KR20010108028A - 퀴놀린 유도체 - Google Patents

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KR20010108028A
KR20010108028A KR1020017007626A KR20017007626A KR20010108028A KR 20010108028 A KR20010108028 A KR 20010108028A KR 1020017007626 A KR1020017007626 A KR 1020017007626A KR 20017007626 A KR20017007626 A KR 20017007626A KR 20010108028 A KR20010108028 A KR 20010108028A
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quinoline
pyrrolo
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KR1020017007626A
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라라미 메리 가스터
톰 다니엘 하이츠만
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피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

본 발명은 제약 활성을 나타내는 신규 퀴놀린 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 중추신경계 (CNS) 질환의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

퀴놀린 유도체 {Quinoline Derivatives}
본 발명은 신규 퀴놀린 유도체, 이들의 제조 방법, 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
미국 특허 제5,703,072호에는 정신분열증의 치료에 유용한 것으로 청구되고 있는, 도파민 수용체에 대해 친화성을 나타내는 비시클릭 노난 및 데칸 화합물이 개시되어 있다. WO 98/50358, WO 98/50346, WO 98/47868, WO 98/47885 및 WO 98/50343 모두에는 다양한 중추신경계 (CNS) 질환의 치료에 유용한 5-HT1A, 5-HT1B및 5-HT1D수용체 모두에 대해 길항제 활성을 나타내는 것으로 청구되고 있는 일련의 신규 화합물이 개시되어 있다. WO 97/36867 및 WO 98/14433 둘다에는 5-HT1A및 5-HT1D수용체 중 하나 또는 둘다의 선택적 아고니스트 또는 길항제로 청구되고 있는 일련의 락탐 유도체가 개시되어 있다.
본 발명자들은 5-HT1A, 5-HT1B및 5-HT1D수용체 모두에 대해 친화성을 나타내는 구조적으로 다른 부류의 화합물을 발견하였다. 이러한 화합물은 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용할 것으로 기대된다. 그러므로, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Ra는 하기 화학식 i 또는 ii로부터 선택되고;
L은 -Y-C(=O)-DG-,-C(=O)-DG- 또는 -DG-C(=O)-이고 {여기서, Y는 NH, 또는 R5가 C1-6알킬인 NR5이거나, Y는 CH2, O, CH=CH 또는 OCH2이고; D는 질소, 탄소 또는 CH기이고; G는 수소 또는 C1-6알킬 (단, D가 질소 또는 CH기인 경우에 한함)이거나, G는 Rb1과 함께 기 W를 형성하고 [여기서, W는 (CR16R17)t(여기서, t는 2, 3 또는 4이고 R16및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임), 또는 (CR16R17)U-J(여기서, U는 0, 1, 2 또는 3이고 J는 산소, 황, CR16=CR17, CR16=N, =CR16O, =CR16S 또는 =CR16-NR17(단 U는 J가 산소 또는 황일 때 0이 아님)임)임]};
Rb1은 수소, 또는 G와 함께 상기 정의한 기 W를 형성하고;
X는 질소, 탄소 또는 CH이고;
＝는 X가 질소 또는 CH일 경우에는 단일 결합이고, X가 탄소일 경우에는 이중 결합이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
<화학식 i>
P1은 페닐, 비시클릭 아릴, C3-6시클로알킬, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
R1은 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6알칸오일, NO2, CF3, CN, SR9, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, CO2R10, CONR10R11, CONR10(CH2)cCO2R11, (CH2)cNR10R11, (CH2)cCONR10R11, (CH2)cNR10COR11, (CH2)cCO2C1-6알킬, CO2(CH2)cOR10, NR10R11, NR10CO2R11, NR10CONR10R11, CR10=NOR11, CNR10=NOR11이고 (여기서, 상기 R9, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고 c는 1 내지 4이고);
a는 0, 1, 2 또는 3이다.
<화학식 ii>
상기 식에서,
P2및 P3는 독립적으로 페닐, 비시클릭 아릴, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
A는 결합, O, n이 0 내지 2인 S(O)n, 카르보닐, CH2, 또는 R4가 수소 또는 C1-6알킬인 NR4이고;
R1및 R2는 독립적으로 화학식 i에서 R1에 대해 상기 정의한 바와 같고;
a 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 3이다.
단독 또는 또다른 기의 일부로서의 C1-6알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 용어 "할로겐"은 달리 명시하지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 기를 기술하기 위해 본원에서 사용한다. 부분 포화될 수 있는, P1, P2또는 P3로 표시되는 비시클릭 아릴 고리는 나프틸인 것이 바람직하다. 본원에서 사용되는 용어 "나프틸"은 달리 명시하지 않는 한 나프트-1-일 및 나프트-2-일 기 둘다를 나타낸다.
Ra화학식 i의 정의
P1이 C1-6시클로알킬일 경우, 바람직한 예는 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. P1이 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리일 경우, 적당한 예로는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리, 예컨대, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리미딜, 피라지닐 및 피리딜이 있다. P1이 비시클릭 헤테로시클릭 고리인 경우, 적당한 예로는 벤조융합된 고리, 예컨대, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐 및 벤조[1,3]디옥소릴이 있다. 상기 기재한 헤테로시클릭 및 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자, 또는 존재하는 경우 적당한 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 결합할 수 있다.
a가 1보다 큰 경우, 기 R1은 동일하거나 다를 수 있다. 바람직하게는, a는 0, 1 또는 2이다. 바람직한 R1기로는 할로겐 (특히 염소), C1-6알킬기 (특히 메틸), CN, CF3또는 C1-6알콕시기 (특히, 메톡시 또는 에톡시)가 있다.
Ra화학식 ii의 정의
P2및(또는) P3가 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리 또는 비시클릭 헤테로시클릭기인 경우, 적당한 예로는 상기 P1에 대해 기재된 것들이 있다. 바람직하게는, P2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴이다. 나프틸기에 대한 바람직한 치환 정렬은 1,4, 보다 바람직하게는 1,5, 다시 말해 기 A가 4 또는 5 위치 각각에 부착된 나프트-1-일기이다.
바람직하게는, P3는 페닐, 피리딜, 티에닐, 피라졸릴 또는 옥사졸릴이다.
a 및(또는) b가 2인 경우, 기 R1및(또는) R2각각은 동일하거나 다를 수 있다. 바람직한 R1및(또는) R2기로는 할로겐 (구체적으로는 염소), C1-6알킬기 (구체적으로는 메틸), CN, CF3또는 C1-6알콕시기 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시)가 있다.
A는 결합 또는 산소, 가장 바람직하게는 결합이다.
바람직하게는, L은 -Y-C(=O)-DG- 또는 -C(=O)-DG인데, 여기서 Y는 바람직하게는 NH 또는 CH2이고; D는 바람직하게는 질소이고; G는 바람직하게는 수소 원자이거나 Rb1과 함께 기 W, 바람직하게는 (CH2)2, (CH2)3또는 CH=CH, 가장 바람직하게는(CH2)2를 형성한다.
Rb1은 바람직하게는 수소이거나, G와 함께 상기 기재한 기 W를 형성한다.
X는 바람직하게는 질소 원자이고, m은 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1이다.
본 발명에 따른 구체적으로 바람직한 화합물은
(S)-(-)-N-[4-(옥타히드로피롤로[l,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-6-일]-3,4-디클로로벤즈아미드,
(S)-(-)-N-[4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-6-일]-3,4-디클로로벤즈아미드,
(S)-(-)-N-[4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-6-일]-3,4-디클로로벤즈아미드,
(S)-(-)-2,3-디히드로-l-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-일카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-6-[5-(5-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일아미노]-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린,
(S)-(-)-6-(2,3-디클로로벤조일아미노]-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일) 퀴놀린,
(S)-(-)-l-(2,3-디클로로벤조일)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1, 2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[4-(5-메틸옥사졸-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(5-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 트리플루오로아세테이트,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2,5-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-l-[5-(6-메틸피리딘-2-일)나프트-l-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1-(퀴놀린-4-일카르보닐)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-l-[5-(2-메틸옥사졸-5-일)나프트-l-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-l-[5-(3-메틸이속사졸-5-일)나프트-l-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-1-[5-(6-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-l-(4-클로로벤조일)-8-(옥타히드로피롤로[l,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[2-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-4-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-3-일)-티오펜-2-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-(5-클로로티오펜-2-카르보닐)-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[1-메틸-7-(2-메틸피리딘-6-일)인돌-3-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(5-메틸옥사졸-2-일)나프트-1-일아세틸]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-일아미노카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
또는 제약학상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물로는 실시예 E6-E9, E25-E72 및 E75-E80 (아래 표와 같음) 또는 제약학상 허용가능한 그의 염이 있다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 E23이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 제약학상 허용가능한 염이다.
이들로는 염산, 브롬산, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 산부가염이 있다.
화학식 I의 일부 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 기술을 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은
(a) L이 -C(=O)-DG- 또는 -DG-(C=O)-인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계;
<화학식 II>
Ra-L1
<화학식 III>
(상기 식에서, Ra, Rb1, X 및 m은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L1및 L2는 함께 반응하여 L 잔기를 형성할 수 있는 적당한 관능기를 포함함)
(b) L이 -Y-C(=O)-DG-인 경우 (여기서, D는 질소이고, Y는 NH임), 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시키는 단계;
<화학식 IV>
Ra-NC(=O)
(상기 식에서, Ra는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 그의 보호된 유도체임)
<화학식 V>
(상기 식에서, Rb1, X, m 및 G는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 그의 보호된 유도체임)
(c) L이 -Y-C(=O)-DG-인 경우 (여기서, D는 질소이고 Y는 NH 또는 NR5임), 하기 화학식 VI의 화합물을 적당한 우레아 형성제와 함께 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
<화학식 VI>
Ra-NH2또는 Ra-NR5H
(상기 식에서, Ra및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
(d) L이 -Y-C(=O)-DG-인 경우 (여기서, D는 질소이고 Y는 CH2또는 O임), 화학식 VII의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
<화학식 VII>
Ra-Y-(C=O)-L3
(상기 식에서, Ra는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L3는 적당한 이탈기임)
(e) L이 -Y-C(=O)-DG-인 경우 (여기서, D는 CH이고 Y는 NH임), 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계
<화학식 VI>
Ra-NH2
(상기 식에서, Ra는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
<화학식 VIII>
(상기 식에서, D, G, Rb1, X 및 m은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L3는 적당한 이탈기임)
를 포함하고, 그후에 임의로 임의의 보호기를 제거하고 제약학상 허용가능한 염을 형성시키는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에서, L1기와 L2기의 적합한 예로는, L1이 COLa이고 L2가 NH2인 경우와 L1이 NH2이고 L2가 COLa인 경우가 포함되며, 이 때 La는 적합한 이탈기이다.
적합하게는, L1과 L2중 하나는 활성 카르복실산 유도체, 예컨대 아실 클로라이드 또는 산 무수물이고, 다른 하나는 아민기이다. 화학식 II 및 화학식 III의 활성 화합물은 또한 상응하는 카르복실산을 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 디페닐포스포릴아지드와 같은 커플링제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, L1또는 L2는 COLa기 (식 중, La는 할로, 특히 클로로임)이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물은 통상적으로 알칼리 금속 수산화물, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 승온에서 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 함께 반응시킨다.
방법 (b)에서는, 반응을 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 편리하게 수행한다.
방법 (c)에서는, 우레아 형성제가 카르보닐 디이미다졸, 트리포스겐 또는 포스겐일 수 있고, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 승온에서 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
방법 (d)에서는, 이탈기 L3이 할로겐, 예를 들어 클로로기이고, 반응을 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 승온에서 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
방법 (e)에서는, 이탈기 L3이 할로겐, 예를 들어 클로로기이고, 반응을 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 주위 온도 또는 승온에서 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행할 수 있다.
화학식 II 내지 화학식 VIII의 중간체 화합물은 시판되는 것이고, 문헌의 방법에 따라 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
당업자라면 특정 반응성 치환기를 상기 절차 중 어느 동안에는 보호할 필요가 있다는 것을 잘 알것이다. 표준 보호 기술 및 탈보호 기술이 이용될 수 있다. 예를 들어, 1급 아민은 프탈이미드, 벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 유도체로서 보호할 수 있다. 이들 기는 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법으로 제거될 수 있다.
카르복실산기는 에스테르로서 보호할 수 있다. 알데히드기 또는 케톤기는 아세탈, 케탈, 티오아세탈 또는 티오케탈로서 보호할 수 있다. 탈보호는 표준 조건을 이용하여 달성할 수 있다.
세로토닌 수용체가 수많은 약리 효과와 관련이 있다는 것이 문헌[R.A. Glennon in "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neuroscience and Behavioural Reviews, 1990, 14, 35] 및 [L.O. Wilkinson and C.T. Dourish in"Serotonin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects" S. Peroutka Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991 P.147]에서 고찰되었다.
세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 수용체는 우울증, 계절성 정동 장애 및 기분변조증을 비롯한 기분 장애; 범불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박성 인격 장애 및 외상-후 스트레스 장애를 비롯한 불안 장애; 치매, 건망증 및 연령-관련 기억력 장애를 비롯한 기억력 장애; 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증을 비롯한 식이 장애; 일주기 리듬 장애를 비롯한 수면 장애; 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제-유도된 파킨슨증 및 지연성 운동장애와 같은 운동 장애 뿐만 아니라, 다른 정신과 질환을 포함하는, 수많은 약리 효과와 관련이 있어 왔다. 세로토닌 수용체 리간드는 구토 및 메스꺼움의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌으며, 또한 고락틴증과 같은 내분비 질환, 혈관 경련 (특히 뇌혈관 맥관계 혈관 경련), 소뇌성 운동 실조증 및 고혈압 뿐만 아니라, 운동성이 변하고 분비와 관련된 위장관 질환의 치료에 이용될 수 있다. 이들은 또한 성기능 장애 및 저체온증의 치료에도 이용될 수 있다.
5-HT1수용체에 대해 고도의 친화성을 갖는 리간드가 상기 증상들의 치료에서 치료 효과를 갖는다는 것은 잘 알려져 있다. 예를 들어, WO95/31988은 CNS (중추 신경계), 내분비 및 GI (위장) 질환을 치료하기 위한 5-HT1A수용체 길항제와 함께 5-HT1D수용체 길항제의 용도에 관한 것이고, 라스무쎈 (K. Rasmussen)의 문헌[Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1995) 30, 1]은 다양한 CNS 질환치료에 있어서 5-HT1A수용체 아고니스트 및 부분적 아고니스트의 용도를 기재하고 있으며, 트로우일라스 (P. Trouillas)의 문헌[Progress in Brain Research, C.I. de Zeeuw, P. Stara and J.Voogd, Eds. 1997, 144, 589] 및 마우라 (G. Maura)의 문헌[J. Neurochemistry, 1996, 66, 202]에서는 5-HT1A수용체에 대해 또는 5-HT1A및 5-HT1D수용체 둘다에 대해 선택적인 아고니스트 리간드를 투여하는 것이 인간 소뇌성 운동 실조증의 치료에 효과적이라고 제안한다.
본 발명은 또한 상기한 질병들의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기에 언급된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
특히, 본 발명은 우울증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 5-HT1A, 5-HT1B및 5HT1D수용체에 대한 친화도는 다음의 방사선 리간드 결합 분석법에 의해 측정할 수 있다. 5-HT1A수용체를 발현하는 HEK 293 세포 (4 ×107/㎖)를 Tris 완충액 중에서 균질화하여 1 ㎖ 분액으로 보관하였다. 5-HT1B수용체를 발현하는 CHO 세포 (4 ×107세포/㎖)를 Tris 완충액 중에서균질화하여 1.5 ㎖ 분액으로 보관하였다. 5-HT1D수용체를 발현하는 CHO 세포 (0.563 ×108/㎖)를 Tris 완충액 중에서 균질화하여 1 ㎖ 분액으로 보관하였다. 세포 현탁액 0.4 ㎖를 Tris Mg HCl 완충액 (pH 7.7) 중에서 5-HT1B/1D수용체의 경우 [3H]-5-HT (4 nM) 및 5-HT1A수용체의 경우 [3H]-8-OH DPAT (1 nM) 및 시험 약물을 37℃에서 45분간 인큐베이션하였다. 0.01 mM 5-HT를 사용하여 정의된 비특이적 결합과 함께 각 시험 약물을 10개의 농도 (0.01 mM 에서 최종 농도 0.3 nM까지)로 시험하였다. 전체 분석 부피는 0.5 ㎖였다. 패카드 필터메이트 (Packard Filtermate) (0.3% 폴리에틸렌이민으로 미리 적신 필터)를 사용하여 신속하게 여과시켜 인큐베이션을 정지시키고, 탑카운트 신틸레이션 카운팅 (Topcount scintillation counting)에 의해 방사능을 측정하였다. 반복 최소 자승 곡선 피팅 프로그램 (iterative least squares curve fitting programme)에 의해 얻은 IC50로부터 pKi 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물의 내인성 활성은 하기 방법에 따라 측정하였다. 인간 5-HT1A수용체를 안정하게 발현하는 HEK 293 세포막 및 인간 5-HT1 B수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포막을 HEPES/EDTA 완충액 중에서 균질화하고 1 ㎖ 분액으로 저장하고, 문헌 [Lazareno et al., Life Sci., 1993, 52, 449]에 기재된 방법을 약간 변형하여 본질적으로 [35S]GTPγS 결합법을 수행하였다. 106세포에서 얻은 막을MgCl2(3 mM), NaCl (100 mM), GDP (10 μM) 및 아스코르베이트 (0.2 mM)가 존재하는 20 mM HEPES 완충액 중에서 화합물의 존재 또는 부재하에 30℃에서 30분간 예비인큐베이션하였다. [35S]GTPγS 10 ㎕ (100 pM, 분석농도)를 첨가하여 반응을 개시한 후 30℃에서 30분간 추가로 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 막에 첨가하기 전에 비방사선 표지된 GTPγS (20 μM)을 사용하여 측정하였다. 와트만 (Whatman) GF/B급 필터에 신속하게 여과시켜 반응을 정지시킨 후 빙냉의 HEPES (20 mM)/MgCl2(3 mM) 완충액으로 5 ×1 ㎖ 세척하였다. 방사능은 액체 신틸레이션 분석기를 사용하여 측정하였다. 이하에서 상기 실험 방법을 [35S]GTPγS 기능 분석법으로 언급한다.
화학식 I의 화합물은 5-HT1A, 5-HT1 B및 5-HT1 D수용체에 대해 높은 친화도를 나타내었다. [35S]GTPγS 기능 분석법을 이용하여 화학식 I의 특정 화합물이 1.0 내지 0 (아고니트 5-HT에 의해 유발되는 최대 반응을 1로 정의하고, 0은 길항작용으로 정의함)의 규모로 한정한 내인성 효능에 있어 다양한 수준을 나타내었다. G 단백질 커플링된 수용체에 작용하는 약물의 내인성 활성을 나타내는 데에 어려움이 있다는 것은 당업계에서 인지되고 있다 [Hoyer and Boddeke, Trends in Pharmacological Sciences, July 1993, [Vol. 14] page 270-275]. 그러나, 본 발명자들은 본 기능 분석법에 따라 이들 리간드를 분류하고, 본 발명의 화합물이 생체내에서 유용한 항우울제일 것으로 생각한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 생체내에서 5-HT1A, 5-HT1 B및 5-HT1 D길항제 활성을 나타내고, 이러한 화합물은 신속하게 작용을 개시할 것으로 생각한다. 작용의 신속한 개시는 항우울제 화합물에 특히 유리하다. 여기에서, '작용의 신속한 개시'는 SSRI에 대표적인 트리시클릭 항우울제 및 부스피론의 경우 약 21일 이상의 기간인 것에 비해 본 발명의 화합물은 최초 투여후 7일 내에 치료 반응을 나타내는 것을 의미한다.
[35S]GTPγS 기능 분석법에서 내인성 활성 0.5 미만의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, 이것은 이들 화합물이 생체 내에서 보다 완전한 길항제일 것 같기 때문이다. WO 95/31988에 개시된 바와 같이 시냅스전 5-HT1A/1B/1D수용체의 동시 길항작용은 생체 내에서 5-HT의 분비를 증가시킬 것이고, 이는 5-HT 신경전달을 향상시킬 것이다.
당업자는 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 항우울제와 함께 유리하게 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 및 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 혼합물로 제조할 수 있으며, 적합하게는 주위 온도 및 대기압에서 제조할 수 있고, 경구, 비경구 또는 직장 투여에 보통 적합하며, 예를 들면, 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 주사 또는 주입용 용액 또는 현탁액 또는 좌제 형태일 수 있다. 경구 투여할 수있는 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여형태일 수 있으며, 통상의 부형제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 타정 윤활제, 붕해제 및 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 관행에서 잘 알려진 방법에 따라 피복할 수 있다.
경구 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭서 형태일 수 있거나 또는 사용하기 전에 물이나 기타 적합한 베히클로 재구성할 수 있는 건조 제품 형태일 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예를 들면, 현탁제, 유화제, 비수성 베히클(식용유를 포함할 수 있음), 보존제 및 경우에 따라 통상의 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 및 멸균 베히클을 이용하여 유체 단위 투여형을 제조한다. 사용된 베히클 및 농도에 따라 화합물을 베히클에 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 용액을 제조할 때는, 화합물을 주입을 위해 용해시키고, 적합한 바이알 또는 앰플내로 충전하기 전에 필터 멸균시키고, 밀봉할 수 있다. 유리하게는, 국부 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 애쥬번트를 베히클에 용해시킨다. 용해도를 증가시키기 위해, 바이알에 충전시키고, 물을 진공하에서 제거한 후 조성물을 냉동시킬 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 베히클에 용해시키는 대신에 베히클에 현탁시키는 것을 제외하고는 용액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조하며, 멸균은 여과에 의해 이룩할 수 없다. 화합물을 멸균 베히클에 현탁시키기 전에 에틸렌 산화물에 노출시켜 멸균할 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일 분포를 촉진시킨다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
언급한 질병의 치료에 사용된 화합물의 투여량은 질환의 중증도, 환자의 체중 및 기타 유사한 인자에 따라 통상의 방식에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로, 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 더욱 적합하게는 1.0 내지 200 mg일 수 있고, 이러한 단위 투여량은 하루에 1회 이상, 예를 들면 하루에 2 또는 3회 투여할 수 있다. 이러한 치료 요법을 수주 또는 수개월 동안 연장할 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
제조예 1
(S)-(-)-6-니트로-4-(옥타히드로피롤로[1,2-α]피라진-2-일)퀴놀린(D1)
톨루엔중의 4-클로로-6-니트로퀴놀린(문헌[J. Org. Chem. 1944,9,302]참조)(750 mg, 3.69 mmole)의 교반 용액을 (S)-(-)-옥타히드로피롤로[1,2-α]피라진(문헌[J. Med. Chem., 1993,36,2311]참조)(500 mg, 3.97 mmole)로 처리하고, 환류 온도에서 48 시간동안 가열한 후 냉각시키고, 농축하여 진공중에서 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 19:1)에 의해 표제 화합물을 황색 오일(620 mg, 56%)로 수득했다.
제조예 2
(S)-(-)-6-아미노-4-(옥타히드로피롤로[1,2-α]피라진-2-일)퀴놀린(D2)
에탄올(36 ml) 및 물(18 ml)중의 (S)-(-)-6-니트로-4-(옥타히드로피롤로[1,2-α]피라진-2-일)퀴놀린(D1, 600 mg, 2.01 mmole)의 교반 용액을 철 가루(0.72 g, 12.9 mmole) 및 NH4Cl(86 mg, 1.6 mmole)로 처리하고, 환류 온도에서 4 시간동안 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여액을 농축하여 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 DCM(50 ml)중에 용해시키고, 물로 세척했다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과시키고, 농축하여 진공중에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 결정형 고형분(300 mg, 56%)로 수득했다.
제조예 3
1-벤질-5-니트로인돌린(D3)
아세톤(500 ml)중의 5-니트로인돌린(50 g, 0.30 mole)의 교반 용액에 무수 K2CO3(55.3 g, 0.40 mole)를 가한 후 45 분간 벤질 브롬화물(42 ml, 0.35 mole)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반했다. 추가량의 벤질 브롬화물(10.0 ml, 0.08 mole) 및 K2CO3(12.0 g, 0.09 mole)을 가하고, 혼합물을환류 온도에서 3일간 가열했다. 냉각시킬 때, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시켜 흑적색 오일을 얻었다. 헥산으로 연마하여 표제 화합물을 오렌지색 결정형 고형분(79.0 g, 100%)로 제공했다.
제조예 4
5-아미노-1-벤질인돌린 (D4)
MeOH (400 mL) 중의 1-벤질-5-니트로인돌린 (D3, 20.0 g, 0.08 mol), 염화주석(II) (60.0 g, 0.32 mol) 및 진한 HCl (40 mL)의 혼합물을 16 시간 동안 환류하며 가열하였다. 냉각시키면서 혼합물을 진공하에 증발시켜, 적색 오일이 되었으며, DCM과 물 사이에 분배시키고, 40% NaOH 용액으로 염기성화시키고, 불용성 주석 잔류물을 여과하여 제거하였다. 여액을 DCM (2x)으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 진한 녹색 오일로 얻었다 (10.5 g, 60%).
제조예 5
디에틸(1-벤질인돌린-5-일아미노)메틸렌말로네이트 (D5)
디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (9.45 mL, 0.05 mol)를 톨루엔 (500 mL) 중의 5-아미노-1-벤질인돌린 (D4, 10.5 g, 0.05 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을1.5 시간 동안 아르곤하에 환류하며 가열하였다. 냉각시키면서, 용매를 진공하에 제거하여 갈색 오일을 얻었다 (19.6 g). 헥산:EtOAc (70:30)으로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색 결정질 고체로 얻었다 (14.3 g, 77%).
제조예 6
에틸 1-벤질-8-클로로-2,3-디히드로피롤로[2,3-g]퀴놀린-7-일카르복실레이트 (D6)
옥시염화인 (40 mL) 중의 디에틸 (1-벤질인돌린-5-일아미노)메틸렌말로네이트 (D5, 10.0 g, 25.3 mmol)를 2.5 시간 동안 아르곤하에 환류하며 가열시켰다. 냉각시키면서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류 오일을 염기성이 될 때까지 10% Na2CO3수용액으로 처리하였다. DCM으로 추출하여 적색 검을 얻고, 헥산:EtOAc (70:30)으로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 노란색 결정질 고체로 얻었다 (6.3 g, 68%).
제조예 7
(S)-(-)-에틸 1-벤질-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린-7-일카르복실레이트 (D7)
DMF (60 mL) 중의 에틸 1-벤질-8-클로로-2,3-디히드로피롤로[2,3-g]퀴놀린-7-일카르복실레이트 (D6, 4.0 g, 10.9 mmol) 및 (S)-(-)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (J.Med. Chem., 1993, 36, 2311) (6.0 g, 47.6 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40 시간 동안 아르곤하에 90 ℃에서 가열하였다. 냉각시키면서, DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc:MeOH (19:1)로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 짙은 오렌지색 결정질 고체로 얻었다 (4.5 g, 90%).
제조예 8
(S)-(-)-1-벤질-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린-7-일카르복실산 (D8)
EtOH (36 mL) 중의 (S)-(-)-에틸 1-벤질-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린-7-일카르복실레이트 (D7, 1.8 g, 4.1 mmol)을 물 (7 mL) 중의 NaOH (0.35 g, 8.8 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하며 가열하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 2M HCl 용액으로 pH 7이 되도록 처리하였다. 물을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 노란색 고체 (1.7 g, 100%)로 얻었다.
제조예 9
(S)-(-)-1-벤질-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D9)
다우썸 (Dowtherm) A (200 mL) 중의 (S)-(-)-1-벤질-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린-7-일카르복실산 (D8, 1.7 g, 4.0 mmol)을 30 분 동안 환류하며 가열하였다. 냉각시키면서, 혼합물을 헥산 (600 mL)에 붓고, 2M HCl 용액 (3×)으로 추출하였다. 산성 추출물을 합하고, K2CO3로 염기성화시킨 후 EtOAC (3×)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로 얻었다 (1.4 g, 90%).
제조예 10
(S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10)
EtOH (100 mL) 및 2M HCl 용액 (4 mL) 중의 (S)-(-)-1-벤질-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D9, 1.4 g, 3.6 mmol)을 32 시간 동안 실온에서 50 psi에서 목탄 상의 10% 팔라듐으로 수소화시켰다. 이후, 혼합물을 카이젤거 (kieselguhr)를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 10% Na2CO3수용액 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (0.66 g, 62%).
제조예 11
5-카르복시나프트-1-일보론산 (D11)
아르곤하에 -60 ℃에서 무수 THF (1000 mL) 중의 5-브로모-1-나프토산 (Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, 7, 2957)(22.3 g, 0.089 mol)의 교반된 용액을 15 분 동안 헥산 (125 mL, 0.20 mol) 중의 1.6M n-부틸리튬으로 적가 처리하였다. 첫번째 당량을 첨가할때 초기 갈색 용액이 베이지색 침전물로 얻어졌고, 두번째 당량을 첨가하여 재용해시켰다. 생성된 용액을 40 분 동안 -60 ℃에서 교반한 후, 트리이소프로필보레이트 (51 mL, 0.22 mol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 -60 ℃에서 교반하고, 점차적으로 -10 ℃로 가온시켰다. NH4Cl 포화 수용액 (300 mL)을 첨가한 후, 물 (400 mL)을 첨가하고 5M HCl 용액 (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켜 약 1000 mL의 부피가 되게 한 후, 40%NaOH 수용액을 첨가하여 염기성화시키고, EtOAc로 세척하였다. 수용액을 과량의 5M HCl 용액에 첨가하고, 침전되는 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜, 1-나프토산과 함께 약 50%의 표제 화합물을 함유한 백색 고체 (9.67 g)를 얻었다.
제조예 12
2,6-디메틸-4-요오도피리딘 (D12)
2-부타논 (250 ml) 중의 4-클로로-2,6-디메틸피리딘 (Chem. Abs. 1952, 45, 4541) (2.6 g, 18 mmol)의 교반한 용액을 요오드화나트륨 (17.6 g, 120 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 (3.4 g, 18 mmol)로 처리하고, 혼합물을 아르곤하에서 72 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 (200 ml)로 처리하여 EtOAc로 추출하였다. 추출액을 티오황산나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고상물로 수득하였으며, 이것을 아세톤으로부터 백색 고상물로서 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다 (3.44 g, 69%).
제조예 13
5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1-나프토산 (D13)
1,2-디메톡시에탄 (60 ml), 및 Na2CO3(2.27 g, 21.4 mmol)을 포함하는 물 (15 ml) 중의 2,6-디메틸-4-요오도피리딘 (D12, 1.66 g, 7.1 mmol) 및 5-카르복시나프트-1-일보론산 (D11, 1.54 g, 7.1 mmol)의 교반한 현탁액을 아르곤으로 20 분동안 플러쉬하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (0.41 g, 0.36 mmol)을 가하고, 혼합물을 아르곤하에서 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 1,2-디메톡시에탄을 진공하에 제거하고, 잔류물을 2M NaOH 용액으로 희석시키고, EtOAc로 세척하였다. 진한 HCl을 사용하여 수성상을 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 세척한 후 K2CO3를 사용하여 pH 5로 조정하고, DCM (3×)으로 추출하였다. DCM 추출액을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고상물로 수득하였다 (1.38 g, 70%).
제조예 14
5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1-나프토일 클로라이드 (D14)
DCM (10 ml) 중의 5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-1-나프토산 (D13, 200 mg, 0.72 mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (0.13 ml, 1.49 mmol)로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고상물로 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조예 15
5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-일 이소시아네이트 (D15)
DCM (10 ml) 중의 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-1-나프토산 (D13, 250 mg, 0.91 mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (0.16 ml, 1.81 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (20 ml)에 재용해시키고, 빙냉시킨 NaHCO3포화 수용액 (10 ml)과 함께 빠르게 흔들어 주었다. 유기상이 즉시 분리되었으며, 이것을 5℃에서 물 (10 ml) 중의 소듐 아지드 (111 mg, 1.71 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (22 mg)의 교반한 용액에 가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 물 (10 ml)로 희석시켜 DCM 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실온에서 진공하에 조심스럽게 대략 10 ml의 부피로 농축시켰다. 이어서, 이 용액을 톨루엔 (10 ml)으로 처리하고, 아르곤하에서 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이소시아네이트 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
제조예 16
5-(5-메틸피리딘-2-일)-1-나프토산 (D16)
제조예 13과 유사한 방법을 이용하여, 2-요오도-5-메틸피리딘 및 5-카르복시나프트-1-일보론산 (D11)으로부터 표제 화합물을 베이지색 고상물로 수득하였다 (64%).
제조예 17
5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토산 (D17)
제조예 13과 유사한 방법을 이용하여, 2-브로모-6-메틸피리딘 및 5-카르복시나프트-1-일보론산 (D11)으로부터 표제 화합물을 베이지색 고상물로 수득하였다(46%).
제조예 18
4-브로모-N-프로파르길-1-나프틸카르복스아미드 (D18)
DCM (180 ml) 중의 4-브로모-1-나프토산 (J. Chem. Soc. 1958, 1426) (3.30 g, 13 mmol)의 교반한 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (3.4 ml, 39 mmol)로 처리하였다. 5 시간 후, 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 잔류물을 DCM (120 ml)에 용해시킨 후, DCM (50 ml) 중의 프로파르길아민 (0.83 g, 15 mmol) 및 트리에틸아민 (2 ml, 15 mmol)의 용액으로 30 분 동안 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 2 M HCl 용액 (50 ml), 20% K2CO3수용액 (2×50 ml) 및 염수 (50 ml)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 Et2O/n-헥산 중에 분쇄시켜 표제 화합물을 크림색 분말로 수득하였다 (2.62 g, 70%).
제조예 19
1-브로모-4-(5-메틸옥사졸-2-일)나프탈렌 (D19)
빙초산 (40 ml) 중의 4-브로모-N-프로파르길-1-나프틸카르복스아미드 (D18, 2.60 g, 9.0 mmol) 및 아세트산수은 (0.02 g, 0.06 mmol)의 교반한 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc (100 ml)에 용해시키고, 20% K2CO3수용액 (2×25 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (25 ml)로 순차적으로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 DCM을 용출액으로 하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 크림색 분말로 수득하였다. (2.03 g, 78%).
제조예 20
1-시아노-4-(5-메틸옥사졸-2-일)나프탈렌 (D20)
1-브로모-4-(5-메틸옥사졸-2-일)나프탈렌 (D19, 2.00 g, 6.9 mmol), 시안화구리(I) (1.11 g, 12.4 mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (20 ml)을 아르곤하에서 3 시간 동안 160℃에서 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 물 (200 ml) 및 EtOAc (150 ml)에 붓고, 얻어진 현탁액에 KCN (2.00 g, 30 mmol)을 가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2×50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 Et2O/n-헥산 중에 분쇄하여 표제 화합물을 옅은 담황색 고상물로 수득하였다 (1.24 g, 76%).
제조예 21
4-(5-메틸옥사졸-2-일)-1-나프토산 (D21)
1-시아노-4-(5-메틸옥사졸-2-일)나프탈렌 (D20, 1.00 g, 4.0 mmole), KOH (2.24 g, 40.0 mmole), PrOH (70 ㎖) 및 물 (10 ㎖)을 환류 상태에서 48 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc (50 ㎖)와 물 (70 ㎖) 사이에서 분배하였다. 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 수성상을 분리하고 EtOAc (25 ㎖)로 세척하고 5M 염산 용액으로 pH 1로 산성화하였다. 침전물을 회수하여 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.64 g, 59 %).
1H NMR (250MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 13.46 (s, 1H), 9.39 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
제조예 22
5-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-1-나프토산 (D22)
제조예 13과 유사한 방법을 사용하여 4-브로모-2,5-디메틸피리딘 및 5-카르보닐나프트-1-일보론산 (D11)으로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (47 %).
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ(ppm): 13.3 (br s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
제조예 23
5-(3-메틸피리딘-2-일)-1-나프토산 (D23)
제조예 13과 유사한 방법을 사용하여 2-브로모-3-메틸피리딘 및 5-카르복시나프트-1-일보론산 (D11)으로부터 베이지색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (46 %).
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ(ppm): 8.92 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.55-7.40 (m, 4H), 2.00 (s, 3H). 산 프로톤은 관찰안됨.
제조예 24
5-브로모-N-프로파르길-1-나프틸카르복사미드 (D24)
제조예 18과 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-1-나프토산 (Bull, Soc. Chim. Fr., 1968,7, 2957)로부터 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (5.48 g, 70 %).
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.35 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 2.31 (t, 1H).
제조예 25
1-브로모-5-(5-메틸옥사졸-2-일)나프탈렌 (D25)
제조예 19와 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-N-프로파르길-1-나프틸카르복사미드 (D24, 5.45 g, 18.9 mmole)로부터 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다 (2.80 g, 50 %).
1H NMR (250MHz; CDCl3) δ(ppm): 9.30 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
제조예 26
디에틸 5-(2-메틸옥사졸-2-일)-1-나프틸 말로네이트 (D26)
교반된 건조 디옥산 (100 ㎖) 중의 디에틸말로네이트 (3.42 g, 21.4 mmole)의 용액을 수소화나트륨 (0.86 g, 60 % 오일 중 분산액)으로 조금씩 처리하였다. 15 분 후, 구리(Ⅰ) 브로마이드 (3.07 g, 21.4 mmole) 및 1-브로모-5-(5-메틸옥사졸-2-일)나프탈렌 (D25, 3.09 g, 10.7 mmole)을 연속적으로 가하였다. 이어서, 혼합물을 8 시간 동안 아르곤 하에서 환류 상태에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트(규조토)를 통해 여과하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)에 용해시키고, 2M 염산 용액 (2 ×30 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM-MeOH (0 내지 2 % MeOH 구배전개)로 전개)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (1.07 g, 43 %).
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ(ppm): 9.28 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.26-4.07 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 1.17 (t, 6H).
제조예 27
5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1-나프틸아세트산 (D27)
디에틸 5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1-나프틸 말로네이트 (D26, 1.70 g, 4.6 mmole), 빙초산 (10 ㎖) 및 진한 염산 (10 ㎖)을 환류 상태에서 7 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 물 (25 ㎖)로 분쇄하여 고체를 여과 제거하고 진공에서 건조시켜 연한 회색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.90 g, 73 %).
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ (ppm): 9.06 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.58-7.40 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). 산 프로톤은 관찰안됨.
제조예 28
에틸 5-브로모-1-나프토에이트 (D28)
교반된 EtOH (150 ㎖) 중의 5-브로모-1-나프토산(Bull. Soc. Chim. Fr., 1968,7, 2957) (10.0 g, 0.040 mmole)의 현탁액을 진한 황산(7 ㎖)으로 처리하고, 환류 상태에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시 EtOH를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 10 % 탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 추가의 EtOAc로 수성상을 추출하고, 유기상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (10.14 g, 91 %).
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.88 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.20 (dd,1H), 7.84 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.48 (q, 2H), 1.46 (t, 3H).
제조예 29
에틸 5-아세틸-1-나프토에이트 (D29)
교반된 건조 1,4-디옥산 중의 에틸 5-브로모-1-나프토에이트 (D28, 8.98 g, 32.2 mmole) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (13.9 g, 38.5 mmole)의 용액을 20 분 동안 아르곤으로 버블링시켜 탈기하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 아르곤 하에서 환류 상태에서 가열하였다. 냉각시 2M 염산 용액 (20 ㎖) 및 물 (50 ㎖)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하고, 규조토를 통해 여과하여 촉매 잔류물을 제거하였다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축 건조하여 연한 황색 결정성 고체를 수득하고, 파괴하여, 60-80 석유로 철저히 세척하여 주석 잔류물을 제거한 다음, 여과 제거하고, 진공 하 건조시켜 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (5.31 g, 68 %).
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.10 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.47 (t, 3H). MS: m/z (MH) = 243.
제조예 30
에틸 5-브로모아세틸-1-나프토에이트 (D30)
교반된 DCM (80 ㎖) 및 MeOH (40 ㎖)의 혼합물 중의 에틸 5-아세틸-1-나프토에이트 (D29, 4.80 g, 17.2 m㏖)의 용액을 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (7.38 g, 18.9 m㏖)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축 건조하여 오렌지색-갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (5.52 g, 100 %).
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.16 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 1.47 (s, 3H).
제조예 31
에틸 5-아미노아세틸-1-나프토에이트 히드로클로라이드 (D31)
에틸 5-브로모아세틸-1-나프토에이트 (D30, 3.50 g, 10.9 m㏖)를 DCM (40 ㎖)에 용해시키고, 얼음조에서 약 5 ℃로 냉각시켰다. 이 용액을 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.20 g, 0.54 m㏖) 및 물 (8 ㎖)중의 나트륨 아자이드 (1.06 g, 16.3 m㏖)의 용액으로 처리하고, 실온으로 가온하면서 격렬하게 3 시간 동안 교반하였다. 물 (30 ㎖)을 가하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 약 20 ㎖ 부피로 주의하여 농축하였다. EtOH (40 ㎖)을 가하고, (남은 DCM를 제거하기 위해) 혼합물을 진공에서 약 40 ㎖로 농축시켰다. 이 용액을 EtOH (200 ㎖)로 희석시키고 진한 염산 (5 ㎖)으로 처리하고 실온에서 목탄 상 10 % 팔라듐상에서 수소화시키고 48 시간 동안 가압하였다. 그 후 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 진공에서 농축 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.26 g, 71 %).
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ(ppm): 8.98 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.45 (br s, 3H), 8.32 (dd, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.44 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
MS: m/z (MH) = 258.
제조예 32
에틸 5-아세트아미도아세틸-1-나프토에이트 (D32)
에틸 5-아미노아세틸-1-나프토에이트 히드로클로라이드 (D31, 2.26 g, 7.70 m㏖)를 DCM (60 ㎖)중에서 교반하면서 현탁시키고 트리에틸아민 (1.2 ㎖, 8.50 m㏖) 및 아세트산 무수물 (0.86 g, 8.5 m㏖)로 처리하였다. 18 시간 후 혼합물을 진공에서 농축 건조시키고 잔류물을 EtOAc와 10 % 탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc로 전개함)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.73 g, 60 %).
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.17 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 6.57 (br s, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.49 (q, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
MS: m/z (MH) = 300.
제조예 33
에틸-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-나프토에이트 (D33)
에틸 5-아세트아미도아세틸-1-나프토에이트 (D33, 1.71 g, 5.72 m㏖)를 폴리인산 (약 48 g)으로 처리하고 생성된 점성 혼합물을 아르곤하에서 교반하면서 가열하였다. 140 ℃에 도달하였을 때 혼합물을 부분적으로 냉각시키고, 교반하면서 얼음 조각 (약 50 ㎖)이 든 비이커에 쏟아 부었다. 물 (50 ㎖)을 가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축 건조시켜 연한 황색 고체(1H NMR에 의해 표제 화합물 및 5-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-나프토산의 혼합물로 분석됨)를 얻었다.
제조예 34
5-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-나프토산 (D34)
에틸 5-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-나프토에이트 (D33, 5.72 m㏖)를 EtOH (30 ㎖) 및 2M NaOH 용액 (30 ㎖)의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시키고, 환류 상태에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 부분적으로 냉각시키고 EtOH를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 세척하고, 수성층을 진산 염산으로 pH 1로 산성화시켰다. 그 후 이를 EtOAc (3×200 ㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축 건조시켜 연한 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.19 g, 2 단계에 걸쳐 82 %).
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ (ppm): 8.89 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 2.56 (s, 3H). 산 프로톤은 관찰안됨.
MS: m/z (M-H) = 252.
제조예 35
에틸 5-(3-메틸이속사졸-5-일)-1-나프토에이트 (D35)
교반된 건조 1,4-디옥산 중의 에틸 5-브로모-1-나프토에이트 (D28, 2.59 g, 9.3 m㏖) 및 3-메틸-5-(트리부틸스타닐)이속사졸 (Tetrahedron, 1991,47, 5111)을 20 분 동안 아르곤으로 버블링하여 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드를 가하고, 혼합물을 환류 상태에서 아르곤하에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 1,4-디옥산을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축 건조시켜 오렌지색/갈색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (60-80 석유:Et2O (2:1)로 전개함)로 정제하여 크림색의 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (857 ㎎, 33 %).
1H NMR (250MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.03 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.50 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
MS: m/z (MH) = 282.
제조예 36
5-(3-메틸이속사졸-5-일)-1-나프토산 (D36)
표제 화합물은 5-(3-메틸이속사졸-5-일)-1-나프토산 에틸 (D35, 815 mg, 2.90 mmole)로부터 제조예 34와 동일한 방법을 사용하여 백색 고체로서 제조했다 (638 mg, 87 %).
1H NMR (250MHz, d6DMSO) δ(ppm): 13.38 (br s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). MS: m/z (M-H) = 252.
제조예 37
(S)-(-)-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D37)
MeOH (15 ml) 중의 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a] 피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 588 mg, 2 mmole)의 용액을 PdCl2(354 mg, 2 mmol) 및 Et3N (280 ml, 2 mmole)로 처리하고 15 시간 동안 환류 상태로 가열했다. 이 현탁액을 키젤구어(Kieselguhr)를 통해 여과하고 MeOH로 철저히 세척했다. 한데 합한 메탄올상을 K2C03를 써서 pH 10로 맞추고 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 진공 상태에서 농축 건조하여 갈색 고체를 얻었다 (150 mg, 26 %).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.68 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 3H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 3H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 1H). MS: m/z (MH) = 293.
제조예 38
염화 5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토일 (D38)
DCM (20 ml) 중의 5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토산 (D17, 180 mg, 0.68 mmole) 현탁액을 염화 옥살릴 (0.15 ml, 1.8 mmole)로 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 진공 상태에서 농축건조하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었으며, 이를 직접 다음 단계에서 사용했다.
제조예 39
7-브로모-3-트리플루오로아세틸인돌 (D39)
DMF (8 ml) 중의 7-브로모인돌 (2.0 g, 10.2 mmole)의 교반된 빙냉 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.74 ml, 12.2 mmole)을 적가식으로 처리했다. 이 용액을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후 NaHCO3포화 수용액 중에 부었다. 백색 고체로서 침전된 표제 생성물을 여과해 내고, 물로 세척하고 50 ℃ 진공 오븐에서 건조하였다 (2.88 g, 96 %).
MS: m/z (M-H) = 290, 292.
제조예 40
7-브로모인돌-3-카르복실산 (D40)
7-브로모-3-트리플루오로아세틸인돌 (D39, 2.88 g, 9.8 mmole)을 20 % NaOH 수용액 (30 ml)에 용해시키고 1 시간 동안 환류 온도에서 가열한 후 냉각시키고, 물 (30 ml)로 희석하고 EtOAc (40 ml)로 세척했다. 수상을 분리하고 5 M HCl 수용액을 써서 pH 1로 산성화했다. 백색 고체로서 침전된 표제 생성물을 여과해 내어 물로 세척하고 진공 건조했다 (2.10 g, 89 %).
MS: m/z (M-H) = 238, 240.
제조예 41
7-브로모-1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸 (D41)
아세톤 (100 ml) 중의 7-브로모인돌-3-카르복실산 (D40, 2.0 g, 8.3 mmole)의 용액을 K2CO3(2.4 g, 17.5 mmole) 및 MeI (1.1 ml, 17.5 mmole)로 처리하고 아르곤 분위기하에서 40 시간 동안 50 ℃에서 가열했다. 그 다음 혼합물을 냉각하고 고체를 여과해 내어 아세톤으로 세척했다. 여액을 진공 상태에서 농축건조하고 잔류물을 DCM에 용해하고 재여과하고 여액을 진공 상태에서 농축건조함으로써, 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다 (1.95 g, 87%).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.16 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). MS: m/z (MH) = 268, 270.
제조예 42
1-메틸-7-(6-메틸피리딘-2-일)인돌-3-카르복실산 메틸 (D42)
무수 톨루엔 (10 ml) 중의 7-브로모-1-메틸인돌-3-카르복실산 메틸 (D41, 500 mg, 1.87 mmole)의 교반된 용액을 헥사메틸이주석 (730 mg, 2.24 mmole)으로 처리하고 20 분 동안 아르곤으로 버블링하여 탈기시켰다. Pd(PPh3)을 첨가하고 이 혼합물을 18 시간 동안 아르곤 하에의 110 ℃에서 가열했다. 그 다음 혼합물을 냉각하고 키젤구어를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 여액을 진공 상태에서 농축하여 인돌릴 주석 화합물 중간체를 연한 황색 오일로서 얻었다. 이 오일을 무수 DMF (5 ml) 중에 교반하면서 용해하고 CuI (35 mg, 0.19 mmole) 및 무수 DMF (5 ml) 중의 2-브로모-6-메틸피리딘 (449 mg, 2.61 mmole) 용액으로 처리하고 아르곤으로 버블링하여 탈기시켰다. Pd(PPh3)2Cl2을 첨가하고 이 혼합물을 18 시간 동안 아르곤하의 110 ℃에서 가열했다. 혼합물을 부분적으로 냉각하고 DMF를 진공 상태에서 제거했다. 잔류물을 Et2O로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (159 mg, 30 %).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.25 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.37-7.18 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). MS: m/z (MH) = 281.
실시예 1
(S)-(-)-N-[4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-6-일]-3,4-디클로로벤즈아미드 (E1)
DCM 중의 (S)-(-)-6-아미노-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린 (D2, 70 mg, 0.26 mmole)의 용액을 염화 디클로로벤조일 (113 mg, 0.54 mmole) 및 DMAP (1 mg, 8 mmole)으로 처리했다. 15 시간 후에 이 용액을 DCM으로 희석하고 NaHCO3포화 수용액으로 세척했다. 유기상을 건조하고 (MgS04), 여과하고 진공 상태에서 농축건조했다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 93 : 7)를 통해 표제 화합물을 백색 유리로서 얻고 이를 아세톤 중에 용해하고, 건조 에테르성 HCl로 처리하고 농축건조하여, 히드로클로라이드염을 백색 분말 (60 mg, 52 %)로서 얻었다.
1H NMR (유리 염기) (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.68 (br. d, 1H), 3.61 (br. d, 1H), 3.12-3.00 (m, 3H), 2.72 (t, 1H), 2.56 (td, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H). MS: m/z (MH) = 441.
실시예 2
(S)-(-)-1-[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E2)
DCM (4 ml) 중의 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 100 mg, 0.34 mmole)의 용액을 피리딘 (0.5 ml), 염화 3,4-디클로로벤조일 (161 mg, 0.77 mmole) 및 DMAP (1.5 mg, 12 mmole)로 처리하고 아르곤 하의 환류 온도에서 가열했다. 17 시간 후에, 이 용액을 냉각하고 5 % 시트르산 용액으로 세척했다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과하여 진공 상태에서 농축건조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 19 : 1)를 통해 표제 화합물 (44 mg, 28 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.85-8.75 (br. s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.17 (br. s, 2H), 3.64 (br. s, 2H), 3.40-3.27 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.71 (br. s, 2H), 2.32 (br. d, 1H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.49 (br. s, 1H). MS: m/z (MH) =467.
실시예 3
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-일카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E3)
표제 화합물을 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일) 피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 100 mg, 0.34 mmole) 및 염화 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프토일 (D14, 150 mg, 0.51 mmole)로부터 실시예 2와 유사한 방법을 사용하여 크림색 고체로서 제조했다 (31 mg, 16 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 3.97-3.69 (br. m, 3H), 3.46-3.22 (br. m, 3H), 3.19-3.10 (br. m, 2H), 2.81-2.76 (br. m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.62-2.46 (br. m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.00-1.87 (br. m, 2H), 1.84-1.76 (br. m, 1H), 1.58-1.50 (br. m, 1H). MS: m/z (MH) = 554.
실시예 4
(S)-(-)-6-[5-(5-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일아미노]-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린 (E4)
DCM (3 ml) 중의 (S)-(-)-6-아미노-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일) 퀴놀린 (D2, 85 μmole), 5-(5-메틸피리딘-2-일)나프토산 (D16, 255 pmole) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (255 μmole)의 용액을 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (255 μmole)로 처리하고 48 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 이 용액을 고상 양이온 교환 (SCX) 카트리지를 통과시키고 MeOH로 세척했다. MeOH 중의 2M NH3로 용출한 후 진공 상태에서 증발시켜 표제 화합물을 연한 갈색 유리로서 얻었다 (46 %).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, H), 6.89 (d, 1H), 3.78 (br. d, 1H), 3.69 (br. d, 1H), 3.22-3.05 (br. m, 3H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.51-2.43 (br. m, 1H), 2.26 (q, 1H), 1.99-1.70 (br. m, 3H), 1.50 (m, 1H).
MS: m/z (MH) = 514.
실시예 5
(S)-(-)-6-(2,3-디클로로벤조일아미노]-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린 (E5)
표제 화합물을 (S)-(-)-6-아미노-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일) 퀴놀린(D2, 85 μmole) 및 2,3-디클로로벤조산 (255 μmole)으로부터 실시예 4와 유사한 방법을 사용하여 황색 유리로서 얻었다 (67 %).
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.74 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.74 (br. d, 1H), 3.66 (br. d, 1H), 3.19-3.02 (m, 3 H), 2.72 (t, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.44-2.33 (br. m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.95-1.74 (br. m, 3H), 1.48 (m, 1H). MS: m/z (MH) = 441, 442, 443, 444.
실시예 6 내지 9의 화합물은 실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 10
(S)-(-)-1-(2,3-디클로로벤조일)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(E10)
표제 화합물은 실시예 4와 유사한 절차를 이용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(D10, 85 μmol) 및 2,3-디클로로벤조산(255 μmol)으로부터 황색 유리(51%)로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.93 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.05-3.65 (br. m, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.24-3.11 (br. m, 2H), 2.74 (br. t, 2H), 2.52 (br. s, 1H), 2.30 (q, 1H), 1.98-1.74 (m, 5H), 1.60-1.48 (br. m, 1H). MS: m/z (MH) = 467,468,469,470.
실시예 11
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[4-(5-메톡시옥사졸-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(E11)
표제 화합물은 실시예 4와 유사한 절차를 이용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(D10, 85 μmol) 및 4-(5-메틸옥사졸-2-일)-1-나프토산(D21, 255 μmol)으로부터 갈색 유리(47%)로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ(ppm): 9.39 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.56 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.90-3.67 (br. m, 3H), 3.26 (t, 2H), 3.19-3.09 (br. m, 2H), 2.80 (br. t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (br. m, 1H), 2.001.87 (br. m, 3H), 1.60-1.48 (br. m, 1H). MS: m/z (MH) = 530.
실시예 12
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(5-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 트리플루오로아세테이트(E12)
표제 화합물은 실시예 4와 유사한 절차를 이용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(D10, 85 μmol) 및 5-(5-메틸피리딘-2-일)-1-나프토산(D16, 255 μmol)으로부터 제조하였다. 이 화합물을 역상 HPLC로 더 정제하고, 엷은 갈색 유리의 트리플루오로아세테이트 염(20%)으로 단리하였다.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (br. d, 1H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (d, H), 4.23 (br. d, 1H), 4.10-3.65 (br. m, 10 H), 3.43 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.51-2.43 (br. m, 1H), 2.35-2.18 (br. m, 3H). MS: m/z (MH) = 540.
실시예 13
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2,5-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(E13)
표제 화합물은 실시예 4와 유사한 절차를 이용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(D10, 85 μmol) 및 5-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-1-나프토산(D22, 255 μmol)으로부터 엷은 갈색유리(35%)로 얻었다. MS: m/z (MH) = 554.
실시예 14
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(6-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(E14)
표제 화합물은 실시예 4와 유사한 절차를 이용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(D10, 85 μmol) 및 5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-니프토산(D17, 255 μmol)으로부터 황색 유리(46%)로 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9.07 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.66-7.49 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 3.873.76 (br. m, 3H), 3.37-3.19 (br. m, 4H), 3.00-2.87 (br. m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (q, 1H), 2.08-1.83 (br. m, 3H), 1.71-1.60 (br. m, 1H). MS: m/z (MH) = 540.
실시예 15
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(3-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(E15)
표제 화합물은 실시예 4와 유사한 절차를 이용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(D10, 85 μmol) 및 5-(3-메틸피리딘-2-일)-1-나프토산(D23, 255 μmol)으로부터 엷은 황색 유리(64%)로 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ(ppm): 9.09 (s, 1H), 8.65-8.60 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74-7.59 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.90-3.71 (br. m, 3H), 3.32-3.13 (br. m, 5H), 2.87-2.73 (br. m, 2H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.08-1.83 (br. m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.71-1.60 (br. m, 1H). MS: m/z (MH) = 540.
실시예 16
(S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1-(퀴놀린-4-일카르보닐)피롤로[2,3-g]퀴놀린(E16)
표제 화합물은 실시예 4와 유사한 절차를 이용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(D10, 85 μmol) 및 4-퀴놀린 카르복실산(255 μmol)으로부터 황색 유리(72%)로 제조하였다. MS: m/z (MH) = 450.
실시예 17
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2-메틸옥사졸-5-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린(E17)
표제 화합물을, 실시예 4와 유사한 수순을 사용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 85 μmol) 및 5-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-나프톤산 (D34, 255 μmol)으로부터 황색 유리 (36%)로서 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9.08 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.85-3.67 (br. m, 3H), 3.25 (t, 2H), 3.21-3.11 (br. m, 2H), 2.79 (br. t, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.98-1.75 (br. m, 3H), 1.60-1.45 (br. m, 1H). MS: m/z (MH) = 530.
<실시예 18>
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(3-메틸이속사졸-5-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E18)
표제 화합물을, 실시예 4와 유사한 수순을 사용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 85 μmol) 및 5-(3-메틸이속사졸-5-일)-1-나프톤산 (D36, 255 μmol)으로부터 황색 유리 (26%)로서 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.06 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.90-3.69 (br. m, 3H), 3.35-3.15 (br. m, 4H), 2.79 (br. m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.02-1.80 (br. m, 3H), 1.71-1.55 (br. m, 1H). MS: m/z (MH) = 530.
<실시예 19>
(S)-(-)-1-[5-(6-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E19)
아르곤 분위기하에서 무수 DMF (15 ml) 중의 (S)-(-)-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D37, 150 mg, 510 μmol)의 교반 용액을 NaH (18 mg, 0.77 mmol)로 처리하여 30 분 동안 실온으로 가온하였다. 무수 DMF (5 ml)중의 5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-나프토일 클로라이드 (D38, 190 mg, 0.77 mmol)의 용액을 첨가하고, 20 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 용액을 EtOAc와 포화 NaHCO3수용액 사이에서 분할하였다. 유기상을 포화 NaHCO3수용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 건조물로 농축하였다. DCM에 이어서 DCM/메탄올 9:1로 용리시켜 실리카겔 크로마토그래피한 후에 생성물을 황색 검 (15 mg, 5%)으로서 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 9.37 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78-7.57 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.49-3.24 (m, 5H), 3.07 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 4H). MS: m/z (MH) = 430.
<실시예 20>
(S)-(-)-1-[4-클로로벤조일)-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E20)
무수 DMF (15 ml)중의 (S)-(-)-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D37, 150 mg, 510 μmol)의 교반 용액을 DMAP 및 4-클로로벤조일 클로라이드 (0.38 mmol)로 처리하였다. 18 시간 후에 이 용액을 DCM과 포화 NaHCO3수용액 사이에서 분할하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 건조물로 농축하였다. DCM에 이어서 DCM/메탄올 19:1로 용리시켜 실리카겔 크로마토그래피한 후에 생성물을 황색 검 (19 mg, 21%)으로서 얻었다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.54 (m, 1H). MS: m/z (MH) = 430.
<실시예 21>
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[2-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-4-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E21)
표제 화합물을, 실시예 4와 유사한 수순을 사용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 170 μmol) 및 2-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-4-카르복실산 (250 μmol)으로부터 황색 유리 (52%)로서 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.90 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.18-4.06 (br. t, 2H), 3.78-3.63 (br. m, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.20-3.05 (br. m, 3H), 2.70-2.78 (br. t, 2H), 2.50-2.60 (br. m, 1H), 1.79-1.97 (br. m, 4H), 1.45-1.57 (br. m, 1H). MS: m/z (MH) = 568.
<실시예 22>
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-3-일]-티오펜-2-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E22)
표제 화합물을, 실시예 4와 유사한 수순을 사용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 170 μmol) 및 5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-3-일)티오펜-2-카르복실산 (250 μmol)으로부터 황색 유리 (80%)로서 제조하였다.
1H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.64 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.69-3.57 (br. m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.20-3.02 (m, 3H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.50-2.40 (br. m, 1H), 2.25-2.21 (br. m, 1H), 1.92-1.76 (br. m, 3H), 1.44-1.55 (m, 1H). MS: m/z (MH) = 553.
<실시예 23>
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-클로로티오펜-2-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E23)
표제 화합물을, 실시예 4와 유사한 수순을 사용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 170 μmol) 및 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (250 μmol)으로부터 황색 유리 (66%)로서 제조하였다.
<실시예 24>
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[1-메틸-7-(2-메틸피리딘-6-일]인돌-2-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E24)
아르곤 하에서 무수 톨루엔 (5 ㎖) 중의 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 교반 용액(D10, 45 ㎎, 0.15mmole)을 무수 톨루엔 (5 ㎖) 중의 메틸 1-메틸-7-(6-메틸피리딘-2-일)인돌-3-카르복실레이트 용액 (D42, 54 ㎎, 0.19 mmole)으로 처리하였다. 주사기를 통해 AlMe3(0.15 ㎖, 0.29 mmole)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에서 18시간 동안 환류상태로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 실리카 셉 팩 (5 g) 상에 직접 붓고, 이를 5 % MeOH/DCM으로 용리하였다. 생성물을 함유한 분획을 모으고, 진공에서 농축하여 건조시키고 잔류물을 15 % MEOH/DCM으로 용리하는 제조용 tlc로 추가 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (20 ㎎, 24 %).
하기 실시예 25 내지 72은 상기 실시예 4에서 기재한 것과 유사한 절차를 사용하여 동시에 제조하였다.
실시예 73
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(5-메틸옥사졸-2-일)나프트-1-일아세틸]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E73)
실시예 4와 유사한 절차를 사용하여 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 85 μmole) 및 5-(5-메틸옥사졸-2-일)나프트-1-일아세트산 (D27, 255 μmmole)으로부터 표제 화합물을 연갈색유리질으로서 제조하였다 (70 %).
실시예 74
(S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-일아미노카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (E74)
DCM (10 ㎖) 중의 (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 (D10, 100 ㎎, 340 μmole)을 DCM (10 ㎖) 중의 5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프틸-1-일 이소시아네이트 (D15, 0.38 mmole) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 16시간 동안 환류 상태로 가열한 후에, 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 이를 DCM:MeOH (93:7)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻었다 (80 ㎎, 41 %).
하기 실시예 75 내지 80은 상기 실시예 E74에 기재한 것과 유사한 절차를 사용하여 동시에 제조하였다.
실시예 4에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, D7 내지 D10에 기재된 방법에 따라 (R)-(+)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (J. Med. Chem., 1993, 36, 2311)으로부터 제조한 (R)-(+)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린과 카르복실산을 커플링함으로써 실시예 23, 29, 33 및 35의 (R)-에난티오머를 제조하였다.
약리 데이타
본 발명의 화합물의 친화성을 상기한 바와 같이 방사능표지된 결합 분석법을 사용하여 측정하였다.
5-HT1A, 5-HT1B및 5-HT1D수용체 결합
모든 실시예의 pKi값은 5-HT1A, 5-HT1B및 5-HT1D수용체에서 7.5 보다 컸다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Ra는 하기 화학식 i 또는 ii로부터 선택되고;
    L은 -Y-C(=O)-DG-,-C(=O)-DG- 또는 -DG-C(=O)-이고 {여기서, Y는 NH, 또는 R5가 C1-6알킬인 NR5이거나, Y는 CH2, O, CH=CH 또는 OCH2이고; D는 질소, 탄소 또는 CH기이고; G는 수소 또는 C1-6알킬 (단, D가 질소 또는 CH기인 경우에 한함)이거나, G는 Rb1과 함께 기 W를 형성하고 [여기서, W는 (CR16R17)t(여기서, t는 2, 3 또는 4이고 R16및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임), 또는 (CR16R17)U-J(여기서, U는 0, 1, 2 또는 3이고 J는 산소, 황, CR16=CR17, CR16=N, =CR16O, =CR16S 또는 =CR16-NR17(단 U는 J가 산소 또는 황일 때 0이 아님)임)임]};
    Rb1은 수소, 또는 G와 함께 상기 정의한 기 W를 형성하고;
    X는 질소, 탄소 또는 CH이고;
    ＝는 X가 질소 또는 CH일 경우에는 단일 결합이고, X가 탄소일 경우에는 이중 결합이고;
    m은 1, 2 또는 3이다.
    <화학식 i>
    P1은 페닐, 비시클릭 아릴, C3-6시클로알킬, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
    R1은 할로겐, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 히드록시 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알콕시 C1-6알콕시, C1-6알칸오일, NO2, CF3, CN, SR9, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, CO2R10, CONR10R11, CONR10(CH2)cCO2R11, (CH2)cNR10R11, (CH2)cCONR10R11, (CH2)cNR10COR11, (CH2)cCO2C1-6알킬, CO2(CH2)cOR10, NR10R11, NR10CO2R11,NR10CONR10R11, CR10=NOR11, CNR10=NOR11이고 (여기서, 상기 R9, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고 c는 1 내지 4이고);
    a는 0, 1, 2 또는 3이다.
    <화학식 ii>
    상기 식에서,
    P2및 P3는 독립적으로 페닐, 비시클릭 아릴, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리, 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로시클릭 고리이고;
    A는 결합, O, n이 0 내지 2인 S(O)n, 카르보닐, CH2, 또는 R4가 수소 또는 C1-6알킬인 NR4이고;
    R1및 R2는 독립적으로 화학식 i에서 R1에 대해 상기 정의한 바와 같고;
    a 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 질소 원자이고 m이 1인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L의 정의에서 기 D는 질소이고, G는 수소이거나 Rb1과 함께 추가 기(CH2)2를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 화학식 i의 기이고 P1이 페닐, 나프틸, 퀴놀릴, 피리딜 또는 티에닐기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 화학식 ii의 기이고, P2가 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐 또는 푸릴기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    (S)-(-)-N-[4-(옥타히드로피롤로[l,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-6-일]-3,4-디클로로벤즈아미드,
    (S)-(-)-N-[4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-6-일]-3,4-디클로로벤즈아미드,
    (S)-(-)-N-[4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린-6-일]-3,4-디클로로벤즈아미드,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-l-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-일카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-6-[5-(5-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일아미노]-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)퀴놀린,
    (S)-(-)-6-(2,3-디클로로벤조일아미노]-4-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일) 퀴놀린,
    (S)-(-)-l-(2,3-디클로로벤조일)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1, 2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-[4-(5-메틸옥사졸-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(5-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린 트리플루오로아세테이트,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2,5-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-l-[5-(6-메틸피리딘-2-일)나프트-l-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-1-(퀴놀린-4-일카르보닐)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-l-[5-(2-메틸옥사졸-5-일)나프트-l-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-l-[5-(3-메틸이속사졸-5-일)나프트-l-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-1-[5-(6-메틸피리딘-2-일)나프트-1-오일]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-l-(4-클로로벤조일)-8-(옥타히드로피롤로[l,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-[2-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸피라졸-4-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸-3-일)-티오펜-2-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-(5-클로로티오펜-2-카르보닐)-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-[1-메틸-7-(2-메틸피리딘-6-일)인돌-3-카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(5-메틸옥사졸-2-일)나프트-1-일아세틸]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    (S)-(-)-2,3-디히드로-1-[5-(2,6-디메틸피리딘-4-일)나프트-1-일아미노카르보닐]-8-(옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)피롤로[2,3-g]퀴놀린,
    또는 그의 제약학적 염인 화합물.
  7. (a) L이 -C(=O)-DG- 또는 -DG-(C=O)-인 경우, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계;
    <화학식 II>
    Ra-L1
    <화학식 III>
    (상기 식에서, Ra, Rb1, X 및 m은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L1및 L2는 함께 반응하여 L 잔기를 형성할 수 있는 적당한 관능기를 포함함)
    (b) L이 -Y-C(=O)-DG-인 경우 (여기서, D는 질소이고, Y는 NH임), 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시키는 단계;
    <화학식 IV>
    Ra-NC(=O)
    (상기 식에서, Ra는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 그의 보호된 유도체임)
    <화학식 V>
    (상기 식에서, Rb1, X, m 및 G는 화학식 I에서 정의한 바와 같거나 그의 보호된 유도체임)
    (c) L이 -Y-C(=O)-DG-인 경우 (여기서, D는 질소이고 Y는 NH 또는 NR5임), 하기 화학식 VI의 화합물을 적당한 우레아 형성제와 함께 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 VI>
    Ra-NH2또는 Ra-NR5H
    (상기 식에서, Ra및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
    (d) L이 -Y-C(=O)-DG-인 경우 (여기서, D는 질소이고 Y는 CH2또는 O임), 화학식 VII의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    <화학식 VII>
    Ra-Y-(C=O)-L3
    (상기 식에서, Ra는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L3는 적당한 이탈기임)
    (e) L이 -Y-C(=O)-DG-인 경우 (여기서, D는 CH이고 Y는 NH임), 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 VI>
    Ra-NH2
    (상기 식에서, Ra는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
    <화학식 VIII>
    (상기 식에서, D, G, Rb1, X 및 m은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L3는 적당한 이탈기임)
    를 포함하고, 그후에 임의로 임의의 보호기를 제거하고 제약학상 허용가능한 염을 형성시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 한 항에 따른 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
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