EA026952B1 - Применение 1h-индазол-3-карбоксамидных соединений в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета - Google Patents

Применение 1h-индазол-3-карбоксамидных соединений в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета Download PDF

Info

Publication number
EA026952B1
EA026952B1 EA201491448A EA201491448A EA026952B1 EA 026952 B1 EA026952 B1 EA 026952B1 EA 201491448 A EA201491448 A EA 201491448A EA 201491448 A EA201491448 A EA 201491448A EA 026952 B1 EA026952 B1 EA 026952B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
disorders
indazole
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA201491448A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491448A1 (ru
Inventor
Мария Алессандра Ализи
Никола Каццолла
Барбара Гарофало
Гвидо Фурлотти
Габриеле Магаро'
Розелла Омбрато
Франческа Манчини
Original Assignee
Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А. filed Critical Ацьенде Кимике Рьюните Анджелини Франческо А.К.Р.А.Ф. С.П.А.
Publication of EA201491448A1 publication Critical patent/EA201491448A1/ru
Publication of EA026952B1 publication Critical patent/EA026952B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому применению 1Н-индазол-3-карбоксамидных соединений в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета (GSK-3β) и к их применению при лечении связанных с GSK-3β заболеваний, таких как, например, (i) инсулинрезистентные нарушения; (ii) нейродегенеративные заболевания; (iii) расстройства настроения; (iv) шизофренические расстройства; (v) злокачественные расстройства; (vi) воспаление; (vii) расстройства вследствие токсикомании; (viii) эпилепсии.

Description

Изобретение относится к новому применению 1Н-индазол-3-карбоксамидных соединений, действующих в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета (ΟδΚ-3β), и к их применению при лечении расстройств, связанных с ΟδΚ-3β, таких как (ί) инсулинрезистентные нарушения; (тт) нейродегенеративные заболевания; (ттт) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление; (νίί) расстройства, вследствие токсикомании; и (νίίί) эпилепсии.
Уровень техники
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые передают фосфатные группы от донорных молекул с высокой энергией (таких как аденозинтрифосфат, АТФ) специфическим субстратам, обычно, белкам. После фосфорилирования субстрат подвергается функциональному изменению, с помощью которого киназы могут модулировать различные биологические функции.
Обычно протеинкиназы могут быть разделены на несколько групп в соответствии с субстратом, который фосфорилирован. Например, серин/треонин киназы фосфорилируют гидроксильную группу на боковой цепи аминокислот серина или треонина.
Гликогенсинтазы киназы 3 (Ο8Κ-3) являются постоянно активными многофункциональными ферментами, обнаруженными совсем недавно, принадлежащими к группе серин/треонин киназ.
Человеческие Ο8Κ-3 кодируются двумя различными и независимыми генами, что приводит к белкам ΟδΚ-3α- и ΟδΚ-3β с молекулярной массой около 51 и 47 кДа соответственно. Две изоформы разделяют почти идентичные последовательности в их киназных доменах, в то время как за пределами киназного домена их последовательности существенно отличаются (ВепебеШ е! а1., Иеиго8С1епсе Ьейеге, 2004, 368, 123-126). ΟδΚ-3α представляет собой многофункциональный белок серин киназу, и ΟδΚ-3β представляет собой серин-треонин киназу.
Было установлено, что ΟδΚ-3β широко экспрессируется во всех тканях, с широким распространением экспрессии во взрослом мозге, предполагая фундаментальную роль в нервных сигнальных путях (Опшек апб 1оре. Ргодге88 ш №игоЪю1оду, 2001, 65, 391-426). Интерес к гликогенсинтазам киназ 3 возник в связи с их ролью в различных физиологических путях, таких как, например, обмен веществ, клеточный цикл, экспрессия генов, онкогенез стадии эмбрионального развития и нейропротекция (Сее!йа е! а1., Вгй18Й 1оигпа1 Рйагтасо1оду, 2009, 156, 885-898).
Сначала ΟδΚ-3β был идентифицирован как играющий роль в регуляции гликогенсинтазы для превращения глюкозы в гликоген (ЕшЫ е! а1., Еиг 1. Вюсйеш, 1980, 107, 519-527). ΟδΚ-3β показал высокую степень специфичности для гликогенсинтазы.
Сахарный диабет 2 типа был первым болезненным состоянием, в которое вовлечены ΟδΚ-3β ввиду их негативной регуляции некоторых аспектов сигнального пути инсулина. В этом пути 3фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа 1 (ΡΌΚ-1) активирует РКВ, которая, в свою очередь, инактивирует ΟδΚ-3β. Эта инактивация ΟδΚ-3β приводит к дефосфорилированию и активации гликогенсинтазы, которая способствует синтезу гликогена (Сойеп е! а1., РЕВ§ Ьей, 1997, 410, 3-10). Более того, селективные ингибиторы ΟδΚ-3β, как ожидается, усиливают передачу сигнала инсулина в преддиабетических инсулинрезистентных скелетных мышцах крыс, таким образом, делая ΟδΚ-3β привлекательной мишенью при лечении инсулиновой резистентности скелетной мышцы в преддиабетическом состоянии (Иоккеп е! а1., Ат 1. Рйу8ю1. Епбосгшок Ме!аЪ., 2005, 288, Е1188-Е1194).
Также было установлено, что ΟδΚ-3β является возможной лекарственной мишенью при других патологических состояниях, вызванных инсулинрезистентными нарушениями, такими как синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников (Ршд Ό.Β. е! а1., О1аЪе!е8, 2003, 52: 588-595).
Было обнаружено, что ΟδΚ-3β участвует в аномальном фосфорилировании патологического тау при болезни Альцгеймера (Напдег е! а1., Иеигочск Ьей, 1992, 147, 58-62; Ма/апе1/ апб Рйсйег Иа! йеу Игид Эйсое., 2007, 6, 464-479; Нопд апб Ьее, 1. Вю1. Сйет., 1997, 272, 19547-19553). Кроме того, было доказано, что ранняя активации ΟδΚ-3β, индуцированная аполипопротеином АроЕ4 и β-амилоидом, может привести к апоптозу и гиперфосфорилированию тау (Ссба/о-Мтдие/ е! а1., 1оигпа1 о£ №игосйет18йу, 2003, 87, 1152-1164). Среди других аспектов болезни Альцгеймера сообщалось также об актуальности активизации ΟδΚ-3β на молекулярном уровне (Негпапбе/ апб АуПа, РЕВ§ Ьейегв, 2008, 582, 3848-3854).
Кроме того, было показано, что ΟδΚ-3β участвует в генезисе и поддержании нейродегенеративных изменений, связанных с болезнью Паркинсона (Иика Т. е! а1., Тйе РА8ЕВ 1оигпа1, 2009; 23, 2820-2830).
В соответствии с этими экспериментальными наблюдениями ингибиторы ΟδΚ-3β могут найти применение при лечении нейропатологических последствий и когнитивного дефицита и дефицита внимания, связанных с таутопатией; болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; болезни Хантингтона (участие ΟδΚ-3β в таких дефицитах и заболеваниях описано в работе Меуег Ь. е! а1., ТРЕИОЗ Рйагт δα, 2004; 25, 471-480); слабоумия, такого как, но не ограничиваясь этим, сосудистая деменция, посттравматическое слабоумие, слабоумие, вызванное менингитом и т.п.; острого инсульта; травматических повреждений; нарушений мозгового кровообращения; травмы мозга и спинного мозга; периферической нерв- 1 026952 ной системы; ретинопатии и глаукомы (участие ΟδΚ-3β в таких состояниях описано в \УО 2010/109005).
Лечение спинальных нейродегенеративных расстройств, подобных амиотрофическому латеральному склерозу, рассеянному склерозу, спинальной мышечной атрофии и нейродегенерации в связи с повреждением спинного мозга, также было предложено в нескольких исследованиях, связанных с ингибированием ΟδΚ-3β, как, например, в работах Са1бего 1. е! а1., Ьййшт ргеуейк ехсйо!ох1с се11 беа1й о£ то!опеигопк ίη огдапоДрю кйсе си1!игек о£ крта1 согб, Деигокаепсе. 2010 РеЬ 17; 165(4):1353-69, Ьедет В. е! а1., А!годш-1, МиКР1, апб РоХО, ак \те11 ак рйокрйогу1а!еб С8К-3Ье1а апб 4Е-ВР1 аге гебисеб ίη кке1е!а1 тикс1е о£ сйтотс крта1 согб-1И)игеб райейк, Микс1е №гуе, 2009 Лб; 40(1):69-78, и СаИтЬетй Ό. е! а1., ΟδΚ-3β депейс уапаЬПйу ш райеп!к \\йй Ми1йр1е 8с1еток1к , №итокс1 Ьей. 2011 Дт 15; 497(1):46-8.
Кроме того, ΟδΚ-3β был связан с расстройствами настроения, такими как биполярные расстройства, депрессия и шизофрения.
Ингибирование ΟδΚ-3 β может быть важной терапевтической мишенью стабилизаторов настроения, и регулирование ΟδΚ-3 β может быть вовлечено в терапевтические эффекты других препаратов, используемых в психиатрии. Дизрегуляция ΟδΚ-3 β в расстройствах настроения, биполярное расстройство, депрессия и шизофрения могут иметь несколько эффектов, которые могут ухудшить нейронную пластичность, например, модуляцию нейронной архитектуры, нейрогенез, экспрессию генов и способность нейронов реагировать на стрессовые, потенциально летальные состояния Поре апб Коп, Сигг. Эгид Тагде!к, 2006, 7, 1421-1434).
Была подчеркнута роль ΟδΚ-3 β в расстройствах настроения путем изучения лития и вальпроата (Сйеп е! а1., 1. №игосйет., 1999, 72, 1327-1330; Ыеш апб Ме1!оп, Ргос. Ыа!1. Асаб. δ^. υδΑ, 1996, 93, 8455-8459), которые оба являются ингибиторами ΟδΚ-3 β и используются для лечения расстройства настроения. Имеются также отчеты с генетической точки зрения, подтверждающие роль ΟδΚ-3 β в физиологии заболеваний биполярного расстройства (Сои1б, Ехрег!. Орт. Тйет. Тагде!к, 2006, 10, 377-392).
Сообщалось о снижении уровней белка ΑΚΤ1 и его фосфорилирования ΟδΚ-3 β в серин-9 в периферических лимфоцитах и в мозге у людей с шизофренией. Соответственно, этот вывод подтверждает предположение о том, что изменения в сигнальном пути ΑΚΤ1-ΟδΚ-3β способствуют патогенезу шизофрении (Етат1ап е! а1., На! Οеηе!, 2004, 36, 131-137).
Кроме того, роль ΟδΚ-3 β в злокачественном новообразовании является широко признанным явлением.
Эффективность малых молекул, которые ингибируют ΟδΚ-3 β, была подтверждена для некоторых специфических методов лечения рака (Да Ьио, Сапсег Ьейетк, 2009, 273, 194-200). Экспрессия и активация ΟδΚ-3 β были связаны с прогрессированием рака простаты (КшпаЬ е! а1., №ор1ак1а, 2008, 10, 624633), и ингибирование ΟδΚ3β также было предложено в качестве специфической мишени при раке поджелудочной железы (Сагсеа е! а1., Сштей Сапсег Эгид Тагде!к, 2007, 7, 209-215) и раке яичников (Οί Сао е! а1., Се11 Кекеатсй, 2006, 16, 671-677). Раннее ингибирование ΟδΚ-3β в раковых клетках толстой кишки активирует р53-зависимый апоптоз и противодействует росту опухоли (СНокИ е! а1., С1ш Сапсег Кек 2005, 11, 4580-4588).
Установление функционального значения ΟδΚ-3 β в МЬЬ-связанной лейкемии предполагает, что ингибирование ΟδΚ-3β может быть перспективной терапией, которая является селективной для трансформированных клеток, которые зависят от избыточной экспрессии НОХ (Вйсй е! а1., Сапсег Се11, 2010, 17, 529-531).
ΟδΚ-3β участвует в многочисленных воспалительных сигнальных путях, например, среди прочих, ингибирование ΟδΚ-3 β, как было показано, вызывает секрецию противовоспалительного цитокина ГО10. В соответствии с этим выводом, ингибиторы ΟδΚ-3 β могут быть полезны для регулирования подавления воспаления (Ο. Ыатет е! а1., Ситтеп! МебШпй Сйетййу, 2010, 17(26), 2873-2281, \Уапд е! а1., Су!окте, 2010, 53, 130-140).
Ингибирование ΟδΚ-3 β было также показано для ослабления вызванного кокаином поведения у мышей. Введение кокаина мышам, предварительно обработанных ингибитором ΟδΚ-3β, показало, что фармакологическое ингибирование ΟδΚ3 снижает как острые поведенческие реакции на кокаин, так и долгосрочные нейроадаптации к многократному воздействию кокаина (Сосаше-шбисеб йуретасйуйу апб кепкШ/абоп аге берепбеп! оп ΟδΚ3, МШет Εδ. е! а1. №игорйагшасо1оду. 2009 Дт; 56(8):1116-23, ЕриЬ 2009 Маг 27).
Роль ΟδΚ-3 β в развитии некоторых форм эпилепсии была продемонстрирована в нескольких исследованиях, в которых предполагалось, что ингибирование ΟδΚ-3β может быть путем лечения эпилепсии (Ыоуе1 д1усодеп куййаке 1йпаке 3 апб иЫцшйпаДоп ра!йтаук ш ртодтекыуе туос1опик ерйерку, ЬоЫ Н. е! а1., Нит Мо1 Οеηе!. 2005 δер 15; 14 (18):2727-36 апб Нурегрйокрйогу1а!юп апб аддгедаДоп о£ Таи ш 1аГопп-беПОей тюе, ап атта1 тобе1 £ог ЬаГог бРеаке, Риг1 К. е! а1., 1. Вю1 Сйет. 2009 Аид 21; 284 (34) 22657-63).
Связь между ингибированием ΟδΚ-3 β и лечением боли была продемонстрирована в работах МагПпк ΌΡ е! а1., в работе Тйе апйпосюерйуе е££ес!к о£ АК-А014418, а ке1есйуе 1пЫЬ1!от о£ д1усодеп куййаке
- 2 026952 к1па8е-3 Ье!а, ίη тюе, ί. Раш, 2011 Маг; 12 (3):315-22.
Анализ ΟδΚ-3β, его функции, его терапевтического потенциала и его возможных ингибиторов приведен в обзоре ΟδΚ-3β: го1е ίη Шегареийс 1апб8саре апб беуе1ортеп! о£ тоби1а1ог8 (8. РЬикап е! а1., ΒτίΐϊδΗ 1оигпа1 о£ РЬагтасо1о§у (2010), 160, 1-19).
В \νϋ 2004/014864 описаны 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве селективных ингибиторов циклин-зависимых киназ (СИК). Такие соединения могут быть использованы при лечении злокачественного новообразования с помощью механизма, опосредованного СИК2, и нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера, посредством механизма, опосредованного СИК5, и в качестве противовирусного и противогрибкового средства посредством механизма, опосредованного С1Ж . С1Ж8 и СОК..
Циклин-зависимые киназы (СИК) представляют собой серин/треонин киназы, впервые обнаруженные из-за их роли в регуляции клеточного цикла. СИК также участвуют в регуляции транскрипции, процессинге мРНК, и дифференциации нервных клеток. Такие киназы активируют только после их взаимодействия и связывания с регуляторными субъединицами, а именно циклинами.
Более того, 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения были также описаны в качестве анальгетиков при лечении хронической и невропатической боли (см., например, νθ 2004/074275 и νθ 2004/101548) и в качестве антагонистов рецептора 5-НТ4, которые могут быть использованы при лечении желудочно-кишечных расстройств, расстройств центральной нервной системы и сердечнососудистых заболеваний (см., например, νθ 1994/10174).
Сущность изобретения
Поскольку только недавно 08<-3β был обнаружен в качестве фармакологической мишени, существует сильная потребность в поиске соединений, которые селективно ингибируют С8К-3(К
Заявитель неожиданно обнаружил, что 1Н-индазол-3-карбоксамидные соединения формулы (I) способны ингибировать С8К-3(/ и имеют очень высокое сродство к 08<-3β по сравнению с другими киназами. Таким образом, указанные соединения способны селективно ингибировать С8К-3(К
Таким образом, используемые соединения в соответствии с настоящим изобретением способны селективно ингибировать активность 08<-3β и, поэтому, могут быть использованы при лечении патологических состояний, вызванных неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией Ο8Ι<-3β. выбранных из группы, включающей (т) инсулинрезистентные нарушения, такие как диабет 2-го типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников; (тт) нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства; (ίίί) расстройства настроения, такие как биполярные расстройства и депрессивные расстройства; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства, такие как рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак и МЬЬ-связанный лейкоз; (νί) воспаление; (νίί) расстройства вследствие токсикомании; и (νίίί) эпилепсии.
Итак, в первом аспекте, настоящее изобретение относится к применению 1Н-индазол-3карбоксамидных соединений, имеющих следующую общую формулу (I):
где Р,, и В,,', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; С1-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную, С2-С6-алкинильную и С1-С6-алкокси группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΗ2 и С-СК-алкокси; арильное кольцо или кольцо пиридина, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С6алкил, С1-С6-алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОВ1 и -ЦОЖ^;
Υ представляет собой связь, С1-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную или С2-С6-алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΗ2 и С^-СК-алкокси;
КЬ представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, нитро, циано, -СР3, С1-С6-алкокси, бензилокси, С1-С4алкил, С2-С4-алкенил и С2-С4-алкинил, -ЯН8О2СН3, -8θ2ΝΗ2, -2-С(О)ОН, -2-С(О)ОВ1 и -2-С(О)МВ1В2, где Ζ представляет собой σ-связь или С-СК-алкил;
Κι и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4-алкильную группу, С2-С4алкенильную группу, С2-С4-лкинильную группу и фенильную группу;
- 3 026952 и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями для лечения заболевания, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией ΟδΚ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения, такие как сахарный диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников; (ίί) нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства; (ш) расстройства настроения, такие как биполярные расстройства и депрессивные расстройства; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства, такие как рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак и МЬЬсвязанная лейкемия: (νί) воспаление; (νίί) расстройства, вследствие токсикомании; и (νίίί) эпилепсии.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения патологического состояния, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией ΟδΚ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения, такие как сахарный диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников; (ίί) нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства; (ίίί) расстройства настроения, такие как биполярные расстройства и депрессивные расстройства; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства, такие как рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак и МЬЬ-связанная лейкемия; (νί) воспаление; (νίί) расстройства, вследствие токсикомании; и (νίίί) эпилепсии, путем введения нуждающемуся в этом человеку эффективного количества 1Н-индазол-3-карбоксамида, имеющего следующую общую формулу (I):
где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; С1-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную, С2-С6-алкинильную и С1-С6-алкокси группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3-алкокси; арильное кольцо или кольцо пиридина, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С6алкил, С1-С6-алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК3 и -ЦОЖ^;
Υ представляет собой связь, С1-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную или С2-С6-алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3-алкокси;
Кь представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, нитро, циано, -СР3, С1-С6-алкокси, бензилокси, С1-С4алкил, С2-С4-алкенил и С2-С4-алкинил, -ΝΗ8Ο2ί.Ή3. -8Ο2ΝΗ2, -2-С(О)ОН, -2-С(О)ОК1 и -Ζ-Ο^ΝΚ^, где Ζ представляет собой σ-связь или С1-С3-алкил;
К1 и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4-алкильную группу, С2-С4алкенильную группу, С2-С4-алкинильную группу и фенильную группу;
и его аддитивной соли с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями.
Настоящее изобретение включает также стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I), описанной выше.
Некоторые соединения, подпадающие под вышеупомянутую формулу (I), являются новыми, т.е. никогда не были описаны и охарактеризованы примерами в печатном издании до даты подачи настоящего изобретения.
Соответственно, в третьем аспекте, настоящее изобретение относится к 1Н-индазол-3карбоксамидным соединениям формулы:
^{[1-(2,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил]метил}-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид и ^({1-[4-(бензилокси)бензил]пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид.
- 4 026952
Подробное описание изобретения
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения Ц-Сб-алкил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, вторпентил, 3-пентил, изопентил, нео-пентил, н-гексил, втор-гексил и нео-гексил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-С4-алкил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-С3-алкил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода, таких как метил, этил, пропил и изопропил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С2-С6-алкенил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, таких как этенил (винил), 1-пропэнил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, бутенил, пентенил и гексенил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С2-С4-алкенил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 2 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, таких как этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил и бутенил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С2-С6-алкинил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, таких как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил), бутинил, пентинил и гексинил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С2-С4-алкинил предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкильных групп, содержащих от 2 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, таких как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (пропаргил) и бутинил.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-С6-алкокси предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкокси групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, таких как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, втср-пентокси, изопентокси и н-гексилокси.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения С1-С3-алкокси предназначен для обозначения линейных или разветвленных алкокси групп, содержащих от 1 до 3 атомов углерода, таких как метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения значения Ка, Ка', Кь и Υ в формуле (I), представленной выше, описаны в данном документе далее.
Предпочтительно Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена, выбранный из хлора, брома и йода; С1-С6-алкильную и С1-С6-алкокси группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΗ2, или С1-С3-алкокси; арильное кольцо или кольцо пиридина, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(0)0К1 и -^0^¾¾.
Более предпочтительно Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом галогена, выбранный из хлора и брома; С1-С6-алкильную группу; С1-С6-алкокси группу; или арильное кольцо или кольцо пиридина, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, -ΝΚ1Κ2 и -С(О)ОН.
Еще более предпочтительно Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом брома, С1-С3-алкокси группу; или арильное кольцо или кольцо пиридина, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1С3-алкил, С1-С3-алкокси, -ΝΚ1Κ2 и -С(О)ОН.
В предпочтительном варианте осуществления указанное арильное кольцо представляет собой фенил.
Предпочтительно Υ представляет собой связь, С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3-алкокси.
Более предпочтительно Υ представляет собой С1-С6-алкильную группу.
Еще более предпочтительно Υ представляет собой С1-С3-алкильную группу.
Предпочтительно Кь представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 4 до 10 членов, замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, нитро, циано, -СР3, С1-С6-алкокси, бензилокси, С1-С4-алкил, -ΝΗδ020Η3, -§02ΝΗ2, -2-С(0)0Н, -2-С(0)0К1 и -Ζ-ί.’(0)ΝΚιΚ2. где Ζ представляет собой σ-связь или С1-С3-алкил.
Более предпочтительно Кь представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо,
- 5 026952 алифатическое или ароматическое, содержащее от 5 до 6 членов, замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, нитро, -СР3, С1-С6-алкокси, бензилокси, -ΝΗ8Ο2ίΉ3. -§Ο2ΝΗ2, -2-С(0)0Н и -2-С(0)0К1, где Ζ представляет собой σ-связь или С1-С3алкил.
Преимущественно, указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее 5 или 6 членов, выбрано из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, морфолина, пиррола, фурана, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, 1-окса-2,4диазола, 2Н-пирана, циклогексила, циклопентила, пиперидина, пиперазина.
Еще более предпочтительно Кь представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 6 членов, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, нитро, -СР3, С1-С3-алкокси и бензилокси.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения указанное карбоцикличэское или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее 6 членов, выбрано из фенила, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, морфолина, 2Н-пирана, циклогексила, пиперидина, пиперазина.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее 6 членов, выбрано из фенила, пиридина, пиримидина, морфолина, 2Н-пирана, циклогексила.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее 5 членов, выбрано из фурана, тиофена, тиазола, оксазола и 1-окса-2,4-диазола.
Предпочтительно К1 и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4-алкильную группу или фенильную группу.
Более предпочтительно К1 и К2 представляют собой, независимо, С1-С3-алкильную группу.
Еще более предпочтительно К1 и К2, оба представляют собой метильную группу.
Предпочтительно указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 5 до 6 членов, выбрано из группы, включающей фенил, циклогексан, циклопентан, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперидин, пиперазин, фуран, тиофен, пиррол, пирролидин, имидазол, морфолин, тиазол, тиазолидин, тиадиазол, тиадиазолидин, оксазол, оксазолидин, изоксазол, изоксазолидин, пиразол.
Более предпочтительно указанное карбоциклическое кольцо представляет собой фенил, и указанное гетероциклическое кольцо представляет собой пиридин, оксазол, имидазол и пиррол.
Соединения, используемые в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, используются в виде солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами или основаниями.
Предпочтительно фармацевтически приемлемые органические кислоты выбраны из группы, включающей щавелевую, малеиновую, метансульфоновую, паратолуолсульфоновую, янтарную, лимонную, яблочную, винную, молочную кислоту.
Предпочтительно фармацевтически приемлемые органические основания выбраны из группы, включающей трометамин, лизин, аргинин, глицин, аланин и этаноламин.
Предпочтительно фармацевтически приемлемые неорганические кислоты выбраны из группы, включающей хлористо-водородную, бромисто-водородную, фосфорную и серную кислоту.
Предпочтительно фармацевтически приемлемые неорганические основания выбраны из группы, включающей гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий и кальций.
Настоящее изобретение включает также применение стереоизомеров и энантиомеров соединений формулы (I), описанной выше.
Соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой (I), представленной выше, могут быть использованы при лечении патологического состояния, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией ΟδΚ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения; (ίί) нейродегенеративные заболевания; (ίίί) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление; (νίί) расстройства, вследствие токсикомании; и (νίίί) эпилепсии.
Преимущественно, инсулинрезистентными нарушениями являются сахарный диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников.
Преимущественно, острыми и хроническими нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства.
Предпочтительно спинальными нейродегенеративными расстройствами являются амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз, спинальная мышечная атрофия и нейродегенерация в связи с повреждением спинного мозга.
- 6 026952
Преимущественно, расстройствами настроения являются биполярные расстройства и депрессивные расстройства.
Предпочтительно биполярными расстройствами являются биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, циклотимия и биполярное расстройство, иным образом не обозначенное (ΒΌ-ΝΟ8).
Предпочтительно депрессивными расстройствами являются большое депрессивное расстройство (ΜΌΌ), атипичная депрессия (ΛΌ), меланхолическая депрессия, психотическая большая депрессия (ΡΜΌ), кататоническая депрессия, постродовая депрессия (ΡΡΌ), сезонное аффективное расстройство (8ΑΌ), дистимия и депрессивное расстройство, иным образом не обозначенное (ΌΌ-ΝΟ8).
Преимущественно, шизофреническими расстройствами являются параноидальная шизофрения, шизофрения дезорганизованного типа, кататоническая шизофрения, простая шизофрения, остаточная шизофрения и недифференцированная шизофрения.
Преимущественно, злокачественными расстройствами являются рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак и МЬЬ-связанная лейкемия.
Преимущественно, расстройствами вследствие токсикомании являются острые расстройства, вследствие злоупотребления психостимуляторами.
Обычно 1Н-индазол-3-карбоксамид в соответствии с формулой (I), используемый в данном изобретении, вводят в виде фармацевтической композиции.
Соответственно, дополнительный аспект настоящего изобретения относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанной выше, и по меньшей мере одно инертное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество при лечении патологического состояния, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией Ο8Κ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения, такие как диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников; (и) нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства; (ш) расстройства настроения, такие как биполярные расстройства и депрессивные расстройства; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства, такие как рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак и МЬЬ-связанная лейкемия; (νί) воспаление; (νίί) расстройства, вследствие токсикомании; и (νίίί) эпилепсии.
Предпочтительно фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают з виде подходящих лекарственных форм, содержащих эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), описанной выше, его соли, с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой или основанием, и по меньшей мере одно инертное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Примеры подходящих лекарственных форм включают таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, гранулы, сиропы и растворы для перорального введения; растворы, помаду и мазь для местного применения; лечебные пластыри для трансдермального введения; суппозитории для ректального введения и инъекционные стерильные растворы.
Другими подходящими лекарственными формами являются формы с замедленным высвобождением и формы на основе липосом для перорального, инъекционного или трансдермального введения.
Стандартные лекарственные формы могут также содержать другие обычно используемые ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы и т.п.
Количество 1Н-индазол-3-карбоксамида в соответствии с формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли добавления кислоты в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может изменяться в широком диапазоне в зависимости от известных факторов, например, от типа патологии, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения, количества введений в день и эффективности выбранного 1Н-индазол-3-карбоксамидного соединения в соответствии с формулой (I). Тем не менее, специалист в данной области может легко определить оптимальное количество по стандартной методике.
Как правило, количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли добавления кислоты в фармацевтической композиции по настоящему изобретению будет таким, чтобы обеспечить уровень введения от 0,0001 до 100 мг/кг/день. Предпочтительно уровень введения составляет от 0,001 до 50 мг/кг/день и еще более предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/день.
Дозированные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть получены с помощью методик, известным специалистам в фармацевтической химии, и включают смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т.п.
Неограничивающие примеры соединений формулы (I), которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, представлены в следующей далее табл. 1.
- 7 026952
Таблица 1
Название по 1ЦРАС Структура
1 Ν-ί(1-[2- (4- гидроксифенил)этил]-пиперидин- 4-ил}метил)-5-метокси-1Н- индазол-З-карбоксамид л-укг СН3 ν-ΝΗ / ν-' кэ Η
2 5-метокси-Н-({1-[2-(4- метоксифенил)этил]пиперидин-4- ил}метил)-1Н-индазол-3- карбоксамид н,с—ο °
3 Ν-{ [1-(2,4- дихлорбензил)пиперидин-4- ил]метил}-5-метокси-1Н-индазол- 3-карбоксамид οι . -к см3 °ν-Ν^ ζ ί .-4-- / Η
4 5-метокси-ЬТ- ({1- [ 4- (трифторметил)бензил]пиперидин- 4-ил}метил)-1Н-индазол-3- карбоксамид СИ, У-Ч / \Ρ к-7 Грэ ΡΡ--ι/ Η
5 Ν-({1-[4- (бензилокси)бензил]пиперидин-4- ил}метил}-5-метокси-1Н-индазол- 3-карбоксамид ο г Υνί Η
б Ν-{ [1-(4- гидроксибензил> пиперидин-4- ил]метил}-5-метокси-1Н-индазол- 3-карбоксамид 0 сн3 /м-к к / Η
Экспериментальная часть 1Н-ЯМР спектроскопия: внутренний стандарт=тетраметилсилан; ДМСО-б6=дейтерированный диметилсульфоксид; (с)=синглет; (д)=дублет; (т)=триплет; (ушир)=уширенный; (дд)=двойной дублет; (дт)=двойной триплет; (ддд)=двойной двойной дублет; (дтд)=двойной тройной дублет; (м)=мультиплет; Хконстанта связывания; 5=химический сдвиг (в м.д.).
Получение соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, например следующими способами Ά-Ό.
Способ А.
1-Гидроксибензотриазол (ΗΘΒΐ, 7,40 г, 54,8 ммоль) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЛСС. 11 г, 53,3 ммоль) добавляли к раствору соответствующим образом замещенной 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение ί, 12 г, 49,8 ммоль) в ДМФ (200 мл) при температуре 0°С. Спустя 1 ч при той же температуре добавляли раствор соответствующим образом 1-замещенного [пиперидин-4-ил]метанамина (соединение и, 10 г, 58,1 ммоль) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2
- 8 026952 ч, затем оставляли до достижения комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли АсОЕГ затем твердый продукт удаляли путем фильтрования. Раствор экстрагировали три раза 2н. соляной кислотой (НС1). рН кислотной фазы повышали (примерно до 13) с помощью 5н. ΝαΟΗ и раствор экстрагировали три раза дихлорметаном (ЭСМ). Органическую фазу сушили над безводным Να2δΟ.4.
Растворитель фильтровали, упаривали при пониженном давлении и остаток очищали подходящим образом.
Следующие промежуточные соединения (а-ά) могут быть использованы в качестве соединения (ίί) в пути синтеза, представленного выше.
а) 1-{1-[2-(4-Метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил}метанамин
К перемешиваемому раствору ^[фенилметилиден]-1-(пиперидин-4-ил)метанамина (соединение ш; 0,158 моль; 31,9 г), полученное, как описано в \УО 2004/101548 в абсолютном этаноле (70 мл), 1-(2бромэтил)-4-метоксибензол (соединение ίν; 0,237 моль; 32,7 г) и добавляли карбонат калия.
Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждали и концентрировали путем упаривания растворителя при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли 3н. НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Кислый раствор затем промывали дихлорметаном и подщелачивали. Водную фазу экстрагировали тремя порциями дихлорметана, которые объединяли и сушили над Να2δΟ4.
Растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении, и полученный, таким образом, продукт (ν) использовали как таковой без какой-либо дополнительной очистки.
'ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе): δ 7,00-7,19 (м, 2Н), 6,76-6,89 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 2,91 (д, 1=11,56 Гц, 2Н), 2,55-2,72 (м, 4Н), 2,37-2,47 (м, 2Н), 1,90 (дт, 1=1,98, 11,56 Гц, 2Н), 1,70 (д, 1=11,89 Гц, 2Н), 1,52 (ддд, 1=3,96, 7,27, 10,90 Гц, 1Н), 1,15 (дтд, 1=3,80, 12,01, 12,14 Гц, 2Н);
[М.М.+Н+] вычислено 249,1961; [М.М.+Н+] найдено 249,1950.
Ь) 1-[1-(2,4-Дихлорбензил)пиперидин-4-ил]метанамин
Промежуточное соединение (νίί) было получено посредством того же способа, который описан для получения промежуточного соединения (ν), используя в качестве исходного реагента 2,4-дихлор-1(хлорметил)бензол (соединение νί).
Продукт (νίί) очищали с помощью флеш-хроматографии (δίΟ2, СНС13/МеОН=9/1). с) 1-{1-[4-(Трифторметил)бензил]пиперидин-4-ил}метанамин
Промежуточное соединение (ίχ) было получено посредством того же способа, который описан для получения промежуточного соединения (ν), используя в качестве исходного реагента 1-(бромметил)-4(трифторметил)бензол (соединение νίίί).
Продукт (ίχ) очищали с помощью флеш-хроматографии (δίΟ2, СНС13/МеОН=9/1).
- 9 026952
ά) 1-{1-[4-(Бензилокси)бензил]пиперидин-4-ил}метанамин
Промежуточное соединение (χί) было получено посредством того же способа, который описан для получения промежуточного соединения (ν), используя в качестве исходного реагента 1-(бензилокси)-4(хлорметил)бензол (соединение х).
Продукт (χί), полученный таким образом, использовали как таковой без какой-либо дополнительной очистки.
Например, соединения (5) и (6) могут быть получены в соответствии со способом А, как описано далее.
Соединение (5):
(χϋ) (XI) (5)
Соединение (5) может быть получено с использованием в качестве исходных продуктов соединений (χίί) и (χί) согласно способу А, описанному выше.
Соединение (5) (0,6 ммоль) гидрировали в системе микрореакторов непрерывного потока (Н-СиЬе), используя в качестве картриджа СайСай Ρά/С 10%. Ключевыми параметрами Н-СиЬе были указаны следующие: температура 80°С; давление 1 бар; поток 1 мл/мин.
Растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении и соединение (6) очищали, как представлено в табл. 2.
Способ В.
Первая стадия:
В суспензию соответствующего соединения (χίίί) (2,13 г; 0,0061 моль) в толуоле (50 мл) добавляли по каплям раствор 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)метанамина (соединение χίν; 2,52 г; 0,012 моль), полученного, как описано в АО 94/10174, и триэтиламин (ТЕА; 3,2 мл; 0,023 моль) в толуоле (10 мл).
Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч и затем фильтровали. Растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении и остаток обрабатывали этилацетатом.
- 10 026952
Органическую фазу переносили в делительную колонку, промывали насыщенным раствором ЫаНСОз и водой, разделяли и сушили над №28О4.
Полученный продукт (χν) подходящим образом кристаллизовали.
Раствор соответствующего Ы-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-1Н-индазол-3-карбоксамида (соединение χν; 0,506 г; 1,34 ммоль) в абсолютном этаноле (8 мл) и ледяной уксусной кислоте (0,8 мл) гидрировали в системе непрерывных микрореакторов (Н-СиЬе), используя в качестве картриджа СайСай Рб/С 10%. Ключевыми параметрами Н-СиЬе были следующие: температура 80°; давление 10 бар; поток 1 мл/мин.
Через 3 ч раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой и переносили в делительную воронку. Водную фазу затем промывали этилацетатом, подщелачивали 1н. ΝαΟΗ и экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, сушили над №-ь8О4 и растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении.
Полученное, таким образом, твердое вещество сушили в печи в вакууме с получением 0,27 г желаемого замещенного ^(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида (χνί), который использовали без дополнительной очистки.
Третья стадия:
К раствору соединения (χνί) (0,75 ммоль; 215 мг) в метилэтилкетоне (МЕК; 9 мл), перемешиваемому при температуре 85°С, добавляли по каплям подходящее галогенированное соединение (χνίί; 1,05 экв.) и триэтиламин (ТЕА; 210 мкл; 2 экв.). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и водой. Органическую фазу отделяли и сушили над Ν;·ι2δΟ4.
Растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении, и продукт (I) очищали, как описано в табл. 2.
Способ С.
Первая стадия:
Тионил хлорид (§ОС12; 9,3 мл; 0,128 моль) добавляли в суспензию соответствующим образом замещенной 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (соединение ί; 2,36 г; 0,0123 моль) в толуоле (77 мл), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении и остаток обрабатывали два раза толуолом с получением 2,13 г желаемого продукта (χϊϊΐ) 2,10-замещенного 7Н,14Н-пиразино[1,2-Ь:4,5-Ь']дииндазол-7,14-диона.
- 11 026952
Вторая стадия:
(χίϋ) (ϋ)
(I)
В суспензию (χίίί) (5,2 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли по каплям раствор подходящего амина (соединение ίί; 2,1 экв.) и триэтиламина (ТЕА; 3,6 экв.; 2,6 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждали и перемешивали в 2н. НС1 (20 мл) в течение 8 ч. Суспензию переносили в делительную воронку, и водную фазу отделяли и подщелачивали 1н. ΝαΟΗ.
Растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении и продукт (I) очищали, как описано далее.
Например, соединение (3) может быть получено в соответствии со способом С, описанным далее.
Соединение (3):
Тионилхлорид (§ОС12; 9,3 мл; 0,128 моль) добавляли к суспензии 5-метокси-1Н-индазол-3карбоновой кислоты (соединение χίί; 2,36 г; 0,0123 моль) в толуоле (77 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении и остаток обрабатывали два раза толуолом с получением 2,13 г желаемого продукта 2,10диметокси-7Н,14Н-пиразино[1,2-Ь:4,5-Ь']ди-индазол-7,14-дион (χνίίί).
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ф: δ 8,53 (дд, 1=0,58, 9,17 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=1,98 Гц, 2Н), 7,35 (дд, 1=2,48, 9,08 Гц, 2Н), 3,97 (с, 6Н);
[М.М.+Н+] вычислено 349,0937; [М.М.+Н+] найдено 349,0922.
К суспензии соединения (χνίίί) (2,13 г; 0,0061 моль) в толуоле (50 мл) добавляли по каплям раствор промежуточного соединения (νίί) (2,52 г; 0,012 моль), полученного, как описано в способе А, и триэтиламин (ТЕА; 3,2 мл; 0,023 моль) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч, и затем фильтровали. Растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении, и остаток обрабатывали этилацетатом. Органическую фазу переносили в делительную воронку, промывали насыщенным раствором NаНСΟз и водой, разделяли и сушили над Να2δΟ4.
Соединение (3), полученное таким образом, кристаллизовали, как описано в табл. 2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 13,39 (ушир.с, 1Н), 8,25 (т, 1=6,04 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=0,55, 8,96 Гц, 1Н), 7,17-7,36 (м, 5Н), 7,05 (дд, 1=2,47, 9,06 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,43 (с, 2Н),
3,20 (т, 1=6, 13 Гц, 2Н), 2,79 (д, 1=11,16 Гц, 2Н), 1,89 (т, 1=10,61 Гц, 2Н), 1,46-1,74 (м, 3Н), 1,07-1,34 (м, 2Н).
[М.М.+Н+] вычислено 379,2134; [М.М.+Н+] найдено 379,2129.
- 12 026952
Способ Ό.
Раствор продукта (χίχ), подходящим образом замещенную арилбороновую кислоту (соединение хх), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) [Рй(йрр£)С12], карбонат цезия в 1,4-диоксане и воде (соотношение 3:1) подвергали воздействию микроволнового излучения (М^).
Программа была следующей:
3'; Τι=160°Ο, Т2=130°С; максимальная мощность 300 Вт;
45'; Т1=160°С, Т2=130°С; максимальная мощность 300 Вт;
5'; Т!=20°С, Т2=15°С.
После одного цикла микроволнового облучения растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении, и реакционную смесь разбавляли смесью хлороформа и метанола в соотношении 2:1 и фильтровали.
Полученные, таким образом, продукты (I) очищали, как описано далее.
Способы очистки.
Соединения формулы (I), полученные в соответствии с одним из способов Ά-Ό, могут быть очищены одним из следующих методов (а)-(с).
(a) Флеш-хроматография на силикагеле.
Флеш-хроматографию проводили на силикагелевом картридже 20-45 мкМ системы Вю1аде Р1акй МаЧсг Регкопа1 20-45 мкМ или на силикагелевом картридже 40 мкМ системы флеш-хроматографии Стасе Кеуе1ег18.
Поток=60 мл/мин.
Растворители, используемые в качестве элюентов, представлены в следующей далее табл. 2.
(b) Кристаллизация.
Использовали различные кристаллизационные растворители, в зависимости от соединения, которое подвергали очистке. Растворители представлены в следующей далее табл. 2.
(c) Система препаративной ЖХ/МС.
Система ЖХ/МС, включающая программное обеспечение \Уа1егк 2767 8атр1е тападег, детектор абсорбции \Уа1егк 2478 йиа1 λ и одноквадрупольный масс-спектрометр с источником ионизации электрораспылением (Ε8Ι) \Уа1егк Мюготакк Ζρ. Используемой колонкой являлась Х-ВгИде Ргер С18 5 мкм с предколонкой 19x10 мм (^Ма1ег5). Сбор фракций был доступен из системного программного обеспечения МаккЬупх™ ν. 4.1. Длина волны детектирования была установлена на 230 нм, и температуру устанавливали до 25°С.
Образец растворяли (50 мг/мл) в смеси ДМСО/СН3СН в соотношении 1:1. Мобильной фазой являлась:
канал А=СН3СН+0,1%-ная муравьиная кислота (элюент А); канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота (элюент В); поток=40 мл/мин;
градиент = минимальный и максимальный процент элюента А, достигнутый за 15 мин, варьирует в интервале от 2 до 20 и от 25 до 55 соответственно.
В следующей табл. 2 показаны как способ получения, так и способ очистки для каждого соединения формулы (I), представленных в табл. 1, и масса моноизотопа для каждого соединения.
Таблица 2
№ Способ получения Способ очистки Параметры или растворитель, используемые при очистке мм найденная [М+Н] + ММ рассчитанная [М+Н]4
1 Б (Ь) СНС1; 409, 2226 409,2234
2 С (Ь) абс. ЕбОН/АсОЕТ 423,2402 423,2396
3 С (Ь) Нех/АсОЕб 447,1357 447,1349
4 С (а) СНС13/Ме0Н 447,2003 447,2002
5 А или С (Ь) ТГФ 485,2543 485,2547
6 А (а) СНС13/МеОН 395,2033 395,2078
ММ: масса моноизотопа; СНС13: хлороформ; абс. ЕЮН: абсолютный этанол; АсОЕТ этилацетат; Нех: гексан; МеОН: метанол; ТГФ: тетрагидрофуран.
- 13 026952
Таблица 3
№ пики 1Н-ЯМР
1 ДМСО-йб; δ 13,40 (ушир. с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н) , 8,26 (т, 0=6,16 Гц, 1Н), 7,55 (д, 0=2,42 Гц, 1Н) , 7,50 (дд, 0=0,61, 9,08 Гц, 1Н) , 7,05 (дд, 0=2,50, 9,10 Гц, 1Н) , 6, 94-7, 02 (м, 2Н) , 6, 60-6, 68 (м, 2Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,19 (т, 0=6,36 Гц, 2Н) , 2,89 (д, 0=11,30 Гц, 2Н) , 2,53-2,65 (ω, 2Н) , 2, 30-2, 46 (ω, 2Н) , 1,79-2, 00 (м, 2Н) , 1,47-1,74 (м, ЗН) , 1,06-1,31 (Μ, 2Н)
2 ДМСО-Й6; δ 13,62 (ушир. с, 1Н) , 8,24 (т, Э=6, 06 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 0=2,42 Гц, 1Н) , 7,52 (дд, 0=0,61, 8,88 Гц, 1Н) , 7,07-7,16 (м, 2Н) , 7,03 (дд, 0=2,42, 8, 88 Гц, 1Н) , 6,756,87 (м, 2Н) , 3,80 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН) , 3,19 (т, 0=6,26 Гц, 2Н), 2,90 (д, 0=11,10 Гц, 2Н) , 2,57-2,74 (м, 2Н) , 2,34-2, 47 (м, 2Н) , 1, 80-1,98 (ω, 2Н) , 1, 46-1, 76 (м, ЗН) , 1, 08-1, 30 (м, 2Н)
3 ДМСО-йб; δ 13,38 (ушир. с, 1Н) , 8,28 (т, 0=6,22 Гц, 1Н) , 7,56 (т, 0=2,38 Гц, 2Н) , 7,52 (д, 0=2,56 Гц, 1Н) , 7,50 (д, 0=1,83 Гц, 1Н) , 7,41 (дд, σ=2,20, 8,20 Гц, 1Н) , 7,06 (ДД, 0=2,56, 9,15 Гц, 1Н) , 3,81 (с, ЗН) , 3,51 (с, 2Н) , 3,21 (т, 0=6,22 Гц, 2Н) , 2,80 (д, 0=11,34 Гц, 2Н) , 2,01 (т, 0=10,79 Гц, 2Н), 1, 48-1,78 (м, ЗН) , 1, 07-1,35 (м, 2Н)
4 ДМСО-йб; б 13,40 (с, 1Н) , 8,27 (т, 0=6,10 Гц, 1Н) , 7,67 (д, 0=8,01 Гц, 2Н) , 7, 47-7, 57 (м, 4Н) , 7,05 (дд, σ=2,44, 9,06 Гц, 1Н) , 3,80 (с, ЗН) , 3,53 (с, 2Н) , 3,20 (т, 0=6,27 Гц, 2Н) , 2,78 (д, 0=11,50 Гц, 2Н) , 1,94 (т, σ=10,80 Гц, 2Н), 1, 47-1, 77 (м, ЗН) , 1,12-1,36 (м, 2Н)
5 ДМСО-йб; б 13,44 (ушир. с, 1Н) , 8,25 (т, 0=6,22 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 0=1,83 Гц, 1Н) , 7,50 (д, 0=9,15 Гц, 1Н) , 7,287,46 (Μ, 5Н), 7,14-7,21 (м, 2Н) , 7,04 (дд, 0=2,38, 8,96 Гц, 1Н) , 6, 88-6, 98 (м, 2Н) , 5,07 (с, 2Н) , 3,79 (с, ЗН) , 3,35 (с, 2Н) , 3,18 (т, 0=6,22 Гц, 2Н) , 2,77 (д, 0=11,34 Гц, 2Н) , 1,85 (т, 0=10,79 Гц, 2Н) , 1,45-1,71 (м, ЗН) , 1, 00-1,32 (м, 2Н)
6 ДМСО-06; δ 13,50 (с, 1Н) , 9,70 (ушир. с, 1Н) , 8/35 (д, 0-17,17 Гц, 1Н) / 7/55 (д, 0-2,31 Гц, 1Н) , 7,51 (д, 0-8,92 Гц, 1Н) , 7,27 (ушир. с, 2Н) , 7,05 (дд, 0=2,31, 8,92 Гц, 1Н), 6,78 (д, 0=7,60 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН) , 2, 60-3, 59 (м, 8Н), 0,99-2,15 (м, 5Н)
ДМСО: диметилсульфоксид.
Соединения 7-31 получали, как описано далее.
Синтез соединения 7. Метил 2-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат.
7а) трет-Бутил 4-({ [(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат.
1-Гидроксибензотриазол (ΗΘΒ1, 24,3 г, 142 ммоль) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС. 29,3 г,
142 ммоль) при температуре 0°С добавляли к раствору 5-метокси-1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (30 г, 129 ммоль) в ДМФ (400 мл). Спустя 1 ч при той же температуре добавляли раствор этил [4(аминометил)пиперидин-1-ил]ацетата (26 г, 129 ммоль) в ДМФ (250 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 2 ч, затем оставляли до достижения комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли Е1ОЛс и твердый продукт удаляли путем фильтрования. Раствор экстрагировали три раза 2н. соляной кислотой (НС1). рН кислотной фазы повышали (примерно до 13) с помощью 5н. ΝαΟΗ и раствор экстрагировали три раза дихлорметаном (ИСМ). Органическую фазу сушили над безводным Νο2δΟ4 и растворитель фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат 7а (96%-ный выход).
- 14 026952
Μδ: 389 т/ζ (Μ+Η)+.
7Ь) Г идрохлорид 5 -метокс и-М-(пиперидин-4 -илметил) -1Н-индазол-3 -карбоксамида.
М НС1 в Εΐ2Ο (1,8 л) добавляли к раствору соединения 7а (92,8 г, 0,24 моль) в МеОН (500 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем полученный твердый продукт фильтровали и сушили с получением гидрохлорида 5-метокси-Ы-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3карбоксамида 7Ь (61,1 г, 89%-ный выход).
Μδ: 289 т/ζ (Μ+Η)+.
Наконец, смесь соединения 7Ь (637 мг, 1,96 ммоль) и карбоната калия (813 мг, 5,88 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляли по каплям раствор метил 2-(хлорметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилата (500 мг, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали, разбавляли ΕίΟΛο и фильтровали. Полученный твердый продукт промывали водой, сушили и очищали с помощью флешхроматографии (силикагель, от СНС13 до СНС13:МеОН 9:1), получая 280 мг (32%-ный выход) метил 2{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-4карбоксилата 7.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,41 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,29 (т, >6,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, >2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, >9,1 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,80 (с, 5Н), 3,21 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,89 (д, >11,3 Гц, 2Н), 2,13 (т, 1=10,8 Гц, 2Н), 1,78-1,54 (м, 3Н), 1,37-1,14 (м, 2Н).
Μδ: 444 т/ζ (Μ+Η)+.
Синтез соединения 8. 2-{[4-({[(5-Метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновая кислота.
К раствору соединения 7 (1,85 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 1 М водный раствор ΝαΟΗ (3,7 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем органический растворитель удаляли в вакууме, остаток разбавляли Н2О и рН устанавливали равным 5 путем добавления 1 М НС1. Смесь выдерживали при температуре 4°С в течение ночи, затем полученный твердый продукт фильтровали, промывали свежей водой и сушили в вакууме с получением 2-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты 8 (43%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) 5=13,42 (ушир. с, 1Н), 12,91 (ушир. с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,29 (т, >6, 0 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,05 (дд, >2,6, 9,1 Гц, 1Н), 3,87-3,69 (м, 5Н), 3,22 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,89 (д, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,12 (т, >10,6 Гц, 2Н), 1,81-1,50 (м, 3Н), 1,37-1,11 (м, 2Н).
Μδ: 430 т/ζ (Μ+Η)+.
Синтез соединения 9. Метил 2-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}-1,3-оксазол-4-карбоксилат.
Метил 2-{[4-({ [(5-метокси-1Н-индазол-3 -ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}-1,3оксазол-4-карбоксилат 9 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 7, используя метил 2-(хлорметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилат. Выход: 410 мг, 45%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6)5=13,40 (ушир. с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,26 (т, >6,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, >2,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,05 (дд, >2,4, 9,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, 6Н), 3,67 (с, 2Н), 3,18 (т, >6,2 Гц, 2Н), 2,82 (д, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,14-1,93 (м, 2Н), 1,74-1,45 (м, 3Н), 1,29-1,10 (м, 2Н).
Μδ: 428 т/ζ (Μ+Η)+.
Синтез соединения 10. Гидрат 2-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты.
Г идрат 2-{[4-({ [(5-метокси-1Н-индазол-3 -ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}-1,3оксазол-4-карбоновой кислоты 10 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 8, исходя из соединения 9. Выход: 238 мг, 82%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) 5=13,40 (с, 1Н), 12,99 (ушир. с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,26 (т, >6,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, >2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, >9,5 Гц, 1Н), 7,04 (дд, >2,6, 9,1 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 3,18 (т, >6,4 Гц, 2Н), 2,82 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,05 (т, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,76-1,44 (м, 3Н), 1,33-1,05 (м, 2Н).
Μδ: 414 т/ζ (Μ+Η)+.
Синтез соединения 11. Метил 2-{[4-({[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}-1,3-оксазол-4-карбоксилат.
lla) трет-Бутил 4-({[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат. трет-Бутил 4-({[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-карбоксилат 11а получали в соответствии со способом, описанным для соединения 7, исходя из 5-бром-1Н-индазол-3карбоновой кислоты и трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата. Выход: 40,6 г, 87%
Μδ: 437 т/ζ (Μ+Η)+.
llb) Гидрохлорид 5-бром-^(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамид.
К раствору соединения трет-бутил 4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата 11а (0,24 моль) в МеОН (500 мл) добавляли 2 М ΗΟ в Εΐ2Ο (1,8 л). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем полученный твердый продукт фильтровали и сушили с получением гидрохлорида 5- 15 026952 бром-Ы-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индазол-3-карбоксамида 11Ь (76%-ный выход).
М8: 337 т/ζ (М+Н)+.
Наконец, метил 2-{[4-({[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил] амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}1,3-оксазол-4-карбоксилат 11 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 7, исходя из 11Ь и метил 2-(хлорметил)-1,3-оксазол-4-карбоксилата. Выход: 166 мг, 16%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,73 (ушир. с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,42 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 1=0,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=0,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=1,8, 8,8 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 3,18 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,81 (д, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,13-1,95 (м, 2Н), 1,74-1,44 (м, 3Н), 1,32-1,06 (м, 2Н).
М8: 428 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 12. Гидрат 2-({4-[({[5-(2,3-дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}метил)-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты.
Раствор соединения 11 (0,44 ммоль), (2,3-дифторфенил)бороновой кислоты (1,77 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) |Р0(ПррГ)С12| (81 мг, 0,11 ммоль) и карбоната цезия (575 мг, 1,76 ммоль) в 1,4-диоксане и воде (соотношение 3:1, 8 мл) подвергали воздействию микроволнового облучения следующим образом:
период времени=3'; Ц=160°С, Т2=130°С; максимальная мощность 300 Вт; период времени=45'; Ц=160°С, Т2=130°С; максимальная мощность 300 Вт; период времени=5'; Ц=20°С, Т2=15°С.
После одного цикла микроволнового облучения растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении, и реакционную смесь разбавляли раствором метанола (20 мл), фильтровали через целит и сушили в вакууме. Сырой продукт фильтровали на силикагелевом картридже и промывали хлороформом и метанолом при соотношении 1:1. Образовавшийся твердый продукт растворяли в ДМСО и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (канал А=СН3СЫ+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=15-50% элюента А за 15 мин), с получением гидрата 2-({4-[({ [5-(2,3-дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1ил}метил)-1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты 12 (6%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,70 (с, 1Н), 12,99 (ушир. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,42 (т, 1=6, 0 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=0,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (тд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н), 7,52-7,21 (м, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,82 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,04 (т, 1=10,6 Гц, 2Н), 1,73-1,45 (м, 3Н), 1,33-1,09 (м, 2Н).
М8: 496 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 13. Этил 4-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил]метил}-1,3-тиазол-2-карбоксилат.
Этил 4-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}-1,3тиазол-2-карбоксилат 13 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 7, используя этил 4-(хлорметил)-1,3-тиазол-2-карбоксилат. Выход: 45 мг, 11%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,39 (с, 1Н), 8,26 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,55 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 3,19 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,85 (д, 1=11,3 Гц, 2Н), 1,98 (т, 1=10,6 Гц, 2Н), 1,79-1,45 (м, 3Н), 1,33 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,29-0,96 (м, 2Н).
М8: 458 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 14. Метил 2-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1 -ил] метил}фуран-3 -карбоксилат.
Метил 2-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}фуран3-карбоксилат 14 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 7, используя метил
2-(хлорметил)фуран-3-карбоксилат. Выход: 120 мг, 13%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,39 (с, 1Н), 8,23 (т, 1=6, 0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,17 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,80 (д, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,10-1,88 (м, 2Н), 1,70-1,42 (м, 3Н), 1,311,02 (м, 2Н).
М8: 427 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 15. Этил 5-{[4-({[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин1-ил]метил}фуран-2-карбоксилат.
Этил 5-{[4-({[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}фуран-2карбоксилат 15 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 7, исходя из 11Ь и этил 5-(хлорметил)фуран-2-карбоксилат. Выход: 300 мг, 62%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,73 (ушир. с, 1Н), 8,41 (т, 1=6,04 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=0,73, 1,83 Гц, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,45-7,56 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=3,66 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=3,66 Гц, 1Н), 4,27 (кв., 1=7,32 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,19 (т, 1=6,40 Гц, 2Н), 2,81 (д, 1=11,34 Гц, 2Н), 1,82-2,09 (м, 2Н), 1,64 (д, 1=12,44 Гц, 3Н), 1,02-1,36 (м, 5Н).
М8: 489 т/ζ (М+Н)+.
- 16 026952
Синтез соединения 16. Гидрат 5-({4-[({[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Гидрат 5-({4-[({[5-(2-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты 16 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 12, исходя из соединения 15 и (2-метоксипиридин-3-ил) бороновой кислоты и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СН3СN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=10-45% элюента А в течение 15 мин. Выход: 14 мг, 5%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13,62 (ушир. с, 1Н), 8,36 (т, 1=6,04 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,19 (дд, 1=1,83, 5,12 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=2,20, 7,32 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=0,80, 8,80 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=1,80, 8,80 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=5,12, 7,32 Гц, 1Н), 6,84 (ушир. с, 1Н), 6,31 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,47 (с, 2Н), 3,19 (т, 1=6,22 Гц, 2Н), 2,99 (с, 1Н), 2,82 (д, 1=10,98 Гц, 2Н), 1,83-2,04 (м, 2Н), 1,41-1,75 (м, 3Н), 1,06-1,34 (м, 2Н).
М8: 490 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 17. Гидрат 5-({4-[({[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Гидрат 5-({4-[({[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты 17 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 12, исходя из соединения 15 и (6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты, и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СН3СN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=10-45% элюента А за 15 мин. Выход: 23 мг, 8%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ=13,65 (ушир. с, 1Н), 8,48 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,39 (т, 1=6,06 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,96-8,07 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=1,21 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=3,23 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,07 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=3,23 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,51 (с, 2Н), 3,21 (т, 1=6,26 Гц, 2Н), 2,83 (д, 1=10,90 Гц, 2Н), 1,98 (т, 1=10,90 Гц, 2Н), 1,48-1,78 (м, 3Н), 1,07-1,34 (м, 2Н).
М8: 490 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 18. Гидрат 5-({4-[({[5-(4-метоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Гидрат 5-({4-[({[5-(4-метоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты 18 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 12, исходя из соединения 15 и (4-метоксифенил)бороновой кислоты, и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СН3СN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=15-50% элюента А за 15 мин. Выход: 14 мг, 5%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ=13,55 (с, 1Н), 8,27-8,41 (м, 2Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,61 (д, 1=8,88 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=8,88 Гц, 2Н), 6,96 (ушир. с, 1Н), 6,37 (д, 1=3,23 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=6,26 Гц, 2Н), 2,82 (д, 1=10,90 Гц, 2Н), 1,86-2,05 (м, 2Н), 1,66 (д, 1=12,11 Гц, 3Н), 1,09-1,33 (м, 2Н).
М8: 489 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 19. 5-({4-[({[5-(2,3-Дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1 -ил}метил)фуран-2-карбоновая кислота.
5-({4-[({[5-(2,3-Дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты 19 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 12, исходя из соединения 15 и (2,3-дифторфенил)бороновой кислоты, и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СН3СN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=15-50% элюента А в течение 15 мин. Выход: 32 мг, 11%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13,74 (ушир. с, 1Н), 8,42 (т, 1=5,65 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,69-7,80 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 1Н), 7,21-7,54 (м, 3Н), 7,05 (д, 1=3,23 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=3,23 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н),
3,20 (т, 1=6,06 Гц, 2Н), 2,83 (д, 1=10,50 Гц, 2Н), 1,98 (т, 1=10,70 Гц, 2Н), 1,42-1,79 (м, 3Н), 1,04-1,35 (м, 2Н).
М8: 495 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 20. Гидрат 5-({4-[({[5-(2-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Гидрат 5-({4-[({[5-(2-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты 20 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 12, исходя из соединения 15 и (2-фторфенил)бороновой кислоты, и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СН3СN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=10-45% элюента А в течение 15 мин. Выход: 20 мг, 7%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 13,66 (ушир. с, 1Н), 8,39 (т, 1=6,04 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,65-7,76
- 17 026952 (м, 1Н), 7,50-7,63 (м, 2Н), 7,38-7,50 (м, 1Н), 7,23-7,38 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=6,22 Гц, 2Н), 2,82 (д, 1=10,98 Гц, 2Н), 1,98 (т, 1=10,79 Гц, 2Н), 1,44-1,79 (м, 3Н), 1,02-1,38 (м, 2Н).
М8: 477 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 21. Формиат 5-({4-[({[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Формиат 5-({4-[({[5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин1-ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты 21 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 12, исходя из соединения 15 и (4-метоксипиридин-3-ил) бороновой кислоты, и используя следующие параметры препаративной ВЭЖХ для очистки: канал А=СНзСN+0,1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=2-40% элюента А в течение 15 мин. Выход: 40 мг, 14%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 13,61 (ушир. с, 1Н), 8,47 (д, 1=5,85 Гц, 1Н), 8,31-8,43 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=1,46, 8,42 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=5,49 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 6,43 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 3,19 (т, 1=6,04 Гц, 2Н), 2,83 (д, 1=10,98 Гц, 2Н), 1,99 (т, 1=10,79 Гц, 2Н), 1,44-1,79 (м, 3Н), 0,98-1,36 (м, 2Н).
М8: 490 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 22. 5-{[4-({[(5-Бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}фуран-2-карбоновая кислота.
5-{[4-({[(5-Бром-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}фуран-2карбоновую кислоту 22 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 8, исходя из соединения 15, и используя Е1ОН в качестве растворителя. Выход: 264 мг, 98%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 13,78 (ушир. с, 1Н), 8,43 (т, 1=5,85 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=1,21 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=2,00, 8,80 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=3,63 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=3,23 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 3,19 (т, 1=6,26 Гц, 2Н), 2,85 (д, 1=11,30 Гц, 2Н), 2,02 (т, 1=10,90 Гц, 2Н), 1,45-1,77 (м, 3Н), 1,081,37 (м, 2Н).
М8: 461 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 23. Этил 5-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}фуран-2-карбоксилат.
Этил 5-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}фуран-2карбоксилат 23 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 7, исходя из этил 5(хлорметил)фуран-2-карбоксилата. Выход: 290 мг, 71%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 13,37 (ушир. с, 1Н), 8,25 (т, 1=6,04 Гц, 1Н), 7,42-7,60 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 6,97-7,12 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 4,26 (кв., 1=7,32 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н), 3,18 (т, 1=6,22 Гц, 2Н), 2,81 (д, 1=11,34 Гц, 2Н), 1,87-2,05 (м, 2Н), 1,46-1,73 (м, 3Н), 1,28 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 1,01-1,41 (м, 2Н).
М8: 441 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 24. 5-{[4-({[(5-Метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}фуран-2-карбоновая кислота.
5-{[4-({[(5-Метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}фуран-2карбоновую кислоту 24 получали в соответствии со способом, описанным для соединения 8, исходя из соединения 23, и используя Е1ОН в качестве растворителя. Выход: 64 мг, 84%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 12,78-14,43 (м, 1Н), 8,26 (т, 1=6,04 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=2,56 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=2,60, 9,10 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=3,29 Гц, 1Н), 4,04 (ушир. с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,50 (с, 2Н), 3,18 (т, 1=6,22 Гц, 2Н), 2,83 (д, 1=11,34 Гц, 2Н), 1,97 (т, 1=10,79 Гц, 2Н), 1,47-1,73 (м, 3Н), 1,04-1,33 (м, 2Н).
М8: 413 т/ζ (М+Н)+.
Синтез соединения 25. ^[(1-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]этил}пиперидин-4-ил)метил]5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Смесь соединения 7Ь (8 г, 24,6 ммоль) и карбоната калия (17 г, 123 ммоль) в ацетоне (250 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляли по каплям (2К,68)-4-(2-хлорэтил)-2,6диметилморфолин (25,9 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали и фильтровали. Образовавшийся твердый продукт сушили и очищали посредством препаративной ВЭЖХ (канал А=СН3,СК+0.1%-ная муравьиная кислота; канал В=Н2О+0,1%-ная муравьиная кислота: поток=40 мл/мин; градиент=10-45% элюента А за 15 мин) с получением Ν-[(1-{2-[(2Κ,6δ)-2,6диметилморфолин-4-ил]этил}пиперидин-4-ил)метил]-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамида 25 (48,3%ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 13,40 (с, 1Н), 8,30-8,14 (т, 1=6,11 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (дд, 1=8,92, 0,66 Гц, 1Н), 7,11-6,96 (дд, 1=8,92, 2,31 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 3,21-3,11 (т, 1=6,28 Гц, 2Н), 2,92-2,77 (д, 1=11,23 Гц, 2Н), 2,76-2,63 (д, 1=10,24 Гц, 2Н), 2,44-2,26 (м, 4Н), 1,97-1,77 (т, 1=10,90 Гц, 2Н), 1,71-1,46 (т, 1=10,73 Гц, 4Н), 1,27-1,07 (м, 3Н), 1,06-0,94 (д, 1=6,28 Гц, 6Н).
- 18 026952
ЬС-Μδ: 430,28 (МН+).
Синтез соединения 27. 5-Метокси-^({1-[2-(3-метилциклогексил)этил]пиперидин-4-ил}метил)-1Ниндазол-3-карбоксамид.
Раствор соединения 11Ь (420 мг, 1 ммоль) в ДМФ (45 мл) и триэтиламине (0,61 мл, 4,4 ммоль) перемешивали при температуре 80°С в течение 1 ч и затем обрабатывали 1-(2-бромэтил)-3метилциклогексаном (300 мг, 1,46 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении. Сырой 5-метокси-^({1-[2-(3-метилциклогексил)этил]пиперидин-4ил}метил)-1Н-индазол-3-карбоксамид 27 очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле, используя смесь 9/1 СН3С1/СН3ОН в качестве элюента. Выход=45 мг (18,0%).
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,41 (с, 1Н), 8,30-8,20 (т, 1=6,11 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (д, 1=2,31 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,08-7,02 (дд, 1=8,92, 2,32 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,23-3,13 (т, 1=6,28 Гц, 2Н), 2,90-2,78 (д, 1=10,57 Гц, 2Н), 2,35-2,20 (м, 2Н), 1,97-1,05 (м, 17Н), 0,90-0,45 (м, 5Н).
ЬС-Μδ: 413,29 (МН+).
Синтез соединения 28. 4-{[4-({[(5-Метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}пиридин-2-карбоновая кислота.
4-{[4-({[(5-Метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}пиридин-2карбоновую кислоту 28, получали в соответствии со способом, описанным для соединения 25, используя метил 4-(хлорметил)пиридин-2-карбоксилат в качестве реагента и СН3СК в качестве растворителя. Выход=335 мг (16%).
'П ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,25 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,27 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=2,2, 9,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,78 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 1,96 (т, 1=10,6 Гц, 2Н), 1,75-1,45 (м, 3Н), 1,35-1,16 (м, 2Н).
Синтез соединения 29. Натрий 5-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}пиридин-2-карбоксилат.
29а) Метил 5-{ [4-({ [(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}пиридин-2-карбоксилат.
Метил 5-{ [4-({ [(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1ил]метил}пиридин-2-карбоксилат 29а, получали в соответствии со способом, описанным для соединения 25, используя метил 5-(хлорметил)пиридин-2-карбоксилат в качестве реагента и СН3СК в качестве растворителя, и использовали в последующих стадиях без дополнительной очистки.
Далее раствор сырого метил 5-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}пиридин-2-карбоксилата 29а (1,2 г, 2,7 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали раствором №ОН (0,22 г, 5,5 ммоль) в воде (10 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворители упаривали при пониженном давлении. Натрий 5-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3-ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1-ил]метил}пиридин-2карбоксилат 29 кристаллизовали из смеси этанол/этилацетат (1,09 г, 91%).
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,86 (ушир. с, 1Н), 8,37 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,24 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 7,61-7,48 (м, 2Н), 7,01 (дд, 1=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,47 (с, 2Н), 3,19 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,77 (д, 1=10,9 Гц, 2Н), 1,91 (т, 1=10,9 Гц, 2Н), 1,65 (с, 3Н), 1,351,07 (м, 2Н).
Синтез соединения 30. ^({1-[(5-Карбамоил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Ν-({ 1-[(5-Карбамоил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси-1Н-индазол3-карбоксамид 30, получали в соответствии со способом, описанным для соединения 25, используя этил 3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат в качестве реагента и СН3СК в качестве растворителя. Выход=80 мг (4%).
'П ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ=13,18 (ушир. с, 1Н), 8,70 (ушир. с, 1Н), 8,32 (ушир. с, 1Н), 8,26 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=0,7, 9,1 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=1,8, 9,1 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 3,19 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,86 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,19-1,93 (м, 2Н), 1,82-1,39 (м, 3Н), 1,33-1,07 (м, 2Н).
Синтез соединения 31. Гидрохлорид ^({1-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил}метил)-1Ниндазол-3-карбоксамида.
Смесь 7Н,14Н-пиразино[1,2-Ь:4,5-Ь']дииндазол-7,14-диона (8,2 г, 28,5 ммоль), 1-{1-[2-(4нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил}метанамина (15 г, 57 ммоль) в толуоле (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный в результате твердый продукт фильтровали, растворяли в 2н. НС1 (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Кислую фазу подщелачивали №ОН и экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Растворитель удаляли в вакууме, остаток затем выливали в ТГФ (30 мл) и обрабатывали 1,25 М НС1 в МеОН. Полученный, таким образом, сырой твердый продукт гидрохлорид ^({1-[2-(4-нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил}метил)-1Н-индазол-3-карбоксамида 31 филь- 19 026952 тровали и кристаллизовали из Е(ОН.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13,70 (с, 1Η), 10,82 (ушир. с, 1Н), 8,55 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,30-8,10 (м, 3Н), 7,67-7,52 (м, 3Н), 7,41 (ддд, 1=1,2, 7,0, 8,4 Гц, 1Η), 7,24 (ддд, 1=0,8, 7,0, 8,0 Гц, 1Η), 3,57 (д, 1=11,7 Гц, 2Н), 3,48-3,15 (м, 6Н), 3,04-2,83 (м, 2Н), 1,90 (д, 1=11,5 Гц, 3Н), 1,75-1,50 (м, 2Н).
На следующей далее табл. 1А представлены химические названия и структуры описанных выше соединений 7-31.
Таблица 1А
- 20 026952
15 Этил 5-{[4-({[(5-0ром-1Н-иыдазол-3- ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1- ил]ме тил}фуран-2-карбоксилат 0 ΝΗ У \ н <О он3
16 Гидрат 5- ({4- [ ({ [5-(2-метоксипиридин-З-ил)-1Н- индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1- ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты Г И снз V-™ н ОН
17 Гидрат 5- ({4 - [ ({ [5- (6-метоксипиридин-3-ил)-1Н- индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1- ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты СН3 1 3 0^ N ί Й / \ иоз^°Х н ОН
18 Гидрат 5-((4-[(([5-(4-Метоксифенил)-1Н- индазол-3-ил]карбонил}амино)метил]пиперидин-1- ил}метил)фуран-2-карбоновой кислоты СН, / О. 0ч __ ί Й ν—ΝΗ / \ аС1<+-'Х Н он
19 5-({4-[({[5-(2,З-Дифторфенил)-1Н-индазол-3- ил]карбонил}амино)ме тил]пиперидин-1- ил]метил)фуран-2-карбоновая кислота ΧΧοΓθχ н он
20 Гидрат 5-((4-[({[5-(2-фторфенил)-1Н-индазол-3- ил]карбонил}амино)ме тил]пиперидин-1- ил]метил)фуран-2-карбоновой кислоты [ (I %^-ΝΗ / \ УбЗ'-Хн- н ОН
21 Формиат 5-((4-[({[5-(4-метоксипиридин-З-ил)- 1Н-индазол-3- ил]карбонил}амино)ме тил]пиперидин-1- ил)метил)фуран-2-карбоновой кислоты Н-С< \ н ОН
22 5-{[ 4- ({[(5-Бром-1Н-индазол-3- ил)карбонил]амино]метил)пиперидин-1- ил]метил}фуран-2-карбоновая кислота υ н ОН
23 Этил 5-{[4-(([(5-метокси-1Н-индазол-3- ил)карбонил]амино]метил)пиперидин-1- ил]метил}фуран-2-карбоксилат сн3 ,_к 'сХ'А- Н3С^/°
- 21 026952
24 5-{ [4-({[(5-Метокси-1Н-индазол-3- ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1- ил]метил}фуран-2-карбоновая кислота снэ о ]Г о __ΝΗ Η 42“ Ъ-γ он
25 Ν-[(1 — {2 —[(2К,65)-2, б-Диметилморфолин-4- СН 1 3 V -ΝΗ / \
ил]этил]пиперидин-4-ил)метил]-5-метокси-1Н- о Λ
индазол-З-карбоксамид О-/
Η ο—<
сн3
26 Ν-[(1—{3—[(2К,65)-2,б-Диметилморфолин-4- СНΖ ' о у
ил]пропил}пиперидин-4-ил)метил]-5-метокси-1Н- ο
г
индазол-З-карбоксамид \= / η V
Η - Όχ Λ
Н,с' φφ-ΟΗ,
27 5-Метокси-И-({1-[2-(3- СН, 0
метилциклогексил)этил]пиперидин-4-ил}метил)- 1 О 'Μ
1Н-индазол-3-карбоксамид Η ( к сн3
28 4-{[4-({[(5-Метокси-1Н-индазол-3- ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1- ил] метил}пиридин-2-карбоновая кислота н3с^°^
из' У V н
29 Натрий 5-{[4-({[(5-метокси-1Н-индазол-3- Λ^-νη Г
ил)карбонил]амино}метил)пиперидин-1- Т */> ыа*
ил]метил]пиридин-2-карбоксилат у—'· н3с Л
V Ν'\ _п
Н О
30 Ν— ({1—[(5-Карбамоил-1,2, 4-оксадиазол-З- ил)метил]пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси-1Н- Н3С— о Ул О Η2γο
Ζ—ΝΗ
индазол-З-карбоксамид
н
31 Гидрохлорид Ы-((1-[2-(4- о. /°+
Νν-ΝΗ Г \к1
нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил]метил)-1Н- \ -Ζ л—Ν\
'—I] о-
индазол-3-карбоксамида 1
Н
Фармакологические свойства.
Фармакологические свойства соединений формулы (I), которые могут быть использованы по настоящему изобретению, оценивались с помощью способов, описанных в следующих разделах.
Исследование I. Активность на человеческой ΟδΚ-3β (исследование ίη νίΐΓο).
Активность на человеческой ΟδΚ-3β оценивали с помощью следующих способов (в соответствии с Меуег е1 а1., СЬет. Βΐοΐ., 2003-10:1255-1266).
В первом скрининговом анализе соединения были испытаны двукратно при концентрации 10 мкМ.
Человеческий рекомбинантный фермент ΟδΚ-3β инкубировали в течение 90 мин при 22°С в присутствии соединений или инертного наполнителя в реакционном буфере, содержащем АТФ плюс 100 нМ нефосфорилированного специфического субстрата пептида (иНдЬ-СРРКМУТРКТРРРЗООК-амид). Фосфорилирование субстрата определяли с помощью технологии Ь-ЛЖЕ (РегкшИтег, СТ, И8А).
Результаты, представленные в табл. 4, выражены в виде процента ингибирования специфической активности контроля, достигаемого в присутствии исследуемого соединения (как % ингибирования при 10 мкМ).
Во втором анализе те же самые соединения анализировали при пяти концентрациях в диапазоне от
- 22 026952
100 мкМ до 10 нм при десятикратных разведениях в двух повторениях. Соединения 1-7, 9, 11 и 13-26 были исследованы с помощью того же первого анализа, соединения 10, 12 и 27-31 были исследованы в другом анализе, основанном на связывании и перемещении А1ехаР1иог® 647 меченого с дизайном ингибитора киназы, конкурентного по отношению к АТФ, с использованием пакета анализа Ей Ките технологии Ьаи1Ьа8сгееи™ ТК-РКЕТ Ей в соответствии с инструкцией завода-изготовителя (ЫГе ТесЬио1од1е8, Йа1у). Результаты этих двух анализов сопоставимы.
Значения ТС50 (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования специфической активности контроля), представленные в табл. 4, были определены с помощью нелинейного регрессионного анализа кривых ингибирования, построенных из средних дублированных значений, используя построение кривой по уравнению Хилла.
Таблица 4
Результаты показали, что соединения 1 и 2 в соответствии с настоящим изобретением обладают хорошей ингибирующей активностью в этом анализе: при 10 мкМ % ингибирования был больше 90%, и Κ.'50 получался менее 0,60 мкМ для каждого соединения.
Большинство соединений 3-31 в соответствии с настоящим изобретением показали значение Κ.'50 ниже чем 1,00 мкМ. Некоторые из них показали значение Κ.'50 при наиболее низких концентрациях в анализе (10 нМ). Значения Ю50 выше чем 1,00 мкМ, полученные для соединений 25, 26 и 31, все еще приемлемы.
Исследование II. Селективность по отношению к Ο8Κ-3β (исследование ίη νίίτο).
(А) Соединение 1 было исследовано в отношении состава из 60 киназ, чтобы оценить его селектив- 23 026952 ность. Анализы были выбраны с учетом рассмотрения разнообразных исследуемых семейств.
Исследуемые киназы были представлены следующими подсемействами киназ: протеин-серин/треонин киназы; протеин-тирозин киназы; другие киназы;
атипичные киназы.
Человеческие рекомбинантные киназы инкубировали в присутствии специфических пептидных субстратов плюс АТФ в течение различного времени (10, 15, 30, 60 или 90 мин) при 22°С. Фосфорилированный субстрат отслеживали с помощью технологии ВАИСЕ или ΗΤΚΡ (С18В1О, МА, И8А). Соединение 1 было испытано при 10 мкМ с повторением.
Результаты выражены в виде процента ингибирования специфической активности контроля, достигаемого в присутствии исследуемого соединения 1, и представлены в следующей далее табл. 5.
Таблица 5
Семейство киназ Подсемейство киназ Анализ Значения % ингибирования контроля для соединения 1
Протеин- тирозин киназы НТК ο-Μβΐ киназа (1т) 0
НТК ЕрНА4 киназа (Ь) 0
НТК ЕрЬВ2 киназа (1т) 0
НТК ЕрНВ4 киназа (Ь) 0
НТК ГСЕШ киназа (Ь) 6
НТК ГСГК4 киназа (Ь) 2
НТК 1СЕ1Е киназа (Ь) 5
НТК 1КК(Ь) (1пзК) 18
НТК КеЬ киназа (Ь) 1
кт к ТИКА (Ь) 10
стк ДЫ киназа (Ь) 0
стк ОАК1 (Ь) 0
стк САК2 (Ь) 0
стк Еуп киназа (Ь) 13
стк Зге киназа (Ь) 0
Протеин- серин/треонин киназы смсс СЗКЗбета (Е) 92
смсс ЦУКК1а(Ь) 63
смсс РСТА1КЕ1 киназа (Ь) 87
СМСС СЦС2/СОК1 (1т) (сусВ) 31
смсс СРК2 (к) (сусА) 27
смсс СбК5/р35 (Ь) 30
смсс ЕВ.К1 (Ь) 35
смсс ЕКК2 (к) (Р42тарк) 33
смес р38альфа киназа (Ь) 0
смсс р38гаыыа киназа (к) 2
смес рЗбдельта киназа (К) 12
СаМК СНК1 (к) 12
СаМК АМРКальфа 13
СаМК СаМК4 (Ь) 14
СаМК ϋΑΡΚΙ (к) 10
СаМК РСАМКЫ (1т) 4
- 24 026952
СаМК Ρϊγπ2 киназа (Ρι) 4
СаМК МАРКАРК2 (Ь) 0
СаМК ΜΝΚ2 (1т) 1
СаМК РНКгамма2 (Ь) 6
СаМК Ρίηιΐ киназа (Ь) 2
СаМК зтМЬСК(Ь) (МУЬК) 0
АСС СККЗ/ВАКК2 (Η) (ΑΌΡΒΚ2) 8
АСС АкИ/РКВальфа (Ь) 7
АСС М5К1 (Н) 8
АСС ΡΌΚ1 (Ь) 8
АСС К5К2 (К) 3
АСС РКА (К) 0
АСС РКСальфа (Ь) 8
АСС РКСбета1 (Ъ) 9
АСС РКСгамма (Ь) 0
СК1 СК1альфа (Ъ) 15
ЗТЕ ΡΑΚΙ (К) 4
ЗТЕ нек(11) (МАР4К4) 17
ЭТЕ МЕК1/МАР2К1 (Н) 25
5ТЕ ТАОК2(ТАО1) (К) 41
ткь ОЬК1 (Η) (МАРЗК12) 10
ткь ΙΒΑΚ4 (Н) 0
Другие классы - ШККальфа (Ь) 0
- 1ККэпсилон (Ь) (ΙΚΒΚΕ) 4
- ΜΥΤ1 киназа (Н) 1
- ЫЕК1 (К) 1
- ΝΕΚ7 (К) 9
- АигА/Аиг2 киназа (Ъ) 1
- АигВ/Аиг1 киназа (Ь) 11
Атипичные киназы тТОЕ киназа (Ь) (ГКАР1) 0
Соединение 1 также было исследовано по определению значений 1С50 на трех различных киназах (РСТА1ВЕ1, ΟΥΚΙ<1ο и СЭК2) в сравнении с 08<-3β. Анализ проводили тем же методом, что описан выше в исследовании I, второй анализ. Результаты суммированы в представленной далее табл. 5А.
Таблица 5А
Соединение 1С50 [мкМ] ЗзкЗр 1С50 [мкМ] РСТА1КЕ1 1С50 [мкМ] РУКК1а 1С50 [мкМ] ΟϋΚ2
1 0,35 1, 50 2, 90 36, 0
Результаты подтвердили, что соединение 1 обладает ингибирующей активностью по отношению О8К-3 β и более высокой аффинностью к Ο8Ι<-3β по сравнению с другими киназами, демонстрируя хороший профиль селективности. Действительно, значения 1С50 в табл. 5а показали селективность соединения 1 в отношении О8К-3 β лучше, чем в отношении киназ РСТА1ВЕ1, ΟΥΚΙ<1ο и СЭК2.
(Ь) Соединения 7, 12, 21 и 24 были исследованы в отношении того же состава из 60 киназ в тех же условиях, что описаны выше для соединения 1.
Результаты выражены в виде процента ингибирования специфической активности контроля, достигаемого в присутствии исследуемых соединений, и представлены в следующей далее табл. 6.
- 25 026952
Таблица 6
Семейство кинае Подсемейство киназ Анализ Соединение 7 Соединение 12 Соединение 21 Соединение 2 4
Протеин-тирозин киназы НТК с-Мек киназа (Ь) -- 0 2
ВТК ЕрЬА4 киназа (к) -- -- 2 0
ВТК ЕркВ2 киназа (Ь) -- -- 2 0
ВТК ЕркВ4 киназа (Ь) -- 3 0
ВТК ЕСЕВ1 киназа (Ь) -- 13 0
ВТК ЕЗРВ4 киназа (Ь) -- 0 4
ВТК 1СЕ1В киназа (Ь) 0 0
ВТК 1ВК(к) (1паВ) 0 0 0 3
ВТК ВеР киназа (к) -- 0 0
ВТК ТВКА (к) 1 5 4 1
стк АЫ киназа (к) -- -- 0 0
стк ДАК1 (5) -- 10 1
стк σΑΚ2 (5) 2 0
стк Гуп киназа (Ь) 10 3
стк 5гс киназа (к) 9 15 0 0
снос СЗКЗбета (ή) 96 100 96 94
смсс ϋΥΒΚΙβ(к) 88 99 99 59
смсс РСТА1ВЕ1 киназа (5) 2 42 94 1
смсс СОС2/СЬК1 (к) (сусВ) 6 77 99 10
смсс СБК2 (Ы (сусА) 48 96 100 36
снос СОК5/р35 (к) 21 87 98 16
Протеин-серин/ треонин киназы смес ЕВК1 (к) 31 65 31 22
смсс ЕВК2(к) (Р42тарк) 33 91 39 35
СМС с р38альфа киназа (К) -- -- 1 0
смсс р38гамма киназа (к! -- -- -- --
смсс р38дельта киназа (к) -- 35 4
СаМК СНК1 (к) -- -- 1 0
СаМК АМРКальфа -- -- 70 21
СаМК СаМК4 (ή) -- -- 13 11
СаМК ΏΑΡΚΐ (ή) -- -- 5 15
СаМК ОСАМКЫ (к) - 0 0
СаМК Ρίηη2 киназа (к) — 5 3
СаМК МАРКАРК2 (к) — — 0 0
СаМК ΜΝΚ2 (к) — — 6 0
СаМК РкКдатта2 (к) — 0 0
СаМК Ρίηηΐ киназа (к) — 10 2
СаМК зтМЬСК(к) (МУЕЖ) 26 36
АСС СВКЗ/ВАВК2(к) (А0РВК21 4 0
АСС Акк1/РКВальфа (к) -- -- 0 0
АСС М5К1 (к) -- -- -- --
АСС РБК1 (к! -- -- 0 0
АСС ΒΞΚ2 (к) -- 20 1
АСС РКА (к) -- -- 3 0
АСС РКСальфа (к) -- -- 20 0
- 26 026952
А6С РКСЬека 1 (Ь) — — 0 0
АС С РКСгамма (к) -- -- 0 0
СК1 СК1альфа (к) -- -- 2 0
ЗТЕ ΡΑΚΙ (к) -- -- 4 1
ЗТЕ ИСК(к) (МАР4К4) 21 98 99 19
ЗТЕ ΜΕΚ1/ΜΆΡ2Κ1 (к) 27 86 -- --
ЗТЕ ТАОК2(ТАО1)(к) 16 81 54 8
ткь ϋΚΚΙ (к) (МАРЗК12) -- 46 0
ткь ΙΡΑΚ 4 (к) -- -- 18 1
Другие классы - 1ККальфа (к) -- -- 5 2
- 1Кэпсилон (к) (ΙΚΒΚΕ) -- 21 0
- ΜΥΤ1 киназа (к) — — 0 0
- ΝΕΚ1 (к) 0 30
- ΝΕΚ7 (к) — 5 3
- АигА/Аиг2 киназа (к) — 30 4
- АигВ/Аиг1 киназа (к) — — 10 0
Атипичные киназы тТОР киназа (к) (ГКАР1)
Результаты подтвердили, что соединения 7 и 24 также обладают ингибирующей активностью по отношению к Ο8Κ-3β и имеют более высокую аффинность к Ο8Κ-3β по сравнению со всеми другими киназами, демонстрируя хороший профиль селективности, и что соединения 12 и 21 обладают ингибирующей активностью по отношению к Ο8Κ-3β и имеют хорошую аффинность к Ο8Κ-3β по сравнению с большинством других киназ одного и того же семейства и киназ разных семейств.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамидных соединений, имеющих следующую общую формулу (I):
    где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; С1-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную, С2-С6-алкинильную и С1-С6-алкокси группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3-алкокси; арильное кольцо или кольцо пиридина, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С6алкил, С!-С6-алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК1 и -С(О№К2;
    Υ представляет собой связь, С1-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную или С2-С6-алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΗ2 и С1-С3-алкокси;
    Кь представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, нитро, циано, -СР3, С1-С6-алкокси, бензилокси, С1-С4алкил, С2-С4-алкенил и С2-С4-алкинил, -ЯН8О2СН3, -8θ2ΝΗ2, -2-С(О)ОН, -2-С(0)0К1 и -Ζ^^ΝΚι^, где Ζ представляет собой σ-связь или С1-С3-алкил;
    Κι и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С1-С4-алкильную группу, С2-С4алкенильную группу, С2-С4-алкинильную группу и фенильную группу;
    и их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями для лечения заболевания, вызванного неконтролируемой активацией и/или избыточной экспрессией Ο8Κ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения; (ίί) нейродегенеративные заболевания; (ίίί) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление; (νίί) расстройства вследствие токсикомании и (νίίί) эпилепсии.
  2. 2. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.1, где указанные инсулинрезистентные нарушения выбраны из группы, включающей сахарный диабет 2 типа, синдром X, ожирение и синдром поликистозных яичников.
  3. 3. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.1, где указанные нейродегенеративные заболева- 27 026952 ния выбраны из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства.
  4. 4. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.3, где указанные спинальные нейродегенеративные расстройства выбраны из группы, включающей амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз, спинальную мышечную атрофию и нейродегенерацию в связи с повреждением спинного мозга.
  5. 5. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.1, где указанные расстройства настроения выбраны из группы, включающей биполярные расстройства и депрессивные расстройства.
  6. 6. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.5, где указанные биполярные расстройства выбраны из группы, включающей биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимию и биполярное расстройство, иным образом не обозначенное (ΒΏ-ΝΟ8).
  7. 7. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.5, где указанные депрессивные расстройства выбраны из группы, включающей большое депрессивное расстройство (МОЭ). атипичную депрессию (АО), меланхолическую депрессию, психотическую большую депрессию (РМО), кататоническую депрессию, постродовую депрессию (РРО), сезонное аффективное расстройство (8АО), дистимию и депрессивное расстройство, иным образом не обозначенное (ΟΩ-ΝΟ8).
  8. 8. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.1, где указанные расстройства, вызванные токсикоманией, выбраны из группы агрессивных нарушений, вызванных психостимуляторами.
  9. 9. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.1, где указанные шизофренические расстройства выбраны из группы, включающей параноидальную шизофрению, шизофрению дезорганизованного типа, кататоническую шизофрению, простую шизофрению, остаточную шизофрению и недифференцированную шизофрению.
  10. 10. Применение 1Н-индазол-3-карбоксамида по п.1, где указанные злокачественные расстройства выбраны из группы, включающей рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак, а также МЬЬ-связанную лейкемию.
  11. 11. Способ лечения патологического состояния, вызванного неконтролируемой и/или избыточной экспрессией Ο8Κ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения; (ίί) нейродегенеративные заболевания; (ίίί) расстройства настроения; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства; (νί) воспаление; (νίί) расстройства вследствие токсикомании и (νίίί) эпилепсии, путем введения нуждающемуся в этом человеку эффективного количества 1Н-индазол-3карбоксамида, имеющего следующую общую формулу (I):
    где Ка и Ка', одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой атом водорода; атом галогена; С3-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную, С2-С6-алкинильную и С3-С6-алкокси группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΉ2 и С3-С3-алкокси; арильное кольцо или кольцо пиридина, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, С1-С6алкил, С!-С6-алкокси, -ΝΚ1Κ2, -С(О)ОН, -С(О)ОК1 и -ЦОЖ^;
    Υ представляет собой связь, С1-С6-алкильную, С2-С6-алкенильную или С2-С6-алкинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, -ΝΉ2 и С3-С3-алкокси;
    КЬ представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, алифатическое или ароматическое, содержащее от 3 до 12 членов, замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, нитро, циано, -СР3, С3-С6-алкокси, бензилокси, С1-С4алкил, С2-С4-алкенил и С2-С4-алкинил, -КН8О2СН3, -8θ2ΝΉ2, -2-С(О)ОН, -Ζ-ί'(Ο)ΟΚ| и -Ζ-Ο^ΝΚ.^, где Ζ представляет собой σ-связь или С3-С3-алкил;
    К| и К2 представляют собой, независимо, атом водорода, С3-С4-алкильную группу, С2-С4алкенильную группу, С2-С4-алкинильную группу и фенильную группу;
    и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами и основаниями.
  12. 12. Применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I), определенного в п.1, его соли с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотой или основанием, и по меньшей мере одно инертное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество при лечении патологического состояния, вызванного неконтролируемой и/или избыточной экспрессией Ο8Κ-3β, выбранного из группы, включающей (ί) инсулинрезистентные нарушения, такие диабет как 2-го типа, синдром X, ожирение и синдром поликис- 28 026952 тозных яичников; (ίί) нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и спинальные нейродегенеративные расстройства; (ш) расстройства настроения, такие как биполярные расстройства и депрессивные расстройства; (ίν) шизофренические расстройства; (ν) злокачественные расстройства, такие как рак простаты, поджелудочной железы, яичников и колоректальный рак и МЬЬ-связанный лейкоз; (νί) воспаление; (νίί) расстройства вследствие токсикомании и (νίίί) эпилепсии.
  13. 13. 1Н-Индазол-3-карбоксамидные соединения формулы:
    И-{[1-(2,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил]метил}-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид и И-({1-[4-(бензилокси)бензил]пиперидин-4-ил}метил)-5-метокси-1Н-индазол-3-карбоксамид.
EA201491448A 2012-02-21 2013-02-08 Применение 1h-индазол-3-карбоксамидных соединений в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета EA026952B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12156298 2012-02-21
PCT/EP2013/052523 WO2013124169A1 (en) 2012-02-21 2013-02-08 Use of 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491448A1 EA201491448A1 (ru) 2014-11-28
EA026952B1 true EA026952B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=47710141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491448A EA026952B1 (ru) 2012-02-21 2013-02-08 Применение 1h-индазол-3-карбоксамидных соединений в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9163013B2 (ru)
EP (1) EP2817301B1 (ru)
JP (1) JP6285873B2 (ru)
KR (1) KR102101702B1 (ru)
CN (1) CN104080781B (ru)
AR (1) AR090085A1 (ru)
AU (1) AU2013224313B2 (ru)
BR (1) BR112014018657B1 (ru)
CA (1) CA2860466C (ru)
CY (1) CY1117467T1 (ru)
DK (1) DK2817301T3 (ru)
EA (1) EA026952B1 (ru)
ES (1) ES2564033T3 (ru)
GE (1) GEP201606552B (ru)
HK (1) HK1203931A1 (ru)
HR (1) HRP20160124T1 (ru)
HU (1) HUE027445T2 (ru)
IL (1) IL233825A (ru)
MX (1) MX351288B (ru)
PL (1) PL2817301T3 (ru)
PT (1) PT2817301E (ru)
RS (1) RS54539B1 (ru)
SG (2) SG11201403788VA (ru)
SI (1) SI2817301T1 (ru)
SM (1) SMT201600054B (ru)
UA (1) UA113189C2 (ru)
WO (1) WO2013124169A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2817301T1 (sl) * 2012-02-21 2016-03-31 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. - S.P.A Uporaba 1H-indazol-3-karboksamidnih spojin kot inhibitorjev glikogen sintaza-kinaze-3beta
EP3190889B1 (en) * 2014-09-03 2021-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2017093157A1 (en) * 2015-11-30 2017-06-08 Basilea Pharmaceutica Ag Piperidine, pyrrolidine and 2-oxo-1,3-oxazinane derivatives as inhibitors of bacterial efflux-pumps for the treatment of microbial infections
ES2913929T3 (es) * 2016-06-08 2022-06-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos químicos como inhibidores de la ruta de ATF4
KR20210005863A (ko) * 2018-05-07 2021-01-15 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타 억제제로서 1h-인다졸-3-카복사마이드 화합물
CN117186027B (zh) * 2023-09-11 2024-04-19 上海蓝木化工有限公司 一种糖原合酶激酶-3抑制剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0829474A1 (en) * 1995-05-31 1998-03-18 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Indazole derivatives having monocyclic amino group
WO2004074275A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazolamides with analgesic activity
WO2004101548A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-25 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazole having analgesic activity ,
US20110112161A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Indole and indazole analogs as glycogen synthase activators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU680453B2 (en) 1992-11-05 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
UA99927C2 (ru) 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, который является активным при невропатической боли
TW201040191A (en) 2009-03-27 2010-11-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9611249B2 (en) 2012-02-12 2017-04-04 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. 1H-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
SI2817301T1 (sl) * 2012-02-21 2016-03-31 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. - S.P.A Uporaba 1H-indazol-3-karboksamidnih spojin kot inhibitorjev glikogen sintaza-kinaze-3beta

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0829474A1 (en) * 1995-05-31 1998-03-18 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Indazole derivatives having monocyclic amino group
WO2004074275A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazolamides with analgesic activity
WO2004101548A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-25 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Indazole having analgesic activity ,
US20110112161A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Indole and indazole analogs as glycogen synthase activators

Also Published As

Publication number Publication date
AR090085A1 (es) 2014-10-15
US20140378455A1 (en) 2014-12-25
SI2817301T1 (sl) 2016-03-31
EP2817301B1 (en) 2015-12-23
EP2817301A1 (en) 2014-12-31
KR20140122725A (ko) 2014-10-20
JP6285873B2 (ja) 2018-02-28
AU2013224313A1 (en) 2014-07-17
UA113189C2 (xx) 2016-12-26
CY1117467T1 (el) 2017-04-26
US9700551B2 (en) 2017-07-11
CA2860466C (en) 2020-02-18
MX351288B (es) 2017-10-09
HK1203931A1 (zh) 2015-11-06
AU2013224313A8 (en) 2014-09-18
KR102101702B1 (ko) 2020-04-20
MX2014009298A (es) 2014-10-14
BR112014018657A2 (ru) 2017-06-20
BR112014018657A8 (pt) 2017-07-11
IL233825A0 (en) 2014-09-30
DK2817301T3 (en) 2016-03-14
HUE027445T2 (en) 2016-09-28
SG11201403788VA (en) 2014-08-28
SMT201600054B (it) 2016-04-29
ES2564033T3 (es) 2016-03-17
SG10201701171TA (en) 2017-04-27
GEP201606552B (en) 2016-10-10
CA2860466A1 (en) 2013-08-29
HRP20160124T1 (hr) 2016-03-11
AU2013224313B2 (en) 2017-03-30
PL2817301T3 (pl) 2016-05-31
CN104080781B (zh) 2016-05-11
IL233825A (en) 2017-03-30
PT2817301E (pt) 2016-03-14
BR112014018657B1 (pt) 2022-08-02
EA201491448A1 (ru) 2014-11-28
WO2013124169A1 (en) 2013-08-29
JP2015506995A (ja) 2015-03-05
RS54539B1 (en) 2016-06-30
US20160045485A1 (en) 2016-02-18
CN104080781A (zh) 2014-10-01
US9163013B2 (en) 2015-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6130964B2 (ja) Ａｐｊ受容体のトリアゾールアゴニスト
EA026952B1 (ru) Применение 1h-индазол-3-карбоксамидных соединений в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета
US9242977B2 (en) Trk-inhibiting compound
CN107743483B (zh) Nadph氧化酶4抑制剂
WO2008016123A1 (fr) INHIBITEUR DE LA GSK-3β
US9062033B2 (en) Chemical compounds
EA024939B1 (ru) 1h-индазол-3-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов гликогенсинтазы киназы 3-бета
KR20190117006A (ko) 키나제 억제제로서의 아미노트리아졸로피리딘
EP3041842A1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
JP6250862B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害薬
EA031766B1 (ru) Ингибиторы альдостеронсинтазы