BR112021014539A2 - Composto, ativador sirt6, composição farmacêutica, método para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica e uso do composto - Google Patents

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Momoko Ogitani
Tomohiro Honda
Wataru Saitoh
Tsuyoshi Soneda
Nobuyuki Ohkawa
Osamu Iwamoto
Yuma Umezaki
Katsuyoshi Nakajima
Hiroyuki Tsuruoka
Keiji Saito
Nobuya Kurikawa
Natsumi Nishihama
Shinji Tanaka
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Abstract

composto, ativador sirt6, composição farmacêutica, método para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica e uso do composto. um objetivo da presente invenção é fornecer um composto que tem uma estrutura química específica, tendo um efeito de ativação em sirt6 e é útil como um componente ativo para prevenir e tratar doenças inflamatórias. a presente invenção se refere a um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (cada símbolo na fórmula (1) tem a mesma definição que a descrita no relatório descritivo).

Description

“COMPOSTO, ATIVADOR SIRT6, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR E/OU PREVENIR UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA PERIFÉRICA E USO DO COMPOSTO”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção fornece um composto que tem uma estrutura química específica, tendo um efeito de ativação em SIRT6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] As sirtuínas são enzimas desacilantes dependentes de nicotinamida-adenina (NAD). Sirtuinas são altamente conservadas de procariotos a eucariotos e desempenham um papel importante em vários fenômenos da vida, como reparo de DNA, controle do metabolismo de energia e envelhecimento e expectativa de vida (documento 1 não patentário).
[003] A restrição calórica é conhecida por prolongar a vida útil e suprimir várias doenças que são referidas como doenças relacionadas ao envelhecimento (como doenças metabólicas, câncer, doenças cardíacas/neurológicas e doenças inflamatórias). Por exemplo, a deficiência de sirtuínas em organismos modelo, como leveduras ou nematóides, resulta em nenhuma extensão da vida útil devido à restrição calórica e, portanto, sirtuínas são consideradas como desempenhando um papel central no mecanismo de restrição calórica (Documento não patentário 2).
[004] Sete tipos de sirtuínas, SIRT1-7, estão presentes em mamíferos, incluindo humanos. SIRT1, SIRT6 e SIRT7 estão localizados principalmente em um núcleo, SIRT1 está localizado principalmente em um nucleoplasma, SIRT6 está localizado principalmente em uma região de heterocromatina e SIRT7 está localizado principalmente em um nucléolo. SIRT2 está localizado em um citoplasma, e SIRT3-5 está localizado em mitocôndrias (Documento não patentário 3). SIRT6 tem atividade de desacilação e atividade de ribosilação de mono-ADP. A atividade de desacetilação de SIRT6 na histona H3K9 tem maior especificidade de substrato do que a de SIRT1 que também está localizada no núcleo e a acetilação de H3K9 é aumentada em células em que SIRT6 é nocauteada e, portanto, SIRT6 é considerada como uma enzima de desacetilação principal (Documentos não patentários 4 e 5).
[005] Camundongos knockout para SIRT6 crescem normalmente até aproximadamente 2 a 3 semanas após o nascimento, mas desenvolvem rapidamente sintomas semelhantes ao envelhecimento prematuro, como diminuição da gordura subcutânea, diminuição da densidade óssea, curvatura da coluna e diminuição dos linfócitos (Documento não patentário 6). SIRT6 controla o fator de transcrição NF-κB, que está envolvido na resposta inflamatória/imune, através da desacetilase de H3K9, e em um camundongo deficiente em SIRT6, a expressão de citocinas inflamatórias por NF-κB é constantemente ativada de forma que o camundongo está em um estado inflamatório crônico. Os sintomas semelhantes ao envelhecimento prematuro dos camundongos knockout para SIRT6 são melhorados pela supressão de NF- κB (Documento não patentário 7). Ao contrário, os camundongos transgênicos SIRT6 que expressam SIRT6 altamente são resistentes à dieta com alto teor de gordura (HFD) semelhante à restrição calórica e, portanto, têm uma vida útil prolongada (Documento não patentário 8).
[006] Nos últimos anos, a pesquisa sobre sirtuínas progrediu dramaticamente e é sugerido que SIRT6 em particular tem várias funções, como um efeito estabilizador de telômero, um efeito de reparo de DNA, um efeito anti- envelhecimento, um efeito anti-fígado gordo, um efeito anti-obesidade, um efeito antidiabético, um efeito antiaterosclerose, um efeito anti-fibrose pulmonar idiopático (IPF), um efeito cardioprotetor e um efeito anti- inflamatório/antirreumático (Documentos não patentários 6 a 14). Com base na descrição acima, espera-se que um composto que aumenta o nível de expressão de SIRT6 ou intensifica a atividade de SIRT6 seja um medicamento que exibe efeitos médicos em doenças, incluindo as doenças descritas acima.
[007] Além disso, os seguintes compostos são conhecidos como compostos possuindo uma atividade inibidora da fosfatidilinositol-3-quinase (Documentos de Patente 1 e 2).
ESTADO DA TÉCNICA RELACIONADO DOCUMENTOS DE PATENTE
[008] [Documento de patente 1] Publicação internacional Nº WO2010/024258
[009] [Documento de patente 2] Publicação internacional Nº WO2010/125799
DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS
[010] [Documento não patentário 1] Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31 (5): 212-220.
[011] [Documento não patentário 2] Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27 (19): 2072-2085.
[012] [Documento não patentário 3] Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16 (10): 4623-4635.
[013] [Documento não patentário 4] Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452 (7186): 492-496.
[014] [Documento não patentário 5] Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8 (16): 2664-2666.
[015] [Documento não patentário 6] Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124 (2): 315-329
[016] [Documento não patentário 7] Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB- dependent gene expression and organismal lifespan. Cell. 2009 136 (1): 62-74.
[017] [Documento não patentário 8] Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483 (7388): 218-221
[018] [Documento não patentário 9] McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1 (1): 109-121
[019] [Documento não patentário 10] Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12 (3): 224- 236
[020] [Documento não patentário 11] Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al.
SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity.
Aging Cell. 2010 9 (2): 162-173.
[021] [Documento não patentário 12] Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 17 de março de 2015; 5: 9023.
[022] [Documento não patentário 13] Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300 (3): L391-401
[023] [Documento não patentário 14] Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18 (11): 1643-1650
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[024] A presente invenção fornece um composto que tem uma estrutura química específica tendo um efeito de ativação em SIRT6 e é útil como um componente ativo para prevenir e tratar doenças inflamatórias, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um novo método de produção do mesmo e um intermediário do mesmo. O composto da presente invenção e o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são considerados úteis como um novo fármaco porque o composto e o sal têm características diferentes daquelas dos agentes anti-inflamatórios do estado da técnica relacionado em vários aspectos.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
[025] Como resultado de pesquisa intensiva sobre compostos úteis como componentes ativos para prevenir e tratar doenças inflamatórias e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os presentes inventores descobriram o composto da presente invenção e o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ou seja, a presente invenção é conforme descrita abaixo.
[026] [1] Um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os símbolos na fórmula (1) possuem as seguintes definições.
R1 e R2, de forma independente, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila e pode ser igual ou diferente um do outro, ou R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos.
R12 representa um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, ou um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, R6 representa um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de um grupo G, um grupo C3-C6 cicloalquila que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo G, ou um grupo heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo G, o grupo G inclui um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo amino C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de um grupo J, um grupo C3-C6 cicloalquila que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo J, e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo J, o grupo J inclui um grupo amino C1-C6 alquila, um grupo amino, e um grupo C1-C6 alquila, e R7 representa um átomo de hidrogênio, ou R6 e R7 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo.
o grupo acima é orientado tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda
R67-1 e R67-2, de forma independente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo
C1-C4 alquileno, ou um grupo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila e pode ser igual ou diferente um do outro, e
Q representa um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de R Q3,
um grupo C3-C6 cicloalquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3, um grupo heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3, um grupo amino que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3, ou qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos
RQ1 representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo
C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo halo C1-C6 alcoxi, um grupo C3-C6 cicloalquilcarbonila, um grupo C1-C6 alquilcarbamoíla, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, ou um grupo mono(C1-C6 alquila)aminosulfonila, e
RQ2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, ou um átomo de halogênio, ou RQ1 e RQ2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo RQ3 representa um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo halo C1-C6 alcoxi, um grupo C3-C6 cicloalcoxi, um grupo fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo C1-C6 alquilcarbamoíla, ou um grupo C1-C4 alquileno que pode ser substituído com um grupo halogênio, e Y representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos ou uma ligação simples os grupos acima são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda, RY1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila.
os seguintes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são excluídos .
[027] [2] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com [1], em que R1 e R2 representam um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos R12 representa um grupo metila, um grupo hidroxietila, um grupo acetila, ou um grupo metoxicarbonila.
[028] [3] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [1] ou [2], em que R 6 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um grupo C1-C6 alquila; um grupo hidroxi C1-C6 alquila; um grupo hidroxi C3-C6 cicloalquila; um grupo tetrahidrofuranila; e um grupo 2-oxopirrolidin-3-ila.
[029] [4] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [1] ou [2], em que R 6 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um grupo metila; um grupo hidroxipropila; um grupo 2-hidroxi-2-metilpropila; um grupo hidroxiciclobutila; e um grupo tetrahidrofuranila.
[030] [5] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [1] ou [2], em que R6 e R7 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos .
os grupos acima são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda.
[031] [6] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], em que Q representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos.
RQ1 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de halogênio; um grupo C1-C6 alquila; um grupo C1-C6 alcoxi; um grupo halo C1-C6 alquila; e um grupo halo C1-C6 alcoxi, e RQ2 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de hidrogênio; um grupo hidroxila; e um átomo de flúor.
[032] [7] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], em que Q representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos.
RQ1 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de flúor; um átomo de cloro; um grupo metila; um grupo metoxi; um grupo difluorometila; um grupo trifluorometila; um grupo difluorometoxi; e um grupo trifluorometoxi, e RQ2 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de hidrogênio; um grupo hidroxila; e um átomo de flúor
[033] [8] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], em que Q representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos:
um grupo C3-C6 cicloalquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3; e um grupo heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de R Q3, e RQ3 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de flúor; um átomo de cloro; um grupo metoxi; um grupo difluorometila; um grupo trifluorometila; um grupo difluorometoxi; um grupo trifluorometoxi; e um grupo etileno.
[034] [9] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], em que Q representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de halogênio; um grupo halo C1-C6 alquila; um grupo halo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila; e um grupo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila.
[035] [10] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], em que Q representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de flúor; um grupo trifluorometila; um grupo trifluoroetoxietila; e um grupo etoxietila.
[036] [11] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [10], em que Y representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos.
os grupos acima são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda, e RY1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[037] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [1], em que o composto é selecionado a partir de N- {5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia, N-metila-N’-{5-[5- (trifluorometila)-1,3,4-oxazol-2-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin- 2-ila}uréia, N-(5-{5-[(1R)-1-etoxietila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia, N-metila-N’-(5-{3-[1- (2,2,2-trifluoroetoxi)etila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia, N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)- 1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’- [(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-metila-N’-(10-{3-[cis-4- (trifluorometila)ciclohexila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4- difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-metila-N’-(5-{3-[3- (trifluorometoxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia, N-{5-[5-(4-fluoro-3-metilfenila)- 1,3,4-oxazol-2-ila]-4,5,6,7-tetrahidro{[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’- metiluréia, N-{(5R *,8S *)-9-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-5,6,7,8- tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{9- [5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{(5R*,9S *)-10-[3-(4- fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-5,9- epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-[3-(4- fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-(10-{5-[3- (difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{10-[5-(4- fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3- oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila}-N’-metiluréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol- 5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’- metiluréia, e (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-5- metilimidazolidin-2,4-diona
[038] [13] Um ativador SIRT6 compreendendo o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [12] como um componente ativo.
[039] [14] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [12] como um componente ativo.
[040] [15] A composição farmacêutica, de acordo com [14], em que a composição farmacêutica é uma preparação oral.
[041] [16] A composição farmacêutica, de acordo com [14] ou [15] para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica.
[042] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1] a [12], para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença inflamatória periférica.
[043] [18] A composição farmacêutica, de acordo com [16], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene, polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, e insuficiência cardíaca crônica.
[044] [19] A composição farmacêutica, de acordo com [16], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, e doença de Behçet.
[045] [20] A composição farmacêutica, de acordo com [16], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, e doença de Behçet.
[046] [21] Um método para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica, o método incluindo: administrar uma dose eficaz da composição farmacêutica de acordo com [14] ou [15].
[047] A presente invenção inclui os seguintes outros aspectos [1A] a [32A].
[048] [1A] Um composto representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
.
[049] Os símbolos na fórmula (1) possuem as seguintes definições.
R1 e R2, de forma independente, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila e pode ser igual ou diferente um do outro, ou R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos.
. R12 representa um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, ou um grupo C1-C6 alquilsulfonila, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, R6 representa um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um a três grupos selecionados a partir de um grupo G, um grupo C3-C6 cicloalquila que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo G, ou um grupo heterocíclico com 4 a 7 membros que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo G, o grupo G inclui um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo amino C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, um grupo hidroxi C1-C6 alcoxi, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de um grupo J, um grupo C3-C6 cicloalquila que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo J, um grupo heterocíclico com 4 a 7 membros que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo J, ou um grupo heteroarila com 5 a 6 membros que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo J,
o grupo J inclui um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo amino
C1-C6 alquila, um grupo amino, um grupo C1-C6 alquila, e um grupo C1-C6 alquilcarbonila,
R7 representa um átomo de hidrogênio, ou R6 e R7 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo o grupo é orientado tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda
R67-1 e R67-2, de forma independente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo
C1-C4 alquileno, ou um grupo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila e pode ser igual ou diferente um do outro,
Q representa um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3,
um grupo C3-C6 cicloalquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3, um grupo heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3, um grupo amino que é substituído por qualquer um de um ou dois grupos selecionados a partir de RQ3, ou qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos
RQ1 representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo
C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo halo C1-C6 alcoxi, um grupo C3-C6 cicloalquilcarbonila, um grupo C1-C6 alquilcarbamoíla, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, um grupo mono(C1-C6 alquila)amino, um grupo di(C1-C6 alquila)amino, um grupo mono(C1-C6 alquila)aminosulfonila, ou um grupo tetrahidropiranila,
RQ2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alquila, ou um átomo de halogênio, ou RQ1 e RQ2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo
RQ3 representa um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alcoxi,
um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo halo C1-C6 alcoxi, um grupo C3-C6 cicloalcoxi, um grupo fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo C1-C6 alquilcarbamoíla, ou um grupo C1-C4 alquileno que pode ser substituído com um grupo halogênio, e
Y representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos ou uma ligação simples os grupos são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda RY1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, em que os seguintes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são excluídos .
[050] [2A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [1A], em que ambos R1 e R2 representam um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos R12 representa um grupo metila, um grupo hidroxietila, um grupo acetila, um grupo metoxicarbonila, ou um grupo metanossulfonila, e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[051] [3A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [1A], em que ambos R1 e R2 representam um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos.
R13 representa um grupo acetila ou um grupo metoxicarbonila, e R3 representa um átomo de hidrogênio.
[052] [4A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [1A], em que ambos R1 e R3 representam um grupo metila, e R2 representa um átomo de hidrogênio.
[053] [5A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [4A], em que R 6 representa qualquer grupo selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C3-C6 cicloalquila, um grupo C1-C6 alcoxi C1- C6 alquila, um grupo tetrahidrofuranila, um grupo tetrahidropiranila, e um grupo dioxanilmetila, e R7 representa um átomo de hidrogênio.
[054] [6A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [4A], em que R6 representa qualquer grupo selecionado a partir de um grupo metila, um grupo isobutila, um grupo 2-hidroxi-1-metiletila, um grupo 2-hidroxi-2-metilpropila, um grupo 3- hidroxibutila, um grupo 2-hidroxiciclopentila, um grupo 4-hidroxiciclohexila, um grupo 2-metoxipropila, um grupo 3-tetrahidrofuranila, um grupo 4- tetrahidropiranila, e um grupo 1,4-dioxan-2-ilmetila, e R7 representa um átomo de hidrogênio.
[055] [7A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [6A], em que Q representa qualquer grupo selecionado a partir de um grupo C3-C6 cicloalquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de R Q4, um grupo fenila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ4, um grupo piridila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ4, e um grupo 1,3-benzoxazol-2- ila que é substituído por qualquer um a três grupos selecionados a partir de RQ4, e RQ4 representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo halo C1-C6 alcoxi, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, um grupo di-C1-C6 alquilamino, ou um grupo C3-C6 cicloalquilcarbonila.
[056] [8A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [6A], em que Q representa qualquer grupo selecionado a partir de um grupo ciclohexila que é substituído por dois átomos de flúor, um grupo fenila que é substituído por um átomos de flúor ou um grupo ciclopropilcarbonila, um grupo piridila que é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo metoxi, um grupo etoxi, e um grupo difluorometoxi, e um grupo 1,3-benzoxazol-2-ila que é substituído por um ou dois grupos, de forma independente, selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de flúor, um grupo metila, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo dimetilamino, e um grupo metanossulfonila.
[057] [9A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [8A], em que Y representa uma ligação simples ou qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos os grupos são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda.
[058] [10A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [6A], em que Q representa um grupo 1,3-benzoxazol-2-ila que é substituído por um ou dois grupos, de forma independente, selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de flúor, um grupo metila, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo dimetilamino, e um grupo metanossulfonila, e Y representa uma ligação simples.
[059] [11A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [6A], em que Q representa um grupo ciclohexila que é substituído por dois átomos de flúor, um grupo fenila que é substituído por um átomo de flúor ou um grupo ciclopropilcarbonila, ou um grupo piridila que é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo metoxi, um grupo etoxi, e um grupo difluorometoxi, e Y representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos .
[060] [12A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [1A], em que o composto é selecionado a partir de N- [(4S,8S)-10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, (-)-N- {(4R*,8R*)-6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9- hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, (-)- metila(4R*,8R*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin- 6(5H)-carboxilato, N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentila]uréia, N- {5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-{5-
[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-(3-metoxipropila)uréia, N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-
{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-
[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-
2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-
2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
metilpropila)uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-
metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-
3-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-
[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5- metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-{5-
[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-
1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-[(1s,4s)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-
ila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-
oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-
[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-
[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-
ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-
[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{5-[5-
(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-
[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-
1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10-
[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-
ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-
1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]uréia, e N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2- ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-oxan-4-iluréia.
[061] [12A-1] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]- 1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]-N’-metiluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[062] [12A-2] (-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}- N’-metiluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[063] [12A-3] (-)-metila(4R*,8R*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-carboxilato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[064] [12A-4] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5- ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[065] [12A-5] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5- ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4- hidroxiciclohexila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[066] [12A-6] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5- ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(3-metoxipropila)uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[067] [12A-7] N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-{(4S,8S)-10-[3-(4- fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila}uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[068] [12A-8] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-(5- metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[069] [12A-9] N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[070] [12A-10] N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[071] [12A-11] N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2- ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2- hidroxi-2-metilpropila)uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[072] [12A-12] N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[073] [12A-13] N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3- benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila}-N’-(2-metilpropila)uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[074] [12A-14] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5- metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[075] [12A-15] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2- ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)- oxolan-3-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[076] [12A-16] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5- metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[077] [12A-17] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[078] [12A-18] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[079] [12A-19] N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-metila-1,3-benzoxazol-2- ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[080] [12A-20] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-{5- [(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[081] [12A-21] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,4s)-4- hidroxiciclohexila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[082] [12A-22] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol- 3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4- iluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[083] [12A-23] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[084] [12A-24] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[085] [12A-25] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2- ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[086] [12A-26] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[5- (metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[087] [12A-27] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{5-[5- (metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[088] [12A-28] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{5- [(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[089] [12A-29] N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)- oxolan-3-ila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[090] [12A-30] N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[091] [12A-31] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2- ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2- hidroxi-2-metilpropila)uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[092] [12A-32] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2- ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3S)- 3-hidroxiciclobutila]uréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[093] [12A-33] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol- 2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4- iluréia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[094] Um ativador SIRT6 contendo: o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [12A] como um componente ativo.
[095] [14A] Uma composição farmacêutica contendo: o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [12A] como um componente ativo.
[096] [15A] A composição farmacêutica, de acordo com [14A], em que a composição farmacêutica é uma preparação oral.
[097] [16A] A composição farmacêutica, de acordo com [14A], em que a composição farmacêutica é uma preparação externa.
[098] [17A] A composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dentre [14A] a [16A] para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica.
[099] [18A] A composição farmacêutica, de acordo com [17A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene, polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, insuficiência cardíaca crônica, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, glaucoma, catarata, degeneração macular relacionada à idade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite aguda, glomerulonefrite crônica, glomerulonefrite diabética, cardiomiopatia hipertrófica, osteoporose, distrofia muscular neurogênica, distrofia muscular miogênica, e pressão sanguínea alta.
[0100] [19A] A composição farmacêutica, de acordo com [17A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
[0101] [20A] A composição farmacêutica, de acordo com [17A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
[0102] [21A] Um método para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica, o método incluindo: administrar uma dose eficaz da composição farmacêutica de acordo com qualquer um dentre [14A] a [16A].
[0103] [22A] O método, de acordo com [21A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene,
polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, insuficiência cardíaca crônica, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, glaucoma, catarata, degeneração macular relacionada à idade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite aguda, glomerulonefrite crônica, glomerulonefrite diabética, cardiomiopatia hipertrófica, osteoporose, distrofia muscular neurogênica, distrofia muscular miogênica, e pressão sanguínea alta.
[0104] [23A] O método, de acordo com [21A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
[0105] [24A] O método, de acordo com [21A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
[0106] [25A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [12A], para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença inflamatória periférica.
[0107] [26A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [25A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene, polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, insuficiência cardíaca crônica, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, glaucoma, catarata, degeneração macular relacionada à idade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite aguda, glomerulonefrite crônica, glomerulonefrite diabética, cardiomiopatia hipertrófica, osteoporose, distrofia muscular neurogênica, distrofia muscular miogênica, e pressão sanguínea alta.
[0108] [27A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [25A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária,
glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
[0109] [28A] O composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com [25A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
[0110] [29A] Uso do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer um dentre [1A] a [12A], para a fabricação de uma composição farmacêutica, usada para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica.
[0111] [30A] O uso de acordo com [29A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene, polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, insuficiência cardíaca crônica, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, glaucoma, catarata, degeneração macular relacionada à idade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite aguda, glomerulonefrite crônica, glomerulonefrite diabética, cardiomiopatia hipertrófica, osteoporose, distrofia muscular neurogênica, distrofia muscular miogênica, e pressão sanguínea alta.
[0112] [31A] O uso de acordo com [29A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
[0113] [32A] O uso de acordo com [29A], em que a doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
EFEITOS DA INVENÇÃO
[0114] O composto da presente invenção que tem uma estrutura química específica e tem um efeito anti-inflamatório ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é considerado útil como um novo fármaco porque o composto e o sal têm características diferentes daqueles dos agentes anti- inflamatórios do estado da técnica relacionado em vários aspectos.
[0115] Além disso, o composto da presente invenção e o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm excelentes propriedades em termos de atividade anti-inflamatória, biodisponibilidade, solubilidade, permeabilidade da membrana celular, absortividade oral, concentração sanguínea, estabilidade metabólica, propriedades de migração de tecido, atividade in vitro, atividade in vivo, atividade ex vivo, expressão rápida dos efeitos da droga, sustentabilidade dos efeitos da droga, estabilidade física, uma interação da droga e segurança (por exemplo, cardiotoxicidade ou hepatotoxicidade) e, portanto, são consideradas úteis como uma droga.
FORMAS DE REALIZAÇÃO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[0116] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes.
[0117] (Substituintes, explicação dos termos e semelhantes)
[0118] Uma forma de realização da presente invenção é um composto representado pela Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0119] (Os símbolos que representam cada substituinte na Fórmula (1) têm a mesma definição conforme descrito acima.)
[0120] As formas de realização preferidas do composto representado pela fórmula (1) da presente invenção são conforme segue.
[0121] Para R1 e R2, de preferência, ambos R1 e R2 representam um átomo de hidrogênio, ou ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo selecionado a partir dos seguintes grupos R12 representa um grupo metila, um grupo hidroxietila, um grupo acetila, um grupo metoxicarbonila, ou um grupo metanossulfonila.
R3, de preferência, representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila.
[0122] Para uma combinação preferida de R1, R2, e R3, todos os R1, R2, e R3 representam um átomo de hidrogênio.
[0123] Para outra combinação preferida de R1, R2, e R3, ambos os R1 e R3 representam um grupo metila e R2 representa um átomo de hidrogênio.
[0124] Para ainda outra combinação preferida de R1, R2, e R3, R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos, e R3 representa um átomo de hidrogênio.
R6, de preferência, representa um grupo descrito em qualquer um dos seguintes itens (1) e (2).
(1) Qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um grupo C1-C6 alquila; um grupo hidroxi C1-C6 alquila; um grupo hidroxi C3-C6 cicloalquila; um grupo tetrahidrofuranila; e um grupo tetrahidropiranila.
(2) Qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos:
um grupo metila; um grupo hidroxipropila; um grupo 2-hidroxi-2-metilpropila; um grupo hidroxiciclobutila; um grupo tetrahidrofuranila; e um grupo tetrahidropiranila.
R7, de preferência, representa um átomo de hidrogênio.
[0125] Para outra forma de realização de R6 e R7, é preferível que R6 e R7 sejam ligados um ao outro para formar qualquer substituinte selecionado a partir dos seguintes grupos . Os grupos são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda.
[0126] Para outra combinação preferida de R6 e R7, R6 representa um grupo metila e R7 representa um átomo de hidrogênio.
[0127] Para ainda outra combinação preferida de R6 e R7, R6 representa um grupo 2-hidroxi-2-metilpropila e R7 representa um átomo de hidrogênio.
[0128] Para ainda outra combinação preferida de R6 e R7, R6 representa um grupo 2-hidroxi-1-metiletila e R7 representa um átomo de hidrogênio.
[0129] Para ainda outra combinação preferida de R6 e R7, R6 representa um grupo 4-tetrahidropiranila e R7 representa um átomo de hidrogênio.
[0130] Q, de preferência, representa um grupo descrito em qualquer um dos seguintes itens (1) to (4).
(1) Qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: RQ1 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de halogênio; um grupo C1-C6 alquila; um grupo C1-C6 alcoxi; um grupo halo C1-C6 alquila; e um grupo halo C1-C6 alcoxi, e RQ2 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de hidrogênio; um grupo hidroxila; e um átomo de flúor.
(2) Qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos:
RQ1 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de flúor; um átomo de cloro; um grupo metila; um grupo metoxi; um grupo difluorometila; um grupo trifluorometila; um grupo difluorometoxi; e um grupo trifluorometoxi, e RQ2 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de hidrogênio; um grupo hidroxila; e um átomo de flúor.
(3) Qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um grupo C3-C6 cicloalquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de R Q3; um grupo heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3, em que R Q3 representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de flúor; um átomo de cloro; um grupo metoxi; um grupo difluorometila; um grupo trifluorometila; um grupo difluorometoxi; um grupo trifluorometoxi; e um grupo etileno.
(4) Qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: um átomo de halogênio; um grupo halo C1-C6 alquila; um grupo halo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila; e um grupo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila.
[0131] Para outra forma de realização preferencial de Q, Q representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos:
Y, de preferência, representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: . Os grupos são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda.
RY1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0132] Para outra forma de realização preferencial de Y, Y representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos:
.
[0133] Para uma combinação preferida de Q e Y, Q e Y representam qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos.
.
[0134] Para outra combinação preferida de Q e Y, Y representa uma ligação simples e Q representa um grupo selecionado a partir dos seguintes grupos .
[0135] Outra forma de realização da presente invenção é um composto selecionado a partir dos seguintes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia, N-metila-N’-{5-[5-
(trifluorometila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-
ila}uréia, N-(5-{5-[(1R)-1-etoxietila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia, N-metila-N’-(5-{3-[1-(2,2,2-
trifluoroetoxi)etila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila)uréia, N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-
4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-
ila]uréia, N-metila-N’-(10-{3-[(1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexila]-1,2,4-
oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-metila-
N’-(5-{3-[3-(trifluorometoxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia, N-{5-[5-(4-fluoro-3-metilfenila)-1,3,4-
oxadiazol-2-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia, N-
{(5R*,8S*)-9-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-
epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{9-[5-(4-fluorofenila)-1,2-
oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-
metiluréia, N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-
hexahidro-5,9-epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-
[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-(10-{5-[3-
(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{10-[5-(4-fluorofenila)-
1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{10-[3-
(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{6-
acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila}-5-metilimidazolidin-2,4-diona, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-
(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-
(difluorometoxi)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, (-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetila-
10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, (-)-metila(4R*,8R*)-10-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-
4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-carboxilato, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-(3-metoxipropila)uréia, N-{5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-
oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia, N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-{(4S,8S)-10-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6-
(metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-
ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6-
(metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-
ila}-N’-metiluréia, propan-2-ila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, metila(4R*,8R*)-2-{[(2-hidroxi-2-
metilpropila)carbamoíla]amino}-10-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-
oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-
carboxilato, N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[2-(2-hidroxietoxi)etila]uréia, N-{5-[3-
(3,3-difluorociclopentila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutila]uréia, N-{5-[3-(3,3-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia, N-[(3R)-oxolan-3-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{3-[1-
(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-
[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-
2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-
2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2- metilpropila)uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-
metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-
3-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-
[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-
metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-propan-
2-iluréia, N-[(4S,8S)-10-(6-ciano-5-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-[(4S,8S)-10-(5-
trifluorometoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-(5-ciano-6-fluoro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(fluorometoxi)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ila)-N’- [(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-
10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-
1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-[(1s,4s)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-
ila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia, metila 10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-2-
hidroxipropila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-
2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-
1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-
metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-
ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-
(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia, N-
[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia,
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2- ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-2-
hidroxipropila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-
3-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[5-(metanossulfonila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-
ila}uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{5-[5-(metanossulfonila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-
ila}uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-
benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-
ila]uréia, N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-
1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3S)-3-
hidroxiciclobutila]uréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2S)-2-
hidroxipropila]uréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-2-
hidroxipropila]uréia, N-{10-[3-(4-fluoro-3-metoxifenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3r)-3-
(hidroximetila)ciclobutila]uréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,3s)-3- hidroxiciclobutila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3S)-3-
hidroxiciclobutila]uréia, N-{5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-
4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-
ila]uréia, N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(2R)-
1-hidroxipropan-2-ila]-N’-(5-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etila]-1,2,4-oxadiazol-5-
ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia, N-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]-N’-(5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi) propan-2-ila]-1,2,4-
oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia, N-(2-hidroxi-
2-metilpropila)-N’-(5-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-
4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia, N-{5-[3-(4-
fluorobiciclo[2.2.1]heptan-1-ila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia, N-{5-[3-(3,3-
difluorociclopentila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-{5-[3-(4,4-difluorooxan-2-ila)-
1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(3R)-
oxolan-3-ila]uréia, N-(5-{3-[3-(difluorometila)biciclo[1.1.1]pentan-1-ila]-1,2,4-
oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia, N-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutila]-N’-(5-{3-[1-
(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia, N-{5-[3-(4,4-difluorooxan-2-ila)-
1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-
metoxietila)uréia, N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(pirimidin-5-ila)metila]uréia, N-{5-[3-(4-
fluoro-3-metoxifenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila}-N’-[(1-metila-1H-imidazol-2-ila)metila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ila)metila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(4H-1,2,4-triazol-3-ila)metila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ila)metila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(1-hidroxiciclopropila)metila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[1-(hidroximetila)ciclopropila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(1-metila-1H-1,2,4-triazol-3-ila)metila]uréia, N-{5-[3-(4-
metoxifenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-
ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-{5-[3-(3-metoxifenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-(10-{5-[3-
(difluorometila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia, N-metila-N’-(10-{5-[3-
(trifluorometila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia, N-{10-[5-(3-terc-butoxifenila)-1,3,4-
oxadiazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-
N’-metiluréia, N-(10-{3-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia, N-
(10-{5-[3-(ciclobutanecarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia, N-(10-{5-[3-
((ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-(2,2,2-trifluoroetila)uréia, N-(10-{5-[3-
(difluorometoxi)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-[(3S)-oxolan-3-ila]uréia, N-(10-{5-[3-
(ciclopropanocarbonila)-2-fluorofenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-
(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-propan-2-iluréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(3-
etilfenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-metila-N’-[(4S,8S)-10-{5-[3-(propan-2-
ila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(3-metoxifenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-
{(4S,8S)-10-[5-(3-etoxifenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-
{3-[(propan-2-ila)oxi]fenila}-1,3,4-oxadiazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, metila 10-{5-[3-
(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-2-[(metilcarbamoíla)amino]-
4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-carboxilato, N-(10-
{3-[3-(difluorometila)fenila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-
[(4R,8R)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6-(2-metilpropanoila)-
4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila]-N’-metiluréia, N-
{6-acetila-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-
4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, N-[(4R,8R)-10-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6-(2-hidroxietila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila]-N’-metiluréia, N-(6-acetila-10-{5-[6-
(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila)-N’-metiluréia, N-{6-acetila-10-[5-(6-
metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, N-[6-acetila-10-(5-fluoro-1,3- benzoxazol-2-ila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-
ila]-N’-metiluréia, metila 10-[3-(3,3-difluorociclopentila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, metila 10-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, metila 10-[3-(4-fluorobiciclo[2.2.1]heptan-1-ila)-1,2,4-
oxadiazol-5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-carboxilato, etila 2-
[(metilcarbamoíla)amino]-10-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-
5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-carboxilato,
metila 10-{3-[3-(difluorometila)biciclo[1.1.1]pentan-1-ila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-
4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-etiluréia, N-
{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-propan-2-iluréia, N-{6-acetila-10-[3-(3-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, N-{6-acetila-10-[5-(3-
clorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-
d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-
5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-[(3R)-
oxolan-3-ila]uréia, metila 10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, metila 10-[3-(5-fluoropiridin-2-ila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, propan-2-ila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-
{[(oxan-4-ila)carbamoíla]amino}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-
d]azocin-6(5H)-carboxilato, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{(4S,8S)-10-[5- (trifluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-
[(4S,8S)-10-(5-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(4S,8S)-10-(5,7-difluoro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5,6-dimetila-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-benzoxazol-
2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(1r,4r)-
4-hidroxiciclohexila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(4-hidroxioxan-4-
ila)metila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3S)-oxolan-3-
ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{9-[5-(metanossulfonila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-
ila}uréia, N-{5-[5-(4,4-difluorociclohexila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-2-hidroxipropila]uréia, N-
{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-
{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-
[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,2-oxazol-3-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia,
N-{(4S,8S)-10-[5-(4,4-difluorociclohexila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-
{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,3R)-3-hidroxiciclobutila]uréia, N-
{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-
{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia, N-
{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-
metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3S)-oxolan-3-ila]uréia, N-{(4S,8S)-
10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-{(4S,8S)-
10-[5-(3-metoxifenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-(1,1-dioxo-
1λ6-tian-4-ila)-N’-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-(10-{5-[3-
(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutila]uréia, N-
[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]uréia,
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2S)-1-hidroxipropan-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2S)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-
2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(1-
hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-
oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-
[(2R)-2-hidroxipropila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-
(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-
oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-
[(2S)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-
ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila]-N’-[(2S)-2-hidroxipropila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-
2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R,4S)-4-hidroxioxolan-3-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-
(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-
[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2-hidroxipiridin-4-
ila)metila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-
ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(1-
metila-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ila)metila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-
(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(1-hidroxiciclopropila)metila]uréia, N-
[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(1,1-dioxo-1λ6 tian-4-
ila)uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[1-
(hidroximetila)ciclopropila]uréia, N-[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-ila]-N’-[(4S,8S)-10-
{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-(1-acetilazetidin-3-ila)-N’-
[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-
metilpropila)-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5- (6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-{(4S,8S)-
10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-[(1s,4s)-4- hidroxiciclohexila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-[(1r,4r)- 4-hidroxiciclohexila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]-N’-[5-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[5-(5- metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[4-(oxan-3-ila)pirimidin- 2-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia, N-[(1r,3r)-3- hidroxiciclobutila]-N’-{5-[4-(oxan-3-ila)pirimidin-2-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia, e N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’- {(4S,8S)-10-[5-(6-metoxi-5-metilpiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia.
[0136] Uma forma de realização preferida da presente invenção é um composto selecionado a partir dos seguintes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0137] O composto é selecionado a partir de N-{5-[3-(4,4- difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia, N-metila-N’-{5-[5-(trifluorometila)-1,3,4-oxadiazol-2- ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia, N-(5-{5-[(1R)-1- etoxietila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)- N’-metiluréia, N-metila-N’-(5-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etila]-1,2,4-oxadiazol-5- ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia, N-{5-[3-(4,4- difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-metila-N’-(10-{3-[(1s,4s)-4- (trifluorometila)ciclohexila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-metila-N’-(5-{3-[3-
(trifluorometoxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila)uréia, N-{5-[5-(4-fluoro-3-metilfenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia, N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-
epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{9-[5-(4-fluorofenila)-1,2-
oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-
metiluréia, N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-
hexahidro-5,9-epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-
[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-(10-{5-[3-
(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-
metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{10-[5-(4-fluorofenila)-
1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-metiluréia, N-{(4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia, N-{10-[3-
(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{6-
acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila}-5-metilimidazolidin-2,4-diona, N-[(4S,8S)-10-{5-[3- (ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-
(difluorometoxi)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, (-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetila-
10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-
epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, (-)-metila(4R*,8R*)-10-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-
4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-carboxilato, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-{5-[3-(4,4-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-(3-metoxipropila)uréia, N-{5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-
oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia, N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-{(4S,8S)-10-[3-(4-
fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6-
(metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-
ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6-
(metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-
ila}-N’-metiluréia, propan-2-ila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, metila(4R*,8R*)-2-{[(2-hidroxi-2-
metilpropila)carbamoíla]amino}-10-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-
oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-
carboxilato, N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[2-(2-hidroxietoxi)etila]uréia, N-{5-[3- (3,3-difluorociclopentila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutila]uréia, N-{5-[3-(3,3-
difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-
c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia, N-[(3R)-oxolan-3-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{3-[1-
(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-
[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-
2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-
2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
metilpropila)uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-
metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-
3-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-
[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-
metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-propan-
2-iluréia, N-[(4S,8S)-10-(6-ciano-5-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-[(4S,8S)-10-(5-
trifluorometoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-(5-ciano-6-fluoro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(fluorometoxi)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ila)-N’-
[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-
10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-
1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-[(1s,4s)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-
ila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia, metila 10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-2-
hidroxipropila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-
2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-
1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-
metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-
ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-
(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia, N-
[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia,
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-2-
hidroxipropila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-
3-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[5-(metanossulfonila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-
ila}uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{5-[5-(metanossulfonila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-
ila}uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-
benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-
ila]uréia, N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-
1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia, e N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3S)-3- hidroxiciclobutila]uréia.
[0138] Uma forma de realização mais preferida ainda da presente invenção é um composto selecionado a partir dos seguintes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0139] O composto é selecionado a partir de N-[(4S,8S)-10-{5-[3- (ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, (-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetila- 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia, (-)-metila(4R*,8R*)-10-[3-(4- fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro- 4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-carboxilato, N-{5-[3-(4,4- difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila}-N’-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentila]uréia, N-{5-[3-(4,4- difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-{5-[3-(4,4- difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila}-N’-(3-metoxipropila)uréia, N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’- {(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’- [(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3- benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-
2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
hidroxi-2-metilpropila)uréia, N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-
2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-
metilpropila)uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-
metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-
3-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-
[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia, N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-
metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-{5-
[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-
1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila}-N’-[(1s,4s)-4-hidroxiciclohexila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-
ila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-oxan-4-iluréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-
oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-
[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2- ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5- [5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia, N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{5-[5- (metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia, N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’- [(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]- 1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia, N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10- [5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2- ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia, e N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)- 1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila}-N’-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]uréia.
[0140] A seguir, serão descritos os substituintes e os termos usados para representar o composto representado pela fórmula (1) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0141] O “grupo C1-C6 alquila” no presente relatório descritivo é um grupo alquila linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo 1- propila, um grupo isopropila, um grupo 1-butila, um grupo 2-butila, um grupo 2- metila-1-propila, um grupo 2-metila-2-propila, um grupo 1-pentila, um grupo 2- pentila, um grupo 3-pentila, um grupo 2-metila-2-butila, um grupo 3-metila-2- butila, um grupo 1-hexila, um grupo 2-hexila, um grupo 3-hexila, um grupo 2- metila-1-pentila, um grupo 3-metila-1-pentila, um grupo 2-etila-1-butila, um grupo
2,2-dimetila-1-butila e um grupo 2,3-dimetila-1-butila.
[0142] O “grupo C1-C6 alcoxi” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo C1-C6 alquila se liga a um grupo oxi, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo 1-propoxi, um grupo 2-propoxi, um grupo 1-butoxi, um grupo 2-butoxi, um grupo 2-metila-1- propoxi, um grupo 2-metila-2-propoxi, um grupo 1-pentiloxi, um grupo 2-pentiloxi, um grupo 3-pentiloxi, um grupo 2-metila-2-butoxi, um grupo 3-metila-2-butoxi, um grupo 1-hexiloxi, um grupo 2-hexiloxi, um grupo 3-hexiloxi, um grupo 2-metila-1- pentiloxi e um grupo 3-metila-1-pentiloxi.
[0143] O “grupo hidroxi C1-C6 alquila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um número predeterminado de grupos hidroxila se ligam a um grupo C1-C6 alquila. O “grupo hidroxi C1-C6 alquila” é, de preferência, um grupo em que um a três grupos hidroxila se ligam a um grupo C1-C6 alquila e, de maior preferência, um grupo em que um grupo hidroxila se liga a um grupo C1-C6 alquila. Exemplos específicos dos mesmos incluem um grupo hidroximetila, um grupo hidroxietila, um grupo hidroxipropila, um grupo hidroxiisopropila e um grupo hidroxiisobutila.
[0144] O “grupo C1-C6 alquilcarbonila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo C1-C6 alquila se liga a um grupo carbonila, e exemplos dos mesmos incluem um grupo acetila, um grupo etilcarbonila e um grupo propilcarbonila.
[0145] O “grupo C1-C6 alquilcarbamoíla” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo C1-C6 alquila se liga a um grupo carbamoíla, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metilcarbamoíla, um grupo etilcarbamoíla e um grupo propilcarbamoíla.
[0146] O “grupo C1-C6 alquilsulfonila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo C1-C6 alquila se liga a um grupo sulfonila, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metanossulfonila, um grupo etanosulfonila e um grupo butanosulfonila.
[0147] O “grupo C1-C6 alcoxicarbonila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo C1-C6 alcoxi se liga a um grupo carbonila, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila e um grupo t-butoxicarbonila.
[0148] O “grupo hidroxi C1-C6 alcoxi” no presente relatório descritivo é um grupo em que um número predeterminado de grupos hidroxila se ligam a um grupo C1-C6 alcoxi. O “grupo hidroxi C1-C6 alcoxi” é, de preferência, um grupo em que um a três grupos hidroxila se ligam a um grupo C1-C6 alcoxi e, de maior preferência, um grupo em que um grupo hidroxila se liga a um grupo C1-C6 alcoxi. Exemplos específicos dos mesmos incluem um grupo hidroximetoxi, um grupo hidroxietoxi, um grupo hidroxipropoxi, um grupo hidroxiisopropoxi e um grupo hidroxiisobutoxi.
[0149] O “grupo C3-C6 cicloalquila” no presente relatório descritivo é um grupo alquila cíclico possuindo 3 a 6 átomos de carbono, e exemplos dos mesmos incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, e um grupo ciclohexila.
[0150] O “grupo C3-C6 cicloalcoxi” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo C3-C6 cicloalquila se liga a um grupo oxi, e exemplos dos mesmos incluem um grupo ciclopropoxi, um grupo ciclobutoxi, um grupo ciclopentiloxi e um grupo ciclohexiloxi.
[0151] O “grupo C3-C6 cicloalquilcarbonila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo alquila cíclico possuindo 3 a 6 átomos de carbono se ligando a um grupo carbonila, e exemplos dos mesmos incluem um grupo ciclopropilcarbonila, um grupo ciclobutilcarbonila, um grupo ciclopentilcarbonila e um grupo ciclohexilcarbonila.
[0152] O “grupo hidroxi C3-C6 cicloalquila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um número predeterminado de grupos hidroxila se ligam a um grupo C3-C6 cicloalquila. O “grupo hidroxi C3-C6 cicloalquila” é, de preferência, um grupo em que um a três grupos hidroxila se ligam a um grupo C3-C6 cicloalquila e, de maior preferência, um grupo em que um grupo hidroxila se liga a um grupo C3-C6 cicloalquila. Exemplos específicos dos mesmos incluem um grupo hidroxiciclopropila, um grupo hidroxiciclobutila, um grupo hidroxiciclopentila e um grupo hidroxiciclohexila.
[0153] O “grupo heterocíclico com 4 a 7 membros” no presente relatório descritivo é um grupo heterocíclico monocíclico com 4 a 7 membros possuindo 1 a 3 átomos selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, e pode ter um ou dois ligações insaturadas no anel. Exemplos dos mesmos incluem um grupo azetidila, um grupo pirrolidila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo tiazolila, um grupo piperidinila, um grupo azepanila, um grupo piperazinila, um grupo hexahidropirimidinila, um grupo morforila, um grupo tiomorforila, um grupo oxetanila, um grupo tetrahidrofuranila, um grupo tetrahidropiranila, um grupo dioxanila, um grupo tioxanila, um grupo oxepanila e um grupo dihidropiridila. Exemplos preferidos dos mesmos incluem os seguintes anéis .
[0154] O “grupo heterocíclico com 5 a 6 membros” no presente relatório descritivo é um grupo heterocíclico aromático com 5 a 6 membros monocíclico possuindo um a três átomos selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, e exemplos dos mesmos incluem um grupo imidazolila, um grupo triazolila, um grupo piridila, e um grupo pirimidila.
[0155] Exemplos do “átomo de halogênio” no presente relatório descritivo incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um átomo de iodo.
[0156] O “grupo halo C1-C6 alquila” no presente relatório descritivo é um grupo C1-C6 alquila substituindo um número predeterminado de átomos de halogênio. O “grupo halo C1-C6 alquila” é, de preferência, um grupo em que um a três átomos de halogênio se ligam a um grupo C1-C6 alquila. Exemplos específicos dos mesmos incluem um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, e um grupo difluoroetila.
O “grupo halo C1-C6 alcoxi” no presente relatório descritivo é um grupo C1-C6 alcoxi substituindo um número predeterminado de átomos de halogênio. O “grupo halo C1-C6 alcoxi” é, de preferência, um grupo em que um a três átomos de halogênio se ligam a um grupo C1-C6 alcoxi.
Exemplos específicos dos mesmos incluem um grupo difluorometoxi, um grupo trifluorometoxi, e um grupo difluoroetoxi.
[0157] O “grupo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo C1-C6 alcoxi se liga a um grupo C1-C6 alquila, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metoximetila, um grupo etoximetila, e um grupo etoxietila.
[0158] O “grupo halo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo halo C1-C6 alcoxi se liga a um grupo C1-C6 alquila, e exemplos dos mesmos incluem um grupo difluorometoximetila, um grupo trifluorometoximetila, e um grupo difluoroetoxietila.
[0159] O “grupo mono(C1-C6 alquila)amino” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo C1-C6 alquila se liga a um grupo amino, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metilamino, um grupo etilamino e um grupo propilamino.
[0160] O “grupo di(C1-C6 alquila)amino” no presente relatório descritivo é um grupo em que dois grupos C1-C6 alquila, que são iguais ou diferentes um do outro, se ligam a um grupo amino, e exemplos dos mesmos incluem um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino e um grupo dipropilamino.
[0161] O “grupo amino C1-C6 alquila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo amino se liga a um grupo C1 -C6 alquila, e exemplos dos mesmos incluem um grupo aminometila, um grupo aminoetila, e um grupo aminopropila.
[0162] O “grupo mono (C1-C6 alquila)aminosulfonila” no presente relatório descritivo é um grupo em que um grupo mono(C1 -C6 alquila)amino se liga a um grupo sulfonila, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metilaminosulfonila e um grupo etilaminosulfonila.
[0163] O “grupo C1-C4 alquileno” no presente relatório descritivo é um grupo alquileno tipo cadeia saturada possuindo 1 a 4 átomos de carbono com dois locais de ligação, e exemplos dos mesmos incluem um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo propileno e um grupo butileno.
[0164] O “sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” refere-se a um sal que pode ser usado como um medicamento. Quando um composto contém um grupo ácido ou um grupo básico, o composto pode formar um sal básico ou um sal ácido, permitindo que o grupo ácido ou o grupo básico reaja com a base ou o ácido e, assim, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se refere a tal sal.
[0165] Os exemplos preferidos do “sal básico” farmacologicamente aceitável de um composto incluem um sal de metal alcalino, como um sal de sódio, um sal de potássio ou um sal de lítio; um sal de metal alcalino-terroso, como um sal de magnésio ou um sal de cálcio;
sais de base orgânica, tais como um sal de N-metilmorfolina, um sal de trietilamina, um sal de tributilamina, um sal de diisopropiletilamina, um sal de diciclohexilamina, um sal de N-metilpiperidina, um sal de piridina, um sal de 4-pirrolidinopiridina e um sal de picolina; e um sal de aminoácido, tal como um sal de glicina, um sal de lisina, um sal de arginina, um sal de ornitina, um glutamato e um aspartato. Entre estes, é preferível um sal de metal alcalino.
[0166] Exemplos preferidos do “sal ácido” farmacologicamente aceitável de um composto incluem um sal de ácido inorgânico, por exemplo, um sal de ácido hidrohalogênico, tal como um hidrofluoreto, um cloridrato, um hidrobromato ou um iodohidrato, um nitrato, um perclorato, um sulfato, ou um fosfato; um sal de ácido orgânico, por exemplo, um alcano sulfonato inferior, tal como um metanossulfonato, um trifluorometanossulfonato ou um etanossulfonato, uma arila sulfonato, tal como um benzeno sulfonato ou um p-tolueno sulfonato, um acetato, um malato, um fumarato, um succinato, um citrato, um ascorbato, um tartarato, um oxalato ou um maleato; e um sal de aminoácido, tal como um sal de glicina, um sal de lisina, um sal de arginina, um sal de ornitina, um glutamato ou um aspartato. Entre estes, um sal de ácido hidrohalogênico (particularmente um cloridrato) é o mais preferido.
[0167] Quando o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é permitido repousar no ar ou recristalizado, o composto da presente invenção ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode absorver umidade para ter água adsorvida ligada a ele ou para formar um hidrato, e a presente invenção também inclui esses vários hidratos, solvatos e compostos polimórficos.
[0168] O composto da presente invenção, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo podem estar em várias formas de isômeros, como isômeros geométricos, como isômeros cis ou isômeros trans e isômeros óticos (incluindo enantiômeros e diastereômeros), como tautômeros, isômeros, d-isômeros e l-isômeros rotacionais, dependendo do tipo e da combinação de substituintes. A menos que especificado de outra forma, o composto da presente invenção inclui todos os isômeros, isômeros estéricos e misturas dos mesmos isômeros e isômeros estéricos em qualquer proporção. As misturas dos mesmos isômeros podem ser separadas por meios de divisão conhecidos.
[0169] O composto da presente invenção também inclui um composto marcado, isto é, um composto no qual um ou mais átomos do composto são substituídos por um isótopo (tal como 2H, 3H, 13C, 14C ou 35S).
[0170] O composto da presente invenção é tipicamente denominado de acordo com a nomenclatura da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC).
[0171] No nome do composto da presente invenção, quando um composto tem um átomo de um centro assimétrico na estrutura, a configuração absoluta do átomo pode ser mostrada usando R e S (anotado junto com o número da posição).
[0172] A configuração relativa pode ser mostrada adicionando um símbolo “*” (R* e S*) à notação de posição quando a posição do centro assimétrico descrito primeiro é definida como R ou S ou pode ser mostrada colocando um prefixo (símbolo) rel- (significando relativo) na frente do nome.
[0173] Particularmente, a configuração absoluta de uma mistura racêmica é tipicamente mostrada sem usar R e S, mas a configuração absoluta pode ser mostrada usando os símbolos RS e SR no lugar de R* e S* ou pode ser mostrada colocando um prefixo (símbolo) rac- (significando racêmico) na frente do nome.
[0174] Além disso, a presente invenção também inclui os chamados pró-fármacos. Um pró-fármaco é um composto contendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila ou semelhantes do composto por meio de hidrólise ou sob condições fisiológicas, e o grupo que forma tal pró-fármaco é um grupo descrito em Prog. Med., Vol. 5, 1985, páginas 2157-2161 e semelhantes.
Exemplos mais específicos do pró-fármaco incluem (1) quando um grupo amino está presente no composto, um composto em que o grupo amino é acilado, alquilado, ou fosforilado (tal como um composto em que o grupo amino é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metila-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-ila)metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximatilado, ou terc-butilado); (2) quando um grupo hidroxila está presente no composto, um composto em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fosforilado ou boronizado (tal como um composto em que o grupo hidroxila é acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, ou dimetilaminometilcarbonilado); e (3) quando um grupo carboxi está presente no composto, um composto em que o grupo carboxi é esterificado e amidado (tal como um composto em que o grupo carboxi é etil-esterificado, fenil-esterificado, carboximetil-esterificado, dimetilaminometil- esterificado, pivaloiloximetil-esterificado, etoxicarboniloxietil-esterificado, amidado ou metilamidado).
MÉTODO DE PRODUÇÃO
[0175] A seguir, o método de produção será descrito. No entanto, o método para produzir o composto ou o sal do mesmo não está limitado aos seguintes métodos. [MÉTODO A]
[0176] O Método A é um método para produzir um composto (A-V).
Etapa A1 Etapa A5 Clivagem oxidativa Ciclização Etapa A2 Etapa A4 Epoxidação Clivagem oxidativa Etapa A3 Abertura do anel
[0177] [Nas fórmulas, Bn representa um grupo benzila, e R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos: R12 representa um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, ou um grupo C1-C6 alcoxicarbonila.]
[0178] (Etapa A1) Etapa de realização da clivagem oxidativa
[0179] (No caso de usar ozônio)
[0180] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (A-II) a partir de um composto (A-I) por meio de uma reação usando ozônio e um agente de redução.
[0181] Exemplos do agente de redução incluem trifenilfosfino e sulfeto de dimetila.
[0182] Exemplos do solvente incluem metanol, diclorometano e uma mistura dos mesmos.
[0183] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de -78 ºC até a temperatura ambiente e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,25 a 24 horas.
[0184] (No caso de usar agente de oxidação)
[0185] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (A-II) a partir de um composto (A-I) por meio de uma reação usando um agente de oxidação.
[0186] Exemplos do agente de oxidação incluem permanganato de potássio, tetróxido de ósmio, periodato de sódio e uma mistura dos mesmos.
[0187] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, acetonitrila, água, diclorometano e uma mistura dos mesmos.
[0188] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC até a temperatura ambiente e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0189] (Etapa A2) Etapa de realização da epoxidação
[0190] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (A-III) a partir do composto (A-I) por meio de uma reação usando um agente de oxidação na presença ou ausência de uma base.
[0191] Exemplos de base incluem carbonato de hidrogênio de sódio e piridina.
[0192] Exemplos do agente de oxidação incluem ácido 3- cloroperbenzoico (mCPBA) e peróxido de hidrogênio.
[0193] Exemplos do solvente incluem diclorometano, acetonitrila, metanol, água e uma mistura dos mesmos.
[0194] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 60 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,25 a 24 horas.
[0195] (Etapa A3) Etapa de realização da abertura do anel do anel epóxi
[0196] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (A-IV) a partir do composto (A-III) por meio de uma reação usando um solvente aquoso na presença ou ausência de um ácido ou base.
[0197] Exemplos de ácido incluem ácido enxofreico.
[0198] Exemplos de base incluem hidróxido de sódio.
[0199] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, metanol, água e uma mistura dos mesmos.
[0200] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa da temperatura ambiente até 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,25 a 24 horas.
[0201] (Etapa A4) Etapa de realização da clivagem oxidativa
[0202] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (A-II) a partir do composto (A-IV) por meio de uma reação usando um agente de oxidação.
[0203] Exemplos do agente de oxidação incluem periodato de sódio.
[0204] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, acetonitrila, metanol, água e uma mistura dos mesmos.
[0205] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC até a temperatura ambiente e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0206] (Etapa A5) Etapa de realização da formação de anel
[0207] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (A-V) a partir do composto (A-II) por meio de uma reação usando benzilamina e ácido 1,3-acetonadicarboxílico na presença de um ácido.
[0208] Exemplos de ácido incluem ácido clorídrico.
[0209] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, acetonitrila, metanol, água e uma mistura dos mesmos.
[0210] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de
0 ºC a 60 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[MÉTODO B]
[0211] Método B é um método para produzir um composto (B-III).
Etapa B1 Etapa B2 Desproteção Proteção
[0212] [Nas fórmulas, Bn representa um grupo benzila e R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos.
[0213] R12 representa um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, ou um grupo C1-C6 alcoxicarbonila e P a1 representa um grupo de proteção de um grupo amino que é normalmente usado.]
[0214] (Etapa B1) Etapa de realização da desproteção
[0215] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (B-II) a partir de um composto (B-I) por meio de uma reação usando um catalisador de metal de transição na presença ou ausência de um ácido em uma atmosfera de hidrogênio.
[0216] Exemplos de ácido incluem ácido clorídrico, cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano e cloreto de hidrogênio - acetato de etila.
[0217] Exemplos do catalisador de metal de transição incluem paládio-carbono, hidróxido de paládio-carbono e níquel Raney.
[0218] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, acetato de etila, clorofórmio e uma mistura dos mesmos.
[0219] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0220] (Etapa B2) Etapa de realização da proteção
[0221] (No caso de grupo carbamato)
[0222] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (B-III) a partir do composto (B-II) por meio de uma reação usando um reagente de formação de carbamatos na presença de uma base.
[0223] Nesta etapa, o grupo carbamato se refere um grupo carbamato tipicamente usado como um grupo de proteção de um grupo amino em síntese, tal como uma t-butoxicarbonila (Boc), um grupo 2- (trimetilsilila)etoxicarbonila (Teoc), um grupo aliloxicarbonila (Aloc), um grupo benziloxicarbonila (Cbz) grupo, ou semelhante.
[0224] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de hidrogênio de sódio e 4-dimetilaminopiridina.
[0225] Exemplos do reagente de formação de carbamatos incluem cloroformato, diéster de ácido dicarbônico e carbonato de succinimidila.
[0226] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, água e uma mistura dos mesmos.
[0227] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 80 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[MÉTODO C]
[0228] Método C é um método para produzir um composto (C-II).
Etapa C1 Desproteção
[0229] [Nas fórmulas, R1 e R2 tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e Pa1 tem a mesma definição conforme descrito acima.]
[0230] (Etapa C1) Etapa de realização da desproteção
[0231] (No caso de grupo t-butoxicarbonila (Boc))
[0232] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (C-II) a partir de um composto (C-I) contendo um grupo amino protegido por um grupo t- butoxicarbonila por meio de uma reação usando um ácido.
[0233] Exemplos de ácido incluem ácido clorídrico, cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano, cloreto de hidrogênio - acetato de etila, ácido trifluoroacético e ácido p-toluenossulfônico.
[0234] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos.
[0235] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0236] (No caso de grupo benzila (Bn))
[0237] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (C-II) a partir do composto (C-I) contendo um grupo amino protegido por um grupo benzila por meio de uma reação usando um catalisador de metal de transição na presença ou ausência de um ácido em uma atmosfera de hidrogênio.
[0238] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa B1).
[MÉTODO D]
[0239] Método D é um método para produzir um composto (D-III).
Etapa D1 Etapa D2 Ciclização Desproteção
[0240] [Nas fórmulas, R1, R2 e R3 tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e P a1 tem a mesma definição conforme descrito acima.]
[0241] (Etapa D1) Etapa de realização da formação de anel de triazol
[0242] (No caso de usar enxofre)
[0243] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (D-II) a partir de um composto (D-I) por meio de uma reação usando uma base, enxofre, cianamida e um ácido.
[0244] Exemplos de base incluem pirrolidina, piperidina, dietilamina e piridina.
[0245] Exemplos de ácido incluem cloreto de hidrogênio - 1,4- dioxano e ácido p-toluenossulfônico.
[0246] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, isopropanol e tolueno.
[0247] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 130 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0248] (No caso de usar tiouréia)
[0249] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (D-II) a partir do composto (D-I) por meio de uma reação usando um reagente de halogenação e tiouréia na presença ou ausência de uma base.
[0250] Exemplos do reagente de halogenação incluem N- bromosuccinimida, bromina, um complexo bromina - 1,4-dioxano, perbrometo de brometo de piridínio, iodo e N-iodosuccinimida.
[0251] Exemplos de base incluem carbonato de hidrogênio de sódio.
[0252] Exemplos do solvente incluem clorofórmio, etanol e uma mistura dos mesmos.
[0253] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0254] (Etapa D2) Etapa de realização da desproteção
[0255] (No caso de grupo t-butoxicarbonila (Boc))
[0256] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (D-III) a partir do composto (D-II) contendo um grupo amino protegido por um grupo t- butoxicarbonila por meio de uma reação usando um ácido.
[0257] Exemplos de ácido incluem ácido clorídrico, cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano, cloreto de hidrogênio - acetato de etila, ácido trifluoroacético e ácido p-toluenossulfônico.
[0258] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos.
[0259] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[MÉTODO E]
[0260] Método e é um método para produzir um composto (E-IV).
Etapa E1 Etapa E2 Ciclização Proteção Etapa E3 Desproteção
[0261] [Nas fórmulas, R1 e R2 tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), Pa1 tem a mesma definição conforme descrito acima e Pa2 representa um grupo de proteção de um grupo amino que é normalmente usado e é selecionado, de forma independente, de Pa1,]
[0262] (Etapa E1) Etapa de realização da formação de anel de triazol
[0263] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (E-II) a partir de um composto (E-I).
[0264] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa D1).
[0265] (Etapa E2) Etapa de realização da proteção
[0266] (No caso de grupo carbamato)
[0267] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (E-III) a partir do composto (E-II) por meio de uma reação usando uma base e um reagente de formação de carbamatos.
[0268] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa B2).
[0269] Nesta etapa, o grupo carbamato se refere um grupo carbamato tipicamente usado como um grupo de proteção de um grupo amino em síntese, tal como uma t-butoxicarbonila (Boc), um grupo 2-
(trimetilsilila)etoxicarbonila (Teoc), um grupo aliloxicarbonila (Aloc) e um grupo benziloxicarbonila (Cbz) grupo.
[0270] (No caso de grupo acila)
[0271] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (E-III) a partir do composto (E-II) por meio de uma reação usando uma base e um reagente de acilação.
[0272] Nesta etapa, o grupo acila se refere a um grupo acila tipicamente usado como um grupo de proteção de um grupo amino em síntese, tal como um grupo acetila, um grupo trifluoroacetila e um grupo benzoila.
[0273] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 4-dimetilaminopiridina.
[0274] Exemplos do reagente de acilação incluem cloreto de acila e um ácido anidrido.
[0275] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, diclorometano e N,N-dimetilformamida.
[0276] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 80 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0277] (Etapa E3) Etapa de realização da desproteção
[0278] (No caso de grupo t-butoxicarbonila (Boc))
[0279] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (E-IV) a partir do composto (E-III) contendo um grupo amino protegido por um grupo t- butoxicarbonila por meio de uma reação usando um ácido.
[0280] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa C1).
[0281] (No caso de grupo 2-(trimetilsilila)etoxicarbonila (Teoc))
[0282] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (E-IV) a partir do composto (E-III) contendo um grupo amino protegido por um grupo 2-
(trimetilsilila)etoxicarbonila por meio de uma reação usando um reagente de dessililação ou um ácido.
[0283] Exemplos do reagente de dessililação incluem fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF), fluoreto de hidrogênio e fluoreto de hidrogênio piridina.
[0284] Exemplos de ácido incluem ácido clorídrico, ácido enxofreico, ácido clorídrico - metanol, ácido clorídrico - 1,4-dioxano, ácido clorídrico - acetato de etila, ácido acético, ácido p-toluenossulfônico e ácido trifluoroacético. Neste caso, a reação pode ser realizada em uma quantidade catalítica.
[0285] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila, água e uma mistura dos mesmos.
[0286] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 60 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[MÉTODO F]
[0287] Método F é um método para produzir um composto (F-IV).
Etapa F1 Etapa F2 Ciclização Formação de uréia Etapa F3 Desproteção
[0288] [Nas fórmulas, R1, R2, R6 e R7 tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e P a1 tem a mesma definição conforme descrito acima.]
[0289] (Etapa F1) Etapa de realização da formação de anel de triazol
[0290] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (F-II) a partir de um composto (F-I).
[0291] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa D1).
[0292] (Etapa F2) Etapa de realização da formação de uréia
[0293] Esta é a etapa de obtenção de um composto (F-III) a partir do composto (F-II) por meio de uma reação usando um reagente formador de uréia, uma amina ou um cloridrato correspondente do mesmo na presença ou ausência de uma base.
[0294] Exemplos do reagente formador de uréia incluem carbonildiimidazol, trifosgênio, cloroformato de fenila e cloroformato de 4- nitrofenila.
[0295] Exemplos de base incluem trietilamina e diisopropiletilamina.
[0296] Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, diclorometano e tetrahidrofurano.
[0297] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 60 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 1 a 48 horas.
[0298] (Etapa F3) Etapa de realização da desproteção
[0299] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (F- IV) a partir do composto (F-III).
[0300] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa E3). [MÉTODO G]
[0301] Método g é um método para produzir um composto (G-VI).
Etapa G1 Etapa G2 Ciclização Formação de uréia Etapa G3 Etapa G4 Desproteção Alquilação / acilação / uretanação Etapa G5 Desproteção
[0302] [Nas fórmulas, R6 e R7 tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e Pa1 tem a mesma definição conforme descrito acima.
[0303] R1’ e R2’ ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo.
[0304] Pa3 representa um grupo de proteção de um grupo amino que é normalmente usado e selecionado, de forma independente, de P a1 e Pa2,
[0305] R1” e R2” ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo.
[0306] R1”’ e R2”’ ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo.
[0307] R12 representa um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi
C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, ou um grupo C1-C6 alcoxicarbonila.]
[0308] (Etapa G1) Etapa de realização da formação de anel de triazol
[0309] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (G-II) a partir de um composto (G-I).
[0310] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa D1).
[0311] (Etapa G2) Etapa de realização da formação de uréia
[0312] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (G-III) a partir do composto (G-II).
[0313] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa F2).
[0314] (Etapa G3) Etapa de realização da desproteção
[0315] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (G-IV) a partir do composto (G-III).
[0316] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa E3).
[0317] (Etapa G4) Etapa de realização da modificação do grupo amino
[0318] (No caso de carbamação)
[0319] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (G-V) a partir do composto (G-IV) por meio de uma reação usando uma base e um reagente de formação de carbamatos.
[0320] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de hidrogênio de sódio e 4-dimetilaminopiridina.
[0321] Exemplos do reagente de formação de carbamatos incluem cloroformato e diéster de ácido dicarbônico.
[0322] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, diclorometano e N,N-dimetilformamida.
[0323] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 80 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0324] (No caso de acilação)
[0325] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (G-V) a partir do composto (G-IV) por meio de uma reação usando uma base e um reagente de acilação.
[0326] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e 4-dimetilaminopiridina.
[0327] Exemplos do reagente de acilação incluem cloreto de acila e um ácido anidrido.
[0328] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, diclorometano e N,N-dimetilformamida.
[0329] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 80 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0330] (No caso de alquilação)
[0331] (No caso de usar halogeneto de alquila)
[0332] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (G-V) a partir do composto (G-IV) por meio de uma reação usando um reagente de alquilação correspondente na presença de uma base.
[0333] Exemplos do reagente de alquilação incluem halogeneto de alquila tal como iodeto de alquila ou brometo de alquila e éster de ácido sulfônico tal como tosilato de alquila ou mesilato de alquila.
[0334] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e carbonato de potássio.
[0335] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0336] (No caso de usar reação de aminação redutiva)
[0337] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (G-V) a partir do composto (G-IV) por meio de uma reação usando um agente de redução e aldeído correspondente na presença ou ausência de um ácido.
[0338] Exemplos do agente de redução incluem triacetoxiborohidreto de sódio e cianoborohidreto de sódio.
[0339] Exemplos de ácido incluem ácido acético, tetraisopropila ortotitanato e cloreto de zinco.
[0340] Exemplos do solvente incluem metanol, acetonitrila, tetrahidrofurano, diclorometano e uma mistura dos mesmos.
[0341] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 80 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0342] (Etapa G5) Etapa de realização da desproteção
[0343] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (G-VI) a partir do composto (G-V).
[0344] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa E3).
[0345] No seguinte método H, método I, método J, método K, método L, método M, método N, método X, método Y e método Z, por conveniência, os métodos de produção são descritos usando os seguintes compostos como materiais de partida.
[0346] [Na fórmula, R1, R2, R6 e R7 tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0347] Contudo, em cada um dentre o método H, o método I, o método J, o método K, o método L, o método M, o método N, o método X, o método Y e o método Z, um composto desejado da presente invenção pode ser obtido realizando a produção usando os compostos necessários, tais como os seguintes compostos como materiais de partida, conforme apropriado.
[Na fórmula, R1, R2 e R3 tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e Pa2 tem a mesma definição conforme descrito acima.] [MÉTODO H] Método H é um método para produzir um composto (H-II) da presente invenção. Etapa H1 Acoplamento
[0348] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7, Q e Y tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0349] (Etapa H1) Etapa de realização do acoplamento com heterociclo
[0350] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (H-II) a partir de um composto (H-I) por meio de uma reação usando Q-Y-Cl na presença de uma base.
[0351] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de hidrogênio de sódio e carbonato de potássio.
[0352] Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida e dimetil sulfóxido.
[0353] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 140 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 48 horas.
[MÉTODO I]
[0354] Método I é um método para produzir um composto (I-II) da presente invenção. Etapa I1 Acoplamento
[0355] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0356] (Etapa I1) Etapa de realização do acoplamento com heterociclo
[0357] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (I-II) a partir de um composto (I-I) por meio de uma reação usando um agente de condensação na presença de uma base.
[0358] Exemplos de base incluem trietilamina e diisopropiletilamina.
[0359] Exemplos do agente de condensação incluem cloreto de nitreto de fósforo (trimer).
[0360] Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida e dimetil sulfóxido.
[0361] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 140 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 48 horas.
[MÉTODO J]
[0362] Método J é um método para produzir um composto (J-III) da presente invenção. Etapa J2 Etapa J1 Formação de Ciclização cianamida
[0363] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0364] (Etapa J1) Etapa de realização da formação de cianamida
[0365] Esta é a etapa de obtenção de um composto (J-II) a partir de um composto (J-I) por meio de uma reação usando halogeneto de cianogênio na presença ou ausência de uma base.
[0366] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de hidrogênio de sódio e carbonato de potássio.
[0367] Exemplos do solvente incluem acetonitrila, acetona, diclorometano e tetrahidrofurano.
[0368] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC até a temperatura ambiente e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 48 horas.
[0369] (Etapa J2) Etapa de realização da formação de anel
[0370] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (J-III) a partir de um composto (J-II) por meio de uma reação usando halogeneto de metal, um ácido e amida oxima correspondente.
[0371] Exemplos do halogeneto de metal incluem cloreto de zinco e brometo de zinco.
[0372] Exemplos de ácido incluem ácido p-toluenossulfônico, ácido enxofreico e ácido clorídrico.
[0373] Exemplos do solvente incluem éter de dietila, tetrahidrofurano, acetato de etila, etanol, água e uma mistura dos mesmos.
[0374] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 48 horas.
[MÉTODO K]
[0375] Método K é um método para produzir um composto (K-V) da presente invenção.
Etapa K2 Etapa K1 Amidação Carbonilação Etapa K3 XCOOH ou XOCI Amidação Etapa K4 Ciclização
[0376] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e Rk1 representa um grupo fenoxi que pode ter um substituinte ou um grupo imidazolila.]
[0377] (Etapa K1) Etapa de realização da carbonilação
[0378] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (K-II) a partir de um composto (K-I) por meio de uma reação usando um agente de carbonilação na presença de uma base.
[0379] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e carbonato de hidrogênio de sódio.
[0380] Exemplos do agente de carbonilação incluem carbonildiimidazol, cloroformato de fenila e cloroformato de 4-nitrofenila.
[0381] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos.
[0382] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC até a temperatura ambiente e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0383] (Etapa K2) Etapa de realização da amidação usando hidrazina
[0384] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (K-III) a partir de um composto (K-II) por meio de uma reação usando um hidrato de hidrazina na presença ou ausência de uma base.
[0385] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e dimetilaminopiridina.
[0386] Exemplos do solvente incluem etanol, tetrahidrofurano, acetonitrila e uma mistura dos mesmos.
[0387] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa da temperatura ambiente até 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 1 a 24 horas.
[0388] (Etapa K3) Etapa de amidação de acil hidrazina
[0389] (No caso de usar ácido carboxílico correspondente e agente de condensação)
[0390] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (K-IV) a partir de um composto (K-III) por meio de uma reação usando um agente de condensação e um ácido carboxílico correspondente na presença ou ausência de uma base.
[0391] Exemplos do agente de condensação incluem Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-ila)-N,N,N’,N’-tetrametilônio (HATU), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-ila)-4-metilmorfolina (DMT-MM), 1-(3- dimetilaminopropila)-3-etilcarbodiimida (WSC ou EDCI), e hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (Reagente BOP).
[0392] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e dimetilaminopiridina.
[0393] Como um aditivo, N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), ou 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) pode ser adicionado. A reação pode ocorrer suavemente pelo aditivo.
[0394] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, diclorometano e um solvente misto do mesmo.
[0395] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC até a temperatura ambiente e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0396] (No caso de realizar a reação através do cloreto de ácido a partir de ácido carboxílico correspondente)
[0397] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (K-IV) a partir de um composto (K-III) por meio de uma reação usando um cloreto de ácido carboxílico preparado usando um agente de cloração de desidratação a partir de um ácido carboxílico correspondente na presença de uma base.
[0398] Exemplos do agente de cloração de desidratação incluem cloreto de oxalila, cloreto de tionil, cloreto de enxofreila e pentacloreto de fósforo.
[0399] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e dimetilaminopiridina.
[0400] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida e um solvente misto do mesmo.
[0401] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0402] (No caso de usar cloreto de ácido correspondente)
[0403] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (K-IV) a partir de um composto (K-III) por meio de uma reação usando um cloreto de ácido carboxílico correspondente na presença de uma base.
[0404] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e dimetilaminopiridina.
[0405] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida e um solvente misto do mesmo.
[0406] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0407] (Etapa K4) Etapa de realização da formação de anel
[0408] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (K-V) a partir de um composto (K-IV) por meio de uma reação usando um agente de desidratação.
[0409] Exemplos do agente de desidratação incluem um sal intramolecular de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoila)trietilamônio e cloreto de tosila.
[0410] Exemplos do solvente incluem tolueno, acetonitrila e diclorometano.
[0411] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[MÉTODO L]
[0412] O método L é um método para produzir um composto (L-V) da presente invenção.
Etapa L2 Etapa L1 Formação de tioureia Amidação Etapa L3 QCOOH ou QCOCI Amidação Etapa L4 Ciclização
[0413] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0414] (Etapa L1) Etapa de realização da formação de tiouréia
[0415] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (L-II) a partir de um composto (L-I) por meio de uma reação usando 1,1’- tiocarbonildiimidazol na presença ou ausência de uma base.
[0416] Exemplos de base incluem trietilamina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e carbonato de sódio.
[0417] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, água e uma mistura dos mesmos.
[0418] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 80 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0419] (Etapa L2) Etapa de realização da amidação usando hidrazina
[0420] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (L-III) a partir do composto (L-II) por meio de uma reação usando um hidrato de hidrazina na presença ou ausência de uma base.
[0421] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e dimetilaminopiridina.
[0422] Exemplos do solvente incluem etanol, tetrahidrofurano, acetonitrila e uma mistura dos mesmos.
[0423] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa da temperatura ambiente até 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 1 a 24 horas.
[0424] (Etapa L3) Etapa de amidação da carbotiohidrazida
[0425] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (L-IV) a partir do composto (L-III).
[0426] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa K3).
[0427] (Etapa L4) Etapa de realização da formação de anel
[0428] (No caso de usar agente de condensação)
[0429] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (L-V) a partir de um composto (L-IV) por meio de uma reação usando um agente de condensação na presença ou ausência de uma base.
[0430] Exemplos dos agentes de condensação incluem 1-(3- dimetilaminopropila)-3-etilcarbodiimida (WSC ou EDCI), e hexafluorofosfato de 1H-
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (Reagente BOP).
[0431] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e dimetilaminopiridina.
[0432] Exemplos do solvente incluem dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida e um solvente misto do mesmo.
[0433] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa da temperatura ambiente até 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0434] (No caso de usar agente de desidratação)
[0435] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (L-V) a partir do composto (L-IV) por meio de uma reação usando um agente de desidratação.
[0436] Exemplos do agente de desidratação incluem um sal intramolecular de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoila)trietilamônio e cloreto de tosila.
[0437] Exemplos do solvente incluem tolueno, acetonitrila e diclorometano.
[0438] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[MÉTODO M]
[0439] Método M é um método para produzir um composto (M-II) da presente invenção.
Etapa M1 Ciclização
[0440] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0441] (Etapa M1) Etapa de realização da formação de anel
[0442] Esta é a etapa de obtenção de um composto (M-II) a partir de um composto (M-I) por meio de uma reação usando 1,1-dibromoformaldoxima e um alquino correspondente na presença de uma base.
[0443] Exemplos de base incluem trietilamina e diisopropiletilamina.
[0444] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida e uma mistura dos mesmos.
[0445] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC até a temperatura ambiente e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 48 horas.
[MÉTODO X]
[0446] Método X é um método para produzir um composto (X-VI) da presente invenção. Etapa X2 Etapa X1 ou Acoplamento Acoplamento Etapa X3 Etapa X4 Metilação Ciclização
[0447] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), F representa um grupo fenila, Imd representa um grupo imidazolila e Rx1 representa OF ou Imd.]
[0448] (Etapa X1) Etapa de realização do acoplamento
[0449] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (X-II) a partir de um composto (X-I) por meio de uma reação usando 1,1’- tiocarbonildiimidazol ou clorotionoformato de fenila na presença de uma base.
[0450] Exemplos de base incluem terc-butóxido de sódio e bis(trimetilsilila)amida de lítio.
[0451] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida e uma mistura dos mesmos.
[0452] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 60 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0453] (Etapa X2) Etapa de realização do acoplamento
[0454] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (X-IV) a partir do composto (X-II) executando uma reação de acoplamento usando um composto (X-III) na presença ou ausência de uma base.
[0455] Exemplos de base incluem trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7- undeceno e carbonato de sódio.
[0456] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, etanol e uma mistura dos mesmos.
[0457] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0458] (Etapa X3) Etapa de realização da metilação
[0459] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (X-V) a partir de um composto (X-IV) por meio de uma reação usando um reagente de metilação na presença de uma base.
[0460] Exemplos do reagente de metilação incluem iodometano e ácido dimetilenxofreico.
[0461] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e carbonato de potássio.
[0462] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida e uma mistura dos mesmos.
[0463] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0464] (Etapa X4) Etapa de realização da ciclização
[0465] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (X-VI) a partir do composto (X-V) por meio de uma reação usando hidroxilamina ou um cloridrato do mesmo na presença ou ausência de uma base.
[0466] Exemplos de base incluem trietilamina, acetato de sódio e carbonato de hidrogênio de sódio.
[0467] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, água e um solvente misto do mesmo.
[0468] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa da temperatura ambiente até 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[MÉTODO N]
[0469] Método N é um método para produzir um composto (N-III) da presente invenção.
Etapa N1 Formação de uréia Etapa N2 Ciclização
[0470] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0471] (Etapa N1) Etapa de realização da formação de uréia
[0472] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (N-II) a partir de um composto (N-I).
[0473] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa F2).
[0474] (Etapa N2) Etapa de realização da formação de anel
[0475] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (N-III) a partir do composto (N-II) por meio de uma reação usando um agente de desidratação na presença ou ausência de uma base.
[0476] Exemplos do agente de desidratação incluem um anidrido trifluoroacético e oxicloreto de fósforo.
[0477] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e dimetilaminopiridina.
[0478] Exemplos do solvente incluem diclorometano e tetrahidrofurano. De forma alternativa, um solvente não pode ser usado.
[0479] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas. [MÉTODO Y]
[0480] Método Y é um método para produzir um composto (Y-II) da presente invenção.
Etapa Y1 ou Ciclização
[0481] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e F representa um grupo fenila.]
[0482] (Etapa Y1) Etapa de realização da formação de anel de benzoxazol
[0483] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (Y-II) a partir de um composto (Y-I) por meio de uma reação usando tetrametoximatano ou diclorodifenoximatano na presença de um ácido ou uma base.
[0484] Exemplos de ácido incluem ácido acético.
[0485] Exemplos de base incluem trietilamina.
[0486] Exemplos do solvente incluem clorofórmio e tolueno.
[0487] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 48 horas.
[MÉTODO Z]
[0488] Método Z é um método para produzir um composto (Z-II) da presente invenção. Etapa Z1 Acoplamento
[0489] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7 e Q tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e LG representa um grupo de saída.]
[0490] (Etapa Z1) Etapa de realização da reação de acoplamento usando catalisador de metal de transição
[0491] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (Z-II) a partir de um composto (Z-I) por meio de uma reação usando um catalisador de cobre ou um catalisador de paládio na presença ou ausência de uma base e um ligante.
[0492] Exemplos do catalisador de cobre incluem iodeto de cobre, cloreto de cobre, acetato de cobre e sulfato de cobre.
[0493] Exemplos do catalisador de paládio incluem tetrakis(trifenilfosfino) paládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, acetato de paládio e dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio.
[0494] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio e carbonato de césio.
[0495] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, água, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, tolueno e uma mistura dos mesmos.
[0496] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa da temperatura ambiente até 150 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 48 horas.
[MÉTODO O]
[0497] Método O é um método para produzir um composto (O-III) da presente invenção.
Etapa O1 Etapa O2 Ciclização Formação de uréia
[0498] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7, Q e Y tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0499] (Etapa O1) Etapa de realização da formação de anel de triazol
[0500] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (O-II) a partir de um composto (O-I).
[0501] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa D1).
[0502] (Etapa O2) Etapa de realização da formação de uréia
[0503] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (O-III) a partir de um composto (O-II).
[0504] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa F2).
[MÉTODO Q]
[0505] Método Q é um método para produzir um composto (Q-III) da presente invenção.
Etapa Q1 Etapa Q2 Desproteção Formação de uréia
[0506] [Nas fórmulas, R1, R2, R6, R7, Q e Y tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e P a2 tem a mesma definição conforme descrito acima.]
[0507] (Etapa Q1) Etapa de realização da desproteção
[0508] (No caso de grupo t-butoxicarbonila (Boc))
[0509] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (Q-II) a partir de um composto (Q-I) contendo um grupo amino protegido por um grupo t- butoxicarbonila por meio de uma reação usando um ácido.
[0510] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa C1).
[0511] (No caso de grupo 2-(trimetilsilila)etoxicarbonila (Teoc))
[0512] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (Q-II) a partir do composto (Q-I) contendo um grupo amino protegido por um grupo 2-
(trimetilsilila)etoxicarbonila por meio de uma reação usando um reagente de dessililação ou um ácido.
[0513] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa E3).
(NO CASO DE GRUPO ALILOXICARBONILA (ALOC))
[0514] Uma etapa de obter um composto (Q-II) a partir do composto (Q-I) contendo um grupo amino protegido por um grupo aliloxicarbonila (Aloc) por meio de uma reação usando uma amina na presença de um catalisador de paládio e um ligante de fosfino.
[0515] Exemplos dos catalisadores de paládio incluem tetrakis(trifenilfosfino) paládio, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, acetato de paládio, acetilacetona paládio e dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio.
[0516] Exemplos do ligante de fosfino usado simultaneamente com o catalisador de paládio incluem 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantfos), 1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno (dppf), 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1- binaftila (BINAP), bis(difenilfosfino) metano (DPPM), trifenilfosfino e 1,2- bis(difenilfosfino) etano (DPPE).
[0517] Exemplos de base incluem dietilamina e morfolina.
[0518] Exemplos do solvente incluem acetonitrila, tetrahidrofurano, diclorometano, água e uma mistura dos mesmos.
[0519] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa da temperatura ambiente até 60 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 48 horas.
(NO CASO DE BENZILOXICARBONILA (CBZ) GRUPO)
[0520] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (Q-II) a partir do composto (Q-I) contendo um grupo amino protegido por a benziloxicarbonila (Cbz) grupo por meio de uma reação usando um catalisador de metal de transição em uma atmosfera de hidrogênio na presença ou ausência de um ácido.
[0521] Exemplos de ácido incluem ácido clorídrico, cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano e cloreto de hidrogênio - acetato de etila.
[0522] Exemplos do catalisador de metal de transição incluem paládio-carbono, hidróxido de paládio-carbono e níquel Raney.
[0523] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, acetato de etila, clorofórmio e uma mistura dos mesmos.
[0524] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0525] (Etapa Q2) Etapa de realização da formação de uréia
[0526] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (Q-III) a partir do composto (Q-II).
[0527] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa F2).
[MÉTODO R]
[0528] Método R é um método para produzir um composto (R-II) da presente invenção.
Etapa R1 Ciclização
[0529] [Nas fórmulas, R1, R2, R67-1, R67-2, Q e Y tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1).]
[0530] (Etapa R1) Etapa de realização da formação de anel de hidantoina
[0531] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (R-II) a partir de um composto (R-I) por meio de uma reação usando um reagente formador de uréia e uma amina ou um cloridrato correspondente do mesmo na presença ou ausência de uma base.
[0532] Exemplos do reagente formador de uréia incluem carbonildiimidazol, trifosgênio, cloroformato de fenila e cloroformato de 4- nitrofenila.
[0533] Exemplos de base incluem trietilamina e diisopropiletilamina.
[0534] Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, diclorometano e tetrahidrofurano.
[0535] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 1 a 48 horas.
[MÉTODO S]
[0536] Método S é um método para produzir um composto (S-III) da presente invenção.
Etapa S1 Etapa S2 Ciclização Formação de uréia
[0537] [Nas fórmulas, R1, R2, R67-1, R67-2, Q e Y tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e Rs1 representa um grupo C1-C6 alquila.]
[0538] (Etapa S1) Etapa de realização da formação de uréia
[0539] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (S-II) a partir de um composto (S-I).
[0540] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa F2).
[0541] (Etapa S2) Etapa de realização da formação de anel
[0542] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (S-III) a partir de um composto (S-II) usando um agente de condensação na presença ou ausência de uma base.
[0543] Exemplos dos agentes de condensação incluem 1-(3- dimetilaminopropila)-3-etilcarbodiimida (WSC ou EDCI), e hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (Reagente BOP).
[0544] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e dimetilaminopiridina.
[0545] Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano e um solvente misto do mesmo.
[0546] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa da temperatura ambiente até 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[MÉTODO T]
[0547] Método T é um método para produzir um composto (T-IV) da presente invenção. Etapa T1 Etapa T2 Amidação Desproteção Etapa T3 Ciclização
[0548] [Nas fórmulas, R1, R2, R67-1, R67-2, Q e Y tem a mesma definição que no caso do composto representado pela fórmula (1), e P a4 representa um grupo de proteção de um grupo amino que é normalmente usado.]
[0549] (Etapa T1) Etapa de realização da amidação
[0550] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (T-II) a partir de um composto (T-I) por meio de uma reação usando um agente de condensação e um aminoácido correspondente na presença de uma base.
[0551] Exemplos do agente de condensação incluem Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-ila)-N,N,N’,N’-tetrametilônio (HATU), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-ila)-4-metilmorfolina (DMT-MM), 1-(3- dimetilaminopropila)-3-etilcarbodiimida (WSC ou EDCI), e hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (Reagente BOP).
[0552] Exemplos de base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e dimetilaminopiridina.
[0553] Como um aditivo, N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), ou 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) pode ser adicionado. A reação pode ocorrer suavemente pelo aditivo.
[0554] Exemplos do solvente incluem tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, diclorometano e um solvente misto do mesmo.
[0555] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC até a temperatura ambiente e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 0,5 a 24 horas.
[0556] (Etapa T2) Etapa de realização da desproteção
[0557] (No caso de grupo t-butoxicarbonila (Boc))
[0558] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (T-III) a partir do composto (T-II) contendo um grupo amino protegido por um grupo t- butoxicarbonila por meio de uma reação usando um ácido.
[0559] Esta etapa pode ser realizada de acordo com o mesmo método tal como na (etapa C1).
[0560] (Etapa T3) Etapa de realização da formação de anel
[0561] Esta etapa é a etapa de obtenção de um composto (T-IV) a partir do composto (T-III) por meio de uma reação usando um reagente formador de uréia na presença ou ausência de uma base.
[0562] Exemplos do reagente formador de uréia incluem carbonildiimidazol e trifosgênio.
[0563] Exemplos de base incluem trietilamina e diisopropiletilamina.
[0564] Exemplos do solvente incluem N,N-dimetilformamida, diclorometano e tetrahidrofurano.
[0565] A temperatura de reação está tipicamente em uma faixa de 0 ºC a 100 ºC e o tempo de reação está tipicamente em uma faixa de 1 a 48 horas.
[0566] O composto produzido pelo método descrito acima pode ser isolado e purificado por um método conhecido como extração, precipitação, destilação, cromatografia, recristalização fracionada e recristalização.
[0567] Além disso, quando o composto ou o intermediário de produção tem carbono assimétrico, um isômero ótico está presente. Cada isômero ótico pode ser isolado e purificado por um método convencional, como recristalização fracionada (resolução de sal) de realização de recristalização com um sal apropriado ou cromatografia em coluna. Exemplos de documentos de referência para o método de resolução de isômeros óticos de racematos incluem “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” escrito por J. Jacques et al.
(FORMULÁRIO DE ADMINISTRAÇÃO)
[0568] A administração pode ser qualquer uma administração oral na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós ou líquidos; e administração parenteral na forma de injeções para uso intra-articular, uso intravenoso, uso intramuscular e semelhantes, supositórios, colírios, pomadas para os olhos, líquidos transdérmicos, pomadas, adesivos transdérmicos,
líquidos transmucosais, adesivos transmucosais ou inalantes.
[0569] Para uma composição sólida para administração oral, são usados comprimidos, pós, grânulos e semelhantes. Tal composição sólida contém um ou mais componentes ativos e pelo menos um excipiente inativo, como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona e/ou meta-aluminossilicato de magnésio. A composição sólida pode conter aditivos inativos, por exemplo, um lubrificante como estearato de magnésio, um desintegrante como carboximetilamido de sódio, um estabilizador e um agente solubilizante, de acordo com um método convencional. Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com um revestimento de açúcar ou um filme formado por uma substância gastrosolúvel ou entérica, conforme necessário.
[0570] Para uma composição líquida para administração oral, são utilizados emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis ou semelhantes. Um diluente inativo que é tipicamente usado, como água purificada ou etanol, pode ser adicionado a tal composição líquida. A composição líquida pode conter um agente auxiliar, tal como um solubilizante ou um agente umectante, um agente edulcorante, um agente aromatizante, um agente de fragrância e um conservante além do diluente inativo.
[0571] Para uma injeção para administração parentérica, são utilizadas soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis ou semelhantes. Exemplos de solventes aquosos incluem água destilada para injeção e soro fisiológico. Exemplos de solventes não aquosos incluem propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais como azeite, álcoois como etanol e polissorbato 80. Essas composições de injeção podem conter ainda um agente isotonizante, um conservante, um agente umectante, um emulsificante, um dispersante, um estabilizador ou um agente solubilizante. As composições de injeção podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, combinação com um germicida ou irradiação. Além disso, a composição de injeção também pode ser usada produzindo uma composição sólida estéril e dissolvendo ou suspendendo a composição sólida estéril em água estéril ou um solvente estéril para injeção antes do uso.
[0572] Para uma preparação externa, são usados unguentos, emplastros, cremes, geleias, cataplasmas, sprays, loções, colírios, pomadas para os olhos ou semelhantes. A preparação externa contém uma base de pomada tipicamente usada, uma base de loção tipicamente usada, um líquido aquoso ou não aquoso normalmente usado, uma suspensão usada normalmente, uma emulsão usada normalmente e semelhantes. Por exemplo, para a base de pomada ou base de loção, utiliza-se polietilenoglicol, propilenoglicol, vaselina branca, cera de abelha branca, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno, monoestearato de glicerila, álcool estearílico, álcool cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano ou semelhantes.
[0573] Para o agente transmucoso, tal como um inalante ou um agente nasal, um agente transmucoso na forma de um sólido, líquido ou semissólido é usado e pode ser produzido de acordo com um método convencional conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido, um ajustador de pH, um conservante, um tensoativo, um lubrificante, um estabilizador, um espessante ou semelhante pode ser adicionado apropriadamente ao agente transmucoso. Um dispositivo adequado para inalação ou sopro pode ser usado para o método de administração de tal agente transmucoso. Por exemplo, o composto pode ser administrado sozinho ou na forma de pó de uma mistura prescrita ou na forma de uma solução ou suspensão em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável usando um pulverizador ou um dispositivo conhecido, tal como um dispositivo de inalação de dose medida. Um inalador de pó seco ou semelhante pode ser para doses únicas ou múltiplas, e pó seco ou cápsulas contendo pó podem ser usados. De forma alternativa, um agente de ejeção adequado também pode ser usado. Por exemplo, o dispositivo pode estar na forma de um spray de aerossol pressurizado usando um gás adequado, como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano ou dióxido de carbono.
(DOSE)
[0574] Para administração oral típica, a dose diária apropriada é de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, de preferência em uma faixa de 0,1 a 30 mg/kg, e de forma mais preferencial em uma faixa de 0,1 a 10 mg/kg, e a administração é realizado uma vez por dia ou em duas ou mais doses divididas. Para administração intravenosa, a dose diária apropriada é de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, e a administração é realizada uma vez por dia ou em múltiplas doses divididas. Além disso, para um agente transmucoso, a dose diária é de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal e o agente transmucoso é administrado uma vez por dia ou em múltiplas doses divididas. A dose é determinada apropriadamente de acordo com um caso individual levando em consideração os sintomas, a idade, o sexo e semelhantes.
(USO COMBINADO)
[0575] Na presente invenção, a administração pode ser feita em combinação com vários agentes terapêuticos ou agentes preventivos para doenças que são consideradas como apresentando eficácia. O uso combinado pode ser feito por administração realizada simultaneamente, separadamente e consecutivamente, ou em intervalos de tempo desejados. Uma formulação para a administração simultânea pode ser uma preparação de combinação ou pode ser formulada separadamente.
(EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1) PÓ
[0576] Um pó é obtido misturando 5 g do composto da presente invenção ou o sal do mesmo, 895 g de lactose e 100 g de amido de milho usando um misturador.
(EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2) GRÂNULO
[0577] 5 g do composto da presente invenção ou o sal do mesmo, 865 g de lactose e 100 g de hidroxipropilcelulose pouco substituída são misturados e 300 g de uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose a 10% são adicionados e amassados. Um grânulo é obtido por granulação e secagem da mistura usando um granulador de extrusão.
(EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 3) COMPRIMIDO
[0578] Um comprimido é obtido misturando 5 g do composto da presente invenção ou o sal do mesmo, 90 g de lactose, 34 g de amido de milho, 20 g de celulose cristalina e 1 g de estearato de magnésio usando um misturador e comprimindo a mistura usando uma máquina de tablet.
(EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 4) POMADA
[0579] 5 g do composto da presente invenção ou o sal do mesmo foram dissolvidos em uma mistura de 50 g de propilenoglicol, 50 g de polietilenoglicol e 50 g de monooleato de glicerila (Capmul GMO-50 EP, NF) por aquecimento a 60 ºC a 80 ºC. Um unguento a 1,0% pode ser obtido adicionando 350 g de petrolato branco à mistura, agitando a mistura a 60 ºC a 80 ºC durante 15 minutos e arrefecendo lentamente a mistura com a mistura agitada.
EXEMPLOS
[0580] A atividade farmacológica de um composto da presente invenção produzido nos exemplos descritos abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo foi confirmada pelo seguinte teste.
[0581] (Exemplo de teste) Medição da atividade de desacetilação
[0582] A reação foi realizada em duplicata usando uma placa branca de 384 poços (3824, Corning ou 6008350, PerkinElmer) em um volume de líquido de reação final de 20,1 μL. Como um controle para calcular a atividade da enzima, os poços com enzima adicionada (DMSO (+)) e sem enzima (DMSO (-)) foram ajustados em n = 8. Substâncias de teste (exemplos de concentrações finais: 0,046, 0,14, 0,41, 1,2, 3,7, 11, 33 e 100 μM) a uma concentração de 100 vezes ou 0,1 μL de DMSO foi dispensado na placa e 5 μL da enzima SIRT6 (preparada por Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd., concentração final: 25 ng/mL) diluído com um tampão de ensaio (Tris-HCl 10 mM, pH 8,0, BSA 0,1%, Tween 20 0,01%, DTT 1 mM, glicerol 12,5%). A reação enzimática foi iniciada pela adição de 5 μL de uma solução mista [Lys (Ac) 9] -Histona H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), marcada com biotina, amida (AnaSpec, AS-64190, concentração final: 2 nM) e β-nicotinamida adenina dinucleotídeo (Sigma-Aldrich, N8285-15VL, concentração final: 10 μM), e a reação foi realizada em temperatura ambiente por 30 minutos. 10 μL de uma solução mista de nicotinamida (Sigma-Aldrich, 72340-100G, concentração final: 100 mM) preparada com AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C), AlphaLISA Anti-histona H3 lisina 9/lisina 27 não modificada (H3K9/K27) Grânulos de aceitação (PerkinElmer, AL138, concentração final: 10 μg/mL) e esferas de doador de estreptavidina AlphaScreen (PerkinElmer, 6760002, concentração final: 5 μg/mL) foram adicionados, a reação foi realizada em temperatura ambiente por 60 minutos e então parou, e a acetilação foi detectada. A intensidade da emissão foi medida pelo EnVision (PerkinElmer).
[0583] A atividade enzimática relativa (%) da substância de teste foi calculada pela seguinte equação.
[0584] Atividade enzimática relativa (%) = [(intensidade de emissão do poço adicionado da substância de teste - intensidade de emissão de DMSO (-) poço)/(intensidade de emissão de DMSO (+) poço - intensidade de emissão de DMSO (-) poço)] × 100
[0585] O EC150 (a concentração do composto mostrando uma atividade enzimática relativa de 150%) da substância de teste foi calculado com base na resposta à dose sigmoidal (declive variável) de GraphPad Prism
(GraphPad Software) usando o valor da atividade enzimática relativa (%) em cada concentração e os resultados estão listados nas Tabelas 1-1 a 1-5.
[TABELA 1-1] Número do exemplo EC150 (μm) 1 1,7 2 1,6 3 3,4 4 1,2 5 1,5 6 4,5 7 5,7 8 3,6 9 1,2 10 1,0 11 4,3 12 1,4 13 1,3 14 0,94 15 1,1 16 4,2 17 1,8 18 0,95 19 0,60 20 2,6 21 1,5 22 1,3 23 0,19 24 0,19 25 0,81 26 0,81 27 2,1 28 2,1 29 0,69 30 0,18 31 2,5 32 0,27 33 1,6
34 1,9 35 1 36 1,9 37 4,6 38 2 39 2,5 40 3,1
[TABELA 1-2] 41 2,5 42 1,3 43 1,5 44 2,3 45 0,79 46 2,1 47 0,83 48 1,2 49 1,5 50 1,5 51 0,47 52 1,9 53 0,29 54 0,48 55 2,3 56 0,19 57 0,93 58 2,4 59 0,44 60 1,7 61 1,9 62 2,6 63 2,3 64 0,49 65 2,1 66 0,39 67 0,75 68 1 69 0,59 70 0,45
71 0,34 72 0,36 73 0,4 74 0,68 75 0,94 76 1,3 77 0,79 78 0,41 79 1,2 80 0,48
[TABELA 1-3] 81 1,4 82 1,7 83 0,68 84 0,62 85 0,51 86 0,25 87 2,1 88 1,1 89 2,9 90 2,5 91 0,81 92 3,5 93 0,7 94 1,6 95 2,2 96 1,6 97 1,3 98 2,6 99 1,1 100 2,6 101 1,1 102 0,33 103 1,8 104 1,6 105 2 106 2,4 107 2,3
108 2,4 109 1,4 110 3,7 111 2,2 112 1,4 113 2,6 114 2,4 115 2 116 3,1 117 1 118 1,8 119 2,2 120 2,4
[TABELA 1-4] 121 2,1 122 1,5 123 0,66 124 0,39 125 2,4 126 1 127 2,1 128 0,43 129 0,38 130 3,7 131 1,4 132 0,39 133 1,4 134 3,5 135 2,1 136 0,34 137 0,36 138 0,46 139 0,36 140 0,16 141 0,58 142 3,3 143 0,62 144 0,61
145 2,2 146 1,9 147 3,3 148 0,95 149 0,45 150 0,43 151 0,78 152 2,7 153 2,1 154 0,82 155 0,51 156 1 157 4,6 158 1,1 159 1,3 160 3,2
[TABELA 1-5] 161 0,97 162 3,3 163 1,6 164 2,6 165 0,41 166 0,21 167 0,43 168 0,35 169 0,66 170 1,2 171 0,55 172 0,83 173 0,62 174 0,74 175 0,27 176 0,33 177 0,28 178 0,1 179 0,72 180 0,14 181 0,53
182 0,16 183 0,24 184 0,91 185 0,4 186 0,48 187 0,64 188 0,4 189 0,38 190 1,7 191 1,2 192 0,44 193 1,8
[0586] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência a exemplos e exemplos de teste, mas o escopo da presente invenção não está limitado a eles.
[0587] Nos exemplos a seguir, para o espectro de ressonância magnética nuclear (doravante, 1H NMR), o valor de deslocamento químico é descrito em um valor δ (ppm) usando tetrametilsilano como uma substância padrão ou usando o valor de deslocamento químico do solvente de deuteração usado como um valor de referência. O padrão de divisão é mostrado de forma que a linha única é descrita como s, a linha dupla é descrita como d, a linha tripla é descrita como t, a linha quádrupla é descrita como q, a linha múltipla é descrita como m e larga é descrito como br.
[0588] (Exemplo 1)
[0589] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia
[0590] (1a)
[0591] 4,4-Difluorociclohexano-1-carbonitrila
[0592] 4,4-Difluorociclohexano-1-carbonitrila
[0593] 4-Oxociclohexano-1-carbonitrila (Número de registro CAS: 34916-10-4) (1,0 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e uma solução de diclorometano (10 mL) de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (1,6 g) foi adicionado ao mesmo à 0 ºC, e uma solução foi agitada à 0 ºC por 2 horas.
[0594] A mistura de reação foi derramada em uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura de reação foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 20/ 1 (V/ V)], obtendo assim 0,70 g (rendimento: 50%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0595] (1b)
[0596] 4,4-Difluoro-N’-hidroxiciclohexano-1-carboximidamida
[0597] 4,4-Difluoro-N’-hidroxiciclohexano-1-carboximidamida
[0598] 4,4-Difluorociclohexano-1-carbonitrila (0,70 g) do Exemplo 1 (1a) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL), cloridrato de hidroxilamina (0,37 g) e trietilamina (1,24 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 65 ºC por 12 horas.
[0599] Água foi adicionada aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 0,50 g (rendimento: 69%) do composto do título como um sólido branco.
[0600] (1c)
[0601] N-(5-ciano-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)- N’-metiluréia
[0602] N-(5-ciano-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-
N’-metiluréia
[0603] N-metila-N’-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila)uréia (Publicação Internacional Nº WO 2010/ 024258) (17 g) e carbonato de hidrogênio de sódio (13 g) foram dissolvidos em diclorometano (500 mL) e água (100 mL), e uma solução de diclorometano (100 mL) de bromociano (10 g) foi adicionada gota a gota ao mesmo à 0 ºC. A mistura foi agitada à 0 ºC por 2 horas e adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 13 horas.
[0604] A mistura de reação foi derramada em água e a mistura de reação foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 13,0 g (rendimento: 68%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0605] (1d)
[0606] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia
[0607] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia
[0608] 4,4-Difluoro-N’-hidroxiciclohexano-1-carboximidamida (150 mg) do Exemplo 1 (1b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL), e N-(5- ciano-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia (222 mg) do Exemplo 1 (1c), cloreto de zinco (34,4 mg), e monohidrato de ácido tosílico (48,0 mg) foram sequencialmente adicionados ao mesmo em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à 80 ºC por 12 horas.
[0609] A mistura de reação foi derramada em água, a mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia líquida de alta performance [coluna: Phenomenex luna C18; fase móvel: acetonitrila/ 0,225% de solução aquosa de ácido fórmico = 30/ 70 a 60/ 40 (V/ V)], obtendo assim 111 mg (rendimento: 32%) do composto do título como um sólido branco.
[0610] (Exemplo 2)
[0611] N-metila-N’-{5-[5-(trifluorometila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia
[0612] (2a)
[0613] N-[5-(1H-imidazol-1-carbotioila)-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila]-N’-metiluréia
[0614] N-[5-(1H-imidazol-1-carbotioila)-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila]-N’-metiluréia
[0615] N-metila-N’-(4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila)uréia (Publicação Internacional Nº WO 2010/ 024258 A) (5,0 g) foi suspenso em tetrahidrofurano (50 mL), 1,1’-tiocarbonildiimidazol (4,6 g) foi adicionado ao mesmo, e uma solução foi deixada em repouso em temperatura ambiente por 2 dias.
[0616] O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com tetrahidrofurano, obtendo assim 7,5 g (rendimento: 99%) do composto do título como um sólido branco.
[0617] (2b)
[0618] N-[5-(hidrazinacarbotioila)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila]-N’-metiluréia
[0619] N-[5-(hidrazinacarbotioila)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila]-N’-metiluréia
[0620] N-[5-(1H-imidazol-1-carbotioila)-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila]-N’-metiluréia (7,5 g) do Exemplo 2 (2a) foi suspenso em etanol (100 mL), um monohidrato de hidrazina(3,4 mL) foi adicionado ao mesmo, e uma solução foi deixada em repouso em temperatura ambiente durante a noite.
[0621] O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com etanol, obtendo assim 5,7 g (rendimento: 86%) do composto do título como um sólido branco.
[0622] (2c)
[0623] N-metila-N’-{5-[2-(trifluoroacetila)hidrazinacarbotioila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia
[0624] N-metila-N’-{5-[2-(trifluoroacetila)hidrazinacarbotioila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia
[0625] N-[5-(hidrazinacarbotioila)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila]-N’-metiluréia (6,54 g) do Exemplo 2 (2b) foi suspenso em diclorometano (30 mL), um anidrido trifluoroacético (4,80 mL) e ácido trifluoroacético (5,24 mL) foram adicionados ao mesmo, e uma solução foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
[0626] A solução da reação foi concentrada e submetida a azeotropia duas vezes com tolueno, e o sólido obtido foi triturado com acetato de etila/ n-hexano e coletado por filtração, obtendo assim 8,8 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0627] (2d)
[0628] N-metila-N’-{5-[5-(trifluorometila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia
[0629] N-metila-N’-{5-[5-(trifluorometila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia
[0630] N-metila-N’-{5-[2-(trifluoroacetila)hidrazinacarbotioila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia (8,8 g) do Exemplo 2 (2c) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (100 mL), cloridrato de 1-etila-3-(3- dimetilaminopropila) carbodiimida (5,3 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 70 ºC por 2 horas.
[0631] Água foi adicionada à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e acetato de etila. O sólido obtido foi suspenso em acetato de etila/ etanol e agitado por um período de tempo enquanto é aquecido. O sólido precipitado foi recuperado por filtração a quente, obtendo assim 4,1 g (rendimento: 51%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0632] (Exemplo 3)
[0633] N-(5-{5-[(1R)-1-etoxietila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia,
[0634] (3a)
[0635] (2R)-2-etoxipropanoato de metila
[0636] (2R)-2-etoxipropanoato de metila
[0637] Lactato de d-(+)-metila (Número de registro CAS: 17392-83- 5) (2,0 g) e iodoetano (5,99 g) foram dissolvidos em éter de dietila (20 mL), óxido de prata (8,90 g) foi adicionado ao mesmo em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Ainda, iodoetano (3,00 g) e óxido de prata (4,45 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas.
[0638] A mistura de reação foi filtrada, e o solvente foi destilado deste a partir do filtrado sob pressão reduzida, obtendo assim 1,00 g (rendimento: 32%) do composto do título como um material oleoso amarelo claro.
[0639] (3b)
[0640] ácido (2R)-2-etoxipropanóico
[0641] ácido (2R)-2-etoxipropanóico
[0642] (2R)-2-etoxipropanoato de metila (1,0 g) do Exemplo 3 (3a) foi dissolvido em tetrahidrofurano (6 mL), metanol (6 mL), e água (3 mL), um monohidrato de hidróxido de lítio (0,79 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[0643] O solvente foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, água foi adicionada aos resíduos obtidos, e a mistura de reação foi lavada com acetato de etila. O pH da camada de água foi ajustado para 2 com ácido clorídrico 1 M e a camada de água foi extraída 5 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 0,60 g (rendimento: 67%) do composto do título como um material oleoso amarelo claro.
[0644] (3c)
[0645] N-(5-{2-[(2R)-2-etoxipropanoila]hidrazinacarbotioila}- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia
[0646] N-(5-{2-[(2R)-2-etoxipropanoila]hidrazinacarbotioila}- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia
[0647] Ácido (2R)-2-etoxipropanóico (112 mg) do Exemplo 3 (3b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL), 4-metilmorfolina (0,208 mL), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitripirrolidinafosfônio (981 mg), e N- [5-(hidrazinacarbotioila)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila]-N’- metiluréia (150 mg) do Exemplo 2 (2b) foram adicionados ao mesmo em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à 40 ºC por 12 horas.
[0648] Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: acetato de etila/ metanol = 1/ 0 a 30/ 1 (V/ V)], obtendo assim 110 mg (rendimento: 60%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0649] (3d)
[0650] N-(5-{5-[(1R)-1-etoxietila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia
[0651] N-(5-{5-[(1R)-1-etoxietila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia
[0652] N-(5-{2-[(2R)-2-etoxipropanoila]hidrazinacarbotioila}- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia (90 mg) do Exemplo 3 (3c) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (3 mL), cloridrato de 1-etila-3-(3- dimetilaminopropila)carbodiimida (112 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 15 minutos.
[0653] O filtrado obtido pela filtragem da mistura de reação foram purificados por cromatografia líquida de alta performance [coluna: Phenomenex Gemini C18; fase móvel: acetonitrila/ 0,05% de água com amônia= 18/ 82 a 42/ 58 (V/ V)], obtendo assim 26 mg (rendimento: 32%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0654] (Exemplo 4)
[0655] N-metila-N’-(5-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etila]-1,2,4- oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia
[0656] (4a)
[0657] Ácido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanóico
[0658] Ácido 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanóico
[0659] 2,2,2-Trifluoroetanol (6,54 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 mL) e sódio (601 mg) foi adicionado ao mesmo à 0 ºC. Após o sódio ser dissolvido, ácido 2-bromopropanóico (Número de registro CAS: 598- 72-1) (2,00 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 50 ºC por 12 horas.
[0660] Água foi adicionada à mistura de reação, o pH do mesmo foi ajustado para 9 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M, e uma solução foi lavada com acetato de etila. O pH da camada de água foi ajustado para 2 com ácido clorídrico 2M e a camada de água foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 2,20 g (rendimento: 98%) do composto do título como um material oleoso incolor.
[0661] (4b)
[0662] 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanamida
[0663] 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanamida
[0664] Cloreto de tionil (10 mL) foi adicionado ao ácido 2-(2,2,2- trifluoroetoxi)propanóico (2,2 g) do Exemplo 4 (4a), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL), amônia (4 mol/ L de solução de tetrahidrofurano, 14,7 mL) foi adicionado ao mesmo à 0 ºC, e uma solução foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[0665] Os resíduos obtidos por concentração da solução da reação foram triturados com acetato de etila/ éter de petróleo e coletado por filtração, obtendo assim 0,78 g (rendimento: 36%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0666] (4c)
[0667] 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanonitrila
[0668] 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanonitrila
[0669] Cloreto de tionil (1,0 mL) foi adicionado ao 2-(2,2,2- trifluoroetoxi)propanamida (0,58 g) do Exemplo 4 (4b), e a mistura foi agitada à 90 ºC por 12 horas.
[0670] O solvente foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, obtendo assim 0,52 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um material oleoso amarelo.
[0671] (4d)
[0672] N-metila-N’-(5-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etila]-1,2,4-
oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia
[0673] N-metila-N’-(5-{3-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etila]-1,2,4- oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia
[0674] 52 mg (rendimento: 32%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1d) usando N’-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano imidamida (77 mg) sintetizado a partir de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanonitrila do Exemplo 4 (4c) da mesma maneira que no Exemplo 1 (1b) e N-(5-ciano-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila)-N’-metiluréia (100 mg) do Exemplo 1 (1c).
[0675] (Exemplo 5)
[0676] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2- ila]uréia,
[0677] (5a)
[0678] Terc-butila 2-({[(prop-2-en-1-ila)oxi]carbonila}amino)-6,7- dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato
[0679] Terc-butila 2-({[(prop-2-en-1-ila)oxi]carbonila}amino)-6,7- dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-5(4H)-carboxilato
[0680] Terc-butila 2-amino-6,7-dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina- 5(4H)-carboxilato (Número de registro CAS: 365996-05-0) (10,0 g) e N,N- diisopropiletilamina (19,5 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (100 mL), cloroformato de alila (5,90 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[0681] Metanol foi adicionada à mistura de reação, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 3/ 1 (V/ V)], obtendo assim 8,40 g (rendimento: 67%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0682] (5b)
[0683] Prop-2-en-1-ila{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}carbamato
[0684] Prop-2-en-1-ila{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}carbamato
[0685] 160 mg (rendimento: 35%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1d) usando prop-2-en-1-ila(5-ciano-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila)carbamato (282 mg) sintetizado a partir de 2-({[(prop-2-en-1- ila)oxi]carbonila}amino)-6,7-dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila do Exemplo 5 (5a) da mesma maneira que nos Exemplos 6 (6h) e 1 (1c) e 4,4-difluoro-N’-hidroxiciclohexano-1-carboximidamida (190 mg) do Exemplo 1 (1b).
[0686] (5c)
[0687] 5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina
[0688] 5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina
[0689] Prop-2-en-1-ila {5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila} carbamato (150 mg) do Exemplo 5 (5b) e dimedona (240 mg) foram dissolvidos em diclorometano (5 mL) em uma atmosfera de nitrogênio, e tetrakistrifenilfosfino paládio (45 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[0690] Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila/ metanol = 1/ 1/ 0 a 0/ 100/ 1 (V/ V/ V)], obtendo assim 100 mg (rendimento: 66%)
do composto do título como um sólido amarelo.
[0691] (5d)
[0692] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2- ila]uréia
[0693] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2- ila]uréia
[0694] 5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (100 mg) do Exemplo 5 (5c) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL), 1,1’-carbonildiimidazol (95 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5,5 horas. (R)-(-)-2-amino-1-propanol (0,069 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[0695] A mistura de reação foi derramada em água e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia líquida de alta performance [coluna: Phenomenex Synergi C18; fase móvel: acetonitrila/ 0,225% de solução aquosa de ácido fórmico = 28/ 72 a 58/ 42 (V/ V)], obtendo assim 23 mg (rendimento: 17%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0696] (Exemplo 6)
[0697] N-metila-N’-(10-{3-[(1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexila]- 1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila)uréia
[0698] (6a)
[0699] (1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexano-1-carboxamida
[0700] (1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexano-1-carboxamida
[0701] ácido (1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexano-1-carboxílico (Número de registro CAS: 1202578-27-5) (1,00 g) e trietilamina (1,04 mL) foram dissolvidos em diclorometano (25 mL), cloroformato de isobutila (0,87 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo à 0 ºC, e a mistura foi agitada à 0 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi adicionada gota a gota a uma solução aquosa de amônia 28% (19 mL) à 0 ºC, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[0702] A mistura de reação foi derramada em água e extraída 3 vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 1,04 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido branco.
[0703] (6b)
[0704] (1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexano-1-carbonitrila
[0705] (1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexano-1-carbonitrila
[0706] (1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexano-1-carboxamida (1,04 g) do Exemplo 6 (6a) foi suspenso em diclorometano (20 mL), trietilamina (1,41 mL) foi adicionado ao mesmo à 0 ºC, um anidrido trifluoroacético (0,785 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo por 5 minutos, e uma solução foi agitada à 0 ºC por 2 horas.
[0707] A solução da reação foi diluída com água e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram sequencialmente lavadas com água e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: acetato de etila/ n-hexano = 1/ 4 a 2/ 1 (V/ V)], obtendo assim 804 mg (rendimento: 89%) do composto do título como um sólido branco.
[0708] (6c)
[0709] (1s,4s)-N’-hidroxi-4-(trifluorometila)ciclohexano-1- carboximidamida
[0710] (1s,4s)-N’-hidroxi-4-(trifluorometila)ciclohexano-1- carboximidamida
[0711] (1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexano-1-carbonitrila (278 mg) do Exemplo 6 (6b) foi dissolvido em etanol (8 mL), uma solução aquosa de hidroxilamina a 50% (0,15 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 50 ºC por 3,5 horas.
[0712] O solvente foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida e a mistura foi submetida a azeotropia com etanol, clorofórmio e água foram adicionados aos resíduos, a mistura foi agitada, a camada orgânica foi separada por um separador de fase (Biotage Japan Ltd.), e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida. Os resíduos obtidos foram dissolvidos em etanol (4 mL), uma solução aquosa de hidroxilamina a 50% (2,0 mL) foi adicionado ao mesmo, e uma solução foi agitada à 60 ºC por 4 horas.
[0713] A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, e a mistura foi submetida a azeotropia com etanol e seco a vácuo à 50 ºC, obtendo assim 187 mg (rendimento: 57%) do composto do título como um sólido branco.
[0714] (6d)
[0715] 9-benzila-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
[0716] 9-benzila-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
[0717] 3,6-Dioxabiciclo[3,1,0]hexano (Número de registro CAS: 285-69-8) (2,40 kg) foi dissolvido em água (12 L), ácido enxofreico concentrado (25,2 g) foi adicionado ao mesmo à 15 ºC, e a mistura foi agitada à 95 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até 15 ºC, e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 M (97 mL) foi adicionado ao mesmo, de forma que o pH do mesmo foi ajustado para 7 a 8,
[0718] Subsequentemente, periodato de sódio (5,33 kg) foi adicionado ao mesmo de 5 ºC a 10 ºC por 3 horas, e a mistura foi agitada de 10 ºC a 15 ºC por 16 horas. Acetonitrila (12 L) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, o sólido precipitado foi filtrado para fora, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e a maior parte da acetonitrila foi destilada deste.
[0719] Subsequentemente, ácido 1,3-acetonadicarboxílico (4,47 kg), acetonitrila (8 L), e ácido clorídrico 12M (719 mL) foram adicionados ao mesmo, uma solução foi resfriada até 10 ºC, e benzilamina (2,98 kg) foi adicionada gota a gota ao mesmo de 10 ºC a 30 ºC. A mistura foi agitada de 10 ºC a 20 ºC por 1 hora e adicionalmente agitada à 50 ºC por 16 horas.
[0720] O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com etanol (300 mL), obtendo assim 2,70 kg (rendimento: 33%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0721] (6e)
[0722] Terc-butila 7-oxo-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano-9- carboxilato
[0723] Terc-butila 7-oxo-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano-9- carboxilato
[0724] Exemplo 6e-1
[0725] 9-benzila-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona (150 g) do Exemplo 6 (6d) foi dissolvido em ácido clorídrico 1 M (1,0 L) e etanol (700 mL), 10% de paládio carbono (20 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 50 ºC por 20 horas, em uma atmosfera de hidrogênio (50 psi). Por filtração do material insolúvel e concentração do filtrado sob pressão reduzida, a maior parte da etanol foi destilado deste, obtendo assim uma mistura contendo cloridrato de
3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona.
[0726] Exemplo 6e-2
[0727] Tetrahidrofurano (1,2 L) e carbonato de hidrogênio de sódio (327 g) foram adicionados à mistura obtida no Exemplo 6e-1, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, dicarbonato de di-terc-butila (339 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada de 30 ºC a 40 ºC por 16 horas.
[0728] A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi extraído 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram triturados com acetato de etila/ éter de petróleo e coletado por filtração, obtendo assim 190 g (rendimento: 61%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0729] (6f)
[0730] Terc-butila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[0731] Terc-butila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[0732] Terc-butila 7-oxo-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano-9- carboxilato (300 g) do Exemplo 6 (6e) foi dissolvido em tolueno (1,4 L), pirrolidina (146 mL) e um monohidrato de ácido tosílico (30,0 g) foram adicionados ao mesmo em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à 135 ºC por 4 horas usando um aparelho Dean-Stark.
[0733] Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram dissolvidos em metanol (1,5 L), enxofre (43,0 g) e cianamida (68,0 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
[0734] A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida,
a maior parte do metanol foi destilado deste, e diclorometano foi adicionado ao mesmo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram triturados com acetato de etila/ éter de petróleo e coletado por filtração, obtendo assim 190 g (rendimento: 61%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0735] (6g)
[0736] Terc-butila 2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[0737] Terc-butila 2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[0738] Terc-butila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (95 g) do Exemplo 6 (6f) e N,N- diisopropiletilamina (133 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (1 L), cloreto de N-metilcarbamoíla (57 g) foi adicionado gota a gota ao mesmo à 0 ºC, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 12 horas.
[0739] Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram triturados com éter de petróleo/ acetato de etila, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi dissolvido em diclorometano, lavado com água e uma solução salina saturada, e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 100 g (rendimento: 84%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0740] (6h)
[0741] Monocloridrato de N-metila-N’-(4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia
[0742] Cloreto de N-metila-N’-(4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia-hidrogen (1/ 1)
[0743] Terc-butila 2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (100 g) do Exemplo 6 (6 g) foi dissolvido em diclorometano (1 L), uma solução de cloreto de hidrogênio - acetato de etila 4 M (300 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[0744] O solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 83 g (rendimento: 95%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0745] (6i)
[0746] N-[10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia
[0747] N-[10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia
[0748] 1,58 g (rendimento: 75%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1c) usando monocloridrato de N-metila-N’-(4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia (2,19 g) do Exemplo 6 (6h).
[0749] (6j)
[0750] N-metila-N’-(10-{3-[(1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexila]- 1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila)uréia
[0751] N-metila-N’-(10-{3-[(1s,4s)-4-(trifluorometila)ciclohexila]- 1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila)uréia
[0752] N-[10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia (120 mg) do Exemplo 6 (6i), (1s,4s)-N’-hidroxi-4- (trifluorometila)ciclohexano-1-carboximidamida (101 mg) do Exemplo 6 (6c), e cloreto de zinco (77 mg) foram suspensos em N,N-dimetilformamida (5 mL), e a mistura foi agitada à 60 ºC por 2 horas, em uma atmosfera de nitrogênio. Ácido enxofreico concentrado (0,1 mL) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura foi adicionalmente agitada à 80 ºC por 3 horas.
[0753] A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada em água, e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: acetato de etila/ metanol = 1/ 0 a 9/ 1 (V/ V)], obtendo assim 105 mg (rendimento: 52%) do composto do título como um sólido branco.
[0754] (Exemplo 7)
[0755] N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5- ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’- metiluréia
[0756] (7a)
[0757] (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila
[0758] (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila
[0759] (Resolução ótica usando coluna quiral)
[0760] Terc-butila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (160 g) do Exemplo 6 (6f) foi aplicado a SFC quiral (coluna: CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 μm)) [fase móvel: 0,1% de amônia e água/ isopropanol/ dióxido de carbono] para obter 67 g (rendimento: 42%) de terc-butila(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (Pico 1, tempo de retenção: 2,370 min) como um sólido amarelo e 69 g (rendimento: 43%) de terc-butila
(4R,8R)-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (Pico 2, tempo de retenção: 2,573 min) como um sólido amarelo.
[0761] Em adição, a configuração absoluta de (4S,8S)-2-amino- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila foi determinada por cristalografia de raio-X de um intermediário (Exemplo 20 (20a)) sintetizado usando o presente composto.
[0762] (Resolução ótica usando o método do sal diastereômero)
[0763] Acetato de etila (15 L) foi adicionado ao terc-butila 2-amino- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (1,0 kg) do Exemplo 6 (6f) e ácido (+)-di-p-toluoila-D-tartárico (Número de registro CAS: 32634-68-7) (580 g), e a mistura foi agitada à 70 ºC por 3 horas. A mistura foi resfriada lentamente até a temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila (1 L).
[0764] O sólido obtido foi adicionado à solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e extraído 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida. Os resíduos obtidos foram dissolvidos em acetato de etila (1 L) à 60 ºC, e éter de petróleo (1 L) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada à 60 ºC por 0,5 horas e resfriado lentamente até a temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila/ éter de petróleo (100 mL/ 100 mL), obtendo assim 285 g (rendimento: 29%) do composto do título como um sólido branco.
[0765] (7b)
[0766] Monocloridrato de N-metila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]uréia
[0767] N-metila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia - cloreto de hidrogênio (1/ 1)
[0768] 6,0 g (rendimento: quantitativo) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6h) usando (4S,8S)-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila (6,0 g) sintetizado a partir de (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila do Exemplo 7 (7a) da mesma maneira que no Exemplo 6 (6h).
[0769] (7c)
[0770] N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5- ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’- metiluréia
[0771] N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5- ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’- metiluréia
[0772] 39 mg (rendimento: 32%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1d) usando N-[(4S,8S)-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia (80 mg) sintetizado a partir de monocloridrato de N-metila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]uréia do Exemplo 7 (7b) da mesma maneira que no Exemplo 1 (1c) e 4,4- difluoro-N’-hidroxiciclohexano-1-carboximidamida (50 mg) do Exemplo 1 (1b).
[0773] (Exemplo 8)
[0774] N-metila-N’-(5-{3-[3-(trifluorometoxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol- 5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia
[0775] (8a)
[0776] N’-hidroxi-3-(trifluorometoxi)benzeno-1-carboximidamida
[0777] N’-hidroxi-3-(trifluorometoxi)benzeno-1-carboximidamida
[0778] 300 mg (rendimento: 46%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1b) usando 3-(trifluorometoxi)benzonitrila (Número de registro CAS: 52771-22-9) (500 mg).
[0779] (8b)
[0780] N-metila-N’-(5-{3-[3-(trifluorometoxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol- 5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia
[0781] N-metila-N’-(5-{3-[3-(trifluorometoxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol- 5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia
[0782] N-(5-ciano-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)- N’-metiluréia (120 mg)) do Exemplo 1 (1c) e N’-hidroxi-3- (trifluorometoxi)benzeno-1-carboximidamida (167 mg) do Exemplo 8 (8a) foram dissolvidos em acetato de etila (3 mL), uma solução de tetrahidrofurano (3 mL) de cloreto de zinco (124 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 15 horas. Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram dissolvidos em etanol (3 mL), ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 80 ºC por 1 hora.
[0783] Metanol foi adicionado aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com metanol para gerar 46 mg (rendimento: 22%) do composto do título como um sólido branco.
[0784] (Exemplo 9)
[0785] N-{5-[5-(4-fluoro-3-metilfenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia
[0786] N-{5-[5-(4-fluoro-3-metilfenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4 -c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia
[0787] N-[5-(hidrazinacarbotioila)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila]-N’-metiluréia (0,40 g) do Exemplo 2 (2b) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (6 mL), ácido 4-fluoro-3-metilbenzóico (0,24 g) e cloridrato de 1-etila-3- (3-dimetilaminopropila)carbodiimida (0,80 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 7 horas.
[0788] Água foi adicionada à mistura de reação, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e sequencialmente lavado com etanol e acetato de etila, obtendo assim 162 mg (rendimento: 30%) do composto do título como um sólido marrom.
[0789] (Exemplo 10)
[0790] N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0791] (10a)
[0792] Terc-butila 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-9-carboxilato
[0793] Terc-butila 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-9-carboxilato
[0794] 3-oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila (Número de registro CAS: 185099-67-6) (110 g) foi dissolvido em tolueno (500 mL), pirrolidina (49 mL)) e um monohidrato de ácido tosílico (8,4 g) foram adicionados ao mesmo em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à 130 ºC por 18 horas usando um aparelho Dean-Stark. Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram dissolvidos em metanol (500 mL) e resfriado para 0 ºC. Uma solução de metanol (100 mL) de enxofre (15,7 g) e cianamida (22,6 g) foi adicionado ao mesmo à 0 ºC, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
[0795] O resíduo obtido por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila/ diclorometano = 20/ 5/ 1 a 5/ 5/ 1 (V/ V/ V)], obtendo assim 91,8 g (rendimento:
67%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0796] (10b)
[0797] (5R*,8S*)-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-9-carboxilato de terc-butila
[0798] (5R*,8S*)-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-9-carboxilato de terc-butila
[0799] Terc-butila 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-9-carboxilato (150 g) do Exemplo 10 (10a) foi aplicado a SFC quiral (coluna: CHIRALPAK AD (150 mm*4,6 mm, 3 μm)) [fase móvel: 0,05% de dietilamina/ etanol/ dióxido de carbono] para obter 80 g de um pico 1 (tempo de retenção: 1,962 min) de um enantiômero e 78 g de um pico 2 (tempo de retenção: 2,183 min) de um enantiômero. Éter de petróleo/ acetato de etila/ diclorometano (100 mL/ 10 mL/ 5 mL) foram adicionados ao pico 2 do enantiômero, e a mistura foi agitada à 50 ºC por 20 minutos. O sólido que foi resfriado até a temperatura ambiente e precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 35 g (rendimento: 24%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0800] (10c)
[0801] Terc-butila (5R*,8S*)-2-[(metilcarbamoíla)amino]-5,6,7,8- tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol -9-carboxilato
[0802] (5R*,8S*)-2-[(metilcarbamoíla)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-9-carboxilato de terc-butila
[0803] 5,4 g (rendimento: 95%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6g) usando (5R*,8S*)-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3] tiazol-9-carboxilato de terc-butila (5,0 g) do Exemplo 10 (10b).
[0804] (10d)
[0805] Monocloridrato de N-metila-N’-[(5R*,8S*)-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[0806] N-metila-N’-[(5R*,8S*)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila]uréia - cloreto de hidrogênio (1/ 1)
[0807] 4,2 g (rendimento: 96%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6h) usando (5R*,8S*)-2-[(metilcarbamoíla)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8- epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-9-carboxilato de terc-butila (5,4 g) do Exemplo 10 (10c).
[0808] (10e)
[0809] 3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
[0810] 3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
[0811] 4-fluoro-N’-hidroxibenzeno-1-carboximidamida (Número de registro CAS: 22179-78-8) (24,0 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (300 mL), N,N-diisopropiletilamina (54,2 mL) foi adicionado ao mesmo, e uma solução de trifosgênio (18,5 g) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e adicionalmente agitada à 60 ºC por 1 hora.
[0812] A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida. Os resíduos obtidos foram dissolvidos em diclorometano e extraída 3 vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M. As camadas de água combinadas foram acidificadas com ácido clorídrico 1 M, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secos à 50 ºC sob pressão reduzida, obtendo assim 13,9 g (rendimento: 50%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0813] (10f)
[0814] 5-cloro-3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol
[0815] 5-cloro-3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol
[0816] Oxicloreto de fósforo (148 g) e piridina (7,5 mL) foram adicionados a 3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona (13,9 g) do Exemplo 10 (10e) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à 130 ºC por 3 horas.
[0817] A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, e Os resíduos obtidos foram dissolvidos em diclorometano e lavado com água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrado, e os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/ acetato de etila = 99/ 1 a 80/ 20 (V/ V)], obtendo assim 11,2 g (rendimento: 73%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0818] (10g)
[0819] N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0820] N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0821] Monocloridrato de N-metila-N’-[(5R*,8S*)-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila]uréia (800 mg) do Exemplo 10 (10d) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL), 5-cloro-3-(4-fluorofenila)-1,2,4- oxadiazol (609 mg) do Exemplo 10 (10f) e carbonato de potássio (2,01 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[0822] A mistura de reação foi derramada em água e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 1/ 99 a 20/ 80 (V/ V)], obtendo assim 560 mg (rendimento: 48%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0823] (Exemplo 11)
[0824] N-{9-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0825] (11a)
[0826] monocloridrato de 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona
[0827] 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona - cloreto de hidrogênio (1/ 1)
[0828] 3-oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila (Número de registro CAS: 185099-67-6) (103 g) foi dissolvido em metanol (300 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano 4 M (320 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas.
[0829] O solvente foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, obtendo assim 81 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0830] (11b)
[0831] 8-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona
[0832] 8-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona
[0833] monocloridrato de 8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona (2,0 g) do Exemplo 11 (11a) e N,N-diisopropiletilamina (5,4 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (15 mL), a mistura foi adicionada gota a gota a uma solução de tetrahidrofurano (15 mL) de 1,1-dibromoformaldoxima (3,7 g) resfriado para -20 ºC em uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada à 0 ºC por 30 minutos.
Subsequentemente, uma solução de tolueno (30 mL) de trietilamina (5,2 mL) e
1-etinila-4-fluorobenzeno (Número de registro CAS: 766-98-3) (1,8 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 80 ºC por 9,5 horas.
[0834] A mistura de reação foi derramada em água e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 1/ 0 a 3/ 1 (V/ V)], obtendo assim 350 mg (rendimento: 8,4%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0835] (11c)
[0836] 9-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
[0837] 9-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina
[0838] 8-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona (0,15 g) do Exemplo 11 (11b) foi dissolvido em piridina (15 mL), enxofre (29 mg) e cianamida (340 mg) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 130 ºC por 1,5 horas.
[0839] Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em camada fina de gel de sílica [solvente de desenvolvimento: éter de petróleo/ acetato de etila = 1/ 1 (V/ V)], obtendo assim 20 mg (rendimento: 12%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0840] (11d)
[0841] N-{9-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0842] N-{9-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0843] 4,5 mg (rendimento: 7,9%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6 g) usando 9-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol-2-amina (50 mg) do Exemplo 11 (11c).
[0844] (Exemplo 12)
[0845] N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-5,9-epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia,
[0846] (12a)
[0847] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9- hexahidro-5,9-epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0848] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9- hexahidro-5,9-epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0849] 2,8 g (rendimento: 95%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 10 (10g) usando monocloridrato de N-(4,5,6,7,8,9-hexahidro-5,9- epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia(2,5 g) sintetizado a partir de 3- oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de terc-butila (Número de registro CAS: 512822-27-4) da mesma maneira que nos Exemplos 6 (6f), 6 (6g), e 6 (6h) e 5-cloro-3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol (1,5 g) do Exemplo 10 (10f).
[0850] (12b)
[0851] N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-5,9-epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0852] N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-5,9-epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0853] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9- hexahidro-5,9-epiminocicloocta[d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia (3,8 g) do Exemplo 12 (12a) foi aplicado a SFC quiral (coluna: CHIRALPAK AD (100 mm*4,6 mm, 3 μm)) [fase móvel: 0,05% de dietilamina/ isopropanol/ dióxido de carbono], e um enantiômero de um pico 1 (tempo de retenção: 1,827 min) e um enantiômero de um pico 2 (tempo de retenção: 4,412 min) foram separados. 1,5 g do composto do título (rendimento: 41%, sólido amarelo pálido) foi obtido como o enantiômero do pico 1,
[0854] (Exemplo 13)
[0855] N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0856] (13a)
[0857] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0858] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0859] 25 g (rendimento: 51%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 10 (10g) usando monocloridrato de N-metila-N’-(4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia (40 g) do Exemplo 6 (6h) e 5-cloro-3- (4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol (32 g) do Exemplo 10 (10f).
[0860] (13b)
[0861] N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0862] N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0863] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia (50 g) do Exemplo 13 (13a) foi aplicado a SFC quiral (coluna: CHIRALCEL OD (100 mm*4,6 mm, 3 μm)) [fase móvel: 0,05% de dietilamina/ metanol/ dióxido de carbono] para obter 22 g (rendimento: 45%) de N-{(4R,8R)-10-[3-(4-fluorofenila)- 1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}-N’-metiluréia (Pico 1, tempo de retenção: 1,054 min) como um sólido branco e 20 g (rendimento: 43%) de N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}- N’-metiluréia (Pico 2, tempo de retenção: 1,599 min) como um sólido branco.
[0864] Foi confirmado que o enantiômero do pico 2 tem uma configuração absoluta do composto do título, visto que o composto do título também foi produzido separadamente do composto do Exemplo 7 (7a), que era um intermediário cuja configuração absoluta foi determinada.
[0865] (Exemplo 14)
[0866] N-(10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia
[0867] (14a)
[0868] 3-(difluorometila)benzaldeído
[0869] 3-(difluorometila)benzaldeído
[0870] 1-bromo-3-(difluorometila)benzeno (Número de registro CAS: 29848-59-7) (2,0 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (40 mL) em uma atmosfera de nitrogênio, e n-butilítio (solução de n-hexano 2,5 M, 4,1 mL) foi adicionado lentamente ao mesmo à -78 ºC. A mistura foi agitada à -78 ºC por 30 minutos, N,N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[0871] A mistura de reação foi derramada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 1/ 0 a 10/ 1 (V/ V)], obtendo assim 0,30 g (rendimento: 20%) do composto do título como um material oleoso amarelo.
[0872] (14b)
[0873] 5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol
[0874] 5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol
[0875] 3-(difluorometila)benzaldeído (0,30 g) do Exemplo 14 (14a) foi dissolvido em metanol (10 mL), p-toluenosulfonilmetilisocianida (0,38 g) e carbonato de potássio (0,38 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 70 ºC por 1 hora.
[0876] Água foi adicionada aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 0,29 g (rendimento: 77%) do composto do título como um material oleoso amarelo.
[0877] (14c)
[0878] 2-cloro-5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol
[0879] 2-cloro-5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol
[0880] 5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol (0,29 g) do Exemplo 14 (14b) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL) em uma atmosfera de nitrogênio, e bis(trimetilsilila)amida de lítio (solução de tetrahidrofurano 1 M, 1,8 mL) foi adicionado lentamente ao mesmo à -78 ºC. A mistura foi agitada à -78 ºC por 30 minutos, hexacloroetano (0,42 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à -78 ºC por 30 minutos e adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[0881] A mistura de reação foi derramada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída 3 vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia de camada fina [solvente de desenvolvimento: éter de petróleo/ acetato de etila = 10/ 1 (V/ V)], obtendo assim 0,16 g (rendimento: 47%) do composto do título como um sólido branco.
[0882] (14d)
[0883] N-(10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia
[0884] N-(10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia
[0885] Monocloridrato de N-metila-N’-(4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia (0,24 g) do Exemplo 6 (6h) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (2 mL), 2-cloro-5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3- oxazol (0,16 g) do Exemplo 14 (14c) e N,N-diisopropiletilamina (0,61 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 100 ºC por 12 horas.
[0886] A mistura de reação foi derramada em água e extraída 3 vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia líquida de alta performance [coluna: Waters Xbridge; fase móvel: acetonitrila/ 0,05% de água com amônia= 25/ 75 a 55/ 45 (V/ V)], obtendo assim 97 mg (rendimento: 31%) do composto do título como um sólido branco.
[0887] (Exemplo 15)
[0888] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0889] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0890] 67 mg (rendimento: 35%) do composto do título foi obtido como um sólido rosa, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14d) usando 2-(2-cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-metoxipiridina (0,10 g) sintetizado a partir de 6-metoxipiridina-2-carbaldeído (Número de registro CAS: 54221-96-4) da mesma maneira que nos Exemplos 14 (14b) e 14 (14c) e monocloridrato de N- metila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]uréia (0,13 g) do Exemplo 7(7b).
[0891] (Exemplo 16)
[0892] N-{10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0893] N-{10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0894] 58 mg (rendimento: 6,3%) do composto do título foi obtido como um material oleoso amarelo que foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 11 (11b) usando monocloridrato de N-metila-N’-(4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)uréia (0,65 g) do Exemplo 6 (6h).
[0895] (Exemplo 17)
[0896] N-{(4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0897] (17a)
[0898] 4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol
[0899] 4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol
[0900] 2-bromo-1-(4-fluorofenila)etan-1-ona (Número de registro CAS: 403-29-2) (5,0 g) foi dissolvido em ácido fórmico (10 mL), formato de amônio (14,5 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 130 ºC por 8 horas.
[0901] Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/ acetato de etila = 10/ 0 a 7/ 3 (V/ V)], obtendo assim 1,2 g (rendimento: 32%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0902] (17b)
[0903] 2-cloro-4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol
[0904] 2-cloro-4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol
[0905] 1,4 g (rendimento: 96%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido que foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 14 (14c) usando 4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol (1,2 g) do Exemplo 17 (17a).
[0906] (17c)
[0907] dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[0908] (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-amina - cloreto de hidrogênio (1/ 2)
[0909] (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila (15 g) do Exemplo 7 (7a) foi dissolvido em etanol (100 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano 4 M (100 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas.
[0910] O solvente foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, a mistura foi submetida a azeotropia duas vezes com tolueno, e o sólido precipitado foi lavada com acetato de etila/ n-hexano, obtendo assim 13,4 g (rendimento: 98%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0911] (17d)
[0912] (4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[0913] (4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[0914] dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (2,0 g) do Exemplo 17 (17c) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (20 mL), 2-cloro-4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol (1,4 g) do Exemplo 17 (17b) e N,N-diisopropiletilamina (6,4 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 100 ºC por 12 horas e foi permitido a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, a mistura foi agitada à 100 ºC por 11 horas e permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Ainda, a mistura de reação foi agitada à 100 ºC por 12 horas, derramada em água, e extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 0,64 g (rendimento: 24%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0915] (17e)
[0916] N-{(4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0917] N-{(4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[0918] (4S,8S)-10-[4-(4-fluorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (0,20 g) do Exemplo 17 (17d) foi dissolvido em tetrahidrofurano (4 mL), 1,1’-carbonildiimidazol (0,14 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Metilamina (2 mol/ L de solução de tetrahidrofurano, 0,84 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas.
[0919] O solvente foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado aos resíduos obtidos, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 19 (V/ V)], obtendo assim 0,13 g (rendimento: 57%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0920] (Exemplo 18)
[0921] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[0922] (18a)
[0923] 2-(trimetilsilila)etila 7-oxo-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano- 9-carboxilato
[0924] 2-(trimetilsilila)etila 7-oxo-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano- 9-carboxilato
[0925] 2-(trimetilsilila) etanol (199 g) e trietilamina (240 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (800 mL), e uma solução de tetrahidrofurano (400 mL) de trifosgênio (173 g) foi adicionada gota a gota ao mesmo de -10 ºC a -5 ºC por 40 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. O sólido branco precipitado foi removido por filtração, e o solvente foi destilado deste a partir do filtrado sob pressão reduzida para obter resíduos.
[0926] Tetrahidrofurano (600 mL) e carbonato de hidrogênio de sódio (234 g) foram adicionados a uma solução aquosa (700 mL) de cloridrato de 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona (99 g) do Exemplo 6 (6e-1), uma solução de tetrahidrofurano (450 mL) dos resíduos obtidos foi adicionado ao mesmo por 30 minutos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
[0927] A mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram triturados com acetato de etila/ éter de petróleo e coletado por filtração, obtendo assim 93 g (rendimento: 58%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0928] (18b)
[0929] 2-(trimetilsilila)etila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[0930] 2-(trimetilsilila)etila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[0931] 90 g (rendimento: 61%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido que foi sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 6 (6f) usando 2-(trimetilsilila)etila 7-oxo-3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato (90 g) do Exemplo 18 (18a).
[0932] (18c)
[0933] 2-(trimetilsilila)etila 2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[0934] 2-(trimetilsilila)etila 2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[0935] 2-(trimetilsilila)etila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (180 g) do Exemplo 18 (18b) foi dissolvido em tetrahidrofurano (1 L), e trietilamina (102 g) e dimetilaminopiridina (1,5 g) foram adicionados ao mesmo. Subsequentemente, dicarbonato de di- terc-butila (152 g) foi adicionado lentamente ao mesmo de 35 ºC a 40 ºC por 5 horas, e a mistura foi agitada à 40 ºC por 16 horas.
[0936] Uma solução salina saturada foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 5/ 1 a 2/ 1 (V/ V)], obtendo assim 180 g (rendimento: 77%) do composto do título como um sólido branco.
[0937] (18d)
[0938] 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ilcarbamato de terc-butila
[0939] 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ilcarbamato de terc-butila
[0940] 2-(trimetilsilila)etila 2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (183 g) do Exemplo 18 (18c) foi dissolvido em tetrahidrofurano (600 mL), fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/ L de solução de tetrahidrofurano, 580 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada de 40 ºC a 45 ºC por 16 horas.
[0941] Água foi adicionada aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, e a maior parte do solvente foi destilado deste sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila (30 mL), obtendo assim 98 g (rendimento: 78%) do composto do título como um sólido branco.
[0942] (18e)
[0943] monocloridrato de 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-
ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[0944] 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina - cloreto de hidrogênio (1/ 1)
[0945] 1,5 g (rendimento: quantitativo) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6h) usando {10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamato de terc-butila (1,6 g) sintetizado a partir de 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ilcarbamato de terc-butila do Exemplo 18 (18d) da mesma maneira que no Exemplo 10 (10g).
[0946] (18f)
[0947] Fenila {10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila} carbamato
[0948] Fenila {10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila} carbamato
[0949] monocloridrato de 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5- ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (1,4 g) do Exemplo 18 (18e) foi suspenso em diclorometano (50 mL), trietilamina (2,0 mL) e cloroformato de fenila (1,1 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 40 ºC por 3 horas. Cloroformato de fenila (1,1 g) foi adicionalmente adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 40 ºC por 12 horas.
[0950] Água foi adicionada aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura de reação foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 3,0 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um material oleoso marrom.
[0951] (18g)
[0952] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[0953] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[0954] Fenila {10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamato (192 mg) do Exemplo 18 (18f) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL), piridina (0,128 mL) e (2R)- 2-aminopropan-1-ol (90 mg) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 80 ºC por 2 horas.
[0955] Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 5/ 1 a 1/ 1 (V/ V)], e os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia líquida de alta performance [coluna: Phenomenex luna C18; fase móvel: acetonitrila/ 0,225% de solução aquosa de ácido fórmico = 36/ 64 a 56/ 44 (V/ V)], obtendo assim 84 mg (rendimento: 45%) do composto do título como um sólido branco.
[0956] (Exemplo 19)
[0957] N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia
[0958] (19a)
[0959] monocloridrato de 2,5-dihidro-1H-pirrol
[0960] 2,5-dihidro-1H-pirrol - cloreto de hidrogênio (1/ 1)
[0961] 6,8 g (rendimento: 98%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza por ser sintetizado da mesma maneira que no Exemplo 6 (6h) usando 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (Número de registro CAS: 73286-70-1) (10 g).
[0962] (19b)
[0963] 1-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ila)etan-1-ona
[0964] 1-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ila)etan-1-ona
[0965] Monocloridrato de 2,5-dihidro-1H-pirrol (8,9 g) do Exemplo 19 (19a) e trietilamina (23,5 mL) foram dissolvidos em diclorometano (150 mL), cloreto de acetila (7,3 mL) foi adicionada gota a gota ao mesmo à 0 ºC, e a mistura foi agitada à 15 ºC por 2 horas.
[0966] A mistura de reação foi diluída com diclorometano, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram triturados com éter de petróleo/ acetato de etila e coletado por filtração, obtendo assim 8,3 g (rendimento: 80%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0967] (19c)
[0968] 3-acetila-9-benzila-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
[0969] 3-acetila-9-benzila-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
[0970] 1-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ila)etan-1-ona (7,0 g) do Exemplo 19 (19b) foi dissolvido em diclorometano/ metanol (100 mL/ 10 mL), e carbonato de hidrogênio de sódio (4,8 g) foi adicionado ao mesmo. Enquanto a mistura de reação foi agitada à -78 ºC, gás de ozônio foi soprado para dentro por 15 minutos.
Em seguida, gás de nitrogênio foi soprado para dentro à -78 ºC por 15 minutos.
Subsequentemente, trifenilfosfino (7,4 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi aquecida lentamente e agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, ácido 1,3-acetonadicarboxílico (5,6 g), ácido clorídrico 12M (1,6 mL), e benzilamina (4,2 mL) foram adicionados aos resíduos obtidos por destilação de aproximadamente metade do solvente a partir do filtrado sob pressão reduzida, e a mistura foi agitada à 15 ºC por 1 hora e adicionalmente agitada à 50 ºC por 12 horas. Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 3/ 1 a 0/ 1 (V/ V)], obtendo assim 2,0 g (rendimento: 12%) do composto do título como um sólido amarelo.
[0971] (19d)
[0972] 3-acetila-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de terc-butila
[0973] 3-acetila-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de terc-butila
[0974] 3-acetila-9-benzila-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona (1,4 g) do Exemplo 19 (19c) foi dissolvido em etanol (8 mL), ácido clorídrico 1 M (7,1 mL) e 10% de paládio carbono (200 mg) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 20 ºC por 16 horas em uma atmosfera de hidrogênio (30 psi).
[0975] A mistura de reação foi filtrada, carbonato de hidrogênio de sódio (333 mg) e dicarbonato de di-terc-butila (317 mg) foram adicionados ao filtrado obtido, e a mistura foi agitada à 15 ºC por 16 horas.
[0976] Água foi adicionada aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada, e os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 3/ 1 a 2/ 1 (V/ V)], obtendo assim 270 mg (rendimento: 72%) do composto do título como um material oleoso incolor.
[0977] (19e)
[0978] N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia
[0979] N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia
[0980] 21 mg (rendimento: 30%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 10 (10 g) usando monocloridrato de -(6-acetila-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila)-N’-metiluréia (50 mg) sintetizado a partir de 3-acetila-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de terc-butila do Exemplo 19 (19d) da mesma maneira que nos Exemplos 6 (6f), 6 (6g), e 6 (6h) e 5-cloro-3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol (30 mg) do Exemplo 10 (10f).
[0981] (Exemplo 20)
[0982] (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-5- metilimidazolidina-2,4-diona
[0983] (20a)
[0984] (4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[0985] (4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[0986] dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (4,59 g) do Exemplo 17 (17c) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL), 5-cloro-3-(4-fluorofenila)-1,2,4- oxadiazol (4,04 g) do Exemplo 10 (10f) e carbonato de potássio (7,04 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas.
[0987] A mistura de reação foi derramada em água e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram triturados com acetato de etila, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 4,08 g (rendimento: 67%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0988] (20b)
[0989] N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamoíla)-D- alanina
[0990] N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamoíla)-D- alanina
[0991] (4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (0,30 g) do Exemplo 20 (20a) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (6 mL), 1,1’-carbonildiimidazol (0,20 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. D-alanina (0,22 g) e trietilamina (0,58 mL) foram adicionados a a mistura de reação, e a mistura foi agitada à 50 ºC por 3 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e a camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 0,46 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo.
[0992] (20c)
[0993] (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-5-
metilimidazolidin-2,4-diona
[0994] (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-5- metilimidazolidin-2,4-diona
[0995] N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamoíla)-D- alanina (0,46 g) do Exemplo 20 (20b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (8 mL), cloridrato de 1-etila-3-(3-dimetilaminopropila)carbodiimida (0,28 g) e 4- dimetilaminopiridina (0,024 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite.
[0996] Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], e o sólido obtido foi lavada com acetato de etila/ n-hexano, obtendo assim 0,21 g (rendimento: 48%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[0997] (Exemplo 21)
[0998] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4- oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]- N’-metiluréia
[0999] (21a)
[01000] 4-nitrofenila (4S,8S)-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato
[01001] 4-nitrofenila (4S,8S)-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10 -carboxilato
[01002] Monocloridrato de N-metila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia (70 g) do Exemplo 7 (7b) foi suspenso em tetrahidrofurano (600 mL), e trietilamina (107 mL) foi adicionado ao mesmo. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos, cloroformato de 4-nitrofenila (46 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
[01003] A mistura de reação foi filtrada e lavado com tetrahidrofurano (200 mL), e os resíduos obtidos por concentração o filtrado sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 1/ 1 a 0/ 1 (V/ V)], obtendo assim 60 g (rendimento: 60%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01004] (21b)
[01005] N-[(4S,8S)-10-(hidrazinacarbonila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]-N’-metiluréia
[01006] N-[(4S,8S)-10-(hidrazinacarbonila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia
[01007] 4-nitrofenila (4S,8S)-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato (60 g) do Exemplo 21 (21a) foi dissolvido em tetrahidrofurano (600 mL), um monohidrato de hidrazina(55,6 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 70 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com tetrahidrofurano (150 mL). O sólido obtido foi triturado com acetato de etila (150 mL)/ metanol (45 mL) e coletado por filtração, obtendo assim 36 g (rendimento: 81%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01008] (21c)
[01009] N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(ciclopropanocarbonila)benzoila] hidrazinacarbonila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]-N’-metiluréia
[01010] N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(ciclopropanocarbonila)benzoila] hidrazinacarbonila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]-N’-metiluréia
[01011] N-[(4S,8S)-10-(hidrazinacarbonila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia (7,4 g) do Exemplo 21 (21b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (150 mL), ácido 3- (ciclopropanocarbonila)benzóico (Número de registro CAS: 34916-10-4) (5 g), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (11,5 g), e trietilamina (10 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi derramada em água, acidificado com ácido clorídrico 1N, e neutralizado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura de reação foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 12,4 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo.
[01012] (21d)
[01013] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4- oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]- N’-metiluréia
[01014] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4- oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]- N’-metiluréia
[01015] N-[(4S,8S)-10-{2-[3- (ciclopropanocarbonila)benzoila]hidrazinacarbonila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia (12,4 g) do Exemplo 21 (21c)
foi suspenso em diclorometano (130 mL), cloreto de tosila (7,3 g) e trietilamina (10,7 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 7,5 g (rendimento: 63%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01016] (Exemplo 22)
[01017] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3,4-oxadiazol- 2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- metiluréia
[01018] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3,4-oxadiazol- 2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- metiluréia
[01019] 970 mg (rendimento: 27%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 2 (2d) usando N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(difluorometoxi)benzoila]hidrazinacarbotioila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia (3,8 g) sintetizado a partir de monocloridrato de N-metila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia do Exemplo 7 (7b) da mesma maneira que nos Exemplos 2 (2a), 2 (2b), e 3 (3c).
[01020] (Exemplo 23)
[01021] (-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}- N’-metiluréia
[01022] (23a)
[01023] 2-(trimetilsilila)etila 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato
[01024] 2-(trimetilsilila)etila 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato
[01025] 2-(trimetilsilila)etanol (269 g) e trietilamina (330 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (1,5 L), e uma solução de tetrahidrofurano (400 mL) de trifosgênio (225 g) foi adicionada gota a gota ao mesmo de -10 ºC a -5 ºC por 60 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. O sólido branco precipitado foi removido por filtração, e o solvente foi destilado deste a partir do filtrado sob pressão reduzida para obter resíduos.
[01026] monocloridrato de 2,5-dihidro-1H-pirrol do Exemplo 19 (19a) foi dissolvido em tetrahidrofurano/ água (500 mL/ 700 mL), carbonato de hidrogênio de sódio (250 g) foi adicionado ao mesmo, a solução de tetrahidrofurano (400 mL) dos resíduos previamente obtidos foi adicionado ao mesmo por 60 minutos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A camada orgânica foi separada da camada de água, e os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo], obtendo assim 730 g do composto do título (rendimento: quantitativo) como um material oleoso amarelo.
[01027] (23b)
[01028] 2-(trimetilsilila)etila 9-benzila-7-oxo-3,9- diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato
[01029] 2-(trimetilsilila)etila 9-benzila-7-oxo-3,9- diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato
[01030] Exemplo 23b-1
[01031] 2-(trimetilsilila)etila 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (180 g) do Exemplo 23 (23a) foi dissolvido em diclorometano/ metanol (1,5 L/ 300 mL),
e carbonato de hidrogênio de sódio (56,7 g) foi adicionado ao mesmo. Enquanto a mistura de reação foi agitada à -70 ºC, gás de ozônio foi soprado para dentro por 8 horas. Em seguida, gás de nitrogênio foi soprado para dentro por substituição de nitrogênio, trifenilfosfino (155 g) foi adicionado ao mesmo de -60 ºC a -20 ºC por 10 minutos, e a mistura foi aquecida lentamente e agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi filtrada para obter um filtrado (0,84 mol, 1,8 L).
[01032] Exemplo 23b-2
[01033] A reação do Exemplo 23b-1 foi realizado em dois lotes, e o filtrado foi combinado com a mistura e usado para a seguinte reação.
[01034] Ácido 1,3-acetonadicarboxílico (244 g) e ácido clorídrico 12M (40 mL) foram adicionados ao filtrado, e a mistura foi resfriada para 0 ºC.
Benzilamina (200 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada de 10 ºC a 20 ºC por 1 hora e adicionalmente agitada à 50 ºC por 16 horas.
[01035] O solvente foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, éter de petróleo/ acetato de etila (3 L/ 600 mL) foi adicionado aos resíduos, o precipitado foi filtrado, e os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir do filtrado sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 50/ 1 a 5/ 1 (V/ V)], obtendo assim 340 g (rendimento: 54%) do composto do título como um sólido branco.
[01036] (23c)
[01037] 3-acetila-9-benzila-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
[01038] 3-acetila-9-benzila-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona
[01039] 2-(trimetilsilila)etila 9-benzila-7-oxo-3,9- diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato (296 g) do Exemplo 23 (23b) foi dissolvido em tetrahidrofurano (100 mL), fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/ L de solução de tetrahidrofurano, 1,39 L) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada de 50 ºC a 55 ºC por 16 horas, em uma atmosfera de nitrogênio. N,N- diisopropiletilamina (280 mL) foi adicionada à mistura de reação, a mistura foi resfriada para 5 ºC, cloreto de acetila(100 mL) foi adicionado lentamente ao mesmo de 5 ºC a 10 ºC por 30 minutos, e a mistura foi agitada à 15 ºC por 16 horas. Acetato de etila e água foram adicionados aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. Os resíduos obtidos por destilação do solvente da camada orgânica combinada sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila/ = 5/ 1 a 0/ 1 (V/ V); diclorometano/ acetato de etila = 1/ 20 (V/ V)], obtendo assim 298 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um material oleoso amarelo.
[01040] (23d)
[01041] 3-acetila-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9- carboxilato de terc-butila
[01042] 3-acetila-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9- carboxilato de terc-butila
[01043] 3-acetila-9-benzila-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonan-7-ona (217 g) do Exemplo 23 (23c) foi dissolvido em etanol (700 mL), ácido clorídrico 1 M (700 mL) e 10% de paládio carbono (20 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 40 ºC por 16 horas, em uma atmosfera de hidrogênio (50 psi).
[01044] A mistura de reação foi filtrada, carbonato de hidrogênio de sódio (134 g) foi adicionado ao filtrado obtido e agitado por 30 minutos, dicarbonato de di-terc-butila (240 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 25 ºC por 16 horas. Etanol foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e os resíduos foram extraídos 5 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 3/ 1 a 1/ 1 (V/ V); éter de petróleo/ acetato de etila/ diclorometano = 1/ 1/ 1 (V/ V/ V)], obtendo assim 180 g (rendimento: 80%) do composto do título como um sólido branco.
[01045] (23e)
[01046] 6-acetila-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila
[01047] 6-acetila-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila
[01048] 115 g (rendimento: 51%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6f) usando 3-acetila-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-9- carboxilato de terc-butila (180 g) do Exemplo 23 (23d).
[01049] (23f)
[01050] (4R*,8R*)-6-acetila-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila
[01051] (4R*,8R*)-6-acetila-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila
[01052] (Resolução ótica usando coluna quiral)
[01053] 6-acetila-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila (115 g) do Exemplo 23 (23e) foi aplicado a SFC quiral (coluna: CHIRALPAK OD (250 mm*50 mm, 10 μm)) [fase móvel: 0,1% de amônia e água/ isopropanol/ dióxido de carbono], e um enantiômero de um pico 1 (tempo de retenção: 1,414 min) e um enantiômero de um pico 2 (tempo de retenção: 1,676 min) foram separados. 55 g do composto do título (rendimento: 49%, sólido amarelo pálido) foi obtido como o enantiômero do pico 2.
[01054] (Resolução ótica usando o método do sal diastereômero)
[01055] 6-acetila-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila (80 g) do Exemplo 23 (23e) foi dissolvido em acetonitrila (800 mL), acetato de etila (15 L) foi adicionado ao ácido (+)-di-p-anisoila-L-tartárico (Número de registro CAS: 50583-51-2) (94 g), e a mistura foi agitada à 30 ºC por 1 hora e adicionalmente agitada à 70 ºC por 2 horas. A mistura foi agitada por 16 horas enquanto estava sendo resfriado lentamente até a temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila (50 mL). O sólido obtido (87 g) foi dissolvido em acetonitrila (500 mL), e a mistura foi agitada à 70 ºC por 2 horas e adicionalmente agitada por 10 horas enquanto estava sendo resfriado lentamente até a temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila (50 mL). Água (250 mL) foi adicionada ao sólido obtido (80 g), e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M foi adicionada ao mesmo para ajustar o pH do mesmo para 7, A camada de água foi extraída 10 vezes com acetato de etila (400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M (500 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 31,5 g (rendimento: 41%) do composto do título como um sólido branco.
[01056] (23g)
[01057] (4R*,8R*)-6-acetila-2-[(metilcarbamoíla)amino]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila
[01058] (4R*,8R*)-6-acetila-2-[(metilcarbamoíla)amino]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila
[01059] 30 g (rendimento: quantitativo) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6 g) usando (4R*,8R*)-6-acetila-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila (20,0 g) do Exemplo 23 (23f).
[01060] (23h)
[01061] Monocloridrato de N-[(4R*,8R*)-6-acetila-4,5,6,7,8,9- hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila]-N’-metiluréia
[01062] N-[(4R*,8R*)-6-acetila-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila]-N’-metiluréia-cloreto de hidrogênio (1/ 1)
[01063] 31 g (rendimento: quantitativo) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6h) usando (4R*,8R*)-6-acetila-2-[(metilcarbamoíla)amino]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-10-carboxilato de terc-butila (30,0 g) do Exemplo 23 (23 g).
[01064] (23i)
[01065] (-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}- N’-metiluréia
[01066] (-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}- N’-metiluréia
[01067] 19 g (rendimento: 47%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 10 (10g) usando Monocloridrato de N-[(4R*,8R*)-6-acetila-4,5,6,7,8,9-hexahidro- 4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila]-N’-metiluréia (31 g) do Exemplo 23 (23h).
[01068] (Exemplo 24)
[01069] (-)-metila (4R*,8R*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol- 5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01070] (24a)
[01071] 3-[2-(trimetilsilila)etila]7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano- 3,9-dicarboxilatode 9-terc-butila
[01072] 3-[2-(trimetilsilila)etila]7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano- 3,9-dicarboxilatode 9-terc-butila
[01073] 2-(trimetilsilila)etila 9-benzila-7-oxo-3,9- diazabiciclo[3,3,1]nonano-3-carboxilato (190 g) do Exemplo 23 (23b) foi dissolvido em etanol (700 mL), ácido clorídrico 1 M (665 mL) e 10% de paládio carbono (10 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 40 ºC por 16 horas, em uma atmosfera de hidrogênio (50 psi).
[01074] A mistura de reação foi filtrada, carbonato de hidrogênio de sódio (70 g) foi adicionado ao filtrado obtido e agitado por 30 minutos, dicarbonato de di-terc-butila (152 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 15 ºC por 16 horas. Etanol foi destilado deste a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 190 g (rendimento: 98%) do composto do título como um sólido branco.
[01075] (24b)
[01076] 6-[2-(trimetilsilila)etila]2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6,10(5H)-dicarboxilato de 10-terc-butila
[01077] 6-[2-(trimetilsilila)etila]2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6,10 (5H)-dicarboxilato de 10-terc-butila
[01078] 150 g (rendimento: 69%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6f) usando 3-[2-(trimetilsilila)etila]7-oxo-3,9-diazabiciclo[3,3,1]nonano-3,9-
dicarboxilatode 9-terc-butila (190 g) do Exemplo 24 (24a).
[01079] (24c)
[01080] Dicloridrato de metila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-10-carboxilato
[01081] Metila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato - cloreto de hidrogênio (1/ 2)
[01082] 6-[2-(trimetilsilila)etila]2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6,10(5H)-dicarboxilato de 10-terc-butila (50 g) do Exemplo 24 (24b) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 mL), fluoreto de tetrabutilamônio (1 mol/ L de solução de tetrahidrofurano) (200 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada de 50 ºC a 55 ºC por 16 horas, em uma atmosfera de nitrogênio. N,N-diisopropiletilamina (30 mL) foi adicionada à mistura de reação, a mistura foi resfriada para 5 ºC, cloroformato de metila (9,4 mL) foi adicionado lentamente ao mesmo de 5 ºC a 10 ºC por 30 minutos, e a mistura foi agitada à 15 ºC por 16 horas. Acetato de etila foi adicionado aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, a mistura foi lavada com água três vezes, uma solução de cloreto de hidrogênio - acetato de etila 4 M (120 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 15 ºC por 16 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila, obtendo assim 38 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido branco.
[01083] (24d)
[01084] Metila 2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-10-carboxilato
[01085] Metila 2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01086] Metila 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-10-carboxilato do Exemplo 24 (24c),
dicloridrato (36 g), e carbonato de hidrogênio de sódio (37 g) foram dissolvidos em diclorometano (300 mL) e água (50 mL), bromociano (18 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 15 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e lavado com diclorometano/ metanol (100 mL/ 10 mL). A camada de água foi extraída 4 vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: diclorometano/ metanol = 1/ 0 a 20/ 1 (V/ V)], obtendo assim 17 g (rendimento: 60%) do composto do título como um sólido branco.
[01087] (24e)
[01088] Metila (4R*,8R*)-2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6 (5H)-carboxilato
[01089] Metila (4R*,8R*)-2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6 (5H)-carboxilato
[01090] Metila 2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-10-carboxilato (32 g) do Exemplo 24 (24d) foi aplicado a SFC quiral (coluna: CHIRALPAK IC (250 mm*30 mm, 10 μm)) [fase móvel: 0,1% de amônia e água/ etanol/ dióxido de carbono], e um enantiômero de um pico 1 (tempo de retenção: 0,591 min) e um enantiômero de um pico 2 (tempo de retenção: 0,964 min) foram separados. 13,3 g (rendimento: 43%, sólido amarelo pálido) do composto do título foi obtido como o enantiômero do pico 2,
[01091] (24f)
[01092] Metila (4R*,8R*)-10-ciano-2-[(metilcarbamoíla)amino]- 4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01093] Metila (4R*,8R*)-10-ciano-2-[(metilcarbamoíla)amino]- 4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01094] Metila (4R*,8R*)-2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato (500 mg) do Exemplo 24 (24e) e N,N-diisopropiletilamina (0,312 mL) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (5 mL), cloreto de N-metilcarbamoíla (251 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 12 horas. Acetato de etila e água foram adicionados a a mistura de reação, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia líquida de alta performance [coluna: Phenomenex lina C18; fase móvel: acetonitrila/ 0,225% de solução aquosa de hidróxido de amônio = 3/ 97 a 33/ 67 (V/ V)], obtendo assim 321 mg (rendimento: 53%) do composto do título como um sólido branco.
[01095] (24g)
[01096] (-)-metila (4R*,8R*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol- 5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01097] (-)-metila (4R*,8R*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol- 5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01098] Metila (4R*,8R*)-10-ciano-2-[(metilcarbamoíla)amino]- 4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato (150 mg) do Exemplo 24 (24f) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL), 4-fluoro- N’-hidroxibenzen-1-carboximidamida (Número de registro CAS: 22179-78-8) (89,4 mg), cloreto de zinco (12,2 mg), e um monohidrato de ácido tosílico (15,4 mg) foram sequencialmente adicionados ao mesmo em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à 80 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado por cromatografia líquida de alta performance [coluna:
Waters Xbridge; fase móvel: acetonitrila/ solução aquosa de hidrogenocarbonato de amônio 10 mM = 21/ 79 a 51/ 49 (V/ V)], obtendo assim 31,4 mg (rendimento: 15%) do composto do título como um sólido branco.
[01099] (Exemplo 25)
[01100] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentila]uréia
[01101] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentila]uréia
[01102] 66,6 mg (rendimento: 32%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (150 mg) do Exemplo 5 (5c) e cloridrato de (1R,2R)-2-aminociclopentan-1-ol (Número de registro CAS: 68327- 11-7) (242 mg).
[01103] (Exemplo 26)
[01104] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4- hidroxiciclohexila]uréia
[01105] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4- hidroxiciclohexila]uréia
[01106] 119 mg (rendimento: 56%) do composto do título foi obtido como um sólido laranja, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (150 mg) do Exemplo 5 (5c) e trans-4- aminociclohexan-1-ol (Número de registro CAS: 27489-62-9) (202 mg).
[01107] (Exemplo 27)
[01108] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(3-metoxipropila)uréia
[01109] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(3-metoxipropila)uréia
[01110] 99,5 mg (rendimento: 50%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (150 mg) do Exemplo 5 (5c) e 3-metoxipropan-1-amina (Número de registro CAS: 5332-73-0) (0,179 mL).
[01111] (Exemplo 28)
[01112] N-{5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia
[01113] N-{5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia
[01114] 84,6 mg (rendimento: 48%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (132 mg) sintetizado a partir de 4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ilcarbamato de terc-butila (Publicação Internacional Nº WO 2013/134226) e 3-oxociclohexanocarbonitrila (Número de registro CAS: 17983-30-1) da mesma maneira que nos Exemplos 1 (1a), 1 (1b), 1 (1c), 1 (1d), e 29 (29b) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0,146 mL).
[01115] (Exemplo 29)
[01116] N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-{(4S,8S)-10-[3-(4- fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01117] (29a)
[01118] (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2- ila]metila}carbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-Butila
[01119] (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2- ila]metila}carbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-Butila
[01120] (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila (2 g) do Exemplo 7 (7a) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (40 mL), 1,1’-carbonildiimidazol (1,64 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Cloridrato de (S)-(1,4-dioxan-2- ila)metanamina (2,07 g) e trietilamina (4,69 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/ acetato de etila = 1/ 1 a 0/ 1 (V/ V)], obtendo assim 2,9 g (rendimento: 98%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01121] (29b)
[01122] N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01123] N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01124] (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2- ila]metila}carbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila (2,9 g) do Exemplo 29 (29a) foi dissolvido em diclorometano (24 mL), ácido trifluoroacético (6 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A solução da reação foi concentrada e submetida a azeotropia duas vezes com tolueno, e Os resíduos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 25/ 75 (V/ V)], obtendo assim 1,75 g (rendimento: 78%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01125] (29c)
[01126] N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-{(4S,8S)-10-[3-(4- fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01127] N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-{(4S,8S)-10-[3-(4- fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01128] N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia (300 mg) do Exemplo 29 (29b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL), 5-cloro-3-(4- fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol (210 mg) do Exemplo 10 (10f) e carbonato de potássio (365 mg) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro.
Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 15/ 85 (V/ V)], obtendo assim 386 mg (rendimento: 87%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01129] (Exemplo 30)
[01130] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6- (metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-
ila}-N’-oxan-4-iluréia
[01131] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6- (metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2- ila}-N’-oxan-4-iluréia
[01132] 12,9 mg (rendimento: 13%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 31 (31d) usando N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9- hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia (85 mg) sintetizado a partir de 2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila do Exemplo 31 (31b) e tetrahidro-2H-piran-4-amina da mesma maneira que nos Exemplos 5 (5d), 1 (1d), e 18 (18d).
[01133] (Exemplo 31)
[01134] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6- (metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2- ila}-N’-metiluréia
[01135] (31a)
[01136] 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01137] 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01138] 6-[2-(trimetilsilila)etila]2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6,10(5H)-dicarboxilato de 10-terc-butila (2,5 g) do Exemplo 24 (24b) foi dissolvido em etanol (11 mL), um monohidrato de ácido tosílico (2,37 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 65 ºC por 7 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída 3 vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 1,45 g (rendimento: 74%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01139] (31b)
[01140] 2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01141] 2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01142] 1,55 g (rendimento: quantitativo) do composto do título foi obtido como um sólido laranja pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1c) usando 2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6 (5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila (1,45 g) do Exemplo 31 (31a).
[01143] (31c)
[01144] 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01145] 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01146] 207 mg (rendimento: 26%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1d) usando 10-ciano-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro- 4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila (600 mg) sintetizado a partir de 2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila do Exemplo 31 (31b) e um monocloridrato de metilamina da mesma maneira que no Exemplo 5 (5d) e 4-fluoro-N’-hidroxibenzeno-1-carboximidamida (Número de registro CAS: 22179-78-8) (219 mg).
[01147] (31d)
[01148] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6- (metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2- ila}-N’-metiluréia
[01149] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6- (metanossulfonila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2- ila}-N’-metiluréia
[01150] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9- hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia (51,1 mg) sintetizado a partir de 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila do Exemplo 31 (31c), de acordo com o mesmo método que no Exemplo 18 (18d) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), trietilamina (0,051 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,014 mL) foram adicionados ao mesmo à 0 ºC, e a mistura foi agitada à 0 ºC por 1,5 horas.
Trietilamina (0,111 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,048 mL) foram adicionados a a mistura de reação, a mistura foi agitada à 0 ºC por 3,5 horas, trietilamina (0,111 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,048 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 0 ºC por 2 horas.
[01151] Água foi adicionada à mistura de reação, a mistura foi extraída 3 vezes com clorofórmio usando um separador de fase (Biotage Japan Ltd.), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em gel de sílica [solvente de eluição: hexano/ acetato de etila = 88/ 12 a 0/ 100 (V/ V); acetato de etila/ metanol = 100/ 0 a 80/ 20 (V/ V)], obtendo assim 7,1 mg (rendimento: 12%) do composto do título como um sólido branco.
[01152] (Exemplo 32)
[01153] Propan-2-ila 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato
[01154] Propan-2-ila 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato
[01155] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7,8,9- hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia (51,1 mg) sintetizado a partir de 10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila do Exemplo 31 (31c), de acordo com o mesmo método que no Exemplo 18 (18d) foi dissolvido em diclorometano (1 mL), trietilamina (0,051 mL) e cloroformato de isopropila (0,021 mL) foram adicionados ao mesmo à 0 ºC, e a mistura foi agitada à 0 ºC por 16 horas.
Trietilamina (0,111 mL) e cloroformato de isopropila (0,070 mL) foram adicionados a a mistura de reação, a mistura foi agitada à 0 ºC por 2,5 horas.
[01156] Água foi adicionada à mistura de reação, a mistura foi extraída 3 vezes com clorofórmio usando um separador de fase (Biotage Japan Ltd.), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em gel de sílica [solvente de eluição: hexano/ acetato de etila = 88/ 12 a 0/ 100 (V/ V)], obtendo assim 26,9 mg (rendimento: 44%) do composto do título como um sólido branco.
[01157] (Exemplo 33)
[01158] Metila (4R*,8R*)-2-{[(2-hidroxi-2- metilpropila)carbamoíla]amino}-10-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4- oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-
carboxilato
[01159] (33a)
[01160] Metila (4R*,8R*)-2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-10-{3-[1- (trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01161] Metila (4R*,8R*)-2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-10-{3-[1- (trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01162] 300 mg (rendimento: 63%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1d) usando metila (4R*,8R*)-2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-10-ciano-4,7,8,9- tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato (400 mg) sintetizado a partir de Metila (4R*,8R*)-2-amino-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato do Exemplo 24 (24e) da mesma maneira que no Exemplo 18 (18c) e N’-hidroxi-1- (trifluorometila)ciclopropano-1-carboximidamida (160 mg) do Exemplo 37 (37a).
[01163] (33b)
[01164] Metila (4R*,8R*)-2-{[(2-hidroxi-2- metilpropila)carbamoíla]amino}-10-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4- oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)- carboxilato
[01165] Metila (4R*,8R*)-2-{[(2-hidroxi-2- metilpropila)carbamoíla]amino}-10-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4- oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)- carboxilato
[01166] 40 mg (rendimento: 24%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando metila (4R*,8R*)-2-amino-10-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-
oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)- carboxilato (130 mg) sintetizado a partir de Metila (4R*,8R*)-2-[(terc- butoxicarbonila)amino]-10-{3-[1-(trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato do Exemplo 33 (33a) da mesma maneira que no Exemplo 6 (6h) e 1-amino-2- metilpropan-2-ol (100 mg).
[01167] (Exemplo 34)
[01168] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[2-(2-hidroxietoxi)etila]uréia
[01169] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[2-(2-hidroxietoxi)etila]uréia
[01170] 71,3 mg (rendimento: 34%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (150 mg) do Exemplo 5 (5c) e 2-(2- aminoetoxi)etan-1-ol (0,126 mL).
[01171] (Exemplo 35)
[01172] N-{5-[3-(3,3-difluorociclopentila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,3r)-3- hidroxiciclobutila]uréia
[01173] N-{5-[3-(3,3-difluorociclopentila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,3r)-3- hidroxiciclobutila]uréia
[01174] 81 mg (rendimento: 22%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 5-[3-(3,3-difluorociclopentila)-1,2,4-oxazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (60 mg) sintetizado a partir de 3- oxociclopentanecarbonitrila (Número de registro CAS: 41171-91-9) da mesma maneira que nos Exemplos 1 (1a), 1 (1b), 5 (5b), e 5 (5c) e (1r,3r)-3- aminociclobutan-1-ol (Número de registro CAS: 1036260-45-3) (50 mg).
[01175] (Exemplo 36)
[01176] N-{5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia
[01177] N-{5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia
[01178] 44 mg (rendimento: 43%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1d) usando 3,3-difluoro-N’-hidroxiciclohexano-1-carboximidamida (50 mg) sintetizado a partir de 3-oxociclohexanocarbonitrila (Número de registro CAS: 17983-30-1) da mesma maneira que nos Exemplos 1 (1a) e 1 (1b).
[01179] (Exemplo 37)
[01180] N-[(3R)-oxolan-3-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{3-[1-(trifluorometila) ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino [5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01181] (37a)
[01182] N’-hidroxi-1-(trifluorometila)ciclopropano-1- carboximidamida
[01183] N’-hidroxi-1-(trifluorometila)ciclopropano-1- carboximidamida
[01184] 1-(trifluorometila)ciclopropano-1-carboxamida (Número de registro CAS: 1628184-67-7) (38,3 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (400 mL), 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (69 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi derramada em água gelada (2 L) e extraída 3 vezes com metila éter de terc- butila (150 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada. Etanol (500 mL) e uma solução aquosa de hidroxilamina a 50% (53 g) foram adicionados a camada orgânica obtida, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água (500 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 35,5 g (rendimento: 84%) do composto do título como um sólido branco.
[01185] (37b)
[01186] N-[(3R)-oxolan-3-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{3-[1- (trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01187] N-[(3R)-oxolan-3-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{3-[1- (trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01188] 1,73 g (rendimento: 46%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 1 (1d) usando N-[(4S,8S)-10-ciano-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia (2,60 g) sintetizado a partir de (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10- carboxilato de terc-butila do Exemplo 7 (7a) e (R)-3-aminotetrahidrofurano da mesma maneira que nos Exemplos 5 (5d), 6 (6h), e 1 (1c) e N’-hidroxi-1- (trifluorometila)ciclopropano-1-carboximidamida (1,31 g) do Exemplo 37 (37a).
[01189] (Exemplo 38)
[01190] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi- 1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]uréia
[01191] (38a)
[01192] 2-cloro-5-metoxi-1,3-benzoxazol
[01193] 2-cloro-5-metoxi-1,3-benzoxazol
[01194] 5-metoxibenzoxazol (Número de registro CAS: 132227-03- 3) (2,4 g) foi suspenso em tetrahidrofurano (50 mL), e bis(trimetilsilila)amida de lítio (solução de tetrahidrofurano 1 M, 16 mL) foi adicionado lentamente gota a gota ao mesmo à -78 ºC. A mistura foi agitada à -78 ºC por 20 minutos, hexacloroetano (5,7 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à -78 ºC por 10 minutos e adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/ acetato de etila = 1/ 0 a 7/ 3 (V/ V)], obtendo assim 2,6 g (rendimento: 88%) do composto do título como um sólido branco.
[01195] (38b)
[01196] (4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01197] (4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01198] dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (9 g) do Exemplo 17 (17c) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (50 mL), N,N-diisopropiletilamina (25 mL) e 2-cloro-5-metoxi- 1,3-benzoxazol (6,2 g) do Exemplo 38 (38a) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 20 ºC por 12 horas. A mistura de reação foi derramada em água gelada, a mistura de reação foi extraída 3 vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 1/ 1 (V/ V); diclorometano/ metanol = 15/ 1 (V/ V)], obtendo assim 7,3 g (rendimento: 56%) do composto do título como um sólido marrom.
[01199] (38c)
[01200] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi- 1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]uréia
[01201] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi- 1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]uréia
[01202] 1,95 g (rendimento: 52%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (3 g) do Exemplo 38 (38b) e (R)-2- aminopropan-1-ol (1,25 g).
[01203] (Exemplo 39)
[01204] N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01205] (39a)
[01206] (4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01207] (4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01208] 4,1 g (rendimento: 56%) do composto do título foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 38 (38b) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (6,8 g) do Exemplo 17 (17c) e 2-cloro-
5-fluorobenzoxazol (Publicação Internacional Nº WO 2016/025669) (3,8 g).
[01209] (39b)
[01210] N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01211] N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01212] 1,5 g (rendimento: 56%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (2 g) do Exemplo 39 (39a) e (R)-2- aminopropan-1-ol (1 g).
[01213] (Exemplo 40)
[01214] N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01215] (40a)
[01216] 2-amino-4-etoxifenol
[01217] 2-amino-4-etoxifenol
[01218] 4-etoxi-2-nitrofenol (Comunicações Sintéticas (2009), 39 (11), 2053 a 2057) (0,3 g) foi dissolvido em etanol (5 mL), 10% de paládio carbono (50 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 25 ºC por 3 horas em uma atmosfera de hidrogênio (15 psi). A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, obtendo assim 0,23 g (rendimento: 92%) do composto do título como um sólido cinza.
[01219] (40b)
[01220] 5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-tiol
[01221] 5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-tiol
[01222] Uma mistura de 2-amino-4-etoxifenol (1,5 g) do Exemplo 40 (40a), O-etila carbonoditioato de potássio (Número de registro CAS: 140-89- 6) (3,27 g), e etanol (10 mL) foram agitados à 80 ºC por 16 horas. O solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL), e ácido clorídrico 2M foi adicionalmente adicionado ao mesmo de modo que a mistura foi acidificada. A mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram triturados com acetato de etila/ éter de petróleo e coletado por filtração, obtendo assim 1,6 g (rendimento: 84%) do composto do título como um sólido cinza.
[01223] (40c)
[01224] 2-cloro-5-etoxi-1,3-benzoxazol
[01225] 2-cloro-5-etoxi-1,3-benzoxazol
[01226] Uma mistura de 5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-tiol (50 mg) do Exemplo 40 (40b) e cloreto de tionil (2 mL) foram agitados à 80 ºC por 2 horas.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, obtendo assim 50 mg (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido cinza.
[01227] (40d)
[01228] (4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01229] (4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01230] 40 mg (rendimento: 44%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 38 (38b) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-amina (68 mg) do Exemplo 17 (17c) e 2-cloro-5-etoxi-1,3- benzoxazol (50 mg) do Exemplo 40 (40c).
[01231] (40e)
[01232] N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01233] N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01234] 101 mg (rendimento: 38%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (0,20 g) do Exemplo 40 (40d) e 1- amino-2-metilpropan-2-ol (0,20 g).
[01235] (Exemplo 41)
[01236] N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01237] (41a)
[01238] (4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01239] (4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01240] 1,8 g (rendimento: 77%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 38 (38b) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (1,5 g) do Exemplo 17 (17c) e 2-cloro- 5-nitro-1,3-benzoxazol (Publicação Internacional Nº WO 2016/207785) (1,3 g).
[01241] (41b)
[01242] [(4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]carbamato de terc-butila
[01243] [(4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]carbamato de terc-butila
[01244] (4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (1,7 g) do Exemplo 41 (41a) foi dissolvido em diclorometano (30 mL), 4-dimetilaminopiridina (200 mg) e dicarbonato de di-terc-butila (1,2 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Os resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 1/ 0 a 7/ 3 (V/ V)], obtendo assim 1,5 g (rendimento: 69%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01245] (41c)
[01246] [(4S,8S)-10-(5-amino-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]carbamato de terc-butila
[01247] [(4S,8S)-10-(5-amino-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]carbamato de terc-butila
[01248] [(4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]carbamato de terc-butila (1,5 g) do Exemplo 41 (41b) foi dissolvido em metanol (20 mL), 10% de paládio carbono (0,2 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 horas em uma atmosfera de hidrogênio (15 psi). A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, obtendo assim 1 g (rendimento: 71%) do composto do título como um sólido marrom.
[01249] (41d)
[01250] {(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamato de terc-butila
[01251] {(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamato de terc-butila
[01252] [(4S,8S)-10-(5-amino-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]carbamato de terc-butila (500 mg) do Exemplo 41 (41c) foi dissolvido em metanol (30 mL), formaldeído (164 mg) e tetraisopropil ortotitânio (385 mg) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 horas. Cianoborohidreto de sódio (150 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 500 mg (rendimento: 94%) do composto do título como um sólido cinza.
[01253] (41e)
[01254] (4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01255] (4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01256] {(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamato de terc-butila (600 mg) do Exemplo 41 (41d) foi dissolvido em diclorometano (40 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio - acetato de etila 4 M (18 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Diclorometano (30 mL) e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio 3 M (20 mL) foram adicionados aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura foi agitada à 20 ºC por 30 minutos. A mistura de reação foi derramada em água e extraída 3 vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro.
Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 400 mg (rendimento: 84%) do composto do título como um sólido cinza pálido.
[01257] (41f)
[01258] N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01259] N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01260] 87 mg (rendimento: 43%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (150 mg) do Exemplo 41 (41e) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (75 mg).
[01261] (Exemplo 42)
[01262] N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01263] (42a)
[01264] (4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01265] (4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01266] 150 mg (rendimento: 74%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 38 (38b) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (180 mg) do Exemplo 17 (17c) e 2- cloro-5,6-difluoro-1,3-benzoxazol (Publicação Internacional Nº WO 2018/037223) (110 mg).
[01267] (42b)
[01268] N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01269] N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01270] 96 mg (rendimento: 49%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (150 mg) do Exemplo 42 (42a) e (R)-2- aminopropan-1-ol (35 mg).
[01271] (Exemplo 43)
[01272] N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2- metilpropila)uréia
[01273] (43a)
[01274] (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-amina
[01275] (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-amina
[01276] (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila (30 g) do Exemplo 7 (7a) foi dissolvido em diclorometano (240 mL), ácido trifluoroacético (60 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução da reação foi concentrada e submetida a azeotropia duas vezes com tolueno, e Os resíduos obtidos foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 3/ 7 (V/ V)], e o sólido obtido foi lavada com acetato de etil-hexano, obtendo assim 18,1 g (rendimento: 91%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01277] (43b)
[01278] (4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01279] (4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01280] (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-amina (2 g) do Exemplo 43 (43a) foi dissolvido em clorofórmio (40 mL), ácido acético (3,48 mL), 3-amino-4-hidroxifenila metila sulfona (Número de registro CAS: 98-30-6) (2,85 g), e tetrametoximatano (4,06 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 29 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 0,98 g (rendimento: 25%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01281] (43c)
[01282] N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2- metilpropila)uréia
[01283] N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2- metilpropila)uréia
[01284] (4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (150 mg) do Exemplo 43 (43b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL), 1,1’- carbonildiimidazol (124 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Isobutilamina (0,09 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 132 mg (rendimento: 70%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01285] (Exemplo 44)
[01286] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6- metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01287] (44a)
[01288] 5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol
[01289] 5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol
[01290] 2-amino-4-metoxi-5-metila-fenol (Chemistry - A European Journal (2017), 23 (50), 12363 a 12371) (2,4 g) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (40 mL), ortoformato de trimetila (13 mL) e um monohidrato de ácido tosílico (0,30 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 3 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/ acetato de etila = 9/ 1 a 7/ 3 (V/ V)], obtendo assim 2,2 g (rendimento: 86%) do composto do título como um sólido vermelho.
[01291] (44b)
[01292] 2-cloro-5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol
[01293] 2-cloro-5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol
[01294] 5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol (2,70 g) do Exemplo 44 (44a) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 mL), e bis(trimetilsilila)amida de lítio (solução de tetrahidrofurano 1M, 16,5 mL) foi adicionado lentamente gota a gota ao mesmo à -78 ºC. A mistura foi agitada à -78 ºC por 20 minutos, hexacloroetano (5,88 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à -78 ºC por 20 minutos e adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/ acetato de etila = 10/ 0 a 7/ 3 (V/ V)], obtendo assim 3,05 g (rendimento: 93%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01295] (44c)
[01296] (4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01297] (4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01298] dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (2 g) do Exemplo 17 (17c) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (30 mL), 2-cloro-5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol (1,46 g) do Exemplo 44 (44b) e N,N-diisopropiletilamina (6,45 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 60 ºC por 10 horas e permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, o sólido precipitado foi coletado por filtração, e o sólido obtido foi lavada com acetato de etil-hexano, obtendo assim 2,2 g (rendimento: 83%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01299] (44d)
[01300] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6- metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01301] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6- metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01302] (4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (200 mg) do Exemplo 44 (44c) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL), 1,1’- carbonildiimidazol (181 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. 1-amino-2-metila-2- propanol (0,159 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 208 mg (rendimento: 79%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01303] (Exemplo 45)
[01304] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia
[01305] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia
[01306] (4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (200 mg) do Exemplo 44 (44c) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL), 1,1’- carbonildiimidazol (181 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. (R)-3- aminotetrahidrofurano (146 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 181 mg (rendimento: 69%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01307] (Exemplo 46)
[01308] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3- benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]uréia
[01309] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3- benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]uréia
[01310] (4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (200 mg) do Exemplo 38 (38b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL), 1,1’- carbonildiimidazol (190 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. 1-amino-2-metila-2- propanol (0,17 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 194 mg (rendimento: 73%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01311] (Exemplo 47)
[01312] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3- ila]uréia
[01313] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3- ila]uréia
[01314] (4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (200 mg) do Exemplo 38 (38b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL), 1,1’- carbonildiimidazol (188 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. (R)-3- aminotetrahidrofurano (152 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 181 mg (rendimento: 68%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01315] (Exemplo 48)
[01316] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia
[01317] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia
[01318] Monocloridrato de N-metila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia (200 mg) do Exemplo 7 (7b) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (4 mL), 2-cloro-5-metoxi-1,3-benzoxazol (110 mg) do Exemplo 38 (38a) e N,N-diisopropiletilamina (0,53 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 142 mg (rendimento: 58%) do composto do título como um sólido branco.
[01319] (Exemplo 49)
[01320] N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01321] N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01322] Monocloridrato de N-metila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia (200 mg) do Exemplo 7 (7b) foi dissolvido em dimetil sulfóxido (4 mL), 2-cloro-5-metila-1,3-benzoxazol (Número de registro CAS: 3770-60-3) (102 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,53 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], e o sólido obtido foi lavada com acetato de etil-hexano, obtendo assim 111 mg (rendimento: 47%) do composto do título como um sólido branco.
[01323] (Exemplo 50)
[01324] N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-propan-2- iluréia
[01325] N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-propan-2- iluréia
[01326] 112 mg (rendimento: 61%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (150 mg) do Exemplo 43 (43b) e isobutilamina (0,1 mL).
[01327] (Exemplo 51)
[01328] N-[(4S,8S)-10-(6-ciano-5-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01329] N-[(4S,8S)-10-(6-ciano-5-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01330] 83 mg (rendimento: 63%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-ila]-5-metila-1,3-benzoxazol-6-carbonitrila (100 mg) sintetizado a partir de 5-hidroxi-2-metilbenzonitrila (Número de registro CAS: 101349-82-0) (4,1 g) de acordo com o mesmo método tal como na Publicação Internacional Nº WO 2009/037296 e Exemplos 40 (40b), 40 (40c), e 38 (38b) e 1-amino-2-metila-2-propanol (0,11 mL).
[01331] (Exemplo 52)
[01332] N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01333] N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01334] 78 mg (rendimento: 30%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (200 mg) do Exemplo 40 (40d) e (2R)-2-aminopropan-1-ol (166 mg).
[01335] (Exemplo 53)
[01336] N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01337] (53a)
[01338] 1-(benziloxi)-4-(difluorometila)-2-nitrobenzeno
[01339] 1-(benziloxi)-4-(difluorometila)-2-nitrobenzeno
[01340] 4-benziloxi-3-nitro-benzaldeído (Número de registro CAS: 22955-07-3) (4,6 g) foi dissolvido em diclorometano (90 mL), trifluoreto enxofre de bis(2-metoxietila)amino (8,8 mL) foi adicionado lentamente ao mesmo à 0 ºC, e a mistura foi agitada à 0 ºC por 1 hora e adicionalmente agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, a mistura foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/ acetato de etila = 10/ 0 a 7/ 3 (V/ V)], obtendo assim 4,7 g (rendimento: 94%) do composto do título como um líquido amarelo pálido.
[01341] (53b)
[01342] 2-amino-4-(difluorometila)fenol
[01343] 2-amino-4-(difluorometila)fenol
[01344] 1-(benziloxi)-4-(difluorometila)-2-nitrobenzeno (4,7 g) do Exemplo 53 (53a) foi dissolvido em etanol (50 mL), 20% de carbono hidróxido de paládio (molhado, 0,5 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 2 horas em uma atmosfera de hidrogênio.
O material insolúvel foi removido por filtração, e o sólido obtido por destilação do solvente a partir do filtrado sob pressão reduzida foi lavada com acetato de etil- hexano, obtendo assim 2,6 g (rendimento 97%) do composto do título como um sólido marrom.
[01345] (53c)
[01346] N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01347] N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01348] 215 mg (rendimento: 82%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (200 mg) sintetizado a partir de 2-amino-4-(difluorometila)fenol (2,6 g) do Exemplo 53 (53b) da mesma maneira que nos Exemplos 44 (44a), 44 (44b), e 38 (38b) e 1- amino-2-metila-2-propanol (0,16 mL).
[01349] (Exemplo 54)
[01350] N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-[(4S,8S)-10-(5- trifluorometoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01351] N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10-[5- (trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01352] (4S,8S)-10-[5-(trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (200 mg) sintetizado a partir de 2-amino-4-(trifluorometoxi)fenol (Número de registro CAS: 461699-34-3) da mesma maneira que no Exemplo 43 (43b) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL), 1,1’-carbonildiimidazol (163 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Trietilamina (0,35 mL) e cloridrato de trans-3-aminociclobutan- 1-ol (186 mg) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e a camada orgânica foi lavada com água e uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: metanol/ acetato de etila = 0/ 10 a 1/ 9 (V/ V)], obtendo assim 186 mg (rendimento: 72%) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01353] (Exemplo 55)
[01354] N-{(4S,8S)-10-(5-ciano-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01355] N-[(4S,8S)-10-(5-ciano-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01356] 68 mg (rendimento: 51%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 2-[(4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-ila]-6-fluoro-1,3-benzoxazol-5-carbonitrila (100 mg) sintetizado a partir de 5-amino-2-fluoro-4-hidroxibenzonitrila (Número de registro CAS: 388091-38-1) da mesma maneira que no Exemplo 43 (43b) e 1-amino-2-metila-2-propanol (0,08 mL).
[01357] (Exemplo 56)
[01358] N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila)uréia
[01359] N-{(4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01360] 200 mg (rendimento: 78%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(difluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (200 mg) sintetizado a partir de 2-amino-4-(difluorometila)fenol (2,6 g) do Exemplo 53 (53b) da mesma maneira que nos Exemplos 44 (44a), 44 (44b), e 38 (38b) e (R)- (-)-2-amino-1-propanol (0,13 mL).
[01361] (Exemplo 57)
[01362] N-{(4S,8S)-10-[5-(fluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01363] (57a)
[01364] 5-(fluorometoxi)-1,3-benzoxazol
[01365] 5-(fluorometoxi)-1,3-benzoxazol
[01366] Fluoroiodometano (3,23 g) foi adicionada à mistura de 5- hidroxibenzoxazol (Número de registro CAS: 180716-28-3) (1,7 g), carbonato de potássio (3,48 g), e N,N-dimetilformamida (30 mL) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 30/ 1 a 10/ 1 (V/ V)], obtendo assim 1,2 g (rendimento: 57%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01367] (57b)
[01368] N-{(4S,8S)-10-[5-(fluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01369] N-{(4S,8S)-10-[5-(fluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia
[01370] 75,3 mg (rendimento: 38%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(fluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (300 mg) sintetizado a partir de 5-(fluorometoxi)-1,3-benzoxazol do Exemplo 57 (57a) da mesma maneira que nos Exemplos 14 (14c) e 69 (69a) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (160 mg).
[01371] (Exemplo 58)
[01372] N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi- 1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]uréia
[01373] N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi- 1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]uréia
[01374] 70,5 mg (rendimento: 35%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (150 mg) do Exemplo 38 (38b) e 2- amino-2-metilpropan-1-ol (120 mg).
[01375] (Exemplo 59)
[01376] N-[(4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01377] N-[(4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01378] 969 mg (rendimento: 41%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d)
usando (4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (1,8 g) sintetizado a partir de 2,5- diclorobenzoxazol (Número de registro CAS: 3621-81-6) da mesma maneira que no Exemplo 38 (38b) e (R)-2-aminopropan-1-ol (800 mg).
[01379] (Exemplo 60)
[01380] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-{5- [(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01381] (60a)
[01382] 5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol
[01383] 5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol
[01384] 2,57 g (rendimento: 76%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 57 (57a) usando 5-hidroxibenzoxazol (Número de registro CAS: 180716-28-3) (3 g) e iodo(2H3)metano (2,4 mL).
[01385] (60b)
[01386] 2-cloro-5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol
[01387] 2-cloro-5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol
[01388] 1,31 g (rendimento: 71%) do composto do título foi obtido como um sólido rosa, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14c) usando 5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol (1,5 g) do Exemplo 60 (60a).
[01389] (60c)
[01390] (4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01391] (4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01392] 0,4 g (rendimento: 72%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 38
(38b) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (641 mg) do Exemplo 17 (17c) e 2- cloro-5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol (0,3 g) do Exemplo 60 (60b).
[01393] (60d)
[01394] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-{5- [(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01395] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-{5- [(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01396] 112 mg (rendimento: 62%) do composto do título foi obtido como um sólido branco acinzentado, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (133 mg) do Exemplo 60 (60c) e 2-amino-2-metilpropan-1-ol (136 mg).
[01397] (Exemplo 61)
[01398] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,4s)-4- hidroxiciclohexila]uréia
[01399] (61a)
[01400] (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01401] (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01402] 101 g (rendimento: 67%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 18 (18a) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (120 g) do Exemplo 17 (17c).
[01403] (61b)
[01404] (4S,8S)-2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01405] (4S,8S)-2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-4,7,8,9-tetrahidro- 5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila
[01406] 90 g (rendimento: 57%) do composto do título foi obtido como um material oleoso amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 18 (18c) usando (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila (110 g) do Exemplo 61 (61a).
[01407] (61c)
[01408] (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila
[01409] (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila
[01410] 8,6 g (rendimento: 57%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 18 (18d) usando (4S,8S)-2-[(terc-butoxicarbonila)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de 2-(trimetilsilila)etila (18 g) do Exemplo 61 (61b).
[01411] (61d)
[01412] {(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamato de terc-butila
[01413] {(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamato de terc-butila
[01414] 900 mg (rendimento: 12%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 11 (11b) usando (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (4,84 g) do Exemplo 61 (61c).
[01415] (61e)
[01416] (4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01417] (4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01418] {(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}carbamato de terc-butila (1,2 g) do Exemplo 61 (61d) foi dissolvido em acetato de etila (5 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio - acetato de etila 4 M (20 mL) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada à 20 ºC por 12 horas. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionado aos resíduos obtidos por destilação do solvente a partir da mistura de reação sob pressão reduzida, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida, obtendo assim 850 mg (rendimento: 91%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01419] (61f)
[01420] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,4s)-4- hidroxiciclohexila]uréia
[01421] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,4s)-4- hidroxiciclohexila]uréia
[01422] 38,8 mg (rendimento: 46%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-
epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (60 mg) do Exemplo 61 (61e) e cis-4- aminociclohexanol (58 mg).
[01423] (Exemplo 62)
[01424] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol-3-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4- iluréia
[01425] (62a)
[01426] (4S,8S)-2-{[(oxan-4-ila)carbamoíla]amino}-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila
[01427] (4S,8S)-2-{[(oxan-4-ila)carbamoíla]amino}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila
[01428] (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila (1,34 g) do Exemplo 7 (7a) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (12 mL), carbonildiimidazol (1,51 g) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada por 3 horas. Tetrahidro-2H-piran-4-amina (Número de registro CAS: 38041-19-9) (1,39 mL) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada por 65 horas.
A solução da reação foi diluída com uma solução salina a 5%, extraída duas vezes com uma solução misturada de acetato de etila/ hexano (= 1/ 1), e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: acetato de etila/ hexano = 24/ 76 a 100/ 0 (V/ V)], obtendo assim 2,01 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido branco.
[01429] (62b)
[01430] Monocloridrato de N-oxan-4-ila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01431] N-oxan-4-ila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia - cloreto de hidrogênio (1/ 1)
[01432] (4S,8S)-2-{[(oxan-4-ila)carbamoíla]amino}-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-10-carboxilato de terc-butila (1,91 g) do Exemplo 62 (62a) foi dissolvido em acetato de etila (15 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio - acetato de etila 4 M (15 mL) foi adicionado ao mesmo em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada, obtendo assim 1,68 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido amarelo pálido.
[01433] (62c)
[01434] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol-3-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4- iluréia
[01435] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol-3-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4- iluréia
[01436] 6-metoxi-2-acetilpiridina (Número de registro CAS: 21190- 93-2) (728 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 mL) e N,N-dimetilformamida (3 mL), terc-butóxido de sódio (926 mg) foi adicionado ao mesmo em temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 1 hora, 1,1’-tiocarbonildiimidazol (858 mg) foi adicionado ao mesmo, e a mistura foi agitada por 6 horas.
Monocloridrato de N-oxan-4-ila-N’-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia (1,74 g) do Exemplo 62 (62b) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada por 19 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e uma solução salina a 5%, e a camada orgânica e a camada de água foram separadas. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1M e água. As camadas de água combinadas foram extraídas duas vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada. A mistura foi secas sobre sulfato de sódio anidro e filtrado, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida para obter resíduos.
[01437] Os resíduos (1,85 g) foram dissolvidos em acetonitrila (20 mL) e N,N-dimetilformamida (4 mL), carbonato de sódio (947 mg) e iodeto de metila (0,358 mL) foram adicionados ao mesmo, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas, carbonato de sódio (475 mg) e iodeto de metila (0,180 mL) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi adicionalmente agitada por 19 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água, e a camada orgânica e a camada de água foram separadas. A camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrado, e o solvente foi destilado deste sob pressão reduzida para obter resíduos.
[01438] Os resíduos (1,90 g) foram dissolvidos em etanol (20 mL) e água (4 mL), acetato de sódio (1,78 g) e cloridrato de hidroxilamina (1,53 g) foram adicionados ao mesmo em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida a 80 ºC e agitado por 19 horas. A mistura de reação foi permitida a ser naturalmente resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente foi destilado deste. Água e acetato de etila foram adicionados aos resíduos, e a camada de água e a camada orgânica foram separados. A camada de água foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e uma solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrado, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica NH [solvente de eluição: acetato de etila/ hexano/ metanol = 24/ 76/ 0 a 90/ 0/ 10 (V/ V)], e a fração contendo o composto do título foi posteriormente purificado por cromatografia líquida de alta performance [coluna: YMC-Actus
Triart C18 fase móvel: 0,1% de solução aquosa de ácido fórmico/ 0,1% de solução de matanol de ácido fórmico = 0/ 50 a 30/ 70 (V/ V)], obtendo assim 237 mg (rendimento: 13%) do composto do título como um sólido branco.
[01439] (Exemplo 63)
[01440] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01441] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01442] 105 mg (rendimento: 79%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (100 mg) do Exemplo 61 (61e) e 1- amino-2-metilpropan-2-ol (100 mg).
[01443] (Exemplo 64)
[01444] Metila 10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato
[01445] (64a)
[01446] 6-[2-(trimetilsilila)etila]2-{[(benziloxi)carbonila]amino}- 4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6,10(5H)-dicarboxilato de 10-terc-butila
[01447] 6-[2-(trimetilsilila)etila]2-{[(benziloxi)carbonila]amino}- 4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6,10(5H)-dicarboxilato de 10-terc-butila
[01448] Cloroformato de benzila (2 mL) foi adicionada à mistura de 6-[2-(trimetilsilila)etila]2-amino-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-
d]azocina-6,10 (5H)-dicarboxilato de 10-terc-butila (3 g) do Exemplo 24 (24b), trietilamina (3 mL), e diclorometano (50 mL) de 9 ºC a 16 ºC, e a mistura foi agitada à 40 ºC por 12 horas. A solução da reação foi lavada 3 vezes com água e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila = 5/ 1 a 3/ 1 (V/ V)], obtendo assim 3 g (rendimento: 77%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01449] (64b)
[01450] Metila 2-amino-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01451] Metila 2-amino-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01452] Uma mistura de metila 2-{[(benziloxi)carbonila]amino}-10- [5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6(5H)-carboxilato (1,5 g) sintetizado a partir de 6-[2-(trimetilsilila)etila] 2-{[(benziloxi)carbonila]amino}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6,10(5H)-dicarboxilato de 10-terc-butila do Exemplo 64 (64a) da mesma maneira que nos Exemplos 24 (24c) e 11 (11b) e ácido trifluoroacético (15 mL) foram agitados à 80 ºC por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em água, neutralizado com carbonato de sódio, e extraída 4 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina saturada e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após a filtração, os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/ acetato de etila/ etanol = 12/ 3/ 1 a 4/ 3/ 1 (V/ V)], obtendo assim 1 g (rendimento: 88%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01453] (64c)
[01454] Metila 10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato
[01455] Metila 10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato
[01456] 82,7 mg (rendimento: 73%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 6 (6g) usando Metila 2-amino-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro- 4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato (100 mg) do Exemplo 64 (64b).
[01457] (Exemplo 65)
[01458] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-2- hidroxipropila]uréia
[01459] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-2- hidroxipropila]uréia
[01460] 38,3 mg (rendimento: 50%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (60 mg) do Exemplo 61 (61e) e (R)-1- aminopropan-2-ol (37,7 mg).
[01461] (Exemplo 66)
[01462] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia
[01463] (66a)
[01464] 2-(difluorometoxi)-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina
[01465] 2-(difluorometoxi)-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina
[01466] 3,6 g (rendimento: 82%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14b) usando 6-(difluorometoxi)piridina-2-carbaldeído (Publicação Internacional Nº WO 2013/150416) (3,6 g).
[01467] (66b)
[01468] 2-(2-cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-(difluorometoxi)piridina
[01469] 2-(2-cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-(difluorometoxi)piridina
[01470] 3 g (rendimento: 72%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14c) usando 2-(difluorometoxi)-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina (3,6 g) do Exemplo 66 (66a).
[01471] (66c)
[01472] (4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01473] (4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01474] 300 mg (rendimento: 60%) do composto do título foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14d) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (366 mg) do Exemplo 17 (17c) e 2-(2- cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-(difluorometoxi)piridina (300 mg) do Exemplo 66 (66b).
[01475] (66d)
[01476] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia
[01477] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-
oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia
[01478] 120 mg (rendimento: 64%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (150 mg) do Exemplo 66 (66c) e (R)-2-aminopropan-1-ol (60 mg).
[01479] (Exemplo 67)
[01480] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01481] (67a)
[01482] 6-metoxipiridina-2-carbaldeído
[01483] 6-metoxipiridina-2-carbaldeído
[01484] Uma mistura de (6-metoxipiridin-2-ila)metanol (Publicação Internacional Nº WO 2011/106114) (36 g), dióxido de manganês (300 g), e diclorometano (800 mL) foram agitados em temperatura ambiente por 48 horas em uma atmosfera de oxigênio (15 psi). A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, obtendo assim 23 g (rendimento: 65%) do composto do título como um material oleoso amarelo.
[01485] (67b)
[01486] 2-metoxi-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina
[01487] 2-metoxi-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina
[01488] 50 g (rendimento: 85%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14b) usando 6-metoxipiridina-2-carbaldeído (46 g) do Exemplo 67 (67a).
[01489] (67c)
[01490] 2-(2-cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-metoxipiridina
[01491] 2-(2-cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-metoxipiridina
[01492] 24,5 g (rendimento: 82%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14c) usando 2-metoxi-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina (25 g) do Exemplo 67 (67b).
[01493] (67d)
[01494] (4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01495] (4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01496] 1,6 g (rendimento: 91%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo de acordo com o mesmo método no Exemplo 14 (14d) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-amina (1,5 g) do Exemplo 17 (17c) e 2-(2-cloro-1,3-oxazol-5-ila)- 6-metoxipiridina (1 g) do Exemplo 67 (67c).
[01497] (67e)
[01498] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01499] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01500] 460 mg (rendimento: 57%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (600 mg) do Exemplo 67 (67d) e (R)-2-aminopropan-1-ol (150 mg).
[01501] (Exemplo 68)
[01502] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01503] (68a)
[01504] 6-etoxipiridina-2-carbaldeído
[01505] 6-etoxipiridina-2-carbaldeído
[01506] 360 mg (rendimento: 57%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 67 (67a) usando (6-etoxipiridin-2-ila)metanol (Publicação Internacional Nº WO 2012/082689) (640 mg).
[01507] (68b)
[01508] 2-etoxi-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina
[01509] 2-etoxi-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina
[01510] 420 mg (rendimento: 93%) do composto do título foi obtido como um material oleoso amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14b) usando 6-etoxipiridina-2-carbaldeído (360 mg) do Exemplo 68 (68a).
[01511] (68c)
[01512] 2-(2-cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-etoxipiridina
[01513] 2-(2-cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-etoxipiridina
[01514] 240 mg (rendimento: 48%) do composto do título foi obtido como um sólido branco, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14c) usando 2-etoxi-6-(1,3-oxazol-5-ila)piridina (420 mg) do Exemplo 68 (68b).
[01515] (68d)
[01516] (4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01517] (4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01518] 110 mg (rendimento: 27%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14d) usando dicloridrato de (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (430 mg) do Exemplo 17 (17c) e 2-(2- cloro-1,3-oxazol-5-ila)-6-etoxipiridina (240 mg) do Exemplo 68 (68c).
[01519] (68e)
[01520] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01521] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01522] 31,8 mg (rendimento: 23%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (110 mg) do Exemplo 68 (68d) e (R)-2-aminopropan-1-ol (42,6 mg).
[01523] (Exemplo 69)
[01524] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia
[01525] (69a)
[01526] (4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01527] (4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina
[01528] 850 mg (rendimento: 45%) do composto do título foi obtido como um sólido marrom, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 14 (14d) usando (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-
d][1,3]tiazol-2-amina (990 mg) do Exemplo 43 (43a) e 2-cloro-5-[3- (difluorometila)fenila]-1,3-oxazol (1,10 g) do Exemplo 14 (14c).
[01529] (69b)
[01530] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia
[01531] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia
[01532] 38 mg (rendimento: 21%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (142 mg) do Exemplo 69 (69a) e 2-amino-2-metilpropan-1-ol (0,1 mL).
[01533] (Exemplo 70)
[01534] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01535] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01536] 80 mg (rendimento: 64%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (100 mg) sintetizado a partir de 3-(difluorometoxi) benzaldeído (Número de registro CAS: 85684-61- 3) da mesma maneira que nos Exemplos 14 (14b), 14 (14c), e 69 (69a) e (R)-2- aminopropan-1-ol (60 mg).
[01537] (Exemplo 71)
[01538] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01539] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01540] 322 mg (rendimento: 60 mg) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (425 mg) do Exemplo 69 (69a) e (R)-(-)-2-aminopropan-1-ol (0,32 mL).
[01541] (Exemplo 72)
[01542] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-2- hidroxipropila]uréia
[01543] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-2- hidroxipropila]uréia
[01544] 94 mg (rendimento: 53%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (142 mg) do Exemplo 69 (69a) e (R)-(-)-1-aminopropan-2-ol (0,1 mL).
[01545] (Exemplo 73)
[01546] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)- oxolan-3-ila]uréia
[01547] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)- oxolan-3-ila]uréia
[01548] 52 mg (rendimento: 41%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (100 mg) sintetizado a partir de 3-(difluorometoxi)benzaldeído (Número de registro CAS: 85684-61-3) da mesma maneira que nos Exemplos 14 (14b), 14 (14c), e 69 (69a) e (R)- tetrahidrofurano-3-amina (60 mg).
[01549] (Exemplo 74)
[01550] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[5-(metanossulfonila)- 1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila}uréia
[01551] (74a)
[01552] 2-amino-6,6-dimetila-6,7-dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina- 5(4H)-carboxilato de terc-butila
[01553] 2-amino-6,6-dimetila-6,7-dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina- 5(4H)-carboxilato de terc-butila
[01554] 2,2-dimetila-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (3,50 g) foi dissolvido em tolueno (70 mL), pirrolidina (1,91 mL) e um monohidrato de ácido tosílico (0,146 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada à 120 ºC por 2 horas. A solução da reação foi concentrada, Os resíduos obtidos foram dissolvidos em metanol (70 mL), enxofre (0,494 g) e cianamida (0,647 g) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi permitida a permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Os resíduos obtidos por destilação do solvente sob pressão reduzida foram purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/ acetato de etila = 7/ 3 a 2/ 8 (V/ V)],
obtendo assim 3,5 g (rendimento: 80%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01555] (74b)
[01556] dicloridrato de 6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-amina
[01557] 6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- amina - cloreto de hidrogênio (1/ 2)
[01558] 2-amino-6,6-dimetila-6,7-dihidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridina-5 (4H)-carboxilato de terc-butila (3,5 g) do Exemplo 74 (74a) foi dissolvido em etanol (35 mL), uma solução de cloreto de hidrogênio - 1,4-dioxano 4 M (35 mL) foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e tolueno foi adicionado ao mesmo por concentração. Os resíduos obtidos foram submetidos a azeotropia com tolueno, e Os resíduos obtidos foram coletados por filtração e lavado com acetato de etila, obtendo assim 3,1 g (rendimento: 98%) do composto do título como um sólido amarelo.
[01559] (74c)
[01560] 5-(metanosulfonila)-1,3-benzoxazol-2-tiol
[01561] 5-(metanosulfonila)-1,3-benzoxazol-2-tiol
[01562] 2-amino-4-(metanossulfonila)fenol (Número de registro CAS: 98-30-6) (1,99 g) e O-etila carbonoditioato de potássio (Número de registro CAS: 140-89-6) (3,43 g) foram suspensos em etanol (25 mL), e aquecidos e refluídos por9 horas. A mistura foi permitida a ser naturalmente resfriada, água (50 mL) foi adicionada à solução da reação, ácido acético foi adicionado gota a gota ao mesmo até que o pH do mesmo alcançou aproximadamente 4, diclorometano foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada, e a camada orgânica foi separada por um separador de fase (Biotage Japan Ltd.), concentrado sob pressão reduzida, e seco, obtendo assim 2,16 g (rendimento: 88%) do composto do título como um sólido cinza.
[01563] (74d)
[01564] 2-cloro-5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol
[01565] 2-cloro-5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol
[01566] N,N-dimetilformamida (0,575 mL) foi adicionada à suspensão de 5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-tiol (1,14 g) em cloreto de tionil (25 mL) do Exemplo 74 (74c), e a mistura foi agitada à 80 ºC por 5 horas.
A solução da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrado sob pressão reduzida, e submetida a azeotropia duas vezes com tolueno, obtendo assim 1,33 g (rendimento: quantitativo) do composto do título como um sólido marrom.
[01567] (74e)
[01568] 5-[5-(metanosulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina
[01569] 5-[5-(metanosulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina
[01570] 160 mg (rendimento: 14%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 44 (44c) usando dicloridrato de 6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-amina (798 mg) do Exemplo 74 (74b) e 2-cloro-5-(metanossulfonila)- 1,3-benzoxazol (784 mg) do Exemplo 74 (74d).
[01571] (74f)
[01572] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[5-(metanossulfonila)- 1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila}uréia
[01573] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[5-(metanossulfonila)- 1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila}uréia
[01574] 46 mg (rendimento: 45%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 5-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (80 mg) do Exemplo 74 (74e) e (R)-2- aminopropan-1-ol (0,070 mL).
[01575] (Exemplo 75)
[01576] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{5-[5-(metanossulfonila)- 1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila}uréia
[01577] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{5-[5-(metanossulfonila)- 1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila}uréia
[01578] 62 mg (rendimento: 59%) do composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando 5-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (80 mg) do Exemplo 74 (74e) e 1- amino-2-metilpropan-2-ol (0,090 mL).
[01579] (Exemplo 76)
[01580] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{5- [(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01581] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{5- [(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01582] 61,8 mg (rendimento: 36%) do composto do título foi obtido como um sólido branco acinzentado, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (133 mg) do Exemplo 60 (60c) e (R)-2-aminopropan-1-ol (87 mg).
[01583] (Exemplo 77)
[01584] N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia
[01585] N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia
[01586] 117 mg (rendimento: 66%) do composto do título foi obtido como um sólido branco acinzentado, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H- 4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (133 mg) do Exemplo 60 (60c) e (R)-3-aminotetrahidrofurano (133 mg).
[01587] (Exemplo 78)
[01588] N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01589] N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01590] 177 mg (rendimento: 83%) do composto do título foi obtido como um sólido branco acinzentado, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (160 mg) do Exemplo 67 (67d) e cloridrato de trans-3-aminociclobutan-1-ol (220 mg).
[01591] (Exemplo 79)
[01592] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01593] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01594] 107 mg (rendimento: 50%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (161 mg) do Exemplo 68 (68d) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (150 mg).
[01595] (Exemplo 80)
[01596] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3S)-3- hidroxiciclobutila]uréia
[01597] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3S)-3- hidroxiciclobutila]uréia
[01598] 113 mg (rendimento: 54%) do composto do título foi obtido como um sólido cinza pálido, de acordo com o mesmo método que no Exemplo 5 (5d) usando (4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-amina (160 mg) do Exemplo 68 (68d) e cloridrato de trans-3-aminociclobutan-1-ol (210 mg).
[01599] As estruturas químicas e os dados do dispositivo dos compostos dos Exemplos 1 a 80 estão listados nas Tabelas 2-1 a 2-32.
[01600] (Exemplos 81 a 193)
[01601] Os compostos dos Exemplos 81 a 193 foram sintetizados de acordo com os métodos de produção típicos descritos acima e Exemplos 1 a
80. Os nomes dos compostos sintetizados são descritos abaixo. Além disso, as estruturas dos compostos sintetizados estão listadas nas Tabelas 3-1 a 3-24.
[01602] (Exemplo 81)
[01603] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2S)-2- hidroxipropila]uréia
[01604] (Exemplo 82)
[01605] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-2- hidroxipropila]uréia
[01606] (Exemplo 83)
[01607] N-{10-[3-(4-fluoro-3-metoxifenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01608] (Exemplo 84)
[01609] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3r)-3- (hidroximatila)ciclobutila]uréia
[01610] (Exemplo 85)
[01611] N-{10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,3s)-3- hidroxiciclobutila]uréia
[01612] (Exemplo 86)
[01613] N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3S)-3- hidroxiciclobutila]uréia
[01614] (Exemplo 87)
[01615] N-{5-[3-(3,3-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2- ila]uréia
[01616] (Exemplo 88)
[01617] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia
[01618] (Exemplo 89)
[01619] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-(5-{3-[1-(2,2,2- trifluoroetoxi)etila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila)uréia
[01620] (Exemplo 90)
[01621] N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(1-hidroxi-2- metilpropan-2-ila)uréia
[01622] (Exemplo 91)
[01623] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-(5-{3-[2-(2,2,2- trifluoroetoxi)propan-2-ila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4- c]piridin-2-ila)uréia
[01624] (Exemplo 92)
[01625] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-(5-{3-[1- (trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)uréia
[01626] (Exemplo 93)
[01627] N-{5-[3-(4-fluorobiciclo[2,2,1]heptan-1-ila)-1,2,4-oxadiazol- 5-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-metiluréia
[01628] (Exemplo 94)
[01629] N-{5-[3-(3,3-difluorociclopentila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia
[01630] (Exemplo 95)
[01631] N-{5-[3-(4,4-difluorooxan-2-ila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia
[01632] (Exemplo 96)
[01633] N-(5-{3-[3-(difluorometila)biciclo[1,1,1]pentan-1-ila]-1,2,4- oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila)-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01634] (Exemplo 97)
[01635] N-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutila]-N’-(5-{3-[1-(trifluorometila) ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila)uréia
[01636] (Exemplo 98)
[01637] N-{5-[3-(4,4-difluorooxan-2-ila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(2-metoxietila)uréia
[01638] (Exemplo 99)
[01639] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(pirimidin-5-ila)metila]uréia
[01640] (Exemplo 100)
[01641] N-{5-[3-(4-fluoro-3-metoxifenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1-metila-1H-imidazol-2- ila)metila]uréia
[01642] (Exemplo 101)
[01643] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- ila)metila]uréia
[01644] (Exemplo 102)
[01645] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(4H-1,2,4-triazol-3- ila)metila]uréia
[01646] (Exemplo 103)
[01647] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-
ila)metila]uréia
[01648] (Exemplo 104)
[01649] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1- hidroxiciclopropila)metila]uréia
[01650] (Exemplo 105)
[01651] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[1- (hidroximatila)ciclopropila]uréia
[01652] (Exemplo 106)
[01653] N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1-metila-1H-1,2,4-triazol-3- ila)metila]uréia
[01654] (Exemplo 107)
[01655] N-{5-[3-(4-metoxifenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia
[01656] (Exemplo 108)
[01657] N-{5-[3-(3-metoxifenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia
[01658] (Exemplo 109)
[01659] N-(10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-metiluréia
[01660] (Exemplo 110)
[01661] N-metila-N’-(10-{5-[3-(trifluorometila)fenila]-1,3,4- oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila)uréia
[01662] (Exemplo 111)
[01663] N-{10-[5-(3-terc-butoxifenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[01664] (Exemplo 112)
[01665] N-(10-{3-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,2,4-oxadiazol- 5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’- metiluréia
[01666] (Exemplo 113)
[01667] N-(10-{5-[3-(ciclobutanecarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol- 2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’- metiluréia
[01668] (Exemplo 114)
[01669] N-(10-{5-[3-((ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4- oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)- N’-(2,2,2-trifluoroetila)uréia
[01670] (Exemplo 115)
[01671] N-(10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3,4-oxadiazol-2-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-[(3S)-oxolan- 3-ila]uréia
[01672] (Exemplo 116)
[01673] N-(10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)-2-fluorofenila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’- metiluréia
[01674] (Exemplo 117)
[01675] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4- oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]- N’-propan-2-iluréia
[01676] (Exemplo 118)
[01677] N-{(4S,8S)-10-[5-(3-etilfenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[01678] (Exemplo 119)
[01679] N-metila-N’-[(4S,8S)-10-{5-[3-(propan-2-ila)fenila]-1,3,4- oxadiazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]uréia
[01680] (Exemplo 120)
[01681] N-{(4S,8S)-10-[5-(3-metoxifenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[01682] (Exemplo 121)
[01683] N-{(4S,8S)-10-[5-(3-etoxifenila)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-metiluréia
[01684] (Exemplo 122)
[01685] N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-{3-[(propan-2-ila)oxi]fenila}- 1,3,4-oxadiazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol- 2-ila]uréia
[01686] (Exemplo 123)
[01687] Metila 10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4- oxadiazol-2-ila}-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01688] (Exemplo 124)
[01689] N-(10-{3-[3-(difluorometila)fenila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01690] (Exemplo 125)
[01691] N-[(4R,8R)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6- (2-metilpropanoila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2- ila]-N’-metiluréia
[01692] (Exemplo 126)
[01693] N-{6-acetila-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-
4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia
[01694] (Exemplo 127)
[01695] N-[(4R,8R)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-6- (2-hidroxietila)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila]- N’-metiluréia
[01696] (Exemplo 128)
[01697] N-(6-acetila-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila)-N’- metiluréia
[01698] (Exemplo 129)
[01699] N-{6-acetila-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia
[01700] (Exemplo 130)
[01701] N-[6-acetila-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,5,6,7,8,9- hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila]-N’-metiluréia
[01702] (Exemplo 131)
[01703] Metila 10-[3-(3,3-difluorociclopentila)-1,2,4-oxadiazol-5- ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocin-6(5H)-carboxilato
[01704] (Exemplo 132)
[01705] Metila 10-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01706] (Exemplo 133)
[01707] Metila 10-[3-(4-fluorobiciclo[2,2,1]heptan-1-ila)-1,2,4- oxadiazol-5-ila]-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-6(5H)-carboxilato
[01708] (Exemplo 134)
[01709] Etila 2-[(metilcarbamoíla)amino]-10-{3-[1- (trifluorometila)ciclopropila]-1,2,4-oxadiazol-5-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01710] (Exemplo 135)
[01711] Metila 10-{3-[3-(difluorometila)biciclo[1,1,1]pentan-1-ila]- 1,2,4-oxadiazol-5-ila}-2-[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8- epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01712] (Exemplo 136)
[01713] N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-etiluréia
[01714] (Exemplo 137)
[01715] N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-propan-2- iluréia
[01716] (Exemplo 138)
[01717] N-{6-acetila-10-[3-(3-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia
[01718] (Exemplo 139)
[01719] N-{6-acetila-10-[5-(3-clorofenila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia
[01720] (Exemplo 140)
[01721] N-{6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia
[01722] (Exemplo 141)
[01723] Metila 10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato
[01724] (Exemplo 142)
[01725] Metila 10-[3-(5-fluoropiridin-2-ila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- [(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocina- 6(5H)-carboxilato
[01726] (Exemplo 143)
[01727] Propan-2-ila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2- {[(oxan-4-ila)carbamoíla]amino}-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4- d]azocina-6(5H)-carboxilato
[01728] (Exemplo 144)
[01729] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{(4S,8S)-10-[5- (trifluorometila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01730] (Exemplo 145)
[01731] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metila-1,3- benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2- ila]uréia
[01732] (Exemplo 146)
[01733] N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia
[01734] (Exemplo 147)
[01735] N-[(4S,8S)-10-(5,7-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01736] (Exemplo 148)
[01737] N-[(4S,8S)-10-(5,6-dimetila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01738] (Exemplo 149)
[01739] N-[(4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(1r,4r)-4- hidroxiciclohexila]uréia
[01740] (Exemplo 150)
[01741] N-[(4S,8S)-10-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(4-hidroxioxan-4- ila)metila]uréia
[01742] (Exemplo 151)
[01743] N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3S)-oxolan-3- ila]uréia
[01744] (Exemplo 152)
[01745] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{9-[5-(metanossulfonila)- 1,3-benzoxazol-2-ila]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-5,8-epiminociclohepta[d][1,3]tiazol- 2-ila}uréia
[01746] (Exemplo 153)
[01747] N-{5-[5-(4,4-difluorociclohexila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(2R)-2-hidroxipropila]uréia
[01748] (Exemplo 154)
[01749] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01750] (Exemplo 155)
[01751] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01752] (Exemplo 156)
[01753] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,2-oxazol-3- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01754] (Exemplo 157)
[01755] N-{(4S,8S)-10-[5-(4,4-difluorociclohexila)-1,2-oxazol-3-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia
[01756] (Exemplo 158)
[01757] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,3R)-3- hidroxiciclobutila]uréia
[01758] (Exemplo 159)
[01759] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4- hidroxiciclohexila]uréia
[01760] (Exemplo 160)
[01761] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(1-hidroxi-2- metilpropan-2-ila)uréia
[01762] (Exemplo 161)
[01763] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia
[01764] (Exemplo 162)
[01765] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol-3-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3S)-oxolan- 3-ila]uréia
[01766] (Exemplo 163)
[01767] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol-3-ila]-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia
[01768] (Exemplo 164)
[01769] N-{(4S,8S)-10-[5-(3-metoxifenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan-3- ila]uréia
[01770] (Exemplo 165)
[01771] N-(1,1-dioxo-1λ6-tian-4-ila)-N’-{(4S,8S)-10-[5-(4- fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01772] (Exemplo 166)
[01773] N-(10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila)-N’-[(1r,3r)-3- hidroxiciclobutila]uréia
[01774] (Exemplo 167)
[01775] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(1r,3S)- 3-hidroxiciclobutila]uréia
[01776] (Exemplo 168)
[01777] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometila)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2S)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01778] (Exemplo 169)
[01779] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(2S)-1-hidroxipropan-2-ila]uréia
[01780] (Exemplo 170)
[01781] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2-
ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-ila)uréia
[01782] (Exemplo 171)
[01783] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-2- hidroxipropila]uréia
[01784] (Exemplo 172)
[01785] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2- hidroxi-2-metilpropila)uréia
[01786] (Exemplo 173)
[01787] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluorometoxi)fenila]-1,3-oxazol-2- ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2S)-1- hidroxipropan-2-ila]uréia
[01788] (Exemplo 174)
[01789] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(2S)-2-hidroxipropila]uréia
[01790] (Exemplo 175)
[01791] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(3R,4S)-4-hidroxioxolan-3-ila]uréia
[01792] (Exemplo 176)
[01793] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]uréia
[01794] (Exemplo 177)
[01795] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-
oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(2-hidroxipiridin-4-ila)metila]uréia
[01796] (Exemplo 178)
[01797] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(1-metila-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ila)metila]uréia
[01798] (Exemplo 179)
[01799] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [(1-hidroxiciclopropila)metila]uréia
[01800] (Exemplo 180)
[01801] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- (1,1-dioxo-1λ6 tian-4-ila)uréia
[01802] (Exemplo 181)
[01803] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3- oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’- [1-(hidroximatila)ciclopropila]uréia
[01804] (Exemplo 182)
[01805] N-[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{5-[6- (difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01806] (Exemplo 183)
[01807] N-(1-acetilazetidin-3-ila)-N’-[(4S,8S)-10-{5-[6- (difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia
[01808] (Exemplo 184)
[01809] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-
metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01810] (Exemplo 185)
[01811] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(3R)-oxolan- 3-ila]uréia
[01812] (Exemplo 186)
[01813] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]- 4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4- iluréia.
[01814] (Exemplo 187)
[01815] N-[(1s,4s)-4-hidroxiciclohexila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01816] (Exemplo 188)
[01817] N-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6- metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia
[01818] (Exemplo 189)
[01819] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[5-(5-metoxi-1,3- benzoxazol-2-ila)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila]uréia
[01820] (Exemplo 190)
[01821] N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[5-(5-metoxi-1,3- benzoxazol-2-ila)-6,6-dimetila-4,5,6,7- tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2- ila]uréia
[01822] (Exemplo 191)
[01823] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[4-(oxan-3- ila)pirimidin-2-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia
[01824] (Exemplo 192)
[01825] N-[(1r,3r)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{5-[4-(oxan-3- ila)pirimidin-2-ila]-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}uréia
[01826] (Exemplo 193)
[01827] N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxi- 5-metilpiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8- epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}uréia.
[01828] A seguir, as fórmulas estruturais dos compostos descritos nos exemplos e os dados físico-químicos dos mesmos são descritos coletivamente.
[TABELA 2-1] Nº Estrutura Dados 1(1a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 2.86-2.74 (1H, m), 2.50-1.92 (8H, m).
1(1c) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.43 (1H, br s), 6.43 (1H, br s), 4.37 (2H, s), 3.50 (2H, t, J=
6.0 Hz), 2.71-2.67 (5H, m).
1(1d) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.62-10.34 (1H, br s), 6.56-6.35 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.84 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.86-2.75 (1H, m), 2.73-2.63 (5H, m), 2.32-1.86 (6H, m), 1.84-1.61 (2H, m). MS(ESI) m/z:399 (M + H)+ 2(2a) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.53 (1H, 6 br s), 8.10 (1H, br s), 7.57 (1H, s), 7.06 (1H, br s),
6.59 (1H, br s), 4.97 (2H, br s), 4.27 (1H, br s),
3.86 (1H, br s), 2.89-2.84 (2H, m), 2.67 (3H, d, J =
4.9 Hz). MS(APCI) m/z:323 (M + H)+ 2(2b) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 9.25 (1H, br s), 7.07 (1H, br s), 6.45 (1H, br s), 4.81 (2H, br s),
4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.67 (3H, d, J = 4.9 Hz),
2.64-2.59 (2H, m). MS(APCI) m/z:287 (M + H)+ 2(2c) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 11.56 (1H, 6 s), 10.40 (1H, s), 10.02 (1H, s), 6.42 (1H, s), 4.94 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.71-2.65 (5H, m). MS(APCI) m/z:383 (M + H)+
2(2d) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.42 (1H, s), 6.41 (1H, s), 4.66 (2H, s), 3.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.68 (3H, d, J = 4.4 Hz). MS(APCI) m/z:349 (M + H)+ [TABELA 2-2] 3(3a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 3.94-3.88 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.56-3.52 (1H, m), 3.40-3.36 (1H, m), 1.33 (3H, d, J= 7.6 Hz), 1.16 (3H, t, J= 7.2 Hz).
3(3b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.13 (1H, br s),
4.04-3.99 (1H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 1.46 (3H, d, J= 7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J= 7.2 Hz).
3(3c) MS(ESI) m/z:387 (M + H)+ 3(3d) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 6.87 (1H, br s), 4.61-4.55 (3H, m), 3.76 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.47-
3.42 (2H, m), 2.71-2.66 (5H, m), 1.44 (3H, d, J=
6.8 Hz), 1.09 (3H, t, J= 7.2 Hz). MS(ESI) m/z:353 (M + H)+. 4(4a) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 12.85 (1H, 6 br s), 4.22-4.04 (3H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz).
4(4b) 1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 7.25 (2H, d, J = 16.8 Hz), 4.14-3.93 (3H, m), 1.28 (3H, d, J =
6.8 Hz).
4(4c) 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.82-4.77 (1H, m), 4.32-4.21 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz).
4(4d) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.45 (1H, br s), 6.48-6.40 (1H, m), 4.72-4.63 (3H, m), 4.15-
4.02 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.68 (3H, d, J = 4.4 Hz), 1.46 (3H, d, J =
6.8 Hz). MS(ESI) m/z:407 (M + H)+ [TABELA 2-3] 5(5a) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 11.70 (1H, br s), 6.02-5.90 (1H, m), 5.41-5.32 (1H, m), 5.28-
5.23 (1H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.46 (2H, s),
3.62 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 5.6 Hz),
1.42 (9H, s).
5(5b) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 11.76 (1H, 6 br s), 6.03-5.90 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.31-5.19 (1H, m), 4.74-4.63 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.87-2.69 (3H, m), 2.10-1.87 (6H, m), 1.77-1.61 (2H, m). MS(ESI) m/z:426 (M + H)+ 5(5c) 1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 6.90 (2H, s),
4.53 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.87-2.74 (1H, m), 2.62-2.55 (2H, m), 2.31-1.85 (6H, m),
1.81-1.62 (2H, m). MS(APCI) m/z:342 (M + H)+ 5(5d) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.21 (1H, br s), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.88-4.84 (1H, m),
4.65 (2H, s), 3.84 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.75-3.63 (1H, m), 3.36 (2H, t, J = 4.4 Hz), 2.85-2.77 (1H, m), 2.73-2.68 (2H, m), 2.11-1.85 (6H, m), 1.77-
1.64 (2H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz). MS(APCI) m/z:443 (M + H)+ 6(6a) MS(APCI/ESI) m/z:196 (M + H)+ 6(6b) 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 2.98-2.94 (1H, m), 2.12-2.06 (2H, m), 2.06-1.96 (1H, m), 1.96-
1.90 (2H, m), 1.74-1.65 (2H, m), 1.60-1.52 (2H, m).
6(6c) 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 6.43 (1H, br s),
4.46 (2H, br s), 2.41-2.37 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.97-1.90 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.70-
1.63 (2H, m), 1.63-1.56 (2H, m).
[TABELA 2-4] 6(6d) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.50-7.30 (5H, m), 4.00-3.79 (4H, m), 3.78-3.64 (2H, m), 3.19 (2H, d, J = 4.8 Hz), 2.77 (2H, dd, J = 15.2, 4.8 Hz),
2.42-2.26 (2H, m). MS(ESI) m/z:232 (M + H)+ 6(6e) 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.54-4.35 (2H, m), 3.89-3.61 (4H, m), 2.75-2.39 (4H, m), 1.57-
1.46 (9H, m). 6(6f) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.11-4.86 (3H, m), 4.42-4.20 (1H, m), 3.95-3.77 (2H, m), 3.76-
3.57 (2H, m), 3.22-3.02 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=
17.2, 5.6 Hz), 1.46 (9H, d, J= 6.0 Hz). MS(ESI) m/z:298 (M + H)+
6(6g) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.47 (1H, br s), 5.20-4.95 (1H, m), 4.47-4.25 (1H, m), 3.97-3.70 (3H, m), 3.68-3.57 (1H, m), 3.33-3.07 (1H, m),
2.92 (3H, d, J= 4.8 Hz), 2.79-2.67 (1H, m), 1.52-
1.37 (9H, m). MS(ESI) m/z:355 (M + H)+ 6(6h) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.63 (1H, d, J= 10.0 Hz), 9.57 (1H, d, J= 10.0 Hz), 6.95 (1H, br s), 6.48 (1H, br s), 4.80 (1H, s), 4.09-3.88 (3H, m), 3.82 (1H, d, J= 6.4 Hz), 3.59 (1H, d, J= 12.0 HCl Hz), 3.22-3.09 (1H, m), 2.86 (1H, d, J= 17.6 Hz),
2.68 (3H, s). MS(ESI) m/z:255 (M + H)+ 6(6i) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.43 (1H, s), 6.39 (1H, br s), 4.73 (1H, s), 3.84-3.81 (2H, m),
3.79-3.76 (1H, m), 3.75-3.72 (1H, m), 3.49-3.45 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 17.6, 7.3 Hz), 2.69 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.65 (3H, d, J = 4.4 Hz). MS(APCI/ESI) m/z:280 (M + H)+ 6(6j) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.36 (1H, s), 6.36 (1H, br s), 5.18 (1H, s), 4.30 (1H, d, J =
6.3 Hz), 3.90 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.82-3.78 (1H, m), 3.76-3.73 (1H, m), 3.57-3.54 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.96-2.91 (1H, m), 2.70 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.64 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.36-
2.26 (1H, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.71-1.63 (4H, m), 1.50-1.38 (2H, m). MS(APCI/ESI) m/z:473 (M + H)+ [TABELA 2-5] 7(7a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.08-4.88 (1H, m), 4.83-4.77 (2H, m), 4.40-4.21 (1H, m), 3.95-
3.77 (2H, m), 3.76-3.56 (2H, m), 3.22-3.03 (1H, m),
2.65 (1H, dd, J= 17.2, 5.6 Hz), 1.45 (9H, d, J= 6.0 Hz). MS(ESI) m/z:298 (M + H)+ 7(7b) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.54 (1H, d, J =10.0 Hz), 9.52 (1H, d, J =9.6 Hz), 6.86 (1H, s),
5.36-5.23 (2H, m), 4.80 (1H, s), 4.00-3.88 (2H, m), HCl 3.82 (1H, d, J =6.0 Hz), 3.65-3.55 (1H, m), 3.23-
3.10 (1H, m), 2.90-2.82 (1H, m), 2.68 (3H, s). MS(ESI) m/z:255 (M + H)+ 7(7c) 1H NMR (400MHz,CD3OD):δ(ppm)= 5.23 (1H, s),
4.43 (1H, d, J =6.8 Hz), 4.04-3.84 (3H, m), 3.72 (1H, d, J =11.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J =17.2, 7.2 Hz),
2.86-2.71 (5H, m), 2.39-2.20 (1H, m), 2.17-1.75 (7H, m). MS(ESI) m/z:441 (M + H)+ 8(8a) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.41 (1H, br s), 3
7.50-7.48 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.37 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 4.83 (2H, s).
8(8b) 1H NMR (400 MHz,CD OD):δ(ppm)= 8.04-7.97 3 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47-
7.46 (1H, m), 4.87 (2H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.8 Hz),
2.95 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.88 (3H, s). MS(ESI) m/z:441 (M + H)+ 9 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.41 (1H, 6 s), 7.87 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.80-7.76 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.41 (1H, s), 4.67 (2H, s), 3.86 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.9 Hz),
2.68 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.31 (3H, d, J = 1.0 Hz). MS(APCI) m/z:389 (M + H)+ 10(10a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.12-4.96 (2H, m), 4.94-4.69 (1H, m), 4.61-4.32 (1H, m), 3.34-
3.04 (1H, m), 2.44-2.19 (2H, m), 2.16-2.02 (1H, m),
2.01-1.90 (1H, m), 1.70-1.60 (1H, m), 1.43 (9H, s). MS(ESI) m/z:282 (M + H)+ 10(10b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.96-4.83 (3H, m), 4.59-4.36 (1H, m), 3.34-3.07 (1H, m), 2.44-
2.19 (2H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.98 (1H, t, J= 9.6 Hz), 1.70-1.61 (1H, m), 1.43 (9H, s). MS(ESI) isômero oticamente ativo m/z:282 (M + H)+ [TABELA 2-6] 10(10c) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 5.13-4.86 (1H, 3 m), 4.67-4.44 (1H, m), 3.43-3.07 (1H, m), 2.92 (3H, d, J= 4.8 Hz), 2.45 (1H, d, J= 16.4 Hz), 2.36-2.09 (2H, m), 2.00 (1H, t, J= 9.6 Hz), 1.68-1.62 (1H, m), isômero oticamente ativo 1.41 (9H, s). MS(ESI) m/z:339 (M + H)+ 10(10e) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 12.99 (1H, s), 7.90-7.85 (2H, m), 7.48-7.43 (2H, m). MS(APCI) m/z:179 (M - H)- 10(10f) 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.06-8.04 (2H, m), 7.19 (2H, t, J = 8.5 Hz).
10(10g) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.24 (1H, br s),
8.03-7.91 (2H, m), 7.16-7.06 (2H, m), 5.24 (1H, d, J= 5.6 Hz), 4.83 (1H, dd, J= 7.6, 4.4 Hz), 3.54-3.42 (1H, m), 2.89 (3H, d, J= 4.8 Hz), 2.60 (1H, d, J= isômero oticamente ativo 16.4 Hz), 2.55-2.43 (1H, m), 2.42-2.30 (1H, m),
2.25-2.14 (1H, m), 1.92-1.83 (1H, m). MS(ESI) m/z:401 (M + H)+ 11(11a) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) :δ(ppm)= 4.37 (2H, br HCl s), 3.11-2.94 (2H, m), 2.66-2.49 (2H, m), 2.33-2.25 (2H, m), 2.04-1.97 (2H, m).
11(11b) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.78-7.75 (2H, 3 m), 7.20-7.16 (2H, m), 6.22 (1H, s), 4.45-4.42 (2H, m), 2.92-2.88 (2H, m), 2.43-2.40 (2H, m), 2.25-2.18 (2H, m), 1.79-1.78 (2H, m).
11(11c) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.64-7.60 (2H, 3 m), 7.07-7.02 (2H, m), 6.06 (1H, s), 4.93-4.90 (2H, m), 4.70-4.69 (1H, m), 4.38-4.35 (1H, m), 3.24-3.20 (1H, m), 2.08-2.03 (1H, m), 1.80-1.73 (2H, m),
1.28-1.19 (2H, m). 11(11d) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.72-7.69 (2H, m), 7.13 (2H, t, J= 8.6 Hz), 6.14 (1H, s), 4.84 (1H, d, J= 5.6 Hz), 4.55-4.52 (1H, m), 3.48-3.43 (1H, m), 2.90 (3H, d, J= 4.8 Hz), 2.48-2.44 (2H, m),
2.38-2.33 (1H, m), 2.17-2.12 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m). MS(ESI) m/z:400 (M + H)+ 12(12b) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.38 (1H, s), 8.03-7.86 (2H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 6.40 (1H, d, J= 4.4 Hz), 5.45 (1H, s), 4.69-4.63 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J= 17.2, 7.6 Hz), 2.67 (3H, d, J= 4.8 Hz), isômero oticamente ativo 2.61 (1H, d, J= 17.6 Hz), 1.99-1.82 (2H, m), 1.82-
1.73 (1H, m), 1.71-1.63 (1H, m), 1.57-1.46 (1H, m),
1.48-1.31 (1H, m). MS(ESI) m/z:415 (M + H)+ [TABELA 2-7] 13(13a) MS(ESI) m/z:417 (M + H)+ 13(13b) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.41 (1H, s), 8.00-7.83 (2H, m), 7.35 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.39 (1H, s), 5.33 (1H, s), 4.45 (1H, d, J= 6.4 Hz), 4.00-
3.90 (1H, m), 3.94-3.78 (2H, m), 3.63 (1H, d, J=
11.2 Hz), 3.15 (1H, dd, J= 17.2, 7.2 Hz), 2.77 (1H, d, J= 17.2 Hz), 2.67 (3H, d, J= 4.4 Hz). MS(ESI) m/z:417 (M + H)+ 14(14a) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.08 (1H, s), 8.14-8.04 (2H, m), 7.91 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.81-
7.74 (1H, m), 7.17 (1H, t, J= 55.6 Hz).
14(14b) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.96 (1H, s), 3
7.84-7.75 (2H, m), 7.57-7.47 (2H, m), 7.44 (1H, s),
6.70 (1H, t, J= 56.4 Hz).
14(14c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.77-7.69 (2H, m), 7.58-7.48 (2H, m), 7.37 (1H, s), 6.70 (1H, t, J=
56.4 Hz).
14(14d) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.45 (1H, br s), 7.76-7.70 (2H, m), 7.54 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.43 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.04 (1H, t, J= 56 Hz), 6.57 (1H, br s), 5.26 (1H, s), 4.36 (1H, d, J=
6.4 Hz), 4.00-3.93 (1H, m), 3.90-3.78 (2H, m), 3.63 (1H, d, J= 10.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J= 17.2, 7.2 Hz),
2.73-2.64 (4H, m). MS(ESI) m/z:448 (M + H)+ 15 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.36 (1H, br s),
7.74-7.68 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.13 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.66-6.62 (1H, m), 6.41 (1H, d, J= 4.8 Hz),
5.25 (1H, s), 4.36 (1H, d, J= 6.8 Hz), 3.99-3.93 (1H, m), 3.89-3.78 (5H, m), 3.62-3.59 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J= 17.2, 7.2 Hz), 2.73-2.63 (4H, m).
16 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.28 (1H, br s), 7.86-7.71 (2H, m), 7.37 (2H, t, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, s), 6.53-6.35 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.09-4.02 (1H, m), 3.99-3.78 (4H, m), 3.66-3.57 (1H, m),
3.15-3.03 (1H, m), 2.66 (3H, d, J=4.8 Hz). MS(ESI) m/z:416 (M + H)+ [TABELA 2-8] 17(17a) 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.93 (1H, s), 3
7.91 (1H, s), 7.75-7.70 (2H, m), 7.14-7.08 (2H, m). MS(APCI) m/z:164 (M + H)+ 17(17b) 1HNMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.85 (1H, s),
7.70-7.64 (2H, m), 7.14-7.08 (2H, m). MS(APCI) m/z:198 (M + H)+ 17(17c) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 11.37-11.25 2HCl (1H, m), 5.19-5.10 (1H, m), 4.30-3.99 (4H, m),
3.92-3.81 (1H, m), 3.69-3.49 (3H, m), 2.99-2.91 (1H, m), 2.70-2.60 (1H, m). MS(APCI) m/z:198 (M + H)+ 17(17d) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 8.12 (1H, s),
7.72-7.67 (2H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 6.81 (2H, s),
4.99 (1H, s), 4.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.92 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.57 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.1 Hz). MS(APCI) m/z:359 (M + H)+
17(17e) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.35 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.72-7.66 (2H, m), 7.26-7.19 (2H, m), 6.38 (1H, s), 5.16 (1H, s), 4.30 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.95 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.80 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.61 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.70-2.65 (4H, m). MS(APCI) m/z:416 (M + H)+ 18(18a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.58-4.33 (2H, m),
4.25-4.12 (2H, m), 3.87-3.54 (4H, m), 2.68-2.33 (4H, m), 1.03-0.92 (2H, m), 0.00 (9H, s). 18(18b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.36 (2H, br s),
5.12-4.85 (1H, m), 4.45-3.97 (3H, m), 3.93-3.46 (4H, m), 3.15-2.96 (1H, m), 2.60 (1H, dd, J = 17.2,
4.8 Hz), 0.96 (2H, t, J= 8.4 Hz), 0.00 (9 H, s).
18(18c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.4 (1H, br s),
5.32-5.08 (1H, m), 4.50-4.31 (1H, m), 4.29-4.15 (2H, m), 3.96-3.74 (3H, m), 3.72-3.60 (1H, m), 3,36-3.10 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J= 16.8, 2.8 Hz),
1.56 (9H, s), 1.05-0.94 (2H, m), 0.04 (9H, s).
[TABELA 2-9] 18(18d) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 11.74-9.55 (1H, m), 4.09 (1 H, s), 4.01 (1H, dd, J= 11.2, 2.4 Hz),
3.95 (1H, dd, J= 10.8, 2.0 Hz), 3.85 (1 H, d, J=
11.2 Hz), 3.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.51-3.30 (1H,m), 3.20-3.04 (1H, m), 2.88 (1H, d, J= 17.2 Hz), 1.56 (9H, s). 18(18e) MS(ESI) m/z:360 (M + H)+ HCl 18(18f) MS(ESI) m/z:480 (M + H)+ 18(18g) 1H NMR (400 MHz, CD OD) :δ(ppm)= 7.98 (2H, 3 dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 7.20 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.32 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.06-3.91 (3H, m),
3.90-3.81 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.58-
3.46 (2H, m), 3.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.84 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.22-1.12 (3H, m). MS(ESI) m/z:461 (M + H)+ 19(19a) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 9.94 (2H, br HCl s), 5.88 (2H, s), 3.89 (4H, br s).
19(19b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.90-5.86 (1H, m), 5.83-5.72 (1H, m), 4.24 (4H, d, J= 7.6 Hz), 2.07 (3H, s).
19(19c) 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.44-7.27 (5H, m), 4.45 (1H, d, J= 13.2 Hz), 3.93 (2H, s), 3.64-
3.55 (1H, m), 3.52-3.43 (1H, m), 3.34 (2H, s), 2.92 (1H, d, J= 12.8 Hz), 2.83-2.60 (2H, m), 2.24 (2H, t, J= 16.8 Hz), 1.99 (3H, s). 19(19d) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.80-4.48 (3H, m), 3.73-3.69 (1H, m), 3.42-3.30 (1H, m), 2.77 (1H, d, J= 13.2 Hz), 2.71-2.43 (2H, m), 2.35 (2H, dd, J=
16.0, 5.6 Hz), 2.01 (3H, s), 1.52 (9H, s).
19(19e) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.01-7.95 (2H, m), 7.17-7.09 (2H, m), 5.52 (1H, s), 4.91 (1H, d, J=
13.2 Hz), 4.77-4.63 (1H, m), 4.02-3.88 (1H, m),
3.84-3.70 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J= 17.2, 6.8 Hz),
3.11 (1H, d, J= 13.2 Hz), 2.96-2.83 (4H, m), 2.13-
2.08 (1H, m), 1.80 (3H, s). MS(APCI) m/z:458 (M + H)+ [TABELA 2-10] 20(20a) 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.00-7.93 (2H, 3 m), 7.12 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.13 (1H, s), 4.90 (2H, s), 4.48 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-3.98 (2H, m), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 1.7 Hz), 3.75 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.80 (1H, d, J = 17.6 Hz). MS(APCI) m/z:360 (M + H)+ 20(20b) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 12.83 (1H, 6 s), 10.34 (1H, s), 7.97-7.91 (2H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 6.91-6.86 (1H, m), 5.35 (1H, s), 4.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.24-4.16 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.91-3.80 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 10.3 Hz),
3.15 (1H, dd, J = 17.6, 6.8 Hz), 2.79 (1H, d, J =
17.6 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(APCI) m/z:475 (M + H)+ 20(20c) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 8.77 (1H, s),
7.97-7.92 (2H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 5.58 (1H, s),
4.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.04 (1H, d, J = 11.2 Hz),
3.96-3.88 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.34-
3.27 (2H, m), 2.99 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(APCI) m/z:457 (M + H)+
21(21a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.25 (2H, dd, J=9.1, 3.6 Hz), 7.21-7.39 (2H, m), 5.24-5.37 (1H, m), 4.49-4.66 (1H, m), 3.83-4.06 (3H, m), 3.74 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.34 (1H, dt, J=17.0, 8.3 Hz), 2.81-
2.99 (4H, m). MS(ESI) m/z:420 (M + H)+ 21(21b) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 9.72-10.22 6 (1H, m), 7.93 (1H, br s), 6.41 (1H, br d, J=4.5 Hz),
5.05 (1H, s), 4.18 (1H, br d, J=6.6 Hz), 3.91 (2H, br s), 3.83 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.55-3.67 (2H, m),
3.47-3.54 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J=17.0, 7.0 Hz),
2.67 (3H, d, J=4.7 Hz), 2.54 (1H, s). MS(ESI) m/z:313 (M + H)+ 21(21c) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.36-10.34 (2H, m), 9.03 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.19 (1H, d, J =
7.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.56-6.43 (1H, m), 5.17 (1H, s), 4.34 (1H, d, J =
6.4 Hz), 3.91 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.76-3.64 (2H, m),
3.57 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.11-3.05 (1H, m), 2.97-
2.88 (1H, m), 2.68 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.61 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.11-1.02 (4H, m). MS(ESI) m/z:485 (M + H)+ [TABELA 2-11] 21(21d) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.06 (1H, br s),
8.49 (1H, s), 8.11 (2H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, br s), 5.16 (1H, s),
4.48 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.11-4.04 (2H, m), 4.02 (1H, dd, J = 11.2, 1.6 Hz), 3.79 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.75-2.66 (1H, m), 1.32-1.27 (2H, m), 1.15-1.08 (2H, m). MS(ESI) m/z:467 (M + H)+ 22 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.38 (1H, s),
7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67-7.65 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz),
7.35 (1H, t, J = 73.7 Hz), 6.42-6.36 (1H, m), 5.26 (1H, s), 4.35 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.97 (1H, d, J =
11.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.7, 2.0 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 1.7 Hz), 3.63 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.73 (1H, d, J = 17.3 Hz),
2.66 (3H, d, J = 4.9 Hz). MS(APCI) m/z:465 (M + H)+ 23(23a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.87-5.65 (1H, m), 5.86-5.62 (1H, m), 4.19-4.11 (4H ,m), 4.11-
4.06(2H, m), 1.00-0.94 (2H ,m), 0.00 (9H ,s).
23(23b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.50-7.24 (5H, m),
4.27-4.14 (2H, m), 4.10-3.84 (4H, m), 3.39-3.07 (4H, m), 2.71 (2H, dd, J = 15.6, 6.0 Hz), 2.27 (2H, d, J =
15.6 Hz), 1.11-0.94 (2H, m), 0.08-0.03 (9H, m). MS(ESI) m/z:375 (M + H)+ 23(23d) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 4.80-4.48 (3H, 3 m), 3.73-3.69 (1H, m), 3.42-3.30 (1H, m), 2.77 (1H, d, J= 13.2 Hz), 2.71-2.43 (2H, m), 2.35 (2H, dd, J=
16.0, 5.6 Hz), 2.01 (3H, s), 1.52 (9H, s). MS(ESI) m/z:283 (M + H)+ [TABELA 2-12] 23(23e) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.36-5.05 (1H, m), 5.01-4.82 (2H, m), 4.71-4.37 (2H, m), 3.85-3.61 (1H, m), 3.51-3.39 (1H, m), 3.21-2.93 (1H, m), 2.87 (1H, d, J= 12.8 Hz), 2.64-2.45 (1H, m), 2.04 (1H, s), 1.81 (2H, s), 1.47 (9H, s). MS(ESI) m/z:339 (M + H)+ 23(23g) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.42-5.12 (1H, m), 4.67 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.55-4.29 (1H, m), 3.56 (1H, d, J= 12.4 Hz), 3.50-3.34 (1H, m), 3.28 (1H, s), 2.88-2.77 (4H, m), 2.61 (1H, d, J= 17.6 Hz),
1.66 (3H, s), 1.39 (9H, s). MS(ESI) m/z:396 (M + H)+ isômero oticamente ativo 23(23h) HCl MS(ESI) m/z:296 (M + H)+ isômero oticamente ativo
23(23i) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.01-7.95 (2H, 3 m), 7.17-7.09 (2H, m), 5.52 (1H, s), 4.91 (1H, d, J=
13.2 Hz), 4.77-4.63 (1H, m), 4.02-3.88 (1H, m),
3.84-3.70 (2H, m), 3.27 (1H, dd, J= 17.2, 6.8 Hz),
3.11 (1H, d, J= 13.2 Hz), 2.96-2.83 (4H, m), 2.13-
2.08 (1H, m), 1.80 (3H, s). MS(APCI) m/z:458 (M + H)+, [α]20D -207.8 (c 1.005,CHCl3) isômero oticamente ativo 24(24a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.73-4.41 (2H, m), 4.24-3.83 (4H, m), 2.98 (2H, br s), 2.62-2.19 (4H, m), 1.46 (9H, s), 0.95 (2H, d, J = 6.8 Hz), 0.00 (9H, s).
[TABELA 2-13] 24(24b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.29-4.98 (1H, m), 4.82 (2H, s), 4.58-3.81 (5H, m), 3.28-2.91 (3H, m), 2.70-2.49 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.02-0.75 (2H, m), 0.10-0.00 (9H, m).
24(24f) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 4.63 (1H, s), 3
4.35 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.97 (1H, d, J = 14.8 Hz),
3.85 (1H, s), 3.61 (1H, s), 3.51-3.46 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.40-3.30 (1H, m), 2.93 (3H, d, J = 4.8 Hz),
2.85 (1H, d, J = 17.2 Hz). MS (ESI) m/z: 337 (M + H)+ isômero oticamente ativo
24(24g) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.97 (2H, dd, J 3 = 8.8, 5.4 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.45 (1H, br m), 5.44 (1H, s), 5.85-5.16 (1H, m), 4.47-4.05 (3H, m), 3.65 (1H, s), 3.53-3.41 (3H, m), 3.39-3.23 (2H, m), 3.01-2.69 (4H, m). MS (ESI) m/z: 474 (M + H)+ , [α]20D -133.0 (c 0.967,CHCl3) isômero oticamente ativo 25 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.03 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.81 (1H, s), 4.61 (2H, s), 3.81-3.75 (3H, m), 3.66-3.64 (1H, m), 2.77 (1H, t, J = 11.4 Hz), 2.66 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.05-1.27 (14H, m). MS(ESI) m/z: 469 (M + H)+ 26 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.03 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.61 (2H, s), 4.51-4.50 (1H, m), 3.80 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.37-3.36 (2H, m),
2.76 (1H, s), 2.67-2.64 (2H, m), 2.05-1.64 (12H, m), 1.20-1.10 (4H, m). MS(ESI) m/z:483 (M + H)+ [TABELA 2-14] 27 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.28 (1H, 6 s), 6.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.61 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.32-3.31 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.15-
3.10 (2H, m), 2.79-2.73 (1H, m), 2.68-2.65 (2H, m),
2.04-1.83 (6H, m), 1.71-1.59 (4H, m). MS(ESI) m/z: 457.4 (M + H)+ 28 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.22 (1H, s), 6.61 (1H, s), 4.61 (2H, s), 4.55 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.02 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.81-
2.75 (1H, m), 2.68-2.61 (2H, m), 2.29-1.38 (8H, m),
1.04 (6H, s). MS(ESI) m/z: 457 (M + H)+ 29(29a) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.20 (1H, s), 6.68 (1H, s), 5.08-5.01 (1H, m), 4.22-4.15 (1H, m), 3.88-3.80 (1H, m), 3.78-3.68 (2H, m), 3.67-3.42 (7H, m), 3.28-3.17 (2H, m), 3.15-3.05 (1H, m),
2.99-2.89 (1H, m), 2.64-2.57 (1H, m), 1.42-1.31 (9H, m). 29(29b) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.12 (1H, 6 s), 6.71 (1H, s), 3.92 (1H, s), 3.77-3.53 (9H, m),
3.48-3.41 (1H, m), 3.40-3.35 (1H, m), 3.25-3.19 (2H, m), 3.14-3.06 (2H, m), 2.88-2.82 (1H, m),
2.50-2.47 (1H, m). MS(APCI) m/z:341 (M + H)+
29(29c) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.27 (1H, 6 s), 7.96-7.91 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 6.66 (1H, s), 5.34 (1H, s), 4.45 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.83 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.76-3.67 (2H, m), 3.65-3.51 (4H, m), 3.48-3.39 (1H, m), 3.26-3.06 (4H, m), 2.78 (1H, d, J = 17.1 Hz). MS(APCI) m/z:503 (M + H)+ 30 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.07 (1H, br s), 7.91 (2H, dd, J = 8.9, 5.5 Hz), 7.32 (2H, t, J =
8.9 Hz), 6.60-6.58 (1H, m), 5.58 (1H, s), 4.70-4.68 (1H, m), 3.78-3.61 (4H, m), 3.49 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.36-3.24 (4H, m), 3.14 (1H, dd, J = 17.4, 7.3 Hz), 2.74 (3H, s), 2.67 (1H, d, J = 17.4 Hz), 1.74 (2H, m), 1.40-1.31 (2H, m). MS(ESI) m/z:564 (M + H)+ [TABELA 2-15] 31(31a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.77 (2H, s), 4.24-3.83 (5H, m), 3.41-3.37 (1H, m), 3.30-3.17 (2H, m), 2.93-2.88 (1H, m),
2.68-2.57 (1H, m), 1.86 (1H, br s), 0.93-
0.80 (2H, m), -0.01 (9H, s). MS(ESI) m/z:341 (M + H)+ 31(31b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.86-
4.85 (2H, m), 4.49-4.43 (1H, m), 4.36-4.25 (1H, m), 4.10-3.91 (3H, m), 3.78-3.74 (1H, m), 3.39-3.36 (1H, m), 3.28-3.20 (2H, m),
2.77-2.65 (1H, m), 0.93-0.78 (2H, m), -0.01 (9H, s). MS(ESI) m/z:366 (M + H)+
31(31c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.41 (1H, br s ), 7.95 (2H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz),
7.10 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.99 (1H, br s),
5.40 (1H, br s), 4.61 (1H, br s), 4.47-3.81 (4H, m), 3.48-3.23 (3H, m), 2.90-2.87 (4H, m), 0.93-0.73 (2H, m), -0.01--0.06 (9H, m).
MS(ESI) m/z:558 (M - H)- 31(31d) 1H NMR (400MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.97 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.18 (2H , dd, J = 8.7,
6.4 Hz), 5.57 (1H, s), 4.77 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.70 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.36 (2H, d, J = 12.3 Hz),
3.28-3.24 (1H, m), 2.82-2.72 (7H, m).
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+ [TABELA 2-16] 32 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.36 (1H, br s ), 7.92-7.88 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.33 (1H, br s), 5.44 (1H, br s), 4.57-4.46 (2H, m), 4.25-
4.11 (1H, m), 3.97-3.88 (1H, m), 3.27-3.22 (2H, m),
3.10-3.02 (1H, m), 2.63-2.59 (4H, m), 1.11-0.73 (6H, m). MS(ESI) m/z:502 (M + H)+ 33(33a) MS (ESI) m/z:531 (M + H)+ isômero oticamente ativo
33(33b) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 5.31 (1H, s), 3
4.52 (1H, br s), 4.41-3.95 (2H, m), 3.63 (1H, br s),
3.46 (2H, s), 3.44-3.18 (5H, m), 2.90 (1H, d, J =
17.2 Hz), 1.46-1.35 (4H, m), 1.26 (6H, d, J = 2.0 Hz). MS (ESI) m/z:546 (M + H)+ isômero oticamente ativo 34 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.29 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.61 (2H, s), 4.57-4.55 (1H, m),
3.80 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.49-3.38 (6H, m), 3.27-
3.22 (2H, m), 2.79-2.74 (1H, m), 2.68-2.65 (2H, m),
2.05-1.83 (6H, m), 1.71-1.62 (2H, m). MS(ESI) m/z:473 (M + H)+ [TABELA 2-17] 35 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.73 (2H, s),
4.63-4.55 (1H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 3.96 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.40-3.29 (1H, m), 2.94-2.84 (2H, m),
2.60-2.07 (10H, m). MS (ESI) m/z:441 (M + H)+ 36 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.65-10.30 (1H, br s), 6.56 (1H, s), 4.66 (2H, s), 3.85 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.82 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.74-2.69 (2H, m), 2.68 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.37-2.21 (1H, m),
2.17-1.99 (2H, m), 1.96-1.73 (3H, m), 1.67-1.40 (2H, m). MS(ESI) m/z:399 (M + H)+ 37(37b) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.08 (1H, 6 s), 6.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.24 (1H, s), 4.33 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.27-4.18 (1H, m), 3.93 (1H, d, J =
11.2 Hz), 3.85-3.67 (5H, m), 3.58 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.74 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.19-
2.09 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.49-1.43 (2H, m),
1.43-1.35 (2H, m). MS (APCI/ESI) m/z:487 (M + H)+ 38(38a) 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.38 (1H, d, J = 3
9.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J =
9.3, 2.4 Hz), 3.85 (3H, s). MS(APCI) m/z:184 (M + H)+ 38(38b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.07 (1H, d, J =
8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz) ,6.55 (1H, dd, J =
8.8, 2.4 Hz), 5.10 (1H, s), 4.89 (2H, s), 4.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.94 (2H, s), 3.85 (1H, dd, J = 11.2,
2.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.69-3.65 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.69 (1H, d, J = 17.2 Hz).
38(38c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.16 (1H, d, J =
8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J =
8.8, 2.4 Hz), 5.27 (1H, s), 4.55 (1H, d, J = 7.2 Hz),
4.05-3.95 (4H, m), 3.81 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 3.57 (1H, dd, J =
11.2, 5.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.81 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS (ESI) m/z:446 (M + H)+ [TABELA 2-18] 39(39a) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz),
6.92-6.82 (3H, m), 5.17 (1H, s), 4.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.95 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.85 (1H, dd, J =
11.6, 2.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.2, 1.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 17.2, 6.4 Hz), 2.61 (1H, d, J = 17.2 Hz). MS(ESI) m/z:333 (M + H)+ 39(39b) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 7.44 (1H, dd, 6 J = 8.8, 4.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
6.91-6.83 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.34 (1H, s), 4.85-4.82 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 7.2 Hz),
3.97 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.89-3.78 (2H, m), 3.73-
3.62 (2H, m), 3.37-3.31 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J =
17.2, 6.8 Hz), 2.74 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:434 (M + H)+ 40(40a) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 8.43 (1H, br 6 s), 6.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 4.51 (2H, br s),
3.84 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz).
40(40b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.93 (1H, br s),
7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.8 Hz,
2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.97 (2H, q, J =
7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz). MS (ESI) m/z:196 (M + H)+ 40(40c) MS (ESI) m/z:198 (M + H)+ 40(40d) 1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.68 (1H, dd, J =
8.8Hz, 2.4 Hz), 5.16 (1H, s), 4.48 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.06-3.96 (4H, m), 3.92-3.89 (1H, m), 3.74 -
3.72 (1H, m), 3.24 - 3.18 (1H, m), 2.71 (1H, d, J =
7.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz). MS (ESI) m/z:359 (M + H)+
40(40e) 1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz,), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 5.32 (1H, s), 4.56 - 4.50 (1H, m),
4.09 - 3.94 (5H, m), 3.77 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.23 (2H, s), 2.84 (1H, d, J =
17.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, d, J =
2.0 Hz). MS (ESI) m/z:474 (M + H)+ [TABELA 2-19] 41(41a) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04-8.00 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, s), 5.26 (1H, s), 4.48 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.00-3.95 (1H, m), 3.89-3.84 (1H, m), 3.79 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.62 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.66 (1H, d, J = 17.2 Hz). 41(41b) 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 9.63 (1H, s),
8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (1H, s), 4.61 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, s), 4.00 (1H, dd, J=11.2, 1.6 Hz), 3.81 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.95 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.54 (9H, s).
41(41c) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 10.11 (1H, d, J 3 = 1.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.69 (1H, d, J =
2.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.29 (1H, s),
4.53 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.02-3.95 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J=10.8, 1.2 Hz), 3.60 (2H, s), 3.44 (1H, dd, J=17.2, 7.2 Hz), 2.90 (1H, d, J=17.2 Hz), 1.53 (9H, s). 41(41d) MS (ESI) m/z:458 (M + H)+ 41(41e) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.05 (1H, d, J =
8.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 5.10 (1H, s), 4.82 (2H, s), 4.44-4.41 (1H, m), 3.95-3.80 (3H, m), 3.70-3.60 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=17.2, 7.2 Hz), 2.84 (6H, s), 2.68 (1H, d, J = 17.2 Hz). MS (ESI) m/z:358 (M + H)+ 41(41f) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.14 (1H, d, J =
8.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J =
8.8, 2.4 Hz), 5.27 (1H, s), 4.55 (1H, d, J = 6.8 Hz),
4.10-3.92 (3H, m), 3.76 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz),
3.41 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 3.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.93 (6H, s), 2.80 (1H, s), 1.24 (6H, d, J = 2.0 Hz). MS (ESI) m/z:473 (M + H)+
[TABELA 2-20] 42(42a) MS(ESI) m/z: 351 (M + H)+ 42(42b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.21-7.11 (2H, m), 5.25 (1H, s), 4.53 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-3.91 (4H, m), 3.83-3.67 (2H, m), 3.59 (1H, dd, J = 10.8,
5.6 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.84 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz) MS(ESI) m/z: 452 (M + H)+ 43(43a) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 6.63 (2H, s), 6
3.75 (1H, s), 3.71 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 3.66 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 10.3, 1.9 Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.07 (1H, d, J = 7.0 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.7, 7.0 Hz), 2.67-2.59 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 16.7 Hz). MS(APCI) m/z:198 (M + H)+ 43(43b) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 7.84 (1H, d, J 6 = 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J =
8.3, 1.5 Hz), 7.10 (2H, s), 5.26 (1H, s), 4.48 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.86 (1H, d, J =
11.2 Hz), 3.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.62 (1H, d, J =
11.2 Hz), 3.20 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17.1 Hz). MS(APCI) m/z:393 (M + H)+ 43(43c) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.17 (1H, 6 s), 7.83 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.57 (1H, s), 5.41 (1H, s), 4.53 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.84 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.20 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J =
17.1, 6.8 Hz), 2.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.77 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.72-1.66 (1H, m), 0.85 (6H, d, J =
6.8 Hz). MS(APCI) m/z:492 (M + H)+ 44(44a) 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.00 (1H, s), 3
7.35 (1H, s), 7.18 (1H, s), 3.89 (3H, s), 2.34 (3H, s). MS(APCI) m/z:164 (M + H)+ [TABELA 2-21] 44(44b) 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.26 (1H, s),
7.07 (1H, s), 3.90-3.86 (3H, m), 2.31 (3H, s). MS(APCI) m/z:198 (M + H)+
44(44c) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 7.24 (1H, s), 6
6.97 (1H, s), 6.82 (2H, s), 5.11 (1H, s), 4.35 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.95 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.80-3.74 (4H, m), 3.59 (1H, d, J =
11.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 17.3, 6.7 Hz), 2.58 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.17 (3H, s). MS(APCI) m/z:359 (M + H)+ 44(44d) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.21 (1H, 6 s), 7.23 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.59 (1H, s), 5.27 (1H, s), 4.56 (1H, s), 4.40 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.76 (3H, s), 3.63 (1H, d, J =
10.7 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 3.05 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.71 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.16 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 2.0 Hz). MS(APCI) m/z:474 (M + H)+ 45 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.02 (1H, s),
7.23 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 6.8 Hz),
5.28 (1H, s), 4.41 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.22 (1H, s),
3.97 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.89-3.61 (9H, m), 3.49 (1H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.2, 7.1 Hz), 2.72 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.16 (3H, s), 2.15-
2.08 (1H, m), 1.74-1.66 (1H, m). MS(APCI) m/z:472 (M + H)+ 46 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.22 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.59 (1H, s),
5.31 (1H, s), 4.56 (1H, s), 4.44 (1H, d, J = 6.9 Hz),
3.97 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.7 Hz),
3.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.1, 6.9 Hz), 3.05 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.73 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.07 (6H, s). MS(APCI) m/z:460 (M + H)+ [TABELA 2-22] 47 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.03 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.8,
2.4 Hz), 5.32 (1H, s), 4.44 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.22 (1H, s), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.91-3.61 (9H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.74 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.18-2.08 (1H, m),
1.75-1.67 (1H, m). MS(APCI) m/z:458 (M + H)+ 48 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= δ: 10.37 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz),
6.62 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.38 (1H, s), 5.31 (1H, s), 4.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.97 (1H, d, J =
11.2 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.82 (1H, d, J =
10.7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 10.7 Hz),
3.14 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 2.73 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.66 (3H, d, J = 4.9 Hz). MS(APCI) m/z:402 (M + H)+
49 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.37 (1H, 6 s), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.38 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.87 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz),
2.73 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.66 (3H, d, J = 4.9 Hz),
2.33 (3H, s). MS(APCI) m/z:386 (M + H)+ 50 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.04 (1H, 6 s), 7.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 6.38 (1H, d, J =
7.3 Hz), 5.41 (1H, s), 4.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.80-3.72 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.21-3.13 (4H, m), 2.77 (1H, d, J =
17.6 Hz), 1.09 (6H, t, J = 5.9 Hz). MS(APCI) m/z:478 (M + H)+ 51 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.24 (1H, 6 s), 7.90 (1H, s), 7.36 (1H, s), 6.60 (1H, s), 5.41 (1H, s), 4.55 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 11.6, 2.6 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11.2, 1.8 Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 3.09-
3.01 (2H, m), 2.77 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.48 (3H, s), 1.07 (6H, d, J = 1.4 Hz). MS(APCI) m/z:469 (M + H)+ [TABELA 2-23] 52 1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.22 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 5.30 (1H, s), 4.51 (1H, br d, J=7.2 Hz), 4.06-3.91 (5H, m), 3.90-3.81 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=11.2, 1.2 Hz), 3.58-3.48 (2H, m), 3.30-
3.23 (1H, m), 2.81 (1H, d, J=17.2 Hz), 1.37 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.17 (3H, d, J=6.8 Hz). MS(ESI) m/z:460 (M + H)+ 53(53a) 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.01 (1H, s), 3
7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47-7.32 (5H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.63 (1H, t, J = 56.1 Hz), 5.28 (2H, s).
53(53b) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 9.52 (1H, s),
6.76 (1H, s), 6.74 (1H, t, J = 56.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.79 (2H, s).
53(53c) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.23 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 56.1 Hz), 6.59 (1H, s), 5.38 (1H, s), 4.56 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.83 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.65 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 3.10-3.01 (2H, m), 2.75 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.07-1.07 (6H, m). MS(APCI) m/z:480 (M + H)+
54 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.08 (1H, 6 s), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.37 (1H, s), 5.03 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.49 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.27-4.12 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.2 Hz),
3.87 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 10.7 Hz),
3.64 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 17.3,
7.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.16-2.05 (4H, m). MS(APCI) m/z:512 (M + H)+ 55 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.24 (1H, s),
7.91-7.88 (1H, m), 7.86-7.82 (1H, m), 6.59 (1H, s),
5.36 (1H, s), 4.57 (1H, s), 4.48 (1H, d, J = 7.1 Hz),
3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (1H, d, J = 11.7 Hz),
3.82 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.2 Hz),
3.15 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 3.08-3.03 (2H, m),
2.77 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.07 (6H, s). MS(APCI) m/z:473 (M + H)+ [TABELA 2-24] 56 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.13 (1H, 6 s), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 55.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.38 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.83 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.73-3.66 (1H, m),
3.64 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.37-3.34 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 2.75 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.22 (1H, br s), 1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz). MS(APCI) m/z:466 (M + H)+ 57(57a) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.11 (1H, s), 3
7.57-7.49 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),
5.75 (2H, d, J = 54.4 Hz).
57(57b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.19 (1H, d, J =
8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J =
8.8, 2.4 Hz), 5.75 (1H, s), 5.61 (1H, s), 5.26 (1H, s), 4.55 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.02 (2H, s), 3.96 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.78-3.73 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 3.35-3.24 (2H, m), 2.83 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.25-1.20 (6H, m). MS (ESI) m/z: 478 (M + H)+ 58 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.16 (1H, d, J = 3
8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J =
8.8, 2.4 Hz), 5.26 (1H, s), 4.55 (1H, d, J = 6.4 Hz),
4.03 (2H, d, J = 1.6 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 11.2, 1.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J = 10.8, 1.2 Hz),
3.62 (2H, s), 3.44 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.84 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.35 (6H, s). MS (ESI) m/z: 460 (M + H)+
59 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.32 (1H, d, J =
2.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J =
8.4, 2.0 Hz), 5.26 (1H, s), 4.53 (1H, d, J = 7.2 Hz),
4.03-3.93 (4H, m), 3.76-3.66 (2H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 3.41-3.34 (1H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:450 (M + H)+ [TABELA 2-25] 60(60a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.06 (1H, s),
7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz). MS (ESI) m/z:153 (M + H)+ 60(60b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.38 (1H, d, J =
8.8 Hz), 7.15 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz). MS (ESI) m/z:187 (M + H)+ 60(60c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.19 (1H, d, J =
7.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J =
8.4, 2.4 Hz), 5.11 (1H, s), 4.77 (2H, s), 4.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.95-3.93(2H, m), 3.87-3.84 (1H, m),
3.67 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 17.2,
7.2 Hz), 2.70 (1H, d, J = 17.2 Hz). MS (ESI) m/z:348 (M + H)+ 60(60d) 1H NMR (400MHz,CD OD):δ(ppm)= 7.23 (1H, d, J 3 = 8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.31 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.06-3.93 (3H, m), 3.76 (1H, d, J = 10.8 Hz),
3.26-3.32 (1H, m), 3.23 (2H, s), 2.83 (1H, d, J =
17.2 Hz), 1.21 (6H, s). MS (ESI) m/z:463 (M + H)+ 61(61b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.83 (1H, br s),
5.46-5.06 (1H, m), 4.50-4.31 (1H, m), 4.28-4.14 (2H, m), 3.94-3.59 (4H, m), 3.34-3.14 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.51-1. 36 (9H, m), 1.25 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.02 (9H, s). MS(ESI) m/z:442 (M + H)+ 61(61c) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 10.58-9.18 (1H, 3 m), 5.32 (1H, s), 4.08 (1H, s), 4.02 (1H, dd, J =
11.2, 2.4 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 10.4, 1.6 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 10.8 Hz),
3.41-3.33 (1H, m), 3.17-3.04 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.56 (9H, s). MS(ESI) m/z:298 (M + H)+ 61(61d) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 11.25 (1H, br 6 s), 7.86-7.73 (2H, m), 7.42-7.26 (2H, m), 6.93 (1H, s), 4.91 (1H, s), 4.06 (1H, br s), 3.98-3.92 (1H, m),
3.90-3.82 (2H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.46 (9H, s). MS(ESI) m/z:459 (M + H)+
[TABELA 2-26] 61(61e) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 7.83-7.75 6 (2H, m), 7.42-7.29 (2H, m), 6.92 (1H, s), 6.76 (2H, s), 4.71 (1H, s), 3.98-3.71 (4H, m), 3.55 (1H, d, J =
10.4 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.6, 7.2 Hz), 2.60-2.40 (1H, m).
61(61f) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 9.97 (1H, br 6 s), 7.83-7.73 (2H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 6.82-6.71 (1H, m), 4.87 (1H, s), 4.46 (1H, br s), 4.04 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.99-3.77 (3H, m),
3.67-3.54 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz),
2.69-2.58 (1H, m), 1.60-1.43 (8H, m). MS(ESI) m/z:500 (M + H)+ 62(62a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.16-5.01 (1H, m), 4.42-4.29 (1H, m), 3.98-3.74 (6H, m), 3.66-3.50 (3H, m), 3.28-3.11 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), 2.00-
1.97 (2H,m), 1.62-1.56 (2H, m), 1.46-1.44 (9H, m) MS (ESI) m/z:425 (M +H)+ 62(62b) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.5 (1H, d, 6 J= 10.4 Hz), 9.52 (1H, d, J= 10.0 Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.2 Hz), 4.97 (1H, br s), 4.80 (1H, s), 4.02-3.91 (3H, m), 3.82-3.79 (3H, m), 3.73-3.66 (1H, m),
3.59(1H, d, J= 12.0 Hz), 3.37 (1H, t, J= 10.0 Hz),
3.14 (1H, dd, J= 6.8, 17.0 Hz), 2.86 (1H, d, J= 18.0 HCl Hz), 1.79-1.76 (2H, m), 1.44 -1.34 (2H, m) MS (ESI) m/z: 325 (M +H)+ 62(62c) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 9.16 (1H, br s), 3
7.64 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.0 Hz),
6.77 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.54 (1H, s), 4.78 (1H, s),
4.15-4.07 (3H, m), 4.03-4.10 (4H, m), 3.97 (3H, s),
3.95-3.91 (1H, m), 3.74 (1H, d, J= 9.6 Hz), 3.54-
3.47 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J= 7.2, 16.8 Hz), 2.78 (1H, d, J= 16.8 Hz), 1.98-1.91 (2H, m), 1.57-1.47 (2H, m) MS (APCI/ESI) m/z: 499 (M +H)+ 63 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.68-7.64 (2H, 3 m), 7.13-7.09 (2H, m), 6.13 (1H, s), 4.67 (1H, s),
4.14-3.95 (4H, m), 3.71 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.41-
3.21 (3H, m), 2.72 (1H, d, J = 16.4 Hz), 1.20 (6H, d, J = 5.6 Hz). MS (ESI) m/z:474 (M + H)+ [TABELA 2-27] 64(64a) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.44-7.36 (5H, 3 m), 5.36-5.10 (3H, m), 4.25-3.75 (5H, m), 3.23-2.67 (3H, m), 2.56-2.32 (1H, m), 1.50-1.35 (9H, m),
0.93-0.67 (2H, m), 0.06 (9H, s). MS(ESI) m/z:575 (M+H)+
64(64b) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.78-7.64 (2H, 3 m), 7.12-7.07 (2H, m), 6.15 (1H, s), 4.99 (2H, br s),
4.83 (1H, s), 4.42-3.90 (3H, m), 3.67-3.09 (6H, m),
2.72-2.55 (1H, m). MS(ESI) m/z:416 (M+H)+ 64(64c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.72-7.63 (2H, m), 7.16-7.08 (2H, m), 6.15 (1H, s), 4.89 (1H, s),
4.43-3.95 (3H, m), 3.67-3.22 (6H, m), 2.90 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.79-2.62 (1H, m). MS(ESI) m/z:473 (M + H)+ 65 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.20 (1H, br s), 7.83-7.73 (2H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 6.74-6.62 (1H, m), 4.91-4.73 (2H, m), 4.04 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.98-3.80 (3H, m), 3.71-3.56 (2H, m), 3.18-3.05 (2H, m), 3.01-2.90 (1H, m),
2.70-2.59 (1H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz). MS (ESI) m/z:460 (M + H)+ [TABELA 2-28] 66(66a) 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.97 (1H, s),
7.83-7.79 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, t, J =
72.8 Hz), 7.48-7.45 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz).
66(66b) NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.84-7.79 (1H, 1H m), 7.58 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 72.6 Hz), 7.42-
7.39 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz).
66(66c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.73-7.31 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.08 (1H, s), 4.84 (2H, s), 4.42 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.95 (1H, dd, J = 11.0, 2.0 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 11.0, 1.6 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 17.2 Hz). MS(ESI) m/z:408 (M + H)+ 66(66d) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.74-7.29 (3H, 3 m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.15 (1H, s), 4.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.08-
3.91 (4H, m), 3.80-3.63 (2H, m), 3.54 (1H, dd, J =
11.2, 5.6Hz), 3.37 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.77 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz).
MS(ESI) m/z:509 (M + H)+ 67(67a) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 9.89 (1H, s),
7.69-7.62 (1H, m), 7.52-7.47 (1H, m), 6.93-6.88 (1H, m), 3.95 (3H, s).
67(67b) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.95 (1H, s),
7.68-7.61 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75-
6.69 (1H, m), 4.00 (s, 3H).
67(67c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.68-7.62 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.99 (3H, s).
[TABELA 2-29] 67(67d) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.58-7.54 (1H, m), 7.37 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11-5.03 (3H, m), 4.42 (1H, d, J =
7.2 Hz), 4.03-4.01 (2H, m), 3.97-3.93 (4H, m), 3.7-
3.71 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 17.2 Hz). MS(ESI) m/z:372 (M + H)+ 67(67e) 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.13 (1 H, 6 br s), 7.75-7.69 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.50 (1H, d, J =
7.6 Hz), 5.26 (1H, s), 4.84 (1H, br s), 4.37 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.00-3.94 (1H, m), 3.89-3.81 (5H, m),
3.74-3.61 (2H, m), 3.39-3.32 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.70 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:473 (M + H)+ 68(68a) 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 9.94 (1H, s),
7.77-7.70 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 7.2, 0.8 Hz),
6.96 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz).
68(68b) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.93 (1H, s), 3
7.66-7.59 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz).
68(68c) 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.57-7.53 (1H, m), 7.17 (1H, d, J =
7.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.40 (2H, q, J =
7.2 Hz), 1.45-1.39 (3H, m).
68(68d) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.60-7.49 (1H, 3 m), 7.34 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.08 (1H, s), 4.89 (2H, br s), 4.46-
4.30 (3H, m), 4.08-3.88 (3H, m), 3.74 (1H, dd, J =
10.8, 1.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz). MS(ESI) m/z:386 (M + H)+ 68(68e) 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.57-7.52 (1H, 3 m), 7.31 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.16 (1H, s), 4.46-4.30 (3H, m),
4.07-3.92 (4H, m), 3.79-3.66 (2H, m), 3.56 (1H, dd, J = 11.2, 6.0 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz),
2.79 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz),
1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:487 (M + H)+ [TABELA 2-30] 69(69a) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 7.72-7.68 6 (2H, m), 7.56-7.52 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 55.9 Hz), 6.78 (2H, s), 5.06 (1H, s), 4.27 (1H, d, J = 6.3 Hz), 3.91 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85-3.81 (1H, m), 3.78-3.75 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.05-3.00 (1H, m),
2.53 (1H, d, J = 17.1 Hz). MS(APCI/ESI) m/z: 391 (M + H)+ 69(69b) 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.58 (1H, s), 3
7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46-7.42 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, s), 6.65 (1H, t, J =
56.4 Hz), 5.14 (1H, s), 4.42 (1H, d, J = 6.8 Hz),
4.03 (2H, s), 3.97 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.74 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.61 (2H, s), 3.42 (1H, dd, J = 17.1,
6.8 Hz), 2.82 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.34 (6H, s). 70 1H NMR (400MHz,CD OD):δ(ppm)= 7.47-7.39 (2H, 3 m), 7.32 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.09-6.68 (2H, m),
5.24 (1H, s), 4.43 (1H, d, J =6.4 Hz), 4.08-3.93 (3H, m), 3.92-3.81 (1H, m), 3.78-3.71 (1H, m),
3.56-3.51 (2H, m), 3.30-3.22 (1H, m), 2.80 (1H, d, J =17.2 Hz), 1.19 (3H, d, J =6.8 Hz). MS (ESI) m/z:508 (M + H)+ 71 1H NMR (400MHz,CD OD):δ(ppm)= 7.77-7.63 (2H, 3 m), 7.56-7.46 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz),
7.28 (1H, s), 6.97-6.56 (1H, m), 5.23 (1H, s), 4.42 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.07-3.93 (3H, m), 3.91-3.80 (1H, m), 3.74 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.58-3.40 (2H, m), 3.29-3.23 (1H, m), 2.78 (1H, d, J = 17.2 Hz),
1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS (ESI) m/z: 492 (M + H)+ 72 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.55 (1H, s),
7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, s), 6.62 (1H, t, J = 56.4 Hz), 5.12 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 6.8 Hz),
3.99 (2H, s), 3.96-3.87 (2H, m), 3.73-3.68 (1H, m),
3.45-3.32 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 2.78 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.18 (4H, d, J = 6.3 Hz).
73 1H NMR (400MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.43-7.36 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.05-6.68 (2H, m),
5.22 (1H, s), 4.45-4.38 (1H, m), 4.37-4.27 (1H, m),
4.75-4.02 (7H, m), 3.65 (1H, dd, J =9.2, 3.2 Hz),
3.28-3.21 (1H, m), 2.78 (1H, d, J =17.2 Hz), 2.27-
2.22 (1H, m), 1.85-1.82 (1H, m). MS (ESI) m/z:520 (M + H)+ [TABELA 2-31] 74(74a) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 6.79 (2H, s),
4.31 (2H, s), 2.48 (2H, s), 1.41-1.36 (15H, m). MS(APCI) m/z:284 (M + H)+ 74(74b) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 9.91-9.76 6 (2H, m), 8.84-8.58 (1H, m), 4.06 (2H, s), 2.68 (2H, s), 1.38 (6H, s). MS(APCI) m/z:184 (M + H)+ 2HCl 74(74c) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.24 (3H, s). MS(APCI/ESI) m/z:228 (M - H)- 74(74d) 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 8.30 (1H, d, 6 J = 1.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 3.28 (3H, s).
74(74e) 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.93-7.91 (1H, m), 7.69-7.66 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz),
4.78 (2H, br s), 4.75 (2H, s), 3.03 (3H, s), 2.79 (2H, s), 1.66 (6H, s). MS(APCI/ESI) m/z:379 (M + H)+ 74(74f) 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.14 (1H, s), 7.85-7.84 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.64-7.61 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.78 (2H, s), 3.72-3.64 (1H, m),
3.35-3.32 (2H, m), 3.18 (3H, s), 2.77 (2H, s), 1.59 (6H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(APCI/ESI) m/z:480 (M + H)+ 75 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.24 (1H, 6 s), 7.85-7.84 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.64-7.61 (1H, m), 6.58 (1H, br s), 4.78 (2H, s),
4.55 (1H, br s), 3.18 (3H, s), 3.03 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.77 (2H, s), 1.59 (6H, s), 1.05 (6H, s). MS(APCI/ESI) m/z:494 (M + H)+
[TABELA 2-32] 76 1H NMR (400MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.32 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.07-3.94 (3H, m), 3.89-3.85 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.56-3.52 (2H, m), 3.31-3.27 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.19 (3H, d, J =
6.8 Hz). MS (ESI) m/z:449 (M + H)+ 77 1H NMR (400MHz,CD OD):δ(ppm)= 7.24 (1H, d, J 3 = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.32 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.38 - 4.32 (1H, m), 4.04 - 3.75 (7H, m), 3.67 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 3.31 - 3.27 (1H, m), 2.84 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.31- 2.22 (1H, m), 1.88- 1.82 (1H, m). MS (ESI) m/z:461 (M + H)+ 78 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.55 (1H, t, J = 3
7.6 Hz), 7.34 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.16 (1H, s), 4.55-4.43 (2H, m),
4.38 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.03 (2H, s), 3.98 (1H, dd, J = 11.2, 1.6 Hz), 3.93 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 17.2, 7.2, Hz), 2.82 (1H, d, J =
17.2 Hz), 2.41-2.24 (4H, m). MS(ESI) m/z:485 (M + H)+ 79 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.54 (1H, t, J = 3
7.6 Hz), 7.32 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.15 (1H, s), 4.43 (1H, d, J =
7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.09-3.90 (3H, m), 3.74 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.39 (1H, dd, J =
17.2, 7.2 Hz), 3.30 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.79 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30-1.18 (6H, m). MS(ESI) m/z:501 (M + H)+ 80 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.55 (1H, t, J = 3
8.0 Hz), 7.32 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.15 (1H, s), 4.51 (1H, q, J = 6.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.45-4.30 (3H, m),
4.07-3.94 (3H, m), 3.75 (1H, d, J= 10.0 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.81 (1H, d, J = 17.2 Hz),
2.38-2.26 (4H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz). MS(ESI) m/z:499 (M + H)+ [TABELA 3-1] Nº Structure Dados 81 1H NMR (400MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.98 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 7.20 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.32 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.07-3.90 (3H, m),
3.89-3.80 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.36-
3.33 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 7.2, 13.6 Hz), 2.84 (1H, d, J = 17.2 Hz),
1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz). MS(ESI) m/z:461 (M + H)+ 82 1H NMR (400MHz,CD OD):δ(ppm)= 7.98 (2H, dd, 3 J = 5.6, 8.4 Hz), 7.20 (2H, t, J = 8.4 Hz), 5.32 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.06-3.90 (3H, m),
3.80-3.89 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.37-
3.34 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 7.2, 13.6 Hz), 2.84 (1H, d, J = 17.6 Hz),
1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI) m/z:461 (M + H)+ 83 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.62-7.50 (2H, 3 m), 7.13 (1H, dd, J = 10.4, 8.8 Hz), 5.25 (1H, br s),
4.57-4.44 (1H, m), 4.08-3.99 (3H, m), 3.98-3.91 (4H, m), 3.78-3.66 (2H, m), 3.62-3.52 (1H, m),
3.43-3.31 (1H, m), 2.85 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:491 (M + H)+ 84 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.13 (1H, br 6 s), 7.93 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.34 (2H, t, J =
8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.32 (1H, s), 4.55 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.22-
4.07 (1H, m), 4.00-3.93 (1H, m), 3.90-3.76 (2H, m),
3.61 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.38-3.46 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.77 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.26-2.12 (1H, m), 2.10-1.99 (2H, m), 1.98-
1.84 (2H, m). MS(ESI) m/z:487 (M + H)+ 85 1H NMR (400MHz,CD OD):δ(ppm)= 8.06-7.90 (2H, 3 m), 7.21 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.32 (1H, s), 4.53 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.09-3.89 (4H, m), 3.82-3.68 (2H, m), 3.30-3.22 (1H, m), 2.84 (1H, d, J = 17.2 Hz),
2.78-2.65 (2H, m), 1.89-1.75 (2H, m). MS(ESI) m/z:473 (M + H)+ 86 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.93-7.84 (2H, 3 m), 7.08-7.01 (2H, m), 5.17 (1H, s), 4.47-4.39 (2H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 0.8 Hz),
3.88 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.72-3.65 (1H, m),
3.35-3.28 (1H, m), 2.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.35-
2.16 (4H, m). MS(ESI) m/z:473 (M + H)+ [TABELA 3-2] 87 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.15 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.66 (2H, s), 3.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.75-3.66 (1H, m), 3.37 (2H, d, J =
4.8 Hz), 2.87-2.78 (1H, m), 2.74-2.69 (2H, m),
2.31-2.21 (1H, m), 2.11-1.70 (6H, m), 1.61-1.41 (2H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:443 (M + H)+ 88 1H NMR (400MHz,CD OD):δ(ppm)= 4.73 (2H, s), 3
3.96 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.24 (2H, s), 2.81 (3H, t, J =
5.6 Hz), 2.18-2.02 (4H, m), 2.01-1.80 (4H, m), 1.23 (6H, s). MS(ESI) m/z:457 (M + H)+ 89 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 4.74 (2H, s), 3
4.63 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.07 (1H, s), 4.01-3.91 (3H, m), 3.89-3.78 (1H, m), 3.76-3.69 (1H, m),
3.66-3.57 (1H, m), 2.86 (2H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI) m/z:451 (M + H)+ 90 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.13 (1H, 6 s), 7.97-7.91 (2H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 6.39 (1H, s), 5.33 (1H, s), 4.97 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.83 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.62 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.36 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.77 (1H, d, J = 17.3 Hz),
1.22 (6H, s). MS(APCI) m/z:475 (M + H)+
91 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 4.72 (2H, s), 3
4.06 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.99-3.91 (2H, m), 3.81 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz),
3.63-3.55 (1H, m), 2.85 (2H, s), 1.62 (6H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:465 (M + H)+ 92 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 4.69 (2H, s), 3
3.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.36 (2H, d, J = 6.0 Hz),
2.85 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.43 (4H, s), 1.28 (6H, s). MS(ESI) m/z:447 (M + H)+ 93 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.89 (1H, br s),
4.70 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.02-2.89 (5H, m), 2.28-2.17 (2H, m), 2.11-1.96 (4H, m), 1.92-1.78 (4H, m). MS(ESI) m/z:393 (M + H)+ [TABELA 3-3] 94 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.29 (1H, br 6 s), 6.62 (1H, br s), 4.67-4.55 (3H, m), 3.87-3.79 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.72-2.67 (2H, m),
2.60-2.40 (1H, m), 2.37-1.88 (6H, m), 1.08 (6H, s). MS(ESI) m/z:443 (M + H)+ 95 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 4.75 (2H, s), 3
4.64 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 4.56-4.48 (1H, m),
4.27-4.18 (1H, m), 4.03-3.93 (3H, m), 3.93-3.84 (2H, m), 3.83-3.75 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 5.6 Hz),
2.41-2.08 (5H, m), 1.93 (1H, m). MS(ESI) m/z:457 (M + H)+ 96 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 6.68 (1H, br 6 s) 6.11 (1H, t, J = 56.4 Hz), 4.66-4.56 (3H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.73-
2.67 (2H, m), 2.14 (6H, s), 1.07 (6H, s). MS(ESI) m/z:455 (M + H)+ 97 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 4.72 (2H, s), 3
4.64-4.42 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90-
2.87 (2H, m), 2.52-2.32 (4H, m), 1.45 (4H, s). MS(ESI) m/z:445 (M + H)+ 98 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 4.77 (2H, s),
4.68-4.64 (1H, m), 4.29-4.20 (1H, m), 3.99 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.88-3.75 (1H, m), 3.60-3.51 (4H, m),
3.42 (3H, s), 2.94-2.86 (2H, m), 2.46-2.08 (4H, m). MS(ESI) m/z:445 (M + H)+ 99 1H NMR (400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)=10.63 (1H, 6 s), 9.05-9.04 (1H, m), 8.71-8.70 (2H, m), 7.16-7.15 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.5 Hz),
3.81-3.78 (2H, m), 2.76 (1H, s), 2.67 (2H, s), 2.07-
1.86 (6H, m), 1.71-1.65 (2H, m). MS(ESI) m/z:477 (M + H)+ 100 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 8.15 (1H, s),
7.61-7.57 (1H, m), 7.55-7.49 (1H, m), 7.39-7.32 (1H, m), 7.11-7.06 (2H, m), 6.84 (1H, s), 4.76 (2H, s), 4.39 (2H, 5.6 Hz), 3.91 (3H, s), 3.62 (3H, s),
2.77 (2H, t, J= 5.2 Hz). MS(ESI) m/z:485 (M + H)+
[TABELA 3-4] 101 1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 11.36 (1H, s),
10.57 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.03-7.01 (1H, m), 6.09-6.02 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.79-2.74 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.05-1.62 (8H, m). MS(ESI) m/z:492 (M + H)+ 102 1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 7.03 (1H, s),
4.62 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.76-2.66 (3H, m), 2.02-1.86 (6H, m),
1.71-1.65 (2H, m). MS(ESI) m/z:466 (M + H)+ 103 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 11.66 (1H, s), 10.48 (1H, s), 7.29-7.28 (2H, m), 7.08 (1H, s),
6.15-6.12 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.79-2.66 (3H, m),
2.02-1.62 (8H, m). MS(ESI) m/z:492 (M + H)+ 104 1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.19 (1H, s), 6.69-6.68 (1H, m), 5.40 (1H, s), 4.61 (2H, s),
3.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.18 (2H, d, J = 5.5 Hz),
2.80-2.65 (3H, m), 2.05-1.82 (6H, m), 1.71-1.62 (2H, m), 0.55-0.43 (4H, m). MS(ESI) m/z:455 (M + H)+ 105 1H NMR (400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.16 (1H, 6 s), 6.88 (1H, s), 4.77 (1H, s), 4.61 (2H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.43-3.32 (2H, m), 2.80-2.74 (1H, m), 2.66-2.61 (2H, m), 2.02-1.83 (6H, m),
1.71-1.62 (2H, m), 0.67-0.62 (4H, m). MS(ESI) m/z:455 (M + H)+ 106 1H NMR (400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.43 (1H, 6 s), 8.36 (1H, s), 7.03 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.82-3.76 (5H, m), 2.80-2.63 (3H, m), 2.05-1.86 (6H, m), 1.71-1.65 (2H, m). MS(ESI) m/z:480 (M + H)+ 107 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.14 (1H, br s), 7.85 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J= 8.8 Hz),
6.64 (1H, J= 7.2 Hz, d), 4.74 (2H, s), 3.92 (2H, t, J=
5.6 Hz), 3.83-3.79 (5H, m), 3.73-3.65 (1H, m),
3.42-3.35 (2H, m), 2.76-2.71 (2H, m), 1.79 (2H, d, J= 10.4 Hz), 1.45-1.35 (2H, m). MS(ESI) m/z:457 (M + H)+
[TABELA 3-5] 108 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.14 (1H, 6 s), 7.52-7.49 (1H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 6.63 (1H, d, J= 6.8 Hz), 4.75 (2H, s), 3.94 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.85-3.78 (5H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 3.41-3.36 (2H, m), 2.76 (2H, s), 1.79 (2H, d, J= 11.6 Hz), 1.45-1.35 (2H, m). MS(ESI) m/z:457 (M + H)+ 109 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.39 (1H, 6 s), 8.08-8.04 (2H, m), 7.77-7.67 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 55.4 Hz), 6.38 (1H, s), 5.26 (1H, s), 4.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.7, 2.7 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.19 (1H, dd, J =
17.3, 7.1 Hz), 2.73 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.66 (3H, d, J = 4.9 Hz). MS(APCI) m/z:449 (M + H)+ 110 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.39 (1H, s), 6
8.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.38 (1H, s), 5.29 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.98 (1H, d, J =
11.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.7, 2.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 17.6, 7.1 Hz), 2.74 (1H, d, J = 17.6 Hz),
2.66 (3H, d, J = 4.9 Hz). MS(APCI) m/z:467 (M + H)+ 111 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.37 (1H, 6 s), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz),
7.42 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 6.38 (1H, s), 5.23 (1H, s), 4.33 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.89 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.63 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 17.1, 6.6 Hz), 2.72 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.66 (3H, d, J = 4.4 Hz), 1.33 (9H, s). MS(APCI) m/z:471 (M + H)+ 112 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.75-10.40 6 (1H, br s), 8.45 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.2 Hz),
8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.75-7.66 (1H, m), 6.69-
6.65 (1H, br s), 5.38 (1H, s), 4.49 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.03-3.95 (1H, m), 3.93-3.80 (2H, m), 3.64 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.17 (1 H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz),
2.97-2.88 (1H, m), 2.79 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.67 (3H, d, J = 4.4 Hz), 1.16-1.02 (4H, m). MS(ESI) m/z:467 (M + H)+ [TABELA 3-6] 113 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.39 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.38 (1H, s),
5.26 (1H, s), 4.36 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.24-4.17 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 11.7, 2.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 1.7 Hz),
3.64 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 17.8,
7.1 Hz), 2.74 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.68-2.65 (4H, m), 2.31-2.22 (4H, m), 2.11-2.02 (1H, m).
MS(APCI) m/z:481 (M + H)+ 114 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.59 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.22 (1H, dt, J = 7.8,
1.5 Hz), 8.15 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, s), 5.30 (1H, s), 4.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.02-3.85 (5H, m), 3.65 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.00-2.93 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.14-1.05 (4H, m). MS(APCI) m/z:535 (M + H)+ 115 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.77 (1 H, d, J = 3
8.0Hz), 7.68 (1H, s), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85-6.42 (1H, m), 5.20 (1H, br s), 4.51 (2H, br s), 4.12-3.99 (3H, m), 3.98-3.70 (5H, m), 3.49 (1H, dd, J =17.2, 5.2 Hz), 2.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.34-2.22 (1H, m), 1.97-1.84 (1H, m). MS(ESI) m/z:521 (M + H)+ 116 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.76-7.66 (1H, m), 7.63-7.53 (1H, m), 7.28-7.27 (1H, m), 7.27-7.21 (1H, m), 5.18 (1H, s), 4.47 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.00 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.77 (1H, d, J =
10.8 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.72-2.59 (1H, m), 1.36-1.27 (2H, m), 1.21-1.07 (2H, m). MS(ESI) m/z:484 (M + H)+ 117 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.51 (1H, t, J = 3
1.6 Hz), 8.20-8.05 (2H, m), 7.60 (1H, t, J = 8.0 Hz),
5.17 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.12-3.97 (4H, m), 3.81 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.87 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.76-
2.70 (1H, m), 1.32-1.29 (2H, m), 1.28-1.20 (6H, m),
1.15-1.10 (2H, m). MS(ESI) m/z:495 (M + H)+ [TABELA 3-7] 118 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.74 (1H, s),
7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41-7.34 (1H, m), 7.33-
7.29 (1H, m), 5.12 (1H, s), 4.47 (1H, d, J = 6.8 Hz),
4.14-3.97 (3H, m), 3.79 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz),
2.83 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz),
1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz). MS(ESI) m/z:427 (M + H)+ 119 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.69 (1H, s), 3
7.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 5.03 (1H, s), 4.37 (1H, br d, J = 6.4 Hz), 4.02-3.93 (3H, m), 3.70 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.42 (1H, dd, J =
17.2, 7.2 Hz), 2.89 (1H, dt, J = 13.8, 6.8 Hz), 2.83 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.76 (1H, d, J = 17.6 Hz), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:441 (M + H)+
120 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.49-7.44 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.2,
2.4 Hz), 5.12 (1H, s), 4.47 (1H, d, J = 6.8 Hz),
4.12-4.01 (3H, m), 3.88 (3H, s), 3.80 (1H, d, J =
10.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 17.6, 7.2 Hz), 2.92 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.86 (1H, d, J = 17.2 Hz). MS(ESI) m/z:429 (M + H)+ 121 1H NMR(400MHz,CD OD):δ(ppm)= 7.51-7.40 (3H, 3 m), 7.11-7.10 (1H, m), 5.22 (1H, s), 4.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.05-3.99 (3H, m), 3.77 (1H, dd, J = 1.6, 11.2 Hz), 3.42-3.35 (1H, m), 2.86-2.80 (4H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz). MS(ESI) m/z:443 (M + H)+ 122 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.57-7.30 (3H, m), 7.08 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.21 (1H, s), 4.81-
4.63(1H, m), 4.40 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.10-3.99 (3H, m), 3.76 (1H, d, J=11.00 Hz), 3.41-3.32 (1H, m),
2.86-2.82(4H, m), 1.35 (6H, d, J=6.0 Hz). MS(ESI) m/z:457 (M + H)+ 123 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.51 (1H, s), 8.14 3 (2H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz),
5.46-5.34 (1H, m), 4.63-4.58 (1H, m), 4.51-4.07 (2H, m), 3.72-3.33 (6H, m), 2.97-2.77 (4H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 1.34-1.28 (2H, m), 1.17-1.12 (2H, m). MS(ESI) m/z:524 (M + H)+ [TABELA 3-8] 124 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.16-8.05 (2H, m), 7.66-7.60 (1H, m), 7.58-7.51 (1H, m), 6.69 (1H, t, J = 56.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.52 (1H, s), 4.07-3.90 (4H, m), 3.79-3.64 (2H, m), 3.62-3.52 (1H, m), 3.45-3.31 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 17.2,
3.6 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:493 (M + H)+ 125 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.02-7.95 3 (2H,m), 7.13 (2H, t, J= 8.8 Hz), 5.50 (1H, s), 4.95 (1H, d, J= 13.6 Hz), 4.68 (1H, br s), 3.96-3.85 (1H, m), 3.75 (1H, d, J= 11.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J= 17.2,
6.85 Hz), 3.17-3.07 (1H, m), 3.03-2.86(4H, m),
2.52-2.39 (1H, m), 1.02 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.70 (3H, d, J= 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:486 (M + H)+ isômero oticamente ativo 126 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.60-7.53 (1H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.62-6.55 (1H, m), 5.49-5.40 (1H, m), 4.88 (1H, d, J= 12.8 Hz), 4.73-4.56 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.77 (2H, s),
3.27 (1H, dd, J= 17.2, 7.2 Hz), 3.18-3.06 (1H, m),
2.97-2.87 (3H, m), 2.80 (1H, d, J= 17.2Hz), 1.78 (3H, s). MS(ESI) m/z:470 (M + H)+ [TABELA 3-9] 127 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.01-7.95 (2H, dd, J= 8.8, 5.4 Hz), 7.15 (2H, t, J= 8.4 Hz), 5.40 (1H, s), 4.77 (1H, br s), 3.70-3.58 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J= 17.2, 7.2 Hz), 3.16-2.69 (10H, m). MS(ESI) m/z:460 (M + H)+ isômero oticamente ativo 128 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.76-7.30 (3H, 3 m), 7.23-7.16 (1H, m), 6.75-6.68 (1H, m), 5.48-5.38 (1H, m), 4.93-4.67 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.01-3.68 (2H, m), 3.47-3.21 (1H, m), 3.19-
3.06 (1H, m), 2.97-2.87 (3H, m), 2.85-2.60 (1H, m),
2.11-1.78 (3H, m). MS(ESI) m/z:506 (M + H)+
129 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.61-7.53 (1H, 3 m), 7.39-7.34 (1H, m), 7.05-6.97 (1H, m), 6.62-6.57 (1H, m), 5.50-5.39 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.72-4.53 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.82-3.69 (2H, m), 3.46-3.22 (1H, m), 3.21-3.08 (1H, m), 2.97-2.89 (3H, m), 2.87-2.69 (1H, m), 1.79 (3H, s). MS(ESI) m/z:470 (M + H)+ [TABELA 3-10] 130 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.20 (1H, dd, J 3 = 8.8, 4.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 6.84-
6.74 (1H, m), 5.60-5.49 (1H, m), 4.90 (1H, d, J =
13.6 Hz), 4.76-4.66 (1H, m), 3.84-3.67 (2H, m),
3.28 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 3.10 (1H, dd, J =
13.2, 3.2 Hz), 2.92 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.90-2.82 (1H, m), 1.80 (3H, s). MS(ESI) m/z:431 (M + H)+ 131 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 5.40-5.31 (1H, m), 4.59-4.49 (1H, m), 4.44-4.02 (2H, m),
3.65-3.63 (1H, m), 3.49-3.39 (3H, m), 3.33-3.20 (3H, m), 2.94-2.89 (3H, m), 2.86-2.74 (1H, m),
2.52-2.30 (3H, m), 2.18-2.04 (3H, m). MS(ESI) m/z:484 (M + H)+ 132 1H NMR (400 MHz,CD3OD):δ(ppm)= 5.39-5.21 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 4.30-4.12 (1H, m), 4.05-
3.91 (1H, m), 3.47 (1H, s), 3.39-3.22 (4H, m), 3.05 (1H, dd, J = 17.2, 6.4 Hz), 2.70 (3H, s), 2.68-2.58 (2H, m), 2.03-1.89 (4H, m), 1.82-1.68 (4H, m). MS(ESI) m/z:498 (M + H)+
[TABELA 3-11] 133 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 5.38-5.29 (1H, 3 m), 4.57-4.50 (1H, m), 4.44-3.98 (2H, m), 3.68-3.38 (4H, m), 3.35-3.17 (2H, m), 2.92 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.86-2.72 (1H, m), 2.24-2.13 (2H, m), 2.05-
1.95 (4H, m), 1.90-1.77 (4H, m). MS(ESI) m/z:492 (M + H)+ 134 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.39-5.28 (1H, m), 4.55-4.53 (1H, m), 4.47-4.19 (1H, m), 4.16-3.84 (3H, m), 3.47-3.19 (3H, m), 2.93-2.75 (3H, m),
2.89-2.71 (1H, m), 1.52-1.36 (4H, m), 1.31-1.14 (1H, m), 1.05 (2H, t, J = 7.2 Hz). MS(ESI) m/z:502 (M + H)+ 135 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.77 (1H, t, J =
56.4 Hz), 5.45-5.31 (1H, m), 4.56 (1H, br s), 4.45-
3.58 (3H, m), 3.50-3.37 (3H, m), 3.35-3.18 (2H, m),
2.94 (3H, d, J = 4.4 Hz), 2.89-2.74 (1H, m), 2.25 (6H, s). MS(ESI) m/z:496 (M + H)+ 136 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.32-10.17 (1H, m), 7.99-7.92 (2H, m), 7.41-7.33 (2H, m), 6.50 (1H, s), 5.53 (1H, s), 4.68-4.37 (2H, m), 4.09-3.80 (1H, m), 3.68-3.56 (1H, m), 3.18-2.99 (4H, m),
2.84-2.52 (1H, m), 1.97-1.59 (3H, m), 1.08-1.02 (3H, m). MS(APCI) m/z:472 (M + H)+
[TABELA 3-12] 137 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.07-9.95 (1H, m), 7.99-7.91 (2H, m), 7.41-7.31 (2H, m),
6.45-6.34 (1H, m), 5.53 (1H, s), 4.67-4.35 (2H, m),
4.08-3.81 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.68-3.55 (1H, m), 3.16-3.01 (2H, m), 2.84-2.52 (1H, m),
1.99-1.56 (3H, m), 1.13-1.07 (6H, m). MS(APCI) m/z:486 (M + H)+ 138 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.77 (1H, d, J = 3
7.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 9.6, 1.6 Hz), 7.42 (1H, td, J = 8.0, 5.6 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.53 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.79-4.64 (1H, m),
4.04-3.69 (2H, m), 3.46-3.22 (1H, m), 3.19-3.07 (1H, m), 3.00-2.71 (4H, m), 2.11-1.79 (3H, m). MS(ESI) m/z:458 (M + H)+ 139 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.47-7.43 (1H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 7.09-7.06 (1H, m), 5.49-5.39 (1H, m), 4.95-
4.67 (1H, m), 4.64-4.54 (1H, m), 4.01-3.67 (2H, m),
3.49-3.21 (1H, m), 3.19-3.07 (1H, m), 2.97-2.86 (3H, m), 2.85-2.62 (1H, m), 2.11-1.78 (3H, m). MS(ESI) m/z:473 (M + H)+ 140 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.12-9.94 (1H, m), 7.97-7.92 (2H, m), 7.39-7.33 (2H, m),
6.87-6.80 (1H, m), 5.53 (1H, s), 4.67-4.37 (2H, m),
4.26-4.19 (1H, m), 4.08-3.46 (6H, m), 3.17-3.00 (2H, m), 2.84-2.53 (1H, m), 2.19-2.08 (1H, m),
1.96-1.59 (4H, m). MS(APCI) m/z:514 (M + H)+
[TABELA 3-13] 141 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.16 (1H, d, J =
8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J =
8.8, 2.4 Hz), 5.47 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.53-3.98 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.63 (1H, s), 3.54-3.43 (3H, m), 3.39-3.24 (2H, m), 2.91 (3H, d, J = 4.4 Hz),
2.83 (1H, d, J = 17.2 Hz). MS(ESI) m/z:459 (M + H)+ 142 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 8.60 (1H, d, J = 3
2.7 Hz), 8.07-8.04 (1H, m), 7.53-7.48 (1H, m), 5.51 (1H, s), 4.72 (1H, s), 4.45-4.04 (2H, m), 3.61 (1H, s), 3.46-3.26 (5H, m), 2.91-2.84 (4H, m). MS(ESI) m/z:475 (M + H)+ 143 1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.05 (1H, br s), 7.92-7.89 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 8.7 Hz),
6.54 (1H, br s), 5.45 (1H, s), 4.52-4.46 (2H, m),
4.25-4.12 (1H, m), 3.97-3.64 (4H, m), 3.36-3.21 (4H, m), 3.09-3.04 (1H, m), 2.61 (1H, m), 1.74-1.71 (2H, m), 1.38-1.31 (2H, m), 1.11-0.74 (6H, m). MS(ESI) m/z:572 (M + H)+ 144 1H NMR(500MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.24 (1H, 6 s), 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.60 (1H, s), 5.40 (1H, s), 4.57 (1H, s), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.00 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.66 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.17 (1H, dd, J =
17.1, 6.8 Hz), 3.10-3.02 (2H, m), 2.77 (1H, d, J =
17.1 Hz), 1.07 (6H, d, J = 1.5 Hz). MS(APCI) m/z:498 (M + H)+ [TABELA 3-14] 145 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.22 (1H, s),
7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, s), 6.87 (1H, d, J =
7.8 Hz), 6.60 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.57 (1H, s), 4.45 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.64 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.1, 7.1 Hz),
3.09-3.01 (2H, m), 2.73 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.33 (3H, s), 1.07 (6H, d, J = 2.0 Hz). MS(APCI) m/z:444 (M + H)+
146 1H NMR (400MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.41 (1H, dd, J = 9.6, 6.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.4, 7.2 Hz),
5.33 (1H, s), 4.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-3.92 (3H, m), 3.77 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.28 (1H, d, J =
7.2 Hz), 3.23 (2H, s), 2.84 (1H, d, J = 17.6 Hz),
1.21 (6H, d, J = 2.0 Hz). MS(ESI) m/z:466 (M + H)+ 147 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.14 (1H, s),
7.13-7.10 (1H, m), 7.07-7.02 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.40 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.82 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.70 (1H, s), 3.63 (1H, d, J =
10.7 Hz), 3.50 (1H, s), 3.39-3.32 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.3 Hz). MS(APCI) m/z:452 (M + H)+ 148 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.10 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.29 (1H, s), 4.41 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.96 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.81 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.73-3.65 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.53-3.40 (1H, m), 3.37-3.32 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 2.71 (1H, d, J =
17.3 Hz), 2.23 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.3 Hz). MS(APCI) m/z:444 (M + H)+ 149 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.34 (1H, d, J =
2.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J =
8.4, 2.0 Hz), 5.28 (1H, s), 4.57 (1H, d, J = 6.8 Hz),
4.05 (2H, s), 4.00-3.94 (1H, m), 3.78 (1H, d, J =
10.8 Hz), 3.73-3.60 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J = 17.2,
7.2 Hz), 2.86 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.11-1.96 (4H, m), 1.45-1.26 (4H, m). MS(ESI) m/z:490 (M + H)+ [TABELA 3-15] 150 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.34 (1H, d, J =
1.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J =
8.4, 2.0 Hz), 5.27 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 7.2 Hz),
4.03 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.79-3.73 (5H, m), 3.45-3.32 (3H, m), 2.83 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.72-1.61 (2H, m), 1.59-1.51 (2H, m). MS(ESI) m/z:506 (M + H)+ 151 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.16 (1H, d, J = 3
8.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.64 (1H, dd, J =
8.8, 2.4 Hz), 5.28 (1H, s), 4.65-4.36 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 1.6 Hz), 4.01-3.91 (2H m), 3.91-3.82 (2H m), 3.80 (3H, s), 3.76 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.85 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.36-
2.22 (2H, m). MS(ESI) m/z:458 (M + H)+
152 1H NMR(400MHz,CD OD):δ(ppm)= 7.82 (1H, s), 3
7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz),
5.37 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.87-4.86 (1H, m), 3.89-
3.82 (1H, m), 3.63-3.45 (2H, m), 3.42-3.38 (1H, m),
3.12 (3H, s), 2.61-2.38 (3H, m), 2.20 (1H, t, J = 10.8 Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:478 (M + H)+ 153 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 5.73 (1H, s),
4.38 (2H, s), 4.00-3.91 (1H, m), 3.66-3.58 (2H, m), 3.54-3.41 (1H, m), 3.29-3.16 (1H, m), 2.85-
2.71 (3H, m), 2.23-2.07 (4H, m), 1.95-1.74 (6H, m), 1.32-1.18 (4H, m). MS(APCI) m/z:442 (M + H)+ 154 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.78-7.54 (2H, 3 m), 7.13-7.09 (2H, m), 6.13 (1H, s), 4.69 (1H, s),
4.23-3.88 (5H, m), 3.78-3.64 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 11.2, 5.9 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz),
2.71 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:460 (M + H)+ 155 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.71-7.64 (2H, m), 3
7.14-7.10 (2H, m), 6.14 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.54-
4.40 (1H, m), 4.14-3.98 (4H, m), 3.95-3.70 (5H, m),
3.38 (1H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.76 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.33-2.21 (1H, m), 1.88-1.84 (1H, m). MS(ESI) m/z:472 (M + H)+ [TABELA 3-16] 156 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.09 (1H, br s), 7.96-7.84 (2H, m), 7.73-7.62 (2H, m), 7.30-6.92 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.93-4.74 (2H, m), 4.09-4.02 (1H, m), 3.98-3.80 (3H, m), 3.75-3.56 (2H, m), 3.33-3.27 (2H, m), 3.15-3.03 (1H, m),
2.69-2.58 (1H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI) m/z:492 (M + H)+ 157 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 5.68 (1H, s), 3
4.65 (1H, s), 4.54-4.43 (1H, m), 4.08-3.65 (10H, m), 3.40-3.27 (1H, m), 2.80-2.66 (2H, m), 2.35-2.03 (5H, m), 1.96-1.63 (6H, m). MS(APCI) m/z:496 (M + H)+ 158 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.04 (1H, br s), 7.83-7.73 (2H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.05 (1H, br s),
4.87 (1H, s), 4.04 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.97-3.75 (4H, m), 3.66-3.56 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.69-2.53 (3H, m), 1.72-1.61 (2H, m). MS(ESI) m/z:472 (M + H)+ 159 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.03 (1H, br 6 s), 7.83-7.73 (2H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.87 (1H, s), 4.44 (1H, br s), 4.04 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.98-3.76 (3H, m), 3.60 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.39-3.36 (2H, m),
3.07 (1H, dd, J = 16.8, 6.8 Hz), 2.68-2.58 (1H, m),
1.85-1.74 (4H, m), 1.27-1.14 (4H, m). MS(ESI) m/z:500 (M + H)+ 160 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.11 (1H, br 6 s), 7.83-7.73 (2H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, s), 6.49 (1H, s), 4.98 (1H, br s), 4.85 (1H, s),
4.04 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.98-3.79 (3H, m), 3.60 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.50-3.34 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 2.72-2.56 (1H, m), 1.21 (6H, s). MS(ESI) m/z:474 (M + H)+ 161 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.68 (2H, dd, J=
5.2, 8.8 Hz), 7.12 (2H, t, J= 8.8 Hz), 6.14 (1H, s),
4.71 (1H, s), 4.13-4.09 (1H, m), 4.07-4.00 (3H, m),
3.97-3.88 (4H, m), 3.75 (1H, d, J= 10.4 Hz), 3.54-
3.46 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J= 6.8, 17.2 Hz), 2.77 (1H, d J= 17.2 Hz), 1.98-1.91 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m) MS(APCI/ESI) m/z:486 (M + H)+ [TABELA 3-17] 162 1H NMR(400MHz,Acetone-d6):δ(ppm)= 9.34 (1H, br s), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.90 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.78 (1H, br s), 4.98 (1H, s), 4.38-4.28 (1H, m),
4.18 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.01-3.93 (6H, m), 3.87-
3.70 (4H, m), 3.60-3.55 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J =
17.2, 7.1 Hz), 2.67 (1H, d, J = 17.4 Hz), 2.26-2.17 (1H, m), 1.85-1.78 (1H, m). MS(APCI/ESI) m/z:485 (M + H)+ 163 1H NMR(400MHz,Acetone-d6):δ(ppm)= 9.33 (1H, br s), 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.4 Hz),
6.76 (1H, br s), 4.98 (1H, s), 4.38-4.32 (1H, m),
4.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.98-3.91 (6H, m), 3.85-
3.79 (2H, m), 3.75-3.69 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J =
9.1, 3.2 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 17.2, 7.1 Hz), 2.73-
2.65 (1H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 1.83-1.76 (1H, m). MS(ESI) m/z:485 (M + H)+ 164 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.31-10.02 (1H, br s), 7.41 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.03 (1H, J = 8.0, 3.0 Hz), 6.98 (1H, br s), 6.97 (1H, s) 4.86 (1H, s), 4.19 (1H, s), 4.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.94-3.58 (10H, m), 3.48-3.45 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 16.7, 7.1 Hz), 2.61 (1H, d, J = 17.4 Hz), 2.13-2.06 (1H, m),
1.71-1.68 (1H, m). MS(APCI/ESI) m/z:484 (M + H)+ 165 1H NMR(400MHz,Acetone-d ):δ(ppm)= 9.54 (1H, 6 br s), 7.84-7.79 (2H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 6.88 (1H, br s), 6.77 (1H, s), 4.93 (1H, s), 4.14 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.06-3.90 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J =
11.0, 1.8 Hz), 3.27-3.17 (3H, m), 3.09-3.01 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J = 17.2, 5.7 Hz), 2.33-2.24 (2H,
m), 2.15-2.09 (2H, m). MS(ESI) m/z:534 (M + H)+ 166 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.61-7.51 (2H, 3 m), 7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, s), 6.66 (1H, t, J = 56.8 Hz), 5.16 (1H, s), 4.58-4.33 (3H, m), 4.09-3.94 (3H, m), 3.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 7.6, 17.6 Hz), 2.83 (1H, d, J = 17.6 Hz), 2.44-2.21 (5H, m). MS(ESI) m/z:504 (M + H)+ [TABELA 3-18] 167 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm)= 7.46-7.39 (2H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.09-6.64 (2H, m), 5.24 (1H, s), 4.45-4.37 (2H, m), 4.34-4.24 (1H, m), 4.09-3.91 (3H, m) 3.76 (1H, d, J =10.8 Hz),
3.31-3.25 (1H, m), 2.80 (1H, d, J =17.2 Hz), 2.37-
2.21 (4H, m). MS(ESI) m/z:520 (M + H)+ 168 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.58 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, s), 6.65 (1H, t, J = 56.4 Hz), 5.13 (1H, s), 4.41 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.04-3.97 (3H, m), 3.94 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.70 (1H, d, J =
11.2 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.2, 3.8 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 11.2, 5.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz),
2.79 (1H, d, J = 17.3 Hz), 2.32-1.76 (3H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(APCI) m/z:492 (M + H)+ 169 1H NMR (400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.25 (1H, br s), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.29 (1H, s), 4.80 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.39 (1H, d, J =
6.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J =
11.4, 2.3 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 11.4, 2.3 Hz), 3.69-
3.62 (2H, m), 3.18-3.09 (2H, m), 2.98-2.91 (1H, m),
2.71 (1H, d, J = 17.4 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz). MS(ESI) m/z:509 (M + H)+ 170 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 9.94 (1H, s), 3
7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.20 (1H, s), 7.07 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz),
6.54 (1H, t, J = 73.7 Hz), 5.11 (1H, s), 4.48 (1H, s),
4.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.02 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.73 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 2.80 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.33 (6H, s), 1.13 (1H, d, J = 6.3 Hz).
171 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 9.40 (1H, s), 3
7.36-7.27 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.53 (1H, t, J = 73.7 Hz), 5.13 (1H, s), 4.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.01 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.92 (1H, s), 3.73 (1H, d, J =
11.2 Hz), 3.44 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.18 (1H, s), 2.80 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 5.9 Hz).
[TABELA 3-19] 172 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 9.55 (1H, s), 3
7.37-7.27 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, t, J = 73.7 Hz), 5.13 (1H, s), 4.41 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.02 (2H, s), 3.96 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.74 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 17.3, 7.1 Hz), 3.33-3.29 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.23 (6H, d, J = 4.9 Hz). 173 1H NMR(500MHz,CDCl ):δ(ppm)= 9.67 (1H, s), 3
7.37-7.28 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, t, J = 73.7 Hz), 5.11 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.03-3.96 (3H, m),
3.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.69 (1H, d, J = 10.7 Hz),
3.64 (1H, dd, J = 11.0, 4.1 Hz), 3.54 (1H, dd, J =
11.0, 5.6 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 17.1, 6.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 17.1 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz). 174 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.14 (1H, br 6 s), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz),
7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 (1H, s), 4.84 (1H, br s), 4.39 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.97 (1H, d, J =
11.4 Hz), 3.87-3.80 (2H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 17.4, 6.4 Hz), 2.70 (1H, d, J = 17.4 Hz),
1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz). MS(ESI) m/z:509 (M + H)+ 175 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.05 (1H, br 6 s), 7.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz), 7.54 (1H , s), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.83 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.35 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.30 (1H, s), 4.39 (1H, d, J =
5.9 Hz), 4.05 (1H, s), 3.98-3.92 (2H, m), 3.89-3.81 (4H, m), 3.63 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.54-3.48 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 17.4, 5.9 Hz), 2.71 (1H, d, J =
17.4 Hz). MS(ESI) m/z:537 (M + H)+ [TABELA 3-20] 176 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.04 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.29 (1H, s), 4.54 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.39 (1H, d, J =
6.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.85 (1H, dd, J =
11.4, 2.5 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 10.1, 2.5 Hz), 3.63 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.49-3.36 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J = 16.9, 6.4 Hz), 2.70 (1H, d, J = 16.9 Hz),
1.85-1.73 (4H, m), 1.26-1.11 (4H, m). MS(ESI) m/z:549 (M + H)+ 177 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 11.43 (1H, br 6 s), 10.61 (1H, br s), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J =
7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.03 (1H, t, J =
5.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.11 (1H, s), 6.05 (1H, dd, J = 6.9, 1.6 Hz), 5.30 (1H, s), 4.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10.1, 2.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 10.1
Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.4, 6.4 Hz), 2.72 (1H, d, J = 17.4 Hz). MS(ESI) m/z:558 (M + H)+ 178 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.57 (1H, br 6 s), 7.93 (1H, t, J = 7.8), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz),
7.60 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.88 (1H, d, J =
7.8 Hz), 6.18 (1H, s), 6.09 (1H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz),
5.30 (1H, s), 4.40 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.98 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.4, 2.7 Hz), 3.83-3.81 (1H, dd, J = 10.5, 2.7),
3.63 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.36 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J = 17.4, 6.4 Hz), 2.72 (1H, d, J = 17.4 Hz). MS(ESI) m/z:572 (M + H)+ [TABELA 3-21] 179 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.21 (1H, br s), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz),
7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.71 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.42 (1H, s), 5.29 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.97 (1H, d, J =
11.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 11.4, 2.5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10.5, 2.5 Hz), 3.63 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.21 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 17.4, 6.4 Hz),
2.71 (1H, d, J = 17.4 Hz), 0.57-0.53 (2H, m), 0.50-
0.46 (2H, m) MS(ESI) m/z:521 (M + H)+ 180 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.14 (1H, 6 s), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 73.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.30 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.97 (1H, d, J =
11.4 Hz), 3.88-3.81 (3H, m), 3.63 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.30-3.24 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 16.9, 6.4 Hz), 3.05-3.02 (2H, m), 2.71 (1H, d, J = 16.9 Hz),
2.16-2.08 (2H, m), 1.96-1.87 (2H, m). MS(ESI) m/z:583 (M + H)+ 181 1H NMR(400MHz,DMSO-d ):δ(ppm)= 10.13 (1H, s), 6
7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz),
7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, br s), 5.29 (1H, s), 4.79 (1H, br s), 4.39 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.97 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.85 (1H, dd, J = 11.4, 2.7 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 10.5, 2.7 Hz), 3.63 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.39 (2H, s), 3.12 (1H, dd, J = 16.9, 6.9 Hz), 2.71 (1H, d, J =
16.9 Hz), 0.80-0.52 (4H, m). MS(ESI) m/z:521 (M + H)+ 182 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.12 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93-
6.88 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.30 (1H, s),
4.39 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.26-4.12 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.87-3.81 (2H, m), 3.69-3.46 (3H, m), 3.39-3.15 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 17.2,
6.4 Hz), 2.71 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.16-1.99 (1H, m), 1.94-1.92 (3H, m), 1.90-1.71 (1H, m). MS(ESI) m/z:562 (M + H)+
[TABELA 3-22] 183 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.55 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 72.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.30 (1H, s), 4.46-4.39 (2H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 4.07-
4.03 (1H, m), 3.99-3.93 (2H, m), 3.87-3.79 (2H, m),
3.70-3.62 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 17.4, 7.1 Hz),
2.72 (1H, d, J = 17.4 Hz), 1.744-1.739 (3H, m) MS(ESI) m/z:548 (M + H)+ 184 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.60-7.50 (1H, 3 m), 7.34 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.15 (1H, s), 4.44 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.07-3.90 (6H, m), 3.74 (1H, d, J = 9.6 Hz),
3.40 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz), 3.35-3.24 (2H, m),
2.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.22 (6H, d, J = 5.2 Hz). MS(ESI) m/z:487 (M + H)+ 185 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.35 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.17 (1H, s), 4.56-
4.39 (2H, m), 4.12-3.65 (11H, m), 3.40 (1H, dd, J =
17.2, 7.2 Hz), 2.82 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.34-2.19 (1H, m), 1.94-1.77 (1H, m). MS(ESI) m/z:485 (M + H)+ 186 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.55 (1H, dd, J = 7.5, 8.2 Hz), 7.35 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.17 (1H, s), 4.47 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, s), 4.00-3.89 (7H, m),
3.79-3.72 (1H, m), 3.56-3.36 (3H, m), 2.91-2.76 (1H, m), 2.03-1.89 (2H, m), 1.63-1.47 (2H, m). MS(ESI) m/z:499 (M + H)+ 187 1H NMR(400MHz,CDCl ):δ(ppm)= 7.55 (1H, dd, J 3 = 7.6, 8.0 Hz), 7.34 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.17 (1H, s), 4.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.03 (2H, s), 3.98 (1H, dd, J =
10.8, 1.6 Hz), 3.93 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.75 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 17.2, 7.2 Hz),
2.82 (1H, d, J = 17.2 Hz), 1.82-1.52 (8H, m). MS(ESI) m/z:513 (M + H)+ [TABELA 3-23] 188 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 7.61-7.51 (1H, m), 7.35 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.17 (1H, s), 4.46 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.03-3.97 (3H, m), 3.93 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.72-3.55 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J =
17.2, 7.2 Hz), 2.82 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.10-1.91 (4H, m), 1.47-1.14 (4H, m). MS(ESI) m/z:513 (M + H)+
189 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.15 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.49 (1H, d, J =
7.8 Hz), 4.88-4.85 (1H, m), 4.73 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.73-3.67 (1H, m), 3.37 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.76-2.71 (2H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(APCI) m/z:404 (M + H)+ 190 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 10.26 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.62 (1H, s),
4.72 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.50 (1H, s), 3.06 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.77 (2H, s), 1.58 (6H, s), 1.08 (6H, s). MS(APCI) m/z:446 (M + H)+ 191 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.23 (1H, d, J =
5.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.92-4.78 (2H, m), 4.23-4.02 (4H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.2 Hz),
3.71 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 3.63-3.52 (2H, m),
3.47 (1H, td, J = 10.8, 3.6 Hz), 2.88-2.75 (3H, m),
2.07-2.01 (1H, m), 1.89-1.70 (3H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:419 (M + H)+ [TABELA 3-24] 192 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.25 (1H, d, J =
5.2 Hz), 6.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.87 (2H, s),
4.60-4.52 (1H, m), 4.50-4.40 (1H, m), 4.17 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.13-4.04 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.58 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.48 (1H, td, J =
10.8, 3.6 Hz), 2.88-2.78 (3H, m), 2.47-2.30 (5H, m), 2.08-2.02 (1H, m), 1.92-1.72 (3H, m). MS(ESI) m/z:431 (M + H)+ 193 1H NMR(400 MHz,CD OD):δ(ppm)= 7.45 (1H, d, J = 3
7.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, s), 4.42 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 4.06-3.94 (6H, m),
3.92-3.82 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.59-
3.50 (2H, m), 3.31-3.25 (1H, m), 2.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.17 (3H, s), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz). MS(ESI) m/z:487 (M + H)+
[01829] Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalhes com referência a formas de realização específicas, será evidente para aqueles versados na técnica que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção. Este pedido é com base em um pedido de patente japonesa (Pedido de Patente Japonesa nº 2019-010252) depositado em 24 de janeiro de 2019, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES
1. COMPOSTO, caracterizado por ser representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os símbolos na fórmula (1) possuem as seguintes definições, R1 e R2, de forma independente, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila e pode ser igual ou diferente um do outro, ou R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos, R12 representa um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquilcarbonila, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, ou um grupo C1-C6 alquilsulfonila, R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, R6 representa um grupo C1-C6 alquila que pode ser substituído com um a três grupos selecionados a partir de um grupo G, um grupo C3-C6 cicloalquila que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo G, ou um grupo heterocíclico com 4 a 7 membros que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo G, o grupo G inclui um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo amino C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, um grupo hidroxi C1-C6 alcoxi, um grupo C1-C6 alquilcarbonila,
um grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de um grupo J, um grupo C3-C6 cicloalquila que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo J, um grupo heterocíclico com 4 a 7 membros que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo J, ou um grupo heteroarila com 5 a 6 membros que pode ser substituído com um ou dois grupos selecionados a partir do grupo J,
o grupo J inclui um grupo hidroxila, um grupo oxo, um grupo amino
C1-C6 alquila, um grupo amino, um grupo C1-C6 alquila, e um grupo C1-C6 alquilcarbonila,
R7 representa um átomo de hidrogênio, ou
R6 e R7 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo,
o grupo é orientado tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda,
R67-1 e R67-2, de forma independente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo
C1-C4 alquileno, ou um grupo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila e pode ser igual ou diferente um do outro,
Q representa um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de R Q3,
um grupo C3-C6 cicloalquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3, um grupo heterocíclico saturado com 4 a 7 membros que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ3, um grupo amino que é substituído por qualquer um de um ou dois grupos selecionados a partir de RQ3, ou qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos,
RQ1 representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo
C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo halo C1-C6 alcoxi, um grupo C3-C6 cicloalquilcarbonila, um grupo C1-C6 alquilcarbamoíla, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, um grupo mono(C1-C6 alquila)amino, um grupo di(C1-C6 alquila)amino, um grupo mono(C1-C6 alquila)aminosulfonila, ou um grupo tetrahidropiranila,
RQ2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alquila, ou um átomo de halogênio, ou
RQ1 e RQ2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representa um grupo mostrado abaixo,
RQ3 inclui um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo halo C1-C6 alcoxi, um grupo C3-C6 cicloalcoxi, um grupo fenoxi, um grupo benziloxi, um grupo C1-C6 alquilcarbamoíla, ou um grupo C1-C4 alquileno que pode ser substituído com um grupo halogênio, e Y representa qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos ou uma ligação simples, os grupos são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda, RY1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila, e os seguintes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são excluídos .
2. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ambos R 1 e R2 representarem um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representar qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos,
R12 representar um grupo metila, um grupo hidroxietila, um grupo acetila, um grupo metoxicarbonila, ou um grupo metanossulfonila, e R3 representar um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
3. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ambos R 1 e R2 representarem um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 ligados um ao outro para formar um substituinte e o substituinte representar qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos, R13 representar um grupo acetila ou um grupo metoxicarbonila, e R3 representar um átomo de hidrogênio.
4. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ambos R 1 e R3 representarem um grupo metila, e R2 representar um átomo de hidrogênio.
5. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R6 representar qualquer grupo selecionado a partir de um grupo C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C1-C6 alquila, um grupo hidroxi C3-C6 cicloalquila, um grupo C1-C6 alcoxi C1-C6 alquila, um grupo tetrahidrofuranila, um grupo tetrahidropiranila, e um grupo dioxanilmetila, e R7 representar um átomo de hidrogênio.
6. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R6 representar qualquer grupo selecionado a partir de um grupo metila, um grupo isobutila, um grupo 2-hidroxi-1-metiletila, um grupo 2-hidroxi-2-
metilpropila, um grupo 3-hidroxibutila, um grupo 2-hidroxiciclopentila, um grupo 4-hidroxiciclohexila, um grupo 2-metoxipropila, um grupo 3-tetrahidrofuranila, um grupo 4-tetrahidropiranila, e um grupo 1,4-dioxan-2-ilmetila, e R7 representar um átomo de hidrogênio.
7. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Q representar qualquer grupo selecionado a partir de um grupo C3-C6 cicloalquila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ4, um grupo fenila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de RQ4, um grupo piridila que é substituído por qualquer um de um a três grupos selecionados a partir de R Q4, e um grupo 1,3- benzoxazol-2-ila que é substituído por qualquer um a três grupos selecionados a partir de RQ4, e RQ4 representar um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo halo C1-C6 alquila, um grupo halo C1-C6 alcoxi, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, um grupo di-C1-C6 alquilamino, ou um grupo C3-C6 cicloalquilcarbonila.
8. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Q representar qualquer grupo selecionado a partir de um grupo ciclohexila que é substituído por dois átomos de flúor, um grupo fenila que é substituído por um átomos de flúor ou um grupo ciclopropilcarbonila, um grupo piridila que é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo metoxi, um grupo etoxi, e um grupo difluorometoxi, e um grupo 1,3- benzoxazol-2-ila que é substituído por um ou dois grupos, de forma independente, selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de flúor, um grupo metila, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo dimetilamino, e um grupo metanossulfonila.
9. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por Y representar uma ligação simples ou qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos, os grupos são orientados tanto para a direção à direita quanto para a direção à esquerda.
10. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Q representar um grupo 1,3-benzoxazol-2-ila que é substituído por um ou dois grupos, de forma independente, selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de flúor, um grupo metila, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo dimetilamino, e um grupo metanossulfonila, e Y representar uma ligação simples.
11. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por Q representar um grupo ciclohexila que é substituído por dois átomos de flúor, um grupo fenila que é substituído por um átomo de flúor ou um grupo ciclopropilcarbonila, ou um grupo piridila que é substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em um grupo metoxi, um grupo etoxi, e um grupo difluorometoxi, e Y representar qualquer grupo selecionado a partir dos seguintes grupos .
12. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser selecionado a partir de:
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ciclopropanocarbonila)fenila]-1,3,4-oxadiazol-
2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-
metiluréia,
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetila-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-
ila]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-2-ila}-N’-metiluréia,
(-)-metila(4R*,8R*)-10-[3-(4-fluorofenila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-2-
[(metilcarbamoíla)amino]-4,7,8,9-tetrahidro-4,8-epimino[1,3]tiazol[5,4-d]azocin-
6(5H)-carboxilato,
N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentila]uréia,
N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-[(1r,4r)-4-hidroxiciclohexila]uréia,
N-{5-[3-(4,4-difluorociclohexila)-1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,5,6,7-
tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ila}-N’-(3-metoxipropila)uréia,
N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-ila]metila}-N’-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorofenila)-
1,2,4-oxadiazol-5-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}uréia,
N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia,
N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-hidroxipropan-2-
ila]uréia, N-[(4S,8S)-10-(5-etoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-
4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-(2-hidroxi-2-metilpropila)uréia,
N-{(4S,8S)-10-[5-(dimetilamino)-1,3-benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2-
metilpropila)uréia,
N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia,
N-{(4S,8S)-10-[5-(metanossulfonila)-1,3-benzoxazol-2-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-metilpropila)uréia,
N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia,
N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-6-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-
ila]uréia,
N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-
benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia,
N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-ila]uréia,
N-[(4S,8S)-10-(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-tetrahidro-
5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-metiluréia,
N-metila-N’-[(4S,8S)-10-(5-metila-1,3-benzoxazol-2-ila)-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]uréia,
N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-
benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-
ila]uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorofenila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1s,4s)-4-
hidroxiciclohexila]uréia,
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,2-oxazol-3-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia,
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluorometoxi)piridin-2-ila]-1,3-oxazol-2-ila}-
4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia,
N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-
ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila}uréia,
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(2R)-1-
hidroxipropan-2-ila]uréia,
N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-{5-[5-(metanossulfonila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-
ila}uréia,
N-(2-hidroxi-2-metilpropila)-N’-{5-[5-(metanossulfonila)-1,3-
benzoxazol-2-ila]-6,6-dimetila-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-
ila}uréia,
N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-ila]-N’-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-
1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-
2-ila]uréia,
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)metiloxi]-1,3-benzoxazol-2-ila}-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila]-N’-[(3R)-oxolan-3-
ila]uréia,
N-[(1r,3S)-3-hidroxiciclobutila]-N’-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-
2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4- d][1,3]tiazol-2-ila}uréia,
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9-
tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-(2-hidroxi-2- metilpropila)uréia, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-etoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-[(1r,3S)-3- hidroxiciclobutila]uréia, e N-{(4S,8S)-10-[5-(6-metoxipiridin-2-ila)-1,3-oxazol-2-ila]-4,7,8,9- tetrahidro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]tiazol-2-ila}-N’-oxan-4-iluréia.
13. ATIVADOR SIRT6, caracterizado por conter: o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, como um componente ativo.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por conter: o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, como um componente ativo.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela composição farmacêutica ser uma preparação oral.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pela composição farmacêutica ser uma preparação externa.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada por ser para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pela doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática,
pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene, polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, insuficiência cardíaca crônica, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, glaucoma, catarata, degeneração macular relacionada à idade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite aguda, glomerulonefrite crônica, glomerulonefrite diabética, cardiomiopatia hipertrófica, osteoporose, distrofia muscular neurogênica, distrofia muscular miogênica, e pressão sanguínea alta.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pela doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pela doença inflamatória periférica é qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
21. MÉTODO PARA TRATAR E/OU PREVENIR UMA DOENÇA
INFLAMATÓRIA PERIFÉRICA, o método caracterizado por compreender a administração de uma dose eficaz da composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16.
22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene, polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, insuficiência cardíaca crônica, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, glaucoma, catarata, degeneração macular relacionada à idade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite aguda, glomerulonefrite crônica, glomerulonefrite diabética, cardiomiopatia hipertrófica, osteoporose, distrofia muscular neurogênica, distrofia muscular miogênica, e pressão sanguínea alta.
23. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
25. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença inflamatória periférica.
26. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene, polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, insuficiência cardíaca crônica, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, glaucoma, catarata, degeneração macular relacionada à idade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite aguda, glomerulonefrite crônica, glomerulonefrite diabética, cardiomiopatia hipertrófica, osteoporose, distrofia muscular neurogênica, distrofia muscular miogênica, e pressão sanguínea alta.
27. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
28. COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
29. USO DO COMPOSTO, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica, usada para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica.
30. USO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença de obstrução pulmonar crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose hepática, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema agudo, eczema sub-agudo, eczema crônico, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/ crônica, rinite alérgica perene, polinose, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerose, pancreatite, insuficiência cardíaca crônica, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, glaucoma, catarata, degeneração macular relacionada à idade, fibrose pulmonar idiopática, glomerulonefrite aguda, glomerulonefrite crônica, glomerulonefrite diabética, cardiomiopatia hipertrófica, osteoporose, distrofia muscular neurogênica, distrofia muscular miogênica, e pressão sanguínea alta.
31. USO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, asma brônquica, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, sialadenite aguda/ crônica, estomatite angular, queilite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil,
cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
32. USO, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela doença inflamatória periférica ser qualquer uma selecionada a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, dermatite de contato, dermatite solar devido à luz solar e/ou raios ultravioleta, dermatite por radiação, dermatite atópica, dermatite seborréica, psoríase vulgar, psoríase artropica, eritrodermia psoriásica, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopécia areata, penfigo, eritroderma, acne vulgar, decúbito, ferimentos, queimaduras, estomatite refratária, glossite, doença de Behçet, vitiligo vulgar, verruga vulgar, úlcera diabética, úlcera varicosa, queloide, cicatriz hipertrófica, ceratose seborreica, alopécia de padrão masculino, alopécia de padrão feminino, alopécia senil, cicatriz de acne, distúrbio de pigmentação, ceratose solar, cabelo grisalho, eczema crônico de mãos, prurido crônico, prurido cutâneo generalizado, e fibrose pulmonar idiopática.
BR112021014539-7A 2019-01-24 2020-01-23 Composto, ativador sirt6, composição farmacêutica, método para tratar e/ou prevenir uma doença inflamatória periférica e uso do composto BR112021014539A2 (pt)

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