KR100425953B1 - 티오피란유도체 - Google Patents
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Abstract
다음 일반식(I) 또는 (I')
[식중, A는 S 또는 기 -CH=CH-를 나타내고; 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고; Z 및 Z'는 대표적으로
를 나타내고; L은 에틸렌 또는 트리메틸렌기를 나타내고; Y는 CH, 또는 N을 나타내며; n은 2이고; B는 카르보닐기 등을 나타내며; m은 0 또는 1이고; D는 페닐기를 나타내며; E1 및 E2는 수소원자이다]로 표시되는 티오피란 유도체 또는 그의 염을 에 관한 것이다. 이 화합물은 강력한 세로토닌 2차단 작용을 가지며, 또한 안정성이 높은 것이다. 또한, 본 발명 화합물 중에는 α1차단작용도 병유하는 것을 포함하며, 이와 같은 화합물은 부작용이 적은 강압제로서 유효하기 때문에 광범위한 순환기계 질환치료제로서 극히 유용하다. 따라서, 본 발명에 의하면 세로토닌 2 수용체 길항작용을 이용하는 약제, 예컨대 허혈성 심질환, 뇌혈관장해, 말초순환장해 등의 순환기계 질환치료제로서 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 티오피란 유도체에 관한 것으로, 더 상세히는 강력하고도 선택성이 우수한 세로토닌 2 수용체 길항작용을 가지며, 예를 들면 협심증, 부정맥, 심근경색, 심부전, PTCA후의 재협착 같은 허혈성 심질환, 뇌경색, 지망막하 출혈후의 뇌후유증 같은 뇌혈관장해, 폐색성 동맥 경화증, 폐색성 혈전 혈관염, 레노병(Raynaud disease), 버저병(Buerger disease) 같은 말초순환장애, 고혈압증의 예방 또는 치료에 사용되는 의약품으로서는 유용한 벤조티오피란 유도체 및 티에노 티오피란 유도체, 이들의 염, 이들의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
세로토닌은 혈액성분인 혈소판에 많이 함유된 화합물이며, 한편, 중추신경계에서는 신경전달 물질로서 작용한다. 혈소판에 있어서는 트롬복산 A2나 ADP, 콜라겐 등의 자극시에 방출되며, 혈소판 및 혈관평활근 세포에 있는 세로토닌 2 수용체의 활성화를 통하여 각종 혈소판 응집물질의 방출이나 노르에피네필린에 의한 α1수용체를 통한 혈관수축에 상승적으로 작용하여 강한 혈소판 응집이나 혈관수축을 일으킨다[P. M. Vanhoutte, Journal of Cardiovascular Pharmacology, vol, 17(Supple. 5), S6∼S12(1991)].
또한, 세로토닌은 혈관평활근 세포의 증식을 항진시키는 것으로도 알려져 있다[S. Araki et al., Atherosclerosis, vol. 83, p 29∼p34(1990)]. 특히, 동맥경화나 심근경색과 같이 내피세포가 손상 받은 경우에는 세로토닌의 혈관수축 및 혈전형성 작용은 더욱 항진하여, 심근, 뇌 및 말초기관에 대하여 혈액공급을 감소시키고, 나아가서는 절명시키는 것이라고 고려되고 있다[P. Golino et al., The New England Journal of Medicine, vol. 324, No. 10, p641∼p648(1991), Y. Takiguchi et al., Thrombosis and Haemostasis, vol. 68(4), p460∼p463(1992), A. S. Weyrich et al., American Journal of Physiology, vol. 263, H349∼H358(1992)].
현재, 세로토닌이나 세로토닌 2 수용체의 이러한 작용에 착안하여 세로토닌 2 수용체 길항약을 심장, 뇌 및 말초조직의 허혈성 질환용 약으로 사용하는 시도가 진행되고 있다.
세로토닌 2 수용체 길항작용을 갖는 것으로서, 사르포그레레이트(sarpogrerate)를 비롯하여 몇 개의 화합물이 알려져 있으나, 활성강도, 독성, 부작용 등에 대하여 아직 개량해야할 점이 다수 남아 있다. 또한, 항세로토닌 작용과 α1차단작용을 병유하는 약제는 α1차단작용에 의한 강압작용이 갖는 기립성 저혈압, 반사성 빈맥 등의 부작용을 경감시킬 수 있는 가능성이 있는 것에서, 또한 고혈압증이 허혈성 심질환이 큰 위험인자인 것으로부터 고혈압증,허혈성 심질환 등의 치료, 예방에 극히 유력한 약제로 되는 것으로 고려된다.
상기와 같은 실정에 감안하여, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 강력한 세로토닌 2 수용체 길항작용을 가지며, 또한 독성, 부작용도 낮은 허혈성 심질환, 뇌혈관 장애, 말초 순환장애의 치료, 예방에 유용한 티오피란 유도체를 발견하였다. 또한, 본 발명 화합물 중에는 α1차단작용도 함께 갖는 화합물이 있으며, 부작용이 적은 강압제 등으로서 유용하며, 광범위한 순환기계 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명은 상기 발견에 기초로 한 것이며, 그의 제 1목적은 다음 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')
[식중,
A는 황원자 또는 기 -CH=CH-를 나타내고,
점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,
Z가 점선이 결합을 나타내는 경우, 기
를 나타내고, 또한 점선이 결합을 나타내지 않는 경우, 다음 어느 하나의 기
(여기서, R1은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, R2는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, R3는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내며, X1, X2및 X3는 각각 독립하여 산소원자 또는 황원자를 나타내며, G는 수소원자의 일부가 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 에틸렌기, 또는 수소원자의 일부가 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 트리메틸렌기를 나타낸다)를 나타내고,
Z'는 기
(여기서, G는 전술한 바와 같다)를 나타내고,
L은 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기, 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌기를 나타내며,
Y는 CH, C= 또는 질소원자를 나타내며, Y가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR4- (여기서, R4는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내며,
Y가 C=를 나타내는 경우, m은 1을 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내며, B는 기
(여기서, 이중결합은 Y에 결합하고 있으며, R5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내며,
Y가 질소원자를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내며, n은 2 또는 3를나타내며, B는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 또는 기 -CHR6- (여기서, R6-는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내며,
E1, E2는 각각 독립하여 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며,
D는 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소기 또는 치환되어 있어도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다]로 표시되는 티오피란 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 티오피란 유도체(I) 및 (I') 또는 이들의 염의 제조법을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명의 별도 목적은 상기 티오피란 유도체(I) 및 (I') 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 순환기계 질환의 치료 등에 사용되는 의약을 제공하는 것이다.
발명의 다른 목적, 특징 및 이점을 하기에서 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 티오피란 유도체(I) 및 (I')에 있어서, R1의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 분지하여 있어도 좋은 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기; 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 등을 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 또는 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. 이 때, 기 R1X1의 바람직한 예로서는 메톡시기, 메틸티오기, 에톡시기, 에틸티오기를 들 수 있다.
또한 기
의 바람직한 예로서는
로 표시되는 기를 들 수 있으며, 이들의 1 또는 그 이상의 수소원자가 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기; 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기; 또는 메틸리덴기, 에틸리덴기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋다.
또한, 기 =NOR2중 R2의 바람직한 예로서는 수소원자; 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 분지하여 있어도 좋은 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기; 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 등을 들 수 있으며,이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.
R3의 바람직한 예로서는 수소원자; 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 분지하여 있어도 좋은 알킬기; 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 등을 들 수 있으며, 이들은 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.
또한, Z의 바람직한 예로서는 기
를 들 수 있다.
Z의 특히 바람직한 예로서는 기
(식중, G, R1, X1, X2및 X3는 전술한 바와 같다)
를 들 수 있다.
기 L의 바람직한 예로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 옥타메틸렌기 등의 탄소수 2∼10의 분지하여도 좋은 알킬렌기; 2-부테닐렌기, 3-펜테닐렌기 등의 탄소수 4∼10의 분지하여도 좋은 알케닐렌기; 2-부티닐렌기, 3-펜티닐렌기 등의 탄소수 4∼10의 분지하여도 좋은 알키닐렌기를 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다. 이상의 기 중에서 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기가 특히 바람직하다.
티오피란 유도체(I) 및 (I')중 다음 식
(식중, E1, E2, Y 및 n은 전술한 바와 같다)
로 표시되는 기는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 호모피페라진에서 유도되는 복소환기이며, 환상의 2이하의 수소원자가 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 기가 피롤리딘 또는 피페리딘에서 유도되는 복소환기, 바람직하기로는 피페리딘기일 때는 m은 0 또는 1이며(단, Y가 C=를 나타내는 경우는 m은 1), B는 산소원자, 황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기(바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 특히 바람직하기로는 메틸렌기), 알케닐렌기(바람직하기로는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기, 특히 바람직하기로는 2-프로페닐렌기), 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR4- (R4는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기 또는 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 나타내고, 이들 기는 치환되어 있어도 좋다), 기
(여기서, 이중결합은 Y에 결합하고 있으며, R5는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 또는 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 나타내고, 이들 기는 치환되어 있어도 좋다), 또는 1 또는 그 이상의 수소원자가 다른 기로 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타낸다.
환상 또는 비환상 아세탈의 예로서는
등을 나타낸다.
또한, 상기 B중, 히드록시메틸렌기의 치환기의 바람직한 예로서는 메틸렌기의 탄소원자에 결합하는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기 및 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기를 들 수 있으며, 이들은 다시 1 또는 그 이상의 히드록시기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자 또는 메톡시기, 에톡시 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.
치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기의 바람직한 예로서는 무치환 또는 페닐기, 플루오로페닐기 또는 히드록시페닐기로 치환된 히드록시메틸렌기를 들 수 있다.
또한, R4의 치환기로서는 예를 들면, 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기를 들 수 있다.
또한, R5의 치환기로서는 예를 들면, 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기, 히드록시기를 들 수 있다. 환상 또는 비환상 아세탈의 치환기의 예로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기, 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기, 또는 메틸리덴기, 에틸리덴기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬리덴기를 들 수 있다.
이들 B중 특히 바람직한 것으로는 카르보닐기를 들 수 있다.
또한, 상기 복소환기가 피페라진 또는 호모피페라진에서 유도되는 기, 바람직하기로는 피페라진기일 때는 m은 0 또는 1(바람직하기로는 0)을 나타내고, B는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기(바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 특히 바람직하기로는 메틸렌기), 알케닐렌기(바람직하기로는 탄소수 3∼6의 알케닐렌기, 특히 바람직하기로는 2-프로페닐렌기), 또는 기 -CHR6- (R6는 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 또는 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.
상기 R6는 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.
상기 B중, 바람직한 것으로는 치환되어 있어도 좋은 페닐메틸렌기이다.
본 발명 화합물(I) 및 (I')에 있어서, D의 바람직한 예로서는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼28의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 또한 D의 바람직한 별도의 예로서는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 피리딜기, 피리미딜기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 인다졸릴기, 인돌릴기 등의 바람직하기로는 단환 또는 2환성의 3개이하의 산소원자, 황원자 및(또는) 질소원자를 함유하는 방향족 복소환기를 들 수있다.
상기 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환기의 치환기로서는, 예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 6∼14의 아릴기; 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기; 벤질옥시기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬옥시기; 시아노기; 니트로기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기(알코올 부분의 탄소수는 1∼6); 저급 알킬술포닐아미노기(알킬 부분의 탄소수는 1∼4); 카르바모일기; 히드록시기 등을 들 수 있다.
이들 D중 바람직한 것으로는 무치환 또는 할로겐원자, 알콕시기 또는 히드록시기로 치환된 페닐기; 및 무치환 또는 할로겐 원자로 치환된 벤즈이소티아졸릴기; 무치환 또는 할로겐 원자로 치환된 벤즈이소옥사졸릴기; 무치환 또는 할로겐 원자로 치환된 인다졸릴기를 들 수 있으며, 특히 바람직한 것으로서는 페닐기 또는 불소원자, 메톡시기 또는 히드록시기로 치환된 페닐기를 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 및 (I')중에는 이성체가 존재하는 것도 많이 포함되나, 본 발명에서는 이들 개개 모두의 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 티오피란 유도체 (I) 및 (I')는 각종 방법에 의해 제조할 수 있으나, 예를 들면 아래에 나타낸 방법의 어느 하나에 의하여 제조하는 것이 바람직하다.
방법 1 :
티오피란 유도체 (I)중, Z가 기
(식중, G, R1, X1, X2및 X3는 전술한 바와 같다)
로 표시되는 화합물(Ia)는 예를 들면 하기 식에 나타낸 방법의 어느 하나에 의해 합성할 수 있다.
방법 1A: 다음 반응식에 따라 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서 식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서 이 화합물(Ⅳ)에 식(Ⅴ)으로 표시되는 함질소 화합물 또는 그의 염을 반응시킴으로서 얻어진다.
[식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 전술한 바와 같으며, Z1은 다음 어느 하나의 기
(여기서, G, R1, X1, X2및 X3는 전술한 바와 같다)를 나타내고, W 및 W'는 각각 탈리기를 나타낸다].
상기 반응에 있어서 화합물(Ⅱ)에서 화합물(Ⅳ)로 변환하는 것은 화합물(Ⅱ)을 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 화합물(Ⅲ)을 작용시킴으로서 행하여진다.
화합물(Ⅲ)의 기 W 및 W'는 탈리기이며, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.
또한, 무기염기 또는 유기염기로서는 수산화칼륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡시드 등을 예시할 수 있다. 또한, 이 반응에 사용되는 용매로서는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃∼실온에서 행하는 것이 바람직하다.
얻어진 화합물(IV)와 함질소 화합물(V)를 반응시켜 화합물(Ia)를 제조하기 위하여는 전기 용매 또는 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 2-부탄올 등의 용매 중에서 화합물(Ⅳ)에 함질소화합물(Ⅴ)또는 그의 유기산 또는 무기산염을 필요에 따라, 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, 칼륨 t-부톡시드 등의 유기염기나 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기와 함께, 또는 필요에 따라 요드화칼륨, 요드화나트륨 등의 요드화알카리를 첨가하여 0℃∼150℃에서 반응시키면 좋다.
함질소 화합물(Ⅴ)의 예로는 1-페닐피페라진, 1-(2-플루오로페닐)피페라진, 1-(3-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-히드록시페닐)피페라진, 1-(2-클로로페닐)피페라진, 1-(3-클로로페닐)피페라진, 1-(4-클로로페닐)피페라진, 1-(2-메톡시페닐)피페라진, 1-(3-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-메탄술폰아미드페닐)피페라진, 1-(4-시아노페닐)피페라진, 1-(4-카르바모일페닐)피페라진, 1-(4-메톡시카르보닐페닐)피페라진, 1-(2-피리딜)피페라진, 1-(2-피리미디닐)피페라진, 1-벤질피페라진, 1-디페닐메틸피페라진, 1-신나밀피페라진, 1-벤조일피페라진, 1-(4-벤질옥시벤조일)피페라진, 1-(4-히드록시벤조일)피페라진, 1-(2-푸로일)피페라진, 1-(1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페라진, 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진, 4-페닐피페리딘, 4-벤질피페리딘, α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-벤조일피페리딘, 4-(4-메톡시벤조일)피페리딘, 4-(4-클로로벤조일)피페리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘, 3-벤조일피롤리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피롤리딘, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘,4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 에틸렌 아세탈 등을 들 수 있으며, 이들은 모두 공지이거나, 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
또, 상기 반응에서 출발원료로서 사용되는 화합물(Ⅱ)는 각종 방법으로 합성할 수 있으나, 일례를 들면, 다음 반응식과 같이 공지화합물(XX)을 m-클로로과벤조산, 텅그스텐산나트륨/과산화수소 등의 산화제에서 술폰체(XXI)로 변환한 후, 이 화합물(XXI)을 산존재하 R1X1H 또는 HX2-G-X3H와 작용시키는 방법을 들 수 있다.
(식중, A, G, R1, X1, X2, X3및 Z1은 전술한 바와 같다)
방법 1B: 다음 반응식에 따라, 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물에 식(Ⅵ)으로표시되는 함질소 화합물을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, W, Y, Z1, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(Ⅱ)에서 화합물(Ia)로 변환하는 방법은 화합물(Ⅱ)를 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 화합물(Ⅵ)을 작용시킴으로서 행하여진다. 반응조건은 방법 1A에 기재된 화합물(Ⅱ)에서 화합물(Ⅳ)로 변환하는 경우와 동일하다. 또한, 화합물(Ⅵ)은 통상의 방법에 따라 화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅴ)를 반응시킴으로서 합성할 수 있다.
방법 2 :
티오피란 유도체(I)중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ib)는 아래 어느 하나의 방법에 의해 합성할 수 있다.
방법 2A: 다음 반응식에 따라 화합물(Ⅳ)를 화합물(Ⅸ)로 변환하고, 이 화합물(Ⅸ)에 식(Ⅴ)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴으로서 얻어진다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, W, Y, Z1, m및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(Ⅳ)에서 화합물(Ⅸ)로의 변환은 『프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)』 (T. W. Green 저 ; John Wiley ＆ Sons사)등에 기재된 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 일례를 나타내면, 화합물(Ⅳ)의 Z1에서, X1이 산소원자 또는 X2, X3가 함께 산소원자인 경우는 산처리에 의해, 또는 X1이 황원자 또는 X2, X3가 함께 황원자인 경우는 염화 제 2 수은으로 처리함으로서 목적하는 화합물(Ⅸ)로 변환할 수 있다.
또한, 화합물(Ⅸ)에서 화합물(Ib)로의 변환은 방법 1A에 나타낸 화합물(Ⅳ)에서 화합물(Ia)로 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 2B: 다음 방식에 따라서 화합물(Ia)의 기 Z1부분을 카르보닐로 변환함으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, Z1, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(Ia)에서 화합물(Ib)로 변환하는 것은 방법 2A에 나타낸 화합물 (Ⅳ)에서 화합물(Ⅸ)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 3 :
티오피란 유도체(Ⅰ)중, 일반식(Id)로 표시되는 화합물은 다음 반응식에 따라 화합물(Ic)에 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅶ')로 표시되는 티올 화합물을 작용시킴으로서얻을 수 있다.
[식중, B'는 Y가 CH를 나타내는 경우는 산소원자, 황원자, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR4-(여기서, R4는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내고; Y가 C=를 나타내는 경우는 기
(여기서, 이중결합은 Y에 결합되어 있으며, R5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Y가 질소원자를 나타내는 경우는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 기-CHR6-(여기서, R6는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도좋은 아릴기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고; Z2는 기
(여기서, G 및 R1은 전술한 바와 같다)를 나타내고, A, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다.
화합물(Ic)에서 화합물(Id)로 변환하는 것은 예를 들면 『프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)』 (T. W. Green 저 ; John Wiley ＆ Sons사)등에 기재된 적당한 방법을 선택하면 좋고, 그의 일례를 나타내면 화합물(Ic)에 화합물(Ⅶ) 또는 화합물(Ⅶ')와 삼불화 붕소에테르착체를 클로로포름 중에서 작용시키는 방법을 들 수 있다.
방법 4 :
티오피란 유도체(I)중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ig) 및 (Ie)는 아래의 어느 하나의 방법에 의해 합성할 수 있다. 함질소 화합물(Ⅴ)중에 히드록실아민 또는 그의 유도체(Ⅷ) 또는 이들의 염과 반응하는 기가 있는 경우에는 4A를 선택하는 것이 바람직하다.
방법 4A: 화합물(Ig)는 다음 반응식에 따라, 일반식(Ⅸ)로 표시되는 화합물에 히드록실아민 또는 그의 유도체(Ⅷ) 또는 이들의 염을 작용시킨 후, 함질소화합물(Ⅴ)을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, R2, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
상기 화합물(Ⅸ)과 히드록실아민 또는 그의 유도체(Ⅷ)의 반응은, 필요에 따라, 피리딘, 트리에틸아민, 콜리딘, DBU, 아세트산나트륨 등의 유기염기나 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기 등의 존재하 실시되며, 히드록실아민 또는 그의 유도체(Ⅷ)로서는 이들의 유기산염 또는 무기산염도 이용할 수 있다.
이 반응은 필요에 따라 적당한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용하여 0℃∼환류온도, 바람직하기로는 0℃∼100℃에서 행한다.
또한, 얻어진 화합물(Ⅹ)에서 화합물(Ig)로 변환하는 것은 방법 IA에 표시한 화합물(Ⅳ)에서 화합물(Ia)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 4B: 화합물(Ie)는 다음 반응식에 따라, 화합물(Ic)에 히드록실아민 또는 그의 유도체(VⅢ) 또는 그의 염을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, B', D, E1, E2, L, R2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(Ic)에서 화합물(Ie)로 변환하는 것은 방법 4A에 나타낸 화합물(Ⅸ)에서 화합물(Ⅹ)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 5 :
티오피란 유도체(I)중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ih) 및 (If)는 하기 방법의 어느 하나에 의해 합성할 수 있다.
또, 함질소 화합물(Ⅴ)중에 환원제와 반응하는 기가 있는 경우에는 5A를 선택하는 것이 바람직하다.
방법 5A: 화합물(Ih)는 다음 반응식에 따라 일반식(Ⅸ)로 표시되는 화합물을환원하여 화합물(XI)로 한 후, 함질소 화합물(Ⅴ)을 작용시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(Ⅸ)에서 화합물(XI)로 변환하는 것은 화합물(Ⅸ)로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화시안화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하고, 통상 사용되는 용매중, -78℃∼환류온도, 바람직하기로는 -20℃∼실온에서 처리함으로서 수행된다.
또한, 화합물(XI)에서 화합물(Ih)로 변환하는 것은 방법 1A에 나타낸 화합물(Ⅳ)에서 화합물(Ia)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 5B: 다음 반응식에 따라, 화합물(If)는 화합물(Ic)로 표시되는 화합물을 환원함으로서 얻어진다.
(식중, A, B', D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(Ic)에서 화합물(If)로 변환하는 것은 방법 5A에 나타낸 화합물(IX)에서 화합물(XI)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 6 :
티오피란 유도체(I)중, Z가 기
(여기서, R7은 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다.)
로 표시되는 화합물(Ii)는 다음 반응식에 따라, 일반식(XI)로 표시되는 화합물에 일반식(XII)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로서 얻어지는 화합물(XⅢ)에,일반식(Ⅴ)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, W"는 탈리기를 나타내며, A, B, D, E1, E2, L, R7, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
상기 반응에서 화합물(XI)에서 화합물(XⅢ)으로 변환하는 것은 화합물(XI)을 무기염기 또는 유기염기에서 처리한 후, 이들 염기의 공존하에 화합물(XI)에 화합물(XⅡ)을 작용시킴으로서 행하여진다.
화합물(XⅡ)의 기 W"는 탈리기이며, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시 등이 예시된다.
또한, 상기 반응에서 사용되는 무기염기 또는 유기염기로서는 수소화나트륨, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 또한, 이 반응에 사용되는 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃∼환류온도에서 행하여진다.
화합물(XⅢ)에서 화합물(Ii)로 변환하는 것은, 방법 1A의 화합물(IV)에서 화합물(Ia)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 7 :
티오피란 유도체 (Ⅰ)중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ij)는 다음 7A 또는 7B의 방법에 따라 제조할 수 있다.
방법 7A: 일반식(XI)로 표시되는 화합물을 탈수처리하여 일반식(XIV)로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 일반식(Ⅴ)로 표시되는 함질소 화합물을 작용시킴으로서 화합물(Ij)를 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
상기 반응에서 화합물(XI)에서 화합물(XIV)로 변환하는 것은 화합물(XI)에 임의적으로 물, 메탄올, 에탄올, 또는 클로로포름 등의 용매 존재하 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 메탄술폰산과 같은 산을 과 반응시키던가, 또는 화합물(XI)에 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 톨루엔과 같은 용매중, 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드와 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘 등의 염기와 작용시킨 후, 실온∼환류온도에서 전기 염기 또는 실리카 겔로 처리함으로서 얻어진다.
또한, 화합물(XIV)에서 화합물(Ij)로 변환하는 것은 방법 1A에 나타낸 화합물(IV)에서 화합물(Ia)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 7B : 별법으로, 화합물(Ij)는 일반식(Ih)로 표시되는 화합물을 다음 반응식에 따라 탈수반응시켜 제조할 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
또한, 화합물(Ih)에서 화합물(Ij)로 변환하는 것은 방법 7A에 나타낸 화합물(XI)에서 화합물(XIV)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 8 :
티오피란 유도체 (Ⅰ)중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ik)는 다음 반응식에 따라 일반식(XIV)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XV)로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 일반식(Ⅴ)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, W, Y, m 및 n은 전기와 같다)
상기 반응에서, 화합물(XIV)에서 화합물(XV)로 변환하는 것은 화합물(XIV)를 팔라듐-탄소, 백금 등의 촉매존재하, -78℃∼환류온도, 바람직하기로는 실온에서 통상사용되는 용매중, 수소개스로 처리함으로서 행하여진다. 또한, 화합물(XV)에서 화합물(Ik)로 변환하는 것은 방법 1A에 표시한 화합물(IV)에서 화합물(Ia)로 변환하는 것과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 9 :
다음 일반식(I')
[식중, Z'는 다음 기
(여기서, G는 전술한 바와 같다)를 나타내며, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다]
로 표시되는 티오피란 화합물은 다음 반응식에 따라 일반식(XⅥ)로 표시되는 화합물을 일반식(XⅦ)로 표시되는 화합물로 변환한 후, 이것에 일반식(Ⅴ)로 표시되는 함질소 화합물을 작용시킴으로서 얻어진다.
(식중, A, B, D, E1, E2, L, W, Y, Z', m 및 n은 전술한 바와 같다)
상기 반응에서 화합물(XⅥ)에서 화합물(XⅦ)로 변환하는 것은 문헌(B. D. Mookherjee 등., J. Org. Chem., vol 36, p4124∼4125(1971))을 참고로 실시할 수 있다. 또한, 화합물(XⅦ)에서 화합물(I')로 변환하는 것은 방법 1A에 나타낸 화합물(Ⅳ)에서 화합물(Ia)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
이상의 합성법에 의해 얻어진 본 발명 화합물(I) 및 (I')는 필요에 따라 각종 산을 작용시켜 그의 염으로 변환할 수 있다. 더욱이, 그의 염은 재결정, 컬럼크로마토그래피 등의 수단으로 정제할 수 있다.
본 발명의 티오피란 유도체(I) 및 (I')를 그의 염으로 하기 위해 이용되는 산으로서는 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산 및 말레인산, 푸말산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아디핀산, 팔미틴산, 탄닌산 등의 유기산을 들 수 있다.
본 발명의 티오피란 유도체(I) 및 (I')는 부제 중심을 함유하는 화합물을 포함한다. 라세미체를 각종 방법, 즉, (1) 광학 활성 컬럼을 사용하여 분리하는 방법, (2) 라세미체를 광학 활성 산을 사용하여 그의 염으로 변환하고, 재결정하여분리하는 방법, (3) 효소 반응으로 분리하는 방법, 또는 (4) (1)∼(3)중 조합 방법에 의해 순수한 광학 이성체를 얻는 것이 가능하다.
하기의 시험예에 나타난 바와 같이, 전기의 방법으로 제조한 티오피란 유도체(I) 및 (I')를 그의 염은 강력한 세로토닌-2 차단 작용을 가지며, 이 화합물 중에는 강력한 세로토닌-2 차단 작용 및 α1차단작용을 가지고 있는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 독성시험결과, 안정성이 높은 것이 명백하게 되었다. 따라서, 본 발명 화합물은 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 말초순환장해, 고혈압증 등의 순환기계 질환치료 등에 의약으로서 이용할 수 있다.
본 발명의 티오피란 유도체(I) 및 (I')를 의약으로 사용하는 경우, 그 자체를 유효량으로 투여하여도 좋으나, 공지의 제제의 수법을 이용하여 각종 제형으로 투여할 수도 있다.
의약으로서의 투여제형으로서는 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 시럽제 등의 경구투여약제, 주사제, 좌제 등의 비경구투여약제를 들 수 있으며, 어느 경우에도 제제상 사용되는 공지의 액체 또는 고체의 희석제 또는 담체를 사용할 수 있다.
이러한 희석제나 담체의 예로서는 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검, 젤라틴, 솔비톨, 시클로덱스트린, 트라가칸트, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 실리카, 락토오즈, 결정셀루로오즈, 설탕, 전분, 인산칼슘, 식물유, 카르복시메틸셀루로오즈, 라우릴황산나트륨, 물, 에탄올, 글리세린, 만니톨, 시럽 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(I) 및 (I')를 의약으로서 사용하는 경우의 투여량은 투여목적, 투여대상자의 연령, 체중, 상태 등에 따라 다르나, 경구투여의 경우, 일반적으로 0.01∼1000mg/일 정도로 하면 좋다.
[실시예]
다음에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 제약되는 것은 아니다.
실시예 1
3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-5-온 1,1-디옥시드 (화합물 1)의 합성:
티오크로만-4-온 3.28g (20mmol)의 메틸렌클로라이드 (250㎖)의 용액 중에 빙냉 교반하에 80% m-클로로과벤조산 12.94g (60mmol)을 소량씩 가한 후, 0℃에서 1시간, 실온에서 43시간 교반했다.
반응혼합물을 여과하고, 여액을 10% 탄산나트륨 수용액, 20% 아황산수소나트륨 수용액(2회), 10% 탄산나트륨 수용액(2회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다.
얻어진 조 생성물을 에탄올로 재결정하여 3.14g (수율 80%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드
(화합물 2)의 합성:
화합물1, 4.91g (25mmol), 에틸렌글리콜 31.04g (500㎖), p-톨루엔술폰산 ·1수화물 951mg (5mmol) 및 톨루엔 300㎖의 혼합물을 딘 스탁(Dean ＆ Stark) 수분리기를 갖춘 용기 중에서 88시간 환류했다.
반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 포화탄화수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 얻어진 조 생성물을 디에틸에테르로 세정하여 5.39g (수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 3)의 합성:
화합물2, 3.84g (16mmol)의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액중에 -78 ℃ 냉각교반하에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(48mmol)의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 48㎖을 소량씩 가하고, 동온도에서 3시간 교반했다. 이어서, -78℃에서 1-브로모-3-클로로프로판 7.56g (48mmol)의 테트라히드로푸란 50㎖ 용액을 가하고, 동온도에서 1시간, 실온에서 14시간 교반했다.
반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 클로로포름을 가하고, 유기층을 반포화 탄산칼륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 No. 9385 (머크(Merck)사 제품, 이하의 실시예에서도 동일물을 사용)을 사용하는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 2.53g (수율 50%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
6-(3-클로로프로필)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드 (화합물 4)의 합성:
5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드493mg (2mmol), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2mmol)의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 2㎖ , 1-브로모-3-클로로프로판 1.26g (8mmol) 및 테트로히드로푸란 20㎖를 사용하여 실시예 3과 동일하게 반응시켰다.
반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 반포화 탄산칼륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 2)로 정제하여 380mg (수율 59%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5
2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-온 1,1-디옥시드 (화합물 5)의 합성:
화합물 3, 950mg (3mmol)의 에탄올 10㎖ 용액에 3N 염산 20㎖에 가하고, 2시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 2N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 잔사를 클로로포름으로 추출(3회)했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 클로로포름)로 정제하여 818mg (수율 100%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
2-(3-클로로프로필)-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드 (화합물 6)의 합성:
화합물 5, 620mg (2.27mmol)의 에탄올 20㎖ 용액에 붕화수소 나트륨 200mg(5.29mmol)을 교반 빙냉하 가하고, 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 감압농축하였다. 잔사에 0.1M 인산염 완충액(pH 6.0)을 가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 세정(3회)했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 567mg (수율 91%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
3-브로모-2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 7)의 합성:
화합물3, 1.58g (5mmol)의 테트라히드로푸란 70㎖ 용액중에 빙냉교반하에 삼브롬화페닐트리메틸암모늄 5.64g (15mmol)을 한번에 가한 후, 빙냉하에 1시간, 실온에서 65시간 교반했다. 반응혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 70㎖를 가하고, 저온에서 테트라히드로푸란을 감압 중류하고, 잔사를 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4 → 1 : 2)로 정제하여 1.41g (수율 71%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8
2-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 8)의 합성:
화합물3, 317mg (1mmol), 1-페닐피페라진 162mg (1mmol), 탄산수소나트륨 168mg (2mmol) 및 요드화나트륨 300mg (2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 15시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액 50㎖를 가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올 : 클로로포름 = 2 : 98)로 정제하여 400mg (수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
2-[3-(4-페닐피페리디노)프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 9)의 합성:
화합물3, 317mg (1mmol), 4-페닐피페리딘 161mg (1mmol), 탄산수소나트륨 168mg (2mmol) 및 요드화나트륨 300mg (2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 18시간 환류하였다. 실시예 8과 같이 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올 : 클로로포름 = 3 : 97)로 정제하여 350mg (수율 79%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10
2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페리디노)프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 10)의 합성:
화합물3, 317mg (1mmol), 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 220mg (1mmol), 탄산수소나트륨 168mg (2mmol) 및 요드화나트륨 300mg (2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 17시간 환류하였다. 실시예 8과 같이 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올 : 클로로포름 = 1 : 99)로 정제하여 465mg (수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
2-[3-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 11)의 합성:
화합물3, 317mg (1mmol), 1-(2-피리미딜)피페라진 2염산염 237mg (1mmol), 탄산수소나트륨 504mg (6mmol) 및 요드화나트륨 300mg (2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 17시간 환류하였다. 실시예 9와 같이 후처리 및 정제하여 404mg (수율 91%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 12)의 합성:
화합물3, 317mg (1mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 244mg(1mmol), 탄산수소나트륨 336mg (4mmol) 및 요드화나트륨 300mg (2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 15시간 환류하였다. 실시예 9와 같이 후처리 및 정제하여 426mg (수율 87%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13
2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 13)의 합성:
화합물3, 95mg (0.30mmol), 1-(4-히드록시페닐)피페라진 브롬화수소산염 86mg (0.33mmol), 탄산수소나트륨 112mg (1.33mmol) 및 요드화나트륨 100mg(0.66mmol)의 아세토니트릴 10㎖ 현탁액을 18시간 환류했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올 : 클로로포름 = 3 : 97)로 정제하여 84mg (수율 61%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14
6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드 (화합물 14)의 합성:
화합물4, 226mg (0.7mmol), 1-(4-히드록시페닐)피페라진 브롬화수소산염 181mg (0.7mmol), 탄산수소나트륨 235mg (2.8mmol) 및 요드화나트륨 210mg(1.4mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 16시간 환류했다. 실시예 13과 동일하게 처리, 정제하여 223mg (수율 69%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15
6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드 (화합물 15)의 합성:
화합물4, 323mg (1mmol), 1-페닐피페라진 162mg (2mmol), 탄산수소나트륨 168mg (2mmol) 및 요드화나트륨 300mg (2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 16시간 환류했다 실시예 8과 동일하게 처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올 : 클로로포름 = 2 : 98)로 정제하여 216mg (수율 48%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 16)의 합성:
화합물2 30.0g (125mmol)의 테트라히드로푸란 400㎖ 용액중에 -78℃ 냉각교반하에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 125㎖(125mmol)을 적하한 후, 동온도에서 3.5시간 교반했다. 이어서, -78℃에서 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 32.1g (125mmol)의 테트로히드로푸란 100㎖ 용액을 천천히 가하고, 동온도에서 30분간, 실온에서 18시간 교반했다.
반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액 500㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트 층을 물(2회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 얻어진 조(組) 정제물을 디에틸에테르로 세정후, 에틸아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 38.51g (수율 67%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17
2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 17)의 합성:
화합물2 240mg (1mmol), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 1㎖ (1mmol), 1-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 243mg(1mmol), 및 테트라히드로푸란 10㎖를 사용하며 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 108mg (수율 24%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18
6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드 (화합물 18)의 합성:
5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드2.46g (10mmol), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 테트라히드로푸란 용액 12㎖ (12mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 3.08g(12mmol) 및 테트라히드로푸란 용액 100㎖를 사용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트)로 정제하여 2.51g (수율 54%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-온 1,1-디옥시드 (화합물 19)의 합성:
화합물16, 461mg (1mmol)의 메탄올 5㎖ 용액중에 3N 염산 10㎖를 가하고, 1시간 환류했다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액 50㎖를 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축하여 415mg (수율 100%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20
6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온 7,7-디옥시드 (화합물 20)의 합성:
화합물18, 1.40g (3mmol)의 메탄올 20㎖ 용액중에 2N 염산 40㎖를 가하고, 30분간 환류했다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액 100㎖를 가하고, 클로로포름으로 추출(2회)했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조후, 감압농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 정제하여 1.22g (수율 96%) 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 21)의 합성:
화합물19, 167mg (0.4mmol)의 메틸렌클로라이드 10㎖ 용액중에 1,2-에탄디티올 67㎕ (0.8mmol) 및 아세트산 10㎖를 가하고 빙냉 교반하에 삼불화붕소 · 에테르착체 98㎕ (0.8mmol)를 소량씩 가한 후, 실온에서 96시간 교반했다. 반응혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액에서 중화한 후, 반포화 탄산칼륨을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올 : 클로로포름 = 1 : 99)로 정제하여 122mg (수율 62%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시이미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 22)의 합성:
화합물19, 417mg (1mmol), 히드록시아민 염산염 139mg (2mmol) 및 아세트산나트륨 164mg (2mmol)의 메탄올 15㎖ 용액을 17시간 환류했다. 실시예 8과 같이 후처리한 후, 잔사를 아세토니트릴로 재결정하여 381mg (수율 88%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드 (화합물 23)의 합성:
화합물19, 375mg (0.9mmol)의 메탄올 15㎖ 현탁액중에 빙냉 교반하 수소화붕소나트륨 340mg (9mmol)을 소량씩 가한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 물 15㎖를 가하고 실온에서 1시간 교반한 후, 감압농축했다. 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 얻어진 조 결정을 에탄올로 재결정하여 230mg (수율 61%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 24
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드 (화합물 24)의 합성:
화합물23, 41.9mg (0.1mmol)의 3N 염산 수용액 10㎖ 현탁액을 24시간 환류했다. 반응혼합물을 빙냉하고, 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올 : 클로로포름 = 1 : 99)로 정제하여 24mg (수율 60%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 25)의 합성:
화합물7, 791mg (2mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 360mg (2mmol), 탄산수소나트륨 672mg (8mmol) 및 요드화나트륨 600mg (4mmol)의 아세토니트릴 30㎖ 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 3과 동일하게 반응, 후처리하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트 : 헥산 = 2 : 1)로 정제하여 677mg(수율 74%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26
6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드(화합물 18)의 광학 활성 컬럼에 의한 광학 이성체의 분리 (화합물 26 및 27):
화합물18의 메탄올 용액(3.3mg/㎖) 80㎕를 HPLC 컬럼(CHIRALCEL OD-HTM, 4.6x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제)에 넣고, 컬럼온도 40℃; n-헥산, 에탄올 및 메탄올의 40 : 5 : 30 혼합물의 이동상: 유속 0.7㎖/분; 및 240 nm에서 검출의 조건에서 용출하여 용출획분을 얻었다. 이 용출을 20회 반복하고, 용출액을 감압하 농축하여 다음의 광학적으로 순수한 이성체를 각각 수율 1.1mg 및 0.96mg을 얻었다.
화합물 26 : 제 1획분(용출시간 = 9분)으로부터
화합물 27 : 제 2획분(용출시간 = 13분)으로부터
실시예 27
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드(화합물 16)의 광학 활성 컬럼에 의한 광학 이성체의 분리 (화합물 28 및 29):
화합물16을 HPLC 컬럼(CHIRALPAK ADTM, 4.6x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd. 제; 컬럼온도 40℃; n-헥산, 에탄올 및 메탄올의 50 : 6 : 44 혼합물의 이동상; 유속 0.4㎖/분; 및 240 nm에서 검출)에서 실시예 26과 동일하게 분리하였다.
화합물 28 : 제 1획분(용출시간 = 19분)으로부터
화합물 29: 제 2획분(용출시간 = 23분)으로부터
실시예 28
6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드(화합물 18)의광학 활성 산에 의한 광학 이성체의 분리 (화합물 26' 및 27'):
화합물18, 933mg (2mmol) 및 L-(+)-타르타르산 300mg (2mmol)을 메탄올에 가하고, 가열 용해했다. 반응혼합물을 감압 농축하여 결정화했다. 조 생성 결정을 메탄올로 3회 재결정하여 화합물 26', 352mg을 얻었다. 재결정중 얻어진 모액을 중화하고, 동일하게 D-(-)-타르타르산으로 처리하여 화합물 27', 300mg을 얻었다.
실시에 26과 동일 조건에서 HPLC로 이들 화합물을 분석한 바, 화합물 26'는 화합물 26의 L-(+)-타르타르산 염이고, 화합물 27'는 화합물 27의 D-(-)-타르타르산 염임을 확인했다.
화합물 26' :
화합물 27' :
성상 : 무색 분말상 결정(메탄올로 재결정)
실시예 29
티오피란 유도체로서 식(XVIII) 또는 식(XVII)로 표시되는 화합물의 어느 하나와 피페라진 유도체 또는 피페리딘 유도체로서 1-페닐피페라진, 1-(2-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-히드록시페닐)피페라진, 1-(3-메톡시페닐)피페라진, 1-(2-피리딜)피페라진 또는 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘을 사용하여 상기 실시예의 어느 한 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 동일하게 처리하면 아래 화합물을 얻는다.
(1) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)퍼페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드
(2) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드
(3) 2-[3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드
(4) 2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드
(5) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드
(6) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드
(7) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드
(8) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드
(9) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드
(10) 2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드
(11) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(12) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(13) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(14) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(15) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(16) 4,4-디메톡시-2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(17) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(18) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(19) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(20) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(21) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(22) 2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(23) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드
(24) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드
(25) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드
(26) 4,4-비스(에틸티오)-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(27) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-온 1,1-디옥시드
(28) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란-4-온 1,1-디옥시드
(29) 4-히드록시이미노-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(30) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-히드록시이미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(31) 4-히드록시-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(32) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(33) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(34) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(35) 2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(36) 4-히드록시-2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(37) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(38) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(39) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(40) 2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(41) 4-에톡시-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(42) 4-벤질옥시-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(43) 4-벤질옥시-2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(44) 4-벤질옥시-2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(45) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(46) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(47) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(48) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(49) 2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1-벤조티오피란 1,1-디옥시드
(50) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(51) 6-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(52) 6-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(53) 6-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(54) 6-[3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(55) 6-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(56) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)퍼페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(57) 6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(58) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(59) 6-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(60) 6-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(61) 6-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(62) 6-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(63) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,4-디메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(64) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4,4-디메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(65) 6-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,4-디메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(66) 6-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4,4-디메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(67) 6-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-4,4-디메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(68) 4,4-디메톡시-6-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(69) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
(70) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
(71) 6-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
(72) 6-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
(73) 6-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
(74) 6-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
(75) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(76) 6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(77) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 7,7-디옥시드
(78) 4,4-비스(에틸티오)-6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(79) 6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온 7,7-디옥시드
(80) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온 7,7-디옥시드
(81) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]4-히드록시이미노-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(82) 4-히드록시이미노-6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(83) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-히드록시이미노-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(84) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(85) 4-히드록시-6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(86) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-히드록시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(87) 6-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(88) 6-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(89) 6-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(90) 4-히드록시-6-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(91) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(92) 6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(93) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(94) 6-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(95) 4-에톡시-6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(96) 4-벤질옥시-6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(97) 4-벤질옥시-6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(98) 4-벤질옥시-6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(99) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란 7,7-디옥시드
(100) 6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란 7,7-디옥시드
(101) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란 7,7-디옥시드
(102) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(103) 6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(104) 6-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란 7,7-디옥시드
(105) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드
(106) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드
(107) 2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(108) 2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(109) 2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진기-일]에틸]-4H-1-벤조티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드
(110) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(111) 6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(112) 6-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 7,7-디옥시드
(113) 6-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
(114) 6-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
(115) 6-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 7,7-디옥시드
다음에 상기 각 실시예에서 얻어진 화합물의 구조식 및 그의 물성치를 표 1∼표 7에 나타낸다. 표중, NMR치는 내부 표준으로 TMS를 사용하여 CDCl3에서 측정하였고, 그렇지 않은 경우는 표시했다.
시험예
본 발명의 화합물에 대하여 그의 항세로토닌(5-HT)작용과 항 α1작용을 아래에 나타낸 시험방법에 의해 조사했다. 대표적 화합물에 대해서의 결과를 표 8에 나타낸다.
(1) 항세로토닌 작용(항 5-HT작용)
하트레이계 수컷 몰모트(체중 300∼500g)의 상부 장간막동맥을 적출하고, 나선상으로 절단한 표본을 95% O2+5% CO2의 혼합개스로 포화한 37℃ 타이로드 액을 넣은 마그네스 관내에 0.3g의 부하를 걸고, 등척성 트랜스듀서(싱코제, UL-10) 및 압력용 프리앰프(싱코제 DSA-605A)를 사용하여 장력변화를 측정하고, 펜라이팅 레코더(내쇼날제, VP-6537A)상에 기록했다. 10-5M의 세로토닌(5-HT)에 의한 수축을 100%로 하고, 피검약존재시(10-8M, 10-7m)의 수축률을 구하고, 이를 항 5-HT작용으로 했다.
(2) 항 α1작용
하트레이계 수컷 몰모트(체중 300∼500g)의 흉부 대동맥을 적출하고, 나선상으로 절단한 표본을 95% O2+5%CO2의 혼합개스로 포화한 37℃ 타이로드액을 넣은 마그네스 관내에 1g의 부하를 걸고, 등척성 트랜스듀서(日本光電 제, TB-612J) 및 압력용 프리앰프(日本光電 제, AP-620G)를 사용하여 장력변화를 측정하고, 열기록 레코더(日本光電 제, WT-647G)상에 기록했다.
10-5M 노르에피네프린(NE)에 의한 지속적인 긴장수축을 100%로 하고, 피검약 첨가시(10-8M, 10-7M)의 수축률을 구하고, 이를 항 α1작용으로 했다.
[표 1]
* : 특별히 지정하지 않은 경우는 CDCl3중, TMS를 내부표준으로 측정
[표 2]
* : 특별히 지정하지 않은 경우는 CDCl3중, TMS를 내부표준으로 측정
[표 3]
* : 특별히 지정하지 않은 경우는 CDCl3중, TMS를 내부표준으로 측정.
[표 4]
* : 특별히 지정하지 않은 경우는 CDCl3중, TMS를 내부표준으로 측정.
[표 5]
* : 특별히 지정하지 않은 경우는 CDCl3중, TMS를 내부표준으로 측정.
[표 6]
* : 특별히 지정하지 않은 경우는 CDCl3중, TMS를 내부표준으로 측정.
[표 7]
* : 특별히 지정하지 않은 경우는 CDCl3중, TMS를 내부표준으로 측정.
[표 8]
* 시험화합물로서 1말레인산염을 사용했다.
본 발명의 티오피란 유도체(I), (I') 및 이들의 염은 강력한 세로토닌 2차단 작용을 가지며, 또한 안정성이 높은 것이다. 따라서, 본 발명에 의하면 세로토닌 2수용체 길항작용을 이용하는 약제, 예컨대 허혈성 심질환, 뇌혈관장해, 말초순환장해 등의 순환기계 질환치료제가 제공된다.
또한, 본 발명 화합물 중에는 세로토닌-2 차단작용에 α1차단작용도 병유하는 것을 포함하며, 이와 같은 화합물은 부작용이 적은 강압제로서 유효하기 때문에 광범위한 순환기계 질환치료제로서 극히 유용하다.
분명히 상기 교시에 비추어, 다양한 변형 및 변화가 가능하다. 그러므로, 본 발명은 청구범위 내에서 명세서에 기재된 것과 다른 방법으로 시행할 수 있다.
Claims (27)
- 다음 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')[식중,A는 황원자 또는 기 -CH=CH-를 나타내고,점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,점선이 결합을 나타내는 경우, Z는 기를 나타내고, 또한 점선이 결합을 나타내지 않는 경우, 다음 어느 하나의 기{여기서, R1은 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타내고; R2는 수소원자, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타내며; R3는 수소원자, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 탄소수 1∼4의 알킬기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타내며; X1, X2및 X3는 각각 독립하여 산소원자 또는 황원자를 나타내며, G는 {1 또는 2이상의 수소원자가 할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기 또는 탄소수 1∼4의 알킬리덴기로 치환되어 좋은} 에틸렌기, 또는 {(1 또는 2이상의 수소원자가 할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기, 또는 탄소수 1∼4의 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은} 트리메틸렌기를 나타낸다}를 나타내고,Z'는 기(여기서, G는 전술한 바와 같다)를 나타내고,L은 (할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은) 탄소수 2∼10의 알킬렌기, (할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은) 탄소수 4∼10의 알케닐렌기, 또는 (할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은) 탄소수 4∼10의 알키닐렌기를 나타내며,Y는 CH, C= 또는 질소원자를 나타내며,Y가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 탄소수 2∼5의 알케닐렌기, 탄소수 1∼4의 알킬기, {할로겐원자, (탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기로 치환되어 있어도 좋은} 히드록시메틸렌기, 기 -CHR4- {여기서, R4는 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 폐닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타낸다}, 또는 {할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기로 치환되어 있어도 좋은} 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내며,Y가 C=를 나타내는 경우,m은 1을 나타내며, n은 1 또는 2를 나타내며, B는 기{여기서, 이중결합은 Y에 결합하고 있으며, R5는 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타낸다)나타내며,Y가 질소원자를 나타내는 경우,m은 0 또는 1을 나타내며, n은 2 또는 3를 나타내며, B는 카르보닐기, 술포닐기, 탄소수 1-4의 알킬렌기, 탄소수 3∼6의 알케닐렌기, 또는 기 -CHR6- {여기서, R6는 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타낸다}나타내고,E1, E2는 각각 독립하여 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알킬기를 나타내며,D는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤즈이소티아졸릴기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤즈이소옥사졸릴기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 인다졸릴기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 피리딜기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 피리미딜기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1-4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 인돌릴기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질-C1-6알콕시기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸-C1-6알콕시기, 시아노기, 니트로기, 카르보닐기, C1-6알콕시카르보닐기, C1-4알킬-술포닐아미노기, 카르바모일기 및 히드록시기를 나타낸다.]로 표시되는 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z가 다음 기(식중, G, X2및 X3는 상기 제 1항에서 정의한 바와 같다.)인 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 제 1항에 있어서, 일반식(I) 또는 (I')중, Z 또는 Z'가 다음 기인 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z가 다음 기인 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Z가 다음 기(식중, R3는 상기 제 1항에서 정의한 바와 같다.)인 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 제 1, 2, 3, 4 또는 5항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 또는 (I')중, L이 에틸렌기 또는 트리메틸렌기인 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 제 1, 2, 3, 4 또는 5항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 또는 (I')중, Y가 CH, n이 2, B가 카르보닐기, m이 0 또는 1, 및 D가 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기인 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 제 1, 2, 3, 4 또는 5항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 또는 (I')중, Y가 질소원자, n이 2, m이 0, 및 D가 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기를 나타내는 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 제 1, 2, 3, 4 또는 5항의 어느 한 항에 있어서, 일반식(I) 또는 (I')중, E1및 E2가 수소원자를 나타내는 티오피란 유도체 또는 그의 염.
- 일반식 (II)[식중, A는 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z1은(식중, R1, X1, X2, X3, 및 G는 제 1항에서 정의한 바와 같다)]로 표시되는 화합물에 일반식(Ⅲ)(식중, L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W 및 W'는 독립적으로 할로겐 원자, C1-4알킬- 술포닐옥시기 또는 페닐-(또는 나프틸-) 술포닐옥시기로 이루어진 군에서 선택된 탈리기를 나타낸다.) 로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 식(Ⅳ)(식중, A, L, W 및 Z1은 전술한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 생성하고,이어서 일반식 (Ⅴ)[식중, B, D, E1및 E2, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다]로 표시되는 함질소화합물을 작용시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)(식중, A, B, D, L, Y, E1, E2, Z1, m, 및 n은 전술한 바와 같다.)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(II)(식중, A는 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z1은 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 식(VI)(식중, B, D, E1, E2, L, Y m, 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 함질소 화합물을 작용시킴 특징으로 하는 일반식(Ia)(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, Z1은 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 제 10항에서 정의된 일반식(Ia)의 티오피란 유도체의 Z1을 카르보닐기로 변환함을 특징으로 하는 일반식(Ib)(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 화합물(Ic)[식중, A, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, B'는 카르보닐기, 술포닐기, 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 탄소수 3∼6의 알케닐렌기를 나타낸다]로 표시되는 티오피란 유도체를 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅶ')(식중, G 및 R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Id)[식중, A, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고,Y가 CH를 나타내는 경우,B'는 산소원자, 황원자, 술피닐기, 술포닐기, 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 탄소수 2∼5의 알케닐렌기, {탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자,탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기로 치환되어 있어도 좋은} 히드록시메틸렌기, -CHR4- {여기서, R4는 할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타낸다}, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은)페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기, 또는 탄소수 1∼4의 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은) 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내고;Y가 C=를 나타내는 경우,B'는 기(여기서, 이중결합은 Y로 결합되어 있으며, R5는 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은)페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타내고; Y가 질소원자인 경우,B'는 카르보닐기, 술포닐기, 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 탄소수 3∼6의 알케닐렌기, 또는 기 -CHR6-{여기서, R6는 탄소수 1∼4의 알킬기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 페닐기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 나프틸기, (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는(할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타낸다)를 나타내고,Z2는 기(여기서, G 및 R1은 제 1항에서 정의한 바와 같다)]로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(Ic)[식중, A, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, B'는 제 13항에서 정의한 바와 같다]로 표시되는 티오피란 유도체를 일반식(Ⅷ)(식중, R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ie)(식중, A, D, E1, E2, L, R2, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, B'는 제 13항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(Ic)(식중, A, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, B'는 제 13항에서 정의한 바와 같다.)로 표시되는 티오피란 유도체를 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(If)(식중, A, B', D, E1, E2, L, R2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(IX)(식중, A 및 L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(VⅢ)(여기서, R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.)로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체를 반응시켜 일반식(X)(식중, A, L 및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)(식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ig)(식중, A, B, D, E1, E2, L, R2, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(IX)(식중, A 및 L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XI)(식중, A 및 L 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 한 후, 이어서 일반식(V)(식중, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ih)(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(XI)(식중, A 및 L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물에 일반식(XII)(식중, R7은 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 벤질기, 또는 (할로겐원자, 탄소수 1∼4의 알킬기 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋은) 펜에틸기를 나타내고, W"는 탈리기를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(XIII)(식중, A 및 L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, R7은 전술한 바와 같고, W는 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)(식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ii)(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, R7은 전술한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(XI)(식중, A 및 L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 탈수처리하여 일반식(XIV)(식중, A 및 L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(Ⅴ)(식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ij)(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(Ih)(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)을 가수분해함을 특징으로 하는 일반식(Ij)(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(XIV)(식중, A 및 L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XV)(식중, A 및 L은 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(Ⅴ)(식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ik)(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(XVI)(식중, A, L 및 Z'는 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와같다)로 표시되는 화합물을 일반식(XVII)(식중, A, L 및 Z'는 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 화합물로 변환한 후, 이어서 일반식(Ⅴ)(식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 함질소화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I')(식중, A, B, D, E1, E2, L, Y, Z', m 및 n은 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체의 제조법.
- 일반식(XVIII)(식중, A, L 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같고, W는 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체.
- 일반식(XIX)(식중, Z1은 제 10항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 티오피란 유도체.
- 제 1항 기재의 티오피란 유도체 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 협심증, 부정맥, 심근경색, 심부전, PTCA후의 재협착의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 제 1항 기재의 티오피란 유도체 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 뇌경색, 지망막하 출혈후의 뇌후유증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항 기재의 티오피란 유도체 또는 그의 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 폐색성 동맥 경화증, 폐색성 혈전 혈관염, 레노병(Raynaud disease), 버저병(Buerger disease), 혈전성 정맥염의 예방 또는치료용 의약 조성물.
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