KR100366962B1 - 벤조티아진유도체 - Google Patents

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KR100366962B1
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산토리 가부시키가이샤
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    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Abstract

다음 일반식(1)
[식중, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고, Z는 다음 기의 어느 하나
(R1은 알킬기, 아르알킬기 등, R2는 알킬기, 아르알킬기 등, R3는 H, 알킬기등, R4는 H, 아르알킬기 등, X1, X2및 X3는 각각 O 또는 S를 나타내고, G는 치환되어 있어도 좋은 에틸렌기, 트리메틸렌기를 나타낸다)를 나타내고, A는 알킬렌기, 알케닐렌기 등을 나타내고, Y는 CH, C= 또는 N을 나타내고, Y가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1, n은 1 또는 2, B는 O, S, 카르보닐기 등을 나타내고, Y가 C=를 나타내는 경우, m은 1, n은 1 또는 2, B는 기
(여기서, 2중 결합은 Y에 결합하고, R6는 치환되어 있어도 좋은 아릴기 등을 나타낸다)를 나타내고, Y가 N일 때, m은 0 또는 1, n은 2 또는 3, B는 카르보닐기, 술포닐기 등을 나타내고, E1, E2는 각각 H 또는 저급알킬기를 나타내고, D는 방향족 탄화수소기, 방향족 복소환기를 나타낸다]로 표시되는 벤조티아진 유도체 또는 그의 염에 관한다.
본 발명의 벤조티아진 유도체 및 그의 염은 강력한 세로토닌-2 차단작용을 가지며, 또한 α1차단작용에 대한 선택성이 우수하며, 또한 안정성이 높다. 본 발명에 의하면, 세로토닌-2 수용체 길항작용을 이용하는 약제, 예를 들면 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 말초순환장해 등의 순환기계 질환 치료제가 제공된다.

Description

벤조티아진 유도체{BENZOTHIAZINE DERIVATIVE}
세로토닌은 혈액성분인 혈소판에 많이 함유되어 있는 화합물이며, 한편 중추신경계에서는 신경전달물질로서 작용하고 있다. 혈소판에 있어서는 트롬복산A2, ADP, 콜라겐 등의 자극시의 방출되며, 혈소판 및 혈관평할근 세포중의 세로토닌-2 수용체의 활성화를 통하여 각종 혈소판 응집물질이나 혈관 수축물질에 상승적으로 작용하여 강한 혈소판 응집과 혈관수축을 일으킨다 [P. M. Vanhoutte, Journal of Cardiovascular Pharmacology, Vol. 17 (Supple. 5), S6-S12 (1991)].
또한, 세로토닌은 혈관평활근 세포의 증식을 항진시키는 것도 알려져있다[S, Araki et al., Atherosclerosis, Vol, 83, p29-p34 (1990)]. 특히, 동맥경화나 심근경색과 같이 피부세포가 손상받은 경우에는 세로토닌의 혈관수축 및 혈전 형성작용은 더욱 항진하여 심근, 뇌 및 말초혈관에 대하여 혈액응급을 감소시키고, 나아가서는 막아버린다고 고려된다 [P. Golino et al., The New England Journal of Medicine, vol. 324, No, 10, p641-p648 (1991), Y. Takiguchi et al., Thrombosis and Haemostasis, vol. 68(4), p460-p463(1992), A.S. Weyrich et al., American Journal of Physiology, vol. 263, H349-H358 (1992)].
현재, 세로토닌이나 세로토닌-2 수용체의 이와 같은 작용에 착안하여 세로토닌-2 수용체 길항약을 심장, 뇌 및 말초조직의 허혈성 질환 용액으로서 시도가 진행되고 있다.
공지의 세로토닌-2 수용체 길항작용을 갖는 화합물로서는 의약상 강압약으로 사용되고 있는 케탄세린이 알려져 있다. 케탄세린은 세로토닌-2 수용체 길항작용이 외에 강한 교감신경 α1수용체 길항작용과 히스타민 1, 도파민 수용체 길항작용을 갖고 있기 때문에, 허혈성 심질환이나 말초순환장해의 치료에 사용할 때에는 과도한 혈압강하작용이나 신경이완작용 등을 나타낼 가능성이 있어 바람직한 것은 아니다.
그 외, 세로토닌-2 수용체 길항작용을 갖는 것으로서 사르포그레레이트를 포함한 몇 개의 화합물이 알려져 있으나, 활성강도, 다른 수용체에 대한 선택성, 독성, 부작용 등에 문제가 있으며, 아직 개량할 점이 다수 남아 있다.
본 발명은 신규 벤조티아진 유도체에 관한 것으로, 더 상세히는 강력하고, 선택성이 우수한 세로토닌-2 수용체 길항작용을 가지며, 예를 들면, 부정맥, 심근경색, 심부전, PTCA 후의 재협착과 같은 허혈성 심질환, 뇌경색, 구모막하출혈후의 뇌후유증과 같은 뇌혈관 장해, 폐색성 동맥 경화증, 래노병(Raynaud disease), 뷔거병(Buerger disease), 혈전성 정맥염과 같은 말초순환장해 등의 예방 또는 치료에 사용되는 의약품으로서 유용한 벤조티아진 유도체 및 그의 염, 이들의 제조법 및 이들을 유효성분으로 하는 순환기계 질환 치료제에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 실정에 감안하여 각종 화합물을 합성하고, 그의 약리작용에 대하여 검토한 바, 특정의 벤조티아진 유도체는 강력한 세로토닌-2 수용체 길항작용을 가지며, 더욱이 다른 수용체와의 길항작용의 선택비, 특히 α1수용체 길항작용과의 선택성이 우수한 것, 또한 독성이 낮은 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기 발견에 기초로 하여 완성된 것이며, 그의 제 1목적은 다음 일반식 (I)
[식중, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고,
Z는 점선이 결합을 나타내는 경우, 다음 기의 하나
(여기서, R1은 치환되어도 좋은 알킬기 또는 치환되어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)
를 나타내고, 또한 점선이 결합을 나타내지 않는 경우, 다음 기의 어느 하나
(여기서, R2는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내고, R3는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타내고, X1, X2및 X3는 각각 독립하여 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, G는 수소원자의 일부가 할로겐원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 에틸렌기 또는 수소원자의 일부가 할로겐 원자, 알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알킬리덴기로 치환되어 있어도 좋은 트리메틸렌기를 나타낸다)를 나타내고,
A는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알키닐렌을 나타내고,
Y는 CH, C= 또는 질소원자를 나타내고, Y가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, B는 산소원자, 유황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR5- (여기서, R5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타낸다)를 나타내고, Y가 C=를 나타내는 경우, m은 1을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, B는 기
(여기서, 2종결합은 Y에 결합되어 있으며, R6는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Y가 질소원자를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내고, n은 2 또는 3을 나타내며, B는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 기
-CHR7- (여기서, R7은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고,
E1, E2는 각각 독립하여, 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고,
D는 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소기 또는 치환되어 있어도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다]
로 표시되는 벤조티아진 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 벤조티아진 유도체(I) 또는 이들의 염의제조법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 벤조티아진 유도체 또는 이들의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 순환기계 질환 치료제 등의 세로토닌 -2 수용체 길항약을 제공하는 것이다.
본 발명의 벤조티아진 유도체(1)에 있어서, R1의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 분지하여도 좋은 알킬기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 들 수 있으며, 이들은, 예컨대 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 알킬기, 바람직하기로는 메틸, 에틸기 등의 1∼4의 알킬기; 알콕시기, 바람직하기로는 메톡시기, 에톡시기 등의 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어도 좋다.
또한, R2의 바람직한 예로서는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 분지하여도 좋은 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 및 벤질기, 펜에틸기등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 들 수 있으며, 이들은, 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기; 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다. 이 때, 기 R2X-의 바람직한 예로서는 메톡시기, 메틸티오기, 에톡시기, 에틸티오기를 들 수 있다.
또, 기
의 바람직한 예로서는
로 표시되는 기를 들 수 있으며, 이들 1 또는 그 이상의 수소원자가, 예컨대 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기, 아릴기, 바람직하기로는 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기, 아르알킬기, 바람직하기로는 벤질기, 나프틸기 등의 7~22의 아르알킬기, 또는 알킬리덴기, 바람직하기로는 메틸리덴기, 에틸리덴기 등의 탄소수 1∼4의 알킬리덴기로 치환되어도 좋다.
또한, 기 NOR3중의 R3의 바람직한 예로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 분지하여도 좋은 알킬기, 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알곡시기로 치환되어 있어도 좋다.
R4의 바람직한 예로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 분지하여도 좋은 알킬기 및 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어 있어도 좋다.
또한 Z의 바람직한 예로서는 기
를 들 수 있다.
Z의 바람직한 예로서는, 기
(식중, G, R1, R2, R4, X1, X2및 X3는 전술한 바와 같다)를 들 수 있다.
기 A의 바람직한 예로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 옥타메틸렌기 등의 탄소수 2∼10의 분지하여도 좋은 알킬렌기, 2-부테닐렌기, 3-펜테닐렌기 등의 탄소수 4∼10의 분지하여도 좋은 알케닐렌기, 2-부티닐렌기, 3-펜티닐렌기 등의 탄소수 4∼10의 분지하여도 좋은 알키닐렌기를 들 수 있으며, 이들은 예를 들면 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자로 치환되어도 좋다. 이상의 기 중에서 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기가 특히 바람직하다.
다음 식
로 표시되는 기는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 호모피페라진에서 유도된 복소환기이며, 환상의 2 이하의 수소원자가 메틸기, 에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수1∼4의 알킬기로 치환되어도 좋다.
상기 기가 피롤리딘 및 피페리딘진에서 유도된 복소환기, 바람직하기로는 피페리딘기일 때는 m은 바람직하기로는 0 또는 1이며(단, Y가 C= 인 경우, m은 1), B는 산소원자, 유황원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기 (바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 특히 바람직하기로는 메틸렌기), 알케닐렌기 (바람직하기로는 탄소수 2∼5의 알케닐렌기, 특히 바람직하기로는 2-프로페닐렌기), 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR5- (여기서, R5는 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기; 아릴기, 바람직하기로는 페닐기, 나프틸기와 같은 탄소수 6∼14의 아릴기; 아르알릴기, 바람직하기로는 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알릴기를 나타낸다.), 다음 식으로 표시되는 기
(여기서, 이중결합은 Y에 결합되어 있으며, R6는 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기; 아릴기, 바람직하기로는 페닐기, 나프틸기등의 탄소수 6∼14의 아릴기; 및 치환되어도 좋은 아르알킬기, 바람직하기로는 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기 또는 1 또는 그 이상의 수소원자가 치환되어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타낸다.)를 나타낸다.
환상 또는 비환상 아세탈의 예로서는
를 들 수 있다.
또한, 상기 B로 예시된 것 중에서, 히드록시메틸렌기의 바람직한 치환체로서는 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기; 아릴기, 바람직하기로는 페닐기, 나프틸기와 같은 탄소수 6∼14의 아릴기; 아르알릴기, 바람직하기로는 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알릴기를 들 수 있으며, 이들 각각의 기는 다시 히드록시기, 불소, 염소 및/또는 브롬원자와 같은 힐로겐원자, 및/또는 알콕시기, 바람직하기로는 메톡시, 에톡시와 같은 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어도 좋다.
치환되어도 좋은 히드록시메틸렌기의 특히 바람직한 예로서는 비치환 히드록시메틸렌기, 페닐기, 플루오로페닐기 또는 히드록시페닐기로 치환된 히드록시메틸렌기를 들 수 있다.
R5의 치환체의 예로서는 불소, 염소 및 브롬과 같은 할로겐 원자, 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기와 같은 탄소수 1∼4의 알킬기, 또는 알콕시기, 바람직하기로는 메톡시기, 에톡시기와 같은 탄소수 1∼4의 알콕시기의 1 또는 2이상을 들 수 있다.
R6의 치환체의 예로서는 불소, 염소 및 브롬과 같은 할로겐 원자, 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기와 같은 탄소수 1∼4의 알킬기, 또는 알콕시기, 바람직하기로는 메톡시기, 에톡시기와 같은 탄소수 1∼4의 알콕시기 및 히드록시기의 1 또는 2이상을 들 수 있다. 환상 또는 비환상 아세탈의 치환체의 예로서는 불소, 염소 및 브롬과 같은 할로겐 원자, 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기와 같은 탄소수 1∼4의 알킬기, 아릴기, 바람직하기노는 페닐, 나프틸과 같은 탄소수 6∼14의 아릴기, 아르알킬기, 바람직하기로는 벤질, 펜에틸기와 같은 탄소수 7∼22의 아르알킬기, 및 알킬리덴기, 바람직하기로는 메틸리덴, 에틸리덴기와 같은 탄소수 1∼4의 알킬리덴기를 들 수 있다.
상기 B로 예시한 것 중에서, 카르보닐기가 가장 바람직하다.
또한, 복소환기가 피페라진 및 호모피페라진에서 유도된 기, 바람직하기로는 피페라진기일 때, m은 0 또는 1 (바람직하기로는 0)을 나타내고, B는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기 (바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬렌기, 특히 바람직하기로는 메틸렌기), 알케닐렌기 (바람직하기로는 탄소수 3∼6의 알케닐렌기, 특히 바람직하기로는 2-프로페닐기), 또는 기 -CHR7- (여기서, R7은 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기, 아릴기, 바람직하기로는 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기 또는 아르알킬기, 바람직하기로는 벤질기, 펜에틸기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.
또한, R7은 예컨대 1 또는 그 이상의 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기, 알콕시기, 바람직하기로는 메톡시기, 에톡시기 등의 바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알콕시기로 치환되어도 좋다.
B의 바람직한 것으로서는 치환되어 있어도 좋은 페닐메틸렌기를 들 수 있다.
D의 바람직한 예로서는, 방향족 탄화수소, 바람직하기로는 하나 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 하나 이상의 수소원자가 치환되어 있어도 좋은 나프틸기를 들 수 있다. D의 다른 바람직한 예로서는 방향족 복소환기, 바람직하기로는 하나 이상의 수소윈자가 치환되어 좋은 피리딜기, 피리미딜기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 인다졸릴기, 인돌릴기와 같은 단환 또는 2환이며, 산소, 유황 및/또는 질소원자를 3개 이하 함유하는 방향족 복소환기를 들 수 있다.
상기 방향족 탄화수소 또는 방향족 복소환기의 치환체의 예로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자; 알킬기, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1∼4의 알킬기; 알콕시기, 바람직하기로는 메톡시기, 에톡시기 등의 탄소수 1∼4의 알콕시기; 아릴기, 바람직하기로는 페닐기, 나프틸기 등의 탄소수 6∼14의 아릴기; 아르알킬기, 바람직하기로는 벤질기, 펜에틸기 등의 바람직하기로는 탄소수 7∼22의 아르알킬기; 아르알킬옥시, 바람직하기로는 벤질옥시기 등의 탄소수 7∼22의 아르알킬옥시기; 시아노기; 니트로기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기 (바람직하기로는 탄소수 1∼6의 알코올 부분을 갖는); 저급알킬술포닐 아미노기(바람직하기로는 탄소수 1∼4의 알킬부분을 갖는); 카르바모일기, 및 히드록시기를 들 수 있다.
이들 예시된 것 중, D의 바람직한 예는 비치환 페닐기, 하나 이상의 할로겐원자, 알콕시기 및/또는 히드록시기로 치환된 페닐기; 비치환 벤조이소티아졸릴기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 벤조이소티아졸릴기; 비치환 인다졸릴기, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 인다졸릴기를 들 수 있다. 특히 바람직하기로는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐원자, 알콕시기 및/또는 히드록시기로 치환된 페닐기를 들 수 있다.
본 발명 화합물(I) 중에는 이성체가 존재하는 것도 많이 포함되나, 본 발명에서는 이들 각각 모두의 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 벤조티아진 유도체(I)는 여러 가지 방법에 의해 제조될 수 있으나, 예를 들면 아래에 나타낸 방법의 어느 하나에 의해 제조하는 것이 바람직하다.
방법 1:
벤조티아진 유도체(I) 중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ib)은 아래에 나타낸 방법의 어느 하나에 의해 합성될 수 있다.
(a) 다음 반응식에 따라, 일반식(XXII)으로 표시되는 화합물을 일반식(III)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 식(XXIII)으로 표시되는 화합물로 변환시키고, 이어서 이 화합물(XXIII)에 식(V)으로 표시되는 함질소 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 목적 화합물(Ib)을 얻는다.
[식중, A, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같으며, Z2는 다음 기의 어느 하나의 기
(여기서, G, R2, X1, X2및 X3는 전술한 바와 같다)를 나타내고, W 및 W'는 동일 또는 상이한 것으로서 아미노기와 용이하게 교환할 수 있는 기를 나타낸다]
상기 반응에 있어서, 화합물(XXII)에서 화합물(XXIII)로의 변환은 화합물 (XXII)을 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 또는 이를 염기 공존하에 화합물 (XXII)에 화합물(III)을 작용시킴으로서 행하여진다.
화합물(III)의 기 W 및 W'는 아미노기와 용이하게 교환할 수 있는 탈리기이며, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
또한, 무기염기 또는 유기염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 또한, 이 반응에 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 2-부탄온, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃∼환류온도에서 행한다.
얻어진 화합물(XXIII)과 함질소 화합물(V)을 반응시켜 화합물(Ib))을 제조하기 위하여는 상기의 용매 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 용매중에서 화합물(XXI)에 함질소 화합물(V) 또는 그의 유기산 또는 무기산염을, 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 칼륨t-부톡시드 등의 유기염기나, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기와 함께, 또는 필요에 따라 요드화칼륨, 요드화나트륨 등의 요드화 알칼리를 첨가하여 0℃∼150℃에서 반응시키면 좋다.
함질소 화합물(V)의 예로서는, 1--페닐피페라진, 1-(2-플루오로페닐)피페라진, 1-(3-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-플루오로페닐)피페라진, 1-(4-히드록시페닐)피페라진, 1-(2-클로로페닐)피페라진, 1-(3-클로로페닐)피페라진, 1-(4-클로로페닐)피페라진, 1-(2-메톡시페닐)피페라진, 1-(3-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-메톡시페닐)피페라진, 1-(4-메탄술폰아미드페닐)피페라진, 1-(4-시아노페닐)피페라진, 1-(4-카르바모일페닐)피페라진, 1-(4-메톡시카르보닐페닐)피페라진, 1-(2-피리딜페닐)피페라진, 1-(2-피리미딜)피페라진, 1-벤질피페라진, 1-디페닐메틸피페라진, 1-신나밀피페라진, 1-벤조일피페라진, 1-(4-벤질옥시벤조일)피페라진, 1-(4-히드록시벤조일)피페라진, 1-(2-푸로일)피페라진, 1-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페라진, 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진, 4-페닐피페라진, 4-벤질피페라진, α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-벤조일피페리딘, 4-(4-메톡시벤조일)피페리딘, 4-(4-클로로벤조일)피페리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페리딘, 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘, 3-벤조일피페리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘,4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 에틸렌아세탈 등을 들 수 있으며, 이들은 모두 공지이거나, 공지방법 또는 이에 준한 방법으로 용이하게 제조될 수 있는 화합물이다.
또, 상기 반응에 있어서, 출발원료로서 사용되는 화합물(XXII) 중 Z2가 기
로 표시되는 화합물 이외의 것은 신규화합물이다. 이들 신규 화합물은 공지 화합물(XV)로부터 각종 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면 『프로텍티브 그룹스인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)』 (T. W. Greene 저 ;John Wiley & Sons 사) 등에 기재된 적당한 방법을 선택하면 좋으나, 대표적인 예로서는 다음 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물(XV)에 산의 존재하 R2X1H 또는 HX2-G-X3H를 작용시키는 방법을 들 수 있다.
(식중, G, R2, X1, X2, X3및 Z2는 전술한 의미를 갖는다)
(b) 다음 반응식에 따라 일반식(XXII)에 식(VI)으로 표시되는 함질소 화합물 또는 그의 염을 작용시킴으로서 목적 화합물(Ib)을 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, W, Y, Z2, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(XXII)에서 화합물(Ib)로 변환하는 방법은 화합물(XXII)을 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 또는 이들 염기 존재하에 화합물(VI)을 작용시킴으로서 행하여진다. 반응조건은 방법 1(a)에 기재된 화합물(XXII)에서 화합물(XXIII)로 변환하는 경우와 동일하다. 이때, 필요에 따라, 요드화칼륨, 요드화나트륨 등의 요드화알칼리를 첨가하여도 좋다. 또한, 화합물(VI)은 통상의 방법에 따라 화합물(V)과 화합물(III)을 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
방법 2:
벤조티아진 유도체(I) 중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ic)은 이하 방법의 어느 하나에 의해 합성할 수 있다.
(a) 다음 반응식에 따라, 화합물(XV) 또는 화합물(XXIII)을 화합물(VIII)로 변환하고, 이 화합물(VIII)에 식(V)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, W, W', Y, Z2, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(XV)에서 화합물(VIII)의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물(XXII)에서 화합물(XXIII)로의 변환과 동일한 조건에서 실시될 수 있다. 또한, 화합물 (XXIII)에서 화합물(VIII)로의 변환은 『프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(Protective Groups in Organic Synthesis)』 (T. W. Greene 저; john Wiley & Sons 사) 기재된 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 일례를 들면, 화합물(XXIII)의 Z2에 있어서, X1이 산소원자 또는 X2, X3가 함께 산소원자인 경우는 산처리에 의해, 또한 X1이 유황 또는 X2, X3가 함께 유황원자인 경우는 염화 제2수은으로 처리함으로써 목적하는 화합물(VIII)로 변환할 수 있다.
또한, 화합물(VIII)에서 화합물(Ic)로의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물 (XXIII)에서 화합물(Ib)로의 전환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
(b) 다음 반응식에 따라, 화합물(Ib)의 기 Z2부분을 카르보닐기로 변환함으로서 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, Y, Z2, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(Ib)에서 화합물(Ic)로의 변환은 방법 2(a)에 나타낸 화합물(XXIII)에서 화합물(VIII)로의 변환과 동일한 조건에서 실시될 수 있다.
방법 3:
벤조티아진 유도체(I) 중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ig) 및 (Ie)는 다음 방법의 하나에 의해 합성할 수 있다. 함질소 화합물(V) 중에 히드록시아민 또는 그의 유도체(VII) 또는 그의 염과 반응하는 경우에는 (a)를 선택하는 것이 바람직하다,
(a) 화합물 (Ig)는 다음 반응식에 따라 일반식(VIII)으로 표시기는 화합물에 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII) 또는 그의 염을 반응시킨 후, 함질소 화합물(V)을 반응시킴으로서 얻어진다.
(식중, A, B, D, E1, E2, R2, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
상기 화합물(VIII)과 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII)의 반응은, 필요에 따라, 피리딘, 트리에틸아민, 콜리딘, DBU, 아세트산나트륨 등의 유기염기나 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기 등의 존재하 실시할 수도 있으며, 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII)로서는, 이들의 유기산염 또는 무기산염도 이용할 수 있다.
이 반응은, 필요에 따라 적당한 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용하여 0℃∼환류온도, 바람직하기로는 0℃∼100℃에서 행한다.
또한, 얻어진 화합물(IX)에서 화합물(Ig)로의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물(XXIII)에서 화합물(Ib)로의 변환과 동일한 조건에서 실시될 수 있다.
(b) 화합물(Ie)은 다음 반응식에 따라, 화합물(Id)에 히드록실아민 또는 그의 유도체(VII) 또는 그의 염을 작용시킴으로서 얻어진다.
[식중, Y가 CH를 나타내는 경우, B'는 산소원자, 유황원자, 술피닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기, 치환되어 있어도 좋은 히드록시메틸렌기, 기 -CHR5-(여기서, R5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 아릴기, 치환되어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다.) 또는 치환되어 있어도 좋은 환상 또는 비환상 아세탈기를 나타내고, Y가 C=를 나타내는 경우, B'는 기
(여기서, 2중결합은 Y에 결합하여 있으며, R6는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, Y가 질소원자를 나타내는 경우, B'는 카르보닐기, 술포닐기, 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 기 -CHR- (여기서, R7은 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 치환되어 있어도 좋은 아르알킬기를 나타낸다)를 나타내고, A, D, E1, E2, R3, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다]
화합물(Id)에서 화합물(Ie)로의 변환은 방법 3(a)에 나타낸 화합물(VIII)에서 화합물(IX)로의 변환과 동일한 조건에서 실시될 수 있다.
방법 4:
벤조티아졸린 유도체(I) 중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ih) 및 (If)는 하기 방법의 하나로부터 합성될 수 있다.
또한, 함질소 화합물(V)의 중에 환원제와 반응하는 기가 있는 경우에는 (a)를 선택하는 것이 바람직하다.
(a) 화합물(Ih)은 다음 반응식에 따라 일반식(VIII)으로 표시되는 화합물을 환원하여 화합물(X)로 한 후, 함질소 화합물(V)을 작용시킴으로서 얻어진다.
(식중, A, B, D, E1, E2, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(VIII)에서 화합물(X)로의 변환은 화합물(VIII)로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화시안화붕소나트륨, 수소화트리-n-주석 등의 환원제를 사용하여 통상 사용되는 용매중, -78℃∼환류온도, 바람직하기로는-20℃∼실온에서 처리함으로서 행하여진다.
또한, 화합물(X)에서 화합물(Ih)로의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물 (XXIII)에서 화합물(Ib)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
(b) 다음 반응식에 따라 화합물(If)은 화합물(Id)로 표시되는 화합물을 환원함으로서 얻어진다.
(식중, A, B', D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
화합물(Id)에서 화합물(If)로의 변환은 방법 4(a)에 나타낸 화합물(VIII)에서 화합물(X)으로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 5:
벤조티아진 유도체(I) 중, Z가 기
로 표시되는 화합물(I1)은 아래 방법에 의해 합성될 수 있다.
다음 반응식에 따라 일반식(XV)으로 표시되는 화합물과 일반식(XVI)으로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(XVII)으로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 여기에 일반식(III)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 일반식(XXIV)으로 표시되는 화합물로 하고, 다시 이 화합물(XXIV)에 일반식(V)으로 표시되는 함질소 화합물을 작용시킴으로서 얻어진다.
(식중, A, B, D, E1, E2, R1, W, W', Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서, 화합물(XV)에서 화합물(XVII)로의 변환은 p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소·에테르착체, 앰버라이트 15 등의 존재하, 화합물(XVI)을 화합물(XV)로 작용시킴으로서 행하여진다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃∼환류온도에서 행하여진다.
또한, 화합물(XVII)에서 화합물(I1)로의 변환은 방법 1(a)의 화합물(XXII)에서 화합물(Ib)로의 변환과 동일한 조건에서 실시될 수 있다.
방법 6:
벤조티아진 유도체(I) 중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ii)은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다.
다음 반응식에 따라 ① 일반식(XXV)으로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XX)으로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 일반식(III)으로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(XII)을 얻거나, 또는 ② 일반식(X)으로 표시되는 화합물에 일반식(XI)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로서 얻어지는 화합물(XII)에 일반식 (V)으로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴으로서 일반식(Ii)으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
이 때 R8의 종류에 따라 ① 또는 ② 중에서 적당한 방법을 선택하는 것이 바람직하다.
(식중, A, B, D, E1, E2, R8, W, W', W", Y, m 및 m은 전술한 바와 같다)
상기 반응에 있어서, 화합물(XXV)에서 화합물(XX)로의 변환은 화합물(XXV)을 팔라듐-탄소, 백금 등의 촉매 존재하, -78℃∼환류온도, 바람직하기로는 실온에서 통상 사용되는 용매중, 수소개스로 처리함으로서 행하여진다. 또한 화합물(XX)에서 화합물(XII)로의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물(XXII)에서 화합물(XXIII)로의 변환과 같은 조건에서 실시될 수 있다.
한편, 화합물(X)에서 화합물(XII)로의 변환은 화합물(X)을 무기염기 또는 유기염기로 처리한 후, 또는 이들의 염기 존재하에 화합물(X)에 화합물(XI)을 작용시킴으로서 행하여진다.
화합물(XI)의 기 W"는 유리기이며, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기와 같은 알킬술포닐옥시기 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용된 무기염기 또는 유기염기로서는 수소화나트륨, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡시드 등을 들 수 있다. 더욱이, 이 반응에서 사용되는 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 등을 들 수 있으며, 반응은 -78℃ ∼환류온도에서 행한다.
화합물(XII)에서 화합물(Ii)로의 변환은 방법 1(a)의 화합물(XXIII)에서 화합물(Ib)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 7:
벤조티아진 유도체(I) 중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ij)은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다.
다음 반응에 따라서 일반식(X)으로 표시되는 화합물을 탈수처리하여 일반식 (Xlll)으로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 일반식(V)으로 표시되는 함질소 화합물을 작용시킴으로써 일반식(Ij)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
(식중, A, B, D, E1, E2, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
상기 반응에서 화합물(X)에서 화합물(XIII)로의 변환은 화합물(X)에 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등의 용매중, 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘 등의 염기를 작용시킨 후, 실온 ∼환류온도에서 상기 염기 또는 실리카겔로 처리함으로서 행하여진다.
또한, 화합물(XIII)에서 화합물(Ij)로의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물 (XXIII)에서 화합물(Ib)로의 변환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
방법 8:
벤조티아진 유도체(I) 중, Z가 기
로 표시되는 화합물(Ik)은 아래 방법에 의해 합성할 수 있다.
다음 반응식에 따라 일반식(XIII)으로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XIV)으로 표시되는 화합물로 한 후, 여기에 일반식(V)으로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴으로서 일반식(Ik)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
(식중, A, B, D, E1, E2, W, Y, m 및 n은 전술한 바와같다)
상기 반응에서 화합물(XIII)에서 화합물(XIV)로의 변환은 방법 6의 화합물 (XXV)에서 화합물(XX)로의 변환과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
또한, 화합물(XIV)에서 화합물(Ik)로의 변환은 방법 1(a)에 나타낸 화합물 (XXIII)에서 화합물(Ib)로의 전환과 동일한 조건에서 실시할 수 있다.
이상의 각 방법으로부터 얻은 본 발명 화합물(I)은 필요에 따라 각종 산을 작용시켜 그의 염으로 변환할 수 있다. 더욱이, 이들 염은 재결정, 컬럼크로마토그래피 등의 수단으로 정제할 수 있다.
벤조티아진 유도체(I)를 그의 염으로 하기 위하여 사용되는 산으로서는 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산 및 말레인산, 푸말산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아디핀산, 팔미틴산, 탄닌산 등의 유기산을 들 수 있다.
상기와 같이하여 얻어진 본 발명의 벤조티아진 유도체(I) 및 그의 염은 후기 실험예에 나타난 바와 같이 강력한 세로토닌-2 차단 작용을 가지며, 또한 α1차단 작용에 대한 선택성이 우수하다. 더욱이 독성시험 결과, 안정이 높은 것이 판명되었다. 따라서, 본 발명 화합물은 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 말초순환장애 등의 순환기계질환 치료제로서 이용할 수 있다.
본 발명의 벤조티아진 유도체(I)를 의약으로 사용하는 경우, 그 자체에서 유효량을 투여하여도 좋으나, 공지의 제조수법을 이용하여 각종 제형으로 하여 투여할 수 있다.
의약으로서의 투여제형 예로서는 정제, 산제, 과립제, 캅셀제, 시럽제 등의 경구투여 약제, 주사제, 좌제 등의 비경구 투여 약제를 들 수 있고, 이들 경우에도 제제상 사용되는 공지의 액체 또는 고체의 희석제 또는 담체를 사용할 수 있다.
이와 같은 희석제나 담체의 예로서는 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검, 젤라틴, 소프비톨, 시클로덱스트린, 트라가칸토, 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 실리카, 락토오즈, 결정셀루로오즈, 설탕, 전분, 인산마그네슘, 식물유, 카르복시메틸셀루로오즈, 라우릴황산나트륨, 물, 에탄올, 글리세린, 만니톨, 시럽등을 를 수 있다.
본 발명 화합물(I)을 의약으로서 사용하는 경우 투여량은 투여목적, 투여대상자의 연령, 체중, 상태 등에 따라 다르나, 경구투여의 경우, 일반적으로 0.01∼1000mg/일 정도로 하면 좋다.
[실시예]
다음에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예 등에 제약되는 것은 아니다.
실시예 1
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 트리메틸렌 아세탈
(화합물 1)의 합성:
3,4-디 히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 2.96g(15mmol), 트리메틸렌 글리콜 5.71g(75mmol), p-톨루엔술폰산·모노하이드레이트 285g(1.5mmol) 및 톨루엔 75㎖의 혼합물을 딘 앤 스탁 수분리기를 갖춘 용기 중에서 30시간 환류하였다.
반응 혼합물을 냉각하고, 여기에 0.02N 수산화나트륨 수용액 100㎖, 에틸아세테이트를 차례로 가하여 분액하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축하여 얻어진 유상물을 실리카 겔로서 머크 (Merck)사의 No. 9385 (이하의 실시예에서도 동일한 것을 사용)을 사용하는 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:1)로 정제하여 1.01g(수율 26%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-[(4'R,5'R)-디메틸-1',3'-디옥소란)] 1,1-디옥시드 (화합물 2)의 합성:
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 410mg(2.08mmol), (2R, 3R)-2,3-부탄디올 517mg(5.70 mmol), p-톨루엔술폰산·모노하이드레이트 38mg(0.2 mmol)의 벤젠 10㎖ 용액을 딘 앤 스탁(Dean & Stark) 수분리기를 갖춘 용기중에서 20시간 환류하였다.
반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 에틸아세테이트= 30:1)로 정제하여 545mg(수율 97%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-옥사티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 3)의 합성:
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 986mg(5mmol), β-메르캅토에탄올 586mg(7.5mmol)의 메틸렌클로라이드(20㎖) 용액중에 냉각 교반하에 삼불화붕소 에틸에테르 착염 615㎕(5mmol)을 가했다. 반응혼합물을 실온에서 27시간 교반후, 탄산칼륨 691mg(5mmol)을 함유하는 수용액을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다.
유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 클로로포름)로 정제하여1.00g(수율 78%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
3,4-디히드로2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1'-3'-디티오란) 1,1-디옥시드
(화합물 4)의 합성:
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 1.97mg(10rnmol), 1,2-에탄디티올 1.51g(16 mmol)의 메틸렌클로라이드(38㎖)용액 중에 냉각 교반하에 삼붕소에틸에테르 착염 250㎕(2mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다.
28시간 후 삼불하붕소 에틸에테르 착염 250㎕(2mmol)을 추가하고, 다시 66시간 교반했다. 실시예3과 동일하게 후처리하여 얻어진 조 생성물을 클로로포름으로 세정하여 1.88g (수율 69%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드
(화합물 5)의 합성:
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 1.97g(10mmol), 1,3-프로판디티올 1.62g(15mol)의 메틸렌클로라이드 50㎖ 현탁액 중에 냉각 교반하에 삼붕소 에틸에테르 착염 710mg(5mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 이를 메틸렌클로라이드로 세정했다.
여액과 세정액을 합하고, 1% 탄산칼륨 수용액 100㎖, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압농축했다. 얻어진 조 결정과 앞에서 이미 얻은 결정을 합하고, 아세토니트릴로 재결정하여 2.55g(수율 89%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
4,4-비스(에틸티오)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드
(화합물 6)의 합성:
3,4-디 히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 197g(1mmol), 에탄티올 223㎕(3mmol)의 메틸렌클로라이드 5㎖ 용액 중에 냉각 교반하에 삼붕소 에틸에테르착염 50㎕(0.4mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 실시예 3과 동일하게 후처리, 정제하여 285mg(수율 94%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드
(화합물 7)의 합성:
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 985mg(5mmol), 메틸 오르토포르메이트 10㎖(91.4mmol)의 메탄올 10㎖ 용액 중에 냉각 교반하에 삼붕소 에틸에테르 착염 0.75㎖(6mmol)을 가하고, 실온에서 교반했다. 85시간 후, 삼붕소 에틸에테르 착염 0.75㎖(6mmol)을 추가하고, 다시 20시간 교반했다.
빙냉하, 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트 :메틸렌클로라이드= 1:20)로 정제하여 83mg(수율 6.8%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8
4-메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 8)의 합성:
3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 1.97g(10mmol), p-톨루엔술폰산·모노하이드레이트 500mg(2.6mmol), 메틸 오르토포르메이트 20㎖ 및 메탄올 20㎖의 혼합물을 3시간 환류했다. 용매를 증류하고 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 에틸아세테이트= 40:1)로 정제하여 2.06g(수율 97%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물9)의 합성 :
화합물 8, 1.50g(7.1mmol), 10% 팔라듐-탄소 300mg의 에탄올 70㎖ 현탁액을 수소 개스 분위기하에서 24시간, 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 에틸아세테이트= 10:1)로 정제하여 1.5g(수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10
2-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드
에틸렌아세탈 (화합물 10)의 합성 :
60% 수소화나트륨 440mg(11mmol)의 DMF 20㎖ 현탁액 중에 빙냉교반하에 3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 2.41g(10mmol)의 DMF 10㎖ 용액을 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 1시간 교반후, 냉각하고, 1-브로모-2-클로로에탄 2.86g(20mmol)의 DMF 10㎖ 용액을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트-벤젠(3:1 V/V)을 가하고, 유기층을 5% 시트르산 수용액, 물 (2회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:1)로 정제하여 2.55g(수율 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
2-(3-클로로에틸)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드
에틸렌아세탈(화합물 11)의 합성:
60% 수소화나트륨 2.20g(50mmol)의 DMF 100㎖ 현탁액 중에 빙냉 교반하에 3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 12.06g(50mmol)의 DMF 50㎖ 용액을 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 1시간 교반후, 냉각하고, 1,3-디클로로프로판 16.95g(150mmol)의 DMF 50㎖ 용액을 가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 실시예 10과 동일하게 후처리, 정제하여 13.41g(수율 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
2-(4-클로로에틸)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드
에틸렌아세탈(화합물 12)의 합성:
실시예 10에서 1-브로모-2-클로로에탄 대신에 동일 몰수의 1,4-디클로로부탄을 사용하여 실시예 10과 동일하게 후처리, 정제하여 2.53g(수율 76%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13
2-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 13)의 합성:
실시예 4의 화하물 547mg(2mmol), 60% 수소화나트륨 88mg(2.2mmol), 1-브로모-2-클로로에탄 574mg(4mmol) 및 DMF 12㎖를 사용하고, 실시예 10과 동일하게 후처리했다.
얻어진 조생성물을 에틸아세테이트로 재결정하여 533mg(수율 79%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14
2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 14)의 합성:
실시예 4의 화하물 10.94g(40mmol), 60%-수소화나트륨 1.76g(mmmol), 1-브로모-3-브로모프로판 18.89g (120mmol) 및 DMF 160㎖을 사용하고, 실시예 13과 동일하게 후처리, 정제하여 13.17g(수율 87%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15
2-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드 (화합물 15)의 합성:
60% 수소화나트륨 66mg(1.65 mmol)의 DMF 10mmol의 현탁액 중에 빙냉교반하에 화합물 5, 431mg(1.5mmol)의 DMF 10mmol용액을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간, 50℃에서 0.5시간 교반후, 냉각하고, 1-브로모-2-클로로에탄430mg(3mmol)의 DMF 10㎖ 용액을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액 50㎖을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 클로로포름)에 걸고, 얻어진 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 403mg(수율 77%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 16
2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드 (화합물 16)의 합성:
실시예 5의 화합물 1.15g(4mmol), 60% 수소화나트륨 176mg(4.4mmol), 1,3-디클로로프로판 1.36g(12mmol) 및 DMF 50㎖을 사용하고, 실시예 15와 동일하게 후처리했다.
잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:2)에 걸고, 얻어진 조생성물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 1.00g(수율 69%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17
2-(3-브로모프로필)-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 17)의 합성:
실시예 7의 화합물 83mg(0.34mmol), 1,3-디브로모프로판 683mg(3.4mmol) 및 탄산칼륨 97mg(0.70mmol)의 아세톤 5㎖ 현탁액을 4시간 환류했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:3)로 정제하여 112mg(수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18
2-(3-브로모프로필)-4-메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 18)의 합성:
실시예 8의 화합물 527mg(2.5mmol), 1,3-디브로모프로판 2.51g(12.5mmol) 및 탄산칼륨 690mg(5mmol)의 아세톤 37.5㎖ 현탁액을 2시간 환류했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:4)로 정제하여 706mg(수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19
2-(3-브로모프로필)-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드(화합물 19)의 합성:
실시예 9의 화합물 213mg(1mmol), 1,3-디브로모프로판 1.00g(5mmol) 및 탄산칼륨의 아세톤 10㎖ 현탁액을 4시간 환류했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:3)로 정제하여 294mg(수율 88%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20
2-(3-클로로프로필)-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 20)의 합성 :
실시예 9의 화합물 852mg (4mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 942mg(6mmol)및 탄산칼륨 1.10g(8mmol)의 아세톤 40㎖현탁액을 10시간 환류했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:2)로 정제하여 1.11g(수율95%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21
2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 (화합물 21)의 합성:
실시예 11의 화합물 318g(10mmol), 3규정 염산 40㎖ 및 메탄올 40㎖의 혼합물을 5시간 환류했다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔사에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 3:2)로 정제하여 2.66g(수율 97%)의 표제 화합물을 얻었다.
(별 법)
실시예 10에서 3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 대신에 3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1.97mg (10mmol)을, 1-브로모-2-클로로에탄 대신에 1-브로모-3-클로로프로판 4.72g(30mmol)을 각각 사용하여 실시예10과 동일하게 반응, 후처리, 정제하여 721mg(수율 26%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22
2-(3-클로로프로필)-4-히드록시이미노-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 22)의 합성 :
실시예 21의 화합물 1.64g(6mmol), 탄산나트륨 738mg(9mmol), 염산히드록시아민 625mg(9mmol) 및 메탄올 50㎖의 혼합물을 40시간 환류했다.
반응 혼합물을 감압농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:2)로 정제하여 1.51g(수율 87%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23
2-(3-클로로프로필)-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 23)의 합성 :
실시예 21의 화합물 1.09g(4mmol)의 에탄올 40㎖의 용액 중에 빙냉교반하에 수소화붕소나트륨 378mg(10mmol)을 소량씩 가한 후, 반응혼합물을 0℃에서 2시간, 실온에서 18시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압농축하고, 잔사에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:1)로 정정하여 1.03g(수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다.
(별 법)
4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 398mg(2mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 471mg(3mmol), 탄산칼륨 552mg(4mmol) 및 아세톤 20㎖의 혼합물을 10시간 환류했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사를실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 514mg(수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24
2-(3-클로로프로필)-4-에톡시-3,4,-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 24)의 합성 :
실시예 23의 화합물 130mg(0.47mmol)의 DMF 2㎖의 용액에 빙냉 교반하에 60% 수소화나트륨 23mg(0.57mmol), 요드화에틸 0.08㎖(0.94 mmol)을 차례로 가하고, 빙냉하 1시간, 다시 실온에서 1시간 교반했다.
반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 10% 시트르산 수용액(2회), 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:3)로 정제하여 125mg(수율 87%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25
4-벤질옥시-2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 25)의 합성 :
실시예 23의 화합물 138mg(0.50mmol)의 DMF 2㎖의 용액에 빙냉 교반하에 60% 수소화나트륨 24mg(0.60mmol), 브롬화벤질 0.12㎖(1.0mmol)을 차례로 가하고, 빙냉하 1시간, 다시 실온에서 1시간 교반했다. 실시예 24와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:4)로 정제하여 139mg(수율 76%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26
2-(3-클로로프로필)-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 26)의 합성:
실시예 23의 화합물 1.44g(5.2mmol), 트리에틸아민 3.03g(30mmol)의 메틸렌클로라이드 52㎖의 용액에 빙냉 교반하에 메탄술포닐클로라이드 1.2㎖(15mmol)를 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다.
반응 혼합물에 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 0.5N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 메틸렌클로라이드 100㎖와 에틸아세테이트 50㎖에 용해하고, 실리카 겔 50g을 가하고, 실온에서 17시간 교반후, 반응 혼합물을 여과했다. 고형물을 에틸아세테이트로 추출하고, 여액과 추출액을 합하고 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 에틸아세테이트= 20:1)로 정제하여 937mg(수율 70%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27
2-(3-클로로프로필)-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 27)의 합성:
실시예 26의 화합물 82mg(0.32mmol), 아세트산 3방울의 에탄을 10㎖의 용액에 10%팔라듐-탄소 20mg을 가하고, 수소개스 기류하 72시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:3)로 정제하여 73mg(수율 88%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28
2-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 28)의 합성:
화합물 11, 1.27g(4mmol), 1-페닐피페라진 2.60g(16mmol) 및 요드화나트륨 6.00g(40mmol)의 DMF 95㎖ 현탁액을 80℃에서 16시간 교반했다.
반응혼합물에 에틸아세테이트-벤젠(3:1 V/V) 400㎖를 가하고, 유기층을 반포화 탄산칼륨수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트)에 걸어 얻어진 조결정을 2-프로판올-이소프로필 에테르로 재결정하여 1.57g(수율 88%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 29
2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 29)의 합성:
화합물 10, 607mg(2mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 721mg (4mmol) 및 요드화나트륨 600mg(4mmol)의 아세토니트릴 30㎖ 현탁액을 16시간 환류했다.
반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 반포화 탄산칼륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 핵산=1:1 → 에틸아세테이트)로 정제하여 443mg (수율 49%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 30
2-[4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]부틸]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 30)의 합성:
화합물 10 대신에 화합물 12, 663mg(2mmol)을 사용하여 실시예 29와 동일하게 반응, 후처리, 정제하여 697mg(수율 73%)의 표제화합물을 얻었다.
실시예 31
2-[3-(4-디페닐메틸피페라진-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 31)의 합성:
화합물 11의 화합물 636mg(2mmol), 1-디페닐메틸피페라진 606mg(2.4mmol) 및 탄산칼륨 332mg(2.4mmol)의 아세토니트릴 30㎖현탁액을 40시간 환류했다. 실시예 22와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올; 클로로포름= 3:97)에 걸어 얻어진 조결정을 에탄올로 재결정하여 760mg(수율 71%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32
2-[3-(4-페닐피페라진)프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 32)의 합성:
화합물 11의 화합물 636mg(2mmol), 4-페닐피페라진 484mg(3mmol), 탄산칼륨 415mg (3mmol) 및 요드화나트륨 600mg(4mmol)의 아세토니트릴 30㎖ 현탁액을 13시간 환류했다.
실시예 29와 동일하게 후처리, 정제하여 693mg(수율 78%)의 표제 화합물을얻었다.
실시예 33
2-[3-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 33)의 합성.
실시예 11의 화합물 318mg(1mmol), 1-(3-메톡시페닐)피페라진 288mg(1.5mmol), 탄산칼륨 207mg(1.5mmol) 및 요드화나트륨 300mg(2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 17시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올; 클로로포름= 3:97)에 걸어 얻어진 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 326mg(수율 69%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34
2-[3-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 34)의 합성:
실시예 11의 화합물 318mg(1mmol), 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 264mg (1mmol), 탄산수소나트륨 420mg(5mmol) 및 요드화나트륨 300mg(2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 20시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올; 클로로포름= 1:99)로 정제하여 398mg(수율 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35
2-[3-[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 35)의 합성:
실시예 11의 화합물 318mg(1mmol), 1-(2-플루오로페닐)피페라진 염산염 217mg(1mmol), 탄산수소나트륨 336mg(4mmol) 및 요드화나트륨 300mg(2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 18시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 1:99)에 걸어 얻어진 조결정을 에틸아세테이트-헥산-에틸에테르로 재결정하여 233mg(수율 50%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 36
2-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 36)의 합성:
1-(2-플루오로페닐)피페라진 염산염 대신에 1-(3-플루오로페닐)피페라진 브롬화수소산염 261mg (1mmol)을 사용하여 실시예 35와 동일하게 반응, 후처리했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 클로로포름)로 정제하여 369mg(수율 80%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37
2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 37)의 합성:
1-(2-플루오로페닐)피페라진 염산염 대신에 1-(4-히드록시페닐)피페라진 브롬화 수소산염 259mg(1mmol)을 사용하여 실시예 35와 동일하게 반응, 후처리했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 3:97)로 정제하여 286mg(수율 62%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38
2-[3-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 38)의 합성:
1-(2-플루오로페닐)피페라진 염산염 대신에 1-(4-클로로페닐)피페라진 염산염 233mg(1mmol)을 사용하여 실시예 35와 동일하게 반응, 후처리했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 1:99)로 정제하여 434mg(수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39
2-[3-[4-(4-메탄술폰아미드페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 39)의 합성:
화합물 11, 159mg(0.5mmol), 4-(4-메탄술폰아미드페닐)피페라진 염산염 146mg(0.5mmol), 탄산수소나트륨 168mg(2mmol) 및 요드화나트륨 150mg(1mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 16시간 환류했다. 실시예 22와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 1:99→2:98→ 3:97)로 정제하여 133mg(수율 50%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40
2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥소란) 1,1-디옥시드 (화합물 40)의 합성:
화합물 11, 795mg(2.5mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페라진 염산염 609mg(2.5mmol), 탄산수소나트륨 804mg(10mmol) 및 요드화나트륨 750mg(5mmol)의 아세토니트릴 25㎖ 현탁액을 26시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 정제하여 1.02g(수율 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 41
2-[3-[4-(2,4-디플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 41)의 합성:
4-(4-메탄술폰아미드페닐)피페라진 염산염 대신에 4-(2,4-디플루오로벤조일)피페라진 염산염 157mg(0.6mmol)을 사용하여 실시예 39와 동일하게 후처리했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 15:1)로 정제하여 171mg(수율 68%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42
2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 42)의 합성:
화합물 10, 304mg(1mmol), 4-(6-플루오로-1,2,-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 264mg(1.2mmol), 탄산수소나트륨 168mg(2mmol) 및 요드화나트륨 300mg(2mmol)의 아세토니트릴 20㎖ 현탁액을 18시간 환류했다. 실시예22와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드. 메탄올= 30:1)로 정제하여 270mg (수율 55%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43
2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 43)의 합성:
화합물 11, 95mg(0.3mmol), 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 72mg(0.3mmol), 탄산수소나트륨 101mg(1.2mmol) 및 요드화나트륨 90mg(0.6mmol)의 아세토니트릴 7.5㎖ 현탁액을 22시간 환류했다. 실시예 22와 동일하게 후처리, 정제하여 128mg(수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44
2-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 44)의 합성:
화합물 11, 318mg(1mmol), 1-(1,2-벤조이속사졸-3-일)피페리딘 329mg (1.5mmol), 탄산칼륨 207mg(1.5mmol) 및 요드화나트륨 300mg(2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 1:99)로 정제하여 501mg (수율 100%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45
2-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 45)의 합성:
화합물 11, 159mg(0.5mmol), 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘 164mg(0.75mmol), 탄산칼륨 104mg(0.75mmol) 및 요드화나트륨 150mg(1mmol)의 아세토니트릴 10㎖ 현탁액을 15시간 환류했다. 실시예 22와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 1:19)에 걸어 얻은조결정을 클로로포름-에틸에테르로 재결정하여 204mg(수율 82%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46
2-[3-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸아세탈 (화합물 46)의 합성:
1-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 대신에 1-(2-피리딜)피페라진 245mg (1.5mmol)을 사용하여 실시예 44와 동일하게 반응, 후처리했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 2:98)로 정제하여 336mg (수율 76%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47
2-[3-[4-(4-피리미딜)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈(화합물 47)의 합성:
1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 대신에 1-(2-피리미딜)피페라진 2염산염 237mg(1mmol)을 사용하여 실시예 34와 동일하게 반응, 후처리했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 2:98)로 정제하여 390mg (수율 88%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 48
2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 48)의 합성:
화합물 14, 350mg(1mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 244mg(1mmol), 탄산수소나트륨 336mg(4mmol) 및 요드화나트륨 300mg(2mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 17시간 환류했다. 실시예 22와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올=97:3)로 정제하여 450mg (수율 86%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 49
2-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 49)의 합성:
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 대신에 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘 219mg(1mmol)을 사용하여 실시예 48과 동일하게 반응, 후처리, 정제하여 240mg(수율 45%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 50
2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 50)의 합성:
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 대신에 1-(4-히드록시페닐)피페라진 브롬화수소산염 259mg(1mmol)을 사용하여 실시예 48과 동일하게 반응, 후처리했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 이소프로필에테르= 97:3→ 19:1)에 걸어 얻어진 조결정을 아세토니트릴-이소프로필에테르로 재결정하여 270mg (수율 55%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 51
2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 51)의 합성:
화합물 13, 336mg(1mmol), 1-(4-플루오로벤조일)피페리딘 276mg(1.5mmol), 탄산수소나트륨 504mg(6mmol) 및 요드화나트륨 300mg(2mmol)의 아세토니트릴 15 ㎖ 현탁액을 44시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 1:1)에 걸어 얻어진 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 315mg(수율 66%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 52
2-[2-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]에틸]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 52)의 합성:
화합물 13, 168g(0.5mmol), 1-(4-히드록시페닐)피페리딘 브롬화수소산염 130mg(0.5mmol), 탄산수소나트륨 168mg(2mmol) 및 요드화나트륨 150mg(1mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 현탁액을 20시간 환류했다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 3:97)에 걸어 얻어진 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 78mg(수율 33%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 53
2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-1',3'-디티안) 1,1-디옥시드 (화합물 53)의 합성:
화합물 16, 364mg(1mmol), 1-(4-히드록시페닐)피페라진 브롬화수소산염 259mg(1mmol), 탄산수소나트륨 336mg(4mmol) 및 요드화나트륨 300mg(2mmol)의 아세토니트릴 20㎖ 현탁액을 사용하여 실시예 52와 동일하게 반응, 후처리하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 3:97)에 정제하여 337mg(수율 67%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 54
2-[2-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]에틸]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-1',3'-디티안) 1,1-디옥시드 (화합물 54)의 합성:
화합물 16 대신에 화합물 15, 350mg(1mmol)을 사용하여 실시예 53과 동일하게 반응, 후처리하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 3:97)에 걸어 얻어진 조결정을 아세토니트릴-이소프로필에틸로 재결정하여 100mg(수율 20%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 55
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4,4-디메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 55)의 합성 :
화합물 17, 112mg(0.3mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 81mg(0.45mmol), 탄산칼륨 83mg(0.6mmol)의 1,4-디옥산 10㎖ 현탁액을 90℃에서 15시간 교반했다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 메틸렌클로라이드= 1:30)로 정제하여 146mg(수율 99%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 56
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 56)의 합성 :
화합물 18, 664mg(2mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 432mg(2.4mmol), 탄산칼륨 552mg(4mmol)의 1,4-디옥산 30㎖ 현탁액을 13시간 환류했다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 40:1)로 정제하여 785mg(수율 91%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 57
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드(화합물 57)의 합성 :
화합물 19, 250mg(0.74mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 170mg(0.90mmol) 및 탄산칼륨 207mg(1.5mmol)의 1,4-디옥산 10㎖ 현탁액을 6시간 환류했다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 30:1)로 정제하여 303mg(수율 94%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 58
2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 58)의 합성:
화합물 20, 145mg(0.5mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페라진 182mg (0.75mmol), 탄산수소나트륨 168mg(2mmol) 및 요드화나트륨 150mg(1mmol)의 아세토니트릴 10㎖ 현탁액을 20시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 20:1)로 정제하여 220mg(수율 95%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 59
4-에톡시-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,1-벤조티아진 1,1-디옥시드(화합물 59)의 합성 :
화합물 24, 152mg(0.5mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 135mg(0.75mmol), 탄산수소나트륨 84mg(1.0mmol) 및 요드화나트륨 150mg(1mmol)의 아세토니트릴 10㎖ 현탁액을 19시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 30:1)로 정제하여 190mg(수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 60
2-[3-[4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-메톡시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 60)의 합성 :
화합물 20, 145mg(0.5mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 브롬화수소산염 155mg(0.6mmol), 탄산수소나트륨 168mg(2mmol) 및 요드화나트륨 150mg(1mmol)의 아세토니트릴 10㎖ 현탁액을 20시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 15:1)로 정제하여 70mg(수율 32%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 61
4-벤질옥시-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 61)의 합성 :
화합물 25, 109mg(0.3mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 81mg(0.45mmol), 탄산수소나트륨 50mg(0.6mmol) 및 요드화나트륨 90mg(0.6mmol)의 아세토니트릴 6㎖ 현탁액을 18시간 환류했다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 40:1)로 정제하여 120mg(수율 78%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 (화합물 62)의 합성 :
60% 수소화나트륨 480mg(12mmol)의 DMF 60㎖ 현탁액 중에 빙냉 교반하에 3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 에틸렌아세탈 2.42g(10mmol)의 DMF 20㎖ 용액을 가하고, 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 교반했다.
이어서, 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 3.85g(15mmol)의 DMF 20㎖ 용액을 가하고, 실온에서 58시간 교반했다. 실시예 28과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 핵산= 3:1 →1 에틸아세테이트)로 정제하여 4.30g(수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 63
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-[(4'R, 5'R)-디메틸-1',3'-디옥소란] 1,1-디옥시드 (화합물63)의 합성 :
60% 수소화나트륨 24mg(0.6mmol), 화합물 2,135mg (0.5mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 192mg(0.75mmol) 및 DMF 6㎖을 사용하여 실시예 22와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 20:1)로 정제하여 176mg(수율 72%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 64
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디옥산) 1,1-디옥시드 (화합물 64)의 합성 :
60% 수소화나트륨 185mg(4.63mmol), 화합물 1,987mg (3.86mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 1.49g(5.79mmol) 및 DMF 50㎖을 사용하여 실시예 62와 동일하게 반응, 후처리, 정제하여, 1.33g(수율 72%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 65
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피폐라진-1-일]프로필]-3,4-디 히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-옥사티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 65)의 합성 :
60% 수소화나트륨 96mg(2.4mmol), 화합물 3,515mg(2mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 770mg(3mmol) 및 DMF 25㎖를 사용하여 실시예 62와 동일하게 반응, 후처리, 정제하여 635mg(수율 66%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 66
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티오란) 1,1-디옥시드 (화합물 66)의 합성 :
60% 수소화나트륨 88mg(2.2mmol), 화합물 4,547mg(2mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 770mg(3mmol) 및 DMF 25㎖를 사용하여 실시예 62와 동일하게 반응, 후처리, 정제하여 950mg(수율 96%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 67
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드 (화합물 67)의 합성 :
60% 수소화나트륨 44mg(1.1mmol), 화합물 5,287mg(1mmol), 1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 385mg(1.5mmol) 및 DMF 20㎖을 사용하여 실시예 62와 동일하게 반응시켰다.
반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 클로로포름)로 정제하여 442mg(수율 87%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 68
2-[2-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]에틸]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-스피로-2'-(1',3'-디티안) 1,1-디옥시드 (화합물 68)의 합성 :
1-(3-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 대신에 1-(2-클로로에틸)-4-(4-플루오로페닐)피페라진 364mg(1.5mmol)을 사용하여 실시예67과 동일하게 반응시켰다.
실시예 51과 동일하게 후처리, 정제하여 247mg(수율 50%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 69
4,4-비스(에틸티오)-2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 69)의 합성 :
화합물 3 대신에 화합물 6,607mg(2mmol)을 사용하여 실시예 65와 동일하게 반응, 후처리, 정제하여 814mg(수율 78%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 70
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 (화합물 70)의 합성 :
화합물 6,923mg(2mmol), 3N 염산 25㎖ 및 메탄올 25㎖의 혼합물을 2시간 환류하였다. 반응혼합물을 감압농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액 200㎖을 가하고,클로로포름으로 추출했다.
유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트: 헥산= 2:1)로 정제하여 772mg(수율 92%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 71
2-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드(화합물 71)의 합성 :
화합물 62 대신에 화합물 28, 887mg(2mmol)을 사용하여 실시예70과 동일하게반응, 후처리, 정제하여 719mg(수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 72
2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진-4-온 1,1-디옥시드 (화합물 72)의 합성 :
화합물 40, 600mg(1.2mmol), 3규정 염산 5㎖ 및 메탄올 5㎖의 혼합물을 1.5시간 환류하였다. 실시예70과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메틸렌클로라이드: 메탄올= 30:1)로 정제하여 483mg(수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 73
4-히드록시이미노-2-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드(화합물 73)의 합성 :
화합물 22, 230mg(0.797mmol), 1-페닐피페라진 517mg(3.19mmol) 및 요드화나트륨 1.19g(7.97mmol)의 DMF 20㎖ 현탁액을 80℃에서 16시간 교반했다. 실시예 62와 동일하게 후처리, 정제하여 239mg(수율 72%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74
2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-히드록시이민-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 74)의 합성 :
화합물 22, 722mg(2.5mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 609mg (2.5mmol), 탄산수소나트륨 840mg(10mmol) 및 요드화나트륨 749mg(5mmol)의 아세토니트릴 10㎖ 현탁액을 24시간 환류했다.
반응 혼합물을 감압농축하고, 잔사에 반포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조후, 감압 농축했다. 얻어진 고형물을 메탄올로 세정후, 아세토니트릴로 재결정하여 533mg(수율 46%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 75
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필]-4-히드록시이미노-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드(화합물 75)의 합성 :
화합물 70, 1.25mg(3mmol), 염산히드록실아민 417mg(6mmol), 탄산나트륨 492mg(6mmol)의 메탄올 30㎖ 용액을 3시간 환류했다. 실시예 22와 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 3:97)로 정제하여 1.27g(수율 98%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 76
2-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리디노]프로필]-4-히드촉시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 76)의 합성 ;
화합물 22 대신에 화합물 23, 689mg(2.5mmol)을 사용하여 실시예 74와 동일하게 반응시켰다. 실시예 31과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리라 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 메탄올: 클로로포름= 7.5:92,5)로 정제하여 818mg(수율 92%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 77
2-[3-[4-(4-를루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-4-히드록시-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드(화합물 77)의 합성 :
화합물 70, 209mg(0.5mmol)의 에탄올 30㎖ 용액 중에 빙냉하에 수소화붕소나트륨 300mg(7.9mmol)을 소량씩 가했다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 실온에서 16시간 교반했다.
실시예 23과 동일하게 후처리하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트)로 정제하여 201mg(수율 96%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 78
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 78)의 합성 :
화합물 26, 69mg(0,27mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 58mg(0.32mmol), 탄산수소나트륨 45mg(0.54mmol) 및 요드화나트륨 81mg(0.54mmol)의 아세토니트릴 5㎖ 현탁액을 20시간 환류했다. 실시예63과 동일하게 후처리, 정제하여 97mg(수율 89%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 79
2-[3-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]프로필]-3,4-디히드로-2H-1,2-벤조티아진 1,1-디옥시드 (화합물 79)의 합성 :
화합물 27, 73mg(0.28mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 60mg(0.34mmol), 탄산수소나트륨 47mg(0.56mmol) 및 요드화나트륨 84mg(0.56mmol)의 아세토니트릴 5㎖을 사용하여 실시예 78과 동일하게 반응, 후처리, 정제하여 108mg(수율 96%)의 표제 화합물을 얻었다.
상기 각 실시예에서 얻어진 화합물의 구조식 및 물성치를 표 1에 나타낸다.
시험예
본 발명 화합물에 대하여 그의 항세로토닌 (5-HT) 작용과 항 α1작용을 아래에 나타낸 시험방법에 의해 조사했다. 대표적인 화합물에 대한 결과를 표 2에 나타낸다.
(1) 항세로토닌 작용 (항 5-HT 작용) :
하트레이 숫컷 모르못트 (체중 300∼500 g)의 상부 장간막 동맥을 적출하고, 나선상으로 절단한 표본을 95% O2+5% CO2의 혼합개스로 포화한 37℃ 타이로드액을 넣은 마그너스 관내에 0.3 g의 부하를 걸어 현수하고, 등척성 트랜스듀셔(신코사제, UL-10) 및 압력용 프리앰프(신코사제, DSA-605A)를 사용하여 장력변화를 측정하고, 펜 기록 레코더(내쇼날사제, VP-6537A)상에 기록했다. 10-5M의 세로토닌(5-HT)에 의한 수축을 100%로서, 피험약 존재시 (10-7M, 10-6M)의 10-5M의 5-HT에 의한 수축률을 구하고, 이를 5-HT작용으로 했다.
(2)항 α1의 작용 :
하트레이계 숫컷 모르못트 (체중 300∼500 g)의 뇌의 대동맥을 적출하고, 나선상으로 절단한 표본을 95% O2+5% CO2의 혼합개스로 포화한 37℃ 타이로드액을 넣은 마그너스 관내에 1 g의 부하를 걸어 현수하고, 등척성 트랜스듀서(니혼고덴제, TB-612J) 및 압력용 프리앰프(니혼고덴제, AP-620G)를 사용하여 장력변화를 측정하고, 열기록 레코더(니혼고덴제, WT-647G) 상에 기록했다.
10-5M의 노르에피네프린(NE)에 의한 지속적인 수축을 100%로서, 피검약첨가시 (10-8M, 10-7M)의 수축율을 구하고, 이를 항α1작용으로 하였다.
(결과)
*2염산염을 시험화합물로서 사용했다.
본 발명의 벤조티아진 유도체(I) 및 그의 염은 강력한 세로토닌-2 차단작용을 가지며, 또한 α1차단작용에 대한 선택성이 우수하며, 또한 안정성이 높은 것이다. 따라서, 본 발명에 의하면, 세로토닌-2 수용체 길항작용을 이용하는 약제, 예를들면 허혈성 심질환, 뇌혈관 장해, 말초순환장해 등의 순환기계 질환 치료제를 제공할 수 있다.

Claims (27)

  1. 다음 일반식 (I)
    [식중, 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,
    Z는 점선이 결합을 나타내는 경우, 다음 기의 하나
    (여기서, R1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬기, 할로겐원자 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C1-4알킬기; 또는 C7-22아르알킬기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C7-22아르알킬기를 나타낸다.)
    를 나타내고, 점선이 결합을 나타내지 않는 경우, 다음 기의 어느 하나
    (여기서, R2는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬기, 할로겐원자 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C1-4알킬기; C6-14아릴기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C6-14아릴기; 또는 C7-22아르알킬기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C7-22아르알킬기를 나타내고, R3는 수소원자; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬기, 할로겐원자 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C1-4알킬기; C6-14아릴기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C6-14아릴기; 또는 C7-22아르알킬기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C7-22아르알킬기를 나타내고, R4는 수소원자; 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬기, 할로겐원자 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C1-4알킬기, 또는 C7-22아르알킬기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C7-22아르알킬기를 나타내고, X1, X2및 X3는 각각 독립하여 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, G는 에틸렌기를 나타내고,
    A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10알킬렌기, 또는 하나이상의 할로겐원자로 치환된 C2-10알킬렌기를 나타내고,
    Y는 CH 또는 질소원자를 나타내며, Y가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, B는 카르보닐기를 나타내고, Y가 질소원자를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내고, n은 2 또는 3을 나타내고, B는 -CHR7- (여기서, R7은 C6-14아릴기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 치환된 C6-14아릴기를 나타낸다)를 나타내고,
    E1, E2는 각각 독립하여, 수소원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
    D는 단환 또는 2환이며, 산소원자, 유황원자 및 질소원자로 이루어진 군에서 선택된 3개 또는 그 이하를 함유하는 C6-28방향족 탄화수소, 또는 방향족 복소환기(이들기는 할로겐원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C6-14아릴기, C7-22아르알킬기, C7-22아르알콕시기, C1-4알킬기 부분을 갖는 알킬술포닐아미노기; 히드록시기로 치환된 것을 포함하며, 여기서 C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C6-14아릴기의 치환체로서는 할로겐원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기이다)를 나타낸다. 다만, E1, E2가 수소원자를 나타내고, n이 2이며, Y가 CH이고, B가 메틸렌기이고, m이 1이며, Z가 카르보닐기이며, A가 비치환의 C2또는 C3알킬렌기인 경우, D는
    (식중, 벤질환은 비치환 또는 할로겐으로 치환되어 있는 것이다)를 나타내지 않는다. ]
    로 표시되는 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, Z가 다음 기
    (식중, G, X2및 X3는 전술한 바와 같다)
    인 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서, Z가 다음 기
    인 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  4. 제 1항에 있어서, Z가 다음 기
    인 벤죠티아진 유도체 또는 그의 염.
  5. 제 1항에 있어서, Z가 다음 기
    (식중, R4는 전술한 바와 같다)
    인 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  6. 제 1항에 있어서, Z가 다음 기
    (식중, R1는 전술한 바와 같다)
    인 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  7. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항에 있어서, A가 트리에틸렌기인 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  8. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항에 있어서, Y가 CH n이 2, B가 카르보닐기, m이 0 또는 1 및 D가 비치환 페닐기 또는 치환 페닐기인 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  9. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6항에 있어서, Y가 질소원자, n이 2, m이 0 및 D가 비치환 페닐기 또는 치환 페닐기인 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  10. 제 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 6항에 있어서, E1및 E2가 각각 수소원자를 나타내는 벤조티아진 유도체 또는 그의 염.
  11. 일반식(II)
    [식중, 점선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고,
    Z1은 점선이 결합을 나타내는 경우, 기
    (여기서, R1은 전술한 바와 같다)를 나타내고, 또한 점선 결합이 존재하지 않은 경우, 다음의 어느 하나의 기
    (여기서, R'1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬기, 할로겐원자 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C1-4알킬기를 나타내고, R'3는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬기, 할로겐원자 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C1-4알킬기; C6-14아릴기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C6-14아릴기; 또는 C7-22아르알킬기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C7-22아르알킬기를 나타내고, G, R2, X1, X2및 X3는 전술한 바와 같다)를 나타낸다]
    로 표시되는 화합물에 일반식 (III)
    (식중, A는 전술한 바와 같고, W 및 W'는 같거나 다른 것으로서, 아미노기와 용이하게 교환할 수 있는 기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식 (IV)
    (식중, A, W 및 Z1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식 (V)
    (식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)
    (식중, A, B, D, E1, E2, Y, Zl, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  12. 일반식(II)
    (식중, Z1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물에 일반식(VI)
    (식중, A, B, D, E1, E2, W, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)
    (식중, A, B, D, E1, E2, Y, Z1, m및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  13. 일반식(Ib)
    [식중, Z2는 기
    (여기서, G, R2, X1, X2및 X3은 전술한 바와 같다)
    를 나타내고, A, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다]
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 Z2를 카르보닐기로 변환시킴을 특징으로 하는 일반식(Ic)
    (식중, A, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  14. 일반식(Id)
    [식중, B'는 Y는 CH 또는 질소원자를 나타내며, Y가 CH를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내고, n은 1 또는 2를 나타내며, B'는 카르보닐기를 나타내고, Y가 질소원자를 나타내는 경우, m은 0 또는 1을 나타내고, n은 2 또는 3을 나타내고, B'는 -CHR7- (여기서, R7은 C6-14아릴기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 치환된 C6-14아릴기를 나타낸다)를 나타내고,
    A, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다]
    로 표시되는 벤조티아진 유도체에 일반식(VII)
    (식중, R3은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체를 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ie)
    (식중, A, B', D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  15. 일반식(Id)
    (식중, A, B', D, E1, E2, V, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체를 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(If)
    (식중, A, B', D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  16. 일반식(VIII)
    (식중, A 및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물에 일반식(VII)
    (식중, R3은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체를 반응시켜 일반식(IX)
    (식중, R3은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)
    (식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ig)
    (식중, A, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  17. 일반식(VIII)
    (식중, A 및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(X)
    (식중, A 및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)
    (식중, B, D, E1, E2, Y, m및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ih)
    (식중, A, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  18. 일반식(X)
    (식중, A 및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물에 일반식(XI)
    (식중, R8은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-4알킬기, 할로겐원자 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C1-4알킬기; 또는 C7-22아르알킬기 또는 할로겐원자, C1-4알킬기 및 C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1이상의 기로 치환된 C7-22아르알킬기를 나타내고, W"는 탈리기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식 (XII)
    (식중, A, R8및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)
    (식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ii)
    (식중, R8, A, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  19. 일반식(X)
    (식중, A 및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 탈수처리하여 일반식(XIII)
    (식중, A 및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식 (V)
    (식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ij)
    (식중, A, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법.
  20. 일반식(XIII)
    (식중, A 및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 환원하여 일반식(XIV)
    (식중, A 및 W는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 일반식(V)
    (식중, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 함질소 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ik)
    (식중, A, B, D, E1, E2, Y, m 및 n은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조법
  21. 일반식(XV)
    로 표시되는 화합물에 일반식(XVI)
    (식중, R1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(XVII)
    (식중, R1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물의 제조법.
  22. 일반식 (XVIII)
    (식중, R'1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(XIX)
    (식중, R'1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물의 제조법.
  23. 일반식(XVII)
    (식중, R'1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 청구항 1의 화합물의 제조를 위한 중간체.
  24. 일반식(XX)
    (식중, R'8은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 청구항 1의 화합물의 제조를 위한 중간체.
  25. 일반식(XXI)
    (식중, A, W 및 Z는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 청구항 1의 화합물의 제조를 위한 중간체.
  26. 청구항 1 기재의 벤조티아진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 세로토닌-2수용체 길항약.
  27. 청구항 1 기재의 벤조티아진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는순환기계 질환치료제.
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