CZ20012151A3 - Chinolinové deriváty - Google Patents

Description

Chinolinový derivát

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových chinolinových derivátů, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků je obsahujících.

Dosavadní stav techniky

US patent č. 5 703 072 popisuje bicyklické nonanové a děkanové sloučeniny, které mají afinitu k dopaminovému receptoru, jež jsou nárokovány pro použití .j· pro léčbu schizofrenie. WO 98/50358, WO 98/50346, ř

WO 98/47868, WO 98/47885 a WO 98/50343 popisují řady nových sloučenin, které jsou nárokovány s tím, že mají spojenou antagonistickou aktivitu vůči receptorům 5-HTi_a, 5-HTi_b a

5-HT_1D, a jsou užitečné pro léčbu různých poruch CNS.

WO 97/36867 a WO 98/14433 popisují řady laktamových derivátů, které jsou nárokovány s tím, že jsou selektivními agonisty nebo antagonisty jednoho nebo obou receptorů

5-HT_1a nebo 5-HT_1D.

Podstata vynálezu r· , Nyní byly nalezeny sloučeniny odlišné třídy, které vykazují spojenou afinitu vůči receptorům 5-HTi_A, 5-HTi_B a 5-HT_1d. Očekává se, že takové sloučeniny budou užitečné při léčbě a profylaxi různých poruch. V prvním aspektu tedy poskytuje předložený vynález sloučeninu obecného vzorce I, nebo její sůl,

-2ve kterém

je zvolen ze skupiny obecného vzorce (i) nebo (ii>

skupina obecného vzorce (i)

ve kterém p¹ je fenyl, bicyklický aryl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, 5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku a síry, nebo bicyklický , heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku a síry;

R' je halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy

-3♦ ♦ · 4 « · · 4 44 4 • 4 · · ·· 4 44 • 4 44 44 444 44 • 4 444«444 uhlíku v každé alkoxysk’úpině, al*kanoyl s* l“áž 6 atomy uhlíku, NO_2z CF₃, CN, SR⁹, SOR⁹, SO₂R⁹,

SO₂NR¹'°R¹¹, co2r¹⁰, CONFER¹¹, CONR¹⁰ (CH2) _cCO₂Rⁿ, (CH2) CNR^1OR¹¹, (CH2) _cCONR¹⁰Rⁿ, (CH₂) _cNR¹⁰COR^u, (CH₂) _cCO₂alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, CO₂ (CH₂)_cOR¹⁰, NR¹⁰Rⁿ, NR¹⁰CO₂R¹\ NR¹⁰CO2NR¹⁰Rⁿ, CR¹⁰=NOR¹¹, CNR¹⁰=NOR^U, kde R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a c je 1 až 4; a a je 0, 1, 2 nebo 3;

skupina obecného vzorce (ii)

ve kterém ve kterém P² a'P³ jsou nezávisle fenyl, bicyklický aryl,

5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku a siry, nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

A je vazba, atom kyslíku, S(O)_nz kde n je 0 až 2, karbonyl, CH₂ nebo NR⁴, kde R⁴ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku

R^! a R² mají nezávisle význam definovaný výše pro R¹ v obecném vzorci (i); a

-4• · · · · · ·· · · · · · • · · ···· · · · e • · · · ·· · · · • · · · · · · · · · · • · ······· • ··· · · · · · ·· ··· a a b jsou nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;

L je skupina obecného vzorce - Y-C(=O)-DG- nebo

-C(=0)-DG- nebo -DG-C(=O)-, ve kterém Y je NH, NR⁵, J4de R⁵ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Y je CH2, atomy kyslíku, CH=CH, nebo OCH2; D je atom dusíku, uhlíku nebo skupina CH, G je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku za předpokladu, že D je atom dusíku nebo skupina CH, nebo G spolu s R^lb tvoří skupinu W, kde W je (CR¹⁶R¹⁷)t, kde t je 2, 3 nebo 4 a R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo W je (CR¹⁶R¹⁷) u-J, kde u je 0, 1, 2 nebo 3 a J je atom kyslíku, síry, CR¹⁶=CR¹⁷, CR¹⁶=N, =CR¹⁶O, =CR^lsS nebo =CR¹⁶-NR¹⁷, za předpokladu, že u není 0 když J je atomy kyslíku nebo síry,

R^lí; je atom vodíku nebo spolu s G tvoří skupinu W, která má význam definovaný výše, X je atom dusíku, uhlíku nebo CH, je jednoduchá vazba, když X je atom dusíku nebo CH a je dvojná vazba, když X je atom uhlíku a m j e 1, 2 nebo 3.

Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku samotné nebo jako součást jiné skupiny mohou být s přímým řetězcem nebo rozvětvené. Pojem „halogen je zde používán k popisu, pokud není uvedeno jinak, skupiny zvolené z fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Bicyklická arylová skupina představovaná P¹, P^<: nebo P³, které může být částečně nasycená, je výhodně

-5·· ···· · · · · ♦· · • · · ···· · · · • · · · · · · · ♦ • · · · ·· t · · · · • · ······· 4···· ·· · · · · «·· naftyl. Kde je zde použit, má pojem naftyl, pokud není uvedeno jinak, označovat jak 1-naftyl, tak 2-naftyl.

V definici R^a obecného vzorce (i)

Když P¹ je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, jsou výhodnými příklady cyklopentyl a cyklohexyl. Když P¹ je 5až 7-členný heterocyklický kruh, vhodné příklady zahrnují 5nebo 6-členné heteroarylové kruhy, jako je thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl a pyridyl. Nearomatické 5- až 7-členné heterocyklické kruhy zahrnují pyrrolidinyl, piperidinyl nebo piperazinyl. Kdy P¹ je bicyklický heterocyklický kruh, zahrnují vhodné příklady kondenzované benzenové kruhy, jako je chinolyl, isochinolyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl a benzofl, 3]dioxolyl. Heterocyklické a bicyklické heterocyklické skupiny uvedené výše mohou být napojeny na zbytek molekuly prostřednictvím atomu uhlíku nebo, je-li přítomen, vhodného atomu dusíku. Výhodně P¹ je fenyl, naftyl, chinolyl, pyridyl nebo thienyl.

Když a je větší než 1, skupiny R¹ mohou být shodné nebo rozdílné. Výhodně a je 0, 1 nebo 2. Výhodné skupiny R¹ zahrnují atom halogenu (obzvláště chlor), alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (obzvláště methyl), CN, CF₃ nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (obzvláště methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu).

V definici R^a obecné vzorce (ii)

Když P² a/nebo P³ je 5- až 7-členný heterocyklický

-6·· · · · · · · · · ·« ♦ · 4 ···· ··· • · ···· · · • · · · kruh nebo bicyklická heterocyklická • · · « · · · · skupina, vhodné příklady zahrnuji příklady uvedené pro P¹ uvedený výše. Výhodně P² je fenyl, naftyl, pyridyl, thienyl nebo furyl. Výhodným uspořádáním substituce pro naftylové skupiny je 1,4 nebo výhodněji 1,5, tedy, 1-naftylová skupina, ve které A připojen v poloze 4 nebo 5.

Výhodně P³ je fenyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl nebo oxazolyl.

Když a a/nebo b je 2, mohou skupiny R¹ a/nebo R² být shodné nebo rozdílené. Výhodné skupiny R¹ a/nebo R² zahrnují atom halogenu (obzvláště chlor), alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku (obzvláště methyl), CN, CF₃ nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (obzvláště methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu).

A je výhodně vazba nebo atom kyslíku, nejvýhodněji vaz'.ba.

Výhodně L je skupina obecného vzorce:

-Y-C(=0)-DG- nebo -C(=O)-DGve kterém

Y je výhodně s NH nebo CH₂,

D je výhodně atom dusíku a

G je výhodně atom vodíku nebo spolu s R^bl tvoří další skupinu W, výhodně (0¾) 2, (0¾¾ nebo CH=CH, nej výhodněji (CH₂)₂,

-Ί - • · · · · · 9 9 9 99 9 9 • · · · ·9 · 9999

9 9 99 9 »· • 9 9 9 9 9 9 9 9 ·4 • · · · · · · ·· • *· · 4 ♦ · · · · · 9 · ·

R^bl je výhodně atom vodíku nebo spolu s G tvoři skupinu W uvedenou výše a

X je výhodně atom dusíku, a m je výhodně 1 nebo 2, nejvýhodněji 1.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:

(S) -(-)-N-[4-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin-6-yl]-3,4-dichlorbenzamid, (S)—(—)—N—[4—(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin-6-y.l ] -3,4-dichlorbenzamid, (5)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)naft-1-ylkarbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-6-[5-(5-methylpyridin-2-yl)naft-l-oylamino]-4-(oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin, (S)-(-)-6-(2,3-dichlorbenzoylamino]-4-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin, (S)-(-)-1-(2,3-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2yl)pyrrolo [2,3-g]chinolin, (5)-(-)-2,3-dihydro-l-[4-(5-methyloxazol-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chino1. i n,

-84· 444 4 ·· 44 44· • · 4 4444 4 ·4 4 · · 44»44 · 44 44 444 44

4 4444 444 (S)- (-)-2,3-dihydro-l-[5-(5-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolintrifluoracetat, (3)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)naft-1-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2, 3-g]chinolin, (S)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(6-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (3)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)-1-(chinolin-4-ylkarbonyl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(2-methyloxazol-5-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (3)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(3-methylisoxazol-5-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-1-[5-(6-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-2yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (3)-(-)-1-(4-chlorbenzoyl)-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-2,3-dihydro-l-[2-(4-chlorfenyl)-3-trifluormethylpyrazol-4-karbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyr rolo[2,3-g]chinolin,

-9·· · · · · · · ·· · ·· · · · · · ·· • · · · ·· · · · ·· • · · · · · · «· • ••«0 ·· ·· · · · · · (S) -(-)-2,3-dihydro-l-[5- (2-methyl-5-trifluormethylpyrazol-3-yl) -thiofen-2-karbonyl]-8 (oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, * (S)-(-)-2,3-dihydro-l-(5-chlorthiofen-2-karbonyl}-8-(oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (5)-(-)-2,3-dihydro-l-[1-methyl-7-(2-methylpyridin-6-yl)indol-3-karbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)—(-)—2,3-dihydro-l-[5-(5-methyloxazol-2-yl)naft-l-ylacetyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S) - (-) -2,3-dihydro-l- [5 - (2,6-dimethylpyridin-4-yl) naft-1-ylaminokarbony1]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují příklady E6 až E9, E25 až E72 a E75 až E80 (jak je uvedeno v tabulce dále) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Obzvláště výhodnou sloučeninou podle tohoto vynálezu je E23.

Výhodné soli sloučenin obecného vzorce I jsou* farmaceuticky přijatelné soli. Ty zahrnují adiční soli s kyselinou, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, acetaty, fumaraty, maleaty, tartraty, citráty, oxalaty, methansulfonaty a p-toluensulfonaty.

-10Jisté sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny existence ve stereoisomerních formách. Má se za to, že tento vynález zahrnuje všechny geometrické a optické isomery sloučeniny obecného vzorce I a jejich směsi včetně racemátů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravit postupy v oboru známými. V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje:

a) kde L je -C(=O)-DG- nebo -DG-(C=O)- kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II

R³-!?

(II) se sloučeninou

ve kterém

R^:i, R^D1, X a m mají význam definovaný u obecného vzorce I a

L¹ a obsahuji příslušné funkční skupiny, které jsou schopny spolu reagovat k vytvoření části L, nebo

b) kde L je -Y-C(=O)-DG, kde D je atom dusíku a Y je NH,·

• 4 · · · · · « • · 4 4 4 4 «4 • · 4444 44

4444 4 44 44 44 kondenzaci sloučeniny obecného vzorce IV

R^a-NC(=0) (IV) ve kterém R^a má význam definovaný v obecném vzorci I nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného .vzorce V

(V) ve kterém

R^bl, X, m a G máji význam definovaný u obecného vzorce I, nebo s jejim chráněným derivátem, nebo

c) kde L je -Y—C(=0)-DG-, kde D je atom dusíku a Y je NH nebo NR⁵, reakci sloučeniny obecného vzorce VI

R^a-NH₂ nebo R^a-NR⁵H (VI) ve kterém máji význam definovaný u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V spolu s příslušným močovinotvorným činidlem, nebo

d) kde L je -Y-C(=0)-DG, kde D je atom dusíku a Y je CH₂ nebo atom kyslíku, ·· · «

reakci sloučeniny obecného vzorce VII

R^a-Y-(C=0)-L³ (VII) ve kterém

R má význam definovaný u obecného vzorce I a

L³ je příslušná odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce V, nebo

e) kde L je -Y-C(=O)-DG, kde D je CH a Y je NH, reakci sloučeniny obecného vzorce VI

R^a-NH₂ (VI) ve kterém

R'^:1 má význam definovaný u obecného vzorce I,

ve kterém

- 13·· 444 4 4 4 · 4·· 4 • · 4 »4444444 >4 44 44444

4 4444444

4444 4 44 44 44 444

D, G, R^bl, X a m mají význam definovaný u obecného vzorce I a

L' je příslušná odstupující skupina, a poté případně odstranění jakékoli chránící skupiny vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.

V reakci sloučenin obecných vzorců II a III zahrnují příhodné příklady skupin L¹ a L²:

L¹ je COL^a a L² je NH₂ a

L^] je NH₂ a L² je COL^a, kde L^a je příslušná odstupující skupina.

Vhodně je jeden z L¹ a L² derivát aktivované karboxylové kyseliny, jako je acylchlorid nebo anhydrid kyseliny, a druhý je aminová skupina. Aktivované sloučeniny obecných vzorců II a III se také mohou připravit reakcí odpovídající karboxylové kyseliny s kondenzačním činidlem, jako je dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo difenylfosforylazid. Výhodně L¹ nebo L² je skupina COL^a, kde L^a je atom halogenu, obzvláště chloru.

Sloučeniny obecných vzorců II a III se obvykle nechají spolu reagovat v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dichlormethan při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě za přítomnosti báze,

-14·· ···« ·· ·· ·· · ♦ · · »··· ···· • · · · ·· · * · • · ······· ····· ·· ·· ·· *·· jako je hydroxid alkalického kovu, triethylamin nebo pyridin.

Při způsobu b) se reakce příhodně provádí v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Při způsobu c) může být močovinotvorným činidlem karbonyldiimidazol, trifosgen nebo fosgen, přičemž se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dichlormethan, při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin.

Při způsobu d) odstupující skupina L³ je atom halogenu, např. chloru, přičemž reakce se může provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin.

Při způsobu e) odstupující skupina L³ je atom halogenu, např. chloru, přičemž reakce se může provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin.

Meziprodukty obecných vzorců II až VIII jsou komerčně dostupné, mohou se připravit podle postupů z literatury nebo způsoby analogickými způsobům zde popsaným.

- 15·· ··· · ♦· ♦· ·· · ·· · · · · · · · · · • · ···· · * · • · · · · · · ♦ · · · • · ······· ··«· · ·· · · ·· ···

Odborník v oboru zjistí, že během některých výše uvedených postupů může být nezbytné chránit jisté reaktivní substituenty. Mohou se použít standardní postupy zavedení a odstraněni chránících skupin. Například primární aminy se mohu chránit jako ftalimidové, benzylové, benzyloxykarbonylové nebo tritylové deriváty. Tyto skupiny se mohou odstranit obvyklými postupy v oboru dobře známými.

Skupiny karboxylových kyselin mohou být chráněny jako estery. Aldehydové nebo ketonové skupiny mohou být chráněny jako acetaly, ketaly, thioacetaly nebo thioketaly. Odstranění chránících skupin se dosáhne za standardních podmínek.

Účast serotoninových receptorů v četných farmakologických účincích uvedl v přehledu R. A. Glennon v Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavioural Reviews, 14, 35 (1990) a L.O. Wilkinson a C.T. Dourish v Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects redaktor S. Peroutka, John Wiley and Sons, New York, 1991, str. 147.

Serotoninové (5-hydroxytryptaminové; 5-HT) receptory se účastní četných farmakologických účinků včetně poruch nálady včetně deprese, sezónní afektivní poruchy a dysthymie, úzkostných poruch, včetně generalizované úzkosti, panické poruchy, agorafobie, sociální fóbie, obsednatní kompulsivní poruchy a posttraumatické stresové poruchy, poruch paměti, včetně demence, amnestických poruch a zhoršení paměti souvisejícího s věkem, poruch příjmu potravy, včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa, poruch spánku (včetně poruch cirkadiánniho rytmu), motorických poruch, jako je Parkinsonova choroba, demence při

- 16ΦΦ 4444 44 φφ ··· • 4 4 4444 4 ·4 4 • Φ · ♦ ··4 4 4 · 44 44 444 4 φ

Φ ΦΦΦΦΦΦΦ

4ΦΦΦ φ ΦΦ ΦΦ φφ φφφ

Parkinsonnově chorobě, neuroleptiky navozený Parkinsonismus a pozdní dyskinese, stejně jako dalších psychiatrických poruch. U ligandů serotoninového receptoru bylo ukázáno, že jsou užitečné při léčbě zvracení a nausey a mohou být také užitečné při'· endokrinních poruchách, jako je hyperlaktinaemie, vasospasmus (obzvláště mozkových cév), cerebellárni ataxie a hypertense, stejně jako poruch gastrointestinálniho traktu, kde jsou účastny poruchy motility a sekrece. Mohou být také užitečné při léčbě sexuální dysfunkce a hypothermie.

•v

1'igandech s vysokou afinitou k receptorům 5-HTi se dobře vi, že mají terapeutické využití při léčbě výše uvedených stavů. Například WO 95/31988 popisuje použiti antagonisty receptoru 5-HTi_d ve spojeni s antagonistou receptoru 5-ΗΤχ_Α k léčbě poruch CNS (centrální nervový sysoém), endokrinních a GI (gastrointestinálních) poruch, K. Rasmussen (Annual Reports in Medicinal Chemistry, 30, 1 (1995)) popisuje užitečnost antagonistů a částečných agcnistů receptoru 5-ΗΤχ_Α při léčbě různých poruch CNS; P. Trouillas (Progress in Brain Research, C.I. de Zeeuw, P. Steira a J. Voogd, redaktoři, 144, 589 (1994) ) a G. Maura (J. Neurochemistry, 66, 202 (1996)) navrhuji, že podávání agonistických ligandů selektivních vůči receptoru 5-HT_1A nebo vůči oběma receptorům 5-ΗΤχ_Α a 5-ΗΤχ₀ by mohlo poskytnout účinnou léčbu lidských cerebellárních ataxií.

Předložený vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro použití při léčbě výše uvedených poruch.

V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob léčby výše uvedených poruch, který zahrnuje podávání

- 17·· 4·*· ·♦ »» ·· · • * · · · ♦ · · * · · «· · · ·· ··· • · ······♦· » • · · · · · · · · «··· · ·· ·· ♦ · ··· účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.

g Obzvláště tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát pro použití k léčbě nebo profylaxi deprese.

Afinity sloučenin podle tohoto vynálezu k receptorům 5-ΗΤ_1Ά, 5-HTi_B a 5-HTi_D se mohou stanovit následujícím stanovením vazby radioligandu. Buňky HEK 293 exprimující receptory 5-ΗΤχ_Ά (4 x 10⁷ buněk/ml) se homogenizují v Tris pufru a uchovávají se v lml alikvotech. Buňky CHO exprimující receptory 5-HT1B (4 x 10⁷ buněk/ml) se homogenizují v Tris pufru a uchovávají v l,5ml alikvotech. Buňky CHO ex^imující receptory 5-HT1D receptors (0,563 x 10 buněk/ml) še homogenizují v Tris pufru a uchovávají v lml alikvotech. 0,4 ml suspense buněk se inkubuje s [³H]-5-HT (4 nM) pro receptory 5-HT1b/xd a [³H]-8-OH DPAT (1 nM) pro receptory 5-HTlft v Tris Mg HC1 pufru (pH 7,7) a testovaným léčivem při teplotě 37 °C 45 minut. Každé léčivo se testuje při 10 koncentracích (0,01 mM až 0,3 nM konečná koncentrace), s nespecifickým navázáním definovaným za použití 0,01 mM 5-HT. Celkový objem stanovení je 0,5 ml. Inkubace se zastaví rychlou filtrací za použití prostředku Packard 'Filtermate (filtry předem napuštěné 0,3% polyethyleniminem) a radioaktivita se změří čítačem scintilace Topcount. Hodnoty ρΚχ se vypočítají z hodnot IC50vytvořených programem opakovaného prokládání křivky nejmenších čtverců.

Vnitřní aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu se může stanovit podle následujícího postupu. Buněčné

			·♦	··	• 9
•	• ·	•	•	« ·	•	•	• ·
	• ·	•	•	• ·	•	•
•	•	•	•	• i	9	•
• ·«	• *		··	··	99		• ·

membrány buněk HEK293 stabilně exprimujicich lidské receptory 5-HT_1A a buněčné membrány buněk CHO stabilně exprimujicich receptory 5-HT_1B se homogenizuji v pufru HEPES/EDTA a uchovávají v lml alikvotech, a vazebné studie [³⁵S] GTPyS se provádějí v podstatě tak, jak popsal Lazareno a kol., (Life Sci. , 52, 449 (1993)) s několika drobnými modifikacemi. Membrány z 10⁶ buněk se preinkubují při teplotě 30 °C 30 minut v 20 mM pufru HEPES (pH 7,4) za přítomnosti MgCl2 (3 mM) , NaCl (100 mM), GDP (10 μΜ) a askorbatu (0,2 mM), se sloučeninami nebo bez nich. Reakce se rozběhne přidáním 10 μΐ [³⁵S] GTPyS (100 pM, koncentrace pro stanoveni) následuje dalších 30 minut inkubace při teplotě 30 °C. Nespecifická vazba se stanoví za použiti radioaktivně neznačeného GTPyS (20 μΜ) přidaného předem k membránám. Reakce se ukončí rychlou filtraci přes filtry jakosti Whatman GF/B následovanou promytim 5 x 1 ml ledově studeným pufrem HEPES (20 mM)/MgCl2 (3 mM). Radioaktivita se změří za použiti spektrometrie scintilace kapalin. Tento postup je zde dále označován jako funkční stanovení [³⁵S] GTPyS.

Sloučeniny obecného vzorce vykazují vysokou afinitu vůči receptorům 5-ΗΤχ_Α, 5-ΗΤχ_Β a 5-ΗΤχ₀. Za použití funkčního stanovení [³⁵S] GTPyS bylo nalezeno, že jisté sloučeniny'obecného vzorce I vykazuji různé hladiny vnitřní aktivity^ což je definováno stupnici s rozmezím od 1,0 do 0 (1 definuje maximální odpověď vykázanou agonistou 5-HT, 0 definuje antagonismus). Potíže při popisu vnitřní aktivity léčiv působících na receptory spřažené s G proteinem jsou v oboru známy (Hoyer a Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, July 1993, [dil. 14], str. 270 až 275). Původci věří, že ačkoliv jsou tyto ligandy klasifikovány podle tohoto funkčního stanovení, budou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečnými antidepresivy in vivo. Má se za to, že

- 19·· «4·· ·· 4 4 4 4 *4· • 4 4 4 44 44 · «· 4 4 · 4 4· • φ 4 4 4 4 44 «<·* 4 »4 44»·

4· 4494 ί

«44 výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu budou vykazovat in vivo antagonistickou aktivitu vůči receptorům 5-HTi_ft, 5-HT_1b a 5-HTid a že takové sloučeniny budou mít rychlý nástup účinku. Rychlý nástup účinku je obzvláště výhodný pro antidepresivní sloučeniny, pojmem „rychlý nástup účinku se míní to, že terapeutická odpověď se pozoruje během 7 dní po prvním podání sloučeniny, na rozdíl od období 21 nebo více dní, které je typické pro selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu, tricyklická antidepesiva a buspiron.

Sloučeniny obecného., vzorce I, které mají vnitřní aktivitu ve funkčním stanovení [³⁵S]GTPyS 0,5 nebo nižší jsou obzvláště výhodné, jelikož u těchto sloučenin je pravděpodobnější, že budou plnými antagonisty in vivo. Jak je popsáno ve WO 95/31988, simultánní antagonismus presynaptických receprotů 5-HTi_A/i_B/_1D povede ke zvýšenému uvolňování 5-HT in vivo a to zlepší serotoninovou neurotransmisi 5-HT.

Odborník v oboru zjistí, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou s výhodou použít ve spojení s jedním nebo více terapeutickými činidly, například antidepresivy ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného příjmu serotonitu.

Předložený vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu, který se může vyrobit smísením, vhodně při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku, je obvykle upraven pro ··· · ·· ·· ·· ·

orální, parenterální nebo rektální podáni a, jako takový, může být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pokroutek, prášků k rekonstituci, injektabilních nebo infundabilních roztoků nebo suspensi nebo čípků. Obecně jsou výhodné prostředky k orálnímu podání.

Tablety a kapsle pro orální podání mohou být ve formě dávkové jednotky a mohou obsahovat obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla, tabletovaci mazadla, desintegrancia a přijatelné zvlhčujici látky. Tablety mohou být potaženy podle postupů dobře známých v obvyklé farmaceutické praxi.

Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspensi, roztoků, emulsí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchého produktu pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspendační činidla, emulgátory, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), konzervancia a, pokud je to žádoucí, obvyklé příchutě a barviva.

Pro parenterální podání se za použití sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a sterilního vehikula připraví kapalná dávková jednotka. Sloučenina, v závislosti na použité koncentraci a vehikulu, může být buď suspendována nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků se sloučenina může rozpustit pro injekci a filtr sterilizovat před plněním do vhodné skleničky nebo ampule a jejich uzavřením.

• ·

-21 • to

Výhodně se ve vehikulu rozpustí adjuvans, jako je lokální anestetikum, konzervancia a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability se po naplnění do skleničky může prostředek zmrazit a voda odstranit ve vakuu. Parenterální suspense se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo rozpuštění a sterilizace se nemůže provést filtrací.

Sloučenina může být sterilizována expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně -je v prostředku zahrnuta povrchově aktivní látka nebo zvlhčovači činidlo k usnadnění distribuce sloučeniny.

Prostředek může obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podání.

Použitá dávka sloučeniny při léčbě výše uvedených poruch se bude lišit obvyklým způsobem podle závažnosti poruch, hmotnosti postižného a jiných podobných faktorů. Nicméně jako obecné vodítko vhodné dávkové jednotky mohou být 0,05 až 1000 mg, vhodněji 1,0 až 200 mg a takové dávkové jednotky se mohou podávat více než jednou za den, například dvakrát nebo třikrát za den. Taková léčba může trvat několik týdnů nebo měsíců.

Následující popisy a příklady ilustrují výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu.

Pří klady provedeni vynálezu

Popis 1 • · · ·

-22e · · ···· ·«·· • <· · · ·· · · · • · ········ · • · ·····♦· ···· · ·· ·· ·· ··· (S~(-)-6-Nitro-4-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin (Dl)

Míchaný roztok 4-chlor-6-nitrochinolinu (J. Org. Chem. , _9, 302 (1944)) (750 mg, 3,69 mmol) v toluenu se zpracuje (S)-(-)-oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinem (J. Med. Chem., 36, 2311 (1993)) (500 mg, 3,97 mmol) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 48 hodin, poté se ochladí a odpaří do sucha ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (DCM/MeOH 19:1) poskytne sloučeninu pojmenovoanou v záhlaví jako žlutý olej (620 mg, 56%).

^]H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 8,98 (d, 1H) , 8,84 (d, 1H) , 8,41 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,26-3,17 (m, 3H), 2,88 (t, 1H), 2,70 (td, 1H) , 2,552,45 (m, 1H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,03-1,80 (m, 3H), 1,65-1,51 . (m, 1H) ,

MS: m/z (MH) = 299.

Popis 2 (S)-(-)-6-Amino-4-(oktahydropyrrolofl, 2-a]pyrazin-2-yl)chinolin (D2)

Míchaný roztok (S)-(-)-6-nitro-4-(oktahydropyrrolo [ 1 , 2-a] pyrazin-2-yl) čhinolinu (Dl, 600 mg, 2,01 mmol) v EtOH (36 ml) a vody (18 ml) se zpracuje práškovým železem (0,72 g, 12,9 mmol) a chloridem amonným (86 mg, 1,6 mmol) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Po ochlazení, se směs zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se vyjme DCM (50 ml) a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší (síran

-23444444 ·· ·· »49

4 4 4 4 4 4 4 ·4 4

4 4444 44 4

4 4 4 44 444 44

4 4 444 444

44444 44 · 4 »4444 horečnatý), zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá krystalická tuhá látka (300 mg, 56 %).

^]Η NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 8,50 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,14-7,10 (m, 2H), 6,82 (d, IH), 3,99 (br. s, 2H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 2H), 3,05 (td, 1H), 2,72 (t, 1H) , 2,62 (td, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,011,80 (m, 3H), 1,62-1,47 (m, 1H),

MS: m/z (MH) = 269.

Popis 3 l-Benzyl-5-nitroindolin (D3)

K míchanému roztoku 5-nitroindolinu (50 g, 0,30 mol) v acetonu (500 ml) se přidá bezvodý uhličitan vápenatý (55,3 g, 0,40 mol), následuje přidávání po kapkách benzylbromidu (42 ml, 0,35 mol) během 45 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Přidá se další benzylbromid (10,0 ml, 0,08 mol) a uhličitan vápenatý (12,0 g, 0,09 mol) směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 dny. Po ochlazení se směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na tmavě červený olej. Triturací hexanem se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako oranžová krystalická tuhá látka (79,0 g, 100 %) .

^TH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,05 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H),

7,40-7,25 (m, 5H), 6,35 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,09 (t, 2H). MS: m/z (MH) = 255.

Popis 4

5-Amino-l-benzylindolin (D4) ·· · · · · · · ·· 9· *» * · · ···· ·«·· -24- .··..: :

• f ······· •··· · · · ·· * · ·»·

Směs l-benzyl-5-nitroindolinu (D3, 20,0 g, 0,08 mol), chloridu cinatého (60,0 g, 0,32 mol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (40 ml) v MeOH (400 ml) ses zahřívá na teplotu zpětného toku 16 hodin. Po ochlazení se směs odpaří ve vakuu na červený olej, který se rozdělí mezi DCM a vodu, alkalizuje 40% roztokem NaOH nerozpustné cínové zbytky se odstraní filtrací. Filtrát se extrahuje DCM (2x), vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tmavě zeleného oleje (10,5 g, 60 ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7,41-7,23 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,31 (široký s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,87 (t, 2H),

MS: m/z (MH) = 225.

•Λ

Popis 5

Diethyl-[ (1 -benzy 1 indolin-5-ylamino) methylenmalonat] (D5)

Diethyl[ethoxymethylenmalonat] (9,45 ml, 0,05 mol) s₄p přidá k roztoku 5-amino-l-benzylindolinu (D4, 10,5 g, 0,05 mol) v toluenu (500 ml) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu 1,5 hodiny. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu k získání hnědého oleje (19,6 g). Vyčištěním chromatografií na silikagelu při eluci směsí hexan:EtOAc (70:30), se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá krystalická tuhá látka (14,3 g, 77 %) .

³Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,42 (d, 1H) , 7, 38-7,28 (m,

5H), 6,93 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,44 (d, 2H) , 4,33-4,17 (m, 6H), 3,36 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 1,40-1,25 (m, 6H), • · «·· · ♦· ·· *· · • · « · · · · ·*·· -25 - .··..:: :

• · ···· · · · ···· · ·· ·· ·· ···

MS: m/z (ΜΗ) = 395.

Popis 6

Ethyl-[l-benzyl-8-chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,3 g]chinolin-7-ylkarboxylat] (D6)

Diethyl-[ (1-benzylindolin-5-ylamino)methylenmalonat] (D5, 10,0 g, 25,3 mmol) v oxychloridu fosforečném (40 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu 2,5 hodiny. Po ochlazení se směs odpaří ve vakuu a zbývající olej se zpracuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného až je bázický. Extrakcí DCM se získá červená gumovitá látka, která se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí hexan:EtOAc (70:30) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žluté krystalické tuhé látky (6,3 g, 68 %).

’H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 8,81 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) ,

7,40-7,27 (m, 5H), 7,02 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,46 (q, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 1,44 (t, 3H),

MS: m/z (MH) = 367.

Popis 7 (S) — (- J -Ethyl-[l-benzyl-2,3-dihydro-8- (oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo[2,3-gjchinolin-7-ylkarboxylat] (D7)

Ke směsi ethyl-[l-benzyl-8-chlor-2,3-dihydropyrrolo [2,3—g]chinolin-7-ylkarboxylatu] (D6, 4,0 g, 10,9 mmol.) a (S) - (-)-oktahydropyrrolo [1,2-a] pyrazinu (J. Med.

-26• « · · · · ♦ · ·· · • · · · · · · *·

4 · ♦ 9 9 9 * 9 ·9

9 9 9 9 9 9 99

Chem., 36, 2311 (1993)) (6, 0 g, 47,6 mmol) v DMF (60 ml) se přidá triethylamin (20 ml) a směs se pod atmosférou argonu 40 hodin zahřívá na teplotu 90 °C. Po ochlazení se DMF odpaří ve vakuu a odparek vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí EtOAc:MeOH (19:1) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako tmavě oranžové krystalické tuhé látky (4,5 g, 90 %) .

^ΧΡ1 NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 8,56 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) ,

7,41-7,26 (m, 5H),	6,79	(s, 1H)	, 4,49-	-4,37	(m, 4H) , 3, 60 (t,
2H), 3,35-3,06 (m,	6H) ,	2,99-2,	89 (m,	2H) ,	2,26-2,09 (m,
2H), 1,86-1,64 (m,	4H) ,	1,43-1,	37 (m,	4H) ,

MS: m/z (MH) = 457.

Popis 8

Kyselina (S)-(-)-l-benzyl-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[ 1., 2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo[2, 3-g]chinolin-7-ylkarboxylová (D8) $

(S) - (-) -Ethyl-[l-benzyl-2,3-dihydro-8- (oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chínolin-7-ylkarboxylat] (D7, 1,8 g, 4,1 mmol) v EtOH (36 ml) se zpracuje roztokem NaOH (0,35 g, 8,8 mmol) ve vodě (7 ml) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 16 hodin. EtOH se odpaří ve vakuu, odparek se naředí vodou a zpracuje se 2M roztokem HC1 na hodnotu pH 7. Voda se odpaří ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá tuhá látka (1,7 g, 100 %) .

’η NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,69 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) ,

7,41-7,27 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,10-3,78 (široký s, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,66-3,28 (široký m, 3H), · · · · ·

3,27-3,03 (široký m,

3H) ,

2,85-2,*3*8* • · · ·· · · • 4 · · · · ·β · • « · · · 9 9· • · 4 · · · · · ·♦ • ♦······ • 9· · · · · ♦ · · (široký s, 3H) , 2,13 (široký s, 1H), 1,97 (široký s,

1H), 1,86 (široký s, 2H), proton kyseliny není pozorován,

MS: m/z [M-H) = 427.

Popis 9 (S) -(-)-l-Benzyl-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (D9)

Kyselina (S)-(-)-l-benzyl-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin-7-ylkarboxylová (D8, 1,7 g, 4,0 mmol) v přípravku Dowtherm A (200 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 30 minut. Po ochlazení se směs vlije do hexanu (600 ml) a extrahuje 2M roztokem HC1 (3x). Kyselé extrakty se spojí a alkalizují uhličitanem vápenatým, poté se extrahují EtOAc (3x). Organické extrakty se spojí, vysuší (síran horečnatý), zfiltrují a odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oranžového oleje (1,4 g, 90 %).

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 8,41 (d, 1H) , 7,69 (s, 1H) ,

2H) ,

1H) ,

f

f (MH)

Popis 10 (5)-(-)-2,3-Dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (D 10)

-28• · 9 ·♦ · ·· · ·· · ·· · · · · · · ♦ ·

9 9 9 99 99 • 9 9 9 9 9 9 99

99·9 · ·· 99 ···99 (S)-(-)-l-Benzyl-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (D9, 1,4 g, 3,6 mmol) v EtOH (100 ml) a 2M roztok HC1 (4 ml) se hydrogenuje nad 10% paladiem na uhlí při tlaku 344,7 kPa a teplotě místnosti 32 hodin. Směs se poté zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi DCM a 10% vodný roztok uhličitanu sodného a organická fáze se oddělí, vysuší (síran horečnatý) a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako oranžová tuhá látka (0,66 g, 62 %).

^]H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,45 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,13 (široký s, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,25-3,15 (m, 3H), 2,99 (dt, 1H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,39-2,24 (m, 2H), 1,97-1,45 (m, 5H) , MS: m/z (MH) = 295.

Popis 11

Kyselina 5-karboxynaft-l-ylborová (Dli)

Míchaný roztok kyseliny 5-brom-l-naftoové (Bull.

Soc. Chim. Fr., 7, 2957 (1968)) (22,3 g, 0,089 mol) v suchém

THF (1000 ml) se pod atmosférou argonu při teplotě -60 °C po kapkách během 15 minut zpracuje 1,6M n-butyllithiem v hexanu (125 ml, 0,20 mol). Počáteční hědý roztok dá při přidání prvního akevivalentu béžovou sraženinu, která se znovu rozpustí po přidání druhého ekvivalentu. Výsledný roztok se míchá při teplotě -60°C 40 minut, poté se přidá triisopropylborat (51 ml, 0,22 mol) a směs se míchá při teplotě -60 °C další 1 hodinu než se postupně ohřeje na teplotu

-29···· ♦* ·· ·· · * · · · · · ♦ ♦· · • · · ♦ ·· · ·· • « «····*·· · • · · · · · · ·· «··· · ·· ·♦ ·· *··

-10 °C. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného (300 ml), následuje voda (400 ml) a poté 5M roztok HC1 (200 ml). Výsledná směs se odpaří ve vakuu na objem přibližně 1000 ml, poté -se alkalizuje přidáním 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a promyje se EtOAc. Vodná fáze se přidá k přebytku 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové a tuhá látka, kerá se vysráži se odfiltruje, promyje vodou a vysuší k získáni bílé tuhé látky (9,67 g), která obsahuje přibližně 50 % sloučeniny pojmenované v záhlaví spolu s kyselinou 1-naftpovou.

Popis 12

2,6-Dimethyl-4-jodpyridin (D12)

Míchaný roztok 4-chlor-2,6-dimethylpyridinu (Chem.

Abs., 4 6, 4541 (1952)) (2,6 g, 18 mmol) v 2-butanonu (250 ml) se zpracuje jodidem sodným (17,6 g, 120 mmol) a kyselinou 4-toluensulfonovou (3,4 g, 18 mmol) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu 72 hodin. Reakční směs se ochladí, poté se odpaří ve vakuu a odparek se zpracuje vodou (200 ml) a extrahuje EtOAc. Extrakt se promyje vodným roztokem thiosírnu sodného, poté se vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bilé tuhé látky, která se převede na svou hydrochloridovou sůl jako bílou tuhou látku z acetonu (3,44 g, 69 %).

•’-Η NMR (volná báze) (250 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 7,37 (s, 2H), 2,46 (s, 6H),

MS: m/z (MH) = 234.

Popis 13 ·· ··»· ·· ·· ·· ♦ • to · · · · · · ♦ · ·

-30- .· .· . ; j.··.,: : :

• · ······· • t · · · ·· · ♦ ·· · · ·

Kyselina 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-1-naftoová (D13)

Míchaná suspense 2,6-dimethyl-4-iodopyridinu (D12,

1,66 g, 7,1 mmol) a kyseliny 5-karboxynaft-l-ylborové (Dli, 1,54 g, 7,1 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (60 ml) a vodě (15 ml) obsahující uhličitan sodný (2,27 g, 21,4 mmol) se probublává argonem 20 minut. Přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (0,41 g, 0,36 mmol) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu 18 hodin.

1,2-Dimethoxyethan se odpaří ve vakuu a odparek se naředí 2M roztokem hydroxidu sodného a promyje se EtOAc. Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a promyje se EtOAc, poté se hodnota ph upraví na 5 pomocí uhličitanu vápenatého a extrahuje se DCM (3x) . DCM extrakty se spojí, vysuší (síran sodný) a odpaří ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka (1,38 g, 70 %).

^]H NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm) : 8,75 (d, 1H) , 7,99 (dd, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,50-7,32 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 2,36 (s, 6H), proton kyseliny není pozorován, MS: m/z (M-H) = 276.

Popis 14

5-(2,6-Dimethylpyridin-4-yl)-1-naftoylchlorid (Dl 4)

Suspense kyseliny 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-1-naftoové (D13, 200 mg, 0,72 mmol) v DCM (10 ml) se zpracuje oxalylchloridem (0,13 ml, 1,49 mmol) a míchá se při teplotě

• 4 4	• 444 4 · 4 4	44 4 •	4 •	4· 4 4 4·	44	• 4
4 •	4 4
•	4	4	4	4 4	4	•
44 4	4 ·	4 4		44	4«		• 4

místnosti 16 hodin, poté se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako krémově zbarvená tuhá látka, která se použije přímo v dalším kroku.

Popis 15

5-(2,6-Dimethylpyridin-4-yl)naft-l-ylisokyanat (D15)

Suspense kyseliny 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-1naftoové (D13, 250₍ mg, 0,91 mmol) v DCM (10 ml) se' zpracuje oxalylchloridem (0,16 ml, 1,81 mmól) a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin, poté se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v DCM (20 ml) a rychle se protřepe s ledově studeným nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml). Organická fáze se ihned oddělí a a přidá se k míchanému roztoku azidu sodného (111 mg, 1,71 mmol) a tetrabutylamoniumjodidu (22 mg) ve vodě (10 ml) při teplotě 5 °C. Směs se silně míchá při teplotě od 0 do 5 °C 1,5 hodiny, poté se naředí vodou (10 ml) a DCM vrstva se oddělí, vysuší (síran sodný) a odpaří opatrně ve vakuu při teplotě místnosti na objem přibližně 10 ml. Tento roztok se poté zpracuje toluenem (10 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu 1,5 hodiny. Reakční směs nechá ochladit a isokyanatový roztok se použije přímo v dalším kroku.

Popis 16

Kyselina 5-(5-methylpyridin-2-yl)-1-naftoová (D16)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z 2·· 4444

-32jod-5-meťhylpyridinu a • 44

4* *·

4 4 44

4444 • 4 44

44«

4 4 4

44

4·4

444 kyseliny 5-karboxynaft-l-ylborové (D • 4

1) za použiti postupu podobného postupu z popisu 13 jako béžová tuhá látka (64 %).

Ú NMR||(250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm) : 13,3 (široký s, 1H) , 8,94 (d, 1H)·, 8,55 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,89 7,70 (m, 2H), 7,70-7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 2,60 (s, 3H) .

Popis 17

Kyselina 5-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naftoová (D17)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z

2-brom-6-methylpyridinu a kyseliny 5-karboxynaft-l-ylborové (D 11) za použití postupu podobného postupu z popisu 13 jako béžová tuhá látka (46 %).

^JH NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 8,90 (d, 1H), 8,13 (d,

1H), 8)06 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,62-7,46 (ιη, 2H), 7,41 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 2,55 (s, 3H) , proton kyseliny se nepozoruje.

Popis '18

4-Brom-N-propargyl-l-naftylkarboxamid (D18)

Míchaná suspense kyseliny 4-brom-l-naftoové (J.

Chem. Soc., 1426 (1958)) (3,30 g, 13 mmol) v DCM (180 ml) se zpracuje oxalylchloridem (3,4 ml, 39 mmol). Po 5 hodinách se směs odpaří do sucha ve vakuu a odparek se rozpustí v DCM (120 ml) a zpracuje se roztokem propargylaminu (0,83 g, 15 ΐΓΰΤιοΙ) a triethylaminu (2 ml, 15 mmol) v DCM (50 ml) během 30 minut. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se ·* 9944

-33• 9 999 9 9

9 9 9 4 · ·*9·· ·· · 9 99999 · 999999999

9 9949 999

99499 49 44 49999 promyje postupně 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml), 20% vodným roztokem uhličitanu vápenatého (2 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se trituruje směsí Et2O/n-hexan k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako krémového prášku (2,62 g, 70 %).

^aH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 8,30 (dd, 2H) , 7,78 (d,

1H), 7,64’ (m, 2H), 7,43 (d, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 4,32 (q, 2H) , 2,31 (t, 1H) .

Popis 19 l-Brom-4-(5-methyloxazol-2-yl)naftalen (D19)

Míchaná směs 4-bromo-N-propargyl-l-naftylkarboxamidu (D18, 2,60 g, 9,0 mmol) a octanu rtuťnatého (0,02 g, 0,06 mmol) v ledové kyselině octové (40 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny. Ochlazená směs se odpaří do sucha ve vakuu a odparek se rozpustí v EtOAc (100 ml) a promyje se postupně 20% vodným roztokem uhličitanu vápenatého (2 x 25 ml), vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (25 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se vyčisti bleskovou chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje DCM k získáni sloučeniny pojmenované v záhlaví jako krémového prášku (2,03 g, 78 %).

^]H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,32 (m, 1H) , 8,34 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 2,46 (s, 3H) .

Popis 20 &

A

Μ·· 4 4 4 4I» ·

44 4 «·4«4

4 4 44 4 44 · 4 4 4 4*4 44

4444 444

44 «4 4«4 4 4 l-Kyan-4-(5-methyloxazol-2-yl)naftalen (D20) l-Brom-4-(5-methyloxazol-2-yl)naftalen (D19, 2,00 g, 6,9 mmol), kyanid měďný (1,11 g, 12,4 mmol) a N-methylpyrrolidinon (20 ml) se míchají při teplotě 160 °C pod atmosférou argonu 3 hodiny. Ochlazená směs se vlije do vody (200 ml) a EtOAc (150 ml) a k výsledné suspensi se přidá KCN (2,00 g, 30 mmol). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší (síran sodný) a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se trituruje směsí Et₂O/n-hexan k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví světle žlutohnědě zbarvená tuhá látka (1,24 g, 76 %).

NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 9,46 (q, 1H) , 8,31 (q, 1H) , 8,13 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,77 (q, 2H), 7,03 (s, 1H) , 2,49 (s, 3H) .

Popis 21

Kyselina 4-(5-methyloxazol-2-yl)-1-naftoová (D21) l-Kyan-4-(5-methyloxazol-2-yl)naftalen (D20, 1,40 g, 4,0 mmol), KOH (2,24 g, 40,0 mmol), PrOH (70 ml) a voda (10 ml) se 48 hodin míchají při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se odpaří do sucha ve vakuu a odparek se rozdělí mezi EtOAc (50 ml) a vodu (70 ml). Po 15 minutách míchání se směs zfiltruje a vodná fáze se oddělí, promyje EtOAc (25 ml) a okyselí na hodnotu pH 1 5M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se shromždí, promyje vodou a vysuší ve vakuu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvé tuhé látky (0,64 g, 59 %).

-35• φ φφ·φ

ΦΦ φφ ·· φ · φ φ φ φ φ φ · φφ φ φ ^ΧΗ NMR (250 MHz, d⁶-DMSO) δ (ppm): 13,46 (s, 1Η) , 9,39 (m,

1Η), 8,91 (m, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 2,47 (s, 3H).

Popis 22

Kyselina 5-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)-1-naftoová (D22)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví ze 4-brom-2,5-dimethylpyridinu a kyseliny 5-karboxynaft-l-ylborové (Dli) za použití postupu podobného postupu z popisu 13, jako bílá tuhá látka (47 %).

¹H NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 13,3 (široký s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).

Popis 23

Kyselina 5-(3-methylpyridin-2-yl)-1-naftoová (D23)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z 2-brom-3-methylpyridinu a kyseliny 5-karboxynaft-l-ylborové (Dli) za použití postupu podobného postupu z popisu 13, jako béžová tuhá látka (46 %).

³H NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 8,92 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,55-7,40 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), proton kyseliny není pozorován.

• 4 · 4 ♦ 4 · 4 4· · • 4 · 4 44 · ·♦ · ·*······· • · 44944*4 • 444 4 4· ·· 4····

Popis 24

5-Brom-N-propargyl-l-naftylkarboxamid (D24)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z kyseliny 5-brom-l-naftoové (Bull. Soc. Chim. Fr., Ί_, 2957 (1968)) za použití postupu podobného postupu z popisu 18, jako světle žlutá tuhá látka (5,48 g, 70 %).

²H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 8,35 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,38 (t, 1H) , 6,24 (s, 1H), 4,33 (q, 2H), 2,31 (t, 1H).

Popis 25

1-Brom-5-(5-methyloxazol-2-yl)naftalen (D25)

I

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z 5-brom-N-propargyl-l-naftylkarboxamidu (D24, 5,45 g, 18,9 mmol) za použití postupu podobného postupu z popisu 19, jako světle žlutá tuhá látka (2,80 g, 50 %).

^],H NMR (250 MHz; CDCI3) δ (ppm): 9,30 (d, 1H) , 8,38 (d, 1Ή) , 8,18 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,99 (s, 1H) , 2,46 (s, 3H) .

Popis 26

Diethyl-[5- (2-methyloxazol-2-yl-l-naftyljmalonat (D26)

Míchaný roztok diethylmalonatu (3,42 g, 21,4 mxnol) v suchém dioxanu (100 ml) se po částech zpracuje hydridem sodným (0,86 g, 60% disperse v oleji). Po 15 minutách se

-370 4 0 4 0 0 4 · 400 • 4 0 4 44 · ·· • · «0 44 44« 44

4 4 4 4 4 4 44

44*0 4 44 04 04··· postupně přidají bromid měďný (3,07 g, 21,4 mmol) a 1-brom5-(5-methyl-oxazol-2-yl)naftalen (D25, 3,09 g, 10,7 mmol). Směs se poté zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu 8 hodin. Ochlazená směs se zfiltruje přes Celíte (rozsivková zemina) a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí v EtOAc (100 ml) a promyje postupně 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 30 ml), vodour (30 ml) a roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší (síran sodný) a odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsí DCM-MeOH (eluce při gradientu 0 až 2 % MeOH) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žlutého oleje (1,70 g, 43 %) .

NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm) : 9,28 (d, 1H) , 8,T8 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,26-4,07 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 1,17 (t, 6H).

Popis 27

Kyselina 5-(5-methyloxazol-2-yl)-1-naftyloctová (D27)

Diethyl-[5- (5-methyloxazol-2-yl) -l-naftyl]malonat (D26, 1,70 g, 4,6 mmol), ledová kyselina octová (10 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) se 7 hodin míchají při teplotě zpětného toku. Ochlazená směs se odpaří do sucha ve vakuu, odparek se trituruje ve vodě (25 ml) a tuhá látka se odfiltruje a vysuší ve vakpu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle šedý prášek (0, 90 g, 73 %) .

4 4444

-38•H NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 9,06 (d, 1H),

8,02 (d,

2H), 7,58 - 7,40 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,33 (s, ,3H), proton kyseliny není pozorován.

Popis 28

Ethyl-[5~brom-l-naftoat] (D28)

Míchaná suspense kyseliny 5-brom-l-naftoové (Bull.

Soc. Chim. Fr., 7, 2957 (1968)) (10,0 g, 0,040 mol) v EtOH (150 ml) se zpracuje koncentrovanou kyselinou sírovou (7 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 24 hodin. Po ochlazení se EtOH odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi EtOAc a 10% vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dalším EtOAc a organické fáze se spojí, vysuší (síran sodný) a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka (10,14 g, 91 %).

/1 NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,88 (d, 1H) , 8,49 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 4,48 (q, 2H) , 1,46 (t, 3H) .

Popis 29

Ethyl-5-acetyl-l-naftoat (D29)

Míchaný roztok ethyl-5-brom-l-naftoatu (D28, 8,98 g, 32,2 mmol) a tributyl(1-ethoxyvinyl)cínu (13,9 g, 38,5 mmol) v suchém 1,4-dioxanu se zbaví plynu probubláváním argonem po dobu 20 minut. Přidá se bis(trifenylfosfine)paladium(II)dichlorid a směs se zahřívá na teplotu ·· ·· ·· • · · ·*·· * » · • · ···· .· · zpětného toku pod atmosférou argonu 18 hodin. Po ochlazení se přidá 2M roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a voda (50 ml) a tato směs se silně míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se poté odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodu a EtOAc a zfiltruje se přes rozsivkovou zeminu k odstranění zbytků katalyzátoru. Organická fáze se oddělí, vysuší (síran horečnatý) a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získká světle žlutá krystalická tuhá látka, která se rozdrtí a důkladně promyje 60 až 80 benzinu k odstraněni zbytků

cínu, poté	se	zfiltruje a	vysuší	ve vakuu, čímž se	získá
sloučenina	poj	menovaná v	záhlaví	jako	světle žlutá	tuhá
látka (5,31		68 %) .
]H NMR (250	MH	z, CDC13) δ	(ppm): ’	9,10	(d, 1H), 8,89	(d, 1H),
8,20 (dd, 1H),	7,97 (dd,	1H), 7,	66-7,	57 (m, 2H), 4,	48 (q,

2H), 2,76 (s, 3H), 1,47 (t, 3H),

MS: m/z (MH) = 243.

Popis 30

Ethyl-[5-bromacetyl-l-naftoat] (D30)

Míchaný roztok ethyl-[5-acetyl-l-naftoatu] (D29, 4,80 g, 17,2 mmol) ve směsi DCM (80 ml) a MeOH (40 ml) se zpracuje benzyltrimethylamoniumtribromidem (7,38 g, 18,9 mmol) a míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Rozpouštědla se poté odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi DCM a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší (síran sodný) a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako oranžověhnědá tuhá látka (5,52 g, 100 %) .

4· 4*4 4	44		4 4	44
• 4 4	4	4	4 4	4 4	• 4
• ·	4	4	4 4	4 4
• ·	i	4	i 4	4 4
«»·· 4	4 4		4 4	• 4	4 4

^]Ή NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 9,16 (d, 1H) , 8,75 (d, 1H) , 8,23 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,49 (q, 2H), 1,47 (s, 3H).

Popis 31

Hydrochlorid ethyl-[5-aminoacetyl-l-naftoatu] (D31)

Ethyl-[5-bromacetyl-l-naftoat] (D30, 3,50 g, 10,9 mmol) se rozpustí v DCM (40 ml) a ochladí v ledové lázni na teplotu přibližně 5 °C. Tento roztok se zpracuje tetrabutylamoniumjodidem (0,20 g, 0,54 mmol) a roztokem azidu sodného (1,06 g, 16,3 mmol) ve vodě (8 ml) a 3 hodiny se silně míchá, přičemž se ohřívá na teplotu místnosti. Přidá se voda (30 ml) a organická fáze se odděůlí, vysuší (síran sodný) a odpaří opatrně ve vakuu na objem přibližně 20 ml. Přidá se EtOH (40 ml) a směs se odpaří ve vakuu na objem přibližně· 40 ml (k odpaření zbývajícího DCM) . Tento roztok se naředi EtOH (200 ml), zpracuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a hydrogenuje se 10% paladiem na uhlí při teplotě místnosti a atmosférického tlaku 48 hodin. Směs se poté zfiltruje přes rozsivkovou zeminu a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá sloučeniná pojmenovaná v záhlaví jako bílá tuhá látka (2,26 g, 71 %).

Y NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 8,98 (d, 1H), 8,84 (d, · 1H), 8,45 (široký s, 3H), 8,32 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,44 (q, ZH) , 1,40 (t, 3H), MS: m/z (MH) = 258.

Popis 32

Ethyl-[5-acetamidoacetyl-l-naftoat] (D32) «··· ·· 9· ·β· • · « 9 · · · · ·9 9 • 9 9 9 99 9 99

-41- · · · * * · · « · ··

9 9 9 9 9 9 99

99*9 * »· ·· ··999

Hydrochlorid ethyl-[5-aminoacetyl-l-naftoatu] (D31, 2,26 g, 7,70 mmol) se suspenduje za míchání v DCM (60 ml) a zpracuje se triethytaminem (1,2 ml, 8,50 mmol) a anhydridem kyseliny octové (0,86 g, 8,5 mmol). Po 18 hodinách se směs odpaří do sucha ve vakuu a odparek se rozdělí mezi EtOAc a 10% vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší (síran sodný), odpaří do sucha ve vakuu a vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje EtOAc, k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky (1,73 g, 60 %).

^JH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 9,17 (d, 1H) , 8,90 (d, 1H) ,

8,23 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 6,57 (široký s, 1H)., 4,82 (d, 2H) , 4,49 (q, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1,47 (t, 3H), MS: m/z (NH) = 300.

Popis 33

Ethyl-(2-methyloxazol-5-yl)-1-naftoat (D33)

Ethyl-[5-acetamidoacetyl-l-naftoat] (D33, 1,71 g,

5,72 mmol) se zalije kyselinou polyfosforečnou (přibližně 48 g) a výsledná viskózní směs se za míchání zahřívá pod atmosférou argonu. Při dosažení teploty 140 °C se směs částečně ochladí a vlije se do kádinky s drceným ledem (přibližně 50 ml) za míchání. Přidá se voda (50 ml) a roztok se extrahuje EtOAc. Organická fáze se oddělí, vysuší (síran sodný) a odpaří do sucha ve vakuu k získání světle žluté tuhé látky, jejíž ¹H NMR ukáže, že jde o směs sloučeniny pojmenované v záhlaví a kyseliny 5-(2-methyloxazol-5-yl)-1-naftoové.

4« ····				99	·<?	4
Φ · 4		9	9	9	•	•	• 4
• ·	9	9		99	• ·	•
• · ·	•	9	9	9	• ·	•	•
• ·	«	9	9	9	•	•	•
♦ ·»· 4	99			99	«·	• M

Popis 34

Kyselina 5-(2-methyloxazol-5-yl)-1-naftoová (D34)

Ethyl-[5- (2-methyloxazol-5-yl) -1-naftoat] (D33,

5,72 mmol) se suspenduje za mícháni ve směsi EtOH (30 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 1 hodinu. Směs se částečně ochladí a EtOH se odpaří ve vakuu. Odparek se promyje Et₂O a vodná vrstva se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Toto se poté extrahuje EtOAc (3 x 200 ml) a organické extrakty se spojí, vysuší (síran sodný) a odpaří *

do sucha ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenované v záhlaví jako světle žlutá tuhá látka (1,19 g, 82 % ve dvou krocích).

^XH NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 8,89 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), proton kyseliny není pozorován,

MS: m/z (M-H) = 252.

Popis 35

Ethyl-[5- (3-methylisoxazol-5-yl) -1-naftoat] (D35)

Míchaný roztok ethyl-[5-brom-l-naftoatu] (D28, 2,59 g, 9,3 mmol) a 3-methyl-5(tributylstannyl)isoxazolu j (Tetrahedron, 47, 5111 (1991)) v suchém 1,4-dioxanu se zbaví plynu probubláváním argonem po dobu 20 minut. Přidá se bis(trifenylfosfin)palladium(II)dichlorid a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu 24 hodin. Po • · ···· · · ·« ·· ♦ _ Λ'Ι _Μ · · · ···· *«·· · · · · · · ··· • e ········ · • · ··· · ·· · ochlazeni se 1,4-dioxan odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodu a DCM. Organická fáze se oddělí, vysuší (síran horečnatý) a odpaří do sucha ve vakuu čímž se získá oranžový/hnědý olej. Vyčištěním chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje 60 až 80 benzín:Et₂O (2:1), se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako krémově zbarvená tuhá látka (857 mg, 33 %).

^J'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 9,03 (d, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 8,21 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,50 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,47 (t, 3H), MS: m/z (MH) = 282.

Popis 36

Kyselina 5-(3-methylisoxazol-5-yl)-1-naftoová (D36)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z ethyl-[5-(3-methylisoxazol-5-yl)-1-naftoatu] (D35, 815 mg, 2,90 mmol) za použití postupu podobného postupu z popisu 34, jako bílá tuhá látka (638 mg, 87 %).

NMR (250 MHz, d⁶DMSO) δ (ppm): 13,38 (široký s, 1H) , 9,00 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H) , 7,90 (dd, 1H), 7,807,69 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 2,38 (s, 3H) ,

MS: m/z (M-H) = 252.

Popis 37 (S) - (-) - 8- (oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo [2,3-g]chinolin (D37)

Roztok (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrro$ •44444 4 4 4 · 4 44

- 44 - ·· · ···· «· · · · · ···· 4 44 • 4 4 4 44 444 44

4 4444444

Ιο[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]cKinoíinu *(*D 1*0, 5*^8 mg, 2 mmol) (15 ml) se zpracuje PdCl₂ (354 mg, 2 mmol) a

Et₃N (280 ml, 2 mmol) a 15 hodin se zahřívá na teplotu zpětného toku. Suspense se zfiltruje přes rozsivkovou zeminu, přičemž se důkladně promývá MeOH. Spojené methanolové fáze se alkalizují na hodnotu pH 10 pomocí uhličitanu draselného a rozdělí se mezi vodu a EtOAc. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá hnědá tuhá látka (150 mg, 26 %).

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 8,68 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,73-3,58 (m, 2H), 3,21-3,03 (m, 3H), 2,78-2,56 (m, 2H), 2, 432,24 (m, 3H), 1, 96-1,79 (m, 3H), 1,55-1,46 (m, 1H) , MS: m/z (MH) =*293.

Popis 38

5-(6-Methylpyridin-2-yl)-1-naftoylchlorid (D38)

Suspense kyseliny 5-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naftoové (D17, 180 mg, 0,68 mmol) v DCM (20 ml) se zpracuje oxalylchloridem (0,15 ml, 1,8 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 2 hodiny, poté se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako krémově zbarvená tuhá látka, která se použije přímo v příštím kroku.

I

Popis 39

7-Brom-3-triftuoracetylindol (D39)

Míchaný, ledově studený roztok 7-bromindolu (2,0

-45g, 10,2 mmol) v DMF (8 ml) se po kapkách zpracuj e**anhýdriclém kyseliny trifluoroctové (1,74 ml, 12,2 mmol). Tento roztok se během 2 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti, poté se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se vysráži jako bílá tuhá látka a zfiltruje .se/' promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C (2,88 g, 95 %).

MS: m/z (M-H) = 290, 292.

Popis 40

Kyselina 7-bromindol-3-karboxylová (D40)

7-Brom-3-trifluoracetylindol (D39, 2,88 g, 9,8 mmol) se rozpustí ve 20% vědném roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a zahřívá se na teplotu zpětného toku 1 hodinu, poté se ochladí, naředí vodou (30 ml) a promyje EtOAc (40 ml). Vodná fáze se oddělí a okyselí nahodnotu pH 1 5M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se vysráži jako bílá tuhá látka a zfiltruje se, promyje vodou a vysuší ve vakuu (2,10 g, 89 %) .

MS: m/z (M-H) - 238, 240.

Popis 41

Methyl-[7-brom-l-methylindol-3-karboxylat] (D41)

Roztok kyseliny 7-bromindol-3-karboxylové (D40, 2,0 g, 8,3 mmol) v acetonu (100 ml) se zpracuje uhličitanem draselným (2,4 g, 17,5 mmol) a Mel (1,1 ml, 17,5 mmol) a 40 hodin se pod atmosférou argonu zahřívá na teplotu 50 °C.

-46Směs se poté ochladí a tuhá látka se žfiltruje*’ promývá acetonem. Filtrát se odpaří do sucha ve odparek se vyjme DCM, znovu zfiltruje a filtrát sucha ve vakuu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v tuhá látka (1,95 g, 87 %).

•« ···· ·· · · ·· • 9 · · » · · · · • · · · · · ·« • · ······ «« · · · přičemž se vakuu a se odpaří do záhlaví jako světle žlutá ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ

1H), 7,41 (dd, 1H) , 7,07 (ppm): 8,16 (dd, 1H) , 7,72 (s, (dd, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,90 (s,

MS: m/z (MH) = 268, 270.

Popis 42

Methyl-[l-methyl-7-(6-methylpyridin-2-yl)indol-3-karboxylat] (D42)

Míchaný roztok methyl-[7-brom-l-methylindol-3-karboxylatu] (D41, 500 mg, 1,87 mmol) v bezvodém toluenu (10 ml) se zpracuje hexamethylditinem (730 mg, 2,24 mmol) a zbaví se plynu probubláváním argonem po dobu 20 minut. Přidá se Pd(Pph3) a směs se pod atmosférou argonu 18 hodin zahřívá na teplotu 110 °C. Směs se poté ochladí, zfiltruje přes rozsivkovou zeminu, přičemž se promývá EtOAc a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá meziprodukt indolylstannan jako světle žlutý olej. Tento olej se rozpustí za míchání v bezvodém DMF (5 ml), zpracuje se jodidem měďňým (35 mg, 0,19 mmol) a roztokem 2-brom-6-methylpyridinu (449 mg, 2,61 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) a zbaví se plynu probubláváním argonem. Přidá se Pd(Pph3)2C12 a směs se pod atmosférou argonu 18 hodin zahřívá na teplotu 110 °C. Směs se částečně ochladí a DMF se odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje Et₂O, k

-4Ί-

^ίΗ NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,25 (d, 1H), 7,72-7,66 (m,

2H), 7,37-7,18 (m, 4H) , 3,92 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s,

3H),

MS: m/z (MH) = 281.

Příklad 1 (S)-(-)-N-[4-(Oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin

-6-y 1. ] -3, 4-dichlorbenzamid (El)

Roztok (S)—(-)-6-amino-4-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolinu (D2, 70 mg, 0,26 mmol) v DCM se zpracuje dichlorbenzoylchloridem (113 mg, 0,54 mmol) a DMAP (1 mg, 8 mmol). Po 15 hodinách se roztok naředí DCM a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší (síran horečnatý), zfilt.ru je a odpaří do sucha ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (DCM/MeOH 93:7) poskytne sloučeninu pojmenovoanou v záhlaví jako bílou sklovitou látku, která se vyjme acetonem, zpracuje se suchou etherovou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří do sucha, čímž se získá hydrochloridová sůl jako bílý prášek (60 mg, 52 %).

Μ · ·· 9

-489 · 9 9 9 9 · ·· • · <······99 • · 9 9 9 9 99· • ··· 9 · · 94 ·9 99 9 \Η NMR (volná báze) (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,45 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 8,58 (d, 1Η),8,00 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,68 (široký d, 1H), 3,61 (široký d, 1H), 3,12-3,00 (m, 3H), 2,72 (t, 1H) , 2,56 (td, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H), MS: m/z (MH) = 441.

Příklad 2

ÍÁ-t 5 (S) - (-) -1- [ (3,4-Dichlorfenyl) karbonyl] -2,/^-dihydro-8- (oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (E2)

Roz„tok (S) - (-) -2,3-dihydro-8- (oktahydropyrroloí1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 100 mg, 0,34 mmol) v DCM (4 ml) se zpracuje pyridinem (0,5 ml), 3, 4-dichlorbenzoylchloridem (161 mg, 0,77 mmol) a DMAP (1,5 mg, 12 mmol) a zahřívá se na teplotu zpětného toku pod atmosférou argonu. Po 17 hodinách se roztok ochladí a promyje 5% roztokem kyseliny citrónové. Organická fáze se vysuší (síran horečnatý), zfiltrje a odpaří do sucha ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (DCM/MeOH 19:1) poskytne sloučeninu pojmenovoanou v záhlaví (44 mg, 28 %) .

²H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,85-8,75 (široký s, 1H) , 8,63 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,17 (široký s, 2H), 3,64 (široký s, 2H), 3,40-3,27 (m, 2H), 3,18-3,02 (m, 4H), 2,71 (široký s, • · · · · ·

2H) , 2,32 (široký d, 1H), 1,93-1,79 (m, 3H), 1,49 (široký s,

H) ,

MS: m/z (MH) = 467.

Příklad 3 ( (5)-(-)-2,3-Dihydro-l-(5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)naft-1-ylkarbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo]2,3-g]chinolin (E3)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S; -(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-vl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 100 mg, 0,34 mmol) a

5-(2, 6-dimethylpyridin-4-yl)naftoylchloridu (D14, 150 mg,

0,51 mmol) za použití postupu podobného postupu z příkladu 2, jako krémově zbarvená tuhá látka (31 mg, 16 %).

NMR (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 9,09 (s, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 3H)

7,45 (d, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,97-3,69 (široký m, 3H), 3,46-3,22 (širokým, 3H), 3,19-3,10 (širokým, 2H), 2,81-2,76 (širokým, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,622,46 (širokým, 21-1), 2,33-2,28 (m, 1H) , 2,00-1, 87 (širokým, 2H) , 1,84-1,76 (širokým, 1H), 1,58-1,50 (širokým, 1H),

MS: m/z (MH) = 554.

Příklad 4

-50(S)- (-)-6-[5-(54Methylpyridin-2-yl)naft-l-oylamino]-4-(oktahydropyrrolofl, 2-a]pyrazin-2-yl)chinolin (E4)

Roztok (S)-(-)-6-amino-4-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolinu (D2, 85 pmol), kyseliny

5- (5-jnethylpyridin-2-yl) naftoové (D16, 255 pmol) a 1hydroxybenzotriazolu (255 pmol) v DCM (3 ml) se zpracuje

1,3-diisopropylkarbodiimidem (255 pmol) a 48 hodin se protřepává při teplotě místnosti. Roztok se protlačí přes náplň kationtového iontoměniče v tuhé fázi (SCX), který se promyje MeOH. Eluce 2M NH₃ v. MeOH, následovaná odpařením ve vakuu poskytne sloučeninu pojmenovoanou v záhlaví jako světle hnědou sklovitou látku (46 %).

•Έ NMR (250 MHz, CDCI3)	δ (ppm): 8,81	(s,	1H), 8,66	(d,	1H) ,
8,57 (s, 1H), 8,47 (d,	1H), 8,42 (d,	1H) ,	8,03 (d,	1H) ,	7,90
(d, 1H), 7,78 (d, 1H),	7,70-7,58 (m,	3H) ,	7,45 (d,	2H) ,	7,31
(d, H), 6,89 (d, 1H),	3,78 (široký d,	1H)	, 3,69 (široký	d,
1H), 3,22-3,05 (široký	m, 3 H), 2,81-	2,65	(m, 1H),	2, 67	(s,

1H), 2,51-2,43 (široký m, 1H), 2,26 (q, 1H), 1,99-1,70 (široký m, 3H), 1,50 (m, 1H),

MS: ní/z (MH) = 514.

Příklad 5 (S)- (-)-6-(2,3-Dichlorbenzoylamino)-4-(oktahydropyrrolo 1.1,2-a] pyrazin-2-yl) chinolin ♦ · *·· · • ·

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-6-amino-4-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)chinolinu (D2, 85 μπιοί) a kyseliny 2,3-dichlorbenzoové (255 μπιοί) za použiti postupu podobného postupu z přikladu 4, jako žlutá sklovitá látka (67 %).

NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,74 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,23 (t, 1H) , 6,84 (d, 1H), 3,74 (široký d, 1H) , 3,66 (široký, d, 1H), 3,19-3,02 (m, 3 H) , 2,72 (t, 1H) , 2,62 (td, 1H), 2,44-2,33 (široký m, 1H), 2,22 (q, 1H) , 1,95-1,74 (široký m, 3H), 1,48 (m, 1H),

MS: m/z (MH) = 441, 442, 443, 444.

Příklady E6 až E9 se připraví za použití postupu podobného postupu z přikladu 4.

• · •	• · 4 ·	• 4 4 •	4 4 4 · • 4	• 4	4 4 *
• · • 4	4 4	• 4	a a 4
•	4	a	4	4 *	4	4	4
···	4 4		4 4	*4		a *	• 4 4

Přiklad 10 (S)(-)-1-(2,3-Dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (E10)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-2, 3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 85 pmol) a kyseliny 2,3-dichlorbenzoové (255 μιηοΐ) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4, jako žlutá sklovitá látka (51 %).

^JH NMR (400 MHz, CDC1₃) 6 (ppm): 8,93 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) ,

7,86 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,05-3,65 (široký m, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,24-3,11 (široký m, 2H), 2,74 (široký t, 2H), 2,52 (široký s, 1H) , 2,30 (q, 1H), 1,98-1,74 (m, 5H), 1,60-1,48 (široký m, 1H),

MS: m/z (MH) = 467, 468, 469, 470.

Přiklad 11 (S)-(—)—2,3-Dihydro-l-[4-(5-methyloxazol-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (Ell) ·

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 85 μιηοΐ) a kyseliny 4-(5-methyloxazol-2-yl)-1-naftoové (D21, 255 pmol) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4, jako hnědá sklovitá látka (47 %).

/•I NMR (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 9,39 (d, 1H) , 9,09 (s, 1H) ,

8,64 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71-7,56 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90-3,67

š iroký	m,	3H) ,	3,26	(t,	2H), 3,19-3,09 (široký m, 2H), 2,80
ši roký	t,	2H) ,	2,49	(s,	3H), 2,31 (širokým, 1H), 2,001,87
ši roký	-m,	3H) ,	1,60-	1,48	(široký m, 1H),
S: m/z	(MH) =	530.

Příklad 12 (3)-(-)-2,3-Dihydro-l-[5-(5-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl]-8-í oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chino

1intrifluoracetat (E12)

,0 • 4 444 ·

-544

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 85 pmol) a kyseliny 5-(5-methylpyridin-2-yl)-1-naftoové (D16, 255 pmol) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4. Sloučenina se dále vyčistí za použití HPLC s reversní fází a isoluje se jako trif.luoracetatová sůl, jako světle hnědá sklovitá látka (20 %) ·

H NMR (2 50 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 9,01 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,7'1. (s, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,23 (dd, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,88 (široký d, 1H) , 7,64-7,54 (m, 4H), 7,58 (d, 1H) , 7,25 (d, H), 4,23 (široký d, 1H), 4,10-3,65 (široký m, 10 H), 3,43 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51-2,43 (široký m, 1H), 2,352,78 (široký m, 3H),

MS: m/z (MH) = 540.

Příklad 13 (5)-(-)-2,3-Dihydro-l-[5-(2,5-dimethylpyridin-4-yl)naft-1-oyl]-8(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (E13)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 85 pmol) a kyseliny 5-(2,5-di-55-

• ·♦··	4 »	• 4	44 4
• ·	4	4	•	4	4	4	4 4
• 4	•	•	♦ 4	•	•
•	4	•	•	4	4	4
4 4 4		• 4	··		44	• 4

methylpyridin-4-yl)-1-naftoové (D22, 255 μιηοΐ) za použiti postupu podobného postupu z přikladu 4 jako světle hnědá sklovitá látka (35 %),

MS: m/z (MH) = 554.

Přiklad 14 (S)-(-)-2,3-Dihydro-l-[5-(6-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl)-8- (oktahydropyrrolofl, 2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo[2,3-g]chino1 in (El 4)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (3)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 85 μιηοΐ) a kyseliny 5-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naftoové (D 17, 255 μιηοΐ) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4 jako žlutá sklovitá látka (46 %) .

NI MMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 9,07 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H) ,

8,16 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (t, 1H),

7,66-7,49 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,873,76 (široký m, 3H), 3,37-3,19 (široký m, 4H), 3,00-2,87 (širokým, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,42 (q, 1H), 2,08-1,83 (široký m, 3H), 1,71-1,60 (široký m, 1H),

MS: m/z (MH) = 540.

*· ····		··	99	99	•
• ·	•	•	9 9	9	9	• ·
• ·	•	•	9 9	9	9	•
• ·	•	•	9 9	9 9	•
• · · ·		99	99	99	99 9

Příklad 15 (2)-(-)-2,3-Dihydro-l-[5-(3-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]Chi no lín (El5)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (5)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo[2,3-g]chinolinu [D10, 85 μιηοΐ) a kyseliny 5-(3-methyipyridin-2-yl)-1-naftoové (D23, 255 pmol) za použití postupu podobného postupu z přikladu 4 jako světle žlutá sklovitá látka (64 %).

H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 9,09 (s, 1H) , 8,6S-8,60 (m, 2H), 8,03 (d, 1H}, 7,86 (s, 1H), 7,74-7,59 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,90-3,71 (široký m, 3H), 3,32-3,13 (široký m, 5H), 2,87-2,73 (široký m, 2H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,08-1,83 (široký m, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,71-1,60 (široký m, 1H), MS: m/z (MH) = 540.

Příklad 16 (3)-(-)-2,3-Dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-1-íchinolín-4-ylkarbony1)pyrrolo[2,3-g]chinolin (El6)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)- (-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 85 pmol) a kyseliny 4-chino linkarboxylové (255 pmol) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4 jako žlutá sklovitá látka (72 %).

MS: m/z (MH) = 450.

Příklad 17 (S)-(-)-2,3-Dihydro-l-[5-(2-methyloxazol-5-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (El 7)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 85 μπιοί) a kyseliny 5-(2-methyloxazol-5-yl) -1-naftoové (D34, 255 μιηοΐ) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4 jako žlutá sklovitá látka (36 %).

-58re ·»·· • 4 * • ·

• · · 4 * ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 9,08 (s,

7,66-7,55 (m,

3H), 7,31

3,67 (široký m,

3H) , 3,25 (t,

2,7 9 (široký t,

2H) , 2,62 (s, (široký m,

3H) ,

1,60-1,45

MS: m/z (MH) = 530.

4«44

4 44

444

4 4 4

44

1H), 8,62

444

444

44

44

44

44 4 4 (d, (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,852H) , 3,21-3,11 (široký m, 2H) ,

3H), 2,30 (m, 1H), 1,98-1,75 (široký m, 1H),

Přiklad 18 ¢3)-(-)-2,3-Dihydro-l-[5-(3-methylisoxazol-5-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (E18)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyi: rolo [2,3-g] ohinolinu ’ (D10, 85 pmol) a kyseliny 5-(3-methylisoxazol-5-yl)-1-naftoové (D36, 255 pmol) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4 jako žlutá sklovitá látka (26 %).

'H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,06 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H) , 8,41 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H) , 7,67-7,58 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,90-3,69 (široký m, 3H) , 3,35-3,15 (široký m, 4H) , 2,79 (široký m,

-59r · ···« • · • ·

• ·

2H) , 2,46 (s, 3H) , 2,40-2,30 (m, 1H), 2,02-1,80 (široký m, 3H), 1,71-1,55 (široký m, 1H),

MS: m/z (MH) = 530.

Příklad 19 (S) -(-) — 1—[5 — ( 6-methylpyridin-2-yl) naft-l-oyl]-8- (oktahydropyrrolofl, 2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo[2,3-g]chinolin (El 9)

Míchaný roztok (S)-(-)-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo [2,3-g] chinolinu (D37, 150 mg, 510 μιηοΐ) v suchém DMF (15 ml) při teplotě 4 °C pod atmosférou argonu se zpracuje NaH (18 mg, 0,77 mmol) a 30 minut se ohřívá na teplotu místnosti. Přidá se roztok 5-(6-methylpyridin-2-yl)-1-naftoylchloridu (D38, 190 mg, 0,77 mmol) v DMF (5 ml) a v míchání se pokračuje 20 hodin. Roztok se rozdělí mezi EtOAc a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fázg se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu. Produkt se získá chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje DCM následovaným směsí DCM/MeOH 9:1, jako žlutá gumovitá látka (15 mg, 5 %).

^:H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 9,37 (s, 1H) , 8,82 (d, 1H) ,

8,50 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,78-7,57 (m, 4H) ,

7,40 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,97 (d, 1H) , 6,73

	····	49	4*	«4
v ·	t	•	•	4 ·	• 4 4
«		• ·	• 4	4 ♦
1»	•	» 4	4	« 9	•4 4
•	•	» ·	* 4	• ·
	•	r<	44	44

(d,

1H), *3,95-3,80 (m,

2H), 3,49-3,24 (m, 5H), 3,07 (m, 2H),

2,71 (s, 3H) , '2,14-1,94 (m, 4H) ,

MS: m/z-'CMH) =,430.

Příklad 20 (55) - (-) *-1 — (4-^a _:chlorbenzoyl) -8- (oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (E20)

Míchaný roztok (S)-(-)-8-(oktahydropyrralo[1,2-a]a pyrazin-2-yl) pyrrolo [2,3-g] chinolinu (D37, 150 mg, 510 μπιοί) v suchém DMF (15 ml) se zpracuje DMAP a 4-chlorbenzoylchloridem (0,38 mmol). Po 18 hodinách se roztok rozdělí mezi DCM a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze «e promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha ve vakuu. Produkt se získá chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje DCM následovaným směsí DCM/MeOH 19:1, jako žlutá

gumovitá	látka (19 mg,	21 %)	•
JH NMR (2	50 MH^, CDC13)	δ (ppm): 9,10	(s,	1H), 8,76	(d, 1H),
8,28 (d,	1H), 7,74 (d,	2H) , '	7,56 (d,	2H) ,	7,49 (dd,	1H) ,
6,90 (d,	1H), 6,82 (d,	1H) ,	3,73 (m,	2H) ,	3,16 (m,	2H), 2,78
(m, 2H),	2,36 (m, 2H),	1,90	(m, 4H),	1,54	(m, 1H),

MS: m/z (MH) = 430.

• · • · · ·

Přiklad 21 (S) () —2,3-Dihydro-l-[2-(4-chlorfenyl)-3-trifluormethylpyrazol-4-karbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl) pyx.rolo[2,3-g]chinolin (E21)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 170 pmol) a kyseliny 2-(4— -chlorfenyl)-3-trifluormethylpyrazol-4-karboxylové (250 pmol) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4 jako žlurá sklovitá látka (52 %).

^;H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8,90 (s, 1H)., 8,63 (d, 1H) ,

7,30 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H), 4,18-4,06 (široký t, 2H), 3,78-3,63 (široký m, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,20-3,05 (široký m, 3H), 2,70-2,78 (široký t, 2H), 2^50-2,60 (široký m, 1H), 1,79-1,97 (široký m, 4H), 1,45-1,57 (široký m, 1H),

MS: m/z (MH) = 568.

Příklad 22 • · · · · · • · · ·

-62(S)-(-)-2,3-Dihydro-l-[5-(2-methyl-5-trifluormethylpyrazol3-y1)-thiofen-2-karbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo[2,3-g]chinolin (E22)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo [2,3-g] chinolinu (D 10, 170 pmol) a kyseliny

5-!2-methyl-5-trifluormethylpyrazol-3-yl)-thiofen-2-karboxylové (250 pmol) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4 jako žlutá sklovitá látka (80 %).

Ή NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 8/64 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,02.(s, 3H), 3,69-3, 57 (široký m, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,20-3,02 (m, 3H), 2,75-2,63 (m, 2H), 2,50-2,40 (široký m, 1H), 2,25-2,21 (široký m, 1H), 1,921,76 (široký m, 3H), 1,44-1,55 (m, 1H) ,

MS: m/z (MH) = 553.

Přiklad 23 (3)-(-)-2,3-Dihydro-l-(5-chlorthiofen-2-karbony1)-8-(okta-

cr • · · · · ·

-63Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (3)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 170 pmol) a kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové (250 μιηοΐ) za použiti postupu podobného postupu z přikladu 4 jako žlutá sklovitá látka (66

Ί1 NMR (250 MHz, CDC1₃) δ (ppm) : 8,62 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H) ,

Pří kad 24 (3)-(-)-2,3-Dihydro-l-[l-methyl-7-(2-methylpyridin-6-yl)indol-3-karbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (E24)

Míchaný roztok (S)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 4 5 mg, 0,15 mmol) v bezvodém toluenu (5 ml) se pod atmosférou arogonu zpracuje roztokemmethyl-[l-methyl-7-(6-methylpyriai π-2-yl)indol-3-karboxylatu] (D42, 54 mg, 0,19 mmol) • · · · · ·

-64v bezvodém toluenu (5 ml).

Stříkačkou se přidá Α1Μβ3 (0,15 ml, 0,29 mmol) a se pod atmosférou argonu 18 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí a vlije se přímo na křemičitanový sep pak (5 g), který se eluuje 5% směsí MeOH/DCM. Frakce obsahující produkt se spoji, odpaří do sucha ve vakuu a odparek se dále čistí preparativni chromatografií na tenké vrstvě, přičemž se eluuje 15% směsí MeOH/DCM, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako žlutá tuhá látka (20 mg, 24 %).

;H NMR	(250 MHz, CDC13) δ (ppm):	8,58	(d, 1H)	r	8,39 (široký
S, 1H),	7,98-7,93 (m, 2H), 7,70	(dd,	1H), 7,	51	(s, 1H), 7,37
(d, 1H)	, 7,26-7,19 (m, 3H), 6,83	(d,	1H), 4,	37	(široký t,

2H), 3,71 (široký d, 1H), 3,46 {s, 3H), 3,35 (široký t, 2H), 3,38-3,23 (široký m, 4H), 2,97 (široký s, 2H), 2,70-2,40 (široký s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,07-1,70 (širokým, 4H), MS: m/z (MH) =543.

Příklady E25 až E72 se připraví paralelně s tím, že se použije podobný postup jako je postup popsaný v příkladu 4.

• · • ·· ·

-65·· ·· • · · ··♦· · • · · · ·· · ·

E31		429	E32	Ό-	389
E33	F’CO—	467	E34	ď	489
E35	α_ζΎ_ α	467		Ph
E36	Q-	389	E37	a.	419
E38	οτ	439	E39	0^7	418
E40		449	E41	l Me ei°O~	443
E42		450	E43	qy	457
E44	0-0	475	E45		493
E46		491	E47	OMe	469
E48	ďz	447	E49		483
E50	o	447	E51	aCu	463
E52	a-O“\	447	E53		455
E54		482	E55	ML	507
E56		443	E57		482
E58		419	E59	MeO rL·	510
E60	Ccv Me	452	E61	a	493
E62	ď	414	£63	Cl	. 474

• ·· · • ·

E64 E65	ď ď	414 414	E66		499
E67 .		415	E68	NC-θ—	424
E69		502	E70		430
E71		496	E72	*-0-0-	496

Příklad 73 (3)-(-)-2,3-Dihydro-l-[S-(5-methyloxazol-2-yl)naft-l-ylacetyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3— -gjchinolin (E73)

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (3)-(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu (D10, 85 pmol) a kyseliny 5-(5-methyloxazol-2-yl)naft-l-yloctové (D27, 255 pmol) za použití postupu podobného postupu z příkladu 4 jako světle hnědá sklovitá látka (70 %).

• · • · · ·

-6Ί·· ·· ·· r · 4 · · · · · · · • · · · ·· ♦ · • · · » · · · · · ···· 9 »· ·· · · ·· ·

NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,24 (d, 1H), 8,87 (s, 1H),

8,60 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,80 (s, 1H),

7,64-7,48 (m, 3H), 6,99 (s, -1H), 6,82 (d, 1H), 4,37 (s, 2H),

4,17 (t, 3H), 3,68 (široký t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,20-2,99 (m, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,31 (q, 1H), 1,95-1,70 (široký m, 3H), 1,55-1,42 (široký m, 1H),

MS: m/z (MH) = 544.

Příklad 74 (S)-(-)-2,3-Dihydro-l-[5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)naft-1-ylaminokarbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin (E74)

(S)-(-)-2,3-Dihydro-8-(oktahydropyrrolofl, 2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo[2,3-g]chinolin (D10, 100 mg, 340 μπιοί) v DCM (10 ml) se přidá k roztoku 5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)naft-l-ylisokyanatu (DIS, 0,38 mmol) v DCM (10 ml). Směs se pod atmosférou argonu 16 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku, poté se odpaří ve vakuu k získání surového produktu. Ten se vyčistí chromatografií na silikagelu, přičemž se eluuje směsi DCM:MeOH (93:7), k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví krémově zbarvené tuhé látky (80 mg, 41 ) v

-684 4 4 44 4 4 4 4 4 ··* • 4 · 4 4 4 ·♦»·· • · 4 4 ♦ · 4 ·· • 4 44 44 444 ·4 « « 4444444 •4444 44 44 «···· ^XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 8,56 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, 1H) , 7,55 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,30 (t, 2H) , 3,64 (d, 1H) , 3,56 (d, 1H), 3,44 (t, 2H), 3,07-2,98 (m, 3H), 2,69 (t, 1H) , 2,62 (s, 6H) , 2,55 (dt, 1H), 2,32 (širokým, 1H), 2,14 (q, 1H) , 1,871,61 (široký m, 3H), 1,42-1,38 (m, 1H),

MS: m/z (M-H) = 567.

Příklady E75 až E80 se připraví paralelně za použiti postupu podobného postupu popsanému v příkladu E74.

r. (R)-Enantiomery z příkladů 23, 29, 33 a 35 se připraví kondenzací (R)-(+)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolinu, připraveného z (R)-(+)-oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinu (J. Med. Chem., 36, 2311 (1993)) podle postupů popsaných v popisech D7 až • · 0 0··

-69D10 s karboxylovými kyselinami za použití postupů podobných postupům popsaným v příkladu 4.

Farmakologické údaje

Afinity sloučenin podle tohoto vynálezu se stanoví za použití vazebné studie s použitím radioaktivně značených ligandů popsané výše.

Receptorová vazba 5-ΗΤχ_Α, 5-ΗΤχ_Β a 5-HTi_D

-w

Sloučeniny ze všech příkladů mají hodnoty přů větší než 7,5 pro receptory 5-HT_1A, 5-HT_iB a 5-HT_1D.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ N Á*R 6

   9999

   9 9 99

   9 999

   9 9 99 *999

   K Y

   1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl ve kterém

   R' je zvolen ze skupiny obecného vzorce (i) nebo (ii) ve kterém

   P‘

   3 až 6 * je fenyl, b i cyklický. aryl, cykloalkyl se atomy uhlíku, ξ,- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku a síry, nebo bicyklický heterocyklický kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku a síry;

   je halogen, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, hydroxyalkyl

   1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina s 1 až atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy

   -71 • · « ·♦ · • «

   99 99 999

   9 9 9 9 9 999

   99 9 9 99999

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

   9 9 9 9 9 9 9 9

   9999 9 99 99 99999 uhlíku v každé alkoxyskupině, alkanoyl s 1 až 6 atomy uhlíku, NO₂, CF₃, CN, SR⁹, SOR⁹, SO₂R⁹,

   SO₂NR¹⁰Rⁿ, CO2R¹⁰, CONR^R¹¹, CONR¹⁰ (CH2)_cCO₂R^u, (CH2)cNR¹⁰R^u, (CH2)_cCONR¹⁰R^u, (CH2)cNR¹⁰COR¹¹, (CH2) cCC^alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, CO2 (CH₂) _cOR¹⁰, NR¹⁰R¹¹, NR¹⁰CO2R^u, NR¹⁰CO2NR¹⁰R¹¹, CR¹⁰=NORⁿ, CNR¹⁰=NOR^1:L, kde R⁹, R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a c je 1 až 4; a a je 0, 1, 2 nebo 3;

   skupina obecného vzorce (ii) ve kterém ve kuerém P² a P³ jsou nezávisle fenyl, bicyklický aryl,

   5- až 7-členný heterocyklický kruh obsahující 1 až

   3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku a síry, nebo bicyklická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;

   je vazba, atom kyslíku, S(O)_n, kde n je 0 až 2, karbonyl, CH₂ nebo NR⁴, kde R⁴ je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku

   R^J a R mají nezávisle význam definovaný výše pro R¹ v obecném vzorci (i); a

   -7299 9999 99 99 999

   9 9 · ····***!

   9 9 9 9 99 9 99 • · 99 99 999 9· • « 9 9 9 9 9 99

   99999 99 99 9999 9 a a b jsou nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;

   &

   L je skupina obecného vzorce - Y-C(=O)-DG- nebo

   -C(=0)-DG- nebo -DG-C(=O)-, ve kterém Y je NH, NR⁵, kde R⁵ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Y je CH2, atomy kyslíku, CH=CH, nebo OCH2; D je atom dusíku, uhlíku nebo skupina CH, G je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku za předpokladu, že D je atom dusíku nebo skupina CH, nebo G spolu s R^lb tvoří skupinu W, kde W je (CR¹⁶R¹⁷)t, kde t je 2, 3 nebo 4 a R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo W je (CR¹⁶R¹⁷) _u-J, kde u je 0, 1, 2 nebo 3 a J je atom kyslíku, síry, CR¹⁶=CR¹⁷, CR¹⁶=N, =CR¹⁵O, =CR¹⁶S nebo =CR¹⁶-NR¹⁷, za předpokladu, že u není 0 když J je atomy kyslíku nebo síry,

   R^lb je atom vodíku nebo spolu s G tvoří skupinu W, která má význam definovaný výše, X je atom dusíku, uhlíku nebo CH,

   --- je jednoduchá vazba, když X je atom dusíku nebo CH a je dvojná vazba, když X je atom uhlíku a ť

   m je l,/'_;2 nebo 3.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které X je atom dusíku a m je 1.
3. 3. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, ve které v definici L je skupina D atom dusíku a skupina G je atom vodíku nebo dohromady s R^bl tvoří další skupinu (CH₂)₂.

   • to • to · · · · • · · · · to to to • · · · ·· ··· • · ···· ·· to ···< · to* ·· ·* ···
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, ve které R^a je skupina obecného vzorce (i) a P¹ je fenylová, naftylová, chinolylová, pyridylová nebo thienylová skupina.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které R^a je skupina obecného vzorce (ii) a P² je fenylová, naftylová, pyridylová, thienylová nebo fyurylová skupina.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

   (S)-(-)-N~[4-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin— 6—yl]-3,4-dichlorbenzamid, (S) — ( —)—N— [4 —(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin—6—y1]-3,4-dichlorbenzamid, (S)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)naft-1-ylkarbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-6-[5-(5-methylpyridin-2-yl)naft-l-oylamino]-4-(oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin, (S) - (-)-6-(2,3-dichlorbenzoylamino]-4-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)chinolin, (S)-(-)-1-(2,3-dichlorbenzoyl)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)~(-)-2,3-dihydro-l-[4-(5-methyloxazol-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, • · ·♦· · ·· 00 • · · · • · ··

   0 0 4 0

   00 0·

   0 0

   04 0 (S) ()-2,3-dihydro-l-[5-(5-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolintrifluoracetat, (S) - (-) -2,3-dihydro-l - [5 - (2,. 5-dimethylpyridin-4-yl) naft-1-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(6-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]Chino .1. i n, (S) -(-)-2,3-dihydro-8-(oktahydropyrrolo[l, 2-a]pyrazin-2-yl)-1-(chinolin-4-ylkarbony1)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (83)-(-)-2,3-dihydro-l- [5 - (2-methyloxazol-5-yl)naft-l-oyl] -8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(3-methylisoxazol-5-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]Chino 1 in, (S)-(-)-1-[5-(6-methylpyridin-2-yl)naft-l-oyl]-8-(oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-2yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (5)-(-)-1-(4-chlorbenzoyl)-8-(oktahydropyrrolo[1, 2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (3)-(-)-2,3-dihydro-l-[2-(4-chlorfenyl)-3-trifluormethylpyrazol-4-karbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyr rolo[2,3-g]chinolin, •4 4444

   -75(3)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(2-methyl-5-trifluormethylpyrazol-3-yl)-thiofen-2-karbonyl]-8(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-2,3-dihydro-l-(5-chlorthiofen-2-karbonyl}-8-(oktahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (3)-(-)-2,3-dihydro-l-[l-methyl-7-(2-methylpyridin-6-yl)indol-3-karbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl) pyrrolo[2,3-g]chinolin, (3)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(5-methyloxazol-2-yl)naft-l-ylacetyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin, (S)-(-)-2,3-dihydro-l-[5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)naft-1-ylaminokarbonyl]-8-(oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrrolo[2,3-g]chinolin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. 7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyzná- * č u j i c i s e t í m, že zahrnuje *

   a) kde L je -C(=O)-DG- nebo -DG-(C=O)- kondenzaci sloučeniny obecného vzorce II

   R^a-L¹ (II) se sloučeninou obecného vzorce III

   -76• · · · 9 * · · ··· ·

   9 9 9 9 9 9 9 9 99

   9 · · · 9 9 99 (ΠΙ) i

   R^a, R^bl, X a m máji význam, definovaný u obecného vzorce I a

   L¹ a L² obsahuji příslušné funkční skupiny, které jsou schopny spolu reagovat k vytvoření části L, nebo

   b) kde L je -Y-C(=O)-DG, kde D je atom dusíku a Y je NH, kondenzaci sloučeniny obecného vzorce IV

   R^a-NC(=0) (IV) ve kterém R^a má význam definovaný v obecném vzorci I nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce V

   R^bl, X, m a G mají význam definovaný u obecného vzorce I, nebo s jejím chráněným derivátem, nebo

   c) kde L je -Y—C(=0)-DG-, kde D je atom dusíku a Y je NH nebo NR⁵, ··»·♦

   -ΊΊ reakci sloučeniny obecného vzorce VI i

   ve kterém

   R^a-NH₂ nebo R^a-NR⁵H (VI)

   R^a a R⁵ mají význam definovaný u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V spolu s příslušným močovinotvorným činidlem, nebo

   d) kde L je -Y-C (=0)-DG, kde' D je atom dusíku a Y je CH₂ nebo atom kyslíku, reakci sloučeniny obecného vzorce VII

   R^a-Y-(C=0)-L³ (VII) ve kterém

   R'^J má význam definovaný u obecného vzorce I a

   1/ je příslušná odstupující skupina, *

   I se sloučeninou obecného vzorce V, nebo

   e) kde L je -Y-C(=0)-DG, kde D je CH a Y je NH, reakci sloučeniny obecného vzorce VI

   R^a-NH₂ (VI) ·· Μ·«

   -78ve kterém

   R^a má význam definovaný u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce VIII ve kterém (W

   D, G, R^bl, X a m mají význam definovaný u obecného vzorce I a

   L³ je příslušná odstupující skupina, a poté případně odstranění jakékoli chránící skupiny vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro použití při léčbě.
9. 9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 pro použití při léčbě deprese.
10. 10. Farmaceutický protředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelný nosič.