DE3873167T2

DE3873167T2 - Thiazolidin-4-on-derivate und deren saeure-additionssalze.

Info

Publication number: DE3873167T2
Application number: DE8888304583T
Authority: DE
Inventors: Shunji Aono; Masao Enomoto; Atsuyuki Kojima; Yoshihiro Komuro; Masato Mizutani; Shigeaki Morooka; Yuzuru Sanemitsu; You Tanabe
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1987-05-22
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2008-05-21
Also published as: ES2042741T3; US4992455A; CA1338090C; KR880013933A; US5106860A; EP0292305A1; EP0292305B1; DK278188A; DK278188D0; DE3873167D1; KR960005156B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Pyridylthiazolidin-4-on- Derivate, die gegenüber dem Blutplättchen-Aktivierungsfaktor (nachstehend als PAF abgekürzt) ausgezeichneten Antagonismus zeigen.
PAF ist ein Faktor, der in winzigen Mengen die Blutplättchen von Kaninchen aktivieren kann. Dieser Faktor wurde im Kulturüberstand Antigen-stimulierter Basophiler von IgE-sensibilisierten Kaninchen gefunden [Benveniate, J. et al., J. P. Med., 136, 1356- 1377 (1972)]. PAF ist ein Autocoid, das im lebenden Körper vorkommt und das als Acetylglycerinetherphosphorylcholin (AGEPC), d.h. 1-O-Hexadecyl/octadecyl-2-o-acetyl-sn-glycerin-3-phosphorylcholin identifiziert wurde [Hanahan, D.J. et al., J. Biol. Chem., 254, 9355- 9385 (1979)].
Es ist bekannt, daß PAF, zusätzlich zur Aktivierung der Blutplättchen, in äußerst niedrigen Konzentrationen verschiedene physiologische Wirkungen, z.B. Senkung des Blutdrucks, Zunahme der vaskulären Permeabilität, Kontraktion der glatten Muskulatur, Aktivierung der Leukozyten, Monozyten und Phagozyten und Beschleunigung des Glykogenzerfalls in der Leber zeigt.
Es wird angenommen, daß diese physiologischen Wirkungen mit einer Anzahl von Krankheiten, z.B. verschiedenen Entzündungsarten, Allergien, Kreislauferkrankungen und Magen-Darm-Erkrankungen, verknüpft sind. Folglich wurde zur Vorbeugung und/oder Behandlung dieser durch PAF hervorgerufenen Erkrankungen die Suche nach PAF-Antagonisten in den vergangenen Jahren konzentriert und energisch durchgeführt.
Während bis jetzt zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch PAF hervorgerufen wurden, mehrere Verbindungen geprüft worden waren, erwies sich jedoch ihre Wirksamkeit nicht als völlig zufriedenstellend.
Andererseits wird über sehr viele Untersuchungen berichtet, die Thiazolidin-4-on-Derivate betreffen. Von diesen Untersuchungen wird jedoch über die, welche 2-Pyridylthiazolidin-4-on-Derivate betreffen, nur in einigen Dokumenten berichtet. EP-A-0010420 offenbart einen weiten Bereich von 2-Pyridylthiazolidin-4-on-Derivaten, die als Agrochemikalien verwendet werden können, und umfaßt die Dimethylaminoethylgruppe als eine Alternative vieler möglicher N-Substituenten am Thiazolidinkern. JP-A-154670/79 offenbart N-(substituierte oder nichtsubstituierte Phenyl- und Pyridyl-)derivate des 2-Pyridylthiazolidin-4-ons, die als Agrochemikalien verwendet werden können. JP-A-55184/80 offenbart Verbindungen, umfassend hauptsächlich N-(substituierte oder nichtsubstituierte Phenyl-, Benzyl- und Cycloalkyl-)derivate des 2-Pyridylthiazolidin-4-ons, die als Agrochemikalien verwendet werden können. JP-A-85380/82 und 88170/82 offenbaren die N-Carboxycyclohexylmethylderivate des 2- Pyridylthiazolidin-4-ons beziehungsweise die N-Carboxymethylphenylderivate derselben Verbindungen, wobei die ersteren antikomplementäre Wirksamkeit besitzen, und die letzteren entzündungshemmende, schmerzlindernde und antirheumatische Wirksamkeiten besitzen. JP- A-183689/83 offenbart die N-Pyrazinylderivate des 2-Pyridylthiazolidin-4-ons, die als Agrochemikalien verwendet werden können. US- A-4501746 offenbart N-(substituierte Phenyl-)derivate des 2-Pyridylthiazolidin-4-ons, die als Zwischenverbindungen in Synthesen verwendet werden können. Ferner offenbart JP-A-103881/86 N-(substituierte Carbamoyloxy-)derivate des 2-Pyridylthiazolidin-4-ons, die als Kardiotonika verwendet werden können.
EP-A-0256687 offenbart 2-Pyridyl-5-arylthiazolidon-4-on- Derivate und ist als ein Dokument anerkannt, das durch die Vorschriften des Art. 54(3) EPC bestimmt ist.
Mit dem Ziel, einen verwendbaren, PAF-antagonistischen Wirkstoff zu finden, führten wir unter solchen Umständen, wie vorstehend angegeben, intensive Untersuchungen durch. Als Ergebnis wurde gefunden, daß bestimmte Verbindungen (nachstehend als "die vorliegenden Verbindungen" bezeichnet), nämlich Thiazolidin-4-on-Derivate der nachstehend angegebenen Formel (I) und Säureadditionssalze davon, selektive, PAF-antagonistische Wirksamkeiten besitzen und als therapeutische Wirkstoffe zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch PAF hervorgerufen werden, zum Beispiel verschiedener Entzündungsarten, Allergien, Kreislauferkrankungen und Magen-Darm-Erkrankungen, sehr nützlich sind.
Säureadditionssalze der Thiazolidin-4-on-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind pharmazeutisch verträgliche Salze, umfassend Salze mit Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und Asparaginsäure; und Salze mit Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Hydroxybenzolsulfonsäure, Dihydroxybenzolsulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure.
In der Erfindung verwendete Verbindungen umfassen optische Isomere, geometrische Isomere und außerdem Hydrate und verschiedene Kristallformen davon.
Thiazolidin-4-on-Derivate der allgemeinen Formel (I) können zum Beispiel durch die folgenden Verfahren (a) und (b) hergestellt werden.
Das heißt, die vorliegende Verbindung [I] kann durch Cyclisierung des Thioglykolsäurederivats [II] und der Schiffschen Base [III] in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Solche Lösungsmittel umfassen Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und Tetrahydrofuran, die als inerte Lösungsmittel bei Dehydratisierungsreaktionen allgemein verwendet werden, und Gemische dieser Lösungsmittel, zum Beispiel mit Ethanol. Während diese Umsetzung bei Temperaturen von 20ºC bis zur Temperatur des Rückflusses durchgeführt werden kann, wird zur Beschleunigung der Umsetzung die azeotrope Dehydratisierung bevorzugt.
Das heißt, die Verbindung [I] kann durch Cyclisierung des primären Amins [IV], der Verbindung [II] und des Nicotinaldehyds in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Entsprechend dem Verfahren (a) sind geeignete inerte Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und Tetrahydrofuran, und Gemische dieser Lösungsmittel, zum Beispiel mit Ethanol. Während diese Umsetzung auch bei Temperaturen von 20ºC bis zu den Temperaturen des Rückflusses durchgeführt werden kann, wird zur Beschleunigung der Umsetzung die azeotrope Dehydratisierung bevorzugt.
Die in den vorstehenden Umsetzungen verwendeten Rohsubstanzen sind an sich bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen [II] und [III] können zum Beispiel, wie später in den Vergleichsbeispielen gezeigt, nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
Das heißt, die Ausgangsverbindung [XI] wurde gemäß dem Verfahren von E. Schwenk et al. (J. Am. Chem. Soc., 70, 3626 (1948)) verestert und bromiert, wobei sich gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza (A New Course of Experimental Chemistry), Bd. 14, S. 1712 beschriebenen Verfahren Verbindung [XII] ergab. Die Verbindung [XIII] wurde mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem Wasser-Alkohol-Lösungsmittelgemisch hydrolysiert, wobei das Mercaptanderivat [II] hergestellt wurde.
Die Schiffsche Base-Verbindung [III] wurde gemäß dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, S. 1410 beschriebenen Verfahren durch Dehydratisierung-Kondensation des Pyridin-3- aldehyds und eines primären Amins [IV] hergestellt.
Bei der Verwendung als Arzneimittel können die vorliegenden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel [I] und ihre Säureadditionssalze oral oder parenteral verabreicht werden. Das heißt, sie können oral in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suspensionen und Lösungen, oder parenteral in Form injizierbarer Flüssigkeiten, wie Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, verabreicht werden. Ferner können sie rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden und auch sowohl in Form von Inhalationssprays als auch in Form von perkutanen Mitteln verabreicht werden.
Die vorstehend aufgeführten geeigneten Dosierungsformen können durch Mischen der vorliegenden wirksamen Verbindungen mit herkömmlichen, verträglichen Trägern, Excipientien, Bindemitteln, Stabilisatoren etc. hergestellt werden. Bei der Verwendung in Form von Zubereitungen zur Injektion können verträgliche Puffer, Lösungshilfsmittel, isotonische Mittel zu den vorliegenden Wirkstoffen gegeben werden.
Während die Dosis und die Häufigkeit der Dosierung von der Krankheit, dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Dosierungsform etc. abhängen, werden etwa 1-5000 mg, bevorzugt 10-300 mg, des vorliegenden Wirkstoffes im allgemeinen einmal oder verteilt über den Tag einem Erwachsenen verabreicht.
Es wurde gezeigt, daß die vorliegende Verbindung [I] pharmakolgische Wirkungen besitzt, die bei einem Heilmittel für Erkrankungen, die durch PAF hervorgerufen werden, erwünscht sind. Das heißt, die Verbindung [I] zeigt einen starken und selektiven PAF- Antagonismus und auch in vivo ausgezeichnete Wirkungen. Die pharmakologische Wirkung der vorliegenden erfinderischen Verbindung wird nachstehend ausführlich beschrieben.

In vitro Untersuchung zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation

(A) Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bei Kaninchen

Die Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchen-Aggregation wurde unter Verwendung eines Blutplättchen-reichen Kaninchenplasmas (PRP) gemäß dem Verfahren von Mustard et al. [J. F. Mustard et al., J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964)], das eine Verbesserung des Verfahrens von Born [G.V.R. Born, J. Physiol., London, 162, 67 (1662)] ist, untersucht. Das heißt, 80-100 ml Blut pro Tier wurden aus den Halsschlagadern männlicher Kaninchen der weißen Japan-Rasse ohne Betäubung in einem Polyethylengefäß, das 3.8 %ige Natriumcitratlösung zu 1/10 des Volumens enthielt, aufgenommen. Ein Teil (etwa 3 ml) des aufgenommenen Blutes wurde 60 Sekunden lang mit einer hohen Geschwindigkeit (11000 UpM) zentrifugiert, wobei sich als Überstand ein Blutplättchen-armes Plasma (PPP) ergab. Das restliche Blut wurde 10 Minuten lang mit einer niedrigen Geschwindigkeit (1000 UpM) zentrifugiert, wobei sich als Überstand ein Blutplättchen-reiches Plasma (PRP) ergab.
Der Grad der Blutplättchen-Aggregation wurde mit einem Aggregometer (Hematracer, Niko Bioscience Co.) nephelometrisch bestimmt, während das PRP mit 1000 UpM bei 37ºC gerührt wurde. Die Aktivität der Blutplättchen-Aggregation wurde in Form der Lichtdurchlässigkeit (%) ausgedrückt, wobei der Wert des PRP als 0 % und der Wert des PPP als 100 % angenommen wurden. Ein Teil (0.2 ml) des PRP wurde in eine Glasküvette mit einem Siliconbehandelten Rührstab aus Eisen gegeben, und 2 ul Dimethylsulfoxid wurden zugegeben. Nach 2 Minuten wurde PAF, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung mit 0.25 % RSA, zugegeben, wobei sich eine PAF-Endkonzentration von 0.005 ul/ml ergab, und die maximale Aggregation wurde bestimmt. Zur Untersuchung der inhibierenden Wirksamkeit der Testverbindungen auf die durch PAF induzierte Blutplättchen-Aggregation wurden anstelle von Dimethylsulfoxid 2 ul einer Dimethylsulfoxidlösung der jeweiligen Testverbindung zugegeben. Die prozentuale Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchen- Aggregation durch die Testverbindung wurde gemäß der folgenden Gleichung berechnet, und der IC&sub5;&sub0;-Wert wurde bestimmt. Inhibierung in Prozent Max. Aggregation nach Zugabe der Testverbindung Max. Aggregation nach Zugabe von Dimethylsulfoxid
Die Untersuchungsergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchen-Aggregation bei Kaninchen Testverbindung (Verbindung Nr.) IC&sub5;&sub0; -Wert [ug/ml]

(B) Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation bei Menschen

Die Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchen-Aggregation wurde unter Verwendung von menschlichem PRP untersucht. Die Untersuchung wurde gemäß dem Verfahren wie im vorstehenden Fall des Kaninchens durchgeführt, wobei die Inhibierung in Prozent und die IC&sub5;&sub0;-Werte der Testverbindungen bei einer PAF- Endkonzentration von 0.3 uM und 1 uM berechnet wurden. Die Ergebnisse der Bestimmung sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchen-Aggregation bei Menschen IC&sub5;&sub0; -Wert (ug/ml) PAF-Konzentration Testverbindung (Verbindung Nr.)
Keine der Testverbindungen mit einer Konzentration von 10 ug/ml beeinflußte überhaupt die durch weitere Aggregationsmittel, z.B ADP und Kollagen, induzierte Aggregation.

In vivo Untersuchung zur Inhibierung der durch PAF induzierten Blutkonzentration

Bei mit Urethan (6.25 mg/kg in die Bauchhöhlen injiziert) narkotisierten Meerschweinchen wurde in die Halsschlagader und Halsvene eine Kanüle eingeführt. Die Kanülen der Halsschlagader wurden zur Entnahme von Blutproben verwendet, und die Kanülen der Halsvene zur intravenösen Injektion der Testverbindung und PAF.
Verbindung Nr. 2 wurde in 10 %iger Nikkol -Flüssigkeit bis zu einer Konzentration von 3 mg /ml suspendiert, und 1 ml/kg der entstandenen Suspension wurde durch die Kanülen der Halsvene verabreicht. Zwei Minuten später wurde 1 ml/kg einer PAF-Lösung mit 0.1 ug/ml durch die Kanülen der Halsvene verabreicht. Anschließend wurden zu bestimmten Zeiten Blutproben entnommen. Die Blutproben wurden jeweils mit 11000 UpM 5 Minuten lang zentrifugiert, und zur Bestimmung der maximalen Zunahme (Blutkonzentration) des Hämatokritwertes wurden die Hämatokritwerte gemessen.
Als Kontrolle wurde anstelle der Verbindung Nr. 2 eine 0.5 %ige Methylcelluloselösung verabreicht.
Die prozentuale Inhibierung der durch PAF induzierten Blutkonzentration durch Verbindung Nr. 2 wurde gemäß folgender Gleichung berechnet: Inhibierung in Prozent durch PAF induzierte durchschnittliche maximale Zunahme des Hämatokritwertes in Tieren, denen Verbindung 2 injiziert wurde durch PAF induzierte durchschnittliche maximale Zunahme des Hämatokritwertes in Kontrolltieren
Die Ergebnisse dieser Untersuchung (und die derselben Untersuchung, jedoch mit einer größeren Dosis) bezogen auf Verbindung 3 sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Inhibierung der durch PAF induzierten Blutkonzentration Inhibierung in Prozent Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis 3mg/kg.iv Dosis 30 mg/kg.iv

Untersuchung zur Inhibierung der tödlichen Wirkung von PAF auf Mäuse

Männliche, 4 Wochen alte ICR-Mäuse (von Charles River Co. käuflich erworben) wurden durch subkutane Injektion von 100 mg/kg Isomital -Soda (Natriumamobarbital, von Nippon Shinyaku Co., Ltd. bereitgestellt) narkotisiert. Nach 18 Minuten wurde den Mäusen durch die Schwanzvenen eine Testverbindung oder ein Lösungsmittel injiziert. Die Testverbindung wurde bis zu einer Konzentration von 1 mg/ml in einer 0.2 M Phosphatpufferlösung gelöst, und 10 ml/kg dieser Lösung wurden injiziert (Dosis der Testverbindung: 10 mg/kg). Zwei Minuten nach dieser Verabreichung wurden den Mäusen durch die Schwanzvenen 10 ug/kg PAF injiziert. PAF wurde in physiologischer Kochsalzlösung mit 0.25 % Rinderserumalbumin bis zu einer Konzentration von 2 ug/ml gelöst, und 5 ml/kg dieser Lösung wurden den Mäusen injiziert.
Nach der Verabreichung von PAF wurden die Mäuse beobachtet, und die Überlebensrate der Mäuse 2 Stunden später wurde bestimmt. Die gefundenen Überlebensraten waren wie folgt: Testverbindung Nr. Überlebensrate (%) Kontrolle
Die Ergebnisse der vorstehenden Untersuchungen zeigen, daß die antagonistische Wirkung der vorliegenden Verbindung [I] auf PAF stark und hoch spezifisch ist. Diese Wirkung wurde nicht nur durch in vitro Untersuchungen, sondern auch durch in vivo Untersuchungen bestätigt. Demgemäß kann die vorliegende erfinderische Verbindung [I] als vorbeugendes und heilendes Mittel für durch PAF hervorgerufene Erkrankungen, zum Beispiel verschiedene Entzündungsarten, Kreislauferkrankungen, Allergien und Magen-Darm- Geschwüre gut verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird, bezogen auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele, ausführlicher veranschaulicht.

Referenzbeispiel 1

Herstellung der 2-Mercaptoundecansäure

(I) Methyl-2-bromundecanat n-C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub1;COOH T n-C&sub9;H&sub1;&sub9;CHBrCOOCH&sub3;

100g (0.54 mol) Undecansäure wurden zu 108 ml (1.48 mol) Thionylchlorid gegeben, und dieses Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden unter Erhitzen und Rückfluß innerhalb von 1.5 Stunden 29 ml (0.57 mol) Brom tropfenweise zugegeben. Es wurde weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das entstandene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 250 ml (6.1 mol) Methanol wurden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zugegeben, und man ließ dieses Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Nach Zugabe von wäßrigem NaCl wurde das Produktgemisch zweimal mit Ether extrahiert. Das Extrakt wurde mit wäßrigem NaHCO&sub3;, wäßrigem Na&sub2;SO&sub3; und wäßrigem NaCl gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich 145 g (97 % Ausbeute) 2-Bromundecanat als Rohprodukt ergaben.
IR (rein) [cm&supmin;¹]; 2920, 2850, 1736, 1432, 1144

(II) Methyl-2-acetylthioundecanat n-C&sub9;H&sub1;&sub9;CHBrCOOCH&sub3; T n-C&sub9;H&sub1;&sub9;CH(SCOCH&sub3;)COOCH&sub3;

600 ml trockenes Dimethylformamid wurden unter einem Stickstoffstrom zu 22.5 g (0.56 mol) 60 %igem Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, 51.6 g (0.68 mol) Thioessigsäure wurden bei 0-10ºC tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang zwischen diesen Temperaturen gehalten. Anschließend wurden 145 g (0.52 mol) des rohen Methyl-2-bromundecanats aus der vorstehenden Synthese (I) bei 0-10ºC tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang zwischen diesen Temperaturen gehalten. Nach Zugabe von wäßrigem NaCl wurde das Produktgemisch zweimal mit Ether extrahiert. Das Extrakt wurde mit wäßrigem NaHCO&sub3;, wäßrigem Na&sub2;SO&sub3; und wäßrigem NaCl gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei sich 108 g (76 % Ausbeute) Methyl-2-acetylthioundecanat ergaben.
IR (rein) [cm&supmin;¹]; 2920, 2860, 1738, 1698, 1435, 1350, 1152, 950

(III) 2-Mercaptoundecansäure n-C&sub9;H&sub1;&sub9;CH(SCOCH&sub3;)COOCH&sub3; T n-C&sub9;H&sub1;&sub9;CH(SH)COOH

122.2 g (0.44 mol) Methyl-2-acetylthioundecanat aus der vorstehenden Synthese (II) wurden in 527 ml Methanol gelöst. 226 ml Wasser und 67.8 g (1.67 mol) NaOH wurden der Reihe nach zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Produktgemisch zweimal mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konz. HCl auf einen pH-Wert von 1-2 angesäuert und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wäßrigem NaCl gewaschen und getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei sich 95.54 g (98 % Ausbeute) 2- Mercaptoundecansäure ergaben.
IR (CHCl&sub3;) [cm&supmin;¹]; 2850, 1705

Referenzbeispiel 2

Herstellung des N-Nicotinylidenmethylamins

10.7 g (0.1 mol) Nicotinaldehyd wurden in 100 ml Toluol gelöst. 23.3 g (0.3 mol) Methylamin wurden als 40 %ige wäßrige Lösung zugegeben. Dieses Gemisch wurde 3 Stunden lang azeotrop dehydratisiert. Das Produktgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich 11.7 g (98 % Ausbeute) N-Nicotinylidenmethylamin ergaben.
NMR (CDCl&sub3;, δ) [ppm]; 3.53 (3H, d, J=1.7Hz), 7.3-8.85 (5H, m)

Beispiel 1

Herstellung des 3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ons (Verbindung Nr. 1)

12.0 g (0.1 mmol) N-Nicotinylidenmethylamin wurden in 100 ml Toluol gelöst, und 10.6 g (0.1 mol) Thiomilchsäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang azeotrop dehydratisiert. Das Produktgemisch wurde abgekühlt und mit 5 %iger wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, wobei sich 15.6 g (75 % Ausbeute) 3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-on ergaben.
Smp. 89.5-92ºC
IR (Nujol) [cm&supmin;¹]; 1670, 1582, 1017, 719

Beispiel 2

5 g 3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-on aus Beispiel 1 wurden zweimal aus einem 1:1 Ethylacetat-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei sich sein cis-Isomer ergab (Verbindung Nr. 2). Das Filtrat wurde zur Isolierung des trans-Isomers (Verbindung Nr. 3) einer Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Hexan-Ethonol) unterzogen.
cis-Isomer (Verbindung Nr. 2)
Smp. 98.5-99ºC
trans-Isomer (Verbindung Nr. 3)
Smp. 81-82ºC

Beispiel 3

Herstellung des 3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ons (Verbindung Nr. 1) (weiteres Verfahren)

10.7 g (0.1 mol) Nicotinaldehyd wurden in 100 ml Toluol gelöst, und 23.3 g (0.3 mol) Methylamin als 40 %ige wäßrige Lösung und 10.6 g (0.1 mol) Thiomilchsäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang azeotrop dehydratisiert. Das Produktgemisch wurde abgekühlt, mit 5 %igem wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, wobei sich 14.2 g (68 % Ausbeute) 3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-on ergaben.
Smp. 90-92ºC

Beispiel 4

Herstellung des (+)-cis-3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin- 4-ons (Verbindung Nr. 178)

Ein Lösung von 4.37 g (36 mmol) N-Nicotinylidenmethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter einem Stickstoffstrom und Kühlen mit Eis tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 3.86 g (36 mmol) (-)-2-Mercaptopropionsäure in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man ließ die Umsetzung 12 Stunden lang weiterlaufen.
Anschließend wurde das Produktgemisch in 50 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde der Reihe nach mit 20 ml gesättigtem, wäßrigem NaHCO&sub3;, 20 ml Wasser und wäßrigem NaCl gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich 6.97 g Rohprodukt in kristalliner Form ergaben, die anschließend bei 0-5ºC mit 10 ml Ether gewaschen wurden, und die nach Umkristallisation aus 10 ml Ether bei -10ºC 3.77 g (50 % Ausbeute) (+ )-cis-3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-on ergaben.
Smp. 66.5-68.5ºC
[α]26D = +20.5º (C 0.44, CHCl&sub3;)

Beispiel 5

Herstellung des (-)-cis-3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin- 4-ons (Verbindung Nr. 179)

3.24 g (52 % Ausbeute) der Titelverbindung wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 aus 3.19 g (30 mmol) (+ )-2-Mercaptopropionsäure und 3.61 g (30 mmol) N-Nicotinylidenmethylamin hergestellt.
Smp. 66.0-68.5ºC
[α]25D = -21.3º (C 3.28, CHCl&sub3;)

Beispiel 6

Herstellung des (-)-trans-3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ons (Verbindung Nr. 180)

Unter einem Stickstoffstrom und Rühren bei Raumtemperatur wurden 1.42 g (5.0 mmol) Titantetraisopropoxid zu einer Lösung von 0.53 g (5.0 mmol) (-)-2-Mercaptopropionsäure in 5 ml Dichlormethan gegeben. Anschließend wurde bei Raumtemperatur entsprechend eine Lösung von 0.60 g (5.0 mmol) N-Nicotinylidenmethylamin in 2 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Man ließ die Umsetzung 5 Stunden lang weiterlaufen. Nach Zugabe von Wasser wurde das Produktgemisch unter Verwendung von 20 ml Dichlormethan als Waschflüssigkeit mit Celite filtriert. Die entstandene organische Phase wurde mit 10 ml Wasser und anschließend mit wäßrigem NaCl gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0.44 g eines Rohprodukts zurückblieben. Seine Reinigung durch Silicagel-Blitzchromatographie (Hexan:2-Propanal = 4:1) ergab 54 mg (-)-trans-3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-on in öliger Form.
n27D = 1.6043
[α]25D = -132.5º (C 0.23, CHCl&sub3;)

Beispiel 7

Herstellung des (+ )-trans-3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ons (Verbindung Nr. 181)

49 mg der Titelverbindung wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 aus 0.53 g (5.0 mmol) (+)-2-Mercaptopropionsäure, 1.42 g (5.0 mmol) Titantetraisopropoxid und 0.60 g (5.0 mmol) N- Nicotinylidenmethylamin in öliger Form hergestellt.
n26D = 1.6039
[α]25D = +130.8º (C 0.34, CHCl&sub3;)

Beispiel 8

Herstellung des 3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-on- Hydrochlorids (Verbindung Nr. 182)

4.75 g (45.6 mmol) konz. wäßrige HCl wurden bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 10 g (48 mmol) cis-3,5- Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-on aus Beispiel 2 in 50 ml Ethanol gegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf 0ºC gekühlt, und die gefällten Kristalle wurden filtriert, und 9.621 g (86.2 % Ausbeute) der Titelverbindung wurden erhalten.
Smp. 190-193ºC

Beispiel 9

Herstellung des halben Fumarsäureadditionssalzes des 3,5- Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ons (Verbindung Nr. 183)

20 g (96 mmol) cis-3,5-Dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- on aus Beispiel 2 und 5.58 g (48 mmol) Fumarsäure wurden in 100 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ergab nach Umkristallisation aus Ethylacetat 15.88 g (62 % Ausbeute) der Titelverbindung.
Smp. 140-143ºC

Claims

1. Thiazolidin-4-on-Derivat der Formel (I)

und ein Säureadditionssalz davon.

2. Thiazolidin-4-on-Derivat gemäß Anspruch 1, nämlich das cis-Isomere.

3. Thiazolidin-4-on-Derivat gemäß Anspruch 1, nämlich das (+)-cis-Isomere.

4. Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

5. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.

6. Verbindung gemäß Anspruch 5 zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung einer Erkrankung, die durch den Blutplättchen-Aktivierungsfaktor verursacht wird.

7. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei die Erkrankung eine Entzündung, eine Kreislauferkrankung, ein Magen-Darm-Geschwür oder eine Allergie ist.

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei die Kreislauferkrankung eine disseminierte intravaskuläre Koagulation oder ein Endotoxin-Schock ist.

9. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei die Allergie Asthma ist.

10. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei das Magen-Darm-Geschwür ein Magengeschwür ist.

11. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei die Entzündung eine Nierenentzündung oder Rheuma ist.

12. Verwendung wenigstens einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die durch den Blutplättchen-Aktivierungsfaktor verursacht wird.

13. Herstellungsverfahren, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

CH&sub3;- -COOH (II),

mit einer Verbindung der Formel (III),

in einem inerten Lösungsmittel, wobei ein Thiazolidin-4- on-Derivat der Formel (I), gemäß Anspruch 1

erhalten wird.

14. Herstellungsverfahren, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)

CH&sub3;- -COOH (II),

mit einer Verbindung der Formel (IV)

und einer Verbindung der Formel (V)

H&sub2;N-CH&sub3; (V)

in einem inerten Lösungsmittel, wobei ein Thiazolidin-4- on-Derivat der Formel (I),

erhalten wird.