JPWO2020153433A1 - 置換基を有するウレア化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
R1、R2:
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
又は、C1-C6アルコキシカルボニル基
R6:
G群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
G群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、又は、
G群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基
G群:
水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アミノC1-C6アルキル基、
C1-C6アルキルスルホニル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基
J群:
アミノC1-C6アルキル基、アミノ基、C1-C6アルキル基
R7:水素原子
或いは、
R6とR7は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
R67-1、R67-2:
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C4アルキレン基、又は、
C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基
Q:
ハロゲン原子、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC1-C6アルキル基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC3-C6シクロアルキル基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されている4-7員飽和へテロ環基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているアミノ基、又は、
以下から選択されるいずれかの基
ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基、
C3-C6シクロアルキルカルボニル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、
C1-C6アルキルスルホニル基、又は、
モノ(C1-C6アルキル)アミノスルホニル基
RQ2:
水素原子、水酸基、又は、ハロゲン原子
或いは、
RQ1とRQ2は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
ハロゲン原子、C1-C6アルコキシ基、ハロC1-C6アルキル基、
ハロC1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルコキシ基、フェノキシ基、
ベンジルオキシ基、C1-C6アルキルカルバモイル基、又は、
ハロゲン基で置換されていてもよいC1-C4アルキレン基
Y:
以下から選択されるいずれかの基、又は、単結合
RY1:水素原子、又は、C1-C6アルキル基
但し、以下の化合物、又は、その薬学上許容される塩を除く。
R1、R2が、水素原子、又は、
R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、
[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[3]
R6が、以下から選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、
ヒドロキシC3-C6シクロアルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
2-オキソピロリジン-3-イル基
[4]
R6が、以下から選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
メチル基、
ヒドロキシプロピル基、
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、
ヒドロキシシクロブチル基、
テトラヒドロフラニル基
[5]
R6とR7が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、
[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[6]
Qが、以下から選択されるいずれかの基であり、
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基
RQ2が、以下から選択されるいずれかの基である、
水素原子、水酸基、フッ素原子
[1]-[5]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[7]
Qが、以下から選択されるいずれかの基であり、
フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基
RQ2が、以下から選択されるいずれかの基である、
水素原子、水酸基、又は、フッ素原子
[1]-[5]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[8]
Qが、以下から選択されるいずれかの基であり、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC3-C6シクロアルキル基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されている4-7員飽和へテロ環基
RQ3が、以下から選択されるいずれかの基である、
フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、
ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エチレン基
[1]-[5]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[9]
Qが、以下から選択されるいずれかの基である、
[1]-[5]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
ハロゲン原子、ハロC1−C6アルキル基、ハロC1−C6アルコキシC1-C6アルキル基、
C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基
[10]
Qが、以下から選択されるいずれかの基である、
[1]-[5]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロエトキシエチル基、
エトキシエチル基
[11]
Yが、以下から選択されるいずれかの基であり、
RY1が、水素原子、又は、メチル基である、
[1]-[10]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[12]
以下の化合物から選択される[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-メチル-N'-{5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
N-(5-{5-[(1R)-1-エトキシエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-メチル-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-メチル-N'-(10-{3-[cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-メチル-N'-(5-{3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N-{5-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1,3,4-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノシクロオクタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
[13]
[1]-[12]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
[14]
[1]-[12]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[15]
経口剤である、[14]に記載の医薬組成物。
[16]
末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[14]又は[15]に記載の医薬組成物。
[17]
末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1]-[12]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[18]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び、慢性心不全からなる群より選択されるいずれかである、[16]に記載の医薬組成物。
[19]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである、[16]に記載の医薬組成物。
[20]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである、[16]に記載の医薬組成物。
[21]
[14]又は[15]に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
[1A]式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
R1、R2:
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
C1-C6アルコキシカルボニル基、又は、C1-C6アルキルスルホニル基
R3:
水素原子、又は、C1-C6アルキル基を示す。
R6:
G群から選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
G群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、又は、
G群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員へテロ環基を示す。
G群:
水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ハロC1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、アミノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
C1-C6アルキルスルホニル基、ヒドロキシC1-C6アルコキシ基、
C1-C6アルキルカルボニル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員へテロ環基、又は、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい5-6員ヘテロアリール基
J群:
水酸基、オキソ基、アミノC1-C6アルキル基、アミノ基、C1-C6アルキル基、又は、
C1-C6アルキルカルボニル基
R7:
水素原子を示す。
或いは、
R6とR7は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
R67-1、R67-2:
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C4アルキレン基、又は、
C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基
Q:
ハロゲン原子、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC1-C6アルキル基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC3-C6シクロアルキル基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されている4-7員飽和へテロ環基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1又は2個置換されているアミノ基、又は、
以下から選択されるいずれかの基を示す。
ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基、
C3-C6シクロアルキルカルボニル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、
C1-C6アルキルスルホニル基、モノ(C1-C6アルキル)アミノ基、
ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、モノ(C1-C6アルキル)アミノスルホニル基、
又は、テトラヒドロピラニル基
RQ2:
水素原子、水酸基、C1-C6アルキル基、又は、ハロゲン原子
或いは、
RQ1とRQ2は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
ハロゲン原子、C1-C6アルコキシ基、ハロC1-C6アルキル基、
ハロC1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルコキシ基、フェノキシ基、
ベンジルオキシ基、C1-C6アルキルカルバモイル基、又は、
ハロゲン基で置換されていてもよいC1-C4アルキレン基
Y:
以下から選択されるいずれかの基、又は、単結合を示す。
RY1:水素原子、又は、C1-C6アルキル基
但し、以下の化合物、又は、その薬学上許容される塩を除く。
R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示し、
メタンスルホニル基
R3が、水素原子、又は、メチル基を示す、
[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[3A]R1及びR2が、いずれも水素原子、又は、
R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示し、
R3が水素原子を示す、
[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[4A]R1及びR3が、いずれもメチル基を示し、R2が、水素原子を示す、[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[5A]R6が、以下から選択されるいずれかの基を示し、
C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、
ヒドロキシC3-C6シクロアルキル基、
C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、又は、
ジオキサニルメチル基
R7が、水素原子を示す、
[1A]から[4A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[6A]R6が、以下から選択されるいずれかの基であり、
メチル基、
イソブチル基、
2−ヒドロキシ-1-メチルエチル基、
2−ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、
3-ヒドロキシブチル基、
2-ヒドロキシシクロペンチル基、
4-ヒドロキシシクロヘキシル基、
2−メトキシプロピル基、
3−テトラヒドロフラニル基、
4−テトラヒドロピラニル基、又は、
1,4−ジオキサン−2イルメチル基
R7が、水素原子である、
[1A]から[4A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[7A]Qが、以下から選択されるいずれかの基を示す、[1A]から[6A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
RQ4から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC3-C6シクロアルキル基、
RQ4から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているフェニル基、
RQ4から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているピリジル基、又は、
RQ4から選択されるいずれかの基で1から3個置換されている1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル基
RQ4:
ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基、
C1-C6アルキルスルホニル基、ジC1−C6アルキルアミノ基、
又は、C3-C6シクロアルキルカルボニル基
[8A]Qが、以下から選択されるいずれかの基を示す、[1A]から[6A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
2個のフッ素原子で置換されているシクロヘキシル基、
フッ素原子、又は、シクロプロピルカルボニル基で置換されているフェニル基、
メトキシ基、エトキシ基、及びジフルオロメトキシ基からなる群より選ばれる1つの基で置換されているピリジル基、又は、
フッ素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、及び、メタンスルホニル基からなる群より独立に選ばれる1又は2個の基で置換されている1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル基
[9A]Yが、単結合、又は、以下から選択されるいずれかの基を示し、
[1A]から[8A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[10A]Qが、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、及び、メタンスルホニル基からなる群より独立に選ばれる1又は2個の基で置換されている1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル基を示し、
Yが、単結合である、[1A]から[6A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[11A]Qが、2個のフッ素原子で置換されているシクロヘキシル基、
フッ素原子、又は、シクロプロピルカルボニル基で置換されているフェニル基、又は、
メトキシ基、エトキシ基、及び、ジフルオロメトキシ基からなる群より選ばれる1つの基で置換されているピリジル基を示し、
Yが、以下から選択されるいずれかの基を示す、
[12A]以下の化合物から選択される[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
(-)-メチル (4R*,8R*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(3-メトキシプロピル)ウレア、
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-メチルプロピル)ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア
[12A-1]N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-2] (-)-N-{(4R*,8R*)-6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-3] (-)-メチル (4R*,8R*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-4]N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-5]N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-6]N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(3-メトキシプロピル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-7]N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-8]N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-9]N-[(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-10]N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-11]N-{(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-12]N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-13]N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-メチルプロピル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-14]N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-15]N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-16]N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-17]N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-18]N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-19]N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-20]N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-21]N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-22]N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-23]N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-24]N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-25]N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-26]N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-27]N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-28]N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-29]N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-30]N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-31]N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-32]N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-33]N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[13A][1A]から[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
[14A][1A]から[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[15A]経口剤である、[14A]に記載の医薬組成物。
[16A]外用剤である、[14A]に記載の医薬組成物。
[17A]末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[14A]から[16A]のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[18A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[17A]に記載の医薬組成物。
[19A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[17A]に記載の医薬組成物。
[20A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[17A]に記載の医薬組成物。
[21A][14A]から[16A]のいずれか1つに記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
[22A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[21A]に記載の方法。
[23A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[21A]に記載の方法。
[24A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[21A]に記載の方法。
[25A]末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1A]から[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[26A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[25A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[27A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[25A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[28A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[25A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[29A]末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防することに用いるための医薬組成物の製造における、[1A]から[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
[30A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[29A]に記載の使用。
[31A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[29A]に記載の使用。
[32A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[29A]に記載の使用。
本発明の態様の一つとしては、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩である。
・R1及びR2としては、R1及びR2が、いずれも水素原子、又は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基が好適である。
(1)以下から選択されるいずれかの基
C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、
ヒドロキシC3-C6シクロアルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基
メチル基、
ヒドロキシプロピル基、
2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、
ヒドロキシシクロブチル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基
(1)以下から選択されるいずれかの基
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基
RQ2が、以下から選択されるいずれかの基
水素原子、水酸基、フッ素原子
フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基
RQ2が、以下から選択されるいずれかの基
水素原子、水酸基、又は、フッ素原子
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC3-C6シクロアルキル基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されている4-7員飽和へテロ環基
RQ3が、以下から選択されるいずれかの基
フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、
ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エチレン基
ハロゲン原子、ハロC1−C6アルキル基、ハロC1−C6アルコキシC1-C6アルキル基、
C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基
RY1が、水素原子、又は、メチル基である、
N-メチル-N'-{5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-(5-{5-[(1R)-1-エトキシエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-メチル-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-(5-{3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-{5-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノシクロオクタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
(-)-メチル (4R*,8R*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(3-メトキシプロピル)ウレア、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
プロパン-2-イル 10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
メチル (4R*,8R*)-2-{[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]アミノ}-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ウレア、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-[(3R)-オキソラン-3-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-メチルプロピル)ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
N-[(4S,8S)-10-(6-シアノ-5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-トリフルオロメトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-(5-シアノ-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(フルオロメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
メチル 10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾロ-2-イル}-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3r)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-(5-{3-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-(5-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-{5-[3-(4-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-(5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-(5-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-メトキシエチル)ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(ピリミジン-5-イル)メチル]ウレア、
N-{5-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]ウレア、
N-{5-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-{5-[3-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-(10-{5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア、
N-{10-[5-(3-tert-ブトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-(10-{3-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-(10-{5-[3-(シクロブタンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-(10-{5-[3-((シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレア、
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-[(3S)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-(10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)-2-フルオロフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-プロパン-2-イルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-エチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-{5-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-エトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-メチルl-N'-[(4S,8S)-10-(5-{3-[(プロパン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
メチル 10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-(10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4R,8R)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(2-メチルプロパノイル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-{6-アセチル-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-[(4R,8R)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(2-ヒドロキシエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-(6-アセチル-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-{6-アセチル-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-[6-アセチル-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル]-N'-メチルウレア、
メチル 10-[3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
メチル 10-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
メチル 10-[3-(4-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
エチル 2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
メチル 10-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-エチルウレア、
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
N-{6-アセチル-10-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{6-アセチル-10-[5-(3-クロロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
メチル 10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
メチル 10-[3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
プロパン-2-イル 10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジメチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(4-ヒドロキシオキサン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3S)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{9-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{5-[5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール-3-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,3R)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3S)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-メトキシフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-(1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-イル)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R,4S)-4-ヒドロキシオキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(1,1-ジオキソ-1λ6チアン-4-イル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]ウレア、
N-[(3R)-1-アセチルピロリジン-3-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-メチル-N'-{5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-(5-{5-[(1R)-1-エトキシエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-メチル-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-(5-{3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-{5-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノシクロオクタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
(-)-メチル (4R*,8R*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(3-メトキシプロピル)ウレア、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
プロパン-2-イル 10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
メチル (4R*,8R*)-2-{[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]アミノ}-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ウレア、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア、
N-[(3R)-オキソラン-3-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-メチルプロピル)ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア、
N-[(4S,8S)-10-(6-シアノ-5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-トリフルオロメトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-(5-シアノ-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(フルオロメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
メチル 10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾロ-2-イル}-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
(-)-メチル (4R*,8R*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(3-メトキシプロピル)ウレア
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-メチルプロピル)ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア
(1)化合物に、アミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等である。)等を挙げることができ、
(2)化合物に、水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。)等を挙げることができ、
(3)また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。)等が挙げられる。
以下に製造方法について述べる。ただし、化合物又はその塩の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
A法は、化合物(A-V)を製造する方法である。
(オゾンを用いる場合)
化合物(A-I)から、オゾン及び還元剤を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
還元剤としては、トリフェニルホスフィン、ジメチルスルフィド等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、ジクロロメタン等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、-78℃〜室温程度であり、反応時間は通常、0.25〜24時間程度である。
化合物(A-I)から、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム等、又はこれらの混合物が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、ジクロロメタン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜室温程度で、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(A-I)から、塩基の存在下もしくは不存在下、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物(A-III)を得る工程である。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、ピリジン等が挙げられる。
酸化剤としては、3-クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素等が挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、水等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜60℃程度であり、反応時間は通常、0.25〜24時間程度である。
化合物(A-III)から、酸もしくは塩基の存在下もしくは不存在下、水系の溶媒を用いて、反応を行い、化合物(A-IV)を得る工程である。
酸としては、硫酸等が挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、水等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、室温〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.25〜24時間程度である。
化合物(A-IV)から、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜室温程度で、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(A-II)から、酸存在下、ベンジルアミン、1,3-アセトンジカルボン酸を用いて、反応を行い、化合物(A-V)を得る工程である。
酸としては、塩酸等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜60℃程度で、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
B法は、化合物(B-III)を製造する方法である。
C1-C6アルコキシカルボニル基
Pa1は、一般的に用いられるアミノ基の保護基を示す。]
化合物(B-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(B-II)を得る工程である。
酸としては、塩酸、塩化水素−1,4-ジオキサン、又は塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、パラジウム―炭素、水酸化パラジウム―炭素、ラネーニッケル等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である
(カルバメート基の場合)
化合物(B-II)から、塩基存在下、カルバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(B-III)を得る工程である。
本工程で、カルバメート基とは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル(Teoc)基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるカルバメート基を示す。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
カルバメート化試薬としては、クロロギ酸エステル、二炭酸ジエステル、スクシンイミジル炭酸エステル等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、水等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜80℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
C法は、化合物(C-II)を製造する方法である。
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-I)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
酸としては、塩酸、塩化水素−1,4-ジオキサン、塩化水素−酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
ベンジル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
本工程は、(B1工程)と同様の方法によって行うことができる。
D法は、化合物(D-III)を製造する方法である。
(硫黄を用いる場合)
化合物(D-I)から、塩基、硫黄、シアナミド、及び酸を用いて、反応を行い、化合物(D-II)を得る工程である。
塩基としては、ピロリジン、ピペリジン、ジエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
酸としては、塩化水素−1,4-ジオキサン、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜130℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(D-I)から、ハロゲン化試薬、チオウレアを用い、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(D-II)を得る工程である。
ハロゲン化試薬としては、N-ブロモスクシンイミド、臭素、臭素-1,4-ジオキサン コンプレックス、ピリジニウムブロミドペルブロミド、沃素、N-ヨードスクシンイミド等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、クロロホルム、エタノール等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(D-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(D-III)を得る工程である。
酸としては、塩酸、塩化水素−1,4-ジオキサン、塩化水素−酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
E法は、化合物(E-IV)を製造する方法である。
化合物(E-I)から、化合物(E-II)を得る工程である。
本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(カルバメート基の場合)
化合物(E-II)から塩基、カルバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(E-III)を得る工程である。
本工程は、(B2工程)と同様の方法によって行うことができる。
本工程で、カルバメート基とは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル(Teoc)基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるカルバメート基を示す。
化合物(E-II)から、塩基、アシル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(E-III)を得る工程である。
本工程で、アシル基とは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるアシル基を示す。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
アシル化試薬としては、塩化アシル、酸無水物等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜80℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(E-III)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(E-IV)を得る工程である。
本工程は、(C1工程)と同様の方法によって行うことができる。
2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(E-III)から、脱シリル化試薬もしくは酸を用いて、反応を行い、化合物(E-IV)を得る工程である。
脱シリル化試薬としては、テ卜ラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)、フッ化水素、フッ化水素ピリジン等が挙げられる。
酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−1,4-ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、酢酸、p-卜ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられて、この場合には触媒量で反応を行うことも可能である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、テ卜ラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセ卜ニトリル、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜60℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
F法は、化合物(F-IV)を製造する方法である。
化合物(F-I)から、化合物(F-II)を得る工程である。
本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
化合物(F-II)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(F-III)を得る工程である。
ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロぎ酸フェニル、クロロギ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テ卜ラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜60℃程度であり、反応時間は通常、1〜48時間程度である。
化合物(F-III)から、化合物(F-IV)を得る工程である。
本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
G法は、化合物(G-VI)を製造する方法である。
R1’とR2’は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
R1’’とR2’’は、互いに結合して置換基を形成し、以下の基を示す。
又は、C1-C6アルコキシカルボニル基を示す。]
化合物(G-I)から、化合物(G-II)を得る工程である。
本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
化合物(G-II)から、化合物(G-III)を得る工程である。
本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
化合物(G-III)から、化合物(G-IV)を得る工程である。
本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
(カルバメート化の場合)
化合物(G-IV)から、塩基、カルバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
カルバメート化試薬としては、クロロギ酸エステル、二炭酸ジエステル等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜80℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(G-IV)から、塩基、アシル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
アシル化試薬としては、塩化アシル、酸無水物等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜80℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
(ハロゲン化アルキルを用いる場合)
化合物(G-IV)から、塩基存在下、対応するアルキル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
アルキル化試薬としては、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のハロゲン化アルキル、又はアルキルトシラート、アルキルメシラート等のスルホン酸エステル等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
(還元的アミノ化反応を用いる場合)
化合物(G-IV)から、還元剤及び対応するアルデヒドを用いて、酸存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
酸としては、酢酸、オルトチタン酸テトライソプロピル、塩化亜鉛等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜80℃程度で、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(G-V)から、化合物(G-VI)を得る工程である。
本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
しかしながら、H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法の各法では、適宜、以下の化合物等の必要な化合物を出発物質として製造を行なって所望の本発明の化合物を得ることもできる。
H法は、本発明の化合物(H-II)を製造する方法である。
化合物(H-I)から、塩基存在下、Q-Y-Clを用いて、反応を行い、化合物(H-II)を得る工程である。
塩基としては卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜140℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜48時間程度である。
I法は、本発明の化合物(I-II)を製造する方法である。
化合物(I-I)から、塩基存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(I-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
縮合剤としては、窒化塩化りん(トリマー)等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜140℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜48時間程度である。
J法は、本発明の化合物(J-III)を製造する方法である。
化合物(J-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、ハロゲン化シアンを用いて、反応を行い、化合物(J-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜室温程度であり、反応時間は通常、0.5〜48時間程度である。
化合物(J-II)から、ハロゲン化金属、酸、対応するアミドオキシムを用いて、反応を行い、化合物(J-III)を得る工程である。
ハロゲン化金属としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。
酸としては、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜48時間程度である。
K法は、本発明の化合物(K-V)を製造する方法である。
化合物(K-I)から、塩基存在下、カルボニル化剤を用いて、反応を行い、化合物(K-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
カルボニル化剤としては、カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸フェニル、クロロギ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜室温程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(K-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(K-III)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、エタノール、テ卜ラヒドロフラン、アセ卜ニトリル等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、室温〜100℃程度であり、反応時間は通常、1〜24時間程度である。
(対応するカルボン酸及び縮合剤を用いる場合)
化合物(K-III)から、塩基存在下、縮合剤、対応するカルボン酸を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
縮合剤としては、O-(7-アザベンゾ卜リアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テ卜ラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイ卜(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-卜リアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾ卜リアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜室温程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(K-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸から脱水塩素化剤を用いて調製したカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
脱水塩素化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(K-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(K-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(K-V)を得る工程である。
脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
溶媒としては、トルエン、アセ卜ニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
L法は、本発明の化合物(L-V)を製造する方法である。
化合物(L-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールを用いて、反応を行い、化合物(L-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜80℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(L-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(L-III)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、エタノール、テ卜ラヒドロフラン、アセ卜ニトリル等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、室温〜100℃程度であり、反応時間は通常、1〜24時間程度である。
化合物(L-III)から、化合物(L-IV)を得る工程である。
本工程は、(K3工程)と同様の方法によって行うことができる。
(縮合剤を用いる場合)
化合物(L-IV)から、塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(L-V)を得る工程である。
縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テ卜ラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、室温〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
(脱水剤を用いる場合)
化合物(L-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(L-V)を得る工程である。
脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
溶媒としては、トルエン、アセ卜ニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
M法は、本発明の化合物(M-II)を製造する方法である。
化合物(M-I)から、塩基存在下、1,1-ジブロモホルムアルドキシム、対応するアルキンを用いて、反応を行い、化合物(M-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜室温程度であり、反応時間は通常、0.5〜48時間程度である。
X法は、本発明の化合物(X-VI)を製造する方法である。
化合物(X-I)から、塩基存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール又はクロロチオノぎ酸フェニルを用いて、反応を行い、化合物(X-II)を得る工程である。
塩基としては、ナトリウム tert-ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜60℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(X-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、化合物(X-III)を用いて、カップリング反応を行い、化合物(X-IV)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(X-IV)から、塩基存在下、メチル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(X-V)を得る工程である。
メチル化試薬としては、ヨードメタン、ジメチル硫酸等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(X-V)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を用いて、反応を行い、化合物(X-VI)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、水等又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、室温〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(N-I)から、化合物(N-II)を得る工程である。
本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
化合物(N-II)から、塩基の存在下、もしくは不存在下、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(N-III)を得る工程である。
脱水剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、あるいは無溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
Y法は、本発明の化合物(Y-II)を製造する方法である。
化合物(Y-I)から酸又は塩基存在下、テトラメトキシメタン又はジクロロジフェノキシメタンの存在下、反応を行い、化合物(Y-II)を得る工程である。
酸としては、酢酸などが挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜48時間程度である。
Z法は、本発明の化合物(Z-II)を製造する方法である。
化合物(Z-I)から、銅又はパラジウム触媒を用いて、塩基及び配位子の存在下又は不存在下、反応を行い、化合物(Z-II)を得る工程である。
銅触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、酢酸銅、硫酸銅などが挙げられる。
パラジウム触媒としては、テ卜ラキス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム、卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、ビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
塩基としては卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、卜ルエン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
反応温度は通常、室温〜150℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜48時間程度である。
O法は、本発明の化合物(O-III)を製造する方法である。
化合物(O-I)から、化合物(O-II)を得る工程である。
本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
化合物(O-II)から、化合物(O-III)を得る工程である。
本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
Q法は、本発明の化合物(Q-III)を製造する方法である。
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
本工程は、(C1工程)と同様の方法によって行うことができる。
2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、脱シリル化試薬もしくは酸を用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
アリルオキシカルボニル(Alloc)基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、アミンを用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
パラジウム触媒としては、テ卜ラキス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、ビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(BINAP)、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン(DPPM)、卜リフェニルホスフィン又は1,2ービス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)等が挙げられる。
塩基としては、ジエチルアミン、モルホリン等が挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、室温〜60℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜48時間程度である。
ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
酸としては、塩酸、塩化水素−1,4-ジオキサン、又は塩化水素−酢酸エチル等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、パラジウム―炭素、水酸化パラジウム―炭素、又はラネーニッケル等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
化合物(Q-II)から、化合物(Q-III)を得る工程である。
本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
R法は、本発明の化合物(R-II)を製造する方法である。
化合物(R-I)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(R-II)を得る工程である。
ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロぎ酸フェニル、クロロギ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テ卜ラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、1〜48時間程度である。
S法は、本発明の化合物(S-III)を製造する方法である。
化合物(S-I)から、化合物(S-II)を得る工程である。
本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
化合物(S-II)から塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、化合物(S-III)を得る工程である。
縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、テ卜ラヒドロフラン等、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は通常、室温〜100℃程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
T法は、本発明の化合物(T-IV)を製造する方法である。
化合物(T-I)から、塩基存在下、縮合剤、対応するアミノ酸を用いて、反応を行い、化合物(T-II)を得る工程である。
縮合剤としては、O-(7-アザベンゾ卜リアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テ卜ラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイ卜(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-卜リアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾ卜リアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0℃〜室温程度であり、反応時間は通常、0.5〜24時間程度である。
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(T-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(T-III)を得る工程である。
本工程は、(C1工程)と同様の方法によって行うことができる。
化合物(T-III)から、塩基の存在下もしくは不存在下、ウレア化試薬を用いて、反応を行い、化合物(T-IV)を得る工程である。
ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テ卜ラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は通常、0〜100℃程度であり、反応時間は通常、1〜48時間程度である。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等用の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。その固体組成物には、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられる。このような液体組成物には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを添加することが可能である。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤等が用いられる。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液等がある。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような注射剤組成物には、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでいてもよい。これら注射剤組成物は、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することが可能である。また、これら注射剤組成物は、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等が用いられる。これらの外用剤は、一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が使用される。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回又は複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回又は複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 895g及びトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 865g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20g及びステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
本発明の化合物又はその塩 5gをプロピレングリコール50 g、ポリエチレングリコール50 g、モノオレイン酸グリセリル(Capmul GMO-50 EP, NF) 50 gの混合物に60℃〜80℃で加温溶解させた。白色ワセリン350 gを加え、60℃〜80℃で15分間攪拌後、攪拌しながらゆっくりと冷却することで、1.0%軟膏剤が得られる。
(試験例)脱アセチル化活性の測定
反応は、白色384 wellプレート(Corning, 3824もしくはPerkinElmer, 6008350)を用い、最終反応液量20.1 μLにてduplicateにて実施した。酵素活性算出のコントロールとして、酵素添加(DMSO(+))、酵素非添加(DMSO(-))ウェルをn=8で設定した。100倍濃度の被験物質(最終濃度例:0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 μM)、あるいは、DMSO 0.1μLをプレートに分注し、アッセイバッファー(10 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1mM DTT, 12.5% Glycerol)にて希釈したSIRT6酵素 5 μL(第一三共RDノバーレ株式会社にて作製, 最終濃度:25 ng/mL)を添加した。酵素反応は、[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide (AnaSpec, AS-64190, 最終濃度:2 nM)及びβ-Nicotinamide adenine dinucleotide(Sigma-Aldrich, N8285-15VL, 最終濃度:10 μM)の混合液 5 μLの添加により開始し、30分間室温にて反応させた。AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C)にて調製したNicotinamide(Sigma-Aldrich , 72340-100G、最終濃度:100 mM)、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads(PerkinElmer, AL138、最終濃度:10 μg/mL)及びAlphaScreen Streptavidin Donor beads(PerkinElmer, 6760002、最終濃度:5 μg/mL)の混合液 10 μLを添加し、60分間室温にて反応させ、反応停止及びアセチル化の検出を行なった。発光強度は、EnVision(PerkinElmer)にて測定した。
相対酵素活性(%)=[(被験物質添加ウェル発光強度−DMSO(-)ウェル発光強度)/(DMSO(+)ウェル発光強度−DMSO(-)ウェル発光強度)]×100
以下の実施例において、核磁気共鳴(以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、もしくは使用した重水素化溶媒のケミカルシフト値を基準値として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニトリル
4,4-difluorocyclohexane-1-carbonitrile
反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=20/1(V/V)]にて精製し、標記化合物0.70 g(収率:50%)を黄色固体として得た。
4,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシミダミド
4,4-difluoro-N'-hydroxycyclohexane-1-carboximidamide
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物0.50 g(収率:69%)を白色固体として得た。
N-(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物13.0 g(収率:68%)を黄色固体として得た。
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-methylurea
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex luna C18; 移動相:アセトニトリル/0.225% ぎ酸水溶液=30/70−60/40(V/V)]にて精製し、標記化合物111 mg(収率:32%)を白色固体として得た。
N-メチル-N'-{5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
N-[5-(1H-イミダゾール-1-カルボチオイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[5-(1H-imidazole-1-carbothioyl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea
析出した固体をろ取後、テトラヒドロフランで洗浄し標記化合物7.5 g(収率: 99%)を白色固体として得た。
N-[5-(ヒドラジンカルボチオイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[5-(hydrazinecarbothioyl)-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl]-N'-methylurea
析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することで5.7 g(収率:86%)の標記化合物を白色固体として得た。
N-メチル-N'-{5-[2-(トリフルオロアセチル)ヒドラジンカルボチオイル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
N-methyl-N'-{5-[2-(trifluoroacetyl)hydrazinecarbothioyl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}urea
反応液を濃縮し、トルエンで2回共沸後、得られた固体を酢酸エチル/n-ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物8.8 g(収率:定量的)を薄黄色固体として得た。
N-メチル-N'-{5-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
N-methyl-N'-{5-[5-(trifluoromethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}urea
反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を酢酸エチル/エタノールに懸濁し、加熱下、しばらく攪拌した。析出している固体を熱時ろ過することで回収し、標記化合物4.1 g(収率:51%)を薄黄色固体として得た。
N-(5-{5-[(1R)-1-エトキシエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
メチル (2R)-2-エトキシプロパノエート
methyl (2R)-2-ethoxypropanoate
反応混合物をろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物1.00 g(収率:32%)を薄黄色油状物として得た。
(2R)-2-エトキシプロパン酸
(2R)-2-ethoxypropanoic acid
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を1 M 塩酸でpHを2に調節し、酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物0.60 g(収率:67%)を薄黄色油状物として得た。
N-(5-{2-[(2R)-2-エトキシプロパノイル]ヒドラジンカルボチオイル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-{2-[(2R)-2-ethoxypropanoyl]hydrazinecarbothioyl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=1/0−30/1(V/V)]にて精製し、標記化合物110 mg(収率:60%)を黄色固体として得た。
N-(5-{5-[(1R)-1-エトキシエチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-{5-[(1R)-1-ethoxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-N'-methylurea
反応混合物をろ過して得られたろ液を高速液体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex Gemini C18; 移動相:アセトニトリル/0.05% アンモニア水=18/82−42/58(V/V)]にて精製し、標記化合物26 mg(収率:32%)を薄黄色固体として得た。
N-メチル-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン酸
2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid
反応混合物に水を加え、2 M 水酸化ナトリウム水溶液でpHを9に調節し、酢酸エチルで洗浄した。水層を2 M 塩酸でpHを2に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物2.20 g(収率:98%)を無色油状物として得た。
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパンアミド
2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanamide
反応液を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル/石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物0.78 g(収率:36%)を黄色固体として得た。
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパンニトリル
2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanenitrile
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物0.52 g(収率:定量的)を黄色油状物として得た。
N-メチル-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N-methyl-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)urea
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
tert-ブチル 2-({[(プロプ-2-エン-1-イル)オキシ]カルボニル}アミノ)-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-({[(prop-2-en-1-yl)oxy]carbonyl}amino)-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5(4H)-carboxylate
反応混合物にメタノールを加え、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=3/1(V/V)]にて精製し、標記化合物8.40 g(収率:67%)を薄黄色固体として得た。
プロプ-2-エン-1-イル {5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}カルバメート
prop-2-en-1-yl {5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}carbamate
5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン
5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-amine
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル/メタノール=1/1/0−0/100/1(V/V/V)]にて精製し、標記化合物100 mg(収率:66%)を黄色固体として得た。
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex Synergi C18; 移動相:アセトニトリル/0.225% ぎ酸水溶液=28/72−58/42(V/V)]にて精製し、標記化合物23 mg(収率:17%)を黄色固体として得た。
N-メチル-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア
(1s,4s)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
(1s,4s)-4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carboxamide
反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物1.04 g(収率:定量的)を白色固体として得た。
(1s,4s)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボニトリル
(1s,4s)-4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carbonitrile
反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を水、および飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/4−2/1(V/V)]にて精製し、標記化合物804 mg(収率:89%)を白色固体として得た。
(1s,4s)-N'-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシミダミド
(1s,4s)-N'-hydroxy-4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carboximidamide
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して、エタノールで共沸後、残渣にクロロホルムと水を加えて攪拌し、フェーズセパレーター(バイオタージ社)により有機層を分取し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(4 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.0 mL)を加えて60℃にて4時間攪拌した。
反応混合物を室温まで冷却後、減圧下にて溶媒を留去し、エタノールで共沸後、50℃にて真空乾燥することで、標記化合物187 mg(収率:57%)を白色固体として得た。
9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン
9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one
続いて、過ヨウ素酸ナトリウム(5.33 kg)を5〜10℃にて3時間かけて加え、10〜15℃にて16時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル(12 L)を加え、室温にて30分間攪拌し、析出した固体をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮し、大部分のアセトニトリルを留去した。
続いて、1,3-アセトンジカルボン酸(4.47 kg)、アセトニトリル(8 L)、12 M 塩酸(719 mL)を加え、10℃に冷却し、ベンジルアミン(2.98 kg)を10〜30℃にて滴下して加えた。10〜20℃にて1時間攪拌後、50℃にて16時間攪拌した。
析出した固体をろ取後、エタノール(300 mL)で洗浄し標記化合物2.70 kg(収率:33%)を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル 7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
tert-butyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
実施例6(6d)の9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(150 g)を1 M 塩酸(1.0 L)及びエタノール(700 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(20 g)を加え、水素(50 psi)雰囲気下、50℃にて20時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、大部分のエタノールを留去し、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン 塩酸塩を含む混合物を得た。
実施例6e-1で得られた混合物にテトラヒドロフラン(1.2 L)、炭酸水素ナトリウム(327 g)を加え、室温にて1時間攪拌後、二炭酸ジ-tert-ブチル(339 g)を加え、30〜40℃にて16時間攪拌した。
反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物190 g(収率:61%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(1.5 L)に溶解し、硫黄(43.0 g)及びシアナミド(68.0 g)を加え、室温にて18時間攪拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、大部分のメタノールを留去して、ジクロロメタンを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物190 g(収率:61%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl 2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、石油エーテル/酢酸エチルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物100 g(収率:84%)を黄色固体として得た。
N-メチル-N'-(4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア 一塩酸塩
N-methyl-N'-(4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)urea--hydrogen chloride (1/1)
減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物83 g(収率:95%)を薄黄色固体として得た。
N-[10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
N-メチル-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア
N-methyl-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)urea
室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で2度、飽和食塩水で1度それぞれ洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=1/0−9/1(V/V)]にて精製し、標記化合物105 mg(収率:52%)を白色固体として得た。
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
tert-ブチル (4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
実施例6(6f)のtert-ブチル 2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(160 g)をキラルSFC(カラム:CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm))[移動相:0.1%アンモニア水/イソプロパノール/二酸化炭素]に付し、tert-ブチル (4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート67 g(収率:42%)(ピーク1、保持時間:2.370 min)を黄色固体として、また、tert-ブチル (4R,8R)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート69 g(収率:43%)(ピーク2、保持時間:2.573 min) を黄色固体として得た。
なお、tert-ブチル (4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレートの絶対配置については、本化合物を用いて合成した中間体(実施例20(20a))のX線結晶解析により決定している。
実施例6(6f)のtert-ブチル 2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(1.0 kg)および(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(CAS Registry number : 32634-68-7)(580 g)に酢酸エチル(15 L)を加え、70℃にて3時間攪拌した。室温までゆっくり冷却し、析出した固体をろ取後、酢酸エチル(1 L)で洗浄した。
得られた固体を1 M 水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、60℃にて酢酸エチル(1 L)に溶解し、石油エーテル(1 L)を加えた。60℃にて0.5時間攪拌後、室温までゆっくり冷却し、析出した固体をろ取後、酢酸エチル/石油エーテル(100 mL/100 mL)で洗浄することで標記化合物285 g(収率:29%)を白色固体として得た。
N-メチル-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア 一塩酸塩
N-methyl-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea--hydrogen chloride (1/1)
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
N-メチル-N'-(5-{3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N'-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1-カルボキシミダミド
N'-hydroxy-3-(trifluoromethoxy)benzene-1-carboximidamide
N-メチル-N'-(5-{3-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N-methyl-N'-(5-{3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)urea
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し得られた残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取後、メタノールで洗浄し標記化合物46 mg(収率: 22%)を白色固体として得た。
N-{5-[5-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{5-[5-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-methylurea
反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、エタノール、酢酸エチルで順次洗浄し、標記化合物162 mg(収率:30%)を茶色固体として得た。
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
tert-ブチル 2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン=20/5/1−5/5/1(V/V/V)]にて精製し、標記化合物91.8 g(収率:67%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (5R*,8S*)-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート
tert-butyl (5R*,8S*)-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
tert-ブチル (5R*,8S*)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート
tert-butyl (5R*,8S*)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
N-メチル-N'-[(5R*,8S*)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア 一塩酸塩
N-methyl-N'-[(5R*,8S*)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl]urea--hydrogen chloride (1/1)
3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one
反応混合物を室温まで冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液で3回抽出した。合わせた水層を1 M 塩酸で酸性とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、50℃にて減圧下乾燥することで標記化合物13.9 g(収率: 50%)を薄黄色固体として得た。
5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole
反応混合物を室温まで冷却後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=99/1−80/20 (V/V)]にて精製し、標記化合物11.2 g(収率:73%)を薄黄色固体として得た。
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=1/99−20/80(V/V)]にて精製し、標記化合物560 mg(収率:48%)を黄色固体として得た。
N-{9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン 一塩酸塩
8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one--hydrogen chloride (1/1)
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物81 g(収率:定量的)を薄黄色固体として得た。
8-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
8-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=1/0−3/1(V/V)]にて精製し、標記化合物350 mg(収率:8.4%)を黄色固体として得た。
9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン
9-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、薄層シリカゲルクロマトグラフィー[展開溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=1/1(V/V)]にて精製し、標記化合物20 mg(収率:12%)を黄色固体として得た。
N-{9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{9-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノシクロオクタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノシクロオクタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-5,9-epiminocycloocta[d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-5,9-エピミノシクロオクタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-5,9-epiminocycloocta[d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
別途、絶対配置を決定済みの中間体である実施例7(7a)の化合物からも標記化合物を製造していることから、ピーク2のエナンチオマーが、標記化合物の絶対配置を有することを確認した。
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア
3-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド
3-(difluoromethyl)benzaldehyde
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=1/0−10/1(V/V)]にて精製し、標記化合物0.30 g(収率:20%)を黄色油状物として得た。
5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール
5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物0.29 g(収率:77%)を黄色油状物として得た。
2-クロロ-5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール
2-chloro-5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazole
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー[展開溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=10/1(V/V)]にて精製し、標記化合物0.16 g(収率:47%)を白色固体として得た。
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)-N'-methylurea
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム:Waters Xbridge; 移動相:アセトニトリル/0.05% アンモニア水=25/75−55/45(V/V)]にて精製し、標記化合物97 mg(収率:31%)を白色固体として得た。
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
N-{10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
4-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール
4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazole
反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=10/0−7/3(V/V)]にて精製し、標記化合物1.2 g(収率:32%)を黄色固体として得た。
2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール
2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazole
(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン 二塩酸塩
(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine--hydrogen chloride (1/2)
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、トルエンで2回共沸後、析出した固体を酢酸エチル/n-ヘキサンで洗浄し、標記化合物13.4 g(収率:98%)を薄黄色固体として得た。
(4S,8S)-10-[4-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-methylurea
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=0/10−1/19(V/V)]にて精製し、標記化合物0.13 g(収率:57%)を薄黄色固体として得た。
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
2-(トリメチルシリル)エチル 7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
実施例6(6e-1)の3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン 塩酸塩(99 g)の水溶液(700 mL)にテトラヒドロフラン(600 mL)、炭酸水素ナトリウム(234 g)を加え、先に得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液(450 mL)を30分間かけて加え、室温にて16時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物93 g(収率:58%)を薄黄色固体として得た。
2-(トリメチルシリル)エチル 2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
2-(トリメチルシリル)エチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
反応混合物に飽和食塩水を加え、室温にて30分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=5/1−2/1(V/V)]にて精製し、標記化合物180 g(収率:77%)を白色固体として得た。
tert-ブチル 4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカルバメート
tert-butyl 4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて大部分の溶媒を留去した。析出した固体をろ取後、酢酸エチル(30 mL)で洗浄し、標記化合物98 g(収率:78%)を白色固体として得た。
10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン 一塩酸塩
10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine--hydrogen chloride (1/1)
フェニル {10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバメート
phenyl {10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物3.0 g(収率:定量的)を茶色油状物として得た。
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=5/1−1/1(V/V)]にて精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex luna C18; 移動相:アセトニトリル/0.225% ぎ酸水溶液=36/64−56/44(V/V)]にて精製し、標記化合物84 mg(収率:45%)を白色固体として得た。
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール 一塩酸塩
2,5-dihydro-1H-pyrrole--hydrogen chloride (1/1)
1-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エタン-1-オン
1-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethan-1-one
反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル/酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物8.3 g(収率:80%)を黄色固体として得た。
3-アセチル-9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン
3-acetyl-9-benzyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one
tert-ブチル 3-アセチル-7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
tert-butyl 3-acetyl-7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
反応混合物をろ過し、得られたろ液に炭酸水素ナトリウム(333 mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル(317 mg)を加え、15℃にて16時間攪拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=3/1−2/1(V/V)]にて精製し、標記化合物270 mg(収率:72%)を無色油状物として得た。
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{6-acetyl-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl}-N'-methylurea
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取することで標記化合物4.08 g(収率:67%)を薄黄色固体として得た。
N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-D-アラニン
N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)-D-alanine
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-5-methylimidazolidine-2,4-dione
反応混合物に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=0/10−1/9(V/V)]にて精製し、得られた固体を酢酸エチル/n-ヘキサンで洗浄し、標記化合物0.21 g(収率:48%)を薄黄色固体として得た。
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
4-ニトロフェニル (4S,8S)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
4-nitrophenyl (4S,8S)-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
反応混合物をろ過し、テトラヒドロフラン(200 mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=1/1−0/1(V/V)]にて精製し、標記化合物60 g(収率:60%)を黄色固体として得た。
N-[(4S,8S)-10-(ヒドラジンカルボニル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-(hydrazinecarbonyl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(シクロプロパンカルボニル)ベンゾイル]ヒドラジンカルボニル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(cyclopropanecarbonyl)benzoyl]hydrazinecarbonyl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(cyclopropanecarbonyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
2-(トリメチルシリル)エチル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate
実施例19(19a)の2,5-ジヒドロ-1H-ピロール 一塩酸塩をテトラヒドロフラン/水(500 mL/700 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(250 g)を加え、先に得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液(400 mL)を60分間かけて加え、室温にて16時間攪拌した。有機層を水層から分離し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル]にて精製し、標記化合物730 g(収率:定量的)を黄色油状物として得た。
2-(トリメチルシリル)エチル 9-ベンジル-7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 9-benzyl-7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3-carboxylate
実施例23(23a)の2-(トリメチルシリル)エチル 2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシレート(180 g)をジクロロメタン/メタノール(1.5 L/300 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(56.7 g)を加えた。反応混合物を-70℃にて攪拌しながら、8時間オゾンガスを吹き込んだ。次に、窒素ガスを吹き込んで窒素置換した後、-60〜-20℃にてトリフェニルホスフィン(155 g)を10分間かけて加え、ゆっくりと昇温し、室温にて16時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液(0.84 mol, 1.8 L)を得た。
実施例23b-1を2バッチ実施し、ろ液を合わせて以下の反応に用いた。
ろ液に1,3-アセトンジカルボン酸(244 g)、12 M 塩酸(40 mL)を加え、0℃に冷却した。反応混合物にベンジルアミン(200 mL)を加え、10〜20℃にて1時間攪拌し、50℃にて16時間攪拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、残渣に石油エーテル/酢酸エチル(3 L/600 mL)を加え、沈殿物をろ過後、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=50/1−5/1(V/V)]にて精製し、標記化合物340 g(収率:54%)を白色固体として得た。
3-アセチル-9-ベンジル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン
3-acetyl-9-benzyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-one
tert-ブチル 3-アセチル-7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
tert-butyl 3-acetyl-7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
反応混合物をろ過し、得られたろ液に炭酸水素ナトリウム(134 g)を加えて30分攪拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル(240 g)を加え、25℃にて16時間攪拌した。反応混合物から減圧下にてエタノールを留去し、残渣を酢酸エチルで5回抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:石油エーテル/酢酸エチル=3/1−1/1(V/V);石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1/1(V/V/V)]にて精製し、標記化合物180 g(収率:80%)を白色固体として得た。
tert-ブチル 6-アセチル-2-アミノ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート
tert-butyl 6-acetyl-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate
tert-ブチル (4R*,8R*)-6-アセチル-2-アミノ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート
tert-butyl (4R*,8R*)-6-acetyl-2-amino-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate
実施例23(23e)のtert-ブチル 6-アセチル-2-アミノ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート(115 g)をキラルSFC(カラム:CHIRALPAK OD(250mm*50mm,10μm))[移動相:0.1%アンモニア水/イソプロパノール/二酸化炭素]に付し、ピーク1(保持時間:1.414 min)のエナンチオマー及びピーク2(保持時間:1.676 min) のエナンチオマーを分取した。標記化合物55 g(収率:49%、薄黄色固体)をピーク2のエナンチオマーとして得た。
実施例23(23e)のtert-ブチル 6-アセチル-2-アミノ-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート(80 g)をアセトニトリル(800 mL)に溶解し、(+)-ジ-p-アニソイル-L-酒石酸(CAS Registry number : 50583-51-2)(94 g)に酢酸エチル(15 L)を加え、30℃にて1時間攪拌した後、70℃にて2時間攪拌した。室温までゆっくり冷却しながら16時間攪拌した。析出した固体をろ取後、アセトニトリル(50 mL)で洗浄した。得られた固体(87 g)をアセトニトリル(500 mL)に溶解し、70℃にて2時間攪拌し、室温までゆっくり冷却しながら10時間攪拌した。析出した固体をろ取後、アセトニトリル(50 mL)で洗浄した。得られた固体(80 g)に水(250mL)を加え、2 M 水酸化リチウム水溶液を加えることによりpHを7に調整した。水層を酢酸エチル(400 mL)で10回抽出した。合わせた有機層を1 M 水酸化リチウム水溶液(500 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物31.5 g(収率:41%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (4R*,8R*)-6-アセチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-10-カルボキシレート
tert-butyl (4R*,8R*)-6-acetyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-10-carboxylate
N-[(4R*,8R*)-6-アセチル-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル]-N'-メチルウレア 一塩酸塩
N-[(4R*,8R*)-6-acetyl-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl]-N'-methylurea--hydrogen chloride (1/1)
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-acetyl-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl}-N'-methylurea
(-)-メチル (4R*,8R*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
9-tert-ブチル 3-[2-(トリメチルシリル)エチル] 7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,9-ジカルボキシレート
9-tert-butyl 3-[2-(trimethylsilyl)ethyl] 7-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-3,9-dicarboxylate
反応混合物をろ過し、得られたろ液に炭酸水素ナトリウム(70 g)を加えて30分攪拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル(152 g)を加え、15℃にて16時間攪拌した。反応混合物から減圧下にてエタノールを留去し、析出している固体をろ取し、標記化合物190 g(収率:98%)を白色固体として得た。
10-tert-ブチル 6-[2-(トリメチルシリル)エチル] 2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6,10(5H)-ジカルボキシレート
10-tert-butyl 6-[2-(trimethylsilyl)ethyl] 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6,10(5H)-dicarboxylate
メチル 2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-10-カルボキシレート 二塩酸塩
methyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate--hydrogen chloride (1/2)
メチル 2-アミノ-10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-10-カルボキシレート
methyl 2-amino-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
メチル (4R*,8R*)-2-アミノ-10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
methyl (4R*,8R*)-2-amino-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
メチル (4R*,8R*)-10-シアノ-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
methyl (4R*,8R*)-10-cyano-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
(-)-メチル (4R*,8R*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
(-)-methyl (4R*,8R*)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[(1R,2R)-2-hydroxycyclopentyl]urea
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[(1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl]urea
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(3-メトキシプロピル)ウレア
N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-(3-methoxypropyl)urea
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{5-[3-(3,3-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
tert-ブチル (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}カルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}carbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-{[(2S)-1,4-dioxan-2-yl]methyl}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア
N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-(methanesulfonyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl}-N'-oxan-4-ylurea
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
2-(トリメチルシリル)エチル 2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
2-(トリメチルシリル)エチル 2-アミノ-10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
2-(トリメチルシリル)エチル 10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(メタンスルホニル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-(methanesulfonyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocin-2-yl}-N'-methylurea
反応混合物に水を加え、フェーズセパレーター(バイオタージ社)を用いてクロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=88/12−0/100(V/V);酢酸エチル/メタノール=100/0−80/20(V/V)]にて精製し、標記化合物7.1 mg(収率:12%)を白色固体として得た。
プロパン-2-イル 10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
propan-2-yl 10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
反応混合物に水を加え、フェーズセパレーター(バイオタージ社)にてクロロホルムで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=88/12−0/100(V/V)]にて精製し、標記化合物26.9 mg(収率:44%)を白色固体として得た。
メチル (4R*,8R*)-2-{[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]アミノ}-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
メチル (4R*,8R*)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
methyl (4R*,8R*)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-10-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
メチル (4R*,8R*)-2-{[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]アミノ}-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
methyl (4R*,8R*)-2-{[(2-hydroxy-2-methylpropyl)carbamoyl]amino}-10-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]urea
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア
N-{5-[3-(3,3-difluorocyclopentyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-[(1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl]urea
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{5-[3-(3,3-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}-N'-methylurea
N-[(3R)-オキソラン-3-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N'-ヒドロキシ-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキシミダミド
N'-hydroxy-1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carboximidamide
N-[(3R)-オキソラン-3-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-[(3R)-oxolan-3-yl]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
2-クロロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール
2-chloro-5-methoxy-1,3-benzoxazole
(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-[(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
2-アミノ-4-エトキシフェノール
2-amino-4-ethoxyphenol
5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-チオール
5-ethoxy-1,3-benzoxazole-2-thiol
2-クロロ-5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール
2-chloro-5-ethoxy-1,3-benzoxazole
(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-(5-ethoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-ethoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
(4S,8S)-10-(5-ニトロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
tert-ブチル [(4S,8S)-10-(5-ニトロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カーバメート
tert-butyl [(4S,8S)-10-(5-nitro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate
tert-ブチル [(4S,8S)-10-(5-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カーバメート
tert-butyl [(4S,8S)-10-(5-amino-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate
tert-ブチル {(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カーバメート
tert-butyl {(4S,8S)-10-[5-(dimethylamino)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-[5-(dimethylamino)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(dimethylamino)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-メチルプロピル)ウレア
(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-メチルプロピル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-methylpropyl)urea
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール
5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazole
2-クロロ-5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール
2-chloro-5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazole
(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-(5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-6-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-methylurea
N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-methyl-N'-[(4S,8S)-10-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-propan-2-ylurea
N-[(4S,8S)-10-(6-シアノ-5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-[(4S,8S)-10-(6-cyano-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-ethoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
1-(ベンジルオキシ)-4-(ジフルオロメチル)-2-ニトロベンゼン
1-(benzyloxy)-4-(difluoromethyl)-2-nitrobenzene
2-アミノ-4-(ジフルオロメチル)フェノール
2-amino-4-(difluoromethyl)phenol
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(difluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-トリフルオロメトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-[(1r,3S)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(trifluoromethoxy)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
N-{(4S,8S)-10-(5-シアノ-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-cyano-6-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(difluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(フルオロメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
5-(フルオロメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
5-(fluoromethoxy)-1,3-benzoxazole
N-{(4S,8S)-10-[5-(フルオロメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(fluoromethoxy)-1,3-benzoxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-N'-[(4S,8S)-10-(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール
5-[(2H3)methyloxy]-1,3-benzoxazole
2-クロロ-5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール
2-chloro-5-[(2H3)methyloxy]-1,3-benzoxazole
(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-{5-[(2H3)methyloxy]-1,3-benzoxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)methyloxy]-1,3-benzoxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア
2-(トリメチルシリル)エチル (4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
2-(トリメチルシリル)エチル (4S,8S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl (4S,8S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
tert-ブチル (4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート
tert-butyl (4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate
tert-ブチル {(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カーバメート
tert-butyl {(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamate
(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl]urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア
tert-ブチル (4S,8S)-2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-{[(oxan-4-yl)carbamoyl]amino}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
N-オキサン-4-イル-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア 一塩酸塩
N-oxan-4-yl-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea--hydrogen chloride (1/1)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-oxan-4-ylurea
残渣(1.85 g)をアセトニトリル(20mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(947 mg)及びヨウ化メチル(0.358 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した後、炭酸ナトリウム(475 mg)及びヨウ化メチル(0.180 mL)を加え、さらに19時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機層と水層を分液した。水層を2回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。
残渣(1.90 g)をエタノール(20 mL)及び水(4 mL)に溶解し、室温にて酢酸ナトリウム(1.78 g)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.53 g)を加え、80℃に加熱し19時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を留去した。残渣に水及び酢酸エチルを加え、水層と有機層を分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン/メタノール=24/76/0−90/0/10 (V/V)]で精製後、標記化合物を含む分画をさらに高速液体クロマトグラフィー[カラム:YMC-Actus Triart C18移動相:0.1%ぎ酸水溶液/0.1%ぎ酸メタノール溶液=0/50−30/70(V/V)]にて精製し、標記化合物237 mg(収率: 13%)を白色固体として得た。
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
メチル 10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
10-tert-ブチル 6-[2-(トリメチルシリル)エチル] 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6,10(5H)-ジカルボキシレート
10-tert-butyl 6-[2-(trimethylsilyl)ethyl] 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6,10(5H)-dicarboxylate
メチル 2-アミノ-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
methyl 2-amino-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
メチル 10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
methyl 10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-2-[(methylcarbamoyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-4,8-epimino[1,3]thiazolo[5,4-d]azocine-6(5H)-carboxylate
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾロ-2-イル}-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(2R)-2-hydroxypropyl]urea
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
2-(ジフルオロメトキシ)-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン
2-(difluoromethoxy)-6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridine
2-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン
2-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-6-(difluoromethoxy)pyridine
(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-{5-[6-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(difluoromethoxy)pyridin-2-yl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
6-メトキシピリジン-2-カルバルデヒド
6-methoxypyridine-2-carbaldehyde
2-メトキシ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン
2-methoxy-6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridine
2-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-6-メトキシピリジン
2-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-6-methoxypyridine
(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
6-エトキシピリジン-2-カルバルデヒド
6-ethoxypyridine-2-carbaldehyde
2-エトキシ-6-(1,3-オキサゾール-5-イル)ピリジン
2-ethoxy-6-(1,3-oxazol-5-yl)pyridine
2-(2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-イル)-6-エトキシピリジン
2-(2-chloro-1,3-oxazol-5-yl)-6-ethoxypyridine
(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-[5-(6-ethoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-ethoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア
(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)urea
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(2R)-2-hydroxypropyl]urea
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3-oxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
tert-ブチル 2-アミノ-6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-6,6-dimethyl-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5(4H)-carboxylate
6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン 二塩酸塩
6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-amine--hydrogen chloride (1/2)
5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-チオール
5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazole-2-thiol
2-クロロ-5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール
2-chloro-5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazole
5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン
5-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-amine
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-{5-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}urea
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N'-{5-[5-(methanesulfonyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}urea
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)methyloxy]-1,3-benzoxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]urea
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)methyloxy]-1,3-benzoxazol-2-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]-N'-[(3R)-oxolan-3-yl]urea
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-[(1r,3S)-3-hydroxycyclobutyl]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-methoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-ethoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-ethoxypyridin-2-yl)-1,3-oxazol-2-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(1r,3S)-3-hydroxycyclobutyl]urea
上述の一般製造方法及び実施例1-80に従って実施例81-193の化合物を合成した。合成した化合物名称を下記に示す。なお、合成した化合物の構造を表3−1〜3−24に示す。
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア
N-{10-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3r)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ウレア
N-{10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-(5-{3-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン-2-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-(5-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N-{5-[3-(4-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{5-[3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-(5-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-(5-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(2-メトキシエチル)ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(ピリミジン-5-イル)メチル]ウレア
N-{5-[3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]ウレア
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]ウレア
N-{5-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア
N-{5-[3-(3-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア
N-メチル-N'-(10-{5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)ウレア
N-{10-[5-(3-tert-ブトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-(10-{3-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(10-{5-[3-(シクロブタンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(10-{5-[3-((シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレア
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-[(3S)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-(10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)-2-フルオロフェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-メチルウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-プロパン-2-イルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-エチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-{5-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-メトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-エトキシフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-メチルウレア
N-メチルl-N'-[(4S,8S)-10-(5-{3-[(プロパン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
メチル 10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
N-(10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4R,8R)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(2-メチルプロパノイル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル]-N'-メチルウレア
N-{6-アセチル-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-[(4R,8R)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-6-(2-ヒドロキシエチル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル]-N'-メチルウレア
N-(6-アセチル-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-{6-アセチル-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-[6-アセチル-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル]-N'-メチルウレア
メチル 10-[3-(3,3-ジフルオロシクロペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
メチル 10-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
メチル 10-[3-(4-フルオロビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
エチル 2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-10-{3-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
メチル 10-{3-[3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-エチルウレア
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-プロパン-2-イルウレア
N-{6-アセチル-10-[3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{6-アセチル-10-[5-(3-クロロフェニル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア
N-{6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
メチル 10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
メチル 10-[3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
プロパン-2-イル 10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]アミノ}-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5,7-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジメチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(4-ヒドロキシオキサン-4-イル)メチル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3S)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{9-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-{5-[5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2-オキサゾール-3-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,3R)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3S)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-メトキシフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-(1,1-ジオキソ-1λ6-チアン-4-イル)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-(10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)-N'-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R,4S)-4-ヒドロキシオキソラン-3-イル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(1,1-ジオキソ-1λ6チアン-4-イル)ウレア
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]ウレア
N-[(3R)-1-アセチルピロリジン-3-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア
N-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]ウレア
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[5-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]ウレア
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
N-[(1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{5-[4-(オキサン-3-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシ-5-メチルピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア
Claims (32)
- 式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
R1、R2:
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
C1-C6アルコキシカルボニル基、又は、C1-C6アルキルスルホニル基
R3:
水素原子、又は、C1-C6アルキル基を示す。
R6:
G群から選択される1から3の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
G群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、又は、
G群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員へテロ環基を示す。
G群:
水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ハロC1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、アミノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
C1-C6アルキルスルホニル基、ヒドロキシC1-C6アルコキシ基、
C1-C6アルキルカルボニル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい4-7員へテロ環基、又は、
J群から選択される1又は2の基で置換されていてもよい5-6員ヘテロアリール基
J群:
水酸基、オキソ基、アミノC1-C6アルキル基、アミノ基、C1-C6アルキル基、又は、
C1-C6アルキルカルボニル基
R7:
水素原子を示す。
或いは、
R6とR7は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
R67-1、R67-2:
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C4アルキレン基、又は、
C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基
Q:
ハロゲン原子、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC1-C6アルキル基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC3-C6シクロアルキル基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1から3個置換されている4-7員飽和へテロ環基、
RQ3から選択されるいずれかの基で1又は2個置換されているアミノ基、又は、
以下から選択されるいずれかの基を示す。
ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基、
C3-C6シクロアルキルカルボニル基、C1-C6アルキルカルバモイル基、
C1-C6アルキルスルホニル基、モノ(C1-C6アルキル)アミノ基、
ジ(C1-C6アルキル)アミノ基、モノ(C1-C6アルキル)アミノスルホニル基、
又は、テトラヒドロピラニル基
RQ2:
水素原子、水酸基、C1-C6アルキル基、又は、ハロゲン原子
或いは、
RQ1とRQ2は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
ハロゲン原子、C1-C6アルコキシ基、ハロC1-C6アルキル基、
ハロC1-C6アルコキシ基、C3-C6シクロアルコキシ基、フェノキシ基、
ベンジルオキシ基、C1-C6アルキルカルバモイル基、又は、
ハロゲン基で置換されていてもよいC1-C4アルキレン基
Y:
以下から選択されるいずれかの基、又は、単結合を示す。
RY1:水素原子、又は、C1-C6アルキル基
但し、以下の化合物、又は、その薬学上許容される塩を除く。
- R1及びR3が、いずれもメチル基を示し、R2が、水素原子を示す、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
- R6が、以下から選択されるいずれかの基を示し、
C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、
ヒドロキシC3-C6シクロアルキル基、
C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、
テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基、又は、
ジオキサニルメチル基
R7が、水素原子を示す、
請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。 - R6が、以下から選択されるいずれかの基であり、
メチル基、
イソブチル基、
2−ヒドロキシ-1-メチルエチル基、
2−ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、
3-ヒドロキシブチル基、
2-ヒドロキシシクロペンチル基、
4-ヒドロキシシクロヘキシル基、
2−メトキシプロピル基、
3−テトラヒドロフラニル基、
4−テトラヒドロピラニル基、又は、
1,4−ジオキサン−2−イルメチル基
R7が、水素原子である、
請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。 - Qが、以下から選択されるいずれかの基を示す、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
RQ4から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているC3-C6シクロアルキル基、
RQ4から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているフェニル基、
RQ4から選択されるいずれかの基で1から3個置換されているピリジル基、又は、
RQ4から選択されるいずれかの基で1から3個置換されている1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル基
RQ4:
ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C6アルコキシ基、
C1-C6アルキルスルホニル基、ジC1−C6アルキルアミノ基、
又は、C3-C6シクロアルキルカルボニル基 - Qが、以下から選択されるいずれかの基を示す、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
2個のフッ素原子で置換されているシクロヘキシル基、
フッ素原子、又は、シクロプロピルカルボニル基で置換されているフェニル基、
メトキシ基、エトキシ基、及びジフルオロメトキシ基からなる群より選ばれる1つの基で置換されているピリジル基、又は、
フッ素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、及び、メタンスルホニル基からなる群より独立に選ばれる1又は2個の基で置換されている1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル基 - Qが、フッ素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基、及び、メタンスルホニル基からなる群より独立に選ばれる1又は2個の基で置換されている1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル基を示し、
Yが、単結合である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。 - 以下の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-アセチル-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-2-イル}-N'-メチルウレア、
(-)-メチル (4R*,8R*)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-4,8-エピミノ[1,3]チアゾロ[5,4-d]アゾシン-6(5H)-カルボキシレート、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}-N'-(3-メトキシプロピル)ウレア
N-{[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(ジメチルアミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5,6-ジフルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-メチルプロピル)ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-6-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-(5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-メチルウレア、
N-メチル-N'-[(4S,8S)-10-(5-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]-1,3-オキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-N'-{5-[5-(メタンスルホニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}ウレア、
N-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]ウレア、
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)メチルオキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]-N'-[(3R)-オキソラン-3-イル]ウレア、
N-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-エトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(1r,3S)-3-ヒドロキシシクロブチル]ウレア、
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-オキサン-4-イルウレア - 請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 経口剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 外用剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、請求項14から16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項14から16のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項21に記載の方法。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項21に記載の方法。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項21に記載の方法。
- 末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項25に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項25に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項25に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
- 末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防することに用いるための医薬組成物の製造における、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎,びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎,角膜炎,強膜炎,急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項29に記載の使用。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項29に記載の使用。
- 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項29に記載の使用。
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