4; die obenangegebenen Bedeutungen haben, zuerst mit den obenerwähnten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) oder (IVa) und anschließend mit Acrylnitril umgesetzt werden, dann die Cyanethyl-Verbindungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert werden und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) in einem weiteren Schritt mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sulfoniert werden
  • und zusätzlich in den Verfahren [B] und [C] im Fall der Säuren (Y = OH) die Ester oder Nitrile nach einer gängigen Verfahrensweise hydrolysiert werden,
  • im Fall der Variationen der Ester (Y = Alkoxy, C&sub1;-C&sub8;- Phenoxy) die Säuren mit den geeigneten Alkoholen in Gegenwart eines Katalysators nach einer gängigen Verfahrensweise, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, verestert werden,
  • im Fall der Amide und Sulfonamide (Y = -NR&sup6;R&sup7;, -NHSO&sub2;-R&sup5;) entweder die Ester direkt oder die Säuren, nach üblicher Aktivierung, mit den Aminen oder Sulfonamiden der allgemeinen Formeln (VIIa) und (VIIb)
  • HNR&sup6;R&sup7; (VIIa) , NH&sub2;-SO&sub2;-R&sup5; (VIIb)
  • worin
  • R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die obenerwähnten Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, umgesetzt werden und
  • gegebenenfalls die Isomeren getrennt werden und im Fall der Herstellung der Salze mit einer geeigneten Base oder Säure umgesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können beispielhaft durch die folgenden Gleichungen erläutert werden: Hydrolyse Acrylnitril
  • Mögliche Lösungsmittel für die erfindungsgemäßen Verfahren [A] bis [D] sind Wasser oder organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu zählen vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycolmonomethylether oder Glycoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Pentan oder Mineralöl-Fraktionen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Ethylacetat, Acetonitril oder Pyridin. Es ist auch möglich, Mischungen der erwähnten Lösungsmittel einzusetzen.
  • Mögliche Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren [A] bis [D] sind gebräuchliche basische Verbindungen. Zu diesen zählen vorzugsweise Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid, Alkalimetallcarbonate oder Erdalkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxide wie beispielsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine oder Ammonium-Salze wie Benzyltrimethytammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Pyridin, Triethylamin oder N-Methylpiperidin.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren [A] bis [D] werden im allgemeinen in einem Temperatur-Bereich von -20 ºC bis +150 ºC durchgeführt.
  • Im allgemeinen werden die Verfahren [A] bis [D] bei Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, bei erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten (beispielsweise von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Nitrile werden in an sich bekannter Weise in Wasser oder in einem der obengenannten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Ethylenglycol oder Glyme oder deren Mischungen, in Gegenwart von Basen, Säuren, Hydrogenperoxid oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxiden, gegebenenfalls in katalytischen Mengen, hydrolysiert.
  • Geeignete Peroxide sind beispielsweise Natriumperoxid oder Bariumperoxid.
  • Geeignete Basen sind Erdalkalimetallhydroxide oder Alkalimetallhydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid. Natriumhydroxid wird bevorzugt.
  • Geeignete Säuren sind die üblichen Säuren. Zu diesen zählen vorzugsweise anorganische Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
  • Die Hydrolyse der Nitrile wird im allgemeinen in einem Temperatur-Bereich von -20 ºC bis +200 ºC, vorzugsweise von +20 ºC bis +150 ºC durchgeführt.
  • Die Ester werden nach einem üblichen Verfahren durch Behandeln der Ester in inerten Lösungsmitteln mit gebräuchlichen Basen hydrolysiert, wobei es möglich ist, die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren zu überführen.
  • Geeignete Basen für die Hydrolyse sind die gebräuchlichen anorganischen Basen. Hierzu zählen vorzugsweise Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid oder Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
  • Geeignete Lösungsmittel für die Hydrolyse sind Wasser oder die für die Hydrolyse gebräuchlichen organischen Lösungsmittel. Zu diesen zählen vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Verwendung von Wasser oder Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol wird besonders bevorzugt.
  • Es ist auch möglich, Mischungen der genannten Lösungsmittel zu verwenden.
  • Die Hydrolyse wird im allgemeinen in einem Temperatur-Bereich von 0 ºC bis +140 ºC, vorzugsweise von +20 ºC bis +100 ºC durchgeführt.
  • Im allgemeinen wird die Hydrolyse bei Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, bei erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten (beispielsweise von 0,5 bis 5 bar).
  • Bei der Durchführung der Hydrolyse wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 mol, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, bezogen auf 1 mol des Esters, eingesetzt.
  • Wenn die Reaktion durchgeführt wird, werden die Carboxylate der erfindungsgemäßen Verbindungen in dem ersten Schritt als Zwischenprodukte gebildet, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren werden durch Behandeln der Carboxylate mit gebräuchlichen anorganischen Säuren erhalten. Zu diesen zählen vorzugsweise Mineralsäuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. In diesem Zusammenhang hat es sich bei der Herstellung der Carbonsäuren als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung aus der Hydrolyse in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Carboxylate anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden. Im Fall der basischen Heterocyclen können die Salze der Heterocyclen mit den anorganischen Säuren auch dadurch erhalten werden, daß die Lösungen der Carboxylate mit den obengenannten Säuren behandelt werden.
  • Die Säuren werden nach einer üblichen Verfahrensweise durch Umsetzen der Säuren mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in einem der obenerwähnten Lösungsmittel, verestert. Vorzugsweise wird der betreffende Alkohol auch als Lösungsmittel eingesetzt.
  • Einsetzbare Katalysatoren sind anorganische Säuren wie beispielsweise Schwefelsäure oder anorganische Säurechloride wie beispielsweise Thionylchlorid.
  • Im allgemeinen werden 0,01 bis 1 mol, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 mol, Katalysator, bezogen auf 1 mol Ausgangsstoff, eingesetzt.
  • Die Amidierung erfolgt in einem der obenerwähnten Lösungsmittel, vorzugsweise in Alkoholen wie Ethanol oder Methanol, in einem Temperatur-Bereich von 0 ºC bis +80 ºC, vorzugsweise von +10 ºC bis +30 ºC, und bei Normaldruck.
  • Sowohl die Veresterung als auch die Amidierung können über die aktivierte Stufe der Säurehalogenide (I, Y = Halogen) ablaufen, die aus der entsprechenden Säure durch Reaktion mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder Oxalylchlorid hergestellt werden können.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu. Sie können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, in dem Phenylhydrazine der allgemeinen Formel (IIIa)
  • worin
  • R¹, R², R³ und R&sup4; die obenangegebenen Bedeutungen haben, mit Cycloalkanonsulfonamiden der allgemeinen Formel (IV)
  • in der
  • A, X, n und z die obenangegebenen Bedeutungen haben, in Analogie zu den bei dem Verfahren [B] genannten Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
  • Hydrazine, die für das Verfahren eingesetzt werden, sind beispielsweise Phenylhydrazin, 4-Methoxyphenylhydrazin, 4-Chlorphenylhydrazin, 4-Fluorphenylhydrazin, 4-Methylphenylhydrazin, 2,4-Difluorphenylhydrazin, 3,5-Difluorphenylhdrazin, 3-Fluorphenylhydrazin und 2-Fluorphenylhydrazin.
  • Die Phenylhydrazine der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) sind in manchen Fällen bekannt oder können nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden [vergleiche Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" X/2, Seiten 1, 123, 693; DE-OS 2 312 256].
  • Die enantiomer reinen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung können nach üblichen verfahren erhalten werden, beispielsweise in Analogie zu dem in DE-OS 3 631 824 beschriebenen Verfahren. Die Reduktion der Cycloalkano[b]indolsulfonamide wird dort ebenfalls beschrieben.
  • Die Cycloalkanonsulfonamide der allgemeinen Formel (IV) sind neu, können jedoch, genau wie die bekannten Cycloalkanoncarbamide der Formel (IVa), gemäß dem in DE-OS 3 631 824 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Sulfonylhalogenide der Formel (VI) können mittels an sich bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden [vergleiche Z. Talik und E. PXlazek, Acta Polon. Pharm. 12, 5 (1955)].
  • Die Amine der allgemeinen Formel (VIIa) sind Lekannt [vergleiche Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bände XI/1 und XI/2].
  • Die Sulfonamide der allgemeinen Formel (VII:b) sind ebenfalls bekannt [vergleiche Beilstein 11, 26].
  • Die durch Heterocyclen substituierten Cycloalkano[b]indolsulfonamide, ihre Salze und Isomeren können als active Verbindungen in Medikamenten eingesetzt werden. Die Substanzen haben eine die Thrombozytenaggregation hemmende und Thromboxan-A&sub2;-antagonistische Wirkung und hemmen Thromboxan-Synthase in isolierten Blutplättchen. Sie können zur Behandlung von thromboembolischen Störungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen und ischämischen Attacken, Angina pectoris, Störungen des peripheren Kreislaufs, Verhütung von Restenosen, etwa nach einer thrombolytischen Therapie, perkutanen transluminalen Angioplastik (PTA), perkutanen transluminalen Koronarangioplastik (PTCA), Bypass, und zur Behandlung von Arteriosklerose, Asthma und Allergien eingesetzt werden.
  • Zur Bestimmung der die Thrombozytenaggregation hemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Personen beiderlei Geschlechts eingesetzt. Wäßrige Natriumcitrat-Lösung einer Stärke 3,8 % wurde 9 Teilen Blut als Antikoagulans zugemischt. An Blutplättchen reiches Citrat-Plasma (PRP)¹ wurde aus diesem Blut durch Zentrifugieren gewonnen (Jürgens/Beller, "Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse", Thieme Verlag Stuttgart, 1959).
  • Für diese Untersuchungen wurden 0,8 ml (PRP)¹ und 0,1 ml der Lösung der aktiven Verbindung in einem Wasserbad bei 37 ºC vorinkubiert. Dann wurde die Thrombocytenaggregation mittels der turbidimetrischen Methode {Born, G.V.R., J. Physiol. (London) 162, 67, 1962} in einem Aggregometer bei 37 ºC {Therapeutische Berichte 47, 80-86, 1975} bestimmt. Zu diesem Zweck wurden 0,1 ml Kollagen, ein die Aggregation induzierendes Mittel, zu der vorinkubierten Probe hinzugefügt. Die Änderung der optischen Dichte in der Probe des (PRP) wurde während eines Zeitraums von 6 min aufgezeichnet, und die Auslenkung wurde nach 6 min bestimmt. Zu diesem Zweck wurde die prozentuale Hemmung im Vergleich zu der Kontrolle berechnet.
  • Der Bereich der wirksamen minimalen Konzentration wurde als Schwellenwert der Konzentration angegeben. Beispiel Nr. TAI Schwellenwert der Konzentration (ug/ml)
    • Messung der Thromboxan-Synthase in gewaschenen Human-Thrombocyten 1. Präparation von Thrombocyten-Suspensionen
  • Blut gesunder Spender wird in EDTA (1 % in 0,9 % NaCl, 9 + 1) aufgenommen und bei 1 000 UpM (150 g) 20 min zentrifugiert. Das blutblättchenreiche Plasma (PRP)² wird abgehebert, und in jedem Fall werden 10 ml 20 min bei 2500 UpM zentrifugiert. Das blutblättchenreiche Plasma² wird dekantiert. Die verbleibenden Blutplättchen werden in 5 ml Resuspensionspuffer (0,15 M TRIS / 0,9 % NaCl / 77 mmol EDTA, 8 : 91 : 1; mit 1 N HCl auf pH 7,4 eingestellt) suspendiert, 20 min bei 2 500 UpM zentrifugiert und in 1 ml Resuspensionspuffer suspendiert. Die Zahl der Thrombozyten wird auf 3 x 10&sup5;/ul eingestellt.
    • 2. Messung der Thromboxan-Synthase
  • 1 ml der Blutplättchen-Suspension und 0,01 ml des Test-Präparats in 10-proz. DMSO werden 2 min bei 27 ºC inkubiert. 0,1 ml ³H-Arachidonsäure von Amersham Buchler GmbH & Co. KG (6,6 x 10&supmin;&sup5; mol/l) mit einer spezifischen Aktivität von 140 MBq/mmol werden zu diesem Material hinzugefügt, und die Mischung wird weitere 10 min bei 37 ºC inkubiert. Nach der Reaktion wird die Mischung mit etwa 0,02 ml 0,5 N Citronensäure angesäuerL und unmittelbar anschließend dreimal mit 1 ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die Überstände werden in 10 ml-Glasröhrchen gesammelt, und das Ethylacetat wird bei 25 ºC unter N&sub2; abgeblasen. Der Rückstand wird in 50 ul MeOH/CHCl&sub3; (1 : 1) aufgenommen und auf Glasplatten für die Dünnschicht- Chromatogrpahie (TLC) aufgetragen (Silicagel 60, F254, 20 cm x 20 cm, Merck).
  • Die Trennung erfolgt in einem Elutionsnittel-Gemisch aus CHCl&sub3;/MeOH/Eisessig/H&sub2;O (80 : 8 : 1 : 0 8). Die Verteilung der Radioaktivität wird in einem Ramona-Ls-TLC-Scanner von Raytest erfaßt und unter Einsatz eines Integrationsprogramms quantitativ interpretiert.
  • Die Konzentration der Test-Substanzen, die im Vergleich mit der Kontrolle zu einer 50-proz. Hemmung der Thromboxan-Bildung führt, wird bestimmt.
    • Hemmung der Thromboxan-Synthase in gewaschenen Blutplättchen aus Human-Blut Thromboxan-Rezeptor-Bindungs-Test in Membranen von Human- Thrombocyten a) Membran-Präparation
  • Das am Vorabend nach Standard-Methoden abgenommene Blut wurde am Morgen 10 min bei 10 ºC und 2 800 UpM zentrifugiert. Zu dem im Laufe dieses Vorgangs als Schicht zwischen dem blutplättchenarmen Plasma und den Erythrozyten resultierenden Buffy coat wurden 10 uM Indomethacin hinzugefügt. Ein Präparat der Thrombocyten-Membranen wurde aus dem Buffy coat mit Hilfe einer Verfahrensweise hergestellt, die von Barber und Jamieson beschrieben ist (vergleiche Barber, A.J., Gamieson, G.A.: Isolation and characterization of plasma membranes from human blood platelets, J. Biol. Chem. 245, 6357-6365, 1970). Im wichtigsten Schritt werden die Thrombozyten im Laufe dieses Vorgangs mit Glycerin beladen und mittels eines osmotischen Schocks zur Lyse gebracht.
  • Die auf diese Weise erhaltenen gewaschenen Membranen wurden in Tris-NaCl-Glucose-Puffer (50 mM Tris, 100 mM NaCl, 5 mM Glucose, pH 7,4) resuspendiert, rasch in Trockeneis eingefroren und bei -70 ºC aufbewahrt.
    • b) Verdrängungs-Untersuchungen
  • Für die Verdrängungs-Untersuchungen wurden 100 ug des Membran-Proteins und etwa 5 nM ³H-(3R)-3-(4-Fluorphenylsulfonamido)-9-(2-carboxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4α,4β- carbazol [zur Herstellung vergleiche DE-OS 3 631 824; die radioaktive Markierung erfolgt mittels einer aus der Literatur bekannten Methode] in einem Gesamt-Volumen von 1 ml Tris-NaCl-Glucose-Puffer inkubiert. Zunehmende Konzentrationen der verdrängenden nicht-markierten Verbindungen gemäß der Erfindung, gelöst in DMSO, wurden zu der Ausgangs-Mischung hinzugefügt (End-Konzentration 0,5 % DMSO, relativ zu dem Assay-Volumen).
  • Diejenige Substanz-Konzentration IC&sub5;&sub0;, die erforderlich ist, um 50 % des spezifisch bindenden zu verdrängen, wurde mit Hilfe einer logit-log-Darstellung nach HILL bestimmt. Die Hemmkonstante KI wurde aus dem IC&sub5;&sub0;-Wert und der Dissoziationskonstante KD (bestimmt durch Scatchard-Analyse) bestimmt.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Präparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten oder die aus einer oder mehreren aktiven Verbindungen der Formel (I) neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen und Streckmitteln bestehen, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Präparate.
  • Die aktiven Verbindungen der Formel (I) sollen in diesen Präparaten in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Mischung, vorliegen.
  • Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Präparate auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die obenerwähnten pharmazeutischen Präparate können üblicher Weise nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden, beispielsweise mit einem oder mehreren Hilfsstoffen oder einem oder mehreren Streckmitteln.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamt-Mengen, bezogen auf das Körpergewicht, von etwa 0,03 bis etwa 30 mg/kg, vorzugsweise bis zu etwa 5 mg/kg, alle 24 h zu verabreichen, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzeldosen, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.
  • Eine Einzeldosis enthält den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen, bezogen auf das Körpergewicht, von 0,01 bis etwa 10, besonders bevorzugt von 0,1 bis 1,0 mg/kg.
  • Es kann jedoch vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, speziell in Abhängigkeit von dem Typ und dem Körpergewicht der zu behandelnden Person, von dem individuellen Verhalten gegenüber Medikamenten, dem Typ und der Schwere der Störung, dem Typ des Präparats und der Verabreichung, und der Zeit oder den Zeitabständen, zu der die Verabreichung stattfindet.
    • Herstellungs-Beispiele Beispiel 1 9-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3(R)-(4-pyridylsulfonamido)-1,2,3,4- tetrahydrocarbazol
  • 0,9 g (2,3 mmol) 9-(2-Carboxyethyl)-3(R)-(4-pyridylsulfonamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol werden in 50 ml Ethanol p.a. gelöst, 3 ml konzentrierte Schwefelsäure werden hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 12,0 g Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt, Wasser wird nach der Beendigung der Gasentwicklung zugegeben, und die Mischung wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird daraus abgedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel 60 (40-63 um, Merck; Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH = 10 : 1) gereinigt. Rf = 0,63 (CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH = 10 :1).
  • Die in der Tabelle 1 aufgeführten Beispiele wurden analog zu der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt: Tabelle 1 Beispiel Nr. Elutionsmittel Elutionsmittel-Systeme: a) Toluol : Ethylacetat = 1 : 1 b) Methylenchlorid : Methanol = 100 : 1 c) Toluol : Ethylacetat = 2 : 1 b) Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1 .
    • Beispiel 7 9-(2-Carboxyethyl)-3(R)-(4-pyridylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol
  • 1,3 g (3,4 mmol) 9-(2-Cyanoethyl)-3(R)-(4-pyridylsulfonamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol werden in 10 ml Ethanol gelöst, 80 ml 10-proz. Natriumhydroxid-Lösung werden hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h zum Rückfluß erhitzt. Sie wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des restlichen organischen Lösungsmittels aus der wäßrigen Phase im Vakuum wird die Lösung auf 0 ºC abgekühlt und mit Salzsäure auf pH = 2 angesäuert. Das erhaltene Produkt wird unter Saugen abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Hochvakuum über Phosphorpentoxid und Natriumhydroxid getrocknet und durch Chromatographie gereinigt (Silicagel 60, 40-63 um, Merck; Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH = 10 : 1) . Rf = 0,30 (CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH = 10 : 1).
  • Die in der Tabelle 2 aufgeführten Beispiele werden analog zu der Arbeitsweise des Beispiels 7 hergestellt: Tabelle 2 Beispiel Nr. Elutionsmittel e) Methylenchlorid : Methanol = 10 : 1 .

Claims (10)

1. Durch Heterocyclen substituierte Cyloalkano[b]indolsulfonamide der Formel
worin
R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen darstellen,
m die Zahl 1 oder 2 darstellt,
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
z die Zahl 1 oder 2 darstellt,
A die Gruppe -NH darstellt,
X Pyridyl, Thienyl, Pyrryl, Imidazolyl, Isothiazolyl oder Thiazolyl darstellt, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen substituiert sind,
Y Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen, Phenoxy oder eine Gruppe der Formel -NR&sup6;R&sup7; darstellt, in der
R&sup6; oder R&sup7; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen bezeichnen,
gegebenenfalls in isomerer Form,
und deren Salze.
2. 9-(2-Carboxyethyl)-(4-pyridylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol der Formel
gegebenenfalls in isomerer Form, und dessen Salze.
3. 9-(2-Carboxyethyl)-(5-chlorthiophen-2-ylsulfonamido)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol der Formel
gegebenenfalls in isomerer Form, und dessen Salze.
4. Durch Heterocyclen substituierte Cycloalkano[b]indolsulfonamide nach Anspruch 1 bis 3 zur Bekämpfung von Krankheiten.
5. Verfahren zur Herstellung von Cycloalkano[b]indolsulfonamiden, die durch Heterocyclen substituiert sind, nach Anspruch 1 bis 3, gegebenenfalls in isomerer Form, und der Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß
[A] in dem Fall, in dem m die Zahl 2 darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R¹, R², R³, R&sup4;, A, X, n und z die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zuerst mit Acrylnitril in inerten Lösungsmitteln zu den entsprechenden Cyanethyl-Verbindungen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgesetzt werden und dann die Produkte nach einer gängigen Verfahrensweise zu den entsprechenden Säuren (Y = OH) hydrolysiert werden; oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin
R¹, R², R³, R&sup4; und m die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
Y' Carboxyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxycarbonyl oder Cyan darstellt,
direkt mit Cycloalkanonsulfonamiden der allgemeinen Formel (IV)
worin
z, n, A und X die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, umgesetzt werden, oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zuerst mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa)
worin
z und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
R geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl oder Phenyl darstellt,
umgesetzt werden, wonach Hydrolyse zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
erfolgt, worin
R¹, R², R³, R&sup4;, m, n und z die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
und in einem weiteren Schritt mit Sillfonylhalogeniden der allgemeinen Formel (VI)
Hal-SO&sub2;-X (VI),
worin
X die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen hat und
Hal Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, darstellt,
sulfoniert werden, oder
[D] in dem Fall, in dem m die Zahl 2 darstellt und A die Gruppe -NH bezeichnet,
Phenylhydrazine der allgemeinen Formel (IIIa)
worin
R¹, R², R³ und R&sup4; die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zuerst mit den obenerwähnten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) oder (IVa) und anschließend mit Acrylnitril umgesetzt werden, dann die Cyanethyl-Verbindungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert werden und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) in einem weiteren Schritt mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sulfoniert werden
und zusätzlich in den Verfahren [B] und [C] im Fall der Säuren (Y = OH) die Ester oder Nitrile nach einer gängigen Verfahrensweise hydrolysiert werden,
im Fall der Variationen der Ester (Y = Alkoxy, C&sub1;-C&sub8;- Phenoxy) die Säuren mit den geeigneten Alkoholen in Gegenwart eines Katalysators nach einer gängigen Verfahrensweise, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, verestert werden,
im Fall der Amide und Sulfonamide (Y = -NR&sup6;R&sup7;, -NHSO&sub2;-R&sup5;) entweder die Ester direkt oder die Säuren, nach üblicher Aktivierung, mit deii Aminen oder Sulfonamiden der allgemeinen Formeln (VIIa) und (VIIb)
HNR&sup6;R&sup7; (VIIa), NH&sub2;-SO&sub2;-R&sup5; (VIIb),
worin
R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die oben erwähnten Bedeutungen haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, umgesetzt werden und
gegebenenfalls die Isomeren getrennt werden und im Fall der Herstellung der Salze mit einer geeigneten Base oder Säure umgesetzt werden.
6. Medikamente, enthaltend wenigstens ein durch Heterocyclen substituiertes Cycloalkano[b]indolsulfonamid nach Anspruch 1 bis 3.
7. Verfahren zur Herstellung eines Medikaments nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht werden, gegebenenfalls unter Mithilfe von Hilfsstoffen und Streckmitteln.
8. Verwendung von Cycloalkano[b]indolsulfonamiden, die durch Heterocyclen substituiert sind, nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Medikamenten.
9. Verwendung von Cycloalkano[b]indolsulfonamiden, die durch Heterocyclen substituiert sind, nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung thromboembolischer Störungen, Ischämien, Arteriosklerose, Asthma und Allergien.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy oder geradkettiges oder vezweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen darstellen,
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
A die Gruppe -NH darstellt,
X Pyridyl, Thienyl, Pyrryl, Imidazolyl, Isothiazolyl oder Thiazolyl darstellt, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen substituiert sind,
Y Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen, Phenoxy oder eine Gruppe der Formel -NR&sup6;R&sup7; darstellt, in der
R&sup6; oder R&sup7; gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-Atomen bezeichnen,
gegebenenfalls in isomerer Form,
und deren Salze.
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