DE60027429T2 - Dihydrobenzodiazepinen und deren verwendung zur behandlung von dyslipidämien - Google Patents

Dihydrobenzodiazepinen und deren verwendung zur behandlung von dyslipidämien Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydrobenzodiazepine, die zur Behandlung von Dyslipidämien, Atherosklerose, Diabetes und seinen Komplikationen verwendbar sind.
  • Kardiovaskulärerkrankung bleibt in den meisten Ländern eine der hauptsächlichen Erkrankungen und die Hauptursache für Mortalität. Etwa ein Drittel der Menschen entwickelt eine größere kardiovaskuläre Erkrankung vor einem Alter von 60 Jahren, wobei Frauen ein geringeres Risiko haben (Verhältnis von 1 zu 10). Mit dem Alter (nach 65 Jahren werden Frauen genauso anfällig für Kardiovaskulärerkrankungen wie Männer) nimmt diese Erkrankung noch an Umfang zu. Gefäßerkrankungen, wie Koronarerkrankung, Hirnschlag, Restenose und periphere Gefäßerkrankung, bleiben weltweit die primäre Ursache für Mortalität und Behinderung.
  • Während Ernährung und Lebensstil die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen beschleunigen können, ist eine genetische Prädisposition, die zu Dyslipidämien führt, ein signifikanter Faktor bei kardiovaskulären Ereignissen und bei Tod. Die Entwicklung von Atherosklerose scheint hauptsächlich mit Dyslipidämie, also anomalen Spiegeln von Lipoproteinen im Blutplasma, zusammenzuhängen. Diese Dysfunktion ist besonders deutlich bei Koronarerkrankung, Diabetes und Obesität.
  • Das zur Erklärung der Entwicklung von Atherosklerose bestimmte Konzept richtete sich hauptsächlich auf den Cholesterinstoffwechsel und den Stoffwechsel von Triglyceriden.
  • Beim Menschen ist Hypertriglyceridämie ein relativ häufiges Problem, wobei 10% der Männer von 35 bis 39 Jahren Plasmakonzentrationen von mehr als 250 mg/dl aufweisen (LaRosa J. C., L. E. Chambless, M. H. Criqui, I. D. Frantz, C. J. Glueck, G. Heiss und J. A. Morisson, 1986. Circulation 73: Suppl. 1.12–29.). Bei bestimmten Individuen ist die Störung genetischen Ursprungs, aber bei anderen herrschen sekundäre Gründe vor, wie übermäßiger Alkoholkonsum, Obesität, Diabetes oder Hypothyreose.
  • Die eindeutig identifizierten genetischen Ursachen für Hypertriglyceridämie sind Homozygotie für die dysfunktionellen Allele der LPL oder von Apo CII [Fojo S. S., J. L. de Gennes, U. Beisiegel, G. Baggio, S. F. Stahlenhoef, J. D. Brunzell und H. B. Brewer, Jr 1991. Adv. Exp. Med. Biol. 285: 329–333; Brunzell, J. D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. C. Scriver, A. Sly und D. Valle, Hrsg. McGraw-Hill, Inc., New York. 1913–1932]. Diese Bedingungen gelten jedoch nur für einen Fall pro Million und werden als selten angesehen. Es existieren Hinweise aus Studien, die an LPL-defizienten Menschen und Mäusen durchgeführt wurden [Brunzell, J. D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. C. Scriver, A. Sly und D. Valle, Hrsg. McGraw-Hill, Inc., New York. 1913–1932; Coleman T. et al. 1995. J. Biol. Chem. 270: 12518–12525; Aalto Setälä K., Weinstock P. H., Bisgaier C. L., Lin Wu, Smith J. D. und Breslow J. L., 1996. Journal of Lipid Research, 37, 1802–1811], die zeigen, dass Heterozygotie für ein dysfunktionelles LPL-Allel zu Hypertriglyceridämie beitragen kann, jedoch mit einer kleinen Häufigkeit des Auftretens in der Population. Die Plasmakonzentration von Apolipoprotein CIII (Apo CIII), die durch Expression des Apo CIII-Gens reguliert wird, kann, ob sie mit einer sekundären Ursache zusammenhängt oder nicht, eine neue und häufigere Ursache für Hypertriglyceridämie beim Menschen sein [Weinstock P. H., C. L. Bisgaier, K. Aalto-Setälä, H. Radner, R. Ramakrishnan, S. Levak-Frank, A. D. Essenburg, R. Zechner und J. L. Breslow, 1995. J. Clin. Invest. 96: 2555–2568].
  • Apo CIII ist eine Komponente der Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL), der Chylomikronen und der High-Density-Lipoproteine (HDL).
  • Viele Studien zeigen, dass Apo CIII eine wichtige Rolle im Stoffwechsel der triglyceridreichen Lipoproteine (TGRL) spielt. Klinische Studien zeigen eine starke Korrelation zwischen Plasma-Apo CIII und der Triglyceridkonzentration [Schonfeld. G., P. K. George, J. Miller, P. Reilly und J. Witztum, 1979. 28: 1001–1010; Shoulders C. C. et al. 1991. Atherosclerosis 87: 239–247; Le N-A., J. C. Gibson und H. N. Ginsberg, 1988. J. Lipid Res. 29: 669–677]. Ferner zeigen epidemiologische Studien einen Zusammenhang zwischen bestimmten Allelen von Apo CIII und der Konzentration an Triglyceriden [Rees A., J. Stocks, C. R. Sharpe, M. A. Vella, C. C. Shoulders, J. Katz, N. I. Jowett, F. E. Baralle und D. J. Galton, 1985 J. Clin. Invest. 76: 1090-1095; Aalto-Setälä et al. 1987. Atherosclerosis 66: 145–152; Tas, S. 1989. Clin. Chem. 35: 256–259; Ordovas J. M. et al. 1991. Atherosclerosis 87: 75–86; Ahn, Y. I. et al. 1991. Hum. Hered 41: 281–289; Zeng Q., M. Dammerman, Y. Takada, A. Matsunage, J. I. Breslow und J. Sasaki, 1994. Hum. Genet 95: 371–375].
  • Apo CIII ist in der Lage, die Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) zu hemmen [C. S. Wang, W. J. McConnathy, H. U. Kloer und P. Alaupovic, J. Clin. Invest., 75, 384 (1984)] und die Entfernung der "Remnants" der triglyceridreichen Lipoproteine (TGRL) über die Apolipoprotein-E-Rezeptoren zu verringern [F. Shelburne, J. Hanks, W. Meyers und S. Quarfordt, J. Clin. Invest., 65, 652 (1980); E. Windler und R. J. Havel, J. Lipid Res., 26, 556, (1985)]. Bei Apo CIII-defizienten Patienten ist der TGRL-Katabolismus beschleunigt [H. N. Ginsberg, N. A. Le, I. A. Goldberg, J. C. Gibson, A. Rubinstein, P. Wang-Iverson, R. Norum und W. V. Brown, J. Clin. Invest., 78, 1287 (1986)]. Dagegen geht die Überexpression von humanem Apo CIII in transgenen Mäusen mit einer schweren Hypertriglyceridämie einher [Y. Ito, N. Azrolan, A. O'Connell, A. Walsh und J. L. Breslow, Science, 249, 790 (1990)].
  • Durch diese Mechanismen führt Apo CIII zu einer Verringerung des TGRL-Katabolismus, was zu einer Zunahme der Konzentration an Triglyceriden führt. Die Verringerung der Plasmakonzentration von Apo CIII scheint somit von gewissem Interesse zu sein, wenn eine Absenkung der Triglyceridämie als Therapieziel bei Risikopopulationen angestrebt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Dihydrobenzodiazepine, die die Sekretion von Apo CIII verringern können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindung haben die Formel I:
    Figure 00030001
    worin
    die gestrichelte Linie das optionale Vorliegen einer Doppelbindung angibt,
    R1 gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C6-C18)-Aryl (das gegebenenfalls mit gegebenenfalls halogeniertem (C1-C10)-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy substituiert ist) darstellt,
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkyl, (C1-C18)-Alkoxy, (C6-C18)-Aryl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C12)-alkyl, (C6-C18)-Aryloxy, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkoxy, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-(C1-C12)-alkoxy darstellen, wobei die Aryl- und Heteroaryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkyl, Nitro und Hydroxy substituiert sind,
    X für S, O oder -NT steht, wobei T ein Wasserstoffatom, (C1-C12)-Alkyl, (C6-C18)-Aryl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl oder (C6-C18)-Arylcarbonyl darstellt,
    R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin CR6 an X gebunden ist und worin:
    R6 ein Wasserstoffatom, (C1-C18)-Alkyl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (C6-C18)Aryl, Carboxy-(C1-C12)-alkyl, (C1-C12)-Alkoxycarbonyl-(C1-C12)-alkyl, Heteroaryl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl und Heteroaryl-(C1-C12)-alkyl darstellt, wobei die Aryl- und Heteroaryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit (C1-C12)-Alkyl, (C1-C12)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen oder Di-(C1-C12)-alkoxyphosphoryl-(C1-C12)-alkyl substituiert sind,
    R7 ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Di-(C1-C12)-alkylamino-(C1-C12)-alkyl, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)-Alkyl, Carboxy, gegebenenfalls mit Amino substituiertes Carboxy-(C1-C12)-alkyl, (C1-C12)-Alkoxycarbonyl, (C6-C18)-Aryl, Heteroaryl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl oder Heteroaryl-(C1-C12)-alkyl, zu einem ungesättigten Heterocyclus kondensiertes (C6-C18)-Aryl, das gegebenenfalls am Heterocyclus-Anteil mit Oxo substituiert ist, (C3-C12)-Cycloalkyl darstellt,
    wobei die Aryl-, Heterocyclus-, Cycloalkyl- und Heteroaryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C12)-alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy, Carboxy, (C1-C12)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Cyano-(C1-C18)-alkyl, (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy, (C2-C12)-Alkylen, (C1-C12)-Alkylendioxy, (C1-C12)-Alkylthio, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertem (C6-C18)-Arylthio, Di-(C1-C12)-alkylamino, einer Gruppe der Formel:
    Figure 00050001
    substituiert sind, worin p = 1, 2, 3 oder 4 und worin St (C6-C18)-Aryl, -alk-Cy-NH-SO2-Ar, worin alk für (C1-C12)-Alkyl steht, Cy für (C3-C12)-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist, steht und Ar für gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Aryl steht, Cy-alk-NH-SO2-Ar, worin Cy, alk und Ar wie vorstehend definiert sind, -alk-Cy, worin alk und Cy wie vorstehend definiert sind, -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk'', worin alk und Cy wie vorstehend definiert sind und alk', alk'' unabhängig für (C1-C12)-Alkyl, Di-(C1-C12)-alkoxyphosphoryl-(C1-C12)-alkyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Aryl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Aryloxy, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Arylcarbonyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Arylsulfonyl, (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkoxy, dessen Aryl-Anteil gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist, einen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl stehen, darstellt,
    Su aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkyl und gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy ausgewählt ist,
    oder R6 und R7 zusammen eine C3-C12-Alkylen-Kette bilden, die gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom unterbrochen ist, das gegebenenfalls mit (C1-C12)-Alkyl oder (C6-C18)-Aryl oder (C6-C18)-Aryl-(C1-C12)-alkyl substituiert ist, wobei der durch CR6=CR7 gebildete Ring gegebenenfalls mit (C6-C18)-Aryl kondensiert ist (wobei die Aryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkyl oder gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)-Alkoxy substituiert sind),
    und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen,
    wobei die folgenden Verbindungen selbstverständlich vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen sind:
    • (a) X = S, n = 0, R2 steht für Methyl, und R3 steht für ein Wasserstoffatom, R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe -CR6=CR7-, worin CR6 an X gebunden ist, R6 und R7 bilden zusammen eine Kette -(CH2)3- oder -(CH2)4- oder R6 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Propylgruppe und R7 ist eine gegebenenfalls durch -OCH3 oder eine Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die Verbindungen der Formel I, in denen X = S; n = 0; R2 für Methyl steht und R3 für ein Wasserstoffatom steht; R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin CR6 an X gebunden ist, R6 und R7 zusammen eine Kette -(CH2)3- oder -(CH2)4- bilden oder R6 ein Wasserstoffatom oder eine Propylgruppe darstellt und R7 eine gegebenenfalls mit -OCH3 oder einer Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe ist, vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen sind.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I mit Säuren oder Basen bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
  • J. Heterocycl. Chem. 1969, 6 (4), 491 beschreibt Benzodiazepin-Derivate, die eine analoge Struktur zu Tetramisol (DL-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,1-b]thiazolhydrochlorid) zeigen, das ein starkes Antihelminthikum ist. Unter diesen Verbindungen, sind diejenigen, deren Struktur der vorstehenden Formel I entspricht, durch Disclaimer vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen.
  • Die Erfindung betrifft nicht nur die Verbindungen der Formel I, sondern auch ihre Salze.
  • Wenn die Verbindung der Formel I eine Säurefunktion und beispielsweise eine Carbonsäurefunktion umfasst, kann diese ein Salz mit einer mineralischen oder organischen Base bilden.
  • Als Beispiele für Salze mit organischen oder mineralischen Basen lassen sich die mit Metallen und insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Übergangsmetallen (wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium) oder mit Basen, wie Ammoniak oder sekundären oder tertiären Aminen (wie Diethylamin, Triethylamin, Piperidin, Piperazin, Morpholin) oder mit basischen Aminosäuren oder mit Osaminen (wie Meglumin) oder mit Aminoalkoholen (wie 3-Aminobutanol und 2-Aminoethanol) gebildeten Salze nennen.
  • Wenn die Verbindung der Formel I eine Basenfunktion und beispielsweise ein Stickstoffatom umfasst, kann diese/dieses mit einer organischen oder mineralischen Säure ein Salz bilden.
  • Die Salze mit organischen oder mineralischen Säuren sind beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Citrat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat und para-Toluolsulfonat.
  • Die Erfindung deckt auch die Salze ab, die eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel I gestatten, wie Pikrinsäure, Oxalsäure, oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure oder Kamphersulfonsäure.
  • Die Formel I beinhaltet alle Typen von geometrischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I.
  • Erfindungsgemäß bezeichnet der Begriff "Alkyl" einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome, noch besser von 1 bis 12 Kohlenstoffatome trägt, zum Beispiel 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 6. Beispiele dafür sind insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propy-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl- und Octadecylgruppen.
  • Der Begriff "Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele dafür sind Methoxy-, Ethoxy-, Isopropyloxy-, Butoxy- und Hexyloxyreste.
  • Unter "gegebenenfalls halogeniert" wird gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert verstanden.
  • Wenn die Alkylgruppe gegebenenfalls halogeniert ist, ist bevorzugt, dass sie Perfluoralkyl und insbesondere Pentafluorethyl oder Trifluormethyl darstellt.
  • Wenn die Alkoxygruppe halogeniert ist, ist bevorzugt, dass sie -O-CHF2 darstellt oder perfluoriert ist. Beispiele für perfluorierte Reste sind -OCF3 und -O-CF2-CF3.
  • Unter Alkylengruppe werden gerade oder verzweigte Alkylengruppen verstanden, d.h. zweiwertige Reste, die zweiwertige gerade oder verzweigte Alkylketten sind.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" steht für gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die mono- oder polycyclisch sein können und vorzugsweise 3 bis 18 Kohlenstoffatome, noch besser 3 bis 12 Kohlenstoffatome, zum Beispiel 3 bis 8, enthalten.
  • Die polycyclischen Cycloalkylgruppen bestehen aus Monocyclen, die jeweils zu zweit kondensiert (zum Beispiel ortho- oder perikon densiert) sind, d.h. mindestens zu zweit zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben.
  • Es werden ganz besonders monocyclische Cycloalkylgruppen bevorzugt, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl.
  • Unter den polycyclischen Cycloalkylen kann man Adamantyl, Norbornyl oder die Gruppe der Formel:
    Figure 00090001
    nennen.
  • Erfindungsgemäß wird unter "Cycloalkenyl" eine Cycloalkylgruppe, wie vorstehend definiert, verstanden, die eine oder mehrere Doppelbindungen, vorzugsweise eine Doppelbindung, aufweist.
  • Unter "Halogen" wird ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden.
  • Unter "Alkenyl" wird eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette verstanden, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Beispiele für besonders bevorzugte Alkenylgruppen sind die Alkenylgruppen, die eine einzige Doppelbindung tragen, wie -CH2-CH2-CH=C(CH3)2, Vinyl oder Allyl.
  • Der Begriff "Aryl" steht für eine mono- oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die vorzugsweise 6 bis 18 Kohlenstoffatome, zum Beispiel 6 bis 14 Kohlenstoffatome, insbesondere 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält.
  • Jede polycyclische Arylgruppe enthält zwei oder mehrere monocyclische aromatische Ringe, die zu zweit kondensiert sind, d.h. zu zweit mindestens zwei Kohlenstoffatome gemeinsam haben.
  • Bevorzugte Beispiele für polycyclische aromatische Gruppen sind bicyclische, tricyclische und tetracyclische Gruppen.
  • Unter diesen kann man Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Pyrenyl-, Chrysenyl- und Naphthacenylgruppen nennen.
  • Der Begriff Heteroaryl steht für einen mono- oder polycyclischen aromatischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome umfasst, die aus O, N, S und P ausgewählt sind. Vorzugsweise enthält das Heteroaryl 1 bis 3 aus O, N und S ausgewählte Heteroatome.
  • Wenn der Rest ein polycyclischer aromatischer Rest ist, besteht dieser aus zwei oder mehreren monozyklischen aromatischen Kernen, die zu zweit kondensiert sind, wobei jeder monocyclische Kern ein oder mehrere endocyclische Heteroatome enthält oder nicht.
  • Vorzugsweise ist der polycyclische Heteroarylrest bicyclisch oder tricyclisch.
  • Vorteilhafterweise bestehen die monocyclische Heteroarylgruppe und die monocyclischen Kerne, die das polycyclische Heteroaryl bilden, aus 5 bis 7 Gliedern. Beispiele für monocyclische Heteroaryle sind Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl- und Triazinylgruppen.
  • Beispiele für polycyclische Heteroaryle sind Indolizin, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Purin, Chinolizin, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Naphthyridin, Pteridin, Pyrazolotriazin, Thiazolopyrimidin, Pyrazolopyrimidin, Carbazol, Acridin, Phenazin, Phenothiazin, Phenoxazine oder die Gruppe der Formel:
    Figure 00100001
    worin X O oder S ist.
  • Ein Beispiel für ein Heteroaryl ist (C6-C18)-Aryl, das mit einem aromatischen Heterocyclus, wie einem 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1, 2 oder 3 endocyclische, aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält, kondensiert ist.
  • Unter gesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclus wird eine mono- oder polycyclische Gruppe verstanden, die ein oder mehrere, aus O, N, S und P ausgewählte Heteroatome enthält. Es ist bevorzugt, dass der Heterocyclus ein bis drei aus O, N und S ausgewählte Heteroatome enthält. Wenn der Heterocyclus polycyclisch ist, enthält er zwei oder mehrere gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vorzugsweise 5- bis 7-gliedrige Kerne, die zu zweit kondensiert sind.
  • Wenn der Heterocyclus monocyclisch ist, enthält er 5 bis 7 Glieder.
  • Unter den polycyclischen Heterocyclen sind bicyclische oder tricyclische Heterocyclen bevorzugt.
  • Beispiele für gesättigte Heterocyclen sind Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyrrol, Tetrahydrooxazol, Dioxolan, Tetrahydrothiazol, Tetrahydroimidazol, Tetrahydropyrazol, Tetrahydroisoxazol, Tetrahydroisothiazol, Tetrahydrooxadiazol, Tetrahydrotriazol, Tetrahydrothiadiazol, Piperidin, Dioxan, Morpholin, Dithian, Thiomorpholin, Piperazin und Trithian.
  • Unter den gesättigten Heterocyclen lassen sich auch die gesättigten Derivate der polycyclischen Heteroaryle nennen, die vorstehend als bevorzugte Reste aufgezählt sind.
  • Beispiele für ungesättigte Heterocyclen sind die ungesättigten Derivate der vorstehend genannten gesättigten Heterocyclen sowie die ungesättigten Derivate der vorstehend genannten Heteroaryle.
  • Unter ungesättigtem Heterocyclus wird ein nicht-aromatischer Heterocyclus verstanden, der eine oder mehrere ethylenische Ungesättigtheiten enthält.
  • Vorzugsweise enthält der ungesättigte Heterocyclus eine einzige Doppelbindung. Bevorzugte Beispiele für ungesättigte Heterocyclen sind Dihydrofuryl, Dihydrothienyl, Dihydropyrrolyl, Pyrrolinyl, Oxazolinyl, Thiazolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Isoxazolinyl, Isothiazolinyl, Oxadiazolinyl, Pyranyl und die monoungesättigten Derivate von Piperidin, Dioxan, Piperazin, Trithian, Morpholin, Dithian und Thiomorpholin sowie Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydropyrimidinyl und Tetrahydrotriazinyl.
  • Wenn Z oder R7 (C6-C10)-Aryl enthält oder darstellt, das gegebenenfalls mit einem ungesättigten Heterocyclus kondensiert ist, der gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist, hat der ungesättigte Heterocyclus vorzugsweise mindestens eine einzige Ungesättigtheit gemeinsam mit der Arylgruppe.
  • Beispiele für diese mit einem ungesättigten Heterocyclus kondensierten Arylgruppen sind insbesondere:
  • Figure 00120001
  • Wenn Z oder R7 eine Gruppe der folgenden Formel enthält:
    Figure 00120002
    steht vorzugsweise p für 0 oder 1 und St für Phenyl.
  • Vorzugsweise sind die Enden 1 und 2 dieses Rests an zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Aryl-, Heterocyclus-, Cyclalkyl- oder Heteroaryl-Anteils gebunden. Vorzugsweise steht St für Phenyl. Als Beispiel lassen sich der Rest Z der folgenden Formel:
    Figure 00120003
    und der Rest R7 der Formel:
    Figure 00120004
    des nachstehenden Beispiels 119 nennen.
  • Erfindungsgemäß bedeutet der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert mit" allgemein "gegebenenfalls mit einem oder mehreren der genannten Reste substituiert".
  • Wenn R1 für (C6-C10)-Aryl steht, ist die Arylgruppe beispielsweise gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten substituiert, die ausgewählt sind aus:
    • – gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl;
    • – (C1-C6)-Alkoxy;
    • – Halogen;
    • – Nitro und
    • – Hydroxyl.
  • Trotzdem ist die Anzahl der Substituenten durch die mögliche Anzahl der Substitutionen beschränkt.
  • Wenn also R6 und R7 zusammen eine Alkylenkette bilden, die durch ein Stickstoffatom unterbrochen ist, kann diese nur durch einen einzigen, aus Alkyl, Aryl und Arylalkyl ausgewählten Rest substituiert sein.
  • Eine erste Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus tricyclischen Derivaten, wobei R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, wobei selbstverständlich R6 und R7 nicht zusammen eine gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette bilden.
  • Eine zweite Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besteht aus tetracyclischen Derivaten, wobei R4 und R5 zusammen eine Gruppe -CR6=CR7- bilden, wobei R6 und R7 zusammen eine gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette bilden.
  • Wenn R6 und R7 zusammen eine gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette bilden, kann der durch CR6=CR7 gebildete Ring mit einer (C6-C18)-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Su-Gruppen substituiert ist, kondensiert sein.
  • Vorzugsweise bildet CR6=CR7 die Gruppe:
  • Figure 00140001
  • Erfindungsgemäß besteht eine erste Gruppe bevorzugter Verbindung (Gruppe 1) aus Verbindungen der Formel I, wobei X für -NT steht, wobei T wie vorstehend definiert ist, und R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden.
  • Unter diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, in denen R6 für ein Wasserstoffatom steht und R7 für Hydroxyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiertes (C6-C10)-Aryl steht.
  • Ganz besonders wird R7 aus Hydroxyl und Phenyl ausgewählt.
  • Bevorzugte Bedeutungen von T sind ein Wasserstoffatom und (C1-C6)-Alkyl, zum Beispiel Methyl.
  • Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen (Gruppe 2) besteht aus Verbindungen der Formel I, wobei X für S steht;
    R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7 bilden, worin
    R6 ein Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl (das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist), Carboxy-(C1-C6)-alkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl darstellt und
    R7 ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Di-(C1-C6)-alkylamino-(C1-C6)-alkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl darstellt, wobei die Aryl- und Heteroaryl-Anteile dieser Reste gegebenenfalls mit (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl (wobei Letzteres gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Nitro substituiert ist) oder (C6-C10)-Aryl, das mit einem aromatischen oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringgliedern kondensiert ist, der ein, zwei oder drei endocyclische Heteroatome umfasst, die aus O, N und S ausgewählt sind; substituiert sind, oder R6 und R7 zusammen eine durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylen-Kette bilden, die gegebenenfalls mit (C6-C10)-Aryl-(C1-C6)-alkyl substituiert ist, wobei der Aryl-Anteil gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Nitro substituiert ist.
  • Unter diesen Verbindungen sind insbesondere diejenigen bevorzugt, in denen ein oder mehrere der Substituenten R4, R5, R6 und R7 wie folgt definiert ist/sind:
    • • R4 und R5 bilden zusammen -CR6=CR7-, worin einer von R6 oder R7 oder beide wie nachstehend in (i), (ii) oder (iii) definiert ist/sind:
    • (i) R6 steht für ein Wasserstoffatom; (C1-C6)-Alkyl; gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Phenyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Hydroxy oder Nitro; Carboxy-(C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-Alkyl;
    • (ii) R7 steht für ein Wasserstoffatom; Hydroxy; Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C6)-Alkyl; (C1-C10)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxycarbonyl; Naphthyl; gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Phenyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Phenyl (das selbst gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder Nitro substituiert ist) oder mit Dihydrofuryl, Dihydrothienyl oder Dihydropyrrolyl kondensiertes Phenyl; Pyridyl; Furyl; Thienyl; Pyrrolyl oder Benzyl;
    • (iii) R6 und R7 bilden zusammen eine durch ein Stickstoffatom unterbrochene Alkylenkette, die gegebenenfalls mit Phenyl-(C1-C6)-Alkyl substituiert ist, wobei der Alkyl-Anteil gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist.
  • Unter den bevorzugten Verbindungen der Gruppen 1 und 2 ist vorzugsweise mindestens eines von n, R1, R2 und R3 wie nachstehend definiert ist:
    • – R3 steht für ein Wasserstoffatom;
    • – R2 steht für ein Wasserstoffatom oder eine (C6-C10)-Arylgruppe, die gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, eine (C1-C6)- Alkoxy-, gegebenenfalls halogenierte (C1-C6)-Alkyl-, Nitro- oder Hydroxylgruppe;
    • – R1 steht für ein Halogenatom;
    • – n steht für 0, 1 oder 2, noch besser steht n für 0 oder 1. Stärker bevorzugt ist n 0.
  • Die Verbindungen der nachstehenden Beispiele 1 bis 67 sind bevorzugt.
  • Unter diesen Verbindungen sind die Folgenden ganz besonders bevorzugt:
    3-(Biphenyl-4-yl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 4),
    3-(2-Furyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 43),
    3-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 36),
    3-(Biphenyl-3-yl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 38),
    3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 59) und
    3-(Biphenyl-4-yl)-7-chlor-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin (Beispiel 66).
  • Die Verbindungen der Formel I können einfach unter Verwendung eines der nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
  • B) Fall der Verbindungen der Formel I, worin X für S steht, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und die gestrichelten Linien für nichts stehen.
  • Diese Verbindungen können erfindungsgemäß durch Umsetzung eines α-Halogenketons der Formel IVb: R7-CO-CHR6-Hal3 IVbworin R6 und R7 wie vorstehend definiert sind und Hal3 für ein Halogenatom steht, mit einem Thion der Formel IIa:
    Figure 00170001
    worin R1, n, R2 und R3 wie vorstehend für Formel I definiert sind, in einer aliphatischen C2-C6-Carbonsäure als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 90 und 130°C hergestellt werden.
  • Die genauen Durchführungsbedingungen werden vom Fachmann je nach der Reaktivität der vorhandenen Verbindungen bestimmt.
  • Als Beispiele für die Carbonsäure lassen sich Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure und Valeriansäure nennen.
  • Im Umfang der Erfindung ist es möglich, in Gegenwart eines Gemischs von Lösungsmitteln zu arbeiten, das eine oder mehrere aliphatische Carbonsäuren und gegebenenfalls ein oder mehrere andere polare, mischbare, gegenüber den vorhandenen Verbindungen inerte Lösungsmittel enthält.
  • Derartige zusätzliche Lösungsmittel sind zum Beispiel einwertige aliphatische C2-C6-Alkohole, wie Ethanol, Isopropanol und tert.-Butanol.
  • Ein bevorzugter Temperaturbereich reicht von 100 bis 125°C.
  • Es kann geeignet sein, bei Lösungsmittelrückfluss zu arbeiten, und insbesondere, wenn das verwendete Lösungsmittel Essigsäure ist.
  • C) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X für NH steht, R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden und R7 keine Hydroxygruppe ist.
  • Erfindungsgemäß können diese Verbindung einfach in zwei Schritten mittels Durchführung des folgenden Verfahrens hergestellt werden.
  • In einem ersten Schritt wird ein Sulfid der Formel V:
    Figure 00180001
    worin R1, n, R2 und R3 wie vorstehend für Formel I definiert sind und alk für (C1-C6)-Alkyl steht, mit einem geschützten Derivat des Acetons der Formel VI umgesetzt: NH2-CHR6-CO-R7 VIworin die Carbonylgruppe von R6 mit einer Schutzgruppe geschützt ist, die in saurem Medium labil ist, R6 und R7 wie vorstehend definiert sind.
  • Beispiele für Schutzgruppen für die Carbonylfunktion, die in saurem Medium labil sind, sind in "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. und Wuts P. G. M., Hrsg. John Wiley and Sons, 1991 und in Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag angegeben.
  • Ganz besonders vorteilhaft kann die Carbonylgruppe in Form eines cyclischen oder nichtcyclischen Ketals geschützt werden.
  • So hat das geschützte Derivat des Ketons der Formel VI, das mit dem Sulfid V umgesetzt wird, vorzugsweise die folgende Formel VIa:
    Figure 00180002
    worin R6 und R7 wie vorstehend für Formel I definiert sind und Ra und Rb unabhängig (C1-C6)-Alkyl sind oder zusammen eine gerade oder verzweigte (C2-C6)-Alkylenkette, vorzugsweise eine (C2-C3)-Alkylenkette bilden.
  • Die bevorzugten Ketale sind insbesondere 1,3-Dioxolane und Methylketale.
  • Es kann trotzdem in Betracht gezogen werden, die Carbonylgruppe durch andere Schutzgruppen, wie Dithio- und Hemithioketale, oder durch Bildung von Enolether, Thioenolether, Thiazolidinen oder Imidazolidinen zu schützen.
  • Das für diese Umsetzung verwendete Lösungsmittel ist ein polares Lösungsmittel, das die vorhandenen Reagenzien lösen kann. Als Lösungsmittel kann man somit ein Nitril, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, auswählen.
  • Wenn die Umsetzung ausgehend von dem Ketal VIa durchgeführt wird, erhält man am Ende des ersten Schritts die Verbindung der Formel:
    Figure 00190001
    worin n, R1, R2, R3, R6, R7, Ra und Rb wie vorstehend für die Formeln I und VIa definiert sind. Die aus der Umsetzung von II mit dem geschützten Derivat des Ketons der Formel VI hervorgehende Verbindung, zum Beispiel die vorstehende Verbindung VII, wird dann in saurem Medium behandelt, um die Cyclisierung zu bewirken.
  • Zu diesem Zweck kann man gleichermaßen eine Brönsted-Säure oder eine Lewis-Säure, eine Mineralsäure oder eine organische Säure verwenden.
  • Beispiele für geeignete Säuren sind insbesondere Essigsäure, Ameisensäure, Oxasäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Lewis-Säuren, wie Bortrichlorid, Bortrifluorid, Bortribromid oder Salzsäure.
  • Die Umsetzung wird gewöhnlich zwischen 15 und 50°C, insbesondere zwischen 20 und 30°C durchgeführt.
  • Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel hängt von der eingesetzten Säure ab. Wenn die Säure Salzsäure ist, wird die Umsetzung vorteilhafterweise in einem (C1-C6)-Alkanol, wie Ethanol, durchgeführt.
  • Das vorstehende Verfahren führt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin T ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Um die entsprechende Verbindung der Formel I zu synthetisieren, worin T für (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl steht, wird die erhaltene Verbindung I, in der T für Wasserstoff steht, mit einem Halogenreagenz der Formel Hal-T, worin T für (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkyl steht und Hal ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt.
  • Beispiele für die Base sind insbesondere organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-(1-Pyrrolidinyl)pyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
  • Die Bedingungen zur Durchführung dieser Umsetzung sind dem Fachmann bekannt.
  • D) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X für -NT steht, worin T kein Wasserstoffatom ist, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und R7 für Hydroxy steht.
  • Diese Verbindungen können durch Umsetzen eines Sulfids der Formel V:
    Figure 00200001
    worin n, R1, R2, R3, R4 und alk wie vorstehend definiert sind, mit einem Derivat der Formel VIII: HTN-CHR6-CO-Y VIIIworin T und R6 wie vorstehend für Formel I definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise einer Temperatur zwischen 60 und 100°C, hergestellt werden.
  • Als Abgangsgruppe kann man ein Halogenatom, eine (C1-C6)-Alkoxygruppe, eine Imidazolylgruppe oder eine (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-alkoxygruppe nennen.
  • Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem polaren Lösungsmittel und insbesondere einem Nitril, wie Acetonitril oder Isobutyronitril, durchgeführt. Vorzugsweise wird Acetonitril als Lösungsmittel verwendet.
  • F) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X = S, R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden und R7 für Hydroxyl steht.
  • Diese Verbindungen werden einfach durch Umsetzen eines Thions der Formel IIa:
    Figure 00210001
    worin n, R1, R2 und R3 wie vorstehend für Formel I definiert sind, mit einem Halogenderivat der Formel X: Hal4-CHR6-CO-Y Xworin Hal4 für Halogen steht und R6 und Y wie vorstehend für Formel VIII definiert sind, hergestellt.
  • Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem aromatischen C6-C10-Kohlenwasserstoff des Toluol- oder Benzoltyps durchgeführt. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, beträgt gewöhnlich zwischen 80 und 130°C, zum Beispiel zwischen 100 und 120°C. Bevorzugte Bedingungen sind zum Beispiel Toluol-Rückfluss.
  • G) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X = S und R4 und R5 zusammen -CH=CH- bilden.
  • Erfindungsgemäß werden diese Verbindung hergestellt, indem man mit dem nachstehenden Thion der Formel XI:
    Figure 00210002
    worin n, R1, R2, R3, Ra und Rb wie vorstehend für die Formeln I und VII definiert sind, mit einer starken Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder auch mit einer der vorstehend im Fall der Variante C aufgelisteten Säuren reagieren lässt.
  • Bei diesem Verfahren hängt die benötigte Reaktionstemperatur von der Stärke der verwendeten Säure ab.
  • Gewöhnlich ist eine Temperatur zwischen 10 und 40°C, zum Beispiel zwischen 20 und 30°C, ausreichend.
  • Diese Umsetzung kann in wässrigem Medium durchgeführt werden. In diesem Fall muss das erhaltene Reaktionsmedium homogen sein.
  • H) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, X für O steht, R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden.
  • Diese Verbindungen werden durch thermische Cyclisierung einer Verbindung der Formel XII:
    Figure 00220001
    worin n, R1, R2, R3, R6 und R7 wie vorstehend für Formel I definiert sind und alk für (C1-C6)-Alkyl steht und anschließende Dehydrierung der erhaltenen Verbindung der Formel XIII:
    Figure 00220002
    nach herkömmlichen Verfahren der organischen Chemie hergestellt, um die erwartete Verbindung der Formel I zu erhalten. Die thermische Cyclisierung kann zum Beispiel in einem einwertigen aliphatischen C2-C6-Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 80 und 160°C durchgeführt werden.
  • I) Fall der Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien das Vorliegen einer Doppelbindung anzeigen.
  • Diese Verbindungen werden durch Dehydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, hergestellt.
  • Diese Dehydrierungsreaktion wird auf an sich bekannte Weise durchgeführt, zum Beispiel durch Einwirkung von:
    • – Schwefel (vgl. Organic Synthesis, Bd. 2, herausgegeben von John Wiley & Sons, 1988, Seite 423; Organic Synthesis, Bd. 3, herausgegeben von John Wiley & Sons, 1988, Seite 729);
    • – 5% Palladium auf Kohle unter Decalin-Rückfluss (vgl. Organic Synthesis, Bd. 4, herausgegeben von John Wiley & Sons, 1988, Seite 536);
    • – 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder DDQ (vgl. Organic Synthesis, Bd. 5, herausgegeben von John Wiley & Sons, 1988, Seite 428; Synthesis, 1983, 310).
  • Die Thione der Formeln II und IIa sind Verbindungen, die leicht durch organische Synthese aus kommerziellen Produkten hergestellt werden.
  • Die Thione der Formel IIa sind Thione der Formel II, worin R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Diese Verbindungen können insbesondere gemäß und gegebenenfalls durch Anpassung eines der Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in:
    • – Spindler Jürgen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1. 1987; 36–37 oder
    • – Setescak Linda L.; Dekow Frederick W.; Kitzen Jan M.; Martin Lawrence L.; J. Med. Chem.; 27; 3; 1984; 401–404.
  • Diese beiden Veröffentlichungen beschreiben insbesondere die Synthese von 1,3,4,5-Tetrahydro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepin-2-thion, 1,3,4,5-Tetrahydro-(1H,3H)-4-phenyl-1,3-benzodiazepin-2-thion und 1,3,4,5-Tetrahydro-(1H,3H)-3-methyl-4-phenyl-1,3-benzodiazepin-2-thion.
  • Wenn R2 für gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht und R3 für H steht, ist ein beispielhafter Syntheseweg für das Thion der Formel II, worin die gestrichelten Linien für nichts stehen, im nachstehenden Schema 1 dargestellt.
  • Figure 00240001
    SCHEMA 1
  • Das Keton XIV wird unter üblichen Bedingungen mit einem Grignard-Reagenz der Formel CH3MgHal6, worin Hal6 ein Halogenatom ist, behandelt. Man arbeitet zum Beispiel in einem Ether, vorzugsweise einem aliphatischen Ether, wie Diethylether oder Diisopropylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C, vorzugsweise zwischen 30 und 40°C.
  • Nach Dehydrierung des Alkohol-Zwischenprodukts (in saurem medium) wird die Verbindung XV in Form des Salzes gewonnen. Die Art des Gegenions in der Verbindung XV (wobei das Gegenion im Schema 1 nicht dargestellt ist) hängt von der zur Dehydrierung verwendeten Säure ab. Im folgenden Schritt wird die Verbindung XV mit Natriumnitrit in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure, behandelt, dann wird die Zwischenverbindung mit einer Base und zuvor mit einem Hydroxid des Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxid-Typs behandelt.
  • Die erhaltene Diazoverbindung der Formel XVI wird anschließend in einem Lösungsmittel des polaren Typs, wie einem (C1-C6)-Alkanol oder einem Amid des Dimethylformamid-Typs, bei einer Temperatur zwischen 30 und 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 70°C, einer Hydrierung in Gegenwart von Nickel unterzogen.
  • Das Thion wird schließlich hergestellt, indem man die hydrierte Verbindung XVII mit Kohlenstoffdisulfid unter geeigneten Bedingungen, wie zum Beispiel unter Rückfluss eines aliphatischen C1-C6-Alkohols, beispielsweise unter Ethanol-Rückfluss, umsetzt.
  • Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Thionen der Formel II, worin R2 und R3 beide für ein Wasserstoffatom stehen und die gestrichelten Linien für nichts stehen, ist im nachstehenden Schema 2 veranschaulicht.
  • Figure 00260001
    SCHEMA 2
  • Das Amin der Formel XXIa wird auf herkömmliche Weise durch Einwirkung von Thionylchlorid, dann von Ammoniak und schließlich durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel hergestellt.
  • Dann wird die Reduktion der Carbonylfunktion der Verbindung XXIa durch Einwirkung eines geeigneten Reduktionsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Hydride (wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, BH3/BF3-Et2O und Et3SiH), Zink in Salzsäuremedium, Lithium in ammoniakalischem Medium oder Raney-Nickel in ethanolischem Medium.
  • Die Reduktion kann auch durch katalytische Hydrierung, zum Beispiel in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Platinoxid, durchgeführt werden.
  • Vorzugsweise wird in Gegenwart von LiAlH4 gearbeitet. Die Reduktion der Verbindung XXIa führt zur Verbindung XXIb.
  • Anschließend wird das Amin XXIb mit Kohlenstoffdisulfid umgesetzt, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel des C1-C6-Alkanoltyps (wie zum Beispiel Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 80 und 150°C am Ende der Umsetzung.
  • Die Sulfide der Formel Va werden leicht aus den entsprechenden Thionen der Formel II erhalten.
  • Ein möglicher Syntheseweg besteht aus der Umsetzung des geeigneten Thions der Formel II:
    Figure 00270001
    worin n, R1, R2, R3 und R4 wie vorstehend definiert sind, mit einem Halogenid Hal5-alk, worin Hal5 ein Halogenatom darstellt und alk für (C1-C6)-Alkyl steht, in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel einem (C1-C6)-Alkanol. Es ist sehr wünschenswert, dass die Alkylkette des als Lösungsmittel verwendeten Alkohols genau der Kette alk des Halogenderivats entspricht.
  • Die Umsetzung des Thions II mit diesem Halogenderivat erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 50°C, vorzugsweise zwischen 20 und 30°C, zum Beispiel bei Umgebungstemperatur.
  • Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft zur Herstellung von Verbindungen der Formel Va, wobei alk für Methyl steht.
  • Vorzugsweise stellt Hal5 ein Iodatom dar.
  • Die Verbindungen der Formel XI, worin R3 ein Wasserstoffatom darstellt, können unter Verwendung des im nachstehenden Schema 3 veranschaulichten Verfahrens hergestellt werden.
  • Figure 00290001
    SCHEMA 3
  • Das Amid der Formel XXIV wird auf herkömmliche Weise ausgehend von der Säure der Formel XXII durch Einwirkung von Thionylchlorid und des entsprechenden Amins der Formel NH2-CH2-CH(ORa)(ORb), worin Ra und Rb wie vorstehend für Formel XI definiert sind, hergestellt.
  • Dann wird das Amid XXIV einer Hydrierungsreaktion in Gegenwart von Palladium auf Kohle unterzogen, um die Nitrofunktion in eine Aminfunktion umzuwandeln. Diese Umwandlung erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen der organischen Chemie.
  • Die Carbonylfunktion der erhaltenen Amins wird anschließend durch Einwirkung eines geeigneten Hydrids, zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert.
  • Dann wird das erhaltene Amin, XXVI, unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend im Fall der Verbindung XVII (Schema 1) oder im Fall der Verbindung XXIb (Schema 2) beschrieben, mit Kohlenstoffdisulfid behandelt.
  • Die Verbindungen der Formel XII, worin R3 für Wasserstoff steht, können mittels Durchführung des im folgenden Schema 4 veranschaulichten Verfahrens synthetisiert werden:
  • Figure 00310001
    SCHEMA 4
  • Das Amin der Formel XXVII wird einfach mittels Umsetzung eines Amins der Formel NH2-CHR7-CHR6-OH, worin R6 und R7 wie vorstehend für Formel I definiert sind, mit dem Säurechlorid der Formel XXIII hergestellt. Diese Umsetzung wird unter herkömmlichen Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base und bevorzugt einer organischen Base, durchgeführt. Die drei folgenden Schritte, die zur Verbindung der Formel XXX führen, erfolgen unter Bedingungen, die mit dem Fall der Umwandlung der Verbindung XXIV in die Verbindung XI (Schema 3) vergleichbar sind. Dann wird die Verbindung XXX mit Hal7-alk, worin Hal7 ein Halogenatom darstellt und alk (C1-C6)-Alkyl ist, umgesetzt. Diese Umsetzung kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die vorstehend für die Umwandlung des Thions II in das Sulfid der Formel Va angegeben sind. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem C1-C6-Alkanol, dessen Alkylkette genau der Kette alk von alk-Hal7 entspricht, und mit einem Halogenid alk-Hal7 durchgeführt, worin Hal7 für ein Iodatom steht.
  • Die lipidsenkende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus ihrer Fähigkeit, die Sekretion von Apo CIII zu verringern. Der folgende biologische Test wurde entwickelt, um diese Aktivität zu demonstrieren. Er zeigt die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Sekretion von Apo CIII durch eine humane Hep G2-Hepatozytenzelllinie in Kultur zu verringern.
  • Die Hep G2-Zelllinie stammt von einem humanen Leberkarzinom (Bez. ECACC Nr. 85011430).
  • Die Zellen werden bei 37°C, 5% CO2 in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen zu 40000 Zellen (200 μl) pro Vertiefung in DMEM-Puffer, 10% fötalem Kälberserum, 1% Glutamax + Antibiotika für 24 Stunden kultiviert. Das Kulturmedium wird anschließend entfernt und durch das gleiche Medium, das die Testsubstanzen in einer Konzentration von 10 μM enthält, ersetzt. Die Zellen werden für 24 Stunden bei 37°C, 5% CO2 inkubiert, dann wird das Medium entfernt.
  • Die Menge an in das Medium sezerniertem Apolipoprotein CIII wird mithilfe eines Tests des ELISA-Typs gemessen. Jede Probe des Kulturmediums wird in 100 mM Phosphat-Puffer, 1% BSA 1/5 verdünnt. 100 μl jeder Verdünnung werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen, die zuvor für 18 Stunden mit einem polyklonalen Antihuman-Apo CIII-Antikörper sensibilisiert und zu 1 μg pro Vertiefung in 100 mM PBS passiviert wurden, eingebracht und mit 200 μl 100 mM PBS, 1% BSA für 1 Stunde bei 20°C passiviert.
  • Jede Mediumverdünnung wird für 2 Stunden bei 37°C inkubiert, dann werden die Vertiefungen mit 4 Bädern 100 mM PBS, 0,3% Tween 20 gewaschen. 100 μl einer in 100 mM PBS, 1% BSA verdünnten Lösung polyklonaler, an Peroxidase gekoppelter Anti-Apo-CIII-Antikörper werden zu jeder Vertiefung gegeben und für 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach einer neuen, zur vorhergehenden identischen Wäsche werden 100 μl 50 mM Phosphat-Puffer, 15 mM Citrat, pH = 5,5 mit 1,5 mg/ml ortho-Phenylendiamin und 0,5 μl/ml Wasserstoffperoxid (H2O2) zu jeder Vertiefung hinzugefügt. Die Platte wird für 20 Minuten im Dunkeln inkubiert, dann wird die Reaktion durch Zugabe von 100 μl 1 N HCl gestoppt.
  • Die optische Dichte wird direkt im Spektralphotometer bei 492 nm abgelesen. Die Menge an Apo CIII wird anhand einer Kalibrierungskurve berechnet, die aus einem humanen Serum hergestellt wird, das mit Apo CIII titriert und unter den gleichen Bedingungen, wie das im Kulturmedium enthaltene Apo CIII, verdünnt wurde.
  • In Abwesenheit einer chemischen Behandlung beträgt die Antwort der Zellen 100% (0% Hemmung). Unter den verwendeten Bedingungen ist die Wirkung von DMSO auf die Zellen vernachlässigbar. Die Toxizität der chemischen Substanzen auf die Zellen wird mit der Neutralrot-Färbetechnik gemessen.
  • Die Wirkstoffe erzielen eine Verringerung der Sekretion von Apo CIII in das Medium durch die anhaftenden Zellen. Die Apo CIII-Konzentration wird für jede Behandlung gemessen und mit dem Bezugstest (ohne Behandlung) verglichen.
  • Die prozentuale Hemmung wird gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
  • Figure 00340001
  • Die prozentuale Hemmung wird nur für die Substanzen berechnet, die keine Toxizität für die Hep G2-Zellen zeigen.
  • Als Beispiel beträgt die prozentuale Hemmung, die für die Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R7 = 4-Biphenyl und R4 und R5 zusammen -CR6=CR7 bilden, (nachstehendes Beispiel 4) gemessen wurde, 80 bis 100 Mikromol-%. Die Konzentration der Verbindung des Beispiels 4, die zu einer 50%igen Hemmung der Sekretion von Apo CIII in diesem Test führt, ist 17,4 μM. Mit der Verbindung des Beispiels 4 wird für die untersuchten Konzentrationen keine Zelltoxizität beobachtet.
  • Die Erfindung wird im Folgenden mithilfe von Herstellungen und Beispielen veranschaulicht. Sie soll durch die Offenbarung dieser spezifischen Beispiele nicht beschränkt werden.
  • HERSTELLUNG 1
  • Herstellung des Thions der Formel IIa, worin n = 0 und R2 = R3 = H
  • Die Titelverbindung wird mittels Durchführung des in Spindler Jürgen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1; 1987; 36–37 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Ihr Schmelzpunkt beträgt 195°C.
  • HERSTELLUNG 2
  • Herstellung des Thions der Formel IIa, worin n = 0; R2 = -C6H5 und R3 = H
  • Die Titelverbindung wird gemäß der Lehre von FR 2 528 838 hergestellt.
  • HERSTELLUNG 3
  • Herstellung des Thions der Formel XI, worin n = 0; R2 = R3 = H; Ra = Rb = -CH3
  • (a) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-(2-nitrophenyl)acetamid
  • In einen Reaktor werden 21,0 g (0,2 mol) Aminoacetaldehyddimethylacetal, gelöst in 200 ml Chloroform, zusammen mit 22,2 g (0,22 mol) Triethylamin eingebracht. Das Reaktionsmedium wird auf 10°C gebracht und dabei gehalten. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 0,2 mol 2-Nitrophenylessigsäurechlorid in 200 ml Chloroform gegeben. Man lässt das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur zurückkehren, und das Rühren wird für 12 Stunden fortgesetzt.
  • Dann wird eine wässrige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, man lässt die organische Phase sich absetzen und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wird ein beiger Feststoff erhalten, der aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert wird. So werden 35 g eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt zwischen 89 und 90°C isoliert.
  • (b) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-(2-aminophenyl)acetamid
  • Die Hydrierung von 40 g der im vorstehenden Schritt (a) erhaltenen Verbindung, gelöst in 750 ml Ethanol, wird in einem Autoklaven in Gegenwart von 5 g 5% Palladium auf Kohle bei einem Druck von 120 bar Wasserstoff durchgeführt.
  • Nach Filtration des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittel werden 35 g eines Öls erhalten, das im rohen Zustand in der nachfolgenden Synthese verwendet wird.
  • (c) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-(2-aminophenyl)ethylamin
  • In einen unter inerter Atmosphäre gehaltenen 1-Liter-Reaktor werden 28,1 g (0,74 mol) Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 280 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, eingebracht.
  • Das Reaktionsmedium wird auf eine Temperatur unter 10°C abgekühlt, und in diese Lösung, die bei dieser Temperatur gehalten wird, werden 35,3 g der im Schritt (b) erhaltenen Verbindung, gelöst in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Das Ganze wird für 8 Stunden unter Rühren auf Lösungsmittelrückfluss gebracht.
  • Das Reaktionsmedium wird erneut auf eine Temperatur unter 10°C abgekühlt, und 100 ml Wasser werden langsam in diese Lösung gegeben, um den vorhandenen Hydridüberschuss zu zerstören. Man lässt die gebildeten Aluminiumhydroxide abtropfen, und sie werden mit Chloroform gespült.
  • Die abgetrennten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingedampft. So werden 23 g eines Öls isoliert, das in roher Form im folgenden Schritt verwendet wird.
  • (d) 3-(2,2-Dimethoxyethyl)-4,5-dihydro-(1H,3H)-1,3-benzodiazepin-2-thion
  • In einen 500 ml-Reaktor werden 22,6 g (0,298 mol) Kohlenstoffdisulfid, gelöst in 180 ml Ethanol, eingebracht.
  • In diese Lösung werden bei Umgebungstemperatur 0,149 mol der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, gelöst in 150 ml Ethanol, gegeben. Die Temperatur steigt von 18 auf 22°C. Das Reaktionsmedium wird für 12 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Rühren belassen, dann wird das Reaktionsmedium für 6 Stunden auf Lösungsmittelrückfluss gebracht. Man lässt es anschließend auf Raumtemperatur zurückkehren, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Ein dickes grünes Öl wird erhalten, das aus 100 ml Ethanol umkristallisiert wird. So werden 21 g eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 81°C isoliert.
  • HERSTELLUNG 4
  • Herstellung des Thions der Formel XXX, worin n = 0; R2 = R6 = H; R7 = -C6H5
  • Die Titelverbindung wird gemäß der Lehre von FR 2 518 544 hergestellt.
  • HERSTELLUNG 5
  • Herstellung der Verbindung der Formel XIII, worin n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R7 = -C6H5
  • In einen 250 ml-Reaktor werden 11,6 g (0,039 mol) 3-(2-Hydroxy-1-phenylethyl)-(1H,3H)-1,3-benzodiazepin-2-thion, suspendiert in 120 ml Ethanol, eingebracht.
  • Zu dieser Lösung werden 11,0 g (0,078 mol) Methyliodid gegeben, dann wird das Reaktionsmedium für 1 Stunde auf Lösungsmittelrückfluss gebracht. Man beobachtet erhebliche Entwicklung von Methylmercaptan.
  • Man lässt das Ganze dann auf Raumtemperatur zurückkehren, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in Diethylether und einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxidlösung aufgenommen. Es bildet sich ein weißer Niederschlag, der mittels Abtropfen isoliert wird. Man erhält 7,6 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 139°C, das aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat umkristallisiert wird. Das so isolierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 142 bis 144°C.
  • Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Aceton und besitzt einen Schmelzpunkt von 132 bis 135°C.
  • HERSTELLUNG 6
  • Herstellung des Sulfids der Formel V, worin n = 0; R2 = R3 = H und alk = -CH3
  • In einen 1 l-Reaktor werden 33,2 g (0,1862 mol) des in Herstellung 1 erhaltenen Thions und 300 ml Methanol eingebracht. Das Gemisch wird bis zum vollständigen Lösen gerührt. Dann werden tropfenweise 23,2 ml (0,3724 mol, 2 Äq.) CH3I, gelöst in 50 ml Methanol, zu diesem Gemisch gegeben.
  • Das Reaktionsmedium wird auf Rückfluss gebracht. Nach 1 Std. wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, dann wird der Rückstand in 500 ml Diethylether aufgenommen. Es bildet sich ein Niederschlag, der gelöst, dreimal mit 50 ml Diethylether gewaschen und dann unter verringertem Druck getrocknet wird. So werden 59,3 g eines cremefarbenen Produkts (Ausbeute = 99.4%) mit einem Schmelzpunkt von 171–173°C isoliert.
    1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
    11,42 (1H, s); 10,10 (1H, s); 7,45–7,24 (4H, m); 3,80–3,77 (2H, m); 3,27–3,24 (2H, m); 2,85 (3H, s).
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X = -NCH3; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7-; R7 = -OH
  • In einen 250 ml-Reaktor, der unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 8,5 g (0,0264 mol) des in Herstellung 6 erhaltenen Sulfids der Formel V, 125 ml über Molekularsieben (4 Å) getrocknetes Acetonitril und 6,8 g Ethylsarcosinat eingebracht. Das Gemisch wird für 15 Std. bei Umgebungstemperatur unter Rühren belassen, dann werden von Neuem 2 g Ethylsarcosinat hinzugefügt, und das Reaktionsmedium wird für 6 Std. auf Rückfluss gebracht. Anschließend werden weitere 2 g Ethylsarcosinat zum Reaktionsmedium gegeben, und das Ganze wird erneut 14 Std. unter Rückfluss gehalten. Nach dieser Reaktionsdauer wird keine Entwicklung von CH3SH mehr beobachtet.
  • Das Reaktionsmedium wird dann durch Verdampfen unter verringertem Druck eingeengt, dann wird der erhaltene beige Feststoff in 200 ml Wasser plus 30 ml einer wässrigen 7%igen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Dichlormethan/Ethylacetat 4/1 gereinigt. So werden 3,4 g eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 132–134°C isoliert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 30 ml Hexan und 40 ml Ethylacetat werden 2,7 g eines blassgelben Feststoffs (Ausbeute = 47,5%) mit einem Schmelzpunkt von 132–134°C isoliert.
    1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
    7,30–7,27 (1H, m); 7,22–7,16 (2H, m); 7,05–6,99 (1H, m); 4,18 (2H, s); 3,88 (2H, s); 3,14 (3H, s); 3,12–3,07 (2H, s).
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X = -NH; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7-; R7 = -C6H5
  • a) Herstellung der Verbindung der Formel VII, worin R6 = R2 = R3 = H; n = 0; R7 = -C6H5; Ra und Rb zusammen -CH2-CH2- bilden
  • In einen unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen 100 ml-Reaktor werden 4,4 g (0,01381 mol) des in Herstellung 6 erhaltenen Sulfids, 80 ml Acetonitril und 5,2 g (0,029 mol; 2,1 Äq.) des folgenden Amins:
    Figure 00390001
    eingebracht.
  • Das Ganze wird für 12 Std. auf 50°C gebracht, dann lässt man das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur (20°C) zurückkehren. Dann werden 100 ml Diethylether zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird bei 20°C filtriert und 3 Mal mit 15 ml Diethylether gewaschen, dann unter verringertem Druck getrocknet. So werden 5,5 g eines cremefarbenen festen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 220°C erhalten. Der Rückstand wird in einer wässrigen 7%igen Natriumbicarbonatlösung (100 ml) aufgenommen und für 30 min unter Rühren belassen, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet.
  • So werden 4,5 g eines cremefarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 217–219°C erhalten. Nach Umkristallisation aus 100 ml Ethanol werden 4,3 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 217–219°C isoliert. Diese Verbindung ist das Hydroiodidsalz der Titelver bindung, wie die Elementaranalyse des erhaltenen Produkts zeigt (Ausbeute = 69%).
    1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
    9,39 (s, 1H); 8,36 (1H, s); 7,32–7,00 (7H, m); 6,87 (2H, t, J = 7 Hz); 3,9–3,88 (2H, m); 3,62–3,60 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,26 (2H, t, J = 4,5 Hz); 2,80 (2H, t, J = 4,6 Hz).
  • b) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X = NH; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7-; R7 = -C6H5
  • In einen unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen 500 ml-Reaktor werden 3 g der im vorstehenden Schritt a) erhaltenen Verbindung (0,009277 mol), 200 ml Ethanol und 200 ml 5 N HCl eingebracht. Das Ganze wird für 5 Std. auf Rückfluss gebracht, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Zum Rückstand werden 200 ml Wasser gegeben, und es wird 2 Mal mit 150 ml Diethylether gewaschen. Die Lösung wird mit einer wässrigen 30%igen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Der gebildete cremefarbene Niederschlag wird filtriert, dann mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck bei 80°C getrocknet. So werden 1,8 g (Ausbeute = 73,8%) eines cremefarbenen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 194–206°C isoliert.
    1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
    9,18 (1H, s); 7,28–7,11 (8H, m); 6,67–6,65 (1H, m); 6,55 (1H, s); 3,94 (2H, t, J = 4,7 Hz); 2,91 (2H, t, J = 4,6 Hz).
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung der Verbindung der Formel I, worin X = NCH3; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7; R7 = -C6H5
  • In einen 100 ml-Reaktor werden 1,4 g (0,00531 mol) der im Beispiel 2 erhaltenen Verbindung und 46 ml über Molekularsieben (4 Å) getrocknetes Dimethylformamid eingebracht. Das Ganze wird bis zum vollständigen Lösen gerührt. Dann werden bei 20°C 0,22 g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl (0,005575; 1,05 Äq.) hinzugefügt, und das Ganze wird unter Rühren für 30 min umgesetzt. Anschließend werden 0,4 ml (0,006372; 1,2 Äq.) Methyliodid auf einmal zugegeben. Das Ganze wird für 48 Std. unter Rühren belassen, dann wird das Reaktionsmedium in 600 ml Wasser gegossen und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck verdampft. Es werden 1,1 g eines gelben Öls erhalten. Das Maleatsalz dieser Verbindung wird durch Einwirkung eines Äquivalents Maleinsäure in Methanol bei Umgebungstemperatur hergestellt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So werden 0,78 g (Ausbeute = 37,5%) eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 173–175°C isoliert.
    1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
    7,51–7,23 (10H, m); 6,10 (2H, s); 4,11–4,08 (2H, m); 3,54 (3H, s); 3,19 (2H, t, J = 5,1 Hz).
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R7 = p-(Phenyl)phenyl; R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden
  • In einen mit einem Kühler ausgestatteten 500 ml-Reaktor werden 16,5 g (92,5 mmol) des in Herstellung 1 erhaltenen Thions, 390 ml Eisessig und 25,5 g (92,5 mmol) (Brommethyl)(para-phenylphenyl)keton eingebracht. Das Ganze wird nach und nach unter Rühren auf Rückfluss gebracht und für 3 Std. unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsmedium wird dann auf 15°C abgekühlt. Der Niederschlag (Hydrobromid) wird filtriert, mit Diethylether gespült und getrocknet. Der Rückstand wird in 200 ml Eiswasser aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird durch Zugabe einer wässrigen 30%igen Natriumhydroxidlösung unter starkem Rühren langsam basisch gemacht. So wird die benötigte Menge an Natriumhydroxid zugegeben, dass Stabilität des alkalischen pH beobachtet wird. Die Lösung wird anschließend 2 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Dann werden die Extrakte mit Wasser gespült und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. So wird ein blassgelber Feststoff isoliert (Ausbeute = 85%), der aus Toluol umkristallisiert wird, um die Titelverbindung in reiner Form zu erhalten, die einen Schmelzpunkt von 199,5–200°C aufweist (Beispiel 4).
  • Das Hydrochloridsalz dieser Verbindung wird durch Zugabe einer 33%igen Salzsäurelösung in Ethanol hergestellt. Der Schmelzpunkt dieses Salzes beträgt 299,5–300°C (Beispiel 44).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):
    3,02 (2H, m); 3,97 (2H, m); 6,4 (1H, s); 6,8 (1H, m); 7 (2H, m); 7,1 (1H, m); 7,4–7,6 (5H, m); 7,7–7,9 (4H, m).
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) des Hydrochlorids:
    3 (2H, m); 4 (2H, m); 6,8–7,7 (14H); 13 (1H, austauschbares s).
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden; R2 = -C6H5; R3 = H; R6 = H; R7 = -OH
  • In einen 250 ml-Reaktor, der 125 ml Essigsäure enthält, werden 10 g (0,039 mol) des in Herstellung 2 erhaltenen Thions eingebracht. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 7,9 g (0,047 mol) Ethylbromacetat zugegeben, und das Reaktionsmedium wird für 9 Stunden auf Rückfluss gebracht. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur lässt man das gebildete Hydrobromid abtropfen. Das Produkt wird getrocknet und in Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine 30%ige Ammoniumhydroxidlösung bis zu einem basischen pH hinzugefügt. Man lässt das Produkt abtropfen, dann wird es getrocknet, bevor eine Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat durchgeführt wird. So werden 8,2 g der Titelverbindung, die einen Schmelzpunkt von 156–158°C aufweist, isoliert.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden; R2 = R3 = R6 = H; R7 = OH
  • In einen 250 ml-Dreihalskolben werden 3,0 g (0,0168 mol) 2-Thion-4,5-dihydro-1,3-benzodiazepin und 3,75 ml (0,0336 mol) Ethylbromacetat in 50 ml Toluol eingebracht.
  • Das Reaktionsgemisch wird anschließend für 1 Stunde unter Rühren auf Rückfluss gebracht. Man lässt das Ganze auf Umgebungstemperatur zurückkehren, dann werden Wasser und eine wässrige Ammoniumhydroxidlösung zum Reaktionsmedium gegeben, und es wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der verschiedenen organischen Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Reaktionsmedium verdampft. So werden 1,4 g eines ockerfarbenen Feststoffs isoliert, der aus Ethanol umkristallisiert. Nach der Umkristallisation beträgt der Schmelzpunkt dieses Feststoffs 111 bis 112°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,23–3,25 (2H, m); 4,18 (4H, s); 7,26–7,3 (2H, m); 7,43–7,5 (2H, m).
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X = S; n = 0; R4 und R5 zusammen -CR6=CR7- bilden; R2 = R3 = R6 = R7 = H
  • In einen 250 ml-Reaktor werden 14,0 g der in Herstellung 3 erhaltenen Verbindung in 140 ml einer wässrigen 50%igen Schwefelsäurelösung eingebracht. Das Ganze wird für 2 Stunden auf Lösungsmittelrückfluss gebracht. Man lässt das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur zurückkehren, dann wird es auf ein Gemisch von Wasser und Eis gegossen. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknen der Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft. So werden 9 g eines dicken Öls erhalten. Dieses Öl wird in 100 ml Aceton gelöst. Dann werden 5,7 g Maleinsäure hinzugefügt. Das nach Einengen der Lösung erhaltene Produkt ist das Maleat der Titelverbindung. Es wird aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene Produkt hat einem Schmelzpunkt zwischen 121 und 123°C.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 9 bis 192 wurden unter Verwendung der in den vorstehenden Beispielen 1 bis 8 veranschaulichten Verfahren erhalten.
  • Die folgenden Tabellen 3 bis 5 nennen die für jede dieser Verbindungen erhaltenen Charakterisierungsdaten.
  • Schmp. bezeichnet den Schmelzpunkt.
  • Die NMR-Spektren wurden bei 300 MHz im Lösungsmittel S aufgenommen.
  • Die Abkürzungen s, d, t und m haben die folgenden Bedeutungen:
    • s:
    Singulett
    d:
    Dublett
    t:
    Triplett
    m:
    Multiplett.
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Die folgende Tabelle 4 veranschaulicht zudem die Herstellung von der Verbindungen der folgenden Formel:
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • BEISPIEL 66
  • Unter Verwendung der in den vorhergehenden Beispielen veranschaulichten Verfahren wird die Verbindung der Formel:
    Figure 00530001
    mit einem Schmelzpunkt von 184–185°C hergestellt.
  • Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Vehikel enthalten.
  • Unter einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das zur Vorbeugung oder Behandlung von Dyslipidämien, Atherosklerose, Diabetes oder dessen Komplikationen bestimmt ist.
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001

Claims (16)

  1. Benzodiazepin-Derivat der Formel I:
    Figure 00640001
    worin die gestrichelte Linie das optionale Vorliegen einer Doppelbindung angibt, R1 gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)Alkyl, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy oder (C6-C18)Aryl (das gegebenenfalls mit gegebenenfalls halogeniertem (C1-C10)Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy substituiert ist) bedeutet; n 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff; gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)Alkyl; (C1-C18)Alkoxy; (C6-C18)Aryl; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl; Heteroaryl; Heteroaryl(C1-C12)alkyl; (C6-C18)Aryloxy; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkoxy; Heteroaryloxy; oder Heteroaryl(C1-C12)alkoxy bedeuten; wobei die Aryl- und Heteroarylteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkyl, Nitro und Hydroxy substituiert sind; X S, O oder -NT bedeutet, wobei T ein Wasserstoffatom, (C1-C12)Alkyl, (C6-C18)Aryl, (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl oder (C6-C18)Arylcarbonyl bedeutet; R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin CR6 an X gebunden ist und worin: R6 ein Wasserstoffatom; (C1-C18)Alkyl; (C3-C12)Cycloalkyl; (C6-C18)Aryl; Carboxy(C1-C12)alkyl; (C1-C12)Alkoxycarbonyl(C1-C12)alkyl; Heteroaryl; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl; und Heteroaryl(C1-C12)aryl bedeutet; wobei die Aryl- und Heteroarylteile dieser Reste gegebenenfalls mit (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen oder Di(C1-C12)alkoxyphosphoryl(C1-C12)alkyl substituiert sind; R7 ein Wasserstoffatom; Hydroxy; Di(C1-C12)alkylamino(C1-C12)alkyl; gegebenenfalls halogeniertes (C1-C18)Alkyl; Carboxy; gegebenenfalls mit Amino substituiertes Carboxy(C1-C12)alkyl; (C1-C12)Alkoxycarbonyl; (C6-C18)Aryl; Heteroaryl; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl; oder Heteroaryl(C1-C12)alkyl; an ein ungesättigtes Heterocyclus kondensiertes (C6-C18)Aryl, das gegebenenfalls am Heterocyclusteil mit Oxo substituiert ist; (C3-C12)Cycloalkyl bedeutet; worin die Aryl-, Heterocyclus-, Cycloalkyl- und Heteroarylteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen; Hydroxy; Hydroxy(C1-C12)alkoxy; gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkyl; gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy; Carboxy; (C1-C12)Alkoxycarbonyl; Nitro; Cyano; Cyano(C1-C18)alkyl; (C1-C18)Alkylcarbonyloxy; (C2-C12)Alkylen; (C1-C12)Alkylendioxy; (C1-C12)Alkylthio; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Arylthio; Di(C1-C12)alkylamino; einer Gruppe der Formel:
    Figure 00650001
    worin p = 1, 2, 3 oder 4 und wobei St (C6-C18)Aryl bedeutet; -alk-Cy-NH-SO2-Ar, wobei alk (C1-C12)Alkyl bedeutet, Cy (C3-C12)Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist, bedeutet und Ar gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Aryl bedeutet; Cy-alk-NH-SO2-Ar, wobei alk und Ar wie vorstehend definiert sind; -alk-Cy, wobei alk und Cy wie vorstehend definiert sind; -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk'', wobei alk und Cy wie vorstehend definiert sind und alk', alk'' unabhängig (C1-C12)Alkyl bedeuten; Di(C1-C12)alkoxyphosphoryl(C1-C12)alkyl; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Aryl; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Aryloxy; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Arylcarbonyl; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Arylsulfonyl; (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkoxy, dessen Arylteil gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist; einen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiert ist; gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten Su, wie nachstehend definiert, substituiertes (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl; substituiert sind; Su aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkyl und gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy ausgewählt ist, oder auch R6 und R7 zusammen eine C3-C12-Alkylen-Kette bilden, die gegebenenfalls durch ein gegebenenfalls mit (C1-C12)Alkyl oder (C6-C18)Aryl oder (C6-C18)Aryl(C1-C12)alkyl substituiertes Stickstoffatom unterbrochen ist, wobei der durch CR6=CR7 gebildete Ring gegebenenfalls an (C6-C18)Aryl kondensiert ist (wobei die Arylteile dieser Reste gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Hydroxy, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkyl oder gegebenenfalls halogeniertem (C1-C12)Alkoxy substituiert sind), und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen, wobei die folgenden Verbindungen selbstverständlich vom Umfang der Erfindung ausgeschlossen sind: (a) X = S, n = 0, R2 Methyl bedeutet, und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin CR6 an X gebunden ist, R6 und R7 zusammen eine Kette -(CH2)3- oder -(CH2)4- bilden oder R6 ein Wasserstoffatom oder eine Propylgruppe bedeutet und R7 eine gegebenenfalls mit -OCH3 oder einer Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X -NT bedeutet, worin T wie im Anspruch 1 definiert ist, und R4 und R5 zusammen -CR6=CR7 bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mit Halogen substituierte (C6-C10)Aryl-, (C1-C6)Alkoxy-, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C6)Alkyl-, Nitro- und Hydroxy-Gruppe bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass n 0 oder 1 ist und R1 ein Halogenatom bedeutet.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X S bedeutet; R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7 bilden, worin R6 ein Wasserstoffatom, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl (das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy substituiert ist), Carboxy(C1-C6)alkyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl(C1-C6)alkyl bedeutet; und R7 ein Wasserstoffatom; Hydroxy; Di(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl; (C1-C10)Alkyl; (C1-C6)Alkoxycarbonyl; (C6-C10)Aryl; Heteroaryl; (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl bedeutet, wobei die Aryl- und Heteroarylteile dieser Reste gegebenenfalls mit (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl (das gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy oder Nitro substituiert ist) oder (C6-C10)Aryl, das an ein aromatisches oder ungesättigtes Heterocyclus mit 5 bis 7 Ringgliedern, der ein, zwei oder drei aus O, N und S ausgewählte endocyclische Heteroatome enthält, kondensiert ist, substituiert sind, oder R6 und R7 zusammen auch eine Alkylen-Kette bilden, die durch ein gegebenenfalls mit (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl substituiertes Stickstoffatom unterbrochen ist, wobei der Arylteil gegebenenfalls mit Halogen, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)Alkyl, gegebenenfalls halogeniertem (C1-C6)Alkoxy, Hydroxy oder Nitro substituiert ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass X -NT bedeutet und R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, worin R6 ein Wasserstoffatom bedeutet und R7 Hydroxy oder gegebenenfalls mit Halogen, Nitro, Hydroxy substituiertes (C6-C10) Aryl, gegebenenfalls halogeniertes (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die aus: 3-(Biphenyl-4-yl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; 3-(2-Furyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; 3-[4-(Ethoxycarbonyl)phenyl]-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; 3-(Biphenyl-3-yl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin; und 3-(Biphenyl-4-yl)-7-chlor-5,6-dihydrothiazolo[2,3-b]-1,3-benzodiazepin, ausgewählt ist
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X S bedeutet und R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden, umfassend die Umsetzung eines Thions der Formel IIa:
    Figure 00680001
    worin n, R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem α-Halogenketon der Formel IVb: R7-CO-CHR6-Hal3 IVbworin R6 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind und Hal3 ein Halogenatom bedeutet, in einer aliphatischen C2-C6-Carbonsäure bei einer Temperatur zwischen 90 und 130°C.
  10. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der aliphatischen Carbonsäure um Essigsäure handelt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur zwischen 100 und 125°C gehalten wird.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X -NH bedeutet, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und R7 nicht Hydroxy ist, umfassend die Umsetzung eines Sulfids der Formel V:
    Figure 00690001
    worin n, R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und alk (C1-C6)Alkyl bedeutet, mit einem geschützten Derivat des Ketons der Formel VI: NH2-CHR6-CO-R7 VIworin die Carbonylgruppe durch eine in saurem Medium labile Schutzgruppe geschützt ist, R6 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind, und die anschließende Behandlung der so erhaltenen Verbindung mit einer Säure.
  13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin X -NT bedeutet, wobei T kein Wasserstoffatom ist, R4 und R5 zusammen die Gruppe -CR6=CR7- bilden und R7 Hydroxy bedeutet, umfassend die Umsetzung eines Sulfids der Formel V:
    Figure 00690002
    worin n, R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind und alk (C1-C6)Alkyl bedeutet, mit einem Derivat der Formel VIII: HTN-CHR6-CO-Y VIIIworin T und R6 wie im Anspruch 1 definiert sind und Y eine Abgangsgruppe ist, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 100°C.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, umfassend ferner die Umsetzung der Verbindung, die mittels Durchführung des Verfahren des Anspruchs 12 erhalten wird, mit einem halogenierten Reagenz der Formel Hal-T, worin T (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl oder (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl bedeutet und Hal ein Halogenatom ist, in Gegenwart einer Base, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu synthetisieren, worin T (C1-C6)Alkyl, (C6-C10)Aryl oder (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl bedeutet.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Vorbeugung oder Behandlung von Dyslipidämien, Atherosklerose, Diabetes und deren Komplikationen bestimmt ist.
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