JPH08502741A

JPH08502741A - ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH08502741A
Application number: JP6510716A
Authority: JP
Inventors: ガスター，ララミー・メアリー; ワイマン，ポール・エイドリアン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-11-05
Filing date: 1993-11-02
Publication date: 1996-03-26
Also published as: CN1092422A; WO1994010174A1; US5705498A; NZ257545A; EP0667867A1; CA2148700A1; AU680453B2; KR950704328A; AU5419794A; MX9306844A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用：式（Ｉ）Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ［式中、Ｘは単環式または多環式芳香族基；ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式（II）（式中、−（ＣＨ₂）ｎ¹は炭素で結合し；およびｎ¹は０、１、２、３または４；ｑは０、１、２または３；Ｒａは末端がＲ₇により置換されている炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキレンであり、ここにＲ₇は、炭素を介して結合した、アリール、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロサイクリル、５または６員の単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールであるか、またはＲ₇はＣ_2-7アルコキシカルボニルまたは第二級もしくは第三級ヒドロキシ置換Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ₆は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物、ならびに胃腸障害、心臓血管心臓およびＣＮＳ障害の治療における医薬としての使用。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体本発明は薬理活性を有する新規化合物、その製法およびその医薬的使用に関する。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・フアーマコロジー（European Journal of Pharmacology）１４６（１９８８）、１８７−１８８、およびナウニン−シュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naunyn-Schmiedeberg ’sArch．Pharmacol．）（１９８９）３４０：４０３−４１０は、現在、５−ＨＴ₄レセプターと称される、非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセブターを、ならびに５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニストでもあるＩＣＳ２０５−９３０がこのレセプターでアンタゴニストとして作用することについて記載する。ＷＯ９１／１６０４５（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（SmithKline and French Laboratories Limited））は、不整脈および発作の治療における心臓性５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストの使用を記載する。ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Li mited））、ＷＯ９３／０２６７７、ＷＯ９３／０３７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０５０４０およびＷＯ９３／１８０３６（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithKline Beecham plc）は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物を記載する。今回、さらに、ある種の新規な化合物が、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト特性を有することが見いだされた。従って、本発明は、式（Ｉ）：Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（Ｉ）［式中、Ｘは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）：（式中、ＬはＮまたはＣＲｓ（ここに、Ｒｓは水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ₁ _-4 アルキルまたはシアノである）；ＱはＮＲ₁ ^a、ＣＨ₂、ＯまたはＳ；ＷはＣＨまたはＮ；Ｘ₁−（ＣＨ₂）ｘ−Ｘ₂は５−７員環を形成し、ここに、Ｘ₁はＯまたはＳ；Ｘ₂ はＯ、Ｓ、ＮＲまたはＮＲＣＯであり、この場合、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキルであって；ｘは１、２または３；Ｘ₃およびＸ₄の一方はＮであり、他方はＣであり；およびＸ₅はＮまたはＣＲであり、ここにＲは水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルまたはシアノであり；Ｒ₁ ^aは水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アラルキル、Ｃ_2-6アルカノイルまたはＣ_2-6アルカノイル−Ｃ_1-3アルキル；Ｒ₃ ^aは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロもしくはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄ ^aは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₁ ^bはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂ ^bは水素、クロロまたはフルオロ；Ｒ₃ ^bは水素、Ｃ_1-6アルキル、所望によりＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄ ^bは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；およびＲ₅ ^bは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒｃは水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₁ ^dは水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂ ^dは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃ ^dは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄ ^dおよびＲ₅ ^dは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₁ ^eは水素、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-7アシル、シアノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-7アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ、アミノカルボニルもしくはアミノスルホニル（所望により、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルおよびＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキルから選択される１または２個の基でＮ−置換されていてもよく、またはＣ₄もしくはＣ₅ポリメチレンによりジ置換されていてもよい）；フェニル環が、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6アルキル基のうち１または２個の基により所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ_1-4アルキル基；Ｒ₃ ^eは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₄ ^eは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｘ₆−Ｘ₇はＮＲｚ−ＣＯまたはＣＲ₁ ^fＲ₂ ^f−ＣＲ₃ ^fＲ₄ ^fであり、ここにＲｚおよびＲ₁ ^fないしＲ₄ ^fは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；および／またはＲ₁ ^f／Ｒ₂ ^fおよびＲ₃ ^f／Ｒ₄ ^fは一緒になって結合であり、および／またはＲ₁ ^f ／Ｒ₂ ^f／Ｒ₃ ^f／Ｒ₄ ^fは結合してＣ_3-6ポリメチレンを形成し；Ｒａ^fは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒｂ^fは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；ＸｇはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨ、ＮまたはＮＲであり、ここにＲは水素またはＣ_1-6アルキル；Ａは炭素数２〜４の飽和または不飽和ポリメチレン鎖；Ｒ₁ ^gおよびＲ₂ ^gは水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₃ ^gは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロもしくはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄ ^gは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式：（式中、 −（ＣＨ₂）ｎ¹は炭素で結合し；およびｎ¹は０、１、２、３または４；ｑは０、１、２または３；Ｒａは末端がＲ₇により置換されている炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキレンであり、ここにＲ₇は、炭素を介して結合した、アリール、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロサイクリル、５または６員の単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールであるか、またはＲ₇ はＣ_2-7アルコキシカルボニルまたは第二級もしくは第三級ヒドロキシ置換Ｃ_1- ₆ アルキルであり；Ｒ₆は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いる医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩またはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。アルキルまたはアルキルを含有する基の例は、適宜、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁またはＣ₁₂の分枝鎖、直鎖または環状アルキルを包含する。Ｃ_1-4アルキル基はメチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。環状アルキルは、所望により、炭素数４個までの１またはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。アリールは、所望により、１またはそれ以上の、ハロ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシより選択される置換基により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。ハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し；好ましくは塩素である。式（Ｉ）中にてＹを含むアミド結合あるいはエステル結合についての適当なバイオアイソスターは、式：［式中、点線円は５員環のいずれかの位置にある一または二個の二重結合を示し；Ｈ、ＪおよびＩは、独立して、酸素、硫黄、窒素あるいは炭素を表す、ただし、Ｈ、ＪおよびＩのうち少なくとも一個は炭素以外の基であり；Ｕは窒素または炭素を表す］で示されるものである。バイオアイソスターの適当な例は、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp&Dohme Ltd.））のＸ、ＹおよびＺについて記載されているごとく、オキサジアゾール基のようなものである。式（ａ）のＬは、好ましくはＣ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ₃、Ｃ−Ｃ₁またはＣ−ＯＣＨ₃ である。式（ａ）のＱは、好ましくは、ＮＲ₁ ^aである。Ｒ₁ ^aは、好ましくは、水素またはメチルもしくはエチル基である。Ｒ₁ ^bは、好ましくは、メトキシである。Ｒ₃ ^bは、好ましくは、アミノである。Ｒ₄ ^bは、好ましくは、ハロである。Ｒ₅ ^bは、好ましくは、水素である。ハロである場合の置換基はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。ハロである場合のＲ₄ ^aは、好ましくは、ヨードである。Ｘ₁−（ＣＨ₂）ｘ−Ｘ₂基の適当な例は、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂）₃ −Ｏ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＳまたはＯ− ＣＨ₂−ＣＯＮＲを包含し、ここに、いずれのメチレン結合も、所望によりメチルのようなＣ_1-6アルキル基によりモノ−またはジ−置換されていてもよい。好ましくは、Ｘ₁−（ＣＨ₂）₂−Ｘ₂はＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｏである。Ｒ₁ ^dは、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂ ^dは、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃ ^dは、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄ ^dおよびＲ₅ ^dは、しばしば、水素である。Ｒ₄ ^d／Ｒ₅ ^dがＣ_1-6アルキルである場合、それは、しばしば、メチルである。特に、Ｒ₄ ^dおよびＲ₅ ^dはメチルであり、それで、Ｘ₁およびＸ₂含有のジ置換基はＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｏである。Ｒ₁ ^eは、好ましくは、ＣＦ₃またはエチル基である。Ｘ₅は、好ましくは、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＯＣＨ₃である。Ｒ₃ ^eは、好ましくは、水素である。Ｒ₄ ^eは、好ましくは、水素またはヨウ素のようなハロである。ＣＲ₁ ^fＲ₂ ^f−ＣＲ₃ ^fＣＲ₄ ^fである場合のＸ₆−Ｘ₇の適当な例は、ＣＨ₂−ＣＨ₂ およびＣＨ＝ＣＨを包含する。しかしながら、Ｘ₆−Ｘ₇は、好ましくは、ＮＨ− ＣＯまたはＮＥｔ−ＣＯのようなＮＲｚ−ＣＯである。Ｒ_a ^fは、好ましくは、水素である。Ｒ_b ^fは、好ましくは、水素またはヨウ素のようなハロである。Ａについて有用な基は−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）ｒ−ＣＨ₂−（ｒは０、１または２）；−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−を包含し、またはＸ^gがＣＨまたはＮである場合、Ａは−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であってもよい。Ａの他の例は、後記実施例に記載されているとおりである。Ｒ₁ ^gおよびＲ₂ ^gは、しばしば、水素であるか、またはＲ₁ ^gおよびＲ₂ ^gはgem− ジメチルである。ｒは、しばしば、１である。Ｒ₃ ^gは、好ましくは、水素である。Ｒ₄ ^gは、好ましくは、水素またはフッ素のようなハロである。他の適当なＸの有用な基は、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２０２０８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０８、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２７７５、ＰＣＴ／ＥＰ９３／０２８０９、ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２１３０（すべて名義は、スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニーである）に記載されているとおりである。Ｙは、好ましくは、ＯまたはＮＨである。ｑが２である場合、ｎ¹は好ましくは１であり、アザサイクルは４−位の炭素原子で結合していることが好ましい。有用なＺ基は、ＲａによりＮ−置換されている４−ピペリジニルメチルおよび４−ピロリジニルメチルである。一環式ヘテロアリールである場合のＲ₇基は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾールまたはチアゾール（あらゆる可能性のある異性体）を包含する。二環式ヘテロアリールＲ₇は、ベンゾフラニル、ベンゾチアフェニル、インドリルおよびインダゾリル、キノリルおよびイソキノリル（あらゆる可能性のある異性体）を包含する。３〜８員のヘテロサイクルである場合のＲ₇基は、ＣまたはＮを介して結合した、１または２個のＮ、ＯまたはＳにより遮断されている環状ポリメチレン、例えば、Ｎ−結合ピペリジニルまたはピロリジニルを包含する。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のごとき通常の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α− グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容される有機酸との酸付加塩を包含する。医薬上許容される塩の例は、化合物Ｒｘ−Ｔにより４級化された化合物のごとき式（Ｉ）の化合物の第４級誘導体を包含する；ここにＲｘはＣ_1-6アルキル、フェニル−Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_5-7シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基である。Ｒｘの適当な例はメチル、エチルおよびｎ−およびiso −プロピル；およびベンジルとフェネチルを包含する。Ｔの適当な例はクロリド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライドを包含する。医薬上許容される塩の例はまたＮ−オキシドのような内部塩を包含する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（第４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）はまた水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成し、それは、式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書中で言及される場合には必ず含まれる。ＣＯ−Ｙがエステルまたはアミド結合である式（Ｉ）の化合物は、Ｚ基と適当な酸との慣用的カップリング操作により製造される。適当な方法は、ＧＢ２１２５３９８Ａ（サンド・リミテッド（Sandoz Limited））、ＧＢ１５９３１４６Ａ、ＥＰ−Ａ−３６２６９、ＥＰ−Ａ−２８９１７０およびＷＯ９２／０５１７４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Group p.l.c.））に記載されているとおりである。ＣＯ−Ｙを複素環式バイオアイソスターと置き換える場合、適当な方法がＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp & Dohme Limited））にて記載されている。さらに、ＥＰ−Ａ−５０１３２２もまた言及している（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Limited））。本発明はまた、適当な安息香酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる式（Ｉ）の化合物（Ｘは式（ｄ）である）の製法を構成する。一の方法は、安息呑酸誘導体（ここに、芳香族置換基は、式（Ｉ）の最終化合物にて要求されているとおりであるか、またはそれに変換可能な置換基である）を、Ｚまたはそれに変換可能な基を含有するアルコールまたはアミンと反応させ、その後必要ならば、安息香酸置換基および／またはＺを変換し、所望により医薬上許容される塩を形成することからなる。芳香族置換基における適当な変換の例は、水素をクロロに塩素化すること、ニトロをアミノに還元すること、脱臭素化のような脱ハロゲン化水素、および／またはエチレングリコールで２，３−ジ置換安息香酸を操作し、ベンゾジオキサンを形成する。しかしながら、通常、Ｘのいずれの操作もエステルまたはアミドカップリングの前に行われる。Ｚ含有基における適当な変換の例は、置換および／または脱保護によるＮ−置換基の慣用的修飾操作、または２−、３−または４−置換のピペリジニルが所望の最終化合物である場合、適当なピリジル誘導体の還元を包含する。Ｚについての有用な基は、スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニーの名称における前記特許公表に記載されているとおりである。本発明の化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストであって、それゆえ一般に、胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において用いることができると考えられる。これらは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢態様の治療の際に潜在的に有益であり、即ち、これらの化合物は５−ＨＴの、腸内神経細胞の活性化を介する腸管自動運動を剌激する能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験においては、これは、都合よくは、排便の割合の減少として測定し得る。該化合物はまた、しばしば、ＩＢＳに付随する尿失禁の治療の際にも潜在的に有用である。該化合物はまた、上部腸管自動運動に付随する障害のような他の胃腸障害において、および鎮吐薬として潜在的に有用である。特に、吐き気ならびに逆流性胃食道疾患および消化不良の胃徴候の治療にて潜在的に有用である。鎮吐活性は細胞毒性薬剤／放射線誘発の嘔吐の公知動物実験において測定される。心房細動および５−ＨＴと関連した他の不整脈を防止する特異的な心臓性５− ＨＴ₄レセプターアンタゴニストもまた発作の発生を引き下げることが期待される（適当な動物試験方法についての、エイ・ジェイ・カウマン（A.J.Kaumann）１９９０、ナウニン−シュミートベルクス・アーカィブズ・オブ・ファーマコロジー（Naumyn-Schmiedeberg’s Arch．Pharmacol.）３４２、６１９−６２２を参照のこと）。不安解消活性は海馬を経て現れると考えられる［ドゥミス（Dumuis）ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、３４、８８０−８８７］。活性は標準的動物実験である社会相互作用試験（social interaction t est）およびＸ−迷路試験（Ｘ-maze test）において測定できる。偏頭痛に苦しむ人は、しばしば、頭痛の現れに先立つ不安および感情的ストレスを経験する［サックス（Sachs）、１９８５、マイグレイン（Migraine）、パン・ブックス（Pan Books）、ロンドン（London）］。偏頭痛発作の間および４８時間以内には、サイクリックＡＭＰのレベルが脳脊髄液中でかなり増加することもまた観察されている［ウェルチ（Welch）ら、１９７６、ヘッデイク（Heada che）１６、１６０−１６７］。前兆期を含め、偏頭痛およびそれに付随したサイクリックＡＭＰのレベルの増加は５−ＨＴ4レセプターの刺激に関連し、かくして５−ＨＴ₄アンタゴニストの投与は偏頭痛発作の緩和にて潜在的に有益である。他の興味あるＣＮＳ障害は精神分裂病、パーキンソン病ならびにハンチントン舞踏病を包含する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供するものである。このような組成物は混合により調製され、通常、経口、経鼻または経直腸のような腸内投与、あるいは非経口投与に適しており、それゆえ錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、経鼻用スプレー、坐薬、注射可能で注入可能な溶液もしくは懸濁液の形であってもよい。経口投与が可能な組成物が好ましい、というのはそれらは一般的使用の場合、より都合がよいからである。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法（例えば、腸溶コーティング）に従って被覆されていてもよい。使用するのに適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルポリピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元する乾燥生成物として供給されてもよい。そのような液体調製物は懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、一オレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性のエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、そして所望により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることができる。経口液体調製物は、通常、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として供給される。そのような液体調製物は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤およびフレーバーまたは着色剤といった慣用的添加物を含有してもよい。経口用組成物は調合、充填または錠剤化といった常套手段により調製し得る。繰り返し調合操作を用い、活性薬剤を、大量の充填剤を用いるこれらの組成物全体に分配させることができる。かかる操作は、勿論、当該分野において慣用されているものである。非経口投与の場合、流状単位投与形は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含めて調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解させることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。有利には、さらに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填し、減圧下で水を除去した後、該組成物を凍結させることができる。非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。本発明はさらにヒトのごとき哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、不整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治療もしくは予防方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる方法を提供する。前記で述べた障害の治療に有効な量は本発明の化合物の相対的効力、治療されるべき障害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０ｋｇの体重の大人に対する一単位の用量は、普通、本発明の化合物を０．０５ないし１０００ｍｇ、例えば０．５ないし５００ｍｇ含有する。単位用量は１日あたり１回もしくは１回以上、例えば１日あたり２，３または４回、より一般には１日あたり１ないし３回、つまり約０．０００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、より一般には０．０００２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日で投与できる。前記の用量の範囲において不都合な毒物学的効果は現れない。本発明はまた活性な治療物質として、特に、過敏性腸症候群、逆流性胃食道疾患、消化不良、不整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の調製を例示し、以下の記載例は中間体の調製に関連する。式（Ｉ−１）の化合物および中間体は実施例および記載例１−１、２−１などにて製造され、式（Ｉ−２）の化合物は実施例および記載例１−２、２−２などにて調製される。式（Ｉ−３）ないし（Ｉ−５）の化合物についても同様である。ＹがＯであるいずれの調製化合物も、ＹがＮＨである対応化合物として供給され得ることは明らかである。好ましい化合物は、実施例に従って製造されるいずれかの化合物に対応するが、式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−５）に示される安息香酸核の４−位にアミノ置換基が、５−位にクロロ置換基があるものである。実施例１［Ｘ＝（ｄ）、Ｘ₁−（ＣＨ₂）ｘ−Ｘ₂＝Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ、Ｒ₁ ^d ＝ＮＨ₂、Ｒ₂ ^d＝Ｃ₁、Ｒ₃ ^d＝Ｈ、Ｒ₄ ^d、Ｒ₅ ^d＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝３−ピリジルメチル］５−（１−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル）メチル−８−アミノ− ７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサンカルボキシラート（Ｅ１）８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピペリジニルメチル）カルボキシラート（０．１ｇ、０．３１ミリモル）のアセトン（１０ｍｌ）中撹拌溶液を、Ｅｔ₃Ｎ（０．０４３ｍｌ、０．３１ミリモル）および３ −ピコリルクロリド（０．０４３ｇ、０．３４ミリモル）で処理した。反応混合物を４８時間加熱還流し、冷却し、真空下にて蒸発させた。該油状残渣を、溶出液としてＣＨＣｌ₃→２％ＭｅＯＨ、９８％ＣＨＣｌ₃を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色ガムの標記化合物（０．０５ｇ）を得、それをシュウ酸塩に変えた；融点２１９−２２１℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：８．６０−８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．４０− ４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、２．００（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，２Ｈ）、１．５０−１．２５（ｍ，３Ｈ）実施例２［Ｘ＝（ｇ）、Ｘ^g＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₃、Ｒ₁ ^g、Ｒ₂ ^g、Ｒ₃ ^g、Ｒ₄ ^g ＝Ｈ；Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝４−ピリジルメチル］Ｎ−［（１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｅ２）標記化合物は、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）およびトリエチルアミンのアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、実施例１に記載の操作に従って４−ピコリルクロリドと反応させることにより灰白色固体として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．５５（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、６．５７（ｔ，１Ｈ）、４．５５（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、２．８０−２．９８（ｂｄ，２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９３−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．５０（ｍ，２Ｈ）実施例３［Ｘ＝（ｇ）、Ｘ^g＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₃、Ｒ₁ ^g、Ｒ₂ ^g、Ｒ₃ ^g、Ｒ₄ ^g ＝Ｈ；Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝２−（１−ピペリジニル）エチル］Ｎ−［（１−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール− １０−カルボキシアミド（Ｅ３）標記化合物は、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）およびトリエチルアミンのアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、実施例１に記載の操作に従って１−（２−クロロエチル）ピペリジンと反応させることにより灰白色固体として製造した；融点１３９−１４１℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．０７−７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｔ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、２．９０−３．０７（ｂｄ，２Ｈ）、２．２８−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、１．９５−２．１９（ｂｔ，２Ｈ）、１．２３−１．９０（ｍ，１１Ｈ）実施例４［Ｘ＝（ｇ）、Ｘ^g＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₃、Ｒ₁ ^g、Ｒ₂ ^g、Ｒ₃ ^g、Ｒ₄ ^g ＝Ｈ；Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝４−ビペリジニルメチル、Ｒａ＝ベンゾフラン−２−イルメチル］Ｎ−［（１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｅ４）標記化合物は、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）およびトリエチルアミンのアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、実施例１に記載の操作に従って２−（クロロメチル）ベンゾフラン（ブリケ（Bliche）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Amer.Chem.Soc.），１９４９，７１，２８５６）で処理することにより灰白色固体として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、２．９５−３．１５（ｂｄ，２Ｈ）、２．２５−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．２５（ｂｔ，２Ｈ）、１．３３−１．９０（ｍ，５Ｈ）実施例５［Ｘ＝（ｇ）、Ｘ^g＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₃、Ｒ₁ ^g、Ｒ₂ ^g、Ｒ₃ ^g、Ｒ₄ ^g ＝Ｈ；Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝キノリン−２−イルメチル］Ｎ−［（１−（キノリン−２−イルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０− カルボキシアミド（Ｅ５）標記化合物は、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）およびトリエチルアミンのアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、実施例１に記載の操作に従って２−（クロロメチル）キノリンで処理することにより製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．０７−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．５８（ｔ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．９５（ｍ，５Ｈ）実施例６［Ｘ＝（ｇ）、Ｘ^g＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₃、Ｒ₁ ^g、Ｒ₂ ^g、Ｒ₃ ^g、Ｒ₄ ^g ＝Ｈ；Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝５−フェニルペンチル］Ｎ−［（１−（５−フェニルペンチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４− ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｅ６）標記化合物は、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）およびトリエチルアミンのアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、実施例１に記載の操作に従って１−クロロ−５−フェニルペンタンで処理することにより製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０８−７．３０（ｍ，８Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，２Ｈ）、３．１５−３．２７（ｂｄ，２Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．２６−２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．９７（ｍ，９Ｈ）、１．２６−１．４２（ｍ，２Ｈ）実施例７［Ｘ＝（ｇ）、Ｘ^g＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₄、Ｒ₁ ^g、Ｒ₂ ^g、Ｒ₃ ^g、Ｒ₄ ^g ＝Ｈ；Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝２−チエニルメチル］Ｎ−［（１−（２−チエニルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｅ７）標記化合物は、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）およびトリエチルアミンのアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、実施例１に記載の操作に従って２−（クロロメチル）チオフェンで処理することにより製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．３２（ｄ，１Ｈ）、６．８５−７．３５（ｍ，６Ｈ）、６．５５（ｂｔ，１Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ）、２．９０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３０−１．９０（ｍ，５Ｈ）実施例８［Ｘ＝（ｇ）、Ｘ^g＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₄、Ｒ₁ ^g、Ｒ₂ ^g、Ｒ₃ ^g、Ｒ₄ ^g ＝Ｈ；Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝２−（シクロヘキシル）エチル］Ｎ−［（１−（２−（シクロヘキシル）エチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｅ８）標記化合物は、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）およびトリエチルアミンのアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、実施例１に記載の操作に従って２−シクロヘキシルエチルブロミドで処理することにより製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｔ，１Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．２２−３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５５−２．０５（ｍ，１２Ｈ）、１．１０−１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．８５−１．０５（ｍ，２Ｈ）実施例９［Ｘ＝（ｇ）、Ｘ^g＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₄、Ｒ₁ ^g、Ｒ₂ ^g、Ｒ₃ ^g、Ｒ₄ ^g ＝Ｈ：Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝１−ナフチルメチル］Ｎ−［（１−（１−ナフチルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｅ９）標記化合物は、Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド（Ｄ２）およびトリエチルアミンのアセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を、実施例１に記載の操作に従って１−ブロモメチルナフチレンで処理することにより製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．２３−８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．００−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｔ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、２．９０−３．０７（ｂｄ，２Ｈ）、２．２２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｂｔ，２Ｈ）、１．５５−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．５０（ｍ，２Ｈ）実施例１０［Ｘ＝（ｄ）、Ｘ₁−（ＣＨ₂）ｘ−Ｘ₂＝Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ、Ｒ₁ ^d ＝ＮＨ₂、Ｒ₂ ^d＝Ｃ１、Ｒ₃ ^d＝Ｈ、Ｒ₄ ^d、Ｒ₅ ^d＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝２−カルボエトキシエチル］［１−（２−カルボエトキシエチル）−４−ピペリジニル］メチル−８−アミノ −７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシラート（Ｅ１０）４−ピペリジニルメチル−８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシラート（０．１００ｇ；０．３１ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）に溶かし、アクリル酸エチル（０．０３７ｍｌ、０．３４ミリモル）で処理した。該溶液を加熱還流（１８時間）し、冷却し、真空下で暗褐色ガムまで蒸発させた。該ガムを溶出液としてＣＨＣｌ₃→２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油の標記化合物（０．０５３ｇ；４１％）を得、それをシュウ酸塩に変えた；融点１７６−１７８℃。¹ ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）（シュウ酸塩） δ：７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５０（ｄ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、３．２７− ３．２３（ｍ，６Ｈ）、３．１０−２．９０（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．１０−１．９０（ｄ，２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ）実施例１１［Ｘ＝（ｄ）、Ｘ₁−（ＣＨ₂）ｘ−Ｘ₂＝Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ、Ｒ₁ ^d ＝ＮＨ₂、Ｒ₂ ^d＝Ｃ１、Ｒ₃ ^d＝Ｈ、Ｒ₄ ^d、Ｒ₅ ^d＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝４−ピペリジニルメチル、Ｒａ＝３−ヒドロキシブチル］［１−（３−ヒドロキシブチル）−４−ピペリジニル］メチル−８−アミノ−７ −クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシラート（Ｅ１１）ａ）４−ピペリジニルメチル−８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシラート（０．１００ｇ；１．３１ミリモル）をアセトン（１０ｍ１）に溶かし、トリエチルアミン（０．０４３ｍｌ：０．３１ミリモル）およびメチルビニルケトン（０．０２６ｍｌ；０．３４ミリモル）で処理した。溶液を加熱還流（１８時間）し、冷却し、真空下で黄色ガムになるまで蒸発させた。該ガムを溶出液としてＣＨＣｌ₃を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色ガムとして［１−（３−オキソブチル）−４− ピペリジニル］メチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５ −カルボキシラート（０．０５０ｇ；４１％）を得、それをシュウ酸塩に変えた；融点１６０℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．２５（ｍ，３Ｈ）ｂ）［１−（３−オキソブチル）−４−ピペリジニル］メチル−８−アミノ− ７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシラート（０．１３５ｇ、０．３４０ミリモル）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）に溶かし、撹拌しながらＮａＢＨ₄ （０．０１３ｇ、０．３４０ミリモル）で処理した。１時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂および水の間に分配した。ついで、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて無色油を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨ₂Ｃｌ₂ ／１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、無色油として標記化合物（０．０４８ｇ）３５％）を得、それをそのシュウ酸塩に変えた；融点２２０−２２０℃。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：７．５０（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｔ，１Ｈ）、２．００−１．３５（ｍ，９Ｈ）、１．２０（ｄ，３Ｈ）記載例記載例１（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチルアミン（Ｄ１）イソニペコタミド（３０．１ｇ、０．２３モル）および臭化ベンジル（２７．９ｍｌ、０．２３モル）のエタノール（２５０ｍｌ）中撹拌溶液を無水炭酸カリウム（６４．９ｇ、０．４７モル）と反応させ、３時間加熱還流した。その混合物を冷却し、ついで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残りの油をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶かし、水洗（１×１５０ｍｌ）し、ついで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して黄色固体（４１．０ｇ）を得た。この固体を五酸化リン（３８．３ｇ、０．２７モル）と十分に混合し、該混合物を、窒素下、１８０℃で２．５時間、緩やかに撹拌しながら加熱した。該反応混合物を冷却し、ついで水（３００ｍｌ）で処理した。固体が溶解したならば、該溶液を固体Ｋ₂ＣＯ₃を添加することにより塩基性とし、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮して褐色油（３５．３ｇ）を得た。これを乾燥エーテル（２５０ｍｌ）に溶かし、窒素下、０℃で水素化アルミニウムリチウム（１０．１ｇ、０．２６モル）のエーテル（１５０ｍｌ）中撹拌懸濁液に３０分間にわたって滴下した。滴下終了後、該混合物を室温まで加温し、１．５時間撹拌した。再び０℃に冷却し、水（１０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）および再び水（２５ｍｌ）で慎重に処理した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、濾液を真空下で濃縮して褐色油を得、それを真空下で蒸留し、蒸留後に無色油として標記化合物（２７．８ｇ、６７％）を得た；沸点１０６℃（０．２５mmHg）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，２Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１０ −１．４０（ｍ，５Ｈ）記載例２ａ）Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］インドール−３−カルボキシアミド窒素下、インドール−３−カルボン酸（１５ｇ、０．０９３モル）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（８．７ｍｌ、０．１０モル）および乾燥ジメチルホルムアミド（６滴）を加えた。２時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残りの酸塩化物（０．０９３モル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、５℃で、Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチルアミン（Ｄ１、１６．４ｇ、０．０９３モル）およびトリエチルアミン（１５．５ｍｌ、０．１１モル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に滴下した。外界温度で一夜撹拌した後、反応混合物を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、その有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残りの固体を酢酸エチルから再結晶し、白色固体として標記化合物（１７．５ｇ、６０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．４３（ｍ，８Ｈ）、６．１７（ｔ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．５０（ｍ，２Ｈ）ｂ）Ｎ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミドＮ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］インドール−３−カルボキシアミド（１７．５ｇ、０．０５０モル）のクロロホルム（２５０ｍｌ）中撹拌懸濁液を、室温で３−ブロモ−１−プロパノール（１０．１ｍｌ、０．１１モル）およびＮ−クロロスクシンイミド（８．７ｇ、０．０６５モル）で処理し、１５分で清澄溶液を得た。１時間後、反応混合物は、色相が淡黄色から橙色に黒ずみ、温度が３８℃に上昇した。さらに１時間後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ₃溶液で処理し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮して黄色油を得、それを３％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。２−（３−ブロモプロポキシ）インドール中間体をアセトン（４００ｍｌ）に溶かし、無水炭酸カリウム（１１ｇ、０．０８モル）で処理し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（２００ｍｌ）で処理し、クロロホルム（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮し、残渣を５％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色油として標記化合物（３．１ｇ、１５％）を得た。これをそのシュウ酸塩に変え、アセトンから白色固体として結晶化した；融点１６９−１７０℃。遊離塩基：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．３８（ｍ，８Ｈ）、６．５３（ｔ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．５４−２．０６（ｍ，５Ｈ）、１．２５−１．４５（ｍ，２Ｈ）ｃ）Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミドＮ−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ −［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミド・シュウ酸塩（２．２５ｇ、０．００４６モル）のエタノール（１００ｍｌ）および氷酢酸（４ｍｌ）中撹拌溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．８ｇ）上、常圧および４５℃で１８時間水素添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。濾過した生成物の大部分は固体であった。この物質を濃炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）およびクロロホルム（５０ｍｌ）と濾液からの残渣と一緒に振盪した。混合物を濾過し、クロロホルム層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ついで真空下で濃縮して白色固体の標記化合物（１．５２ｇ、１００％）を得た。これをクロロホルム／６０−８０ペトロールから再結晶した；融点１３９−１４１℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．０３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｔ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ）記載例３４−ピペリジニルメチル８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン− ５−カルボキシラート・塩酸塩ａ）８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（保護形を塩素化に付すことにより、対応する７−Ｈ酸（ＧＢ１５７１２７８にて製造）から製造）（１．１０ｇ）のアセトニトリル中撹拌溶液に、ビスカルボニルジイミダゾール（０．７７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イミダゾリドを得た。ｂ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピリジン（０．２５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、０℃、窒素雰囲気下、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．５Ｍ；０．７８ｍｌ）を加えた。撹拌を外界温度で１０分間続けた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イミダゾリド（０．３３ｇ）を反応混合物に加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を０℃に冷却し、水を加えた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液としてクロロホルムおよびエタノールを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０．２６ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃） δ：７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，４Ｈ）、４．０８−４．２２（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８４− ２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．３８（ｍ，２Ｈ）ｃ）ＨＣｌ（ｇ）を８−アミノ−７−クロロ−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシラート（０．２６ｇ）のジオキサン（５０ｍｌ）中冷却溶液に２５分間通気した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、純粋な標記化合物（０．１２ｇ）を得た；融点２４９−２５１℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ） δ：８．９９−９．１０（ｍ，１Ｈ）、８．５９−８．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、４．２５−４．３４（ｓ，４Ｈ）、４．０３（ｄ，２Ｈ）、３．２０−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ）５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性１）モルモット結腸体重２５０ないし４００ｇの、雄のモルモットを用いる。縦長の約３ｃｍ長の筋肉−腸筋神経叢調製物を、結腸の末端部分より得る。これらをＯ₂中５％ＣＯ₂ で通気し、３７℃に維持したクレブズ（Krebs）溶液を含む単離された組織浴（t issue bath）中、０．５ｇ負荷の下に吊るす。すべての実験において、該クレブズ溶液はまた１０^-7Ｍのメチオセピンと１０^-6Ｍのグラニセトロンを含有し、５ −ＨＴ₁、５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃レセプターにおける効果を遮断する。３０秒の接触時間と１５分の投薬の周期を用いて、５−ＨＴについての簡単な濃度−応答曲線を作成した後、筋肉の収縮が最大で約４０ないし７０％になるように５−ＨＴの濃度を選択する（約１０^-9Ｍ）。該組織を、交互に１５分毎にこの濃度の５−ＨＴ）次いでほぼ同じ有効濃度のニコチンレセプターの剌激剤であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）で処理する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの双方に対する応答がコンシステンシーとなった後、次いで高濃度の推定５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストを浸漬溶液（bathing solution）に添加する。次いで、この化合物の効力を５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって引き起こされる収縮の減少％として測定する。このデータより、収縮を５０％まで引き下げるアンタゴニストの−log濃度として定義される、ｐＩＣ₅₀値を測定する。５−ＨＴに対する応答を引き下げるが、ＤＭＰＰに対する応答を引き下げない化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして働くと考えられる。試験化合物は＞７のｐＩＣ₅₀を有した。Ｅ１は＞９のｐＩＣ₅₀を有した。２）ラット食道ラット食道粘膜筋板をバクスター（Baxter）ら、ナウニン−シュミートベルグス・アーカイブス・ファーマコロジー，３４３，４３９−４４６（１９９１）に従って固定する。粘膜筋板の内部平滑筋管を単離し、３７℃で酸素処理（９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂）したチロデス（Tyrodes）溶液中、等張力を記録するのに固定する。すべての実験はパルギリン前処理調製物（１００μＭで１５分間、つづいて洗い流した）中、コカイン（３０μＭ）の存在下で行う。食道組織をカルバコール（３μＭ）で前収縮させた後、５−ＨＴに対する弛緩応答を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 498/04 １０５ 9360−4Ｃ 513/04 ３２５ 9360−4Ｃ (31)優先権主張番号９３１５２０２．３ (32)優先日 1993年７月22日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＺ，ＵＳ (72)発明者ワイマン，ポール・エイドリアンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（Ｉ）［式中、Ｘは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）：（式中、ＬはＮまたはＣＲｓ（ここに、Ｒｓは水素、Ｃ₁−₆アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4 アルキルまたはシアノである）；ＱはＮＲ₁ ^a、ＣＨ₂、ＯまたはＳ；ＷはＣＨまたはＮ；Ｘ₁−（ＣＨ₂）ｘ−Ｘ₂は５−７員環を形成し、ここに、Ｘ₁はＯまたはＳ；Ｘ₂ はＯ）Ｓ、ＮＲまたはＮＲＣＯであり、この場合、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキルであって；ｘは１、２または３；Ｘ₃およびＸ₄の一方はＮであり、他方はＣであり；およびＸ₅はＮまたはＣＲであり、ここにＲは水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ、Ｃ_1-6 アルキルまたはシアノであり；Ｒ₁ ^aは水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、アラルキル、Ｃ_2-6アルカノイルまたはＣ_2-6アルカノイル−Ｃ_1-3アルキル；Ｒ₃ ^aは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄ ^aは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₁ ^bはＣ_1-6アルコキシ；およびＲ₂ ^bは水素、クロロまたはフルオロ；Ｒ₃ ^bは水素、Ｃ_1-6アルキル、所望によりＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄ ^bは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；およびＲ₅ ^bは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒｃは水素、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₁ ^dは水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂ ^dは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃ ^dは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄ ^dおよびＲ₅ ^dは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₁ ^eは水素、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-7アシル、シアノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-7アシルアミノ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ、アミノカルボニルもしくはアミノスルホニル（所望により、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルおよびＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキルから選択される１または２個の基でＮ−置換されていてもよく、またはＣ₄もしくはＣ₅ポリメチレンによりジ置換されていてもよい）；フェニル環が、所望により、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6アルキル基のうち１または２個の基により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルＣ_1-4アルキル基；Ｒ₃ ^eは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₄ ^eは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｘ₆−Ｘ₇はＮＲｚ−ＣＯまたはＣＲ^fＲ₂ ^f−ＣＲ₃ ^fＲ₄ ^fであり、ここにＲｚおよびＲ₁ ^fないしＲ₄ ^fは、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；および／またはＲ₁ ^f／Ｒ₂ ^fおよびＲ₃ ^f／Ｒ₄ ^fは一緒になって結合であり、および／またはＲ₁ ^f ／Ｒ₂ ^f／Ｒ₃ ^f／Ｒ₃ ^fは結合してＣ_3-6ポリメチレンを形成し；Ｒａ^fは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒｂ^fは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；ＸｇはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨ、ＮまたはＮＲであり、ここにＲは水素またはＣ_1-6アルキル；Ａは炭素数２〜４の飽和または不飽和ポリメチレン鎖；Ｒ₁ ^gおよびＲ₂ ^gは水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₃ ^gは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄ ^gは水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式：（式中、 −（ＣＨ₂）ｎ¹は炭素で結合し；およびｎ¹は０、１、２、３または４；ｑは０、１、２または３；Ｒａは末端がＲ₇により置換されている炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキレンであり、ここにＲ₇は、炭素を介して結合した、アリール、３〜８員のシクロアルキル、３〜８員のヘテロサイクリル、５または６員の単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員の縮合二環式ヘテロアリールであるか、またはＲ₇ はＣ_2-7アルコキシカルボニルまたは第二級もしくは第三級ヒドロキシ置換Ｃ_1- ₆ アルキルであり；Ｒ₆は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する）で示される基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物もしくたはその医薬上許容される塩またはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物の使用。２．式（ａ）のＬがＣ−Ｈ、Ｃ−ＣＨ₃、Ｃ−Ｃ１またはＣ−ＯＣＨ₃であり；式（ａ）のＱがＮＲ₁ ^aであり；Ｒ₁ ^aが水素またはメチルもしくはエチル基である請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁ ^ｂがメトキシであり；Ｒ₃ ^bがアミノであり；Ｒ₄ ^bがハロであり；Ｒ₅ ^bが水素である請求項１記載の化合物。４．Ｘ₁−（ＣＨ₂）ｘ−Ｘ₂基がＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂）₃−Ｏ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ、Ｏ−（ＣＨ₂）₂−ＳまたはＯ−ＣＨ₂− ＣＯＮＲであり、ここにメチレン結合のいずれであっても所望によりＣ_1-6アルキル基によりモノ−またはジ−置換されていてもよい；Ｒ₁ ^dが水素またはアミノであり；Ｒ₂ ^dが水素またはハロであり；Ｒ₃ ^dが水素またはハロである請求項１記載の化合物。５．Ｒ₁ ^eがＣＦ₃またはエチル基であり；Ｘ₅がＮ、Ｃ−ＨまたはＣ−ＯＣＨ₃であり；Ｒ₃ ^eが水素であり；Ｒ₄ ^eが水素またはヨウ素のようなハロである請求項１記載の化合物。６．ＣＲ₁ ^fＲ₂ ^f−ＣＲ₃ ^fＣＲ₄ ^fである場合のＸ₆−Ｘ₇は、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ；ＮＨ−ＣＯまたはＮＥｔ−ＣＯであり；Ｒ_a ^fは水素であり；Ｒ_b ^fは水素またはハロである請求項１記載の化合物。７．Ａが−ＣＨ²−（ＣＨ₂）ｒ−ＣＨ₂−（ここに、ｒは０、１または２）； −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、またはＸ^gｇａＣＨまたはＮである場合、Ａは−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であってもよく；Ｒ₁ ^gおよびＲ₂ ^gは水素であるか、またはＲ₁ ^gおよびＲ₂ ^gはｇｅｍ−ジメチルであり；ｒは１であり；Ｒ₃ ^gは水素であり；Ｒ₄ ^gは水素またはハロである請求項１記載の化合物。８．ＹがＯまたはＮＨである請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。９．ｎ¹が１であり、ｑが２である場合、アザサイクルが４−位の炭素原子で結合し、Ｚが請求項１にて定義したようなＲａによりＮ−置換されている４−ピペリジニルメチルまたは４−ピロリジニルメチルである請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。 10．Ｚが本明細書の実施例のいずれかにあるとおりである請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。 11．５−（１−（３−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル）メチル−８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサンカルボキシラートである化合物。 12．Ｎ−［（１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０− カルボキシアミドである化合物。 13．Ｎ−［（１−（２−（１−ピペリジニル）エチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミドである化合物。 14．Ｎ−［（１−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミドである化合物。 15．Ｎ−［（１−（キノリン−２−イルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール− １０−カルボキシアミドである化合物。 16．Ｎ−［（１−（５−フェニルペンチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０ −カルボキシアミドである化合物。 17．Ｎ−［（１−（２−チエニルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０− カルボキシアミドである化合物。 18．Ｎ−［（１−（２−（シクロヘキシル）エチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキシアミドである化合物。 19．Ｎ−［（１−（１−ナフチルメチル）−４−ピペリジニル）メチル］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０− カルボキシアミドである化合物。 20．［１−（２−カルボエトキシエチル）−４−ピペリジニル］メチル−８− アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシラートである化合物。 21．［１−（３−ヒドロキシブチル）−４−ピペリジニル］メチル−８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシラートである化合物。 22．医薬上許容される塩の形態である請求項７〜10のいずれか１つに記載の化合物。 23．ＹがＮＨである請求項10〜22のいずれか１つに記載の化合物。 24．適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる、請求項１に記載のエステルまたはアミド化合物（ＹはＯまたはＮＨ）の製法。 25．請求項１〜23のいずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。 26．活性治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。 27．５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いる医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。 28．胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防における５ −ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いるための請求項27記載の使用。