JPH08500580A - ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼拮抗薬用縮合インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｐは、キノリンまたはイソキノリン残基、あるいは、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員の芳香族複素環を表し；Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびＲ^llは、独立して、水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、またはＲ¹⁰およびＲ^llは、一緒になって結合を形成するか、またはＲ²およびＲ¹⁰もしくはＲ³およびＲ^llは、一緒になってＣ_2-6アルキレン鎖を形成し；Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＯＲ¹²であり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ^９およびＲ¹²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ¹²またはハロゲンであり、ここで、Ｒ¹²は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；ｎは、２または３であり；基Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである］で示される化合物またはその塩は、５ＨＴ_2c／５ＨＴ_2Bレセプター拮抗薬であり、不安などのＣＮＳ障害の治療に有用なものである。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ_2Cおよび５ＨＴ_2B拮抗薬用縮合インドール誘導体 本発明は、薬理活性を有する化合物、その製造方法、それを含有する組成物お よび哺乳動物の治療におけるその使用に関する。 ピー・フルジンスキー（Ｐ．Fludzinski）ら、ジャーナル・オブ・メディシナ ル・ケミストリー（Ｊ．Ｍed.Ｃhem.）、１９８６、２９、２４１５−２４１８ には、ラットの胃底セロトニンレセプターに対して選択性を示すＮ−（１，２− ジメチル−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−（３−トリフル オロメチルフェニル）尿素が開示されている。 ＷＯ ９２／０５１７０には、５ＨＴ_1Cレセプター拮抗活性を有すると記述さ れているある種の尿素誘導体が開示されている。５ＨＴ_1Cレセプターは、最近、 ５ＨＴ_2Cレセプターとして再分類された［ピー・ハーティグ（Ｐ．Ｈartig）ら 、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ（Trends inPharmacolog ical Sciences）（ＴＩＰＳ）１９９３］。 今、構造的に異なる分類の化合物が見いだされ、該化合物は、５ＨＴ_2Cレセプ ター拮抗活性を有することが判明した。本発明のある種の化合物は、５ＨＴ_2Bレ セプター拮抗活性も示し、５ＨＴ_2Bレセプターは、従来、該底レセプターとして 知られていた［ピー・ハーティグら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サ イエンシズ（ＴＩＰＳ）１９９３］。５ＨＴ_2C／５ＨＴ_2Bレセプター拮抗薬は、 ＣＮＳ障害、例えば、不安、欝病、強迫障害、片頭痛、食欲不振、アルツハイマ ー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンお よびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用による禁断症状、精神分裂病、ならびに、 水頭症などの脊椎外傷および／または頭部外傷に関連する障害の治療に有用なも のであると思われる。 したがって、本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｐは、キノリンまたはイソキノリン残基、あるいは、窒素、酸素または硫黄か ら選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員の芳香族複素環を 表し； Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素もしくはＣ_1-6アルキルてある か、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、一緒になって結合を形成するか、またはＲ²およ びＲ¹⁰もしくはＲ³およびＲ¹¹は、一緒になってＣ_2-6アルキレン鎖を形成し； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＯＲ¹²であり、ここ で、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ¹²またはハロゲンであり、ここで、Ｒ¹²は 、水素またはＣ_1-6アルキルであり； ｎは、２または３であり；基Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、水素またはＣ_1-6 アルキルである］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。 Ｃ_1-6アルキル部分は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、好ましく は、メチル、エチル、ｎ−およびiso−プロピルなどのＣ_1-3アルキルである。 好適なＲ⁴およびＲ⁷のハロゲンとしては、クロロおよびブロモが挙げられる。 好適なＲ¹は、水素、または、メチル、エチルもしくはプロピルなどのＣ_1-6ア ルキルである。好ましくは、Ｒ¹は、メチルまたはエチルである。 好適には、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素もしくはＣ_1-6アル キルであるか、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、一緒になって結合を形成するか、また はＲ²およびＲ¹⁰もしくはＲ³およびＲ¹¹は、一緒になってＣ_2-6アルキレン鎖を 形成する。好ましくは、Ｒ²は、水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ³は、 水素である。 インドリン構造において、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、好ましくは、水素である。最も 好ましくは、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、インドール構造が得られるように結合を形成す る。 好適には、Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＯＲ¹²で あり、ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルで ある。好ましくは、Ｒ⁴は、水素またはメチルである。 好適には、Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁵は、水 素である。 好適には、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ¹²またはハロゲンであり、ここ で、Ｒ¹²は、水素またはＣ_1-6アルキルである。基Ｒ⁷は、インドールまたはイン ドリン環のフェニル部分において空いている位置、すなわち、インドールまたは インドリン環の４位、６位または７位に結合することができる。好ましくは、Ｒ⁷ は、水素である。 好適には、Ｐは、キノリンもしくはイソキノリン残基、または窒素、酸素もし くは硫黄から選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員の芳香 族複素環を表す。環Ｐが５員芳香族複素環である場合、好適な基としては、例え ば、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルが 挙げられる。環Ｐが６員芳香族複素環である場合、好適な基としては、例えば、 ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルが挙げられる。Ｐがキノリンまたはイソ キノリン残基である場合、尿素部分は、環のいずれかの位置、好ましくは４位に 結合することができる。 好適には、Ｐは、４−キノリンまたは３−ピリジル基である。 尿素部分は、環Ｐの炭素原子または利用可能な窒素原子に結合することができ 、好ましくは、炭素原子に結合する。 好適には、基−（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_n−は、各々がＣ_1-6アルキルによって置換され ていてもよいエチレンまたはプロピレン基を形成する。基−（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_n− は、インドールまたはインドリン環の４位または６位に結合することができ、好 ましくは、６位に結合する。好ましくは、基−（ＣＲ¹³Ｒ¹⁴）_n−は、エチレン である。 式(Ｉ)で示される特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： ５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール、 ６−メチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール、 ５，７−ジメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール、 １−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］ インドール、 ６−メチル−３−（４−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール、 ６−メチル−３−（２−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール、 ５−メチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール、 ５−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール、 ５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３，６，７−テトラヒ ドロピロロ［２，３−ｆ］インドール、 ５−エチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール、 ５−ｎ−プロピル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール、 ５，６−ジメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ ［２，３−ｆ］インドール、 ６，７−ジメチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［３，２−ｅ］インドール、 １−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ− ピロロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボキシアミド、 ３−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ− ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−６−カルボキシアミド、 ６−メチル−３−（２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジ ヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール、 ６−メチル−３−（５−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ピロ ロ［３，２−ｅ］インドール、 ６−メチル−３−（３−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ ［３，２−ｅ］インドール、 ５−メチル−１−（２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジ ヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール、 ６，８−ジメチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［３，２−ｅ］インドール、 ６−メチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３，７，８−テトラヒ ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール、 ５−メチル−１−（２−ピラジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ ［２，３−ｆ］インドール、 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソチアゾリルカル バモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール、 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソチアゾリルカル バモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］インドール、 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（５−キノリルカルバモイル）−１Ｈ− ピロロ［２，３−ｆ］インドール、 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソオキサゾリルカ ル バモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］インドール、 Ｎ−（５−イソキノリル）−５−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３− ｆ］インドール−１−カルボキシアミド、 Ｎ−（６−キノリル）−５ メチル−２，３−ジヒドローピロロ［２，３−ｆ ］インドール−１−カルボキシアミド； またはその医薬的に許容される塩。 式(Ｉ)で示される化合物は、酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リ ン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およ びメタンスルホン酸などの慣用の医薬的に許容される酸との酸付加塩を形成する ことができる。 式(Ｉ)で示される化合物は、Ｎ−オキシドまたは水和物などの溶媒和物からも 形成され、本発明は、これらの形態にまで及ぶ。本明細書で記載する場合、「式 (Ｉ)で示される化合物」なる用語は、これらの形態も含むと解される。 Ｒ¹（インドールにおける）および／またはＲ⁵が水素である場合、あるいは、 Ｒ⁴がヒドロキシまたはＮＲ⁸Ｒ⁹であり、かつ、Ｒ⁸およびＲ⁹のうちの少なくと も１つが水素である場合、式(Ｉ)で示される化合物は、１種以上の形態で互変異 性体的に存在してもよい。本発明は、これらおよび別の互変異性体形およびその 混合物にまで及ぶ。 式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、鏡像異性体を含む立体異性体形で存在す ることもでき、本発明は、これらの立体異性体形の各々、およびラセミ化合物を 含むその混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体形は、常法によりお互いに分離さ れるか、あるいは、立体特異的または不斉合成によって、所定の異性体を得るこ ともできる。 本発明は、 (ａ)式(ＩＩ)： で示される化合物を式(ＩＩＩ)： ［式中、ＡおよびＲ⁶は、結合した場合に基−ＮＲ^5'ＣＯを形成するのに必要な 、適切な官能基を含有し、ここで、Ｒ^5'は、式(Ｉ)における定義と同じＲ⁵また はＲ⁵に転換可能な基であり、ｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、基Ｒ¹’ 、Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^10'、Ｒ^11'、Ｒ^13'、Ｒ^14'、Ｒ^4'、Ｒ^5'およびＲ^7'は、各々、 式(Ｉ)における定義と同じ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴およ びＲ⁷、またはそれ転換可能な基である］ で示される化合物とカップリングさせ、次いで、所望により、適切な順序で、Ｒ^1' 、Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^10'、Ｒ^11'、Ｒ^13'、Ｒ^14'、Ｒ^4'、Ｒ^5'およびＲ^7'がＲ¹、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷以外である場合、各々 、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷に転換させ、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷を相互変換させ、そ の医薬的に許容される塩を形成するか；あるいは (ｂ)式(ＩＶ)： ［式中、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^7'、Ｒ^13'およびＲ^14'は、式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)にお ける定義と同じであり、ｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ＣおよびＤは 、 式(ＩＩＩ)における定義と同じＲ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^10'およびＲ^11'によって置 換されているインドールまたはインドリン環を形成させるのに必要な適切な官能 基を含有する］ で示される化合物を環化させ、次いで、所望により、適切な順序で、Ｒ^1'、Ｒ^2' 、Ｒ^3'、Ｒ^10'、Ｒ^11'、Ｒ^13'、Ｒ^14'、Ｒ^4'、Ｒ^5'およびＲ^7'がＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷以外である場合、各々、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷に転換させ、Ｒ¹、Ｒ²、 Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷を相互変換させ、その医薬的 に許容される塩を形成することを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物またはその 医薬的に許容される塩の製造方法を提供するものでもある。 基ＡおよびＲ⁶の好適な例としては、 (ｉ) Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｒ⁶が−Ｈであるか、 (ii) Ａが−ＮＲ^5'ＣＯＬであり、Ｒ⁶が−Ｈであるか、 (iii) Ａが−ＮＨ^R5'であり、Ｒ⁶がＣＯＬであるか、または (iv) Ａがハロゲンであり、Ｒ⁶が−ＣＯＮＨＲ^5'である場合が挙げられる。 ここで、Ｒ^5'は、前記定義と同じであり、Ｌは、離脱基である。好適な離脱基Ｌ の例としては、イミダゾール、クロロもしくはブロモなどのハロゲン、または所 望により例えばハロゲンで置換されていてもよいフェノキシもしくはフェニルチ オが挙げられる。 Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｒ⁶がＨである場合、反応は、好適には、室温で、 ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行われる。 Ａが−ＮＲ^5'ＣＯＬであり、Ｒ⁶がＨである場合、あるいは、Ａが−ＮＨＲ^5' であり、Ｒ⁶がＣＯＬである場合、反応は、好適には、室温でジクロロメタンな どの不活性溶媒中、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下、または、 室温または高温でジメチルホルムアミド中で行われる。 Ａがハロゲンであり、Ｒ⁶がＣＯＮＨＲ^5'である場合、反応は、好適には、高 温でトルエンなどの不活性溶媒中、所望により塩基の存在下で行われる。 インドール（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、結合である）を製造するための式(ＩＶ)で示 される化合物の環化は、コンプリヘンシブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー （Ｃomprehensive Ｈeterocyclic Ｃhemistry）１９８４、４、３１３およびそ れに続く頁またはジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ． Ｈet.Ｃhem.)、１９８８、２５、第１頁およびそれに続く頁などの標準的な方法 を使用して行われる。 より重要な経路の例としては、ライムグルバー（Ｌeimgruber）合成法、フィ ッシャー合成法、ジャップ−クリンゲマン（Ｊapp−Ｋlingemann）反応、マデル ング反応およびノルドランダー合成法が挙げられる。 インドールの製造における基ＣおよびＤの例としては、 (ｖ) ＣがＮＯ₂であり、ＤがＣＨ＝ＣＨ−ＮＺ₂であり、ここで、Ｚは、各々 独立して、Ｃ_1-6アルキルであるか、または、一緒になってＣ_2-7アルキレンを表 すか； (vi) ＣがＮＲ^1'−Ｎ＝Ｃ(Ｒ^2')−ＣＨ₂Ｒ^3'であり、ＤがＨであるか； (vii) ＣがＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｘ）−ＣＨ₂Ｒ^3'であり、ＤがＨであり、こ こで、Ｘは、Ｃ_1-6アルキルであるか； (viii) ＣがＮＲ^1'ＣＯＲ^2'であり、ＤがＣＨ₂Ｒ^3'であるか； (ix) ＣがＮＨＣＨ₂ＣＲ^3'(ＯＲ)₂であり、ＤがＨであり、ここで、Ｒは、Ｃ_1-6 アルキル基である場合が挙げられる。 インドリンは、前記(vi)〜(ix)によって製造されたインドールを、例えば、Ｎ ａＣＮＢＨ₃で還元させることによって製造してもよい。 反応(ｖ)(ライムグルバー合成法)では、式(ＩＶ)で示される化合物は、２−メ チルニトロフェニル尿素から、加熱しつつジアルキルホルムアミドＯＨＣＮＺ₂ のジアルキルアセタールで処理することにより製造され、式(ＩＶ)で示される生 成物は、所望により加圧下で、パラジウムおよび木炭などの好適な触媒で水素添 加させることによって環化されて、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｒ³＝Ｈである式(Ｉ)で示される 化合物が得られる。 反応(vi)(フィッシャー合成法)では、式(ＩＶ)で示される化合物は、ヒドラジ ノフェニル尿素から、適切なケトンＲ^2'ＣＯＣＨ₂Ｒ^3'と一緒に、脱水によっ て、好ましくは、加熱によって製造され、式(ＩＶ)で示される生成物は、塩酸ま たは硫酸などの酸触媒と一緒に加熱することによって環化された。 反応(vii)(ジャップ−クリンゲマン合成法)では、式(ＩＶ)で示される化合物 は、ジアゾ化し、次いで、溶媒として水性アルコール中、塩基性条件下、例えば ＣＨ₃ＣＯＣＨ(ＣＯ₂Ｘ)−ＣＨ₂Ｒ^3'（ここで、Ｘは、Ｃ_1-6アルキルである）で 処理することによって、アミノフェニル尿素から製造される。 次いで、式(ＩＶ)で示される生成物は、前記フィッシャー合成法におけると同 様に環化させる。 反応(viii)（マデルング合成法）では、所望により加熱しつつ、不活性溶媒中 、式(ＩＶ)で示される化合物を塩基で環化させる。 反応(ix)（ノルドランダー合成法）では、無水トリフルオロ酢酸／トリフルオ ロ酢酸の混合物中で加熱することによって、式(ＩＶ)で示される化合物を環化さ せる。 Ｄが水素である場合、いずれかまたは両方のインドール異性体は、環化工程の 間に形成されると思われる。 各々、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷アルキル基に転換される基Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^4'お よびＲ^7'の好適な例としては、慣用的に導入されるアシル基が挙げられ、例えば 、不活性溶媒中でホウ水素化ナトリウムを使用し、次いで、不活性溶媒中で加水 分解させるなどの慣用の還元反応によって対応するアルキル基に転換される。水 素置換基は、加水分解および脱カルボキシル化によって水素に転換されるアルコ キシカルボニル基から得られる。Ｒ⁴がヒドロキシである場合、それは、例えば 、水素添加によって除去されるベンジルとして式(ＩＩ)で示される化合物におい て保護されるのが好ましい。 Ｒ¹に転換可能な基Ｒ^1'の好適な例としては、アルコキシカルボニルなどの典 型的なＮ−保護基、特に、慣用条件を使用してＲ¹水素に転換されるｔ−ブチル オキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルおよびパラ−メ トキシベンジルが挙げられる。 Ｒ⁵に転換可能な基Ｒ^5'の好適な例としては、慣用条件を使用してＲ⁵水素に転 換されるアルコキシカルボニルおよびベンジルまたはパラーメトキシベンジルが 挙げられる。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷の相互変換は、 慣用の方法によって行われる。 例えば、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵が水素である場合、 不活性溶媒中、１モル当量のハロゲン化Ｃ_1-6アルキルおよび１モル当量の好適 な塩基を使用して、慣用のアルキル化によって、Ｒ⁵の位置でＣ_1-6アルキル基を 導入することが可能である。Ｒ¹Ｃ_1-6アルキル基は、例えば、ハロゲン化Ｃ_1-6 アルキルおよびハロゲン化ナトリウムなどの塩基を使用して慣用のアルキル化に よって、あるいは、Ｃ_1-6アシルの還元によって導入することもできる。 Ｒ⁴ハロおよびＲ⁷ハロは、慣用条件を使用して、各々、環Ｐまたはインドール ／インドリン環の選択的ハロゲン化によって導入される。 相互変換される必要のないＲ¹〜Ｒ¹²水素を保護することが必要であると思われ る。 保護、特に、Ｒ^1'水素の保護は、前記カップリング反応(ａ)および環形成反応 (ｂ)の間にも必要である。 好適な保護基ならびにそれらの結合および除去方法は、有機化学の分野で慣用 的であり、例えば、グリーン・ティ・ダブリュ(Ｇreene Ｔ．Ｗ．)「プロテクテ ィヴ・グループズ・ィン・オーガニック・シンセシス」（‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’）、ニューヨーク、ウイリィ（１９８
１）に開示されている 方法である。 しかしながら、式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)で示される化合物を一緒にカップリン グさせる前または式(ＩＶ)で示される化合物を環化させる前に基Ｒ¹〜Ｒ¹²を導 入し、相互変換することか好ましい。 置換インドールである式(Ｉ)で示される化合物およびその好適な誘導体は、慣 用方法、例えば、酢酸中でＮａＣＮＢＨ₃による還元および不活性溶媒中でＭｎ Ｏ₂を使用する酸化によって、対応するインドリンに転換させることができ、逆 もまた同じである。 ＡがＮＨＲ^5'である式(ＩＩ)で示される化合物は、公知の化合物であるか、ま たは、公知の化合物と同様に製造することができる［例えば、ＷＯ ９２／０５ １７０を参照］。 Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式(ＩＩ)で示される化合物は、 ｉ) Ａがアミノである式(ＩＩ)で示される化合物を、不活性溶媒中、過剰の 塩基の存在下、ホスゲンまたはホスゲンと同等の物で処理することによって、 ii) Ａがアシルアジド（すなわち、ＣＯＮ₃）である式(ＩＩ)で示される化合 物を、ニトレンを介して、慣用条件［エル・エス・トリフォノヴ(Ｌ．Ｓ．Ｔrif onov)ら、ヘルベチカ・シミカ・アクタ（Ｈelv.Ｃhem.Ａcta)、１９８７、７０ 、２６２を参照］を使用して熱転位により処理することによって、 iii) ＡがＣＯＮＨ₂である式(ＩＩ)で示される化合物を、慣用条件を使用し てニトレン中間体を介して処理することによって製造される。 Ａが−ＮＲ^5'ＣＯＬである式(ＩＩ)で示される化合物は、不活性溶媒中、低温 で、所望より１当量のトリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ａが−ＮＨＲ^5'で ある式(ＩＩ)で示される化合物をホスゲンまたはホスゲンと同等の物と反応させ ることによって製造される。 式(ＩＩＩ)で示される化合物は、 (ａ)式(Ｖ)： ［式中、Ｑは、ＣＲ¹³Ｒ¹⁴Ｌ、ＣＲ¹³ＯまたはＣＯ₂Ｒであり、ここで、Ｌは、 離脱基であり、Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、式(Ｉ)における定義と同じであり、ｍは、１ または２であり、Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^7'、Ｒ^10'、Ｒ^11'、Ｒ^13'およびＲ^14'は 、前記式(ＩＩＩ)における定義と同じであり、Ｒ^6'は、式(ＩＩＩ)における定義 と同じ基Ｒ⁶であり、Ｒは、アリールまたはＣ_1-6アルキル基である］ で示される化合物の環化、次いで、所望によりアミンへの還元によって、または 、 (ｂ)式(ＶＩ)： ［式中、Ｒ^6'、Ｒ^7'、Ｒ^13'、Ｒ^14'およびｎは、式(Ｖ)における定義と同じであ り、ＣおよびＤは、前記式(ＩＶ)における定義と同じである］ で示される化合物の環化によって製造される。 式(Ｖ)で示される化合物の環化は、好適には、不活性溶媒中、室温または高温 で、所望により塩基の存在下で行われる。還元は、慣用の還元技術を使用して行 われる。式(ＶＩ)で示される化合物の環化は、前記式(ＩＶ)で示される化合物の 環化について概略記載した方法を使用して行われる。 Ａがハロゲンであり、Ｒ^4'がハロゲンである式(ＩＩ)で示される化合物は、市 販されている。 式(ＩＩＩ)および(ＩＶ)で示される新規中間体は、本発明の一部を形成する。 医薬的に許容される塩は、適切な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に 製造される。 Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過カルボン酸との反応によって慣用的に形 成される。 式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、５ＨＴ_2Cレセプ ター拮抗活性を有しており、ある種の化合物は、５ＨＴ_2B拮抗活性を示す。した がって、式(Ｉ)で示される化合物は、不安、欝病、片頭痛、食欲不振、強迫障害 、アルツハイマー病、睡眠障害、病的飢餓、パニック発作、薬物乱用による禁断 症状、精神分裂病、ならびに水頭症などの脊椎外傷および／または頭部外傷に関 連する障害の治療または予防において有用であると思われる。 したがって、本発明は、特に前記疾患の治療または予防において、治療物質と して有用な、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供す るものでもある。 さらに、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 の治療的に有効な量を患者に投与することを特徴とする、前記疾患の治療または 予防方法を提供するものである。 また、本発明は、前記疾患の治療または予防薬の製造における式(Ｉ)で示され る化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものである。 本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医 薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。 好適には室温および大気圧下で、混合によって製造される本発明の医薬組成物 は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、例えば、錠剤、カプセル 剤、経口液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、注射用も しくは輸液用溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態である。経口投与用組成物は 、一般に好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であり、結合剤、充填剤、 錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の賦形剤を含有して もよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に従って被覆さ れてもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の好適なビ ヒクルで再構成するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は 、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤、および、所望に より慣用のフレーバー剤または着色剤などの、慣用の添加剤を含有してもよい。 非経口投与のためには、流体単位投与形態は、本発明化合物またはその医薬的 に許容される塩および無菌ビヒクルを使用して調製される。当該化合物は、使用 するビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解させることがで きる。溶液の製造に際して、当該化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後 、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。局所麻酔 、 保存剤および緩衝化剤などの補助剤をビヒクルに溶解させるのが好都合である。 安定性を増強させるために、当該組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、水分を 真空除去することができる。非経口懸濁液は、当該化合物を溶解させる代わりに ビヒクルに懸濁させ、滅菌を濾過によって行うことができない以外は、実質的に 同様の方法で調製される。当該化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前に、酸化 エチレンへの曝露によって滅菌することができる。化合物の均一な分布を促進さ せるために、当該組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませるのは好都合であ る。 当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０．１重量％〜９９重量％、 好ましくは、１０〜６０重量％含有する。 前記疾患の治療において使用される当該化合物の投与量は、疾患の重篤度、患 者の体重、および他の同様の因子により通常の方法で変わる。しかしながら、一 般的な指標として、好適な単位投与量は、０．０５〜１０００mg、より好適には 、０．０５〜２０．０mg、例えば、０．２〜５mgであり、かかる単位投与量は、 １日１回以上、例えば、１日２または３回投与され、全日用量は、約０．０１〜 １００mgの範囲であり、かかる治療は、数週間または数カ月間に及んでもよい。 本発明に従って投与する場合、本発明化合物について許容されない毒物学的影 響は予想されない。 以下の実施例は、薬理活性な本発明化合物の製造を説明する。以下の「説明」 は、本発明の化合物に対する中間体の製造を説明する。 説明１ １−アセチル−５−アミノインドリン(Ｄ１) １−アセチル−５−ニトロインドリン（１２．７７ｇ、６２mmol)、シクロヘ キセン(６２ml、６１０mmol)および５％パラジウム−炭(２．３４g)を窒素下で 還流させながら１８時間撹拌した。次いで、さらに触媒(０．５g)を添加し、さ らに３時間、還流を続けた。該混合物を冷却させ、珪藻土を介して濾過し、蒸発 させて、橙−黄色固体として標記化合物(９．３３ｇ、８５％)を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．０５（３Ｈ，ｓ）、３．０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３． ９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、４．９７（２Ｈ，ｂｓ）、６．３３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ ７，１）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ １）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７） 。 説明２ Ｎ−（１−アセチル−５−インドリニル）−２，２−ジエトキシエチルアミン （Ｄ２） １−アセチル−５−アミノインドリン（Ｄ１）（９．３３g、５３mmol）、ブ ロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（６．０ml、４０mmol）および炭酸水 素ナトリウム（４．５８ｇ、５４mmol）を窒素下で還流させながら６４時間撹拌 した。次いで、さらにアセタール（２．０ml、１３mmol）を添加し、さらに２４ 時間、還流を続けた。該混合物を冷却し、濾過し、蒸発させて、ほぼ乾固させた 。酢酸エチル／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）（５０〜１００％酢酸エチル ）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、回収された出発物質 （３．０９）に加えて、黄一茶色の固体として標記化合物（６．５９g）を得た 。消費された出発物質に基づく生成物の収率は、６３％であった。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、２．２（３Ｈ，ｓ ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ５）、３．５− ３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．８（２Ｈ，ｍ）、４．０１（２Ｈ，ｔ， Ｊ ８）、４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ ５）、６．５（２Ｈ，ｍ）、８．０３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ ７）。 別法 １０％パラジウム−炭および５０p.s.i.の水素を使用して、４５℃で、エタノ ール中、１−アセチル−５−アミノインドリン（Ｄ１）をグリオキサルモノメチ ルアセタールで還元的にアルキル化した。濾過によって触媒を除去し、次いで、 溶媒を蒸発させて、対応するジメチルアセタールを得、これをそのまま、ジエチ ルアセタールの代わりに説明３で使用した。 説明３ １−アセチル−５−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３ −ｆ］インドール（Ｄ３） トリフルオロ酢酸（２５ml）および無水トリフルオロ酢酸(２５ml)の氷冷撹 拌混合物にＮ−（１−アセチル−５−インドリニル）−２，２−ジエトキシエチ ルアミン（Ｄ２）（６．５１g、２２mmol）を添加した。該混合物を窒素下で０ ．５時間撹拌し、次いで、さらにトリフルオロ酢酸（４０ml）を添加した。次い で、該混合物を還流させながら６４時間加熱し、次いで、冷却し、蒸発乾固させ た。次いで、酢酸エチル／クロロホルム（０〜６０％酢酸エチル）を使用してシ リカゲル上でクロマトグラフィーに付して、淡いクリーム色の固体として標記化 合物（６．２８、８９％）を得た。これは、放置すると、わずかに黒ずんた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．４ ５（１Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）。 説明４ １−アセチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ４） １−アセチル−５−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３ −ｆ］インドール（Ｄ３）（２．８０g、９．４mmol）をメタノール（１００ml ）中で撹拌しつつ懸濁させ、無水炭酸カリウム（１．９６g、１４．２mmol）を 添加した。該混合物を０．５時間撹拌し、蒸発させてほぼ乾固させ、酢酸エチル および水に分配させた。分離後、水性部分を５％メタノール／クロロホルムで抽 出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、クリー ム色の固体として標記化合物（１．５３ｇ、８０％）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ）、３．１８（２Ｈ，ｔ， Ｊ ８）、４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．３３（１Ｈ，ｂｓ）、７．２（ ２Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、１０．９（１Ｈ，ｂｓ）。 説明５ １−アセチル−５−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドー ル（Ｄ５） １−アセチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ４）（ １．５２g、７．６mmol）をＤＭＦ（２０ml）中で添加しつつ、乾燥Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ml）中、窒素下で水素化ナトリウム（８０％ 、０．２５ g、８．３mmol）を撹拌した。該混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ヨードメ タン（０．５２ml、８．３mmol）をＤＭＦ(５ml)中で添加した。さらに１時間撹 拌した後、過剰の水素化ナトリウムを水（１ml）の添加によって冷却し、該混合 物を酢酸エチルおよび水に分配させ、分離した。有機部分を水および食塩水で洗 浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、蒸発させた。次いで、酢酸エチル／ク ロロホルム（０〜５０％酢酸エチル）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ ィーに付して、薄黄色固体として標記化合物（０．８０ｇ、４９％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）約５：１の回転異性体混合物δ： ２．２６（主，３Ｈ，ｓ）、２．５１（副，３Ｈ，ｓ）、３．１６（副，２Ｈ ，ｔ，Ｊ ８）、３．３（主，２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．７４（主，３Ｈ，ｓ） 、３．７７（副，３Ｈ，ｓ）、４．１（主，２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、４．１９（副 ，２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．４４（両方，１Ｈ，ｄ，Ｊ２）、６．９８（主，１ Ｈ，ｄ，Ｊ ２）、７．０（副，ｍ）、７．０９（主，１Ｈ，ｓ）、７．１８（ 副，１Ｈ，ｓ）、７．３１（副，１Ｈ，ｓ）、８．４８（主，１Ｈ，ｓ）。 説明６ ５−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ６） 窒素下で還流させながら、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）中で１− アセチル−５−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ ５）（０．７０g、３．３mmol）を４時間撹拌した。該混合物を冷却し、水（２ ００ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、蒸発させて、まだ出発アミドを約２０％含有している（ＮＭＲ）淡い茶色のガ ムとしての標記化合物（０．５８g）を得た。この物質を、精製せずに次工程で 使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ９）、３．３３（１Ｈ， ｂｓ）、３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ９）、３．７（３Ｈ，ｓ）、６．２７（１Ｈ ，ｄ，Ｊ ３）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．０ ８（１Ｈ，ｓ）。 説明７ （１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）アセトニトリル（Ｄ７） １−メチル−５−ニトロインドール（０．７７ｇ、４．４mmol）および（４− クロロフェノキシ）アセトニトリル（０．８８g、５．２mol）を０℃で乾燥ＤＭ Ｆ（１ ０ml）中で撹拌し、カリウムｔ−ブトキシド（１．４７g、１３．１mmol）を乾 燥ＤＭＦ（１０ml）中で添加した。該混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、 １Ｍ塩酸（２００ml）中に注ぎ、沈殿が凝集するまで撹拌した。次いで、固体を 濾過し、乾燥させた。クロロホルムを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付して、黄色固体として標記化合物（０．４８％、５１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．９（３Ｈ，ｓ）、４．３７（Ｈ，ｓ）、６．７ ８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．３８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ ８）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明８ ２−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）エタノール ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中１．５ＭＮ ２１ml、３１． ５mmol）を添加しつつ、窒素下、（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル） アセトニトリル（Ｄ７）（３．３６g、１５．６mmol）を乾燥テトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）（１００ml）中で撹拌した。該混合物を６時間撹拌し、メタノール （２５ml）を添加した。さらに５分後、水（５００ml）で希釈し、５Ｍ塩酸で酸 性化し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、黒みがか ったガムに蒸発させ、次いで、エタノール（１００ml）に懸濁させた。ホウ水素 化ナトリウム（０．８８ｇ、２３．１mmol）を添加し、該混合物を０．５時間撹 拌した後、同量のホウ水素化ナトリウムを添加した。さらに０．５時間後、該混 合物を水（５００ml）で希釈し、５Ｍ塩酸で酸性化し、クロロホルムで抽出した 。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、茶色のガムに蒸発させ た。酢酸エチル／石油エーテル（沸点６０〜８００℃）（２０〜６０％酢酸エチ ル）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、茶色の油として標 記化合物（０．５０g、１５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．７８（３Ｈ， ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２ （２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明９ ２−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）エチルメタンスルホナート （Ｄ９） ２−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）エタノール（Ｄ８）（０． ５０g、２．３mmol）およびトリエチルアミン（０．３８ml、２．７mmol）をジ クロロメタン（１０ml）中で撹拌し、塩化メタンスルホニル（０．２１ml、２． ７mmol）を添加した。該混合物を１０分間撹拌した後、水（１０ml）を添加し、 次いで、さらに１０分間、強く撹拌した。５Ｍ塩酸で酸性化した後、層を分離し 、有機部分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、黒ずんた油を得た。クロロ ホルム、次いで、ジクロロメタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィ ーに付して、橙色の固体として標記化合物（０．５４g、７９％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．８１（１Ｈ ，ｄ，Ｊ ３）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８） 、８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明１０ ６−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｄ１０） ２−(１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル)エチルメタンスルホナート（ Ｄ９）（０．３８g、１．３mmol）を、８０ｐ．ｓ．ｉ．のＨ₂で２時間、乾燥Ｄ ＭＦ（２０ml）中、５％パラジウム−炭（０．２３g）上で水素添加し、エタノ ール（８０ml）で希釈し、珪藻土を介して濾過し、茶色のガムに蒸発させた。標 記化合物をＨＣｌ塩の調製によって精製して、６−メチル−２，３−ジヒドロピ ロロ［３，２−ｅ］インドール・塩酸塩を得た。 説明１１ Ｎ−（１−アセチル−５−インドリニル）−２−クロロアリルアミン（Ｄ１１ ） ７０℃で、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、１−アセチル−５−アミノインドリン （Ｄ１）（４．３６g、２４．８mmol）、無水炭酸カリウム（５．１g、３７mmol ）および２，３−ジクロロ−１−プロペン（４．５ml、４８．９mmol）を１６時 間撹拌した。次いで、該混合物を水（５００ml）で希釈し、１０分間撹拌した。 次いで、濾過および風乾により、黒ずんだオリーブ色の固体として標記化合物（ ５． ７１ｇ、９２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．１９（３Ｈ，ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．９−４．２（５Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｍ）、５．４１（１Ｈ， ｍ）、６．４−６．６（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９）。 説明１２ Ｎ−（１−アセチル−５−インドリニル）−２−クロロ−Ｎ−トリフルオロア セチルアリルアミン（Ｄ１２） クロロホルム（１００ml）中、Ｎ−（１−アセチル−５−インドリニル）−２ −クロロアリルアミン（Ｄ１１）（５．７１g、２４．８mmol）およびトリエチ ルアミン（３．８ml、２７．３mmol）を撹拌し、無水トリフルオロ酢酸（３．８ ml、２７．３mmol）を１分間かけて滴下した。該混合物を１時間撹拌した後、水 （１００ml）を添加した。この混合物を、２０分間、強く撹拌し、５Ｍ塩酸で酸 性化し、分離した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、黒ずんだ 油として標記化合物（７．４９g、９５％）を得た。これは、放置すると固化し た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、５．２３（１Ｈ ，ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｓ）、７１（２Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明１３ １−アセチル−７−メチル−５−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ１３） １４０℃で、ポリリン酸(３８g)中、Ｎ−（１−アセチル−５−インドリニル ）−２−クロロ−Ｎ−トリフルオロアセチルアリルアミン（Ｄ１２）（７．６３ g、２２mmol）を１．５時間撹拌した。該混合物を冷却し、水（２００ml）中に 分散させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、珪藻土を介して濾過し、乾燥させ （Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、黒ずんだガム(約３g)を得た。シリカゲル上での クロマトグラフィーに付してクロロホルム中０〜２０％酢酸エチルで溶離して、 薄黄色固体として標記化合物（０．４９g、７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、３ ．３６（２Ｈ， ｔ，Ｊ ８）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、８．２ ４（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）。 説明１４ １−アセチル−７−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドー ル（Ｄ１４） 水で希釈することにより処理する以外は、説明４の方法に従って、１−アセチ ル−７−メチル−５−トリフルオロアセチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３ −ｆ］インドール（Ｄ１３）（０．４９g、１．５８mmol）からこれを製造した 。次いで、濾過し、乾燥させて、標記化合物（０．３１ｇ、９１％）を黄色固体 として単離した。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ） 、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、７．００（ １Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、１０．５５（１Ｈ ，ｂ ｓ）。 説明１５ １−アセチル−５，７−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］イ ンドール（Ｄ１５） 水で希釈することにより処理する以外は、説明５の方法に従って、１−アセチ ル−７−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ１４） （０．３１ｇ、１．４６mmol）からこれを製造した。次いで、濾過し、乾燥させ て、標記化合物（０．２６g、７９％）を橙−黄色固体として単離した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）約５：１の回転異性体混合物，δ： ２．２７および２．３０（主，３Ｈ，ｓ＋両方，３Ｈ，ｓ）、２．５３（副， ３Ｈ，ｓ）、３．１５（副，２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．３０（主，２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．６８（主，３Ｈ，ｓ）、３．７０（副，３Ｈ，ｓ）、４．１０（主 ，２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、４．２０（副，２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．７６（主，１ Ｈ，ｓ）、６．８０（副，１Ｈ，ｓ）、７．０５（主，１Ｈ，ｓ）、７．１３（ 副，１Ｈ，ｓ）、７．１９（副，１Ｈ，ｓ）、８．４２（主，１Ｈ，ｓ）。 説明１６ ５，７−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ１ ６） 溶媒として１０％水酸化ナトリウム溶液／エタノールを５：１で使用して、説 明６の方法に従って、１−アセチル−５，７−ジメチル−２，３−ジヒドロピロ ロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ１５）（０．４４ｇ、１．９３mmol）から、こ れを製造した。７時間の反応時間後のＮＭＲは、約６０％の反応を示したが、出 発物質の分離をせずに、この物質（０．３０g）を次工程で使用した。 説明１７ １−アセチル−５−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドー ル（Ｄ１７） Ｄ５のための方法と同様の方法を使用して、１−アセチル−２，３−ジヒドロ ピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ４）、水素化ナトリウムおよひヨウ化エチ ルから、標記化合物を収率９０％で製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体の混合物）δ主シグナル： １．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、３．２９（２Ｈ，ｔ ，Ｊ １０）、４０−４．２５（４Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、 ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｓ） 。 説明１８ ５−エチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ１８） Ｄ６のため方法と同様の方法を使用して、１−アセチル−５−エチル−２，３ −ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ１７）から標記化合物を収率１ ００％で製造した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．１２（２Ｈ， ｔ，Ｊ １０）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ １０）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ８）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、６．９７（１Ｈ ，ｄ，Ｊ ３）、７．１２（１Ｈ，ｓ）。 説明１９ １−アセチル−５−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］イ ンドール（Ｄ１９） 水素化ナトリウム（８０％、０．０８g、２．８mmol）、１−アセチル−２， ３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ４）（０．４g、２mmol）お よび１−ヨードプロパン（０．２７ml、２．８mmol）を使用して、説明５におけ ると同様に製造した。該混合物をエーテル／Ｈ₂Ｏに分配した。有機部分を分離 し、乾燥させ、蒸発させて、黄色固体として標記化合物（０．４８ｇ、９９％） を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）約４：１の回転異性体混合物，δ： ０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ）、２．２５（主，ｓ，３Ｈ）、２．５０（副，ｓ，３Ｈ）、３．１４（副， ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．２９（主，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４ ．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０９（主，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ）、４．１９（副，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ５Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４ ６（ｓ，１Ｈ）。 説明２０ ５−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ２ ０） エタノール（３０ml）および１０％ＮａＯＨ溶液（５ml）中の１−アセチル− ５−プロピル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ１９）（ ０．４８g、１．９mmol）を使用して、説明６におけると同様に製造した。シリ カゲル上でのクロマトグラフィーに付して３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離して 、標記化合物（０．２３ｇ、６０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．８６ （ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３． ５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、 ６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）。 説明２１ Ｎ−（１−アセチル−５−インドリニル）−２−クロロ−Ｎ−メチルアリルア ミン（Ｄ２１） ホルムアルデヒド（４０％水溶液、２．８ml、３６mmol）および３Ｍ硫酸（５ ml、１５mmol）を氷中で撹拌した。温度を２０℃以下に維持しつつ、これにホウ 水素化ナトリウム（１．６６ｇ、４４mmol）およびＮ−（１−アセチル−５−イ ンドリニル）−２−クロロアリルアミン（Ｄ１１）（３．０８g、１２．２mmol ）のテトラヒドロフラン（６０ml）中懸濁液を滴下した。次いで、該混合物を室 温で０．２５時間撹拌し、過剰の水酸化ナトリウム固体で塩基性化した。上澄み 液をデカントし、固体残渣を水（１５０ml）に溶解させ、酢酸エチルで抽出した 。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、茶色のタールに蒸発させ、これを クロロホルムに溶解させ、再乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、茶 色の固体として標記化合物（３．８０g、＞１００％）を得た。これを精製せず に使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、３ ．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．９５−４．２０（４Ｈ，ｍ）、５．２２（１ Ｈ，ｍ）、５．３０（１Ｈ，ｍ）、６．５６（２Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ ８）。 説明２２ １−アセチル−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］イ ンドールおよび１−アセチル−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［３ ，２−ｅ］インドール（Ｄ２２） １４０℃で、ポリリン酸（４４g）中、Ｎ−（１−アセチル−５−インドリニ ル）−２−クロロ−Ｎ−メチルアリルアミン（Ｄ２１）（２．１g、７．９mmol ）を２４時間撹拌し、冷却し、水（２００ml）中に分散させ、酢酸エチルで抽出 した。該抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、蒸発させ て、ピンク色の固体を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してジク ロロメタン中０〜２０％酢酸エチルで溶離して、以下の化合物を得た： １）早くに溶出する物質、白色固体状態の直鎖状［２，３−ｆ］インドール（ ０．２１ｇ、１１．６％）。 ＮＭＲは、約５：１の比率の回転異性体混合物を示した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２５（３Ｈ，主，ｓ）、２．３９（３Ｈ，主， ｓ）、２．４１（３Ｈ，副，ｓ）、２．５０（３Ｈ，副，ｓ）、３．１５（２Ｈ ，副，ｔ，Ｊ ７）、３．２９（２Ｈ，主，ｔ，Ｊ ７）、３．６２（３Ｈ，主 ，ｓ）、３．６４（３Ｈ，副，ｓ）、４．１０（２Ｈ，主，ｔ，Ｊ ７）、４． １９（２Ｈ，副，ｔ，Ｊ ７）、６．２２（１Ｈ，両方，ｓ）、７．０ ３（１Ｈ，主，ｓ）、７．１１（１Ｈ，副，ｓ）、７．２１（１Ｈ，副，ｓ）、 ８．３８（１Ｈ，主，ｓ）。 ２）遅くに溶出する物質、白色固体状態の角のある［３，２−ｅ］インドール （０．１０g、５．５％）。 ＮＭＲは、約８：１の比率の回転異性体混合物を示した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２５（３Ｈ，主，ｓ）、２．４−２．５（３Ｈ ，副，＋３Ｈ，両方：ｍ）、３．１８（２Ｈ，副，ｔ，Ｊ ８）、３．３３（２ Ｈ，主，ｔ，Ｊ ８）、３．５６（３Ｈ，両方，ｓ）、４．１５（２Ｈ，主，ｔ ，Ｊ ８）、４．２６（２Ｈ，副，ｔ，Ｊ ８）、６．１（１Ｈ，両方，ｍ）、 ７．０−７．１５（１Ｈ，両方，＋１Ｈ，副：ｍ）、８．２０（１Ｈ，主，ｄ， Ｊ８）。 説明２３ ５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ２ ３） Ｄ６の方法に従って、１−アセチル−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ２２）（０．４２g、１．８４mmol）から、 これを製造した。これにより、茶色のガムとして標記化合物（０．３０g）を得 た。ＮＭＲは、所望の物質への約６０％の転換を示した。これを精製せずに使用 した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．５ ８（３Ｈ，ｓ）、６．０６（１ Ｈ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）。 説明２４ ６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｄ２ ４） Ｄ６の方法に従って、１−アセチル−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロピ ロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｄ２２）（０．１５６g、０．６８mmol）から 、これを製造した。これにより、黒ずんだ油として標記化合物（０．１２４g、 ９７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ）、３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．６（５Ｈ，ｍ）、６．０４（１Ｈ，ｓ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８）。 説明２５ Ｎ−（６−キノリル）トリフルオロアセトアミド（Ｄ２５） クロロホルム（１００ml）中で６−アミノキノリン（５．７５g、４０mmol） およびトリエチルアミン（６．７ml、４８mmol）を撹拌し、次いで、無水トリフ ルオロ酢酸（６．７ml、４８mmol）を２分間かけて添加した。該混合物を１時間 撹拌した後、水（１００ml）を添加した。５分間撹拌した後、ガム状の沈殿物を 濾過し、クロロホルムおよび水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。これにより 、トリエチルアミン残留物を含有する（ＮＭＲ）麦わら色の半固体として標記化 合物（７．６８g、８０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９，４）、７．９７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９，２）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９）、８．４（２Ｈ，ｍ）、 ８．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５，２）、１１．６３（１Ｈ，ｓ）。 説明２６ Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）トリフルオロアセトア ミド（Ｄ２６） Ｎ−（６−キノリル）トリフルオロアセトアミド（Ｄ２５）（６．８４g、２ ８．５mmol）および塩化ニッケル六水和物（１．３６g、５．７１mmol）をメタ ノール（１００ml）中で撹拌し、ホウ水素化ナトリウム（４．３g、１１３mmol ）を５時間かけて滴下した。さらに０．５時間撹拌した後、別のホウ水素化ナト リウム（１．０g、２６mmol）を添加した。さらに０．５時間後、該混合物を蒸 発乾固させ、５Ｍ塩酸（２５ml）および酢酸エチル（１００ml）に分配し、透明 になるまで撹拌した。この混合物を過剰の炭酸水素ナトリウムで中和し、分離し た。水性部分をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、 乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラ フィーに付して０〜３０％酢酸エチル／クロロホルムで溶離して、淡緑色がかっ た固体として標記化合物（５．０７ｇ、７３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４４（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６ ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６）、３．９２（１Ｈ，ｂ ｓ）、６．４５（１Ｈ ，ｄ，Ｊ９）、７．０９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９，２）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２）、７．６５（１Ｈ， ｂ ｓ）。 説明２７ Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）トリフ ルオロアセトアミド（Ｄ２７） ジクロロメタン（１００ml）中でＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６− キノリル）トリフルオロアセトアミド（Ｄ２６）（５．６４g、２３．１mmol） および塩化アセチル（２．０ml、２８mmol）を撹拌し、ピリジン（２．２５ml、 ２８mmol）を添加した。該混合物を０．５時間撹拌した後、水（１００ml）を添 加した。０．２５時間、強く撹拌した後、５Ｍ塩酸で酸性化し、分離した。有機 部分を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、蒸発させて、クリー ム色の固体として標記化合物（５．２４g、７９％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２ ．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６）、３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６）、７．３（ｂ）、７ ．５２（１Ｈ，ｂ ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｂ ｓ）。 説明２８ １−アセチル−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｄ２８ ） Ｎ−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリル）トリフ ルオロアセトアミド（Ｄ２７）（１．８５g、６．５mmol）をエタノール（１５m l）中で撹拌し、水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．０mmol）を水（３ml） 中で添加した。該混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、０．２５時間にわ たって加熱還流させた。還流させながら０．５時間後、混合物を冷却し、５Ｍ塩 酸で酸性化し、炭酸ナトリウム固体で塩基性化し、水（１００ml）で希釈し、ク ロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、蒸発させて 、クロロホルム残留物を含有する（ＮＭＲ）茶色の油として標記化合物（１．３ ８g、＞１００％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２ ．６０（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｂ ｓ）、３．７９（２Ｈ，ｂ ｍ）、６ ．５（２Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｂ ｄ，Ｊ ６）。 説明２９ １−アセチル−６−（２，２−ジエトキシエチル）アミノ−１，２，３，４− テトラヒドロキノリン（Ｄ２９） アルゴン下、１−アセチル−６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ リン（Ｄ２８）（２．３５g、１２．４mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミン（２．７ml、１５．５mmol）を１，２−ジクロロエタン（５０ml）中 で撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１０ml）中、２，２−ジエトキシエチル トリフルオロメタンスルホナート（３．７８g、純度約９０％、約１３mmol）を ５分間かけて滴下した。次いで、該混合物を還流させながら０．５時間撹拌し、 冷却し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、蒸発させて、黒色油を 得た。この物質を、アミノキノリン試薬１．４０gを使用して同様の方法によっ て得られた物質と合わせ、０〜１００％酢酸エチル／クロロホルムを使用してシ リカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。これにより、少量のジアルキル化 物質で汚染された（ＮＭＲ）琥珀色の油として標記化合物（３．７２g、６１％ ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、１．９２（２Ｈ，ｍ ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｂ ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｔ， Ｊ ５）、３．５−３．９（７Ｈ，ｍ）、４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ ６）、６．４ ５（２Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ，ｂ ｄ，Ｊ ６）。 説明３０ ５−アセチル−１−トリフルオロアセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］キノリン（Ｄ３０） アルゴン下、０℃で、トリフルオロ酢酸（２０ml）および無水トリフルオロ酢 酸（２０ml）の混合物中、１−アセチル−６−（２，２−ジエトキシエチル）ア ミノ−１，２，３，４−テトラヒトロキノリン（Ｄ２９）（３．７２g、１２． ２mmol）を０．５時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（３０ml）を添加し、 次いで、該溶液を還流させながら９０時間撹拌し、冷却し、次いで、蒸発させて 、黒色ガムを得た。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して０〜６０％酢酸 エチル／クロロホルムで溶離して、琥珀色油として標記化合物（２．７７g、７ ３％）を得 た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．０３（２Ｈ，ｍ）、２．２５（ ３Ｈ，ｓ）、２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６ ．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．５１（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）。 説明３１ ５−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］ キノリン（Ｄ３１） メタノール（５０ml）中、５−アセチル−１−トリフルオロアセチル−５，６ ，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］キノリン（Ｄ３０）（２ ．７６g、８．９mmol）および無水炭酸カリウム（３．７g、２７mmol）を１時間 撹拌した。次いで、該混合物を真空濃縮し、水（１００ml）で希釈し、クロロホ ルムで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、蒸発させて、橙− 茶色の固体として標記化合物（１．４０g、７３％）を得た。ＮＭＲは、約９： １の比率で回転異性体混合物を示した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９７（２Ｈ，主，ｍ）、２．０７（２Ｈ，副， ｍ）、２．２２（３Ｈ，両方，ｓ）、２．７３（２Ｈ，主，ｔ，Ｊ ６）、３． ０１（２Ｈ，副，ｔ，Ｊ ６）、３．８６（２Ｈ，両方，ｔ，Ｊ ７）、６．５２ （１Ｈ，両方，ｍ）、７．２０（２Ｈ，両方，ｍ）、７．３４（１Ｈ，主，ｓ） 、８．３３（１Ｈ，両方，ｂ）。 説明３２ ５−アセチル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［ ２，３−ｇ］キノリン（Ｄ３２） アルゴン下で撹拌しつつ、水素化ナトリウム（鉱油中８０％、０．２５g、８ ．３mmol）のＤＭＦ（５ml）中懸濁液に乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ ２０ml）中の５−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｇ］キノリン（Ｄ３１）（１．３９g、６．５mmol）を添加した。２０分 間撹拌した後、ヨードメタン（０．６１ml、９．８mmol）を添加した。得られた 懸濁液を１時間撹拌し、水（１００ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該抽 出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、ガムを 得た。シリカゲ ル上でのクロマトグラフィーに付して０〜１００％酢酸エチル／クロロホルムで 溶離して、淡い麦わら色の油として標記化合物（０．９７g、６５％）を得た。 これは、放置すると、固化した。ＮＭＲは、約６：１の比率で回転異性体混合物 を示した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．９７（２Ｈ，両方，ｍ）、２．２０（３Ｈ，両 方，ｓ）、２．７５（２Ｈ，主，ｔ，Ｊ ６）、２．９８（２Ｈ，副，ｔ，Ｊ ６ ）、３．７８（３Ｈ，両方，ｓ）、３．８４（２Ｈ，両方，ｔ，Ｊ ７）、６． ４５（１Ｈ，両方，ｄ，Ｊ ３）、７．０４（１Ｈ，両方，ｄ，Ｊ ３）、７．１ ２（１Ｈ，両方，ｓ）、７．３１（１Ｈ，両方，ｓ）。 説明３３ １−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］キ ノリン（Ｄ３３） エタノール（１０ml）に５−アセチル−１−メチル−５，６，７，８−テトラ ヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］キノリン（Ｄ３２）（０．９６g、４．２m mol）を溶解させ、２．５Ｍ水酸化ナトリウム（９０ml）を添加した。この混合 物をアルゴン下で２３時間還流させながら撹拌し、冷却し、水（２００ml）で希 釈し、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて 、薄茶色のガムとして標記化合物（０．６４g、８１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．００（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６ ）、３．０（１Ｈ，ｂ）、３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ５．５）、３．６８（３Ｈ ，ｓ）、６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、６．７２（１Ｈ，ｓ）、６．８７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、６．９２（１Ｈ，ｓ）。 説明３４ ３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）プロピオニトリル（Ｄ３４ ） アルゴン下、１００℃で５時間、乾燥ジメチルスルホキシド（１５ml）中で２ −（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）エタンメタンスルホナート（Ｄ ９）（１．６０g、５．４mmol）およびシアン化ナトリウム（０．５３g、１０． ８mmol）を撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、水 で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物 （１．１６g、９４％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．６０（２Ｈ，ｔ ，Ｊ ７）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．３（２ Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明３５ ３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）プロパン酸（Ｄ３５） 濃塩酸（１５０ml）中で３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）プ ロピオニトリル（Ｄ３４）（１．１６g、５．１mmol）を還流させながら７．５ 時間撹拌した。冷却後、黒ずんだ混合物を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、茶色の固体として標記化合物（０．７４g、 ５９％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．５５（２Ｈ，ｔ ，Ｊ ７）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２１（ １Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明３６ ３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）プロパン酸メチル（Ｄ３６ ） メタノール（１０ml）中、３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル） プロパン酸（Ｄ３５）（０．９４g、３．８mmol）を撹拌した後、塩化チオニル （１ml）を滴下した。次いで、該混合物を還流させながら２時間撹拌し、次いで 、黒ずんだ油に蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、ジク ロロメタンで溶離して、淡黄色固体として標記化合物（０．５８g、５８％）を 得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．５５（２Ｈ，ｔ ，Ｊ ７）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．７３（１Ｈ， ｄ，Ｊ ３）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、 ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明３７ ３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）−１−プロパノール（Ｄ３ ７） アルゴン下、テトラヒドロフラン（２５ml）中で３−（１−メチル−５−ニト ロ−４−インドリル）プロパン酸メチル（Ｄ３６）（０．４６g、１．８mmol） を撹拌した後、水素化アルミニウムリチウム（０．１０g、２．６mmol）を滴下 した。 ３時間後、水（０．５ml）、２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．７５ml）およ び水（１．５ml）を連続して添加した。次いで、該混合物を乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、茶色の油に蒸発させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してジ クロロメタン中０〜２０％酢酸エチルで溶離して、橙色の固体として標記化合物 （０．３９g、９５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７ ）、３．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ ６）、３．８５（４Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ， ｄ，Ｊ ３）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、 ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明３８ ３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）−１−プロピルメタンスル ホナート（Ｄ３８） 説明８の方法に従って、３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）− １−プロパノール（Ｄ３７）（０．３９g、１．７mmol）からこれを製造した。 これにより、茶色の油として標記化合物（０．５４ｇ、＞１００％）を得、これ を精製せずに使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．２５（２Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３ ．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明３９ ３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キ ノリン（Ｄ３９） 説明１０の方法に従って、３−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル） −１−プロピルメタンスルホナート（Ｄ３８）（０．５４g、１．７mmol）から 、これを製造した。炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、茶色の油として標記化 合物（０．２１g、６５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６ ）、３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ６）、３．６３（１Ｈ，ｂ）、３．７３（３Ｈ， ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｄ， Ｊ ３）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７． ００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）。 説明４０ ６−メチル−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−（３−ピリジル− カルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｄ４０） 撹拌しつつ、５℃で、１，４−ジオキサン（３．５ml）および氷酢酸（３．５ ml）の混合物中、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ml）およびエタノール 中３３％ジメチルアミン（０．４６ml）の混合物に、１，４−ジオキサン（１０ ml）中に懸濁させた６−メチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３− ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｅ２）（０．６５g、０．００２２m ol）を添加した。該混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、水（８０ml）で希 釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。濾過により、オフホワイ ト色の固体として標記化合物（Ｄ４０）（０．６６g、８５％）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．１７（６Ｈ，ｓ）、３．４１（２Ｈ，ｓ） 、３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１１−７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３４（ １Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９５−８．０１（１Ｈ， ｍ）、８．１６−８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）。 説明４１ ２，３−ジヒドロ−１−（１−イミダゾリルカルボニル）−５−メチル−１Ｈ −ピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ４１） カルボニルジイミダゾール（０．７１g、４．４mmol）のＤＭＦ（２５ml）中 溶液にＤＭＦ（５ml）中のジヒドロピロロインドール（Ｄ６）（０．６９g、４m mol）を添加した。該混合物を１１０〜１４０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却 し、水中に注いだ。沈殿物を形成させた後、固体物質を濾過し、水で洗浄し、乾 燥させた。粗製生成物をジクロロメタン／ペトロールから再結晶させて、標記化 合物（０．４５ｇ、４２％）を得た。融点１７８〜１８０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、３．７７（３ Ｈ，ｓ）、 ４．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７．０８（１ Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．６９（ １Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，broad s）、８．２４（１Ｈ，ｓ）。 説明４２ １−アセチル−２−メチルインドリン（Ｄ４２） 無水酢酸（４０ml）およびピリジン（２ml）中２−メチルインドリン（５．０ g、０．０３７mol）をアルゴン下で還流させながら４時間加熱した。該混合物を 冷却し、水（１００mol）中に注ぎ、３０分間放置し、抽出し（ＥｔＯＡｃ２× ２５０ml）、合わせた有機溶液を洗浄し（Ｋ₂ＣＯ₃溶液）、乾燥させた（Ｎａ₂ ＳＯ₄）。該溶液を濾過し、減圧下、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂、Ｅｔ₂Ｏ）に付して精製して、黄色油として生成物（６．５７g、 ９６％）を得た。これは、放置すると結晶化した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２ ．６８（１Ｈ，ｄ）、３．４１（１Ｈ，ｄｄ）、４．４９（１Ｈ，ｍ）、７．０ ４（１Ｈ，ｔ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｄ）。 説明４３ １−アセチル−２−メチル−５−ニトロインドリン（Ｄ４３） １−アセチル−２−メチルインドリン（Ｄ４２）（６．５７g、３７．５mmol ）をＡｃＯＨ（５６ml）に溶解させ、濃ＨＮＯ₃（１６ml）およびＡｃＯＨ（８m l）の混合物を添加した。青色の溶液をアルゴン下で５０℃に加熱した。これに より、該溶液は、赤／茶色であり、茶色の蒸気を発生し始めた。５０℃で２時間 撹拌した後、該溶液を水（５００ml）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ml）で抽出 し、Ｋ₂ＣＯ₃飽和水溶液（２００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧 下で蒸発させて、橙色の油を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ）に付して精製して、橙色の油（７．８２g、９５％）を得た。これは、放置す ると固化した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： １．３（３Ｈ，ｄ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．７２（１Ｈ，ｄ）、３．４ １（１Ｈ，ｄｄ）、 ４．５８（１Ｈ，ｍ）、８．１０（３Ｈ，ｍ）。 説明４４ １−アセチル−５−アミノ−２−メチルインドリン（Ｄ４４） ＥｔＯＨ（１８０ml）に１−アセチル−２−メチル−５−ニトロインドリン（ Ｄ４３）（１６g、０．０７３mol）を溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３g）を 添加し、該懸濁液を、パール・ロッカー・ハイドロジェネレーター(Parr rocker hydrogenerator)上、５０℃および５０psiで６時間水素添加した。該混合物を セライトを介して濾過し、蒸発乾固させて、赤色油として生成物（Ｄ４４）（１ ４．０g、１００％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２ ．５８（１Ｈ，ｄ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、６．５ ８（２Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄ）。 説明４５ １−アセチル−５−［（２，２−ジメトキシエチル）−アミノ］−２−メチル インドリン（Ｄ４５） １−アセチル−５−アミノ−２−メチルインドリン（Ｄ４４）（５．０g、０ ．０２７mol）をＥｔＯＨ（１００ml）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５g） を添加し、次いで、グリコールアルデヒドジメチルアセタール（水中６０％溶液 ５．５３g、１．２当量）を添加した。該混合物を一晩撹拌しつつｒｔｐで水素 添加し、セライトを介して濾過し、ほぼ乾固するまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２ ００ml）中に取り、洗浄し（Ｈ₂Ｏ、食塩水）、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次い で、減圧下で蒸発乾固させて、茶色の油として生成物（Ｄ４５）（７．６９g、 ９５％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２ ．５８（１Ｈ，ｄ）、３．２３（２Ｈ，ｄ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ）、３．４ １（６Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｍ）、４．５８（１Ｈ，ｔ）、６．５１（２ Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄ）。 説明４６ １−アセチル−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ−［２，３−ｆ］−イン ドール（Ｄ４６） １−アセチル−５−［（２，２ −ジメトキシエチル）アミノ］−２−メチル インドリン（Ｄ４５）（７．５g、０．０２７mol）をＴＦＡ（３２ml）に溶解さ せ、アルゴン下で０℃に冷却した。ＴＦＡＡ（３０ml）を添加し、この茶色の溶 液を０℃で３０分間撹拌した。ＴＦＡ（５０ml）を添加し、該混合物を還流させ ながら６日間加熱し、蒸発乾固させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ Ｏ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ０．５−０．７５％）に付して精製して、淡いピ ンク色の固体として生成物（４．８４g、５８％）を得た。２．８４g（９．２mm ol）をＭｅＯＨ（７０ml）に溶解させ、無水Ｋ₂ＣＯ₃（１．９０g、１．５当量 ）を添加した。該混合物を１時間、強く撹拌し、簡単に４０℃に加熱し、次いで 、冷却し、蒸発乾固させ、水およびＣＨＣｌ₃に分配させた。有機層を乾燥させ （Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下で蒸発乾固させて、淡い茶色の固体として生成物（Ｄ４ ６）（１．８９g、９６％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．７２（３Ｈ，ｄ）、２．１７（１Ｈ，ｄ）、２ ．５２（３Ｈ，ｓ）、２．９１（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、５．８０ （１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．６８（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ ，ｓ）、９．９５（１Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｈ）。 説明４７ ２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ４７） アルゴン下、ＥｔＯＨ（３０ml）および１０％ＮａＯＨ（１２０ml）中の１− アセチル−２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ ４６）（２．５５g、０．０１１９mol）を還流させながら一晩加熱した。該混合 物をＥｔＯＡｃ（２×２００ml）で抽出し、該有機溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、蒸発乾固させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、Ｅｔ₂Ｏ／Ｍ ｅＯＨ １％）に付して精製して、生成物（Ｄ４７）（１．４g、６８％）を得 た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（３Ｈ，ｄ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ）、 ３．１９（１Ｈ，ｄｄ）、３．９８（１Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｓ）、６． ８３（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９２（ １Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。 説明４８ １−アセチル−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｆ］ イン ドール（Ｄ４８） 乾燥ＤＭＦ（１０ml）中の１−アセチル−２−メチル−２，３−ジヒドロピロ ロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ４６）（１．３５g、６．３mmol）、ＤＭＦ（ １０ml）中のＮａＨ（油中８０％懸濁液２６５ml）およびＭｅＩ（０．５５ml、 １．４当量）を使用して、説明５と同様に製造した。反応が終了後、該混合物を 蒸発乾固させ、Ｋ₂ＣＯ₃飽和水溶液（１００ml）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１００ ml）に分配させ、有機溶液を乾燥させ、合わせ、蒸発乾固させ、次いで、カラム クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、Ｅｔ₂Ｏ／ＭｅＯＨ ２−２０％）に付して精製 して、淡黄色固体として生成物（Ｄ４８）（１．１６g、８１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２ ．４０（１Ｈ，ｄ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ） 、４．５０（１Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７． １２（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）。 説明４９ ２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ４ ９） ＥｔＯＨ（４０ml）および１０％ＮａＯＨ（３．４５ml、１．８当量）中の１ −アセチル−２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インド ール（Ｄ４８）（１．１g、４．８２mmol）を固体ＮａＯＨ（１．９３、１０当 量）と一緒にアルゴン雰囲気下で還流させながら６時間加熱し（耐火石バルブ） 、Ｈ₂ＯおよびＣＨ₂Ｃｌ₂に分配させ、有機溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸 発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ １０ ％）に付して精製して、油として生成物（３７０ml、３７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（３Ｈ，ｄ）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ）、 ３．２２（１Ｈ，ｄｄ）、３．７８（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）、４．００（１Ｈ，ｍ ）、６．２８（１Ｈ，ｄ）、６．８９（１Ｈ，ｄ）、６．８０（１Ｈ，ｓ）、７ ．０８（１Ｈ，ｓ）。 実施例１ ５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール（Ｅ１） 乾燥トルエン（２０ml）中、アジ化ニコチノイル（０．５６g、３．８mmol） を 窒素下で還流させながら０．７５時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。５− メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ６）（０．５９ g、表面上３．４mmol）をジクロロロメタン（２０ml）中で添加し、撹拌すると すぐに沈殿が生じた。該懸濁液を２．５時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、１ ：１ジクロロメタン／トルエンで洗浄し、次いで、完全に乾燥させた。これによ り、薄灰色の粉末として標記化合物（０．６０g、６０％）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．７３（３Ｈ ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．１ −７．３５（３Ｈ，ｍ）、８．０（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．２ １（１Ｈ，ｍ）、８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２）。 測定値：Ｃ，７０．１；Ｈ，５．６；Ｎ，１８．８％ Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値：Ｃ，６９．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１９．２％ 測定値：Ｍ⁺２９２、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値：２９２。 実施例２ ６−メチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール（Ｅ２） ８０p.s.i.Ｈ₂で２時間、乾燥ＤＭＦ（２０ml）中の５％パラジウム−炭（０ ．２３g）上で２−（１−メチル−５−ニトロ−４−インドリル）エチルメタン スルホナート（Ｄ９）（０．３８g、１．３mmol）を水素添加し、エタノール（ ８０ml）で希釈し、珪藻土を介して濾過し、茶色のガムに蒸発させた。これをジ クロロメタン（１０ml）に溶解させ、次いで、粗製メシラート塩の添加前にイソ シアン化物にトリエチルアミン（０．１８g、１．３mmol）を添加する以外は実 施例１に従ってアジ化ニコチノイル（０．２０g、２．３５mmol）のピロール分 解から得られたイソシアン酸３−ピリジルと反応させた。１６時間の反応時間後 、前記のように、濾過し、洗浄し、乾燥させて、薄緑色の粉末として標記化合物 （０．１６g、４４％）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．７７（３Ｈ ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２ ３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、 ７．３（２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８ ）、８．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ５）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ ２）。 測定値：Ｃ，６６．１；Ｈ，５．４；Ｎ，１７．８％ Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ・Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，６５．８；Ｈ，５．８；Ｎ，１８．０％ 測定値：Ｍ⁺２９２、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値２９２。 実施例３ ５，７−ジメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ３） 実施例１の方法に従い、５，７−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３ −ｆ］インドール（Ｄ１６）（０．３０g、表面上１．６mmol）からこれを製造 した。これにより、痕跡量のトルエンをまだ含有している（ＮＭＲ）白色固体と して標記化合物（０．１９g、（Ｄ１５）から４２％）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ， Ｊ ８）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．９６（１ Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７，４）、８． ００（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７，２）、８．２２（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ ４，２）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，７０．６；Ｈ，６．０％、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値：Ｃ，７０． ６；Ｈ，５．９％。 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６。 実施例４ １−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］ インドール（Ｅ４） シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してクロロホルム中０〜５％メタノ ールで溶離することによって、５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル） −２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ１）の試料中の不純物 としてこの物質を単離した。エタノール／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）か らの再結晶により、結晶化のエタノールをまだ含有している微細な灰色の針状物 として化合物（融点２０７−８℃（分解））を得た。Ｄ４を加水分解し、次いで 、３− ピリジルイソシアナートとカップリングすることによっても製造することができ る。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．１５（ｔ，Ｊ ７；ＥｔＯＨ）、３．３４（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．５５（五重項，Ｊ ７；ＥｔＯＨ）、４．２６（２Ｈ， ｔ，Ｊ ８）、４．４８（ｔ，Ｊ ６；ＥｔＯＨ）、６．４２（１Ｈ，ｓ）、７． ３１（２Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７，４）、８．０５−８．２（ ２Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、８．８６ （１Ｈ，ｓ）、１０．９５（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，６７．２；Ｈ，６．１；Ｎ，１７．６％ Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ・０．７５（Ｃ₂Ｈ₆Ｏ）の理論値：Ｃ，６７．２；Ｈ，６．０ ；Ｎ，１７．９％。 測定値：Ｍ⁺２７８、Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏの理論値２７８。 実施例５ ６−メチル−３−（４−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール（Ｅ５） 塩化メチレン／ジメチルホルムアミド中、４−アミノピリジン、１，１’−カ ルボニルジイミダゾール、６−メチル−（２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ ］インドール）・塩酸塩（Ｄ１０）およびトリエチルアミンから標記化合物を製 造した。該反応混合物を水上に注いで、収率９８％で標記化合物を得た。融点＞ ２３０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．７５（３Ｈ ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．２ １（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．５８（１Ｈ，ｓ ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０）、８．３１（１Ｈ ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，６９．５；Ｈ，５．６；Ｎ，１９．１％、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論 値Ｃ，６９．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１９．１％。 測定値Ｍ⁺２９２、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値２９２。 実施例６ ６−メチル−３−（２−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール（Ｅ６） 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用して、２−アミノピリジン、１，１ ’−カルボニルジイミダゾール、６−メチル−（２，３−ジヒドロピロロ［３， ２−ｅ］インドール）・塩酸塩（Ｄ１０）およびトリエチルアミンから標記化合 物を収率３９％で得た。融点１４３−４℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．８５（３Ｈ ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．０ ８−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、７．４１（１Ｈ， ｄ，Ｊ ４）、７．７９−７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．９５−８．０５（２Ｈ， ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、９．００（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，６９．６；Ｈ，５．６；Ｎ，１９．１％、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論 値：Ｃ，６９．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１９．２％ 測定値Ｍ⁺２９２、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値２９２ 実施例７ ５−メチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール（Ｅ７） 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用して、２−アミノピリジン、１，１ ’−カルボニルジイミダゾールおよび５−メチル−（２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール）（Ｄ７）から標記化合物を収率７５％で製造した。融 点１３７−８℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．７５（３Ｈ ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．０ ３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ４）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７． ７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、８．０４（１Ｈ，ｓ ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、８．９５（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，６６．０；Ｈ，５．６；Ｎ，１８．０％、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ・Ｈ₂Ｏ の理論値Ｃ６５．８，Ｈ，５．８，Ｎ，１８．０％ 測定値：Ｍ⁺２９２、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値２９２ 実施例８ ５−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール（Ｅ８） 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用して、４−アミノピリジン、１，１ ’−カルボニルジイミダゾールおよび５−メチル−（２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール）（Ｄ７）から標記化合物を収率８４％で得た。融点２ ５１−３℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．７２（３Ｈ ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．１ ８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７） 、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、８．８５（１Ｈ，ｓ ）。 測定値：Ｃ，６９．２；Ｈ，５．７；Ｎ，１９．０％、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論 値Ｃ，６９．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１９．２％ 測定値：Ｍ⁺２９２、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値２９２。 実施例９ ５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３，６，７−テトラヒ ドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ９） ５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール（Ｅ１）（０．８g、２．７mmol）を、氷酢酸（２０ml ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（０．８６g、１３．７mmol）で、室温で４ 時間処理した。水（１００ml）を添加し、該混合物を１０％水酸化ナトリウム水 溶液で塩基性化した。ジクロロメタンで抽出し、次いで、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、蒸発乾固させて、固体を得た。メタノール／６０−８０ペトロールから再結 晶させて、白色結晶状固体として標記化合物（Ｅ９）（０．４３g、５３％）を 得た。融点１５３−１５５℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ）、２．８０（２Ｈ，ｔ， Ｊ ８）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、４． １０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ ４ ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．９１−７． ９８（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、８ ．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）。 測定値：Ｃ，６８．７；Ｈ，６．２；Ｎ，１８．９％、Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論 値Ｃ，６９．４；Ｈ，６．２；Ｎ，１９．０％ 測定値：Ｍ⁺２９４、Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値２９４ 実施例１０ ５−エチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール（Ｅ１０） Ｅ１のための方法と同様の方法を使用して、５−エチル−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ１８）および３−ピリジルイソシアナート（ アジ化ニコチノイルからin situで製造した）から標記化合物を収率５８％で製 造した。融点２０２−２０３℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、３．２８（２Ｈ， ｔ，Ｊ １０）、４．１６（４Ｈ，ｍ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、８． ００（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．６５（ １Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，６．０１；Ｎ，１８．４６％、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ の理論値Ｃ，７０．５７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１８．２９％ 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６。 実施例１１ ５−ｎ−プロピル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ１１） アジ化ニコチノイル（０．１９g、１．４mmol）および５−プロピル−２，３ −ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（０．２３g、１．２mol）を使用し て、実施例１と同様に製造した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離して、淡い緑色の粉末として標記化合物（０． ２７g、７０％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．８７ （ｍ，２Ｈ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０５（ｔ，２ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４５（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．９２ （ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）。 測定値：Ｃ，７０．５４；Ｈ，６．３４；Ｎ，１７．３９ Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ・１／６Ｈ₂Ｏの理論値Ｃ，７０．５８；Ｈ，６．３９；Ｎ，１ ７．３３ 測定値：Ｍ⁺＝３２０、Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏの理論値３２０ 実施例１２ ５，６−ジメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ１２） 実施例１の方法に従って、５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２， ３−ｆ］インドール（Ｄ２３）（０．３０g、表面上１．６１mmol）からこれを 製造した。これにより、残留ＣＨ₂Ｃｌ₂を含有している（ＮＭＲ）もみ皮色粉末 の標記化合物（０．２１９g、Ｄ２２から３９％）を得た。これは、約２２５℃ で分解した。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ）、３．２６（２Ｈ，ｔ， Ｊ ８）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、４１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．１１（１Ｈ ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７，４）、７．９ ３（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４） 、８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２）。 測定値：Ｃ，６９．２；Ｈ，５．９；Ｎ，１７．６％ Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・（０．０８ＣＨ₂Ｃｌ₂）理論値Ｃ，６９．３；Ｈ，５．８； Ｎ，１７．９％ 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６ 実施例１３ ６，７−ジメチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｅ１３） 実施例１の方法に従って、６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［３， ２− ｅ］インドール（Ｄ２４）（０．１２４g、０．６７mmol）からこれを製造した 。これにより、ＣＨ₂Ｃｌ₂残留物を含有している（ＮＭＲ）薄茶色の粉末として 標記化合物（０．１２８g、６２％）を得た。融点２１６−８℃（分解）。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．３３（２Ｈ，ｔ， Ｊ ８）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８）、６．１５（１ Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８，５） 、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ９）、８．０６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ ９）、８．２６（ １Ｈ，ｄ，Ｊ ５）、８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２）。 測定値：Ｃ，６９．４；Ｈ，５．９；Ｎ，１７．７％ Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・（０．０８ＣＨ₂Ｃｌ₂）の理論値Ｃ，６９．３；Ｈ，５．８ ；Ｎ，１７．９％ 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６。 実施例１４ １−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ− ピロロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボキシアミド（Ｅ１４） 実施例１の方法に従って、１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ −ピロロ［２，３−ｇ］キノリン（Ｄ３３）（０．６４g、３．４mmol）からこ の物質を製造した。これにより、淡い橙色の固体０．６４g（６０％）を得た。 エタノール／石油エーテル（沸点６０−８０℃）からの再結晶により、光沢のあ る淡い橙色のフレーク状物（０．５６ｇ）を得た。融点１５４．５−１５５．５ ℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｔ， Ｊ ７）、３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、６．３４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．８９（ １Ｈ，ｄｔ，Ｊ ８，２）、８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ４，２）、８．６５（２ Ｈ，ｍ）。 測定値：Ｃ，７０．２；Ｈ，５．４；Ｎ，１８．０％、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論 値Ｃ，７０．６；Ｈ，５．９；Ｎ，１８．３％ 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６ 実施例１５ ３−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ− ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−６−カルボキシアミド（Ｅ１５） 実施例１の方法に従って、３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ −ピロロ［３，２−ｆ］キノリン（Ｄ３９）（０．２１ｇ、１．１mmol）からこ れを製造した。該反応を蒸発によって処理して、茶色の油状物を得、これをシリ カゲル上でのクロマトグラフィーに付して０〜１０％メタノール／ジクロロメタ ンで溶離した。最後に、エタノール／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）から再 結晶させて、エタノール残留物を含有している（ＮＭＲ）クリーム色の固体とし て標記化合物（０．２６ｇ、７５％）（融点１７４−５℃）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ， Ｊ ７）、３．７５（５Ｈ，ｍ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．１３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、７．２５−７．３０（２Ｈ， ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、８．６４（１Ｈ ，ｍ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，７０．２；Ｈ，６．１；Ｎ，１７．８％ Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・（０．１４Ｃ₂Ｈ₆Ｏ）の理論値Ｃ，７０．２；Ｈ，６．１； Ｎ，１７．９％ 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６。 実施例１６ ６−メチル−３−（２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジ ヒドロ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｅ１６） ２−メチル−４−アミノキノリン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、６ −メチル−（２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール）・塩酸塩（Ｄ １０）およびトリエチルアミンから標記化合物を収率７６％で製造した。融点＞ ２３０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ）、３．３４（２Ｈ，ｔ， Ｊ ７）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．３１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３ ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、７．８０（ １Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ， ｄ，Ｊ ７）、８．７０（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，７３．３；Ｈ，５．８；Ｎ，１５．５ Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ・１／４Ｈ₂Ｏの理論値Ｃ，７３．３；Ｈ，５．７；Ｎ，１５． ５ 測定値：Ｍ⁺３５６、Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏの理論値３５６ 実施例１７ ６−メチル−３−（５−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−ピロ ロ［３，２−ｅ］インドール（Ｅ１７） ５−アミノキノリン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、６−メチル−（ ２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール）・塩酸塩（Ｄ１０）および トリエチルアミンから標記化合物を収率４２％で製造した。融点＞２４０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．７５（３Ｈ ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．１ ９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．５０−７．５８（ １Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、７ ．８３−７．９３（２Ｈ，ｍ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、８．７０（１ Ｈ，ｓ）、８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）。 測定値：Ｃ，７３．６；Ｈ，５．５０；Ｎ，１６．３ Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値Ｃ，７３．７；Ｈ，５．３；Ｎ，１６．４ 測定値：Ｍ⁺３４２、Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３４２ 実施例１８ ６−メチル−３−（３−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ ［３，２−ｅ］インドール（Ｅ１８） ３−アミノキノリン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、６−メチル−（ ２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール・塩酸塩（Ｄ１０）およびト リエチルアミンから標記化合物を収率５３％で製造した。融点２２２−４℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、３．７８（３Ｈ ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．２ ５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．５０−７．６８（ ２Ｈ，ｍ）、７．８３−８．００（３Ｈ，ｍ）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４） 、８．８２（１Ｈ，ｓ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，７２．９；Ｈ，５．５；Ｎ，１６．２ Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・１／４Ｈ₂Ｏの理論値Ｃ，７２．７；Ｈ，５．３；Ｎ，１６． ２ 測定値：Ｍ⁺３４２、Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３４２ 実施例１９ ５−メチル−１−（２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジ ヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ１９） ２−メチル−４−アミノキノリン、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよ び５−メチル−（２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール）（Ｄ６） から標記化合物を収率５７％で製造した。融点＞２４０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．６４（３Ｈ，ｓ）、３．３０（２Ｈ，ｔ， Ｊ ７）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．３（１Ｈ ，ｄ，Ｊ ４）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．５ ３（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、７．７８（１Ｈ，ｓ） 、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ７）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ ７）、８．７３（１Ｈ，ｓ）。 実施例２０ ６，８−ジメチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｅ２０） ６−メチル−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−（３−ピリジルカ ルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｄ４０）（ ０．５g、０．００１４mol）を、エタノール（５０ml）中、ＳＴＰで１０％パラ ジウム−炭触媒（０．５ｇ）で２４時間、次いで、５０p.s.i.で４時間、水素添 加した。珪藻土を介して濾過し、次いで、蒸発乾固させて粗製生成物を得た。シ リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して０−５％メタノール／ジ クロロメタンで溶離し、次いで、酢酸エチル／メタノールから再結晶させて、白 色結晶として標記化合物（Ｅ２０）（０．１７４ｇ、４０％）を得た。融点２２ ８−２３０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７ ．００（１Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４−７．３３ （１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９４−８．０３（１Ｈ ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．５７（１ Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）。 測定値：Ｃ，６９．７７；Ｈ，６．００；Ｎ，１８．０８％ Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・１／５Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，６９．７７；Ｈ，５．９４；Ｎ， １８．０９％ 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６ 実施例２１ ６−メチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３，７，８−テトラヒ ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｅ２１） ６−メチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール（Ｅ２）（１．０ｇ、０．００３４mol）を氷酢酸（２ ５ml）に溶解させ、室温で、シアノホウ水素化ナトリウム（１．０g、０．０１ ６mol）で処理した。該混合物を４時間撹拌し、次いで、水（１００ml）で希釈 した。該混合物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、該生成物をジク ロロメタン中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、次いで 、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付して０−５％メタノール／ ジクロロメタンで溶離して、白色固体の残留物を得た。酢酸エチル／６０−８０ ペトロールからの再結晶によって白色の結晶として標記化合物（Ｅ２１）（０． ６８g、６７％）を得た。融点２０１−２０３℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．７５（３Ｈ，ｓ）、２．８９（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ８Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ ｚ）、７．３３−７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、 ８．０３−８．１２（１Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．６ ５（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）。 測定値：Ｃ，６９．０７；Ｈ，６．２９；Ｎ，１８．９０％、Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ の理論値Ｃ，６９．３７；Ｈ，６．１６；Ｎ，１９．０３％ 測定値：Ｍ⁺２９４、Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値２９４ 実施例２２ ５−メチル−１−（２−ピラジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ ［２， ３−ｆ］インドール（Ｅ２２） 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用して、ジメチルホルムアミド中の２ −アミノピラジンアニオン（水素化ナトリウムを使用して製造した）、１，１’ −カルボニルジイミダゾールおよび５−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２， ３−ｆ］インドールから標記化合物を収率７５％で製造した。融点１９６〜１９ ８℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０）、３．７６（３ Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３）、 ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ） 、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）、９．１９（ １Ｈ，ｍ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，５．３６；Ｎ，２３．５４％、Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ の理論値Ｃ，６５．５２；Ｈ，５．１５；Ｎ，２３．８８％ 測定値：Ｍ⁺２９３、Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏの理論値２９３ 実施例２３ ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソチアゾリルカル バモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール（Ｅ２３） カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．４４５ｇ、２．７５mmol）のジク ロロメタン（１５ml）中氷冷溶液に５−アミノ−３−メチルイソチアゾール・塩 酸塩（０．３８ｇ、２．５mmol）およびトリエチルアミン（０．３５ml、２．５ mmol）のジクロロメタン（１５ml）中溶液を添加した。該混合物を０℃で１時間 撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（ １５ml）に溶解させ、この溶液にＤＭＦ（２．５ml）中のジヒドロピロロインド ール・塩酸塩（Ｄ１０）（０．５２ｇ、２．５mmol）およびトリエチルアミン（ ０．３５ml）を添加した。該混合物を約１３０℃で撹拌しつつ１時間加熱し、次 いで、冷却し、水中に注いだ。固体生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、次 いで、ジクロロメタン／メタノールと一緒に粉砕した。粉砕リカーを濃縮し、ペ トロールを添加して沈殿物を得、これを濾過し、粉砕残留物と一緒に合わせた。 真空乾燥させて、標記化合物（０．４２ｇ、５４％）を得た。融点＞２５０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．３３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７）、 ３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、６．２９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）、７．３２（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）、１０．４１（１Ｈ，ｓ） 。 測定値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，５．１６；Ｎ，１７．８４％、Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ Ｓの理論値Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．１６；Ｎ，１７．９３％。 実施例２４ ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソチアゾリルカル バモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ２４） ５−アミノ−３−メチルイソチアゾール・塩酸塩（０．６０ｇ、４mmol）、Ｃ ＤＩ（０．７１ｇ、４．４mmol）、トリエチルアミン（０．５６ml、４mmol）お よびジヒドロピロロインドール（Ｄ６）（０．６９ｇ、４mmol）を使用して、Ｅ ２３の方法によって、標記化合物を製造した。トリエチルアミンをイソチアゾー ル・塩酸塩と一緒に単に添加した。最終混合物を水中に注ぎ、該生成物を濾過し た後、粗製物質をジクロロメタン／メタノール／ペトロールから再結晶して、標 記化合物（０．７６ｇ、６１％）を得た。融点２５４−２５５℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．３０（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、６．３５（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、 ７．２９（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、１０．４８（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，６１．３１；Ｈ，５．２４；Ｎ，１７．７４％、Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ Ｓの理論値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．１５；Ｎ，１７．９３％。 実施例２５ ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（５−キノリルカルバモイル）−１Ｈ− ピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ２５） ５−アミノキノリン（０．５８ｇ、４mmol）、ＣＤＩ（０．７１ｇ、４．４mm ol）およびジヒドロピロロインドール（Ｄ６）（０．６９ｇ、４mmol）を使用し て、Ｅ２３の方法によって標記化合物を製造した。トリエチルアミンを使用せず 、初期反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で０．５時間撹拌した。最終混 合物を水 中に注ぎ、次いで、該生成物を濾過した後、粗製物質をジクロロメタン／メタン ／ペトロールから再結晶して、標記化合物（０．４８ｇ、３５％）を得た。融点 ２４０−２４３℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、３．８４（３ Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７ ．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝８．５）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８） 、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８）、８．８４（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５）。 測定値：Ｃ，７２．８５；Ｈ，５．４５；Ｎ，１６．３６％、Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ の理論値Ｃ，７３．６７；Ｈ，５．３０；Ｎ，１６．３６％。 実施例２６ ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソオキサゾリルカ ルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ２６） 水素化ナトリウム（油中８０％、４０mg、１．３３mmol）の乾燥ＤＭＦ（１０ ml）中懸濁液に５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（０．１２ｇ、１．２ ４mmol）を添加し、該混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、イミダゾリル カルバモイルピロロインドール（Ｄ４１）（０．３２ｇ、１．２０mml）を添加 し、該混合物を１００−１３０℃で１．５時間撹拌し、冷却し、水中に注いだ。 沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０．１７ｇ、４８％） を得た。 融点２１２−２１５℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、６．０７（ １Ｈ，ｓ）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）、 ７．２８（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，６４．８３；Ｈ，５．５１；Ｎ，１８．８３％、Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂ の理論値Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１８．９１％。 実施例２７ Ｎ−（５−イソキノリル）−５−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３− ｆ］イ ンドール−１−カルボキシアミド（Ｅ２７） 実施例２５に記載の方法と同様の方法を使用して、５−アミノイソキノリン、 カルボニルジイミダゾールおよび１−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドールから標記化合物を収率１５％で製造した。融点２ ４５−２５０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、３．８６（３Ｈ ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）、７． ２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｔ，ｄ＝ ６）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６）、８．０ ８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６）、８．７９（１Ｈ，ｓ ）、９．４２（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｍ⁺３４２．４０、Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３４２．４０ 実施例２８ Ｎ−（６−キノリル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｆ ］インドール−１−カルボキシアミド（Ｅ２８） 実施例２５の方法と同様の方法を使用して、６−アミノキノリン、カルボニル ジイミダゾールおよび１−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２ ，３−ｆ］インドールから標記化合物を収率１２％で製造した。融点２１７−２ ２０℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、３．７４（３Ｈ ，ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）、７． ２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．４２−７．４９（１Ｈ ，ｍ）、７．９４（２Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．２７（２Ｈ，ｍ） 、８．７４−８．７９（２Ｈ，ｍ）。 測定値：Ｍ⁺３４２−４０、Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３４２．４０ 実施例２９ ２−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール（Ｅ２９） 乾燥トルエン（４０ml）中、Ａｒ下、還流させながらアジ化ニコチノイル（０ ．１４２ｇ、０．９６mmol）を１時間撹拌し、次いで、冷却させ、乾燥トルエン （１ ０ml）中の２−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｄ ４７）（０．１５ｇ、０．８７mmol）を添加した。該溶液を１時間撹拌し、得ら れた沈殿物を濾過し、少量のＥｔ₂Ｏで洗浄し、完全に乾燥させて、標記化合物 （Ｅ２９）（７０mg、２８％）を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ）、２．７５（１Ｈ，ｄ） 、３．４６（１Ｈ，ｄｄ）、４．８２（１Ｈ，ｍ）、６．３２（１Ｈ，ｓ）、７ ．２０（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ）、８．０１（１Ｈ，ｍ）、８．０ １（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１ Ｈ，ｄ）、１０．８３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）。 測定値：Ｃ，６９．６９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１９．１６％ Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値Ｃ，６９．８５；Ｈ，５．５２；Ｎ，１９．１６％ 測定値：Ｍ⁺２９２、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏの理論値２９２ 実施例３０ ２，５−ジメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ３０） アジ化ニコチノィル（２８．７mg、１．１当量）を、乾燥トルエン（４０ml） 中、Ａｒ下、還流させながら１時間撹拌し、次いで、冷却させ、乾燥トルエン（ １０ml）中の２，５−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］インド ール（Ｄ４９）（０．３７ｇ、１．７６mmol）を添加した。該溶液を１時間撹拌 し、該溶液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ９：１）に付して精製して、淡黄色油として生成物を得、これをＥｔ₂ Ｏと一緒に粉砕させて、薄黄色固体（１７０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３３（３Ｈ，ｄ）、２．８９（１Ｈ，ｄ）、３ ．６２（１Ｈ，ｄｄ）、３．８４（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）、４．９６（１Ｈ，ｍ） 、６．４２（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７． ４２（１Ｈ，ｄｄ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．３２ （１Ｈ，ｄ）、８．８０（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 測定値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，６．１１；Ｎ，１７．７２％ Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ・１／６Ｈ₂Ｏの理論値Ｃ，６９．９０；Ｈ，６．０４；Ｎ，１ ８．１０％ 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６ 実施例３１ ５−エチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３，６，７−テトラヒ ドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ３１） ５−エチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール（Ｅ１０）（０．７g、０．００２３mol）を氷酢酸（１ ５ml）に溶解させ、撹拌しつつ、室温でシアノホウ水素化ナトリウム（０．７２ ｇ、０．０１１４mol）で処理した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、水（１ ００ml）で希釈し、１０％水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（２ ×１００ml）で抽出した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発乾 固させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して２−５％メ タノール／ジクロロメタンで溶離し、次いで、得られた固体を酢酸エチル／４０ −６０ペトロールから再結晶させて、白色結晶状固体として標記化合物（Ｅ３１ ）（０．４５ｇ、６４％）を得た。融点１５１−１５３℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、２．８１（２Ｈ ，ｔ，Ｊ ７）、２．９８−３．１１（４Ｈ，ｍ）、３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７ ）、４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．４１（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ， ｑ，Ｊ ５）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．９３−７．９６（１Ｈ，ｍ）、８． １９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ２）、８．５１（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，６９．５６；Ｈ，６．５０；Ｎ，１８．０４％ Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ・１／８Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，６９．５８；Ｈ，６．５７；Ｎ， １８．０３％ 測定値：Ｍ⁺３０８、Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏの理論値３０８ 実施例３２ ５−メチル−１−（２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）−２，３，６ ，７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ３２） 実施例９の方法におけると同様に、氷酢酸（１５ml）中の５−メチル−１−（ ２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［２，３ − ｆ］インドール（Ｅ１９）（０．７ｇ、０．００２mol）をシアノホウ水素化ナ トリウム（０．５８ｇ、０．００９mol）で処理して、淡黄色結晶として標記化 合物（Ｅ３２）（０．４４ｇ、６３％）を得た。融点２４２−２４４℃。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．６９（３Ｈ，ｓ） 、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、３．１０−３．２２（４Ｈ，ｍ）、４．２９ （２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．４５（１Ｈ，ｓ）、７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ ）、７．６４−７．７７（３Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、８．１ ２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、８．５４（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｃ，７２．６９；Ｈ，６．３７；Ｎ，１５．３６％ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ・１／４Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，６．２１；Ｎ， １５．４５％ 測定値：Ｍ⁺３５８、Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏの理論値３５８ 実施例３３ ５−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒ ドロピロロ［２，３−ｆ］インドール（Ｅ３３） 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用して、ジメチルホルムアミド中、２ −メチル−４−アミノピリジンアニオン（水素化ナトリウムを使用製造した）、 １，１’−カルボニルジイミダゾールおよび５−メチル−２，３−ジヒドロピロ ロ［２，３−ｆ］インドールから標記化合物を収率４５％で製造した。 ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｔ， Ｊ ７）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７）、６．３２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ３）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７． ４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８ ．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８）、８．７４（１Ｈ，ｓ）。 測定値：Ｍ⁺３０６、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏの理論値３０６ 実施例３４ 以下の成分を配合して、経口投与用医薬組成物を調製する： １）固体投与製剤 ％ｗ／ｗ 式１の化合物 １０％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ デンプン ２．０％ ＨＰＭセルロース １．０％ 微結晶性セルロース ８６．５％ 該混合物を錠剤に圧縮するか、ゼラチン硬カプセル中に充填する。錠剤は、膜 形成剤（例えば、ＨＰＭセルロース）、顔料（例えば、二酸化チタン）および可 塑剤（例えば、フタル酸ジエチル）の懸濁液を適用し、溶媒を蒸発させることに よって膜を乾燥させて、被覆することができる。膜コートは、錠剤の重量の２． ０％〜６．０％、好ましくは約３．０％からなることができる。 ２）カプセル ％ｗ／ｗ 式１の化合物 ２０％ ポリエチレングリコール ８０％ 医薬化合物を、所望により増粘剤を添加して、液体担体中に分散させるか、ま たは溶解させる。次いで、該製剤を好適な技術によってゼラチン軟カプセル中に 被包させる。 実施例３５ 以下の成分を配合することによって、非経口投与用医薬組成物を調製する： 好ましい量 式１の化合物 １．０％ 食塩水 ９９．０％ 該溶液を滅菌し、無菌容器中に密封する。 薬理データ in vitroで２９３細胞中で発現したラットまたはヒト５−ＨＴ_2Cクローンへの ［³Ｈ］−メシュレルギン（mesulergine）結合 文献からの証拠は、５−ＨＴ_2C拮抗作用が、不安、片頭痛、鬱病、摂食障害お よび強迫障害［クルゾン（Ｃruzon）およびケンネット（Ｋennett）、１９９０ ：フォザード（Ｆozard）およびグレイ（Ｇray）、１９８９］ならびにアルツハ イ マー病［ロウラー（Ｌawlor）、１９８９、J.Arch.Gen.Psychiat.、第４６巻、 第５４２頁］の治療を含む多くの治療指示を有することを示唆する。 ５−ＨＴ_2c結合部位に対する試験薬物の親和性は、それらの、２９３細胞中で 発現した５−ＨＴ_2cクローンから［³Ｈ］−メシュレルギンを置換する能力を評 価することによって測定することができる［ジュリウス（Ｊulius）ら、１９８ ８］。使用した方法は、パゾス（Ｐazos）ら、１９８４の方法と同様であった。 細胞懸濁液（４００ml）を、３７℃で３０分間、トリス（Ｔris）ＨＣｌバッ ファー(ｐＨ７．４)中で［³Ｈ］−メシュレルギン（０.５nＭ）と一緒にイキュ ベートした。ミアンセリン（mianserin）（１０^-6Ｍ）の存在下、非特異的結合 を測定した。試験薬物の濃縮物（最終濃度３×１０^-9〜１０^-4Ｍ）１０個を５０ ml添加した。合計アッセイ体積は、５００mlであった。ブランデル（Ｂrandel） 細胞ハーベスターを使用して高速濾過してインキュヘーションを停止させ、シン チレーションカウンターで放射能を測定した。ＩＣ₅₀値を４つのパラメーター対 数プログラム［デリーン（ＤeLean）、１９７８］およびチェン・プルソフ（Ｃh eng Ｐrusoff）方程式から算出したｐＫ_i（阻害定数の負の対数）を使用して測 定した： Ｋ_i＝阻害定数 Ｃ＝［³Ｈ］−メシュレルギンの濃度 Ｋｄ＝５−ＨＴ_2c結合部位に対するメシュレルギンの親和力 クルゾン,ジー・エイ（Ｃurzon.Ｇ.Ａ.）およびケンネット,ジー・エイ（Ｋen nett,Ｇ.Ａ.）（１９９０）。ＴＩＰＳ、第１１巻、１８１−１８２。 フォザード,ジェイ・アール（Ｆozard,Ｊ.Ｒ.）およびグレイ,ジェイ・エイ （Ｇray,Ｊ.Ａ.）（１９８９）。ＴＩＰＳ、第１０巻、３０７−３０９。 パゾス,エイ（Ｐazos,Ａ.）ら（１９８４）。ヨーピアン・ジャーナル・オ ブ・ファーマコロジー（Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.）、１０６、５３１−５３８。 ジュリウス（Ｊulius）ら（１９８８）、サイエンス（Ｓcience）２４１、 ５５８−５６４ デリーン・エイ（ＤeLean Ａ）、マンソン・ピー・ジェイ（Ｍunson Ｐ.Ｊ.） 、ロッバウド・ディ（Ｒodbaud Ｄ）（１９７８）アメリカン・ジャーナル・オ ブ・フィジオロジー（Ａm.Ｊ.Ｐhysiol.）２３５、Ｅ９７−Ｅ１０２。 結果：実施例１〜１１の化合物は、６.０４〜９.２９のpＫ_i値を有している。 ＭＣＰＰ誘発歩行運動低下の逆転 ラットへのｍ−（クロロフェニル）ピペラジン（ｍＣＰＰ）の投与は、関連薬 物１−（ｍ−トリフルロメチルフェニル）ピペラジン（ＴＦＭＭＰ）について見 られるように［ラッキーおよびフレイザ−１９８２、ケンネットおよびクルゾン １９８８］、歩行運動の低下を誘発する［ケンネットおよびクルゾン１９８８、 ラッキーら、１９８９］。この効果は、非特異的な５−ＨＴ_2c／５−ＨＴ_2Aレセ プター拮抗薬ミアンセリン、シプロヘプタジンおよびメテルゴリンによって、お よび、おそらくメシュレルギンによって遮断された。同等の投与量の５−ＨＴ_2A レセプター拮抗薬ケタンセリンおよびリタンセリンによって［ケンネットおよび クルゾン１９９１］および５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ₃、α₂アドレノセ プターまたはドーパミンＤ₂レセプターの拮抗薬によっては遮断されなかった。 従って、ｍＣＰＰの効果は、後の研究［ラッキー（Ｌucki）ら、１９８９］によ って確認されるように、５−ＨＴ_2cレセプターによって媒介されると思われる［ ケンネットおよびクルゾン１９８８］。ｍＣＰＰは、脳室中に注入されると歩行 運動の低下を誘発するので、この効果は、おそらく中枢媒介されるであろう［ケ ンネットおよびクルゾン１９８８］。 ｍＣＰＰ誘発歩行運動低下は、長さ５６cm×幅１６1/2cm×高さ２５cmの寸法 の、黒色パースペクス製の自動歩行カゴ中で測定された。グラウンドレベルで、 いず れか一端でカゴの幅を２本の光線が横切った。これらの光線の連続的な破断によ り、カゴの横断を測定した。 ６つのグループの雄性のスプレーグ・ドーリーネズミ（２００〜２５０ｇ）（ チャールズ・リバー（Charles River））を飼育した。それらに試験前１時間お よび４０分後にｍＣＰＰ（７ｍｇ／kg ｉ．ｐ．）を経口投与した。さらに２０ 分後、隣接した部屋中、赤いライトの下、４つのグループのそれらを別々に自動 化されたカゴ中に置いた。１０分後、試験を停止した。ｍＣＰＰ誘発歩行運動低 下の逆転は、in vitro中枢５−ＨＴ_2cレセプター拮抗薬特性を示すと思われた。 ケネット，ジー・エイ、クルゾン，ジー（１９９１）。ブリティッシュ・ジ ャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacol．）１０３、２０ １６−２０２０。 ラッキー，アイ（Ｌucki，Ｉ．）、フレイザー，エイ（Ｆrazer，Ａ．）（ １９８２）。Am.Soc.Neurosci.８(abstr)、１０１。 ラッキー，アイ、ワード，エイチ・アール（Ｗard，Ｈ．Ｒ．）、フレイザ ー，エイ（１９８９）。Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔherap．２４９、１５５−１ ６４。 結果：実施例１、２および４の化合物は５．５〜２２．３ｍｇ／kg ｐ．ｏ． のＩＤ₅₀を有していた。 社会的相互作用試験 ファイル（Ｆile）［１９８０、Ｊ．Ｎeurosci.Meth.、２、２１９］によって 開示された試験に基づいた社会的相互作用試験によって、潜在性不安除去特性を 評価した。雄性ラット間の活性な社会的相互作用は、通常、追従、グルーミング 、スニッフィング、クライミングオーバーもしくはアンダー、ビッティング、マ ウンティングおよびボクシングなどの相互的な行動をカウントすることによって 定量化される。この行動は、ラットが、新しくて、こうこうと明かりがついてい る環境においてお互いに遭遇した場合に抑制される。これらの環境下、抗不安薬 は、社会的相互作用のレベルを増強するてあろう。 ラットを８つのグループで８日間、実験室と隣接する保持室で飼育した。次い で、実験の３日前に、それらを同一の部屋で１匹ずつ飼育した。実験日に、午前 １０時に始めて１５分間隔で試験前１時間、２匹１組でラットに賦形剤または薬 物をｐ．ｏ．注射した。６０分後、それらは、別々の部屋の社会的相互作用箱中 に重量が一致したペアの片方と一緒に置かれた。箱は、蓋のない、５４×３７× ２６ｃｍの白色パースペクスで作られていた。床は、２４個の等しい正方形に分 割されており、カゴには、こうこうと明かりがつけられている。活性な社会的相 互作用は、遠隔ビデオモニターリングによって次の１５分間かけて計器で記録し て合計相互作用スコアを得た。各ラットによって横切られた正方形の数も記録し 、合計した。各試験の最後に、箱を注意深く湿った布で拭いた。刺激薬作用によ って社会的相互作用を増強させる、異なる抗不安薬治療は、歩行運動も増加させ る。鎮静させる治療は、歩行運動を低下させる。 実施例２の化合物は、１０mg／kgの投与量で社会的相互作用の有意な増加を示 した。 ゲラー−セイフター（Ｇeller−Ｓeifter）法 もとはゲラー（Ｇeller）およびセイフター（Ｓeifter）、（１９６０）サイ コファーマコロジア（Ｐsychopharmacologia）、１、４８２−４９２によって開 示されている方法に基づいているゲラー−セイフター法を使用して、潜在的不安 除去特性を評価する。この方法は、不安除去特性を有する薬物に対して選択的で あることが判明した［クック（Ｃook）およびセピンウォール（Ｓepinwall）、 （１９７５）「メカニズム・オブ・アクション・オブ・ベンゾジアゼピンズ」（ Ｍechanism of Ａction of Ｂenzodiazepines）、コスタ，イー（Ｃosta，Ｅ． ）およびグリーンガード，ピー（Ｇreengard，Ｐ．）編、レイヴン・プレス（Ｒ aven Ｐress）、ニューヨーク、第１−２８頁］。 ラットを、レバーを押してほうびの食物を得るように変時隔３０秒スケジュー ル（ＶＩ３０）で訓練する。ＶＩ３０スケジュールの５分セッションは、レバー 押し５回目ごとに、０．５秒の適度な足ショックと組まれている食物ペレットが 提供される２〜５分のスケジュールと交互に起こる（ＦＲ５）、。全実験は、約 ３０分間続く。ラットは、典型的には、ＶＩ３０スケジュール下で高い割合のレ バー押しで応答し、ＦＲ５「葛藤」セッション下で低い応答割合である。抗不安 薬は、「葛藤」セッションにおいてラットの抑制された応答割合を増加させる。 試験の３０分前に、３〜８匹のラットのグループに薬物を腹腔内または経口投 与する。結果は、ＦＲ５「葛藤」セッションにおけるレバー押しの合計数の平方 根においてパーセント増加として表される。平方根変換は、母数法を使用して、 統計学的分析のためのデータを正常にするために必要である。 実施例２の化合物は、５mg／kg ｐ．ｏ．の範囲の投与レベルで「葛藤」セッ ションにおける応答の有意な増加を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ， ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 マーティン，ロジャー・トーマス イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ (72)発明者 ハム，ピーター イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ (72)発明者 ブラックバーン，トーマス・ポール イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し）スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｐは、キノリンまたはイソキノリン残基、あるいは、窒素、酸素または硫黄か ら選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員の芳香族複素環を 表し； Ｒ¹は、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素もしくはＣ_1-6アルキルである か、またはＲ¹⁰およびＲ¹¹は、一緒になって結合を形成するか、またはＲ²およ びＲ¹⁰もしくはＲ³およびＲ¹¹は、一緒になってＣ_2-6アルキレン鎖を形成し； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ＮＲ⁸Ｒ⁹またはＯＲ¹²であり、ここ で、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ¹²またはハロゲンであり、ここで、Ｒ¹²は 、水素またはＣ_1-6アルキルであり； ｎは、２または３であり； 基Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである］で示され る化合物またはその塩。 ２．Ｒ¹がメチルまたはエチルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²およびＲ³が水素であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が一緒になって結合を形成す る請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ⁴が水素またはメチルである請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ⁵およびＲ⁷が水素である請求項４記載の化合物。 ６．（ＣＨＲ¹³）_nがエチレン基である請求項５記載の化合物。 ７．５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロ ロ［２，３−ｆ］インドール、 ６−メチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール、 ５，７−ジメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール、 １−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｆ］ インドール、 ６−メチル−３−（４−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール、 ６−メチル−３−（２−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ３，２−ｅ］インドール、 ５−メチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール、 ５−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール、 ５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３，６，７−テトラヒ ドロピロロ［２，３−ｆ］インドール、 ５−エチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ［ ２，３−ｆ］インドール、 ５−ｎ−プロピル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール、 ５，６−ジメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［２，３−ｆ］インドール、 ６，７−ジメチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ ［３，２−ｅ］インドール、 １−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ− ピロロ［２，３−ｇ］キノリン−５−カルボキシアミド、 ３−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ− ピロロ［３，２−ｆ］キノリン−６−カルボキシアミド、 ６−メチル−３−（２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジ ヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール、 ６−メチル−３−（５−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジヒドローピロ ロ［３，２−ｅ］インドール、 ６−メチル−３−（３−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ ［３，２−ｅ］インドール、 ５−メチル−１−（２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）−２，３−ジ ヒドロピロロ［２，３−ｆ］インドール、 ６，８−ジメチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピ ロロ［３，２−ｅ］インドール、 ６−メチル−３−（３−ピリジルカルバモイル）−２，３，７，８−テトラヒ ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール、 ５−メチル−１−（２−ピラジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロピロロ ［２，３−ｆ］インドール、 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソチアゾリルカル バモイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］インドール、 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソチアゾリルカル バモイル）−１Ｈ −ピロロ［２，３−ｆ］インドール、 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（５−キノリルカルバモイル）−１Ｈ− ピロロ［２，３−ｆ］インドール、 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソオキサゾリルカ ルバモィル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］インドール、 Ｎ−（５−イソキノリル）−５−メチル−２，３−ジヒドロピロロ［２，３− ｆ］イ ンドール−１−カルボキシアミド、 Ｎ−（６−キノリル）−５−メチル−２，３−ジヒドローピロロ［２，３−ｆ ］インドール−１−カルボキシアミド； またはその医薬的に許容される塩 から選択される請求項１記載の化合物。 ８．治療用の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 ９．請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体 または補形剤からなる医薬組成物。 １０．(ａ)式(ＩＩ)： で示される化合物を式(ＩＩＩ)： ［式中、ＡおよびＲ⁶は、結合した場合に基−ＮＲ^5'ＣＯを形成するのに必要な 、適切な官能基を含有し、ここで、Ｒ^5'は、式(Ｉ)における定義と同じＲ⁵また はＲ⁵に転換可能な基であり、ｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、基Ｒ^1' 、Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^10'、Ｒ^11'、Ｒ^13'、Ｒ^14'、Ｒ^4'、Ｒ^5'およびＲ^7'は、各々、 式(Ｉ)における定義と同じ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴およ びＲ⁷、またはそれ転換可能な基である］ で示される化合物とカップリングさせ、次いで、所望により、適切な順序で、Ｒ^1' 、Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^10'、Ｒ^11'、Ｒ^13'、Ｒ^14'、Ｒ^4'、Ｒ^5'およびＲ^7'がＲ¹、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷以外である場合、各々 、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷に転換させ、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷を相互変換させ、そ の医薬的に許容される塩を形成するか；あるいは (ｂ)式(ＩＶ)： ［式中、Ｒ^4'、Ｒ^5'、Ｒ^7'、Ｒ^13'およびＲ^14'は、式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)にお ける定義と同じであり、ｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ＣおよびＤは 、式(ＩＩＩ)における定義と同じＲ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^10'およびＲ^11'によって 置換されているインドールまたはインドリン環を形成させるのに必要な適切な官 能基を含有する］ で示される化合物を環化させ、次いで、所望により、適切な順序で、Ｒ^1'、Ｒ^2' 、Ｒ^3'、Ｒ^10'、Ｒ^11'、Ｒ^13'、Ｒ^14'、Ｒ^4'、Ｒ^5'およびＲ^7'がＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷以外である場合、各々、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷に転換させ、Ｒ¹、Ｒ²、 Ｒ³、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷を相互変換させ、その医薬的 に許容される塩を形成することを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物またはその 医薬的に許容される塩の製造方法。