KR960005156B1 - 티아졸리딘-4-온 유도체 및 그의 산 부가염 - Google Patents

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유즈루 사네미쓰
마사또 미쯔따니
유 다나베
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스미또모 세이야꾸 가부시끼가이샤
구로다 요시히로
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Description

티아졸리딘-4-온 유도체 및 그의 산 부가염
본 발명은 혈소판 활성화 인자(이후에는 PAF(platelet activating factor)로 약칭한다)에 대해 뛰어난 길항작용을 나타내는 신규 2-피리딜티아졸리딘-4-온 유도체에 관한 것이다.
PAF는 소량으로 토끼 혈액 혈소판을 활성화할 수 있는 인자이다. 이 인자는 IgE-감작화 토끼의 항원-자극 호염기구의 배양물의 상층액에서 발견되었다[Benveniate, J. et al., J. P. Med., 136, 1356∼1377(1972)]. PAF는 아세틸 글리세릴 에테르 포스포릴콜린(AGEPC), 즉 1-0-헥사데실/옥타데실-2-0-아세틸-sn-글리세릴-3-포스포릴콜린으로 확인된 바 있는 생체내에 존재하는 오오타코이드이다[Hanahan, D. J. et al., J. Biol. Chem., 254, 9355∼9385(1979)].
혈소판 활성화 이외에도 PAF는 극히 낮은 농도에서 각종 생리학적 작용, 예를 들면 혈압강하, 혈관투과성의 증가, 평활근의 수축, 백혈구, 단구 및 대식구의 활성화 및 간 글리코겐 분해의 촉진을 나타낸다.
생리학적 작용은 다수의 질병, 예를 들면 각종 염증, 알레르기성 질병, 순환계 질병 및 위장병과 관련되어 있는 것으로 생각된다. 따라서, PAF-길항물질의 연구에 초점이 맞춰졌으며 최근에는 이들 PAF-유도질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 목적으로 왕성하게 행해지고 있다.
그러나, 지금까지 PAF-유도질병을 치료 또는 예방하기 위해 여러 화합물을 시험해 왔지만, 그 효과가 충분히 만족스럽지 못하다.
한편, 티아졸리딘-4-온 유도체에 관한 수많은 연구가 보고되어 있다. 그러나 이들 연구중에서, 2-피리딜티아졸리딘-4-온 유도체에 관한 것은 하기 일곱 문헌만이 보고되어 있다:일본국 특허 공개 제145670/79호에는 농약으로 유용한 2-피리딜티아졸리딘-4-온의 N-(치환 또는 비치환된 페닐 및 피리딜) 유도체가 기재되어 있다. 일본국 특허 공개 제55184/80호에는 농약으로 유용한 2-피리딜티아졸리딘-4-온의 N-(치환 또는 비치환된 페닐, 벤질 및 시클로알킬) 유도체를 주로 포함하는 화합물이 기재되어 있다. 일본국 특허 공개 제85380/82호 및 88170/82호에는 각각 항보족 활성 및 항염작용, 진통작용 및 항류마티스 활성을 갖는 2-피리딜티아졸리딘-4-온의 N-카르복시시클로헥실메틸 유도체 및 동일 화합물의 N-카르복시메틸페닐 유도체가 기재되어 있다. 일본국 특허 공개 제183689/83호에는 농약으로 유용한 2-피리딜티아졸리딘-4-온의 N-피라지닐 유도체가 기재되어 있다. 미합중국 특허 제4,501,746호에는 합성 중간체로 유용한 2-피리딜티아졸리딘-4-온의 N-(치환된 페닐) 유도체가 기술되어 있다. 덧붙여, 일본국 특허 공개 제10388/86호에는 강심제로 유용한 2-피리딜티아졸리딘-4-온의 N-(치환된 카르바모일옥시) 유도체가 기재되어 있다.
상술한 것과 같은 상황하에서, 본 발명자들은 유용한 PAF-길항물질을 찾고자 하는 목적으로 예의 연구하였다. 결과로서, 하기 일반식(Ⅰ)의 티아졸리딘-4-온 유도체 및 그의 산 부가염의 선택적 PAF-길항활성을 가지며, PAF-유도질병, 예를 들면 각종 염증, 알레르기성 질병, 순환계 질병 및 위장병을 예방 및/또는 치료하는데 매우 유용한 치료제라는 것이 발견되었다.
Figure kpo00001
[상기 식중, R1및 R2는 같거나 다르며, 각각 (ⅰ) 일반식 -A-R4(A는 단일결합, C1∼C8알킬렌, C2∼C8알케닐렌 또는 C2∼C8알키닐렌을 의미하고, R4는 수소, C1∼C12알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬을 의미한다)의 잔기 또는 (ⅱ) 일반식
Figure kpo00002
(B는 단일 결합 또는 C1∼C6알킬렌을 의미하고, R5는 수소, C1∼C6알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬, 치환된 실릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 의미하고, n 및 n'는 각각 2∼4의 정수를 의미하고, m은 1∼3의 정수를 의미하고, m'은 0∼2의 정수를 의미한다)의 잔기를 의미하고; R3은 수소, C1∼C2알킬, 알릴, 2-프로피닐 또는 (a) 일반식
Figure kpo00003
(R6은 할로겐, 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 C1∼C4알콕시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 일반식 -D-R7(D는 산소 또는 황을 의미하고 R7은 수소, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알카노일을 의미한다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 2∼4의 정수를 의미한다), (b) 일반식
Figure kpo00004
(E는 산소, 황, 이미노 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하고, R8은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하고, 또는 -(E-R8)은 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭 아미노기를 의미하고, k는 1∼3의 정수를 의미한다), 또는 (c) 일반식 -F-R9(F는 C2∼C6알킬렌을 의미하고, R9는 질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기 또는 일반식
Figure kpo00005
(R10은 수소, C1∼C4알킬, 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R11은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 R10과 R11이 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭아미노기를 의미한다)의 아미노기를 의미한다)의 잔기를 의미한다.]
이러한 발견에 기초를 두고 본 발명이 완성되었다.
본 명세서에서, "C1∼C12알킬"은 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함하는 직쇄 및 측쇄 C1∼C12알킬기를 의미하고; "C2∼C8알케닐"은 예를 들면 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 2-헥세닐, 4-헥세닐, 5-메틸-4-헥세닐, 2-헵테닐, 6-메틸-5-헵테닐, 2-옥테닐 및 6-옥테닐을 포함하는 직쇄 및 측쇄 C2∼C8알케닐기를 의미하고; "C3∼C8시클로알킬"은 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 1-메틸-시클로헥실을 포함하는 치환 또는 비치환된 C3∼C8시클로알킬기를 의미하고; "C1∼C6할로알킬"은 예를 들면 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실을 포함하는 할로겐화 C1∼C6알킬기를 의미하고; "치환 또는 비치환된 아릴"은 예를 들면 페닐, 나프틸, p-클로로페닐, o-클로로페닐, p-플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, p-메톡시페닐 및 3,4-디메톡시페닐을 포함하는 치환 또는 비치환된 아릴을 의미하고; "C1∼C8알킬렌"은 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 및 헵타메틸렌을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C8알킬렌기를 의미하고; "C2∼C8알케닐렌"은 예를 들면 비닐렌, 프로페닐렌, 2-부텐부테닐렌, 2-메틸-2-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 2-헥세닐렌, 3-메틸-2-헥세닐렌, 3-헵테닐렌 및 4-옥테닐렌을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 C2∼C8알케닐렌기를 의미하고; "C2∼C8알키닐렌"은 예를 들면 에티닐렌, 프로피닐렌, 2-부티닐렌, 2-메틸-2-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌, 2-헥시닐렌, 3-메틸-2-헥시닐렌, 3-헵티닐렌 및 4-옥티닐렌을 포함하는 직쇄 및 측쇄 C2∼C8알킬렌기를 의미하고; "C1∼C6알킬렌"은 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함하는 직쇄 및 측쇄 C1∼C8알킬렌기를 의미하고; "C1∼C8알킬"은 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 n-헥실을 포함하는 직쇄 및 측쇄 C1∼C8알킬기이고; "치환된 실릴"은 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸 디-t-부틸실릴, 트리벤질페닐트리이소프로필실릴 및 트리페닐실릴을 포함하는 기를 의미하고 "C1∼C2알킬"은 메틸 또는 에틸을 의미하고; "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬 같은 할로겐원자를 의미하고; "C1∼C4알콕시"는 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함하는 직쇄 및 측쇄 C1∼C4알콕시기를 의미하고; "C1∼C4알킬"은 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸을 포함하는 직쇄 및 측쇄 C1∼C4알킬기를 의미하고; "C1∼C4알카노일"은 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴을 포함하는 직쇄 및 측쇄 C1∼C4알카노일기를 의미하고; "C1∼C4알킬아미노"는 예를 들면 메틸이미노, 에틸이미노, n-프로필이미노 또는 이소부틸이미노기를 의미하고 "5-∼7-원 시클릭 아미노기"는 예를 들면 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐을 의미하고; "C1∼C6알킬렌"은 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함하는 직쇄 및 측쇄 C1∼C6알킬렌기를 의미하고; "질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기"는 예를 들면 피롤, 이미다졸 또는 피라졸 고리를 의미한다.
일반식(Ⅰ)의 티아졸리딘-4-온 유도체의 산 부가염은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산에 의한 염; 유기 카르복실산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 락트산, 말산, 타르타르산 및 아스파르트산에 의한 염; 설폰산, 예를 들면 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 히드록시벤젠설폰산, 디히드록시벤젠설폰산 및 나프탈렌설폰산에 의한 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에서 이용되는 화합물은 광학 이성체, 기하 이성체를 포함하며, 덧붙여 그의 수화물 및 각종 결정형태도 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 티아졸리딘-4-온 유도체는 예를 들면 하기 방법(a)∼(k)에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기 식에서, R12및 R13은 같거나 다르며, 각각 일반식 -A-R4(A 및 R4는 상기 정의와 동일하다)의 잔기를 의미하고 R3은 상기 정의와 동일하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 불활성 용매내에서 티오글리콜산 유도체(Ⅱ)와 시프염기(Ⅲ)을 폐환반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 용매에는 탈수 반응에서 불활성 용매로 상용되는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 및 테트라히드로푸란 및 이들 용매와 에탄올과의 혼합물이 포함된다. 반응은 20℃∼환류온도에서 실시하는데, 바람직하게는 공비 탈수 반응을 함께 실시하여 반응을 촉진할 수 있다.
Figure kpo00007
상기 식에서, R3은 상기 정의와 동일하다.
불활성 용매내에서 일차 아민(Ⅳ), 화합물(Ⅱ) 및 니코틴산 알데히드를 폐환 반응시켜 화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있다. 방법(a)와 비슷하게, 적절한 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 및 이들 용매와 에탄올의 혼합물 등이다. 반응은 20℃∼환류온도에서 실시할 수 있는데, 바람직하게는 공비 탈수 반응을 함께 실시하여 반응을 촉진할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 식에서, R14는 일반식 -A-R4(A 및 R4는 상기 정의와 동일하다) 또는 일반식
Figure kpo00009
(B,R5,n,n',m 및 m'는 상기 정의와 동일하다)의 잔기이고, R15는 C1∼C6알킬, 알릴, 2-프로피닐, 또는 (ⅰ) 일반식
Figure kpo00010
(R16은 하나 또는 그 이상의 C1~C4알콕시기에 의해 치환된 또는 비치환된 아릴기 또는 일반식 -D-R17(R17은 C1∼C4알킬을 의미하고, D는 상기 정의와 동일하다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 상기 정의와 동일하다), (ⅱ) 일반식
Figure kpo00011
(G는 산소원자 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하고, R18은 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 G-R18조합은 다른 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5-∼7-원 헤테로시클릭 아미노기를 의미하고, k는 상기 정의와 동일하다), 또는 (ⅲ) 일반식 -F-R9(F 및 R9는 상기 정의와 동일하다)의 잔기를 의미하고, X는 이탈기를 의미하고, R2은 상기 정의와 동일하다.
이탈기 X로는 염소, 브롬 및 요오드 같은 할로겐원자; 메틸설포닐옥시 및 에틸설포닐옥시 같은 저급 알킬설포닐옥시기; 페닐설포닐옥시 및 톨릴설포닐옥시 같은 치환된 또는 비치환된 아릴설포닐옥시기 및 아세틸옥시 및 벤조일옥시 같은 아실옥시기를 예시할 수 있다. 이들 기중에서, 바람직한 것은 할로겐원자, 예를 들면 브롬 및 요오드이다.
즉, 염기의 존재하에 화합물(Ⅴ)를 화합물(Ⅰa)과 반응시켜 화합물(Ⅰb)를 제조할 수 있다. 이 반응에 이용되는 적절한 염기에는 유기-알칼리금속 화합물, 예를 들면 부틸리튬; 알칼리금속 아미드, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드; 알칼리금속 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨; 알칼리금속 알콕시화물, 예를 들면 t-부톡시화칼륨; 및 다른 유기 염기, 예를 들면 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노난-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데칸-7-엔, N-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 바람직하게는 반응은 -50℃∼환류온도에서 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, n-헥산 또는 톨루엔중에서 행해진다.
Figure kpo00012
상기 식에서, R14및 R15는 상기 정의와 동일하다.
화합물(Ⅰd)는 염기의 존재하에 화합물(Ⅴ)를 화합물(Ⅰc)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염기에는, 유기 알칼리금속 화합물, 예를 들면 부틸리튬; 알칼리금속 아미드, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드; 알칼리금속 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨; 알칼리금속 알콕시화물, 예를 들면 t-부톡시화 칼륨; 및 다른 유기 염기, 예를 들면 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노난-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데칸-7-엔, 7-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 바람직하게는 반응은 -50℃∼환류온도에서 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 n-헥산 또는 톨루엔중에서 행해진다.
Figure kpo00013
상기 식에서 X는 이탈기를 의미하고, R12, R13및 R15는 상기 정의와 동일하다.
화합물(Ⅰf)는 염기의 존재하에 화합물(Ⅵ)를 화합물(Ⅰe)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염기에는, 유기 알칼리금속 화합물, 예를 들면 부틸리튬; 알칼리금속 아미드, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드; 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨; 알칼리 금속 알콕시화물, 예를 들면 t-부톡시화칼륨; 및 다른 유기 염기, 예를 들면 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노난-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데칸-7-엔, 7-메틸모르폴린 및 4-디메틸아미노피리딘이 포함된다. 바람직하게는 반응은 가열하에 행할 수도 있지만 빙냉하 또는 실온에서 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, n-헥산 또는 톨루엔 중에서 행해진다.
Figure kpo00014
상기 식에서, R9는 할로겐원자를 의미하고, R12, R13및 ℓ은 상기 정의와 동일하다.
화합물(Ⅰg)의 히드록시기를 할로겐원자로 치환함으로써 화합물(Ⅰh)를 제조할 수 있다. 이 치환은 바람직하게는 피리딘 같은 유기 염기의 존재하에 예를 들면 삼브롬화인, 오염화인 또는 티오닐클로라이드를 할로겐화제로 사용함으로써 달성될 수 있다. 즉 빙냉하거나 또는 환류하에 가열하면서, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 같은 할로겐화 탄화수소 및 벤젠 및 톨루엔 같은 방향족 탄화수소에서 선택된 용매중에서 반응을 행하여 화합물(Ⅰh)를 얻는다. 트리페닐 포스핀-사염화탄소 혼합물의 이용은 효과적인 할로겐화 방법이다.
Figure kpo00015
상기 식에서, R20은 C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, X는 이탈기를 의미하고, R12, R13및 ℓ은 정의와 동일하다.
바람직하게는 염기의 존재하에 화합물(Ⅰg)를 화합물(Ⅶ)과 반응시켜 화합물(Ⅰi)를 제조할 수 있다. R20이 C1∼C4알킬인 경우에 반응은 빙냉 또는 환류 가열하에 수소화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨 같은 무기염기 또는 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 유기 염기의 존재하에 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 테트라히드로푸란 같은 용매중에서 수행된다. R20이 C1∼C4알카노일인 경우에, 반응은 빙냉 또는 환류 가열하에 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 유기 염기 및 벤젠 및 톨루엔 같은 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란 같은 에테르 용매, 상술한 유기 염기 및 알카노일화제를 이용하여 바람직하게 수용된다.
Figure kpo00016
상기 식에서, R21은 C1∼C4알킬기를 의미하고, R12, R13및 k는 정의와 동일하다.
통상의 에스테르 가수분해 조건하에서 산 또는 염기 촉매의 존재하에 화합물(Ⅰj)를 가수분해함으로써 화합물(Ⅰk)를 제조할 수 있다[S. Coffey, "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds" 2nd Ed., Vol. 1c, Elsevier(1965), p.92]. 예를 들면, 반응은 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜 또는 물을 용매로 이용하여 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 실온 또는 가열하에 행해진다.
Figure kpo00017
상기 식에서, R22는 C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R12, R13, D 및 ℓ은 상기 정의와 동일하다.
화합물(Ⅰl)은 바람직하게는 염기의 존재하에 화합물(Ⅰh)를 화합물(Ⅷ)과 반응시켜 제조된다. 예를 들면, 반응은 빙냉하거나 또는 환류하 가열하면서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 같은 무기염기 또는 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 유기 염기의 존재하에 벤젠 및 톨루엔 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름 및 디클로로에탄 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란 같은 에테르 및 디메틸포름아미드에서 선택된 용매중에서 행해진다.
Figure kpo00018
상기 식에서, X, R1, R2, R11, R10및 E는 상기 정의와 동일하다.
화합물(Ⅰn)은 염기의 존재하에 화합물(Ⅰm)을 화합물(Ⅸ)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염기에는 유기 알칼리 금속 화합물, 예를 들면 부틸리튬, 알칼리금속 아미드, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드; 및 알칼리금속 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨이 포함된다. 반응은 가열하에서도 가능하지만 바람직하게는 빙냉하 또는 실온에서, 사용되는 염기와 잘 어울리는 통상의 유기 용매(예, 테트라히드로푸란, 디옥산, n-헥산, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드)중에서 행해진다.
Figure kpo00019
상기 식에서, R1, R2, R9, R19및 F는 상기 정의와 동일하다.
화합물(Ⅰg)는 염기의 존재하에 화합물(Ⅰp)를 화합물(Ⅹ)과 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 염기에는 유기 알칼리금속 화합물, 예를 들면 부틸리튬, 알칼리금속 아미드, 예를 들면 리튬디이소프로필아미드; 및 알칼리금속 수소화물, 예를 들면 수소화나트륨이 포함된다. 반응은 가열하에서도 가능하지만 바람직하게는 빙냉하 또는 실온에서, 사용되는 염기와 잘 어울리는 통상의 유기 용매(예, 테트라히드로푸란, 디옥산, n-헥산, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드)중에서 행해진다.
상기 반응들에서 사용되는 원료는 공지 화합물이거나 또는 공지 방법에 의해 합성할 수 있다. 예를 들면, 화합물(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (ⅩⅦ)은 다음과 같은 방법으로 후술한 참고예에서와 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
상기 식에서, R12, R13및 R3은 상기 정의와 동일하다.
출발 화합물(ⅩⅠ)을 슈웬크 등의 방법[E. Schwenk et al., J. Am. Chem. Sco., 70, 3626(1948)]에 따라 에스테르화 및 브롬화하여 화합물(ⅩⅡ)를 수득하고, 이를 다시 문헌[shin Jikken Kagaku Koza(A New Course of Experimental Chemistry), Vol. 14, p.1712]에 기술된 방법에 따라 티올에스테르 유도체(ⅩⅢ)으로 전환시킨다. 화합물(ⅩⅢ)을 물-알콜 용매 혼합물중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 염기를 이용하여 가수분해시켜 메르캅탄 유도체(Ⅱ)를 제조한다.
시프 염기 화합물(Ⅲ)은 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza Vol. 14, p.1410]에 기술된 방법에 따라 3-피리딘카르복실알데히드 및 일차아민(Ⅳ)를 탈수-축합함으로써 제조된다.
화합물(ⅩⅦ)은 하기 경로에 의해 제조된다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
즉, 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14(Ⅲ), p.1797]에 기술된 방법에 따라 출발 화합물(ⅩⅣ)을 메탄설포닐 유도체(ⅩⅤ)로 전환시킨다. 이 화합물을 올슨 등의 방법[W.T.Olson et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 2451(1947)]에 따라 화합물(ⅩⅥ)으로 전환시킨다. 그후에, 문헌[Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14(Ⅰ), p.438]에 기술된 방법에 따라 화합물(ⅩⅥ)으로부터 화합물(ⅩⅦ)을 유도시킨다.
본 발명의 목적 화합물이기도 한 출발화합물(Ⅰa),(Ⅰc),(Ⅰe),(Ⅰg),(Ⅰh),(Ⅰg),(Ⅰh),(Ⅰm) 및 (Ⅰp)는 예를 들면 상기 방법(a)에 따라 제조된다.
의약으로 사용되는 경우에, 상기 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물 및 그의 산 부가염은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 즉, 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 또는 용액 같은 통상의 제형으로서 경구투여되거나 또는 용액, 에멀션 및 현탁액 같은 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 덧붙여, 좌약 형태로 직장에 투여될 수 있으며, 피하제의 형태 뿐만 아니라 흡입 스프레이의 형태로 투여될 수도 있다.
상술한 적절한 제형은 본 발명의 활성 화합물을 공지의 허용 가능한 담체, 부형약, 결합제, 안정제 등과 조합하여 제조할 수 있다. 주사제의 형태로 사용하기 위해서, 본 발명의 활성 화합물에 허용가능한 완충제, 용해 보조제, 등장제 등을 가할 수 있다.
용량 및 투여 빈도는 환자의 증세, 나이 및 체중, 제형 등에 따라 다르지만, 일반적으로 성인에 있어서 약 1∼5000mg, 바람직하게는 10∼30mg의 본 발명의 화합물을 하루에 1회 또는 분할하여 투여한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 PAF-유도 질병의 치료제로서 바람직한 약리학적 효과를 갖는다는 것이 밝혀져 왔다. 즉, 화합물(Ⅰ)은 강력하고 선택적인 PAF-길항작용을 나타내고 생체내에서도 효과가 우수하다. 본 발명의 화합물의 약리학적 효과를 하기에 상세히 설명하였다.
[급성 독성 데이타]
번호 178의 화합물을 쥐에 정맥내 투여하는 경우, LD50(수컷쥐)는 790mg/kg이고 LD50(암컷쥐)는 740mg/kg이다.
[혈소판 응집 억제에 대한 시험관내 시험]
(A) 토끼 혈소판 응집의 억제
본의 방법[G. V. R. Born, J. Physiol, London, 162, 67(1962)]의 개량방법인 무스타드 등의 방법[J. F. Mustard et al., J. Lab. Clin Med., 64, 548(1964)]에 따라 토끼의 혈소판-풍부 혈장(PRP; Platelet-rich Plasma)을 이용하여 PAF-유도 혈소판 응집의 억제를 검사한다. 즉, 저패니스 화이트 품종의 숫컷 토끼의 경동맥으로부터 마취시키지 않은채 한마리당 80∼100ml의 혈액을 3.8% 소듐 시트레이트 용액 1/10부피를 함유하는 폴리에틸렌 용기에 채취한다. 수집한 혈액의 일부(약 3ml)를 60초간 고속(11,000rpm)으로 원심분리하여 상층액으로서 혈소판-결핍 혈장(PPP; platelet-poor plasma)을 수득한다. 나머지 혈액을 10분간 저속(1000rpm)으로 원심분리하여 상층액으로서 혈소판-풍부 혈장(PRP)을 수득한다. PRP를 1000rpm으로 37℃에서 교반하면서, 응집측정계(Hematracer, Niko Bioscience Co.)를 이용한 비탁법에 의해 혈소판 응집 정도를 결정한다. 혈소판 응집 활성을 광 투과율(%)로 표시하는데, PRP의 값을 0%로 하고 PPP의 값을 100%로 한다. 일부분(0.2ml)의 PRP를 실리콘-처리 교반용 철봉을 함유하는 유리 쿠베트에 넣고, 2μl의 디메틸설폭시드를 첨가한다. 2분 후에, 0.25% BAS 생리식염수에 용해시킨 PAF를 가하여 최종 PAF 농도를 0.005μl/ml로 하고, 최대 응집을 측정한다. PAF에 의한 혈소판 응집에 대한 시험 화합물의 억제 활성을 검사하기 위하여, 디메틸설폭시드 대신에 각 시험 화합물의 디메틸설폭시드 용액을 가한다. 시험 화합물에 의한 PAF-유도 혈소판 응집 억제율을 다음식에 따라 계산하고 IC50값을 결정한다.
Figure kpo00023
시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
PAF-유도 토끼 혈소판 응집의 억제
Figure kpo00024
Figure kpo00025
(B) 사람 혈소판 응집의 억제
사람 PRP를 이용하여 PAF-유도 혈소판 응집 억제를 시험한다. 토끼의 경우와 동일한 방법에 따라 시험을 실시하여 0.3μm 및 1μM의 최종 PAF 농도에서의 시험 화합물의 억제율 및 IC50값을 평가한다. 평가 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
PAF-유도 사람 혈소판 응집의 억제
Figure kpo00026
10μg/ml 농도에서의 시험 화합물중 그 어느것도 다른 응집제, 예를 들면 ADP 및 콜라겐에 의해 유도된 응집에 대해 영향을 주지 않는다.
PAF-유도 혈액 농축 억제에 대한 생체내 시험
우레탄으로 마취시킨(6.25mg/kg을 복강내 주사) 기니아 피크에 경동맥 및 경정맥을 통하여 캐뉼레를 삽입한다. 경동맥 캐뉼레는 혈액 채취에서 이용되고 경정맥 캐뉼레는 시험 화합물과 PAF의 정맥내 주사에 이용된다.
화합물 번호 27을 10%
Figure kpo00027
에 3mg/ml의 농도로 현탁시키고, 생성된 현탁액을 경정맥 캐뉼레를 통해 투여한다. 2분 후에, 1mg/kg의 0.1μg/ml PAF 용액을 경정맥 캐뉼레를 통해 투여한다. 그후에 때때로 혈액을 채취한다. 혈액 시료를 각각 11,000rpm에서 5분간 원심분리하고, 헤마토크릿트 값을 측정하여 헤마토크릿트 값의 최대증가(혈액농축)를 결정한다.
대조로서, 화합물 번호 27 대신에 0.5% 메틸셀룰로스 용액을 투여한다.
화합물 번호 27에 의한 PAF-유도 혈액 농축 억제율을 다음 식에 따라 계산한다:
Figure kpo00028
얻어진 억제율은 87%이다.
다른 화합물에 대한 동일한 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
PAF-유도 혈액 농축의 억제
Figure kpo00029
생쥐에 대한 PAF의 치명 효과의 억제시험
생후 4주된 숫컷 ICR 생쥐(Charles River Co.에서 구입)에게 100mg/kg의
Figure kpo00030
소다(소듐 아모바르비탈, Nippon Shinyaku Co. Ltd.에서 구입)를 피하 주사하여 마취시킨다. 18분후에 생쥐에게 꼬리 정맥을 통하여 시험 화합물 또는 용매를 주사한다. 시험 화합물을 0.2M 인산염 완충액에 1mg/ml의 농도로 용해시키고, 이 용액 10mg/kg을 주사한다(시험 화합물의 용량:10mg/kg). 이 투여로부터 2분 후에, 생쥐에게 꼬리 정맥을 통하여 10μg/kg의 PAF를 주사한다. PAF를 0.25% 소 혈청 알부민-함유 생리식염수에 2μg/ml의 농도로 용해시키고 생쥐에게 이 용액 5ml/kg을 주사한다.
PAF 투여 후에 생쥐를 관찰하고, 2시간 후의 생쥐의 생존율을 결정한다. 얻어진 생존율은 다음과 같다.
시험 화합물 번호 생존율(%)
대조 0
174 80
175 60
182 100
상기 시험의 결과는 PAF에 대한 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 길항작용이 강력하고 매우 특이적임을 시사한다. 이 작용은 시험관내 시험 및 생체내 시험에 의해 확인된다. 따라서, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 PAF-유도 질병, 예를 들면, 각종 염증, 순환계질병, 알레르기성 질병 및 위장병의 예방 및 치료제로서 매우 유용하다.
본 발명은 하기 실시예 및 참고예에서 설명되며 이들 예가 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
[참고예 1]
2-메르캅토운데칸산의 제조
(Ⅰ) 메틸 2-브로모운데카노에이트
n-C9H19COOH → n-C10H21CHBrCOOCH3
운데칸산(100g,0.54mol)을 티오닐 클로라이드(108ml,1.48mol)에 가하고, 이 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 브로마이드(29ml,0.57mol)를 환류하에 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 5시간동안 더 환류시킨다.
생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(250ml,6.1mol)을 30분에 걸쳐 적가하고, 이 반응 혼합물을 밤새 방치한다. 수성 NaCl을 첨가한 후에, 생성물 혼합물을 에테르로 2회 추출한다. 추출액을 수성 NaHCO3, 수성 Na2SO3및 수성 NaCl로 세척한 후에 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 조 메틸 2-브로모운데카노에이트(145g,97% 수율)를 수득한다.
IR(neat)[cm-1]:2920, 2850, 1736, 1432, 1144
(Ⅱ) 메틸 2-아세틸티오운데카노에이트
n-C9H19CHBrCOOCH3→ n-C9H19CH(SCOCH3)COOCH3
건조 디메틸포름아미드(600ml)를 질소기류하에 60% 수소화나트륨(22.5g,0.56mol)에 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 티오아세트산(51.6g,0.68mol)을 0∼10℃에서 적가하고 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 보존한다. 상기(Ⅰ)의 조 메틸 2-브로모운데카노에이트(145g,0.52mol)를 0∼10℃에서 적가하고 혼합물을 이 온도에서 2시간동안 보존한다. 수성 NaCl을 가한 후에, 생성물 혼합물을 에테르로 2회 추출한다. 추출액을 수성 NaHCO3, 수성 Na2SO3및 수성 NaCl로 세척하고 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-아세틸티오운데카노에이트(108g,76% 수율)를 수득한다.
IR(neat)(cm-1):2920, 2760, 1738, 1698, 1435, 1350, 1152, 950
(Ⅱ) 2-메르캅토운데칸산
n-C9H19CH(SCOCH3)COOCH3→ n-C9H19CH(SH)COOH
상기(Ⅱ)의 메틸 2-아세틸티오운데카노에이트(122.2g,0.44mol)를 메탄올(527ml)에 용해시킨다. 물(226ml)과 NaOH(67.8g,1.67mol)를 차례로 가한다. 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하고 냉각한다. 물을 가한 후에 생성물 혼합물을 헥산으로 2회 추출한다. 수층을 진한 HCl로 pH 1∼2로 산성화하고 에테르로 2회 추출한다. 합한 추출액을 수성 NaCl로 세척하고 건조시킨다. 용매를 진공중에 제거하여 2-메르캅토운데칸산(95.54g,98% 수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1):2850, 1705
[참고예 2]
N-니코티닐리덴 메틸아민의 제조
Figure kpo00031
니코틴알데히드(10.7g,0.1mol)를 톨루엔(100ml)에 용해시킨다. 40% 메틸아민(23.3g,0.3mol) 수용액에 가한다. 이 혼합물을 3시간동안 공비 탈수시킨다. 생성물 혼합물을 감압하에 농축하여 N-니코티닐리덴메틸아민(11.7g,98% 수율)을 수득한다.
NMR(CDCl3δ)(ppm); 3.53(3H,d,J=1.7Hz), 7.3∼8.85(5H,m)
[참고예 3]
1-요오도-2-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]에탄의 제조
(Ⅰ) 1-클로로-2-(2-메탄설폭시)에탄
2-(2-클로로에톡시)에탄올(20g,0.16mol)을 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(16.2g,0.16mol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 빙냉하고 메탄설포닐 클로라이드(18.3g,0.16mol)를 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 계속 빙냉하면서 1시간 동안 더 교반한다. 포화 수성 NaHCO3(40ml)를 생성물 혼합물에 빙냉하에 적가하고 분리된 수층을 디클로로에탄으로 추출한다. 추출액을 10% 수성 HCl, 포화 수성 NaCl, 포화수성 NaHCO3및 포화 수성 NaCl을 차례로 이용하여 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공중에 제거하여 1-클로로-2-(2-메틸설폭시에톡시)에탄(33.6g,100% 수율)을 제거한다.
IR(CHCl3)(cm-1); 1355, 1300, 1170, 1135, 1115, 969, 913
NMR(CDCl3)(δppm); 4.41∼4.38(2H,m), 3.81∼3.76(4H,m), 3.65(2H,t,J=5.9Hz), 3.08(3H,s)
(Ⅱ) 1-클로로-2-2-(1-메틸에톡시)에톡시 에탄
건조 이소프로필 알콜(12.2ml,160mol)을 건조한 4-경 플라스크에 넣고 미세 절단된 금속 나트륨 조각(920mg,40mmol)을 질소 기류하에 가한다. 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한다. 가열을 멈추고 1-클로로-2-(2-메탄설폭시에톡시)에탄(8.4g)을 한꺼번에 모두 가한다. 열발생이 멈춘 후에, 생성물 혼합물을 실온으로 냉각하고 묽은 수성 HCl을 가하고 혼합물을 에테르로 2회 추출한다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3및 포화 수성 NaCl로 세척하고 MaSO4로 건조시킨다. 용매를 진공중에 제거하고 잔류물을 감압하에 증류하여 73∼83mmHg하 114∼121℃에서 1-클로로-2-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]에탄(3.7g,55% 수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1); 2870, 1460, 1382, 1370, 1335, 1300, 1120, 1090, 970, 912
NMR(CDCl3)(δppm); 3.77(2H,t,J=5.9Hz), 3.68∼3.57(7H,m), 1.17(6H,d,J=5.9Hz)
(Ⅲ) 1-요오도-2-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]에탄
1-클로로-2-[2-(1-메틸에톡시)에톡시]에탄(1.0g,6.0mmol)을 아세톤(10ml)에 용해시키고, 요오드화 나트륨(1.2g,8.0mmol)을 가한다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 형성된 NaCl을 제거하고 여액을 진공중에 증발시킨다.
잔류물에 물을 가하고 혼합물을 에테르로 2회 추출한다. 추출액을 5% 수성 Na2SO3및 포화 수성 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 20℃ 하에 진공중에서 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(
Figure kpo00032
, 헥산-에틸아세테이트=20:1)에 의해 정제하여 1-요오도-2[2-(2-메틸에톡시)에톡시]에탄(1.0g,66% 수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1); 2870, 1465, 1885, 1374, 1340, 1120, 1090, 970
NMR(CDCl3)(δppm); 3.77(2H,t,J=6.9Hz), 3.66∼3.57(6H,m), 3.26(1H,t,J=6.9Hz), 1.17(6H,d,J=6.2Hz)
[참고예 4]
1-클로로-2-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)에탄의 제조
이미다졸(17.8g,261mmol)을 디메틸포름아미드(100ml)에 용해시키고 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(36.3g,241mmol)을 가하고 교반한다. 2-(2-클로로에톡시)에탄올(25.0g,200mmol)을 빙냉하에 1시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 1시간동안 더 교반하고, 실온에서 밤새 방치한 후에 포화 수성 NaCl(500ml)에 쏟아붓는다. 생성된 혼합물을 에테르로 2회 추출한다. 추출액을 포화 수성 NaCl로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 1-클로로-2-2-t-부틸디메틸실릴옥시에톡시)에탄(47.8g,100% 수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1); 2920, 2850, 1460, 1100, 930
NMR(CDCl3)(δppm); 3.94∼3.90(4H,m), 3.79∼3.72(4H,m), 1.05(9H,s), 0.22(6H,s)
[실시예 1]
3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 2)의 제조
Figure kpo00033
N-니코티닐리덴메틸아민(12.0g,0.1mmol)을 톨루엔(100ml)에 용해시키고 티오락트산(10.6g,0.1mol)을 가한다. 혼합물을 3시간동안 공비 탈수시킨다. 생성물 혼합물을 냉각하고 5% NaHCO3수용액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 진공중에 제거한다. 잔류물을 에테르로 재결정하여 3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(15.6g,75% 수율)을 수득한다.
융점 89.5∼92℃
IR(nujol)(cm-1); 1670, 1582, 1017, 719
[실시예 2]
실시예 1의 3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(5g)을 에틸아세테이트-헥산(1:1) 혼합물로 2회 재결정하여 그의 시스-이성체(화합물 번호 2)를 수득한다. 여액을 중간압 액체크로마토그래피(헥산-에탄올)하여 트랜스-이성체(화합물 번호 3)를 수득한다.
시스-이성체(화합물 번호 2)
융점 98.5∼99℃
트랜스-이성체(화합물 번호 3)
융점 81∼82℃
[실시예 3]
3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 2)의 제조(다른 방법)
Figure kpo00034
Figure kpo00035
니코틴알데히드(10.7g, 0.1mmol)를 톨루엔(100ml)에 용해시키고, 40% 메틸아민(23.3g, 0.3mol)수용액 및 티오락트산(10.6g, 0.1mol)을 가한다. 혼합물을 3시간동안 공비탈수시킨다. 생성물 혼합물을 냉각하고, 5% 수성 NaHCO2로 세척하고 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 에테르로 재결정하여 3,5-디메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(14.2g, 68%수율)을 수득한다. 융점 90~92℃.
[실시예 4]
3-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 4)의 제조
Figure kpo00036
실시예 3의 방법에 따라, 니코틴알데히드, 40% 메틸아민 수용액 및 티오글리콜산을 충전 원료로 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
융점 96.5~97.5℃
IR(nujol)(cm-1) ; 1670, 1583, 1236, 1109, 1005, 717
[실시예 5]
5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 5)의 제조
Figure kpo00037
실시예 3의 방법에 따라, 니코틴알데히드, 탄산암모늄 및 티오락트산을 충전 원료로 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
융점 109.5~110.5℃
IR(nujol)(cm-1) ; 1680
[실시예 6]
3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 6)의 제조
Figure kpo00038
Figure kpo00039
실시예 3의 방법에 따라, 니코틴알데히드, 에탄올아민 및 티오락트산을 충전 원료로 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR(δ,CDCl3)(ppm); 1.63(1H,d,J=6.8Hz), 1.66(2H,d,J=6.8Hz), 2.8∼4.2(6H,m), 5.83(1H,s)
IR(CHCl3)(cm-1); 3400, 2940, 1670, 1593, 1580, 1450, 1360, 1070.
[실시예 7]
5-부틸-3-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 7)의 제조
Figure kpo00040
건조 디이소프로필아민(1ml,5.7mmol)을 건조 테트라히드로푸란(3ml)에 가하고, 헥산에 용해시킨 부틸리튬 용액(3.9ml,6.2mmol)을 -40℃에서 적가하고 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 보존한다. 건조 테트라히드로푸란(7ml)에 용해시킨 3-메틸-2(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(1g,5.2mmol)을 혼합물에 -20∼-10℃에서 적가한다. 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 보존한 후에, 테트라히드로푸란(2ml)에 용해시킨 1-브로모부탄(0.78g,5.7mmol), 요오드화나트륨(0.77g,5.2mmol) 및 헥사메틸 포스포로트리아미드(1ml)를 -10℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 보존한다. 인산염 완충액(pH 7.0)을 가한 후에, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하 증발에 의해 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)하여 5-부틸-3-메틸-2(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(250mg,20% 수율)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ(ppm); 0.93(3H,t,J=7.0Hz), 1.2∼2.3(6H,m), 2.74(3H,m), 3.9∼4.3(1H,m), 5.4∼5.5(1H,m)
IR(CHCl3)(cm-1); 2925, 2855, 1670, 1590, 1578, 1390, 1303, 1020
[실시예 8]
5,5,3-트리메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 8)의 제조
Figure kpo00041
건조 디이소프로필아민(0.95ml,5.3mmol)을 건조 테트라히드로푸란(3ml)에 가한다. 헥산에 용해시킨 부틸리튬 용액(3.6ml,5.8mmol)을 -40℃에서 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 보존한다. 건조 테트라히드로푸란(7ml)에 용해시킨 3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(1g,4.8mmol)을 혼합물에 -20∼-10℃에서 적가한다. 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 보존한 후에 건조 테트라히드로푸란(2ml)에 용해시킨 메틸 요오다이드(0.75g,5.3mmol)를 -20∼-10℃에서 가한다. 이 반응 혼합물을 0℃에 이를때까지 2시간동안 가열한 후에 동일 온도에서 2시간동안 보존한다. 인산염 완충액(pH 7.0)을 첨가한 후에 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고, 중간압 액체크로마토그래피(헥산-아세톤)한 후에 에테르-헥산(1:1) 혼합물로 재결정하여 5,5,3-트리메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(0.42g,39% 수율)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.62(3H,s), 1.68(3H,s), 2.74(3H,s), 5.51(1H,s)
IR(nujol)(cm-1); 1668, 1590, 1390, 1310, 1135, 1071, 1021
[실시예 9]
5,5-디(시클로헥실메틸)-3-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 184)의 제조
Figure kpo00042
건조 디이소프로필아민(2.76ml, 15.8mmol)을 건조 테트라히드로푸란(9ml)에 가한다. 헥산에 용해시킨 n-부틸리튬 용액(10.6ml,16.2mmol)을 -20∼-30℃에서 더 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 보존한다. 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 3-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(3g,15.4mmol)의 용액을 -78℃에서 적가한다. 이 반응 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 보존한 후에 브로모메틸시클로헥산(3.0g,17.0mmol) 및 요오드화 나트륨(2.31g,15.4mmol)을 -78℃에서 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에 이를때까지 가열하고 밤새 방치한다. 수성 NaCl을 가한 후에 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하여 5,5-디(시클로헥실메틸)-3-메틸-2-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(250mg, 4.2% 수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1); 2920, 1675, 1640, 1390
[실시예 10]
3-에톡시카르보닐메틸-5-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 9,10)의 제조
Figure kpo00043
5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(10g, 51.5mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(6.85ml, 61.8mmol)를 건조 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(2.16g, 54.1mmol)을 한정된 양으로 0~10℃에서 용액에 가한다. 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 보존한다. 수성 NaCl을 가한후에 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하여 표제화합물(55% 수율)의 시스-이성체(5.8g, 화합물 번호 9) 및 트랜스-이성체(2.1g, 화합물 번호 10)를 수득한다.
화합물 번호 9 : 시스-이성체
NMR(CDCl3, δ)(ppm) ; 1.24(3H,t,J=7.2Hz), 1.67(3H,d,J=7.1Hz), 5.81(1H,s)
IR(CHCl3)(cm-1) ; 2950, 1740, 1683, 1587, 1575, 1441, 1370, 1014
화합물 번호 10 : 트랜스-이성체
NMR(CDCl3, δ)(ppm) ; 1.25(3H,t,J=7.2Hz), 1.68(3H,d,J=7.1Hz), 5.83(1H,d,J=1.7Hz)
IR(CHCl3)(cm-1) ; 2950, 1739, 1685, 1585, 1572, 1370, 1345, 1012
[실시예 11]
3-(2-클로로에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 11,12)의 제조
Figure kpo00044
3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(18.75g, 78.7mmol)을 메틸렌 클로라이드(200ml)에 용해시킨다. 피리딘(9.55ml, 118mmol)을 가하고, 티오닐 클로라이드(20ml, 274mmol)를 0~5℃에서 2시간에 걸쳐 더 적가한다. 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 5시간동안 보존한다. 생성된 혼합물을 수성 NaHCO3및 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공중에 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하고 헥산-에테르로 재결정하여 2,5-시스-3-(2-클로로에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(7.11g) 및 2,5-트랜스-3-(2-클로로에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(3.11g), (51% 수율)를 수득한다.
화합물 번호 12 : 시스-이성체, 융점 76~77℃
화합물 번호 11 : 트랜스-이성체, 융점 112.5~113.5℃
[실시예 12]
3-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 13)의 제조
Figure kpo00045
건조 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(1g, 4.2mmol)의 용액에 메틸 요오다이드(0.72g, 5.0mmol)를 가하고, 40% 수소화나트륨(176mg, 4.4mmol)을 한정된 양으로 빙냉하에 혼합물에 가한다. 그후에 1시간동안 더 빙냉한다. 생성물 혼합물을 수성한다. 여액을 농축하고 중간압 크로마토그래피(헥산-아세톤)하여 3-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(0.51g, 48%수율)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 1.62(0.75H,d,J=7.1Hz), 1.66(2.5H,d,J=7.1Hz(, 3.28(2.25H,s), 3.3(0.75H,s), 5.85(1H, s)
IR(CHCl3)(cm-1) ; 2935, 1670, 1589, 1576, 1445, 1408, 1300, 1113
[실시예 13]
3-(2-아세톡시에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 14)의 제조
Figure kpo00046
아세트산 무수물(2ml)에 용해시킨 3-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(0.5g, 2.1mmol)의 용액에 빙냉하에 피리딘(0.5ml)을 가한다. 2시간동안 계속 빙냉한다. 생성물 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축하고 중간압 크로마토그래피(헥산-아세톤)하여 3-(2-아세톡시에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(0.45g, 77% 수율)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ(ppm) ; 1.62(1H,d,J=7.1Hz), 1.66(2.5H,d,J=7.1Hz), 2.06(3H,s), 5.74(1H,s)
IR(CHCl3)(cm-1) ; 2960, 1740, 1693, 1590, 1579, 1350, 1020
[실시예 14]
3-t-부틸옥시카르보닐메틸-5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 15,16)의 제조
Figure kpo00047
실시예 10의 방법에 따라, 5-메틸-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온, t-부틸 브로모아세테이트 및 수소화나트륨을 충전원료로 이용하여 표제 화합물의 트랜스-이성체(화합물 번호 15) 및 시스-이성체(화합물 번호 16)를 제조한다.
화합물 번호 15:트랜스-이성체, 융점 132∼133℃
IR(nujol)(cm-1); 1738, 1690, 1679, 1572, 1260, 1164
화합물 번호 16:시스-이성체, 융점 108∼108.5℃
IR(nujol)(cm-1); 1738, 1681, 1694, 1591, 1675, 1247, 1170
[실시예 15]
3-(2-아세틸티오메틸)-5-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 17,18)의 제조
Figure kpo00048
디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 2,5-트랜스-3-(2-클로로에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-5-온(1g,3.9mmol)의 용액에 티오아세트산칼륨(0.53g,4.7mmol)을 가하고 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반한다. 수성 NaHCO3를 가한후에 생성물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하여 2,5-트랜스-3-(2-아세틸티오에틸)-5-메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(0.85g,78% 수율)을 수득한다.
시스-이성체를 상술한 대로 제조한다.
화합물 번호 17:트랜스-이성체, 융점 60∼62℃
화합물 번호 18:시스-이성체, 융점 55∼56.5℃
[실시예 16]
5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 19)의 제조
Figure kpo00049
2-메르캅토운데칸산(20g,91.6mmol), 니코틴알데히드(8.6ml,91.6mmol) 및 (NH4)2CO3(3.3g,34.3mmol)를 벤젠(300ml)에 가하고, 2시간동안 공비 탈수시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, (NH4)2CO3(3.3g,34.3mmol)를 30∼40℃에서 가하고, 혼합물을 공비탈수시킨다. 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하고, 에테르-헥산으로 재결정하여 5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(16.7g,50% 수율)을 수득한다.
융점 90∼95℃.
[실시예 17]
3-(2-히드록시에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 20)의 제조
Figure kpo00050
2-메르캅토운데칸산(7g,32.1mmol), 니코틴알데히드(3.03ml,32.1mmol) 및 에탄올아민(1.93ml,32.1mmol)을 톨루엔(100ml)에 가하고 1시간동안 공비탈수시킨다. 생성물 혼합물을 냉각하고 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-히드록시에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(8.17g,73% 수율)을 수득한다.
NMR(CDCl3,δ)(ppm); 0.85∼0.9(3H,m), 2.9∼3.01(1H,m), 3.65∼3.80(3H,m), 3.97∼4.01(0.7H,m), 4.02∼4.07(0.3H,m), 5.78(0.3H,d,J=2.0Hz), 5.80(0.7H,s).
[실시예 18]
3-(2-클로로에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 21,22)의 제조
Figure kpo00051
3-(2-히드록시에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(3.49g,10mmol) 및 사염화탄소(20ml)의 혼합물에 실온에서 교반하며 트리페닐포스핀(3.44g,13mmol)을 가한다. 혼합물을 교반하며 2.5시간동안 환류시킨다.
생성물 혼합물을 냉각하고 여과하여 형성된 결정을 제거한다. 여액을 농축하고 크로마토그래피하여 표제화합물의 시스-이성체(0.55g) 및 트랜스-이성체(1.46g) 및 이들 두 이성체의 혼합물(0.94g)(총 2.95g,80% 수율)을 수득한다.
시스-이성체(화합물 번호 21)
IR(CHCl3)(cm-1); 2915, 2850, 1675, 1590, 1580, 1350
NMR(δ,CDCl3,ppm); 2.99(1H,ddd,J=14.52, 7.92 & 5.28Hz), 3.49(1H,dt,J=11.55 & 5.28Hz), 3.72(1H,ddd,J=11.55, 7.92 & 5.28Hz), 3.95(1H,dt,J=14.52 & 5.28Hz), 4.01(1H,dd,J=9.90 & 2.97Hz), 5.86(1H,s)
트랜스-이성체(화합물 번호 22)
IR(CHCl3)(cm-1); 2920, 2850, 1678, 1590, 1580, 1355
NMR(δ,CDCl2,ppm);2.97(1H,ddd,J=14.52, 8.24 & 4.95Hz), 3.51(1H,ddd,J=11.54, 5.28 & 4.95Hz), 3.74(1H,ddd,11.54, 8.24 & 4.95Hz), 3.98(1H,ddd,J=9.90, 3.63 & 1.64Hz), 5.85(1H,d,J=1.64Hz).
[실시예 19]
3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 23)의 제조
Figure kpo00052
2-메르캅토운데칸산(2g, 9.16mmol) 및 N-니코티닐리덴-N',N'디메틸에틸렌디아민(1.62g, 9.16mmol)을 톨루엔(50ml)에 용해시키고 2시간동안 공비탈수시킨다. 생성물 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(3.1g, 90%수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1) ; 2850, 1660, 1577, 1408
[실시예 20]
3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 23)의 제조
Figure kpo00053
2-메르캅토운데칸산(5.0g, 22.9mmol), 피리딘-3-알데히드(2.16ml, 22.9mmol) 및 N-디메틸아미노에틸아민 (2.51ml, 22.9mmol)을 톨루엔(100ml)에 용해시키고 2시간동안 공비 탈수시킨다. 생성물 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(7.9g, 91%수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1) ; 2850, 1660, 1577, 1408
[실시예 21]
5-에틸-3-(2-디메틸아미노에틸)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 24)의 제조
Figure kpo00054
헥산에 용해시킨 n-부틸리튬 용액(5ml, 8mmol)을 건조 테트라히드로푸란에 용해시킨 디이소프로필아민의 용액(1.42ml, 7.96mmol)에 -30~-40℃에서 적가한다. 혼합물은 상기 온도에서 1시간 동안 보존하고 -78℃로 냉각한다. 거기에 건조 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시킨 3-(2-디메틸아미노에틸)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(2g, 7.96mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 보존한다. 에틸 요오다이드(1.24g, 7.96mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온까지 데우고 30분간 유지한다. 수성 NaCl을 가한 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 감압하에 증발하여 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-에틸-3-(2-디메틸아미노에틸)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(1.84g, 83%수율)을 수득한다.
NMR(CDCl3,δ)(ppm) ; 1.06(3H,t,J=7.3Hz), 2.15(6H,s), 3.75~3.85(1H,m), 4.00~4.05(1H,m),5.86(1H,d,J=2.0Hz).
[실시예 22]
5,5-디메틸-3-(2-디메틸아미노에틸)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 25)의 제조
Figure kpo00055
헥산에 용해시킨 n-부틸리튬 용액(10ml, 16mmol)을 건조 테트라히드로푸란(6ml)에 용해시킨 디이소프로필아민(2.84ml, 15.9mmol)의 용액을 -20~-30℃에서 적가한다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 보존한 후에 -78℃로 냉각한다. 거기에, 건조 테트라히드로푸란(10ml)에 용해시킨 3-(2-디메틸아미노에틸)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(2g,7.96mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 보존한다. 메틸 요오다이드(2.26g,15.9mmol)를 가한 후에 반응 혼합물을 서서히 실온에 다다를 때까지 데우고 밤새 방치한다. 수성 NaCl을 가한 후에 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공중에 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-디메틸-3-(2-디메틸아미노에틸)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(257mg, 12%수율)을 수득한다.
융점 : 67~70℃
[실시예 23]
3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(화합물 번호 23)의 제조
Figure kpo00056
K2CO3(0.9g, 6.52mmol) 및 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드(0.47g, 3.26mmol)를 건조 디메틸포름아미드(10ml)에 용해시킨 5-(n-노닐)-2-(3-피리딜) 티아졸리딘-4-온(1g, 3.26mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 50℃에서 10시간동안 보존한다. 수성 NaCl을 가한 후에 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공 중에 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(0.41g,33% 수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1):2850, 1660, 1578, 1407
[실시예 24]
3-(2-아세틸아미노에틸)-2-(3-피리딜)-5-(n-노닐)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 26)의 제조
피리딘(2ml)에 용해시킨 3-(2-아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(0.50g, 1.43mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.2g)을 빙냉하에 교반하여 적가한다. 이 용액에 포화 수성 NaHCO3(30ml)를 가하고, 혼합물을 벤젠으로 추출한다. 추출액을 건조한 후에 용매를 감압하에 증발시켜 제거함으로써 목적하는 3-(2-아세틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(0.52g,92% 수율)을 오일 형태로 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1); 3430, 2920, 2850, 1665, 1590, 1580, 1365.
NMR(δ,CDCl3,ppm); 1.95(3H,s), 3.93(0.45H,dd,9.90 & 3.63Hz), 4.03(0.55H,ddd,9.24, 3.63& 1.65Hz), 5.75(0.55H,d,1.65Hz), 5.76(0.45H,s), 6.06∼6.11(1H,m)
[실시예 25]
번호 27)의 제조
Figure kpo00057
디메틸설폭시드(3ml)에 용해시킨 3-(2-클로로에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온의 트랜스-이성체(128mg,0.35mmol)의 용액에 50% 디메틸아민 수용액(1.0ml,11mmol)을 가한다. 밀봉튜브에 넣은 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열한다. 감압하에 증발시켜 용매를 제거한 후에 잔류물을 클로로포름(30ml)에 용해시킨다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 2회 세척하고, 건조시킨다. 클로로포름을 제거하여 목적하는 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온의 트랜스-이성체(131mg,이론치의 100%)를 오일 형태로 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1); 2930, 2860, 1670, 1580, 1355
NMR(δ,CDCl3,ppm); 2.15(6H,s), 2.24(1H,dt,12.87 & 5.61Hz), 2.46(1H,ddd,12.87,7.20 & 5.94Hz), 2.69(1H,ddd,14.19,7.20& 5.61Hz), 3.80(1H,ddd,14.19,5.94 & 5.61Hz), 4.03(1H,ddd,8.58,3.96 & 1.98Hz), 5.86(1H,d,1.98Hz).
[실시예 26]
트랜스-이성체 및 시스-이성체의 분리-정제
실시예 2에서 제조한 3-(2-디메틸아미노에틸)-5-(n-노닐)-2-(피리딜)티아졸리딘-4-온(7.9g)을 중간압 액체 크로마토그래피(컬럼크기:40mm×500mm, 실리카겔
Figure kpo00058
, 담체; 헥산; 에탄올; 수성 암모니아=3000:300:50)하여 트랜스-이성체(1.42g), 시스-이성체(3.42g) 및 그의 혼합물(2.77g)을 수득한다.
트랜스-이성체(화합물 번호 27)
IR(CHCl3)(cm-1); 2930, 2860, 1670, 1580, 1355
NMR(δ,CDCl3,ppm); 2.15(6H,s), 40∼40.6(1H,m), 5.86(1H,d,J=2.0Hz)
시스-이성체(화합물 번호 28)
IR(CHCl3)(cm-1); 2930, 2860, 1670, 1590, 1360
NMR(δ,CDCl3,ppm); 2.13(6H,s), 3.97(1H,dd,J=3.7 & 9.8Hz), 5.84(1H,s) 5% HCl-이소프로판올 혼합물(5g,7mmol)을 얻어진 트랜스-이성체의 일부분(1g,2.65mmol)에 가하고, 실온에서 1시간동안 교반한다.
용매를 감압하에 증발제거시킨다. 잔류물을 에탄올-헥산(1:3) 혼합물(5ml)로 재결정하여 트랜스-이성체의 히드로클로라이드(화합물 번호 173)(1.02g,85% 수율)를 수득한다.
융점:175.5∼178℃
IR(KBr)(cm-1); 2920, 2850, 2660, 2670, 1460
[실시예 27]
3-디메틸아미노에틸-5-(3-히드록시프로필)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 129)의 제조
Figure kpo00059
테트라히드로푸란에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액(15ml)을 건조 테트라히드로푸란(12ml)에 용해시킨 용액에 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하여 반응을 완료시킨다. 포화 수성 NaHCO3(10ml)를 생성물 혼합물에 적가하고, 생성된 수층을 에틸 아세테이트로 6회 추출한다. 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 남아있는 조생생물을 중간압 액체 크로마토그래피(
Figure kpo00060
Art. 9385, 용리액; 헥산:에탄올:수성 암모니아=3000:400:50)에 의해 정제하여 3-디메틸아미노에틸-5-(3-히드록시프로필)-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(1.7g,88% 수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)(cm-1); 3400(br), 1670, 1595, 1580, 1360
NMR(CDCl3)(δppm); 2.16(6H,s), 4.10∼4.15(1H,m), 5.86(1H,d,J=2Hz)
[실시예 28]
실시예 1~26의 방법에 따라 하기표에 나타낸 화합물을 제조한다. 표에서 R1, R2및 R3은 하기 일반식에 나타낸 치환체이다.
Figure kpo00061
표의 "배위"칸에 있어서, "트랜스"는 티아졸리딘-4-온 고리상의 2- 및 5-위치 치환체가 다른 것에 대하여 트랜스의 배위에 있는 것을 의미하고 ; "시스"는 이들 치환체가 서로에 대하여 시스의 배위에 있는 것을 의미하며; m은 트랜스-시스 혼합물을 의미한다.
[표 1]
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
Figure kpo00081
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
[실시예 29]
(+)-시스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물의 번호 178)의 제조
테트라히드로푸란(20ml)에 용해시킨 N-니코티닐리덴메틸아민(4.37g,30mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(40ml)에 용해시킨 (-)-2-메르캅토프로피온산(3.86g,36mmol)의 용액에, 빙냉하며 질소 기류하에 교반하 적가한다. 반응을 12시간 동안 진행시킨다.
생성물 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고 용액을 포화 수성 NaHCO3(20ml), 물(20ml) 및 수성 NaCl로 차례로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 결정 형태의 조 생성물(6.97g)을 수득하고, 이를 0∼5℃에서 에테르(10ml)로 세척하고, -10℃에서 에테르(10ml)로 재결정하여 (+)-시스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(3.77g,50% 수율)을 수득한다.
융점:66.5∼68.5℃
Figure kpo00087
=+20.5°(C0.44,CHCl3)
[실시예 30]
(-)-시스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 179)의 제조
실시예 29의 방법에 따라, (+)-2-메르캅토프로피온산(3.19g,30mmol) 및 N-니코티닐리덴메틸아민(3.61g,30mmol)으로부터 표제 화합물(3.24g,52% 수율)을 제조한다.
융점:60.0∼68.5℃
Figure kpo00088
=-21.3°(C3.28,CHCl3)
[실시예 31]
(-)-트랜스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(화합물 번호 180)의 제조
디클로로메탄(5ml)에 용해시킨 (-)-2-메르캅토프로피온산(0.53g,5.0mmol)의 용액에 티타늄 테트라이소프로폭시드(1.42g,5.0mmol)를 질소기류하 실온에서 교반하여 가한다. 디클로로메탄(2ml)에 용해시킨 N-니코티닐리덴메틸아민(0.60g,5.0mmol)의 용액을 비슷하게 실온에서 적가한다. 반응을 5시간 동안 진행시킨다. 물을 가한 후에 생성물 혼합물을 디클로로메탄(20ml)을 세척액으로 사용하여 셀라이트-여과한다. 생성된 유기층을 물(10ml) 및 수성 NaCl로 세척하고 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물(0.44g)을 남긴다. 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산:2-프로판올=4:1)에 의해 정제하여 (-)-트랜스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(54mg)을 오일 형태로 수득한다.
Figure kpo00089
=1.6043
Figure kpo00090
=-132.5°(C0.28,CHCl3)
[실시예 32]
(+)-트랜스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)-티아졸리딘-4-온(화합물 번호 181)의 제조
실시예 31의 방법에 따라, (+)-2-메르캅토프로피온산(0.53g,5.0mmol), 티타늄 테트라이소프로폭시드(1.42g,5.0mmol) 및 N-니코티닐리덴메틸아민(0.60g,5.0mmol)로부터 표제 화합물(49mg)을 오일 형태로 제조한다.
Figure kpo00091
=1.6039
Figure kpo00092
=+130.8°(C0.34,CHCl3)
[실시예 33]
3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온 히드로클로라이드(화합물 번호 182)의 제조
에탄올(50ml)에 용해시킨 실시예 2에서 얻은 시스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(10g,48mmol)의 용액에 진한 수성 HCl(4.75g,45.6mmol)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 침전된 결정을 여과하고 표제 화합물(9.621g,86.2% 수율)을 얻는다.
융점:190∼193℃
[실시예 34]
3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온익 반푸마르산 부가염(화합물 번호 183)의 제조
실시예 2의 시스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)티아졸리딘-4-온(20g,96mmol) 및 푸마르산(5.58g,48mmol)을 에탄올(100ml)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 에탄올을 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(15.88g,62% 수율)을 수득한다.
융점:140∼143℃

Claims (20)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 티아졸리딘-4-온-유도체 및 그의 산부가염
    Figure kpo00093
    [상기 식중, R1및 R2는 같거나 다르며, 각각 (ⅰ) 일반식 -A-R4(A는 단일결합, C1∼C8알킬렌, C2∼C8알케닐렌 또는 C2∼C8알키닐렌을 의미하고 R4는 수소, C1∼C12알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬을 의미한다)의 잔기 또는 (ⅱ) 일반식
    Figure kpo00094
    (B는 단일 결합 또는 C1∼C6알킬렌을 의미하고, R5는 수소, C1∼C6알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬, 치환된 실릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 의미하고, n 및 n'는 각각 2∼4의 정수를 의미하고, m은 1∼3의 정수를 의미하고, m'은 0∼2의 정수를 의미한다)의 잔기를 의미하고; R3은 수소, C1∼C2알킬, 알릴, 2-프로피닐 또는 (a) 일반식
    Figure kpo00095
    (R6은 할로겐, 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 C1∼C4알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 일반식 -D-R7(D는 산소 또는 황을 의미하고 R7은 수소, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알카노일을 의미한다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 2∼4의 정수를 의미한다), (b) 일반식
    Figure kpo00096
    (E는 산소, 황, 이미노 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하고, R8은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하고, 또는 -(E-R8)은 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭 아미노기를 의미하고, k는 1∼3의 정수를 의미한다), 또는 (c) 일반식 -F-R9(F는 C2∼C6알킬렌을 의미하고, R9는 질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기 또는 일반식
    Figure kpo00097
    (R10은 수소, C1∼C4알킬, 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R11은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 R10및 R11이 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭아미노기를 의미한다)의 아미노기를 의미한다)의 잔기를 의미하고, 단, R1이 수소이고, R2가 메틸이면 R3은 수소, C1∼C2알킬, 2-프로피닐, 또는 (a) 일반식 -(CH2)ℓ-R6(R6은 수소, 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 C1∼C4알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 일반식 -D-R7(D는 산소 또는 황을 의미하고 R7은 수소, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알카노일을 의미한다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 2∼4의 정수를 의미한다), (b) 일반식 (CH2)kCO-E-R8(E는 산소, 황, 아미노 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하고, R8은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 -(E-R8)은 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-∼7-원 시클릭 아미노기를 의미하고, k는 1∼3의 정수를 의미한다), 또는 (c) 일반식 -F-R9(F는 C2∼C6알킬렌을 의미하고, R9는 질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기 또는 일반식
    Figure kpo00098
    (R10은 수소, C2∼C4알킬, 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R11은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 R10과 R11이 함께 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5-∼7-원 시클릭아미노기를 의미한다)의 아미노기를 의미한다)의 잔기를 의미한다].
  2. 제1항에 있어서, R3이 수소, C1∼C2알킬, 알릴, 2-프로피닐, 또는 일반식-(CH2)ℓ-R6(R6및 ℓ은 상기의 정의와 동일하다) 또는 일반식 -(CH2)k-CO-E-R8(E,R8및 k는 상기 정의와 동일하다)의 잔기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 일반식 -A-R4(A는 C1∼C4알킬렌을 의미하고, R4는 상기 정의와 동일하다)의 잔기인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소, C1∼C4알킬, C2∼C4알케닐, C3∼C8시클로알킬(C1∼C4) 알킬 또는 아릴(C2∼C4)알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 수소 또는 C1∼C4알킬이고 R3이 C1∼C2알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 일반식 -F-R9(F 및 R9는 상기 정의와 동일하다)의 잔기인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1및 R2는 같거나 다르며, 각각 일반식 -A-R4(식중 A는 단일결합 또는 C1∼C4알킬렌을 의미하고, R4는 수소, C1∼C4알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬을 의미한다) 또는 일반식
    Figure kpo00099
    (B는 R5,n,n',m 및 m'는 상기 정의와 동일하다)의 잔기를 의미하는 화합물.
  8. 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체 또는 희석제 및 활성 성분으로 약학적으로 유용한 양의 하기식의 화합물을 함유함을 특징으로 하는, 혈소판 활성 인자에 의해 유발되는 염증, 순환계 질병, 위장궤양 또는 알레르기성 질병 치료용 약학 조성물:
    Figure kpo00100
    [상기 식중, R1및 R2는 같거나 다르며, 각각 (ⅰ) 일반식 -A-R4(A는 단일결합, C1∼C8알킬렌, C2∼C8알케닐렌 또는 C2∼C8알키닐렌을 의미하고 R4는 수소, C1∼C12알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬을 의미한다)의 잔기 또는 (ⅱ) 일반식
    Figure kpo00101
    (B는 단일 결합 또는 C1∼C6알킬렌을 의미하고, R5는 수소, C1∼C6알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬, 치환된 실릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 의미하고, n 및 n'는 각각 2∼4의 정수를 의미하고, m은 1∼3의 정수를 의미하고, m'은 0∼2의 정수를 의미한다)의 잔기를 의미하고; R3은 수소, C1∼C2알킬, 알릴, 2-프로피닐 또는 (a) 일반식 -(CH2)l-R6(R6은 할로겐, 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 C1∼C4알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 일반식 -D-R7(D는 산소 또는 황을 의미하고 R7은 수소, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알카노일을 의미한다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 2∼4의 정수를 의미한다), (b) 일반식 -(CH2)k-CO-E-R8(E는 산소, 황, 이미노 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하고, R8은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하고, 또는 -(E-R8)은 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭 아미노기를 의미하고, k는 1∼3의 정수를 의미한다), 또는 (c) 일반식 -F-R9(F는 C2∼C6알킬렌을 의미하고, R9는 질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기 또는 일반식
    Figure kpo00102
    (R10은 수소, C1∼C4알킬, 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R11은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 R10및 R11이 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭아미노기를 의미한다)의 아미노기를 의미한다)의 잔기를 의미한다].
  9. 제8항에 있어서, 순환계 질병이 DIC(범발성 혈관내 혈액응고:disseminated intravascular coagulation) 또는 내독소 쇼크인 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 알레르기성 질병이 천식인 약학 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 위장 궤양이 위궤양인 약학 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 염증이 신염 또는 류마티즘인 약학 조성물.
  13. 불활성 용매중에서 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-피리딜 티아졸리딘-4-온 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00103
    [상기 식중, R1및 R2는 같거나 다르며, 각각 일반식 -A-R4(A는 단일결합, C1∼C8알킬렌, C2∼C8알케닐렌 또는 C2∼C8알키닐렌을 의미하고 R4는 수소, C1∼C12알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬을 의미한다)의 잔기를 나타내고, R3은 수소, C1∼C2알킬, 알릴, 2-프로피닐 또는 (a) 일반식 -(CH2)ℓ-R6(R6은 할로겐, 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 C1∼C4알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 일반식 -D-R7(D는 산소 또는 황을 의미하고 R7은 수소, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알카노일을 의미한다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 2∼4의 정수를 의미한다), (b) 일반식 -(CH2)k-CO-E-R8(E는 산소, 황, 이미노 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하고, R8은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하고, 또는 -(E-R8)은 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭 아미노기를 의미하고, k는 1∼3의 정수를 의미한다), 또는 (c) 일반식 -F-R9(F는 C2∼C6알킬렌을 의미하고, R9는 질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기 또는 일반식
    Figure kpo00104
    (R10은 수소, C1∼C4알킬, 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R11은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 R10및 R11이 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭아미노기를 의미한다)의 아미노기를 의미한다)의 잔기를 의미한다].
  14. 불활성 용매중에서 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 2-피리딜티아졸리딘-4-온 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00105
    [상기 식중, R1및 R2는 같거나 다르며, 각각 일반식 -A-R4(A는 단일결합, C1∼C8알킬렌, C2∼C8알케닐렌 또는 C2∼C8알키닐렌을 의미하고 R4는 수소, C1∼C12알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬을 의미한다)의 잔기를 나타내고, R3은 수소, C1∼C2알킬, 알릴, 2-프로피닐 또는 (a) 일반식 -(CH2)ℓ-R6(R6은 할로겐, 하나 또는 그 이상의 히드록시 또는 C1∼C4알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 일반식 -D-R7(D는 산소 또는 황을 의미하고 R7은 수소, C1∼C4알킬 또는 C1∼C4알카노일을 의미한다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 2∼4의 정수를 의미한다), (b) 일반식 -(CH2)k-CO-E-R8(E는 산소, 황, 이미노 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하고, R8은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하고, 또는 -(E-R8)은 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭 아미노기를 의미하고, k는 1∼3의 정수를 의미한다), 또는 (c) 일반식 -F-R9(F는 C2∼C6알킬렌을 의미하고, R9는 질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기 또는 일반식
    Figure kpo00106
    (R10은 수소, C1∼C4알킬, 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R11은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 R10및 R11이 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭아미노기를 의미한다)의 아미노기를 의미한다)의 잔기를 의미한다].
  15. 불활성 용매중에서, 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰb)의 2-피리딜티아졸리딘-4-온 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00107
    R14-X (Ⅴ)
    [상기 식중, R2는 각각 (ⅰ) 일반식 -A-R4(A는 단일결합, C1∼C8알킬렌, C2∼C8알케닐렌 또는 C2∼C8알키닐렌을 의미하고 R4는 수소, C1∼C12알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬을 의미한다)의 잔기 또는 (ⅱ) 일반식
    Figure kpo00108
    (B는 단일 결합 또는 C1∼C6알킬렌을 의미하고, R5는 수소, C1∼C6알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬, 치환된 실릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 의미하고, n 및 n'는 각각 2∼4의 정수를 의미하고, m은 1∼3의 정수를 의미하고, m'은 0∼2의 정수를 의미한다)의 잔기를 의미하고; R15은 수소, C1∼C6알킬, 알릴, 2-프로피닐 또는 (ⅰ) 일반식 -(CH2)ℓ-R16(R16은 하나 또는 그 이상의 C1∼C4알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 일반식 -D-R17(R17는 C1∼C4알킬을 의미하고, D는 산소 또는 황을 의미한다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 2∼4의 정수를 의미한다), (ⅱ) 일반식 -(CH2)k-CO-G-R18(G는 산소원자 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하고, R18은 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 G-R18조합은 다른 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5-∼7-원 헤테로시클릭 아미노기를 의미하고, k는 1∼3의 정수를 의미한다), 또는 (ⅲ) 일반식 -F-R9(F는 C2∼C6알킬렌을 의미하고, R9는 질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기 또는 일반식
    Figure kpo00109
    (R10은 수소, C1∼C4알킬, 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R11은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 R10과 R11이 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭아미노기를 의미한다)의 아미노기를 의미한다)의 잔기를 의미하고; X는 이탈기를 의미하고; R14는 각각 (a) 일반식 -A-R4(A 및 R4는 상기 정의와 동일하다)의 잔기 또는 (b) 일반식
    Figure kpo00110
    (B, R5, n, n', m 및 m'는 상기 정의와 동일하다)의 잔기를 의미한다.
  16. 불활성 용매중에서 하기 일반식(Ⅰe)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰf)의 2-피리딜티아졸리딘-4-온 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00111
    [상기 식중, R12및 R13는 같거나 다르며, 각각 일반식 -A-R4(A는 단일결합, C1∼C8알킬렌, C2∼C8알케닐렌 또는 C2∼C8알키닐렌을 의미하고, R4는 수소, C1∼C12알킬, C2∼C8알케닐, C3∼C8시클로알킬 또는 C1∼C6할로알킬을 의미한다)의 잔기를 의미하고, R15는 C1∼C6알킬, 알릴, 2-프로피닐 또는 (ⅰ) 일반식 -(CH2)ℓ-R16(R16은 하나 또는 그 이상의 C1∼C4알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 일반식 -D-R17(R17은 C1∼C4알킬을 의미하고, D는 산소 또는 황을 의미한다)의 잔기를 의미하고, ℓ은 2∼4의 정수를 의미한다), (ⅱ) 일반식 -(CH2)k-CO-G-R18(G는 산소원자 또는 C1∼C4알킬이미노를 의미하거나, R18은 C1∼C4알킬을 의미하거나, 또는 G-R18조합은 다른 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5-∼7-원 헤테로시클릭 아미노기를 의미하고, k는 1∼3의 정수를 의미한다), 또는 (ⅲ) 일반식 -F-R9(F는 C2∼C6알킬렌을 의미하고, R9는 질소-함유 헤테로시클릭 방향족 잔기 또는 일반식
    Figure kpo00112
    (R10은 수소, C1∼C4알킬, 또는 C1∼C4알카노일을 의미하고, R11은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하거나 또는 R10과 R11이 함께 임의로 다른 헤테로원자를 함유하는 5-∼7-원 시클릭아미노기를 의미한다)의 아미노기를 의미한다)의 잔기를 의미한다].
  17. 하기 식으로 나타낸 티아졸리딘-4-온 유도체 또는 이의 산부가염:
    Figure kpo00113
  18. (+)-시스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)-티아졸리딘-4-온 또는 이의 산부가염.
  19. 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체 또는 희석제 및 활성 성분으로 약학적으로 유효한 양의 하기식의 화합물 또는 이의 산부가염을 함유함을 특징으로 하는, 혈소판 활성 인자에 의해 유발되는 염증, 순환계 질병, 위장 궤양 또는 알레르기성 질병 치료용 약학 조성물:
    Figure kpo00114
  20. 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 불활성담체 또는 희석제, 및 활성 성분으로 약학적으로 유효한 양의 (+)-시스-3,5-디메틸-2-(3-피리딜)-티아졸리딘-4-온 또는 이의 산부가염을 함유함을 특징으로 하는, 혈소판 활성 인자에 의해 유발되는 염증, 순환계 질병, 위장 궤양 또는 알레르기성 질병 치료용 약학 조성물.
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