DE69433005T2 - Benzothiazinderivate - Google Patents

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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Benzothiazinderivate. Genauer befasst sich diese Erfindung mit Benzothiazinderivaten und Salzen davon, wobei die Derivate und Salze nützlich sind zur Verhütung oder Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen wie Angina pectoris, Arrhythmien, Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz und post-PTCA Restenose, cerebralvaskulären Störungen wie Hirninfarkt und cerebralen Folgererscheinungen nach subarachnoidaler Hämorrhagie und/oder peripheren Kreislaufstörungen wie Arteriosclerosis obliterans, Raynaud Krankheit, Bürger Krankheit und Thrombophlebitis; mit ihrem Herstellungsverfahren; und mit Therapeutika für Kreislauferkrankungen, wobei die Therapeutika diese als wirksame Bestandteile enthält.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Serotonin ist eine in Thrombozyten, die ein Bestandteil des Blutes sind, reichlich enthaltene Verbindung, und sie wirkt im zentralen Nervensystem als ein Neurotransmitter. Sie wird in Thrombozyten unter Stimulierung durch Thromboxan A2, ADP, Collagen freigesetzt und wirkt synergistisch auf verschiedene Thrombozytenaggregationsfaktoren und Vasokonstriktoren durch die Aktivierung von Serotonin-2-Rezeptoren in den Thrombozyten und den Zellen der vaskulären glatten Muskulatur, wodurch eine starke Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion induziert wird [P.M. Vanhoutte, "Journal of Cardiovascular Pharmacology", Bd. 17 (Supple. 5), S6–S12 (1991)].
  • Serotonin ist auch dafür bekannt, die Proliferation der Zellen der vaskulären glatten Muskulatur zu potenzieren [S. Araki et al., "Atherosklerose", Bd. 83, p29–p34 (1990)]. Es ist erörtert worden, dass, insbesondere wenn Endothelzellen verletzt sind, wie bei der Arteriosklerose oder dem Myokardinfarkt, die vasokonstriktorische Wirkung und die thrombusbildende Wirkung des Serotonins gereizt wird, wodurch die Blutversorgung für myokardiale, cerebrale und periphere Organe vermindert oder sogar gestoppt wird [P. Golino et al., "The New England Journal of Medicine", Bd. 324, Nr. 10, p641–p648 (1991), Y. Takiguchi et al., "Thrombosis and Haemostasis", Bd. 68 (4), p460–p463 (1992), A.S. Weyrich et al., "American Journal of Physiology", Bd. 263, H349–H358 (1992)].
  • Unter dem Eindruck derartiger Wirkungen des Serotonins oder der Serotonin-2-Rezeptoren werden zur Zeit verschiedene Versuche unternommen, einen Serotonin-2-Rezeptorantagonist als ein Pharmazeutikum für ischämische Erkrankungen des Herzens, des Gehirns und peripherer Gewebe zu verwenden.
  • Ketanserin, das als hypotoner Arzneistoff therapeutisch verwendet wird, ist als eine Verbindung bekannt, die antagonistische Wirkung gegen einen Serotonin-2-Rezeptor aufweist. Ketanserin weist eine starke antagonistische Wirkung gegen einen Sympathikusnerv α1-Rezeptor und auch gegen Histamin 1- und Dopaminrezeptoren auf, zusätzlich zu der antagonistischen Wirkung gegen Serotonin-2-Rezeptoren, so dass es das potenzielle Problem gibt, übermäßige hypotone Wirkung, neuroleptische Wirkung oder dergleichen zu entwickeln, wenn es in der Behandlung von ischämischen Erkrankungen des Herzens oder bei peripherer Kreislaufstörung angewendet wird. Ketanserin ist deshalb nicht bevorzugt.
  • Zusätzlich sind mehrere Verbindungen einschließlich Sarpogrelat bekannt, von denen bekannt ist, dass sie eine antagonistische Wirkung auf den Serotonin-2-Rezeptor aufweisen. Diese sind jedoch mit Problemen der Wirksamkeit, der Selektivität zu anderen Rezeptoren, Toxizität, Nebenwirkungen begleitet. Infolgedessen gibt es noch viel Raum für Verbesserungen.
  • Offenbarung der Erfindung
  • In Anbetracht der vorstehenden Umstände synthetisierten die Erfinder verschiedene Verbindungen und untersuchten ihre pharmakologischen Wirkungen. Als ein Ergebnis wurde gefunden, dass bestimmte Benzothiazinderivate eine starke antagonistische Wirkung auf den Serotonin-2-Rezeptor aufweisen, in der antagonistischen Wirkung auf verschiedene Rezeptoren ausgezeichnet in der Selektivität auf einen Serotonin-2-Rezeptor sind, insbesondere in der Selektivität auf einen Serotonin-2-Rezeptor in der antagonistischen Wirkung gegen α1-Rezeptoren, und eine niedrige Toxizität aufweisen, was zum Abschluss der vorliegenden Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung wurde basierend auf den vorstehend beschriebenen Entdeckungen vervollständigt. Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Benzothiazinderivat bereitzustellen, dargestellt durch die folgende Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei die gestrichelte Linie die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Bindung anzeigt, und wenn die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Bindung anzeigt, Z einen der folgenden Reste darstellt:
    Figure 00030002
    in denen R1 einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest darstellt, jedoch wenn die gestrichelte Linie die Abwesenheit der Bindung anzeigt, Z einen der folgenden Reste darstellt:
    Figure 00030003
    in denen R2 einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest darstellt, R4 ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest darstellt, X1, X2 und X3 jeweils unabhängig voneinander ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom darstellen, G eine Ethylengruppe darstellt.
  • A stellt einen C2-C10-Alkylenrest, einen C4-C10-Alkenylenrest oder einen C4-C10-Alkinylenrest dar, von denen alle verzweigt oder geradkettig sein können und durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können. Y stellt CH oder ein Stickstoffatom dar, und wenn CH darstellt, steht m für 0 oder 1, n für 1 oder 2, B stellt einen Carbonylrest dar, wenn jedoch Y ein Stickstoffatom darstellt, steht m für 0 oder 1, n für 2 oder 3, stellt B einen -CHR7-Rest dar, in dem R7 einen Alkylrest, einen C1-C14-Arylrest darstellt, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C14-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann.
  • E1 und E2 stellen jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-C4-Alkylrest dar, und D stellt einen aromatischen C6-28-Kohlenwasserstoffrest oder einen aromatischen heterocyclischen Rest dar, der monocyclisch oder bicyclisch ist und drei oder weniger Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthält, wobei der aromatische Kohlenwasserstoffrest oder der aromatische heterocyclische Rest mit Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten, C1-C4-Alkoxyresten, C6-14-Arylresten, C7-C22-Aralkylresten, C7-22-Aralkyloxyresten, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxylresten, Alkoxycarbonylresten mit einer C1-6-Alkoholeinheit, Niederalkylsulfonylaminoresten, mit einer C1-4-Alkyleinheit, Carbamoylresten und Hydroxylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten für die C1-4-Alkylreste, die C7-22-Aralkylreste und C6-14-Arylreste Halogenatome, C1-4-Alkylreste und/oder C1-4-Alkoxyreste sind, oder ein Salz davon, mit der Maßgabe, dass, wenn
    E1 und E2 ein Wasserstoffatom darstellen,
    n den Wert 2 hat,
    Y eine CH-Gruppe bedeutet,
    B eine Methylengruppe ist,
    m den Wert 1 hat,
    Z ein Carbonylrest ist,
    A eine unsubstituierte C2- oder C3-Alkylenbrücke ist, D nicht
    Figure 00050001
    darstellt, wobei der Benzylring unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert ist.
  • Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Herstellungsverfahren für das Benzothiazinderivat (I) oder sein Salz bereitzustellen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, einen Serotonin-2-Rezeptorantagonisten als Therapeutikum für Kreislauferkrankungen bereitzustellen, wobei der Antagonist das Benzothiazinderivat (I) oder sein pharmazeutisch verträgliches Salz als einen wirksamen Bestandteil enthält.
  • Die besten Methoden zur Umsetzung der Erfindung
  • In den Benzothiazinderivaten (I) der vorliegenden Erfindung bedeutet R1 verzweigte oder geradkettige C1-4-Alkylreste wie Methyl- und Ethylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor und Brom und/oder mit C1-4-Alkoxyresten wie Methoxy- und Ethoxygruppen substituiert sein können und C7-22-Aralkylreste, wie Benzyl- und Phenethylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor und Brom substituiert sein können; C1-4-Alkylreste wie Methyl- und Ethylgruppen; und/oder C1-4-Alkoxyreste, wie Methoxy- und Ethoxygruppen.
  • R2 bedeutet verzweigte oder geradkettige C1-4-Alkylreste wie Methyl- und Ethylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor und Brom und/oder mit C1-4-Alkoxyresten wie Methoxy- und Ethoxygruppen substituiert sein können; C6-14-Arylreste wie Phenyl- und Naphthylgruppen und C7-22-Aralkylreste wie Benzyl- und Phenethylgruppen, wobei jeder Rest mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor und Brom, mit C1-4-Alkylresten wie Methyl- und Ethylresten und/oder mit C1-4-Alkoxyresten wie Methoxy- und Ethoxygruppen substituiert sein kann. In diesem Fall schließen bevorzugte Beispiele des Restes R2X1 Methoxy-, Methylthio-, Ethoxy- und Ethylthiogruppen ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Restes:
    Figure 00060001
    schließen Reste ein, dargestellt durch die folgenden Formeln:
    Figure 00060002
    in denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome mit einer entsprechenden Anzahl von Halogenatomen wie Fluor, Chlor und Brom, mit Alkylresten, bevorzugt mit C1-4-Alkylresten wie Methyl- und Ethylgruppen, mit Arylresten, bevorzugt C6-14-Arylresten wie Phenyl- und Naphthylgruppen, mit Aralkylresten, bevorzugt C7-22-Aralkylresten wie Benzyl- und Phenethylgruppen und/oder mit Alkylidenresten, bevorzugt C1-4-Alkylidenresten wie Methyliden- und Ethylidenresten substituiert sein können.
  • R3 des NOR3-Restes bedeutet ein Wasserstoffatom, verzweigte oder geradkettige C1-4-Alkylreste wie Methyl- und Ethylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor und Brom und/oder mit C1-4-Alkoxyresten wie Methoxy- und Ethoxygruppen substituiert sein können, C6-14-Arylreste wie Phenyl- und Naphthylgruppen und C7-22-Aralkylreste wie Benzyl- und Phenethylgruppen.
  • Die beispielhaft aufgeführten Reste können mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor und Brom, mit C1-4-Alkylresten wie Methyl- und Ethylgruppen und/oder bevorzugt mit C1-4-Alkoxyresten wie Methoxy- und Ethoxygruppen substituiert sein.
  • R4 bedeutet ein Wasserstoffatom, verzweigte oder geradkettige C1-4-Alkylreste wie Methyl- und Ethylgruppen und C7-22-Aralkylreste wie Benzyl- und Phenethylgruppen. Jeder dieser beispielhaft aufgeführten Reste kann mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom, mit C1-4-Alkylresten wie Methyl- und Ethylgruppen und/oder mit C1-4-Alkoxyresten wie Methoxy- und Ethoxygruppen substituiert sein.
  • Bevorzugte Beispiele für den Rest Z sind
  • Figure 00070001
  • Besonders bevorzugte Beispiele des Restes Z sind
    Figure 00070002
    wobei G, R1, R2, R4, X1, X2 und X3 die vorstehende Bedeutung haben.
  • A bedeutet verzweigte oder lineare C2-10-Alkylenreste wie Ethylengruppen, Trimethylengruppen, Tetramethylengruppen, Pentamethylengruppen und Oktamethylengruppen, verzweigte oder geradkettige C4-10-Alkenylenreste wie 2-Butenylen und und 3-Pentenylen und verzweigte oder geradkettige C4-10-Alkinylenreste wie 2-Butinylen und 3-Pentinylen. Jeder dieser beispielhaft aufgeführten Reste kann durch ein oder mehrere Halogenatome wie Fluor, Chlor und Brom substituiert sein. Unter diesen sind Ethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppen besonders bevorzugt.
  • Der folgende Rest:
    Figure 00070003
    wobei E1, E2, Y und n die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert aufweisen, ist ein heterocyclischer Rest, der auf einer Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Homopiperazingruppe beruht, in der zwei oder weniger Wasserstoffatome an dem Ring mit C1-4-Alkylresten wie einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein können.
  • Wenn der Rest der vorstehenden Formel ein heterocyclischer Rest ist, der auf einer Pyrrolidin- oder Piperidingruppe, bevorzugt einer Piperidingruppe beruht, steht m für 0 oder 1, stellt B eine Carbonylgruppe dar.
  • Wenn der heterocyclische Rest ein Rest ist, der von einer Piperazin- oder Homopiperazingruppe, bevorzugt einer Piperazingruppe, geführt wird, steht m für 0 oder 1 (bevorzugt 0), stellt B eine Carbonylgruppe oder einen -CHR7-Rest dar (in dem R7 einen C6-14-Arylrest wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt).
  • Weiter kann R7 mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor und Brom, C1-4-Alkylresten wie Methyl- und Ethylgruppen und/oder bevorzugt C1-4-Alkoxyresten wie Methoxy- und Ethoxygruppen substituiert sein.
  • Unter diesen beispielhaft als B aufgeführten Resten sind substituierte oder unsubstituierte Phenylmethylenreste bevorzugt.
  • D bedeutet aromatische C6-28-Kohlenwasserstoffreste wie eine Phenylgruppe, in der eines oder mehrere der Wasserstoffatome substituiert sein kann, und eine Naphthylgruppe, in der eines oder mehrere der Wasserstoffatome substituiert sein kann. Andere bevorzugte Beispiele von D schließen aromatische heterocyclische Reste ein, bevorzugt solche, von denen jeder monocyclisch oder dicyclisch ist und drei oder weniger Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthält – wie Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzisothiazolyl-, Benzisoxazolyl-, Indazolyl- und Indolylgruppen, in denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome substituiert sein können.
  • Substituenten für die vorstehenden aromatischen Kohlenwasserstoffreste oder die aromatischen heterocyclischen Reste sind Halogenatome wie Fluor, Chlor und Brom; Alkylreste, bevorzugt C1-4-Alkylreste wie Methyl- und Ethylgruppen; Alkoxylreste, bevorzugt C1-4-Alkoxylreste wie Methoxy- und Ethoxygruppen; Arylreste, bevorzugt C6-14-Arylreste wie Phenyl- und Naphtylgruppen; Aralkylreste, bevorzugt C7-22-Aralkylreste wie Benzyl- und Phenethylgruppen; Aralkyloxyreste, bevorzugt C7-22-Aralkyloxyreste wie Benzyloxygruppen; Cyanogruppen; Nitrogruppen; Carboxylgruppen; Alkoxycarbonylreste (die bevorzugt eine C1-6-Alkoholeinheit aufweisen); Niederalkylsulfonylaminoreste (mit vorzugsweise einer C1-14-Alkyleinheit); Carbamoylreste; und Hydroxylgruppen.
  • Unter diesen Beispielen bevorzugte Beispiele des Restes D schließen Phenylgruppen ein, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkoxyresten und/oder Hydroxylgruppen substituiert sind; Benzisothiazolylreste, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind; Benzisoxazolylreste, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind; und Indazolylreste, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Besonders bevorzugt sind Phenylgruppen, die unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Fluoratomen, Methoxygruppen und/oder Hydroxylgruppen substituiert sind.
  • Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) weisen Isomere auf. Es sollte beachtet werden, dass all diese Isomere und Gemische davon in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind. Es können verschiedene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzothiazinderivate (I) verwendet werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Benzothiazinderivate zum Beispiel durch eines der folgenden Verfahren herzustellen.
  • Verfahren 1:
  • Unter den Benzothiazinderivaten (I) kann jede der Verbindungen (Ib), in denen Z durch einen Rest:
    Figure 00090001
    dargestellt ist, in Übereinstimmung mit jedem der in den folgenden Schemata gezeigten Verfahren synthetisiert werden.
  • (a) Die gewünschte Verbindung kann in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema durch Umsetzen der durch Formel (XXII) dargestellten Verbindung mit der durch Formel (III) dargestellten Verbindung erhalten werden, um die frühere Verbindung in die durch Formel (XXIII) dargestellte Verbindung umzuwandeln und dann durch Umsetzen der Verbindung (XXIII) mit einer durch Formel (V) dargestellten stickstoffhaltigen Verbindung oder einem Salz davon.
    Figure 00100001
    wobei A, B, D, E1, E2, Y, m und n die vorstehende Bedeutung haben; Z2 stellt einen der folgenden Reste dar:
    Figure 00100002
    in denen G, R2, X1, X2, und X3 die vorstehende Bedeutung haben; und W und W' gleich oder verschieden sein können und einzeln einen mit einer Aminogruppe leicht ersetzbaren Substituenten darstellen.
  • In der vorstehenden Umsetzung kann die Umwandlung von der Verbindung (XXII) zu der Verbindung (XXIII) bewirkt werden durch Behandeln der Verbindung (XXII) mit einer organischen oder anorganischen Base und dann indem veranlasst wird, dass die Verbindung (III) auf die Verbindung (XXII) einwirkt oder dass die Verbindung (III) auf die Verbindung (XXII) in Gegenwart einer derartigen Base einwirkt.
  • Beispiele der Reste W oder W' der Verbindung (III), die eliminative Substituenten und leicht mit einer Aminogruppe substituierbar sind, schließen Halogenatome wie Chlor und Brom, Alkylsulfonyloxyreste wie eine Methansulfonyloxygruppe und Arylsulfonyloxyreste wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe ein.
  • Beispielhafte organische oder anorganische Basen schließen Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin und Kalium-t-butoxid ein. Weiter schließen beispielhafte Lösungsmittel, die für die vorstehende Umsetzung nützlich sind, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon, Aceton, 2-Butanon und Toluol ein. Die Umsetzung wird von –78°C bis Rückflusstemperatur durchgeführt.
  • Um die Verbindung (Ib) durch Umsetzen der Verbindung (XXIII) mit der stickstoffhaltigen Verbindung (V) herzustellen, ist es nur erforderlich, die stickstoffhaltige Verbindung (V) oder ein Salz einer organischen oder anorganischen Säure davon mit der Verbindung (XXIII) umzusetzen, gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, Collidin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder Kalium-t-butoxid oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, gegebenenfalls nach Zugabe eines Alkaliiodids wie Kaliumiodid oder Natriumiodid bei 0°C bis 150 °C in dem vorstehend beispielhaft aufgeführten Lösungsmittel oder einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol.
  • Beispiele der stickstoffhaltigen Verbindung (V) schließen 1-Phenylpiperazin, 1-(2-Fluorphenyl)piperazin, 1-(3-Fluorphenyl)piperazin, 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazin, 1-(2-Chlorphenyl)piperazin, 1-(3-Chlorphenyl)piperazin, 1-(4-Chlorphenyl)piperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin, 1-(3-Methoxyphenyl)piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)piperazin, 1-(4-Methansulfonamidophenyl)piperazin, 1-(4-Cyanophenyl)piperazin, 1-(4-Carbamoylphenyl)piperazin, 1-(4-Methoxycarbonylphenyl)piperazin, 1-(2-Pyridyl)piperazin, 1-(2-Pyrimidyl)piperazin, 1-Benzylpiperazin, 1-Diphenylmethylpiperazin, 1-Cinnamylpiperazin, 1-Benzoylpiperazin, 1-(4-Benzyloxybenzoyl)piperazin, 1-(4-Hydroxybenzoyl)piperazin, 1-(2-Fluoryl)piperazin, 1-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)piperazin, 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin, 4-Phenylpiperidin, 4-Benzylpiperidin, α,α-Bis(4-fluorphenyl)-4-piperidinmethanol, 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin, 4-Benzoylpiperidin, 4-(4-Methoxybenzoyl)piperidin, 4-(4-Chlorbenzoyl)piperidin, 3-(4-Fluorbenzoyl)piperidin, 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin, 4-(6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)piperidin, 4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-piperidin, 3-Benzoylpyrrolidin, 3-(4-Fluorbenzoyl)pyrrolidin, 4-(4-Fluorphenoxy)piperidin, 4-[(4-Fluorphenyl)thio]piperidin, 4-[(4-Fluorphenyl)sulfinyl]piperidin, 4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]piperidin, 4-[Bis(4-fluorphenyll)methylen]piperidin und 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidinethylenacetal ein. Diese sind alle entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die leicht durch ein bekanntes Verfahren oder durch ein dem bekannten Verfahren ähnliches Verfahren hergestellt werden können.
  • Im übrigen sind unter den Verbindungen (XXII), die als Ausgangsmaterialien in der vorstehenden Umsetzung verwendet wurden, die Verbindungen neue Verbindungen außer denen, in denen Z2 ein Rest ist, dargestellt durch die folgende Formel:
    Figure 00120001
  • Jede dieser neuen Verbindungen kann aus einer bekannten Verbindung (XV) durch jedes der verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel ist es möglich, ein geeignetes Verfahren unter denen auszuwählen, die in "Protective Groups in Organic Synthesis" (geschrieben von T.W. Greene; John Wiley & Sons, Inc.) und dergleichen beschrieben sind. Das typische Beispiel schließt ein Verfahren ein, in dem R2X1H oder HX2-G-X3H wie nachstehend beschrieben veranlasst wird, auf die Verbindung (XV) in Gegenwart einer Säure einzuwirken,
    Figure 00120002
    wobei G, R2, X1, X2, X3 und Z2 die vorstehende Bedeutung haben.
  • (b) Die gewünschte Verbindung kann erhalten werden, indem veranlasst wird, dass die stickstoffhaltige Verbindung (VI) oder ein Salz davon auf die durch Formel (XXII) dargestellte Verbindung einwirkt in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema:
    Figure 00130001
    wobei A, B, D, E1, E2, W, Y, Z2, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • Die Umwandlung der Verbindung (XXII) zur Verbindung (Ib) kann durch Behandlung der Verbindung (XXII) mit einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden und dann, indem veranlasst wird, dass die Verbindung (VI) auf die so erhaltene Verbindung einwirkt, oder indem veranlasst wird, dass die Verbindung (VI) auf die Verbindung (XXII) in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base einwirkt. Die Umwandlung der Verbindung kann unter den gleichen Bedingungen bewirkt werden, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXII) zur Verbindung (XXIII) in Verfahren 1(a) gezeigten. In diesem Fall ist es auch möglich, bei Bedarf ein Alkaliiodid wie Kaliumiodid oder Natriumiodid zuzugeben. Im übrigen kann die Verbindung (VI) durch Umsetzen der Verbindung (V) mit der Verbindung (III) auf eine Weise, die per se auf dem Fachgebiet bekannt ist, synthetisiert werden.
  • Verfahren 2:
  • Unter den Benzothiazinderivaten (I) kann jede Verbindung (Ic), in der Z dargestellt ist durch eine Gruppe:
    Figure 00130002
    durch jedes der folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • (a) Die gewünschte Verbindung kann in Übereinstimmung mit dem folgenden Schema durch Umwandeln der Verbindung (XV) oder (XXIII) zur Verbindung (VIII) und dann Umsetzen der Verbindung (VIII) mit der in der Formel (V) dargestellten Verbindung erhalten werden:
    Figure 00140001
    wobei A, B, D, E1, E2, W, W', Y, Z2, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • Die Umwandlung der Verbindung (XV) zur Verbindung (VIII) kann unter den gleichen Bedingungen bewirkt werden, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXII) zur Verbindung (XXIII) in Verfahren 1(a) gezeigten. In einer anderen Ausführungsform kann die Umwandlung der Verbindung (XXIII) zur Verbindung (VIII) unter Verwendung eines in "Protective Groups in Organic Synthesis" (geschrieben von T.W. Greene; John Wiley and Sons Inc.) beschriebenen Verfahrens und dergleichen bewirkt werden. Zum Beispiel kann die Umwandlung der gewünschten Verbindung (VIII) durch Säurebehandlung der Verbindung (XXIII) durchgeführt werden, wenn in Z2 X1 ein Sauerstoffatom darstellt oder X2 und X3 beide ein Sauerstoffatom darstellen oder durch die Behandlung mit Quecksilber(II)chlorid, wenn auch in Z2 X1 ein Schwefelatom oder X2 und X3 beide ein Schwefelatom darstellen.
  • Die Umwandlung der Verbindung (VIII) zur Verbindung (Ic) kann unter den gleichen Bedingungen bewirkt werden, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXIII) zur Verbindung (Ib) in Verfahren 1(a) gezeigten.
  • (b) Die gewünschte Verbindung kann durch Ersetzen des Restes Z2 der Verbindung (Ib) mit einer Carbonylgruppe in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden
    Figure 00150001
    wobei A, B, D, E1, E2, Y, Z2, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • Die Umwandlung der Verbindung (Ib) zur Verbindung (Ic) kann unter den gleichen Bedingungen bewirkt werden, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXIII) zur Verbindung (VIII) in Verfahren 2(a) gezeigten.
  • Verfahren 3:
  • Unter den Benzothiazinderivaten (I) kann jede der Verbindungen (Ig) und (Ie), in denen Z durch einen Rest:
    Figure 00150002
    dargestellt ist, in Übereinstimmung mit jedem der folgenden Verfahren synthetisiert werden. Da, wo es eine zu einem Hydroxylamin oder einem Derivat davon (VII) oder zu einem Salz des Hydroxylamins oder zu dem Derivat in einer stickstoffhaltigen Verbindung reaktive Gruppe gibt, ist es erwünscht, das Verfahren (a) zu wählen.
  • (a) Jede Verbindung (Ig) kann in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden, indem ein Hydroxylamin oder ein Derivat davon, dargestellt durch die Formel (VII), oder ein Salz des Hydroxylamins oder des Derivates veranlasst wird, auf die durch Formel (VIII) dargestellte Verbindung einzuwirken und dann indem veranlasst wird, dass die stickstoffhaltige Verbindung (V) weiter einwirkt.
    Figure 00160001
    wobei A, B, D, E1, E2, R3, W, Y, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VIII) und dem Hydroxylamin oder seinem Derivat (VII) kann, falls notwendig, in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin, Collidin, DBU oder Natriumacetat oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid durchgeführt werden. Das Hydroxylamin oder sein Derivat (VII) können auch in Form des Salzes einer organischen oder anorganischen Säure verwendet werden.
  • Die Umsetzung wird bei 0°C bis Rückflusstemperatur durchgeführt, bevorzugt bei 0°C bis 100°C, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
  • Die Umwandlung der so erhaltenen Verbindung (IX) zur Verbindung (Ig) kann unter den gleichen Bedingungen, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXIII) zur Verbindung (Ib) in Verfahren 1 (a) gezeigten, durchgeführt werden.
  • (b) Jede Verbindung (Ie) kann in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden, indem veranlasst wird, dass ein Hydroxylamin oder ein Derivat davon (VII) oder ein Salz des Hydroxylamins oder des Derivats auf die Verbindung (Id) einwirkt:
    Figure 00170001
    B' hat die gleiche Bedeutung wie B und A, D, E1, E2, R3, Y, m und n haben die vorstehende Bedeutung. Die Umwandlung der Verbindung (Id) zur Verbindung (Ie) kann unter den gleichen Bedingungen bewirkt werden, wie den in der Umwandlung der Verbindung (VIII) zur Verbindung (IX) in Verfahren 3(a) gezeigten.
  • Verfahren 4:
  • Unter den Benzothiazinderivaten (I) kann jede Verbindung (Ih) und (If), in denen Z dargestellt ist durch die Gruppe:
    Figure 00170002
    durch eines der folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • Im übrigen ist es erwünscht, das Verfahren (a) auszuwählen, wenn es eine mit einem Reduktionsmittel in einer stickstoffhaltigen Verbindung (V) reaktive Verbindung gibt.
  • (a) Jede Verbindung (Ih) kann durch Reduzieren der durch die Formel (VIII) dargestellten Verbindung erhalten werden, um die Verbindung (X) zu erhalten und dann indem veranlasst wird, das die stickstoffhaltige Verbindung (V) auf die so erhaltene Verbindung einwirkt.
    Figure 00180001
    wobei A, B, D, E1, E2, W, Y, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • Die Umwandlung der Verbindung (VIII) zur Verbindung (X) kann durch Behandeln der durch die Formel (VIII) dargestellten Verbindung mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Tri-n-zinnhydrid in einem üblicherweise verwendeten Lösungsmittel bei –78°C bis Rückflusstemperatur, bevorzugt bei –20°C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Weiter kann die Umwandlung der Verbindung (X) zur Verbindung (Ih) unter den gleichen Bedingungen, wie den in der Umwandlung von Verbindung (XXIII) zur Verbindung (Ib) in Verfahren 1(a) gezeigten, bewirkt werden.
  • (b) Jede Verbindung (Id) kann durch Reduktion der Verbindung (Id) in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
    Figure 00190001
    wobei A, B', D, E1, E2, Y, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • Die Umwandlung der Verbindung (Id) zur Verbindung (If) kann unter den gleichen Bedingungen, wie den in der Umwandlung der Verbindung (VIII) zur Verbindung (X) gezeigten, in Übereinstimmung mit Verfahren 4(a) bewirkt werden.
  • Verfahren 5:
  • Unter den Benzothiazinderivaten (I) kann jede Verbindung (Il), in der Z dargestellt ist durch einen Rest:
    Figure 00190002
    in Übereinstimmung mit dem hier nachstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
  • Die gewünschte Verbindung kann in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema durch Umsetzen der durch Formel (XV) dargestellten Verbindung mit der durch Formel (XVI) dargestellten Verbindung erhalten werden, um die durch Formel (XVII) dargestellte Verbindung zu erhalten, durch Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit der durch Formel (III) dargestellten Verbindung, um die durch Formel (XXIV) dargestellte Verbindung zu erhalten, und dann indem veranlasst wird, dass eine stickstoffhaltige, durch Formel (V) dargestellte Verbindung auf die Verbindung (XXIV) einwirkt.
    Figure 00200001
    wobei A, B, D, E1, E2, R1, W, W', Y, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • In der vorstehenden Umsetzung kann die Umwandlung der Verbindung (XV) zur Verbindung (XVII) bewirkt werden, indem veranlasst wird, dass die Verbindung (XVI) auf die Verbindung (XV) in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid·Ether-Komplex, Amberlite 15 und dergleichen einwirkt.
  • Beispiele von in der vorstehenden Umsetzung verwendbaren Lösungsmitteln schließen Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol ein. Die Umsetzung wird bei –78°C bis Rückflusstemperatur durchgeführt.
  • Die Umwandlung der Verbindung (XVII) zur Verbindung (Il) kann unter den gleichen Bedingungen, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXII) zur Verbindung (Ib) in Verfahren 1(a) gezeigten, bewirkt werden.
  • Verfahren 6:
  • Unter den Benzothiazinderivaten (I) kann jede Verbindung (Ii), in der Z dargestellt ist durch einen Rest:
    Figure 00210001
    in Übereinstimmung mit dem hier nachstehend beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
  • Die durch die Formel (Ii) dargestellte Verbindung kann in Übereinstimmung mit dem nachstehend gezeigten Reaktionsschema erhalten werden, (1) durch Reduzieren der durch Formel (XXV) dargestellten Verbindung zu der durch Formel (XX) dargestellten Verbindung und durch Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit der durch Formel (III) dargestellten Verbindung, um die Verbindung (XII) zu erhalten, oder (2) durch Umsetzen der durch Formel (X) dargestellten Verbindung mit der durch Formel (XI) dargestellten Verbindung, um die Verbindung (XII) zu erhalten, und dann durch Umsetzen der so erhaltenen Verbindung (XII) mit einer stickstoffhaltigen, durch Formel (V) dargestellten Verbindung.
  • In diesem Fall ist es erwünscht, ein geeignetes Verfahren aus den Verfahren (1) und (2) gemäß der Art des Restes R8 auszuwählen.
    Figure 00220001
    wobei A, B, D, E1, E2, R8, W, W', W'', Y, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • In der vorstehenden Umsetzung kann die Umwandlung der Verbindung (XXV) zur Verbindung (XX) durch Behandeln der Verbindung (XXV) mit Wasserstoffgas in einem üblicherweise verwendeten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff oder Platin bei –78°C bis Rückflusstemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
  • Die Umwandlung der Verbindung (XX) zur Verbindung (XII) kann unter den gleichen Bedingungen, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXII) zur Verbindung (XXIII) in Verfahren 1(a) gezeigten, bewirkt werden.
  • Die Umwandlung der Verbindung (X) zur Verbindung (XII) kann durch Behandeln der Verbindung (X) mit einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, und dann indem veranlasst wird, dass die Verbindung (XI) auf die so erhaltene Verbindung einwirkt, oder indem veranlasst wird, dass die Verbindung (XI) auf die Verbindung (X) in Gegenwart einer derartigen Base einwirkt.
  • Beispiele für den Rest W'' der Verbindung (XI), der ein eliminativer Substituent ist, schließen Halogenatome wie Chlor und Brom, Alkylsulfonyloxyreste wie eine Methansulfonyloxygruppe und Arylsulfonyloxyreste, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe ein.
  • Ferner schließen beispielhafte anorganische oder organische Basen, die in der vorstehenden Umsetzung verwendbar sind, Natriumhydrid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid und Kalium-t-butoxid ein. Beispielhafte, in der vorliegenden Erfindung verwendbare Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon und Toluol ein. Die Umsetzung kann bei –78°C bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Umwandlung der Verbindung (XII) zur Verbindung (Ii) kann unter den gleichen Bedingungen, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXIII) zur Verbindung (Ib) in Verfahren 1(a) gezeigten, bewirkt werden.
  • Verfahren 7:
  • Unter den Benzothiazinderivaten (I) kann jede Verbindung (Ij), in der Z dargestellt ist durch eine Gruppe:
    Figure 00230001
    in Übereinstimmung mit dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • Die durch Formel (Ij) dargestellte Verbindung kann in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden, indem die durch Formel (X) dargestellte Verbindung einer Dehydratisierung unterzogen wird, um sie in die durch Formel (XIII) dargestellte Verbindung umzuwandeln, und dann indem veranlasst wird, dass eine stickstoffhaltige, durch Formel (V) dargestellte Verbindung auf die so erhaltene Verbindung einwirkt.
    Figure 00240001
    wobei A, B, D, E1, E2, W, Y, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • In der vorstehenden Umsetzung kann die Umwandlung der Verbindung (X) zur Verbindung (XIII) bewirkt werden, indem veranlasst wird, dass Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid und eine Base wie Triethylamin, Pyridin oder Collidin auf die Verbindung (X) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Toluol einwirken, und dann durch Behandeln des so erhaltenen Produkts mit der vorstehend beschriebenen Base oder Kieselgel bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur.
  • Die Umwandlung der Verbindung (XIII) zur Verbindung (Ij) kann unter den gleichen Bedingungen bewirkt werden, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXIII) zur Verbindung (Ib) in Verfahren 1(a) gezeigten.
  • Verfahren 8:
  • Unter den Benzothiazinderivaten (I) kann jede Verbindung (Ik), in der Z dargestellt ist durch eine Gruppe:
    Figure 00240002
    in Übereinstimmung mit dem folgenden Verfahren synthetisiert werden.
  • Die durch Formel (Ik) dargestellte Verbindung kann in Übereinstimmung mit dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden durch Reduzieren der durch Formel (XIII) dargestellten Verbindung, um sie in die durch Formel (XIV) dargestellte Verbindung umzuwandeln und dann durch Umsetzen der so erhaltenen Verbindung mit einer stickstoffhaltigen, durch Formel (V) dargestellten Verbindung.
    Figure 00250001
    wobei A, B, D, E1, E2, W, Y, m und n die vorstehende Bedeutung haben.
  • In der vorstehenden Umsetzung kann die Umwandlung der Verbindung (XIII) zur Verbindung (XIV) unter den gleichen Bedingungen bewirkt werden, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXV) zur Verbindung (XX) in Verfahren 6 beschriebenen.
  • Die Umwandlung der Verbindung (XIV) zur Verbindung (Ik) kann unter den gleichen Bedingungen bewirkt werden, wie den in der Umwandlung der Verbindung (XXIII) zur Verbindung (Ib) in Verfahren 1(a) beschriebenen.
  • Falls erforderlich können die in Übereinstimmung mit den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung mit einer der verschiedenen Säuren umgesetzt werden, um die Verbindung in ihr Salz umzuwandeln. Dann kann das so erhaltene Salz durch ein Verfahren wie Umkristallisieren oder Säulenchromatografie gereinigt werden.
  • Beispielhafte Säuren, die verwendbar sind, um die Benzothiazinderivate in ihre Salze umzuwandeln, schließen anorganische Säuren wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure und anorganische Säuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Adipinsäure, Palmitinsäure und Gallusgerbsäure ein.
  • Wie später durch einen Test gezeigt werden wird, weisen die Benzothiazinderivate (I) und ihre erfindungsgemäßen Salze, die wie vorstehend beschrieben erhalten wurden, eine starke Serotonin-2-blockierende Wirkung auf, und weisen zusätzlich eine ausgezeichnete Selektivität der Serotonin-2-blockierenden Wirkung gegenüber der α1-blockierenden Wirkung auf. Weiter haben sie sich, als Ergebnis eines Toxizitätstests, als sehr sicher erwiesen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb als Therapeutika für Kreislauferkrankungen wie ischämische Herzerkrankungen, cerebralvaskuläre Störungen und periphere Kreislaufstörungen verwendet werden.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Benzothiazinderivate (I) als Arzneistoffe verwendet werden, können sie in einer wirksamen Dosis so, wie sie sind, verabreicht werden. Als andere Ausführungsform können sie durch bekannte Verfahren in verschiedene Zubereitungsformen formuliert und dann verabreicht werden.
  • Beispielhafte Zubereitungsformen als Arzneimittel schließen oral verabreichbare Zubereitungsformen wie Tabletten, Pulver, Granula, Kapseln, Sirupe ebenso wie parenteral verabreichbare Zubereitungsformen wie Injektionen oder Suppositorien ein. Welche Zubereitungsform auch immer verwendet wird, es kann ein bekanntes flüssiges oder festes Streckmittel oder ein für die Formulierung der Zubereitungsform verwendbarer Träger verwendet werden.
  • Beispiele für ein derartiges Streckmittel oder einen derartigen Träger schließen Poylvinylpyrrolidon, Gummi Arabicum, Gelatine, Sorbit, Cyclodextrin, Tragantgummi, Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Siliciumdioxid, Lactose, kristalline Cellulose, Zucker, Stärke, Calciumphosphat, Pflanzenöl, Carboxymethylcellulose, Natriumlaurylsulfat, Wasser Ethanol, Glycerin, Manni und Sirup ein.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) als Arzneimittel verwendet werden, variiert ihre Dosis in Abhängigkeit von dem Verabreichungszweck, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten, dem das Arzneimittel verabreicht werden soll, etc. Bei der oralen Verabreichung kann die tägliche Dosis im Allgemeinen bei etwa 0,01–1,000 mg liegen.
  • Die vorliegende Erfindung wird als nächstes detaillierter durch die folgenden Beispiele und Tests beschrieben. Jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf die folgenden Beispiele und Tests beschränkt.
  • Beispiel 1
  • Synthese von 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidtrimethylenacetal (Verbindung Nr. 1)
  • Ein Gemisch aus 2,96 g (15 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid, 5,71 g (75 mmol) Trimethylenglykol, 285 mg (1,5 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat und 75 ml Toluol wurde für 30 Stunden in einem mit einem Dean & Stark Wasserabscheider versehenen Behälter auf Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und dann wurden 100 ml einer 0,02 N wässrigen Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat dem Reaktionsgemisch in dieser Reihenfolge zugegeben, gefolgt von Fraktionierung. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule, in der "No. 9385" (ein Produkt von Merck & Co, das gleiche Kieselgel wurde auch in den nachfolgenden Beispielen verwendet) als Kieselgel verwendet wurde (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 1), gereinigt, wobei 1,01 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 26%).
  • Beispiel 2
  • Synthese von 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-[(4'R,5'R)-dimethyl-1',3'-dioxolan]-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 2)
  • Eine Lösung von 410 mg (2,08 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid, 517 mg (5,70 mmol) (2R,3R)-2,3-Butandiol und 38 mg (0,2 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat in 10 ml Benzol wurde für 20 Stunden in einem mit einem Dean & Stark Wasserabscheider versehenen Behälter auf Rückfluss erhitzt.
  • Ethylacetat wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die so erhaltene organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid Ethylacetat = 30 : 1) gereinigt, wobei 545 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 97 %).
  • Beispiel 3
  • Synthese von 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-oxathiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 3)
  • Unter Kühlen und Rühren wurden 615 μl (5 mmol) Bortrifluorid·Ethylether-Komplex einer Lösung von 986 mg (5 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid und 586 mg (7,5 mmol) (3-Mercaptoethanol in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässrige, 691 mg (5 mmol) Calciumcarbonat enthaltende Lösung wurde danach dem so erhaltenen Gemisch zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid.
  • Die so erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 1,00 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 78%).
  • Beispiel 4
  • Synthese von 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 4)
  • Unter Eiskühlung und Rühren wurden 250 μl (2 mmol) Bortifluorid·Ethylether-Komplex einer Lösung von 1,97 g (10 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid und 1,51 g (16 mmol) 1,2-Ethandithiol in 38 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur gerührt.
  • Achtundzwanzig Stunden später wurden weitere 250 μl (2 mmol) des Bortrifluorid·Ethylether-Komplexes dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Rühren über weitere 66 Stunden. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 2 nachbehandelt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Chloroform gewaschen, wobei 1,88 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 69%).
  • Beispiel 5
  • Synthese von 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithian)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 5)
  • Unter Kühlen und Rühren wurden 710 mg (5 mmol) Bortrifluorid·Ethylether-Komplex einer Suspension aus 1,97 g (10 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid und 1,62 g (15 mmol) 1,3-Propandithiol in 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die so ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gefolgt von Waschen mit Methylenchlorid.
  • Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, gefolgt von Waschen mit 100 ml einer 1 %igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck. Die so erhaltenen Rohkristalle und die durch Filtration gesammelten Kristalle wurden vereinigt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 2,55 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 89%).
  • Beispiel 6
  • Synthese von 4,4-Bis-(ethylthio)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 6)
  • Unter Kühlen und Rühren wurden 50 μl (0,4 mmol) Bortrifluorid·Ethylether-Komplex einer Lösung von 197 mg (1 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid und 223 μl (3 mmol) Ethanthiol in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Nachbehandlung und Reinigung wurden wie in Beispiel 3 durchgeführt, wobei 285 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 94%).
  • Beispiel 7
  • Synthese von 4,4-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 7)
  • Unter Kühlen und Rühren wurden 0,75 ml (6 mmol) Bortrifluorid·Ethylether-Komplex einer Lösung von 985 mg (5 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on und 10 ml (91,4 mmol) Ameisensäuremethylester in 10 ml Methanol zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur.
  • Nach 85 Stunden wurden 0,75 ml (6 mmol) Bortrifluorid·Ethylether-Komplex weiter dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Rühren für 20 Stunden.
  • Unter Eiskühlung wurden dem Reaktionsgemisch 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Methylenchlorid = 1 : 20) gereinigt, wobei 83 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 6,8%).
  • Beispiel 8
  • Synthese von 4-Methoxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 8)
  • Ein Gemisch von 1,97 g (10 mmol) aus 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid, 500 mg (2,6 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat, 20 ml Ameisensäuremethylester und 20 ml Methanol wurde für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Ethylacetat = 40 : 1) gereinigt, wobei 2,06 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 97%).
  • Beispiel 9
  • Synthese von 4-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 9)
  • Eine Suspension aus 1,50 g (7,1 mmol) der Verbindung Nr. 8 und 300 mg 10% Palladium-Kohlenstoff in 70 ml Ethanol wurde kräftig für 24 Stunden unter Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid Ethylacetat = 10 : 1) gereinigt, wobei 1,50 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 99%).
  • Beispiel 10
  • Synthese von 2-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 10)
  • Zu einer Suspension von 440 mg (11 mmol) 60%igem Natriumhydrid in 20 ml DMF wurde eine Lösung aus 2,41 g (10 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal in 10 ml DMF unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde bei 0°C und dann weiter für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung aus 2,86 g (20 mmol) 1-Brom-2-chlorethan in 10 ml DMF dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde ein 3 : 1 (Vol./Vol.) Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Benzol zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 5%iger wässriger Zitronensäurelösung, Wasser (zweimal) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt, wobei 2,55 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 84%).
  • Beispiel 11
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 11)
  • Zu einer Suspension von 2,20 g (50 mmol) 60%igem Natriumhydrid in 100 ml DMF wurde eine Lösung aus 12,06 g (50 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal in 50 ml DMF unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 30 Minuten bei 0°C und dann weiter für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung aus 16,95 g (150 mmol) 1,3-Dichlorpropan in 50 ml DMF dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Rühren für 17 Stunden bei Raumtemperatur. Die Nachbehandlung und Reinigung wurde wie in Beispiel 10 durchgeführt, wobei 13,41 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 84%).
  • Beispiel 12
  • Synthese von 2-(4-Chlorbutyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 12)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-Brom-2-chlorethan durch die äquimolare Menge 1,4-Dichlorbutan ersetzt wurde, wobei 2,53 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 76%).
  • Beispiel 13
  • Synthese von 2-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 13)
  • Wie in Beispiel 10 wurden die Umsetzung und die Nachbehandlung unter Verwendung von 547 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 4, 88 mg (2,2 mmol) 60%igem Natriumhydrid, 574 mg (4 mmol) 1-Brom-2-chlorethan und 12 ml DMF durchgeführt.
  • Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 533 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 79%).
  • Beispiel 14
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 14)
  • Wie in Beispiel 13 wurden die Umsetzung, Nachbehandlung und Reinigung unter Verwendung von 10,94 g (40 mmol) der Verbindung Nr. 4, 1,76 g (44 mmol) 60%igem Natriumhydrid, 18,89 g (120 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan und 160 ml DMF durchgeführt, wobei 13,17 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 87 %).
  • Beispiel 15
  • Synthese von 2-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithian)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 15)
  • Zu einer Suspension von 66 mg (1,65 mmol) 60%igem Natriumhydrid in 10 ml DMF wurde eine Lösung aus 431 mg (1,5 mmol) der Verbindung Nr. 5 in 10 ml DMF unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für weitere 0,5 Stunden bei 50°C. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung aus 430 mg (3 mmol) 1-Brom-2- chlorethan in 10 ml DMF dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 50 ml einer halbgesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung zugegeben, gefolgt von der Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 403 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 77%).
  • Beispiel 16
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithian)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 16)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden wie in Beispiel 15 unter Verwendung von 1,15 g (4 mmol) der Verbindung Nr. 5, 176 mg (4,4 mmol) 60%igem Natriumhydrid, 1,36 g (12 mmol) 1,3-Dichlorpropan und 50 ml DMF durchgeführt.
  • Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat Hexan = 1 : 2) unterzogen. Die so erhaltenen Rohprodukte wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 1,00 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 69%).
  • Beispiel 17
  • Synthese von 2-(3-Brompropyl)-4,4-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 17)
  • Eine Suspension aus 83 mg (0,34 mmol) der Verbindung Nr. 7, 683 mg (3,4 mmol) 1,3-Dibrompropan und 97 mg (0,70 mmol) Kaliumcarbonat in 5 ml Aceton wurde für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemsch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat Hexan = 1 : 3) gereinigt, wobei 112 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 90%).
  • Beispiel 18
  • Synthese von 2-(3-Brompropyl)-4-methoxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 18)
  • Eine Suspension aus 527 mg (2,5 mmol) der Verbindung Nr. 8, 2,51 g (12,5 mmol) 1,3-Dibrompropan und 690 mg (5 mmol) Kaliumcarbonat in 37,5 ml Aceton wurde für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat Hexan = 1 : 4) gereinigt, wobei 706 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 85%).
  • Beispiel 19
  • Synthese von 2-(3-Brompropyl)-4-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 19)
  • Eine Suspension aus 213 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 9, 1,00 g (5 mmol) 1,3-Dibrompropan und Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton wurde für 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, wobei 294 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 88%).
  • Beispiel 20
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-4-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 20)
  • Eine Suspension aus 852 mg (4 mmol) der Verbindung Nr. 9, 942 mg (6 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan und 1,10 g (8 mmol) Kaliumcarbonat in 40 ml Aceton wurde für 10 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wobei 1,11 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 95%).
  • Beispiel 21
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 21)
  • Ein Gemisch aus 3,18 g (10 mmol) der Verbindung Nr. 11, 40 ml 3 N Salzsäure und 40 ml Methanol wurde für 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 3 : 2) gereinigt, wobei 2,66 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 97%).
  • (Anderes Verfahren)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal und 1-Brom-2-Chlorethan durch 1,97 g (10 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on beziehungsweise 4,72 g (30 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan ersetzt wurden, wobei 721 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 26%).
  • Beispiel 22
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-4-hydroxyimino-3,4-dhydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 22)
  • Ein Gemisch aus 1,64 g (6 mmol) der Verbindung Nr. 21, 738 mg (9 mmol) Natriumacetat, 625 mg (9 mmol) Hydroxylamin Hydrochlorid und 50 ml Methanol wurde für 40 Stunden auf Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde eine halbgesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) gereinigt, wobei 1,51 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 87%).
  • Beispiel 23
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-4-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 23)
  • Unter Eiskühlung und Rühren wurden 378 mg (10 mmol) Natriumborhydrid portionsweise einer Lösung aus 1,09 g (4 mmol) der Verbindung Nr. 21 in 40 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 0 °C und dann für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt, wobei 1,03 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 93%).
  • (Anderes Verfahren)
  • Ein Gemisch aus 398 mg (2 mmol) 4-Hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid, 471 mg (3 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan, 552 mg (4 mmol) Kaliumcarbonat und 20 ml Aceton wurde für 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, wobei 514 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 93%).
  • Beispiel 24
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-4-ethoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 24)
  • Unter Eiskühlung und Rühren wurden 23 mg (0,57 mmol) 60%iges Natriumhydrid und 0,08 ml (0,94 mmol) Ethyliodid nacheinander einer Lösung aus 130 mg (0,47 mmol) der Verbindung Nr. 23 in 2 ml DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde unter Eiskühlung und dann für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Ethylacetat wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde mit einer wässrigen 10%igen Zitronensäurelösung (zweimal), Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, wobei 125 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 87%).
  • Beispiel 25
  • Synthese von 4-Benzyloxy-2-(3-chlorpropyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 25)
  • Unter Eiskühlung wurden 24 mg (0,60 mmol) 60%iges Natriumhydrid und 0,12 ml (1,0 mmol) Benzylbromid nacheinander einer Lösung aus 138 mg (0,50 mmol) der Verbindung Nr. 23 in 2 ml DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde unter Eiskühlung und für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 24 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat Hexan = 1 : 4) gereinigt, wobei 139 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 76%).
  • Beispiel 26
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 26)
  • Unter Eiskühlung und Rühren wurden 1,2 ml (15 mmol) Methansulfonylchlorid einer Lösung aus 1,44 g (5,2 mmol) der Verbindung Nr. 23, 3,03 g (30 mmol) Triethylamin in 52 ml Methylenchlorid zugegeben, gefolgt von Rühren bei 0°C für eine Stunde.
  • Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Ethylacetat gelöst, gefolgt von der Zugabe von 50 g Kieselgel. Nachdem das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Ethylacetat extrahiert. Das Filtrat und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, gefolgt von Waschen mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Ethylacetat = 20 : 1) gereinigt, wobei 937 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 70%).
  • Beispiel 27
  • Synthese von 2-(3-Chlorpropyl)-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 27)
  • Einer Lösung von 82 mg (0,32 mmol) der Verbindung Nr. 26 und drei Tropfen Essigsäure in 10 ml Ethanol wurden 20 mg 10% Palladium-Kohlenstoff zugegeben, gefolgt von Rühren unter einem Wasserstoffgasstrom für 72 Stunden. Das Reaktionsgemsch wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) gereinigt, wobei 73 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 88%).
  • Beispiel 28
  • Synthese von 2-[3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 28)
  • Eine Suspension aus 1,27 g (4 mmol) der Verbindung Nr. 11, 2,60 g (16 mmol) 1-Phenylpiperazin und 6,00 g (40 mmol) Natriumiodid in 95 ml DMF wurde bei 80°C für 16 Stunden gerührt.
  • Dem Reaktionsgemisch wurden 400 ml eines 3 : 1 Vol./Vol. Lösungsmittelgemischs aus Ethylacetat und Benzol zugegeben. Die organische Schicht wurde mit einer halbgesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus 2-Propanolisopropylether umkristallisiert, wobei 1,57 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 88%).
  • Beispiel 29
  • Synthese von 2-[2-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-l-yl]ethyl]-3-4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 29)
  • Eine Suspension aus 607 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 10, 721 mg (4 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin und 600 mg (4 mmol) Natriumiodid in 30 ml Acetonitril wurde für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde mit einer halbgesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 1 → Ethylacetat) gereinigt, wobei 443 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 49%).
  • Beispiel 30
  • Synthese von 2-[4-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 30)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Verbindung Nr. 10 durch 663 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 12 ersetzt wurde, wobei 697 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 73%).
  • Beispiel 31
  • Synthese von 2-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 31)
  • Eine Suspension aus 636 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 11, 606 mg (2,4 mmol) 1-Diphenylmethylpiperazin und 332 mg (2,4 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml Acetonitril wurde für 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 22 nachbehandelt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol Chloroform = 3 : 97) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 760 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 71%).
  • Beispiel 32
  • Synthese von 2-[3-(4-Phenylpiperidino)propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 32)
  • Eine Suspension aus 636 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 11, 484 mg (3 mmol) 4-Phenylpiperidin, 415 mg (3 mmol) Kaliumcarbonat und 600 mg (4 mmol) Natriumiodid in 30 ml Acetonitril wurde für 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Die Nachbehandlung und Reinigung wurde wie in Beispiel 29 durchgeführt, wobei 693 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 78%).
  • Beispiel 33
  • Synthese von 2-[3-[4-(3-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 33)
  • Eine Suspension aus 318 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 11, 288 mg (1,5 mmol) 1-(3-Methoxyphenyl)piperazin, 207 mg (1,5 mmol) Kaliumcarbonat und 300 mg (2 mmol) Natriumiodid in 15 ml Acetonitril wurde für 17 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 3 : 97) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 326 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 69%).
  • Beispiel 34
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 34)
  • Eine Suspension aus 318 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 11, 264 mg (1 mmol) 1-(4-Methoxyphenyl)piperazin Dihydrochlorid, 420 mg (5 mmol) Natriumbicarbonat und 300 mg (2 mmol) Natriumiodid in 15 ml Acetonitril wurde für 20 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 1 : 99) unterzogen, wobei 398 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 84%).
  • Beispiel 35
  • Synthese von 2-[3-[4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 35)
  • Eine Suspension aus 318 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 11, 217 mg (1 mmol) 1-(2-Fluorphenyl)piperazin Hydrochlorid, 336 mg (4 mmol) Natriumbicarbonat und 300 mg (2 mmol) Natriumiodid in 15 ml Acetonitril wurde für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 1 : 99) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan-Ethylether umkristallisiert, wobei 233 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 50%).
  • Beispiel 36
  • Synthese von 2-[3-[4-(3-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 36)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 35 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-(2-Fluorphenyl)piperazin Hydrochlorid durch 261 mg (1 mmol) 1-(3-Fluorphenyl)piperazin Hydrobromid ersetzt wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 369 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 80%).
  • Beispiel 37
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 37)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 35 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-(2-Fluorphenyl)piperazin Hydrochlorid durch 259 mg (1 mmol) 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazin Hydrobromid ersetzt wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 3 : 97) gereinigt, wobei 286 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 62%).
  • Verbindung 38
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 38)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 35 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-(2-Fluorphenyl)piperazin Hydrochlorid durch 233 mg (1 mmol) 1-(4-Chlorphenyl)piperazin Hydrochlorid ersetzt wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 1 : 99) gereinigt, wobei 434 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 90 %).
  • Beispiel 39
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Methansulfonamidophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 39)
  • Eine Suspension aus 159 mg (0,5 mmol) der Verbindung Nr. 11, 146 mg (0,5 mol) 4-(4-Methansulfonamidophenyl)piperazin Hydrochlorid, 168 mg (2 mmol) Natriumbicarbonat und 150 mg (1 mmol) Natriumiodid in 15 ml Acetonitril wurde für 16 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 22 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 1 : 99 → 2 : 98 → 3 : 97) gereinigt, wobei 133 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 50%).
  • Beispiel 40
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dioxolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 40)
  • Eine Suspension von 795 mg (2,5 mmol) der Verbindung Nr. 11, 609 mg (2,5 mmol) 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin Hydrochlorid, 804 mg (10 mmol) Natriumbicarbonat und 750 mg (5 mmol) Natriumiodid in 25 ml Acetonitril wurde für 26 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Nachbehandlung und die Reinigung wurden wie in Beispiel 31 durchgeführt, wobei 1,02 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 84%).
  • Beispiel 41
  • Synthese von 2-[3-[4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidino]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 41)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise durchgeführt, wie in Beispiel 39, mit der Ausnahme, dass 4-(4-Methansulfonamidophenyl)piperazin Hydrochlorid durch 157 mg (0,6 mmol) 4-(2,4-Difluorbenzoyl)piperidin Hydrochlorid ersetzt wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wobei 171 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 68%).
  • Beispiel 42
  • Synthese aus 2-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 42)
  • Eine Suspension von 304 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 10, 264 mg (1,2 mmol) 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin, 168 mg (2 mmol) Natriumbicarbonat und 300 mg (2 mmol) Natriumiodid in 20 ml Acetonitril wurde für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 22 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wobei 270 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 55%).
  • Beispiel 43
  • Synthese von 2-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 43)
  • Eine Suspension aus 95 mg (0,3 mmol) der Verbindung Nr. 11, 72 mg (0,3 mmol) 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin, 101 mg (1,2 mmol) Natriumbicarbonat und 90 mg (0,6 mmol) Natriumiodid in 7,5 ml Acetonitril wurde für 22 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 42 nachbehandelt und gereinigt, wobei 128 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 85%).
  • Beispiel 44
  • Synthese von 2-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin-l-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 44)
  • Eine Suspension aus 318 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 11, 329 mg (1,5 mmol) 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin, 207 mg (1,5, mmol) Kaliumcarbonat und 300 mg (2 mmol) Natriumiodid in 15 ml Acetonitril wurde für 15 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 1 : 99) gereinigt, wobei 501 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 100%).
  • Beispiel 45
  • Synthese von 2-[3-[4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)piperidino]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 45)
  • Eine Suspension aus 159 mg (0,5 mmol) der Verbindung Nr. 11, 164 mg (0,75 mmol) 4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)piperidin, 104 mg (0,75 mmol) Kaliumcarbonat und 150 mg (1 mmol) Natriumiodid in 10 ml Acetonitril wurde für 15 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 22 nachbehandelt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 1 : 19) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Chloroform-Ethylether umkristallisiert, wobei 204 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 82%).
  • Beispiel 46
  • Synthese von 2-[3-[4-(2-Pyridyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 46)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 44 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)piperazin durch 245 mg (1,5 mmol) 1-(2-Pyridyl)piperazin ersetzt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 2 : 98) gereinigt, wobei 336 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 76%).
  • Beispiel 47
  • Synthese von 2-[3-[4-(2-Pyrimidyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 47)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-(4-Methoxyphenyl)piperazin Dihydrochlorid durch 237 mg (1 mmol) 1-(2-Pyrimidyl)piperazin Dihydrochlorid ersetzt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 2 : 98) gereinigt, wobei 390 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 88%).
  • Beispiel 48
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 48)
  • Eine Suspension aus 350 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 14, 244 mg (1 mmol) 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin Hydrochlorid, 336 mg (4 mmol) Natriumbicarbonat und 300 mg (2 mmol) Natriumiodid in 15 ml Acetonitril wurde für 17 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 22 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Ethanol = 97 : 3) gereinigt, wobei 450 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 86%).
  • Beispiel 49
  • Synthese von 2-[3-[4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)piperidino]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 49)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden auf die gleiche Weise durchgeführt, wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin Hydrochlorid durch 219 mg (1 mmol) 4-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)piperidin ersetzt wurde, wobei 240 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 45%).
  • Beispiel 50
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 50)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise durchgeführt, wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin Hydrochlorid durch 259 mg (1 mmol) 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazin Hydrobromid ersetzt wurde. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 97 : 3 → 19 : 1) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Acetonitril-Isopropylether umkristallisiert, wobei 270 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 55%).
  • Beispiel 51
  • Synthese von 2-[2-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 51)
  • Eine Suspension aus 336 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 13, 276 mg (1,5 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 504 mg (6 mmol) Natriumbicarbonat und 300 mg (2 mmol) Natriumiodid in 15 ml Acetontril wurde für 44 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 315 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 66%).
  • Beispiel 52
  • Synthese von 2-[2-[4-(4-Hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 52)
  • Eine Suspension aus 168 mg (0,5 mmol) der Verbindung Nr. 13, 130 mg (0,5 mmol) 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazin Hydrobromid, 168 mg (2 mmol) Natriumbicarbonat und 150 mg (1 mmol) Natriumiodid in 15 ml Acetonitril wurde für 20 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 3 : 97) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 78 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 33%).
  • Beispiel 53
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithian)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 53)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden wie in Beispiel 52 durchgeführt unter Verwendung von 364 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 16, 259 mg (1 mmol) 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazin Hydrobromid, 336 mg (4 mmol) Natriumbicarbonat, 300 mg (2 mmol) Natriumiodid und 20 ml Acetonitril. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 3 : 97) gereinigt, wobei 337 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 67%).
  • Beispiel 54
  • Synthese von 2-[2-[4-(4-Hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithian)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 54)
  • Die Umsetzung und die Nachbehandlung wurden auf die gleiche Weise durchgeführt, wie in Beispiel 53, mit der Ausnahme, dass die Verbindung Nr. 16 durch 350 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 15 ersetzt wurde. Der Rückstand wurde einer Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 3 : 97) unterzogen. Die so erhaltenen Rohkristalle wurden aus Acetonitril-Isopropylether umkristallisiert, wobei 100 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 20%).
  • Beispiel 55
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4,4-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 55)
  • Eine Suspension aus 112 mg (0,3 mmol) der Verbindung Nr. 17, 81 mg (0,45 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin und 83 mg (0,6 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml 1,4-Dioxan wurde bei 90 °C für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Methylenchlorid = 1 : 30) gereinigt, wobei 146 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 99%).
  • Beispiel 56
  • Synthese von 2-[3[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-methoxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 56)
  • Eine Suspension aus 664 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 18, 432 mg (2,4 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin und 552 mg (4 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml 1,4-Dioxan wurde für 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 40 : 1) gereinigt, wobei 785 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 91%).
  • Beispiel 57
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 57)
  • Eine Suspension aus 250 mg (0,74 mmol) der Verbindung Nr. 19, 170 mg (0,90 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin und 207 mg (1,5 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml 1,4-Dioxan wurde für 6 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wobei 303 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 94%).
  • Beispiel 58
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino]propyl]-4-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 58)
  • Eine Suspension aus 145 mg (0,5 mmol) der Verbindung Nr. 20, 182 mg (0,75 mmol) 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin Hydrochlorid, 168 mg (2 mmol) Natriumbicarbonat und 150 mg (1 mmol) Natriumiodid in 10 ml Acetonitril wurde für 20 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wobei 220 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 95%).
  • Beispiel 59
  • Synthese von 4-Ethoxy-2-[3-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 59)
  • Eine Suspension aus 152 mg (0,5 mmol) der Verbindung Nr. 24, 135 mg (0,75 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 84 mg (1,0 mmol) Natriumbicarbonat und 150 mg (1 mmol) Natriumiodid in 10 ml Acetonitril wurde für 19 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wobei 190 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 85%).
  • Beispiel 60
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 60)
  • Eine Suspension aus 145 mg (0,5 mmol) der Verbindung Nr. 20, 155 mg (0,6 mmol) 1-(4-Hydroxyphenyl)piperazin Hydrobromid, 168 mg (2 mmol) Natriumbicarbonat und 150 mg (1 mmol) Natriumiodid in 10 ml Acetonitril wurde für 20 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 15 : 1) gereinigt, wobei 70 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 32%).
  • Beispiel 61
  • Synthese von 4-Benzyloxy-2-[3-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 61)
  • Eine Suspension aus 109 mg (0,3 mmol) der Verbindung Nr. 25, 81 mg (0,45 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 50 mg (0,6 mmol) Natriumbicarbonat und 90 mg (0,6 mmol) Natriumiodid in 6 ml Acetonitril wurde für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 40 : 1) gereinigt, wobei 120 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 78%).
  • Beispiel 62
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal (Verbindung Nr. 62)
  • Unter Eiskühlung und Rühren wurde eine Lösung aus 2,42 g (10 mmol) 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxidethylenacetal in 20 ml DMF einer Suspension aus 480 mg (12 mmol) 60%igem Natriumhydrid in 60 ml DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde bei 0 °C und weiter für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde danach auf 0°C abgekühlt, zu diesem wurde eine Lösung von 3,85 g (15 mmol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin in 20 ml DMF zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 58 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 28 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 3 : 1 → Ethylacetat) gereinigt, wobei 4,30 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 93%).
  • Beispiel 63
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(4'R,5'R)-dimethyl-1',3'-dioxolan]-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 63)
  • Die Umsetzung wurde wie in Beispiel 62 unter Verwendung von 24 mg (0,6 mmol) 60%igem Natriumhydrid, 135 mg (0,5 mmol) der Verbindung Nr. 2, 192 mg (0,75 mmol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin und 6 ml DMF durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 22 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wobei 176 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 72%).
  • Beispiel 64
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dioxan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 64)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden wie in Beispiel 62 durchgeführt unter Verwendung von 185 mg (4,63 mmol) 60%igem Natriumhydrid, 987 mg (3,86 mmol) der Verbindung Nr. 1, 1,49 g (5,79 mmol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin und 50 ml DMF, wobei 1,33 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 72%).
  • Beispiel 65
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-oxathiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 65)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden wie in Beispiel 62 durchgeführt unter Verwendung von 96 mg (2,4 mmol) 60%igem Natriumhydrid, 515 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 3, 770 mg (3 mmol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin und 25 ml DMF, wobei 635 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 66%).
  • Beispiel 66
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithiolan)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 66)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden wie in Beispiel 62 unter Verwendung von 88 mg (2,2 mmol) 60%igem Natriumhydrid, 547 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 4, 770 mg (3 mmol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin und 25 ml DMF durchgeführt, wobei 950 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 96%).
  • Beispiel 67
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithian)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 67)
  • Die Umsetzung wurde wie in Beispiel 62 unter Verwendung von 44 mg (1,1 mmol) 60%igem Natriumhydrid, 287 mg (1 mmol) der Verbindung Nr. 5, 385 mg (1,5 mmol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin und 20 ml DMF durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde eine halbgesättigte Kaliumcarbonatlösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt, wobei 442 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 87%).
  • Beispiel 68
  • Synthese von 2-[2-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-spiro-2'-(1',3'-dithian)-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 68)
  • Die Umsetzung wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 67 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Chlorpropyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin durch 364 mg (1,5 mmol) 1-(2-Chlorethyl)-4-(4-fluorphenyl)piperazin ersetzt wurde.
  • Die Nachbehandlungen und die Reinigung wurden wie in Beispiel 51 durchgeführt, wobei 247 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 50%).
  • Beispiel 69
  • Synthese von 4,4-Bis(ethylthio)-2-[3-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 69)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden wie in Beispiel 65 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung Nr. 3 durch 607 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 6 ersetzt wurde, wobei 814 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 78%).
  • Beispiel 70
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 70)
  • Ein Gemisch aus 923 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 62, 25 ml 3 N Salzsäure und 25 ml Methanol wurde für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 200 ml einer halbgesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat : Hexan = 2 : 1) gereinigt, wobei 772 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 92%).
  • Beispiel 71
  • Synthese von 2-[3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 71)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden auf die gleiche Weise durchgeführt, wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass die Verbindung Nr. 62 durch 887 mg (2 mmol) der Verbindung Nr. 28 ersetzt wurde, wobei 719 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 90%).
  • Beispiel 72
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-4-on-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 72)
  • Ein Gemisch aus 600 mg (1,2 mmol) der Verbindung Nr. 40, 5 ml 3 N Salzsäure und 5 ml Methanol wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 70 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wobei 483 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 90%).
  • Beispiel 73
  • Synthese von 4-Hydroxyimino-2-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 73)
  • Eine Suspension aus 230 mg (0,797 mmol) der Verbindung Nr. 22, 517 mg (3,19 mmol) 1-Phenylpiperazin und 1,19 g (7,97 mmol) Kaliumiodid in 20 ml DMF wurde bei 80°C für 16 Stunden gerührt. Die Nachbehandlung und Reinigung wurde wie in Beispiel 62 durchgeführt, wobei 239 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 72%).
  • Beispiel 74
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino]propyl]-4-hydroxyimino-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 74)
  • Eine Suspension aus 722 mg (2,5 mmol) der Verbindung Nr. 22, 609 mg (2,5 mmol) 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin Hydrochlorid, 840 mg (10 mmol) Natriumbicarbonat und 749 mg (5 mmol) Natriumiodid in 50 ml Acetonitril wurde für 24 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurde eine halbgesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan und Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltenen Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 533 mg der Titelverbindung (Ausbeute: 46%) erhalten wurden.
  • Beispiel 75
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-hydroxyimino-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 75)
  • Eine Lösung aus 1,25 g (3 mmol) der Verbindung Nr. 70, 417 mg (6 mmol) Hydroxylamin Hydrochlorid und 492 mg (6 mmol) Natriumacetat in 30 ml Methanol wurde für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 22 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 3 : 97) gereinigt, wobei 1,27 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 98%).
  • Beispiel 76
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidino]propyl]-4-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 76)
  • Die Umsetzung wurde auf die gleiche Weise durchgeführt, wie in Beispiel 74, mit der Ausnahme, dass die Verbindung Nr. 22 durch 689 mg (2,5 mmol) der Verbindung Nr. 23 ersetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 31 nachbehandelt. Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methanol : Chloroform = 7,5 : 92,5) gereinigt, wobei 818 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 92%).
  • Beispiel 77
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-4-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 77)
  • Unter Eiskühlung und Rühren wurden 300 mg (7,9 mmol) Natriumborhydrid portionsweise einer Lösung aus 209 mg (0,5 mmol) der Verbindung Nr. 70 in 30 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde bei 0°C und für weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 23 nachbehandelt. Der Rückstand wurde dann durch Chromatografie auf einer Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt, wobei 201 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 96%).
  • Beispiel 78
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 78)
  • Eine Suspension aus 69 mg (0,27 mmol) der Verbindung Nr. 26, 58 mg (0,32 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 45 mg (0,54 mmol) Natriumbicarbonat und 81 mg (0,54 mmol) Natriumiodid in 5 ml Acetonitril wurde für 20 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 63 nachbehandelt und gereinigt, wobei 97 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 89%).
  • Beispiel 79
  • Synthese von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (Verbindung Nr. 79)
  • Die Umsetzung, die Nachbehandlung und die Reinigung wurden wie in Beispiel 78 unter Verwendung von 73 mg (0,28 mmol) der Verbindung Nr. 27, 60 mg (0,34 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin, 47 mg (0,56 mmol) Natriumbicarbonat, 84 mg (0,56 mmol) Natriumiodid und 5 ml Acetonitril durchgeführt, wobei 108 mg der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute: 96%).
  • Die Strukturformeln und die physikalischen Eigenschaften der in den vorstehenden Beispielen erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Test
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in Hinblick auf ihre Anti-Serotonin-(5-HT)-Wirkung und ihre Anti-α1-Wirkung durch Verfahren untersucht, die nachstehend beschrieben werden. Die Ergebnisse einiger repräsentativer Verbindungen sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • (1) Anti-Serotonin-Wirkung (Anti-5-HT-Wirkung)
  • Die Arteria mesenterica superior eines männlichen Hartley Meerschweinchens (Körpergewicht: 300–500 g) wurde exzidiert. Ein spiralförmiger Präparationsschnitt wurde unter Ruhespannung von 0,3 g in einem Magnuszylinder aufgehängt, der mit Tyrode-Lösung gefüllt ist, die mit einem Gasgemisch aus 95% O2 und 5% CO2 belüftet und bei 37°C gehalten wurde. Unter Verwendung eines isometrischen Transducers ("UL-10", hergestellt von SHINKOH K.K.) und eines Druckvorverstärkers ("DSA-605A", hergestellt von SHINKOH K.K.) wurden Veränderungen in der Spannung gemessen. Die isometrischen Spannungen wurden mit einem stiftschreibenden XY-Schreiber ("VP-6537A", hergestellt von NATIONAL K.K.) aufgezeichnet. Indem die durch 10–5 M Serotonin (5-HT) induzierte Kontraktion als 100% angenommen wurde, wurden die prozentualen Kontraktionen in Gegenwart jedes Test-Arzneistoffs bei 10–7 und 10–6 M als Anti-5-HT-Wirkung bestimmt.
  • (1) Anti-α1-Wirkung
  • Die Brustaorta eines männlichen Hartley Meerschweinchens (Körpergewicht: 300–500 g) wurde exzidiert. Ein spiralförmiger Präparationsschnitt wurde unter 1 g Last in einem Magnuszylinder aufgehängt, der mit Tyrode-Lösung gefüllt ist, die mit einem Gasgemisch aus 95% O2 und 5% CO2 belüftet und bei 37°C gehalten wurde. Unter Verwendung eines isometrischen Transducers ("TB-612J", hergestellt von NIHON KOHDEN) und eines Druckvorverstärkers ("AP-620G", hergestellt von NIHON KOHDEN) wurden die Veränderungen in der Spannung *Gemessen. Die isometrischen Spannungen wurden auf einem thermischen stiftschreibenden XY-Schreiber ("WT-647G", hergestellt von NIHON KOHDEN) aufgezeichnet.
  • Indem die tonische Kontraktion, die durch 10–5 M Norepinephrin (NE) verursacht wird, als 100% angenommen wurde, wurden die prozentualen Kontraktionen unter Zugabe jedes Testarzneistoffs bei 10–8 und 10–7 M als Anti-α1-Wirkung bestimmt.
  • (Ergebnisse)
  • Tabelle 2
    Figure 00840001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Benzothiazinderivate (I) und ihre Salze haben eine starke Serotonin-2-blockierende Wirkung, weisen eine ausgezeichnete Selektivität auf die α1-blockierende Wirkung auf und verfügen über eine hohe Sicherheit. Dementsprechend hat es die vorliegende Erfindung ermöglicht, Pharmazeutika bereitzustellen, die von der antagonistischen Wirkung gegen Serotonin-2-Rezeptoren Gebrauch machen, zum Beispiel Therapeutika für verschiedene Kreislauferkrankungen wie ischämische Herzerkrankungen, cerebralvaskuläre Störung und periphere Kreislaufstörung.

Claims (24)

  1. Benzothiazinderivat, welches durch die folgende Formel (I) dargestellt ist:
    Figure 00850001
    wobei die gestrichelte Linie die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Bindung anzeigt, und wenn die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Bindung anzeigt, Z einen der folgenden Reste darstellt:
    Figure 00850002
    in denen R1 einen verzweigten oder geradkettigen C1-4-Alkylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, oder einen C7-22-Aralkylrest darstellt, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, wenn jedoch die gestrichelte Linie die Abwesenheit der Bindung anzeigt, Z einen der folgenden Reste darstellt:
    Figure 00850003
    Figure 00860001
    in denen R2 einen verzweigten oder geradkettigen C1-4-Alkylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder C1-4-Alkoxyresten substituiert sein kann, einen C6-14-Arylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, oder einen C7-22-Aralkylrest darstellt, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen C1-4-Alkylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, einen C6-14-Arylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, oder einen C7-22-Aralkylrest darstellt, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder geradkettigen C1-4-Alkylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, oder einen C7-22-Aralkylrest darstellt, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, X1, X2 und X3 jeweils unabhängig ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen, G eine Ethylengruppe, A einen C2-10-Alkylenrest, einen C4-10-Alkenylenrest oder einen C4-10-Alkinylenrest darstellt, wobei alle Reste verzweigt oder geradkettig und mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, Y eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom darstellt und, wenn Y eine CH-Gruppe darstellt, m den Wert 0 oder 1, n den Wert 1 oder 2 hat und B einen Carbonylrest darstellt, wenn jedoch Y ein Stickstoffatom darstellt, m den Wert 0 oder 1, n den Wert 2 oder 3 hat, B einen -CHR7-Rest bedeutet, in welchem R7 einen C6-14-Arylrest darstellt, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, E1 und E2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C1-C4-Alkylrest darstellen und D einen aromatischen C6-28-Kohlenwasserstoffrest oder einen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, welcher monocyclisch oder bicyclisch ist und drei oder weniger Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthält, wobei der aromatische Kohlenwasserstoffrest oder der aromatische heterocyclische Rest mit Halogenatomen, C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxyl-, C6-14-Aryl-, C7-22-Aralkyl-, C7-22-Aralkyloxyresten, Cyano-, Nitrogruppen, Carboxylresten, Alkoxycarbonylresten mit einer C1-6-Alkoholeinheit, Niederalkylsulfonylaminoresten mit einer C1-4-Alkyleinheit, Carbamoylresten und Hydroxylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten für die C1-4-Alkylreste, die C7-22-Aralkylreste und C6-14-Arylreste Halogenatome, C1-4-Alkylreste und/oder C1-4-Alkoxyreste sind, oder ein Salz davon, mit der Maßgabe, dass wenn E1 und E2 ein Wasserstoffatom darstellen, n den Wert 2 hat, Y eine CH-Gruppe bedeutet, B eine Methylengruppe ist, m den Wert 1 hat, Z ein Carbonylrest ist, A eine unsubstituierte C2- oder C3-Alkylenbrücke ist, D nicht
    Figure 00870001
    darstellt, wobei der Benzylring unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert ist.
  2. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (I) Z einen Rest
  3. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (I) Z einen Rest
    Figure 00880001
    darstellt, wobei G, X2 und X3 wie vorstehend definiert sind.
  4. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (I) Z einen der Reste
    Figure 00880002
    darstellt.
  5. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (I) Z einen der Reste
    Figure 00880003
    darstellt.
  6. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (I) Z einen Rest
    Figure 00880004
    darstellt, wobei R4 wie vorstehend definiert ist.
  7. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, wobei in der Formel (I) Z einen Rest
    Figure 00890001
    darstellt, wobei R1 wie vorstehend definiert ist.
  8. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5 und 6, wobei in der Formel (I) A eine Ethylen- oder Trimethylengruppe darstellt.
  9. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, und 7, wobei in der Formel (I) Y eine CH-Gruppe darstellt, n den Wert 2 hat, B einen Carbonylrest darstellt, m den Wert 0 oder 1 hat und D einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest darstellt.
  10. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7, wobei in der Formel (I) Y ein Stickstoffatom darstellt, n den Wert 2, m den Wert 0 hat und D einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest darstellt.
  11. Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9, wobei in der Formel (I) E1 und E2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1, wobei Z einen Rest
    Figure 00890002
    darstellt, in dem R1 wie vorstehend definiert ist, aber, wenn die durch die gestrichelte Linie angezeigte Bindung nicht vorhanden ist, Z einen der Reste, dargestellt durch die folgenden Formeln
    Figure 00900001
    darstellt, in denen R'1 einen Alkylrest darstellt, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, R'3 einen Alkylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, einen Arylrest, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, oder einen Aralkylrest darstellt, welcher unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, C1-C4-Alkylresten und/oder C1-C4-Alkoxyresten substituiert sein kann, und G, R2, X1, X2 und X3 wie vorstehend definiert sind, und A, B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, welches umfasst: Umsetzen einer Verbindung, welche durch die folgende Formel (II) dargestellt ist:
    Figure 00900002
    wobei Z wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung, welche durch die folgende Formel (III) dargestellt ist: W-A-W' (III) wobei A wie vorstehend definiert ist und W und W' gleich oder verschieden sein können und jeweils einen leicht durch eine Aminogruppe ersetzbaren Substituenten darstellen, um eine Verbindung zu erhalten, welche durch die folgende Formel (IV) dargestellt ist:
    Figure 00910001
    wobei A, W und Z wie vorstehend definiert sind, und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, welche durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:
    Figure 00910002
    wobei B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  13. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1, welches durch die Formel (I) dargestellt ist, wobei A, B, D, E1, E2, Y, Z, m und n wie in Anspruch 11 definiert sind, welches umfasst: Umsetzen einer Verbindung, welche durch die folgende Formel (II) dargestellt ist:
    Figure 00910003
    wobei Z wie in Anspruch 11 definiert ist, mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, welche durch die folgende Formel (VI) dargestellt ist:
    Figure 00920001
    wobei A, B, D, E1, E2, W, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  14. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1, welches durch die folgende Formel (Ic) dargestellt ist:
    Figure 00920002
    wobei A, B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, welches das Umwandeln des Restes Z2 eines Benzothiazinderivats in einen Carbonylrest umfasst, wobei das Derivat durch die folgende Formel (Ib) dargestellt ist:
    Figure 00920003
    wobei Z2 einen Rest
    Figure 00920004
    darstellt, in dem G, R2, X1, X2 und X3 wie vorstehend definiert sind und A, B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  15. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1, welches durch die folgende Formel (Ie) dargestellt ist:
    Figure 00930001
    und B' die gleiche Bedeutung wie B hat, A, D, E1, E2, E3, m und n wie vorstehend definiert sind, umfassend das Umsetzen eines Benzothiazinderivats, welches durch die folgende Formel (Id) dargestellt ist
    Figure 00930002
    wobei A, B', D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, mit einem Hydroxylamin, welches durch die folgende Formel (VII) dargestellt ist: NH2OR3 (VII)wobei R3 wie vorstehend definiert ist, oder mit einem Derivat davon.
  16. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1, welches durch die folgende Formel (If) dargestellt ist:
    Figure 00940001
    wobei A, B', D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, welches das Reduzieren eines Benzothiazinderivats, welches durch die folgende Formel (Id) dargestellt ist
    Figure 00940002
    umfasst, wobei A, B', D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  17. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1, welches durch die folgende Formel (Ig) dargestellt ist:
    Figure 00940003
    wobei A, B, D, E1, E2, R3, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, welches umfasst: Umsetzen einer Verbindung, welche durch die folgende Formel (VIII) dargestellt ist:
    Figure 00950001
    wobei A und W wie oben definiert sind, mit einem Hydroxylamin, welches durch die folgende Formel (VII) dargestellt ist: NH2OR3 (VII)wobei R3 wie vorstehend definiert ist, oder mit einem Derivat davon, um eine Verbindung, welche durch folgende Formel (IX) dargestellt ist
    Figure 00950002
    zu erhalten, wobei A, R3 und W wie vorstehend definiert sind, und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, welche durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:
    Figure 00950003
    wobei B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  18. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1, welches durch die folgende Formel (Ih) dargestellt ist:
    Figure 00960001
    wobei A, B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, welches das Reduzieren einer Verbindung, welche durch die folgende Formel (VIII) dargestellt ist
    Figure 00960002
    umfasst, wobei A und W wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der folgenden Formel (X)
    Figure 00960003
    zu erhalten, wobei A und W wie vorstehend definiert sind, und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (X) mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, welche durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:
    Figure 00960004
    wobei B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  19. Verfahren zur Herstellung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1, welches durch die folgende Formel (Ii) dargestellt ist:
    Figure 00970001
    wobei R8 einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl- oder einen substituierten oder unsubstituierten Aralkylrest darstellt und A, B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, welches umfasst: Umsetzen einer Verbindung, welche durch die folgende Formel (X) dargestellt ist:
    Figure 00970002
    wobei A und W wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der folgenden Formel (XI): R8-W'' (XI)wobei W'' einen eliminativen Substituenen darstellt und R8 wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der folgenden Formel (XII)
    Figure 00970003
    zu erhalten, wobei A, R8 und W wie vorstehend definiert sind, und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (XII) mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, welche durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:
    Figure 00980001
    wobei B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welche durch die folgende Formel (Ij) dargestellt ist:
    Figure 00980002
    wobei A, B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, welches das Dehydratisieren einer Verbindung, welche durch die folgende Formel (X) dargestellt ist
    Figure 00980003
    umfasst, wobei A und W wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung, welche durch die folgende Formel (XIII) dargestellt ist
    Figure 00980004
    zu erhalten, wobei A und W wie vorstehend definiert sind, und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII) mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, welche durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:
    Figure 00990001
    wobei B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welche durch die folgende Formel (Ik) dargestellt ist:
    Figure 00990002
    wobei A, B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind, welches das Reduzieren der Verbindung, welche durch die folgende Formel (XIII) dargestellt ist
    Figure 00990003
    umfasst, wobei A und W wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der folgenden Formel (XIV)
    Figure 00990004
    zu erhalten, wobei A und W wie vorstehend definiert sind, und anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel (XIV) mit einer stickstoffhaltigen Verbindung, welche durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:
    Figure 01000001
    wobei B, D, E1, E2, Y, m und n wie vorstehend definiert sind.
  22. Serotonin-2-Rezeptorantagonist, welcher als einen wirksamen Inhaltsstoff ein Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1 enthält.
  23. Therapeutische Zusammensetzung, welche als einen wirksamen Inhaltsstoff ein Benzothiazinderivat oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1 enthält.
  24. Verwendung eines Benzothiazinderivats gemäß Anspruch 1 bis 10 zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Kreislauferkrankungen.
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