CN101434571B - 环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺、其异构体或其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺或其异构体形式或其盐的合成方法。本发明通过将[氨基烷基]环烷并[1,2-b]吲哚在碱催化下与丙烯酸酯反应,再与相应的磺酰化试剂反应,然后水解等步骤获得所需产物。本发明步骤简单、成本低廉、安全并且容易工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺(I)或其异构体形式或其盐的合成方法。
背景技术
已有文献报道环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺类化合物(I)具有惊人的抑制血小板的作用,可用于人类及动物的治疗,其代表化合物:(R)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸已作为治疗鼻炎的药物在日本上市,其通用名为雷马曲班(Ramatroban)。
目前符合通式(I)的化合物的合成方法主要是专利CN87100773所述的二条路线,具体如下:
(1)路线一
见图1。
(2)路线二
见图2。
上述方法(1)的最大缺陷是与丙烯腈反应前的原料不能直接拆分,得到的产品只能是消旋体,如果要得到纯的单一对应体化合物,只能在最后拆分,则反应过程中试剂能源的消耗量要加倍。
上述方法(2)的最大缺陷是所用原料中使用了危险品氢化钠,氢化钠极易燃烧、爆炸,使大规模工业化生产遇到了困难。
再者上述路线所用原料丙烯腈极毒(对温血动物的毒性约为氰化氢的1/30。丙烯腈不仅蒸气有毒,而且附着于皮肤上也易经皮肤中毒)。需要严格的劳动保护设施,也不利于大规模工业化生产。
发明内容
根据以上情况,本发明提供了一种能适合大规模工业化生产和更具有商业应用价值的制备通式(I)化合物的合成方法。
本发明的图解见说明书附图3。
本发明第一步所用原料是[氨基烷基]环烷并[1,2-b]吲哚,如通式(II)所述,也可以是其单一的对映体。(II)在惰性溶剂中,在合适的碱(需要时可加入相转移催化剂)作用下与丙烯酸酯加成反应。丙烯酸酯,是指丙烯酸与醇(诸如甲醇、乙醇)或酚(诸如苯酚)羟基的缩合物,优先选择的是丙烯酸乙酯。本步发明的方法一般是在0℃-150℃的温度下反应,优先选择的温度是30℃-100℃。本步发明所述相转移催化剂是常用的相转移催化剂,优先选择季铵盐类(诸如苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵)、多醚类、含硫聚合物类、其他还有鏻盐、N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷或氧硫化合物。本发明的第一步产物会因丙烯酸酯投料比的多少有两种产物产生,如图所示。产物可用结晶法或柱层析法纯化。本步反应所用溶剂包括在反应条件下不起变化的常用溶剂,其中优先选择酮类(诸如丙酮、四甲基二戊酮、甲乙酮、甲丙酮等)、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶或其混合物。本步反应所用的碱是常用的碱性化合物,优先选择的碱包括碱土金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾),或碱金属醇化物(诸如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾),或氨化物(诸如氨基化钠或二异丙基氨基锂),或有机氨(诸如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺可N-甲基哌啶)碱土金属的氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氢化钡),或碱金属氢化物(诸如氢化钠)或碱金属。
本发明第二步反应是上步产物与磺酰化试剂反应,反应可用碱中和反应过程中产生的酸,以促进反应的进行;磺酰化试剂是常用的磺酰化试剂(诸如对氟苯磺酰氯);反应温度一般是在-20℃-100℃的温度下反应,优先选择的温度是0℃-30℃。本步反应所用溶剂包括在反应条件下不起变化的常用溶剂,其中优先选择醇类(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇),醚类(诸如乙醚、四氢呋喃、二恶烷),烃类(诸如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷或石油馏分),酮类(诸如丙酮、四甲基二戊酮),酯类(诸如乙酸乙酯),二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶。也可以使用上述溶剂的混合物。碱是常用的碱性化合物,优先选择的碱包括碱土金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾),或碱金属醇化物(诸如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾),或氨化物(诸如氨基化钠或二异丙基氨基锂),或有机氨(诸如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺可N-甲基哌啶)碱土金属的氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氢化钡),或碱金属氢化物(诸如氢化钠)或碱金属。
本发明的第三步反应是水解反应可用碱催化,水解后酸化可得通式(VII)的化合物,水解温度一般是在0℃-120℃的温度下反应,优先选择的温度是30℃-80℃。碱是常用的碱性化合物,优先选择的碱包括碱土金属碳酸盐(诸如碳酸钠、碳酸钾),或碱金属醇化物(诸如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾),或氨化物(诸如氨基化钠或二异丙基氨基锂),或有机氨(诸如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺可N-甲基哌啶)碱土金属的氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氢化钡),或碱金属氢化物(诸如氢化钠)或碱金属。
如果需要可继续将上步产物氢化,氢化是用已知的方法进行的。可在惰性溶剂、酸以及还原剂存在下将所述环烷并[1,2-b]吲哚-磺酰胺进行氢化,并可用惯用方法将该等异构体分离。可以使用酸(如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸)、醚(乙醚、二恶烷、四氢呋喃)等惰性溶剂反应。氢化反应所用的还原剂是普通的还原剂,优先选择氢化物(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化四丁铵)
本发明的环烷并[1,2-b]吲哚-磺酰胺类化合物也可以是其盐的形式。大体上说,本文所述的盐是其与有机碱或无机碱形成的盐。本发明范围内,优先选用生理上可接受的盐,可以是本发明具有游离羧基的物质的金属盐或铵盐。特别优先选择的实例有钠、钾、镁、或钙盐,以及由氨或有几机胺(例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸或1,2-乙二胺)衍生的铵盐。
本发明的所有步骤一般是在常压下进行,但也可以在减压或加压下进行。
在实施本发明的方法时,一般可将产生的中间体分离出来,因而可以分几个步骤实施本发明的方法,但也可以将几个步骤合并。
由此可以理解本发明的合成方法,可避开危险品氢化钠及毒性较大的丙烯腈的使用,同时也可以直接合成出具有手性的通式(I)化合物,所以本发明有利于通式(I)化合物特别是具有手性的通式(I)化合物的单一对映体(例如雷马曲班)实现大规模的工业化生产,并具有了极大的商业应用价值。
以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为专利CN87100773所述之路线一示意图。
图2为专利CN87100773所述之路线二示意图。
图3为本发明路线图。
具体实施方式
实施例1
3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.72克(0.02mol)3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑溶于25ml 4-甲基-2-戊酮中,加入碳酸钾2.5克(0.018mol),苄基三乙基氯化铵1克,搅拌加热至60℃,一次性加入丙烯酸乙酯3克(0.03mol),升温至90℃,搅拌45分钟,停止加热,冷却至60℃,过滤,母液旋蒸得黄色粘稠液体,将此液体溶于25ml无水乙醇中,滴加20%硫酸至PH为5,冰浴下搅拌1小时,得黄色粘稠固体,抽滤,多次用水,无水乙醇洗涤,得白色固体4.2克,将此固体混旋于25ml乙酸乙酯与25ml水中,用2mol/L的氢氧化钠调PH值至12,分层,乙酸乙酯层用25ml饱和食盐水洗2次,无水硫酸钠干燥有机层,过滤、浓缩得油状物,用硅胶(200~300目100克)柱层析,得3.4克油状物(理论值的59%)。
Rf=0.4 CHCl3∶CH3OH=6∶1
实施例2
3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.35克(0.0117mol)实施例1的产物用25ml乙酸乙酯搅溶,在冰浴下滴加2.3克(0.0118mol)对氟苯磺酰氯的乙酸乙酯(15ml)溶液。滴加完后,搅拌5分钟,滴加10%氢氧化钠溶液15ml,冰浴下继续反应6小时,用盐酸调溶液PH值至5.0,分层,用50ml乙酸乙酯再萃取一次水层,有机层用20ml饱和NaCl洗3次,旋蒸,得黄色粘稠液体5.3克(理论值的100%)。
Rf=0.6 CHCl3∶CH3OH=50∶1
实施例3
3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸的制备
将5.3克(0.0117mol)实施例2的产物,加入28ml 10%NaOH溶液,在50℃下搅拌2小时,在冰浴下,加入25ml乙酸乙酯,用6mol/L的盐酸将PH调至5,将有机层蒸干,得淡黄色油状物,将此油状物溶于25ml乙酸乙酯中,冰浴下慢慢滴加正丁胺(0.012mol,10ml乙酸乙酯)的乙酸乙酯溶液,有白色固体出现,搅拌过夜,抽滤,用20ml乙酸乙酯洗涤,将白色固体溶于15ml水中,加入20ml乙酸乙酯,搅拌下加入6mol/L HCl,调PH至2,用20ml乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用水洗涤2次有机层,旋蒸、真空干燥得白色或淡黄色泡沫状固体,将此泡沫状固体用15ml正己烷-乙酸乙酯重结晶(4∶1)得到白色固体粉末3.9克(理论值的80%)。含量>99%(HPLC归一化法)。熔点:164~167℃
实施例4
(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.72克(0.02mol)(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑溶于25ml 4-甲基-2-戊酮中,加入碳酸钾2.5克(0.018mol),苄基三乙基氯化铵1克,搅拌加热至60℃,一次性加入丙烯酸乙酯3克(0.03mol),升温至90℃,搅拌45分钟,停止加热,冷却至60℃,过滤,母液旋蒸得黄色粘稠液体,将此液体溶于25ml无水乙醇中,滴加20%硫酸至PH为5,冰浴下搅拌1小时,得黄色粘稠固体,抽滤,多次用水,无水乙醇洗涤,得白色固体4.2克,将此固体混旋于25ml乙酸乙酯与25ml水中,用2mol/L的氢氧化钠调PH值至12,分层,乙酸乙酯层用25ml饱和食盐水洗2次,无水硫酸钠干燥有机层,过滤、浓缩得油状物,用硅胶(200~300目100克)柱层析,得3.4克油状物(理论值的59%)。
Rf=0.4 CHCl3∶CH3OH=6∶1
实施例5
(R)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.35克(0.0117mol)实施例4的产物用25ml乙酸乙酯搅溶,在冰浴下滴加2.3克(0.0118mol)对氟苯磺酰氯的乙酸乙酯(15ml)溶液。滴加完后,搅拌5分钟,滴加10%氢氧化钠溶液15ml,冰浴下继续反应6小时,用盐酸调溶液PH值至5.0,分层,用50ml乙酸乙酯再萃取一次水层,有机层用20ml饱和NaCl洗3次,旋蒸,得黄色粘稠液体5.3克(理论值的100%)。
Rf=0.6 CHCl3∶CH3OH=50∶1
实施例6
(R)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸的制备
将5.3克(0.0117mol)实施例5的产物,加入28ml 10%NaOH溶液中,在50℃下搅拌2小时,在冰浴下,加入25ml乙酸乙酯,用6mol/L的盐酸将PH调至5,将有机层蒸干,得淡黄色油状物,将此油状物溶于25ml乙酸乙酯中,冰浴下慢慢滴加正丁胺(0.012mol,10ml乙酸乙酯)的乙酸乙酯溶液,有白色固体出现,搅拌过夜,抽滤,用20ml乙酸乙酯洗涤,将白色固体溶于15ml水中,加入20ml乙酸乙酯,搅拌下加入6mol/L HCl,调PH至2,用20ml乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用水洗涤2次有机层,旋蒸、真空干燥得白色或淡黄色泡沫状固体,将此泡沫状固体用15ml正己烷-乙酸乙酯重结晶(4∶1)得到白色固体粉末3.9克(理论值的80%)。含量>99%(HPLC归一化法)。熔点134-136℃,[α]25=+67.2°(CH3OH)
实施例7
(S)-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.72克(0.02mol)(S)-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑溶于25ml 4-甲基-2-戊酮中,加入碳酸钾2.5克(0.018mol),苄基三乙基氯化铵1克,搅拌加热至60℃,一次性加入丙烯酸乙酯3克(0.03mol),升温至90℃,搅拌45分钟,停止加热,冷却至60℃,过滤,母液旋蒸得黄色粘稠液体,将此液体溶于25ml无水乙醇中,滴加20%硫酸至PH为5,冰浴下搅拌1小时,得黄色粘稠固体,抽滤,多次用水,无水乙醇洗涤,得白色固体4.2克,将此固体混旋于25ml乙酸乙酯与25ml水中,用2mol/L的氢氧化钠调PH值至12,分层,乙酸乙酯层用25ml饱和食盐水洗2次,无水硫酸钠干燥有机层,过滤、浓缩得油状物,用硅胶(200~300目100克)柱层析,得3.4克油状物(理论值的59%)。
Rf=0.4 CHCl3∶CH3OH=6∶1
实施例8
(S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.35克(0.0117mol)实施例7的产物用25ml乙酸乙酯搅溶,在冰浴下滴加2.3克(0.0118mol)对氟苯磺酰氯的乙酸乙酯(15ml)溶液。滴加完后,搅拌5分钟,滴加10%氢氧化钠溶液15ml,冰浴下继续反应6小时,用盐酸调溶液PH值至5.0,分层,用50ml乙酸乙酯再萃取一次水层,有机层用20ml饱和NaCl洗3次,旋蒸,得黄色粘稠液体5.3克(理论值的100%)。
Rf=0.6 CHCl3∶CH3OH=50∶1
实施例9
(S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸的制备
将5.3克(0.0117mol)实施例8的产物,加入28ml 10%NaOH溶液中,在50℃下搅拌2小时,在冰浴下,加入25ml乙酸乙酯,用6mol/L的盐酸将PH调至5,将有机层蒸干,得淡黄色油状物,将此油状物溶于25ml乙酸乙酯中,冰浴下慢慢滴加正丁胺(0.012mol,10ml乙酸乙酯)的乙酸乙酯溶液,有白色固体出现,搅拌过夜,抽滤,用20ml乙酸乙酯洗涤,将白色固体溶于15ml水中,加入20ml乙酸乙酯,搅拌下加入6mol/L HCl,调PH至2,用20ml乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用水洗涤2次有机层,旋蒸、真空干燥得白色或淡黄色泡沫状固体,将此泡沫状固体用15ml正己烷-乙酸乙酯重结晶(4∶1)得到白色固体粉末3.9克(理论值的80%)。含量>99%(HPLC归一化法)。熔点134-136℃,[α]26=-66.5°(CH3OH)
实施例10
3-[N-(乙氧基甲酰基乙基))氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.72克(0.02mol)3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑溶于25ml 4-甲基-2-戊酮中,加入碳酸钾2.5克(0.018mol),苄基三乙基氯化铵1克,搅拌加热至60℃,一次性加入丙烯酸乙酯6克(0.06mol),升温至90℃,搅拌3小时,停止加热,冷却至60℃,过滤,母液旋蒸得黄色粘稠液体10克,将此固体混旋于25ml乙酸乙酯与25ml水中,用2mol/L的氢氧化钠调PH值至12,分层,乙酸乙酯层用25ml饱和食盐水洗2次,无水硫酸钠干燥有机层,过滤、浓缩得油状物,用硅胶(200~300目100克)柱层析,得7.1克油状物(理论值的92%)。
Rf=0.7 CHCl3∶CH3OH=6∶1
实施例11
3-[N-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(乙氧基甲酰基乙基)氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将7.0克(0.018mol)实施例10的产物用25ml乙酸乙酯搅溶,在冰浴下滴加3.7克(0.019mol)对氟苯磺酰氯的乙酸乙酯(20ml)溶液。滴加完后,搅拌5分钟,滴加10%氢氧化钠溶液25ml,冰浴下继续反应6小时,用盐酸调溶液PH值至7.0,分层,用50ml乙酸乙酯再萃取一次水层,有机层用20ml饱和NaCl洗3次,旋蒸,得黄色粘稠液体10.2克(理论值的100%)。
Rf=0.8 CHCl3∶CH3OH=50∶1
实施例12
3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸的制备
将10.2克(0.018mol)实施例11的产物,加入50ml 10%NaOH溶液中,在80℃下搅拌30小时,在冰浴下,加入25ml乙酸乙酯,用6mol/L的盐酸将PH调至5,将有机层蒸干,得淡黄色油状物,将此油状物溶于25ml乙酸乙酯中,冰浴下慢慢滴加正丁胺(0.012mol,10ml乙酸乙酯)的乙酸乙酯溶液,有白色固体出现,搅拌过夜,抽滤,用20ml乙酸乙酯洗涤,将白色固体溶于20ml水中,加入30ml乙酸乙酯,搅拌下加入6mol/L HCl,调PH至2,用20ml乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用水洗涤2次有机层,旋蒸、真空干燥得白色或淡黄色泡沫状固体,将产物用柱层析纯化后,用15ml正己烷-乙酸乙酯重结晶(4∶1)得到白色固体粉末4.3克(理论值的57%)。熔点164-167℃
实施例13
(R)-3-[N-(乙氧基甲酰基乙基))氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.72克(0.02mol)(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑溶于25ml 4-甲基-2-戊酮中,加入碳酸钾2.5克(0.018mol),苄基三乙基氯化铵1克,搅拌加热至60℃,一次性加入丙烯酸乙酯6克(0.06mol),升温至90℃,搅拌3小时,停止加热,冷却至60℃,过滤,母液旋蒸得黄色粘稠液体10克,将此固体混旋于25ml乙酸乙酯与25ml水中,用2mol/L的氢氧化钠调PH值至12,分层,乙酸乙酯层用25ml饱和食盐水洗2次,无水硫酸钠干燥有机层,过滤、浓缩得油状物,用硅胶(200~300目100克)柱层析,得7.1克油状物(理论值的92%)。
Rf=0.7 CHCl3∶CH3OH=6∶1
实施例14
(R)-3-[N-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(乙氧基甲酰基乙基)氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将7.0克(0.018mol)实施例13的产物用25ml乙酸乙酯搅溶,在冰浴下滴加3.7克(0.019mol)对氟苯磺酰氯的乙酸乙酯(20ml)溶液。滴加完后,搅拌5分钟,滴加10%氢氧化钠溶液25ml,冰浴下继续反应6小时,用盐酸调溶液PH值至7.0,分层,用50ml乙酸乙酯再萃取一次水层,有机层用20ml饱和NaCl洗3次,旋蒸,得黄色粘稠液体10.2克(理论值的100%)。
Rf=0.8 CHCl3∶CH3OH=50∶1
实施例15
(R)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸的制备
将10.2克(0.018mol)实施例14的产物,加入50ml 10%NaOH溶液中,在80℃下搅拌30小时,在冰浴下,加入25ml乙酸乙酯,用6mol/L的盐酸将PH调至5,将有机层蒸干,得淡黄色油状物,将此油状物溶于25ml乙酸乙酯中,冰浴下慢慢滴加正丁胺(0.012mol,10ml乙酸乙酯)的乙酸乙酯溶液,有白色固体出现,搅拌过夜,抽滤,用20ml乙酸乙酯洗涤,将白色固体溶于20ml水中,加入30ml乙酸乙酯,搅拌下加入6mol/L HCl,调PH至2,用20ml乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用水洗涤2次有机层,旋蒸、真空干燥得白色或淡黄色泡沫状固体,将产物用柱层析纯化后,用15ml正己烷-乙酸乙酯重结晶(4∶1)得到白色固体粉末4.3克(理论值的57%)。熔点134-136℃,[α]25=+67.2°(CH3OH)
实施例16
(S)-3-[N-(乙氧基甲酰基乙基))氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将3.72克(0.02mol)(S)-3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑溶于25ml 4-甲基-2-戊酮中,加入碳酸钾2.5克(0.018mol),苄基三乙基氯化铵1克,搅拌加热至60℃,一次性加入丙烯酸乙酯6克(0.06mol),升温至90℃,搅拌3小时,停止加热,冷却至60℃,过滤,母液旋蒸得黄色粘稠液体10克,将此固体混旋于25ml乙酸乙酯与25ml水中,用2mol/L的氢氧化钠调PH值至12,分层,乙酸乙酯层用25ml饱和食盐水洗2次,无水硫酸钠干燥有机层,过滤、浓缩得油状物,用硅胶(200~300目100克)柱层析,得7.1克油状物(理论值的92%)。
Rf=0.7 CHCl3∶CH3OH=6∶1
实施例17
(S)-3-[N-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(乙氧基甲酰基乙基)氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯的制备
将7.0克(0.018mol)实施例16的产物用25ml乙酸乙酯搅溶,在冰浴下滴加3.7克(0.019mol)对氟苯磺酰氯的乙酸乙酯(20ml)溶液。滴加完后,搅拌5分钟,滴加10%氢氧化钠溶液25ml,冰浴下继续反应6小时,用盐酸调溶液PH值至7.0,分层,用50ml乙酸乙酯再萃取一次水层,有机层用20ml饱和NaCl洗3次,旋蒸,得黄色粘稠液体10.2克(理论值的100%)。
Rf=0.8 CHCl3∶CH3OH=50∶1
实施例18
(S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸的制备
将10.2克(0.018mol)实施例17的产物,加入50ml 10%NaOH溶液中,在80℃下搅拌30小时,在冰浴下,加入25ml乙酸乙酯,用6mol/L的盐酸将PH调至5,将有机层蒸干,得淡黄色油状物,将此油状物溶于25ml乙酸乙酯中,冰浴下慢慢滴加正丁胺(0.012mol,10ml乙酸乙酯)的乙酸乙酯溶液,有白色固体出现,搅拌过夜,抽滤,用20ml乙酸乙酯洗涤,将白色固体溶于20ml水中,加入30ml乙酸乙酯,搅拌下加入6mol/L HCl,调PH至2,用20ml乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用水洗涤2次有机层,旋蒸、真空干燥得白色或淡黄色泡沫状固体,将产物用柱层析纯化后,用15ml正己烷-乙酸乙酯重结晶(4∶1)得到白色固体粉末4.3克(理论值的57%)。熔点134-136℃,[α]25=-66.5°(CH3OH)
实施例19
1-(氨基甲基)-环戊烷并[1,2-b]吲哚-4-丙酸甲酯的制备
将3.72克(0.02mol)1-(氨基甲基)-环戊烷并[1,2-b]吲哚溶于25ml 4-甲基-2-戊酮中,加入碳酸钾2.5克(0.018mol),苄基三乙基氯化铵1克,搅拌加热至60℃,一次性加入丙烯酸甲酯2.58克(0.03mol),升温至85℃,搅拌1.5小时,停止加热,冷却至60℃,过滤,母液旋蒸得黄色粘稠液体,将此液体溶于25ml无水乙醇中,滴加20%硫酸至PH为5,冰浴下搅拌1小时,得黄色粘稠固体,抽滤,多次用水,无水乙醇洗涤,得白色固体,将此固体混旋于25ml乙酸乙酯与25ml水中,用2mol/L的氢氧化钠调PH值至12,分层,乙酸乙酯层用25ml饱和食盐水洗2次,无水硫酸钠干燥有机层,过滤、浓缩得油状物,用硅胶(200~300目100克)柱层析,得3.0克油状物(理论值的55%)。
Rf=0.4 CHCl3∶CH3OH=6∶1
实施例20
1-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基甲基]-环戊烷并[1,2-b]吲哚-4-丙酸甲酯的制备
将3.19克(0.0117mol)实施例19的产物用25ml乙酸乙酯搅溶,在冰浴下滴加2.3克(0.0118mol)对氟苯磺酰氯的乙酸乙酯(15ml)溶液。滴加完后,搅拌5分钟,滴加10%氢氧化钠溶液15ml,冰浴下继续反应10小时,用盐酸调溶液PH值至5.0,分层,用50ml乙酸乙酯再萃取一次水层,有机层用20ml饱和NaCl洗3次,旋蒸,得黄色粘稠液体5.2克(理论值的100%)。
实施例21
1-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基甲基]-环戊烷并[1,2-b]吲哚-4-丙酸的制备
将5.2克(0.0117mol)实施例20的产物,加入28ml 10%NaOH溶液,在50℃下搅拌2小时,在冰浴下,加入25ml乙酸乙酯,用6mol/L的盐酸将PH调至5,将有机层蒸干,得淡黄色油状物,将此油状物溶于25ml乙酸乙酯中,冰浴下慢慢滴加正丁胺(0.012mol,10ml乙酸乙酯)的乙酸乙酯溶液,有白色固体出现,搅拌过夜,抽滤,用20ml乙酸乙酯洗涤,将白色固体溶于15ml水中,加入20ml乙酸乙酯,搅拌下加入6mol/L HCl,调PH至2,用20ml乙酸乙酯萃取2次,合并有机层,用水洗涤2次有机层,旋蒸、真空干燥得淡黄色泡沫状固体3.9克(理论值的80%)。加甲醇溶解,加入0.51克甲醇钠,溶液蒸发后得到4.1克微晶钠盐产物。熔点:150-160℃
Rf=0.59 CH2Cl2∶CH3OH=9∶1
实施例22
3-(苯磺酰胺基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸的制备
用类似实施例2与实似例3的方法,将3.35克(0.0117mol)3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯,与苯磺酰氯反应,再用类似实施例21的方法水解得到3-(苯磺酰胺基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸的钠盐结晶产物3.7克。熔点160-165℃。
Rf=0.44 CH2Cl2∶CH3OH=95∶5
实施例23
1-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基甲基]-环戊烷并[1,2-b]吲哚-4-丙酸的制备
用类似实施例20与实施例21的方法,将将3.19克(0.0117mol)1-(氨基甲基)-环戊烷并[1,2-b]吲哚-4-丙酸甲酯与对氯苯磺酰氯反应,再经水解得到4.0克钠盐结晶产物,熔点160-165℃。
Rf=0.5 CH2Cl2∶CH3OH=9∶1
实施例24
3-(4-甲基苯磺酰胺基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸的制备
用类似实施例2与实似例3的方法,将3.35克(0.0117mol)3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸乙酯与4-甲基苯磺酰氯反应,再经水解反应得到3.6克泡沫状固体。再用类似实施例21的方法与甲醇钠成盐得到3.9克微晶钠盐产物。
Rf=0.4 CH2Cl2∶CH3OH=95∶5
实施例25
3-R-(4-甲基苯磺酰胺基)-1,2,3,4,4a-t,9a-t,-六氢咔唑-9-丙酸(异构体A)和
3-S-(4-甲基苯磺酰胺基)-1,2,3,4,4a-t,9a-t,-六氢咔唑-9-丙酸(异构体B)的制备
将4.7克(0.0114mol)3-(4-甲基苯磺酰胺基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸钠盐溶于65ml三氟乙酸中在5℃加入5.0克氰基硼氢化钠,加完后反应1小时,升至25℃反应2小时,加入200ml水与250ml乙酸乙酯,用氢氧化钠浓溶液调水层的PH值为12,分层,有机层用50ml 1N的氢氧化钠再洗一次,合并水层,加入250ml乙酸乙酯,用浓盐酸调水层的PH值至5,分层,用无水硫酸钠干燥有机层,过滤,滤液真空旋蒸,所得物在800克硅胶(merck,0.04-0.063mm)上层析,用二氯甲烷和冰醋酸(100∶1)混合物洗脱,得到两个馏分,经旋蒸分别得到2.4克异构体(A)和(异构体B)0.5克,为泡沫状固体。
Rf=0.3(异构体A)CH2Cl2∶CH3OH=9∶1
Rf=0.23(异构体B)CH2Cl2∶CH3OH=9∶1
实施例26
3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]-6-氟-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸的制备
用类似实施例1、实施例2、实施例3的方法,将4.1克(0.02mol)3-氨基-6-氟-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑与3克(0.03mol)丙烯酸乙酯反应,再与对氯苯磺酰氯反应,水解,得到4.3克结晶产物,熔点118-130℃。
Rf=0.5 CH2Cl2∶CH3OH=9∶1
Claims (16)
1.制备具下列通式(I)的化合物或其盐的方法:
其中:
R1代表氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-C4烷基,
R2代表由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-C4烷基任选单取代或双取代的苯基,
X为1或2,
Y为0或1,
其特征在于,将下列通式(II)的化合物
在碱催化下与丙烯酸酯反应,生成下列通式的化合物:
其中:R3代表C1-C6烷基、苯基或由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基任选单取代或双取代的C1-C6烷基或由相同或相异的卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基任选单取代或双取代的苯基;
再与相应的磺酰化试剂反应,生成:
然后水解得到相应的酸(通式如下):
若所制产物是环烷并[1,2-b]二氢吲哚-磺酰胺,在惰性溶剂、酸以及还原剂存在下将式(VII)化合物进行氢化,并用惯用方法将该产物分离;
如果所制产物是该化合物的盐,则使之与适当的碱反应而就。
2.按权利要求1所述的方法,其特征在于其中所用原料中各取代基的定义为:
R1代表氢、氟、氯、溴、或甲基;
R2代表由相同或相异的氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基所任选单取代或双取代的苯基
X为1或2;
Y为0或1;
R3代表C1-C6烷基。
3.按权利要求1所述的方法,其特征在于应用(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑,制成产物(R)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸。
4.按权利要求1所述的方法,其特征在于应用(S)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑,制成产物(S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸。
5.按权利要求3所述的方法,其特征在于其中R3代表C1-C4烷基。
6.按权利要求4所述的方法,其特征在于其中R3代表C1-C4烷基。
7.按权利要求1所述的方法,其特征在于应用(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑,与丙烯酸乙酯反应,再与对氟苯磺酰氯反应,制成产物(R)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸。
8.按权利要求1所述的方法,其特征在于应用(S)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑,与丙烯酸乙酯反应,再与对氟苯磺酰氯反应,制成产物(S)-3-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸。
9.按权利要求1~8之一所述的方法,其特征在于与丙烯酸酯反应时所用的碱为:碱土金属碳酸盐、碱金属醇化物、氨化物、碱土金属的氢氧化物、碱金属氢化物或碱金属。
10.按权利要求9所述的方法,其特征在于碱金属醇化物是:甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾;氨化物是:氨基化钠或二异丙基氨基锂;碱金属氢化物是:氢化钠。
11.按上述权利要求1~8之一所述的方法,其特征在于通式化合物(II)与丙烯酸酯反应制备通式化合物(III)或(IV)的反应温度范围为0℃~150℃。
12.按上述权利要求1~8之一所述的方法,其特征在于通式化合物(III)或(IV)与磺酰化试剂反应制备通式化合物(V)或(VI)的反应温度范围为-20℃~100℃。
13.按上述权利要求1~8之一所述的方法,其特征在于通式化合物(V)或(VI)水解反应制备通式化合物(VII)的反应温度范围为0℃~120℃。
14.按上述权利要求11所述的方法,其特征在于通式化合物(II)与丙烯酸酯反应制备通式化合物(III)或(IV)的反应温度范围为30℃~100℃。
15.按上述权利要求12所述的方法,其特征在于通式化合物(III)或(IV)与磺酰化试剂反应制备通式化合物(V)或(VI)的反应温度范围为0℃~30℃。
16.按上述权利要求13所述的方法,其特征在于通式化合物(V)或(VI)水解反应制备通式化合物(VII)的反应温度范围为30℃~80℃。
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