CN107743483B - Nadph氧化酶4抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的2,5‑二取代的苯并噁唑和苯并噻唑衍生物、其制备及其作为药学上的活性化合物的用途，其中，L、X、Y和环(A)如说明书中所述。所述化合物可用于预防或治疗与受损的活性氧簇(ROS)产生有关的疾病或病症，和/或用于预防或治疗各种纤维化疾病。

Description

NADPH氧化酶4抑制剂
本发明涉及式(I)的NADPH氧化酶4抑制剂及其作为活性成分在制备药物组合物中的用途。本发明也涉及相关的方式，包括用于制备上述化合物的方法、含有式(I)之化合物的药物组合物，及其作为治疗与受损的活性氧簇(ROS)产生有关的纤维化疾病或病症的化合物的单独的或与其他活性化合物或疗法组合的用途。
ROS是在氧的不完全还原反应时形成的氧衍生小分子，且除超氧阴离子[˙O2-]以外，还包括过氧化氢[H2O2]、羟基-[HO˙]、-烷氧基-[RO˙]、过氧化基-[ROO˙]以及氢过氧自由基[HOO˙]。˙O2-可进一步与氧化氮反应形成过氧化亚硝酸盐或歧化物，自发地或通过超氧化歧化酶催化形成H2O2。H2O2进一步通过过氧化酶介导的反应催化成次氯酸或通过铁催化的Fenton反应催化成羟基自由基。
ROS可与核酸、蛋白质、脂质、碳水化合物相互作用，也可与其他的小无机分子相互作用。视其性质而定，ROS可调节多种可逆的氧化还原敏感性信号传导途径，如生长因子受体下游的信号传导途径等。除调节不同的生理过程以外，由于ROS也可不可逆地破坏或更改靶分子的功能并由此诱导氧化应激，所以ROS对细胞可能是有毒的。
NADPH氧化酶(NOX)是橫跨细胞和细胞器膜输送电子的酶。NADPH衍生电子首先输送至键合的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，进而将电子依次输送至与NOX蛋白质的跨膜α-螺旋键合的2个血红素基团并最终输送至氧以生成˙O2-。因此，NOX酶的生物学功能为生成ROS。已在人体中鉴定出NOX家族的七个成员：NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5，以及双NADPH氧化酶/过氧化酶Duox1和Duox2 (Bedard, K.，Krause, K.H. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology.Physiol Rev (2007)，87(1)，245-313)。
NOX4在非吞噬细胞中广泛表达且在肾脏的近端和远端小管中高度表达。在如(但不限于)内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、肝星形细胞、肝细胞、造血干细胞、破骨细胞、角化细胞、神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞的各种细胞类型和各种癌细胞中发现适中的NOX4 mRNA水平(Babelova, A. et al., Role of NOX4 in murine models of kidneydisease. Free Radic Biol Med (2012) 53(4):842-53; Bedard, K., Krause, K. H.Physiol Rev (2007), 87(1), 245-313)。
NOX4的诱导与如成肌纤维细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞和心肌细胞的间质细胞的分化有关(Clempus, R.E., et al. NOX4 is required for maintenance of thedifferentiated vascular smooth muscle cell phenotype. Arterioscler ThrombVasc Biol 27, 42-48 (2007); Cucoranu, I., et al. NAD(P)H oxidase 4 mediatestransforming growth factor-beta1-induced differentiation of cardiacfibroblasts into myofibroblasts. Circ Res 97, 900-907 (2005); Li, J., et al.The NADPH oxidase NOX4 drives cardiac differentiation: Role in regulatingcardiac transcription factors and MAP kinase activation. Mol Biol Cell 17,3978-3988 (2006); Schroder, K. et al.. NOX4 acts as a switch betweendifferentiation and proliferation in preadipocytes. Arterioscler Thromb VascBiol 29, 239-245 (2009))。
NOX4活性增强涉及包括纤维化疾病和/或与受损的活性氧簇(ROS)产生有关的疾病或病症的多种病变。
纤维化涉及如胶原蛋白、原纤维蛋白、蛋白多糖和黏附分子的胞外基质成分的合成和沉积。在纤维化疾病中，由于纤维性疤痕组织的替代而损失健康组织。此现象导致组织结构的破坏并因此损害器官功能。在纤维化疾病发病中的关键事件是成纤维细胞分化成合成成肌纤维细胞的胞外基质。可通过如(但不限于)转化生长因子-β1 (TGF-β1)的可溶性介质引发此分化。这些促纤维化刺激可通过激活或诱导NOX酶来触发常驻成纤维细胞以产生ROS。这些ROS已展示增强促纤维化信号，该信号导致成纤维细胞分化成成肌纤维细胞，并提高这些细胞的胞外基质合成、增殖和存活(Cucoranu, I., et al. Circ Res 97, 900-907(2005))。
其中纤维化起重要致病作用的疾病包括(但不限于)肺纤维化、硬皮病(全身性硬化症)、胰腺纤维化、肝纤维化、糖尿病性肾病、心脏纤维化和心力衰竭。
在IPF患者的肺中和从IPF患者分离的成纤维细胞中以及经受博来霉素诱导性肺损伤的啮齿动物中，NOX4表达增加(Amara, N. et al., NOX4/NADPH oxidase expressionis increased in pulmonary fibroblasts from patients with idiopathic pulmonaryfibrosis and mediates TGFβ1-induced fibroblast differentiation intomyofibroblasts. Thorax 65, 733-738 (2010); Hecker, L. et al., NADPH oxidase-4mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lung injury.Nat Med 15, 1077-1081 (2009))。从具有特发性肺纤维变性(IPF)的患者的肺分离的成纤维细胞响应TGF-β生成胞外H2O2并由此诱导共同培养的小气道上皮细胞的存活率降低和死亡(Waghray, M. et al., Hydrogen peroxide is a diffusible paracrine signal forthe induction of epithelial cell death by activated myofibroblasts. FASEB J19, 854-856 (2005))。遗传学或药理学靶向NOX4消除啮齿动物肺损伤模型中的纤维产生(Carnesecchi, S. et al., A key role for NOX4 in epithelial cell death duringdevelopment of lung fibrosis. Antioxid Redox Signal (2011); Hecker, L. etal., Reversal of persistent fibrosis in aging by targeting NOX4-NRF2 redoximbalance. Sci Transl Med 6, 231-247 (2014); Jarman, E.R. et al., AnInhibitor of NADPH Oxidase-4 Attenuates Established Pulmonary Fibrosis in aRodent Disease Model. Am J Respir Cell Mol Biol, 50(1):158-169 (2013))。因此，NOX4在肺纤维化中起重要作用，且NOX4的靶向治疗可为治疗纤维化肺疾病和/或病症的有效策略。
大量研究展示通过全身性硬化症(SSc)中的各种细胞提高ROS产生，同时提高来自SSc患者的血浆中的ROS水平(Piera-Velazquez et al., Role of cellular senescenceand NOX4-mediated oxidative stress in systemic sclerosis pathogenesis. CurrRheumatol Rep 17, 473 (2015))。在SSc成纤维细胞中，蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)活性明显降低而血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)磷酸化则升高(Tsou, P.S. et al.,Effect of oxidative stress on protein tyrosine phosphatase 1B in sclerodermadermal fibroblasts. Arthritis Rheum 64, 1978-1989 (2012))。NOX4介导的PTP1B的氧化和失活充当用于胞内酪氨酸激酶信号传导的调节性开关(Chen, K.et al., Regulationof ROS signal transduction by NADPH oxidase 4 localization. J Cell Biol 181,1129-1139 (2008))。因此, 导致显著的PDGFR活化的NOX4介导的PTP1B的氧化性失活可涉及硬皮病的发病机制，从而提供通过药理学NOX4抑制剂治疗SSc患者的基本原理。
氧化应激涉及胰腺纤维化，且经活化的胰星形细胞(PSC)在此疾病中起重要作用。PSC的活化为NOX依赖型，因此NOX酶为用于治疗胰腺纤维化的潜在靶向物(Masamune, A.etal., NADPH oxidase plays a crucial role in the activation of pancreaticstellate cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294, G99-G108(2008))。
肝纤维化是慢性肝病的结果，其特征在于肝星形细胞(HSC)的活化。NOX4介导HSC的活化，HSC是胞外基质成分的主要来源。在患有酒精性肝炎的患者和患有丙型肝炎病毒衍生纤维化的患者中的肝基因表达分析展示NOX4急剧升高(Colmenero, J. et al.,Hepatic expression of candidate genes in patients with alcoholic hepatitis:correlation with disease severity. Gastroenterology 132, 687-697 (2007))。在肝纤维化的动物模型中也观测到NOX4表达增强(Sancho, P. et al., NADPH Oxidase NOX4Mediates Stellate Cell Activation and Hepatocyte Cell Death during LiverFibrosis Development. PLoS One 7(9), e45285 (2012))。药理学的NOX1/4抑制剂的使用有效地减少两种小鼠模型中的肝纤维化(Aoyama, T. et al., Nicotinamide adeninedinucleotide phosphate oxidase (NOX) in experimental liver fibrosis:GKT137831 as a novel potential therapeutic agent. Hepatology 56(6):2316-27(2012))。因此，通过药理学的抑制剂靶向NOX4可有益于与纤维化有关的肝病。
糖尿病性肾病或慢性肾病是糖尿病所伴有的共同病态。糖尿病引起肾脏中的ROS形成增加，该ROS形成增加导致肾小球受损并最终导致肾衰竭。NOX4的药理学抑制和遗传学缺失有效地改善糖尿病性肾病小鼠模型的后果(Jha, J.C. et al., Genetic Targetingor Pharmacologic Inhibition of NADPH Oxidase NOX4 Provides Renoprotection inLong-Term Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol 25(6):1237-54 (2014);Thallas-Bonke, V. et al., NOX-4 deletion reduces oxidative stress and injuryby PKC-alpha-associated mechanisms in diabetic nephropathy. Physiol Rep 2 2(11). pii: e12192 (2014))，证实NOX4抑制剂在糖尿病性肾病中的用途。
糖尿病患者具有提高的罹患心肌病的风险，该心肌病最终可导致心力衰竭。高血糖可触发ROS的形成，从而导致心肌胶原蛋白沉着和纤维化。已展示左心室起源的NOX4衍生的ROS促成1型糖尿病之大鼠模型中的心肌病(Maalouf, R.M. et al., NOX4-DerivedReactive Oxygen Species Mediate Cardiomyocyte Injury In Early Type 1Diabetes. Am J Physiol Cell Physiol 302(3):C597-604 (2011))。因此，通过抑制NOX4的方法来预防氧化应激可提供治疗糖尿病性心肌病的治疗益处。
ROS在心脏肥大患者和心力衰竭患者中增加，且响应肥大刺激和老龄化而增加NOX4的表达(Ago, T. et al., Upregulation of NOX4 by hypertrophic stimulipromotes apoptosis and mitochondrial dysfunction in cardiac myocytes. CircRes 106, 1253-1264 (2010))。上调心肌中的NOX4引起具有增加的心脏纤维化和肥大的心脏的重塑(Zhao, Q.D. et al., NADPH Oxidase 4 Induces Cardiac Fibrosis andHypertrophy Through Activating Akt/mTOR and NFkappaB Signaling Pathways.Circulation 131(7):643-55 (2015))。响应由横主动脉收缩引起的压力過负荷，与野生型小鼠比较，具有NOX4基因的心脏特异性缺失的小鼠展示ROS产生减少、心脏肥大减轻、心功能更好和纤维化更少(Kuroda, J. et al., NADPH oxidase 4 (NOX4) is a majorsource of oxidative stress in the failing heart. Proc Natl Acad Sci U S A107, 15565-15570 (2010))。此现象证实如下想法：对患有向心力衰竭发展的心脏肥大和心脏纤维化的患者的治疗可得益于靶向NOX4的干预。
活性氧簇(ROS)产生减少可与高血压、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心肌梗死和心力衰竭、如Barth综合征的肌病、中风、外伤性脑损伤、神经性疼痛、共济失调性毛细血管扩张症、眼部疾病、如糖尿病性肾病和各种形态的癌症有关。
在患有原发性肺动脉高压(IPAH)的患者的肺中，NOX4转录水平提高(Mittal, M.et al., Hypoxia-dependent regulation of nonphagocytic NADPH oxidase subunitNOX4 in the pulmonary vasculature. Circ Res 101, 258-267 (2007))。在PH动物模型中NOX4表达提高(Barman, S.A. et al., NADPH Oxidase 4 Is Expressed in PulmonaryArtery Adventitia and Contributes to Hypertensive Vascular Remodeling.Arterioscler Thromb Vasc Biol 34(8):1704-15 (2014))，且对NOX4的药理学抑制减少PH小鼠模型中的低氧诱导性血管重塑(Green, D.E. et al., The NOX4 Inhibitor,GKT137831, Attenuates Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Cell Proliferation.Am J Respir Cell Mol Biol 47(5):718-26 (2012))。这些结果证实NOX4在与肺动脉高压的发展有关的血管重塑中的重要作用。
嗜酸性细胞浸润入肺是哮喘的标志之一。内皮中的NOX衍生的ROS对于在过敏性气道炎症期间的嗜酸性细胞的招募不可或缺(Abdala-Valencia, H. et al.,Nonhematopoietic NADPH oxidase regulation of lung eosinophilia and airwayhyperresponsiveness in experimentally induced asthma. Am J Physiol Lung CellMol Physiol 292, L1111-1125 (2007))。哮喘被视为一种可通过支气管扩张剂逆转的气道阻塞，但在许多患者中，该症状特征在于渐进性气道重塑。此过程的病理性特征在于支气管平滑肌质量的增大，其随着从中度哮喘至重度哮喘的进展而增大。展示NOX4促进人气道平滑肌细胞的TGF-β1诱导性增殖和肥大。因此，TGF-β1和NOX4介导的信号传导可在哮喘期间支气管平滑肌重塑的发展中起关键致病性作用(Sturrock, A. et al., NOX4 mediatesTGF-β1-induced retinoblastoma protein phosphorylation, proliferation, andhypertrophy in human airway smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol 292, L1543-1555 (2007))。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是具有高死亡率、无药物疗法和不充分理解发病机制的疾病。ARDS的标志是持续性肺水肿。在患有ARDS的患者的灌洗液中发现TGF-β水平提高，且展示TGF-β促成在博来霉素诱导性ADRS肺损伤模型中的肺液不均衡。TGF-β对肺积水的影响与由NOX4生成的ROS有关，且在该动物模型中充分保护患有NOX4基因的遗传学缺失的小鼠。因此，可靶向NOX4活性以求标准化受感染患者中的肺泡液体清除(Peters, D.M. etal., TGF-β directs trafficking of the epithelial sodium channel ENaC whichhas implications for ion and fluid transport in acute lung injury. Proc NatlAcad Sci USA 111(3):E374-83 (2013))。
NOX4充当氧传感器，在局部缺血期间NOX4的诱导与各种疾病和/或病症有关。与急性心肌梗死(MI)和心力衰竭有关的发病率和死亡率与可导致心血管退化的不可控的神经激素激发有关。在室旁核(PVN)中生成的ROS与在MI之后的交感神经过度活跃和心功能降低有因果关系。NOX4被鉴定是在MI之后的PVN中ROS的主要来源(Infanger, D.W. et al.,Silencing NOX4 in the paraventricular nucleus improves myocardial infarction-induced cardiac dysfunction by attenuating sympathoexcitation and periinfarctapoptosis. Circ Res 106, 1763-1774 (2010))。靶向下丘脑的抗氧化疗法可提供用于治疗MI诱导性心力衰竭的新策略。
Barth综合征(BTHS)是遗传性心脏病和骨骼线粒体肌病。使用诱导性多能干细胞衍生的心肌细胞(iPSC-CM)，展示ROS产生在这些细胞中明显提高。抑制BTHS iPSC-CMs中的过量ROS使肌节组织和这些细胞的收缩性标准化，这表明预防过量ROS生成可为用于将来治疗性干预肌病(更具体而言，BTHS)的目标(Wang, G. et al., Modeling themitochondrial cardiomyopathy of Barth syndrome with induced pluripotent stemcell and heart-on-chip technologies. Nat Med 20, 616-623 (2014))。
怀疑过量的ROS引起中风后的组织损伤和神经元死亡。在经受暂时性大脑中动脉闭塞的小鼠急性缺血性中风模型中，NOX4被鉴定为关节促进剂和氧化应激的主要来源。小鼠中NOX4编码基因的缺失和通过小分子抑制剂抑制NOX的ROS产生活性降低大脑损伤并改善神经功能(Kleinschnitz, C. et al., Post-stroke inhibition of induced NADPHoxidase type 4 prevents oxidative stress and neurodegeneration. PLoS Biol 8(9). pii: e1000479 (2010))。因此，NOX4抑制被视为急性中风的潜在治疗。
发现NOX4在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，并在局部缺血条件下其表达提高。因此，NOX4可促成在外伤性脑损伤之后深刻观察到的氧化应激，且将来治疗性方法可包括NOX4抑制剂(Cooney, S.J. et al., Cellular and temporal expression ofNADPH oxidase (NOX) isotypes after brain injury. J Neuroinflammation 10, 155(2013); Vallet, P. et al., Neuronal expression of the NADPH oxidase NOX4, andits regulation in mouse experimental brain ischemia. Neuroscience 132, 233-238 (2005))。
在神经损伤之后的神经痛中，NOX4衍生的ROS主要促成外周神经髓鞘形成障碍和疼痛过敏的进程(Im, Y.B. et al., Molecular targeting of NOX4 for neuropathicpain after traumatic injury of the spinal cord. Cell Death Dis 3:e426.(2012); Kallenborn-Gerhardt, W. et al., NADPH oxidase-4 maintains neuropathicpain after peripheral nerve injury. J Neurosci 32, 10136-10145 (2012);Kallenborn-Gerhardt, W. et al., NOXious signaling in pain processing.Pharmacol Ther 137, 309-317 (2013))。WO 2013/037499 A1公开了NOX4的抑制剂在预防和/或治疗神经损伤(具体而言疼痛，更具体而言神经痛)中的用途。
共济失调性毛细血管扩张症是罕见的常染色体隐性病症，其特征在于渐进性小脑变性。氧化应激是该疾病症状的1个起因。在源于共济失调患者的小脑和细胞中发现NOX4的水平提高。通过使用遗传学和/或药理学化合物抑制NOX4分別减少该疾病的细胞和小鼠模型中的一些效应(Weyemi, U. et al., NADPH oxidase 4 is a critical mediator inAtaxia telangiectasia disease. Proc Natl Acad Sci USA 112(7):2121-6 (2015))。
骨形成甚至在成人期仍进行，且通过成骨细胞介导，而破骨细胞吸收骨。NOX4在破骨细胞的分化和发展期间上调，且NOX4衍生的ROS可调节破骨细胞功能所需的信号传导途径(Yang, S. et al., Expression of NOX4 in osteoclasts. J Cell Biochem 92,238-248 (2004))。WO 2013/068972公开了NOX4通过调节破骨细胞生成而控制骨质量。此外，公开了展示NOX4抑制有益于治疗和预防骨质疏松和/或破骨细胞生成功能不全的证据。
氧化应激在糖尿病的血管内皮功能障碍中起重要作用，且糖尿病性视网膜病是普遍并发症，在美国是失明的最频繁致病因素之一。糖尿病性视网膜病中的连续病理性变化标志包括血管渗透性增加、外皮细胞和内皮细胞死亡、毛细管阻塞和异常视网膜新血管生长或新血管生成。在原生牛类动物的视网膜毛细血管内皮细胞(RCECs)中，Nox4表达明显地高于Nox2和Nox1。RCECs暴露于低氧上调Nox4 mRNA和蛋白质表达。在人类视网膜微血管内皮细胞(HRECs)中，通过腺病毒过度表达Nox4明显提高胞外H2O2产生，从而导致在VEGF刺激后增强VEGFR2活化并加剧血管生成(Li, J. et al., Inhibition of reactive oxygenspecies by Lovastatin downregulates vascular endothelial growth factorexpression and ameliorates blood-retinal barrier breakdown in db/db mice:role of NADPH oxidase 4. Diabetes. Jun;59(6):1528-38 (2010); Li, J. et al.,NADPH oxidase 4-derived H2O2 promotes aberrante retinal neo-vascularizationvia activation of VEGF receptor 2 pathway in oxygen- induced retinopathy. JDiabetes Res. 2015:963289 (2015))。
NOX4被鉴定是癌症的潜在靶向物。研究假定NOX4在局部缺血/低氧诱导性血管生成中的作用(Craige, S.M. et al., NADPH Oxidase 4 Promotes EndothelialAngiogenesis Through Endothelial Nitric Oxide Synthase Activation.Circulation 124(6):731-40 (2011))。血管生成对肿瘤发展和生长是重要的。低氧组织对HIF-1α活化和血管内皮生长因子(VEGF)产生作出反应，这导致这些内皮细胞的VEGF诱导的新血管生成反应。卵巢癌细胞显示ROS产生提高，且卵巢癌细胞的NOX4阻断降低VEGF和HIF-1α的水平以及肿瘤血管生成(Xia, C. et al., Reactive oxygen species regulateangiogenesis and tumor growth through vascular endothelial growth factor.Cancer Res 67, 10823-10830 (2007))。
von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子(VHL)的失活较早发生于肾细胞癌(RCC)的疾病进程中。VHL功能的损耗导致低氧诱导性转录因子(HIF-α)的α-亚单元的聚集。增加的HIF-1α和HIF-2α促成RCC的发病机制。肾NOX4表达对肾肿瘤细胞中的完全的HIF-2α表达和活性是必需的，甚至在无功能性VHL的情况下亦如此(Maranchie, J.K., Zhan, Y. NOX4 iscritical for hypoxia-inducible factor 2-alpha transcriptional activity in vonHippel-Lindau-deficient renal cell carcinoma. Cancer Res 65, 9190-9193(2005))。展示了NOX4通过低氧介导途径来调节RCC细胞侵袭(Fitzgerald, J.P. et al.,NOX4 mediates renal cell carcinoma cell invasion through hypoxia-inducedinterleukin 6- and 8- production. PLoS One 7(1):e30712 (2012))和通过对促细胞凋亡信号传导的调整以促成RCC化学抗性。这表明NOX4抑制可为RCC的治疗中的靶标并增强抵抗RCC的细胞毒性药物的功效(Chang, G. et al., NOX4 inhibition enhances thecytotoxicity of cisplatin in human renal cancer cells. J Exp Ther Oncol 10,9-18 (2012))。
需要NOX4生成的ROS用于成胶质细胞瘤中的低氧诱导性肿瘤细胞侵袭和浸润(Hsieh, C.H. et al., NADPH oxidase subunit 4-mediated reactive oxygen speciescontribute to cycling hypoxia-promoted tumor progression in glioblastomamultiforme. PLoS One 6(9):e23945 (2011); Hsieh, C.H. et al., Imaging theImpact of NOX4 in Cycling Hypoxia-mediated U87 Glioblastoma Invasion andInfiltration. Mol Imaging Biol 14, 489-499 (2012); Shono, T. et al., Enhancedexpression of NADPH oxidase NOX4 in human gliomas and its roles in cellproliferation and survival. Int J Cancer 123, 787-792 (2008))。
EGFR抑制剂通常用于治疗头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。但是，许多HNSCC肿瘤变为难以用EGFR抑制剂治疗。鉴定了通过NOX4介导氧化应激活化自噬降低化学治疗对HNSCC细胞的功效(Sobhakumari, A. et al., NOX4 mediates cytoprotectiveautophagy induced by the EGFR inhibitor erlotinib in head and neck cancercells. Toxicol Appl Pharmacol 272, 736-745 (2013))。靶向NOX4的疗法可提供HNSCC单独或与EGFR抑制剂组合的治疗策略。
在胰腺癌中，上皮细胞的间质转化(EMT)是肿瘤侵袭和癌转移的前提条件，且TGF-β的过度表达与不良预后有关。NOX4和TGF-β在来自胰腺癌患者的肿瘤中上调，且鉴定了NOX4衍生的ROS传导胰腺癌中的TGF-β触发的EMT信号(Hiraga, R. et al., NOX4-derivedROS signaling contributes to TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transitionin pancreatic cancer cells. Anticancer Res 33, 4431-4438 (2013))。
此外，NOX4在各种癌症中失调并涉及癌症增殖和癌转移，且鉴定了NOX4高度预测结肠癌的复发(Bauer, K.M. et al., Proteomic and functional investigation ofthe colon cancer relapse-associated genes NOX4 and ITGA3. J Proteome Res 13,4910-4918 (2014))。
NOX4在一些尿道上皮癌细胞系中过度表达，并通过siRNA沉默NOX4明显降低在原位小鼠模型中的癌细胞生长。数据表明通过NOX4的ROS生成促成尿道上皮癌发生和癌细胞存活的较早阶段(Shimada, K. et al., ROS generation via NOX4 and its utility inthe cytological diagnosis of urothelial carcinoma of the urinary bladder. BMCUrol 11, 22 (2011))。NOX4也可在前列腺癌的间质重塑中起作用(Sampson, N. et al.,ROS signaling by NOX4 drives fibroblast-to-myofibroblast differentiation inthe diseased prostatic stroma. Mol Endocrinol 25, 503-515 (2011))。
在乳癌细胞系和患者肿瘤样本中发现增加的NOX4，且NOX4依赖型ROS对乳房上皮细胞中的EMT的的进展可为关键的(Boudreau, H.E. et al., NOX4 involvement in TGF-β and SMAD3-driven induction of the epithelial-to-mesenchymal transition andmigration of breast epithelial cells. Free Radic Biol Med 53(7):1489-99(2012))。展示了NOX4促成非小细胞肺癌的恶性进展(Li, J. et al., Reciprocalactivation between IL-6/STAT3 and NOX4/Akt signalings promotes proliferationand survival of non-small cell lung cancer cells. Oncotarget 6, 1031-1048(2015); Zhang, C. et al., NOX4 promotes non-small cell lung cancer cellproliferation and metastasis through positive feedback regulation of PI3K/Aktsignaling. Oncotarget 5, 4392-4405 (2014))，且NOX4和NOX2的抑制剂阻断在人类内皮细胞衍生的新生物的实验模型中的血管瘤生长(Bhandarkar, S.S. et al., Fulvene-5potently inhibits NADPH oxidase 4 and blocks the growth of endothelial tumorsin mice. J Clin Invest 119, 2359-2365 (2009))。
因此，NOX4衍生的ROS促成各种类型的癌症，且本发明的化合物(单独或与现有疗法组合)具有展示在治疗与受损的ROS形成有关的癌症中的益处的潜能。
更普遍而言，源自NOX4的ROS促成许多疾病和/或病症(如但不限于，纤维化疾病、心血管疾病或病症、呼吸道疾病、疼痛、骨骼病症和癌症)的发病机制。一种与由NOX4过度产生的ROS有关的这些疾病的治疗方法是寻找抑制NOX4的化合物。
由WO2011/159124已知为介白素-6的抑制剂的苯并噁唑化合物。由WO2007/095124已知作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑化合物。由WO2006/066173已知为MCH受体拮抗剂的苯并噁唑化合物。由WO2009/085945和WO2007/110364已知为H3受体配体的苯并噁唑和苯并噻唑化合物。在WO2002/079753中，主张某些2-氨基苯并噁唑为组合库化合物。在WO1999/024035中，某些苯并噻唑甲酰胺被描述为酪氨酸激酶抑制剂。在WO2001/085722中公开了为血小板ADP受体抑制剂的杂环磺酰胺衍生物。一些苯并噻唑-6-基甲酰胺化合物被称为商业库化合物：CAS 930729-55-8、CAS 878583-27-8、CAS 1031064-59-1、CAS 1105223-22-0、CAS 1105223-42-4、CAS 1119368-60-3。
本发明提供式(I)的新2,5-二取代苯并噁唑和苯并噻唑化合物，这些化合物是NADPH氧化酶4 (NOX4)的抑制剂。本发明的化合物可(单独或与现有药物组合)用于预防或治疗与受损的ROS产生有关的疾病或病症，和/或用于预防或治疗各种纤维化疾病。
1) 本发明的第一实施方案涉及式(I)的化合物
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
其中，
环(A)表示与苯基稠合的非芳族5~7元杂环，其中所述5~7元杂环含有1个氧环原子(在所指示的位置，即在与L的连接点的对位处)和任意地独立选自氧或氮的另1个杂环原子，其中所述5~7元杂环独立地未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自：
·1个氧代取代基，其在环氧和/或环氮原子的α位处连接至环碳原子(由此与环氮一同形成酰氨基，或与环氧形成酯基，或在环氧和环氮原子相邻的情况下形成氨基甲酸酯基)，和/或
·1个C1-3-烷基(特别是甲基)，其连接至具有自由价的环氮原子，或
·2个氟取代基，其连接至同一环碳原子；
L表示-NH-CO-*或-CO-NH-*，其中星号(*)指链接至苯并噁唑/苯并噻唑部分的键；
X表示O或S；和
Y表示
·-NR1R2，其中，
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE005
R1表示
■C1-4-烷基(特别是甲基、乙基)，
■C2-4-烷基，其用二-(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代，
■C3-5-环烷基-L1-，其中L1表示直接键或C1-3-亚烷基(特别是亚甲基)，且其中C3-5-环烷基任意地含有1个氧环原子，且其中所述C3-5-环烷基未经取代或用甲基或氟单取代(特别是这样的基团C3-5-环烷基-L1-为氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基-甲基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲基)，或
■哌啶-3-基、哌啶-4-基或吡咯烷-3-基，这些基团用C3-5-环烷基在环氮原子上取代，其中所述C3-5-环烷基任意地含有1个氧环原子(特别是这样的基团为1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-4-基)，且
Figure DEST_PATH_IMAGE005A
R2表示氢、C1-3-烷基(特别是甲基、乙基)或C3-5-环烷基 (特别是环丙基)，
·或Y表示饱和的4~7元单环杂环基，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE005AA
吗啉-4-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用氧杂环丁烷-3-基或C1-3-烷基(特别是甲基)任意地单取代的哌嗪-1-基 ，
Figure DEST_PATH_IMAGE005AAA
或吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基独立地未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个取代基，其选自未经取代的苯基或未经取代的5元或6元杂芳基(特别是吡啶基)，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基(特别是甲氧基、异丙氧基)、-CO-C1-4-烷氧基(特别是叔丁基-氧基-羰基)、二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基)和用二(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基(特别是二甲基氨基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、乙氧基-甲基)，或
■2个取代基，其中所述取代基中的1个为C1-4-烷基(特别是甲基)，且另1个独立地选自羟基或二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基) (其中特别是所述2个取代基连接至所述杂环基的同一环碳原子)，或
■1个取代基，其选自吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用C1-3-烷基(特别是甲基)单取代的哌嗪-1-基，
■1个取代基，其选自吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述基团独立地未经取代、用羟基单取代或用甲基和羟基二取代(其中特别是2个取代基均连接至所述基团的同一环碳原子)，
·或Y表示饱和的7~11元稠合的、桥接的或螺-双环杂环基(特别是7~10元螺-双环杂环基)，其含有至少1个氮原子，其中所述氮原子键合至苯并噁唑/苯并噻唑部分，且其中所述杂环基任意地含有(特别是在这样的杂环基为螺-双环杂环基的情况下，在所述螺-双环基的远端环处)独立地选自氧、氮和硫的另1个环杂原子，其中所述杂环基未经取代或用以下取代：
Figure DEST_PATH_IMAGE005AAAA
2个氧代取代基，其在环硫环原子处(因此形成-SO2-基)，或
Figure DEST_PATH_IMAGE005_5A
1个C1-3-烷基取代基(特别是甲基)，其连接至具有自由价的环氮原子。
式(I)的化合物可含有1个或多个立体对称或不对称中心，如1个或多个不对称碳原子。因此，式(I)的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或优选作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可用本领域技术人员已知的方法来分离。
术语“富集”(例如在用于对映异构体的上下文中时)在本发明的上下文中理解为特别是意指各个对映异构体相对于各个其它对映异构体以至少70:30的比例(细节上作必要修改：纯度)，且特别是以至少90:10 (细节上作必要修改：70%/90%的纯度)存在。优选该术语指各个基本上纯的对映异构体。术语“基本上”(例如在用于如“基本上纯的”的术语中时)在本发明的上下文中理解为特别是意指各个立体异构体/组合物/化合物等按重量计以至少90%，特别是至少95%且特别是至少99%的量包含各个纯立体异构体/组合物/化合物等。
式(I)之化合物的任何提及应理解为亦指(适当和方便地)这些化合物的盐(且特别是药学上可接受的盐)。
术语“药学上可接受的盐”指保持本发明化合物的所需生物活性且展現极小非需要的毒理学效应的盐。这样的盐包括无机酸或有机酸和/或碱加成盐，视本发明化合物中碱基及/或酸基之存在而定。参见(例如)以下以供参考：“Handbook of PhramaceuticalSalts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Wiley-VCH, 2008; and “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, JohanWouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012。
在一些情況下，式(I)的化合物可含有互变异构形式。这样的互变异构形式涵盖在本发明的范畴中。
本发明还包括经同位素标记、特别是经2H (氘)标记的式(I)的化合物，除1个或多个原子各自通过具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子替代外，这些化合物与式(I)的化合物相同。经同位素标记、特别是2H (氘)标记的式(I)的化合物及其盐在本发明的范畴中。用更重同位素2H (氘)取代氢可产生更大代谢稳定性，使得(例如)活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可导致对细胞色素P450酶的抑制减少，产生(例如)改良的安全型态。在本发明的1个实施方案中，式(I)的化合物未经同位素标记，或其只用1个或多个氘原子标准。在1个子实施方案中，式(I)的化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)的化合物可用类似于下文所述的方法，但使用适合试剂或原料的适当同位素变种来制备。
若1个或多个取代基被称为任意的，则这样的取代基可不存在(即，母体基团未经取代且母体基团具有自由价的所有位置用氢取代)，或母体基团用1个或多个这样的取代基取代，其中所述取代基如明确定义。
若化合物、盐、药物组合物、疾病等使用复数形式，则其亦欲指单数形式化合物、盐、疾病等。
在本专利申请中，绘制为虚线的键展示所绘制自由基的连接点。例如，以下绘制的自由基
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE007
为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基。
本文所提供的定义意欲统一应用于如实施方案1)~16)中任一方案所定义的式(I)的化合物，且细节上做必要修改后，贯穿整个说明书和权利要求书中，除非另外明确地设定的定义提供较宽或较窄的定义。很好理解的是，与如本文所定义的任何或所有其它术语的任何定义或优选定义独立地(和与其结合地)，术语的定义或优选定义定义且可替换各自的术语。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
单独或组合使用的术语“烷基”指含有1~6个碳原子的饱和直链或分支链烃基。术语“Cx-y-烷基”(x和y各自为整数)指如先前所定义的含有x~y个碳原子的烷基。例如，C1-4-烷基含有1~4个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。为避免任何怀疑，若基团被称为例如丙基或丁基，则其分别指正丙基、正丁基。优选为甲基和乙基。最优选为甲基。
“用二-(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基”的实例为二甲基氨基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基和乙氧基-甲基。
单独或组合使用的术语“-Cx-y-亚烷基-”指如先前所定义的含有x~y个碳原子的二价键烷基。优选-C1-y-亚烷基的连接点以1,1-二基、以1,2-二基或以1,3-二基排列。优选-C2-y-亚烷基的连接点以1,2-二基或以1,3-二基排列。对于连接基团L1而言，-C1-3-亚烷基的实例为亚甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”指烷基-O-基团，其中该烷基如先前所定义。术语“Cx-y-烷氧基”(x和y各自为整数)指如先前所定义的含有x~y个碳原子的烷氧基。例如，C1-4-烷氧基指式C1-4-烷基-O-的基团，其中术语“C1-4-烷基”具有先前提供的意义。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选为乙氧基，特别是甲氧基。
单独或组合使用的术语“氟烷基”指如先前所定义的含有1~3个碳原子的烷基，其中1个或多个(且可能所有)氢原子用氟取代。术语“Cx-y-氟烷基”(x和y各自为整数)指如先前所定义的含有x~y个碳原子的氟烷基。例如，C1-3-氟烷基含有1~3个碳原子，其中1~7个氢原子用氟取代。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选为如三氟甲基的C1-氟烷基。
单独或组合使用的术语“氟烷氧基”指如先前所定义的含有1~3个碳原子的烷氧基，其中1个或多个(且可能所有)氢原子用氟取代。术语“Cx-y-氟烷氧基”(x和y各自为整数)指如先前所定义的含有x~y个碳原子的氟烷氧基。例如，C1-3-氟烷氧基含有1~3个碳原子，其中1~7个氢原子用氟取代。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。优选为如三氟甲氧基和二氟甲氧基的C1-氟烷氧基。
术语“氰基”指基团-CN。
单独或组合使用的术语“环烷基”指含有3~6个碳原子的饱和的单环烃环。术语“Cx-y-环烷基”(x和y各自为整数)指如先前所定义的含有x~y个碳原子的环烷基。例如，C3-6-环烷基含有3~6个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选为环丙基、环戊基和环己基，特别是环丙基。
单独或组合使用的术语“任意地含有1个环氧原子的环烷基”指如先前所定义的环烷基。另外，所述环烷基的1个环碳原子可由1个氧原子替換。这样的基团的实例为如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的环烷基，以及如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢-2H-哌喃基的含氧基团。在用于例如取代基R1时(即任意地含有1个环氧原子的所述环烷基连接至氮原子)，环氧原子(若存在)优选通过至少2个环碳原子与该氮原子分离。这样的基团的特定实例特别是为如环丙基和环丁基的环烷基以及氧杂环丁烷-3-基和四氢呋喃-3-基。优选为氧杂环丁烷-3-基。任意地含有1个环氧原子的用于基团R1的经单取代的环烷基的实例为3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、3-氟-氧杂环丁烷-3-基。
单独或组合使用的术语“饱和的4~7元单环杂环基”(且若不以更狭窄方式明确定义)指饱和烃环，其含有至少1个氮原子，其中所述氮原子键合至苯并噁唑/苯并噻唑部分，且任意地含有独立地选自氧、氮和硫的另1个环杂原子。这样的“饱和的4~7元单环杂环基”未经取代或如明确定义地经取代。
如用于取代基Y的“饱和的4~7元单环杂环基”的实例如下。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE009
单独或组合使用的术语“饱和的7~11元稠合的、桥接的或螺-双环杂环基”(且若不以更狭窄方式明确定义)指饱和烃环，其含有至少1个氮原子，其中所述氮原子键合至苯并噁唑/苯并噻唑部分，且任意地含有独立地选自氧、氮和硫的另1个环杂原子。在这样的“饱和的7~11元稠合的、桥接的或螺-双环杂环基”为螺-双环杂环基的情况下，任选的另1个环杂原子优选为所述螺-双环杂环基的远端环的环原子(即不与苯并噁唑/苯并噻唑部分键合的环)。这样的“饱和的7~11元稠合的、桥接的或螺-双环杂环基”未经取代或如明确定义地经取代。
如用于取代基Y的“饱和的7~11元稠合的、桥接的或螺-双环杂环基”如下。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE011
如用于环(A)的术语“与苯基稠合的非芳族5~7元杂环”指含有与其稠合的苯环的-C=C-片段的饱和的5~7元杂环，其在所指示的位置(即L的连接点的对位处)含有1个氧环原子，且任意地含有独立地选自氧或氮的另1个环杂原子。这样的5~7元环未经取代或如明确定义地取代。具体而言，该术语指选自以下的二价片段：*-O-CH2-O-、*-O-CH2-CH2-O-、*-O-CH2-CH2-、*-O-CH2-CH2-CH2-、*-O-CH2-NH-或*-O-CH2-CH2-NH-，该片段键合至与其稠合的苯环的-C=C-片段，其中星号指在基团L的对位处连接至苯环的碳原子的键。这样的片段可用以下取代：
1个氧代取代基，其在氧和/或氮原子的α位连接至碳原子(由此连同氮形成酰氨基，或连同氧形成酯基，或在氧和氮原子相邻的情况下形成氨基甲酸酯基)，和/或
1个C1-3-烷基(特别是甲基)，其连接至具有自由价的氮原子，或
2个氟取代基，其连接至同一碳原子。
片段
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE013
的特定实例
特别是为如下片段：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
，
其中V表示直接键或-CH2-，W表示-CH2-、-O-或-(NRa)-，其中Ra表示氢或C1-3-烷基(特别是Ra表示甲基)。
片段
Figure DEST_PATH_IMAGE017
的优选实例为：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
；
其它的实例为：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中在以上基团中，Ra独立地表示氢或C1-3-烷基(特别是Ra表示甲基)。
单独或组合使用的术语“芳基”指苯基或萘基，特别是苯基。上文所提及的芳基未经取代或如明确定义地取代。
单独或组合使用的术语“杂芳基”指含有1个至最多4个杂原子(各自独立地选自氧、氮和硫)的5~10元单环或双环芳环。这样的杂芳基的实例为5元杂芳基：呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基；6元杂芳基：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；和8~10元双环杂芳基：吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基和咪唑并噻唑基。上文所提及的杂芳基未经取代或如明确定义地取代。
术语“二-(C1-3-烷基)氨基”指基团-N(C1-3-烷基)2，其中2个C1-3-烷基独立地选择。实例为二甲基氨基。
在使用词语“在……之间”描述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确包括在该范围中。例如，若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则这指在该范围内包括端点40℃和80℃；或若变量定义为1与4之间的1个整数，则其指该变量为整数1、2、3或4。
除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请中指自X减去X的10%延伸至X加上X的10%的区间，优选指自X减去X的5%延伸至X加上X的5%的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”在本申请中指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的区间，优选指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的区间。此外，如本文所用的术语“室温”指约25℃的温度。
本发明的其它实施方案在下文呈现：
2) 本发明的第二实施方案涉及实施方案1)的式(I)的化合物，其中，片段
Figure DEST_PATH_IMAGE023
表示片段：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
，
其中V表示直接键或-CH2-，W表示-CH2-、-O-或-(NRa)-，其中Ra表示氢或C1-3-烷基(特别是Ra表示甲基)，
其中在优选的子方案中，所述片段为选自以下的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
，
其中Ra表示氢或C1-3-烷基(特别是Ra表示甲基)。
3) 另1个实施方案涉及实施方案1)的化合物，其中，片段
Figure DEST_PATH_IMAGE029
表示
Figure DEST_PATH_IMAGE031
。
4) 另1个实施方案涉及实施方案1)的化合物，其中，片段
Figure DEST_PATH_IMAGE033
表示
Figure DEST_PATH_IMAGE035
。
5) 另1个实施方案涉及实施方案1)~4)中任一项的化合物，其中，L表示-NH-CO-*，其中星号(*)指链接至苯并噁唑/苯并噻唑部分的键。
6) 另1个实施方案涉及实施方案1)~4)中任一项的化合物，其中，L表示-CO-NH-*，其中星号(*)指链接至苯并噁唑/苯并噻唑部分的键。
7) 另1个实施方案涉及实施方案1)~6)中任一项的化合物，其中，X表示O。
8) 另1个实施方案涉及实施方案1)~6)中任一项的化合物，其中，X表示S。
9) 另1个实施方案涉及实施方案1)~8)中任一项的化合物，其中，Y表示
·-NR1R2 ，其中，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_6A
R1表示
■C1-4-烷基(特别是甲基、乙基)，
■C2-4-烷基，其用二-(C1-3-烷基)氨基单取代，
■C3-5-环烷基-L1-，其中L1表示直接键或C1-3-亚烷基(特别是亚甲基)，且其中C3-5-环烷基任意地含有1个氧环原子， 且其中所述C3-5-环烷基未经取代或用甲基或氟单取代(特别是这样的基团C3-5-环烷基-L1-为氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基-甲基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲基)，或
■1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-4-基，且
Figure DEST_PATH_IMAGE005_7A
R2表示氢、C1-3-烷基(特别是甲基、乙基)或C3-5-环烷基 (特别是环丙基)；
·或Y表示饱和的4~7元单环杂基，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE005_8A
吗啉-4-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用氧杂环丁烷-3-基或C1-3-烷基(特别是甲基)任意地单取代的哌嗪-1-基 ，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_9A
或吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基独立地未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个苯基或吡啶基取代基，其中所述苯基或吡啶基未经取代，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基(特别是甲氧基、异丙氧基)、-CO-C1-4-烷氧基(特别是(叔丁基-氧基)-羰基)、二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基)和用二(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基(特别是二甲基氨基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、乙氧基-甲基)，或
■2个取代基，其中所述取代基中的1个为C1-4-烷基(特别是甲基)，且另1个独立地选自羟基或二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基) (其中特别是所述2个取代基连接至所述杂环基的同一环碳原子)，或
■1个取代基，其选自吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基，
■1个取代基，其选自吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述基团独立地未经取代、用羟基单取代或用甲基和羟基二取代(其中特别是2个取代基均连接至所述基团的同一环碳原子)；
·或Y表示饱和的7~11元螺-双环杂环基(特别是7~10元螺-双环杂环基)，其含有至少1个氮原子，其中所述氮原子键合至苯并噁唑/苯并噻唑部分，且其中所述杂环基任意地含有(特别是在所述螺-双环杂环基的远端环处)另1个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，其中所述杂环基未经取代或用以下取代：
Figure DEST_PATH_IMAGE005_10A
2个氧代取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基)，或
Figure DEST_PATH_IMAGE005_11A
1个C1-3-烷基取代基(特别是甲基)，其连接至具有自由价的环氮原子。
10) 另1个实施方案涉及实施方案1)~8)中任一项的化合物，其中，
Y表示基团-NR1R2，其中
·R1表示
Figure DEST_PATH_IMAGE005_12A
C1-4-烷基(特别是甲基、乙基)，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_13A
C2-4-烷基，其用二-(C1-3-烷基)氨基单取代，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_14A
C3-5-环烷基-L1-，其中L1表示直接键或C1-3-亚烷基(特别是亚甲基)，且其中C3-5-环烷基任意地含有1个氧环原子，且其中所述C3-5-环烷基未经取代或用甲基或氟单取代(特别是这样的基团C3-5-环烷基-L1-为氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基-甲基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-甲基)，或
Figure DEST_PATH_IMAGE005_15A
1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-4-基，且
·R2表示氢、C1-3-烷基(特别是甲基、乙基)或C3-5-环烷基(特别是环丙基)；
或Y表示以下基团，
Figure DEST_PATH_IMAGE037
其中，
·r和q 均表示整数2，且
Z表示O、SO2或NRY1，其中RY1表示氧杂环丁烷-3-基或C1-3-烷基(特别是甲基)，
或
·r表示整数0、1、2或3，q表示整数1、2、3或4，且r和q的总和为2、3或4，
Z表示CH2、CHRY2或CRY3RY4，
其中，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_16A
RY2表示
■未取代的苯基或未取代的5元或6元杂芳基(特别是未取代的苯基)，
■羟基，C1-3-烷氧基(特别是甲氧基、异丙氧基)，-CO-C1-4-烷氧基(特别是叔丁基-氧基-羰基)，二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基)，或用二-(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基(特别是二甲基氨基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、乙氧基-甲基)，
■吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用C1-3-烷基(特别是甲基)任意地单取代的哌嗪-1-基，或
■吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述基团独立地未经取代、用羟基单取代或用甲基和羟基二取代(其中特别是2个取代基均连接至所述基团的同一环碳原子)，
且
Figure DEST_PATH_IMAGE005_17A
RY3表示C1-4-烷基(特别是甲基)，且RY4独立地表示羟基或二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基)，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_18A
或RY3和RY4均表示氟，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_19A
或RY3和RY4与其所连接的碳原子一同形成
■4~6元饱和的碳环，或
■4~6元饱和的杂环，其中所述杂环含有1个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子，且其中所述杂环未经取代或用以下取代：
■2个氧代取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基)，或
■1个C1-3-烷基取代基(特别是甲基)，其连接至具有自由价的环氮原子。
11) 另1个实施方案涉及实施方案1)~8)中任一项的化合物，其中，Y表示
·N-(C1-3-烷基)氨基、N,N-二-(C1-3-烷基)-氨基、N-[2-(二-C1-3-烷基)氨基)-乙基]-N-(C1-3-烷基)-氨基、N-(C1-4-烷基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-氨基、N-(C3-5-环烷基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-氨基、N-(C1-4-烷基)-N-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-氨基、N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-N-甲基氨基、N-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基-甲基)-N-甲基氨基或N-甲基-((N-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶)-4-基)-氨基；
·或Y 表示饱和的4~7元单环杂环基，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
吗啉-4-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用氧杂环丁烷-3-基或C1-3-烷基(特别是甲基)任意地单取代的哌嗪-1-基，
Figure DEST_PATH_IMAGE039
或吖丁啶-1-基，其未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个苯基或吡啶基取代基，其中所述苯基或吡啶基未经取代，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基(特别是异丙氧基)、-CO-C1-4-烷氧基(特别是(叔丁基-氧基)-羰基)、二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基)和用二(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基(特别是二甲基氨基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、乙氧基-甲基)，或
■2个取代基，其中所述取代基中的1个为C1-4-烷基(特别是甲基)，且另1个独立地选自羟基或二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基) (其中特别是所述2个取代基连接至所述杂环基的同一环碳原子)，或
■1个取代基，其选自吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基，
■1个取代基，其选自吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述基团独立地未经取代、用羟基单取代或用甲基和羟基二取代(其中特别是2个取代基均连接至所述基团的同一环碳原子)，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_20A
或吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述吡咯烷-1-基或哌啶-1-基独立地未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基(特别是甲氧基)、二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基)和用二-(C1-3-烷基)氨基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基(特别是二甲基氨基-甲基、乙氧基-甲基)；
·或Y表示饱和的7~11元螺-双环杂环基(特别是7~10元螺-双环杂环基)，其含有至少1个氮原子，其中所述氮原子键合至苯并噁唑/苯并噻唑部分，且其中所述杂环基任意地含有(特别是在所述螺-双环杂环基的远端环处)独立地选自氧、氮和硫的另1个环杂原子，其中所述杂环未经取代或用以下取代：
Figure DEST_PATH_IMAGE005_21A
2个氧代取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基)，或
Figure DEST_PATH_IMAGE005_22A
1个C1-3-烷基取代基(特别是甲基)，其连接至具有自由价的环氮原子。
12) 另1个实施方案涉及实施方案1)~8)中任一项的化合物，其中，Y表示
·饱和的4~7元单环杂环基，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE005_23A
吗啉-4-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用氧杂环丁烷-3-基或C1-3-烷基(特别是甲基)任意地单取代的哌嗪-1-基，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_24A
或吖丁啶-1-基，其未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个苯基取代基，其中所述苯基未经取代，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基(特别是异丙氧基)、-CO-C1-4-烷氧基(特别是(叔丁基-氧基)-羰基)、二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基)和用二(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基(特别是二甲基氨基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、乙氧基-甲基)，或
■2个取代基，其中所述取代基中的1个为C1-4-烷基(特别是甲基)，且另1个独立地选自羟基或二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基) (其中特别是所述2个取代基连接至所述杂环基的同一环碳原子)，或
■1个取代基，其选自吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基，
■1个取代基，其选自吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述基团独立地未经取代、用羟基单取代或用甲基和羟基二取代(其中特别是2个取代基均连接至所述基团的同一环碳原子)，
Figure DEST_PATH_IMAGE005_25A
或吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述吡咯烷-1-基或哌啶-1-基独立地未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基(特别是甲氧基)、二-(C1-3-烷基)氨基(特别是二甲基氨基)和用二-(C1-3-烷基)氨基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基(特别是二甲基氨基-甲基、乙氧基-甲基)；
·或Y表示饱和的7~11元螺-双环杂环基(特别是7~10元螺-双环杂环基)，其含有至少1个氮原子，其中所述氮原子键合至苯并噁唑/苯并噻唑部分，且其中所述杂环基任意地含有(特别是在所述螺-双环杂环基的远端环处)独立地选自氧、氮和硫的另1个环杂原子，其中所述杂环基未经取代或用以下取代：
Figure DEST_PATH_IMAGE005_26A
2个氧代取代基，其在环硫环原子处(由此形成-SO2-基)，或
Figure DEST_PATH_IMAGE005_27A
1个C1-3-烷基取代基(特别是甲基)，其连接至具有自由价的环氮原子。
13) 另1个实施方案涉及实施方案1)~8)的化合物，其中，Y表示独立地选自以下基团A)、B)、C)、D)或E)的基团。
Ａ）
Figure DEST_PATH_IMAGE041
B)
Figure DEST_PATH_IMAGE043
C)
Figure DEST_PATH_IMAGE045
D)
Figure DEST_PATH_IMAGE047
E)
Figure DEST_PATH_IMAGE049
14) 另1个实施方案涉及实施方案1)~8)的化合物，其中，Y表示独立地选自以下基团A)、B)、C)或D)的基团。
A)
Figure DEST_PATH_IMAGE051
B)
Figure DEST_PATH_IMAGE053
C)
Figure DEST_PATH_IMAGE055
D)
Figure DEST_PATH_IMAGE057
15) 另1个实施方案涉及实施方案1)~8)的化合物，其中，Y表示独立地选自以下基团A)或B)的基团。
A)
Figure DEST_PATH_IMAGE059
B)
Figure DEST_PATH_IMAGE061
16) 因此，本发明涉及如实施方案1)中所定义的式(I)的化合物，或考虑其各自相关性，涉及通过实施方案2)~14)中任一项的特征进一步限制的这样的化合物，涉及其药学上可接受的盐，并涉及这样的化合物作为药物的用途，特别是用于预防或治疗与受损的ROS产生有关的疾病或病症，和/或用于预防或治疗各自纤维化疾病。因此，特别是以下涉及式(I)之化合物的实施方案为可能的和预期的，并在此以个别化形式而特定地公开：
Figure DEST_PATH_IMAGE063
在以上清单中，数值指根据上文所提供的其编号的实施方案，而“+”指与另1个实施方案的相关性。上述不同的个别化实施方案由逗号隔开。换言之，例如“14+8+1”指实施方案14)依附于实施方案8)，依附于实施方案1)，即实施方案“14+8+1”对应于进一步由实施方案8)和14)的特征限制的实施方案1)的化合物。
17) 另1个实施方案涉及实施方案1)的式(I)的化合物，其选自以下化合物：
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-3-甲基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-吗啉-4-基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[3-(1,1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-吖丁啶-1-基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-3-甲基-[1,3’]二氮杂丁烷-1’-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.5]壬-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(7-氧杂-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吖丁啶-1-基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-甲基-2,6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(5-氧杂-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
1-{5-[(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-氨基]-苯并噁唑-2-基}-吖丁啶-3-甲酸叔丁酯，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
(R)-N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-异丙氧基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-苯基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[甲基-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(甲基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-苯基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-吡咯烷-1-基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吖丁啶-1-基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-二甲基氨基甲基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(7-甲基-1,7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(7-甲基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2,2-二氧代-2l6-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-1l6-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-二甲基氨基-3-甲基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-二甲基氨基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吖丁啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-3-甲基-吖丁啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
(S)-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[甲基-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噻唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(甲基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-苯基-吖丁啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吖丁啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-吡啶-2-基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2-哌啶-1-基-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-酰胺，和
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基酰胺。
如实施方案1)~17)中任一项所定义的式(I)的化合物的上述化合物及其药学上可接受的盐可用作药物，例如以用于肠内(特别是口服，例如以片剂或胶囊剂的形式)或非经肠给药(包括静脉内、腹膜内、皮下或局部施用或吸入)的药物组合物的形式。
可以任何本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “PharmaceuticalManufacturing” [Lippincott Williams & Wilkins出版])，通过如下方法来制备药物组合物：使所描述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，任意地组合其它治疗上有价值的物质连同适合、无毒、惰性、药学上可接受的固体或液体载体材料和(若需要)常见药物佐剂形成盖仑给药剂型。
如实施方案1)~17)中任一项所定义的式(I)的化合物的上述化合物及其药学上可接受的盐适用于调节NOX4，特别是适用于预防或治疗纤维化疾病，和/或与受损的活性氧簇(ROS)产生有关的疾病或病症。
纤维化疾病可定义为包含肺纤维化(特别是特发性肺纤维化(IPF))、硬皮病(特别是全身性硬化症)、胰腺纤维化、肝纤维化、慢性肾病(特别是糖尿病性肾病)和心肌病(与纤维化有关)，其包括因长期心肌病、糖尿病性心肌病和肥厚性心肌病导致的心力衰竭。
与受损的活性氧簇(ROS)产生有关的疾病或病症可定义为包含肺动脉高压、高血压、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、心肌梗死、急性心力衰竭、包括Barth综合征的心脏和骨骼肌病、中风、外伤性脑损伤、神经痛、共济失调性毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征)、如糖尿病性肾病的眼部疾病、和癌症(特别是卵巢癌、肾细胞癌、多形性成胶质细胞瘤、头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胰腺癌、结肠癌、尿道上皮癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和癌转移)。
具体而言，与受损的活性氧簇(ROS)产生有关的疾病或病症可定义为包含响应肺动脉高压的心脏和血管重塑、高血压、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性心肌梗死、急性心力衰竭、与不受控制的神经激素刺激有关的心力衰竭、包括Barth综合征的心脏和骨骼肌病、急性中风和急性外伤性脑损伤。
为避免任何疑虑，若化合物描述为适用于预防或治疗某些疾病，则这样的化合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药物。
本发明也涉及用于预防或治疗本文所提及的疾病或病症的方法，其包括将药物活性量的如实施方案1)~17)中任一项所定义的式(I)的化合物对有需要的受试者给药。
在本发明的优选实施方案中，如实施方案1)~17)中任一项所定义的式(I)的化合物的给药量包含在1mg/天与1000mg/天之间，具体而言在5mg/天与500mg/天之间，更具体而言在10mg/天与400mg/天之间。
本发明还涉及抑制受试者成肌纤维细胞分化的方法(通过调节NOX4)，其包括将有效量的如实施方案1)~17)中任一项所定义的式(I)的化合物对所述受试者给药，其中特别是所述受试者已诊断患有纤维化疾病和/或与受损的活性氧簇(ROS)产生有关的疾病或病症。
所述成肌纤维细胞分化的抑制可特别是通过所述受试者的以下指标来监测(例如，在与所述受试者被给予式(I)的化合物之前的各自水平比较时)：
·器官活检中ROS水平的降低(Gorin, Y., et al. Targeting NADPH oxidasewith a novel dual NOX1/NOX4 inhibitor attenuates renal pathology in type 1diabetes. Am J Physiol Renal Physiol, ajprenal 00396 02014 (2015))，和/或
·呼气冷凝物中ROS水平的降低(Psathakis, K., et al. Exhaled markers ofoxidative stress in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur J Clin Invest 36, 362-367 (2006))，和/或
·α平滑肌肌动蛋白水平的降低，和/或
·组织活检中沉积的细胞外基质蛋白水平的降低(Hecker, L., et al. NADPHoxidase-4 mediates myofibroblast activation and fibrogenic responses to lunginjury. Nat Med 15, 1077-1081 (2009))。
本发明还涉及式(I)的化合物用于制备药物组合物的用途，其任意地与1种或若干种抗纤维化药物组合使用[如(但不限于)激酶抑制剂(更具体而言：受体酪氨酸激酶拮抗剂和/或p38激酶抑制剂)、和/或肾素-血管紧张素系统(RAS)的拮抗剂、和/或内皮素受体拮抗剂、和/或鸟苷酸环化酶的刺激剂、和/或过氧化物酶体增殖活化核受体γ (PPARc)的配体、和/或血清素信号传导的拮抗剂、和/或整合蛋白介导的信号传导的拮抗剂、和/或细胞因子信号传导的拮抗剂、和/或溶血磷脂酸(LPA)受体的拮抗剂、和/或用于预防或治疗本文所提及的疾病和病症的靶向M2型巨噬细胞生物的疗法]。
式(I)的化合物的制备
式(I)的化合物可通过以下所提供的方法、通过实施例中所提供的方法或通过类似方法来制备。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但这样的条件可由本领域技术人员通过常规最佳化程序来确定。
本发明的式(I)的化合物可根据下文所概述的反应的一般顺序，通过已知文献方法、通过实验部分所提供的方法或通过类似方法来制备。只描述几个生成式(I)的化合物的合成可能性。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但这样的条件可由本领域技术人员通过常规最佳化程序来确定。在一些情况下，上述一般基团L、Y和环(A)可与以下方案中所图示的组合不相容且需要使用保护基。使用保护基为本领域所熟知(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999)。出于此论述的目的，假定这样的保护基根据需要存在于适当位置。所得到的化合物也可以本身已知的方式转化成其药学上可接受的盐。在下文所概述的反应的一般顺序中，上述一般基团L、X、Y和环(A)如式(I)所定义。
式(I)的化合物(其中L表示-CO-NH-)通过在HOBt存在或不存在下，在如Et3N、DIPEA等的碱存在下，和在如DMF、DCM、THF等的溶剂中，使用如HATU、TBTU、EDC等的偶合剂使结构1的化合物与结构2的化合物反应来制备。或者，将结构1的化合物偶合至结构2的化合物也可通过使结构1的化合物的对应酰氯化物反应来实现。
Figure DEST_PATH_IMAGE065
结构1的化合物可在市面购买或根据本领域技术人员熟知的工序来制备。
结构2的化合物通过例如在如Pd/C、Pt/C、PtO2的催化剂存在下，在如MeOH、EtOH、EA、THF等或其混合物的溶剂中使用氢气，或在如乙酸的溶剂中使用铁(Fe)还原结构3的化合物来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE067
结构3的化合物通过在如Et3N、DIPEA、NaHCO3、K2CO3、KOtBu等的碱存在或不存在下，在如THF、DMF、DMSO等的溶剂中，或类似于文献工序，使结构4的化合物与结构5的化合物反应来制备(例如R. E. Martin et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 6106-6113; F. Hayat et al. Bull. Korean Chem. Soc. 34 (2013) 495-499)。
Figure DEST_PATH_IMAGE069
结构4的化合物可在市面购买或通过在如DCM、CHCl3、DMF等的溶剂存在或不存在下，优选在20℃与80℃之间的温度下，使结构6的化合物与如SOCl2、SO2Cl2、POCl3或PCl5的氯化剂反应来制备。
结构5的化合物可在市面购买或根据本领域技术人员熟知的工序来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE071
结构6的化合物可在市面购买或根据已知的文献工序(例如L. Zhu et al. J.Heterocycl. Chem. 42 (2005) 727-730, J. C. Mannion et al. WO2011/112602; G.M. Wynne et al. WO2007/091106)来制备。
或者，式(I)的化合物(其中L表示-CO-NH-*)也可通过在如Et3N、DIPEA、NaHCO3、K2CO3、KOtBu等的碱存在或不存在下，在如THF、DMF、DMSO等的溶剂中，使结构7的化合物(其中L表示-CO-NH-*)与结构5的化合物反应来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE073
结构7的化合物通过在如DCM、DMF或DMA的溶剂存在或不存在下，用如SOCl2的氯化剂处理结构8的化合物(其中L表示-CO-NH-*)来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE075
结构8的化合物可通过在如Et3N、DIPEA等的碱存在下，在如DCM的溶剂中，使结构10的化合物与结构9的化合物反应，或通过在碱存在下和在如TBTU、HATU、EDC等的偶合剂存在下，在如DMF的溶剂中，使结构10的化合物与结构1的化合物反应来制备。结构10的化合物也可通过在如SOCl2的氯化剂存在下，在催化量的DMF存在或不存在下，在如DCM的溶剂中，使结构1的化合物原位氯化而与结构1的化合物反应。
Figure DEST_PATH_IMAGE077
结构9的化合物可在市面购买或由结构1的化合物按照已知的工序制备。
结构10的化合物可在市面购买或根据已知的工序制备(例如L. Katz et al. J.Org. Chem. 19 (1954) 758-766, K. D. Rynearson, Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(2014) 3521-3525, D. S. B. Ongarora et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22 (2012)5046-5050, L. Zhu et al. J. Heterocycl. Chem. 42 (2005) 727-730, Y. Murti etal. J. Pharm. Res. 7 (2008) 153-155)。
式(I)的化合物(其中L表示-NH-CO-*)通过在HOBt存在或不存在下，在如Et3N、DIPEA等的碱存在下，和在如DCM、DMF、THF、吡啶或其混合物的溶剂中，使用如1-氯-N,N-2-三甲基丙烯基胺(Ghosez试剂)、HATU、TBTU、EDC或POCl3等的偶合剂，使结构11的化合物与结构12的化合物反应来制备。或者，结构11的化合物与结构12的化合物的偶合也可通过使结构12的化合物的对应酰氯化物与结构11的化合物反应来实现。
Figure DEST_PATH_IMAGE079
结构11的化合物可在市面上购买或在本领域所公知。
结构12的化合物通过在本领域技术人员熟知的条件下，例如通过将结构13的化合物暴露在NaOH水溶液、甲醇和四氢呋喃的混合物或暴露在HCl水溶液中，使结构13 (其中R表示C1-4-烷基)皂化来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE081
结构13的化合物通过在如Et3N、DIPEA、NaHCO3、K2CO3、KOtBu等的碱存在或不存在下，在如THF、DMF、DMSO等的溶剂中，优选在20℃与80℃之间的温度下，使结构14的化合物与结构5的化合物反应来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE083
结构14的化合物可在市面上购买或按照文献工序(例如A. Binggeli,WO2007025897)，或通过在如DCM、CHCl3、DMF等的溶剂中，用如POCl3、PCl5、SOCl2、SO2Cl2的氯化剂，氯化结构15的化合物来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE085
结构15的化合物可在市面上购买或按照文献工序(例如S. Hachiya,WO2008059854, J.-L. Chen WO2005086904)得到。
实验部分
以下实施例说明本发明但完全不限制其范畴。
所有温度是以℃进行陈述。化合物通过以下表征：1H-NMR (Bruker Avance II，400MHz UltraShieldTM，400MHz (1H)，100MHz (13C)；或Bruker Avance III HD，Ascend500MHz (1H)，配备有DCH低温探针的125MHz (13C)磁体)，以相对于所使用的溶剂的ppm提供化学位移，多峰性：s=单峰、d=双峰、t=三重峰、p=五重峰、hex=六重峰、hept=七重峰、m=多重峰、br=宽峰，耦合常数以Hz提供)，若将非氘化的DMSO用作溶剂，则该溶剂的共振在2.5ppm处被遏制；LC-MS：Finnigan MSQTM增强版或MSQTM测量仪(Dionex, Switzerland)，具有HP1100 Binary Pump和DAD (Agilent, Switzerland)，色谱柱：Zorbax SB-AQ，5μm，120Å 4.6×50mm (Agilent)，梯度：5~95%乙腈于含有0.04%的三氟乙酸的水中，1min内，流速：4.5mL/min，tR以min提供或通过TLC提供(Merck制TLC板，硅胶60 F254)，或通过熔点提供。化合物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm，梯度：10~95%乙腈于含有0.5%的甲酸的水中)。
缩写(如本文所用)：
abs　　　　无水
aq.　　　　水溶液
BSA　　　　牛血清白蛋白
CC　　　　 硅胶柱色谱法
DCM　　　　二氯甲烷
DIPEA　　　Hüning碱，二乙基异丙胺
DMA　　　　N,N-二甲基乙酰胺
DMF　　　　二甲基甲酰胺
DMSO　　　 二甲基亚砜
EA　　　　 醋酸乙酯
EDC　　　　N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺
Et 　　　 乙基
EtOH　　　 乙醇
h　　　　　小时
HATU　　　 3-氧化六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
HBTU　　　 六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
HOBt　　　 1-羟基-苯并三唑
HPLC　　　 高效液相色谱法
HV　　　　 高真空条件
LC-MS　　 液相色谱-质谱法
KOtBu　　 叔丁醇钾
Lit.　　　 文献
Me　　　　 甲基
MeCN　　　 乙腈
MeOH　　　 甲醇
min　　　　分钟
NEt3　　　 三乙胺
org.　　　 有机
PPh3　　　 三苯基膦
PyBOP　　　六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻
prep.　　　制备性
rt　　　　 室温
sat.　　　 饱和
TBTU　　　 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲鎓
tert.　　　叔
TFA　　　　三氟乙酸
THF　　　　四氢呋喃
TLC　　　　薄层色谱法
tR　　　　 保留时间。
结构单元的制备
5-硝基苯并[d]噁唑-2-硫醇
将乙基黄原酸钾(12.6g，77.1mmol)加入2-氨基-4-硝基苯酚(10g，64.2mmol)的无水EtOH (150mL)溶液中。在回流下搅拌混合物5h，然后将其冷却至室温并浓缩。将残渣溶解于水(300mL)中并用1M HCl (75mL)水溶液进行剧烈搅拌处理。收集形成的沉淀，用水(50mL)洗涤并在高真空下干燥2天，作为灰色-米色的固体得到标题化合物(或互变异构体)(11.9g)。LC-MS：tR=0.71min，[M+H]+=无法测定；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 14.33 (sbr, 1H), 8.21 (dd, J 1=2.3Hz, J 2=8.9Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.9Hz, 1H)。
2-氯-5-硝基苯并[d]噁唑
将DMF (0.04mL，0.456mmol)加入5-硝基苯并[d]噁唑-2-硫醇(5.9g，30mmol)的亚硫酰氯(54.7mL，751mmol)的混悬液中。将混合物加热至65℃并搅拌1h。将混合物冷却至室温并浓缩。残渣混悬于甲苯(30mL)中并再次蒸发该溶剂。接着将残渣溶于DCM (25mL)中并通过用4:1的庚烷:EA洗脱的CC纯化，作为米色固体得到标题化合物(4.4g)。LC-MS：tR=0.78min，[M+H]+=无法测定；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.61 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.38(dd, J 1=2.3Hz, J 2=9.0Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0Hz, 1H)。
5-硝基苯并[d]噁唑-2-硫醇
将2-氨基-4-硝基苯酚(4.0g，26mmol)与黄原酸钾(5.0g，31.2mmol)的EtOH(100mL)的混合物回流24h，然后在室温下额外搅拌2天。收集所形成的沉淀，用EtOH洗涤并干燥，作为橙色固体得到标题化合物(或互变异构体) (5.3g)。LC-MS：tR=0.71min，[M+H]+=无法测定；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 7.85 (dd, J 1=2.4Hz, J 2=8.6Hz, 1H), 7.82(d, J=2.3Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.6Hz, 1H)。
5-氨基苯并[d]噁唑-2-硫醇
在80℃下向5-硝基苯并[d]噁唑-2-硫醇(1.0g，5.1mmol)的EtOH (38mL)和H2O(38mL)的混悬液中加入NH4Cl (545mg，10.2mmol)，接着加入Fe (1.40g，25mmol)。在80℃下搅拌所得混合物1.5h。将该混合物冷却至室温，过滤并浓缩滤液。收集所形成的沉淀，用水洗涤并干燥，作为米色粉末得到标题化合物(或互变异构体) (640mg)。LC-MS：tR=0.37min，[M+H]+=208.06；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 13.39 (s br, 1H), 7.13 (d, J=8.6Hz,1H), 6.36-6.51 (m, 2H), 5.26 (s br, 2H)。
2-巯基苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯
将KOH (468mg，7.18mmol)加入3-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，5.98mmol)的MeOH (13.5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌至所有KOH溶解。接着加入CS2 (9.02mL，150mmol)并将混合物在60℃下搅拌16h，然后将其冷却至0℃并用EA (50mL)稀释。加入1MHCl水溶液(8.6mL)以酸化混合物至pH 1。分离有机层，用水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，作为固体得到标题化合物(或互变异构体) (1.18g)。LC-MS：tR=0.72min，[M+H]+=209.96；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 14.14 (s, 1H), 7.89 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。
2-氯苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯
将POCl3 (4.25mL，46.5mmol)加入2-巯基苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(1.08g，5.16mmol)的DCM (5.5mL)溶液中，接着加入PCl5 (1.29g，6.19mmol)。将混合物在室温下搅拌8h，然后将其浓缩。将剩余油状物用冰浴冷却，然后加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。在停止释放气体时，将该混合物输送至分液漏斗并用DCM (2×50mL)萃取2次。用MgSO4将合并的有机萃取物干燥，过滤并浓缩。粗产物混悬于乙醚(10mL)中。将混悬液搅拌10min后过滤。将滤液浓缩并干燥，作为固体得到标题化合物(0.62g)。LC-MS：tR=0.80min，[M+H+CH3CN]+=253.04；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.40 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.15 (dd, J 1=1.6Hz, J 2=8.7Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。
5-硝基苯并[d]噻唑-2-硫醇
将乙基黄原酸钾(3.93g，24mmol)加入2-氟基-5-硝基苯胺(3.12g，20mmol)的DMF(15mL)溶液中。将混合物在100℃下搅拌5h，然后冷却至室温，用水(25mL)和1M HCl水溶液(35mL)稀释。收集所形成的沉淀，用水(15mL)洗涤并干燥，作为米色固体得到标题化合物(或互变异构体) (3.99g)。LC-MS：tR=0.76min，[M+H]+=无法测定；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 14.17 (s, 1H), 8.15 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.0Hz),7.97 (d, J=2.3Hz)。
2-氯-5-硝基苯并[d]噻唑
将固体5-硝基苯并[d]噻唑-2-硫醇(4.0g，18.8mmol)置于圆底烧瓶中并冷却至0℃，同时在0℃时缓慢加入SO2Cl2 (9.1mL，113mmol)。一旦完全加入，在0℃下搅拌黄色混悬液5min，接着在室温下搅拌2h。将混合物倒入冰/水(200mL)上并搅拌1h。收集所形成的沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥。将材料在EA (25mL)中浆化，剧烈搅拌15min并过滤。浓缩滤液并干燥。将得到的固体吸附至硅胶并通过用4:1的庚烷:EA洗脱的CC纯化，作为固体得到标题化合物(2.02g)。LC-MS：tR=0.84min，[M+H]+=214.51；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.84 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.35 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.9Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9Hz,1H)。
2-氯苯并[d]噻唑-5-胺
将铁粉(5.70g，102mmol)谨慎地加入2-氯-5-硝基苯并[d]噻唑(2.18g，10.2mmol)的91:9的EtOH:乙酸(102mL)溶液中。将混合物持续回流1.5h，然后过滤。浓缩滤液至其体积的约三分之一，并将该溶液的pH值通过加入10% NaOH水溶液调节至pH 8。用EA (150mL)萃取混合物。有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物混悬于EtOH (4mL)中，过滤，用额外的EtOH (0.5mL)洗涤并干燥，作为固体得到标题化合物(1.55g)。LC-MS：tR=0.78min，[M+H]+=185.03；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 7.65 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.06(d, J=1.9Hz, 1H), 6.79 (dd, J 1=2.0Hz, J 2=8.7Hz, 1H), 5.43 (s, 2H)。
2-氯-苯并噻唑-5-甲酰氯
将DMF (0.042mL，0.524mmol)谨慎地加入2-巯基-1,3-苯并噻唑-5-甲酸(50.1mg，0.237mmol)、PCl5 (158mg，0.745mmol)和POCl3 (0.446mL，4.74mmol)的混合物中。混合物变温热，将黏稠混悬液在室温下搅拌3h，变为澄清溶液。浓缩该混合物并用DCM稀释，过滤出固体物质，浓缩滤液并干燥，作为淡黄色树脂得到标题化合物(92mg)，其不经进一步纯化即使用。LC-MS：tR=0.91min，[M+H]+=无法测定。
中间体的制备
中间体A1
4-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物
a) 将硫代吗啉1,1-二氧化物(715mg，5.29mmol)加入2-氯-5-硝基苯并[d]噁唑(1.0g，5.0mmol)和Et3N (2.1mL，15.1mmol)的THF (25mL)溶液中。在70℃下搅拌混合物3h，然后用水(100mL)稀释并用EA (200mL)萃取，接着用DCM (100mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余固体混悬于DCM (10mL)中，过滤，用额外的DCM (5mL)洗涤并干燥，得到第1批标题化合物(698mg)。浓缩滤液并再次混悬于DCM (2mL)中。收集固体物质，用少量DCM洗涤并干燥，得到第2批标题化合物(460mg)。合并得到的固体物质。LC-MS：tR=0.69min，[M+H]+=297.98；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 8.15 (d, J=2.3Hz, 1H),8.04 (dd, J 1=2.3Hz, J 2=8.8Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.08-4.16 (m, 4H),3.35-3.42 (m, 4H)。
b) 将铁粉(2.07g，37mmol)谨慎地加入4-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(1.10g，3.7mmol)的乙酸(25mL)溶液中。在40℃下搅拌混合物2h，然后过滤混合物。用水(50mL)稀释滤液并通过加入5M NaOH水溶液调节pH至13~14。用DCM (2×100mL)萃取混合物，用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并干燥，作为灰色固体得到标题化合物(908mg)。LC-MS：tR=0.38min，[M+H]+=268.07；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 7.07 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.28 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 4.84 (s,2H), 3.98-4.05 (m, 4H), 3.26-3.32 (m, 4H)。
或者：
b) 将湿润的Pd/C (10mg)加入4-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(10mg，0.05mmol)的脱气的EA (0.5mL)的混合物中，在室温下在4巴 H2下搅拌16h。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液并干燥，得到标题化合物(5mg)。
中间体A2~A38
与中间体A1类似地得到以下5-氨基-苯并[d]噁唑衍生物。
Figure DEST_PATH_IMAGE087
*表示[M+H+CH3CN]+。
中间体A5：1H NMR (500MHz, D6-DMSO) δ: 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.25 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.67-3.73 (m,4H), 3.48-3.55 (m, 4H)。
中间体A39
1-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮
a) 在0℃下将4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(810mg，4.83mmol)加入2-氯-5-硝基苯并[d]噁唑(800mg，4.03mmol)的DCM (25mL)溶液中，接着加入DIPEA (1.59mL，9.27mmol)。在室温下搅拌混合物一夜，然后在真空中浓缩，用EA稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过1:1的庚烷:EA洗脱的CC纯化粗产物，作为黄色粉末得到4-((5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)氨基)丁酸乙酯(1.01g)。LC-MS：tR=0.77min，[M+H]+=294.1。
b) 将4-((5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)氨基)丁酸乙酯(1.01g，3.44mmol)的EtOH(20mL)和1M NaOH水溶液(5.2mL)的混悬液在室温下搅拌一夜，然后将其用冰浴冷却。加入1M HCl水溶液(5.2mL)，将混合物浓缩并干燥，作为黄色粉末得到粗4-((5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)氨基)丁酸(1.22g)。LC-MS：tR=0.60min，[M+H]+=266.14。将该物质溶解于DCM(25mL)中并加入SOCl2 (0.89mL，12.1mmol)。在室温下搅拌混合物2h，然后将其在真空中浓缩，溶解于吡啶(10mL)中并在室温下搅拌1h。再次浓缩混合物，用DCM稀释并用盐水洗涤。分离有机萃取物并通过过滤(未反应的SM)除去所形成的沉淀。用MgSO4干燥滤液，过滤并浓缩。通过用10:1的DCM: MeOH洗脱的CC第1次纯化粗产物，接着通过制备型HPLC纯化，作为白色固体得到1-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(133mg)。LC-MS：tR=0.64min，[M+H]+=248.11；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.50 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.25 (dd, J 1=2.3Hz,J 2=8.9Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 2.76 (t, J=7.9Hz,2H), 2.30-2.39 (m, 2H)。
c) 将Pd/C (7mg，10% PD，50%湿润)加入1-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(133mg，0.538mmol)的EA (2mL)溶液中。在室温下在1巴 H2下搅拌混合物18h，然后通过过滤除去催化剂。浓缩滤液并干燥，作为白色固体得到1-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-2-酮(105mg)。LC-MS：tR=0.32min，[M+H]+=218.11。
Figure DEST_PATH_IMAGE089
中间体B1
N-(2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
将2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氯(593mg，3.25mmol)在室温下加入5-氨基苯并[d]噁唑-2-硫醇(540mg，3.25mmol)的吡啶(27mL)的混合物中。在室温下搅拌反应混合物1.5h，然后加入另一部分的2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氯(30mg，0.16mmol)。在室温下持续搅拌1h，然后浓缩混合物。用水处理残渣，将得到的混悬液超声处理，然后通过过滤收集固体物质，洗涤并干燥，作为粉红色固体得到标题化合物(890mg)。LC-MS：tR=0.77 min，[M+H]+=312.97；1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 13.84 (s br, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (dd, J 1=1.3Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1=1.8Hz, J 2=8.8Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.64 (t,J=8.8Hz, 2H), 3.27 (t, J=8.8Hz, 2H)。
中间体C1
2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸
a) 将Et3N (195μL，1.4mmol)加入2-氯苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(98.5mg，465μmo1)的THF (1.5mL)溶液中，接着加入1-甲基哌嗪(63μL，559μmol)。在65℃下搅拌混合物16h，然后将其冷却至室温并浓缩。将残渣溶解于CH3CN (1mL)和DMF (1mL)中，过滤并通过制备型HPLC分离滤液，作为固体得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(80mg)。LC-MS：tR=0.51min，[M+H]+=276.16；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.04 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.83 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.94 (s,3H), 3.77-3.82 (m, 4H), 2.57-2.62 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
b) 将1M NaOH水溶液(0.55mL)加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯(76mg，0.28mmol)的THF (1mL)和甲醇(1mL)溶液中。在室温下搅拌混合物18h，然后通过加入1M HCl水溶液将其中和。收集所形成的沉淀并干燥，作为白色固体得到盐酸盐形式的标题化合物(49mg)。LC-MS：tR=0.43 min，[M+H]+=262.11；1H NMR (400MHz, DMSO) δ:12.93 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.75 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.21-4.37 (m, 2H), 3.43-3.71 (m, 4H),3.08-3.27 (m, 2H), 2.80 (s, 3H)。
中间体C2~C6
与中间体C1类似地得到以下2-氨基苯并[d]噁唑-5-甲酸衍生物。
Figure DEST_PATH_IMAGE091
中间体C2：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 12.82 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.5Hz,1H), 7.66 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.59-3.65 (m,4H), 1.57-1.68 (m, 6H)。
中间体C3：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 12.86 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.6Hz,1H), 7.70 (dd, J 1=1.6Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.71-3.76 (m,4H), 3.60-3.65 (m, 4H)。
中间体C4：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 12.80 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.6Hz,1H), 7.65 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.56 (q, J=7.1Hz, 4H), 1.22 (t, J=7.1Hz, 7H)。
中间体C5：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 12.80 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.6Hz,1H), 7.65 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.3Hz, 1H), 3.54-3.60 (m,4H), 1.95-2.01 (m, 4H)。
中间体C6：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 12.88 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.5Hz,1H), 7.72 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.22 (d, J=7.7Hz, 2H), 4.67 (d, J=7.7Hz, 2H), 4.04 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.3Hz,2H)。
中间体D1
2-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-5-胺
a) 向2-氯-5-硝基苯并[d]噻唑(200mg，931μmol)的THF (1.5mL)溶液中加入Et3N(0.195mL，1.4mmol)，接着加入哌啶(0.138mL，1.4mmol)。在65℃下搅拌混合物1h，然后用EA(50mL)将其稀释并用水(50mL)洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，作为固体得到5-硝基-2-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑(250mg)。LC-MS：tR=0.92 min，[M+H]+=264.18。
b) 向5-硝基-2-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑(245mg，0.93mmol)的EtOH (15 mL)溶液中加入Pd/C (125mg，10% Pd，50%水湿润)。在1atm的H2下搅拌混合物4天，然后通过过滤除去催化剂并蒸发滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，作为固体得到标题化合物(73mg)。LC-MS：tR=0.54 min，[M+H]+=234.17；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J=8.3Hz,1H), 6.93 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.49 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 3.77 (s br,2H), 3.56-3.64 (m, 4H), 1.67-1.77 (m, 6H)。
中间体D2~D17
与中间体D1类似地得到以下5-氨基-苯并[d]噻唑衍生物。
Figure DEST_PATH_IMAGE093
中间体D2：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.37 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.54 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 3.83-3.87 (m, 4H), 3.60-3.66(m, 4H)。
中间体D3：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.52 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 3.70 (s br, 2H), 3.63-3.68 (m,4H), 2.51-2.61 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。
中间体D9：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.54 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 3.88 (t, J=11.4Hz, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H)。
中间体D10：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.09 (s,1H), 6.57 (dd, J 1=1.8Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 5.48 (d, J=7.7Hz, 2H), 4.75 (d, J=7.7Hz, 2H), 4.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.4Hz, 2H)。
中间体E1
N-(2-氯苯并[d]噻唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
向2,3-二氢苯并[b]呋喃甲酸(1.27g，7.5mmol)的DMF (22.5mL)溶液中加入TBTU(2.48g，7.5mmol)，接着加入DIPEA (3.93mL，22.5mmol)。在室温下搅拌混合物15min，然后加入2-氯苯并[d]噻唑-5-胺(1.52g，7.5mmol)。在55℃下持续搅拌18h。浓缩混合物，用DCM(250mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(125mL)洗涤。分离有机萃取物并浓缩。通过用1:2的庚烷:EE~纯EA的梯度洗脱的CC纯化粗产物，作为固体得到标题化合物(980mg)。LC-MS*：tR=1.01min，[M+H]+=330.95 (*=0.5% NH4OH代替TFA洗脱溶剂)；1H NMR (400MHz, DMSO) δ:10.32 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H),7.87 (dd, J 1=2.0Hz, J 2=8.8Hz, 1H), 7.83 (dd, J 1=1.9Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 6.91 (d,J=8.4Hz, 1H), 4.65 (t, J=8.8Hz, 2H), 3.28 (t, J=8.7Hz, 2H)。
中间体E2
2-氯-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺
将2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-胺(33.7mg，0.237mmol)和DIPEA (0.21mL，1.18mmol)的DCM (1mL)溶液冷却至0℃，然后加入溶于DCM (1mL)的粗2-氯-苯并噻唑-5-甲酰氯(92mg，0.237mmol)。在室温下搅拌混合物30min。用DCM (5mL)稀释混合物并用水(5mL)洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，作为淡黄色树脂得到粗标题化合物(69mg)。LC-MS：tR=0.86min，[M+H]+=330.97；1H NMR (400MHz, D6-DMSO)δ: 10.28 (s, 1H), 8.56(d, J=1.1Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.07 (dd, J 1=1.5Hz, J 2=8.5Hz, 1H),7.70 (s, 1H), 7.45 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.54(t, J=8.7Hz, 2H), 3.21 (t, J=8.7Hz, 2H)。
中间体E3
N-苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氯苯并[d]噻唑-5-甲酰胺
与中间体E2类似地制备标题化合物。LC-MS：tR=0.86min，[M+H]+=332.98；1H NMR(400MHz, D6-DMSO) δ: 10.34 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.3Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.5Hz,1H), 8.06 (dd, J 1=1.6Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.23 (dd, J 1=2.0Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.03 (s, 2H)。
中间体E4
2-氯-N-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺
与中间体E2类似地制备标题化合物。LC-MS：tR=0.87min，[M+H]+=346.90；1H NMR(400MHz, D6-DMSO)δ: 10.28 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.5Hz,1H), 8.06 (dd, J 1=1.6Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J 1=2.4Hz, J 2=8.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.19-4.32 (m, 4H)。
实施例1
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺
向2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲酸(18.5mg，113μmol)的DCM (2mL)溶液中加入1-氯-N,N-2-三甲基丙烯基胺(17μL，124μmol)。在室温下搅拌混合物15min，然后加入DIPEA(96μL，563μmol)和4-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物(30.1mg，113mmol)。在室温下继续搅拌30min。用DMF (2mL)稀释混合物并使用制备型HPLC (色谱柱：Xbridge制备型C18，30×75mm，10μm，MeCN于含有0.5%的15M NH4OH水溶液的的水中的梯度)分离，在作为白色固体得到标题化合物(30mg)。LC-MS：tR=0.73min，[M+H]+=414.05；1H NMR(400MHz, D6-DMSO) δ: 10.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.64 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.04-4.11 (m,4H), 3.32-3.39 (m, 4H), 3.26 (t, J=8.7Hz, 2H)。
实施例2~41
以合适的中间体A2~A39和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲酸、2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸或色满-6-甲酸为原料，与实施例1类似地制备以下实施例化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE095
Figure DEST_PATH_IMAGE097
Figure DEST_PATH_IMAGE099
实施例3：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.1Hz, 1H),4.60 (t, J=8.8Hz, 2H), 3.50-3.55 (m, 4H), 3.23 (t, J=8.3Hz, 2H), 1.91-1.99(m, 4H)。
实施例5：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.04 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.85 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.3Hz,1H), 4.56-4.65 (m, 2H), 3.51-3.69 (m, 8 H), 3.19-3.27 (m, 2H)。
实施例6：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75(d, J=8.6Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.3Hz, 1H),4.60 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.50 (q, J=6.7Hz, 4H), 3.23 (t, J=8.6Hz, 2H), 1.18 (t,J=6.9Hz, 6H)。
实施例15：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.22 (d, J=7.5Hz, 2H),4.61-4.69 (m, 4H), 4.02 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.27 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.2Hz, 2H)。
实施例23：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80(d, J=8.3Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.4Hz,1H), 4.65 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.87-3.95 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.51-3.56 (m,2H), 3.27 (t, J=8.6Hz, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H)。
实施例26：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 2H), 4.64(t, J=8.7Hz, 2H), 4.43-4.48 (m, 2H), 3.27 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.02-2.09 (m,2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 2H)。
实施例30：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.2 Hz), 7.34-7.43 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.4Hz,1H), 4.65 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.27 (t, J=8.7Hz, 2H), 1.76-1.84 (m, 4H)。
实施例34：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68(dd, J 1=1.4Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1=2.0Hz, J 2=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.68 (t, J=8.8Hz,2H), 4.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.11 (d, J=8.7Hz, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.29(t, J=8.7Hz, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H)。
实施例39：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.06 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.26-4.35 (m, 4H), 4.03-4.11 (m, 4H), 3.30-3.37 (m, 4H)。
实施例41：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 9.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39(s, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.26-4.33 (m, 2H), 4.03-4.11 (m, 4H), 3.30-3.37 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)。
实施例37
1-{5-[(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-氨基]-苯并噁唑-2-基}-吖丁啶-3-甲酸叔丁酯
向2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(10mg，63μmol)和HBTU (24mg，63μmol)的DMF (1mL)溶液中加入DIPEA (33μL，190μmol)。在室温下搅拌混合物30min，然后加入1-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)吖丁啶-3-甲酸叔丁酯(18mg，63μmol)。在55℃下持续搅拌16h。通过制备型HPLC分离混合物，作为无色树脂得到1-{5-[(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-氨基]-苯并噁唑-2-基}-吖丁啶-3-甲酸叔丁酯(4mg)。LC-MS：tR=0.88min，[M+H]+=436.11。
实施例42
(R)-N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
向N-(2-巯基苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺(中间体B1)(20mg，64μmol)的DCM (1mL)和SOCl2 (0.1mL)的混合物中加入DMF (20μL)。在室温下搅拌混悬液1h，然后在真空中除去溶剂，得到粗N-(2-氯苯并噁唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺。LC-MS：tR=0.85min，[M+H]+=314.96。向此物质中加入(R)-哌啶-3-醇(7.8mg，77μmol)的DMF (0.8mL)和K2CO3 (27mg，192μmol)的溶液。在70℃下搅拌混合物16h，然后将其冷却至室温并通过制备型HPLC分离，作为无色树脂得到标题化合物(7mg)。LC-MS：tR=0.68min，[M+H]+=380.15；1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 9.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H),7.77 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3Hz,1H), 5.06 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.63 (t, J=8.6Hz, 2H), 3.88 (dd, J 1=3.4Hz, J 2=13.0Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.29-.3.36 (m, 1H), 3.25(t, J=8.8Hz, 2H), 3.14 (dd, J 1=8.1Hz, J 2=12.5Hz, 1H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.37-1.54 (m, 2H)。
实施例43~74
以中间体B1和合适的胺为原料，与实施例42类似地制备以下实施例化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE101
Figure DEST_PATH_IMAGE103
实施例44：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77(dd, J 1=1.2Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.38 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.8Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.63 (t, J=8.7Hz,2H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 2H), 3.99 (dd, J 1=4.6Hz, J 2=9.0Hz, 2H),3.65 (hept, J=6.6Hz, 1H), 3.25 (t, J=8.6Hz, 2H), 1.11 (d, J=6.1Hz, 6H)。
实施例47：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.73 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3Hz,1H), 5.93 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 3H), 4.38 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.95(dd, J 1=4.6Hz, J 2=8.6Hz, 2H), 3.25 (t, J=8.6Hz, 2H)。
实施例50：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77(dd, J 1=0.7Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.62 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.36 (s, 4H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.25 (t,J=8.8Hz, 2H), 1.85-1.91 (m, 4H)。
实施例57：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77(d, J=8.6Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3Hz, 1H),5.25 (quint, J=6.8Hz, 1H), 4.76-4.83 (m, 4H), 4.62 (t, J=8.6Hz, 2H), 3.25 (t,J=8.6Hz, 2H), 3.23 (s, 3H)。
实施例70：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.63 (t, J=8.6Hz,2H), 4.54 (s, 4H), 4.45 (s, 4H), 3.25 (t, J=8.8Hz, 2H)。
实施例71：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78(dd, J 1=1.0Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.63 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.98-4.12 (m, 4H), 3.77-3.88 (m, 2H), 3.26(t, J=9.0Hz, 2H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H)。
实施例72：1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 10.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz), 7.38-7.46 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.03-5.11 (m, 2H), 4.63 (t, J=8.6Hz, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 2H),3.26 (t, J=8.6Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.8Hz, 2H)。
实施例75
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺
向2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸(45mg，172μmol)和5-氨基-2,3-二氢苯并呋喃(47mg，344μmol)的DCM (2mL)和吡啶(0.14mL)溶液中加入POCl3 (17μL，189μmol)。在室温下搅拌混合物30min，然后浓缩。将残渣溶解于乙腈(1mL)中并通过制备型HPLC分离，作为米色固体得到标题化合物(35mg)。LC-MS：tR=0.57min，[M+H]+=379.19；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J 1=0.7Hz, J 2=8.2Hz, 1H), 6.78 (d,J=8.5Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.76-3.85 (m, 4H), 3.25 (t, J=8.7Hz,2H), 2.56-2.66 (m, 4H), 2.41 (s, 3H)。
实施例76~80
以中间体C2~C6和5-氨基-2,3-二氢苯并呋喃为原料，与实施例75类似地制备以下实施例化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE105
实施例76：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.81 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63(d, J=8.3Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.17 (dd, J 1=1.5Hz, J 2=8.3Hz, 1H),6.78 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.69-3.77 (m, 4H), 3.26 (t, J=8.7Hz, 2H), 1.70-1.78 (m, 6H)。
实施例77：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.16 (dd, J 1=1.1Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 6.79(d, J=8.4Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.84-3.89 (m, 4H), 3.73-3.79 (m,4H), 3.26 (t, J=8.7Hz, 2H)。
实施例78：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.75 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (dd, J 1=1.2Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3Hz, 1H),7.16 (dd, J 1=1.5Hz, J 2=8.3 Hz), 6.78 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.7Hz, 2H),3.64 (q, J=7.1Hz, 4H), 3.26 (t, J=8.6Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.1Hz, 6H)。
实施例79：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.80 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (dd, J 1=1.4Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3Hz, 1H),7.17 (dd, J 1=1.5Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.7Hz,2H), 3.67-3.74 (m, 4H), 3.26 (t, J=8.6Hz, 2H), 2.03-2.13 (m, 4H)。
实施例80：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.79 (s br, 1H),7.66-7.71 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.5Hz, 2H), 4.79 (d, J=7.5Hz, 2H), 4.61 (t, J=8.7Hz,2H), 4.15 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.26 (t, J=8.6Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.2Hz, 2H)。
实施例81
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噻唑-5-基)-酰胺
向2-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-5-胺(53mg，226μmol)和2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲酸(37mg，226μmol)的MeCN (2mL)溶液中加入吡啶(0.18mL)，接着加入POCl3 (0.23mL，248μmol)。在室温下搅拌混合物15min，然后将其用水(0.25mL)稀释，接着浓缩。将残渣溶解于DMF (1.5mL)和甲酸(0.1mL)中并通过制备型HPLC分离，作为固体得到标题化合物(31mg)。LC-MS：tR=0.76min，[M+H]+=380.25；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80 (s, 2H),7.66-7.71 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.68 (t, J=8.8Hz,2H), 3.60-3.67 (m, 4H), 3.29 (t, J=8.7Hz, 2H), 1.68-1.78 (m, 6H)。
实施例82~97
以中间体D2~D17和2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲酸为原料，与实施例81类似地制备以下实施例化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE107
实施例82：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80 (s, 2H), 7.76 (d, J=1.7Hz,1H), 7.69 (dd, J 1=1.8Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H),4.69 (t, J=8.8Hz, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 3.30 (t, J=8.8Hz, 2H)。
实施例83：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.06 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.9Hz,1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (dd, J 1=1.8Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5Hz, 1H),7.48 (dd, J 1=2.0Hz, J 2=8.6Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.64 (t, J=8.8Hz,2H), 3.56-3.61 (m, 4H), 3.27 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.49-2.53 (m, 4H), 2.30 (s,3H)。
实施例87：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.69(dd, J 1=1.8Hz, J 2=8.8 Hz), 7.59-7.65 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.70 (t,J=8.8Hz, 2H), 4.59 (t, J=11.7Hz, 4H), 3.30 (t, J=8.7Hz, 2H)。
实施例90：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.81 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.6Hz, 1H),6.91 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.34 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.59-4.74 (m, 4H), 3.90-4.02(m, 2H), 3.29 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H)。
实施例92：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.08 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.9Hz,1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (dd, J 1=1.6Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.6Hz, 1H),7.51 (dd, J 1=1.9Hz, J 2=8.6Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.64 (t, J=8.8Hz,2H), 4.04-4.09 (m, 4H), 3.31-3.34 (m, 4H), 3.27 (t, J=8.8Hz, 2H)。
实施例96：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.05 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.9Hz,1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J 1=1.4Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6Hz, 1H),7.48 (dd, J 1=1.9Hz, J 2=8.6Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.85 (s br, 1H),4.64 (t, J=8.8Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 4H), 3.27 (t, J=8.7Hz, 2H), 1.47 (s,3H)。
实施例98
(S)-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
向(S)-吡咯烷-3-醇(8mg，91μmol)和Et3N (51μL，362μmol)的THF (0.6mL)溶液中加入N-(2-氯苯并[d]噻唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺(30mg，72.5μmol)并在65℃下搅拌混合物16h。将混合物浓缩，溶解于DMSO (0.6mL)中并通过制备型HPLC分离，作为白色固体得到标题化合物(17mg)。LC-MS：tR=0.80min，[M+H]+=382.00；1H NMR (400MHz,DMSO) δ: 10.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, H), 7.76 (d, J=8.3Hz, 1H),7.64 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.28 (d,J=3.2Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.6Hz, 2H), 4.40-4.46 (m, 1H), 3.66-3.82 (m, 4H),3.24 (t, J=8.6Hz, 2H), 2.04-2.17 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H)。
实施例99~117
以中间体E1和合适的胺为原料，与实施例98类似地制备以下实施例化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE109
Figure DEST_PATH_IMAGE111
实施例101：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.42 (dd, J 1=1.1Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.7Hz, 2H), 4.31 (sbr, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.24 (t, J=8.7Hz, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H)。
实施例102：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H),7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.1Hz,1H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.53-4.58 (m, 2H), 4.44-4.49 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.24(t, J=8.8Hz, 2H), 2.36-2.42 (m, 4H)。
实施例103：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.09 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.4Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.41 (dd, J 1=1.5Hz, J 2=8.3Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.25 (quint, J=6.8Hz, 1H),4.75-4.85 (m, 4H), 4.61 (t, J=8.6Hz, 2H), 3.22-3.27 (t, J=8.6Hz, 2H), 3.21(s, 3H)。
实施例109：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5Hz,1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.09 (d, J=6.5Hz, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.61(t, J=8.6Hz, 2H), 4.28-4.34 (m, 2H), 3.87 (dd, J 1=4.4Hz, J 2=8.6Hz, 2H), 3.24(t, J=8.7Hz, 2H)。
实施例116：1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ: 10.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H),7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.38 (dd, J 1=1.0Hz, J 2=8.6Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.25 (d, J=3.9Hz, 1H), 4.61 (t,J=8.8Hz, 2H), 3.57-3.76 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 3H), 3.08 (dd, J 1=8.6Hz, J 2=12.7Hz, 1H), 1.75-1.91 (m, 2H), 1.40-1.54 (m, 2H)。
实施例118
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吖丁啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺
在室温下搅拌2,3-二氢苯并[b]呋喃-5-甲酸(30.3mg，0.185mmol)、HBTU(70.1mg，0.185mmol)和DIPEA (95μL，0.554mmol)的DMF (1mL)溶液30min，然后加入2-吖丁啶-1-基-苯并噁唑-5-基胺(35mg，0.185mmol，中间体A40)。在50℃下搅拌混合物16h，然后将其通过制备型HPLC分离，作为无色树脂得到标题化合物(59mg)。LC-MS：tR=0.72min，[M+H]+=336.09；1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.86(d, J=8.3Hz, 1H), 4.69 (t, J=8.8Hz, 2H), 4.33 (t, J=7.6Hz, 4H), 3.30 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.54 (quint, J=7.5Hz)。
实施例119~195
以中间体A2~A6、A8、A12、A16、A17、A25、A36、A37和A40~A48以及合适的苯甲酸衍生物为原料，与实施例118类似地制备以下实施例化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE113
Figure DEST_PATH_IMAGE115
Figure DEST_PATH_IMAGE117
Figure DEST_PATH_IMAGE119
Figure DEST_PATH_IMAGE121
实施例124：1H NMR (400MHz, D6-DMSO)δ: 10.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.2Hz,1H), 6.15 (s, 2H), 5.23 (d, J=7.4Hz, 2H), 4.67 (d, J=7.4Hz, 2H), 4.02 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.1Hz, 2H)。
实施例133：1H NMR (400MHz, D6-DMSO)δ: 10.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59(d, J=8.2Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.15 (s,2H), 4.32 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (t, J=5.1Hz, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H),1.54-1.62 (m, 2H)。
实施例144：1H NMR (400MHz, D6-DMSO)δ: 10.00 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H),7.34-7.41 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.22 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.00-4.13(m, 4H), 3.79-3.90 (m, 2H), 2.83 (t, J=6.1Hz, 2H), 2.54-2.65 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H)。
实施例159：1H NMR (400MHz, DMSO)δ: 10.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.91 (d, J=6.7Hz,1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.36-4.43 (m, 2H), 4.29-4.36 (m, 4H), 3.94-4.00 (m,2H)。
实施例176：1H NMR (400MHz, D6-DMSO)δ: 10.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.48-7.55 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.89-5.00 (m,3H), 4.75 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.29-4.37 (m, 4H), 2.93-3.01 (m, 1H), 0.88-0.96(m, 2H), 0.76-0.82 (m, 2H)。
实施例186：1H NMR (400MHz, D6-DMSO)δ: 9.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34(s, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 4.87 (d, J=4.0Hz, 1H), 4.29-4.33(m, 2H), 3.88-3.96 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.19 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H)。
实施例196
2-哌啶-1-基-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺
向2-氯-N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)苯并[d]噻唑-5-甲酰胺(62mg，0.174mmol，中间体E2)和哌啶(17.2μL，0.174mmol)的THF (1mL)溶液中加入DIPEA (35μL，0.198mmol)。在70℃下搅拌棕色混悬液6h，然后加入另一部分哌啶(28μL，0.282mmol)。在70℃下持续搅拌16h。将混合物浓缩，将残渣溶解于DMF (2mL)中并通过制备型HPLC纯化，作为淡黄色树脂得到标题化合物(33mg)。LC-MS：tR=0.84min，[M+H]+=380.22；1H NMR (500MHz, CDCl3)δ:7.96 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.64 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.2Hz, 1H), 7.16 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.61(t, J=8.7Hz, 2H), 3.63-3.70 (m, 4H), 3.26 (t, J=8.7Hz, 2H), 1.72-1.81 (m,6H)。
实施例197~212
以中间体E2~E4和合适的苯胺衍生物为原料，与实施例196类似地制备以下实施例化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE123
Figure DEST_PATH_IMAGE125
实施例197：1H NMR (500MHz, D6-DMSO)δ: 10.08 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.6Hz,1H), 7.95 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.70 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.2Hz,1H), 7.46 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.68 (d, J=7.9Hz, 2H), 4.53 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.97 (t, J=7.1Hz,2H), 3.20 (m, J=8.7Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.23-1.30 (m, 2H)。
实施例198：1H NMR (500MHz, DMSO)δ: 10.07 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.6Hz,1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.69 (d, J 1=1.7Hz, J 2=8.4Hz,1H), 7.44 (dd, J 1=2.2Hz, J 2=8.5Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.53 (t, J=8.7Hz, 2H), 3.74-3.79 (m, 4H), 3.20 (t, J=8.7Hz, 2H), 2.12-2.21 (m, 4H)。
实施例207：1H NMR (400MHz, D6-DMSO)δ: 10.05 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.5Hz,1H), 7.88 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.62 (dd, J 1=1.6Hz, J 2=8.2Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.25 (dd, J 1=2.4Hz, J 2=8.8Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.15-4.32 (m, 4H), 3.56-3.65 (m, 4H), 1.57-1.73 (m, 6H)。
实施例211：1H NMR (500MHz, D6-DMSO)δ: 10.13 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.6Hz,1H), 7.91 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J 1=1.7Hz, J 2=8.2Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J 1=2.1Hz, J 2=8.4Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.01 (s,2H), 3.60 (m, 4H), 2.44-2.48 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。
生物学分析
人类NOX4 (Entrez Gene ID 50507)的核酸序列和氨基酸序列在本领域众所周知且公开。针对式(I)的化合物抑制ROS在细胞分析中形成的潜能评价其效能及功效。
质粒制备
将全长人类NOX4 (NM_016931.3)转录物克隆到pDONRTM221载体(LifeTechnologiesTM)，以便通过根据制造商(Life TechnologiesTM)的建议进行位点特异性整合来生成重组型pJTI™ R4 DEST CMV-TO载体，该载体含有受控于四环素(tet)反应性tet-on巨细胞病毒启动子(hNOX4 pDEST)的NOX4编码信息。
细胞培养和转染
过度表达tet受体(Jump-In™ T-REx™ HEK293，Life TechnologiesTM)的改性人胚肾细胞通过含有NOX4的tet-on载体(hNOX4 pDEST)转染来生成稳定重组型细胞池(hNOX4T-REx-293)。将hNOX4T-REx-293细胞在37℃下，在具有5% CO2的空气下，在补充有10%胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、遗传霉素(1mg/mL)和杀稻瘟素(5μg/mL)的含有4.5g/L葡萄糖的DMEM中进行培养。人类Nox4表达通过tet (1μg/mL)诱导24h并使用Amplex Red试剂(Life TechnologiesTM)量化胞外H2O2。
Amplex Red活性分析
使用以下工序测定每个实施例化合物对NOX4的抑制活性：
将化合物制备为DMSO溶媒中的10mM储备溶液，接着在384孔板中使用DMSO稀释，随后将稀释液转移至分析板中。作为对照，包含终浓度为10μM的亚联苯基錪(diphenyleneiodonium)。在10个浓度下测试化合物，这些浓度在最高50μM~最低100nm的范围内。
使用Amplex Red试剂测定细胞H2O2形成。用1×PBS洗涤细胞，用1×Trypsin-EDTA使其胰蛋白酶化，通过离心收集并再混悬于1×PBS中。在化合物存在或不存在下，以20000个细胞/孔的密度将细胞接种于384孔透明底板中。通过分別加入终浓度为25μM和0.1U/mL的Amplex Red和辣根过氧化物酶来开始分析。所有孔含有1.25%的DMSO。将板在25℃下保持60min。使用激发波长和发射波长分别设为550nm和600nm的SynergyTM Mx酶标仪(BioTek)来检测生成的试卤灵的量。针对各孔测定荧光，并将600nm波长下的荧光与溶媒而非化合物的荧光比较。实施例化合物的抑制活性通过计算IC50值来测定(抑制50%的酶活性所需要的化合物浓度)。所计算的IC50值可依赖于每日细胞分析性能而波动。这种波动为本领域技术人员所熟知。在对同一化合物测定若干次IC50值的情况下，提供几何平均值。示例化合物的IC50值示于下表中。
Amplex Red计数筛选分析
为了鉴别干扰活性分析的化合物，通过抑制辣根过氧化物酶的活性或通过直接与所形成的H2O2相互作用建立计数筛选分析。此对照组分析几乎等同于所描述的Amplex Red活性分析，唯一区别为产生H2O2的细胞被1×PBS中的1562.5nM H2O2代替。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE127
Figure DEST_PATH_IMAGE129
Figure DEST_PATH_IMAGE131
Figure DEST_PATH_IMAGE133

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，
环(A)表示与苯基稠合的非芳族5~7元杂环，其中所述5~7元杂环含有1个氧环原子和任意地独立选自氧或氮的另1个杂环原子，其中所述5~7元杂环独立地未经取代、经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自：
·1个氧代取代基，其在环氧和/或环氮原子的α位连接至环碳原子，和/或
·1个C1-3-烷基，其连接至具有自由价的环氮原子，或
·2个氟取代基，其连接至同一环碳原子；
L表示-NH-CO-*或-CO-NH-*，其中星号(*)指链接至苯并噁唑/苯并噻唑部分的键；
X表示O或S；且
Y表示
·-NR1R2，其中，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
R1表示
■C1-4-烷基，
■C2-4-烷基，其用二-(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代，
■C3-5-环烷基-L1-，其中L1表示直接键或C1-3-亚烷基，且
所述C3-5-环烷基任意地含有1个氧环原子，且其中所述
C3-5-环烷基未经取代或用甲基或氟单取代，或
■哌啶-3-基、哌啶-4-基或吡咯烷-3-基，所述基团在环氮原子上用C3-5-环烷基取代，其中所述C3-5-环烷基任意地含有1个氧环原子，且
Figure 37960DEST_PATH_IMAGE002
R2表示氢、C1-3-烷基、或C3-5-环烷基，
·或Y 表示饱和的4 ~7元单环杂环基，其选自：
Figure 689521DEST_PATH_IMAGE002
吗啉-4-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用氧杂环丁烷-3-基或C1-3-烷基任意地单取代的哌嗪-1-基，
Figure 203679DEST_PATH_IMAGE002
或吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基独立地未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个取代基，其选自未取代的苯基或未取代的5 ~6元杂芳基的取代基，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基、-CO-C1-4-烷氧基、二-(C1-3-烷基)氨基和用二-(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基，或
■2个取代基，其中所述取代基中的1个为C1-4-烷基，且另1个独立地选自羟基或二-(C1-3-烷基)氨基，或
■1个取代基，其选自吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用C1-3-烷基任意地单取代的哌嗪-1-基，
■1个取代基，其选自吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述基团独立地未经取代、用羟基单取代或用甲基和羟基二取代，
·或Y表示饱和的7~11元稠合的、桥接的或螺-双环杂环基，其含有至少1个氮原子，其中所述氮原子键合至苯并噁唑/苯并噻唑部分，且其中所述杂环基任意地含有独立地选自氧、氮和硫的另1个环杂原子，其中所述杂环基未经取代或用以下取代：
Figure 333309DEST_PATH_IMAGE002
2个氧代取代基，其在环硫环原子处，或
Figure 616523DEST_PATH_IMAGE002
1个C1-3-烷基取代基，其连接至具有自由价的环氮原子。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，以下片段
Figure DEST_PATH_IMAGE003
表示选自以下的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，
其中Ra表示氢或C1-3-烷基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，以下片段
Figure DEST_PATH_IMAGE005
表示
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
4.权利要求1~3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L表示-CO-NH-*，其中星号(*)指链接至苯并噁唑/苯并噻唑部分的键。
5.权利要求1~3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X表示O。
6.权利要求1~3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y表示基团-NR1R2，其中，
·R1表示
Figure 579931DEST_PATH_IMAGE002
C1-4-烷基，
Figure 581385DEST_PATH_IMAGE002
C2-4-烷基，其用二-(C1-3-烷基)氨基单取代，
Figure 511776DEST_PATH_IMAGE002
C3-5-环烷基-L1-，其中L1表示直接键或C1-3-亚烷基，且其
中C3-5-环烷基任意地含有1个氧环原子，且其中所述C3-5-
环烷基未经取代或用甲基或氟单取代，或
Figure DEST_PATH_IMAGE007
1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-4-基，且
·R2表示氢、C1-3-烷基或C3-5-环烷基;
或Y表示以下基团，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中，
·r表示整数0、1、2或3，q表示整数1、2、3或4，且r和q的总和为2、3或4，
Z表示CH2、CHRY2或CRY3RY4，
其中，
Figure 383918DEST_PATH_IMAGE002
RY2表示
■未取代的苯基或未取代的5元或6元杂芳基，
■羟基、C1-3-烷氧基、-CO-C1-4-烷氧基、二-(C1-3-烷基)氨
基或用二-(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的
C1-3-烷基，
■吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用C1-3-烷基
任意地单取代的哌嗪-1-基，或
■吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述基团独立地未经取代、用羟基单取代或用甲基和羟基二取代，
且
Figure 111702DEST_PATH_IMAGE002
RY3表示C1-4-烷基，且RY4独立地表示羟基或二-(C1-3-烷基)氨基，
Figure 334873DEST_PATH_IMAGE002
或RY3和RY4均表示氟，
Figure 806306DEST_PATH_IMAGE002
或RY3和RY4与其连接的碳原子一同形成
■4~6元饱和的碳环，或
■4~6元饱和的杂环，其中所述杂环含有独立地选自氧、氮和硫的1个环杂原子，且其中所述杂环未经取代或用以下取代：
■2个氧代取代基，其在环硫环原子处，或
■1个C1-3-烷基取代基，其连接至具有自由价的环氮原子。
7.权利要求1~3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y表示以下基团，
Figure 64112DEST_PATH_IMAGE008
其中，
·r和q均表示整数2，且
Z表示O、SO2或NRY1，其中RY1表示氧杂环丁烷-3-基或C1-3-烷基。
8.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中C1-3-烷基取代基是甲基。
9.权利要求1~3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Y表示
·N-(C1-3-烷基)氨基、N,N-二-(C1-3-烷基)-氨基, N-[2-(二-C1-3-烷
基)氨基)-乙基]-N-(C1-3-烷基)-氨基、N-(C1-4-烷基)-N-(环氧丙
烷-3-基)-氨基、N-(C3-5-环烷基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)-氨基、
N-(C1-4-烷基)-N-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-氨基、N-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-N-甲基氨基、N-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基-甲基)-N-甲基氨基或N-甲基-((N-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶)-4-基)-氨基；
·或Y表示饱和的4~7元单环杂环基，其选自：
Figure 228377DEST_PATH_IMAGE002
吗啉-4-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基或在4位用氧杂环丁烷-3-基或C1-3-烷基任意地单取代的哌嗪-1-基，
Figure 204423DEST_PATH_IMAGE007
或吖丁啶-1-基，其未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个苯基或吡啶基取代基，其中所述苯基或吡啶基未经取代，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基、-CO-C1-4-烷氧基、二-(C1-3-烷基)氨基和用二(C1-3-烷基)氨基、羟基或C1-3-烷氧基单取代的C1-3-烷基，或
■2个取代基，其中所述取代基中的1个为C1-4-烷基，且另1个独立地选自羟基或二-(C1-3-烷基)氨基，或
■1个取代基，其选自吗啉-4-基、1,1-二氧硫代吗啉-4-基，
■1个取代基，其选自吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述基团独立地未经取代、用羟基单取代或用甲基和羟基二取代，
Figure 213967DEST_PATH_IMAGE007
或吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，其中所述吡咯烷-1-基或哌啶-1-基独立地未经取代或用以下取代：
■2个氟取代基，其连接至同一环碳原子，或
■1个取代基，其选自羟基、C1-3-烷氧基或二-(C1-3-烷基)氨基，
·或Y表示饱和的7~11元螺-双环杂环基，其含有至少1个氮原子，其中所述氮原子键合至苯并噁唑/苯并噻唑部分，且其中所述杂环基任意地含有独立地选自氧、氮和硫的另1个环杂原子，其中所述杂环基未经取代或用以下取代：
Figure 326280DEST_PATH_IMAGE007
2个氧代取代基，其在环硫环原子处，或
Figure 130288DEST_PATH_IMAGE007
1个C1-3-烷基取代基，其连接至具有自由价的环氮原子。
10.权利要求1~3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y表示独立地选自以下基团A)、B)、C)或D)的基团：
A)
Figure DEST_PATH_IMAGE009
B)
Figure DEST_PATH_IMAGE010
C)
Figure DEST_PATH_IMAGE011
D)
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
11.权利要求1~3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y表示独立地选自以下基团A)或B)的基团：
A)
Figure DEST_PATH_IMAGE013
B)
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
12.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-3-甲基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-吗啉-4-基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[甲基-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[3-(1,1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-吖丁啶-1-基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-3-甲基-[1,3’]二氮杂丁烷-1’-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.5]壬-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(7-氧杂-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(5-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吖丁啶-1-基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-甲基-2,6-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(5-氧杂-2-氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
1-{5-[(2,3-二氢-苯并呋喃-5-羰基)-氨基]-苯并噁唑-2-基}-吖丁啶-3-甲酸叔丁酯，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
(R)-N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-异丙氧基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-苯基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[(3-氟-氧杂环丁烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[甲基-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(甲基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-苯基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-吡咯烷-1-基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吖丁啶-1-基]-苯并噁唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-二甲基氨基甲基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(7-甲基-1,7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(7-甲基-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2,2-二氧代-2l6-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-1l6-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-二甲基氨基-3-甲基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-二甲基氨基-苯并噻唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吖丁啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(1,1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-3-甲基-吖丁啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
(S)-N-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸{2-[甲基-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噻唑-5-基}-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(甲基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-苯基-吖丁啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((S)-3-羟基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-吖丁啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸(2-乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸[2-(3-吡啶-2-基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
色满-6-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
色满-6-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(3-羟基-吖丁啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(2-吡咯烷-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(7-氧杂-1-氮杂-螺[3.5]壬-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(2-氧杂-5-氮杂-螺[3.4]辛-5-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸(2-哌啶-1-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.5]壬-6-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸(2-吗啉-4-基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸(2-二乙基氨基-苯并噁唑-5-基)-酰胺，
4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[2-(环丙基-氧杂环丁烷-3-基-氨基)-苯并噁唑-5-基]-酰胺，
2-哌啶-1-基-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-酰胺，
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.4]辛-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸(2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-6-基)-酰胺，和
2-(6-氧杂-1-氮杂-螺[3.3]庚-1-基)-苯并噻唑-5-甲酸苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基酰胺。
13.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1~12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种和至少一种治疗上惰性的赋形剂。
14.权利要求1~12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与NOX4相关的疾病或病症的药物中的用途。
15.权利要求1~12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：纤维化疾病、肺动脉高压、高血压、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、急性心力衰竭、包括Barth综合征的心脏和骨骼肌病、中风、外伤性脑损伤、神经性疼痛、共济失调性毛细血管扩张症、眼部疾病和癌症。
16.权利要求15的用途，其中，所述纤维化疾病为肺纤维化、硬皮病、胰腺纤维化、肝纤维化、慢性肾病或心肌病。
17.游离或药学上可接受的盐的形式的权利要求1或12的化合物在制备用于抑制受试者成肌纤维细胞分化的药物中的用途。
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