MXPA01013457A - Dihidrobenzodiazepinas. - Google Patents

Dihidrobenzodiazepinas.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de benzodiazepinas de formula (I) (ver formula) y su uso para tratar la dislipidemia, aterosclerosis, diabetes y sus complicaciones.

Description

DIHIDROBENZODIAZEPINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las di idrobenzodiazepinas utilizables en el tratamiento de las dislipidemias, de la aterosclerosis, de la diabetes y de sus complicaciones . Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo en la mayoría de los paises una de las principales enfermedades y la principal causa de mortalidad. Aproximadamente un tercio de los hombres padecen una enfermedad cardiovascular importante antes de los 60 años, mientras que las mujeres presentan un riesgo inferior (relación 1 a 10) . Con la edad (después de los 65 años, las mujeres también desarrollan la misma vulnerabilidad a las enfermedades cardiovasculares que los hombres) , esta enfermedad se torna cada vez más importante. Las enfermedades vasculares como la enfermedad coronaria, el accidente vascular cerebral, restenosis y la enfermedad vascular periférica siguen siendo la primera causa de mortalidad y de minusvalidez en todo el mundo. Mi-entras -que -el. régimen -alimentario y el estilo devida pueden acelerar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, la predisposición genética que conduce a las dislipidemias es un factor significativo en los accidentes cardiovasculares y las defunciones. El REF: 134699 desarrollo de la aterosclerosis parece estar vinculado principalmente a la dislipidemia, lo que significa niveles anormales de lipoproteinas en el plasma sanguíneo. Esta disfunción es particularmente evidente en la enfermedad coronaria, la diabetes y la obesidad. El concepto destinado a explicar el desarrollo de la aterosclerosis ha estado principalmente orientado al metabolismo del colesterol y al metabolismo de los triglicéridos . En el hombre, la hipertrigliceridemia es una enfermedad relativamente común y un 10% de los hombres de 35 a 39 años presentan concentraciones plasmáticas superiores a 250 mg/dl (LaRosa J.C., L.E. Chambless, M.H. Criqui, I.D. Frantz, C.J. Gluec , G. Heiss, y J.A. Morisson, 1986. Circulation 7J3: Suppl. 1.12-29.). En algunos individuos, la perturbación es de origen genético pero para otros predominan causas secundarias, tales como el consumo excesivo de alcohol, la obesidad, ' la diabetes o el hipotiroidismo . Las causas genéticas claramente identificadas de la hipertrigliceridemia son la homocigotia para alelos disfuncionales de la LPL o de la apo CII [Fojo S.S., J.L. de Gennes, ü. Beisiegel, G. Baggio, S. F. Stahlenhoef, J.D. Brunzell, and H.B. Brewer, Jr 1991. Adv. Exp. Med. Biol. 285: 329-333, Brunzell, J.D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. C. Scriver, A Sly and D. Valle, editores Me Gra -Hill, Inc., New York. 1913-1932]. Estas condiciones sólo sobrevienen sin embargo en un caso sobre un millón y se consideran raros. Existen pruebas, que provienen de estudios realizados en el hombre y en ratas deficientes en LPL [Brunzell, J.D. 1995. In the Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. C. Scriver, A. Sly and D. Valle, editors. Me Graw-Hill, Inc., New York. 1913-1932; Coleman T., y al. 1995. J. Biol. Chem. 270: 12518-12525; Aalto-Setalá K., Weinstock P.H., Bisgaier C.L., Lin Wu, Smith J.D. and Breslow J.L., 1996. Journal of Lipid Research, 31_, 1802-1811] que demuestran que la heterocigotia para un alelo disfuncional de la LPL puede contribuir a la hipertrigliceridemia, pero con una frecuencia escasa en la población. La concentración plasmática de apolipoproteina CIII (apo CIII) , regulada por la expresión del gen apo CIII, relacionada o no con una causa secundaria, puede ser una causa nueva y más frecuente de la hipertrigliceridemia en el hombre [Weinstock P.H., C.L. Bisgaier, K. Aalto-Setala, H. Radner, R. Ramakrishnan, S. Levak-Frank, A. D. Essenburg, R. Zechner, and J.L. Breslow, 1995. J. Clin. Invest. 96^: 2555-2568] . La apo CIII es un componente de las lipoproteinas de muy baja densidad (very low density lipoproteins o VLDL), de los quilomicrones y de las lipoproteinas de alta densidad (high density lipoproteins o HDL) . Gran cantidad de estudios muestran que la apo CIII desempeña un papel importante en el metabolismo de las lipoproteinas ricas en triglicéridos (TGRL) . Los estudios clínicos muestran una fuerte correlación entre la apo CIII plasmática y la concentración en triglicéridos [Schonfeld. G.,P.K. George, J. Miller, P-Reilly, and J. Witztum, 1979. 28: 1001-1010.; Shoulders C.C., y al. 1991. Atherosclerosis 8_7: 239-247; el N ., J-C-Gibson, and H.N. Ginsberg, 1988. J. Lipid Res.2^9: 669-677] . Además, los estudios epidemiológicos muestran una asociación entre ciertos alelos de la apo CIII y la concentración en triglicéridos [Rees A., J. Stocks, C.R. Sharpe, M.A. Vella, C.C. Shoulders, J. Katz, N.I. Jowett, F.E. Baralle, and D.J. Galton, 1985 J. Clin. Invest. 76: 1090-1095; Aalto-Setálá, y al. 1987. Atherosclerosis ^6: 145-152; Tas, S.1989. Clin. Chem. 35: 256-259; Ordovas J.M., y al. 1991. Atherosclerosis 81_: 75-86; Ahn, Y. I., y al.1991. Hum. Hered 41: 281-289; Zeng Q., M. Dammerman, Y.Takada, A.Matsunage, J.I. Breslow and J. Sasaki, 1994. Hum. Genet 95: 371-375]. La apo CIII tiene la capacidad de inhibir la actividad de la lipoproteina lipasa (LPL) [C. S. Wang, W.J. Me Connathy, H.U. Kloer and P. Alaupovic, J. Clin. Invest., 75, 384 (1984) ] y disminuir la eliminación de los "remanentes" de las lipoproteinas ricas en triglicéridos (TGRL) por via de los receptores de la apolipoproteina E [F.
Shelburne, J. Hanks, W. Meyers and S. Quarfordt, J. Clin.
Invest., 65, 652 (1980); E. Windler and R.J. Havel, J. Lipid Res., 26, 556, (1985)]. En los pacientes deficientes en apo CIII, el catabolismo de los TGRL se acelera [H.N. Ginsberg, N.A. Le. I. . Goldberg, J.C. Gibson, A. Rubinstein, P.Wang- Iverson, R. Norum and W.V. Brown, J. Clin. Invest., 7_8' 1287 (1986) J. A la inversa, la sobreexpresión de la apo humana en las ratas transgénicas está asociada a una hipertrigliceridemia grave [Y. Ito, N. Azrolan, A.
O'Connell, A. Walsh and J.L. Breslow, Science, 249, 790 (1990) ] . Mediante estos mecanismos, la apo CIII trae aparejada la reducción del catabolismo de los TGRL que conducen a un alza de la concentración en triglicéridos. La reducción de la concentración plasmática de apo CIII surge entonces con un interés definido cuando se busca el descenso de la trigliceridemia como objetivo terapéutico en las poblaciones de riesgo. Los compuestos de la invención son dihidrobenzodiazepinas capaces de disminuir la secreción de apo CIII. Los compuestos de la invención tienen como fórmula I: en la cual lineas de puntos indican la presencia eventual de una doble unión; Ri representa (Ci-Ciß) alquilo eventualmente halogenado, (CL-CIS) alcoxi eventualmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxi o (C6-C?o) arilo (eventualmente sustituido por (C?-C6) alquilo eventualmente halogenado, (Ci-Cß) alcoxi eventualmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxi) ; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 y R3 representan independientemente el uno del otro hidrógeno; (Ci-Ciß) alquilo eventualmente halogenado; (Ci-Cis) alcoxi; (C6-C?0) arilo; (C6-C?o) aril- (C?-C6) alquilo; heteroarilo; heteroaril (Ci-Cß) alquilo; (Cß-Cio) ariloxi; (C6- C?o) aril- (C?-C6) alcoxi; heteroariloxi; -o heteroaril (C?-C6) alcoxi; en los cuales heteroarilo representa un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones que presentan uno, dos o tres heteroátomos endociclicos elegidos de entre O, N y S, y, en los cuales las partes arilo y heteroarilo de estos radicales son eventualmente sustituidas por halógeno, (Ci-Ce) alcoxi eventualmente halogenado, (Ci-Cß) alquilo eventualmente halogenado, nitro e hidroxi; R4 representa hidrógeno, (Ci-Ciß) alquilo o (Cß-Cio) arilo, siendo dicho grupo arilo eventualmente sustituido por halógeno, (C?-C6) alcoxi eventualmente halogenado, (C?-C6) alquilo eventualmente halogenado, nitro o hidroxi; X representa S, O o -NT donde T representa un átomo de hidrógeno, (C?-C6) alquilo, (C6-C10) arilo, (C6-C?0) aril- (Ci-Cß) alquilo o (Cß-Cio) arilcarbonilo; Rs representa (Ci-Ciß) alquilo; hidroxi- (Ci-Ciß) alquilo; (C6-C?0) aril- (C?-C6) alquilo; (C3-C8) cicloalquil- (C?~ C6) alquilo; (C5-C8) cicloalquinil- (Ci-Cß) alquilo; isoxazolil- (Ci-Cß) alquilo eventualmente sustituido por (Ci-Cß) alquilo; un grupo -CH2-CRa=CRbRc en el cual Ra, Rb y Rc son independientemente elegidos de entre (Ci-Ciß) alquilo, (C2-C?8) alquinilo, hidrógeno y (C6-C?o) arilo; un grupo -CH-CO-Z donde Z representa (Ci-Cie) alquilo, (Ci-Cß) alcoxicarbonilo, (C6-C?o) aril- (Ci-Cd) alquilo, (Cß-Cio) arilo eventualmente condensado en un heterociclo aromático o insaturado de 5 a 7 eslabones que comprenden uno, dos ó tres heteroátomos endociclicos elegidos de entre O, N y S; o heteroarilo de 5 a 7 eslabones que presentan uno, dos o tres heteroátomos endociclicos elegidos de entre 0, N y S; siendo las partes arilo y heteroarilo de estos radicales eventualmente sustituidas por halógeno, hidroxi, (Ci-Cß) alquilo eventualmente halogenado, (C?-C6) alcoxi eventualmente halogenado, nitro, di (C?-C6) alcoxifosforil (C?-Ce) alquilo o (Cß-Cio) arilo (eventualmente sustituido por halógeno, (C?~ C6) alquilo eventualmente halogenado, (C?-C6) alcoxi eventualmente halogenado, nitro o hidroxi) ; o bien R y R5 forman juntos el grupo en el cual CR6 está unido a X y en el cual: R6 representa un átomo de hidrógeno; (Ci-Ciß) alquilo; (C3-C8) cicloalquilo; (C6-C?o) arilo; carboxi- (C?-C6) alquilo; (C?-C6) alcoxi-carbonil- (C?-C6) alquilo; heteroarilo; (Ci-Cß) aril- (Ci-Cß) alquilo; y heteroaril- (Ci-Ce) alquilo; en los cuales el heteroarilo representa un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones que presentan uno, dos o tres heteroátomos endociclicos elegidos de entre 0, N y S y en los cuales las partes arilo y heteroarilo de estos radicales son eventualmente sustituidas por (Ci-Ce) alquilo, (Ci-Cß) alcoxi, hidroxi, nitro, halógeno o di (Ci-C6) alcoxifosforil (C?-C6) alquilo; R? representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di (C?-C6) alquilamino (C?-C6) alquilo; (C?-C?a) alquilo; carboxi; (Ci-Cß) alcoxicarbonilo; (Cß-Cio) arilo; heteroarilo; (Ci-Cio) aril- (Ci-Cß) alquilo; o heteroaril- (Ci-Cß) alquilo; en los cuales el heteroarilo representa un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones que presentan uno, dos o tres heteroátomos endociclicos elegidos de entre O, N y S y en los cuales las partes arilo y heteroarilo de estos radicales son eventualmente sustituidas por halógeno, hidroxi, (C?-C6) alquilo eventualmente halogenado, (Ci-Cß) alcoxi eventualmente halogenado, carboxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo, nitro, di (Ci-C6) alcoxifosforil (C?-C6) alquilo, (Cß-Cio) arilo (siendo éste eventualmente sustituido por hidroxi, nitro, (Ci-Cd) alquilo eventualmente halogenado, (Ci-Ce) alcoxi eventualmente halogenado o halógeno) o (Cß-Cio) arilo condensado en un heterociclo aromático o insaturado de 5 a 7 eslabones que comprenden uno, dos o tres heteroátomos endociclicos elegidos de entre 0, N y S; o bien R6 y R7 forman juntos una cadena de alquileno en C3-C6 eventualmente interrumpida por un átomo de nitrógeno que es eventualmente sustituido por (C?-C6) alquilo o (C3-C?o) arilo o (C6-C?0) aril- (C?-C6) alquilo, (siendo las partes arilo de estos radicales eventualmente sustituidas por halógeno, nitro, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo eventualmente halogenado o (Ci-Cß) alcoxi eventualmente halogenado) . Deberá entenderse que los compuestos de la fórmula I en la cual X = S; n = O; R2 representa metilo y R3 representa un átomo de hidrógeno; R y R5 forman juntos el grupo -CR6=CR7- en el cual CRß esta unido a X, Re y R7 forman juntos una cadena - (CH2) 3- o - (CH2) 4- o bien R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R7 es un grupo fenilo eventualmente sustituido por -0CH3 o un grupo hidroxi, están excluidos del marco de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases de los compuestos de la fórmula I forman también parte de la invención. J. Heterocicl. Chem. 1969, 6 (4), 491 describe derivados de la benzodiazepina que presentan una estructura análoga a la del tetramisol (clorhidrato de DL-2, 3,5,6-tetrahidro-6-fenilimidazo [2, 1-b] tiazol) que es un potente agente antihelmíntico. Entre estos compuestos, aquellos cuya estructura responde a la fórmula I precedente han sido excluidos, por medio de renuncia al marco de la invención. La invención apunta, no sólo a los compuestos de la fórmula I, sino también a sus sales. Cuando el compuesto de la fórmula I comprende una función acida, y por ejemplo una función carboxilica, éste puede formar una sal con una base mineral u orgánica. A modo de ejemplo de sales con bases orgánicas o minerales, se pueden citar las sales formadas con metales y especialmente metales alcalinos, alóalino-térreos y de transición (tales como el sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio) , o con bases como el amoniaco o aminas secundarias o terciarias (tales como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperacina, morfolina) o con aminoácidos básicos, o con osaminas (tales como la meglumina) o con amino alcoholes (tales como el 3-amino-butanol y 2-aminoetanol) .
Cuando el compuesto de la fórmula I comprende una función básica, y por ejemplo un átomo de nitrógeno, éste puede formar una sal con un ácido orgánico o mineral . Las sales con ácidos orgánicos o minerales son por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato diácido, citrato, maleato, fumarato, 2-naftalenosulfonato y paratolueno sulfonato. La invención abarca asimismo las sales que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de la fórmula I tales como el ácido picrico, ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico o ácido canfosulfónico . La fórmula I engloba todos los tipos de isómeros geométricos y de estereoisómeros de los compuestos de la fórmula I. Según la invención, el término "alquilo" designa a un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que comprende preferentemente de 1 a 18 átomos de carbono, mejor aún de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 10 y especialmente de 1 a 6. Los ejemplos son especialmente los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo o octadecilo.
El término "alcoxi" designa a un grupo alquilo tal como ha sido definido precedentemente unido a un átomo de oxigeno. Como ejemplos se pueden mencionar los radicales metoxi, etoxi, isopropiloxi, butoxi y hexiloxi. Por "eventualmente halogenado", se entiende eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno. Cuando el grupo alquilo es eventualmente halogenado, se prefiere que represente perfluoroalquilo y especialmente pentafluoroetilo o trifluorometilo. Cuando el grupo alcoxi es halogenado, es preferible que represente -0-CHF2 o que sea perfluorado. Como ejemplos de radicales perfluorados tenemos-0CF3 y -O-CF2-CF3. Por grupo alquileno, se entienden grupos alquileno lineales o ramificados, es decir radicales bivalentes que son cadenas alquilo bivalentes lineales o ramificadas. El término "cicloalquilo" designa a agrupamientos hidrocarbonados saturados que pueden ser mono- o policiclicos y que comprenden preferentemente de 3 a 18 átomos de carbono, mejor aún de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo de 3 a 8. Los grupos cicloalquilo policiclicos están constituidos por monociclos condensados de dos en dos (por ejemplo ortocondensados o pericondensados) , es decir que presentan por lo menos de dos en dos, dos átomos de carbono en común. Se prefiere más particularmente, los agrupamientos cicloalquilo monociclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo . Entre los cicloalquilos policiclicos, se puede mencionar al adamantilo, al norbornilo o al grupo de fórmula: Por "cicloalquinilo", se entiende según la invención un grupo cicloalquilo tal como se - le definió precedentemente, que- presenta una o varias uniones dobles, de preferencia una unión doble. Por "halógeno" se entiende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Por "alquinilo", se entiende una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que comprende una o varias uniones dobles. Los ejemplos de grupos alquinilo particularmente preferidos son los grupos alquinilo que llevan una sola unión doble como por ejemplo -CH2-CH2CH=C(CH3)2, vinilo o alilo. El término "arilo" representa un agrupamiento hidrocarbonado aromático mono- o policiclico que comprende preferentemente de 6 a 18 átomos de carbono, por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente de 6 a 10 átomos de carbono . Cada grupo arilo policiclico comprende dos o varios núcleos aromáticos monociclicos, condensados de dos en dos, es decir que presentan de dos en dos por lo menos dos átomos de carbono en común. Los ejemplos preferidos de grupos aromáticos policiclicos son los grupos biciclicos, triciclicos y tetraciclicos . Entre esos se pueden mencionar los grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, crisenilo y naftacenilo. EL término heteroarilo designa a un radical ono-o policiclico aromático que comprende uno o varios heteroátomos elegidos de entre O, N, S o P.
Preferentemente, el heteroarilo comprende de 1 a 3 heteroátomos elegidos de entre O, N y S. Cuando el radical es un radical aromático policiclico, éste será constituido por dos o varios núcleos monociclicos aromáticos condensados de dos en dos, comprendiendo o no cada núcleo monociclico uno o varios heteroátomos endociclicos. De preferencia, el radical heteroarilo policiclico es biciclico o triciclico. Como ventaja, el grupo heteroarilo monociclico y los núcleos monociclicos que forman el heteroarilo policiclico están constituidos por 5 a 7 eslabones. Los ejemplos de heteroarilo monociclicos son los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Los ejemplos de heteroarilo policiclico son indolicina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, purina, quinolicina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalacina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, pteridina, pirazolotriacina, tiazolpirimidina, pirazolpirimidina, 'carbazol, acridina, fenacina, fenotiacina, fenoxacina o el grupo de fórmula: donde X es O o S .
Un ejemplo de heteroarilo es (C6-C?8) arilo condensado en un heterociclo aromático como por ejemplo, un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones que comprenden uno, dos o tres heteroátomos endociclicos elegidos de entre O, N y S. Por heterociclo saturado o insaturado, se entiende un grupo mono- o policiclico que comprende uno o varios heteroátomos elegidos de entre 0, N, S y P. Se prefiere que el heterociclo comprenda de uno a tres heteroátomos elegidos de entre O, N y S. Cuando el heterociclo es policiclico, comprende dos o varios núcleos monociclicos saturados o insaturados que comprenden preferentemente de 5 a 7 eslabones, condensados de dos en dos. Cuando el heterociclo es monociclico, comprende 5 a 7 eslabones. Entre los heterociclos policiclicos, se prefieren los heterociclicos biciclicos o triciclicos. Lo.s ejemplos de heterociclos saturados son el tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirrol, tetrahidrooxazol, dioxolano, tetrahidrotiazol, tetrahidroimidazol, tetrahidropirazol, tetrahidroisoxazol, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxadiazol, tetrahidrotriazol, tetrahidrotiadiazol, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperacina, tritiano.
Se pueden mencionar asimismo entre los heterociclos saturados, los derivados saturados de los heteroarilos policiclicos enumerados precedentemente bajo el titulo de radicales preferidos. Los ejemplos de heterociclos saturados son los derivados saturados de los heterociclos saturados mencionados precedentemente asi como los derivados saturados de los heteroarilos mencionados precedentemente. Por heterociclo saturado, se entiende un heterociclo no aromático que comprende una o varias insaturaciones de tipo etilénico. De preferencia el heterociclo insaturado comprende una sola unión doble. Los ejemplos preferidos de heterociclos saturados son dihidrofurilo, dihidrotienilo, dihidropirrolilo, pirrolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, i idazolinilo, pirazolinilo, isoxazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, piranilo y los derivados mono- saturados de piperidina, de dioxano, de piperaciná, del tritiano, de morfolina, del ditiano, de tiomorfolina, asi como también tetrahidropiridazinilo, tetrahidropirimidinilo, y tetrahidrotriazinilo . Cuando Z o R7 comprende o representa (C6-C?o) arilo eventualmente condensado en un heterociclo insaturado eventualmente sustituido por oxo, el heterociclo insaturado presenta preferentemente por lo menos una sola insaturación en común con el grupo arilo . Los ejemplos de tales grupos arilo condensados en un heterociclo insaturado son especialmente: Cuando Z o R7 comprende un grupo de la fórmula: se prefiere que p represente 0 ó 1 y St represente fenilo . Preferentemente, los extremos 1 y 2 de este radical están unidos con dos átomos de carbono adyacentes a dicha parte arilo, heterociclo, cicloalquilo o heteroarilo. De forma preferida, St representa fenilo. A modo de ejemplo se pueden mencionar el radical Z de la fórmula: del ejemplo 133 que se observa más adelante; y el radical R7 de la fórmula: del ejemplo 119 que se encuentra más adelante. Según la invención, la expresión "eventualmente sustituido por" significa generalmente "eventualmente sustituido por uno o varios de los radicales citados". A titulo de ejemplo, cuando Ri representa (Cß-Cio) arilo, el grupo arilo es eventualmente sustituido por uno o varios radicales elegidos de entre: - (Ci-Ce) alquilo eventualmente halogenado; - (Ci-Cß) alcoxi; - halógeno; - nitro; e - hidroxi . Sin embargo, la cantidad de sustituyentes está limitada por la cantidad posible de sustituciones.
De esta forma, cuando Re y R7 forman juntos una cadena de alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno, éste sólo puede ser sustituido por un solo radical elegido entre alquilo, arilo y arilalquilo. Un primer grupo de los compuestos de la invención está constituido por los derivados biciclicos en los cuales R4 y R5 no forman juntos el grupo -CR6=CR7-. Un segundo grupo de los compuestos de la invención está constituido por los derivados triciclicos en los cuales R y R5 forman juntos el grupo -CR6=CR7-, entendiéndose que Re y R7 no forman juntos una cadena alquileno eventualmente interrumpida por un átomo de nitrógeno. Un tercer grupo de los compuestos de la invención está constituido por los derivados tetraciclicos en los cuales R4 y R5 forman juntos el grupo -CR6=CR7- donde Re y R7 forman juntos una cadena de alquileno eventualmente interrumpida por un átomo de nitrógeno. Cuando RT y R7 forman juntos una - cadena de alquileno eventualmente interrumpida por un átomo de nitrógeno, el ciclo formado por puede ser condensado en un grupo (C6-C18) arilo eventualmente sustituido por uno o varios grupos Su. Preferentemente, CR6=CR7 forma el grupo: Según la invención, un primer grupo de compuestos preferidos (grupo 1) está constituido por los compuestos de la fórmula I en la cual X representa -NT donde T es tal como se definió precedentemente y R4 y R5 forman juntos . Entre estos compuestos se prefieren aquellos en los cuales representa un átomo de hidrógeno; y R7 representa hidroxilo; o (Cß-Cio) arilo eventualmente sustituido por halógeno, nitro, hidroxi, (C?-C6) alquilo eventualmente halogenado o (Ci-Cß) alcoxi . Muy particularmente R7 es elegido entre hidroxi y fenilo. Los significados preferidos de T son un átomo de hidrógeno y (Ci-Cß) alquilo, por ejemplo metilo. Un segundo grupo de compuestos preferidos (grupo 2) está constituido por los compuestos de la fórmula I en la cual X representa S; R representa un átomo de nitrógeno; R5 representa -CH2-CRa=CRbRc donde Ra es un átomo de hidrógeno, (C?-C6) alquilo o (C6-C?0) arilo, Rb es (Ci-Cß) alquilo o un átomo de hidrógeno y Rc representa un átomo de hidrógeno o (C2-C10) alquinilo; un grupo -CH2-CO-Z donde Z representa (C1-C10) alquilo, (C6-C?0) aril- (C?-C6) alquilo, heteroarilo de 5 a 6 eslabones o (C6-C?0) arilo eventualmente condensado en un heterociclo aromático o insaturado de 5 a 7 eslabones; siendo las partes arilo y heteroarilo de estos radicales eventualmente sustituidas por halógeno, hidroxi, (Ci-Cß) alquilo, (Ci-Cß) alcoxi, nitro o (C6-C?0) arilo (eventualmente sustituido por halógeno, (Ci-Cß) alquilo eventualmente halogenado, (C?-C6) alcoxi eventualmente halogenado o nitro); (Ci-Cß) alquilo; hidroxi (C?-C6) alquilo; (Cß-Cio) aril- (Ci-Cß) alquilo; (C5-C8) cicloalquinil- (Ci-Cß) alquilo; o isoxazolil- (Ci-Cß) alquilo eventualmente sustituido por uno o varios (Ci-Cß) alquilo; o bien R4 y R5 forman juntos el grupo -CR6=CR7- en el cual Re representa un átomo de hidrógeno, (Ci-Ce) alquilo, (C6-C10) arilo (eventualmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, (Ci-Ce) alquilo o (Ci-Cß) alcoxi) , carboxi- (Ci-Ce) alquilo, o bien (Ci-Cß) álcoxicarbonil- (Ci-Cß) alquilo; y R7 representa uh átomo de hidrógeno; hidroxi; di (Ci-Cß) alquilamino (C?-C6) alquilo; (C1-C10) alquilo; (Ci-Ce) alcoxicarbonilo; (Cß-Cio) arilo; heteroarilo; (Cß-Cio) aril (Ci-C6) alquilo; siendo las partes arilo y heteroarilo de estos radicales eventualmente sustituidas por (Ci-Cß) alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (Cß-Cio) arilo, (siendo este último eventualmente sustituido por halógeno, (Ci-Cß) alquilo eventualmente halogenado, (Ci-Cß) alcoxi o nitro) o (Cß-Cio) arilo condensado en un heterociclo aromático o insaturado de 5 a 7 eslabones que comprenden uno, dos o tres heteroátomos endociclicos elegidos de entre 0, N y S) ; o bien R6 y R7 forman juntos una cadena de alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido por (C6-C?0) aril- (Ci-Cß) alquilo en el cual la parte arilo está eventualmente sustituida por halógeno, (C?-C6) alquilo eventualmente halogenado, (Ci-Ce) alcoxi, hidroxi o nitro. Entre estos compuestos se prefieren especialmente aquellos en los cuales uno o varios de los sustituyentes R, R5 R6 y R7 se definen de la siguiente manera: • R5 representa -CH2-CRa = CRbRc donde Ra es (C?-C6) alquilo, fenilo o un átomo de hidrógeno, Rb es (C?-C6) alquilo o un átomo de hidrógeno, y Rc representa un átomo de hidrógeno o (C2-C?o) alquinilo monoinsatúrado; un grupo •-CH2 COZ donde Z repxesenta (Ci-Cio) alquilo, bencilo, (Ci-Ce) alcoxicarbonilo, fenilo (eventualmente sustituido por fenilo o hidroxi) , naftilo, fenilo condensado en dihidrofurilo, dihidrotienilo o en dihidropirrolilo, furilo, tienilo o pirrolilo; (C?-C6) alquilo; hidroxi -(C?~Ce) alquilo; bencilo; (C3-C8) cicloalquinilo - (C?-C6) alquilo; o isoxazolil - (Ci-Cß) alquilo eventualmente sustituido por (Ci-C6) alquilo; • R4 y R5 forman juntos -CR6 = CR7 - en el cual uno de R6 o R7, o los dos son tal como se les definió precedentemente en (i) , (ii) o (iii) : (i) R6 representa un átomo de hidrógeno; (Ci-Ce) alquilo; fenilo eventualmente sustituido por halógeno, (Ci-Ce) alquilo, (C?-C6) alcoxi, hidroxi o nitro; carboxi - (C?-C6) alquilo; ó (Ci-Cß) alcoxicarbonil - (C?-C6) alquilo; (ii) R7 representa un átomo de hidrógeno; hidroxi; di (C?-C6) alquilamino (C?-C6) alquilo; (C1-C10) alquilo; (C?~ C6) alcoxicarbonilo; naftilo; fenilo eventualmente sustituido por halógeno, (C?-C6) alcoxicarbonilo, hidroxi, fenilo (este mismo eventualmente sustituido por halógeno, hidroxi, (C?-C3) alquilo eventualmente halogenado, (C?-C6) alcoxi, (C?-C6) alcoxicarbonilo o nitro) o fenilo condensado en dihidrofurilo, dihidrotienilo o dihidropirrolilo; piridilo; furilo; tienilo; pirrolilo; o bencilo; (iii) Re y R7 forman juntos una cadena de alquileno interrumpida por un átomo de nitrógeno eventualmente sustituido por fenil - (C?-C6) alquilo en el cual la parte alquilo está eventualmente sustituida por halógeno. Entre los compuestos preferidos de los grupos 1 y 2, se prefiere que uno por lo menos de n, Ri, R2 y R3 sea tal como se definió precedentemente: - R3 representa un átomo de hidrógeno; - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (Cd-Cio) arilo eventualmente sustituido por halógeno, (Ci-Cß) alcoxi, (Ci-Cß) alquilo eventualmente halogenado, nitro o hidroxi; - Ri representa un átomo de halógeno; - n representa 0, 1 ó 2, mejor aún n representa 0 ó 1. Más preferentemente n es 0. Se prefieren los compuestos de los ejemplos 1 a 67 que se mencionan a continuación. Entre estos compuestos, se prefieren muy particularmente los: 3- (bifenil-4-il) -5, 6-dihidrotiazol [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina (ejemplo 4) ; 3- (2-furil) -5, 6-dihidrotiazol [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina (ejemplo 43) ; 3- [4- (etoxi-carbonil) fenil] -5, 6-dihidrotiazol- [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina (ejemplo 36); 1- (2-furil) -2- (4, 5-dihidro-3H-l, 3-benzodiazepina-2-ilsulfamil) etanona (ejemplo 14); 1- (bifenil-4-il) -2- (4, 5-dihidro-3H-l, 3-benzodiazepina-2-ilsulfamil) etanona (ejemplo 5); 3- (bifenil-3-il) -5, 6-dihidrotiazol [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina (ejemplo 38) ; 1- (3, 4-dihidroxifenil) -2- (4, 5-dihidro-3H-l, 3-benzodiazepina- 2-ilsulfamil) etanona (ejemplo 29 ); 3- (3, 4-dihidroxifenil) -5, 6-dihidrotiazol [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina (ejemplo 59); y 3- (bifenil-4-il) -7-cloro-5, 6-dihidrotiazol [2, 3-b] -1,3-benzodiazepina (ejemplo 66) . Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados simplemente utilizando uno de los siguientes procedimientos . A) Caso de los compuestos de la fórmula I en la cual X representa S, R y R5 no forman juntos -CRS=CR7- y las lineas de puntos no representan nada. Estos compuestos pueden ser preparados simplemente mediante la reacción de una tiona de la fórmula II: en la cual : n, Ri, R2, R3 y R4 son tal como se definieron precedentemente para la fórmula I con un derivado halogenado de la fórmula III: Ha^-Rs III en la cual Hal1 representa un átomo de halógeno, (Ci-Cß) alquilsulfonilo en el cual la parte alquilo es eventualmente halogenada o (Cß-Cio) ariisulfonilo en el cual la parte arilo es eventualmente sustituida por (Ci-Cß) alquilo; y R5 es tal como se definió precedentemente para la fórmula I. En forma ventajosa, Hal1 representa halógeno, tosilo o mesilo. La reacción se realiza preferentemente en un solvente polar, inerte frente a los reactivos. Un solvente apropiado es un éter lineal o cíclico como los éteres de dialquilo (éter de dietilo, éter de diisopropilo) o los éteres cíclicos (tales como el tetrahidrofurano o dioxano) o bien los poliéteres del tipo del dimetoxietano o del éter dimetilico de dietilenglicol. La temperatura a la que se realiza la reacción está generalmente comprendida entre -20 y 70°C, de preferencia entre 0 y 50°C, mejor aún entre 15 y 35°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Un caso particular de aplicación de este procedimiento se ilustra a continuación para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la cual X representa S, R4 es tal como se definió precedentemente y R5 representa -CH2-CO-Z donde Z es tal como se definió precedentemente para la fórmula I.
Según este procedimiento, se hace reaccionar en las mismas condiciones que anteriormente a una tiona de la fórmula II con una oc-halogenocetona de la fórmula IVa: Z-CO-CH2-Hal2 IVa donde Z es tal como se lo definió precedentemente y Hal2 representa un átomo de halógeno. En el marco de este modo de realización particular se prefiere poner en práctica condiciones de reacción moderadas tales como especialmente una temperatura comprendida entre 0 y 60°C, de preferencia entre 15 y 35°C. Cuando los compuestos de la fórmula I obtenidos por la puesta en práctica del procedimiento A precedente son tales que R4 representa un átomo de hidrógeno, la preparación de los compuestos correspondientes en los cuales R4 represente (Ci-Ciß) alquilo se realiza fácilmente por alquilación por medio de un agente de alquilación apropiado. De esta forma, se puede hacer reaccionar al compuesto en el cual R4 = H con un de'rivado halogenado de fórmula general R-X donde R4 representa (Ci-Ciß) alquilo y X representa halógeno, en presencia de una base. Los ejemplos de bases que son realmente convenientes son la trietilamina, N-metilmorfolina, 4-(N, N-dimetilamino) piridina, N,N-dietilamina, las bases inorgánicas de tipohidróxido de metal alcalino (NaOH, KOH) , los carbonatos de metal alcalino (NaHC03, K2C03) y los hidruros de metal alcalino tales como NaH. B) Caso de los compuestos de la fórmula I en la cual X representa S, R y R5 forman juntos el grupo -CR6=CR--y las lineas de puntos no representan nada. Estos compuestos pueden ser preparados según la invención, mediante la reacción de una a-halogenocetona de fórmula IVb: R7-CG CHR6-Hal3 IVb en la cual Re y R7 son como definieron precedentemente y Hal3 representa un átomo de halógeno, con una tiona de la fórmula lia: en la cual Ri, n, R2 y R3 son como se definieron precedentemente para la fórmula I, en un ácido carboxilico alifático en C?-Ce como solvente, a una temperatura comprendida entre 90 y 130°C. Las condiciones exactas de puesta en práctica serán determinadas por el experto en función de la reactividad de los compuestos presentes.
Como ejemplo de ácido carboxilico, se puede mencionar el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido butírico, el ácido piválico, y el ácido valérico. Es posible, en el marco de la invención, operar en presencia de una mezcla de solventes que incluyen uno o varios ácidos carboxilicos alifáticos y eventualmente uno o varios otros solventes polares, miscibles, inertes frente a los compuestos presentes. Tales solventes adicionales son por ejemplo los alcoholes alifáticos monohidroxilados en C2-C6 tales como el etanol, isopropanol y ter-butanol. El rango preferido de temperatura va de 100 a 125°C. Puede resultar cómodo operar en el reflujo del solvente, y especialmente cuando el solvente utilizado es el ácido acético. C) Caso de los compuestos de. la fórmula I en la cual las lineas de puntos no representan nada, X representa NH, R y R5 forman juntos -CR6=CR7- y R7 no es el grupo hidroxi . Según la invención, estos compuestos pueden ser preparados simplemente en dos etapas poniendo en práctica el siguiente método. En una primera etapa, se hace reaccionar un sulfuro de la fórmula V: en la cual Ri, n, R2 y R3 son como definieron para I precedentemente y alk representa (Ci-Cß) alquilo con un derivado protegido de la acetona de la fórmula VI : H2-CHR6-CO-R7 VI en el cual el grupo carbonilo de R6 está protegido por un grupo protector lábil en medio ácido, siendo Re y R7 como se definieron precedentemente. Los ejemplos de grupos protectores de la función carbonilo, lábiles en medio ácido, pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. y Wuts P.G.M., ed. John Wiley y Sons, 1991 y en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag". En forma particularmente 'ventajosa, el grupo carbonilo puede ser protegido en forma de cetal, cíclico o no cíclico. De esta forma, el derivado protegido de la cetona de la fórmula VI que reacciona con el sulfuro V tiene preferentemente como fórmula la fórmula Vía siguiente : en la cual R6 y R7 son como se definieron precedentemente para I y Ra, Rb son independientemente (C?~ C6) alquilo o bien forman juntos una cadena (C2-Ce) alquileno lineal o ramificada, de preferencia una cadena (C2-C3) alquileno. Los cetales preferidos son especialmente los 1,3-dioxolanos y los cetales metílicos. Sin embargo, se puede proyectar proteger el agrupamiento carbonilo mediante otros grupos protectores tales como ditio- y hemitiocetales o mediante la formación de éter de enol, éter tioenol, tiazolidinas o imidazolidinas . El solvente utilizado para esta reacción es un solvente polar capaz de disolver los reactivos presentes. A titulo de solvente, se puede seleccionar también un nitrilo como el acetonitrilo o isobutironitrilo. Cuando la reacción se pone en práctica partir du cetal Vía, se obtiene, al término de la primera etapa, el compuesto de la fórmula: en la cual n, Ri, R2, R3, e, i , Ra y R son como se definieron precedentemente para la fórmulas I y Vía. El compuesto resultante de la reacción de II sobre el derivado protegido de la cetona de fórmula VI, y por ejemplo el compuesto VII precedente, se trata entonces en medio ácido de manera de provocar la ciclización. Para este propósito se puede utilizar indistintamente un ácido de Brónsted o un ácido de Lewis, un ácido mineral o un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos apropiados son especialmente el _ ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, los ácidos de Lewis tales como el tricloruro de boro, trifluoruro de boro, tribromuro de boro, o incluso el ácido clorhídrico. La reacción generalmente se efectúa entre 15 y 50°C, especialmente entre 20 y 30°C. El solvente utilizado para la reacción depende del ácido utilizado. Cuando el ácido es ácido clorhídrico, la 4 34 reacción resulta ventajosamente en (d-C6) alcanol como por ejemplo el etanol. El procedimiento anterior conduce a la preparación de compuestos de la fórmula I en los cuales T representa un átomo de hidrógeno . Para sintetizar el compuesto correspondiente a la fórmula I en el cual T representa (C?-C6) alquilo, (C6-C?o) arilo o (C6-C?0) aril- (C?-C6) alquilo, se hace reaccionar el compuesto I obtenido para el cual T representa hidrógeno con un reactivo halogenado de fórmula Hal-T donde T representa (C?-C6) alquilo, (Cß-Cio) arilo o (Cß-Cio) aril- (Ci-Cß) alquilo y Hal representa un átomo de halógeno, en presencia de una base apropiada. Los ejemplos de base son especialmente las bases orgánicas como por ejemplo N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4 (1-pirrolidinil) piridina, picolina, 4- (N, Ndimetilamin) piridina, "N,N-dimetilanilina y N, N-dietilanilina . Las condiciones de puesta en práctica de esta reacción son conocidas por los expertos . D) Caso de los compuestos de la fórmula I en la cual las lineas de puntos no representan nada, X representa -NT donde T es distinto de un átomo de hidrógeno, R y R5 forman juntos el grupo y R7 representa hidroxi.
Estos compuestos pueden ser preparados mediante la reacción de un sulfuro de la fórmula V: R en la cual n, Ri, R2, R3, R4 y alk son como se definieron precedentemente, con un derivado de la fórmula VIII: HTN-CHR6-CO-Y VIII en la cual T y R6 son como se definieron precedentemente para la fórmula I e Y es un grupo saliente, a una temperatura comprendida entre 50 y 150 °C, de preferencia a una temperatura comprendida entre 60 y 100°C. En virtud del grupo saliente, se pueden mencionar un átomo de halógeno, un grupo (C?-*C6) alcoxi, un grupo imidazolilo o un grupo (Cß-Cio) aril- (Ci-Ce) alcoxi . Esta reacción generalmente se realiza en un solvente polar y especialmente un nitrilo como por ejemplo el acetonitrilo o isobutironitrilo . Se prefiere utilizar acetonitrilo como solvente. E) Caso de los compuestos de la fórmula I en la cual las lineas de puntos no representan nada, X representa -NT, R4 no es un átomo de hidrógeno y R y R5 no forman -CR6=CR7- . Se puede preparar estos compuestos mediante la reacción de un sulfuro Va: en el cual n, Ri, R2, R3, R y alk son como se definieron precedentemente para las fórmulas I y V, con una amina de fórmula IX: T-NH-R5 IX en la cual T y R5 son como se definieron precedentemente para la fórmula I. Esta reacción preferentemente se realiza a una temperatura comprendida entre 15 y 50°C, por ejemplo entre 20 y' 30°C, en un solvente de tipo nitrilo como por ejemplo el acetonitrilo o isobutironitrilo, prefiriéndose el acetonitrilo. F) Caso de los compuestos de la fórmula I en la cual las lineas de puntos no representan nada, X = S, R4 y R5 forman juntos -CR6=CR7- y R7 representa hidroxi. Estos compuestos se preparan fácilmente mediante la reacción de una tiona de la fórmula lia: en la cual n, Rx, R2 y R3 son como se definieron precedentemente para la fórmula I, con un derivado halogenado de fórmula X: Hal4-CHR6-CO-Y X en la cual Hal4 representa halógeno y R6 e Y son como se definieron precedentemente para la fórmula VIII. Esta reacción se realiza preferentemente en un hidrocarburo aromático en Cß-Cio de tipo tolueno o benceno. La temperatura a la cual se realiza la reacción está generalmente comprendida entre 80 y 130°C, por ejemplo entre 100 y 120°C. Las condiciones preferidas sor por ejemplo, el reflujo del tolueno. G) Caso de los compuestos de^ la fórmula I en la cual las lineas de puntos no representan nada, X = S, R4 y R5 forman juntos -CH=CH- . Según la invención, estos compuestos se preparan haciendo reaccionar sobre la tiona siguiente de la fórmula XI: XI la cual n, Rl7 R2, R3, Ra y Rb son como se definieron precedentemente para las fórmulas I y VII, un ácido fuerte como por ejemplo el ácido sulfúrico o el ácido clorhídrico, o incluso uno de los ácidos enumerados precedentemente, en el caso de la variante C. Según este procedimiento, la temperatura de reacción necesaria depende de la fuerza del ácido utilizado. Generalmente, una temperatura comprendida entre 10 y 40° C basta, por ejemplo entre 20 y 30°C. Esta reacción puede realizarse en medio acuoso. En este caso, el medio de reacción obtenido debe ser homogéneo. H) Caso de los compuestos de la fórmula I en la cual las lineas de puntos no representan nada, X representa O, R4 y R5 forman juntos -CR6=CR7-. Estos compuestos se preparan mediante ciclización térmica de un compuesto de la fórmula XII: en la cual n, Rx, R2/ R3, Re y R7 son como se definieron precedentemente para la fórmula I y alk representa (C?-C6) alquilo, luego la deshidrogenación del compuesto resultante de la fórmula XIII: según los procedimientos clásicos de la química orgánica, de manera de obtener el compuesto esperado de la fórmula I. La ciclización térmica por ejemplo, puede realizarse en un alcohol alifático monohidroxilado en C2-Ce como por ejemplo el etanol, isopropanol o ter-butanol como solvente a una temperatura comprendida entre 80 y 160°C. I) Caso de los compuestos de la fórmula I en la cual las lineas de puntos indican la presencia de una doble unión. Estos compuestos se preparan por deshidrogenación de los compuestos correspondientes de la fórmula I en los cuales las lineas de puntos no representan nada. Esta reacción de deshidrogenación se realiza de forma conocida por si misma, por ejemplo mediante la acción de: - azufre (cf. Organic Synthesis, vol. 2, edition John Wiley & Sons, 1988, page 423; Organic Synthesis, vol. 3, edition John Wiley & Sons, 1988, page 729) ; - paladio sobre carbón al 5% en el reflujo de la decalina (cf. Organic Synthesis, vol. 4, edition John Wiley & Sons, 1988, page 536) ; 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona o DDQ (cf. Organic Synthesis, vol. 5, edition John Wiley & Sons, 1988, page 428; Synthesis, 1983, 310) . Las tionas de las fórmulas II y lia son compuestos fácilmente preparados por síntesis orgánica a partir de productos comerciales . Las tionas de la fórmula lia son tionas de la fórmula II en las cuales R4 representa un átomo de hidrógeno. Estos compuestos pueden especialmente estar preparados siguiendo y eventualmente adaptando uno cualquiera de los procedimientos descritos en: - Spindler Juergen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1. 1987; 36-37 ou - Setescak Linda L.; Dekow Frederick W.; Kitzen Jan M.; Martin Lawrence L.; J. Med. Chem.; 27; 3; 1984; 401-404. Estas dos publicaciones describen más particularmente la síntesis de la 1, 3, 4, 5-tetrahidro- (1H, 3H) -1, 3-benzodiazepina-2-tiona, de la 1,3,4,5-tetrahidro- (1H, 3H) -4-fenil-l, 3-benzodiazepina-2-tiona y de la 1, 3, 4, 5-tetrahidro- (1H, 3H) -3-metil-4-fenil-l, 3-benzodiazepina-2-tiona. A titulo de ejemplo, cuando R2 representa arilo o heteroarilo eventualmente sustituido y R3 representa H, se propone en el esquema de reacción 1 que se encuentra a continuación, una via de síntesis de la tiona de fórmula II en la cual las lineas de puntos no representan.
XVII ESQUEMA DE REACCIÓN 1 La cetona XIV es tratada, en las condiciones usuales, con un reactivo de Grignard de fórmula CHsMgHal6 donde Hal6 es un átomo de halógeno. Se trabaja por ejemplo, en un éter, de preferencia un éter alifático como por ejemplo el éter de dietilo o de diisopropilo o el tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 20 y 50°C, de preferencia entre 30 y 40°C. Luego de la deshidratación del alcohol intermediario (en medio ácido) , se recupera el compuesto XV en forma de sal. La naturaleza del contra-ion, en el compuesto XV (contra-ion que no está representado en el esquema de reacción 1) depende del ácido utilizado para la deshidratación. En la etapa siguiente, se trata al compuesto XV con nitrito de sodio en presencia de un ácido fuerte como por ejemplo el ácido clorhídrico, luego el compuesto intermediario se trata con una base y preferentemente con un hidróxido del tipo hidróxido de metal alcalino o hidróxido de amonio. El compuesto diazo de la fórmula XVI obtenido, luego se somete a una hidrogenación en presencia de niquel en un solvente de tipo polar como por ejemplo un (C?-C6) alcanol o una amida de tipo dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 30 y 100°C, de preferencia a una temperatura de 50 a 70°C.
La tiona finalmente se prepara haciendo reaccionar el compuesto hidrogenado XVII con disulfuro de carbono, en condiciones apropiadas como por ejemplo en el reflujo de un alcohol alifático en C?-C6, por ejemplo en el reflujo de etanol . Otro procedimiento de preparación de tionas de la fórmula II en la cual R2 y R3 representan ambos un átomo de hidrógeno y las lineas de puntos no representan nada, se ilustra en el esquema de reacción 2 que se encuentra a continuación: Agente reductor ESQUEMA DE REACCIÓN 2 La amina de la fórmula XXIa se prepara de forma convencional mediante la acción del cloruro de tionilo, luego del amoniaco y por fin por hidrogenación catalítica en presencia de níquel de Raney. Luego se procede a la reducción de la función carbonilo del compuesto XXIa mediante la acción de un agente reductor apropiado. Los ejemplos de reductores apropiados son los hidruros (como el hidruro de litio y aluminio, el borohidruro de sodio, el cianoborohidruro de sodio, BH3/BF3-Et20 y Et3SiH) , el zinc en medio ácido clorhídrico, el litio en medio amoniacal o el níquel de Raney en medio etanólico. La reducción puede realizarse también por hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de paladio en carbón o de óxido de platino. Se prefiere trabajar en presencia de AlLiH4. La reducción del compuesto XXIa conduce al .compuesto XXIb. Luego se hace reaccionar la amina XXIb con disulfuro de carbono, de preferencia en un solvente polar de tipo alcanol en Ci-Ce, (como por ejemplo el etanol) a una temperatura entre 80 y 150°C al final de la reacción. Los sulfuros de fórmula Va se obtienen fácilmente a partir de las tionas correspondientes de la fórmula II. Una via de síntesis posible consiste en hacer reaccionar a la tiona de la fórmula II apropiada: en la cual n, Ri, R2, R3 y R son como se definieron precedentemente con un halogenuro Hal5-alk en el cual Hal5 representa un átomo de halógeno y alk representa (C?-C6) alquilo en un solvente polar prótico como por ejemplo un alcohol alifático, por ejemplo un (C?-C6) alcanol . Es altamente deseable que la cadena alquilo del alcohol utilizada como solvente corresponda exactamente a la cadena alk del derivado halogenado. La reacción de la tiona II en este derivado halogenado se lleva preferentemente a una temperatura comprendida entre los 15 y 50 °C, de preferencia entre 20 y 30 °C, por ejemplo a temperatura ambiente. Este procedimiento es particularmente ventajoso para la preparación de compuestos de fórmula Va en los cuales alk representa metilo. De manera preferida, Hal5 representa un átomo de yodo. Los compuestos de la fórmula XI en la cual R3 representa un átomo de hidrógeno pueden ser preparados utilizando el procedimiento ilustrado en el siguiente esquema de reacción 3.
XX 81 XXII ORs NHy-CH2— Cl OR XXV XXÍV ESQUEMA DE REACCIÓN 3 La amida de la fórmula XXIV está preparada de forma convencional a la partida del ácido de fórmula XXII por acción de cloruro de tionilo y de la amina apropiada de fórmula NH2-CH2-CH (ORa) (ORb) en la cual Ra y Rb son como se definieron precedentemente para la fórmula XI .
Luego la amida XXIV se somete a una reacción de hidrogenación en presencia de paladio en carbón de forma de convertir la función nitro en función amina. Esta transformación se realiza en las condiciones clásicas de la química orgánica. La función carbonilo de la amina resultante se ve entonces reducida por acción de un hidruro apropiado por ejemplo el hidruro de litio y aluminio, el borohidruro de sodio, el cianoborohidruro de sodio o el hidruro de diisobutilaluminio . Luego la amina obtenida, XXVI, es tratada con disulfuro de carbono en las mismas condiciones que se describe a continuación en el caso del compuesto XVII (esquema 1) o en el caso del compuesto XXIb (esquema 2) . Los compuestos de la fórmula XII en la cual R3 representa el hidrógeno pueden ser sintetizados mediante la puesta en práctica del procedimiento ilµstrado en el esquema de reacción 4 siguiente: XII ESQUEMA DE REACCIÓN 4 La amina de fórmula XXVII está preparada simplemente haciendo reaccionar una amina de fórmula NH2-CHR7-CHR6-OH en la cual R6 y R7 son como se definieron precedentemente para la fórmula I con el cloruro de ácido de fórmula XXIII. Esta reacción se pone en práctica en las condiciones clásicas, de preferencia en presencia de una base, y preferentemente de una base orgánica. Las tres etapas siguientes, que conducen al compuesto de la fórmula XXX, se ponen en práctica en condiciones comparables en el caso de la transformación del compuesto XXIV en compuesto XI (esquema de reacción 3) . Luego el compuesto XXX se hace reaccionar con Hal7-alk en la cual Hal7 representa un átomo de halógeno y alk es (C?-C6) alquilo. Esta reacción podrá ponerse en práctica en las condiciones determinadas precedentemente para la transformación de la tiona II en sulfuro de fórmula Va. Se prefiere realizar esta reacción en un alcanol en Ci-Cß de lo cual la cadena alquilo corresponde exactamente a la cadena alk de alk-Hal7 y con un halogenuro alk-Hal7 en el cual Hal7 representa un átomo de yodo. La actividad de hipolipidemiante de los compuestos de invención resulta de su aptitud para disminuir la secreción de apo CIII. El test biológico siguiente fue puesto a punto para poner en evidencia esta actividad. Revela la capacidad de los compuestos de la invención de disminuir la secreción de apo CIII mediante una cepa de hepatocitos humanos en cultivo Hep G2. La cepa celular Hep G2 proviene de un carcinoma hepático humano (ref. ECACC no. 85011430) . Las células se ponen en cultivo a 37 °C, 5% C02 en placas de microtitulación de 96 cavidades a razón de 40 000 células (200 µl) por cavidad en un tampón DMEM, 10% de suero de ternero en estado fetal, 1% Glutamax + antibióticos durante 24 horas. El medio de cultivo luego se retira y se reemplaza por el mismo medio que contiene las sustancias a analizar a una concentración de 10 um. Las células se incuban durante 24 horas a 37 °C, 5% C02 luego se toman muestras del medio. La cantidad de apolipoproteina CIII secretada en el medio se mide con ayuda de una dosificación de ELISA. Cada muestra de medio de cultivo se diluye a 1/5 en un amortiguador de fosfato de 100 mM, BSA 1%. 100 µl de cada dilución se colocan en las cavidades de las placas de microtitulación de 96 cavidades previamente sensibilizados con un anticuerpo policlonal anti Apo CIII humano durante 18 horas y se pasivan a razón de 1 µg por pozo en PBS 100 mM y se pasivan con 200 µl de PBS 100 mM, BSA 1% durante 1 hora a 20°C. Cada dilución de medio se incuba durante 2 horas a 37°C, luego los pozos se lavan con 4 baños de PBS 100 mM, Tween 20 a 0,3%. 100 µl de una solución diluida en PBS 100 mM, BSA 1% de anticuerpo policlonal anti Apo CIII acoplado a la peroxidasa se agrega en cada cavidad y se incuban a 37 °C durante 2 horas. Luego un nuevo lavaje idéntico al precedente, 100 µl de un tampón de fosfato 50 mM, citrato 15 mM, pH = 5,5 que contiene 1,5 mg/ml de ortofenilenodiamina y 0,5 µl/ l de peróxido de hidrógeno (H202) se agregan a cada cavidad. La placa se pone a incubar durante 20 minutos en la oscuridad, luego la reacción se detiene con el agregado de 100 µl d'HCl ÍN. La densidad óptica se lee directamente en el espectrofotómetro a 492 nm. La cantidad de apo CIII se calcula en relación con una curva de escalonamiento realizada a partir de un suero humano titulado en Apo CIII y diluido en las mismas condiciones que la Apo CIII contenida en el medio de cultivo. A falta de tratamiento químico, la respuesta de las células es de 100% (0% inhibición) . En las condiciones utilizadas, el efecto del DMSO sobre las células es desdeñable. La toxicidad de las sustancias químicas en las células se mide por la técnica de coloración en rojo neutro. Las sustancias activas implican una disminución de la secreción de apo CIII en el medio mediante las células adherentes. La concentración de apo ClII se mide para cada tratamiento y se compara con la prueba testigo (sin tratamiento) . El porcentaje de inhibición se calcula según: 100 (concentración Apo CIII con tratamiento x 100) concentración Apo CIII sin tratamiento El porcentaje de inhibición sólo se calcula para las sustancias que no presentan toxicidad en las células Hep G2. A titulo de ejemplo, el porcentaje de inhibición medido para el compuesto de la fórmula I en la cual X = S; n = 0; R2 = R3 = e = H; R7 = 4-bifenilo y R4 y R5 forman juntos -CR6=CR7 (ejemplo 4 más adelante) es de 80% a 100 micromolares . La concentración en el compuesto del ejemplo 4 que conduce a una inhibición de 50% de la secreción de apo CIII en esta prueba es de 17.4 uM. No se observó ninguna toxicidad celular con el compuesto del ejemplo 4 para las concentraciones estudiadas . La invención se ilustra a continuación con ayuda de preparaciones y de ejemplos. No se limita a la divulgación de estos ejemplos específicos.
PREPARACIÓN 1 PREPARACIÓN de la tiona de fórmula lia en la cual n = 0 ; y R2 = R3 = H El compuesto del titulo se prepara mediante la puesta en práctica de un procedimiento descrito en Spindler Juergen; Kempter Gerhard; Z. Chem.; 27; 1; 1987; 36-37. Su punto de fusión es de 195°C.
PREPARACIÓN 2 Preparación de la tiona de fórmula lía en la cual n = 0; R2 = -C6H5 y R3 = H El compuesto del titulo se prepara conforme a las instrucciones de FR 2 528 838.
PREPARACIÓN 3 Preparación de la tiona de fórmula XI en la cual n = 0; R2 = R3 = H; Ra = Rb = ~CH3 (a) N- (2,2-dimetoxietil) -2- (2-nitrofenil) acetamida. Se coloca en un reactor 21,0 g (0,2 mol) acetal dimetilico de aminoacetaldehido en solución en 200 ml de cloroformo junto con 22,2 g (0,22 mol) de trietilamina. El medio de reacción se lleva a 10°C y se mantiene a esa temperatura. En esta solución, se filtra una solución de 0,2 mol de cloruro de ácido 2-nitrofenilacético en 200 ml de cloroformo. Se deja que el medio de reacción vuelva a la temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 12 horas . Luego se agrega una solución acuosa de soda, luego se deja decantar la fase orgánica que se separa y se seca en sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida se obtiene un sólido beige que se recristaliza en una mezcla de hexano y de acetato de etilo. Se aisla 35 g de un sólido que presenta un punto de fusión comprendido entre 89 y 90°C. (b) N- (2, 2-dimetsxietil) -2- (2-aminofenil) acetamida. Se procede a la hidrogenación de 40 g del compuesto obtenido en la etapa (a) precedente en solución en 750 ml de etanol en un autoclave en presencia de 5 g de paladio en carbón a 5% bajo una presión de 120 bars de hidrógeno . Luego de la filtración del catalizador y de la evaporación del solvente, se obtienen 35 g de un aceite utilizado en el estado bruto luego de la síntesis. (c) N- (2, 2-dimetoxietil) -2- (2-aminofenil) etilamina. En un reactor de un litro mantenido bajo atmósfera inerte, se colocan 28,1 g (0,74 mol) de hidruro de litio y aluminio en suspensión en 280 ml de tetrahidrofurano anhidro . Se enfria el medio de reacción a una temperatura inferior a 10°C y se filtra en esta solución, mantenida a esta temperatura, 35,3 g del compuesto obtenido en la etapa (b) disuelto en 350 ml de tetrahidrofurano anhidro. El conjunto se lleva a agitación durante 8 horas en el reflujo del solvente.
Se enfria nuevamente el medio de reacción a una temperatura inferior a 10°C y se filtra lentamente 100 ml de agua en esta solución a fin de destruir el exceso de hidruro presente. Se escurren los hidróxidos de aluminio formados y se enjuagan con cloroformo. Las fases orgánicas separadas se secan en sulfato de sodio anhidro, luego se evaporan bajo presión reducida. Se aisla entonces 23 g de un aceite que se utiliza en estado bruto en la etapa siguiente. (d) 3- (2, 2-dimetoxietil) -4, 5-dihidro- (1H, 3H) -1, 3-benzodiazepina-2-tiona . En un reactor de 500 ml, se colocan 22,6 g (0,298 mol) de sulfuro de carbono en solución en 180 ml de etanol. En esta solución, se filtran, a temperatura ambiente, 0,149 mol del compuesto obtenido en la etapa anterior en solución en 150 ml de etanol. La temperatura se eleva de 18 a 22 °C. Se agita el medio de reacción durante 12 horas a temperatura ambiente luego 'se lleva el medio de reacción 6 horas al reflujo del solvente. Luego se deja volver a temperatura ambiente y luego se evapora bajo presión reducida el solvente. Se obtiene un aceite espeso verde que se recristaliza en 100 ml de etanol. Se aislan asi 21 g de un sólido que presenta un punto de fusión de 79 a 81°C.
PREPARACIÓN 4 Preparación de la tiona de fórmula XXX en la cual n = 0; R2 = Re = H; R7 = -C6H5 El compuesto del titulo se prepara conforme a las instrucciones de FR 2 518 544.
PREPARACIÓN 5 Preparación del compuesto de la fórmula XIII en el cual n = 0; R2 = R3 = Re = H: R7 = -C6H5 En un reactor de 250 ml, se colocan 11,6 g (0,039 mol) de 3- (2-hidroxi-l-feniletil) - (1H, 3H) -1, 3-benzodiazepina-2-tiona en suspensión en 120 ml de etanol. A esta solución se le agregan 11,0 g (0,078 mol) de ioduro de metilo, luego se lleva el medio de reacción 1 hora al reflujo del solvente. Se observa un desprendimiento importante de metilmercaptano . Se permite que el conjunto vuelva a la temperatura ambiente, luego se evapora el solvente bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo con éter dietilico y una solución acuosa diluida de hidróxido de amonio. Se forma un precipitado blanco que se aisla por escurrido. Se obtienen 7.6 g de un producto que presenta un punto de fusión de 137 a 139°C que se recristaliza en una mezcla de hexano y de acetato de etilo. El producto así aislado presenta un punto de fusión de 142 a 144 °C.
El clorhidrato del compuesto del titulo se recristaliza en la acetona y presenta un punto de fusión de 132 a 135°C.
PREPARACIÓN 6 Preparación del sulfuro de la fórmula V en la cual n = 0; R2 = R3 = H y alk = -CH3 En un reactor de 1 1, se cargan 33.2 g (0,1862 mol) de la tiona obtenida en la preparación 1 y 300 ml de metanol. La mezcla se agita hasta la disolución completa.
Luego se filtra, gota a gota, en esa mezcla 23.2 ml (0.3724 mol. 2 eq.) de CH3I en solución en 50 ml de metanol. Se lleva al reflujo al medio de reacción. Luego de 1 h, el solvente se evapora bajo presión reducida, luego el residuo se toma nuevamente en 500 ml de éter dietílico. Se forma un precipitado, que se disuelve y se lava tres veces con 50 ml de éter dietílico, luego se seca bajo presión reducida. Se aislan así 59.3 g' de un producto color crema (rendimiento = 99.4%) que presenta un punto de fusión de 171-173°C. RMN ?E (300 MHz, DMSO) d (ppm) : 11,42 (1H, s); 10,10 (1H, s) ; 7,45-7,24 (4H, m) ; 3,80-3,77 (2H, m) ; 3,27-3,24 (2H, m) ; 2,85 (3H, s) .
EJEMPLO 1 Preparación del compuesto de la fórmula I en la cual X=-NCH3; n = 0; R2 = R3 = Re = H; R4 + R5 = -CR6=CR7-; R7 - -OH En un reactor de 250 ml mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se cargan 8.5 g (0.0264 mol) del sulfuro de la fórmula V obtenido en la preparación 6.125 ml de acetonitrilo secado en tamiz molecular (4 A) y 6.8 g de sarcosinato de etilo. Se somete al conjunto a agitación a temperatura ambiente durante 15 h, luego se agrega de nuevo 2 g de sarcosinato de etilo y se lleva al medio de reacción 6 h a reflujo. A continuación, se agrega de nuevo al medio de reacción 2 g de sarcosinato de etilo y se mantiene el conjunto de nuevo 14 h al reflujo. Después de este tiempo de reacción, ya no se observa el desprendimiento de CH3SH. Se concentra entonces el medio de reacción por evaporación bajo presión reducida, luego se retoma el sólido beige obtenido en 200 ml de agua más 3O ml de una solución acuosa de bicarbonato de sodio a 7%. Se extrae la solución en el diclorometano, se seca en sulfato de sodio anhidro, luego evapora los solventes. El residuo se purifica entonces por cromatografía en gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo: 4/1. Se aislan así 3.4 g de un sólido amarillo de un punto de fusión de 132-134 °C. Después de la recristalización en una mezcla de 30 ml de hexano y de 40 ml de acetato de etilo, se aisla 2,7 g de un sólido amarillo claro (rendimiento = 47,5%) de un punto de fusión de 132-134°C. RMN XH (300 MHz, DMSO) d (ppm) : 7,30-7,27 (1H, m) ; 7.22-7,16 (2H, m) ; 7,05-6,99 (1H, m) ; 4,18 (2H, s) ; 3,88 (2H, s) ; 3,14 (3H, s) ; 3,12-3,07 (2H, s) .
EJEMPLO 2 Preparación del compuesto de la fórmula I en la cual X = -NH; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7-; R7 a) preparación del compuesto de la fórmula VII en la cual R6 = R2 = R3 = H; n = 0; R7 = -C6H5; Ra y b forman juntos -CH2-CH2- En un reactor de 100 ml mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se cargan 4,4 g (0,01381 mol) del sulfuro obtenido en la preparación 6, 80 ml de' acetonitrilo y 5,2 g (0,029 mol; 2,1 eq.) de la siguiente amina: Se lleva el conjunto 12 h a 50°C, luego se permite al medio de reacción volver a la temperatura ambiente (20°C) . Se agrega entonces 100 ml de éter dietílico. El precipitado formado se filtra a 20°C y se lava 3 veces con 15 ml de éter dietílico, luego se seca bajo presión reducida. Se obtiene así 5,5 g de un producto sólido color crema de un punto de fusión de 220 °C. El residuo se retoma con una solución acuosa de bicarbonato de sodio a 7% (100 ml) y se deja 30 min sometido a agitación, luego se filtra, se lava con agua y se seca bajo presión reducida. Se obtiene así 4,5 g de un sólido color crema que presenta un punto de fusión de 217-219°C. Después de la recristalización en 100 ml de etanol, se aislan 4,3 g de un sólido de color blanco de un punto de fusión de 217-219°C. Este compuesto es la sal de yodhidrato del compuesto del título, tal como resulta del análisis centesimal del producto obtenido (rendimiento = 69 %) . RMN XH (300 MHz, DMSO) d (ppm) : 9,39 (s, 1H) ; 8,36 (1H, s) ; 7,32-7,00 (7H, m) ; 6,87 (2H, t, J = 7 Hz); 3,9-3,88 (2H, m) ; 3,62-3,60 (2H, m) ; 3,48 (2H, s) ; 3,26 (2H, t, J = 4,5 Hz) ; 2,80 (2H, t, J = 4,6 Hz) . b) preparación del compuesto de la fórmula I en la cual X=NH; n=0 ; R2 = R3 = Re = H; R» + R5 = -CR6=CR7-; R7 = En un reactor de 500 ml mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se cargan 3 g del compuesto obtenido en la etapa a) precedente (0,009277 mol), 200 ml de etanol y 200 ml de HCl 5N. Se lleva el conjunto a reflujo durante 5 h, luego el solvente se evapora bajo presión reducida. Se agrega al residuo 200 ml de agua, y se lava 2 veces con 150 ml de éter dietílico. La solución se basifica con una solución acuosa de hidróxido de sodio a 30 % manteniendo la temperatura por debajo de los 20°C. El precipitado crema formado se filtra, luego se lava con agua y se seca bajo presión reducida a 80°C. Se aisla así 1,8 g (rendimiento = 73,8%) de un sólido de color crema que presenta un punto de fusión de 194-206°C. RMN XH (300 MHz, DMSO) d (ppm) : 9,18 (1H, s); 7,28-7,11 (8H, m) ; 6,67-6,65 (1H, ) ; 6,55 (1H, s) ; 3,94 (2H, t, J = 4,7 Hz) ; 2,91 (2H, t, J = 4, 6 Hz) .
EJEMPLO 3 Preparación del compuesto de' la fórmula I en la cual X = NCH3; n = 0; R2 = R3 = R6 = H; R4 + R5 = -CR6=CR7; R7 = -C6H5 En un reactor de 100 ml, se cargan 1,4 g (0,00531 mol) del compuesto obtenido en el ejemplo 2, 46 ml de dimetilformamida secados en tamiz molecular (4 Á) . El conjunto se agita hasta su disolución completa. Se agrega entonces, a 20°C, 0,22 g de una dispersión de hidruro de sodio a 60% en aceite (0.005575; 1.05 eq.) y se deja al conjunto reaccionar, bajo agitación durante 30 mn. A continuación se agrega de una sola vez 0,4 ml (0.006372; 1,2 eq.) de ioduro de metilo. Se deja el conjunto 48 h bajo agitación, luego se vuelca el medio de reacción en 600 ml de agua y se extrae la solución en el diclorometano. Los extractos reunidos se lavan con agua, se secan en sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evapora bajo presión reducida. Se obtiene 1,1 g de un aceite amarillo. La sal de maleato de este compuesto se prepara por acción de un equivalente de ácido maleico en el metanol a temperatura ambiente. El solvente se evapora y el residuo se recristaliza en el metanol. Se aisla así 0,78 g (rendimiento = 37,5 %) de un sólido blanco de un punto de fusión de 173-175°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO) d (ppm) : 7,51-7,23 (10H, m) ; 6,10 (2H, s) ; 4,11-4,08 (2H, m) ; 3,54 (3H, s) ; 3,19 (2H, t, J = 5, 1 Hz) .
EJEMPLO 4 Preparación de un compuesto de la fórmula I en la cual X = S; n = 0; R2 = R3 = Re = H; R7 = p- (fenil) fenilo; R4 y Rs forman juntos -CR6=CR7- En un reactor de 500 ml provisto de un refrigerante, se introducen 16.5 g (92.5 mmol) de la tiona obtenida en la preparación 1.390 ml de ácido acético glacial y 25.5 g (92.5 mmol) de (bromometil) (para-fenilfenil) cetona. El conjunto se lleva progresivamente al reflujo, bajo agitación, y se mantiene 3 h al reflujo. El medio de reacción entonces se enfría a 15°C. El precipitado se filtra (bromhidrato) , se enjuaga con éter dietílico y se seca. El residuo se retoma en 200 ml de agua helada y la solución resultante se basifica lentamente mediante el agregado de una solución acuosa de soda a 30% con agitación enérgica. Se agrega de esta forma la cantidad necesaria de soda para observar la estabilidad del pH alcalino. La solución luego se extrae 2 veces con cloruro de metiieno. Luego los extractos se enjuagan con agua y se secan con Puis sulfato de sodio anhidro luego el solvente se evapora bajo presión reducida. Se aisla asi un sólido amarillo pálido (rendimiento = 85 %) que se recristaliza en el tolueno de manera de obtener el compuesto del título, en forma pura, el cual presenta un punto de fusión de 199,'5-200°C (ejemplo 4) . La sal de clorhidrato de este compuesto se prepara mediante el agregado de una solución al 33% de ácido clorhídrico en el etanol. El punto de fusión de esta sal es de 299,5-300°C (ejemplo 44). RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) : 3,02 (2H, m) ; 3,97 (2H, m) ; 6,4 (1H, s); 6,8 (1H, m) ; 7 (2H, m) ; 7,1 (1H, m) ; 7,4-7,6 (5H, m) ; 7,7-7,9 (4H, m) . RMN ?E (300 MHz, DMSO-d6) del clorhidrato: 3 (2H, m) ; 4 (2H, m) ; 6,8-7,7 (14H); 13 (1H, s intercambiable) .
EJEMPLO 5 Preparación de un compuesto de la fórmula I en la cual X = S; n = 0, R = R2 = R3 = H; R5 = CH2-CO- (p-fenilfenilo) . En un recipiente de tres bocas de 250 ml provisto de un refrigerante con CaCl2, se introduce 2,7 g (15 mmol) de la tiona obtenida en la preparación 1 y 150 ml de tetrahidrofurano. Se calienta levemente hasta la disolución completa de la tiona, luego se agregan lentamente al medio de reacción 6, 6 g (24 mmol; 1, 6* equivalente) de (bromometil) (para-fenilfenil) cetona en 50 ml de tetrahidrofurano. Se observa un producto que precipita. El medio de reacción se mantiene en agitación 1H30. Luego el precipitado se filtra y se enjuaga con éter dietílico. El precipitado entonces se pone en suspensión en 200 ml de agua helada, luego la suspensión se basifica lentamente mediante el agregado de una solución acuosa de soda al 33% con agitación enérgica. La cantidad de soda agregada es la cantidad necesaria para obtener la estabilidad de pH alcalino. El sólido blanco entonces, se filtra y se recristaliza en el etanol. Se aisla así el compuesto del título, el cual presenta un punto de fusión de 239,5-240°C (rendimiento = 68%) . RMN'-HPOO MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3 (2H, m) ; 3,2(1H, m) ; 3,4(1H, m) ; 3,5(1H, d, J=ll,8Hz); 3,7(1H, d, H=ll,8Hz); 6,9-7,9 (13H, m) .
EJEMPLO 6 Preparación de un compuesto de la fórmula I en la cual X = S; n = 0; R4 y R forman juntos -CR6=CR7-; R2=-CeH5; R3 = H; Re = H; R7 = -OH En un reactor de 250 ml que contiene 125 ml de ácido acético, se introducen 10 g (0,039 mol) de la tiona obtenida en la preparación 2. Se filtran gota~ a gota en esta solución, 7,9 g (0,047 mol) de brómoacetato de etilo y se lleva el medio de reacción 9 horas a reflujo. Se forma un precipitado blanco. Después de volver a la temperatura ambiente, se escurre el bromhidrato formado. Se seca el producto y se pone en suspensión en el agua. Se agrega a esta suspensión una solución de hidróxido de amonio al 30 % hasta alcanzar el pH básico. Se escurre, luego se seca el producto antes de realizar una recristalización en una mezcla de hexano y de acetato de etilo. Se aislan así 8,2 g del compuesto del título, que presenta un punto de fusión de 156-158°C.
EJEMPLO 7 Preparación de un compuesto de la fórmula I en la cual X = S; n = 0; R4 y R5 forman juntos -CR6=CR7-; R2 = R3 = Re = H; R7 = OH Se colocan en un recipiente de tres bocas de 250 ml, 3,0 g (0,0168 mol) de 2-tiona-4, 5-dihidro-l, 3-benzodiazepina y 3,75 ml (0,0336 mol) de bromoacetato de etilo en 50 ml de tolueno. Luego se lleva la mezcla de reacción 1 hora al reflujo bajo agitación. Se permite que el conjunto vuelva a la temperatura ambiente, luego se agrega agua y una solución acuosa de hidróxido de amonio al medio de reacción y se extrae mediante acetato de etilo. Después del secado de los diferentes extractos orgánicos en sulfato de sodio anhidro, se evapora el medio de reacción. Se aisla así 1,4 g de un sólido ocre que se recristaliza en el etanol. Después de la recristalización, el punto de fusión de este sólido es de 111 a 112°C. RMN^ OO MHz, CDCl3) d (ppm): 3,23-3,25 (2H, m) ; 4,18(4H,s); 7, 26-7, 3 (2H,m) ; 7, 43-7, 5 (2H,m) .
EJEMPLO 8 Preparación de un compuesto de la fórmula I en la cual X = S; n = 0; R4 y R5 forman juntos -CRe=CR7-; R2 = R3 = Re = R7 = H En un reactor de 250 ml se introducen 14,0 g del compuesto obtenido en la preparación 3 en 140 ml de una solución acuosa de ácido sulfúrico al 50%. Se lleva el conjunto 2 horas al reflujo del solvente. Se permite que el medio de reacción vuelva a la temperatura ambiente, luego se arroja el medio de reacción en una mezcla de agua y hielo. Después de la extracción en el cloroformo y el secado de los extractos en sulfato de sodio anhidro se evapora el solvente. Se obtienen así 9 g de un aceite espeso. Este aceite se disuelve en 100 ml de acetona. Se agregan entonces, 5,7 de ácido maleico. El producto obtenido luego de la concentración de la solución es el maleato del compuesto del título. Este se recristaliza en la acetona. El producto obtenido presenta un punto' de fusión comprendido entre 121 y 123°C. Los compuestos de los siguientes ejemplos 9 a 192 fueron obtenidos utilizando los procedimientos ilustrados en los ejemplos 1 a 8 precedentes. Los cuadros 1 a 6 informan los datos de caracterización obtenidos para cada uno de estos compuestos. F designa al punto de fusión.
Los espectros RMN fueron registrados a 300 MHz en el solvente S. Las abreviaturas s, d, t y m tienen las siguientes significaciones : s : individual d: doble t: triple m: masivo. o o -1 K o O 10 15 20 25 t o Los tres compuestos siguientes de la tabla 2 ilustran por otra parte la preparación de compuestos de la fórmula I en los cuales X = S, R = H, R3 = H. 25 to Ol Cuadro 3 t to Ol O 00 o V5 t t Ol o 00 o to to Ol o to S oJ Ul s> S) Oí o 00 J to Ol o El siguiente Cuadro 4 ilustra además la preparación de compuestos que responden a la siguiente fórmula: Cuadro 4 EJEMPLO 66 Utilizando los procedimientos ilustrados en los ejemplos precedentes, se prepara el compuesto de la fórmula: que presenta un punto de fusión de 184-185° C. La invención se refiere además a las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I tal como se definió precedentemente en relación con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Según otro de sus aspectos, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de la fórmula I tal como se definió precedentemente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las dislipidemias, aterosclerosis, la diabetes o sus complicaciones.
SI S> Oí CUADRO 5 00 ^1 t to Oí o 00 00 K s> o to S> Ol O o s> s> Ol o s> S) Ol o ? t to to Oí o v <*O*> s> s> Ol o SJ SJ Ol o o J SJ Ol o v J S> Ol O o SJ SJ Ol o v? o o SJ SJ Oi o SJ s> Ol o o t CUADRO 6 25 25 EJEMPLO 192 S: 309,3, 310,3 y 311,3 (ES+) , 307,3 (ES-) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Derivado de benzodiazepina de la fórmula I: caracterizado porque las líneas de puntos indican la presencia eventual de una doble unión; Ri representa (C?-C?8) alquilo opcionalmente halogenado, (Ci-Cie) alcoxi opcionalmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxilo o (Ce-Cis) arilo (opcionalmente sustituido con (Cj.-C?o) alquilo opcionalmente halogenado, (C?~ Ci2) alcoxi opcionalmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxilo) ; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 y R3 .representan independientemente el uno del otro, hidrógeno; (Ci-Ciß) alquilo opcionalmente halogenado; (Ci-Ciß) alcoxi; (C6-C?8) arilo; (C6-C?8J aril- (C?-C?2) alquilo; heteroarilo; heteroaril (C1-C12) alquilo; (C6-C?8) ariloxi; (C6-C18) aril- (C1-C12) alcoxi; heteroariloxi; o heteroaril (Ci-C12) alcoxi; en los cuales las porciones arilo y heteroarilo de los radicales están opcionalmente sustituidos con halógeno, (C1-C12) alcoxi opcionalmente halogenado, (d-C12) alquilo opcionalmente halogenado, nitro e hidroxilo; R4 representa hidrógeno, (C?-C?8) alquilo o (C6-Cis) arilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con halógeno, (C1-C12) alcoxi opcionalmente halogenado, (Ci-C12) alquilo opcionalmente halogenado, nitro o hidroxilo; X representa S, O o -NT en donde T representa un átomo de hidrógeno, (C1-C12) alquilo, (Ce-C?s) arilo, (C6-Ciß) aril- (C1-C12) alquilo o (C6-C?8) arilcarbonilo; R5 representa (Ci-Cis) alquilo; hidroxi- (Ci-Cis) alquilo; (C6-C?8) aril- (C1-C12) alquilo; (C3-C12) cicloalquil-(C1-C12) alquilo; (C5-C12) cicloalquenil- (C?-CX2) alquilo; heteroaril- ( (C?~C?2) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (C3-C12) cicloalquilo opcionalmente sustituido con oxo y opcionalmente fusionado con (Cß-Cis) arilo, el conjunto está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; un grupo -CH2-CRa=CRbRc (en el cual Ra, Rb y Rc son independientemente elegidos de entre (Ci-Cis) alquilo, (C2-C?8) alquenilo, hidrógeno y (C6-Cj.a) arilo) ; un grupo -CH2-CO-Z {en el cual Z representa (Ci-Ciß) alquilo opcionalmente halogenado, (C?-C?8) alcoxi opcionalmente halogenado, (C3-C12) cicloalquilo; (C3-C?2) cicloalquilo sustituido opcionalmente con oxo y opcionalmente fusionado con (C6-C?8) arilo; (C6-C?8) aril- (C?-C?8) alquilo; (C6-C?8) arilo- (C1-C12) alcoxi-carbonilamino (C1-C12) alquilo en el cual el alquilo está opcionalmente sustituido con (C?~ C12) alcoxicarbonilo- (C?-C12) alquilo; (C1-C12) alcoxicarbonilo; (C?-C?2) alcoxicarbonil- (C1-C12) alquilo; (Cß-Cio) arilo; (Ce- Cis) arilo fusionado con un heterociclo insaturado opcionalmente sustituido con oxo; o heteroarilo; las porciones arilo, heterociclo, cicloalquilo y heteroarilo de los radicales opcionalmente están sustituidas con halógeno; hidroxilo; (C1-C12) alquilo opcionalmente halogenado; (C1-C12) alcoxi opcionalmente halogenado, nitro; ciano; (C1-C12) alquilenodioxi; (C1-C12) alquileno; carboxi- (d.-C?2) alquilo; (C2-C12) alqueniloxi; (C1-C12) alquilsulfoniloxi opcionalmente halogenado; ciano- (C1-C12) alquilo; -Cy-alk-NH-S02-.Ar en el cual alk representa " (C1-C12) alquilo, Cy representa (C3-C12) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante y Ar representa (Cß-Ciß) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; -alk-Cy en el cual alk y Cy son definidos anteriormente; (d.-C12) alcoxicarbonil- (C1-C12) alcoxi; (C1-C12) alcoxicarbonil- (d.-C12) alquilo; heterociclo saturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (C1-C12) alcoxicarboniloxi; (C1-C12) alquilcarbonilamino; (Ci-C12) alquiltio opcionalmente halogenado; (Ci-C12) alquilcarboniloxi- (C1-C12) alcoxi; un grupo de fórmula: en donde p = 0, 1, 2, 3 ó 4 y en donde St es (C6-d8) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (C1-C12) alcoxicarbonilo; (Ce~ CIS) ariltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su tal como se definen más adelante; (C3-C12) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; -Cy-CO-O-alk donde alk y Cy son como .se definieron anteriormente; -alk-Cy-alk'-NH-CO-alk" donde alk y Cy son como se definen anteriormente, representando alk' y alk" independientemente uno del otro, (C1-C12) alquilo; -NR°-CO-alk' -Het donde alkt es como se definió anteriormente, R° representa H o (C?~ C12) alquilo y Het representa heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; di (C1-C12) alcoxifosforil- (C1-C12) alquilo; o (C6-C?s) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (Cea) ariloxi opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (C6-C?8) arilo fisionado con un heterociclo insaturado opcionalmente sustituido en la parte heterociclo con oxo, estando el conjunto opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (C6-C?8) aril- ( C1-C12) alcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (Cß~ C?8) ariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (Cß-Ciß) aril- (C1-C12) alquilo en el cual arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante: (Cß-Cis) arilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; Y A representa un átomo de hidrógeno, un grupo (C6-Cie) arilo opcionalmente sustituido ' con uno o más sustituyentes Su o (C1-C12) alquilo} ; o alternativamente R4 y R5 forman juntos un grupo -CRS=CR7- en el cual CR6 está unido a X y en donde: Re representa un átomo de hidrógeno; (Ci-Cis) alquilo; (C3-C12) cicloalquilo; (C6-C?a) arilo; carboxi- (Cj.-C12) alquilo; (C1-C12) alcoxicarbonil- (C1-C12) alquilo; heteroarilo; (C6-C?8) aril- (C1-C12) alquilo; y heteroaril- (C?~ C12) alquilo; en los cuales las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están opcionalmente sustituidas con (Cj.- C?2) alquilo, (C1-C12) alcoxi, hidroxi, nitro, halógeno o di (C1-C12) alcoxifosforil- (C1-C12) alquilo; R7 representa un átomo de hidrógeno; hidroxilo; di (C1-C12) alquilamino- (C1-C12) alquilo; (C?~C?8) alquilo opcionalmente halogenado; carboxilo; carboxi (C1-C12) alquilo opcionalmente sustituido con amino; (C1-C12) alcoxicarbonilo; (Cß-Cis) arilo; heteroarilo; (C6-C?8) aril- (C1-C12) alquilo; o heteroaril- (C1-C12) alquilo; (C6-C?8) arilo fusionado con un heterociclo insaturado, opcionalmente sustituido en la parte heterociclo con oxo; (C3-C12) cicloalquilo; en donde las partes arilo, heterociclo, cicloalquilo y heteroarilo de estos radicales están opcionalmente sustituidas con halógeno; hidroxilo; hidroxi- (C1-C12) alcoxi; (C1-C12) alquilo opcionalmente halogenado; (C1-C12) alcoxi opcionalmente halogenado; carboxilo; (d- C12) alcoxicarbonilo; nitro; ciano; ciano- (C?-C18) alquilo; (C?-C?8) alquilcarboniloxi; (C2-C?2) alquílenos (d- C12) alquilendioxi; (C1-C12) alquiltio; (C6-C?8) ariltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definieron anteriormente; di (C1-C12) alquilamino; un grupo de fórmula: en la cual p = 0, 1, 2, 3 ó 4 y donde St representa (C6-C?8) arilo; -alk-Cy-NH-S02-Ar donde alk representa (C1-C12) alquilo, Cy representa (C3-C?2) cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante y Ar representa (d-Ciß) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; -Cy-alk-NH-S02-Ar donde Cy, alk y Ar son como se definieron anteriormente; -alk-Cy en donde alk y Cy son como se definieron anteriormente; -alk-Cy-alk' -NH-CO-alk" en donde alk y Cy son como se definieron anteriormente y alk', alk" representan independientemente, (C?-C?2) alquilo; di (C?~ C?2) alcoxifosforil- (C?-C?2) alquilo; (C6-C18) arilo opcionalmente sustituido con uno o más asustituyentes Su como se definen más adelante; (C6-C?8) ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (C6-C?8) arilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (C6-C?8) ariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (d-dß) aril- (C?-C?2) alcoxi donde la parte arilo está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; heterociclo saturado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; (C6-C?a) aril- (C1-C12) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Su como se definen más adelante; Su se elige de entre hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, (C1-C12) alquilo opcionalmente halogenado y (C?~ C1 ) alcoxi opcionalmente halogenado; o bien R6 y R7 forman juntos una cadena de alquileno de 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente interrumpida por un átomo de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con (C1-C12) alquilo o (d-ds) arilo o (C6-C?8) aril- (C1-C12) alquilo, estando el anillo formado por CR6=CR7 opcionalmente fusionado en ( -ds) arilo (estando las partes arilo de estos radicales opcionalmente sustituidas por halógeno, nitro, hidroxilo, (C1-C12) alquilo opcionalmente halogenado o (C1-C12) alcoxi opcionalmente halogenado); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos o bases, entendiéndose que los compuestos correspondientes a una de las siguientes definiciones (a) a (e) , están excluidos del contexto de la invención: (a) X = S; n = 0; R2 representa metilo y R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 y R5 juntos forman un grupo - en donde CRß se enlaza a X, R6 y R7 junto forman una cadena -(CH2)3- o - (CH2) 4 o alternativamente R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con - OCH3 o un grupo hidroxilo; (b) n = 0 ó 2; X = S; R2 = R3 = R4 = H; R5 = CH3; (c) n = 0; R2 = H; R3 = C6H5; R4 = H o CH3; X = S; R5 = CH3; (d) n = 0 ó 1; R2 = fenilo opcionalmente sustituido, R3 = R4 = H; X = NT; T = H o CH ; R5 representa bencilo opcionalmente sustituido, CH3 o fenetilo; (e) n = 0; R2 = R3 = R4 = H; X = NH; R5 representa bencilo, fenetilo, hidroxietilo o 3, 4-dimetoxifenetilo.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa -NT en donde T es como se definió en la reivindicación 1 y R y R5 forman juntos -CRe=CR7.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la 2, caracterizado porque R3 representa un átomo de hidrógeno .
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C6-C?o) arilo opcionalmente sustituido con halógeno, ( C±-Cß ) alcoxi, (d-Cß) alquilo opcionalmente halogenado, nitro e hidroxi.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n es 0 ó 1 y Ri representa un átomo de halógeno . 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado porque X representa S; R representa un átomo de hidrógeno; R5 representa (C?-C6) alquilo; hidroxi- (Ci-C6) alquilo; (C6-C?o) aril- (C?-C6) alquilo; (C5-C8) cicloalquenil- (Ci-Ce) alquilo; o isoxazolil- (Ci-Cß) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más (C?-C6) alquilos; -CH2-CRa=CRbRc en donde Ra es un átomo de hidrógeno, (Ci-C6) alquilo o (C6-C?o) arilo, Rb es (C?-C6) alquilo o un átomo de hidrógeno y Rc representa un átomo de hidrógeno o (C2-Cío) alquenilo; un grupo -CH2-CO-Z en donde Z representa (Ci-C?o) alquilo, (C6-C?0) aril- (Ci-Cß) alquilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones o (d-Cio) arilo opcionalmente fusionado en un heterociclo aromático o insaturado dé 5 a 7 eslabones; estando las partes arilo y heteroarilo de estos radicales opcionalmente sustituidas con halógeno, hidroxilo, (Ci- C6) alquilo, (d-C6) alcoxi, nitro o (C6-C?o) arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, (Ci-d) alquilo opcionalmente halogenado, (Ci-Cß) alcoxi opcionalmente halogenado o nitro) ; o bien R4 y R5 forman juntos un grupo -CR6=CR7- en el cual R6 representa un átomo de hidrógeno, (d" d) alquilo, ( -C o) arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, nitro, (Ci-d) alquilo o (Ci-Cß) alcoxi) , carboxi (Ci-Ce) alquilo, o (Ci- ) alcoxicarbonil- (C?~
C6) alquilo; R7 representa un átomo de hidrógeno; hidroxilo; di (Ci-Ce) alquilamino- (C?-C6) alquilo; (C1-C10) alquilo; (C?~ C6) alcoxicarbonilo; (d-Cio) arilo; heteroarilo; (C6-C?o) aril- (Ci-Cß) alquilo; estando las partes arilo y heteroarilo de estos radicales opcionalmente sustituidas con (C?-C6) alcoxicarbonilo, halógeno, hidroxilo, (Ci-Ce) alquilo, (Ci- C?o) arilo, (estando este radical opcionalmente sustituido con halógeno, (Ci-Ce) alquilo opcionalmente halogenado, (Ci- C6) alcoxi o nitro) o (C6-C?0) arilo fusionado en un heterociclo aromático o insaturado de 5 a 7 eslabones que comprenden uno, dos o tres heteróátomos endocíclicos elegidos de entre 0, N y S; o bien R5 y R7 forman juntos una cadena de alquileno interrumpida con un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con (d-Cio) aril- (Ci-Cß) alquilo en el cual la parte arilo está opcionalmente sustituida con halógeno, (d-Cß) alquilo opcionalmente halogenado, (d- C6) alcoxi, hidroxilo o nitro.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X representa -NT; y R4 y R5 forman juntos un grupo en el cual Re representa un átomo de hidrógeno y R7 representa hidroxilo o (d-Cio) arilo opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, hidroxilo, (d-C6) alquilo opcionalmente halogenado o (Ci-Ce) alcoxi.
8. . Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige de: 3- (bifenil-4-il) -5, 6-dihidrotiazolo [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina; 3- (2-furil) -5, 6-dihidrotiazolo [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina; 3- [4- (etoxicarbonil) fenil] -5, 6-dihidrotiazolo- [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina; 1- (2-furil) -2- (4, 5-dihidro-3H-l, 3-benzodiazepina-2-ilsulfamil) etanona; 1- (bifenil-4-il) -2- (4, 5-dihid o-3H-l, 3-benzodiazepina-2-ilsulf mil) etanona; 3- (bifenil-3-il) -5, 6-dihidrotiazolo [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina; 1- (3, 4-dihidroxifenil) -2- (4, 5-dihidro-3H-l, 3-benzodiazepina-2-ilsulfamil) etanona; 3- (3, 4-dihidroxifenil) -5, 6-dihidrotiazolo [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina; y 3- (bifenil-4-il) -7-cloro-5, 6-dihidrotiazolo [2, 3-b] -1, 3-benzodiazepina.
9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en la cual X representa S; y R4 y R5 no forman juntos -CR6=CR7-, caracterizado porqueque comprende la reacción de una tiona de la fórmula II: en la cual : Ri, n, R2, R3 y R4 son tal como se definieron en la reivindicación 1, con un derivado halo de fórmula III: en la cual R5 es como se definió en la reivindicación 1 y Hal1 es un átomo de halógeno, (Ci-C6) alquilsulfonilo opcionalmente halogenado o (Cedo) ariisulfonilo opcionalmente sustituido en la parte arilo con (C?-C6) alquilo .
10. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque se hace reaccionar la tiona de la fórmula II con una a-halcetona de fórmula IVa:
Z-CO-CH2-Hal" IVa en donde Z es como se definió en la reivindicación 1 y Hal£ es un átomo de halógeno, de manera de obtener los compuestos correspondientes de la fórmula I en la cual R5 representa -CH2-CO-Z. 11. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 9 o la 10, caracterizado porque comprende además la alquilación de un compuesto de la fórmula I obtenido de acuerdo al procedimiento de la reivindicación 9 o la 10, en el cual R4 representa un átomo de hidrógeno, utilizando un agente de alquilación adecuado, de manera para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula I en la cual R4 representa (C?-C?8) alquilo.
12. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde X representa S y R y R5 forman juntos un grupo -CR6=CR7-, caracterizado porque comprende la reacción de una tiona de fórmula lia: en la cual n, Ri, R2 y R3 son como los definidos en la reivindicación 1, con una a-halocetona de fórmula IVb: en la cual Re y R7 son como se definieron en la reivindicación 1, y Hal3 representa un átomo de halógeno, en un ácido carboxílico alifático de 2 a 6 átomos de carbono, a una temperatura de entre 90 y 130°C.
13. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el ácido carboxilico alifático es ácido acético. _,
14. Procedimiento de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque la temperatura se mantiene entre 100 y 125°C.
15. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en la cual X representa -NH, R4 y R5 forman juntos un grupo y R7 no es hidroxilo, caracterizado porque comprende la reacción de un sulfuro de fórmula V: en la cual n, Ri, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, R4 y R5 forman juntos el grupo -CR6=CR7-, y alk representa (Ci-d) alquilo, con un derivado protegido de la cetona de fórmula VI : NH2-CHR6-CO-R7 VI en la cual el grupo carbonilo está protegido con un grupo protector que es lábil en medio ácido, Rs y R7 son como se definen en la reivindicación 1, seguido por el tratamiento con un ácido del compuesto resultante.
16. Procedimiento para " la preparación de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en la cual X representa -NT en donde T no es un átomo de hidrógeno, R4 y R5 forman juntos un grupo y R7 representa hidroxilo, caracterizado porque comprende la reacción de un sulfuro de fórmula V: en la cual n, Ri, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, y alk representa (Ci-Cß) alquilo, con un derivado de la fórmula VIII: HTN-CHRe-CO-Y VIII en la cual T y R6 son como se definen en la reivindicación 1 e Y es un grupo separable, a una temperatura de entre 50 y 150 °C y preferiblemente a una temperatura de entre 60 y 100°C.
17. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende adicionalmente la reacción del compuesto obtenido al llevar a cabo el procedimiento de la reivindicación 15, con un reactivo halogenado de fórmula Hal-T en donde T representa (C?-C6) alquilo, (C6-C?o) arilo o (Ce-C?0) aril- ( d-C6) alquilo y Hal es un átomo de halógeno, en presencia de una base, para sintetizar el compuesto correspondiente de la fórmula I en donde T representa (Ci-d) alquilo, (C6-C?0) arilo o (C6-C?o) aril- (C?-C6) alquilo. 13Í
18. La composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un producto medicinal para prevenir o tratar la dislipidemia, aterosclerosis, diabetes y sus complicaciones .
20. Derivado de benzodiazepina de fórmula I: caracterizada porque las líneas de puntos indican la presencia eventual de una doble enlace; Ri representa (C?-C?s) alquilo opcionalmente halogenado, (C?~C?8) alcoxi opcionalmente halogenado, halógeno, nitro, hidroxilo o (Ci-Cio) arilo (opcionalmente sustituido con (C?-C6) alquilo opcionalmente halogenado, (Ci- Ce) alcoxi opcionalmente halogenado, halógeno, nitro o hidroxilo) ; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, hidrógeno; (C?~C?8) alquilo opcionalmente halogenado; (Ci-Cis) alcoxi; (C6-C?o) arilo; (d-Cio) aril- (Ci-Cß) alquilo; heteroarilo; heteroaril (C?-C6) alquilo; (C6-C?o) ariloxi; (C6-C?o) aril- (C?-C6) alcoxi; heteroariloxi; o heteroaril (C?~ C6) alcoxi; en los cuales el heteroarilo representa un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos de 0, N y S, y, en los cuales las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están opcionalmente sustituidas con halógeno, (C?~ Ce) alcoxi opcionalmente halogenado, (d-Cß) alquilo opcionalmente halogenado, nitro e hidroxilo; R4 representa hidrógeno, (C?-C?s) alquilo o (Cedo) arilo, el grupo arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, (Ci-Ce) alcoxi opcionalmenté halogenado, (C?~ C6) alquilo opcionalmente halogenado, nitro o hidroxilo; X representa S, O o -NT en donde T representa un átomo de hidrógeno, (d-C6) alquilo, (Ce-Cío) arilo, (C6-C?o) aril- (Ci-Cß) alquilo o (d-Cio) arilcarbonilo; R5 representa (Ci-Ciß) alquilo; hidroxi- (Ci-Cis) alquilo; (C6-C?0) aril- (Ci-Ce) alquilo; (C3-C8) cicloalquil- ( C?-C6) alquilo; (C5-C8) cicloalquenil- (C?-C6) alquilo; isoxazolil (Ci-Ce) alquilo opcionalmente sustituido con (C?~ d) alquilo; un grupo -CH2-CRa=CRbRc en el cual Ra, Rb y Rc son independientemente elegidos de (C?-C?s) alquilo; (Ceda) alquenilo; hidrógeno y (d-Cio) arilo; un grupo -CH2-CO-Z en donde Z representa (C?-C?s) alquilo; (Ci-C6) alcoxicarbonilo, (C1-C10) aril- (Ci-Cß) alquilo, (C6-C?o) arilo opcionalmente fusionado en un heterociclo aromático o insaturado con 5 a 7 eslabones que comprenden uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos de 0, N y S; o el heteroarilo de 5 a 7 eslabones contiene uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos de 0, N y S; estando las partes arilo y heteroarilo de estos radicales opcionalmente sustituidas con halógeno, hidroxilo, (d-Cß) alquilo opcionalmente halogenado, (Ci-Ce) alcoxi opcionalmente halogenado, nitro, di (Ci-Cß) alcoxifosforil- (C?-C6) alquilo o ( -Cio) arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, (C?~ d) alquilo opcionalmente halogenado, (C?-C6) alcoxi opcionalmente halogenado, nitro o hidroxilo) ; o alternativamente R4 y R5 forman juntos un grupo -CR6=CR7- en el cual CR6 está unido a X y en el cual : Re representa . un átomo de hidrógeno; (Ci-Cia) alquilo; (C3-C8) cicloalquilo; (C6-C?o) arilo; carboxi- (C?~ C6) alquilo; (Ci-Cß) alcoxicarbonil- (C?-C6) alquilo; heteroarilo; (C?-C6) aril- (d-C6) alquilo; y heteroaril- (Ci-C6) alquilo; en los cuales el heteroarilo representa un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones que contienen uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos de 0, N y S y en los cuales las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están opcionalmente sustituidas con (Ci-d) alquilo, (d-Cß) alcoxi, hidroxilo, nitro, halógeno o di (Ci-Cß) alcoxifosforilo- (Ci-Ce) alquilo; R7 representa un átomo de hidrógeno; hidroxilo; di (Ci-Cß) alquilamino- (C?-C6) alquilo; id-Cía) alquilo; carboxilo; (Ci-d) alcoxicarbonilo; (C6-C?o) arilo; heteroarilo; (Cß-Cio) aril- (Ci-Cß) alquilo; o heteroaril- (C?-C6) alquilo; en los cuales el heteroarilo representa un heterociclo aromático de 5 a 7 eslabones que contienen uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos de O, N y S y en los cuales las partes arilo y heteroarilo de estos radicales están opcionalmente sustituidas con halógeno, hidroxilo, (Ci-Ce) alquilo opcionalmente halogenado, (d-d) alcoxi opcionalmente halogenado, carboxilo, (C?-C6) alcoxicarbonilo, nitro, di (C?-C6) alcoxifosforil- (C?-C6) alquilo, o (d-Cio) arilo (este radical está opcionalmente sustituido con hidroxilo, nitro, (Ci-Ce) alquilo opcionalmente halogenado, (Ci- ) alcoxi opcionalmente halogenado o halógeno) o (C6-C?0) arilo fusionado en un heterociclo aromático o insaturado de 5 a 7 eslabones que comprenden uno, dos o tres heteroátomos endocíclicos elegidos de O, N y S; o alternativamente R6 y 7 forman juntos una cadena de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente interrumpida con un átomo de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con (Ci-d) alquilo o (C3-C?o) arilo o (C6-C?o) aril- (Ci-Cd) alquilo, (las partes arilo de estos radicales están opcionalmente sustituidas con halógeno, nitro, hidroxilo, (Ci-Cß) alquilo opcionalmente halogenado o (Ci-d) alcoxi opcionalmente halogenado); con la exclusión de los compuestos de fórmula I en la cual X = S; n = 0; R2 representa metilo y R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 y R5 forman juntos un grupo en el cual CRß está unido a X, Re y 7 forman juntos una cadena -(CH2)3- o - (CH2) 4- o alternativamente R representa un átomo de hidrógeno o un grupo propilo y R7 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con -OCH3 o un grupo hidroxilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.
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