CN101550113B - 由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法。本发明以价廉易得的2-溴噻唑为原料，经插羰，氯化和氨解后得到噻唑-2-甲酰胺。其化学反应式如下：
Description
技术领域：
本发明涉及一种由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法。
背景技术：
噻唑-2-甲酰胺是一种重要的药物中间体，但是到目前为止并没有行之有效的制备这一产品的工业化合成方法。
文献中曾报道了两种噻唑-2-甲酰胺的制备方法。
方法一，噻唑-2-甲酸为原料，在C1COOEt的作用下活化羧基，进而通过氨水制备噻唑-2-甲酰胺。(Acta Chem.Scand.；21；1967；389～396.)
文献合成路线：
此方法不适用于工业化生产的原因在于：原料噻唑-2-甲酸价格昂贵，生产成本高；使用了毒性较大的氯甲酸乙酯，不利于环境保护及安全生产。
方法二，噻唑-2-甲酸乙酯作为中间体，和氨水反应制备噻唑-2-甲酰胺。(Helv.Chim.Acta；28；1945；924.)
文献合成路线：
此方法不适用于工业化生产的原因在于：使用了价格昂贵的2-thio-oxalamic acid ethyl ester
和剧毒的氯乙醛作为原料，生产成本高，且大大增加了生安全隐患。
在噻唑-2-甲酸的合成中，文献报道了两种制备方法。
方法一，以噻唑为原料，通过插羰合成噻唑-2-甲酸。
文献合成路线：
此方法不适用于工业化生产的原因在于：使用了价格昂贵的噻唑作为原料，生产成本高。
方法二，以2-溴噻唑为原料，通过插羰合成噻唑-2-甲酸。
文献合成路线：
此方法不适用于工业化生产的原因在于：使用了低沸点且易燃的乙醚作为溶剂，大大增加了工业化生产中的安全隐患；此方法收率较低，仅为57％。
发明内容：
本发明需要解决的技术问题是：解决了现有噻唑-2-甲酰胺制备工艺中原料成本高，规模化生产存在安全隐患，以及收率较低的问题；提供一种成本较低，收率较高，安全的一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法。
本发明的技术方案：
本发明以价廉易得的2-溴噻唑为原料，通过插羰，氯化，氨解制备噻唑-2-甲酰胺。
本发明的具体合成工艺如下：
在上述工艺过程中，我们首先对2-溴噻唑进行插羰得到噻唑-2-甲酸锂，即2-溴噻唑与正丁基锂反应生成噻唑的2位锂盐，溶剂采用甲基叔丁基醚或四氢呋喃，反应温度为-60℃～-75℃，优选反应温度为-70℃～-75℃；然后往此反应液中鼓入干燥的二氧化碳气体，反应温度为-60℃～-75℃，优选反应温度为-70℃～-75℃，此两步收率为70.7％～73.4％。
然后，对所得的噻唑-2-甲酸锂进行氯化及氨解反应。采用二氯亚砜与噻唑-2-甲酸锂反应制备噻唑-2-甲酰氯，反应溶剂选用二氯甲烷，反应回流，温度约为44～46℃；然后可通过氨水或氨气进行氨解，反应温度为0℃～15℃，此两步收率为75.3％～78.5％。
所述反应一锅进行，不对中间体进行纯化处理，直接一步拿到最终产品噻唑-2-甲酰胺。
本发明的有益效果：
本发明反应工艺选择合理，采用了价廉易得的2-溴噻唑作为原料，经插羰，氯化和氨解后得到噻唑-2-甲酰胺，总体收率达到53％～58％。本发明反应容易控制，制备成本较低，原料价廉易得，制备过程无明显安全隐患，采用一锅法制备，工艺简单，避免了繁杂的纯化过程，适用于大规模的工业化生产。
具体实施方式：
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
第一步：噻唑-2-甲酸锂的合成
实施例1
将1000mL的甲基叔丁基醚加入到3L的三口烧瓶中，搅拌，冷却至-75℃，加入220mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L)。滴加2-溴噻唑(82.01g)的甲基叔丁基醚(500mL)溶液，控制温度在-70℃～-75℃，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。
往上述所得混合物中通入干燥的二氧化碳气体，控制温度在-70℃～-75℃，直到反应完成。缓慢升温至25℃，浓缩至干，得到固体76g，即噻唑-2-甲酸锂，其重量含量为65.2％，收率为73.4％。
对比例1
将1000mL的甲基叔丁基醚加入3L的三口烧瓶中，搅拌，冷却至-65℃，加入220mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L)。滴加2-溴噻唑(82.01g)的甲基叔丁基醚(500mL)溶液，控制温度在-60℃～-65℃，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。
往上述所得混合物中通入干燥的二氧化碳气体，控制温度在-60℃～-65℃，直到反应完成。缓慢升温至25℃，浓缩至干，得到固体73g，即噻唑-2-甲酸锂，其重量含量为65.4％，收率为70.7％。
对比例2
将1000mL的四氢呋喃加入3L的三口烧瓶中，搅拌，冷却至-75℃，加入220mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L)。滴加2-溴噻唑(82.01g)的四氢呋喃(500mL)溶液，控制温度在-70℃～-75℃，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。
往上述所得混合物中通入干燥的二氧化碳气体，控制温度在-70℃～-75℃，直到反应完成。缓慢升温至25℃，浓缩至干，得到固体83g，即噻唑-2-甲酸锂，其重量含量为57.9％，收率为71.2％。
对比例3
将1000mL的四氢呋喃加入3L的三口烧瓶中，搅拌，冷却至-65℃，加入220mL正丁基锂的正己烷溶液(2.5mol/L)。滴加2-溴噻唑(82.01g)的四氢呋喃(500mL)溶液，控制温度在-60℃～-65℃，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。
往上述所得混合物中通入干燥的二氧化碳气体，控制温度在-60℃～-65℃，直到反应完成。缓慢升温至25℃，浓缩至干，得到固体79g，即噻唑-2-甲酸锂，其重量含量为60.8％，收率为71.1％。
第二步：噻唑-2-甲酰胺的合成
实施例1
在25℃下，将76g噻唑-2-甲酸锂(重量含量65.4％)加入二氯亚砜(53g)的二氯甲烷(300mL)溶液中，升温至回流(44～46℃)2小时，冷却至25℃，过滤，得噻唑-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液。
将氨水(300mL)加入到1000mL三口烧瓶中，冷却至0℃，滴加上述所得溶液，控制温度在0℃～15℃，滴加完毕后继续搅拌1小时。分液，水相用二氯甲烷(300mLX3)萃取三次，有机相合并，浓缩至干得产品37.0g，即噻唑-2-甲酰胺，收率为78.5％。
对比例1
在25℃下，将79g噻唑-2-甲酸锂(重量含量64.0％)加入二氯亚砜(54g)的二氯甲烷(300mL)溶液中，升温至回流(44～46℃)2小时，冷却至25℃，过滤，得噻唑-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液。
将上述所得溶液冷却至0℃，通入氨气直至反应完成，控制反应温度在0℃～15℃。往反应液中加入300mL水，搅拌，分液，水相用二氯甲烷(300mLX3)萃取三次，有机相合并，浓缩至干得产品36.2g，即噻唑-2-甲酰胺，收率为75.5％。
对比例2
在25℃下，将83g噻唑-2-甲酸锂(重量含量57.9％)加入二氯亚砜(48g)的二氯甲烷(300mL)溶液中，升温至回流(44～46℃)2小时，冷却至25℃，过滤，得噻唑-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液。
将氨水(300mL)加入1000mL三口烧瓶中，冷却至0℃，滴加上述所得溶液，控制温度在0℃～15℃，滴加完毕后继续搅拌1小时。分液，水相用二氯甲烷(300mLX3)萃取三次，有机相合并并浓缩至干得产品34.4g，即噻唑-2-甲酰胺，收率为75.3％。
对比例3
在25℃下，将65g噻唑-2-甲酸锂(重量含量64.7％)加入二氯亚砜(41g)的二氯甲烷(300mL)溶液中，升温至回流(44～46℃)2小时，冷却至25℃，过滤，得噻唑-2-甲酰氯的二氯甲烷溶液。
将氨水(300mL)加入1000mL三口烧瓶中，冷却至0℃，滴加第三步所得溶液，控制温度在0℃～15℃，滴加完毕后继续搅拌1小时。分液，水相用二氯甲烷(300mLX3)萃取三次，有机相合并并浓缩至干得产品30.7g，即噻唑-2-甲酰胺，收率为77.2％。
Claims (6)
1.由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法，其特征是以2-溴噻唑为原料，经过插羰得到噻唑-2-甲酸锂，氯化得到噻唑-2-甲酰氯，氨解后得到噻唑-2-甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法，其特征是，在所述的插羰反应中，采用正丁基锂作为反应试剂，溶剂采用甲基叔丁基醚或四氢呋喃，反应温度为-60℃～-75℃。
3.根据权利要求2所述的由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法，其特征是，反应温度为-70℃～-75℃。
4.根根据权利要求2所述的由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法，其特征是，在所述的插羰反应中，往噻唑2位锂盐的反应液中直接通入干燥的二氧化碳气体。
5.根据权利要求1所述的由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法，其特征是，在所述的氯化反应中，采用二氯亚砜作为反应试剂，溶剂采用二氯甲烷，反应温度为44～46℃。
6.根据权利要求1所述的由2-溴噻唑一锅法合成噻唑-2-甲酰胺的工业化制备方法，其特征是，在所述的氨解反应中，采用氨水或者氨气进行氨解，反应温度为0℃～15℃。
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| JP平2－229190A 1990.09.11 |
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