CN102762563A - 作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的吡唑并哌啶衍生物、它们的药物组合物以及它们在治疗和/或预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症或状况中的用途。

Description

作为NADPH氧化酶抑制剂的吡唑并哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的吡唑并哌啶衍生物、它们的药物组合物以及它们在制备用于治疗和/或预防心血管疾病、呼吸病症、影响代谢的病症、皮肤和/或骨疾病、神经变性疾病、肾疾病、生殖病症、炎性病症和癌症的药物中的用途。具体地，本发明涉及可用于制备药物制剂的吡唑并哌啶衍生物，所述药物制剂用于调节(显著地抑制)烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能。
背景技术
NADPH氧化酶(NOX)为横跨生物膜转移电子的蛋白。总的来说，电子受体为氧，而电子转移反应的产物为过氧化物。因此，NOX酶的生物功能为由氧产生活性氧物类(ROS)。活性氧物类(ROS)为氧-衍生的小分子，包括氧自由基(过氧化物阴离子[●O2 -]、羟基[HO●]、过氧基[ROO●]、烷氧基[RO●]和过氧化氢基[HOO●])和为氧化剂和/或容易转化为自由基的某些非自由基。含氮的氧化剂(例如氧化氮)也称为活性氮物类(RNS)。ROS产生通常为由产生过氧化物开始的级联反应。过氧化物自发地(特别是在低pH下)或通过过氧化物歧化酶催化快速歧化为过氧化氢。在ROS产生的级联中的其它要素包括过氧化物与氧化氮反应以形成过氧亚硝基阴离子、由过氧化氢过氧化物酶-催化形成次氯酸以及铁-催化芬顿反应导致产生羟基自由基。
ROS渴望与众多的分子相互作用，包括其它小的无机分子以及DNA、蛋白、脂质、碳水化合物和核酸。该初始反应可产生第二自由基，因此增加潜在的破坏。ROS不仅涉及细胞破坏和杀灭病原体，而且涉及在实质上所有细胞和组织中众多的可逆调节过程中。然而，尽管ROS在调节基本的生理过程中的重要性，ROS产生仍可被不可逆地破坏或改变靶向分子的功能。因此，ROS已日益鉴定为破坏生物有机体的主要贡献者，所谓的“氧化应激”。
在发炎期间，NADPH氧化酶为在炎性状况下在脉管细胞中ROS产生的最重要的来源之一(Thabut等人，2002，J.Biol.Chem.，277:22814-22821)。
在肺中，组织持续暴露于通过代谢反应内生(例如，通过线粒体呼吸或激活新的（recruited）炎性细胞)或在空气中外生(例如，香烟烟气或空气污染物)产生的氧化剂。此外，与其它组织相比，持续暴露于高氧张力的肺具有相当的表面积和血液供应，并且对由ROS介导的损伤特别敏感(Brigham，1986，Chest，89(6)：859-863)。在肺内皮细胞和平滑肌细胞中已描述NADPH氧化酶-依赖性ROS产生。认为响应刺激的NADPH氧化酶激活涉及发展呼吸病症，例如肺高血压和增强肺血管收缩(Djordjevic等人，2005，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，519-525；Liua等人，2004，Am.J.Physiol.Lung,Cell.Mol.Physiol.，287：L111-118)。此外，肺纤维变性表征为肺发炎和过度产生ROS。
在骨翻转(例如，骨吸收)中起决定性作用的巨噬细胞样细胞的破骨细胞通过NADPH氧化酶-依赖性机理产生ROS(Yang等人，2002，J.Cell.Chem.84，645-654)。
已知糖尿病在人和动物中提高氧化应激(例如，通过葡萄糖的自动氧化提高ROS的产生)，并且据信提高的氧化应激在糖尿病性并发症的发展中起到重要的作用。已显示在糖尿病大鼠的中央视网膜中提高的过氧化物定位和内皮细胞功能不良符合在视网膜内皮细胞中NADPH氧化酶活性的区域(Ellis等人，2000，Free Rad.Biol.Med.，28:91-101)。此外，已提议在线粒体和/或发炎中控制氧化应激(ROS)可能是用于治疗糖尿病的一种有益的方法(Pillarisetti等人，2004，Expert Opin.Ther.Targets，8(5)：401-408)。
一般来说，ROS还强烈牵连动脉粥样硬化、细胞增殖、高血压和再灌注损伤心血管疾病的发病机制(Cai等人，2003，Trends Pharmacol.Sci.，24:471-478)。不仅是过氧化物产生，例如在动脉壁中，提高动脉粥样硬化的所有风险因素，而且ROS还诱导许多“动脉粥样硬化(proatherogenic)”体外细胞响应。在脉管细胞中形成ROS的一个重要的结果是消耗氧化氮(NO)。NO抑制脉管疾病的发展，并且失去NO在心血管疾病的发病机制中是重要的。已报道在球囊损伤后在脉管壁中提高NADPH氧化酶活性(Shi等人，2001，Throm.Vasc.Biol.，2001，21，739-745)
认为氧化应激或自由基破坏在神经变性疾病中也是主要诱发因素。这种破坏可包括线粒体异常、神经元脱髓鞘、凋亡、神经元死亡和降低的认知性能，潜在地导致发展进行性神经变性病症(Nunomura等人，2001，J.Neuropathol.Exp.Neurol.,60:759-767;Girouard,2006,J.Appl.Physiol.100:328-335)。
此外，在众多的物类中已证实通过精液产生ROS，并且已提出归因于在精子内的NADPH氧化酶(Vernet等人，Biol.Reprod.，2001，65:1102-1113)。已提出过度ROS产生牵连精液病理学，包括男性不育以及一些阴茎病症和前列腺癌。
NADPH氧化酶为由膜-结合的细胞色素b558结构域（domain）和三个胞液蛋白亚单位(p47phox、p67phox和小的GT酶（GTPase），Rac)组成的多-亚单位酶。已鉴定NOX酶的七种亚型，包括NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1和DUOX2(Leto等人，2006，Antioxid Redox Signal，8(9-10)：1549-61；Cheng等人，2001，Gene，16；269(1-2)：131-40)。
因此，衍生自NADPH的ROS引起众多疾病的发病机制，尤其是心血管疾病或病症、呼吸病症或疾病、影响代谢的疾病或病症、骨病症、神经变性疾病、炎性疾病、生殖病症或疾病、疼痛、癌症和胃肠系统的疾病或病症。因此，高度期望开发集中于ROS信号级联，尤其是NADPH氧化酶(NOX)的新的活性剂。
发明内容
本发明涉及可用于治疗和/或预防烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症的新的分子，例如心血管疾病、呼吸病症、影响代谢的病症、皮肤和/或骨疾病、神经变性疾病、肾疾病、生殖病症、炎性病症、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成和血管生成依赖性状况。显著地，本发明涉及可用于抑制或降低在细胞中ROS产生的新的分子。
本发明的第一方面提供根据式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物，前提是所述化合物不选自由以下组成的组：
5-甲基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-乙基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-丙基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-丁基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-甲基丁基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
本发明的第二方面涉及用作药物的根据式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物。
本发明的第三方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种根据本发明的吡唑并哌啶衍生物，以及它们的药物可接受的盐和药物活性衍生物和它们的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第四方面在于根据本发明的吡唑并哌啶衍生物以及它们的药物可接受的盐和药物活性衍生物在制备用于治疗或预防选自以下的疾病或状况的药物组合物中的用途：心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成和血管生成依赖性和/或与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症。
本发明的第五方面涉及一种治疗患有选自以下的疾病或状况的患者的方法：心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成和血管生成-依赖性和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和/或病症。所述方法包括对有需要的患者给药根据式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物。
本发明的第六方面涉及根据式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如下所限定，以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物，用于治疗选自以下的疾病或状况：心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成和血管生成依赖性和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和/或病症。
由以下详细说明，本发明的其它特征和优点将显而易见。
具体实施方式
以下段落提供组成根据本发明化合物的各种化学部分的定义，并且旨在一致地适用于整个说明书和权利要求，除非另外特意描述的定义提供更宽的定义.
术语“烷基”当单独使用或与其它术语组合使用时，包括直链或支化C1-C20烷基，C1-C20烷基是指具有1-20个碳原子的一价烷基。该术语用以下基团举例说明，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、四氢香叶基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基等。优选，这些包括C1-C9烷基，更优选C1-C6烷基，尤其优选C1-C4烷基，类似地，分别是指具有1-9个碳原子的一价烷基，具有1-6个碳原子的一价烷基和具有1-4个碳原子的一价烷基。特别是，包括C1-C6烷基的那些。
术语“烯基”当单独使用或与其它术语组合使用时，包括直链或支化C2-C20烯基。C2-C20烯基在任何可用的位置中可具有任何可用数量的双键，并且双键的构型可为(E)或(Z)构型。该术语用以下基团举例说明，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、香叶基、1-癸烯基、1-十四碳烯基、1-十八碳烯基、9-十八碳烯基、1-二十碳烯基和3,7,11,15-四甲基-1-十六碳烯基，等。优选，这些包括C2-C8烯基，更优选C2-C6烯基。其中，尤其优选乙烯基或乙烯基（ethenyl）(-CH=CH2)、正2-丙烯基(烯丙基、-CH2CH=CH2)、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等。
术语“炔基”当单独使用或与其它术语组合使用时，包括直链或支化C2-C20炔基。C2-C20炔基在任何可用的位置中可具有任何可用数量的叁键。该术语用以下基团举例说明，例如可具有2-20个碳原子数和任选的双键的炔基，例如乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基：-CH2C≡CH)、2-丁炔基、2-戊烯-4-炔基，等。特别是，这些包括C2-C8炔基，更优选C2-C6炔基等。优选那些包括C2-C6炔基，其是指具有2-6个碳原子并且具有至少1个或2个炔基不饱和部位的基团。
术语“杂烷基”是指C1-C12-烷基，优选C1-C6-烷基，其中，至少一个碳被选自O、N或S的杂原子替代，包括2-甲氧基乙基等。
术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，茚基、萘基)的具有6-14个碳原子的不饱和的芳族碳环基团。芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。
术语“C1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基、乙基苯基等。
术语“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙基（3-phenylpropanyl）、苄基等。
术语“杂芳基”是指单环杂芳族或双环或三环稠环(fused-ring)杂芳族基团。杂芳族基团的具体实例包括任选取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基（pthalazinyl）、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基（napthyridinyl）、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
术语“C1-C6烷基杂芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂芳基，包括甲基呋喃基等。
术语“杂芳基C1-C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。
术语“C2-C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。
术语“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。
术语“C2-C6烯基杂芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的杂芳基，包括乙烯基吡啶基等。
术语“杂芳基C2-C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烯基，包括吡啶基乙烯基等。
术语“C3-C8-环烷基”是指具有单环(例如，环己基)或多个稠合环(例如，降冰片烷基)的具有3-8个碳原子的饱和的碳环基团。C3-C8-环烷基包括环戊基、环己基、降冰片烷基等。
术语“杂环烷基”是指如上限定的C3-C8-环烷基，其中最多3个碳原子被选自由O、S、NR组成的组的杂原子替代，R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃等。
术语“C1-C6烷基C3-C8-环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的C3-C8-环烷基，包括甲基环戊基等。
术语“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”是指具有C3-C8-环烷基取代基的C1-C6烷基，包括3-环戊基丙基等。
术语“C1-C6烷基杂环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂环烷基，包括4-甲基哌啶基等。
术语“杂环烷基C1-C6烷基”是指具有杂环烷基取代基的C1-C6烷基，包括(1-甲基哌啶-4-基)甲基等。
术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。
术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R包括H、“C1-C6烷基”优选“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基等。
术语“酰基C1-C6烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-乙酰基乙基等。
术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。
术语“酰氧基”是指基团-OC(O)R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”，“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰氧基等。
术语“酰氧基C1-C6烷基”是指具有酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(乙基羰基氧基)乙基等。
术语“烷氧基”是指基团-O-R，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”。优选的烷氧基包括例如，甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
术语“烷氧基C1-C6烷基”是指具有烷氧基取代基的C1-C6烷基，包括甲氧基乙基等。
术语“烷氧基羰基”是指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”或“杂烷基”。
术语“烷氧基羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR’，其中R和R’独立地为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”，包括N-苯基羰基等。
术语“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺基、N,N-二乙基-乙酰胺基等。
术语“酰基氨基（acylamino）”是指基团-NRC(O)R’，其中R和R’独立地为H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，包括乙酰基氨基等。
术语“酰基氨基C1-C6烷基”是指具有酰基氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。
术语“脲基”是指基团-NRC(O)NR’R”，其中R、R’和R”独立地为H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且其中R’和R”与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。
术语“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
术语“氨基甲酸酯”是指基团-NRC(O)OR’，其中R和R’独立地为“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且任选R还可为氢。
术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’独立地为H、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“环烷基”或“杂环烷基”，并且其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。
术语“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
术语“铵”是指带正电荷的基团-N+RR’R”，其中R、R’和R”独立地为“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“环烷基”或“杂环烷基”，并且其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。
术语“铵烷基”是指具有铵取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鎓等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“磺酰氧基”是指基团-OSO2-R，其中，R选自“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”例如-OSO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基烷基”。
术语“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。
术语“磺酰基”是指基团“-SO2-R”，其中，R选自“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”例如-SO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“磺酰基C1-C6烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。
术语“亚磺酰基”是指基团“-S(O)-R”，其中，R选自“烷基”、被卤素取代的“烷基”例如-SO-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“亚磺酰基烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
术语“硫烷基”是指基团-S-R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”例如-S-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“炔基杂芳基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基，等。
术语“硫烷基C1-C6烷基”是指具有硫烷基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。
术语“磺酰基氨基”是指基团-NRSO2-R’，其中R和R’独立地为“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“磺酰基氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰基氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。
术语“氨基磺酰基”是指基团-SO2-NRR'，其中R和R’独立地为H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”，并且，其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环己基氨基磺酰基、哌啶基磺酰基等。
术语“氨基磺酰基C1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
除非被单个取代基的定义限制，所有上述取代基应理解为均被任选取代。
除非被单个取代基的定义限制，术语“取代的”是指被1-5个选自由以下组成的组的取代基取代的基团：“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“氨基磺酰基”、“铵”、“烷氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“磺酰胺”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸酯”、“硫烷基”、“卤素”、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基、硝基，等。
术语“药物可接受的盐或复合物”是指以下指定的式(I)的化合物的盐或复合物。这种盐的实例包括但不限于通过式(I)的化合物与有机或无机碱(例如例如选自由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(例如，钙或镁)组成的组的那些的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与有机伯、仲或叔烷基胺反应而形成的碱加成盐（base addition salts）。衍生自以下的胺盐预期在本发明的范围内：甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙胺、吗啉、N-Me-D-葡糖胺、N,N’-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺、氨丁三醇（tromethamine）、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、普鲁卡因、哌啶、哌嗪等。
还包括与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，等)形成的酸加成盐以及与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸（palmoic acid）、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚-半乳糖醛酸)形成的盐。
“药物活性衍生物”是指当对接受者给药时能直接或间接提供本文公开的活性的任何化合物。术语“间接”还包括经由内源性酶或代谢可转化为药物的活性形式的前药。前药为根据本发明化合物的衍生物，并且呈现具有化学地或代谢地可分解的基团的NADPH氧化酶抑制活性，以及在生理条件下通过溶剂分解可体内转化为药物活性化合物的化合物。本发明还包括根据本发明化合物的任何互变异构体。
术语“心血管病症或疾病”包括动脉粥样硬化，尤其是与内皮功能不良相关的疾病或病症，包括但不限于高血压、I型或II型糖尿病的心血管并发症、内膜增生、冠心病、脑、冠状或动脉血管痉挛、内皮功能不良、心衰包括充血性心衰、外周动脉疾病、再狭窄、由支架引起的创伤、中风、缺血发作、脉管并发症例如在器官移植后、心肌梗塞、高血压、形成动脉粥样硬化斑、血小板聚集、心绞痛、动脉瘤、夹层动脉瘤、缺血性心脏病、心脏肥大、肺栓塞、血栓形成事件包括深静脉血栓形成、通过恢复血流或氧输送由局部缺血后引起的损伤如在器官移植中、心内直视手术、血管成形术、出血休克、缺血性器官(包括心、脑、肝、肾、视网膜和肠)的血管成形术。
术语“呼吸病症或疾病”包括支气管哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、成人呼吸综合征、囊性纤维变性、肺部病毒感染(流感)、肺高血压、特发性肺纤维变性和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
术语“变应性病症”包括枯草热和哮喘。
术语“创伤病”包括多发性创伤病。
术语“影响代谢的疾病或病症”包括肥胖、代谢综合征和II型糖尿病。
术语“皮肤疾病或病症”包括牛皮癣、湿疹、皮炎、伤口愈合和疤痕形成。
术语“骨病症”包括骨质疏松症、骨质稀疏（osteoporasis）、骨质硬化、牙周炎和甲状旁腺功能亢进。
术语“神经变性疾病或病症”包括表征为中枢神经系统(CNS)退化或改变的疾病或状态，尤其是在神经元水平，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫和肌肉营养不良。其还包括神经-炎性和脱髓鞘状态或疾病例如脑白质病和脑白质营养不良。
术语“脱髓鞘”是指CNS的状态或疾病，包括围绕轴突的髓磷脂的退化。在本发明的上下文中，术语脱髓鞘疾病旨在包括包括脱髓鞘细胞的过程的状况，例如多发性硬化症、进行性多灶性脑白质病(PML)、脊髓病、涉及CNS内的自身反应性白血球的任何神经炎性状况、先天代谢病症、具有异常髓鞘化的神经病、药物诱导的脱髓鞘、辐射诱导的脱髓鞘、遗传性脱髓鞘状况、朊蛋白诱导的脱髓鞘状况、脑炎诱导的脱髓鞘或脊髓损伤。优选，所述状况为多发性硬化症。
术语“肾疾病或病症”包括糖尿病性肾病、肾衰、肾纤维变性、肾小球性肾炎、氨基糖苷类和铂化合物和机能亢进膀胱的肾中毒性。在一个具体的实施方式中，本发明的术语包括慢性肾疾病或病症。
术语“生殖病症或疾病”包括勃起功能不良、生育力病症、前列腺肥大和良性前列腺肥大。
术语“影响眼和/或晶状体的疾病或病症”包括白内障，包括糖尿病性白内障、晶状体白内障手术后的再次浑浊化、糖尿病性和其它形式的视网膜病。
术语“影响内耳的状况”包括老年性聋（presbyacusis）、耳鸣、梅尼埃病和其它平衡问题、椭圆囊结石（utriculolithiasis）、前庭偏头痛和噪声诱导的听力损失和药物诱导的听力损失(耳毒性)。
术语“炎性病症或疾病”是指炎性肠疾病、脓毒病、感染性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤诱导的休克、支气管哮喘、变应性鼻炎、风湿性关节炎、慢性风湿性关节炎、动脉硬化症、脑内出血、脑梗塞、心衰、心肌梗塞、牛皮癣、囊性纤维变性、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性毛细支气管炎、慢性毛细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊髓炎、强硬性脊椎炎、Reuter综合征、牛皮癣关节炎、椎关节炎、幼年关节炎或幼年型关节强硬性脊椎炎、反应性关节炎、感染性关节炎或感染后的关节炎、淋菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、“脉管炎综合征”诱导的关节炎、结节性多动脉炎、过敏性脉管炎、Luegenec肉芽肿病、类风湿性多肌痛、关节细胞风湿病、钙结晶沉积关节炎、假痛风、非关节炎风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁发炎(网球肘)、腕管综合征、重复使用(打字)引起的病症、混合形式的关节炎、神经病关节病、出血关节炎、脉管紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞增生症、特定的疾病诱导的关节炎、血液色素沉着、镰状细胞疾病和其它血红蛋白异常、高脂蛋白血症、异常丙种球蛋白血、甲状旁腺功能亢进症、肢端肥大症、家族性地中海热、Bechet’s疾病、系统性自动免疫疾病红斑狼疮、多发性硬化症和克罗恩疾病或疾病如复发性多软骨炎、慢性炎性肠疾病(IBD)或需要对哺乳动物给药治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关的疾病，其足够的剂量可抑制NADPH氧化酶。
术语“肝疾病或病症”包括肝纤维变性、乙醇诱导的纤维变性、脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎。
术语“关节炎”是指急性风湿性关节炎、慢性风湿性关节炎、衣原体性关节炎、慢性吸收性关节炎、乳糜性关节炎、基于肠疾病的关节炎、丝虫关节炎、淋病关节炎、痛风关节炎、血友病关节炎、肥大性关节炎、幼年慢性关节炎、莱姆关节炎、新生儿驹关节炎、结节性关节炎、褐黄病关节炎、牛皮癣关节炎或化脓性关节炎、或需要对哺乳动物给药治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关的疾病，其足够的剂量可抑制NADPH氧化酶。
术语“疼痛”包括与炎性疼痛相关的痛觉过敏。
术语“癌症”是指癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴血管肉瘤、淋巴血管内皮瘤、骨膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基础细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓状癌、支气管肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌或上皮癌)或需要对哺乳动物给药治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关的疾病，其足够的剂量可抑制NADPH氧化酶。
术语“胃肠系统的疾病或病症”包括胃粘膜病症缺血性肠疾病处理、肠炎/结肠炎、癌症化疗或中性粒细胞减少。
术语“血管生成”包括发芽血管生成、套叠式（intussusceptive）血管生成、血管发生、动脉生成和淋巴血管生成。血管生成为由预先存在的毛细血管或毛细血管后的小静脉形成新的血管，并且在病理学状况(例如癌症、关节炎和发炎)中发生。多种组织或包括组织化的组织的器官可支持在疾病状况(包括皮肤、肌肉、肠、结缔组织、关节、骨等组织)中血管生成，其中当血管生成刺激时血管可侵入。本文使用的术语“血管生成依赖性状况”旨在是指血管生成或血管发生的过程保持或提高病理学状况的状况。血管发生由形成新的血管而引起，由为内皮细胞前体的成血管细胞引起。两种过程均导致新的血管形成，并且包括在术语血管生成依赖性状况的含义中。类似地，本文使用的术语“血管生成”旨在包括重新形成脉管，例如由血管发生引起的那些以及由现有的脉管、毛细血管和小静脉的支化和发芽引起的那些。
术语“血管生成抑制剂”是指有效降低新生血管形成的程度、量或速率。实现降低在组织中内皮细胞增殖或迁移的程度、量或速率为抑制血管生成的特定的实例。当其靶向肿瘤生长过程以及在不存在肿瘤组织的新生血管形成时，血管生成抑制剂活性可特别用于治疗任何癌症，肿瘤组织不能得到所需的营养物质，减慢生长，减轻另外的生长，倒退并最终坏死，导致杀灭肿瘤。此外，由于特别有效对抗形成转移，血管生成抑制剂活性可特别用于治疗任何癌症，这是因为它们的形成还需要原发性肿瘤的血管化，使得转移性癌细胞可离开原发性肿瘤，并且它们在次生部位的建立需要新生血管形成，以支持转移的生长。
本文使用的“治疗”等通常是指得到期望的药理学和生理效果。关于预防或部分预防疾病、其症状或状况，该效果可为预防性的，和/或，关于部分或完全治愈疾病、状况、症状或由该疾病引起的不利效果，该效果可为治疗性的。术语本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物(特别是人)的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防可能易感染该疾病但是还未诊断患有该疾病的受试者疾病发生；(b)抑制疾病，即，遏制其发展；或减轻疾病，即，引起疾病和/或其症状或状况消退。
本文使用的术语“受试者”是指哺乳动物。例如，本发明预期的哺乳动物包括人、灵长目动物、驯养动物，例如牛、羊、猪、马等。
在本发明的上下文中使用的术语“抑制剂”定义为完全或部分抑制NADPH氧化酶的活性和/或抑制或降低产生活性氧物类(ROS)的分子。
本发明的化合物
在一个实施方式中，本发明提供式(I)的吡唑并哌啶衍生物：
Figure BDA00002017221300191
其中，R1选自H；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的C1-C6烷基例如任选取代的甲基(例如，甲基)、任选取代的乙基(例如，2-羟基乙基)；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基例如任选取代的任选取代的烷氧基乙基如任选取代的苯氧基乙基(例如，苯氧基乙基、4-氯苯氧基乙基)、任选取代的甲氧基乙基(例如，2-甲氧基乙基)；任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基例如任选取代的苯基(例如，苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、1-甲氧基苯基、3-苄氧基苯基、1-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟苯基、3-苄腈、4-苄腈、3-苯基乙酰胺)；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基例如任选取代的芳基甲基例如任选取代的苯基甲基(例如，苄基、4-氯苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基)；任选取代的杂芳基例如任选取代的苯并二氧杂环戊烯基(例如，1,3-苯并二氧杂环戊烯（benzodioxol）-5-基)、任选取代的苯并噻唑基(例如，2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基例如任选取代的任选取代的杂芳基甲基例如任选取代的任选取代的咪唑并[1,2,a]吡啶-2-基甲基(例如，2-咪唑并[1,2,a]吡啶-2-基甲基)；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基例如任选取代的哌啶(例如，(例如，1-甲基哌啶-4-基、2-哌啶-1-基乙基)；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基例如任选取代的杂环烷基乙基如吗啉基乙基(例如，2-吗啉-4-基乙基)或任选取代的哌啶乙基(例如，2-哌啶-1-基乙基)；R2选自H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基例如任选取代的吡啶烷基如任选取代的吡啶甲基(例如，吡啶-3-基-甲基)；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；任选取代的芳基C1-C6烷基例如任选取代的苯基烷基如任选取代的苯基甲基(例如，苄基)和任选取代的杂芳基C1-C6烷基例如任选取代的杂芳基甲基如任选取代的吡啶甲基(例如，吡啶-3-基甲基)；R3选自-S(O)-R4、-S(O)2-R4、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基和-CR5R6R7；R4选自H；任选取代的氨基；任选取代的C1-C6烷基例如任选取代的甲基(例如，甲基)；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基例如任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基例如任选取代的苯基(例如，4-甲基苯基)；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基例如任选取代的芳基甲基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R5选自H和-CR8R9R10；R6选自H和-CR11R12R13；R7选自H、-CR14R15R16和-C(O)-R17；R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；卤素；任选取代的氨基；任选取代的酰基；任选取代的C1-C6烷基例如任选取代的烷氧基烷基如烷氧基甲基(例如，2-苯氧基甲基)；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；-CR8R9R10、-CR11R12R13或-CR14R15R16可独立地形成选自以下的任选取代的环：任选取代的芳基例如任选取代的苯基(例如，苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、1-氯苯基、2-氯苯基、4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氰基苯基、4-苄氧基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-甲基苯基乙酰胺，N-甲基苯基酰胺)；任选取代的杂芳基例如任选取代的吡啶(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基)；任选取代的C3-C8-环烷基或任选取代的杂环烷基，以及它们的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物，前提是所述化合物不选自由以下组成的组：
5-甲基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-乙基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-丙基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-丁基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-甲基丁基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(RN 1093759-87-5)。
在一个具体的实施方式中，本发明提供式(I)化合物的互变异构体，选自式(Ia)的化合物和式(Ib)的化合物：
Figure BDA00002017221300221
以及光学活性形式，它们的药物可接受的盐和药物活性衍生物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在一个具体的实施方式中，提供了式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其选自以下组：
5-苄基-2-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(3-氯苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2,5-二苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-5-(4-甲氧基苄基)八氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,4-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,5-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(2,4-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[4-(苄氧基)苄基]-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2,4-二氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈；
2-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
3-[5-(4-氯苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-(2-羟基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3a-苄基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-苯氧基乙基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
N-{4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苯基}乙酰胺；
N-甲基-4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苯甲酰胺；
4-[5-(4-氯苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
5-(甲基磺酰基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
4-{[2-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(3-氯-4-氟苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(3-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈；
4-{[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
3-氟-4-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
4-{[3-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
N-{3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
N-{3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
4-{[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-甲基-3a-(吡啶-3-基甲基)-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(4-氯苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
3-{3-氧代-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-苄基-5-(3-氯-4-氟苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(4-氯苯基)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-苄基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-氯苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(甲基磺酰基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；和
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
组合物
本发明提供药物或治疗剂作为组合物以及治疗患有医学病症，特别是NADPH氧化酶介导的病症的患者(优选哺乳动物患者，最优选人患者)的方法，所述病症例如心血管病症或疾病、呼吸病症或疾病、影响代谢的疾病或病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性病症、神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病或病症、影响内耳的状况、炎性病症或疾病、肝疾病、疼痛、癌症、血管生成、血管生成依赖性状况和/或胃肠系统的疾病或病症。
本发明的药物组合物可含有一种或多种本文描述的任何形式的吡唑并哌啶衍生物。本发明的组合物还可包含一种或多种药物可接受的另外的成分，例如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着色剂、调味剂、佐剂，等。
本发明的化合物与常规采用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起，可以以药物组合物及其单位剂型形式放置，并且采用这种形式，可采用固体(例如片剂或填充的胶囊)或液体(例如溶液剂、混悬剂、乳液剂、酏剂)或填充所述化合物的胶囊，均用于口服使用，或者为灭菌可注射的溶液剂用于肠胃外(包括皮下)使用。这种药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的成分，含有或不含另外的活性化合物或原则，并且这种单位剂型可含有任何合适的有效量的活性成分，与待采用的预期的日剂量范围相称。本发明的组合物优选为可注射的。
本发明的组合物还可为液体制剂，包括但不限于水性或油性混悬剂、溶液剂、乳液剂、糖浆剂和酏剂。适用于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水性赋形剂与缓冲剂、悬浮剂和分配剂、着色剂、香料等。组合物还可配制作为干燥产品，用于在使用前与水或其它合适的赋形剂再组成。这种液体制剂可含有添加剂，包括但不限于悬浮剂、乳化剂、非水性赋形剂和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性赋形剂包括但不限于可食用油、杏仁油、分馏的椰油、油性酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。其它材料以及加工技术等描述于Remington的Pharmaceutical Sciences的第5部分，第21版，2005，University of the Sciences in Philadelphia，Lippincott Williams& Wilkins，其通过引用结合到本文中。
本发明的固体组合物可为采用常规方式配制的片剂或锭剂的形式。例如，用于口服给药的片剂和胶囊可含有常规的赋形剂，包括但不限于粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂和润湿剂。粘合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶（accacia）、明胶、山梨糖醇、黄芪胶、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮的胶浆。填料包括但不限于乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。润湿剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。片剂可根据本领域所熟知的方法来包衣。
可注射的组合物通常基于可注射的灭菌盐水或磷酸盐-缓冲的盐水或本领域已知的其它可注射的载体。
本发明的组合物还可配制作为栓剂，其可含有栓剂基料，包括但不限于可可脂或甘油酯。本发明的组合物还可配制用于吸入，其可为包括但不限于溶液、悬浮液或乳液形式，其可作为干燥粉末或使用推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷)的气溶胶形式给药。本发明的组合物还可配制包含水性或非水性赋形剂的经皮制剂，所述赋形剂包括但不限于膏霜、软膏、洗剂、糊膏、膏药、贴剂或膜。
本发明的组合物还可配制用于肠胃外给药，包括但不限于通过注射或连续灌注。用于注射的制剂可为在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳液剂形式，并且可含有配制剂。包括但不限于悬浮剂、稳定剂和分配剂。组合物还可以粉末形式提供，用于与合适的赋形剂(包括但不限于无菌无热原的水)再组成。
本发明的组合物还可配制作为长效（depot）制剂，其可通过植入或通过肌内注射给药。组合物可与合适的聚合或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)、离子交换树脂配制或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)。
本发明的组合物还可配制作为脂质体制剂。脂质体制剂可包括脂质体，其渗透关注的细胞或角质层，并与细胞膜融合，导致将脂质体的内含物递送至细胞中。其它合适的制剂可采用囊泡。囊泡为与脂质体类似的脂质小囊，其中膜主要由非离子脂质组成，一些形式有效用于横跨角质层运输化合物。
本发明的化合物还可采用持续释放形式或由持续释放药物递送系统给药。代表性持续释放材料的描述还可参见在Remington的PharmaceuticalSciences中结合的材料。
给药方式
本发明的组合物可采用任何方式给药，包括但不限于口服、肠胃外、舌下含服、经皮、直肠给药、经粘膜、局部、经由吸入、经由颊或鼻内给药、或它们的组合。肠胃外给药包括但不限于静脉内、动脉内、腹膜内、皮下、肌内、鞘内和关节内。本发明的组合物还可以植入物形式给药，使得能缓慢释放组合物以及缓慢受控静脉内灌注。在一个优选的实施方式中，本发明的吡唑并哌啶衍生物静脉内或皮下给药。
通过以下实施例来进一步说明本发明，这些实施例不旨在以任何方式限制本发明的范围。
作为单个或多个剂量给药个体的剂量将随着多个因素而变，包括药物动力学性质、患者状况和特性(性别、年龄、体重、健康、尺寸)、症状的程度、并存的治疗、治疗的频率和期望的效果。
联用
根据本发明的一个实施方式，本发明的化合物及其药物制剂可单独给药或与可用于治疗癌症的助剂联合给药，例如用于定向对抗实体瘤的常规化疗以及用于控制建立转移瘤，或用于激素疗法的物质，或通过触发细胞程序化死亡而起作用的任何其它分子，例如，选自停止前体（pre）DNA分子构建主体的合成的药物种类的助剂，例如甲氨蝶呤
Figure BDA00002017221300331
氟尿嘧啶
Figure BDA00002017221300332
羟基脲
Figure BDA00002017221300333
和巯基嘌呤
Figure BDA00002017221300334
例如选自直接破坏细胞核中的DNA的药物种类的助剂，例如顺铂
Figure BDA00002017221300335
和抗生素-柔红霉素
Figure BDA00002017221300336
多柔比星和依托泊苷
Figure BDA00002017221300338
例如选自实现有丝分裂纺锤体的合成或破坏的药物种类的助剂，例如长春碱
Figure BDA00002017221300339
长春新碱
Figure BDA000020172213003310
和紫杉醇
Figure BDA000020172213003311
根据本发明的另一个实施方式，本发明的化合物及其药物制剂可与靶向细胞-表面蛋白的试剂联合给药，例如细胞因子受体链的基因转移和受体-靶向的细胞毒素给药。
根据本发明的另一个实施方式，本发明的化合物及其药物制剂可与放疗联合给药。
本发明包括给药本发明的化合物或其药物制剂，其中，本发明的化合物或其药物制剂在其它治疗性方案或可用于治疗癌症的助剂(例如，多个药物方案)之前、同时或序贯，以治疗有效量给药个体。与所述助剂同时给药的本发明的化合物或其药物制剂可在相同或不同的组合物中和通过相同或不同的给药路线来给药。
在另一个具体的实施方式中，本发明的化合物和方法预期用于治疗癌症，其中，本发明化合物的给药通常在化疗、激素疗法或放疗期间或之后进行。
在另一个具体的实施方式中，本发明的化合物和方法预期用于治疗癌症，其中，本发明化合物的给药通常有时在化疗、激素疗法或放疗方案之后进行，其中肿瘤组织将响应通过诱导血管生成的毒性袭击，通过向肿瘤组织提供血液供应和营养物质而恢复。
在另一个实施方式中，本发明化合物的给药在其中实体瘤已被除去作为对抗转移的预防的手术后进行。
患者
在一个实施方式中，本发明的患者为患有心血管病症或疾病的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有呼吸病症或疾病的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有影响代谢的疾病或病症的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有皮肤病症的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有骨病症的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有神经炎性病症和/或神经变性病症的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有肾疾病的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有生殖病症的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有影响眼和/或晶状体的疾病或病症和/或影响内耳的状况的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有炎性病症或疾病的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有肝疾病的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有疼痛(例如炎性疼痛)的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有癌症的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有血管生成或血管生成依赖性状况的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有变应性病症的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有创伤病的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有感染性、出血和过敏性休克的患者。
在另一个实施方式中，本发明的患者为患有胃肠系统的疾病或病症的患者。
本发明的用途
在另一个实施方式中，本发明提供式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1选自H；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基；任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R2选自H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基C1-C6烷基；R3选自H、-S(O)-R4、-S(O)2-R4、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基和-CR5R6R7；R4选自H；任选取代的氨基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基例如任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基例如任选取代的芳基甲基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R5选自H和-CR8R9R10；R6选自H和-CR11R12R13；R7选自H、-CR14R15R16和-C(O)-R17；R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；卤素；任选取代的氨基；任选取代的酰基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；-CR8R9R10、-CR11R12R13或-CR14R15R16可独立地形成选自以下的任选取代的环：任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的C3-C8-环烷基或任选取代的杂环烷基，以及它们的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物用作药物。
在其它具体的实施方式中，提供了用作药物的如上限定的式(I)的吡唑并哌啶衍生物，前提是所述化合物不选自由以下组成的组：
5-甲基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-乙基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-丙基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-丁基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-甲基丁基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
在其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1选自任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1选自任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1为任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1为任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1为任选取代的烷氧基C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R2为H；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R2选自任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基C1-C6烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R3为-CR5R6R7；R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R3为-CR5R6R7；R5和R6为H；R7为-CR14R15R16；R1、R2、R14、R15、R16和R17如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R3为-CR5R6R7；R5和R6为H；R7为-CR14R15R16；-CR14R15R16形成选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的环；R1和R2如在详细说明中所限定。
在另一个实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R3为S(O)2-R4；R1、R2和R4如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R3为S(O)2-R4并且R4选自任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；R1和R2如在详细说明中所限定。
在另一个其它实施方式中，本发明提供本发明的吡唑并哌啶衍生物，其中，R3为S(O)2-R4并且R4选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R1和R2如在详细说明中所限定。
在另一个实施方式中，本发明提供式(I)的吡唑并哌啶衍生物的用途，其中，R1选自H；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基；任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R2选自H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基C1-C6烷基；R3选自H、-S(O)-R4、-S(O)2-R4、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基和-CR5R6R7；R4选自H；任选取代的氨基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基例如任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基例如任选取代的芳基甲基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R5选自H和-CR8R9R10；R6选自H和-CR11R12R13；R7选自H、-CR14R15R16和-C(O)-R17；R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；卤素；任选取代的氨基；任选取代的酰基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；-CR8R9R10、-CR11R12R13或-CR14R15R16可独立地形成选自以下的任选取代的环：任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的C3-C8-环烷基或任选取代的杂环烷基，以及它们的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物，用于制备用于治疗或预防选自以下的疾病或状况的药物组合物：心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的病症、血管生成、血管生成依赖性状况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症。
在另一个实施方式中，本发明提供式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1选自H；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基；任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R2选自H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基C1-C6烷基；R3选自H、-S(O)-R4、-S(O)2-R4、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基和-CR5R6R7；R4选自H；任选取代的氨基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基例如任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基例如任选取代的芳基甲基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R5选自H和-CR8R9R10；R6选自H和-CR11R12R13；R7选自H、-CR14R15R16和-C(O)-R17；R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；卤素；任选取代的氨基；任选取代的酰基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；-CR8R9R10、-CR11R12R13或-CR14R15R16可独立地形成选自以下的任选取代的环：任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的C3-C8-环烷基或任选取代的杂环烷基，以及它们的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物用于治疗或预防选自以下的疾病或状况心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的病症、血管生成、血管生成依赖性状况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症。
本发明化合物特别包括选自以下组的那些：
5-苄基-2-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(3-氯苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2,5-二苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-5-(4-甲氧基苄基)八氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,4-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,5-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(2,4-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[4-(苄氧基)苄基]-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮
5-(2-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2,4-二氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈；
2-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
3-[5-(4-氯苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-(2-羟基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3a-苄基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-苯氧基乙基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
N-{4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苯基}乙酰胺；
N-甲基-4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苯甲酰胺；
4-[5-(4-氯苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
5-(甲基磺酰基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
4-{[2-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(3-氯-4-氟苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(3-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈；
4-{[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
3-氟-4-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
4-{[3-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
N-{3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
N-{3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
4-{[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-甲基-3a-(吡啶-3-基甲基)-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(4-氯苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
3-{3-氧代-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-苄基-5-(3-氯-4-氟苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(4-氯苯基)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-苄基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-氯苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(甲基磺酰基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；和
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗患有选自以下的疾病或状况的患者的方法：心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的病症、血管生成、血管生成依赖性状况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症。所述方法包括对有需要的患者给药式(I)的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供一种用于抑制有需要的患者血管生成的方法，其中，所述方法包括对有需要的患者给药血管生成抑制剂量的式(I)的化合物。
在另一个实施方式中，通过根据本发明的方法抑制肿瘤血管生成，本发明提供抑制肿瘤新血管形成的方法。类似地，本发明提供通过实践血管生成-抑制方法，抑制肿瘤生长的方法。
在一个具体的实施方式中，本发明的化合物和方法预期用于治疗患有肿瘤、实体瘤、转移瘤、癌症、黑素瘤、皮肤癌、乳腺癌、血管瘤或血管纤维瘤等癌症的患者的肿瘤组织，并且待抑制的血管生成为存在肿瘤组织的新血管形成的肿瘤组织血管生成。可通过本发明的化合物和方法治疗的典型的实体瘤组织包括但不限于皮肤、黑素瘤、肺、胰腺、乳腺、结肠、喉部、卵巢、前列腺、结肠直肠、头、颈、睾丸、淋巴组织、骨髓、骨、肉瘤、肾、汗腺，等组织的肿瘤。治疗的癌症的其它实例为成胶质母细胞瘤。
在另一个具体的实施方式中，本发明的化合物和方法预期用于治疗发炎的组织，并且待抑制的血管生成为发炎的组织血管生成，其中存在发炎的组织的新血管生成。在这种情况下，本发明的化合物和方法预期抑制关节炎组织中的血管生成，例如在患有慢性关节风湿病、免疫或非免疫发炎的组织、牛皮癣组织等的患者中。
在各实施方式中，本发明预期抑制组织中的血管生成。组织中的血管生成的程度以及因此通过本发明的方法实现的抑制程度可通过多种方法例如本文描述的方法来评价。
根据本发明的一个实施方式，所述疾病或状况为癌症。
根据本发明的一个实施方式，本发明的化合物与可用于治疗癌症的助剂联合给药。
根据本发明的一个实施方式，本发明的化合物与放疗联合给药。
在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种式(I)的吡唑并哌啶衍生物和它们的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物已根据在程序ACD/命名(产品版本10.01)的IUPAC标准进行命名。
本发明的化合物包括式(I)的化合物、其互变异构体、其几何异构体、其光学活性形式作为对映异构体、非对映异构体及其外消旋物形式，以及它们的药物可接受的盐。在本发明中举例说明的衍生物可使用以下通用方法和程序由容易得到的原料制备。应理解的是，其中给出典型的或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但是也可使用其它实验条件，除非另外说明。最优反应条件可随着所用的具体的反应物或溶剂而变，但是这些条件可由本领域技术人员使用常规的优化程序来确定。
本文引用的参考文献通过全文引用结合到本文中。本发明不局限于本文描述的具体的实施方式的范围，这些具体的实施方式旨在作为本发明的单个方面的单个说明，并且功能上等同的方法和组分在本发明的范围内。实际上，除了本文显示和描述的那些以外，由前述说明和附图，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。
已描述本发明，通过说明而不是限制，呈现以下实施例。
本发明化合物的合成
式(I)的新型衍生物可使用以下通用方法和程序由容易得到的原料制备。应理解的是，其中给出典型的或优选的实验条件(即，反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但是也可使用其它实验条件，除非另外说明。最优反应条件可随着所用的具体的反应物或溶剂而变，但是这些条件可由本领域技术人员使用常规的优化程序来确定。
用于得到式(I)化合物的通用合成方法在以下流程1中描述。
流程1
Figure BDA00002017221300521
采用在以上流程1中描述的合成路线，其中取代基R1、R2和R3如上所限定的式(I)的吡唑并哌啶衍生物可由定制的或市售得到的式(V)的取代的哌啶衍生物、式(IV)的烷基卤化物或磺酰氯、式(VI)的烷基卤化物和式(II)的肼衍生物，在三个化学步骤中制备。在一种更具体的方法中，其中R18如上限定的式(V)的哌啶衍生物用烷基化试剂(例如烷基氯化物、溴化物、碘化物或甲磺酸或磺酰氯)处理，其中，R3如上限定，在合适的碱(例如，三乙胺、二异丙基乙基胺、氢化钠或碳酸钾作为碱)存在下，在合适的溶剂(例如，二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在室温下或通过传统的热方法或使用微波技术。将式(III)的中间体化合物与式(II)的肼衍生物进一步反应，其中，R1如上限定。将式(Ib)的吡唑并衍生物，即，其中R2为H的式(I)的化合物，在环化后分离，优选在质子溶剂中，在碱(例如甲醇钠、异丙醇钠等)存在下，使用本领域技术人员所熟知的标准回流条件，如流程1所示。
在随后的步骤中，式(III)的中间体化合物用式(VI)的烷基化试剂(例如烷基氯化物、溴化物、碘化物或甲磺酰化物)处理，其中，R3如上限定，在合适的碱(例如，氢化钠作为碱)存在下，在合适的溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺)中，在室温下或通过传统的热方法，这取决于式(VI)化合物的本征反应性。所得到的式(VII)的中间体化合物与式(II)的肼衍生物进一步反应，其中，R1如上限定。将式(I)的吡唑并衍生物在环化后分离，优选在质子溶剂中，在酸(例如乙酸等)存在下，使用本领域技术人员所熟知的标准回流条件，如流程1所示。
以下缩写分别是指以下定义：
Figure BDA00002017221300531
(埃)，min(分钟)，h(小时)，g(克)，MHz(兆赫)，mL(毫升)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫克分子)，ng(纳克)，nm(纳米)，BLM(博来霉素)，BSA(牛血清白蛋白)，DCF(2,7-二氯二氢荧光素)，DCM(二氯甲烷)，DMSO(二甲基亚砜)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DAPI(4,6-二脒基-2-苯基吲哚)，DPI(二苯基-碘鎓)，EDTA(乙二胺四乙酸)，EGF(表皮生长因子)，EtOAc(乙酸乙酯)，FCS(胎牛血清)，HBSS(Hank缓冲盐溶液)，HPLC(高效液相色谱法)，H2DCF-DA(2′,7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯)，MEM(2-甲氧基乙氧基甲基)，MS(质谱)，NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸二磷酸盐)，NBT(氮蓝四唑)，NMR(核磁共振)，PBS(磷酸盐缓冲的盐水)，TFA(三氟乙酸)，TGF-β(肿瘤生长因子β)，ROS(活性氧物类)，SOD(超氧化物歧化酶)，SPA(闪烁接近检测)，TLC(薄层色谱法)，UPLC(超高效液相色谱法)，UV(紫外)。
如果以上一组通用合成方法不适用于得到式(I)的化合物和/或合成式(I)的化合物所需的中间体，则应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。总的来说，任何单个的式(I)化合物的合成路径将取决于每个分子的特定的取代基以及所需的中间体的容易利用性；同样，这些因素为本领域普通技术人员所理解的。对于所有的保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski的“保护基团（Protecting Groups）”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，2005和TheodoraW.Greene和Peter G.M.Wuts的“在有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic synthesis)”，Wiley Interscience，第4版，2006。
由适当的溶剂的蒸发，通过结晶，本发明化合物可与缔合的溶剂分子分离。含有碱性中心的式(I)化合物的药物可接受的酸加成盐可采用常规方式制备。例如，游离碱的溶液可用合适的酸处理，净的或在合适的溶液中，并且通过过滤或通过真空蒸发反应溶剂，将所得到的盐分离。采用类似的方式，通过用合适的碱处理式(I)化合物的溶液，可得到药物可接受的碱加成盐。使用离子交换树脂技术，可形成两种类型的盐或互变。
以下借助一些实施例来说明本发明，这些实施例不应看做是限制本发明的范围。
在以下描述的实施例中提供的HPLC、NMR和MS数据如下得到：HPLC：柱Waters Symmetry C8 50×4.6mm，条件：MeCN/H2O，5-100%(8分钟)，最大吸收230-400nm；质谱：PE-SCIEX API 150 EX(APCI和ESI)，LC/MS光谱：Waters ZMD(ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。
使用配备柱Prep
Figure BDA00002017221300541
HR C186μm40×30mm(最多100mg)或配备
Figure BDA00002017221300543
Prep MS C8，10μm，50×300mm(最多1g)的HPLC WatersPrep LC 4000系统进行制备HPLC纯化。所有的纯化如下进行：梯度MeCN/H2O 0.09% TFA；UV检测在254nm和220nm下；流速20mL/min(最多50mg)。TLC分析在Merck Precoated 60 F254板上进行。在SiO2载体上进行通过快速色谱法的纯化，使用环己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合物作为洗脱液。
实施例1：2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(43)的形成(化合物Ib，流程1)
Figure BDA00002017221300551
a)4-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(式(III)的化合物，流程1)
将0.200g(1.034mmol)的1-甲基-4-氧代哌啶-3-羧酸酯盐酸盐(市售可得，ABCR)、0.54mL(3.102mmol)的二异丙基乙基胺、0.155g(1.034mmol)的碘化钠和0.170g(1.034mmol)的3-(氯甲基)吡啶盐酸盐在5.0mL的无水CH3CN中在80℃下搅拌。通过HPLC和UPLC-MS监测反应。于80℃下1小时后，将不溶性无机物滤除，将滤液真空浓缩，得到带黄色的残余物。将该残余物溶解于CH2Cl2中，用盐水、H2O洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到纯的4-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(0.257g，1.034mmol，定量产率)。无需进一步处理，产品可用于下一步。
b)2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(式(Ib)的化合物，流程1)
在三颈烧瓶中，在氮气气氛下，将如上得到的0.257g(1.034mmol)的4-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-甲酸甲酯和0.111g(1.034mmol)的苯基肼在3.50mL的EtOH中于60℃下搅拌1小时。HPLC和UPLC-MS分析显示形成腙中间体。冷却至室温后，将通过将48mg(2.068mmol)的Na溶解于3.50mL的EtOH中而制备的EtONa/EtOH溶液加入到反应混合物中，将其在室温下再搅拌1小时(通过HPLC和UPLC-MS监测反应)。随后将粗品混合物真空浓缩，得到带红色的残余物，将其溶解于2.0mL的H2O中，通过反相色谱法(H2O作为洗脱液，等度)纯化。冻干期望的产品的纯的馏分，得到133mg的白色固体状的期望的2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(42%收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：2.41(t，J 5.7Hz，1H)；2.59(t，J 5.7Hz，2H)；3.03(s，2H)；3.62(s，2H)；6.75(tt，J 7.3，1.3Hz，1H)；7.12(m，2H)；7.36(ddd，J 7.9，4.7，0.9Hz，1H)；7.74(dt，J 7.9，1.9Hz，1H)；8.12(m，2H)；8.46(dd，J 4.7，1.6Hz，1H)；8.52(dd，J 1.9，0.9Hz，1H)。307.2。
实施例2：3a-苄基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(52)的形成(化合物I，流程1)
Figure BDA00002017221300561
a)1-(4-氯苄基)-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(式(III)的化合物，流程1)
Figure BDA00002017221300562
将0.800g的4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(4.134mmol)、1.44mL(8.268mmol)的二异丙基乙胺和0.852g(4.134mmol)的4-氯-苄基溴在室温下在16.0mL无水CH2Cl2中搅拌。通过HPLC和UPLC-MS监测反应。在室温下16小时后，将盐水加入到反应混合物中。将有机相分离，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到纯的1-(4-氯苄基)-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(1.164g，4.133mmol，定量产率)。无需进一步处理，产品可用于下一步。282.1。
b)3-苄基-1-(4-氯苄基)-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(式(VII)的化合物，流程1)
Figure BDA00002017221300571
在三颈烧瓶中，在氮气气氛下，在0℃下，将氢化钠(0.115g，60%在矿物油中，2.871mmol)分成小份加入到如上得到的1-(4-氯苄基)-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(0.809g，2.871mmol)在1.80mL无水DMF中的溶液中。将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟，随后加入苄基溴(0.341mL，2.871mmol)在2.20mL无水DMF中的溶液。通过HPLC和UPLC-MS监测反应。在室温下24小时后，用乙酸乙酯稀释。有机相用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到黄色油，将其通过快速色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯95:5作为洗脱液)纯化。蒸发和真空干燥纯的馏分，得到无色油状的纯的3-苄基-1-(4-氯苄基)-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯。(0.623g，1.675mmol，58%收率)。372.2。
c)3a-苄基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(式(I)的化合物，流程1)
在两颈烧瓶中，在氮气气氛下，将如上得到的0.200g(0.538mmol)的3-苄基-1-(4-氯苄基)-4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯和0.028mL(0.538mmol)的甲基肼在0.9mL的EtOH中于60℃下搅拌1小时。HPLC和UPLC-MS分析显示形成腙中间体。冷却至室温后，加入0.062mL(1.076mmol)的冰醋酸。将所得到的混合物于60℃下搅拌并通过HPLC和UPLC-MS监测。于60℃下6小时后，将粗品混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到黄色油，将其通过快速色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯93:7作为洗脱液)纯化。蒸发和真空干燥纯的馏分，得到白色固体状的135mg(0.367mmol)的期望的3a-苄基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(68%收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：1.92(d，J 11.0Hz，1H)；2.05(td，J 11.0，3.1Hz，1H)；2.75-2.81(m，1H)；2.89(d，J 13.2Hz，1H)；2.92(s，3H)；2.94(m，1H)；3.16-3.20(m，1H)；3.31(d，J 13.2Hz，1H)；3.50(d，J 13.2Hz，1H)；3.58(d，J 13.5Hz，1H)；3.68(d，J 13.5Hz，1H)；7.04(m，2H)；7.16-7.22(m，3H)；7.43(m，4H)。368.1。
实施例3：5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(59)的形成(化合物Ib，流程I)
Figure BDA00002017221300581
a)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(式(III)的化合物，流程1)
Figure BDA00002017221300582
将0.200g(0.97mmol)的1-乙基-4-氧代哌啶-3-羧酸酯盐酸盐(市售可得，ABCR)与0.135mL(0.97mmol)的三乙胺一起溶解于4mL的二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，加入0.185g(0.97mmol)的对甲苯磺酰氯，接着加入0.135mL(0.97mmol)的三乙胺。将反应物于0℃下搅拌20分钟，并在室温下搅拌过夜。随后，反应物用二氯甲烷(50mL)进一步稀释，用盐水(20mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，将溶剂蒸发，得到300mg的白色固体(95%收率)，其无需进一步纯化，可用于后面的步骤。
b)5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(式(Ib)的化合物，流程1)
在三颈烧瓶中，在氮气气氛下，将0.300g(0.92mmol)的1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯和0.099g(0.92mmol)的苯基肼在3mL的EtOH中于50℃下搅拌1小时。HPLC和UPLC-MS分析显示形成腙中间体。冷却至室温后，将通过将42mg(1.84mmol)的Na溶解于2mL的EtOH中而制备的EtONa/EtOH溶液加入到反应混合物中，并将其在室温下再搅拌1小时(通过HPLC和UPLC-MS监测反应)。反应混合物用盐水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥和蒸发。粗品(400mg)通过二氧化硅快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯/石油醚(80/20，梯度至100%乙酸乙酯)，得到84mg的白色固体状的期望的5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(25%收率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：3.95(s，3H)；2.64(t，J=5.5Hz，2H)；3.17(d，J=5Hz，2H)；3.30(m，2H，被H2O隐藏)；7.20(t，J=7.25Hz，1H)；7.40-7.45(m，4H)；7.65-7.7(m，4H)；11.36(bs，NH)；370。
本文合成的其它化合物的结构列于下表1。
表1
Figure BDA00002017221300591
Figure BDA00002017221300601
Figure BDA00002017221300611
Figure BDA00002017221300621
Figure BDA00002017221300631
Figure BDA00002017221300641
Figure BDA00002017221300651
Figure BDA00002017221300661
Figure BDA00002017221300671
Figure BDA00002017221300681
Figure BDA00002017221300691
实施例4：在不同的细胞培养物中活性氧物类的水平的测量
本发明化合物的活性可测试它们在抑制或降低在细胞中由氧形成活性氧物类(ROS)的活性。根据以下详述的治疗方案，通过不同的技术，例如氮蓝四唑、Amplex Red、化学发光法(鲁米诺)和2′,7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯(H2DCF-DA)，在以下细胞培养物中测试化合物的活性。
人小神经胶质细胞系
将人小神经胶质细胞系(HMC3，人小神经胶质克隆3)(Janabi等人，1995，Neurosci.Lett.195:105)在含有10% FBS与50U/ml青霉素G钠50μg/ml硫酸链霉素的MEM(Eagle的最小必需培养基)中培养，并在37℃下孵育24小时。将IFN-γ(人IFN-γ，Roche.11 040 596 001)加入到培养基中得到10ng/ml的最终浓度24小时，随后检测O2 -形成。
人脐静脉内皮细胞(HUVEC)
将HUVEC在补充氢化可的松(1μg/mL，Calbiochem)、牛脑提取物(12μg/mL)、庆大霉素(50μg/mL，Calbiochem)、两性霉素B(50ng/mL)、CalbioChem EGF(10ng/mL)和10% FCS的内皮基础培养基中培养，直至第四次传代。如果没有另外说明，当第五次传代开始时，在不存在EGF下，使用较低浓度的FCS(2%)培养细胞。所有的实验使用第五传代的细胞进行。使用OxLDL(氧化的低密度脂蛋白)或其缓冲液作为对照物使细胞孵育24小时，随后检测O2 -形成。
HL-60细胞
在37℃下，在5% CO2的潮湿的气氛下，将人急性骨髓性白血病细胞系HL-60在补充10%热灭活的小牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素(Sigma)和100μg链霉素(Sigma)的RPMI 1640(Invitrogen)中培养。通过向培养基中加入Me2SO(最终浓度1.25% v/v，6天)，触发HL60分化为中性粒细胞表型。
1.氮蓝四唑(NBT)
使用定量氮蓝四唑(NBT)测试，通过比色技术，测量细胞内和细胞外过氧化物。使用Fluostar Optima分光计(BMG labtech)，在过氧化物阴离子存在下，测量NBT向甲臢（formazan）（一种细小的蓝色沉淀物）的SOD-可抑制的转化。在使用适当的刺激孵育后，将细胞胰蛋白酶化(1×胰蛋白酶-EDTA)，离心收集，使用PBS洗涤，以除去培养基。将5×105细胞在48-孔板（well plate）上铺板，并在含有或不含800U/mL SOD下，在本发明的化合物存在下或不存在下，在含有0.5mg/mL NBT的Hanks平衡盐溶液中孵育。作为对照，以10μM的最终浓度包括DPI。2.5小时后，将细胞固定，使用甲醇洗涤，以除去未还原的NBT。随后将还原的甲臢溶解于230μl的2M氢氧化钾和280μl的二甲基亚砜中。测量在630nm下的吸收。为了计算，对于每个单个孔（well），使在630nm下的吸光度归一化。对于每个时间点，从每个校准的值中减去四次空白值的平均值。NOX活性用在对照细胞中活性的%表示。经DPI-处理的细胞的残余活性通常<10%。
2.Amplex Red
使用Amplex UltraRed(分子探针)测量细胞外过氧化氢。将细胞胰蛋白酶化(1×胰蛋白酶-EDTA)，离心收集，并在补充1%葡萄糖的HBSS中再次悬浮。以50,000细胞的密度，在200μl测试缓冲液(含有0.005U/mL辣根过氧化酶(Roche)和50μM Amplex Red的HBSS 1%葡萄糖)中，在本发明的化合物存在下或不存在下，将细胞在黑色96-孔板中接种。将以10μM的最终浓度含有的DPI作为对照。将板放置在荧光Optima Fluorescent板读数器中，并在20分钟期间保持在37℃下。测量荧光15分钟小时，其中激发波长和发射波长分别为544nm和590nm。NOX活性用在对照细胞中活性的%表示。经DPI-处理的细胞的残余活性通常<10%。
下表2汇总了使用如上所述的DMSO-分化的HL60细胞，通过AmplexRed测量的NOX活性的抑制百分比。
表2
  化合物编号   抑制(％)
  (1)   59
  (2)   71
  (4)   84
  (8)   66
  (9)   64
  (12)   61
  (17)   56
  (31)   62
  (32)   62
  (34)   99
  (36)   51
  (37)   64
  (39)   65
  (40)   53
  (44)   57
  (48)   56
  (50)   79
  (51)   70
  (52)   72
  (53)   65
  (54)   61
  (55)   54
  (56)   71
  (59)   83
  (60)   72
  (65)   51
  (69)   51
  (72)   61
  (73)   62
  (74)   57
  (87)   63
  (96)   71
  (97)   62
  (102)   59
  (103)   65
下表3汇总了使用如上所述的DMSO-分化的HL60细胞，通过AmplexRed测量的NOX活性的IC50。
表3
  化合物编号   IC50(μM)
  (1)   <5
  (2)   <5
  (3)   <5
  (4)   <5
  (8)   <5
  (9)   <5
  (12)   <5
  (24)   <5
  (87)   <5
  (96)   <5
  (97)   <5
  (102)   <5
  (103)   <5
3.化学发光(鲁米诺)
使用化学发光探针鲁米诺测量ROS。如Amplex Red一样，将细胞培养和铺板，只是Amplex Red试剂用10μg/mL鲁米诺(Sigma 09235)代替。使用FluoStar Optima荧光板读数器的发光功能，在37℃下连续记录发光60分钟。对于每个时间点，从每个校准的值中减去四次空白值的平均值。NOX活性用在对照细胞中活性的%表示。经DPI-处理的细胞的残余活性通常<10%。
4.2′,7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯(H2DCF-DA)
将HUVEC在盖玻片上铺板，并在0.5% BSA中静置过夜，随后用TGF-β刺激。使用5μM CM-H2DCFDA在不含酚红的培养基中在暗处将细胞负载10分钟，随后用TGF-β(R&D Systems)处理，在本发明的化合物存在下或不存在下。随后在固定和使用DAPI将核染色后，通过免疫荧光显微镜使细胞可见，或使用共焦显微镜检验存活。在488nm激发波长和515-540nm发射波长下使DCF荧光可见。为了避免指示剂染料的光氧化，对于所有的样品，使用相同的参数，使用单一快速扫描收集图像。为了计算，对于每个单个的孔，将在540nm下的吸光度归一化为在540nm下的吸光度。对于每个时间点，从每个校准的值中减去四次空白值的平均值。NOX活性用在对照细胞中活性的%表示。经DPI-处理的细胞的残余活性通常<10%。
实施例5：在自发高血压大鼠(SHR)中的血压测量
为了测试本发明的化合物治疗高血压的能力，进行以下试验。
使用收缩血压超过170mmHg的11周龄的SHR。以约3、10、30和100mg/kg的剂量，在10:00-12:00h之间，将本发明的化合物口服给药大鼠。在第一次给药本发明的化合物后2、4、6、8和24小时，监测平均的收缩和舒张血压和心率，以在一天以上进行动态分析。随后，在两周内的每两天，在24小时时间点的清晨和在化合物的半衰期时监测血压。
在最后注射之后，监测24小时时间点。再将动物在不治疗的条件下维持一周，以监测化合物的撤药（withdrawal）。使用适于管饲法的专门的针，以5ml/kg，通过管饲法，在两周内一天治疗动物一次。在使用动物之前，使它们驯化两天，并且进一步训练一周。通过尾套体积描记法(Codas 6，Kent)，在醒来的大鼠中测量血压。在训练数天后，将动物分组，看是否SBP变化性≤40mm Hg，即，+/-20mm Hg。在实验前至少两天进行基线测量。在开始实验之前，使动物随机排列，以组成同质的组。
实施例6：在小鼠中博来霉素-诱导的肺损伤
为了测试本发明的化合物防止或治疗呼吸病症或疾病的能力，进行以下试验。
为了产生与在呼吸病症或疾病例如特发性肺纤维化中的那些可比的肺损害，使动物气管内接受单一的亚致死剂量的博来霉素(BLM)(2.5U/kg体重，溶解于0.25mL的0.9% NaCl中)。对照动物接受相同的治疗方案，但是接受相同体积的气管内盐水而不是BLM。在氯胺酮(80mg/kg的体重，腹腔内)和塞拉嗪(20mg/kg体重，腹膜内)麻醉下进行气管滴注。
在气管内BLM或盐水后的2周时，通过致死注射戊巴比妥钠接着使腹部主动脉放血，将动物处死。进行支气管肺泡灌洗，将肺单独称重，处理用于如以下说明的生物化学(匀浆右肺，n=10)和组织学(左肺，n=10)研究。将动物随机分成四组：对照-盐水(n=8)和对照+BLM(n=10)；化合物剂量1+BLM(n=10)和化合物剂量2+BLM(N=10)。将治疗赋形剂或化合物给药2周。
通过从第0天开始，每日口服给药本发明的化合物或盐水/对照物，治疗小鼠，保持两周。通过Sircol试验分析酸溶性胶原的整个肺累积。
实施例7：癌症的动物模式
为了测试本发明的化合物治疗癌症(特别是降低肿瘤生长和/或血管生成)的能力，进行以下试验。
体内血管生成试验
将7-10周大小的雌性C57BL6/J皮下注射400μl的补充了500ng/mL的血管生成因子(b-FGF或VEGF)的低生长因子的基质胶（Matrigel）。移植一周后，使用MicroCT(Skyscan)扫描小鼠。将小鼠眼眶后注射示踪剂(400μl碘化的脂质体)，以使脉管密度可见。随后将扫描照片使用Recon程序进行重建，并且以栓（plug）的所有切片计算栓中的灰密度。本发明的化合物以适当的剂量1和2通过口服方式给药，一天一次，保持10天。结果用灰密度表示，其与脉管密度关联。还将基质胶栓冷冻，并进行CD31染色，以使脉管可见。
肿瘤生长试验
在小鼠的背部皮下注射5×105 Lewis肺癌细胞(LLC1)。使用本发明的化合物，以40mg/kg，每天，经口，治疗小鼠。当对照肿瘤达到约1cm长度时，处死小鼠并回收肿瘤，称重和冷冻。对于治疗性试验，当肿瘤已生长约0.5cm时，将小鼠注射LLC1细胞，治疗小鼠，并且每天评估肿瘤尺寸。处死后，将肿瘤冷冻，并且将肿瘤切片用抗-CD31抗体染色，并且分析ROS水平。

Claims (23)

1.一种式(I)的吡唑并哌啶衍生物：
Figure FDA00002017221200011
其中，R1选自H；任选取代的烷氧基羰基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基；任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R2选自H；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基C1-C6烷基；R3选自H、-S(O)-R4、-S(O)2-R4、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基和-CR5R6R7；R4选自H；任选取代的氨基；任选取代的C1-C6烷基例如甲基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的烷氧基；任选取代的烷氧基C1-C6烷基例如任选取代的氨基烷基；任选取代的酰基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基例如任选取代的芳基甲基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R5选自H和-CR8R9R10；R6选自H和-CR11R12R13；R7选自H、-CR14R15R16和-C(O)-R17；R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H；卤素；任选取代的氨基；任选取代的酰基；任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的芳基；任选取代的C1-C6烷基芳基；任选取代的芳基C1-C6烷基；任选取代的杂芳基；任选取代的C1-C6烷基杂芳基；任选取代的杂芳基C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基芳基；任选取代的芳基C2-C6烯基；任选取代的C2-C6烯基杂芳基；任选取代的杂芳基C2-C6烯基；任选取代的C3-C8-环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的C1-C6烷基C3-C8-环烷基；任选取代的C3-C8-环烷基C1-C6烷基；任选取代的C1-C6烷基杂环烷基和任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；-CR8R9R10、-CR11R12R13或-CR14R15R16能够独立地形成选自以下的任选取代的环：任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的C3-C8-环烷基或任选取代的杂环烷基；
以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物，
所述吡唑并哌啶衍生物及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物用于治疗选自以下的疾病或状况：心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成、血管生成依赖性状况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和/或病症。
2.用作药物的式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如权利要求1所限定，
以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的吡唑并哌啶衍生物，其选自以下组：
5-苄基-2-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(3-氯苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2,5-二苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-5-(4-甲氧基苄基)八氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,4-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,5-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(2,4-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[4-(苄氧基)苄基]-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2,4-二氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈；
2-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
3-[5-(4-氯苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-(2-羟基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3a-苄基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-苯氧基乙基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
N-{4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苯基}乙酰胺；
N-甲基-4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苯甲酰胺；
4-[5-(4-氯苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
5-(甲基磺酰基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
4-{[2-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(3-氯-4-氟苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(3-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈；
4-{[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
3-氟-4-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
4-{[3-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
N-{3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
N-{3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
4-{[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-甲基-3a-(吡啶-3-基甲基)-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(4-氯苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
3-{3-氧代-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-苄基-5-(3-氯-4-氟苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(4-氯苯基)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-苄基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-氯苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(甲基磺酰基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；和
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
4.式(I)的吡唑并哌啶衍生物，其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如权利要求1-3中任意一项所限定；R3选自-S(O)-R4、-S(O)2-R4、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基和-CR5R6R7；
以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物，前提是所述化合物不选自由以下组成的组：
5-甲基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-乙基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-丙基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-丁基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-甲基丁基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物，其中，R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物，其中，R1选自任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物，其中，R1选自任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物，其中，R1为任选取代的杂环烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物，其中，R1为任选取代的杂环烷基C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
10.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物，其中，R1为任选取代的烷氧基C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的衍生物，其中，R2为H；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
12.根据权利要求1-10中任意一项所述的衍生物，其中，R2选自任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基C1-C6烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的衍生物，其中，R3为-CR5R6R7；R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
14.根据权利要求1-12中任意一项所述的衍生物，其中，R3为S(O)2-R4；R1、R2和R4如任何前述权利要求中所限定。
15.根据权利要求14所述的衍生物，其中，R3为S(O)2-R4并且R4选自任选取代的C1-C6烷基；任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；R1和R2如任何前述权利要求中所限定。
16.根据权利要求14所述的衍生物，其中，R3为S(O)2-R4并且R4选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R1和R2如任何前述权利要求中所限定。
17.根据权利要求4-16中任意一项所述的衍生物，所述衍生物选自下列组：
5-苄基-2-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-[3-(苄氧基)苯基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(3-氯苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2,5-二苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-5-(4-甲氧基苄基)八氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,4-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(3,5-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(2,4-二氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[4-(苄氧基)苄基]-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-苄基-2-(2-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-甲氧基苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2,4-二氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈；
2-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
3-[5-(4-氯苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-(2-羟基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-吗啉-4-基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3a-苄基-5-(4-氯苄基)-2-甲基-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-苯氧基乙基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
N-{4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苯基}乙酰胺；
N-甲基-4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苯甲酰胺；
4-[5-(4-氯苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
5-(甲基磺酰基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-羟基乙基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
4-{[2-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-(3-氯-4-氟苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(3-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(4-氯苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈；
4-{[2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
3-氟-4-{[2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(3-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
4-{[3-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
N-{3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
2-(2-氟苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{[2-(2-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
N-{3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺；
4-{[2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈；
5-(4-氯苄基)-2-甲基-3a-(吡啶-3-基甲基)-2,3a,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(3-氯-4-氟苄基)-2-(4-氯苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄腈；
3-{3-氧代-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-苄基-5-(3-氯-4-氟苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(4-氯苯基)-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
4-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基}苄腈；
2-苄基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
5-(2-氯苄基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；
2-苄基-5-(甲基磺酰基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮；和
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
18.一种药物组合物，所述药物组合物含有至少一种根据权利要求1-17中任意一项所述的衍生物和所述衍生物的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.一种治疗患有选自以下的疾病或状况的患者的方法：心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的病症、血管生成、血管生成依赖性状况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症，所述方法包括对有需要的患者给药根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物。
20.一种用于抑制有需要的患者血管生成的方法，其中，所述方法包括对有需要的患者给药血管生成抑制剂量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述疾病或状况为癌症。
22.根据权利要求19或20所述的方法，其中，根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物与可用于治疗癌症的助剂联合给药。
23.根据权利要求19或20所述的方法，其中，根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物与放疗联合给药。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016008404A1 (zh) * 2014-07-14 2016-01-21 中国科学院上海药物研究所 一类吡唑酮化合物及其用途
CN107743483A (zh) * 2015-06-22 2018-02-27 埃科特莱茵药品有限公司 Nadph氧化酶4抑制剂
CN108542913A (zh) * 2012-12-13 2018-09-18 艾杜罗生物科技公司 包含具有确定立体化学的环嘌呤二核苷酸的组合物及其制备和使用方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2361912A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
CN104918616A (zh) 2012-10-24 2015-09-16 格卢科克斯生物科技有限公司 用于治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶相关的病况的三嗪衍生物
US10173988B2 (en) 2015-02-16 2019-01-08 Glucox Biotech Ab N2-(3,4-dimethylphenyl)-6-((4-(p-tolyl)piperazin-1-yl)methyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
BR112022013849A2 (pt) * 2020-01-13 2022-09-13 Aptabio Therapeutics Inc Novo derivado de pirazol
JP2023536764A (ja) * 2021-02-25 2023-08-29 アプタバイオ セラピューティクス インコーポレイテッド 新規なピラゾール誘導体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107306A (en) * 1995-12-28 2000-08-22 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds
WO2008113856A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1219609E (pt) * 1999-09-16 2007-06-19 Tanabe Seiyaku Co ''compostos cíclicos aromático azotados de seis membros''
JP2004217654A (ja) * 2002-12-27 2004-08-05 Japan Tobacco Inc 縮合ｎ含有へテロ環化合物及びその医薬用途
JP5219150B2 (ja) * 2005-12-12 2013-06-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害薬として活性な置換ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体
EP2000176A1 (en) 2007-06-04 2008-12-10 GenKyo Tex Tetrahydroindole derivatives as NADPH Oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166009A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
ES2511917T3 (es) * 2008-12-29 2014-10-23 Sanofi Derivados de 2-piridin-2-il-pirazol-3(2H)-ona, su preparación y su aplicación en terapéutica
EP2305679A1 (en) 2009-09-28 2011-04-06 GenKyoTex SA Pyrazoline dione derivatives as nadph oxidase inhibitors
EP2361912A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107306A (en) * 1995-12-28 2000-08-22 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds
WO2008113856A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as nadph oxidase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHILIP A. CARPINO, ET AL.: "Discovery and Biological Characterization of Capromorelin Analogues with Extended Half-Lives", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
PHILIP A. CARPINO, ET AL.: "Pyrazolinone-piperidine Dipeptide Growth Hormone Secretagogues (GHSs): Discovery of Capromorelin", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
S. M. ELIZABETH ENGLERT, ET AL.: "Pyrazolones Derived from the Carbethoxypiperidones", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108542913A (zh) * 2012-12-13 2018-09-18 艾杜罗生物科技公司 包含具有确定立体化学的环嘌呤二核苷酸的组合物及其制备和使用方法
WO2016008404A1 (zh) * 2014-07-14 2016-01-21 中国科学院上海药物研究所 一类吡唑酮化合物及其用途
CN105315275A (zh) * 2014-07-14 2016-02-10 中国科学院上海药物研究所 一类吡唑酮化合物及其用途
US10196389B2 (en) 2014-07-14 2019-02-05 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences One class of pyrazolone compounds and use thereof
CN105315275B (zh) * 2014-07-14 2019-10-01 中国科学院上海药物研究所 一类吡唑酮化合物及其用途
CN107743483A (zh) * 2015-06-22 2018-02-27 埃科特莱茵药品有限公司 Nadph氧化酶4抑制剂
US11136317B2 (en) 2015-06-22 2021-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd NADPH oxidase 4 inhibitors
CN107743483B (zh) * 2015-06-22 2022-01-28 埃科特莱茵药品有限公司 Nadph氧化酶4抑制剂

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