EA010233B1 - Противопаразитарные терпеновые алкалоиды - Google Patents

Противопаразитарные терпеновые алкалоиды Download PDF

Info

Publication number
EA010233B1
EA010233B1 EA200501294A EA200501294A EA010233B1 EA 010233 B1 EA010233 B1 EA 010233B1 EA 200501294 A EA200501294 A EA 200501294A EA 200501294 A EA200501294 A EA 200501294A EA 010233 B1 EA010233 B1 EA 010233B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
methyl
carboxylate
acetyloxy
benzoxazine
Prior art date
Application number
EA200501294A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501294A1 (ru
Inventor
Натан Энтони Логан Чубб
Дуглас Джеймс Критчер
Джеймс Джон Эшелби
Грэхам Лунн
Эндрю Джон Рудж
Найджел Дерек Уолш
Пауль Хайнрих Виденау
Дэвид Ховард Уилльямс
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200501294A1 publication Critical patent/EA200501294A1/ru
Publication of EA010233B1 publication Critical patent/EA010233B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым терпеновым алкалоидам и их применению в качестве противопаразитических средств. Настоящее изобретение также относится к противопаразитическому лечению, которое в качестве эффективного ингредиента противопаразитической композиции содержит соединение терпенового алкалоида по изобретению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным терпенового алкалоида (1S,2R,4aS,5R,8R,8aR)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (2S,3aR,9bR)-6-хлор-9b-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9b-гексагидропирроло[2,3-c][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата. Также описаны фармацевтические композиции их содержащие.

Description

Настоящее изобретение относится к новым терпеновым алкалоидам и их применению в качестве противопаразитических средств. Настоящее изобретение также относится к противопаразитическому лечению, которое включает в качестве эффективного ингредиента противопаразитической композиции соединение терпенового алкалоида по изобретению.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным терпенового алкалоида (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (28, 3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата. Также описан способ получения этих соединений и фармацевтических композиций, их содержащих.
Следующим аспектом изобретения является новый анализ связывания, который используется для оценки возможной противопаразитической активности этих соединений путем измерения насколько прочно они связываются с мембранами, очищенными из гомогенатов паразитов. Аффинность рассчитывается на основании того, насколько легко соединения по настоящему изобретению вытесняют радиомеченный, восстановленный аналог (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3, 3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазан-2-карбоксилата этих мембран.
Известно, что некоторые терпеновые алкалоиды, включая (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафтален-1-ил (28,3аК, 9ЬК)-6-хлор9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат, который может быть выделен из ферментационного бульона определенных микроорганизмов, обладают противогельминтной, эктопаразитарной и инсектицидной активностью и используются у животных и человека, в сельском хозяйстве и садоводстве (см. АО 95/19363 и ИК 2240100, соответственно).
Однако было обнаружено, что при введении инфицированным животным их активность ΐη νίνο слишком низкая, что исключало промышленную разработку.
Неожиданно было обнаружено, что некоторые терпеновые алкалоидные производные обладают высокой активностью ΐη νίνο и, таким образом, эффективны в качестве противопаразитарных средств у животных. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые эффективны в качестве противопаразитных средств для применения у животных и человека.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены путем синтетической модификации (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата. Соединения по изобретению демонстрируют активность против насекомых, паразитов, клещей, непаразитирующих нематод и эндо- и эктопаразитов, поражающих живот-
или к его соли, которая может использоваться в фармацевтике или ветеринарии, или к сольвату, где К1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил, С2-С6 алкенил, С2С6 алкинил, арил или -ОК4, указанный С1-Сб алкил, С3-С8 циклоалкил и арил необязательно замещены 13 12 13 12 12 одним или несколькими заместителями, выбранными из СООК , -ОСОК , -ОСООК и -ОСОКК К , и указанный С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами;
К2 представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил или 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из Ν, О и 8, указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -КК5К6, -СОКК5К6, -ОК12, -ОСОК12, -ОСООК12, -ОСОКК12К14, КОК и галогена, указанный С2-С6 алкенил, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и -СООК13, и указанное 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6 алкила и арила;
К3 представляет собой Н, галоген, арил, С2-С6 алкенил, С2-С7 алканоил, или 5- или 6-членное арома
- 1 010233 тическое гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из Ν, О и 8;
В4 представляет собой С1-С2 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, или -ОС(О)ОВа, где Ва представляет собой С1-С6 алкил;
В5 и В6 либо, если взяты вместе с атомом азота к которому они присоединены, представляют насыщенное, частично насыщенное или ароматическое, моно-, би- или трициклическое гетероциклическое соединение, содержащее до 16 атомов, необязательно, содержащее 1 или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, N и 8, указанное гетероциклическое соединение, необязательно, конденсировано с кольцом бензола или пиридила, и, необязательно, замещено (включая необязательное кольцо бензола или пиридила) одним или несколькими В8 и, необязательно, замещено (включая необязательное кольцо бензола или пиридила) на любом своем ароматическом кольце -NВ15В16, при условии, что гетероциклическое соединение может не содержать -ΝΗ-группу; или
В5 и В6, каждый независимо, выбран из Η, С1-С6 алкила, С3-С8 циклоалкила, -СО- (С3-С8) циклоалкила, -СОВ10, С2-С7 алканоила, арила, -ОВ13, -СООВ13, -СОNВ12В12 или -8О2В13, указанный С2-С7 алканоил, необязательно, замещен ОВ13 или галогеном, указанный С^С6 алкил и С3-С8 циклоалкил, необязательно, замещен одним или несколькими В8 и указанный С3-С8 циклоалкил, необязательно, конденсирован с насыщенным или ненасыщенным кольцом из 5-6 атомов, необязательно, содержащим один или несколько атомов О, N или 8, указанное конденсированное кольцо необязательно замещено одним или несколькими С1-С6 алкилами, при условии, что, если В5 представляет собой Η или -СН3, В6 не является С1-С6 алкилом;
В7 представляет собой С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или арил, указанный алкил, необязательно, замещен арилом;
В8 представляет собой С1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, В9, В10, -ОВ9, -ОВ10, СОВ9, СОВ10, -О-(С1-С6 алкил)-В10, С2-С6 алкенил, -ОВ13, -8В9, -8В10, -8О2В10, -ОСОВ12, -ОСООВ12, -ОСОМ1В12В13, -СОМ1В12ОВ13, -СОМ1В12В13, -М1В12СОВ12, -М1В12СООВ12, -ΝΗ 'СО№ В;. -СООВ13, -СОВ12, оксо или галоген, указанный С3-С8 циклоалкил, необязательно, замещен арилом, указанный С1-С6 алкил, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С3-С8 циклоалкила, В9, В10, -ОВ10, -ОВ13, -8В9, -8В11, -ОСОВ12, -ОСООВ12, -ОСОХВИ, -МВ12СОВ12, А'В'СООВ7. -ΝΙΜΌΝΠΙΤ, -СОВ12 или галогена, и указанный С2-С6 алкенил, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или арила;
В9 представляет собой (a) 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно конденсировано с бензольным кольцом, указанное ароматическое гетероциклическое соединение, необязательно, замещено (в том числе может быть замещено на необязательном бензольном кольце) одним или несколькими заместителями, выбранными из С1С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С8 циклоалкила, -ОВ13, -МВ12В12, -СО2В13, циано и галогена, или (b) 4-8-членное насыщенное гетероциклическое соединение, содержащее один или несколько атомов, выбранных из О и 8 и, необязательно, конденсировано с бензольным кольцом, указанное гетероциклическое соединение, необязательно, замещено (в том числе может быть замещено на необязательном бензольном кольце) одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6 алкила и С3-С8 циклоалкила;
В10 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С^С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, -ОВ13, -ΝΚ,Ά2. -СО2В13, циано или галогена и, необязательно, конденсировано с насыщенным или ненасыщенным кольцом из 5-6 атомов, необязательно, содержащих один или несколько атомов О, N или 8, указанное конденсированное кольцо, необязательно замещено одним или несколькими С1 -С6 алкилами;
В11 представляет собой Η, С1-С6 алкил или С3-С8 циклоалкил;
каждый В12 независимо представляет Η, С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил или арил, указанный С1-С6 алкил, необязательно, замещен арилом;
каждый В13 независимо представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил или арил, указанный С1-С6 алкил необязательно замещен арилом;
В14 представляет собой С^С6 алкил, С3-С8 циклоалкил или арил, каждый указанный С^С6 алкил, необязательно, замещен арилом или -МНарилом;
каждый В15 и В16 либо независимо выбран из Н, С1-С6 алкила и С3-С8 циклоалкила, либо если они взяты вместе с атомом азота, к которому присоединены, представляют 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из О и 8; и «арил» обозначает фенил или нафтил;
при условии, что если В3 представляет собой Н и В1 представляет собой метил, то В2 не является изопропенилом.
Предпочтительной группой соединений формулы (I) является группа, в которой
В1 представляет собой С^С6 алкил, С1-С4 алкенил, С1-С4 алкинил, ОС1-С6 алкил, ОС1-С4 алкенил
- 2 010233 или ОС1-С4 алкинил; и
К2 представляет собой тиазольное кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом; пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом; изопропениловую группу, необязательно замещенную галогеном; или изопропильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими галогенами, ΝΚ7 К8 , где К7 и К8 могут быть взяты вместе и представлять кольцо, содержащее до 7 атомов, необязательно содержащее кислород, или могут быть независимо выбраны из Н или С1-С4 циклоалкила, =ΝΟΚ17, где К17 могут быть выбраны из С1-С6, С1-С4 алкинила или С1-С4 алкенила.
Более предпочтительной группой соединения формулы (I) является группа, в которой
К1 представляет собой -СН3, -О-аллил или -О-пропаргил;
К2 представляет собой 2-этилтиазол-4-ил, изопропил, пиперазинил, 1,2-дифторпропен-2-ил, 1оксопроп-2-ил метил оксим, 1-оксопроп-2-ил пропаргил оксим, 1-окспроп-2-ил аллил оксим, 1-Νморфолинопроп-2-ил, 1-фторпроп-2-ил, 1,1-дифторпроп-2-ил;
К3, К4 и К5 представляют собой Н;
Конкретные предпочтительные характерные соединения по изобретению включают соединения формулы (I), где все К3, К4 и К5 представляют собой Н, и К1 и К2 такие, как указано ниже
К1= К2 =
СН3 2-этилтиазол-4-ил, изопропил
СН3 1,2-дифторпропен-2-ил
СН3 1-оксопроп-2-илметилоксим
СН3 1-оксопроп-2-илпропаргилоксим
СН3 1-оксопроп-2-илаллилоксим
СНз изопропил
СН3 1-Ы-морфолинопроп-2-ил
СН3 1-фторпроп-2-ил
СН3 1,1-дифторпроп-2-ил
СН3 пиперазин-1-ил (необязательно, 4-замещенный
С4-Сб алкил, фенил, бензил), каждый из этой
группы может быть необязательно замещен не
более, чем 3 атомами галогена
О-пропаргил изопропенил
О-пропаргил изопропил
О-аллил изопропил
В вышеуказанных определениях галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, то есть, в виде энантиомеров или диастереоизомеров, а также в виде их смесей. Изобретение включает как отдельные стереоизомеры соединений формулы (I), так и их смеси. Разделение диастереоизомеров может быть достигнуто обычными способами, например, фракционной кристаллизацией или хроматографией (включая, ВЭЖХ) диастереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Отдельные энантиомеры соединения формулы (I) могут быть получены из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения, либо путем разделения, либо ВЭЖХ рацемата, используя подходящую хиральную подложку или, если возможно, фракционной кристаллизацией диастереоизомерных солей, полученной путем взаимодействия рацемата с подходящей оптически активной кислотой.
Также настоящее изобретение охватывает радиомеченные производные соединений формулы (I), которые могут использоваться для биологических исследований.
Соли соединений формулы (I), которые могут использоваться в фармацевтике, ветеринарии и сельском хозяйстве, являются, например, нетоксическими солями добавления кислот, которые получают из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислота, с органо-карбоновыми кислотами или с органо-сульфокислотами. Обзор подходящих солей представлен в I. Рйагш. 8ес, 1977, 66, 1.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к получению соединения формулы (I) или его соли, которая может использоваться в фармацевтике, ветеринарии и сельском хозяйстве, или сольвата, который может использоваться в фармацевтике, ветеринарии и сельском хозяйстве (включая гидраты), каждого в отдельности, как показано ниже.
Специалисту в данной области понятно, что в конкретном описанном процессе порядок используемых стадий синтеза может изменяться и будет зависеть ΐπΐβΓ аба от факторов, таких как природа других
- 3 010233 функциональных групп, представленных в определенном субстрате, наличия основных промежуточных соединений и поведения выбранных защитных групп (если они есть). Понятно, что такие факторы будут также влиять на выбор реагентов, используемых в указанной стадии синтеза. Также понятно, что преобразования различных стандартных заместителей или функциональных групп и изменения в пределах соединений формулы (I) будут приводить к образованию других соединений формулы (I).
Что касается использования соединений по изобретению у людей, то к нему относятся фармацевтическая противопаразитарная композиция соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемый сольват, каждый в отдельности, вместе с фармацевтически приемлемым разбавитилем или носителем, которая может быть пригодна для местного применения;
соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемый сольват, каждый по отдельности, или фармацевтическая композиция, содержащая любое из вышеуказанных соединений, для использования в качестве лечебного препарата;
применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата любого состава, или фармацевтической композиции, содержащей любое из вышеуказанного, для получения лекарственного средства для лечения паразитической инвазии;
и способ лечения паразитической инвазии у человека, который заключается во введении указанному человеку эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтически приемлемого сольвата любого состава, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей любое из вышеуказанных.
Что касается их использования у животных, исключая человека, соединения по настоящему изобретению может вводиться самостоятельно или в виде композиции, подходящей для конкретного применения, что подразумевает конкретный вид животного-хозяина, которое подвергается лечению, и вовлеченного паразита. Способы, с помощью которых соединения могут вводиться, включают пероральное введение в виде капсулы, болюсов, таблетки или микстуры, местное нанесение в виде раствора, наносимого в большом объеме на кожу животного, раствора для местного нанесения, который наносят в небольшом объеме на кожу животного, капли, спрея, мусса, шампуня или порошка или, альтернативно, они могут вводиться путем инъекции (например, подкожно, внутримышечно или внутривенно), или в виде имплантата.
Такие композиции получают обычным способом в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Таким образом, капсулы, болюсы или таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с подходящим мелкоизмельченным разбавителем или носителем, дополнительно содержащим дезинтегрирующий агент и/или связующий агент, таким как крахмал, лактоза, тальк или стеарат магния и тому подобное. Пероральные микстуры получают, растворяя или суспендируя активный ингредиент в подходящей среде. Композиции для раствора, наносимого в большом объеме на кожу животного, или раствора для местного нанесения, который наносят в небольшом объеме на кожу животного, могут быть получены путем растворения активного ингредиента в приемлемом жидком носителе, таком как бутил диол, жидкий парафин или нелетучий эфир, необязательно с добавлением летучего компонента, такого как пропан-2-ол. Альтернативно, композиции для раствора, наносимого в большом объеме на кожу животного, раствора для местного нанесения, который наносят в небольшом объеме на кожу животного или спрея, могут быть получены путем инкапсулирования, высвобождая осадок активного средства на покрове животного. Композиции, вводимые путем инъекции, могут быть получены в виде стерильного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу в количестве, достаточном для получения раствора изотонического по отношении с кровью. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, такие как кунжутное масло, глицериды, такие как триацетин, сложные эфиры, такие как бензил бензоат, изопропил миристат и пропиленгликолевые производные жирных кислот, а также органические растворители, такие как пирролидин-2-он и глицерин формаль. Композиции получают растворением или суспендированием активного ингредиента в жидком носителе, таком, чтобы конечная композиция содержала от 0,01 до 10% по массе активного ингредиента.
Такие композиции могут изменяться в зависимости от массы активного соединения, содержащегося в них, в зависимости от вида животного-хозяина, которое подвергается обработке, тяжести и типа инфекции и массы тела хозяина. Для парентерального, местного и перорального введения, обычная доза активного ингредиента находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг на кг массы тела животного. Предпочтительный диапазон составляет от 0,1 до 10 мг на кг.
В качестве альтернативы, соединения могут вводиться животному с пищей и для этой цели концентрированная пищевая добавка или заранее приготовленная смесь может быть получена путем смешивания с обычной едой животного.
Соединения по изобретению являются высокоактивными противопаразитическими средствами, которые в частности могут использоваться в качестве противоглистных, эктопаразитарных средств, инсектицидов и средств для уничтожения клещей.
Таким образом, соединения эффективны для лечения различных состояний, вызванных эндопаразитами, включая, в частности, гельминтоз, который наиболее часто вызывается группой паразитических
- 4 010233 червей, описанных как нематоды, и которые могут вызывать серьезные экономические убытки при разведении свиней, овец, лошадей и крупного рогатого скота, а также поражают домашних животных и птиц. Соединения также эффективны против других нематод, которые поражают различные виды жизотных, включая, например, ЭйоГйапа у собак, и различных паразитов, которые могут инфицировать человека, включая паразитов желудочно-кишечного тракта, таких как Лпеу1о51ота. №еа!ог, Аксатщ, 81тоиду101ЙС5. Тт1сЫие11а, СарШапа, Ттюйитщ, Еи1етоЬш8 и паразиты, обнаруживаемые в крови и других тканях и органах, такие как филярия и 81тоиду1о1йе5 и ТтюйшеИа на внекишечной стадии.
Соединения также имеют значение для лечения инфекций, вызываемых эктопаразитами, включая, в частности, членистоногих эктопаразитов животных и птиц, таких как зудни, клещи, вши, блохи, мясные мухи, жалящие насекомые и мигрирующие двукрылые, откладывающие личинки, которые могут поражать крупный рогатый скот и лошадей.
Соединения также обладают инсектицидной активностью в отношении домашних насекомых, таких как таракан, платяная моль, кожееды и комнатные мухи, а также эффективны против домашних насекомых, присутствующих в зерне, хранящемся в зернохранилище, и сельскохозяйственных культурах, таких как красные клещики, тля растительная, гусениц и мигрирующих прямокрылых насекомых, таких как саранча перелетная.
Следовательно, еще одним аспектом изобретения является ветеринарная или сельскохозяйственная композиция, содержащая соединение формулы (I), или его приемлемую для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве соль, или его приемлемый для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве сольват любого состава, вместе с разбавителем или носителем, приемлемым для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве.
Предпочтительно, композиция приспособлена для местного нанесения.
Изобретение также относится к соединению формулы (I), или к его приемлемой для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве соли, или к его приемлемому для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве сольвату любого состава, или к композиции, содержащей вышеуказанное, для применения в качестве средства для уничтожения паразитов.
Изобретение также относится к способу местного лечения паразитических инвазий, который заключается в обработке очага эффективным количеством соединения формулы (I), или его соли, приемлемой для использования в ветеринарии или сельском хозяйстве, или его приемлемым для применения в ветеринарии или сельском хозяйстве сольватом любого состава, или композицией, приемлемой для применения в ветеренарии или сельском хозяйстве, содержащей любое из вышеуказанного.
Предпочтительно, очагом является кишечник, кожа или мех животного.
Также понятно, что указание на лечение включает в себя профилактику, а также облегчение и/или лечение известных симптомов инфекции, вызываемой паразитами. Лечение также может включать в себя паллиативное лечение.
Анализ соединений
Еще одним аспектом изобретения является анализ ίη ν 11го для определения соединений, которые вытесняют 3Н-дигидро-(18,2В,4а8,5К.,8К.,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат из мембран Р2, полученных из головы насекомого, и его осуществляли следующим образом.
Новые противопаразитические соединения могут быть быстро идентифицированы, используя радиометрический анализ, который определяет вытеснение 3Н-дигидро-(18,2К,4а8,5К,8К,8аК.)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28, 3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата из мембран Р2, полученных из головы насекомого. Этот анализ может использоваться для измерения значений Κι и, следовательно, идентификации зависимости активности от структуры. Также можно использовать высокопроизводительный скрининг (исследование синтетических низкомолекулярных или природных продуктов, образуемых при ферментации микроорганизмом) для идентификации новых химических соединение с антипаразитической активностью.
Для получения мембран Р2 из головы насекомого, куколку ЬисШа 5епеа1а (или любое другое насекомое-вредитель) выводили в инсектарии и быстро замораживали в жидком азоте. Насекомых трясли в сите и устройстве для разделения тел от голов/крыльев/конечностей. Диаметры сита зависят от размера выбранных насекомых. Головы насекомых затем использовали для получения мембран Р2.
Мембрану из голов насекомых получали в буфере, содержащем 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,4, содержащем смесь ингибиров протеаз (Воейпидет Маиийеш Сотр1е1е®). Все стадии осуществляли на льду при 4°С. Головы насекомых гомогенизировали в 5-10 объемах буфера при 30000 об/мин, используя гомогенизатор Ро1у1гог1. Гомогенат затем осаждали, центрифугируя при 1000 х г в течение 10 мин, и супернатант фильтровали через сетку.
Отфильтрованный супернатант затем формировали, осаждая при 20000 х г в течение 1 ч, и осадок мембран Р2 ресуспендировали в буфере и хранили в виде аликвот при -80°С.
- 5 010233
Для измерения связывания 3Н-дигидро-(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28, 3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата с мембранами Р2, в плашку с глубокими лунками, содержащими 3Н-дигидро-С1-12 662 добавляли 400 мкл белка с концентрацией 0,5 мг/мл, с получением концентрации 1 нМ радиоактивного лиганда. Контрольные лунки также содержали либо буфер, либо 5х10-6М (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат (конечная концентрация).
Другие лунки содержали интересующее соединение с серийными разведениями, полученными при 5 кратных разведениях из 5х10-6М. При высокоэффективном скрининге соединение добавляли в одной концентрации только для быстрого скрининга большого количества соединений. Аналитическую плашку инкубировали при 30°С в течение 90 мин. Плашку затем анализировали, фильтруя через стеклянные волокнистые фильтры (заранее пропитывали 0,5% Тгйоп Х-100) на фильтрационной установке и быстро промывали в вакууме 5x1 мл промывочным раствором 50 мМ НЕРЕ8, содержащим 0,25% Тгйоп Х-100. После сушки радиоактивность задержанного на фильтрах материала измеряли с помощью сцинциляции расплавленного твердого соединения в сцинциляционном счетчике. Лунки с серийными разведениями представляли как диаграмму связывания (импульс в минуту) против 1од10 (конкурентная концентрация) и рассчитывали значение Κι (Κά=7 нМ), которое сравнивали с (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилатом. При высокоэффективном анализе активными являлись соединения, продемонстрировавшие >70% ингибирование связывания 3Н-дигидро-(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло [2,3-с][2,1 ] бензоксазин-2-карбоксилата.
Приборы, используемые для получения характеристических данных
Спектральные данные ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) получали с помощью спектрометров Уапап, 1поуа 300, Уапап 1поуа 400, Уапап Цш1ур1и8 400, Вгикег АС 300 МГц, Вгикег АМ 250 МГц или Уапап Т60 МГц, наблюдаемые химические пики (δ) соотносили с предполагаемой структурой. Данные масс-спекта (М8) получали на спектрометре Етпщап МазНаЬ Ыау1§а1ог, Ешопз ОШгитепГ Тпо 1000 или на системе 11е\\1еИ Раскагй ССМ8, модель 5971. Вычисленные и наблюдаемые ионы соотносили с изотопической композицией низких масс. ВЭЖХ обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Под комнатной температурой понимают температуру от 20 до 25°С.
Получение соли
В любом случае подходящая соль хлористо-водородной кислоты может быть получена растворением продукта в смеси метанола: этанола (1:5) и добавлением хлористоводорода (1 М раствор в диэтиловом эфире, 2 экв.). Смесь концентрировали в вакууме с получением хлористоводородной соли.
Аналогично, другие соли, такие как соли трифторуксусной кислоты и соли уксусной кислоты, могут быть получены растворением продукта в подходящем растворителе, таком как этилацетат или метанол, и добавлением соответствующей кислоты (2 экв.). Реакционная смесь затем может быть сконцентрирована в вакууме с получением желаемой соли.
Стереохимия
Все стереоизомеры К2 находятся в рамках настоящего изобретения, если не указанного иного. Заместитель К2 может включаеть единичные диастереомеры, а также смеси стереоизомеров.
Общий способ
Общий способ А.
Метанол (3 мл) добавляли к соответствующему амину (0,39 ммоль, 1,5 экв.), который помещали в реактор 81ет®. В случае, когда амин являлся аммонийной солью, добавляли триэтиламин (55 мкл, 0,4 ммоль). Добавляли раствор 2-{(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1 -ил} 3-(1,1 -диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 200 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (2 мл, аналитическое качество) и реакционные смеси закрывали резиновой перегородкой и перемешивали в течение 5 ч при темпе
- 6 010233 ратуре окружающей среды. Добавляли боргидрид на ЛтЬегШе® ΙΚΆ400 (200 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через фильтровальный картридж (1ко1и1е™, 6 мл), осадок промывали метанолом (2 мл) и фильтрат концентрировали в потоке азота. К полученному сырому продукту добавляли хлористый водород (4 н раствор в диоксане, 2 мл), смесь перемешивали на орбитальном шейкере в течение 10 мин, переносили на горячую пластину (50°С) и концентрировали в потоке азота в течение 40 мин. Добавляли триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл) и смесь концентрировали в потоке азота, а затем добавляли и упаривали триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл). Сырой реакционный продукт затем растворяли в ацетонитриле: диметилсульфоксиде (4:1, 1 мл) и очищали автоматической препаративной жидкой хроматографией (система СЛоп. колонка 10x150 мм Рйеиотеиех Маде11еи С18 5 мкм), используя градиент 0,1% водной трифторуксусной кислоты:ацетонитрила (95:5-5:95). Упаривание элюента в системе Сеиеуас давала конечный продукт.
Общий способ В.
К соответствующему амину (0,33 ммоль, 1,5 экв.) добавляли раствор 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ьтетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 170 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2 мл). В случае, когда амин является солью аммония, добавляли триэтиламин (55 мкл, 0,4 ммоль). К реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (93 мг, 0,4 4 ммоль) и смесь перемешивали в реакторе 81ет® в течение 18 ч. Смесь затем разбавляли дихлорметаном (4 мл) и водой (2 мл) и энергично перемешивали в течение 20 мин. Слои разделяли с помощью фильтровального картриджа с гидрофобным фриттом (\УНа1тап 12 мл 1Р8 среда фильтра), и органический фильтрат концентрировали в потоке азота. К полученному сырому продукту добавляли хлористый водород (4 н раствор в диоксане, 2 мл), смесь перемешивали на орбитальном шейкере в течение 10 мин, переносили на горячую пластину (50°С) и концентрировали в потоке азота в течение 40 мин. Добавляли триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл) и смесь концентрировали в потоке азота, а затем еще раз добавляли и упаривали триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл). Сырой реакционный продукт затем растворяли в смеси ацетонитрил:диметилсульфоксид (4:1, 1 мл) и очищали с помощью автоматической препаративной жидкостной хроматографии (система Сйкои, 10x150 мм Рйеиотеиех Маде11еи С18 5 мкм колонка), используя градиент 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты:ацетонитрил (95:5-5:95). Упаривание элюента в системе Сеиеуас давала окончательный продукт.
Общий способ С.
Раствор (18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 141, 21 мг, 0,0375 ммоль), амина (0,1 ммоль), триацетоксикарбогидрида тетраметиламмония (26 мг, 0,1 ммоль), триэтиламина (20 мкл, 0,15 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (0,9 мл) трясли при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь затем непосредственно вносили на колонку ВЭЖХ для очищения, используя градиент 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:ацетонитрил (95:5-5:95).
Очищенный продукт получали после упаривания растворителей в системе Сеиеуас.
Автоочистку осуществляли с помощью системы ВЭЖХ Сйкои, используя колонку Рйеиотеиех Маде11еи® 150 мм х 10 мм 5 мкм ΘΌ8 при температуре окружающей среды. Элюирование осуществляли в течение 12 мин градиентом 0,1% водного раствора трифторуксусной кислоты:ацетонитрила (95:5-5:95). Продукты оценивали с помощью УФ при 215 нм. Все фракции автоочистки анализировали циклической инъекцией в масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой Мюготакк «Р1а1Гогт ЬС»® с зондом АРС1.
Общий способ Ό.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,3,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 160, 200 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли соответствующий первичный амин (0,52 ммоль, 2 экв.). В случае, когда амин является солью аммония, добавляли триэтиламин (80 мкл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре окружающей среды в реакторе 81ет®. Затем добавляли боргидрид на АтЬег1йе® 1КА400 (АИпсй, 2,5 ммоль/г полимера, 150 мг, 0,38 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2,5 дней. Реакционную смесь фильтровали, используя доступный фильтровальный картридж (6 мл) и осадок промывали метанолом. Полимер-связанный 4-бензилоксибензальдегид (А16псй, 2,8 ммоль/г полимера, 180 мг, 0,5 ммоль) добавляли для удаления избытка амина и реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали, используя доступный фильтровальный картридж (6 мл), остаток промывали метанолом и фильтрат концентрировали в потоке азота. Сырой продукт растворяли в дихлорметане (20 мл). Эту реакционную смесь (5 мл) добавляли к безводному пиридину (8 мкл, 0,10 ммоль) добавляли соответствующий хлорангидрид (0,1 ммоль, 1,5 экв.) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители упаривали в потоке азота. К полученному сыро
- 7 010233 му продукту добавляли хлористый водород (4 н раствор в диоксане, 2 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, переносили на горячую пластину (50°С) и концентрировали в потоке азота. Добавляли триэтиламин (20% об/об в дихлорметане, 2 мл) и смесь концентрировали в потоке азота. Сырой продукт реакции растворяли в ацетонитриле: диметилсульфоксиде (8:1, 1 мл), фильтровали, используя фильтр ^йа1таи для ВЭЖХ и очищали автоматической препаративной жидкой хроматографией (система Ойкои, колонка 10x150 мм Рйеиотеиех Маде11еи С18 5 мкм), используя градиент 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:ацетонитрил в области от 95:5 до 5:95. Упаривание элюента в системе Оеиеуас давало конечный продукт.
Общий способ Е.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-е][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 160, 100 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли соответствующий амин (0,52 ммоль, 4 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли боргидрид на ЛтЬег1йе® ΙΡΑ400 (АИпсй, 2,5 ммоль/г полимер, 77 мг, 0,19 ммоль) и смесь перемешивали на орбитальном шейкере при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем для удаления избытка амина добавляли полимер-присоединенный бензилоксибензальдегид (АИпсй, 2,8 ммоль/г полимера, 460 мг, 1,2 9 ммоль), и реакционную смесь трясли в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, осадок промывали метанолом и фильтрат концентрировали досуха в потоке азота. Раствор сырого продукта (0,064 ммоль) в дихлорметане помещали в 48-луночную плашку (Иехсйет 8уШ11е515 В1оск), и с помощью дозировочной плашки добавляли полимер-присоединенный Ν-метилморфолин (3,0 ммоль/г полимера, 32 мг, 0,096 ммоль). Добавляли соответствующий хлорангидрид (0,16 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь трясли при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем с помощью дозировочной плашки добавляли полимер-присоединенный трис(2-аминоэтил)амин (4,8 ммоль/г полимер, 41 мг, 0,2 ммоль) и смеси трясли при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали в другую 48луночную плашку и фильтраты концентрировали в потоке азота. Сырой остаток растворяли в хлористом водороде (1 М раствор в уксусной кислоте, 0,5 мл), трясли при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали досуха в потоке азота. Сырой реакционный продукт затем растворяли в ацетонитриле (1 мл) и очищали с помощью автоматической препаративной жидкой хроматографией (система ОШои, колонка 10x150 мм Рйеиотеиех Маде11еи С18 5 мкм), используя градиент 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:ацетонитрила (95:5-5:95). Упаривание элюента в системе Оеиеуас давало продукт.
Общий способ О.
К раствору (2В)-2-[(1В,4В,4а8,5В,6В)-5-({ [(28,3аВ,9ЬК.)-6-хлор-3-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1] бензоксазин-2-ил]карбонил}окси)-6-(ацетилокси)-4а-гидрокси-4,7-диметил-1,2,3,4,4а,5,6,8а-октагидронафталин-1-ил] пропионовой кислоты (получение 181, 200 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (А1бпс11. 58 мг, 0,38 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (96 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь добавляли к раствору соответствующего амина (0,38 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь растворяли в дихлорметане (2 мл) и воде (7 мл) и энергично перемешивали в течение 45 мин. Слои разделяли с помощью фильтровального картриджа с гидрофобным фриттом (^йа1таи 12 мл 1Р8 среда фильтра) , и органический фильтрат концентрировали в потоке азота, а затем сушили в вакууме. К раствору сырого продукта в диоксане (1 мл) добавляли хлористый водород (4М раствор в растворе диоксана, 2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота в течение 40 мин (горячая пластина, 50°С), затем добавляли раствор триэтиламина в дихлорметане (25% об/об, 2 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищали автоматической препаративной жидкой хроматографией (система ОШои, колонка 10x150 мм Рйеиотеиех Маде11еи С18 5 мкм), используя градиент 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:ацетонитрил (95:5-5:95). Упаривание элюента в системе Оеиеуас давало продукт.
Примеры, представленные в нижеследующей табл. 1, получали способами, описанными выше, и таблица включает данные физических характиристик для каждого синтезированного соединения. Синтез некоторых характерных соединений также описан более подробно в табл. 2 далее. В табл. 2 приведены соединения-предшественники, использованные для синтеза соединений изобретения.
- 8 010233
Таблица 1.
Таблица примеров
Номер пРг Название соединения Данные *
* Данные ЯМР приведены для ацетата или трифторацетата
1 ί (13,2К,4а£,5£,8К,8аК)-2- (ацетилокси)~9а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метилэтил)- 1,2, 4а, 5, 6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьге кса гидропирроло[2,3- с)[2,1]бензоксазин-2- 1 карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МЯ+]=563,3 С^НээСШаСЪ+Н рассчитано 563,25. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,6 (д, ЗН), 0,9-1,1 (м, 7Н) , 1,9 (септет, 1Н), 2,1 (с, ЗН) , 3,35 (с, ЗН), 5,2 (ο, 1Н), 7,2 (д, 1Н). 1
2 (13,2К,4аЗ,5К,8К, 8аК)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтенил)-2-[(2метилпропаноил)окси]- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ь- гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ТЗР): Μ/Ζ [МН+]=589,6 Сз1Н41С1Ы2О7+Н рассчитано 589,3. ЯМР (СбС1з, выбранные данные): 0,6 (д, ЗН), 1,18 (дд, 6Н), 1,9 (септет, 1Н), 1,8 (с, ЗН), 3,4 (с, ЗН), 4,75 (с, 1Н) , 5,0 (с, 1Н), 5.1 (с, 1Н), 5,25-5,3 (с, 2Н), 5,4 (с, 1Н), 7.2 (д, 1Н).
3 (13,2К,4аЗ,5К,8К, 8аК)-2(гексаноилокси)-8а-гидрокси3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ТЗР): Μ/Ζ [МН+]=617,3 СззЩзСЖСЪ+Н рассчитано 617,3. ЯМР (СРС1з, выбранные данные): 0,55 (д, ЗН), 0,9 (м, ЗН) , 1,85 (с, ЗН), 2,3 (м, ЗН), 3,35 (с, ЗН) , 5,2 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н).
4 (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-5-[2-(ацетилокси)1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а, 5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ТЗР): Μ/Ζ [МН+]=621,2, СзхЩхСЖОд+Н рассчитано 621,3. ЯМР (СОС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,0 (д, ЗН) , 2,0 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,3 (м, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 5,25 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н) .
5 (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[ (2метилпропаноил)окси]этил}- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ТЗР): Μ/Ζ [МН+]=649,2, СззЩзСЖОд+Н рассчитано 649,3. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,6 (д, ЗН), 1,1 (д, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,3 (м, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 5,25 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н).
-9010233
6 (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- [ (циклопропилкарбонил)окси]-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=587,3, СзхНзэСЖОт+Н рассчитано 587,3. ЯМР (СбС1з, выбранные данные): 0,7 (д, ЗН) , 0, 85-0,95 (м, 2Н), 1,0-1,1 (м, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 5,3 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н).
7 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтил)-2-{[(проп-2инилокси)карбонил]окси}- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (Т5Р): Μ/Ζ [МН+]=603,0, Сз1Н39С1Ы2О8+Н рассчитано 603,2. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,0 (м, 6Н), 1,75-1,8 (м, 6Н), 2,0 (1Н, септет), 3,1 (с, 1Н), 3,35 (с, ЗН) , 4,8 (с, 2Н), 5,25 (с, 1Н), 7,2 (Д, 1Н) .
8 (13,2К,4аЗ, 53,8К,8аК)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтил)-2-({ [(2,2,2 — трихлорэтил)окси]карбонил]окси) -1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло [2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (Т5Р): Μ/Ζ [МН+]=694,9, С3оНз8С14Н208+Н рассчитано 695,1. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,6 (д, ЗН), 1,0 (м, 6Н) , 1,95 (1Н, септет), 3,4 (с, ЗН) , 4,7 (д, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 5,4 (с, 1Н), 7,2 (Д, 1Н) .
9 (13,2К,4аЗ,55,8К,8аК)-8агидрокси-3,8-диметил-2-({[(1метилэтенил)окси]карбонил]окси) -5-(1-метилэтил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (Т5Р): Μ/Ζ [МН+]=605,9, С31Н41С1Н2О8+Н рассчитано 605,3. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,6 (м, ЗН) , 1,0 (м, 6Н), 1,8 (с, ЗН), 1,95 (1Н, септет), 3,4 (с, ЗН) , 4,7 (с, 1Н) , 4,8 (с, 1Н), 5,4 (с, 1Н), 7,2 (Д, 1Н) .
10 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтил)-2-{[(проп-2енилокси)карбонил]окси}- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (Т5Р): Μ/Ζ [МН+]=605,5, 03ΐΗ4ι01Ν208+Η рассчитано 605,3. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,65 (д, ЗН), 1,0 (д, 6Н) , 1,95 (1Н, септет), 3,4 (с, ЗН), 4,65 (м, 2Н), 5,255,35 (м, 4Н), 5,9 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н).
11 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-1- ({[(23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2- ил]карбонил}окси)-8а-гидрокси3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-2илметилбутандиоат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=633,2, СзгНпСЖОд+Н рассчитано 633,3. ЯМР (СРС13, выбранные данные): 0,6 (д, ЗН), 3,4 (с, ЗН), 3,65-3,7 (м, 5Н), 4,75 (с, 1Н) , 5,0 (с, 1Н) , 5,3-5,35 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н).
12 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтенил)-2-(пент-4еноилокси)-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=601,2, Ο32Η4ιΟ1Ν2Ο7+Η рассчитано 601,3. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,45 (д, ЗН), 1,8 (с, ЗН), 3,4 (с, ЗН), 4,7 (с, 1Н), 5,05,1 (м, 4Н), 5,2 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 5,4-5,8 (с, 1Н), 7,2 (Д, 1Н) .
13 (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[({[2(нафталин-1- иламино)этил]амино}карбонил)оке и]этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=791,2, Ο42Η5ΐΟ1Ν4Ο9+Η рассчитано 791,3. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,0 (д, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,2 (с, ЗН), 3,23,5 (м, 4Н), 5,3 (с, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 6,97,5 (м, 7Н) , 7,7-7,8 (м, 2Н).
- 10 010233
14 (18,2В,4аЗ,5В, 8В, 8аВ)-2- {[(ацетилокси)ацетил]окси}-8а- МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=619,1,
гидрокси-3,8-диметил-5- (1- Сз1Н39С1М2О9+Н
метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а- рассчитано 619,2.
октагидронафталин-1-ил ЯМР (СОС13, выбранные
(28,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- данные): 0,6 (д, ЗН) ,
гидрокси—5—метил—1,2,3,За,5,9Ь- 1,65 (с, ЗН), 1,85 (с,
гексагидропирроло[2,3- ЗН) , 2,15 (с, ЗН) , 3,4
с][2,1]бензоксазин-2- (с, ЗН) , 4,6 (дд, 2Н) ,
карбоксилат 5,25 (с, 1Н), 7,2 (м, 1Н) .
15 (18,2В,4а8,5В,6В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(формилокси)-8а-гидрокси-3, 8- [МН+]=547,1,
диметил-5-(1-метилэтенил)- С28Нз5С1М2О7+Н
1,2,4а,5,6,7,8,8а- рассчитано 547,2.
октагидронафталин-1-ил ЯМР (СЭС13, выбранные
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- данные): 0,45 (д, ЗН) ,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- 1,65 (с, ЗН), 1,85 (с,
гексагидропирроло[2,3- ЗН), 3,35 (с, ЗН),
с][2,1]бензоксазин-2- 5,25 (с, 1Н), 7,2 (д,
карбоксилат 1Н), 8,1 (с, 1Н).
16 (18,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-8а- МС (ЭС): Μ/Ζ
гидрокси-3,8-диметил-5-(1- [МН+] =629, 1,
метилэтенил)-2-[(3,3,3- Сз0НзбС1ГзН2О7+Н '
трифторпропаноил)окси]- рассчитано 629,2.
1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,5 (д, ЗН) ,
(28,ЗаВ, 9ЬВ) -6-хлор-9Ь- 1,65 (с, ЗН) , 1,9 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 3,2 (дд, 2Н),
гексагидропирроло[2,3- 3,35 (с, ЗН), 5,25 (с,
с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат 1Н) , 7,2 (д, 1Н) .
17 (18,2В,4аЗ,58,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-[4-(этилокси)-1- [МН+]=647,3,
метил-4-оксобут-2-енил]-8а- Ο33Η43Ο1Ν2Ο9+Η
гидрокси-3,8-диметил- рассчитано 647,3.
1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,85 (д, ЗН) ,
(28,ЗаВ,9ЬВ)-б-хлор-9Ь- 1,1 (т, ЗН), 1,15 (д,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1
гексагидропирроло[2,3- (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН),
с] [2,1]бензоксазин-2- 3,9 (м, 2Н), 5,3 (с,
карбоксилат 1Н), 5,85 (д, 1Н)„ 6,9 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н) .
18 (15,2К,4аЗ,5В,8К,8аВ)-2- МС (Т5Р): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-(2,2-дифтор-1- [МН+]=597,2,
метилэтенил)-8а-гидрокси-3,8- С29Н35С1Г2Н2О7+Н
диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а- рассчитано 597,2.
октагидронафталин-1-ил ЯМР (СЭС13, выбранные
(28,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- данные): 0,8 (д, ЗН) ,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с,
гексагидропирроло[2,3- ЗН), 2,2 (с, ЗН), 3,3
с][2,1]бензоксазин-2- (с, ЗН), 5,1 (с, 1Н),
карбоксилат 5,2 (с, 1Н), 5,3 (с, 1Н), 5,5 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н) .
19 (18,2В,4а8,5В,8К,8аВ)-2- МС (Т8Р): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-[2-фтор-1- [МН+]=581,1,
метилэтил]-8а-гидрокси-3,8- С29Н38С1ГН2О7+Н
диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а- рассчитано 581,2.
октагидронафталин-1-ил ЯМР (СЭС13, выбранные
(28,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- данные) : 0,8 (д, ЗН) ,
гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ь- 1,1 (д, ЗН), 1,6 (с,
гексагидропирроло[2,3- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,2
с][2,1]бензоксазин-2- (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН),
карбоксилат 4,3-4,7 (м, 2Н) , 5,4 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н).
20 (13,2В,4а8,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=648,3,
диметил-5-[(1-метил-2-морфолин- С33Н46С1Н3О8+Н
4-илэтил]—1,2,4а,5,6,7,8,8а- рассчитано 648,3.
октагидронафталин-1-ил ЯМР (СЭС13, выбранные
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- данные): 0,8 (д, ЗН) ,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- 1,05 (д, ЗН), 1,7 (с,
гексагидропирроло[2,3— ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,4-
с][2,1]бензоксазин-2- 2,6 (м, 5Н) , 3,4 (с,
карбоксилат ЗН), 3,6-3,8 (м, 4Н) , 5,3 (с, 1Н) , 7,25 (м, 1Н) .
21 (15,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-2- МС (Т8Р): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-(2-этил-1,3- [МН+]=631,7,
тиазол-4-ил)-8а-гидрокси-3,8- С31Н38С1Н3О78+Н
диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а- рассчитано 632,2.
октагидронафталин-1-ил ЯМР (СЭС13, выбранные
(25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- данные): 0,8 (д, ЗН),
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- 1,3 (с, ЗН), 1,4 (т,
гексагидропирроло[2,3- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,0
с][2,1]бензоксазин-2- (кв., 2Н), 3,35 (с,
карбоксилат ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н).
- 11 010233 (15,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2~ карбоксилат (15,2В, 4аЗ,5В, 8В, 8аВ) -2(ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1, 2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2,2-дихлор-1метилэтенил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,4аЗ,53,8В, 8аВ) -2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2[(фенилметил)амино]этил}1,2,4а,53,8В,8аВоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2-{[(2хлорфенил)метил]амино}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[(фуран-2илметил)амино]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил1,2,4а, 5, 6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{[(2метилфенил)метил]амино}этил)1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,4аЗ,53,8В,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{ [ (13)-1фенилэтил]амино}этил)1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат
МС (ТЗР): Μ/Ζ [МН+]=600,3, Ο29Η37Ο1Ε2Ν2Ο7 + Η рассчитано 600,2.
ЯМР (СбС13, выбранные данные): 0,6 (д, ЗН), 1,1 (д, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 5,25-5,3 (м, 2Н), 5,95 (т, 1Н), 7,2 (д, 1Н).__
МС (ТЗР) : Μ/Ζ [МН+]=599, 9, Ο29Η37Ο1Ε2Ν2Ο7+Η рассчитано 600,2.
ЯМР (СбС13, выбранные данные): 0,9 (д, ЗН),
1.1 (д, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,4 (с, 1Н) , 5,9 (т, 1Н) ,
7.2 (м, 1Н) .__
МС (ТЗР) : Μ/Ζ [МН+]=629, 2, С29Нз5С1зН2О7+Н рассчитано 629,2.
ЯМР (СбС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН),
1.25 (с, ЗН), 1,95 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,1 (с, 1Н),
5.2 (с, 1Н), 5,3 (с,
1Н), 5,4 (с, 1Н), 7,2 (Д, 1Н) .__
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=668,308, С3бН4бС1НзО7+Н рассчитано 668,310.
ЯМР (СбС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,1 (д, ЗН) , 1, 65 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН),
3.25 (с, ЗН), 4,05 (с,
2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3-7,5, (м,
5Н) .
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=702,269, СзбН45С12ИзО7 + Н рассчитано 702,271. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,15 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 4,3 (с, 2Н) ,
5.2 (с, 1Н), 7,1-7,6 (м, 6Н) .__
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=658,288, Сз4Н44С1Н3О8+Н рассчитано 658,289.
ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,7 (м, ЗН), 1,15 (д, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН), 4,3 (м, 2Н),
5.3 (с, 1Н), 6,4 (м, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н) . МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=682,323, Сз7Н48С1МзО7+Н рассчитано 682,326.
ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН),
1.1 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН),
4.1 (м, 2Н), 5,2 (с,
1Н), 7,1-7,3 (м, 5Н) , 7,45 (м, 1Н) .__
МС (АР): Μ/Ζ [МН+]=682,3252,
Сз7Н48С1НзО7+Н рассчитано 682,3259.
ЯМР (СЭС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) ,
1.1 (д, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 1,7 (д, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН),
5.2 (с, 1Н), 6,8-7,6 (м, 8Н).
- 12 010233
30 (15,2В.,4а5,53,8К,8аВ)-2(ацетилокси)-5- (2-{[(3хлорфенил)метил]амино}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3, 8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=702,270, СзбЩьСЪ^От+Н рассчитано 702,271. ЯМР (СОС1з, выбранные данные): 0,7 (д, ЗН), 1,1 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,9-4,1 (м, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,1-7,25 (м, 2Н), 7,37,4 (м, ЗН), 7,45 (м, 1Н) .
31 (15,2В,4аЗ,58,8К,8аВ) -2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5- [1-метил-2-({ [2(метилокси)фенил]метил}амино)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=698,323, С37Н48С1МзО8+Н рассчитано 698,321. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,1 (д, ЗН), 1,7 [с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,05-4,3 (м, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 6,85-7,0 (м, 5Н), 7,2 (д, 1Н), 7,4 (м, 1Н) .
32 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ) -2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8диметил-5-[1-метил-2-(4пиридин-2-илпипера зин-1- ил)этил]-1,2,4а,5,б,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=724,350, СзеНьоСЖСЪ+Н рассчитано 724,348. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,7 (д, ЗН), 1.1 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,22,4 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 3,4-3,6 (м, 4Н), 5.2 (с, 1Н) , 6,6-6,7 (м, 2Н), 7,0 (т, 1Н), 7.2 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 8,2 (м, 1Н).
33 (13,2К,4а3,53,8К, 8аВ) -2- (ацетилокси)-5-(2-{бис[2- (метилокси)этил]амино}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=694,347, Сз5Н52С1МзО9+Н рассчитано 694,347. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,65 (д, ЗН) , 1,0 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,42,8 (м, 8Н), 3,3-3,4 (м, 9Н) , 3,4-3,5 (м, 4Н), 5,2-5,3 (с, 2Н), 7,2 (д, 1Н) .
34 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[(2-тиен- 2-илэтил)амино]этил}- 1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-б-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=688,280, С35Н4бС1МзО73+Н рассчитано 688,282. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,75 (д, ЗН), 1,15 (д, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,62,85 (м, 4Н), 3,2-3,3 (м, 5Н) , 5,2 (с, 1Н), 6,8-7,0 (м, ЗН), 7,17,3 (м, ЗН).
35 (13,2К,4аЗ,53, 8К, 8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-({[4- (трифторметил)фенил]метил}- амино)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=736,296, С37Н45С1ГзНзО7+Н рассчитано 736,298. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН) , 1.1 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,8-4,2 (м, ЗН) , 5,25 (с, 1Н) , 6,9 (т, 1Н), 7, 1 (д, 1Н), 7.2 (д, 1Н), 7,5-7,7 (м, 4Н).
36 (13,2К,4а3,53,8К,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[метил(2- {[2-(метилокси)фенил]окси}этил)амино]этил}- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=742,346, С39Н52С1НзО9+Н рассчитано 742,347. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,03,2 (м, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,4-3,9 (м, 4Н), 3,85 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,8-7,0 (м, 4Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н).
- 13 010233
37 (13,2Р,4аЗ,53,8К,8аР)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{(1метилэтил)[2- (фенилсульфонил)этил]амино}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаР,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=788,333, С4оН54С1Мз093+Н рассчитано 788,335. ЯМР (СОС13, выбранные данные) : 0,9 (д, ЗН) , 1,15 (д, ЗН), 1,35 (д, ЗН), 1,45 (д, ЗН) , 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,4-3,9 (м, 4Н), 3,85 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н), 7,9 (м, 2Н).
38 (15,2Р,4аЗ,53,8Р,8аР)-2(ацетилокси)-5-{2-[(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2илметил)(метил)амино]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаР,9ЬР)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=740,332, С39Н5оС1Мз09+Н рассчитано 740,331. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,0 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 4,05-4,3 (м, 4Н), 5,2 (с, 1Н), 6,8-7,05 (м, 5Н), 7,2-7,35 (м, 2Н) .
39 (13,2Р,4аЗ,53,8Р,8аР)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(4-{[2(метилокси)фенил]метил}пиперазин-1-ил)этил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктогидронафталин-1-ил (23,ЗаР,9ЬР)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=767,379, С41Н55С1Н4О8+Н рассчитано 767,379. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,15 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН) , 2,1 (с, ЗН) , 3,3 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,3 (с, 2Н) , 5,2 (с, 1Н) , 6,9-7,1 (м, 4Н) , 7,2-7,5 (м, ЗН).
40 (13,2К,4аЗ,53,8Р,8аР)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(1,1диметилэтил)пиперидин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаР,9ЬР)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=702,3900, С38Н5бС1НзО7+Н рассчитано 702,3885. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8-0,95 (м, 12Н), 0,9-1,1 (м, ЗН), 1,65-1,75 (м, ЗН), 2,1-2,15 (м, ЗН), 2,22,5 (м, 8Н), 3,3-3,35 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н) .
41 (13,2Р,4аЗ,53,8Р,8аР)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4- [(фенилметил)окси]пиперидин-1ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаР,9ЬР)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=752,3678, С41Н54С1М3О8+Н рассчитано 752,3678. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,1 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,25-3,4 (м, 7Н), 4,55 (с, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 7Н) .
42 (13,2Р,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[7,8бис(метилокси)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаР,9ЬР)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=754,3463, С40Н52С1МзО9+Н рассчитано 754,3470. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1.1 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,03,35 (м, 8Н) , 3,3 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН) , 4,55 (с, 2Н), 5.2 (с, 1Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7.2 (м, 1Н) , 7,35 (м, 1Н) .
43 (13,2К,4аЗ,53,8Р,8аР)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(метил{[4(метилокси)фенил]метил}амино)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаР,9ЬР)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=712,3382 , 038Η5ο01Ν308+Η рассчитано 712,3365. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,85 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,6-2,9 (м, 9Н), 3,3 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,15 (м, 2Н) , 5,2 (с, 1Н) , 6,9-7,1 (м, ЗН), 7,2 (м, 1 Н), 7,2-7,25 (м, 2Н).
44 (13,2Р,4аЗ,53,8Р,8аР)-2- (ацетилокси)-5-(2-{4- [(этилокси)карбонил]-1,4диазепан-1-ил}-1-метилэтил)-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаР,9ЬР)-б-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=733,3554, С37Н5зС1Н4О9+Н рассчитано 733,3579. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,3 (т, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,9-3,2 (м, 14Н), 3,3 (с, ЗН), 4.1- 4,3 (м, 4Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (м, ЗН), 7.2- 7,35 (м, 2Н).
- 14 010233
45 (13,2В,4аЗ,53,8К,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4(фенилметил)-1,4-диазепин-1ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат [МН+]=751,3840, С41Н55СЖО7+Н рассчитано 751,3838. ЯМР (СОС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,15 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,94,0 (м, 12Н), 3,3 (с, ЗН), 4,3 (с, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н) , 7,2 (д, 1Н), 7,4-7,5 (м, 6Н) .
46 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-5-{2- [ацетил(этил)амино]-1метилэтил}-2-(ацетилокси)-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=649,0, С3зН4бС1ЦзО8+Н рассчитано 648,3052. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,75-0,8 (м, ЗН), 0,95-1,0 (м, ЗН) , 1,2-1,3 (м, ЗН), 1,651,75 (м, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН) , 5,2 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н).
47 (13,2В,4а5,53,8В,8аВ)-5-{2- [ацетил(циклопропил)амино]-1метилэтил}-2-(ацетилокси)-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аортагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=660,2, С34Н46С1ЦзОд + Н рассчитано 660,3052. ЯМР (СбС13, выбранные данные): 0,7-0,8 (м, 5Н) , 0,9-1,0 (м, 6Н) , 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,2 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН) , 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н).
48 (13,2В,4аЗ,53,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2- {циклопропил[(метилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)8а-гидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ТЗР): Μ/Ζ [МН+]=676,7, С34Н4бС1Ц3О9+Н рассчитано 676,3001. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,6-0,7 (м, 5Н), 0,7-0,9 (м, ЗН), 1,0 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,2 (с, ЗН) , 3,35 (с, ЗН), 3,7 (с, ЗН), 5,25 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н).
49 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-(2- {этил[(метилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2, 4а, 5, 6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ТЗР): Μ/Ζ [МН+]=664,4, С3зН4бС1Н3О9+Н рассчитано 664,3001. ЯМР (СБС1з, выбранные данные) : 0,8 (т, ЗН) , 1,0 (м, ЗН) , 1,2 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 5,2-5,25 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н) .
50 (13,2В,4а3,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2-{[(2,5дихлорфенил)метил]амино}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (АР+): Μ/Ζ [МН+]=736, СзбН44С13Н3О7+Н рассчитано 736,2323. ЯМР (СОС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1.1 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 4,3 (с, 2Н), 5.2 (с, 2Н) , 6,95 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,37,4 (м, ЗН) , 7,6 (с, 1Н) .
51 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2-{[(3,5дихлорфенил)метил]амино}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (АР+): Μ/Ζ [МН+]=736, С3бН44С13НзО7+Н рассчитано 736,2323. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,7 (м, ЗН) , 1,1 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,9-4,1 (м, 2Н), 5,3 (с, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 7,1-7,4 (м, 5Н) .
52 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2- {циклопропил[(этиламино) карбонил]амино}-1-метилэтил)8а-гидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=689,4, С35Н49С1М4О8+Н рассчитано 689,3317. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,7-0,8 (м, 5Н) , 0,8-0,9 (м, ЗН), 0,95 (д, ЗН), 1,1 (т, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,65-3,8 (м, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н) , 7,3 (д, 1Н) .
- 15 010233
53 (13,2В,4аЗ,53,8К,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=682,
диметил-5-{1-метил-2- Сз7Н48С1ЦзО7+Н
[метил(фенилметил)амино]этил}- рассчитано 682,3259.
1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СРС1з, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН) ,
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 0,85-1,1 (м, ЗН), 1,6
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН),
гексагидропирроло[2,3- 2,65-2,75 (м, ЗН),
с][2,1]бензоксазин-2- 3,1-3,15 (м, ЗН), 4,2-
карбоксилат 4,6 (м, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,9-7,4 (м, ЗН), 7,45-7,6 (м, 5Н).
54 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=737,
диметил-5-{1-метил4- С40Н53СЖО7+Н
(фенилметил)пиперазин-1- рассчитано 737,3681.
ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СОС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,65 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,0-
гексагидропирроло[2,3- 3,4 (м, 6Н) , 3,3 (с,
с][2,1]бензоксазин-2- ЗН), 3,5-3,7 (м, 6Н) ,
карбоксилат 4,2 (с, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4-7,5 (м, 6Н) .
55 (13,2К,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=660,
диметил-5-[1-метил-2-(3- СзьНзоСЖСЪ+Н
метилпиперидин-1-ил)этил]- рассчитано 660,3416.
1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,0-1,05 (м, ЗН), 1,2
гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ь- (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН),
гексагидропирроло[2,3- 2,1 (с, ЗН), 2,7-2,9
с][2,1]бензоксазин-2- (м, 12Н), 3,3 (с, ЗН),
карбоксилат 5,2 (с, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н).
56 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=725,2,
диметил-5-[1-метил-2-(4- С37Н49СЖО7 + Н
пиримидин-2-илпиперазин-1- рассчитано 725,3430.
ил) этил] -1,2,4а, 5,6, 7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ь- 1,1 (д, ЗН), 1,6 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,3-
гексагидропирроло[2,3- 2,65 (м, 8Н) , 3,35 (с,
с] [2,1]бензоксазин-2- ЗН), 4,75-4,9 (м, 4Н) ,
карбоксилат 5,2 (м, 2Н), 6,5 (м, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 8,3-8,35 (м, 2Н).
57 (13,2В,4а3,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=712,
диметил-5-(1-метил-2-[метил[2- Сз8Н5оС1М308+Н
(фенилокси)этил]амино}этил)- рассчитано 712,3365.
1,2,4а, 5,6,7,8,8а- ЯМР (СОС1з, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН) ,
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,6 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,9-
гексагидропирроло[2,3- 3,05 (м, 4Н), 3,3 (с,
с][2,1]бензоксазин-2- ЗН) , 4,4-4,5 (м, 2Н),
карбоксилат 5.2 (м, 1Н), 6,85-7,0 (м, ЗН), 7,0 (дд, 1Н), 7.2 (м, 1Н), 7,25-7,35 (м, ЗН).
58 (13,2В,4аЗ,53,8В, 8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=664,
диметил-5-[1-метил-2- СззН4бС1НзО73+Н
тиоморфолин-4-илэтил]- рассчитано 663,2745.
1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,85 (д, ЗН) ,
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,9-
гексагидропирроло[2,3- 3,2 (м, 11Н), 3,3 (с,
с][2,1]бензоксазин-2- ЗН), 5,2 (м, 1Н), 7,0
карбоксилат (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н) .
- 16 010233
59 (13,2В,4аЗ,53,8К,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2- [циклогексил(метил)амино]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3, 8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-б-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=674, С3бН52С1Ы3О7+Н рассчитано 674,3572. ЯМР (СОС1з, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН), 1,15-1,25 (м, 6Н), 1,3-1,5 (м, 6Н), 1,7 (с, ЗН), 1,9-2,0 (м, 2Н) , 2,1 (с, ЗН) , 2,72,85 (м, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (м, 1Н) , 7,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (дд, 1Н).
60 (15,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2- [метил(пиридин-2- . илметил)амино]этил}- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=683, Ο36Η47Ο1Ν4Ο7+Η рассчитано 683,3212. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,1 (д, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 4,45 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,65 (м, 1Н).
61 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-[2-(3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил)-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5, 9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=644, Ο34Η46Ο1Ν3Ο7+Η рассчитано 644,3103. ЯМР (С ОС1з, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН), 1,15 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 4,45 (м, 2Н), 5,1-5,2 (м, 2Н), 5,7 (м, 1Н), 6,0 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н) .
62 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2- {[фенил(пиридин-3- ил)метил]амино}этил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=745, 04ΐΗ4901Ν407+Η рассчитано 745,3. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,05 (д, ЗН) , 1,6 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 4,45 (м, 2Н), 5,0-5,15 (м, ЗН), 6,97,6 (м, 9Н), 8,1 (м, 1Н) , 8,6 (м, 1Н), 8,8 (м, 1Н) .
63 (15,2В,4аЗ,53,8К,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4-(2фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-б-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1, 2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=751,3, Ο41Η55Ο1Ν4Ο7 + Η рассчитано 751,3838. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,15 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,25-3,35 (м, 4Н), 3,55-3,65 (м, 6Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 7Н).
64 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)—5—{2—[4-(1,3бензодиоксол-5илметил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=781, Ο41Η53Ο1Ν4Ο9+Η рассчитано 781,3579. ЯМР (СОС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,15 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,5-3,75 (м, 9Н), 5,2 (м, 1Н), 6,0 (с, 2Н) , 6,8-6,85 (м, 2Н), 6,9 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н) , 7,2-7,3 (м, 2Н) .
65 (15,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4-[3(метилокси)фенил]пиперазин-1ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-б-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=753, Ο40Η53Ο1Ν4Ο8+Η рассчитано 753,3630. ЯМР (СЭС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,15 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,25-3,8 (м, 9Н), 3,8 (с, ЗН), 5,2 (м, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,3-6,4 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н) , 7,2-7,35 (м, ЗН) .
- 17 010233
66 (13,2В,4а5,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-[2-(4-{[(4- [МН+]=786,
хлорфенил)метил]окси}пиперидин- Ο41Η53Ο12Ν3Ο8+Η
1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси- рассчитано 786,3288.
3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СЭС1з, выбранные
октагидронафтален-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН) ,
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,1 (д, ЗН), 1,65 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН),
гексагидропирроло[2,3- 2,55-2,75 (м, 8Н),
с] [2,1]бензоксазин-2- 2,9-3,2 (м, 4Н) , 3,3
карбоксилат (с, ЗН), 4,5 (с, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 6Н) .
67 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8- [МН+]=752,
диметил-5-(1-метил-2-{4-[2- С40Н53С1Н4О8+Н
(метилокси)фенил]пиперазин-1- рассчитано 753,3630.
ил}этил) -1,2,4а,- 5,6, 7,8, 8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН) ,
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,0-
гексагидропирроло[2,3- 3,6 (м, 11Н) , 3,3 (с,
с] [2,1]бензоксазин-2- ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,9
карбоксилат (м, 1Н) , 6, 95-7,05 (м, ЗН), 7,1 (м, 1Н), 7,27,3 (м, 2Н).
68 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-{2-[4-(фуран-2- [МН+]=727,
илметил)пиперидин-1-ил]-1- СзэНзгСЖОй+Н
метилэтил}-8а-гидрокси-3,8- рассчитано 726,3521.
диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3
гексагидропирроло[2,3— (с, ЗН), 3,5-3,7 (м,
с] [2,1]бензоксазин-2- 9Н), 4,2 (м, 2Н), 5,2
карбоксилат (с, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,6 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н) , 7,5 (м, 1Н).
69 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=751,
диметил-5-(1-метил-2-{4-[(3- С41Н55С1Н4О7+Н
метилфенил)метил]пиперазин-1- рассчитано 751,3838.
ил}этил) -1,2,4а, 5, 6, 7, 8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН) ,
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,15 (д, ЗН) , 1,65 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,35
гексагидропирроло[2,3- (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН),
с][2,1]бензоксазин-2- 3,5-3,75 (м, 8Н), 4,15
карбоксилат (м, 2Н), 5,2 (с, 1Н) , 7,0 (м, 1Н), 7,15-7,35 (м, 6Н) .
70 (15,2В,4а5,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-{2-[(2,2- [МН+]=690,
диметилпропаноил)(этил)амино]- С3бН52С1М3О8 + Н
1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8- рассчитано 690,3521.
диметил-1,2,4а,5,6,7,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,85 (д, ЗН),
(23,ЗаК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 0,95 (д, ЗН), 1,25 (т,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ь- ЗН), 1,3 (с, 9Н), 1,7
гексагидропирроло[2,3- (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН),
с] [2,1]бензоксазин-2- 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с,
карбоксилат 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н).
71 (13,2В,4аЗ,55,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=648,
диметил-5-{1-метил-2- СззН46С1М3О8+Н
[метил(пропаноил)амино]этил}- рассчитано 648,3052.
1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СБС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(23, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,0 (д, ЗН), 1,2 (м,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ь- ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1
гексагидропирроло[2,3- (с, ЗН), 3,1 (с, ЗН),
с][2,1]бензоксазин-2- 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с,
карбоксилат 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н).
72 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=676,
диметил-5-{1-метил-2-[(1- С35Н5оС1Нз08+Н
метилэтил)(пропаноил)амино]- рассчитано 676,3365.
этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СБС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 0,9 (д, ЗН), 1,2 (т,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ь- ЗН), 1,3 (м, 6Н), 1,7
гексагидропирроло[2,3- (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН),
с][2,1]бензоксазин-2- 3,1 (с, ЗН), 3,3 (с,
карбоксилат ЗН), 4,15 (м, 2Н) , 5,2 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н) .
73 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-{2-[(2,2- [МН+]=704,
диметилпропаноил)(1- С37Н54С1Ы3О8+Н
метилэтил)амино]-1-метилэтил}- рассчитано 704,3678.
8а-гидрокси-3,8-диметил- ЯМР (СРС13, выбранные
1,2,4а,5,6,7,8,8а- данные): 0,8-0,9 (м,
октагидронафталин-1-ил 6Н), 1,2-1,25 (м, 6Н),
(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,3 (с, 9Н), 1,7 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3
гексагидропирроло[2,3- (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н),
с][2,1]бензоксазин-2- 6, 95 (м, 1Н), 7,2 (м,
карбоксилат 1Н), 7,35 (д, 1Н).
- 18 010233
035Η5ο01Ν309+Η карбоксилат
239Η49Ο12Ν3Ο8+Η октагидронафталин-1-ил карбоксилат октагидронафталин-1-ил карбоксилат
СзэНэоСФМзОй+Н октагидронафталин-1-ил карбоксилат карбоксилат октагидронафталин-1-ил карбоксилат карбоксилат гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-Г[ 2метилфенил)метил](пропаноил)амино]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3ацетилокси -5-(2-{[ 2хлорфенил)метил][(метилокси)ацетил]амино}-1-метилэтил -8агидрокси-3,8-диметилгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2[ метилокси ацетил][ 2метилфенил)метил]амино}этил)гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3{ацетил[ 2метилфенил)метил]амино}-1метилэтил -2-(ацетилокси -8агидрокси-3,8-диметилгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5- 1-метил-2-{ 1метилэтил)[ метилокси ацетил]амино}этил -1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил ацетилокси)-5-{2-[[ 2хлорфенил)метил](пропаноил)амино]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметилацетилокси)-5-[2 - (4-{[ (4фторфенил)метил]окси}пиперидин1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил
С41Н5зС1ГЫзО8+Н рассчитано 770,3583.
ГМН + =738, θ4θΗ52σΐΝ3θ8+Η рассчитано 738,3521.
ЯМР (СОС13, выбранные данные :
ЯМР (СОС13, выбранные данные):
ЯМР (СОС1з, выбранные данные : 0,8
С39Н49С121М3О9 + Н рассчитано 774,2924.
ЯМР (СОС1з выбранные данные): 0,8
С40Н52С1К3О9+Н рассчитано 754,34/0.
ЯМР (СОС13, выбранные данные :
6Н), 1,7 (с,
(с, ЗН) , 3, 3
3,4 (с, ЗН)
2Н), 5,2 (с,
(м, 1Н) , 7,2
(д, ЗН), 1,7 (с,
2,1 (с, ЗН), 2,3
ЗН), 3,3-3,35 (м,
4,1 (м, 2Н), 4,55
2Н), 5,25 (с, 1Н),
ЯМР (СОС13, выбранные
данные): 0,8 (д, ЗН)
1,2 (Д, ЗН), 1,7 (с,
ЗН) , 1,9-2,1 (м, 5Н)
2,1 (с, ЗН), 2,9- -3,1
(м, 4Н) , 3,3 (с, ЗН)
4,5 (с, 2Н), 5,2 ( = ,
1Н) , 6,95-7,1 (м, , ЗН
7,2- •7,3 (м, 4Н) .
- 19 010233 (13,2К,4а5,53,8 В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2-{4-[(4хлорфенил)метил]пиперазин-1ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-[2-(3, 4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[(2В,63)-2,6диметилморфолин-4-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3, 8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2[метил(3,3,3— трифторпропаноил)амино]этил}1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+] =771, С4]Н53С12Ы3О7+ Н рассчитано 770,3339. ЯМР (СЭС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) ,
1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 1,9-2,1 (м, 5Н),
2.1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,45-3,75 (м, 8Н), 4,1 (с, 2Н) , 5,2 (с, 1Н) , 7,0 (дд, 1Н) ,
7.2- 7,35 (м, 2Н) ,
7,35-7,45 (м, 4Н) .._____
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=694, 638Η4861Ν3Ο7+Η рассчитано 694,3.
ЯМР (СЭС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) ,
1.2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (м, ЗН), 3,03,5 (м, 5Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н),
7.2- 7,1-7,35 (м, 7Н). МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=676, СззЩоСЖОз+Н рассчитано 676,3365. ЯМР (СЭС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,2-1,3 (м, 6Н), 1,7 (с, ЗН),
2.1 (с, ЗН), 3,1-3,3 (м, 6Н), 3,3 (с, ЗН),
5.2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,35 (м, 2Н). МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=702,2, С33Н43С1Г3Ы3О8+Н рассчитано 702,2769. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,85 (м, ЗН), 0,95 (м, ЗН) , 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,1 (с, ЗН), 3,4 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, 2Н).
(13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[[(2метилфенил)метил](3,3,3трифторпропаноил)амино]этил}1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4-[(4метилфенил)метил]пиперазин-1ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=792,2, С4оН4дС1Е3Ы308+Н рассчитано 792,3239. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН), 1,05 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН), 4,5 (м, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 6,9-7,4 (м, 7Н).
(13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5- (1-метил-2-{4-[6(метилокси)пиридазин-3ил]пиперазин-1-ил}этил)1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3—
с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(6хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а, 5,6,7,8,8а = октагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=751,2, С41Н55С1Н4О7+Н рассчитано 751,3838. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН),
1,1 (м, ЗН) , 1,65 (с,
ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН) , 3,3 (с, ЗН),
3,4-3,6 (м, 8Н), 4,04,15 (м, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н),
7.1- 7,3 (м, 6Н) .__
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=755, С38Н51С1Н60д+Н рассчитано 755,3535. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН), 1,1 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,43,2 (м, 12Н), 3,3 (с, ЗН), 4,0 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н),
7.2- 7,3 (м, 2Н) .__
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=759, С37Н48С12Н6О7+Н рассчитано 759,3040. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,15 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,43,2 (м, 12Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н) , 7,95 (с,
Н), 8,05 (с, 1Н).
- 20 010233
карбоксилат
Сз9Н51С1Ы4О7 + Н октагидронафталин-1-ил карбоксилат
МН+ =743,3, карбоксилат октагидронафталин-1-ил карбоксилат
038Η49012Ν507+Η карбоксилат октагидронафталин-1-ил карбоксилат
ЯМР (СОС13, выбранные данные : 0,75 д, ЗН ,
ЯМР (СРС13, выбранные данные : 0,85 (д, ЗН) , [ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-оксо-2(фенилметил)амино]этил}гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4-(1,3тиазол-2-ил)пиперазин-1гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(4фенилпиперазин-1-ил)этил]гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3— гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3рассчитано 743,4151.
ЯМР (СРС1з, выбранные данные :
(ацетилокси)-5-{2-[4- 6хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,б,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил ацетилокси)-5-{2-[4-3хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,б,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил ацетилокси -5-{2-[4(циклогексилметил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил
МН+ =758,2,
038Η49012Ν507+Η рассчитано 730,3041.
ЯМР (СОС13, выбранные данные : 0,8 д,
ЯМР (СОС13, выбранные данные : 0,8
(с, ЗН), 3, 3 (с,
3,6-3,8 (м, 8Н) ,
(с, 1Н), 7,0 (дд,
7,2-7,3 (м, 2Н)
СзбН48С1Н5О75+Н
(С, 1Н) , 6,7
7,0 (ДД, 1Н)
(м, 2Н) , 7,3
ЗН) , , 3,35 -4,05
5,2 (с, 1Н) ,
1Н) , , 7,0 (дд,
(м, 1Н) , 7,3 (,
7,6 (м, 1Н) ,
МС (ЭС): Μ/Ζ
[МН+]=682, С3бН44С1М3О8+Н
рассчитано 682,2895. ЯМР (СРС13, выбранные
данные): 0,9 (м, ЗН) ,
1,3 (м, ЗН) , 1,7 (с,
ЗН), 2,1 (с, ЗН) , , 3,3
(с, ЗН), 4,2 (м, 2Н) ,
5,3 (с, 1Н), 7,0 (дд,
1Н), 7,1-7,3 (м, 4Н) ,
7,5 (м, 1Н) , 7,7 (м,
1Н), 7,9 (м, 1Н) .
- 21 010233
95 (15,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-5-{2-[[(2хлорфенил)метил](метил)амино]- 1-метил-2-оксоэтил}-8агидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=730, Сз7Н45С12ПзС>8+Н рассчитано 730,2662. ЯМР (СбС1з, выбранные данные): 0,9 (м, ЗН), 1,3 (м, ЗН) , 1,75 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,1 (с, ЗН) , 3,3 (с, ЗН), 5,15-5,2 (м, 2Н), 6,8 (дд, 1Н), 7,0-7,5 (м, 5Н), 7,75 (м, 1Н).
96 (15,2К,4а5,55,8К,8аК)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтил)-2- {[(фениламино)карбонил]окси}- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (АРС1): Μ/Ζ [МН+]=640,2, С34Н42С1МзО7+Н рассчитано 640,2790. ЯМР (СРС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН), 1,0 (м, 6Н), 1,75 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н) , 6,6 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,37,4 (м, 5Н) .
97 (15,2К,4а5,55,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-[2(циклогептиламино)-1- метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (АРС1): Μ/Ζ [МН+]=674, СзбНьгСИЯзСН+Н рассчитано 674,3572. ЯМР (СВС1з, выбранные данные): 0,9 (м, ЗН), 1,1 (м, ЗН), 1,6-1,9 (м, 16Н), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,1-5,2 (м, 2Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,4 (м, 2Н).
98 (15,2К,4а5,55,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-5-{2-[4-(2хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=759,1, Сз7Н48С12М6О7+Н рассчитано 759,3040. ЯМР (ДМСО, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1.1 (д, ЗН) , 1,6 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,5 (м, 2Н) , 2,95-3,1 (м, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 3,2-3,8 (м, 6Н), 5,1 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7.1 (дд, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 8,2 (Д, 1Н) .
99 (15,2К,4а5,55,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(5хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=758,2, Сз8Н4 9012^07+Н рассчитано 758,3087. ЯМР (СОС1з, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН) , 1,15 (м, ЗН) , 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,4 (с, ЗН) , 3,5-3,6 (м, 4Н), 5,15-5,2 (м, 2Н), 6,65 (д, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,5 (м, 1Н) , 8,15 (м, 1Н) ..
100 (15,2К,4а5,55,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4—(5— хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=759, 1, Сз7Н48С12М6О7+Н рассчитано 759,3040. ЯМР (СОС1з, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН) , 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,32,8 (м, 9Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
101 (15,2К,4а5,55,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(4хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5, 9Ьгексагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=757,1, СзэН5оС12М407+Н рассчитано 757,3135. ЯМР (СОС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,05 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,45-2,8 (м, 7Н), 3,13,25 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,86,85 (м, 2Н) , 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, ЗН), 7,4 (д, 1Н).
- 22 010233
102 (18,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4-(4метилфенил)пиперазин-1ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=737,2, 640Η5361Ν4Ο7+Η рассчитано 737,3681. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н) , 6,85-6,9 (м, 2Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1-7,15 (м, 2Н), 7,27,35 (д, 2Н).
103 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(2хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=757,1, С39Н5оС12Н407+Н рассчитано 757,3. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН) , 3,03,5 (м, 11Н) , 5,2 (с, 1Н), 6,95-7,1 (м, ЗН), 7,15-7,4 (м, 4Н).
104 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4-[3(трифторметил)фенил]пиперазин1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=792, С4оН5оС1РзН407+Н рассчитано 791,3398. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,5-3,8 (м, 4Н), 5,2 (с, 1Н), 7,07,15 (м, ЗН), 7,2-7,35 (м, ЗН), 7,3 (дд, 1Н).
105 (18,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4-[4(метилокси)фенил]пиперазин-1ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=753,2, С40Н53С1М4О8+Н рассчитано 753,3630. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,03,15 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,8-7,0 (м, 5Н) , 7,2-7,35 (м, ЗН).
106 (15,2В,4а5,55,8К, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4-[2(трифторметил)фенил]пиперазин1-ил}этил) -1,2,4а, 5, 6, 7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат
107
108 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4- [4(трифторметил)пиримидин-2ил]пиперазин-1-ил]этил)1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25, ЗаВ, 9ЬВ) -б-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [ 2,1]бензоксазин-2карбоксилат (15,2В,4а5,55, 8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(2фторфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=791,2,
С40Н5оС1ГзМ407+Н рассчитано 791,3398.
ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,93,1 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,07,15 (м, ЗН), 7,2-7,35 (м, ЗН), 7,4 (м, 1Н), МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=793,1,
С38Н48С1ВзКбО7+Н рассчитано 793,3303.
ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,6 (д, ЗН),
1.1 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,52,8 (м, ЮН), 3,35 (с, ЗН) , 3,6-3,8 (м, 2Н), 3,8-4,0 (м, 4Н) , 5,2 (с, 1Н), 6,7 (м, 1Н),
7,0 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 8,5 (м, 1Н) .__
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=741,2, С39Н5оС1П4407+Н рассчитано 741,3430.
ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) ,
1.2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,03,2 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 3,3-3,55 (м, 4Н) , 3,6-3,8 (м, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 6,9-7,15 (м, 5Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 1Н) .
- 23 010233
109 (15,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4—(6— метилпиридин-2-ил)пиперазин-1ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=738,3, СзэНьзСЖСЪ+Н рассчитано 738,3634. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, 2Н), 3,3 (с, ЗН), 3,33,6 (м, 4Н) , 4,0-4,2 (м, 5Н), 5,2 (с, 1Н), 6,8-6,85 (м, ЗН) , 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,9 (м, 1Н) .
110 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(4фторфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=741,3, СзэНзоС^ЩСН+Н рассчитано 741,3430. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,3-4,0 (м, 8Н) , 5,2 (с, 1Н) , 6, 85-6, 95 (м, 2Н), 6, 95-7,05 (м, ЗН), 7,2-7,35 (м, 2Н) .
111 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8диметил-5-{1-метил-2-[4-(1,3тиазол-2-илкарбонил)пиперазин1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аокта гидрона фталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=758,2, С37Н48С1Н5О85+Н рассчитано 758,2990. ЯМР (СРС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,13,2 (м, 2Н), 3,3 (с, ЗН), 3,4-4,2 (м, 9Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,35 (м, 2Н) , 7,6 (с, 1Н) , 7,9 (с, 1Н) .
112 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{ 4- [(3фенилпропил)окси]пиперидин-1ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3 , За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=780,2, С4зН58С1Н3О8+Н рассчитано 780,3991. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,43,1 (м, ЮН), 3,3 (с, ЗН), 3,3-3,5 (м, 8Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1-7,3 (м, 7Н).
113 (15,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2- { 4-[5(трифторметил)пиридин-2ил]пиперазин-1-ил}этил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (28, ЗаВ,9ЬВ)-б-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1, 2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=792,2, Сзэ^эСЮзЩОз+Н рассчитано 792,3351. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,3- 2,8 (м, 8Н), 3,3 (с, ЗН), 3,6-3,75 (м, 5Н), 5,2 (с, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,75 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н).
114 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4- (фенилметил)пиперидин-1- ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=736,3, С41Н54С1М3О7+Н рассчитано 736,3729. ЯМР (СРС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,43,1 (м, 15Н), 3,3 (с, ЗН), 3,7 (м, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1-7,15 (м, 2Н), 7,27,35 (м, 5Н).
115 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2- { 4-[3(трифторметил)пиридин-2- ил]пиперазин-1-ил}этил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=792,2, СзэНдзСФЕзЫзОэ+Н рассчитано 792,3351. ЯМР (СРС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1.2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,43,2 (м, 8Н), 3,3 (с, ЗН) , 3,5-3,65 (м, 4Н), 5.2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,27,35 (м, 2Н), 7,9 (д, 1Н), 8,5 (м, 1Н).
- 24 010233
116 (15,2В,4а8,58,8В, 8аВ) -2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=790,2,
диметил-5-(1-метил-2-{4-[3- С41Н51С1ГзНзО7+Н
(трифторметил)фенил]пиперидин- рассчитано 790,3446.
1-ил}этил) -1,2,4а, 5, 6, 7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН) , 1,65 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- ЗН) , 2,1 (с, ЗН), 2,2-
гексагидропирроло[2,3- 2,6 (м, 9Н), 3,3 (с,
с] [2,1]бензоксазин-2- ЗН) , 3,5 -3,65 (м, 4Н) ,
карбоксилат 5,15 (с, 1Н), 7,0 (дд,
1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,25
(Д, 1Н), 4Н) . 7,35-7,55 (м,
117 (15,2В,4а5,55,8К,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=805,2,
диметил-5-[1-метил-2-(4-{[3- С41Н52С1ГзМ4О7+Н
(трифторметил)фенил]метил}- рассчитано 805,3555.
пиперазин-1-ил)этил]- ЯМР (СЭС1з, выбранные
1,2,4а,5,6,7,8,8а- данные): 0,8 (д, ЗН),
октагидронафталин-1-ил 1,2 (д, ЗН) , 1,65 (с,
(25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,2-
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- 3,3 (м, 4Н), 3,3 (с,
гексагидропирроло[2,3- ЗН) , 3,9 (м, 2Н), 5,2
с][2,1]бензоксазин-2- (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н),
карбоксилат 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,4-
7,7 (м, 4Н) .
118 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-(2-{4-[({3- [МН+]=824,2,
[(этилокси)карбонил]фенил}- с44н58сж ίΟιο+Η
метил)окси]пиперидин-1-ил}-1- рассчитано 824,3889.
метилэтил)-8а-гидрокси-3,8- ЯМР (СЭС13, выбранные
диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а- данные): 0,75 (д, ЗН),
октагидронафталин-1-ил 1,15 (д, ЗН), 1,35 (т,
(25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- ЗН), 1,75 (с, ЗН), 2,1
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь- (с, ЗН), 2,85-3,15 (м,
гексагидропирроло[2,3- 9Н) , 3,3 (с, ЗН), 4,3
с][2,1]бензоксазин-2- (м, 2Н), 4,5 (м, 2Н),
карбоксилат 5,15 (с, 1Н), 6,95
(дд, 1Н) , 7,15 (д,
1Н), 7,25 (м, 1Н),
7,3-7,4 (м, 2Н), 7,95-
8,05 (м, 2Н) .
119 (13,2В, 4а5,55,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(1,3бензоксазол-2-ил)пиперидин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=763,2, Ο41Η5ιΟ1Ν4Ο8+Η рассчитано 763,3474. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН) , 1,2 (м, ЗН), 1,75 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,93,3 (м, 11Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н) , 7,7 (м, 1Н) .
120 (13,2К,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-[2-(4-{[3,5- бис (трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-ил)-1-метилэтил]8а-гидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=873,1, Ο42Η51Ο1Κ6Ν4Ο7+Η рассчитано 873,3429. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,2 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,93,1 (м, 6Н), 3,3 (с, ЗН), 4,8 (м, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,87,9 (м, ЗН) .
121 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4-[2(метилокси)фенил]пиперидин-1ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=752,2, С41Н54С1НзО8+Н рассчитано 752,3678. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН) , 1,25 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,9- 3,6 (м, 11Н), 3,3 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,85-7,15 (м, 5Н), 7,2-7,3 (м, 2Н).
122 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5- (2-{4-[(4фторфенил)метил]пиперазин-1ил]-1-метилэтил)-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=755,3, Ο40Η52Ο1Ν4Ο7+Η рассчитано 755,3. ЯМР (СЭС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,4-3,7 (м, 8Н), 4,1 (м, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0-7,45 (м, 7Н) .
- 25 010233
123 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(4цианофенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=755,3, 04οΗ5261ΓΝ407+Η рассчитано 755,3587. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,4-3,7 (м, 8Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1-7,15 (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м, 2Н),
124 (15,2В,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)—5—{2—[4-(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2илкарбонил)липеразин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1, 2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=809, 3, С42Н5зС1М40ю+Н рассчитано 809,3528. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,93,9 (м, 12Н) , 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,86,95 (м, 4Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,35 (м, 2Н).
125 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(4бромфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,б,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1, 2,3, За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=803,2, СзэНьоВгСЖОз+Н рассчитано 801,2630. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,63,2 (м, 12Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,8 (м, 2Н), 7,0 (дд, 1Н) , 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,4 (м, 2Н).
126 (13,2К,4аЗ,53,8К, 8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5- (1-метил-2Н-{4-[4(трифторметил)фенил]пиперазин1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=791,2, С40Н50С1Γ3Ν4Ο7+Η рассчитано 791,3398. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,63,3 (с, ЗН) , 3,4-3,9 (м, 6Н), 5,2 (с, 1Н), 6,9-7,05 (м, ЗН) , 7,15-7,35 (м, 2Н), 7,5 (м, 2Н).
127 (13,2К,4аЗ,55,8В,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,4дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=759,2 Ο39Η4961Γ2Ν4Ο7+Η рассчитано 759,3336. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,7 [с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,93,3 (м, 7Н), 3,3 (с, ЗН), 3,35-3,45 (м, 4Н) , 5,2 (с, 1Н) , 6, 85-7,05 (м, 4Н) , 7,2 (д, 1Н), 7,3 (м, 1Н).
128 (15,2В,4аЗ,53,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8диметил-5-{1-метил-2-[4- (пиридин-4-илметил)пиперазин-1ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=738,3, СзэНьгСЖСМН рассчитано 738,3634. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1.2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН) , 2,1 (с, ЗН) , 2,85-2,95 (м, 2Н) , 3,3 (с, ЗН), 3,4-4,2 (м, ЮН), 5,2 (с, 1Н) , 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н) , 7.3 (м, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 8,7 (м, 2Н).
129 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аК)-2(ацетилокси)-5- (2-{4 - [5-хлор-2(метилокси)фенил]пиперазин-1ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси- 3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=787,2, С40Н52С12М4О8+Н рассчитано 787,3240. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,03,6 (м, ЮН), 3,3 (с, ЗН) , 3,85 (с, ЗН) , 5,2 (с, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,957,05 (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 2Н).
130 (13,2В,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,5дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3, 8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): М/Ζ [МН+]=, Ο39Η49Ο13Ν4Ο7+Η рассчитано 791,2745. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1.2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,03,6 (м, ЮН), 3,3 (с, ЗН), 3,45-3,7 (м, 4Н) , 5.2 (с, 1Н), 6,7-6,8 (м, 2Н) , 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 2Н).
- 26 010233
131 (15,2В,4аЗ,55,8К,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5- (1-метил-2-{4-[(2Е)З-фенилпроп-2-енил]пиперазин-1ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат [МН+]=763,3, 642Η5501Ν407+Η рассчитано 763,3838. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,55-3,75 (м, 8Н), 5,2 (с, 1Н), 6,2 (м, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,3-7,45 (м, 5Н).
132 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2-[4(дифенилметил)пиперазин-1-ил]1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=813,3, С4бН57С1Н4О7+Н рассчитано 813,3994. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,93,8 (м, 6Н), 3,3 (с, ЗН), 4,5 (с, 1Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,15-7,4 (м, 8Н), 7,45-7,55 (м, 4Н).
133 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2-[4-(2,3диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=751, 3, С41Н55С1Н4О7+Н рассчитано 751,3838. ЯМР (СЭС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1.2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,2 (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, ЮН), 3,3 (с, ЗН), 4,5 (с, 1Н), 5.2 (с, 1Н), 6,9-7,05 (м, 4Н), 7,25-7,35 (м, 2Н) .
134 (15,2В, 4а5, 55, 8В, 8аВ) -2(ацетилокси)-5-[2-(4циклопентилпиперазин-1-ил)-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=715, 3, Сз8Н55С1М4О7+Н рассчитано 715,3838. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,2 (д, ЗН), 1,6-1,7 (м, 4Н), 1,7 (с, ЗН), 1,8-2,0 (м, 5Н), 2,1 (с, ЗН) , 3,3 (с, ЗН), 3,6-3,8 (м, 8Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н).
135 (15,2В,4аЗ, 55, 8В, 8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2-[4-(2этилфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктатидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=751,3, 04ιΗ55θ1Ν407+Η рассчитано 751,3838. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,2-1,3 (м, 6Н), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,8-3,2 (м, 11Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1-7,3 (м, 7Н).
136 (15,2В, 4аЗ, 55,8В, 8аВ) -2(ацетилокси)-5-(2-{4-[4-хлор-З(трифторметил)фенил]пиперазин1~ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=825,2, С40Н49С12ГзМ4О7+Н рассчитано 825,3009. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 3,5-3,7 (м, 4Н), 5,2 (с, 1Н), 6,87,0 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, ЗН), 7,4 (д, 1Н) .
137 (15,2В,4аЗ, 55,8В, 8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4-(тиен2-илкарбонил)пиперазин-1- ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=757,2, С38Н49С1Ы4О83+Н рассчитано 757,3038. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,93,1 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н) , 7,1 (м, 1Н) , 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н) , 7,55 (м, 1Н) .
- 27 010233
138 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-[2-(4- [МН+]=761, 3,
{[ (бутиламино)карбонил]окси] - Ο39Η57Ο1Ν4Ο9+Η
пиперидин-1-ил)-1-метилэтил] - рассчитано 761,3892.
8а-гидрокси-3,8-диметил- ЯМР (СЭС13, выбранные
1,2,4а,5,б,7,8,8а- данные): 0,8 (д, ЗН) ,
октагидронафталин-1-ил 0,95 (т, ЗН), 1,2 (д,
(23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ь- ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1
гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ь- (с, ЗН) , 3,15-3,3 (м,
гексагидропирроло [2,3- 4Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2
с][2,1]бензоксазин-2- (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н),
карбоксилат 7,2 (м, 1Н), 7,3 (м, 1Н) .
139 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,4- [МН+]=751,3,
диметилфенил)пиперазин-1-ил] -1- С41Н55С1Ы4О7+Н
метилэтил}-8а-гидрокси-3,8- рассчитано 751,3838.
диметил-1,2,4а,5,б,7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные) : 0,8 (д, ЗН) ,
(23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,25
гексагидропирроло[2,3- (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН),
с] [2,1]бензоксазин-2- 2,5-2,7 (м, 8Н), 3,0-
карбоксилат 3.2 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 3,7-3,85 (м, 2Н), 5.2 (с, 1Н), 6,9-7,1 (м, 4Н), 7,2-7,3 (м, 2Н) .
140 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,5- [МН+]=751, 4,
диметилфенил)пиперазин-1-ил] -1- ε4ιΗ55θΐΝ4ο7+Η
метилэтил}-8а-гидрокси-3,8- рассчитано 751,3838.
диметил-1,2,4а, 5, 6, 7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные) : 0,8 (д, ЗН),
(23,ЗаК,9ЬК)-б-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ь- ЗН), 2,0 (с, ЗН), 2,15
гексагидропирроло[2,3- (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН),
с] [2,1]бензоксазин-2- 2,8-3,4 (м, 11Н), 5,2
карбоксилат (с, 1Н) , 6, 75-6,85 (м, 2Н) , 6,9-7,1 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н) , 7,25 (м, 1Н) .
141 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-[2-(4- [МН+]=687,3,
циклопропилпиперазин-1-ил)-1 - 636Η5ιΟ1Ν4Ο7+Η
метилэтил]-8а-гидрокси-3,8- рассчитано 687,3524.
диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(23, ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ь- 0,9-1,0 (м, 2Н), 1,1-
гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ь- 1,25 (м, 6Н), 1,7 (с,
гексагидропирроло[2,3- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3
с] [2,1]бензоксазин-2- (с, ЗН), 3,6-3,8 (м,
карбоксилат 8Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н) .
142 (13,2К,4а3,53,8К,8аК)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-{2-[4- [МН+]=743,3,
(циклопентилкарбонил)пиперазин- С39Н55С1Ы4О8+Н
1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси- рассчитано 743,3787.
3,8-диметил-1,2,4а, 5, б, 7,8,8 а- ЯМР (СОС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН) ,
(23, ЗаК,9ЬК)-б-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН),
гексагидропирроло[2,3- 2,75-2,9 (м, 6Н), 3,0-
с] [2,1]бензоксазин-2- 3,2 (м, 2Н), 3,3 (с,
карбоксилат ЗН) , 3,5-4,2 (м, 11Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н).
143 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8 - [МН+]=754,3,
диметил-5-(1-метил-2-{4- [ 6- СзэЩгСЖОв+Н
(метилокси)пиридин-2- рассчитано 754,3583.
ил]пиперазин-1-ил}этил)- ЯМР (СЭС13, выбранные
1,2,4а,5,6,7,8,8а- данные): 0,8 (д, ЗН),
октагидронафталин-1-ил 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с,
(23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3
гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5, 9Ь- (с, ЗН), 3,4-3,9 (м,
гексагидропирроло[2,3- ЮН) , 3,85 (м, ЗН) ,
с] [2,1]бензоксазин-2- 5,2 (с, 1Н), 6,15-6,25
карбоксилат (м, 2Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н), 7,5
(м, 1Н) .
144 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)—5—{2—[4-(3,5- [МН+]=751,3,
диметилфенил)пиперазин-1-ил] -1- С41Н55С1М4О7+Н
метилэтил}-8а-гидрокси-3,8- рассчитано 751,3838.
диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а- ЯМР (СЭС13, выбранные
октагидронафталин-1-ил данные): 0,8 (д, ЗН),
(23, ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ь- 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с,
гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ь- ЗН), 2,1 (с, ЗН) , 2,3
гексагидропирроло[2,3- (с, 6Н), 3,3 (с, ЗН),
с][2,1]бензоксазин-2- 3,3-3,9 (м, 8Н), 5,2
карбоксилат (с, 1Н), 6,8 (с, 2Н), 6,9 (с, 1Н) , 7,0 (. дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н).
- 28 010233
145 (13,2В,4аЗ,53,8К,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2-[4-(3,6диметилпиразин-2-ил)пиперазин1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло [2,3 — с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=753,3, Сз9Н5зС1М6О7+Н рассчитано 753,3743. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,5 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,9-3,1 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 3,5-3,9 (м, 6Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н).
146 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,6диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=751,3, 641Η55θ1Ν4Ο7 + Η рассчитано 751,3838. ЯМР (СОС13, выбранные данные) : 0,8 (д, ЗН) , 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,32,4 (м, 6Н), 2,8-3,1 (м, ЮН), 3,3 (с, ЗН) , 5,2 (с, 1Н), 6,9-7,1 (м, 4Н), 7,2-7,3 (м, 2Н) .
147 (13,2В,4аЗ,53, 8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[(13)-1-метил-2пиридин-3-илэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=640,3, Сз4Н42С1МзО7+Н рассчитано 640,2790. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 0,9 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,35 (м, 2Н) , 7,8 (дд, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 8,7 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н) .
148 (13,2В,4аЗ, 53, 8В, 8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(З-окса-9азабицикло[3.3.1]нон-9- ил)этил]-1,2,4а, 5, 6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=688, СзбНзоСЮзОе+Н рассчитано 688,3, ВЭЖХ: 3,99 мин.
149 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4-(4метилпентаноил)пиперазин-1ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=745, С39Н57СЮ4О8 + Н рассчитано 745,4, ВЭЖХ: 4,24 мин.
150 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ) -2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(4-оксо1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиразино[2,1-а]изохинолин-2ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=763, С41Н51С1Ы4О8+Н рассчитано 763,3, ВЭЖХ: 6,46 мин.
151 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2-[3[ (этилокси)карбонил]октагидроизохинолин-2(1Н)-ил]1-метилэтил}-8а-гидрокси-3, 8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ь~ гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=772, Ο41Η58Ο1Ν3Ο9+Η рассчитано 772,4, ВЭЖХ: 5,64 мин.
152 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2-{4-[3,5бис(метилокси)фенил]пиперазин1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=783,1, С41Н55С1Н4О9+Н рассчитано 783,3736. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН) , 2,93,3 (м, 6Н), 3,3 (с, ЗН), 3,35-3,75 (м, 4Н), 3,8 (с, 6Н), 5,25 (с, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (Д, 1Н).
- 29 010233
153 (15,2В,4а5,55,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(2цианофенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (26,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=722,1, 040Η5θ61Ν5θ7 + Η рассчитано 722,3572. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,25 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,33,25 (м, 15Н) , 3,3 (с, ЗН), 5,25 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,15-7,4 (м, 7Н) .
154 (15,2В,4а5,55,8В, 8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(4фенилпиперидин-1-ил)этил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (26,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=748,1, С40Н52С1НзО7+Н рассчитано 748,3477. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,03,2 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН), 3,5-3,65 (м, 4Н) , 3,7-3,9 (м, 2Н), 5,3 (с, 1Н) , 7,0 (дд, 1Н), 7,15-7,3 (м, 4Н), 7,55-7,65 (м, 2Н).
155 (15,2В,4а5,55,8В, 8аВ) -2(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,4диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=751,1, Ο41Η55Ο1Ν4Ο7+Η рассчитано 751,3838. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 1,2 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,2 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,0-3,2 (м, 4Н), 3,3 (с, ЗН) , 3,4-4,0 (м, 6Н), 5,2 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,3 (Д, 1Н) .
156 (15,2В, 4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2- [ циклопропил(пропаноил)амино]- 1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=674,3, Ο35Η48Ο1Ν3Ο8+Η рассчитано 674,3208. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) , 0,95 (д, ЗН) , 1,1 (т, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1 Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,35 (Д, 1Н) .
157 (15,2В,4а5, 55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2- [(циклопропилкарбонил) (фенил)амино]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=722,3, Ο39Η48Ο1Ν3Ο8+Η рассчитано 722,3208. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,5-0,7 (м, 2Н), 0,8 (д, ЗН), 0,95 (д, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН) , 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,5 (м, 7Н) .
158 (15,2К,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2- [(циклогексилметил)(циклопропилкарбонил)амино]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3, 8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС) : Μ/ζΖ [МН+]=742,3, С40Н56С1ЫзО8+Н рассчитано 742,3834. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,7-0,8 (м, 2Н), 0,85 (д, ЗН), 0,9-1,1 (м, 8Н), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,4-2,7 (м, 7Н), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (с, 1Н), 6,9 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н) .
159 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2- [(циклогексилметил)(пропаноил)амино]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=730,3, Ο39Η56Ο1Ν3Ο8+Η рассчитано 730,3834. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 5 (д, ЗН) , 0,95 (д, ЗН), 1,6-1,9 (м, 9Н), 2,1 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН) , 5,2 (с, 1Н) , 6,9 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н) .
- 30 010233
160 (13, 2В,4аЗ,53,8В,8аК)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-{2- [(циклопропилкарбонил)(метил)амино]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- гидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат [МН+]=660,3, С34Н46С1ЫзО8+Н рассчитано 660,3052. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,7-0,85 (м, 2Н), 0,85 (д, ЗН), 0,9-1,1 (м, 6Н), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 3,2 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН) , 5,2 (с, 1 Н) , 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, 2Н) .
161 (13,2В,4аЗ,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2- [метил(фенилкарбонил)амино]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=696,2, С37Н46С1Н3О8+Н рассчитано 696,3052. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН) , 1,1 (м, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН) , 3,0 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,1-5,2 (м, 2Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,4 (м, 7Н) .
162 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2- (метил[ (фенилокси) ацетил] амино} этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=726,2, Сз8Н48С1МзОэ+Н рассчитано 726,3157. ЯМР (СЭС1з, выбранные данные): 0,8-0,95 (м, ЗН), 1,4-1,5 (м, 7Н), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,85 (с, ЗН), 3,3 (с, ЗН), 5,2 (м, 1Н), 6,85-7,0 (м, 4Н), 7,15-7,4 (м, 4Н).
163 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-амино5-циано-6-метилпиримидин-2ил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=779,2, Ο39Η5ι61Ν8Ο7+Η рассчитано 779,3647. ЯМР (СбС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН), 1,1 (д, 2Н), 1,6 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 3,2 (с, ЗН), 3,65-4,0 (м, ЮН), 5,1 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (Д, 1Н).
164 (13,2В,4аЗ,53,8В, 8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{2-[(23,5В)-2,5диметил-4-проп-2-енилпиперазин1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=715, Ο38Η55Ο1Ν4Ο7+Η рассчитано 715,4, ВЭЖХ: 4,05 мин.
165 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-[2-(8азабицикло[3.2.1]окст-8-ил)-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксамин-2 карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=672, СзбНбоСЮзОЮН рассчитано 672,3, ВЭЖХ: 4,05 мин.
166 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{2-[(35,8аВ)-3(фенилметил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=777, С43Н57С1М4О7+Н рассчитано 777,4, ВЭЖХ: 4,37 мин.
167 (13,2В,4аЗ,53, 8В, 8аВ)-2- (ацетилокси)-5-[2-(3-{ [ (3,4дифторфенил)метил]окси}пиперидин-1-ил)-1-метилэтил]8а-гидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=788, С41Н52С1Г2МзО8+Н рассчитано 788,3, ВЭЖХ: 4,43 мин.
- 31 010233
168 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[(ЗК)-3(метилокси)пиперидин-1- ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=676, СзьНьоСЖОе+Н рассчитано 676,3, ВЭЖХ: 7,16 мин.
169 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[1-метил6,7-бис(метилокси)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=768, С41Н54С1М3О9+Н рассчитано 768,3, ВЭЖХ: 4,11 мин.
170 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(2-метил4-пиперидин-1-ил-5,8дигидропиридо[3,4-ά]пиримидин7 (6Н)-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=793, Ο42Η57Ο1Ν6Ο7+Η рассчитано 793,4, ВЭЖХ: 4,3 мин.
171 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(4хлорфенил)-6,7- дигидротиено[3,2-с]пиридин5(4Н)-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=793, С42Н49С12ЫзО73+Н рассчитано 810.
172 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(3—{[4(метилокси)фенил]сульфанил}-8азабицикло[3.2.1]окт-в- ил) этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=810, С43Н5бС1МзО85+Н рассчитано 810,4, ВЭЖХ: 4,49 мин.
173 (13,2К,4а5,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2, 1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=744, Сз9Н58С1М5О7+Н рассчитано 744,4, ВЭЖХ: 1,71 мин.
174 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-5-(2-{3-[(3хлорпиридин-2- ил)окси]пиперидин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3, 8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=773, Сз9Н5оС12М408+Н рассчитано 773,3, ВЭЖХ: 4,37 мин.
175 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[4-(3метилхиноксалин-2-ил)пиперазин1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=789, С42Н5зС1Н6О7+Н рассчитано 789,4, ВЭЖХ: 4,3 мин.
- 32 010233
176 (13,2В,4а3,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-{2[7-(гидроксиметил)-3азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1метилэтил}-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=716, С38Н54С1ЫзО8+Н рассчитано 716,4, ВЭЖХ: 3,99 мин.
177 (13,2В,4аЗ,53,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-5-[2-(3,11диазатрицикло[7.3.1.0~2,7~]тридека-2,4,6-триен-11-ил)-1метилэтил]-8а-гилрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=735, 04οΗ5ι01Ν4θ7+Η рассчитано 735,4, ВЭЖХ: 4,05 мин.
178 (13,2В,4а3,53, 8В, 8аВ)-2- (ацетилокси)-5-[2-(4,10диазатрицикло- [6.3.1.0-2,7~]Додека-2,4,6триен-10-ил)-1-метилэтил]-8агидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=721, С39Н49С1М4О7+Н рассчитано 721,3, ВЭЖХ: 3,67 мин.
179 МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=748, С42Н54С1Ц3О7+Н рассчитано 748,4, ВЭЖХ: 4,56 мин.
180 (13,2В, 4аЗ, 53,8В,8аВ)-5-{2[(4аВ, 9аЗ)-2,3,4,4а,9,9агексагидро-1Н-индено[2,Ιό] пиридин- 1 -ил] -1-метилэтил}-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,ЭЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=734, С41Н52С1М3О7+Н рассчитано 734,4, ВЭЖХ: 4,37 мин.
181 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-[2-(3циклогексил-3-метилпиперидин-1ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=742, С41Н60С1Ц3О7+Н рассчитано 742,4, ВЭЖХ: 4,68 мин.
182 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2(4-{2- [ (2- гидроксиэтил)окси]этил}пиперазин-1-ил)-1-метилэтил]3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=742, С41НбоС1Ы307+Н рассчитано 742,4, ВЭЖХ: 4,68 мин.
183 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(3-метил- 3-пиридин-2-илпиперидин-1ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=737, С4оН5зСЖ07+Н рассчитано 737,4, ВЭЖХ: 4,37 мин.
- 33 010233
184 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-(2-(4-(3,5- [МН+]=793,
дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1- С38Н48С13К5О7+Н
ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси- рассчитано 792,3,
3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат ВЭЖХ: 4,37 мин.
185 (15,2В,4а5,53,8В,8аВ) -2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=736,
диметил-5-{1-метил-2-[(33) -3- С41Н54С1М3О7+Н
метил-3-фенилпиперидин-1- ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат рассчитано 736,4.
186 (13,2В,4а5,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-(2-{3-[(4- [МН+]=7 98,
фторфенил)сульфанил]-8- С42Н53С1ГЦ3О75+Н
азабицикло [3.2.1]οκτ-8-ил}-1- рассчитано 798,3,
метилэтил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат ВЭЖХ: 4,49 мин.
187 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- МС (ЭС): Μ/Ζ
диметил-5-(1-метил-2-{4- [МН+]=769,
[(пиридин-2- С40Н53С1М4О75+Н
илсульфанил)метил]пиперидин-1- рассчитано 769,3,
ил]этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а- октагидронафталин-1-ил (25, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат ВЭЖХ: 4,3 мин.
188 (18,2В,4аЗ,58,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси~3,8- [МН+]=769,
диметил-5-(1-метил-2-{3- С40Н5зС11\14О75+Н
[(пиридин-2- рассчитано 769,3,
илсульфанил)метил]пиперидин-1ил]этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат ВЭЖХ: 4,3 мин.
189 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=733,
диметил-5-[1-метил-2-(2- Ο37Η53Ο1Ν4Ο9+Η
{[метил(метилокси)амино]- рассчитано 733,4,
карбонил[пиперидин-1-ил)этил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат ВЭЖХ: 4,05 мин.
190 (15,2В,4аЗ,55,8В, 8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-5-(2-{4-[(3,4- [МН+]=806,
дихлорфенил)метил]пиперазин-1- ϋ40Η5ΐϋ13Ν4Ο7+Η
ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси- рассчитано 805,3,
3,8-диметил-1,2,4а, 5, 6, 7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат ВЭЖХ: 4,62 мин.
191 (15,2В,4аЗ,55, 8В, 8аВ)-2- МС (ЭС): Μ/Ζ
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8- [МН+]=757,
диметил-5-{1-метил-2-[2-(2- С41Н61С1М4О7+Н
пиперидин-1-илэтил)пиперидин-1- рассчитано 757,4,
ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат ВЭЖХ: 1,71 мин.
- 34 010233
192
193
194
195 (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[(1метилэтил)(2-{[2(метилокси)фенил]окси}этил)амино]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3—
с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[метил(2фенилциклопропил)амино]этил}1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3—
с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{метил[3(1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-Збензазепин-3ил)пропил1 амино}этил)1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3—
с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ (13,2К, 4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[{2-[(2,6дихлорфенил)окси]этил}(метил)амино]-1-метилэтил}-ваги дрокси-3, 8-диметил1,2, 4а, 5, 6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=770, С41Н5бС1ЦзО9+Н рассчитано 770,4, ВЭЖХ: 4,3 мин.
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=708,
Сз9Н5оС1Мз07+Н рассчитано 708,3, ВЭЖХ: 4,43 мин.
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=779, С4зН59С1Ы4О7+Н рассчитано 779,4, ВЭЖХ: 3,73 мин.
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=781,
038Η48θ13Ν308+Η рассчитано 780,3, ВЭЖХ: 4,43 мин.
196
197
198 (15,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[[(4хлорфенил)метил](этил)амино]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2- карбоксилат_____________________ ’ (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{метил[(3метилтиен-2ил)метил]амино}этил)1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ ’ (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)-5-{2-[4-(3-хлор-4метилфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ ' (13,2К,4аЗ,53,8К,8аК)-2(ацетилокси)— 5—{2 — [(дифенилметил)(метил)амино]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=730, 038Η49012Ν307+Η рассчитано 730,3, ВЭЖХ: 4,3 мин.
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=702, 036Η4801Ν3073+Η рассчитано 702,3, ВЭЖХ: 4,24 мин.
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=771, 04οΗ52θ12Ν407+Η рассчитано 771,3, ВЭЖХ: 4,56 мин.
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=758,
С43Н52С1ЦзО7+Н рассчитано 758,4.
199
- 35 010233
200 (15,2В, 4а5, 55,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{4- [5метил-2- (метилокси)фенил]пиперазин-1ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=767, С41Н55С1М4О8+Н рассчитано 767,3, ВЭЖХ: 4,43 мин.
201 (15,2В,4а5, 55, 8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2-(4-[2(этилокси)фенил]пиперазин-1ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+] =767 ,. С41Н55С1Ы4О8+Н рассчитано 767,3, ВЭЖХ: 4,43 мин.
202 (15,2В,4а5,55,8К,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{ (25,4В)4-метил-2- [(метилокси)карбонил]пиперидин- 1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=718, СзтНзгСЖОд+Н рассчитано 718,3.
203 (15,2В,4а5,55,8В,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-5-{2- [ (25)-2-(2- гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-1метилэтил}-3, 8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- гидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=690, С36Н52С1Ы3О8+Н рассчитано 690,4.
204 (15,2В,435,55,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[(35) -3(метилокси)пиперидин-1ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=676, С35Н50С1ЦзО8+Н рассчитано 676,3.
205 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2-{2- [(метилокси)карбонил]октагидро1Н-индол-1-ил}этил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,За5,9Ь5)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=744, С39Н54С1ЫзО9+Н рассчитано 744,4.
206 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-{1-метил-2-[(25)-4метил-2-[(метилокси)карбонил]3,6-дигидропиридин-1(2Н) ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=716, С37Н5оС1М309+Н рассчитано 716,3.
207 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2(3-гидрокси-8- азабицикло[3.2.1]οκτ-8-ил)-1метилэтил]-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь- гидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=688, С36Н5оС1Цз08+Н рассчитано 688,3.
- 36 010233
208
209
210
211
212
213
214 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-[1-метил-2-(3-метилЗ-фенилпиперидин-1-ил)этил]1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ ’ (13,2В,4аЗ,53,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-(1-метил-2{(фенилметил)[2(фенилокси)этил]амино}этил)1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат____________________ ’ (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-((1В)-1-метил-2-{4[4-(трифторметил)-2пиримидинил]-1пиперазинил}этил)1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1нафталинил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат - соль ТФУ_________ ’ (15,2В,4аЗ,53,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5-((1В)-1-метил-2-{4[5-(трифторметил)-2-пиридинил]1-пиперазинил}этил)1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1нафталинил(23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлорI 9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат - соль ТФУ
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=736,
Ο41Η54Ο1Ν3Ο7+Η рассчитано 736,4.
МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=788,
Ο44Η5461Ν3Ο8+Η рассчитано 788,4.
МС (ЭС): Μ/Ζ (М+Н) 7 93,4; С38Н48С1Е3О7Н6+ Н рассчитано 793,1.
Η-ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,85 (д, ЗН), 3,30
ЗН), 4,30 (м, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 5,25
Н), 5,40 (м, 1Н) 5,50 (м, 1Н), 6,90
1Н), 7,05 (τ, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,45
1Н), 8,55 (д, 1Н) (с, (с, (д, (д,
МС (ЭС): М/Ζ (М+Н)
92,5; С39Н49С1Г3О7М5+ Н рассчитано 792.
Ή-ЯМР (СЭС13, выбранные данные):
0, 90
ЗН) ,
5,20
1Н) ,
5,50
1Н),
7,25
1Н),
8,45
3,30
1Н),
5,25
1Н) ,
6, 65
1Н),
7,50
1Н), (с.
(с, (д, (13,2В,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-((1В)-2- {4[бис (4фторфенил)метил]пиперазин-1ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-
3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5, 9Ь= гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{(1В)-2-[4-(5хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-
3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-{(1В)-2-[4-(5бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-
3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3—
с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат
МС (Ε3Ι): Μ/Ζ [МН+]=849,2, С46Н55С1Г2Н4О7+ Н рассчитано 849,3806. ЯМР (СОС13, выбранные данные):
1,2 ЗН) , 3,20 ЗН) , (с,
5.2 1Н) , 7,00·__ МС (Ε3Ι): Μ/Ζ [МН+]=759,1, Сз7Н48С12ЦбО7+ Н рассчитано 759,3040. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8
1.2 (д, ЗН), ЗН) , 2,1 (с, 3,1 (м, 8Н), ЗН) , 4,1 (м, 4,9 (м, 2Н), 1Н), 5,2 (с, (с, 1Н), 5,5 7,0-7,3 (м, ЗН), (с, 2Н) .
(Д, ЗН),
1,7 (с,
2, 1 (с, ЗН) , 2,7-
(м, 12Н] ι , 3, 3 (с
4,1 (м, 1Н) , 4,4
1Н), 5,1 (с, 1Н) ,
(с, 1Н) , 5,3 (с,
5, 5 (с, 1Н),
-7,5 (м, 11Н)
(Д,
1,7
ЗН)
3,3
1Н)
5,1
1Н) (с,
МС (Ε5Ι): Μ/Ζ [МН+]=805,3,
С37Н48ВгС1Н6О7+ Н рассчитано 803,2535.
ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (д, ЗН) ,
1,1
ЗН) ,
2,6
ЗН) ,
4,1 (м,
5,6 (м,
(м, 8Н) , 3,3 (С,
3,6-3, 8 (м, 5Н)
(м, 1Н) , 5,1- -5,2
2Н), 5, 3 (с, 1Н)
(с, 1Н) , 7,0- -7,4
ЗН), 8, 3 (с, 2Н)
- 37 010233
215
216
217
218
(15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-{(1В)-2-[4-(6хлор-1,З-бензотиазол-2ил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8диме тил—1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (Ε3Ι): Μ/Ζ [МН+]=814,3, С4оН49С12^078+ Н рассчитано 814,2808. ЯМР (СбС1з, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН), 1.1 (м, ЗН) , 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,32,8 (м, 8Н) , 3,3 (с, ЗН), 3,5-3,8 (м, 4Н), 4.1 (м, 1Н) , 5,1-5,4 (м, 4Н) , 5,6 (с, 1Н), 7,0-7,6 (м, 6Н).
(15,2В,4а5,58,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-5-((1В)-2-{4[(3,4- дихлорфенил)метил]пиперазин-1ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (25, ЗаВ,9ЬВ)-б-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2карбоксилат ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН), 1,1 (м, ЗН), 1,5 (с, 5Н), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,4-2,8 (м, 8Н), 3,35 (с, ЗН), 3,6 (с, 1Н), 4,1 (м, 1Н), 5,1-5,6 (м, 4Н), 6,77,4 (м, 6Н).
(15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8диметил-5- ( (1В)-1-метил-2-{4[5-(трифторметил)пиримидин-2ил]пиперазин-1-ил}этил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3, За, 5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (Ε3Ι): Μ/Ζ [МН+]=793,4, Сз8Н48С1Г3КбО7+Н рассчитано 793,3303. ЯМР (СЭС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН), 1,2 (м, ЗН) , 1,7 (с, ЗН), 2,5 (м, 2Н), 2,6 (с, ЗН), 2,8 (с, 1Н), 3,1 (м, 2Н), 3,3 (с, ЗН), 4,1 (м, 1Н), 5,1 (м, 2Н), 5,3 (с, 1Н), 5,5 (с, 1Н), 7,0-7,1 (м, 1Н), 7,2-7,4 (м, ЗН), 8,6 (с, 2Н).
(18,2В,4а5,55, 8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-5-((1В)-2-{4-[(4хлорфенил)окси]пиперидин-1-ил}1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат МС (ЭС): Μ/Ζ [МН+]=770, С4оН51С12ИзОд+ Н рассчитано 772,3131. ЯМР (СОС13, выбранные данные): 0,8 (м, ЗН), 1.1 (м, ЗН), 1,3 (м, 4Н), 1,7 (с, ЗН), 2,1 (с, ЗН), 2,2 (с, 1Н), 3.1 (с, 1Н), 3,3 (с, ЗН), 3,6 (с, 1Н), 4,1 (м, ЗН) , 4,25 (с, 1Н), 5.1 (м, 2Н), 5,3 (с, 1Н) , 5,6 (с, 1Н) , 6,8 (д, 2Н), 7,0 (дд, 1Н), 7,2-7,3 (м, ЗН), 7,35 (д, 1Н).
Таблица предшественников
Номер пр. Название предшественника терпенового алкалоида Номер получения предшественника ΤΆ
1 (15,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтенил)-1,2,4а, 5,6,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 1
2 (15,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-2,8а-дигидрокси- 3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5, 9Ь- гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 139
3 (15,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2,8а-дигидрокси- 3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 139
4 (15,2В,4а5,55,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1метилэтил]-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 140
- 38 010233
5 (13,2К,4а5,53,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)- 8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1метилэтил]-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3, За, 5, 9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 140
б (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2,8а-дигидрокси- 3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло [2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 139
7 (13,4аЗ,53,8аВ)-2,8а-дигидрокси-3,8диметил-5-(1-метилэтил)- 1,2,4а,5, 6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 144
8 (13,4аЗ,53,8аВ)-2,8а-дигидрокси-3,8диметил-5-(1-метилэтил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло [2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 144
9 (13, 4аЗ,53,8аВ)-2,8а-дигидрокси-3,8диметил-5-(1-метилэтил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 144
10 (13, 4аЗ, 53,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8диметил-5-(1-метилэтил)- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 144
11 (13,2В, 4аЗ, 5В,8В,8аВ)-2,8а-дигидрокси- 3,8-диметил-5- (1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 139
12 (13,2В, 4аЗ,5В,8В,8аВ)-2,8а-дигидрокси- 3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 139
13 (13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ) -2-(ацетилокси)8а-гидрокси-5-{2-[(1Н-имидазол-1илкарбонил)окси]-1-метилэтил]-3,8диметил-1,2,4а, 5., 6, 7, 8, 8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 143
14 (13,2К,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2,8а-дигидрокси- 3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 139
15 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2,8а-дигидрокси- 3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 139
16 (15,2К,4аЗ,5К,8В, 8аВ) -2,8а-дигидрокси- 3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ь- гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 139
17 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
18 2-[(1К,2В,4аЗ,5В, 83,8аЗ)-2- (ацетилокси)-5-(2,2-дифтор-1метилвинил)-8а-гидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1нафталинил] 3-(трет-бутил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-9Ь-[(третбутоксикарбонил) окси]-6-хлор-5-метил1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 156
- 39 010233
метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3—
19 2-{(15,2К,4а5,55,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2гидрокси-1-метилэтил]-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 157
20 2-{ (15,2К,4а5,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
21 (15,2К,4а5,5К,8К,8аК)-5-(2-этил-1,3тиазол-4-ил)-1,8а-дигидрокси-3,8диметил-1,2,4а, 5, 6, 7,8,8аоктагидронафталин-2-ил ацетат 166
21 (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-3-{ [(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоновой кислоты 153
(ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1дикарбоксилат
23 2-{ (15,2К,4а5,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил)(25,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 168
24 2-[(15,2К,4а5,5К, 8К,8аК)-2(ацетилокси)-5- (2,2-дихлор-1метилэтенил)-8а-гидрокси-3, 8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (25, ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({ [(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2, 1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 172
25 2-{ (18,2К, 4а5, 5К, 8К, 8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил) 3-(1,1-диметилэтил) (25, ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь- ({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2, 1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
26 2-{(16,2К,4а5,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
27 2-{ (15,2К, 4а5,5К,8К, 8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({ [(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
28 2-{(15,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1, 1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({ [(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
- 40 010233
29 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
30 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октаГидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
31 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
32 2-{ (13,2В,4аЗ,5В, 8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3 (ЗаН) дикарбоксилат 160
33 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
34 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
35 2-{ (13, 2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси) -5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
36 2-{ (18,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ) -2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси) -5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2, Ιο] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
37 2-{ (13, 2В, 4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
38 2-{ (13, 2В, 4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
- 41 010233
2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(13,2К,4аЗ,5В,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(15,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3 (ЗаН) дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3 (ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-[(13,2В, 4аЗ,53,8В,8аВ)-5-{2[ацетил(циклопропил)амино]-1метилэтил}-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил] 3-(1,1диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь({ [ (1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-[(13,2В,4аЗ,53,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-5-(2{циклопропил[(метилокси)карбонил] амино}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а, 5, 6, 7,8,8аоктагидронафталин-1-ил] 3-(1,1диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил} окси)-5-метил-1,2,5,9Ьтетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
160
160
160
160
160
160
160
160
177
179
- 42 010233
дикарбоксилат дикарбоксилат (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметилдикарбоксилат дикарбоксилат дикарбоксилат диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (25, ЗаК, 9ЬК) (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8, 8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил (25, ЗаК, 9ЬК) диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3 ЗаН)дикарбоксилат (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил (25,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН дикарбоксилат (ацетилокси)-8а-гидоокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с [2,1 бензоксазин-2,3 ЗаН)дикарбоксилат (ацетилокси)-5- (2-{циклопропил (этиламино)карбонил]амино}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси] карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ьтетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,б,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-1,1-диметилэтил 25,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25, ЗаК,ЭРЕ)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]кароонил}окси)-ометил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3 ЗаН)дикарбоксилат
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3- 1,1-диметилэтил (25,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН) дикарбоксилат ацетилокси -5- (2[этил[(метилокси)карбонил]амино}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил (25, ЗаК, 9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3- 43 010233
59 2-{ (13,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2- 160
(ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5, 9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
60 2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5, 9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
61 2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5-[1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6, 7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
62 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил)окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
63 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
64 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
65 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь- ({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН) дикарбоксилат 160
66 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь- ({ [(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
67 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
68 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил) 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
- 44 010233
2-{(13,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,б,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаВ,9ЬВ.)-6хлор-9Ь-({ [(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаВ, 9ЬВ) -
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2, 1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8К,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил)(23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь- ({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1] бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{ (13,2В.,4аЗ,5В,8К, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил)(23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
160
160
160
160
160 ~74 I2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)__дикарбоксилат_____________________
2-{ (13,2В, 4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а, 5, 6, 7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[{1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5, 9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)__дикарбоксилат_________________________
2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)__дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)__дикарбоксилат_________________________
2-{ (13,2В, 4аЗ, 5В., 8В., 8аВ.)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [ 1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
160
160
160
160
160
- 45 010233
79 80 81 82 83 84 2-{ (13,2В,4аЗ,5К,8К, 8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН) дикарбоксилат 2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 2-{(13,2В,4аЗ,5К,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({ [(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 2-{(13,2В,4аЗ,5К,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 2-{(13,2В,4аЗ,5К,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3— с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160 160 160 160 160 160
85 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
86 2-{(13,2В,4аЗ,5К,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
87 2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8, 8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1] бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
88 2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
- 46 010233
89 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5-[1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси) -5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
90 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
91 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
92 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5-[1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
93 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5-[1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил)(23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
94 (2К)-2-[(1К,4К,4аЗ,5К, 6К) -5- ({[(23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-3-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2- ил]карбонил}окси)-6-(ацетилокси)-4агидрокси-4,7-диметил- 1,2,3,4,4а,5,6,8а-октагидронафталин-1ил]пропионовая кислота 181
95 (2К)-2-[(1К,4К,4аЗ,5К, 6К) -5- ({[(23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-3-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2- ил]карбонил}окси)-6-(ацетилокси)-4агидрокси-4,7-диметил- 1,2, 3, 4, 4а,5,6,8а-октагидронафталин-1ил]пропионовая кислота 181
96 (13,2К,4аК,8К,8аК)-8а-гидрокси-2-[(ΙΗимидазол-! -илкарбонил) окси]-3,8диметил-5-(1-метилэтенил)- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил (25,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,За,5,9Ьгексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 142
97 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5-[1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил)(23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь- ({ [(1,1- диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
98 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
- 47 010233
100
101
102
103
104
105
106
107
2-{ (13,2В,4а5,5К,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________ ' 2-{(13,2В,4аЗ,5К,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а, 5, 6, 7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3 (ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(13,2К,4аЗ,5В,8К,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [ 1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а, 5, 6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(18,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5К,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬК)-
6- хлор-9Ь- ({[(1,1 — диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8К,8аВ) -2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил) 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,Ιο] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аК) -2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аВ) -2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил) 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
160
160
160
160
160
160
160
160
160
108
160
- 48 010233
109
110
111
112
113
2-{(15,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил]окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{ (13,2В,4аЗ,5В, 8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси] карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{ (13,2К,4аЗ, 5В, 8В,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{ (13,2В,4аЗ, 5В, 8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
160
160
160
160
160
114 2-{(15,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси) -5метил-1, 2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
115 2-{ (15,2В, 4аЗ,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
116 2-{(15,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
117 2-{(15,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1, 1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси) -5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
118 2-{(15,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1, 1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
- 49 010233
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
2-{ (13,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ) -2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаН,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь- ({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси) -5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({[ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1] бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({ [(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
2-{(13,2В,4аЗ,5К,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2, 1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
2-{ (13,2В,4аЗ, 5В, 8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{ (13,2В,4аЗ, 5В, 8В, 8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{ (13,2В,4аЗ, 5В, 8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2, 1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{(13,2В,4а5,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат__________________________
2-{ (13,2К,4аЗ,5В, 8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
160
160
160
160
160
160
160
160
160
160
- 50 010233
дикарбоксилат дикарбоксилат дикарбоксилат дикарбоксилат дикарбоксилат дикарбоксилат [ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) 28,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,x,4а,о,о, / , о,оа-октагидронафталин-±ил} 3-(1,1-диметилэтил 25,ЗаВ,9ЬК)6-хлор-9Ь- { (1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3 ЗаН дикарбоксилат (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-Г1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-1,1-диметилэтил 25,ЗаВ,9ЬВ)6-хлор-9Ь-({ 1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5, 9Ь-тетрагидропирроло[2,Ιο] [2,1]бензоксазин-2,3 (ЗаН)дикарбоксилат (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)6-хлор-9Ь-({ (1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси) -5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-Г1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25, ЗаВ,9ЬВ)6-хлор-9Ь- ({ [(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3 ЗаН дикарбоксилат (ацетилокси)-8а-гидрокси-3, 8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-1,1-диметилэтил) 28,ЗаВ,9ЬВ)6-хлор-9Ь-({ 1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-1,1-диметилэтил (23,ЗаК,9ЬК)6-хлор-9Ь- { (1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси -5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)6-хлор-9Ь-({ [ (1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-[1-метил-2-оксоэтил 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-1,1-диметилэтил) (25, ЗаК,9ЬК)б-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,ЭЬ-тетрагидропирроло[2,3- 51 010233
139 2-{ (13,2К,4аЗ,5К,8К, 8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
140 2-{(13,2К,4а5,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
141 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
142 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({ [(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
143 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8 а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
144
160
145
146
147
148
2-{(15,2К,4а5,5К,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаК, 9ЬК) -
6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-[(13,2К,4аЗ,5К, 8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил] 3-(1,1диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)-6-хлор-9Ь({ [ (1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат
160
160
152
141
- 52 010233
149 (15,2К,4а5,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3, За,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
150 (13, 2К, 4аЗ, 5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил] -1,2,4а, 5, 6, 7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3, За,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
151 (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
152 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2, 4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
153 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2, 4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь- ({ [(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН) дикарбоксилат 160
154 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,83К)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
155 2-{ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
156 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
157 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
158 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаК,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
159 2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаК, 9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1— диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН) дикарбоксилат 160
- 53 010233
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
2-{(13,2В,4аЗ,5В, 8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23, ЗаВ, 9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{ (13,2В,4а5,5В, 8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН) дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{ (13,2В,4аЗ,5В,8В, 8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаВ,9ЬВ)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2В,4аЗ,5В,8К,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а, 5, 6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (18,2В,4аЗ,5В, 8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а, 5, 6, 7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат
160
160
160
160
141
141
141
141
141
141
141
- 54 010233
172 (13,2К, 4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил] -1,2,4а, 5, 6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3, За, 5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
173 (13,2В, 4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил] -1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
174 (13,2В, 4аЗ,5К,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил] -1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
175 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ., 9ЬВ) -6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
176 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор—9Ь—гидрокси—5—метил— 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
177 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
178 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
179 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
180 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
181 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
182 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
183 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
184 (13, 2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
185 (13,2В,4аЗ,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23, ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил- 1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3- с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат 141
- 55 010233
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199 (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8 аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-
1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси) 8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (13,2К, 4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-
1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2, 3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат_______ (18,2К,4а5,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-
1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-
с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2В,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (15,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил] -1, 2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-
1,2, 3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-
с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ, 5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (15,2В,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а, 5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-
1,2, 3, За,5,ЭЬ-гексадидропирроло[2,3-
с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4а5,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (28,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат
141
141
141
141
141
141
141
141
141
141
141
141
141
141
- 56 010233
200
201
202
203
204
205
206 (13, 2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5В,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5К,8К, 8аВ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1] бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5К, 8К, 8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]безокасазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1] бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5К, 8К, 8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3, За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаВ,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1, 2,3, За, 5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат
141
141
141
141
141
141
141
207
208
209
210
211 (13,2В,4аЗ,5К,8В,8аЯ)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6, 7, 8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______ (13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (23,ЗаК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,За,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат______
2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил] 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)-
6- хлор-9Ь- ({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3— с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (23,ЗаК,9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)141
141
141
159
159
212 дикарбоксилат_________________________
2-{(13,2К,4аЗ,5К,8К,8аВ)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
5- [1-метил-2-оксоэтил]-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25, ЗаК, 9ЬК)-
6- хлор-9Ь-({ [ (1,1 — диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат
160
- 57 010233
213 2-{ (15,28,4а8, 58, 88, 8а8)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,За8,9ЬК)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
214 2-{ (15,28,4а5,5К, 8К,8аК)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- . 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28, За8, 9ЬК) - 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил)окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3 (ЗаН)дикарбоксилат 160
215 2-{(15,28,4а5,58,88,8а8)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил) 3-(1,1-диметилэтил) (25,За8,9ЬЕ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3(ЗаН)дикарбоксилат 160
216 2-{(15,28,4а5,58,88,8а8)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (25,За8,9Ь8)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3 (ЗаН)дикарбоксилат 160
217 2-{(15,28,4а5,5К,8К,8а8)-2- (ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил- 5- [1-метил-2-оксоэтил]- 1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,За8,9ЬЕ)- 6- хлор-9Ь-({[(1,1- диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2,3 (ЗаН)дикарбоксилат 160
218 (18,2Р., 4а8,5В, 88., 8аН) -2- (ацетилокси) 8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил] -1,2,4а, 5, 6, 7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (25,ЗаВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3, За, 5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат
141
Синтез ряда представительных соединений описан далее более подробно, а остальные соединения могут быть получены аналогичным образом.
Пример 1. (18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-1,2,4а,5, 6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с][2,1 ] бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору (18,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 1, 200 мг) в изопропаноле (20 мл) добавляли платину на угле (10% мас/мас, 20 мг) и полученную смесь гидрировали при комнатной температуре при перемешивании при давлении водорода в 1 атмосферу в течение 18 ч. Смесь фильтровали сквозь целит и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта. Твердый продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка ийгазрйеге С18, 1 дюйм в диаметре, 2 введения, 70:30 ацетонитрил: вода) с получением продукта в виде белого твердого вещества (89 мг).
Пример 2. (18,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-2-[(2-метилпропаноил)окси]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору (18,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 139, 25 мг, 0,05 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (6 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли ангидрид изомасляной кислоты (17 мг, 0,11 ммоль) и полученную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на картридже из силикагеля 8ерак®) (1,5 г), элюируя смесью гексан :дихлорметан (1:1,2 мл) затем смесью гексан :этилацетат (4:1, затем смесью 2:1, затем смесью 1:1, каждый по 3 мл). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (11 мг, 37%).
- 58 010233
Пример 3. (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(Гексаноилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 139, 51 мг, 0,10 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (14 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли ангидрид гексановой кислоты (43 мг, 0,2 ммоль) и полученную смесь оставляли стоять при комнатной температуре субботу и воскресенье. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10 г), элюируя смесью гексан : этилацетат (2:1). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (43 мг, 97%).
Пример 4. (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[2-(ацетилокси)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К ((18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1-метилэтил]-3,8-диметил-1,2, 4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилату (получение 140, 63,8 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (1,1 мл) добавляли уксусный ангидрид (22 мг, 20 мкл, 0,22 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (14,3 мг, 0,12 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водным раствором лимонной кислоты, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением смолы. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (60:40). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (42 мг, 61%).
Пример 5. (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(2-метилпропаноил)окси]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1-метилэтил]-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 140, 100 мг, 0,17 ммоль) и 4диметиламинопиридина (21 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при <0°С добавляли ангидрид изомасляной кислоты (0,06 мл, 0,35 ммоль) и полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Спустя 3 ч реакционную смесь обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (от 1:1 до 1:2). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (48 мг, 43%).
Пример 6. (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-[(циклопропилкарбонил)окси]-8а-гидрокси-3,8-диметил-5- (1метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2, 3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 139, 100 мг, 0,19 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (30 мг, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли циклопропанкарбоновую кислоту (400 мг, 4,7 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (90 мг, 0,58 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь пропускали сквозь картридж 8ераке® (силикагель, 1,5 г) для удаления нерастворимых продуктов, и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали с получением указанного в заголовке продукта (20 мг, 18%).
Пример 7. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-2-{[(проп-2-инилокси) карбонил]окси}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К (18,4а8,58,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилату (получение 144, 500 мг, 0,96 ммоль) и 4-диметиламинопиридину (350 мг, 2,9 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пропаргил хлорформиат (170 мг, 1,4 4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали раствором лимонной кислоты (3x50 мл) и водой (2x50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением твердого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя смесью гексан:этилацетат (3:2). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (462 мг, 80%).
Пример 8. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-8а-Гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-2-({[(2,2,2-трихлорэтил)
- 59 010233 окси]карбонил}окси)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали по способу примера 9, заменяя изопропенилхлорформиат 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом (30,5 мг, 0,14 ммоль) с получением указанного в заголовке продукта (55 мг, 82%).
Пример 9. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-8а-Гидрокси-3,8-диметил-2-({ [(1-метилэтенил)окси]карбонил}окси)-5-(1-метилэтил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К (18,4а8,58,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилату (получение 144, 50 мг, 0,096 ммоль) и 4-диметиламинопиридину (35 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли изопропенилхлорформиат (17,4 мг, 0,144 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном(25 мл) и промывали раствором лимонной кислоты (3x15 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (5 г) элюируя смесью гексан:этилацетат (1:1). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (56 мг, 96%).
Пример 10. ((18,2К,4а8,58,8К,8аК)-8а-Гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-2-{[(проп-2-енилокси) карбонил]окси}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Аллилхлорформиат (17,4 мг) добавляли к перемешиваемому, охлаждаемому (0°С) раствору (18,4а8,58,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилата (получение 144, 50 мг) и 4-диметиламинопиридина (35 мг) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота. Спустя 30 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (25 мл), промывали водным раствором лимонной кислоты (10% мас./мас., 3x15 мл) и сушили (Мд8О4). После упаривания растворителя в вакууме остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (5 г), элюируя смесью 1:1 этилацетат: гексан с получением продукта (44 мг, 76%).
Пример 11. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-1-({[(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-ил]карбонил}окси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-2-ил метил бутандиоат.
Смесь (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 139, 100 мг, 0,19 ммоль), коммерчески доступной 4(метилокси)-4-оксобутановой кислоты (50 мг, 0,38 ммоль), 4-диметиламинопиридина (60 мг, 0,5 ммоль),
1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (90 мг, 0,58 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали в течение 18 ч и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке Вю1аде® 12М, элюируя смесью дихлорметан:диэтиловый эфир (4:1). Чистые фракции объединяли и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (23 мг, 18%).
Пример 12. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-8а-Гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-2-(пент-4-еноилокси)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали по способу примера 11, заменяя 4-(метилокси)-4оксобутановую кислоту на коммерчески доступную пент-4-еновую кислоту (50 мг, 0,50 ммоль) с получением указанного в заголовке продукта (64 мг, 56%).
Пример 13. (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-[({[2(нафталин-1 -иламино)этил] амино }карбонил)окси]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат.
К (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-{2-[(1Н-имидазол-1-илкарбонил)окси]-1метилэтил}-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилату (получение 143, 80 мг, 0,12 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (16 мг, 0,13 ммоль), затем дигидрохлоридную соль Ν-1-нафтилэтилендиамина (32 мг, 0,12 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 48 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэшхроматографии, элюируя смесью гексан: этилацетат (2:1 и затем 1:1) с получением чистого указанного в заголовке соединения.
Пример 14. (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-{[(Ацетилокси)ацетил]окси}-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3, 3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
- 60 010233
К (18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1] бензоксазин-2-карбоксилату (получение 139, 210 мг, 0,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридину (65 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (ацетилокси)уксусную кислоту (60 мг, 0,51 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (90 мг, 0,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и после завершения реакции концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке В1о1аде® 12М, элюируя смесью гексан:этилацетат (2:1). Чистые фракции объединяли и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, 61%).
Пример 15. (18,2В,4а8,5К.,8К.,8аК)-2-(Формилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали по способу примера 14, заменяя (ацетилокси)уксусную кислоту коммерчески доступной муравьиной кислотой (20 мкл, 0,53 ммоль) с получением указанного в заголовке продукта (160 мг, 73%).
Пример 16. (18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-8а-Гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-2-[(3,3,3-трифторпропаноил)окси]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2, 3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали по способу примера 14, заменяя (ацетилокси)уксусную кислоту коммерчески доступной 3,3,3-трифторпропионовой кислотой с получением указанного в заголовке продукта (165 мг, 66%).
Пример 17. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[4-(этилокси)-1-метил-4-оксобут-2-енил]-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Раствор ((18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 141, 94 мг, 0,163 ммоль) и карбэтоксиметилен трифенилфосфорана (68 мг, 0,195 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали серной кислотой (10%) и экстрагировали двумя аликвотами этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт обрабатывали ацетонитрилом (1 мл), фильтровали, и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на Эупатех®, 5 мм х 21,6 мм колонке, элюируя смесью ацетонитрил:вода (60:40). Чистые фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (7 мг, 6%).
Пример 18. (18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2,2-дифтор-1-метилэтенил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Перемешиваемый раствор 2-[(1В,2К.,4а8,5В,88,8а8)-2-(ацетилокси)-5-(2,2-дифтор-1-метилвинил)8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил] 3-(трет-бутил)(28,3аВ,9ЬВ)-9Ь-[(третбутоксикарбонил)окси]-6-хлор-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 156, 120 мг) в этилацетате (3 мл) обрабатывали концентрированной соляной кислотой (1 мл). Спустя 50 мин гомогенную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2х20 мл), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Па28О4) и упаривали с получением белого твердого продукта.
Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (1:1) с получением белого твердого продукта (33 мг).
Пример 19. (18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[2-фтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К 2-{(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1-метилэтил]-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилату (получение 157, 200 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане при -78°С добавляли трифторид диэтиламиносеры (45 мг, 34 мкл, 0,28 ммоль) в течение 10 мин. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли трифторид диэтиламиносеры (34 мкл, 0,28 ммоль). Опять полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали смесью гексан: эфир (1:2). Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением Вос-защищенного промежуточного
- 61 010233 соединения 2-{(18,2В,4а8,5В,8К.,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-фтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата в виде белого твердого продукта (172 мг, 86%).
К раствору Вос-защищенного промежуточного соединения 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-фтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата в этилацетате (5 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (12 н, 1,5 моль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водой (3x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением пенообразного продукта (125 мг, 83%). Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (2:1 затем 1:1). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта (50 мг, 33%). Этот продукт очищали затем с помощью препаративной ВЭЖХ, используя 1 фунтовую колонку МкгокогЬ ΟΌ8, элюируя смесью вода: ацетонитрил (30:70) со скоростью потока 20 мл/мин. Чистые фракции элюировали в течение от 10 до 10,5 мин и объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (15 мг, 10%).
Пример 20. ((18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[(1-метил-2-морфолин-4-илэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3, 3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Раствор 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)- 8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 200 мг, 0,26 ммоль) и морфолина (33,6 мг, 0,39 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,11 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч.
Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), сушили (Ма28О4) и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали, используя картридж Вю1аде (8 г, силикагель), элюируя градиентной смесью метанол:дихлорметан (от 2:98 до 6:94) с получением Вос-защищенного промежуточного соединения в виде белой пены (203 мг).
Вос-защищенное промежуточное соединение (203 мг) в этилацетате (1,5 мл) обрабатывали концентрированной соляной кислотой (0,5 мл). Спустя 20 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (10% мас./мас., 50 мл) и затем водой (30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением указанного в заголовке продукта (114 мг).
Пример 21. (18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2-этил-1,3-тиазол-4-ил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с] [2,1] бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору (18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-5-(2-этил-1,3-тиазол-4-ил)-1,8а-дигидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5, 6,7,8,8а-октагидронафталин-2-ил ацетата (получение 166, 94 мг) и (28,9ЬВ)-6-хлор-3-{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2, 3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоновой кислоты (получение 153, 90 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли Νметилимидазол (0,05 мл) и 1-(2-мезитиленсульфонил)-3-нитро-1Н-1,2,4-триазол. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед упариванием в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (от 20:80 до 50:50) с получением конденсированного промежуточного продукта в виде смолы (110 мг). Перемешиваемый раствор этого промежуточного продукта (110 мг) в этилацетате (5 мл) обрабатывали концентрированной соляной кислотой (1 мл). Спустя 40 мин гомогенную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали разбавленным водным хлоридом натрия (50 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (от 5:95 до 50:50) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (34 мг).
Пример 22. (18,2В,4а8,5В,8К.,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло [2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилату (получение 167, 35 мг, 0,044 ммоль) в этилацетате (0,5 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (0,5 моль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в тече
- 62 010233 ние 20 мин. Реакционную смесь выливали в буферный раствор (рН 7, 15 ммоль) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Να28Ο.·ι) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии, элюируя градиентной смесью гексан:этилацетат (от 2:1 до 1:1). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (15 мг, 57%).
Пример 23. (18,2В,4а8,5К,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({ [(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 168, 135 мг, 0,17 ммоль) в этилацетате (1,5 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (1,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин.
Реакционную смесь выливали в буферный раствор (рН 7, 30 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (№28Ο4) и концентрировали в вакууме с получением желтоватого масла (145 мг, 142%). Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя градиентной смесью гексан:этилацетат (от 2:1 до 1:1). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (61 мг, 60%).
Пример 24. (18,2В,4а8,5К.,8К.,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2,2-дихлор-1-метилэтенил)-8а-гидрокси-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
2-[(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2,2-дихлор-1-метилэтенил)-8а-гидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметил- этил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат (получение 172, 0,10 г) добавляли к хлористому водороду (1М в уксусной кислоте, 1 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Спустя 40 мин сырую смесь разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл) и водой (10 мл), органический слой отделяли и затем промывали гидрокарбонатом натрия (5x10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя картридж Воий ΕΙιιΐΡ. элюируя градиентной смесью гексан:этилацетат (от 100:0 до затем 50:50) с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 32. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К 1-(2-пиридил)пиперазину (44,0 мг, 0,39 ммоль) добавляли раствор 2-{(18,2В,4а8,5К.,8К.,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октаг идронафталин-1-ил)
3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ьтетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 200 мг, 0,257 ммоль) в 1,2-дихлорэтане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем одной порцией добавляли триацетоксиборгидрид натрия (109 мг, 0,51 ммоль). Полученную реакционную смесь закрывали и перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные экстракты промывали водой (20 мл), сушили (№-ь8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой бис-Вос-защищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на картридже Вю1аде® (силикагель, 8 г), элюируя смесью метанол:дихлорметан (2:98) в течение 11 мин, затем градиент метанол:дихлорметан (от 2:98 до 6:94) в течение 40 минт, затем метанол:дихлорметан (6:94). Чистые фракции собирали с получением бис-Вос-защищенного промежуточного соединения в виде бесцветного стеклообразного продукта (104,4 мг, 44%). Удаление защитных групп осуществляли добавлением раствора промежуточного соединения в этилацетате (1,5 мл) к концентрированной водной соляной кислоте (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем выливали в этилацетат (50 мл) и водный раствор гидрокарбоната натрия (2н, 40 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), сушили (№'Ь8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии, используя силикагелевый (8 г) картридж Вю1аде®, элюируя градиентной смесью метанол: дихлорметан (от 2:98 до 6:98).
Чистые фракции собирали с получением указанного в заголовке продукта (20,50 мг, 11%).
Пример 33. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2-{бис[2-(метилокси)этил]амино}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3, 3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали по способу примера 32, заменяя 1-(2-пиридил)пиперазин на бис-(2-метоксиэтил)амин (51,3 мг, 0,39 ммоль) с получением промежуточного соединения в виде бес
- 63 010233 цветного стеклообразного продукта (146,3 мг, 64%) и указанного в заголовке продукта (51,70 мг, 29%).
Пример 47. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-5-{2-[Ацетил(циклопропил)амино]-1-метилэтил}-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-е][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Раствор 2-[(18,2К,4а8,58,8К, 8аВ)-5-{2-[ацетил(циклопропил)амино]-1-метилэтил}-2-(ацетилокси)8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аВ,9ЬК.)-6хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 177, 91 мг, 0,10 ммоль) в соляной кислоте (4М раствор в диоксане, 3 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью раствора гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фракции промывали раствором гидрокарбоната натрия, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3 г), элюируя смесью этилацетат:гептан (2:1). Чистые фракции вновь объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого стеклообразного продукта (31 мг, 47%).
Пример 48. (18,2К.,4а8,58,8В,8аК.)-2-(Ацетилокси)-5-(2-{циклопропил[(метилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬК.)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Раствор 2-[(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{циклопропил[(метилокси)карбонил]амино}-
1- метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1 -диметилэтил) (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 179, 108 мг, 0,12 ммоль) в хлористом водороде (4М раствор в диоксане, 2 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью раствора гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фракции промывали раствором гидрокарбоната натрия, сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2 г), элюируя смесью этилацетат:гептан (1:1). Чистые фракции вновь объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого стеклообразного продукта (30 мг, 37%).
Пример 49. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2-{этил[(метилокси)карбонил]амино}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬК.)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали по способу примера 48, заменяя 2-[(18,2К.,4а8,58,8В,8аВ)-
2- (ацетилокси)-5-(2-{циклопропил[(метилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-
1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат на 2-[(18,2В,4а8,58,8К.,8аВ)-2-(ацетилокси)-5-(2-{этил[(метилокси)карбонил]амино}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аВ, 9ЬК.)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1] бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат (получение 178, 89 мг, 0,10 ммоль) с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого продукта (21 мг, 31%).
Пример 52. (18,2В,4а8,58,8К.,8аВ)-2-(Ацетилокси)-5-(2-{циклопропил[(этиламино)карбонил]амино}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬК.)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали по способу примера 47, заменяя 2-[(18,2К.,4а8,58,8В,8аВ)5-{2-[ацетил(циклопропил)амино]-1-метилэтил}-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8, 8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1 -диметилэтил)(28,3аВ,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-({[( 1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат на 2[(18,2К,4а8,58,8К,8аК.)-2-(ацетилокси)-5-(2-{циклопропил[(этиламино)карбонил]амино}-1-метилэтил)8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аВ,9ЬК.)-6хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат (получение 180, 114 мг, 0,13 ммоль) с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (25 мг, 28%).
Пример 96. (18,2В,4а8,58,8К.,8аВ)-8а-Гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-2-{[(фениламино)карбонил]окси}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а, 5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К (18,2В,4аВ,8К.,8аК)-8а-гидрокси-2-[(1Н-имидазол-1-илкарбонил)окси]-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилату (получение 142, 510 мг, 0,83 ммоль) в безводном пиридине (10 ммоль) добавляли гидрохлорид анилина (500 мг, 3,8 ммоль) и 4диметиламинопиридин (240 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 дней, затем выливали в дихлорметан (100 мл) и промывали насыщен- 64 010233 ным водным раствором лимонной кислоты (2x50 мл). Органическую фракцию сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением желтоватого твердого продукта (490 мг, 93%). Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентной смесью гексан: этилацетат (от 1:1 до 1:5). Чистые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением (18, 2В,4а8,58,8В,8аК)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-2-{[(фениламино)карбонил]окси}-1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (440 мг, 83%). К раствору (18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-8агидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-2-{[(фениламино)карбонил]окси}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (100 мг, 0,157 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляли оксид платины (IV) (10 мг, 0,044 ммоль) и полученную смесь гидрировали при комнатной температуре при давлении водорода 60 фунт/кв. дюйм в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (1:1). Продукт затем очищали с получением указанного в заголовке продукта (19 мг, 19%).
Пример 101. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2, 3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 620 мг, 0,80 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли 1-(4-хлорфенил)пиперазине (получение 78, 254 мг, 1,08 ммоль). Спустя 10 мин добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,2 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (110 мг, 0,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч.
Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и полунасыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл) и перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Водный слой вновьэкстрагировали дихлорметаном (15 мл), и объединенные органические слои сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением Вос-защищенного промежуточного соединения.
К Вос-защищенному промежуточному соединению добавляли хлористый водород (4н в диоксане, 6 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем добавляли триэтиламин (3 мл) при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 ил) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл) и слои разделяли. Водный слой вновь экстрагировали этилацетатом (20 мл) и объединенные органические слои промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили (Ν28Ο4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с получением указанного в заголовке продукта (273 мг, 0,361 ммоль).
Пример 106. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[2(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5--метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2, 3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
2-{( 18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({ [(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат (получение 160, 600 мг, 0,77 ммоль), 1-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин (получение 130, 300 мг, 1 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и добаляли триацетоксиборгидрид натрия (240 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл). После последующего энергичного перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (40 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяли и водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили (№28О4) и упаривали досуха с получением Вос-защищенного промежуточного соединения.
К раствору Вос-защищенного промежуточного соединения в этилацетате (6 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) для установления рН реакционной смеси до 8. После перемешивания в течение последующих 10 мин, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и органический слой отделяли. Водный слой вновь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл), и объединенные органические слои промывали раствором №С1, сушили (№·ι28Ο.·ι) и концентрировали в вакууме. Очистка дала указанный в заголовке продукт (133 мг).
Пример 107. (18,2В,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 1-[5-(трифторметил)пирид-2-ил]пиперазина (6,4 г, 28,0 ммоль) и 1-(5-(трифторметил) 2
- 65 010233 {(18,2В,4а8,5К.,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил} 3-(1,1 -диметилэтил) (28,3аК,9ЬЯ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 15 г, 19 ммоль) и 2-пиперазин-1-ил-4-(трифторметил)пиримидина (4,5 г, 19 ммоль) в дихлорметане (150 мл) по частям добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,0 г, 28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч, затем добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Спустя 15 мин слои разделяли и водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл).
Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4 и концентрировали в вакууме с получением Вос-защищенного промежуточного соединения в виде белой пены.
К охлажденному раствору Вос-защищенного промежуточного соединения (68 г, 62 ммоль) в этилацетате (250 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 21 мин, затем добавляли воду (300 мл) и слои разделяли. Водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в теплом ацетонитриле (150 мл), и твердый продукт выпадал в осадок. Твердый продукт промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (25,3 г, 51%).
Пример 113. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[5(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК, 9ЬК.)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Раствор 1-[5-(трифторметил)пирид-2-ил]пиперазина (6,4 г, 28,0 ммоль) и 1-(5-(трифторметил)2{(18,2В,4а8,5К.,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-({ [(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2, 3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 19,5 г, 25,1 ммоль) в дихлорметане (200 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. По частям добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,9 г, 37,5 ммоль) в течение 3 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. По частям добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Слои разделяли и водную фазу вновь экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением Вос-защищенного промежуточного соединения в виде белой пены (26,2 г).
К раствору Вос-защищенного промежуточного соединения (40 г) в этилацетате (210 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (70 мл) в течение 5 мин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (300 мл) и продукт экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде желтой пены (19 г). Сырой остаток растворяли в горячем метаноле (30 мл) и медленно охлаждали до комнатной температуры, твердые продукты промывали холодным метанолом с получением продукта в виде белого твердого вещества (9,5 г), вторую порцию получали (5 г) в виде не совсем белого твердого продукта путем уменьшения объема фильтрата.
Пример 125. (18,2В,4а8,58,8В,8аК.)-2-(Ацетилокси)-5-{2-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 170 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли гидрохлорид 1-(4бромфенил)пиперазина (91,0 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламина (60 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (93 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 18 ч. Добавляли дихлорметан (5 мл) и воду (3 мл), затем энергично перемешивали в течение 30 мин и реакционную смесь фильтровали через гидрофобный стеклянный фильтр. Органический слой отделяли и концентрировали в потоке азота. К остатку добавляли хлористый водород (4 н в диоксане, 2 мл) , затем энергично встряхивали в течение 15 мин и концентрировали в потоке азота в течение 40 мин. Добавляли смесь триэтиламина и дихлорметана (1:5, 2 мл) и полученный раствор концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в ацетонитриле (900 мкл) и фильтровали, затем очищали с получением бис соли ТФУ указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (55 мг).
Пример 126. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[4(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК.)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксо- 66 010233 этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 160, 170 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-(4-трифторметилфенил)пиперазин (75,5 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (93 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 18 ч. Добавляли дихлорметан (5 мл) и воду (3 мл), затем интенсивно перемешивали в течение 30 мин и реакционную смесь фильтровали через гидрофобный фритт. Органический слой отделяли и концентрировали в потоке азота. К остатку добавляли хлористый водород (4н в диоксане, 2 мл), затем интенсивно трясли в течение 15 мин и концентрировали в потоке азота в течение 40 мин. Добавляли смесь триэтиламина и дихлорметана (1:5, 2 мл) и полученный раствор концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в ацетонитриле (900 мкл) и фильтровали, затем очищали с получением соли бис ТФУ указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого продукта (63 мг).
Пример 127. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-{2-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали, используя способ, описанный в примере 126, заменяя 1(4-трифторметилфенил)пиперазин на 1-(2,4-дифторфенил)пиперазин (65 мг, 0,33 ммоль), с получением желаемого соединения (49 мг).
Пример 130. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-{2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали, используя способ, описанный в примере 126, заменяя 1(4-трифторметилфенил)пиперазин на 1-(3,5-дихлорфенил)пиперазин (76 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого соединения (58 мг).
Пример 135. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-{2-[4-(2-этилфенил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Указанный в заголовке продукт получали, используя способ, описанный в примере 126, заменяя 1(4-трифторметилфенил)пиперазин на 1-(2-этилфенил)пиперазин (62 мг, 0,33 ммоль) с получением желаемого соединения (51 мг).
Пример 147. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[(18)-1-метил-2-пиридин-3-илэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат - соль ТФУ.
К раствору 2-[(18,2К,4а8,5К,8К, 8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 152, 600 мг, 0,795 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) при 0°С добавляли 9ΒΒΝ (0,5М раствор в тетрагидрофуране, 4,3 мл, 2,12 ммоль) в течение 20 мин и полученную смесь оставляли нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Добавляли карбонат калия (440 мг, 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Раствор хлорида (1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) (130 мг, 0,16 ммоль) и 3-йодпиридина (326 мг, 1,59 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (12 мл) дегазировали и добавляли к реакционной смеси с получением темно-красного раствора. Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота до 50°С в течение 10 ч. Спустя 1 ч раствор становился светло-оранжевым и через 10 ч он становился темнокоричневым/красным. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане (400 мл), промывали водой (2x200 мл), сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт дважды очищали хроматографией на картридже В1о!аде® (силикагель, 90 г), элюируя смесью этилацетат:гексан (1:9-1:1). Чистые фракции концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения в виде несовсем белой пены (200 мг, 29%). Промежуточное соединение обрабатывали хлористым водородом (4М раствор в диоксане, 2 мл) и полученную смесь трясли в течение 30 мин, затем смесь концентрировали, упаривая. Остаток обрабатывали триэтиламином (20% об./об. в дихлорметане, 2 мл), концентрировали в вакууме и остаток помещали в ацетонитрил (0,9 мл) и фильтровали. Сырой продукт очищали ВЭЖХ на колонке Маде11еп 5 мкм С18, 150x21,2 мм при 40°С, элюируя смесью ТФУ (0,1% водный раствор):ацетонитрил (95:5 в течение 3 мин, скорость потока 20 мл/мин, затем до 2:98 в течение 15 мин, скорость потока 23 мл/мин, затем 2:98 в течение 4 мин, скорость потока 25 мл/мин). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде соли монотрифторуксусной кислоты в виде белого твердого продукта (35 мг, 7%).
Пример 210. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1К)-1-метил-2-{4[4-(трифторметил)-2-пиримидинил]-1 -пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1 -нафталинил (28, 3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат - соль ТФУ.
- 67 010233
2-[(18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1К)-1-метил-2-{4-[4-(трифторметил)-2-пиримидинил]-1 -пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1 -нафталинил] 3 -третбутил (28,3аК,9ЬК)-9Ь-[(трет-бутоксикарбонил)окси]-6-хлор-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат (получение 187, 587 мг, 0,59 ммоль) в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре добавляли к концентрированной соляной кислоте (2 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин и затем осторожно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и два слоя разделяли. Органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), затем сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку Рйеиотепех ίΠΝΑ 2 (5 мкм С18 силикагель, 21,2x150 мм, температура 40°С), элюируя градиентом ацетонитрил:0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты (30:70 в течение 14 мин, затем 90:10 в течение 4 мин и затем 30:70 в течение 2 мин), со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определением при 220 нм. Соль ТФУ указанного в заголовке продукта получали в виде бледно-желтого твердого вещества (211 мг, 39%).
Пример 211. (18,2К.,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1К)-1-метил-2-{4[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил (28,3аК, 9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагцдропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилатсоль ТФУ.
К раствору 2-[(18,2К,4а8,58,8К.,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1К)-1-метил-2-{4[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1 -пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1 -нафталинил] 3-третбутил(28,3аК,9ЬК.)-9Ь-[(трет-бутоксикарбонил)окси]-6-хлор-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 188, 660 мг, 0,65 ммоль) в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин и затем осторожно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и два слоя разделяли. Органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), затем сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку Рйепотепех ΕυΝΑ 2 (5 мкм С18 силикагель, 21,2x150 мм, температура 40°С), элюируя градиентом ацетонитрил:0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты (30:70 в течение 14 мин, затем 90:10 в течение 4 мин и затем 30:70 в течение 2 мин), со скоростью потока 20 мл/мин и УФ определением при 220 нм. Соль ТФУ указанного в заголовке продукта получали в виде бледно-желтого твердого продукта (220 мг, 36%).
Пример 212. (18,2К.,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-((1К.)-2-{4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазин-1ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 170 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли 1-(4,4'дифторбензгидрил)пиперазин (94,6 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (93 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение еще 18 ч. Добавляли дихлорметан (5 мл) и воду (3 мл), затем интенсивно перемешивали в течение 30 мин и реакционную смесь фильтровали через гидрофобный фритт. Органический слой отделяли и концентрировали в потоке азота. К остатку добавляли хлористый водород (4н в диоксане, 2 мл), затем интенсивно трясли в течение 15 мин и концентрировали в потоке азота в течение 40 мин. Добавляли смесь триэтиламина и дихлорметана (1:5, 2 мл) и полученный раствор концентрировали в потоке азота. Остаток растворяли в ацетонитриле (900 мкл) и фильтровали, затем очищали с получением соли бис ТФУ указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого продукта (45 мг).
Пример 213. (18,2К,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-{(1К)-2-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2К,4а8,5К,8К,8аК.)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 160, 550 мг, 0,71 ммоль) и 5-хлор-2-пиперазин-1-илпиримидина (получение 197, 200 мг, 1 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (220 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем добавляли насыщенный водным раствором гидрокарбонат натрия (5 мл). Интенсивно перемешивали в течение 20 мин, затем слои разделяли, используя фильтровальный картридж с гидрофобным фриттом. Фильтрат упаривали в потоке азота с получением Вос-защищенного промежуточного соединения (8 00 мг, 0,8 3 ммоль).
К раствору Вос-защищенного промежуточного соединения (800 мг) в этилацетате (7,5 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем добавляли твердый продукт гидрокарбоната натрия и насыщенный
- 68 010233 водный раствор гидрокарбоната натрия, доводя рН реакционной смеси до 5. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл) и объединенные органические слои сушили (№-ь8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с получением указанного в заголовке продукта (200 мг). Получали сводобное основание, растворяя в дихлорметане, и трясли с водным раствором гидрокарбоната натрия. Слои разделяли, используя гидрофобный фильтровальный картридж, и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта.
Пример 214. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-{(1К)-2-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬЯ)6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 160, 150 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли 5-бром-2пиперазин-1-илпиримидин (61 мг, 0,25 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (65 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь трясли в течение 22 ч и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем еще раз интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Органический и водный слои разделяли, используя гидрофобный фильтровальный картридж, и фильтрат концентрировали в потоке азота с получением Вос-защищенного промежуточного соединения.
К Вос-защищенному промежуточному соединению добавляли хлористый водород (4н в диоксане, 2,5 мл) и полученный раствор трясли при комнатной температуре в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота и гасили с помощью смеси триэтиламина и дихлорметана (2:3, 2 мл). Смесь снова концентрировали в потоке азота. Остаток разбавляли дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и слои разделяли, используя гидрофобный фритт. Фильтрат концентрировали в потоке азота и очищали с получением указанного в заголовке продукта. Свободное основание растворяли в дихлорметане, трясли с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и фильтровали через гидрофобный фритт с получением указанного в заголовке продукта (51 мг).
Пример 215. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-{(1К)-2-[4-(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК, 9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[ (1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 160, 150 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли 6-хлор-2пиперазино-1,3-бензотиазол (63 мг, 0,25 ммоль, коммерчески доступный, МауЬпйде) и триацетоксиборгидрид натрия (65 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь трясли в течение 22 ч и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем еще раз интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Разделение слоев достигали путем фильтрации раствора через гидрофобный фильтровальный картридж и фильтрат концентрировали в потоке азота с получением Вос-защищенного промежуточного соединения.
К Вос-защищенному промежуточному соединению добавляли хлористый водород (4н в диоксане 2,5 мл). Реакционную смесь трясли при комнатной температуре в течение 25 мин, затем концентрировали в потоке азота в течение 20 мин и гасили смесью триэтиламина и дихлорметана (2:3, 2 мл). Смесь снова концентрировали в потоке азота и остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и воде (5 мл). Слои разделяли, используя гидрофобный фритт, и фильтрат концентрировали в потоке азота и очищали с получением указанного в заголовке продукта. Свободное основание получали путем растворения в дихлорметане и трясли с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Этот раствор затем фильтровали через гидрофобный фритт и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (58 мг).
Пример 216. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-((1К)-2-{4-[(3,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2, 3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 150 мг, 0,19 ммоль) и 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина гидрохлорида (67 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли триэтиламин (50 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (65 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (3 мл), затем еще раз интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через гидрофобный фильтровальный картридж и фильтрат упаривали в потоке азота с получением Вос-защищенного промежуточного соединения.
Вос-защищенное промежуточное соединение растворяли в хлористом водороде (4н диоксан, 2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Реакционную смесь концентрировали в
- 69 010233 потоке азота (40°С, 25 мин) и гасили с помощью смеси триэтиламина и дихлорметана (2:3, 2 мл). Смесь снова концентрировали в потоке азота, и остатки разделяли между дихлорметаном (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные фазы фильтровали через гидрофобный фильтровальный картридж и фильтраты концентрировали в потоке азота. Очищение давало указанный в заголовке продукт (44 мг).
Пример 217. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1В)-1-метил-2-{4[5-(трифторметил) пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28, 3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-е][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 160, 170 мг, 219 моль) и 2-пиперазин-1-ил-5-(трифторметил)пиримидина соль ТФУ (получение 198, 68 мг, 200 мкмоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли триацето ксиборгидрид натрия (93 мг, 440 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли воду (5 мл). После дополнительного перемешивания слои разделяли и органический слой упаривали досуха в потоке азота. Остаток растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли концентрированную соляную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение 20 мин добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь трясли. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и упаривали, а затем очищали с получением указанного в заголовке продукта (37 мг) в виде соли ТФУ.
Пример 218. (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-((1В)-2-{4-[(4-хлорфенил)окси] пиперидин-1ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К раствору (18.2В4а8. 5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 141, 60 мг, 0,11 ммоль) и 4-[(4хлорфенил)окси]пиперидина (получение 2 00, 25 мг, 0,1 ммоль) добавляли дихлорметан (2 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (35 мг, 0,16 ммоль), затем триэтиламин (0,02 мл, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем разбавляли в дихлорметане (5 мл) и насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия (3 мл). Реакционную смесь интенсивно трясли, и слои разделяли, используя гидрофобный фильтровальный картридж. Фильтрат концентрировали в потоке азота и очищали с получением указанного в заголовке продукта (26 мг).
Получение 4. 1-(Циклопентилкарбонил)пиперазин.
Циклопентан карбоновую кислоту (5,0 г, 44 ммоль) растворяли в хлороформе (50 мл). По каплям добавляли оксалил хлорид (4,6 мл, 52,5 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме с получением циклопентанкарбонил хлорида в виде светло-желтой жидкости.
Пиперазин гексагидрат (8,55 г, 44,0 ммоль) растворяли в абсолютном спирте (50 мл) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин. По каплям добавляли циклопентанкарбонил хлорид (5,83 г, 44 ммоль) при 65°С, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением ~20 мл раствора. Концентрат охлаждали и затем снова фильтровали. К маточному раствору добавляли хлористый водород в этаноле и реакционную смесь концентрировали с получением белого твердого продукта, который растворяли в воде (15 мл). Раствор подщелачивали до рН 14 и продукт экстрагировали дихлорметаном (7x50 мл). Экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде желтоватого остатка, который отгоняли с получением продукта (1,28 г, 7,0 ммоль, 16%).
Получение 10. 4-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-3-илсульфанил) фенилметиловый эфир.
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трихлорэтил 3-[(4-метоксифенил)сульфанил]-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилата (получение 11, 52,7 г, 0,12 моль) в тетрагидрофуране в атмосфере азота добавляли порошок цинка (20 г) и гидрофосфат калия (1 М, 125 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем еще раз добавляли порошок цинка (30 г), затем нагревали на паровой бане в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (1 л). Доводили рН до 10, добавяя карбонат натрия. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат отделяли и затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла (26,0 г, 84%). Масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (350 г), элюируя смесью метанол:дихлорметан:0,88 раствор аммония (10:90:1) с получением продукта в виде масла, которое кристаллизовалось при отстаивании (13 г, 42%). Твердый продукт еще раз очищали при перемешивании в эфире и фильтровании с получением светло-желтого твердого продукта (9 г, 29%).
- 70 010233
Получение 11. 2,2,2-трихлорэтил 3-[(4-метоксифенил)сульфанил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
К раствору метил 4-[(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]экт-3-ил)сульфанил]фенилового эфира (получение 12, 43,7 г, 0,16 моль) в бензоле (400 мл) перемешивали в атмосфере азота добавляли карбонат калия (24,3 г) и трихлорэтилхлорформиат (24,5 мл, 0,176 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали, фильтровали и промывали собранные твердые продукты бензолом. Маточный раствор концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде масла. Сырой продукт перемешивали с этилацетатом:гексаном (5:95) для выпадения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (51,5 г, 76%).
Получение 12. Метил 4-[(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)сульфанил]фениловый эфир.
К раствору метил 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил сульфата (получение 13, 35 г, 0,16 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) при охлаждении до 0°С добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 7 г, 0,17 моль). После завершения добавления в тетрагидрофуран (300 мл) добавляли 4-метоксибензол тиол (23,8 г, 0,16 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до 30°С и добавляли воду (250 мл) . Тетрагидрофуран удаляли в вакууме, добавляли дихлорметан и слои разделяли. Органический слой промывали водой, гидроксидом натрия (1М раствор), водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили (№ь8О4).
Органические экстракты концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (43,7 г, 100%).
Получение 13. Метил 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил сульфат.
К раствору 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октанола (299 г, 2,12 моль) в дихлорметане (3,5 л) добавляли триэтиламин (445 мл, 3,2 моль), и реакционную смесь охлаждали до -40°С. По каплям добавляли метансульфонил хлорид (293 г, 2,55 моль) в течение 90 мин и реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли воду (1л) и органический экстракт промывали гидроксидом натрия (0,5 М), водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические экстракты сушили (Ма28О4) и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого продукта (262 г, 56%). Твердый продукт перекристаллизовывали из гексана с получением первого выхода указанного в заголовке продукта в виде светло-желтых кристаллов (126,5 г, 27%), затем второго выхода (76,1 г, 16%).
Получение 16. 2,5-Диметил-3-пиперазин-1-илпиразин.
К раствору 2,5-диметил-3-[4-(фенилметил)пиперазин-1-ил]пиразина (получение 17, 1,14 г, 4,04 ммоль) в метаноле (80 мл) добавляли формиат аммония (1,27 г, 20,2 ммоль), затем палладий (10% мас./мас. на угле, 0,17 г) в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником, через 2,5 ч еще раз добавляли формиат аммония (0,64 г, 10,1 ммоль) и палладий (0,06 г). Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя силикагель, элюируя смесью метанол:дихлорметан (8:92 и затем 10:90), а затем метанол:дихлорметан:0,88 раствор аммония (10:90:1). Указанный в заголовке продукт получали в виде белого твердого продукта (0,35 г, 45%).
Получение 17. 2,5-Диметил-3 -[4-(фенилметил)пиперазин-1-ил] пиразин.
3-Хлор-2,5-диметилпиразин (1,0 г, 7,0 ммоль) и Ν-бензилпиперазин (3,7 мл, 21,0 ммоль) смешивали в атмосфере азота и нагревали до 125°С в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя силикагель, элюируя смесью метанол:хлороформ (2,5:97,5) с получением чистого продукта в виде желтого масла (1,14 г, 58%).
Получение 18. 2-Метил-3-пиперазин-1-илхиноксалин.
К раствору 2-метил-3-[4-(фенилметил)пиперазин-1-ил]хиноксалина (получение 19, 1,68 г, 5,28 ммоль) в метаноле (106 мл) добавляли формиат аммония (1,66 г, 26,4 ммоль), затем палладий (10% мас./мас. на угле, 0,25 г) в атмосфере азота. Через 12,5 ч добавляли дополнительное количество формиата аммония (0,83 г, 13,2 ммоль) и палладия (0,12 г). Реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали до желтого масла. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя силикагель, элюируя смесью метанол:дихлорметан (5:95, а затем 10:90). Указанный в заголовке продукт получали в виде светло-желтого масла, которое кристаллизовалось при отстаивании (0,46 г, 38%).
Получение 19. 2-Метил-3-[4-(фенилметил)пиперазин-1-ил]хиноксалин.
2-Хлор-3-метилхиноксалин (1,0 г, 5,6 ммоль) и Ν-бензилпиперазин (2,9 мл, 16,8 ммоль) смешивали и кипятили при 125°С в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и продукт экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме с получением темно-красного масла. Сырой продукт очищали флэшхроматографией, используя силикагель, элюируя смесью метанол:дихлорметан (15:85) с получением чистого продукта в виде красного масла, которое затвердевало при отстаивании (1,63 г, 94%).
Получение 15. Гидрохлоридная соль 3-хлор-2-пиридинил 3-пиперидинилового эфира.
К перемешиваемому раствору рацемического 3-гидроксипиперидина (1,12 г, 11,1 ммоль) в тетра
- 71 010233 гидрофуране (20 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,44 г, 11,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, затем добавляли 2,3-хлорпиридин (1,64 г,
11,1 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили с помощью воды (5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты затем промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, затем снова промывали хлороформом. Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого оранжевого масла (2,5 г). Сырой продукт хроматографировали, элюируя смесью хлороформа:метанола (15:1-8:1) с получением светло-желтого масла (2,3 г). Раствор хлористого водорода (4М в диоксане, 5 мл) добавляли к чистому продукту с получением гидрохлорида с концентрацией в виде липкого желтого твердого продукта (2,27 г, 82%).
Получение 21. Гидрохлоридная соль (+)-3,11-диазатрицикло [7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триена.
Рацемический 1,1-диметилэтил 3,11-диазатрицикло [7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-11-карбоксилат (получение 22, 0,47 г) подвергали хиральной препаративной хроматографии ВЭЖХ, используя колонку 5х25 см СЫгасе1 ΆΌ, элюируя смесью гептан:изопропиловый спирт (95:5) со скоростью потока 120 мл/мин в течение 20 мин. Энантиомеры определяли при 250 нм и было показано, что хиральная чистота составляет >98% энантиомерного избытка, первый элюируемый энантиомер обозначали как энантиомер 1 и второй обозначали как энантиомер 2.
Энантиомер 2 1,1-диметилэтил 3,11-диазатрицикло [7.3.1.02,7] тридека-2,4,6-триен-11-карбоксилата растворяли в этилацетате (5 мл) и обрабатывали соляной кислотой (3М, 2 мл), а затем кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали и белый осадок промывали этилацетатом и гексаном. Гидрохлорид энантиомера 2 получали в виде белого порошка (0,12 г, 82%).
Получение 22. 1,1-Диметилэтил 3,11-диазатрицикло [7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-11-карбоксилат.
Раствор 11-(фенилметил)-3,11-диазатрицикло [7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триена (получение 23, 0,74 г, 2,81 ммоль), формиата аммония (6,0 г, 95 ммоль) и гидроксида палладия (10 мас.%, на угле, 0,21 г) в метаноле (30 мл) в атмосфере азота кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через пад из целлита и пад промывали горячим метанолом. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, добавляли дихлорметан (100 мл) и смесь фильтровали, а затем концентрировали до масла. Масло растворяли в дихлорметане и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0,65 г, 3,09 ммоль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэшхроматографии, элюируя смесью этилацетата с получением указанного в заголовке продукта (0,23 г, 30%), а также 3, 11-диазатрицикло [7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-11-карбальдегида (0,36 г, 64%).
К 3,11-диазатрицикло [7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триэн-11-карбальдегиду (0,36 г, 64%) добавляли гидроксид натрия (0,80 г, 20 ммоль) в диоксане (7 мл) и воде (3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 9 ч. Добавляли дополнительное количество гидроксида натрия (0,40 г, 10 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 9 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили и фильтровали и затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0,39 г, 1,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетата, с получением указанного в заголовке продукта (0,24 г).
Таким образом, соединение, указанное в заголовке (0,47 г, 61%), получали, объединяя два описанных компонента.
Получение 23. 11-(Фенилметил)-3,11-диазатрицикло[7.3 1 02,7]тридека-2,4,6-триен.
К раствору 3-азатрицикло [7.2.1.02,7]додека-2,4,6-триен-10,11-диола (получение 24, 1,16 г, 6,07 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли периодат натрия (1,35 г, 6,07 ммоль) в воде (20 мл) с получением желтой взвеси. Через 15 мин добавляли воду и этилацетат и слои разделяли, водный слой промывали этилацетатом (4х50 мл) и затем дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4) с получением оранжевого масла. Масло разбавляли дихлорэтаном (50 мл), добавляли бензиламин (0,65 г, 6,07 ммоль), а затем триацетоксиборгидрид натрия (4,12 г, 19,4 ммоль). Спустя 7 ч добавляли насыщенный раствор гидрокарбонат натрия (75 мл) и этилацетат (75 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Очищение флэш-хроматографией давало указанный в заголовке продукт в виде светло-желтого масла (0,80 г, 50%).
Получение 24. 3-азатрицикло [7.2.1.02,7]додека-2,4,6-триен-10,11-диол.
Смесь 3-азатрицикло [7.2.1.02,7]додека-2,4,6,10-тетраена (получение 25, 0,96 г, 6,11 ммоль), триметиламин дигидрата Ν-оксида (0,75 г, 6,73 ммоль) и тетраоксид осмия (2,5 мас.% раствор в 2-метил-2пропаноле, 2 мкл) в дихлорметане (15 мл) перемешивали в течение 18 ч. Добавляли дополнительную порцию тетраоксида осмия (2,5 мас.%, раствор в 2-метил-2-пропаноле, приблизительно 1 мкл) и реакци
- 72 010233 онную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. Реакционную смесь подвергали хроматографии, элюируя смесью гексана, а затем этилацетата, с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (1,16 г, 100%).
Получение 25. 3-Азатрицикло [7.2.1.02,7]додека-2,4,6,10-тетраен.
К раствору 3-(циклопент-3-ен-1-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-ил трифторметансульфоната (получение 26, 3,1 г, 10,1 ммоль) в диметилформамиде (20 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,334 г, 0,8 ммоль), триэтиламин (1,52 г, 16,6 ммоль) и ацетат палладия (II) (0,072 г, 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли триэтиламин (1 мл) и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение еще 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и выливали в насыщенный солевой раствор (50%, 75 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (4x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2 раза), раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили (Ν28Ο4) и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетата:гексана (15:85) с получением бесцветного масла (1,07 г, 77%).
Получение 26. 3-(Циклопент-3-ен-1-илметил)-1,2-дигидропиридин-2-ил трифторметансульфонат.
К раствору 3-(циклопент-3-ен-1-илметил)пиридин-2(1Н)-она (получение 27, 1,9 г, 10,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании при 0°С добавляли ангидрид трифторметансульфония (2,38 мл,
14,1 ммоль) и затем 2,6-лютидин (2,2 мл, 19 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой (2 раза), затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетата: гексана (10:90) с получением продукта в виде бесцветной жидкости (3,1 г, 93%).
Получение 27. 3-(Циклопент-3-ен-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он.
К мутной дисперсии, содержащей 3-(циклопент-3-ен-илметил)-2-(метилокси) пиридин (получение 28, 2,1 г, 11,1 ммоль) и йодид натрия (4,1 г, 27,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл), добавляли хлортриметилсилан (3,0 г, 27,8 ммоль). Образовывался белый осадок, который перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, затем этилацетат (200 мл), органический слой промывали водой (4х) и затем раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, а затем сушили (Ν28Ο4) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (1,93 г, 100%).
Получение 28. 3-(Циклопент-3-ен-илметил)-2-(метилокси)пиридин.
Циклопент-3-ен-ил[2-(метилокси)пиридин-3-ил]метанон (получение 29, 10 г, 49,3 ммоль), гидроксид калия (85%, 16,8 г, 0,3 моль) и гидразин (6,33 г, 198 ммоль) в этиленгликоле (100 мл) нагревали до 180°С и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали гексаном:этилацетатом (50:50). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью этилацетата: гексана (10:90) с получением бесцветного масла (4,75 г, 51%).
Получение 29. Циклопент-3-ен-ил[2-(метилокси)пиридин-3-ил] метанон.
К 2-бром-1,3,5-триметил бензолу (16,9 г, 85 ммоль) в тетрагидрофуране (340 мл) в атмосфере азота добавляли при -78°С в течение 30 мин трет-бутил лития (1,7 М раствор, 100 мл, 170 ммоль). Получали желтый осадок и перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Добавляли 2-(метилокси)пиридин (8,45 г, 77,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь нагревали до 0°С в течение 1 ч, а затем до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -70°С и добавляли №метил-№ (метилокси)циклопент-3-ен-1-карбоксамид (получение 30, 12,4 г, 80 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (250 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин, продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (3x100 мл), объединенные органические экстракты промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, а затем сушили (№28О4) и концентрировали с получением желтого масла (26 г). Сырое масло очищали флэш-хроматографией, используя силикагель, элюируя смесью диэтилового эфира:гексана (10:90 и затем 20:80). Указанный в заголовке продукт получали в виде бесцветного масла (12,19 г, 75%).
Получение 30. №Метил-№(метилокси)циклопент-3-ен-1-карбоксамид.
К раствору циклопент-3-ен-1-карбоновой кислоты (80,0 г, 0,71 моль) в дихлорметане (300 мл) медленно добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (127,5 г, 0,78 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли ^О-диметилгидроксиламин (76,7 г, 0,78 моль) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органические экстракты промывали соляной кислотой (1Н, 2x200 мл) и затем насыщенным солевым раствором, затем фильтровали через хлопковые волокна, сушили и концентрировали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель, элюируя дихлорметаном с получением указанного в заголовке продукта (116,78 г, 95%).
- 73 010233
Получение 31. Гидрохлоридная соль (-)-4,10-диазатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена.
Рацемический 10-(фенилметил)-4,10-диазатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2,4,6-триен (получение 32, 1,9 г) подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ, используя колонку 5 см х 25 см СЫгасе1 ΑΌ, элюируя смесью гептан:изопропиловый спирт (95:5) при скорости потока 120 мл/мин в течение 30 мин. Энантиомеры определяли при 250 нм, и они демонстрировали хиральную чистоту >98% энантиомерного избытка, первый энантиомер, который элюировали, обозначали как энантиомер 1 и второй обозначали как энантиомер 2. Элюаты концентрировали с получением энантиомера 1 (0,9 г) и энантиомера 2 (0,75 г).
Энантиомер 2 10-(фенилметил)-4,10-диазатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2,4,6-триена (0,75 г) растворяли в метаноле (35 мл) и добавляли формиат аммония (4 г), затем гидроксид палладия (10 мас.%, на углероде, 0,20 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и фильтровали через пад из целита, промывали метанолом, объединенные органические растворы концентрировали в вакууме. Дихлорметан добавляли и полученную взвесь фильтровали и концентрировали с получением масла (0,70 г). Масло растворяли в метаноле и добавляли хлористо-водородную кислоту (3М, 6 мл). Смесь концентрировали в вакууме с получением твердого продукта, которое перекристаллизовывали, растворяя в метаноле (20 мл) и добавляя диэтиловый эфир до тех пор, пока реакционная смесь не становилась мутной. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч, затем твердый продукт удаляли фильтрацией и промывали диэтиловым эфиром с получением чистой гидрохлоридной соли указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,34 г) .
Получение 32. 10-Бензил-4,10-диазатрицикло [6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен.
К раствору 3-(фенилметил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-6,7-дикарбальдегид бис(О-метилоксим) (получение 33, 5,0 г, 15,2 ммоль) в дихлорэтане (150 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (17 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали с получением коричневого масла. Добавляли этилацетат (100 мл) и раствор обрабатывали насыщенным раствором карбоната натрия (70 мл), слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили (№28О4) и концентрировали с получением масла (4,0 г). Сырое масло очищали с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель, элюируя смесью этилацетата с получением указанного в заголовке продукта в виде оранжевого масла (1,93 г, 51%).
Получение 33. 3-Бензил-7-[2-(метоксиимино)этил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбальдегид Ометилоксим.
К раствору 9-(фенилметил)-9-азатрицикло [5.3.1.02,6]ундекан-3,4-диола (получение 34, 6,0 г, 21,9 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли периодат натрия (5,0 г, 23,3 ммоль) в воде (50 мл). Получали жирную взвесь, добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и насыщенным раствором карбоната натрия (50 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и затем насыщенным солевым раствором, а затем сушили (№28О4) и концентрировали с получением оранжевого масла (6,14 г). К сырому маслу добавляли метанол (75 мл) и воду (75 мл), затем метоксиламин гидрохлорид (7,34 г, 87,9 ммоль) и ацетат натрия (12,62 г, 153,8 ммоль). Реакционную смесь трясли и затем нагревали на паровой бане в течение приблизительно 15 мин с получением прозрачного раствора и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли этилацетат (100 мл) и раствор карбоната натрия (100 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили (№128О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (5,0 г, 69%).
Получение 34. 9-(Фенилметил)-9-азатрицикло [5.3.1.02,6]ундекан-3,4-диол.
Раствор 9-(фенилметил)-9-азатрицикло[5.3.1.02,6]ундец-3-ена (получение 35, 6,7 г, 28,0 ммоль), Νметилморфолин Ν-оксид (3,45 г, 29,45 ммоль) и тетраоксид осмия (2,5 мас.% в 2-метил-2-пропаноле, 2 мкл) в ацетоне (50 мл) перемешивали в течение 18 ч. Добавляли флоризил и водный раствор гидросульфита натрия (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Добавляли метанол (50 мл) и реакционную смесь концентрировали с получением масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью этилацетата:гексана (50:50), с получением масла (6,2 г, 80%), которое кристаллизовалось при отстаивании.
Получение 35. 9-(Фенилметил)-9-азатрицикло [5.3.1.02,6]ундец-3-ен.
К перемешиваемому раствору трицикло [5.2.1.02,6]дец-3-ен-8,9-диола (получение 36, 6,24 г, 37,6 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли периодат натрия (8,04 г, 37,6 ммоль) в воде (80 мл) и реакционную смесь перемешивали энергично в течение 45 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4x100 мл) и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№128О4) и концентрировали в вакууме. Сырое масло (6,1 г, 37,1 ммоль) разбавляли дихлорэтаном (400 мл) и добавляли бензиламин (3,98 г, 37,1 ммоль). Спустя 3 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (25,23 г, 119 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (200 мл) и спустя 30 мин слои разделяли и водный слой промывали дихлорметаном (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным соле
- 74 010233 вым раствором, фильтровали и концентрировали. Сырое желтое масло очищали с помощью флэшхроматографии, элюируя смесью этилацетата:дихлорметана (10:90) с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (6,7 г, 75%).
Получение 36. Трицикло [5.2.1.02,6]дец-3-ен-8,9-диол.
Взвесь трицикло [5.2.1.02,6]дека-3,8-диена (26,5 г, 0,2 моль), триметиламин дигидрата Ν-оксида (22,3 г, 0,2 моль) и тетраоксид осмия (2,5 мас.% раствор в 2-метил-2-пропаноле, 2 мкл) в дихлорметане (200 мл) перемешивали в течение 18 ч. Добавляли еще одну порцию тетроксида осмия (2,5 мас.% раствор в 2-метил-2-пропаноле, приблизительно 2 мкл), добавляли воду (25 мл) и ацетон (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 72 ч. Добавляли пиридин (0,5 мл) и ацетат тетрабутил аммония (0,5 г). Добавляли флоризил (10 г) и водный раствор гидросульфита натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и продукт экстрагировали дихлорметаном (3 раза). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором и затем концентрировали с получением масла. Сырое масло очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью этилацетата:гексана (10:90), а затем этилацетатом, с получением воскового твердого продукта (6,5 г, 19%).
Получение 39. Гидрохлоридная соль 3-циклогексил-3-метилпиперидина.
К раствору 3-метил-3-фенилпиперидина (500 мг, 2,85 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (1 мл) и оксид платины (IV) (500 мг). Реакционную смесь гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм в течение 3 ч, затем фильтровали сквозь целит и концентрировали. Сырой остаток растворяли в дихлорметане и промывали карбонатом натрия и концентрировали с получением сырого полутвердого продукта. Сырой продукт растворяли в диэтиловом эфире (15 мл) и метаноле (5 мл) и добавляли гидрохлорид (1М в диэтиловом эфире, 30 мл) с получением белого твердого продукта, который фильтровали с получением чистого продукта (0,41 г, 66%).
Получение 40. 3-Метил-3-(2-пиридинил)пиперидин.
К высушенной в атмосфере азота колбе добавляли тетрагидрофуран борановый комплекс (1М раствор, 8,79 мл, 8,79 ммоль) и тетрагидрофуран (10 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор 5метил-5-(2-пиридинил)-2-пиперидона (получение 41, 1 г, 5,26 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционные продукты нагревали до комнатной температуры и затем кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляли дополнительное количество тетрагидрофуран боранового комплекса (1М раствор, 8,79 мл, 8,79 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Тонкослойная хроматография все еще показывала присутствие исходного продукта, поэтому добавляли дополнительное количество тетрагидрофуран боранового комплекса (1М раствор, 8,79 мл, 8,79 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли хлористо-водородную кислоту (6М) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь частично концентрировали, а затем добавляли твердый продукт гидроксида натрия до рН 11. Органические экстракты экстрагировали дихлорметаном (5x20 мл) и сушили (№-128О4) с получением сырого масла (0,45 г). Масло очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью дихлорметана:метанола:0,88 раствор аммония (94:4:2) с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (0,20 г, 22%).
Получение 41. 5-Метил-5-(2-пиридинил)-2-пиперидон.
К метил 4-циано-4-(2-пиридинил)пентаноату (получение 42, 2,5 г, 11,4 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли никель Ренея (3 г) и реакционную смесь гидрировали в течение 78 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этанолом (3,20 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме с получением сырого желаемого продукта (2,2 г), который очищали с помощью флэшхроматографии, элюируя смесью дихлорметана:метанола (96:7) с получением чистого продукта в виде масла (1,1 г, 51%).
Получение 42. Метил 4-циано-4-(2-пиридинил)пентаноат.
К высушенной в атмосфере азота колбе добавляли 2-(2-пиридинил)пропаннитрил (получение 43, 6,26 г, 47,4 ммоль), трет-бутанол (30 мл), ТгИои В (6,66 г, 39,8 ммоль) и метил акрилат (6,12 г, 71,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Твердый продукт удаляли, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Добавляли воду (30 мл), и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением светло-желтого масла (4,32 г, 42%).
Получение 43. 2-(2-Пиридинил)пропаннитрил.
К высушенной в атмосфере азота колбе добавляли диметилсульфоксид (100 мл) и 1о8Ш1с (20,95 г, 107,3 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем добавляли трет-бутоксид калия (33,35 г,
297,1 ммоль). Через 5 мин добавляли метанол (3,7 мл), затем 1-(2-пиридинил)этанон (10 г, 32,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор:гексан:этилацетат (50:25:25).
Органические экстракты сушили (№-128О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого масла. Масло очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью этилацетата: гексана (3:7) с получением указанного в заголовке продукта в виде коричневого твердого продукта (8,26 г, 76%).
- 75 010233
Получение 46. Гидрохлоридная соль 2-[(4-пиперидинилметил)сульфанилпиридина.
трет-Бутил 4-[(2-пиридинилсульфанил)метил]-1-пиперидинекарбоксилат (получение 47, 0,90 г, 2,9 ммоль) в хлористом водороде (4М растворе в диоксане, 7,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Спустя 20 мин белый твердый продукт выпал в осадок из раствора. Добавляли диэтиловый эфир, и реакционную смесь фильтровали, и твердый продукт промывали диэтиловым эфиром. Указанный в заголовке продукт получали в виде твердого продукта (0,70 г, 98%).
Получение 47. трет-Бутил 4-[(2-пиридинилсульфанил)метил]-1-пиперидинкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (получение 48, 1,0 г, 5 ммоль) в бензоле (40 мл) в атмосфере азота добавляли трифенилфосфин (1,44 г, 5,5 ммоль). По каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,86 мл, 5,5 ммоль) в бензоле (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2-меркаптопиридин (0,61 г, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали гидроксидом натрия (1М), водой и насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили Ща28О4) и концентрировали до масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана: этилацетата (9:1). Указанный в заголовке продукт получали в виде масла (0,7 г, 58%).
Получение 48. трет-Бутил 4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору 1-трет-бутил 4-этил 1,4-пиперидиндикарбоксилат (получение 49, 12,8 г, 0,05 моль) в бензоле (300 мл) в атмосфере азота медленно добавляли диизобутил алюмогидрид (1М раствор, 100 мл, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем гасили, добавляя воду (100 мл), затем добавляя хлористоводородную кислоту (1 М), доводя рН до 4.
Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили Ща28О4) и концентрировали с получением масла. Сырое масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата: дихлорметана (6:4) с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (5,0 г, 46%).
Получение 49. 1-трет-Бутил 4-этил 1,4-пиперидиндикарбоксилат.
К раствору этил 4-пиперидинкарбоксилата (15,4 мл, 0,1 моль) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до 0°С, добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (21,5 г, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (25 г, 97%).
Получение 50. Гидрохлоридная соль 2-[(3-пиперидинилметил)сульфанил]пиридина.
трет-Бутил 3-[(2-пиридинилсульфанил) метил]-1-пиперидинкарбоксилат (получение 51, 1,0 г, 3,2 ммоль) в хлористом водороде (4М раствор в диоксане, 8,1 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Спустя 25 мин из раствора выпадал в осадок белый твердый продукт. Добавляли диэтиловый эфир, и реакционную смесь фильтровали, и твердый продукт промывали диэтиловым эфиром. Указанный в заголовке продукт получали в виде твердого продукта (0,81 г, 100%).
Получение 51. трет-Бутил 3-[(2-пиридинилсульфанил)метил] -1-пиперидинкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил 3-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (получение 52, 1,0 г, 5 ммоль) в бензоле (40 мл) в атмосфере азота добавляли трифенил фосфин (1,44 г, 5,5 ммоль). По каплям добавяли диэтилазодикарбоксилат (0,86 мл, 5,5 ммоль) в бензоле (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 2-меркаптопиридин (0,61 г, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали гидроксидом натрия (1М), водой и насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали до масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: этилацетат (9:1). Указанный в заголовке продукт получали в виде масла (1,0 г, 65%).
Получение 52. трет-Бутил 3-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору 3-пиперидинилметанола (5,06 г, 44 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в атмосфере азота добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,6 г, 4 4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (9,0 г, 95%).
Получение 56: №метокси-№метил-2-пиперидинкарбоксамид.
К этил 2-пиперидинкарбоксилату (18,3 г, 0,12 моль) добавляли гидрохлорид ΝΌдиметилгидроксиламина (34,1 г, 0,35 моль) в дихлорметане (200 мл), затем по каплям добавляли триэтилалюминий (1М раствор в гексане, 350 мл, 0,35 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем гасили винной кислотой (1М раствор, 25 мл), охлаждая для поддержания температуры -20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и затем фильтровали через целит, фильтрат концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта (6,2 г). Плаг из целита перемешивали с метанолом, фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением еще одной порции твердого продукта (20 г). Твердые продукты объединяли и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя
- 76 010233 дихлорметаном и затем смесью дихлорметана: метанола (95:5) с получением чистого продукта (15,8 г, 79%).
Получение 67. 1-(3-Хлор-4-метилфенил)пиперазин.
К смеси 3-хлор-4-метиланилина (105,5 г, 0,745 моль) и диэтаноламина (78,1 г, 0,745 моль) медленно добавляли при перемешивании и охлаждении концентрированную соляную кислоту (приблизительно 100 мл), доводя реакционную смесь до рН 7. Реакционную смесь нагревали для удаления воды (66 мл), после отстаивания в течение 18 ч смесь нагревали до 240°С в течение 6 ч. Добавляли гидроксид натрия (5н раствор, 236 мл) и продукт экстрагировали хлороформом (4x100 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали с получением красного масла, которое очищали дистилляцией с получением указанного в заголовке продукта (107,0 г, 68%).
Получение 87. Пиперидин-4-ил бутилкарбамат.
1- (Фенилметил)пиперидин-4-ил бутилкарбамат (получение 109, 13,0 г) в этаноле (100 мл), содержащий палладий (5% на угле) гидрировали при 60 фунт/кв.дюйм с получением указанного в заголовке продукта в виде зеленого масла, которое затвердевало при отстаивании.
Получение 89. 2-Метил-4-пиперидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин.
Раствор 2-метил-7-(фенилметил)-4-пиперидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин (получение 88, 12 г) в этаноле (200 мл) доводили до рН 2 с помощью концентрированной соляной кислоты, добавляли палладий (5% на угле) и реакционную смесь гидрировали при 60 фунт/кв.дюйм. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли хлороформ и гидроксид натрия (2 М раствор) и органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме. Сырой остаток растворяли в бензиловом эфире (30-40) и охлаждали на льду, указанный в заголовке продукт охлаждали в виде твердого продукта.
Получение 88. 2-Метил-7-(фенилметил)-4-пиперидин-1-ил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин.
2- Метил-7-(фенилметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4(4аН)-он (получение 85, 19 г) и оксихлорид фосфора (150 мл) нагревали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и выливали на лед. Добавляли карбонат натрия, доводя рН до 10, и продукт экстрагировали хлороформом. Органические экстракты концентрировали и затем очищали, пропуская через пад из флоризила (5 см в диаметре), продукт элюировали хлороформом. Упаривание давало темно-красное масло, которое растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли пиперидин (25 мл). Через 72 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем растворяли в хлороформе и подщелачивали гидроксидом натрия (2М раствором). Реакционную смесь сушили и концентрировали, затем очищали с помощью флэш-хроматографии на флоризиле, элюируя продукт с бензильным эфиром (30-4 0) с получением указанного в заголовке продукта (12,5 г).
Получение 85. 2-Метил-7-(фенилметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-6]пиримидин-4(4аН)-он.
Металический натрий (4,4 г, 0,19 моль) растворяли в этаноле (300 мл) и добавляли гидрохлорид ацетамида (9,3 г, 0,1 моль). Через 30 мин добавляли коммерчески доступный гидрохлорид этил 3-оксо-1(фенилметил)пиперидин-4-карбоксилат (25 г, 0,084 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (20 г).
Получение 93. 1-(1,3-Тиазол-2-илкарбонил)пиперазин.
Пиперазин (2,33 г) растворяли в ледяной уксусной кислоте (25 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С. Суспезию хлорида 1,3-тиазол-2-карбонила (получение 107, 4,0 г, 27,1 ммоль) по каплям добавляли в течение 10 мин в ледяную уксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Выпавший твердый продукт фильтровали и сушили и маточный раствор концентрировали в вакууме. Добавляли воду (50 мл) к маточному раствору и рН раствора доводили до 9, используя раствор гидроксида натрия (5М). Продукт экстрагировали хлороформом и объединенные органические экстракты сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (1,85 г) . Масло растворяли в диэтиловом эфире и добавляли хлористый водород (1М раствор в диэтиловом эфире), белый твердый продукт, выпавший в осадок, отфильтровывали и перекристаллизовывали из изопропанола с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,5 г).
Получение 107. Хлорид 1,3-тиазол-2-карбонил.
К раствору, содержащему гидроксид натрия (1,55 г) в воде (26 мл), добавляли 1,3-тиазол-2карбоновую кислоту (получение 92, 5,0 г, 39 ммоль). Раствор упаривали досуха, и полученный твердый продукт растирали в порошок диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в термостате при 60°С в течение 6 ч с получением коричневого твердого продукта (5,5 г). Твердый продукт добавляли к тионил хлориду (25 мл) и нагревали на паровой бане в течение 2 ч. Избыток тионил хлорида удаляли в вакууме и полученное масло растирали с бензойным эфиром (40-60, 3x30 мл) с получением указанного в заголовке продукта в виде масла, после фильтрации и упаривания (4,0 г, 70%).
Получение 92. 1,3-Тиазол-2-карбоновая кислота.
К раствору 2-бромтиазола (16,4 г, 0,1 моль) в безводном диэтиловом эфире (50 мл) при -70°С медленно добавляли н-бутил лития (1,6 М раствор в гексане, 75 мл). Реакционную смесь перемешивали при
- 77 010233
-70°С в течение 20 мин и затем порционно добавляли к порошкообразному твердому диоксиду углерода (500 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и полученную смесь растворяли в воде (70 мл), фильтровали и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x75 мл). Водный слой подкисляли, добавляя серную кислоту (10 М раствор), и охлаждали до 0°С. Твердый продукт кристаллизовали и удаляли фильтрацией, промывали холодной водой и сушили при 50°С в течение 6 ч с получением указанного в заголовке продукта в виде светло-коричневого твердого продукта (5,0 г).
Получение 96. 4-[(4-Фторфенил)метил]оксипиперидин оксалат.
Раствор гидроксида натрия (5М, 100 мл) и 1-ацетил-4-{[(4-фторфенил)метил]окси}пиперидина (получение 97, 9 г, 36 ммоль) в метаноле (60 мл) кипятили с обратным холодильником на паровой бане в течение 4 ч. После охлаждения раствор экстрагировали хлороформом (3x100 мл) и органические экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением оранжевого масла (8 г, 97%). Порцию растворяли в диэтиловом эфире и обрабатывали щавелевой кислотой в эфире с получением белого твердого продукта, который перекристаллизовывали из этанола с получением игольчатых кристаллов (3 г).
Получение 97. 1-Ацетил-4-{[(4-фторфенил)метил]окси}пиперидин.
1-Ацетилпиперидин-4-ол (получение 193, 10 г, 70 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) по каплям добавляли к перемешанной суспензии гидрида натрия (50 мас.% дисперсия в масле, 3,8 г, 80 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч по каплям добавляли 4-фторбензил хлорид (10,1 г, 70 ммоль) в Ν,Νдиметилформамид (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали с получением оранжевого масла. Добавляли воду и смесь экстрагировали бензойным эфиром (3x100 мл) и затем диэтиловым эфиром (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали раствором гидроксида натрия (1 М, 3x100 мл), затем сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (10,1 г, 99%).
Получение 98. 4-{[(4-Хлорфенил)метил]окси}пиперидин.
1-Ацетил-4-{[(4-хлорфенил)метил]окси}пиперидин (получение 99, 11 г, 41,1 ммоль) в метаноле (50 мл) и раствор гидроксида натрия (5М, 30 мл) кипятили с обратным холодильником на паровой бане в течение 10 ч. После охлаждения метанол удаляли и оставшийся раствор экстрагировали бензойным эфиром (40-60, 3x30 мл). Органические экстракты сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме с получением белого твердого продукта (5,8 г, 62%). Порцию перекристаллизовывали из бензойного эфира с получением игольчатых кристаллов (3 г).
Получение 99. 1-Ацетил-4-{[(4-хлорфенил)метил]окси}пиперидин.
1-Ацетилпиперидин-4-ол (получение 193, 10 г, 70 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50 мас.% дисперсия в масле, 4,8 г, 0,1 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в реакционную смесь в течение 3 ч по каплям добавляли 4-хлорбензил хлорид (12,8 г, 80 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч. Раствор фильтровали и фильтрат упаривали с получением оранжевого масла. Добавляли воду и смесь экстрагировали бензойным эфиром (3x50 мл) и затем диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде оранжевого масла (15,8 г, 84%).
Получение 100. Гидрохлоридная соль этил 4-[(пиперидин-4-илокси)метил]бензоата.
4-[(Пиперидин-4-илокси)метил]бензойную кислоту (получение 101, 7 г, 26 ммоль) в этаноле (50 мл) и концентрированную серную кислоту (1 мл) нагревали на паровой бане в течение 6 ч. Растворитель удялали в вакууме и остаток растворяли в воде, подщелачивали карбонатом натрия (5% мас./об.) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Органические экстракты сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого масла (4,4 г, 64%). Порцию (1 г) растворяли в диэтиловом эфире и обрабатывали хлористым водородом (1М раствор в диэтиловом эфире) с получением желтого твердого продукта, который перекристаллизовывали из этанола и диэтилового эфира с получением желтых пластинок (0,5 г).
Получение 101. 4-[(Пиперидин-4-илокси)метил]бензойная кислота.
4-[(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)метил]бензойную кислоту (получение 102, 20 г, 72 ммоль), водный раствор гидроксида натрия (5М, 75 мл) и метанол (75 мл) нагревали до 100°С в течение 4ч и затем упаривали с получением жирной суспензии. Кристаллы отфильтровали, растворяли в воде и рН доводили до 1 с помощью хлористо-водородной кислоты (2М, 200 мл) при 0°С. Мутный раствор упаривали досуха и белый твердый продукт перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением указанного в заголовке продукта (15,2 г, 90%).
Получение 102. 4-[(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)метил]бензойная кислота.
1-Ацетилпиперидин-4-ол (получение 196, 20 г, 0,14 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50 мас.% дисперсия в масле, 19,2 г, 0,40 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч по каплям добавляли 4-(бромметил)бензойную кислоту (30,1 г, 0,14 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) к раствору при 0°С и реакционную смесь перемешивали в
- 78 010233 течение еще 4 ч. Раствор разбавляли водой (200 мл) и затем экстрагировали хлороформом (3x150 мл). Водный слой отделяли, охлаждали до 0°С и рН доводили до 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Белый твердый продукт отфильтровали и сушили с получением указанного в заголовке продукта (27 г, 74%).
Получение 103. Гидрохлоридная соль 4-[(3-фенилпропил)окси]пиперидина.
Раствор 1-ацетил-4-[(3-фенилпропил)окси]пиперидина (получение 104, 4 г) в гидроксиде натрия (5 М раствор, 20 мл) и метанол (20 мл) нагревали на паровой бане 6 ч, в течение которых упаривался метанол. После охлаждения раствора продукт экстрагировали хлороформом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили Ща28О4) и концентрировали с получением желтого масла (3,7 г, 88%). Продукт растворяли в диэтиловом эфире и обрабатывали хлористым водородом (1М раствор в диэтиловом эфире) с получением белого твердого продукта, который отфильтровали и сушили.
Получение 104. 1-Ацетил-4-[(3-фенилпропил) окси] пиперидин.
1-Ацетилпиперидин-4-ол (получение 193, 8 г, 60 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50 мас.% дисперсия в масле, 3,68 г, 80 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания реакционной смеси в течение 4 ч по каплям добавляли 1-бром-3-фенилпропан (12,94 г, 65 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) к раствору при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Раствор разбавляли изопропиловым спиртом (20 мл) и водой (100 мл) и затем упаривали с получением полутвердого продукта. Добавляли воду (100 мл) и раствор экстрагировали бензойным эфиром (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла (4,3 г, 27%).
Получение 109. 1-(Фенилметил)пиперидин-4-ил бутилкарбамат.
1-(Фенилметил)пиперидин-4-ол (10 г, 52,2 ммоль) перемешивали в диоксане (90 мл) при комнатной температуре. Добавляли Ν-бутилизоцианат (5,0 г, 52,2 ммоль) в диоксане (10 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Сырой продукт разделяли между диэтиловым эфиром и водой и органические экстракты сушили (Мд8О4) с получением указанного в заголовке продукта в виде масла (14 г, 92%).
Получение 128. 1,1-Диметилэтил (3К)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
К раствору (3К)-пиперидин-3-ола, соли (8)-камфорсульфоновой кислоты (получение 115, 5,03 г, 15,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и триэтиламине (2,4 мл, 17,3 ммоль) по каплям добавляли при 0°С раствор ди-трет-бутил дикарбоната (3,8 г, 17,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем добавляли этилацетат и воду. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (3,29 г, 100%).
Получение 115. (3К)-Пиперидин-3-ол, соль (8)-камфорсульфоновой кислоты.
(8)-Камфорсульфоновую кислоту (109,4 г, 0,47 моль) и рацемический пиперидин-3-ол (48,5 г, 0,47 моль) растворяли в бутаноне (400 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После перемешивания в течение нескольких часов полученный осадок фильтровали, промывали бутаноном и затем сушили в вакууме в термостате при 55°С. Указанный в заголовке продукт получали в виде белого порошка (52,27 г, 35%).
Получение 127. 1,1-Диметилэтил (38)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
К раствору (3К)-пиперидин-3-ола, соли (8)-камфорсульфоновой кислоты (получение 116, 10,0 г, 31,4 ммоль) в дихлорметане (80 мл) и триэтиламине (5,0 мл, 35,3 ммоль) добавляли при 0°С ди-третбутил дикарбонат (3,8 г, 17,3 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между этилацетатом и водой, органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде светло-желтого масла (6,25 г). Масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью диэтилового эфира:гексана (2:1 и затем 1:0) с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (5,2 г, 83%).
Получение 116. (3К)-Пиперидин-3-ол, соль (К)-камфорсульфоновой кислоты.
(К)-Камфорсульфоновую кислоту (32,6 г, 0,14 моль) и пиперидин-3-ол (14,8 г, 0,14 моль) растворяли в бутаноне (150 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 6 ч полученный осадок отфильтровывали, промывали бутаноном и затем сушили в вакууме в термостате. Указанный в заголовке продукт получали в виде белого твердого продукта (16,2 г, 36%).
Получение 117. 1,1-Диметилэтил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
К раствору гидрохлоридной соли пиперидин-3-ола (10,1 г, 0,1 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и триэтиламине (13,3 мл, 95,4 ммоль) по каплям добавляли раствор ди-трет-бутил дикарбоната (19,8 г, 90,9 ммоль) в дихлорметане. После завершения реакции реакционную смесь добавляли к диэтиловому эфиру (120 мл), промывали соляной кислотой (1М) и затем насыщенным солевым раствором. Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заго
- 79 010233 ловке продукта в виде светло-желтого масла (17,7 г, 88%).
Получение 126. (18,2В,4аК,5В,88,8а8)-1,8а-Дигидрокси-5-изопропенил-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8, 8а-октагидро-2-нафталинил ацетат.
Получение 118. Метил (28,3аК,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло [2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Раствор (18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5, 6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 1, 100 г) и триэтиламина (10 мл) в метаноле (1000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана с получением чистого образца терпена, (18,2В,4аК,5В, 88, 8а8)1,8а-дигидрокси-5-изопропенил-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2-нафталинил ацетата (получение 126). Оставшийся раствор концентрировали и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата: дихлорметана: гексана (2:1:7) с получением еще одной пориции терпена, (18,2В,4аК,5В,88,8а8)-1,8а-дигидрокси-5-изопропенил-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2-нафталинил ацетата в виде белого твердого продукта (получение 126, 43 г). Дополнительное элюирование давало алкалоидную порцию, метил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат, в виде светло-желтого твердого продукта (получение 118, 50 г).
Получение 125. Этил декагидроизохинолин-3-карбоксилат.
2-(1,1-Диметилэтил) 3-этил октагидроизохинолин-2,3(1Н)-дикарбоксилат (получение 124, 2,3 г, 7,4 ммоль) растворяли в этилацетате (220 мл) и затем насыщали газообразным хлористым водородом при 4°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали и затем концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который растирали с диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт отфильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (1,24 г, 68%).
Получение 124. 2-(1,1-Диметилэтил) 3-этил октагидроизохинолин-2,3(1Н)-дикарбоксилат.
2-(1,1-Диметилэтил) 3-этил 3,4-дигидроизохинолин-2,3(1Н)-дикарбоксилат (получение 123, 3,1 г, 10,2 ммоль) растворяли в этаноле (250 мл) и добавляли родий (10% мас./мас. на угле, 0,3 г). Реакционную смесь гидрировали в течение 17 ч при 50°С и 50 фунт на кв.дюйм. Добавляли дополнительное количество родия (10% мас./мас. на угле, 0,3 г) и смесь гидрировали в течение еще 17 ч. Эту процедуру повторяли, дополнительно гидрировали в течение 48 ч. Катализатор удаляли из реакционной смеси путем фильтрации, после концентрации фильтрата получали сырой продукт (2,96 г). Сырой продукт очищали сначала с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (70 г), элюируя смесью гексана:этилацетата (20:1 и затем 10:1) и затем с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана:диэтилового эфира (5:1) с получением желаемого продукта (2,3 г, 73%).
Получение 123. 2-(1,1-Диметилэтил) 3-этил 3,4-дигидроизохинолин-2,3(1Н)-дикарбоксилат.
К раствору этил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата (получение 122, 3,64 г, 17,7 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли перемешиваемый раствор гидрокарбоната натрия (2,97 г, 35,4 ммоль) в воде (60 мл). Медленно добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (5,8 г, 26,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли и распределяли между этилацетатом (200 мл) и водным раствором гидрокарбоната натрия (5%, 200 мл). Водный слой промывали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (70 г), элюируя смесью гексана: этилацетата (20:1 и затем 10:1) с получением указанного в заголовке продукта (4,4 г, 81%).
Получение 122. Этил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата.
1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, соль камфорсульфоновой кислоты, (получение 120, 6 г, 17,2 ммоль) растворяли в этаноле (140 мл) и насыщали хлористым водородом (газ). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток растворяли в дихлорметане (150 мл) и промывали гидрокарбонатом натрия (150 мл). Органический слой собирали и снова промывали гидрокарбонатом натрия (2x100 мл), затем сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла (3,64 г, 100%).
Получение 120. 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота.
Фенилметил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилат, соль камфорсульфоновой кислоты, (получение 121, 8,3 г, 18,9 ммоль) растворяли в этаноле (600 мл) и добавляли палладий на угле (10%, 0,8 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре при 30 фунт/кв. дюйм в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (6,6 г, 100%).
Получение 121. Фенилметил (3В)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилат.
Ό-Фенилаланин (50 г, 0,3 моль), концентрированную соляную кислоту (386 мл) и формалин (37
- 80 010233 мас.% 113,7 мл) нагревали при 95°С, интенсивно перемешивая в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуре и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и осадок промывали холодной водой с получением (3К)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого продукта (25 г, 42%). Добавляли бензиловый спирт (64 г) и птолуолсульфоновую кислоту (26,9 г) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в бензоле (400 мл) с насадкой Дина-Старка. Растворитель удаляли в вакууме, сырой остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого продукта, который затем перекристаллизовывали из воды и метанола с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (28 г, 35%).
Получение 139. (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2,8а-Дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7, 8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло [2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3, 3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 1, 1 г) в метаноле (25 мл) добавляли раствор концентрированной соляной кислоты (2 мл) в метаноле (25 мл). Спустя 5 дней реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл), промывали водой (3x100 мл), фильтровали через хлопковую вату и упаривали досуха с получением желтого, маслянистого твердого продукта. Этот остаток частично растворяли в дихлорметане (25 мл) и медленно добавляли гексан (50 мл). Через 1 ч суспензию фильтровали с получением продукта в виде не совсем твердого продукта (900 мг).
Получение 140. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1-метилэтил]-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксила.
К раствору (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2, 3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 1, 500 мг, 0,89 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) при -10°С в атмосфере азота добавляли боргидрид (1М раствор в тетрагидрофуране, 2 моль, 2 ммоль) и полученную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Спустя 5 ч добавляли боргидрид (1М раствор в тетрагидрофуране, 1 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли Ν-оксид 4метилморфолина (600 мг, 5,1 ммоль) и смесь медленно кипятили в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением оранжевого стеклообразного продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (2:1 затем 1:1) и затем этилацетатом. Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (132 мг, 26%).
Получение 141. (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К перемешиваемой смеси (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1метилэтил]-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 140, 230 мг, 0,40 ммоль) и 4А молекулярного сита в дихлорметане (18 мл) добавляли перрутенат тетрапропиламмония (23 мг, 0,065 моль) и Ν-метилморфолин-Ν-оксид (180 мг, 1,54 ммоль) девятью порциями. Полученную смесь перемешивали в течение 36 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали водным раствором гидросульфита натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические экстракты сушили и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: гексан (1:1) с получением указанного в заголовке продукта (50 мг, 22%).
Получение 142. (18,2К,4аК,8К,8аК)-8а-Гидрокси-2-[(1Н-имидазол-1-илкарбонил)окси]-3,8-диметил5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2,8а-дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1] бензоксазин-2-карбоксилату (получение 139, 50 мг, 0,10 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли карбонилдиимидазол (17 мг, 0,10 ммоль) при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат:гексан (50:50 и затем 100:0). Указанный в заголовке продукт получали в виде белого твердого вещества (36 мг).
Получение 143. (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-5-{2-[(1Н-имидазол-1-илкарбонил)окси]-1-метилэтил}-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1-метилэтил]-3,8-диметил-1,2,
- 81 010233
4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси~5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилату (получение 140, 0,30 г, 0,52 ммоль) в дихлорметане добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,92 г, 0,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили и затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат:гексан (2:1) с получением указанного в заголовке продукта (0,16 г, 46%).
Получение 144. (18,4а8,58,8аВ)-2,8а-Дигидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии (18.2В4а8. 58,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-изопропил-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил-(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5, 9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (пример 1, 887 мг) в метаноле (25 мл) добавляли раствор концентрированной соляной кислоты (1 мл) в метаноле (25 мл). Спустя 4 дня реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл) и промывали водой (3x100 мл). Объединенные водные слои промывали дихлорметаном (25 мл). Все органические фазы объединяли, сушили и концентрировали с получением желтого твердого продукта (802 мг). Очищение осуществляли с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексан с получением продукта (604 мг).
Получение 145. 1,1-Диметилэтил 3-{[(3,4-дифторфенил)метил]окси}пиперидин-1-карбоксилат.
К гидриду натрия (60% мас./мас. дисперсия в масле, 0,62 г, 16,4 ммоль), промытому в пентане, добавляли Ν,Ν-диметилформамид (20 мл) и затем 1,1-диметилэтил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (получение 117, 3,0 г, 14,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 3,4дифторбензилбромид (2,0 мл, 16,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4), затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке продукта (4,58 г, 94%).
Получение 146. 3-{[(3,4-Дифторфенил)метил]окси}пиперидин.
1,1-Диметилэтил 3-{[(3,4-дифторфенил)метил]окси}пиперидин-1-карбоксилат (получение 145, 3,38 г, 10,3 ммоль) растворяли в метаноле (100 мл) и охлаждали до 0°С, хлористый водород барботировали в реакционную смесь в течение 3-5 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением масла, после растирания с диэтиловым эфиром получали белый твердый продукт. Твердый продукт отделяли фильтрацией с получением указанного в заголовке продукта (1,78 г, 65%) в виде гидрохлоридной соли.
Получение 152. 2-[(18,2В,4а8,5В,8К.,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
Смесь ((18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метилэтенил)-1,2,4а, 5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 1, 200 мг), ди-трет-бутил дикарбоната и 4диметиламинопиридина (10 мг) нагревали при 65°С 1 ч, в течение которого наблюдали выделение пузырьков газа. Реакционную смесь упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью эфир:гексан (45:55) с получением продукта (244 мг).
Получение 153. (28,9ЬВ)-6-Хлор-3-{ [(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоновая кислота.
Раствор (28,3аК,9ЬВ)-3-(трет-бутоксикарбонил)-9Ь-[(трет-бутоксикарбонил)окси]-6-хлор-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоновой кислоты (получение 150, 25,4 г) в этилацетате (200 мл) обрабатывали 10% палладием на угле (5 г) и перемешивали при 50 фунтах на кв.дюйм газообразного водорода в течение 170 ч. Реакционную смесь фильтровали сквозь целит, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат: гексан (1:4) с получением продукта в виде белой пены (17,5 г).
Получение 150. (28,3аК,9ЬВ)-3-(трет-Бутоксикарбонил)-9Ь-[(трет-бутоксикарбонил)окси]-6-хлор-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоновая кислота.
Перемешиваемую смесь 4-метоксибензил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 155, 29 г), ди-трет-бутил дикарбоната (100 г) и 4-диметиламинопиридина (200 мг) нагревали при 60°С в течение 3 ч и затем оставляли при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель и элюируя градиентом этилацетат:гексан (1:9-4:6) с получением продукта в виде светло-желтого твердого продукта (25,4 г).
Получение 155. 4-Метоксибензил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гекса
- 82 010233 гидропирроло [2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
Перемешиваемый раствор метил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилата (получение 118, 25 г), параметоксибензилового спирта (115 г) и тетраэтоксида титана (1,5 г) в толуоле (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, упаривали до небольшого объема и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом этилацетат:гексан (1:4-2:3) с получением продукта (29 г).
Получение 157. 2-{(18,2К,4а8,58,8К, 8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гцдрокси-5-[2-гцдрокси-1-метилэтил]-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагцдронафталин-1-ил) 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({ [(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат и диастереомер.
Получение 158. 2-{(18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гцдрокси-5-[2-гидрокси-1-метилэтил]-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагцдронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({ [(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагцдропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору продукта, 2-[(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-( 1-метилэтенил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1 -ил] 3 (1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ьтетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата, (получение 152, 6,15 г) в дегазированном тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляли 9-борбицикло[3.3.1]нонан (0,5М в тетрагидрофуран, 43,2 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и гасили смесью насыщенного водного раствора гидроксида натрия (60 мл) и водного раствора перекиси водорода (30%, 40 мл), которую добавляли порциями при охлаждении. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x400 мл) и объединенные органические фазы промывали водой (300 мл) и водным раствором сульфата железа (II) (300 мл). Промытые органические фазы сушили Ща28О4), упаривали и очищали на картридже Вю1аде®, содержащем силикагель (2x80 г), используя градиент этилацетат:гексан (1:4-2:3). Оба изомера, основной гидрокси изомер 2-{(18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8агидрокси-5-[2-гидрокси-1-метилэтил]-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат (получение 158, 4,45 г) и второстепенный гидрокси изомер 2-{(18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1-метилэтил]-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилат (получение 157, 1,37 г), получали в виде белой пены.
Получение 159. 2-{(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,3,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилат.
К раствору 2-{ (18,2К,4а8,5 8,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1 -метилэтил]-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 157, 780 мг, 1 ммоль), диметилсульфоксида (1,42 мл, 20 ммоль) и триэтиламина (1,39 мл, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С порциями добавляли комплекс триоксид серы/пиридин (980 мг, 6 ммоль) в течение 10 мин и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и дихлорметаном, и органический слой промывали соляной кислотой (0,5 н раствор в воде, х2) и водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили (№-ь8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (2:1). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (695 мг, 8 9%) в виде белого твердого вещества.
Получение 187. 2-[(18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1К)-1-метил-
2- {4-[4-(трифторметил)-2-пиримидинил]-1-пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил]
3- трет-бутил(28,3аК,9ЬК)-9Ь-[(трет-бутоксикарбонил)окси]-6-хлор-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
К раствору 2-{(18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 159, 600 мг, 7,72 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1[(4трифторметил)пиримид-2-ил]пиперазин (197 мг, 8,49 ммоль) и триэтиламин (0,16 мл, 1,16 ммоль). Спустя 30 мин при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (213 мг, 1,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) добавляли и энергично перемешивали в течение 15 мин, затем до
- 83 010233 бавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл). Водный слой отделяли и еще раз промывали дихлорметаном (2x10 мл), объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель), элюируя смесью этилацетат:гексан (1:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (587 мг).
Получение 188. 2-[(18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1В)-1-метил2-4-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1 -пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1 -нафталинил] 3 трет-бутил(28,3аВ,9ЬВ)-9Ь-[(трет-бутоксикарбонил)окси]-6-хлор-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 159, 600 мг, 7,72 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1-[5(трифторметил)пирид-2-ил]пиперазин (196 мг, 8,49 ммоль) и триэтиламин (0,16 мл, 1,16 ммоль). Спустя 30 мин при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (213 мг, 1,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и энергично перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (20 мл). Водный слой отделяли и еще раз промывали дихлорметаном (2x10 мл), объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого масла, которое очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель), элюируя смесью этилацетат:гексан (1:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (660 мг).
Получение 160. 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-2-(Ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилат.
Последовательно добавляли диметилсульфоксид (6,02 г) и триэтиламин (3,9 г) к перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору 2-{(18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1метилэтил]-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат) (получение 158, 3 г) в дихлорметане (30 мл). Пятью порциями затем добавляли комплекс триоксида серы-пиридина (3,9 г) в течение 10 мин. Спустя 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и водным раствором соляной кислоты (1М), сушили (№28О4), упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (30 г), элюируя смесью этилацетат:гексан (1:1) с получением указанного в заголовке продукта (2,82 г) в виде белой пены.
Получение 161. 2-[(1-Метилэтил)окси]этил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
К метил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилату (получение 118, 0,20 г, 0,67 ммоль) добавляли толуол (10 мл), этоксид титана (IV) (0,07 мл) и 2-изопропокси этанол. Реагенты смешивали и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали, используя картридж 8ер Рак, элюируя смесью гексана и затем смесью гексан:этилацетат (50:50). Дополнительное очищение осуществляли с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку Маде11аи, 212x150 мм, скорость потока 20 мл/мин, элюируя градиентную смесь вода: ацетонитрил (55:45-90:10) в течение 8 мин с получением указанного в заголовке продукта (63,9 мг).
Получение 163. 2-{(18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(Ацетилокси)-5-[2-(этиламино)-1-метилэтил]-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1 -диметилэтил).
(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1] бензоксазин-2,3 (3аН)-дикарбоксилат.
К раствору 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,3,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилат] (получение 160, 1,0 г, 1,28 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли гидрохлорид этиламина (0,15 г, 1,93 ммоль) и триэтиламин (0,27 мл, 1,93 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,38 г, 1,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали гидрокарбонатом натрия. Органические экстракты разделяли, сушили (№128О4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя силикагель (20 г), элюируя смесью этилацетат:метанол (100:0 и затем 80:20) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтой пены (0,79 г, 77%).
Получение 166. (18,2В,4а8,5В,8В,8аВ)-5-(2-Этил-1,3-тиазол-4-ил)-1,8а-дигидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-2-ил ацетат.
Раствор (3а8,4В,6а8,7В, 10В, 10аВ)-7-(2-этил-1,3-тиазол-4-ил)-2,2,5,10-тетраметил-4,6а,7,8,9,10
- 84 010233 гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетата (получение 165, 345 мг) в метанольном растворе паратолуолсульфоновой кислоты (1% мас./мас., 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 дней. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и смесью разбавленного водного хлорида натрия и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия.
Органическую фазу сушили (Мд8О4), упаривали и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью этилацетат:гексан (1:5-1:1) с получением продукта в виде воска (94 мг).
Получение 165. (3а8,4В,6а8,7В,10В,10аК)-7-(2-Этил-1,3-тиазол-4-ил)-2,2,5,10-тетраметил-4,6а,7,8,
9.10- гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетат.
К перемешиваемому раствору (3а8,4В,6а8,7В,108,10а8)-7-(2-бромацетил)-2,2,5,10-тетраметил-4, 6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетата (получение 164, 500 мг) в этаноле (5 мл) добавляли тиопропионамид (110 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем разделяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетата. Органическую фазу сушили (Мд8О4), упаривали и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: гексан (1:4) с получением продукта в виде воска (345 мг).
Получение 164. (3а8,4В,6а8,7В,10В,10аК)-7-(Бромацетил)-2,2,5,10-тетраметил-4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто [1,8а-б][1,3] диоксол-4-ил ацетат.
К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору продукта (3а8,4В,6а8,7В,108,10а8)-7-ацетил-2,
2.5.10- тетраметил-4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетата (получение 148, 1,8 г) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляли триэтиламин (1,8 мл) и триметилсилилтрифторметансульфонат (2,3 мл). Спустя 30 мин добавляли Ν-бромсукцинимид (1,2 г) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь разделяли между насыщенным водным раствором хлорида натрия и этилацетата. Органическую фазу сушили (Мд8О4), упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью этилацетат:гексан (1:9-2:8) с получением продукта в виде воска (1,81 г) .
Получение 148. (3а8,4В,6а8,7В,108,10а8)-7-Ацетил-2,2,5,10-тетраметил-4,6а,7,8,9,10-гексагидро3аН-нафто[1,8а-б] [1,3]диоксол-4-ил ацетат.
Раствор продукта (3а8,4В,6а8,7В,108,10а8)-7-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)-2,2,5,10-тетраметил4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетата (получение 147, 930 мг) в метаноле (50 мл) обрабатывали периодатом натрия (540 мг) и обрабатывали ультразвуком на бане в течение 15 мин. При растворении периодата натрия образовывалась мутная суспензия. Добавляли дополнительное количество периодата натрия (540 мг) и обработку ультразвуком продолжали в течение 15 мин. После выдерживания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли водой и растворитель упаривали. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном, и органическую фазу отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаточное количество масла очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (1:4) с получением продукта в виде бесцветного масла (680 мг).
Получение 147. (3а8,4В,6а8,7В,108,10а8)-7-(1,2-Дигидрокси-1-метилэтил)-2,2,5,10-тетраметил4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетат.
Раствор №метилморфолин-№оксида (350 мг) в минимальном объеме изопропилового спирта по каплям добавляли в течение 1 ч к перемешиваемому раствору (3а8,4В,6аК,7В,108, 10а8)-7-изопропенил-
2.2.5.10- тетраметил-4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетат (получение 149, 1 г) и тетроксид осмия (2% в трет-бутаноле, 1 мл) в ацетоне (10 мл).
Спустя 4 ч добавляли дополнительную порцию №метилморфолин-№оксида (350 мг) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: гексан (1:1) с получением продукта (950 мг).
Получение 149. (3а8,4В,6аК,7В, 108,10а8)-7-Изопропенил-2,2,5,10-тетраметил-4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто [1,8а-б][1,3] диоксол-4-ил ацетат.
Перемешиваемый раствор (18,2В,4аК,5В,88,8а8)-18а-дигидрокси-5-изопропенил-3,8-диметил-1,2, 4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2-нафталинил ацетата (получение 126, 10 г) в 2,2-диметоксипропане (200 мл) обрабатывали паратолуолсульфоновой кислотой (700 мг). Спустя 3 дня раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (5:95) с получением продукта (10,55 г).
Получение 156. 2-[(1В,2В,4а8,5В,88,8а8)-2-(Ацетилокси)-5-(2,2-дифтор-1-метилвинил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил] 3-(трет-бутил)(28,3аК,9ЬВ)-9Ь-[(трет-бутоксикарбонил)окси]-6-хлор-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
Диэтилизопропиламин (0,15 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (28,9ЬВ)-6-хлор-3-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоновой кислоты (получение 153, 338 мг) и гексафторфосфата
- 85 010233 φτορ-Ν,Ν,Ν'-тетраметилформамидина (80%, 231 мг) в дихлорметане (2 мл). Спустя 10 мин добавляли (18,2К,4а8,5К,88,8а8)-5-(2,2-дифтор-1-метилвинил)-1,8а-дигидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2-нафталинил ацетат (получение 154, 115 мг) и 4-диметиламинопиридин (2 мг) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (25 мл), промывали водным раствором лимонной кислоты (10% мас./мас.), сушили (Ν;·ι28ϋ4) и концентрировали в вакууме. Твердый остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (1:4) с получением продукта в виде смолы (120 мг, 1:1 смесь эпимеров).
Получение 154. (18,2К,4а8,5К,88,8а8)-5-(2,2-Дифтор-1-метилвинил)-1,8а-дигидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-2-нафталинил ацетат.
Раствор продукта, (3а8,4К,6а8,7К,108,108)-7-(2,2-дифтор-1-метилвинил)-2,2,5,10-тетраметил-4, 6а,
7.8.9.10- гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетата, (получение 151, 400 мг) и паратолуолсульфоновой кислоты в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили избытком водного раствора гидрокарбоната натрия, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2х). Объединенные органические фазы промывали концентрированным водным раствором хлорида натрия, сушили (№ь8О4) и упаривали. Твердый продукт остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (5:95 и затем 10:90) с получением продукта в виде белого твердого продукта (195 мг).
Получение 151. (3а8,4В,6а8,7К.,108,10а8)-7-(2,2-Дифтор-1-метилвинил)-2,2,5,10-тетраметил-4,6а,7,
8.9.10- гексагидро -3 аН-нафто [1,8а-б][1,3 ] диоксол-4-ил ацетат.
Дибромдифторметан (466 мг) по каплям добавляли к перемешиваемому, охлажденному (0°С) раствору гексаметилфосфортриамида (85%, 850 мг) в свежеперегнанном триглиме (10 мл) с получением белой взвеси. Спустя 10 мин добавляли раствор (3а8,4В,6а8,7К.,108,10а8)-7-ацетил-2,2, 5,10-тетраметил4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-б][1,3]диоксол-4-ил ацетата (получение 148, 680 мг) в свежеперегнанном триглиме (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и еще раз добавляли гексаметилфосфортриамид (850 мг) и дибромдифторметан (466 мг). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Дополнительно добавляли гексаметилфосфортриамид (1,7 г) и дибромдифторметан (1 г) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром (2х). Объединенные органические фазы промывали водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (№ь8О4) и концентрировали. Смолистый остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (5:95) с получением продукта в виде масла (400 мг).
Получение 167. 2-{(18,2В,4а8,5К.,8К.,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-
3.8- диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК.)-6-хлор-9Ь- ({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин2,3(3аН)-дикарбоксилат.
К раствору трифторид диэтиламиносеры (4,1 мкл, 0,31 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил}3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 160, 200 мг, 0,25 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) в течение 2 мин. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл), промывали водой (5 мл), сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта (145 мг, 59%). Этот сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана: этилацетата (10:1-3:1). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (38 мг, 19%).
Получение 168. 2-{(18,2В,4а8,5К.,8К.,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[2,2-дифтор-1-метилэтил]-8а-гидрокси-
3.8- диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил}3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2, 3(3аН)-дикарбоксилат.
К раствору трифторида диэтиламиносеры (0,1 мл, 1,5 ммоль) в безводном дихлорметане (4 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор 2-{(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬК.)-6-хлор9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси]-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилата (получение 159, 400 мг, 0,5 ммоль) в безводном дихлорметане (6 мл) в течение 2 мин. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 14 ч и перемешивали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали водой (10 мл), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (3:1-2:1). Чистые фракции объединяли
- 86 010233 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (145 мг, 36%).
Получение 170. (3а8,4В,6аК,7В, 10В,10аВ)-7-(2,2-Дихлор-1-метилэтенил)-2,2,5,10-тетраметил-4,6а,7,
8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-й] [1,3]диоксол-4-ил ацетат.
К безводному хлориду лития (1,0 г) в тетрагидрофуране (45 мл) добавляли н-бутиллитий (4,75 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем охлаждали до -78°С, затем добавляли диэтилхлорметилфосфонат (1,85 мл) в тетрагидрофуране (13 мл). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли тетрахлорид углерода (1,15 мл) в тетрагидрофуране (13 мл). После перемешивания в течение еще 10 мин добавляли раствор (3а8,4В,6а8,7В,108,10а8)-7-ацетил-2,2,5,10-тетраметил4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-й][1,3]диоксол-4-ил ацетата (получение 148, 2 г) в тетрагидрофуране (13 мл) и раствор перемешивали в течение 2 ч при -78°С. По прошествии этого времени эту смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Масло очищали с помощью флэш-хроматографии, используя картридж Вю1аде® (90 г) с получением указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла (1,05 г, 45%).
Получение 172. 2-[(18,2В,4а8,5В,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2,2-дихлор-1-метилэтенил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил]3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин2,3(3 аН)-дикарбоксилат.
(28,9ЬВ)-6-Хлор-3-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоновую кислоту (получение 153, 1,7 г), 1-метилимидазол (0,39 г) и 1-(мезитилен-2-сульфонил)-3-нитро-1,2,4-триазол (1,4 г) перемешивали в дихлорметане при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 5-(2,2-дихлор-1метилэтенил)-1,8а-дигидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-2-ил ацетат (получение 173, 0,85 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой остаток растворяли в дихлорметане и сначала абсорбировали на силикагеле, затем очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат:гексан (10:90, и затем 30:70, и затем 50:50, и затем 100:0). Указанный в заголовке продукт получали в виде белого твердого вещества (0,71 г).
Получение 173. 5-(2,2-Дихлор-1-метилэтенил)-1,8а-дигидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-2-ил ацетат.
К перемешиваемому раствору (3а8,4В,6аК,7В,10В,10аК)-7-(2,2-дихлор-1-метилэтенил)-2,2,5,10тетраметил-4,6а,7,8,9,10-гексагидро-3аН-нафто[1,8а-й][1,3]диоксол-4-ил ацетата (получение 170, 0,95 г) в этиленгликоле (40 мл) и метаноле (10 мл) добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (95 мг).
Реакционную смесь нагревали до 75°С, через 1,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления метанола. Полученный раствор разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл) и водой (30 мл), и органический слой отделяли и промывали гидрокарбонатом натрия (3x30 мл). Водные слои опять экстрагировали диэтиловым эфиром (2x20 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества.
Получение 176. 2-{(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[(1В)-2-(циклопропиламино)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аВ, 9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1] бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
К 2-{(18,2В,4а8,5К.,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-оксоэтил]-1,2,4а,5,6,7, 8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилату (получение 160, 0,56 г, 0,73 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли циклопропиламин (50 мкл, 0,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,21 г, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали раствором гидрокарбоната натрия. Органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтой пены (0,56 г, 96%).
Получение 177. 2-[(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-5-{2-[Ацетил(циклопропил)амино]-1-метилэтил}-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-({ [(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
К 2-{(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[(1В)-2-(циклопропиламино)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин2,3(3 аН)-дикарбоксилату (получение 176, 0,10 г, 0,12 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляли
4-диметиламинопиридин (0,15 г, 0,12 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли уксусный ангидрид (23 мкл, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в
- 87 010233 течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и затем насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Получение 178. 2-[(18,2В,4а8,58,8В, 8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2-{этил[(метилокси)карбонил]амино} 1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло [2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
2-{(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-[2-(этиламино)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат (получение 163, 99 мг, 0,12 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (15 мг, 0,12 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл) и добавляли пиридин (50 мкл, 0,61 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метилхлорформиат (28 мкл, 0,37 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, лимонной кислотой (20% мас./объем) и затем вновь водой. Органические экстракты сушили (№128О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого стеклообразного твердого продукта (8 9 мг, 86%).
Получение 179. 2-[(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2-{циклопропил[(метилокси)карбонил] амино}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
К 2-{(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[(1В)-2-(циклопропиламино)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3 (3аН)-дикарбоксилату (получение 176, 98 мг, 0,12 ммоль) и 4-диметиламинопиридину (15 мг, 0,12 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляли пиридин (50 мкл, 0,60 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метилхлорформиат и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой, лимонной кислотой (20% мас/объем) и опять водой.
Органические экстракты сушили (№128О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого стеклообразного твердого продукта (108 мг, 100%).
Получение 180. 2-[(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(Ацетилокси)-5-(2-{циклопропил[(этиламино)карбонил] амино}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил] 3-(1,1-диметилэтил)(28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)-дикарбоксилат.
К 2-{(18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[(1В)-2-(циклопропиламино)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил} 3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин2,3(3 аН)-дикарбоксилату (получение 176, 0,16 г, 0,2 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли этилизоцианат (0,017 мл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и сырой желтый остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (8 г) элюируя смесью этилацетат:гексан (1:1) с получением желаемого продукта в виде белого твердого продукта (114 мг, 61%).
Получение 181. 2-[(1В,4В,4а8,5К.,6К.)-5-({[(28,3аК,9ЬВ)-6-Хлор-3-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-9Ь-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1] бензоксазин-2-ил]карбонил}окси)-6-(ацетилокси)-4а-гидрокси-4,7-диметил-1,2,3,4,4а,5,6,8а-октагидронафталин-1-ил]пропановая кислота.
К раствору 2-{ (18,2В,4а8,5 8,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-гидрокси-1 -метилэтил]-3,8диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил}3-(1,1-диметилэтил) (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}окси)-5-метил-1,2,5,9Ь-тетрагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2,3(3аН)дикарбоксилата (получение 157, 500 мг, 0,64 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) добавляли пиридиний дихромат (84 5 мг, 2,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл) . Органические экстракты промывали водой (50 мл), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке с силикагелем В1о1аде® (8 г), элюируя смесью этилацетат:гексан (2:8) с получением указанного в заголовке продукта в виде белой пены (240 мг, 45%).
Получение 182. 1,1-Диметилэтил (3В)-3-(метилокси)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1,1-диметилэтил (3В)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (получение 128, 1,6 г, 7,95 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (35 мл) по частям добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,32 г, 7,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 25 мин, затем по каплям добавляли йодметан (2,27 г, 16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь
- 88 010233 разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (5% раствором, 150 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (70 г), элюируя смесью дихлорметан:метанол (100:1 и затем 50:1) с получением желтого масла (1,68 г). Следы йода удаляли растворением продукта в этилацетате (50 мл) и промывали водным метабисульфитом натрия (5% раствор, 2x35 мл), водой (35 мл) и водным раствором гидрокарбоната натрия (5% раствор, 35 мл). Органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (1,62 г) .
Получение 183. (3К)-3-(Метилокси)пиперидин.
Раствор 1,1-диметилэтил (3К)-3-(метилокси)пиперидин-1-карбоксилата (получение 182, 1,55 г, 7,2 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) охлаждали до 4°С и затем насыщали газообразным хлористым водородом в течение около 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем концентрировали в вакууме и при азеотропной отгонке безводным диэтилэтилом с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке продукта в виде белого гигроскопичного твердого вещества (0,90 г).
Получение 184. 1,1-Диметилэтил (38)-3-(метилокси)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 1,1-диметилэтил (38)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (получение 127, 1,8 г, 9,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) по частям добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,39 г, 9,2 ммоль).
Полученную смесь перемешивали в течение 25 мин, затем по каплям добавляли йодметан (2,83 г, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (5% раствор, 200 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (100 г), элюируя смесью дихлорметан:метанол (100:1 и затем 50:1) с получением желтого масла. Следы йода удаляют растворением продукта в диэтиловом эфире (60 мл) и промывали водным метабисульфитом натрия (5% раствор, 1x40 мл), водой (2x40 мл) и водным раствором гидрокарбоната натрия (5% раствор, 40 мл). Органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (1,43 г).
Получение 186. (38)-3-(Метилокси)пиперидин.
Раствор 1,1-диметилэтил (38)-3-(метилокси)пиперидин-1-карбоксилата (получение 184, 1,35 г, 6,27 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) охлаждали до 4°С и затем насыщали газообразным хлористым водородом в течение около 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме и при азеотропной отгонке безводным диэтилэтилом получают гидрохлоридную соль указанного в заголовке продукта в виде белого гигроскопичного твердого вещества (0,82 г).
Получение 185. 4-Амино-6-метил-2-пиперазин-1-илпиримидин-5-карбонитрил.
Раствор 4-амино-2-хлор-6-метилпиримидин-5-карбонитрила (МауЬпбде, 100 мг, 0,6 ммоль), пиперазина (207 мг, 2,4 ммоль) и триэтиламина (71 мг, 0,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (20 мл) нагревали до 108°С в течение 6 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем выливают в воду (400 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл) и затем дихлорметаном (20 мл) . Объединенные органические экстракты промывали водой (3x150 мл) и затем сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением желтого твердого продукта (120 мг). Сырой твердый продукт сначала абсорбировали на силикагеле (250 мг) и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г), элюируя смесью этилацетат:метанол (90:10 и затем 80:20) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (28 мг).
Получение 198. 2-Пиперазин-1-ил-5-(трифторметил)пиримидин.
К раствору сульфата 1-амидинопиперазина (7 60 мгг 4,3 ммоль) и 1,1,5,5-тетраметил-1,5-диаза-3(трифторметил)-1,3-пентадиений хлорида (получение 199, 720 мг, 3,12 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли метоксид натрия (25% в метаноле, 1,2 мл). Реакционную смесь нагервали при 70°С в течение 1 ч и оставляли охлаждаться на ночь. Растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и водой (10 мл). Реакционную смесь сушили (№ь8О4) и растворитель удаляли в вакууме, затем очищали продукт с получением указанного в заголовке продукта в виде соли ТФУ (68 мг).
Получение 200. 4-[(4-{Хлорфенил)окси]пиперидин.
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (500 мг, 2,48 ммоль), 4-хлорфенола (320 мг; 2,48 ммоль) и трифенилфосфина (650 мг, 2,48 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (490 мкл, 2,48 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи без доступа света. Раствор концентрировали с получением Вос-защищенного указанного в заголовке соединения.
Вос-защищенное указанное в заголовке соединение растворяли в хлористом водороде (4 н в диоксане, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали
- 89 010233 досуха и распределяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли и к водному слою добавляли раствор гидроксида натрия (2 н) и этилацетат. Органические слои разделяли, объединяли и сушили (№28О4), затем фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке продукта.

Claims (12)

  1. или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, или сольват, где К1 представляет собой Н, С1-С6 алкил, С2-С6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил, С2-С6 алкенил, С2С6 алкинил, арил или -ОК4, указанный С1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил и арил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из СООК13, -ОСОК12, - ОСООК13 и -ОСХ'ЖК12К12, и указанный С2-С6 алкенил и С2-С6 алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами;
    К2 представляет собой С1-С6 алкил, где указанный С1-С6 алкил замещен -ΝΚΧ<6;
    К3 представляет собой Н, галоген, арил, С2-С6 алкенил, С2-С7 алканол или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько атомов, выбранных из Ν, О и 8;
    К4 представляет собой С1-С2 алкил, С2-С6 алкенил или С2-С6 алкинил, каждый необязательно замещен одним или несколькими галогенами, или -ОС(О)ОКа, где Ка представляет собой С1-С6 алкил;
    К5 и К6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, моно-, би- или трициклический гетероцикл, включающий до 16 атомов, необязательно содержащий 1 или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, Ν и 8, указанный гетероцикл необязательно конденсирован с бензольным или пиридильным кольцом и необязательно замещен (включая необязательное бензольное или пиридильное кольцо) одним или несколькими К8 и необязательно замещен (включая необязательное бензольное или пиридильное кольцо) на его любом ароматическом кольце -ΝΚ15Κ16, при условии, что гетероцикл не может содержать -ΝΗ-группу;
    К8 представляет собой С1-С6 алкил, С3-С8 циклоалкил, К9, К10, -ОК9, -ОК10, сОк9, СОК10, -О-(С1-С6 алкил)-К10, С2-С6 алкенил, -ОК13, -8К9, -8К10, -8О2К10, -ОСОК12, -ОСООК12, -ОСОЖ12К13, -СОХК12ОК13, -СОМК12К13, -ХК12СОК12, -ХК12СООК12, -ХК12СОМК12К12, -СООК13, -СОК12, оксо или галоген, указанный С3-С8 циклоалкил необязательно замещен арилом, указанный С1-С6 алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С3-С8 циклоалкила, К9, К10, -ОК10, -ОК13, -8К9, -8К11, -ОСОК12, -ОСООК12, -ОСОМК12К12, -ХК12СОК12, -ХК12СООК12, -ХК12СОМК12К12, -СОК12 или галогена, и указанный С2-С6 алкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или арила;
    К9 представляет собой (a) 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один или более атомов, выбранных из Ν, О и 8, и необязательно конденсированный с бензольным кольцом, указанный ароматический гетероцикл необязательно замещен (включая необязательное бензольное кольцо) одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С8 циклоалкила, -ОК13, -ΝΚ12Κ12, -СО2К13, циано и галогена, или (b) 4-8-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или несколько атомов, выбранных из О и 8, и необязательно конденсированный с бензольным кольцом, указанный насыщенный гетероцикл необязательно замещен (включая необязательное бензольное кольцо) одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6 алкила и С3-С8 циклоалкила;
    К10 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, -ОК13, -ΝΚ12Κ12, -СО2К13, циано или галогена и необязательно конденсированный с насыщенным или ненасыщенным кольцом из 5 или 6 атомов, необязательно содержащий один или более атомов О, Ν или 8, указанное конденсированное кольцо необязательно замещено одним или несколькими С1-С6 алкилами;
    К11 представляет собой Н, С1-С6 алкил или С3-С8 циклоалкил;
    каждый К12 представляет собой независимо Н, С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил или арил, указанный С1-С6 алкил необязательно замещен арилом;
    каждый К13 представляет собой независимо С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С3-С8 циклоалкил или арил, указанный С1-С6 алкил необязательно замещен арилом;
    - 90 010233
    К15 и К16 либо, каждый независимо, выбраны из Н, С1-С6 алкила и С3-С8 циклоалкила, или, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 3-8-членное кольцо, необязательно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О и 8; и арил означает фенил или нафтил.
  2. 2. Соединение, выбранное из группы, включающей (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-морфолин-4-илэтил]1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-этил-1,3-тиазол-4-ил)-8а-гидрокси-3,8-диметил1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,5К,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-пиридинил-2-илпиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-{[2-(метилокси) фенил]метил}пиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(1,1-диметилэтил)пиперидин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4[(фенилметил)окси]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[7,8-бис(метилокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[(этилокси)карбонил]-1,4-диазепан-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(фенилметил)-1,4диазепан-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(фенилметил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-метилпиперидин-1ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-тиоморфолин-4илэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-[3(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-{[(4-хлорфенил)метил]окси}пиперидин-1-ил)-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[2(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(фуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    - 91 010233 (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(3-метилфенил) метил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-{[(4-фторфенил)метил]окси}пиперидин-1-ил)-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-1-метилэтил]-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(4метилфенил)метил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬЯ)-6-хлор9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[6-(метилокси)пиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(6-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-фенилпиперазин-1ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(1,3-тиазол-2ил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(5-хлорпирицин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(4-метилфенил) пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[3(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[4(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор- 92 010233
    9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(6-метилпиридин2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(1,3-тиазол-2илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(3-фенилпропил) окси]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[5-(трифторметил) пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(фенилметил)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[3-(трифторметил) пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[3(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6хлор-9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-{[3-(трифторметил) фенил]метил}пиперазин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[({3-[(этилокси)карбонил]фенил}метил)окси]пиперидин-1-ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(1,3-бензоксазол-2-ил)пиперидин-1-ил]-1-метилэтил}8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6хлор-9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[2(метилокси)фенил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-6-хлор9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илкарбонил)пиперазин-1 -ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аΚ,9ЪВ)-6-хлор-9Ъ-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ъ-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а- 93 010233 гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[4(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(пиридин-4илметил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[5-хлор-2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(2Е)-3-фенилпроп2-енил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(дифенилметил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-этилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аВ)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(тиен-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-
    5- метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-{[(бутиламино)карбонил]окси}пиперидин-1-ил)-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1, 2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-1-метилэтил]-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[6(метилокси)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬВ)-
    6- хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2В,4а8,58,8В,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аВ,9ЬВ)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    - 94 010233 (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[(18)-1 -метил-2-пиридин-3 илэтил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ьгексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-окса-9азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(4метилпентаноил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-оксо-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиразино[2,1-а]изохинолин-2-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[3-[(этилокси)карбонил]октагидроизохинолин-2-(1Н)ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[3,5-бис(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(4-фенилпиперидин-1ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8агидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-амино-5-циано-6-метилпиримидин-2ил)пиперазин-1 -ил] -1 -метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1 -ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[(28,5К)-2,5-диметил-4-проп-2-енилпиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[(38,8аК)-3-(фенилметил)гексагидропирроло[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(3-{[(3,4-дифторфенил)метил]окси}пиперидин-1-ил)-1метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(3К)-3(метилокси)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[1-метил-6,7бис(метилокси)-3,4-дигидроизохинолин-2-(1Н)-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(2-метил-4пиперидин-1-ил-5,8-дигидропиридо[3,4-4]пиримидин-7(6Н)-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8аоктагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(4-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин5(4Н)-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    - 95 010233 (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-{[4-(метилокси) фенил]сульфанил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-
    I- ил)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{3-[(3-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[4-(3-метилхиноксалин-2-ил)пиперазин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-{2-[7-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.3.1] нон-3-ил]-1-метилэтил}-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(3,11-диазатрицикло[7.3.1.0~2,7~]тридека-2,4,6-триен-
    II- ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(4,10-диазатрицикло[6,3.1.0~2,7~]додека-2,4,6-триен-10ил)-1-метилэтил]-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬЯ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-5-{2-[(4аК,9а8)-2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-индено[2,1-Ь]пиридин-1-ил]-1метилэтил}-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-[2-(3-циклогексил-3-метилпиперидин-1-ил)-1-метилэтил]8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)окси]этил}пиперазин-1-ил)-1-метилэтил]-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-метил-3-пиридин-2илпиперидин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(38)-3-метил-3фенилпиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{3-[(4-фторфенил)сульфанил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил}-1-метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬЯ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[(пиридин-2-илсульфанил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬЯ)-6-хлор9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{3-[(пиридин-2илсульфанил)метил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬЯ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(2-{[метил(метилокси)амино]карбонил}пиперидин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬЯ)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[(3,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[2-(2-пиперидин-1илэтил)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{2-[4-(3-хлор-4-метилфенил)пиперазин-1-ил]-1-метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    - 96 010233 (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{4-[5-метил-2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-(2-{4-[2-(этилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-1-метилэтил)8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{(28,4К)-4-метил-2[(метилокси)карбонил]пиперидин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-{2-[(28)-2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-1метилэтил}-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(38)-3(метилокси)пиперидин-1-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-(1-метил-2-{2[(метилокси)карбонил]октагидро-1Н-индол-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3а8, 9Ь8)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-{1-метил-2-[(28)-4-метил-2[(метилокси)карбонил] -3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1 -ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-5-[2-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1метилэтил]-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-[1-метил-2-(3-метил-3-фенилпиперидин-1-ил)этил]-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ь-гидрокси-5-метил1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1К)-1-метил-2-{4-[4-(трифторметил)-2-пиримидинил]-1-пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат - соль ТФУ;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1К)-1-метил-2-{4-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-пиперазинил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидро-1-нафталинил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат - соль ТФУ;
    (18,2К,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-((1К)-2-{4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{(1К)-2-[4-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{(1К)-2-[4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-{(1К)-2-[4-(6-хлор-1,3-бензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-1метилэтил}-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с] [2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-((1К)-2-{4-[(3,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-8а-гидрокси-3,8-диметил-5-((1К)-1-метил-2-{4-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]пиперазин-1-ил}этил)-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6хлор-9Ь-гидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат;
    (18,2К,4а8,58,8К,8аК)-2-(ацетилокси)-5-((1К)-2-{4-[(4-хлорфенил)окси]пиперидин-1-ил}-1метилэтил)-8а-гидрокси-3,8-диметил-1,2,4а,5,6,7,8,8а-октагидронафталин-1-ил (28,3аК,9ЬК)-6-хлор-9Ьгидрокси-5-метил-1,2,3,3а,5,9Ь-гексагидропирроло[2,3-с][2,1]бензоксазин-2-карбоксилат.
  3. 3. Фармацевтическая антипаразитическая композиция, содержащая соединение формулы (Ι), указанное в любом из пп.1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или его фармацевтически приемлемый сольват вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, которая может быть использована для местного введения.
  4. 4. Композиция по п.3 в виде препарата, подходящего для перорально ведения с помощью капсулы,
    - 97 010233 болюса, таблетки или киселя, местного введения в виде раствора для местного нанесения, наносимого в большом объеме на кожу животного, раствора для местного нанесения, который наносят в небольшом объеме на кожу животного, капель, спрея, мусса, шампуня или порошкового препарата или путем инъекции (например, подкожно, внутримышечно или внутривенно), или в виде имплантата для введения животному с кормом в виде концентрированной пищевой добавки или заранее приготовленной смеси для смешивания с обычным кормом животного.
  5. 5. Применение соединения формулы (I) по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата в качестве лекарственного препарата.
  6. 6. Применение соединения формулы (I), указанного в п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически приемлемого сольвата для приготовления лекарственного препарата для лечения заражения паразитами.
  7. 7. Способ лечения заражения паразитами у человека, который включает лечение указанного человека эффективным количеством соединения формулы (I), указанного в п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой солью, или его фармацевтически приемлемым сольватом.
  8. 8. Ветеринарный или сельскохозяйственный препарат, содержащий соединение формулы (I), указанное в п.1 или 2, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемую соль, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемый сольват вместе с ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемым разбавителем или носителем.
  9. 9. Ветеринарный или сельскохозяйственный препарат по п.8, который может быть использован для местного введения.
  10. 10. Применение соединения формулы (I), указанного в п.1 или 2, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемой соли, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемого сольвата в качестве средства для уничтожения паразитов.
  11. 11. Способ лечения заражения паразитами на локусе, который включает обработку локуса эффективным количеством соединения формулы (I), указанным в п.1 или 2, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемой солью, или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемым сольватом.
  12. 12. Способ по п.11, где локус представляет собой кишечник, кожу или шерсть животного.
EA200501294A 2003-02-14 2004-02-03 Противопаразитарные терпеновые алкалоиды EA010233B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0303439.4A GB0303439D0 (en) 2003-02-14 2003-02-14 Antiparasitic terpene alkaloids
PCT/IB2004/000320 WO2004072086A2 (en) 2003-02-14 2004-02-03 Antiparasitic terpene alkaloids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501294A1 EA200501294A1 (ru) 2006-02-24
EA010233B1 true EA010233B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=9953043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501294A EA010233B1 (ru) 2003-02-14 2004-02-03 Противопаразитарные терпеновые алкалоиды

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7494992B2 (ru)
EP (1) EP1597264A2 (ru)
JP (2) JP4025353B2 (ru)
KR (1) KR100764268B1 (ru)
CN (1) CN1809576A (ru)
AU (1) AU2004212191B2 (ru)
BR (1) BRPI0407475A (ru)
CA (1) CA2515343C (ru)
EA (1) EA010233B1 (ru)
GB (1) GB0303439D0 (ru)
HR (1) HRP20050669A2 (ru)
IL (1) IL169693A0 (ru)
IS (1) IS7933A (ru)
MA (1) MA27709A1 (ru)
MX (1) MXPA05008618A (ru)
PL (1) PL378112A1 (ru)
RS (1) RS20050599A (ru)
TN (1) TNSN05196A1 (ru)
UA (1) UA83482C2 (ru)
WO (1) WO2004072086A2 (ru)
ZA (1) ZA200506409B (ru)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060037410A (ko) * 2003-07-30 2006-05-03 제논 파마슈티칼스 인크. 피리다진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
CN101550113B (zh) * 2008-04-03 2012-06-27 上海药明康德新药开发有限公司 由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法
EP2389362B1 (en) 2009-01-21 2019-12-11 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
KR101736218B1 (ko) 2009-09-25 2017-05-16 오리존 지노믹스 에스.에이. 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
WO2011101402A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticides
EA201201171A1 (ru) 2010-02-22 2013-03-29 Зингента Партисипейшнс Аг Дигидрофурановые производные в качестве инсектицидных соединений
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
BR112012020983A2 (pt) 2010-02-25 2016-11-01 Syngenta Ltd processo para a preparação de derivados isoxazolina
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
EP2580218B1 (en) * 2010-06-11 2015-02-25 Rhodes Technologies Process for n-dealkylation of tertiary amines
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
HUE037937T2 (hu) 2010-07-29 2021-11-29 Oryzon Genomics Sa Arilciklopropilamin-alapú LSD1-demetiláz inhibitorok és gyógyászati alkalmazásuk
CN103153949A (zh) 2010-10-05 2013-06-12 先正达参股股份有限公司 杀虫的吡咯烷-基-芳基-甲酰胺
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
WO2012069366A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
US20130253011A1 (en) 2010-12-17 2013-09-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EA201300894A1 (ru) 2011-02-09 2014-01-30 Зингента Партисипейшнс Аг Инсектицидные соединения
BR112013023798A2 (pt) 2011-03-22 2016-09-20 Syngenta Participations Ag compostos inseticidas
KR20140034798A (ko) 2011-05-18 2014-03-20 신젠타 파티서페이션즈 아게 아릴티오아세트아미드 유도체에 기반한 살곤충 화합물
UY34104A (es) 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
WO2012163948A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
US20140343049A1 (en) 2011-08-22 2014-11-20 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
CN103732567A (zh) 2011-08-22 2014-04-16 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的二氢呋喃衍生物
WO2013026930A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of thietane derivatives
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
JP6061934B2 (ja) 2011-08-25 2017-01-18 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺虫化合物としてのイソオキサゾリン誘導体
US9307766B2 (en) 2011-08-25 2016-04-12 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026695A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013037626A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Syngenta Participations Ag Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds
KR20140080528A (ko) 2011-10-03 2014-06-30 신젠타 파티서페이션즈 아게 살곤충 ２­메톡시벤즈아미드 유도체
EP2763970A1 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Syngenta Participations AG Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
EP2768805B1 (en) 2011-10-20 2020-03-25 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
WO2013135674A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014067838A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
EP2981523B1 (en) 2013-04-02 2021-05-19 Syngenta Participations AG Insecticidal compounds
CN105102433B (zh) 2013-04-02 2017-12-15 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2015007451A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
WO2015097091A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2015131299A1 (zh) * 2014-03-04 2015-09-11 雅本化学股份有限公司 手性-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备以及手性翻转的方法
CN103864673B (zh) * 2014-03-04 2016-03-23 雅本化学股份有限公司 手性-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备以及手性翻转的方法
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
UA120960C2 (uk) 2015-03-27 2020-03-10 Сінгента Партісіпейшнс Аг Мікробіоцидні гетеробіциклічні похідні
WO2016155831A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Syngenta Participations Ag Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds
EP3356358B1 (en) 2015-10-02 2020-05-06 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3367798A1 (en) 2015-10-28 2018-09-05 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3371153A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Syngenta Participations AG Microbiocidal anilide derivatives
UY36999A (es) 2015-12-02 2017-06-30 Syngenta Participations Ag Derivados de aryl oxadiazol fungicidas
BR112018012338A2 (pt) 2015-12-17 2018-12-04 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
US20190292174A1 (en) 2016-03-15 2019-09-26 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112018069412B1 (pt) 2016-03-24 2022-09-20 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agroquímica, método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso do referido composto
EP3439477B1 (en) 2016-04-08 2020-05-06 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
US20190345150A1 (en) 2016-04-12 2019-11-14 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
PL3464284T3 (pl) 2016-05-30 2021-04-19 Syngenta Participations Ag Mikrobiocydowe pochodne tiazolowe
BR112018074943B1 (pt) 2016-06-03 2022-07-26 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos
AR108745A1 (es) 2016-06-21 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
WO2018015447A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019001226B1 (pt) 2016-07-22 2022-11-29 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocida, composições agroquímicas compreendendo os referidos compostos, seus usos e método para controlar ou prevenir a infestação de plantas por micro-organismos fitopatogênicos
EP3487842A1 (en) 2016-07-22 2019-05-29 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3515908A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018055133A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal tetrazolone derivatives
MX2019003807A (es) 2016-10-06 2019-07-04 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas.
UY37623A (es) 2017-03-03 2018-09-28 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas
JP2020514340A (ja) 2017-03-10 2020-05-21 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
US20210101874A1 (en) 2017-04-03 2021-04-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020739B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-19 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
BR112019021019B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agrícola, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso de um composto derivado de oxadiazol
WO2018184982A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020734B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso dos referidos compostos
BR112019020756B1 (pt) 2017-04-05 2023-11-28 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos
BR112019020819B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Composto de fórmula (i), composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos e uso de um composto de fórmula (i)
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018206419A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
US11447481B2 (en) 2017-06-02 2022-09-20 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112020000465B1 (pt) 2017-07-11 2024-02-20 Syngenta Participations Ag Derivados oxadiazol microbiocidas
WO2019011926A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000456A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000371A2 (pt) 2017-07-12 2020-07-14 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
WO2019012001A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012003A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
EP3681870B1 (en) 2017-09-13 2021-08-04 Syngenta Participations AG Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
EP3681868B1 (en) 2017-09-13 2021-08-04 Syngenta Participations AG Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
JP7150009B2 (ja) 2017-09-13 2022-10-07 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性キノリン（チオ）カルボキサミド誘導体
JP7202367B2 (ja) 2017-09-13 2023-01-11 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性キノリン（チオ）カルボキサミド誘導体
EP3681866B1 (en) 2017-09-13 2022-01-05 Syngenta Participations AG Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
CN111051286A (zh) 2017-09-13 2020-04-21 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉(硫代)甲酰胺衍生物
BR112020004934A2 (pt) 2017-09-13 2020-09-15 Syngenta Participations Ag derivados de (tio)carboxamida de quinolina microbiocidas
UY37912A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi
UY37913A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario
WO2019096709A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
CN111356679A (zh) 2017-11-20 2020-06-30 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
US11882834B2 (en) 2017-11-29 2024-01-30 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
GB201721235D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Syngenta Participations Ag Polymorphs
BR112020011990A2 (pt) 2017-12-19 2020-11-17 Syngenta Participations Ag derivados picolinamida microbiocidas
BR112020021645A2 (pt) 2018-04-26 2021-01-26 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbicidas
BR112020023915A2 (pt) 2018-05-25 2021-02-09 Syngenta Participations Ag derivados de picolinamida microbiocidas
US20210269426A1 (en) 2018-06-29 2021-09-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2020007658A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Syngenta Crop Protection Ag 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
WO2020016180A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
GB201812692D0 (en) 2018-08-03 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal compounds
CN112739685A (zh) 2018-09-19 2021-04-30 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的喹啉甲酰胺衍生物
WO2020070131A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2020070132A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
WO2020078732A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
AR116628A1 (es) 2018-10-18 2021-05-26 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos microbiocidas
AR117200A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
AR117183A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas
WO2020165403A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds
GB201903942D0 (en) 2019-03-22 2019-05-08 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
EP3947371B1 (en) 2019-03-27 2023-11-22 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal thiazole derivatives
WO2020208095A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
AR119011A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES
AR119009A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas
US20220227763A1 (en) 2019-05-29 2022-07-21 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
CN113924294A (zh) 2019-05-29 2022-01-11 先正达农作物保护股份公司 杀微生物衍生物
EP3994124A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal picolinamide derivatives
GB201910037D0 (en) 2019-07-12 2019-08-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
EP4017242A1 (en) 2019-08-21 2022-06-29 Syngenta Participations Ag Apparatus and method for converting existing sowing equipment
AU2020332746A1 (en) 2019-08-21 2022-03-03 Syngenta Crop Protection Ag Sowing device and method for treating seeds during planting
AU2020333829A1 (en) 2019-08-21 2022-03-03 Syngenta Crop Protection Ag Precision treatment and sowing or planting method and device
CN114258261A (zh) 2019-08-21 2022-03-29 先正达参股股份有限公司 用于在精确条播中减少粉尘发展的设备和方法
AR119777A1 (es) 2019-08-21 2022-01-12 Syngenta Participations Ag Tratamiento de plántulas y semillas de invernadero de alta precisión
CN115443273A (zh) 2020-04-08 2022-12-06 先正达农作物保护股份公司 杀微生物喹啉二氢-(噻嗪)噁嗪衍生物
AR121734A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina
AR121733A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina
GB202006399D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006386D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal Compounds
GB202006480D0 (en) 2020-05-01 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006606D0 (en) 2020-05-05 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
IL298264A (en) 2020-06-03 2023-01-01 Syngenta Crop Protection Ag microbiocidal derivatives
GB202014840D0 (en) 2020-09-21 2020-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
US20240182420A1 (en) 2021-03-27 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
UY39696A (es) 2021-03-31 2022-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina como agentes fungicidas, en particular c
IL307349A (en) 2021-04-20 2023-11-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline/quinoxaline derivatives isoquinoline
EP4380933A1 (en) 2021-08-02 2024-06-12 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023089049A2 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
WO2023094304A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023094303A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
AR127922A1 (es) 2021-12-15 2024-03-13 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2023111215A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives
EP4447682A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Syngenta Crop Protection AG Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023118011A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
WO2023148206A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal n-amide derivatives
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
AR129535A1 (es) 2022-06-21 2024-09-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2024018016A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives
WO2024100069A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine derivatives
WO2024100115A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024105104A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024115509A1 (en) 2022-11-29 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024115512A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024132895A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal dihydrooxadiazinyl pyridazinone compounds
WO2024132901A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazine dihydrooxadiazine derivatives
WO2024156886A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2240100A (en) * 1990-01-17 1991-07-24 Pfizer Ltd Anti-parasitic compound
WO1995019363A1 (en) * 1994-01-14 1995-07-20 Pfizer Inc. Antiparasitic pyrrolobenzoxazine compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2240100A (en) * 1990-01-17 1991-07-24 Pfizer Ltd Anti-parasitic compound
WO1995019363A1 (en) * 1994-01-14 1995-07-20 Pfizer Inc. Antiparasitic pyrrolobenzoxazine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006517534A (ja) 2006-07-27
EP1597264A2 (en) 2005-11-23
AU2004212191A1 (en) 2004-08-26
CN1809576A (zh) 2006-07-26
ZA200506409B (en) 2009-05-27
JP4025353B2 (ja) 2007-12-19
UA83482C2 (en) 2008-07-25
WO2004072086A2 (en) 2004-08-26
IS7933A (is) 2005-07-07
MA27709A1 (fr) 2006-01-02
TNSN05196A1 (fr) 2007-06-11
MXPA05008618A (es) 2005-11-04
PL378112A1 (pl) 2006-03-06
EA200501294A1 (ru) 2006-02-24
US7494992B2 (en) 2009-02-24
CA2515343A1 (en) 2004-08-26
BRPI0407475A (pt) 2006-02-07
KR100764268B1 (ko) 2007-10-05
CA2515343C (en) 2010-12-14
KR20050100682A (ko) 2005-10-19
RS20050599A (en) 2007-06-04
IL169693A0 (en) 2007-07-04
GB0303439D0 (en) 2003-03-19
HRP20050669A2 (en) 2005-10-31
WO2004072086A3 (en) 2004-10-07
AU2004212191B2 (en) 2009-12-03
US20070185101A1 (en) 2007-08-09
JP2007284448A (ja) 2007-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010233B1 (ru) Противопаразитарные терпеновые алкалоиды
CA3002542C (en) Substituted azepin heterocyclic derivatives and compositions thereof useful as rip1 kinase inhibitor
KR20200074164A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
CA2857302C (en) Use of inhibitors of the activity or function of pi3k
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
KR20160145745A (ko) PDE2 저해제로서 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 화합물
CZ56094A3 (en) The use of benzoic acid derivatives for the production of pharmaceutical preparations, benzoic acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
KR20130002991A (ko) 8-메틸-1-페닐-이미다졸［1,5-ａ］피라진 화합물
TW201002685A (en) Heterocyclic compound and use thereof
JP2022505591A (ja) 新規駆虫薬化合物
WO2005110410A2 (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
JPH08502741A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
AU2012301953A1 (en) Antibacterial compounds and methods for use
AU2018334272A1 (en) Tetrahydro-imidazo quinoline compositions as CBP/p300 inhibitors
JPH08500580A (ja) ５ｈｔ▲下２ｃ▼および５ｈｔ▲下２ｂ▼拮抗薬用縮合インドール誘導体
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
KR20160125384A (ko) 식물 생장 조절 화합물
US10519110B2 (en) Heterocyclic compound
EP3512849A1 (de) 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
KR20230015404A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5의 경쟁적 억제제 및 비경쟁적 억제제
WO2018011017A1 (de) 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO1997017970A1 (fr) Inhibiteurs de la neurotoxicite de l&#39;acide kainique et derives de la pyridothiazine
CN111212840A (zh) 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的杂芳基化合物
AU2018372664B2 (en) Substituted azacycles as muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU