KR20210118840A - 치환기를 갖는 우레아 화합물 - Google Patents

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유마 우메자키
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히로유키 츠루오카
게이지 사이토
노부야 구리카와
나츠미 니시하마
신지 다나카
모모코 오기타니
도모히로 혼다
와타루 사이토
츠요시 소네다
노부유키 오카와
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Abstract

본 발명의 목적은 SIRT6 에 대해 활성화 효과를 갖는 특정한 화학 구조를 가지며, 염증성 질환을 예방 및 치료하기 위한 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure pct00138

(화학식 (1) 에서의 각 기호는 명세서에서 기술한 것과 동일한 정의를 가진다.)

Description

치환기를 갖는 우레아 화합물
본 발명은 SIRT6 에 대해 활성화 효과를 가지는 특정한 화학 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
시르투인은 니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)-의존성 탈아실화 효소이다. 시르투인은 원핵 생물에서부터 진핵 생물까지 고도로 보존되며, DNA 수복, 에너지 대사 제어 및 노화와 수명 같은 다양한 생명 현상에서 중요한 역할을 한다 (비특허문헌 1).
칼로리 제한은 수명을 연장하고, 노화 관련 질환 (예컨대, 대사성 질환, 암, 심장/신경 질환 및 염증성 질환) 이라고 불리는 다양한 질환을 억제하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 예를 들어, 효모 또는 선충과 같은 모델 생물에서 시르투인의 결손은 칼로리 제한으로 인한 수명 연장을 유도하지 못하며, 따라서 시르투인은 칼로리 제한의 메커니즘에서 중심적인 역할을 하는 것으로 생각된다 (비특허문헌 2).
인간을 포함하는 포유류에는 SIRT1-7 까지 7 종의 시르투인이 존재한다. SIRT1, SIRT6 및 SIRT7 은 주로 핵내에 국재하고, SIRT1 은 주로 핵질에 국재하며, SIRT6 은 주로 이질염색질 영역에 국재하고, SIRT7 은 주로 핵소체에 국재한다. SIRT2 는 세포질에 국재하고, SIRT3-5 는 미토콘드리아에 국재한다 (비특허문헌 3). SIRT6 은 탈아실화 활성 및 모노-ADP 리보실화 활성을 가진다. 히스톤 H3K9 에 대한 SIRT6 의 탈아세틸화 활성은 핵내에 또한 국재하는 SIRT1 보다 높은 기질 특이성을 가지며, H3K9 의 아세틸화는 SIRT6 이 녹아웃되는 세포에서 향상되고, 따라서 SIRT6 은 주요한 탈아세틸화 효소로서 작용하는 것으로 생각된다 (비특허문헌 4 및 5).
SIRT6 녹아웃 마우스는 생후 약 2 내지 3 주 까지는 정상적으로 성장하지만, 그 이후에 빠르게 피하 지방의 감소, 골 밀도의 감소, 척추 만곡, 및 림프구의 감소와 같은 조기 노화-유사 증상을 나타낸다 (비특허문헌 6). SIRT6 은 H3K9 의 탈아세틸라아제를 통해 염증/면역 반응에 관여하는 전사 인자 NF-κB 를 제어하며, SIRT6-결손 마우스에서는, NF-κB 에 의한 염증성 사이토카인의 발현이 지속적으로 활성화되어, 마우스가 만성 염증성 상태에 있게 된다. SIRT6 녹아웃 마우스의 조기 노화-유사 증상은 NF-κB 의 억제에 의해 개선된다 (비특허문헌 7). 반대로, SIRT6 을 고도로 발현하는 SIRT6 형질 전환 마우스는 칼로리 제한과 마찬가지로, 고지방 식이 부하 (HFD) 에 내성이 있으며, 따라서 연장된 수명을 가진다 (비특허문헌 8).
최근에, 시르투인에 대한 연구가 비약적으로 진행되었으며, SIRT6 은 특히 텔로미어 안정화 작용, DNA 수복 작용, 항-노화 작용, 항-지방간 작용, 항-비만 작용, 항-당뇨병 작용, 항-죽상 동맥 경화 작용, 항-특발성 폐 섬유증 (IPF) 작용, 심장 보호 작용 및 항-염증/항-류마티스 작용과 같은 다양한 기능을 가진다는 것을 시사하고 있다 (비특허문헌 6-14). 상기 설명에 기초하여, SIRT6 의 발현 수준을 증가시키거나 또는 SIRT6 의 활성을 향상시키는 화합물은 상기에서 기술한 질환을 포함하는 질환에 대해 의학적 효과를 나타내는 약물이 될 것으로 기대된다.
또한, 하기 화합물은 포스파티딜이노시톨-3-키나아제에 대해 저해 활성을 갖는 화합물로서 알려져 있다 (특허문헌 1 및 2).
Figure pct00001
[특허문헌 1] 국제 공개 번호 WO 2010/024258 [특허문헌 2] 국제 공개 번호 WO 2010/125799
[비특허문헌 1] Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31 (5): 212-220. [비특허문헌 2] Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27 (19): 2072-2085. [비특허문헌 3] Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16 (10): 4623-4635. [비특허문헌 4] Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452 (7186): 492-496. [비특허문헌 5] Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8 (16): 2664-2666. [비특허문헌 6] Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124 (2): 315-329. [비특허문헌 7] Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal lifespan. Cell. 2009 136 (1): 62-74. [비특허문헌 8] Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483 (7388): 218-221. [비특허문헌 9] McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1 (1): 109-121. [비특허문헌 10] Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12 (3): 224-236. [비특허문헌 11] Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9 (2): 162-173. [비특허문헌 12] Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. [비특허문헌 13] Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300 (3): L391-401. [비특허문헌 14] Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18 (11): 1643-1650.
본 발명은 SIRT6 에 대해 활성화 효과를 갖는 특정한 화학 구조를 가지며, 염증성 질환을 예방 및 치료하기 위한 활성 성분으로서 유용한 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 신규 제조 방법, 및 이의 중간체를 제공한다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 측면에서 관련 기술의 항-염증제와는 상이한 특징을 갖기 때문에, 신규 약물로서 유용한 것으로 생각된다.
염증성 질환을 예방 및 치료하기 위한 활성 성분으로서 유용한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 예의 연구의 결과, 본 발명자들은 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 발견하였다. 즉, 본 발명은 하기에서 설명하는 바와 같다.
[1]
화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00002
[화학식 (1) 에서의 기호는 하기의 정의를 가진다:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 또는 R1 과 R2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기
Figure pct00003
(R12 는 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐기를 나타낸다)
에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
R6 은 군 G 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 군 G 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬기, 또는 군 G 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 기를 나타내고,
군 G 는 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, 아미노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬술포닐기, 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬기, 및 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 기를 포함하고,
군 J 는 아미노 C1-C6 알킬기, 아미노기 및 C1-C6 알킬기를 포함하고,
R7 은 수소 원자를 나타내고, 또는
R6 과 R7 은 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
Figure pct00004
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향되고,
R67-1 및 R67-2 는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C4 알킬렌기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기를 나타내고, 서로 동일하거나 상이할 수 있다)
를 나타내고,
Q 는 할로겐 원자, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C1-C6 알킬기, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C3-C6 시클로알킬기, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 기, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 아미노기, 또는 하기의 기
Figure pct00005
(RQ1 은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로-C1-C6 알킬기, 할로-C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬카르보닐기, C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기 또는 모노(C1-C6 알킬)아미노술포닐기를 나타내고,
RQ2 는 수소 원자, 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 또는
RQ1 과 RQ2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
Figure pct00006
를 나타내고,
RQ3 은 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 할로-C1-C6 알킬기, 할로-C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알콕시기, 페녹시기, 벤질옥시기, C1-C6 알킬카르바모일기, 또는 할로겐기로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬렌기를 나타낸다)
에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
Y 는 하기의 기
Figure pct00007
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향되고,
RY1 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
에서 선택되는 임의의 기 또는 단일 결합을 나타낸다],
하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 제외됨
Figure pct00008
.
[2]
상기 [1] 에 있어서, R1 및 R2 가 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00009
(R12 는 메틸기, 히드록시에틸기, 아세틸기 또는 메톡시카르보닐기를 나타낸다).
[3]
상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, R6 이 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
C1-C6 알킬기;
히드록시 C1-C6 알킬기;
히드록시 C3-C6 시클로알킬기;
테트라히드로푸라닐기; 및
2-옥소피롤리딘-3-일기.
[4]
상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, R6 이 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
메틸기;
히드록시프로필기;
2-히드록시-2-메틸프로필기;
히드록시시클로부틸기; 및
테트라히드로푸라닐기.
[5]
상기 [1] 또는 [2] 에 있어서, R6 과 R7 이 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00010
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향된다).
[6]
상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00011
(RQ1 은
할로겐 원자;
C1-C6 알킬기;
C1-C6 알콕시기;
할로-C1-C6 알킬기; 및
할로-C1-C6 알콕시기
에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
RQ2 는
수소 원자;
히드록실기; 및
불소 원자
에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다).
[7]
상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00012
(RQ1 은
불소 원자;
염소 원자;
메틸기;
메톡시기;
디플루오로메틸기;
트리플루오로메틸기;
디플루오로메톡시기; 및
트리플루오로메톡시기
에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
RQ2 는
수소 원자;
히드록실기; 및
불소 원자
에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다).
[8]
상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C3-C6 시클로알킬기; 및
RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 기,
RQ3 은
불소 원자;
염소 원자;
메톡시기;
디플루오로메틸기;
트리플루오로메틸기;
디플루오로메톡시기;
트리플루오로메톡시기; 및
에틸렌기
에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다.
[9]
상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
할로겐 원자;
할로-C1-C6 알킬기;
할로-C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기; 및
C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기.
[10]
상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
불소 원자;
트리플루오로메틸기;
트리플루오로에톡시에틸기; 및
에톡시에틸기.
[11]
상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, Y 가 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00013
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향되고,
RY1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다).
[12]
상기 [1] 에 있어서, 화합물이 N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-(5-{5-[(1R)-1-에톡시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-메틸-N'-(10-{3-[cis-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아, N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-(5-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{5-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3,4-옥사졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로{[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아 및 (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[13]
활성 성분으로서 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 SIRT6 활성화제.
[14]
활성 성분으로서 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
[15]
상기 [14] 에 있어서, 약학 조성물이 경구 제제인 약학 조성물.
[16]
상기 [14] 또는 [15] 에 있어서, 말초 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
[17]
상기 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 말초 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[18]
상기 [16] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 및 만성 심부전으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
[19]
상기 [16] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 및 베체트 병으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
[20]
상기 [16] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염 및 베체트 병으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
[21]
상기 [14] 또는 [15] 에 따른 약학 조성물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 말초 염증성 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
본 발명은 하기의 양태 [1A] 내지 [32A] 를 포함한다.
[1A] 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00014
[화학식 (1) 에서의 기호는 하기의 정의를 가진다:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 또는 R1 과 R2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기
Figure pct00015
(R12 는 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 C1-C6 알킬술포닐기를 나타낸다)
에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
R3 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
R6 은 군 G 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 군 G 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬기, 또는 군 G 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 기를 나타내고,
군 G 는 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, 할로-C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, 아미노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술포닐기, 히드록시 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬카르보닐기, 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬기, 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 기, 또는 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기를 포함하고,
군 J 는 히드록실기, 옥소기, 아미노 C1-C6 알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알킬카르보닐기를 포함하고,
R7 은 수소 원자를 나타내고, 또는
R6 과 R7 은 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
Figure pct00016
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향되고,
R67-1 및 R67-2 는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C4 알킬렌기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기를 나타내고, 서로 동일하거나 상이할 수 있다)
를 나타내고,
Q 는 할로겐 원자, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C1-C6 알킬기, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C3-C6 시클로알킬기, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 기, RQ3 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 아미노기, 또는 하기의 기
Figure pct00017
(RQ1 은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로-C1-C6 알킬기, 할로-C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬카르보닐기, C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 모노(C1-C6 알킬)아미노술포닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고,
RQ2 는 수소 원자, 히드록실기, C1-C6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 또는
RQ1 과 RQ2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
Figure pct00018
를 나타내고,
RQ3 은 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 할로-C1-C6 알킬기, 할로-C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알콕시기, 페녹시기, 벤질옥시기, C1-C6 알킬카르바모일기, 또는 할로겐기로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬렌기를 나타낸다)
에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
Y 는 하기의 기
Figure pct00019
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향되고,
RY1 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
에서 선택되는 임의의 기 또는 단일 결합을 나타낸다],
하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 제외됨
Figure pct00020
.
[2A] 상기 [1A] 에 있어서, R1 및 R2 가 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기
Figure pct00021
(R12 는 메틸기, 히드록시에틸기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기 또는 메탄술포닐기를 나타낸다)
에서 선택되는 임의의 기를 나타내며,
R3 이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[3A] 상기 [1A] 에 있어서, R1 및 R2 가 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기
Figure pct00022
(R13 은 아세틸기 또는 메톡시카르보닐기를 나타낸다)
에서 선택되는 임의의 기를 나타내며,
R3 이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[4A] 상기 [1A] 에 있어서, R1 및 R3 이 모두 메틸기를 나타내고,
R2 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[5A] 상기 [1A] 내지 [4A] 중 어느 하나에 있어서, R6 이 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, 히드록시 C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 디옥사닐메틸기에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
R7 이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[6A] 상기 [1A] 내지 [4A] 중 어느 하나에 있어서, R6 이 메틸기, 이소부틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 3-히드록시부틸기, 2-히드록시시클로펜틸기, 4-히드록시시클로헥실기, 2-메톡시프로필기, 3-테트라히드로푸라닐기, 4-테트라히드로피라닐기 및 1,4-디옥산-2-일메틸기에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
R7 이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[7A] 상기 [1A] 내지 [6A] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 RQ4 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C3-C6 시클로알킬기, RQ4 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 페닐기, RQ4 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 피리딜기, 및 RQ4 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 1,3-벤족사졸-2-일기에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
RQ4 가 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로-C1-C6 알킬기, 할로-C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술포닐기, 디-C1-C6 알킬아미노기 또는 C3-C6 시클로알킬카르보닐기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[8A] 상기 [1A] 내지 [6A] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 2 개의 불소 원자로 치환되는 시클로헥실기, 불소 원자 또는 시클로프로필카르보닐기로 치환되는 페닐기, 메톡시기, 에톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 기로 치환되는 피리딜기, 및 불소 원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디메틸아미노기 및 메탄술포닐기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환되는 1,3-벤족사졸-2-일기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[9A] 상기 [1A] 내지 [8A] 중 어느 하나에 있어서, Y 가 단일 결합 또는 하기의 기
Figure pct00023
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향된다)
에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[10A] 상기 [1A] 내지 [6A] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 불소 원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디메틸아미노기 및 메탄술포닐기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환되는 1,3-벤족사졸-2-일기를 나타내고,
Y 가 단일 결합을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[11A] 상기 [1A] 내지 [6A] 중 어느 하나에 있어서, Q 가 2 개의 불소 원자로 치환되는 시클로헥실기, 불소 원자 또는 시클로프로필카르보닐기로 치환되는 페닐기, 또는 메톡시기, 에톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 기로 치환되는 피리딜기를 나타내고,
Y 가 하기의 기
Figure pct00024
에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A] 상기 [1A] 에 있어서, 화합물이 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, (-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, (-)-메틸(4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(3-메톡시프로필)우레아, N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아 및 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-1] N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-2] (-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-3] (-)-메틸(4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-4] N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-5] N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-6] N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(3-메톡시프로필)우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-7] N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-8] N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-9] N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-10] N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-11] N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-12] N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-13] N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-14] N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-15] N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-16] N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-17] N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-18] N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-19] N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-20] N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-21] N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-22] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-23] N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-24] N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-25] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-26] N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-27] N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-28] N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-29] N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-30] N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-31] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-32] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[12A-33] N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[13A] 활성 성분으로서 상기 [1A] 내지 [12A] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 SIRT6 활성화제.
[14A] 활성 성분으로서 상기 [1A] 내지 [12A] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물.
[15A] 상기 [14A] 에 있어서, 약학 조성물이 경구 제제인 약학 조성물.
[16A] 상기 [14A] 에 있어서, 약학 조성물이 외용 제제인 약학 조성물.
[17A] 상기 [14A] 내지 [16A] 중 어느 하나에 있어서, 말초 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
[18A] 상기 [17A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 만성 심부전, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 녹내장, 백내장, 가령성 황반 변성, 특발성 폐 섬유증, 급성 사구체 신염, 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 비대형 심근증, 골다공증, 신경원성 근 위축증, 근원성 근 위축증, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
[19A] 상기 [17A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
[20A] 상기 [17A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
[21A] 상기 [14A] 내지 [16A] 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 말초 염증성 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
[22A] 상기 [21A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 만성 심부전, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 녹내장, 백내장, 가령성 황반 변성, 특발성 폐 섬유증, 급성 사구체 신염, 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 비대형 심근증, 골다공증, 신경원성 근 위축증, 근원성 근 위축증, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 방법.
[23A] 상기 [21A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 방법.
[24A] 상기 [21A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 방법.
[25A] 상기 [1A] 내지 [12A] 중 어느 하나에 있어서, 말초 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[26A] 상기 [25A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 만성 심부전, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 녹내장, 백내장, 가령성 황반 변성, 특발성 폐 섬유증, 급성 사구체 신염, 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 비대형 심근증, 골다공증, 신경원성 근 위축증, 근원성 근 위축증, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[27A] 상기 [25A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[28A] 상기 [25A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[29A] 말초 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 [1A] 내지 [12A] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[30A] 상기 [29A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 만성 심부전, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 녹내장, 백내장, 가령성 황반 변성, 특발성 폐 섬유증, 급성 사구체 신염, 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 비대형 심근증, 골다공증, 신경원성 근 위축증, 근원성 근 위축증, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 용도.
[31A] 상기 [29A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 용도.
[32A] 상기 [29A] 에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 용도.
특정한 화학 구조를 가지며, 항염증 효과를 갖는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 측면에서 관련 기술의 항-염증제와는 상이한 특징을 갖기 때문에, 신규 약물로서 유용한 것으로 생각된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항염증 활성, 생체 이용률, 용해도, 세포막 투과성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 대사 안정성, 조직 이동 특성, 시험관내 활성, 생체내 활성, 생체외 활성, 약물 효과의 신속한 발현, 약물 효과의 지속성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용 및 안전성 (예를 들어, 심독성 또는 간독성) 의 측면에서 우수한 특성을 가지며, 따라서 약물로서 유용한 것으로 생각된다.
이하에서, 본 발명을 상세히 설명한다.
(치환기, 용어 설명 등)
본 발명의 하나의 양태는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00025
(화학식 (1) 에서의 각 치환기를 나타내는 기호는 상기에서 기술한 것과 동일한 정의를 가진다).
본 발명의 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 바람직한 구현예는 다음과 같다.
· R1 및 R2 의 경우, 바람직하게는 R1 및 R2 는 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기에서 선택되는 기를 나타낸다:
Figure pct00026
(R12 는 메틸기, 히드록시에틸기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기 또는 메탄술포닐기를 나타낸다).
· R3 은 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
· R1, R2 및 R3 의 바람직한 조합의 경우, R1, R2 및 R3 은 모두 수소 원자를 나타낸다.
· R1, R2 및 R3 의 또다른 바람직한 조합의 경우, R1 및 R3 은 모두 메틸기를 나타내고, R2 는 수소 원자를 나타낸다.
· R1, R2 및 R3 의 또다른 바람직한 조합의 경우, R1 과 R2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기
Figure pct00027
를 나타내고, R3 은 수소 원자를 나타낸다.
· R6 은 바람직하게는 하기의 항목 (1) 및 (2) 중 어느 것에 기재된 기를 나타낸다.
(1) 하기의 기에서 선택되는 임의의 기:
C1-C6 알킬기;
히드록시 C1-C6 알킬기;
히드록시 C3-C6 시클로알킬기;
테트라히드로푸라닐기; 및
테트라히드로피라닐기.
(2) 하기의 기에서 선택되는 임의의 기:
메틸기;
히드록시프로필기;
2-히드록시-2-메틸프로필기;
히드록시시클로부틸기;
테트라히드로푸라닐기; 및
테트라히드로피라닐기.
· R7 은 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
· R6 및 R7 의 또다른 구현예의 경우, R6 과 R7 은 서로 결합하여 하기의 기에서 선택되는 임의의 치환기를 형성하는 것이 바람직하다:
Figure pct00028
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향된다).
· R6 및 R7 의 또다른 바람직한 조합의 경우, R6 은 메틸기를 나타내고, R7 은 수소 원자를 나타낸다.
· R6 및 R7 의 또다른 바람직한 조합의 경우, R6 은 2-히드록시-2-메틸프로필기를 나타내고, R7 은 수소 원자를 나타낸다.
· R6 및 R7 의 또다른 바람직한 조합의 경우, R6 은 2-히드록시-1-메틸에틸기를 나타내고, R7 은 수소 원자를 나타낸다.
· R6 및 R7 의 또다른 바람직한 조합의 경우, R6 은 4-테트라히드로피라닐기를 나타내고, R7 은 수소 원자를 나타낸다.
· Q 는 바람직하게는 하기의 항목 (1) 내지 (4) 중 어느 것에 기재된 기를 나타낸다.
(1) 하기의 기에서 선택되는 임의의 기:
Figure pct00029
(RQ1 은 하기의 기
할로겐 원자; C1-C6 알킬기; C1-C6 알콕시기; 할로-C1-C6 알킬기; 및 할로-C1-C6 알콕시기
에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
RQ2 는 하기의 기
수소 원자; 히드록실기; 및 불소 원자
에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다).
(2) 하기의 기에서 선택되는 임의의 기:
Figure pct00030
(RQ1 은 하기의 기
불소 원자; 염소 원자; 메틸기; 메톡시기; 디플루오로메틸기; 트리플루오로메틸기; 디플루오로메톡시기; 및 트리플루오로메톡시기
에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
RQ2 는 하기의 기
수소 원자; 히드록실기; 및 불소 원자
에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다).
(3) 하기의 기에서 선택되는 임의의 기:
RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C3-C6 시클로알킬기;
RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 기,
RQ3 은 하기의 기
불소 원자; 염소 원자; 메톡시기; 디플루오로메틸기; 트리플루오로메틸기; 디플루오로메톡시기; 트리플루오로메톡시기; 및 에틸렌기
에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다.
(4) 하기의 기에서 선택되는 임의의 기:
할로겐 원자; 할로-C1-C6 알킬기; 할로-C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기; 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기.
· Q 의 또다른 바람직한 구현예의 경우, Q 는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다:
Figure pct00031
.
· Y 는 바람직하게는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다:
Figure pct00032
(상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향되고,
RY1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다).
· Y 의 또다른 바람직한 구현예의 경우, Y 는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다:
Figure pct00033
.
· Q 및 Y 의 바람직한 조합의 경우, Q 및 Y 는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다:
Figure pct00034
.
· Q 및 Y 의 또다른 바람직한 조합의 경우, Y 는 단일 결합을 나타내고, Q 는 하기의 기에서 선택되는 기를 나타낸다:
Figure pct00035
.
본 발명의 또다른 구현예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되는 화합물이다:
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-(5-{5-[(1R)-1-에톡시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-메틸-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아, N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-(5-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{5-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, (-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, (-)-메틸(4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(3-메톡시프로필)우레아, N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, 프로판-2-일-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, 메틸(4R*,8R*)-2-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일]아미노}-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]우레아, N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]우레아, N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-[(3R)-옥솔란-3-일]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-프로판-2-일우레아, N-[(4S,8S)-10-(6-시아노-5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-[(4S,8S)-10-(5-트리플루오로메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-(5-시아노-6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, 메틸 10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸로-2-일}-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2S)-2-히드록시프로필]우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아, N-{10-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3r)-3-(히드록시메틸)시클로부틸]우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,3s)-3-히드록시시클로부틸]우레아, N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아, N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-(5-{3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-(5-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{5-[3-(4-플루오로비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로옥산-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-(5-{3-[3-(디플루오로메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]-N'-(5-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로옥산-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-메톡시에틸)우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(피리미딘-5-일)메틸]우레아, N-{5-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)메틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]우레아, N-{5-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-{5-[3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-(10-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아, N-{10-[5-(3-tert-부톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-(10-{3-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아, N-(10-{5-[3-(시클로부탄카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아, N-(10-{5-[3-((시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아, N-(10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-[(3S)-옥솔란-3-일]우레아, N-(10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)-2-플루오로페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-프로판-2-일우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(3-에틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-{5-[3-(프로판-2-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(3-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(3-에톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-{3-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, 메틸 10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-(10-{3-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4R,8R)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(2-메틸프로파노일)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아, N-{6-아세틸-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, N-[(4R,8R)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아, N-(6-아세틸-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일)-N'-메틸우레아, N-{6-아세틸-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, N-[6-아세틸-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아, 메틸 10-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, 메틸 10-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, 메틸 10-[3-(4-플루오로비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, 에틸 2-[(메틸카르바모일)아미노]-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, 메틸 10-{3-[3-(디플루오로메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-에틸우레아, N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-프로판-2-일우레아, N-{6-아세틸-10-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, N-{6-아세틸-10-[5-(3-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, 메틸 10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, 메틸 10-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, 프로판-2-일-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-{[(옥산-4-일)카르바모일]아미노}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(4S,8S)-10-(5,7-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5,6-디메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(4-히드록시옥산-4-일)메틸]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3S)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{9-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{5-[5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2-옥사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-3-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,3R)-3-히드록시시클로부틸]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3S)-옥솔란-3-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(3-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2S)-2-히드록시프로필]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R,4S)-4-히드록시옥솔란-3-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2-히드록시피리딘-4-일)메틸]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)메틸]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아, N-[(3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[5-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[5-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[4-(옥산-3-일)피리미딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{5-[4-(옥산-3-일)피리미딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아 및 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아.
본 발명의 바람직한 구현예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되는 화합물이다.
상기 화합물은 N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-(5-{5-[(1R)-1-에톡시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-메틸-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아, N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-(5-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아, N-{5-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{(4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, (5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, (-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, (-)-메틸(4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(3-메톡시프로필)우레아, N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, 프로판-2-일-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, 메틸(4R*,8R*)-2-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일]아미노}-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]우레아, N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]우레아, N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아, N-[(3R)-옥솔란-3-일]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-프로판-2-일우레아, N-[(4S,8S)-10-(6-시아노-5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-[(4S,8S)-10-(5-트리플루오로메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-(5-시아노-6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, 메틸 10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸로-2-일}-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아 및 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아에서 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예는 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택되는 화합물이다.
상기 화합물은 N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, (-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아, (-)-메틸(4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(3-메톡시프로필)우레아, N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아, N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아, N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아, N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아, N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아, N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아, N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아 및 N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아에서 선택된다.
이하에서, 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 나타내기 위해서 사용되는 치환기 및 용어에 대해 설명한다.
본 명세서에서의 "C1-C6 알킬기" 는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기이며, 이의 예는 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 이소프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 2-에틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기 및 2,3-디메틸-1-부틸기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C1-C6 알콕시기" 는 C1-C6 알킬기가 옥시기에 결합된 기이며, 이의 예는 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기 및 3-메틸-1-펜틸옥시기를 포함한다.
본 명세서에서의 "히드록시 C1-C6 알킬기" 는 소정의 수의 히드록실기가 C1-C6 알킬기에 결합된 기이다. "히드록시 C1-C6 알킬기" 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 히드록실기가 C1-C6 알킬기에 결합된 기, 및 보다 바람직하게는 하나의 히드록실기가 C1-C6 알킬기에 결합된 기이다. 이의 구체예는 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시이소프로필기 및 히드록시이소부틸기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C1-C6 알킬카르보닐기" 는 C1-C6 알킬기가 카르보닐기에 결합된 기이며, 이의 예는 아세틸기, 에틸카르보닐기 및 프로필카르보닐기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C1-C6 알킬카르바모일기" 는 C1-C6 알킬기가 카르바모일기에 결합된 기이며, 이의 예는 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기 및 프로필카르바모일기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C1-C6 알킬술포닐기" 는 C1-C6 알킬기가 술포닐기에 결합된 기이며, 이의 예는 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 및 부탄술포닐기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C1-C6 알콕시카르보닐기" 는 C1-C6 알콕시기가 카르보닐기에 결합된 기이며, 이의 예는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 및 t-부톡시카르보닐기를 포함한다.
본 명세서에서의 "히드록시 C1-C6 알콕시기" 는 소정의 수의 히드록실기가 C1-C6 알콕시기에 결합된 기이다. "히드록시 C1-C6 알콕시기" 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 히드록실기가 C1-C6 알콕시기에 결합된 기, 및 보다 바람직하게는 하나의 히드록실기가 C1-C6 알콕시기에 결합된 기이다. 이의 구체예는 히드록시메톡시기, 히드록시에톡시기, 히드록시프로폭시기, 히드록시이소프로폭시기 및 히드록시이소부톡시기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C3-C6 시클로알킬기" 는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기이며, 이의 예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C3-C6 시클로알콕시기" 는 C3-C6 시클로알킬기가 옥시기에 결합된 기이며, 이의 예는 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기 및 시클로헥실옥시기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C3-C6 시클로알킬카르보닐기" 는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기가 카르보닐기에 결합된 기이며, 이의 예는 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기 및 시클로헥실카르보닐기를 포함한다.
본 명세서에서의 "히드록시 C3-C6 시클로알킬기" 는 소정의 수의 히드록실기가 C3-C6 시클로알킬기에 결합된 기이다. "히드록시 C3-C6 시클로알킬기" 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 히드록실기가 C3-C6 시클로알킬기에 결합된 기, 및 보다 바람직하게는 하나의 히드록실기가 C3-C6 시클로알킬기에 결합된 기이다. 이의 구체예는 히드록시시클로프로필기, 히드록시시클로부틸기, 히드록시시클로펜틸기 및 히드록시시클로헥실기를 포함한다.
본 명세서에서의 "4- 내지 7-원 헤테로시클릭 기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 갖는 모노시클릭 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 기이며, 고리 내에 1 또는 2 개의 불포화 결합을 가질 수 있다. 이의 예는 아제티딜기, 피롤리딜기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 모르포릴기, 티오모르포릴기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 티옥사닐기, 옥세파닐기 및 디히드로피리딜기를 포함한다. 이의 바람직한 예는 하기의 고리를 포함한다.
Figure pct00036
본 명세서에서의 "5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 갖는 모노시클릭 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 기이며, 이의 예는 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 피리딜기 및 피리미딜기를 포함한다.
본 명세서에서의 "할로겐 원자" 의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
본 명세서에서의 "할로-C1-C6 알킬기" 는 소정의 수의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다. "할로-C1-C6 알킬기" 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자가 C1-C6 알킬기에 결합된 기이다. 이의 구체예는 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 및 디플루오로에틸기를 포함한다.
본 명세서에서의 "할로-C1-C6 알콕시기" 는 소정의 수의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6 알콕시기이다. "할로-C1-C6 알콕시기" 는 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자가 C1-C6 알콕시기에 결합된 기이다. 이의 구체예는 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 디플루오로에톡시기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기" 는 하나의 C1-C6 알콕시기가 C1-C6 알킬기에 결합된 기이며, 이의 예는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기 및 에톡시에틸기를 포함한다.
본 명세서에서의 "할로-C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기" 는 하나의 할로-C1-C6 알콕시기가 C1-C6 알킬기에 결합된 기이며, 이의 예는 디플루오로메톡시메틸기, 트리플루오로메톡시메틸기 및 디플루오로에톡시에틸기를 포함한다.
본 명세서에서의 "모노(C1-C6 알킬)아미노기" 는 하나의 C1-C6 알킬기가 아미노기에 결합된 기이며, 이의 예는 메틸아미노기, 에틸아미노기 및 프로필아미노기를 포함한다.
본 명세서에서의 "디(C1-C6 알킬)아미노기" 는 서로 동일하거나 상이한 2 개의 C1-C6 알킬기가 아미노기에 결합된 기이며, 이의 예는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 및 디프로필아미노기를 포함한다.
본 명세서에서의 "아미노 C1-C6 알킬기" 는 하나의 아미노기가 C1-C6 알킬기에 결합된 기이며, 이의 예는 아미노메틸기, 아미노에틸기 및 아미노프로필기를 포함한다.
본 명세서에서의 "모노(C1-C6 알킬)아미노술포닐기" 는 모노(C1-C6 알킬)아미노기가 술포닐기에 결합된 기이며, 이의 예는 메틸아미노술포닐기 및 에틸아미노술포닐기를 포함한다.
본 명세서에서의 "C1-C4 알킬렌기" 는 2 개의 결합 부위가 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화 사슬형 알킬렌기이며, 이의 예는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 및 부틸렌기를 포함한다.
"이의 약학적으로 허용 가능한 염" 은 약물로서 사용될 수 있는 염을 지칭한다. 화합물이 산성 기 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 이 화합물은 산성 기 또는 염기성 기가 염기 또는 산과 반응하여 염기성 염 또는 산성 염을 형성할 수 있으므로, 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이러한 염을 지칭한다.
화합물의 약리학적으로 허용 가능한 "염기성 염" 의 바람직한 예는 나트륨 염, 칼륨 염 또는 리튬 염과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 염 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; N-메틸모르폴린 염, 트리에틸아민 염, 트리부틸아민 염, 디이소프로필에틸아민 염, 디시클로헥실아민 염, N-메틸피페리딘 염, 피리딘 염, 4-피롤리디노피리딘 염 및 피콜린 염과 같은 유기 염기 염; 및 글리신 염, 리신 염, 아르기닌 염, 오르니틴 염, 글루타메이트 및 아스파르테이트와 같은 아미노산 염을 포함한다. 이들 중에서, 알칼리 금속 염이 바람직하다.
화합물의 약리학적으로 허용 가능한 "산성 염" 의 바람직한 예는 무기산 염, 예를 들어, 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로메이트 또는 하이드로요오다이드와 같은 할로겐화수소산 염, 니트레이트, 퍼클로레이트, 술페이트 또는 포스페이트; 유기산 염, 예를 들어, 메탄 술포네이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 또는 에탄 술포네이트와 같은 저급 알칸 술포네이트, 벤젠 술포네이트 또는 p-톨루엔 술포네이트와 같은 아릴 술포네이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 타르트레이트, 옥살레이트 또는 말레에이트; 및 글리신 염, 리신 염, 아르기닌 염, 오르니틴 염, 글루타메이트 또는 아스파르테이트와 같은 아미노산 염을 포함한다. 이들 중에서, 할로겐화수소산 염 (특히 하이드로클로라이드) 이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 공기 중에서 방치하거나 또는 재결정화시키는 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수분을 흡수하여, 이것에 부착된 물을 흡착하거나 수화물을 형성할 수 있으며, 본 발명은 또한 다양한 수화물, 용매화물 및 다형체 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물은 치환기의 종류 및 조합에 따라, 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체와 같은 기하 이성질체, 및 호변 이성질체, 회전 이성질체, d-이성질체 및 l-이성질체와 같은 광학 이성질체 (거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함) 와 같은 다양한 형태의 이성질체일 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 모든 이성질체, 입체 이성질체, 및 이들 이성질체와 입체 이성질체의 임의의 비율의 혼합물을 포함한다. 이들 이성질체의 혼합물은 공지의 분할 수단에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표지된 화합물, 즉, 화합물의 하나 이상의 원자가 동위 원소 (예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C 또는 35S) 로 치환된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) 의 명명법에 따라서 명명된다.
본 발명의 화합물 명칭에 있어서, 화합물이 구조 내에 비대칭 중심의 원자를 갖는 경우, 원자의 절대 배치는 R 및 S (위치 번호와 함께 표기됨) 를 사용하여 나타낼 수 있다.
상대적인 배치는, 먼저 기술한 비대칭 중심의 위치를 R 또는 S 로서 정의할 때, 위치 표기에 기호 "*" (R* 및 S*) 를 추가하여 표시할 수 있거나, 또는 명칭 앞에 접두사 (기호) rel- (상대적 의미) 를 넣어 표시할 수 있다.
특히, 라세미 혼합물의 절대 배치는 전형적으로 R 및 S 를 사용하지 않고 나타내지만, 절대 배치는 R* 및 S* 대신 기호 RS 및 SR 을 사용하여 나타낼 수 있거나, 또는 명칭 앞에 접두사 (기호) rac- (상대적 의미) 를 넣어 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 소위 프로드러그를 포함한다. 프로드러그는 가수분해를 통해 또는 생리학적 조건하에서 화합물의 아미노기, 히드록실기, 카르복실기 등으로 전환될 수 있는 기를 또한 함유하는 화합물이며, 이러한 프로드러그를 형성하는 기는 문헌 [Prog. Med., Vol. 5, 1985, pp. 2157-2161] 등에 기재되어 있다. 프로드러그의 보다 구체적인 예는, (1) 아미노기가 화합물에 존재하는 경우, 하나의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화되는 화합물 (예컨대, 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화되는 화합물); (2) 히드록실기가 화합물에 존재하는 경우, 히드록실기가 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 붕소화되는 화합물 (예컨대, 히드록실기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화되는 화합물); 및 (3) 카르복시기가 화합물에 존재하는 경우, 카르복시기가 에스테르화 및 아미드화되는 화합물 (예컨대, 카르복시기가 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일옥시메틸-에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸-에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화되는 화합물) 을 포함한다.
(제조 방법)
이하에서, 제조 방법에 대해 설명한다. 그러나, 화합물 또는 이의 염의 제조 방법은 하기의 방법으로 제한되지 않는다.
[방법 A]
방법 A 는 화합물 (A-V) 의 제조 방법이다:
Figure pct00037
[식 중, Bn 은 벤질기를 나타내고, R1 과 R2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하며, 치환기는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다:
Figure pct00038
(R12 는 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐기를 나타낸다)].
(단계 A1) 산화적 절단을 수행하는 단계
(오존을 사용하는 경우)
이 단계는 오존 및 환원제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (A-I) 로부터 화합물 (A-II) 를 수득하는 단계이다.
환원제의 예는 트리페닐포스핀 및 디메틸 술파이드를 포함한다.
용매의 예는 메탄올, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 -78 ℃ 내지 실온의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.25 내지 24 시간의 범위이다.
(산화제를 사용하는 경우)
이 단계는 산화제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (A-I) 로부터 화합물 (A-II) 를 수득하는 단계이다.
산화제의 예는 과망간산 칼륨, 사산화 오스뮴, 과요오드산 나트륨, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 물, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 A2) 에폭시화를 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 산화제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (A-I) 로부터 화합물 (A-III) 을 수득하는 단계이다.
염기의 예는 탄산수소 나트륨 및 피리딘을 포함한다.
산화제의 예는 3-클로로퍼벤조산 (mCPBA) 및 과산화수소를 포함한다.
용매의 예는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 메탄올, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.25 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 A3) 에폭시 고리의 고리 개방을 수행하는 단계
이 단계는 산 또는 염기의 존재 또는 부재하에서 수성 용매를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (A-III) 으로부터 화합물 (A-IV) 를 수득하는 단계이다.
산의 예는 황산을 포함한다.
염기의 예는 수산화 나트륨을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 메탄올, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 실온 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.25 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 A4) 산화적 절단을 수행하는 단계
이 단계는 산화제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (A-IV) 로부터 화합물 (A-II) 를 수득하는 단계이다.
산화제의 예는 과요오드산 나트륨을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 A5) 고리 형성을 수행하는 단계
이 단계는 산의 존재하에서 벤질아민 및 1,3-아세톤디카르복실산을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (A-II) 로부터 화합물 (A-V) 를 수득하는 단계이다.
산의 예는 염산을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 B]
방법 B 는 화합물 (B-III) 의 제조 방법이다:
Figure pct00039
[식 중, Bn 은 벤질기를 나타내고, R1 과 R2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하며, 치환기는 하기의 기에서 선택되는 임의의 기를 나타낸다:
Figure pct00040
(R12 는 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐기를 나타내고, Pa1 은 전형적으로 사용되는 아미노기의 보호기를 나타낸다)].
(단계 B1) 탈보호를 수행하는 단계
이 단계는 수소 분위기 하에 산의 존재 또는 부재하에서 전이 금속 촉매를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (B-I) 로부터 화합물 (B-II) 를 수득하는 단계이다.
산의 예는 염산, 염화수소-1,4-디옥산 및 염화수소-에틸 아세테이트를 포함한다.
전이 금속 촉매의 예는 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐-탄소 및 라니 니켈을 포함한다.
용매의 예는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 B2) 보호를 수행하는 단계
(카르바메이트기의 경우)
이 단계는 염기의 존재하에서 카르바메이트화 시약을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (B-II) 로부터 화합물 (B-III) 을 수득하는 단계이다.
이 단계에서, 카르바메이트기는 합성에서 아미노기의 보호기로서 전형적으로 사용되는 카르바메이트기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (Boc) 기, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐 (Teoc) 기, 알릴옥시카르보닐 (Alloc) 기, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기 등을 지칭한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산수소 나트륨 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
카르바메이트화 시약의 예는 클로로포르메이트, 디카본산 디에스테르 및 숙신이미딜 카보네이트를 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 C]
방법 C 는 화합물 (C-II) 의 제조 방법이다:
Figure pct00041
[식 중, R1 및 R2 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Pa1 은 상기에서 기술한 것과 동일한 정의를 가진다].
(단계 C1) 탈보호를 수행하는 단계
(t-부톡시카르보닐 (Boc) 기의 경우)
이 단계는 산을 사용하여 반응을 수행함으로써, t-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (C-I) 로부터 화합물 (C-II) 를 수득하는 단계이다.
산의 예는 염산, 염화수소-1,4-디옥산, 염화수소-에틸 아세테이트, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
용매의 예는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(벤질 (Bn) 기의 경우)
이 단계는 수소 분위기 하에 산의 존재 또는 부재하에서 전이 금속 촉매를 사용하여 반응을 수행함으로써, 벤질기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (C-I) 로부터 화합물 (C-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 B1) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
[방법 D]
방법 D 는 화합물 (D-III) 의 제조 방법이다:
Figure pct00042
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Pa1 은 상기에서 기술한 것과 동일한 정의를 가진다].
(단계 D1) 티아졸 고리의 형성을 수행하는 단계
(황을 사용하는 경우)
이 단계는 염기, 황, 시안아미드 및 산을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (D-I) 로부터 화합물 (D-II) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 디에틸아민 및 피리딘을 포함한다.
산의 예는 염화수소-1,4-디옥산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 톨루엔을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 130 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(티오우레아를 사용하는 경우)
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 할로겐화 시약 및 티오우레아를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (D-I) 로부터 화합물 (D-II) 를 수득하는 단계이다.
할로겐화 시약의 예는 N-브로모숙신이미드, 브롬, 브롬-1,4-디옥산 착물, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드, 요오드 및 N-요오도숙신이미드를 포함한다.
염기의 예는 탄산수소 나트륨을 포함한다.
용매의 예는 클로로포름, 에탄올, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 D2) 탈보호를 수행하는 단계
(t-부톡시카르보닐 (Boc) 기의 경우)
이 단계는 산을 사용하여 반응을 수행함으로써, t-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (D-II) 로부터 화합물 (D-III) 을 수득하는 단계이다.
산의 예는 염산, 염화수소-1,4-디옥산, 염화수소-에틸 아세테이트, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다.
용매의 예는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 E]
방법 E 는 화합물 (E-IV) 의 제조 방법이다:
Figure pct00043
[식 중, R1 및 R2 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Pa1 은 상기에서 기술한 것과 동일한 정의를 가지고, Pa2 는 전형적으로 사용되는 아미노기의 보호기를 나타내며, Pa1 에서 독립적으로 선택된다].
(단계 E1) 티아졸 고리의 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (E-I) 로부터 화합물 (E-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 D1) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 E2) 보호를 수행하는 단계
(카르바메이트기의 경우)
이 단계는 염기 및 카르바메이트화 시약을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (E-II) 로부터 화합물 (E-III) 을 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 B2) 와 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
이 단계에서, 카르바메이트기는 합성에서 아미노기의 보호기로서 전형적으로 사용되는 카르바메이트기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 (Boc) 기, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐 (Teoc) 기, 알릴옥시카르보닐 (Alloc) 기 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기를 지칭한다.
(아실기의 경우)
이 단계는 염기 및 아실화 시약을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (E-II) 로부터 화합물 (E-III) 을 수득하는 단계이다.
이 단계에서, 아실기는 합성에서 아미노기의 보호기로서 전형적으로 사용되는 아실기, 예컨대 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 및 벤조일기를 지칭한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
아실화 시약의 예는 아실 클로라이드 및 산 무수물을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 E3) 탈보호를 수행하는 단계
(t-부톡시카르보닐 (Boc) 기의 경우)
이 단계는 산을 사용하여 반응을 수행함으로써, t-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (E-III) 으로부터 화합물 (E-IV) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 C1) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐 (Teoc) 기의 경우)
이 단계는 탈실릴화 시약 또는 산을 사용하여 반응을 수행함으로써, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (E-III) 으로부터 화합물 (E-IV) 를 수득하는 단계이다.
탈실릴화 시약의 예는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 불화수소 및 불화수소 피리딘을 포함한다.
산의 예는 염산, 황산, 염산-메탄올, 염산-1,4-디옥산, 염산-에틸 아세테이트, 아세트산, p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 이 경우에 있어서, 반응은 촉매량으로 수행될 수 있다.
용매의 예는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 F]
방법 F 는 화합물 (F-IV) 의 제조 방법이다:
Figure pct00044
[식 중, R1, R2, R6 및 R7 은 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Pa1 은 상기에서 기술한 것과 동일한 정의를 가진다].
(단계 F1) 티아졸 고리의 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (F-I) 로부터 화합물 (F-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 D1) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 F2) 우레아 형성을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 우레아-형성 시약, 상응하는 아민 또는 이의 하이드로클로라이드를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (F-II) 로부터 화합물 (F-III) 을 수득하는 단계이다.
우레아-형성 시약의 예는 카르보닐디이미다졸, 트리포스겐, 페닐 클로로포르메이트 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.
용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 1 내지 48 시간의 범위이다.
(단계 F3) 탈보호를 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (F-III) 으로부터 화합물 (F-IV) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 E3) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
[방법 G]
방법 G 는 화합물 (G-VI) 의 제조 방법이다:
Figure pct00045
[식 중, R6 및 R7 은 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Pa1 은 상기에서 기술한 것과 동일한 정의를 가지고,
R1' 과 R2' 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
Figure pct00046
(Pa3 은 전형적으로 사용되는 아미노기의 보호기를 나타내고, Pa1 및 Pa2 에서 독립적으로 선택된다)
를 나타내며,
R1" 과 R2" 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
Figure pct00047
를 나타내며,
R1"' 과 R2"' 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
Figure pct00048
(R12 는 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐기를 나타낸다)
를 나타낸다].
(단계 G1) 티아졸 고리의 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (G-I) 로부터 화합물 (G-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 D1) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 G2) 우레아 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (G-II) 로부터 화합물 (G-III) 을 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 F2) 와 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 G3) 탈보호를 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (G-III) 으로부터 화합물 (G-IV) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 E3) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 G4) 아미노기의 개질을 수행하는 단계
(카르바메이트화의 경우)
이 단계는 염기 및 카르바메이트화 시약을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (G-IV) 로부터 화합물 (G-V) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산수소 나트륨 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
카르바메이트화 시약의 예는 클로로포르메이트 및 디카본산 디에스테르를 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(아실화의 경우)
이 단계는 염기 및 아실화 시약을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (G-IV) 로부터 화합물 (G-V) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
아실화 시약의 예는 아실 클로라이드 및 산 무수물을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(알킬화의 경우)
(알킬 할라이드를 사용하는 경우)
이 단계는 염기의 존재하에서 상응하는 알킬화 시약을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (G-IV) 로부터 화합물 (G-V) 를 수득하는 단계이다.
알킬화 시약의 예는 알킬 요오다이드 또는 알킬 브로마이드와 같은 알킬 할라이드, 및 알킬 토실레이트 또는 알킬 메실레이트와 같은 술폰산 에스테르를 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 탄산 칼륨을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(환원적 아미노화 반응을 사용하는 경우)
이 단계는 산의 존재 또는 부재하에서 환원제 및 상응하는 알데히드를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (G-IV) 로부터 화합물 (G-V) 를 수득하는 단계이다.
환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드를 포함한다.
산의 예는 아세트산, 테트라이소프로필 오르토티타네이트 및 염화 아연을 포함한다.
용매의 예는 메탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 G5) 탈보호를 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (G-V) 로부터 화합물 (G-VI) 을 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 E3) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
하기의 방법 H, 방법 I, 방법 J, 방법 K, 방법 L, 방법 M, 방법 N, 방법 X, 방법 Y 및 방법 Z 에서, 편의 상, 출발 물질로서 하기 화합물을 사용하여 제조 방법을 설명한다:
Figure pct00049
[식 중, R1, R2, R6 및 R7 은 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
그러나, 방법 H, 방법 I, 방법 J, 방법 K, 방법 L, 방법 M, 방법 N, 방법 X, 방법 Y 및 방법 Z 의 각각에서, 본 발명의 원하는 화합물은 하기 화합물과 같은 필요한 화합물을 출발 물질로서 적절히 사용하여 제조를 수행함으로써 수득할 수 있다:
Figure pct00050
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Pa2 는 상기에서 기술한 것과 동일한 정의를 가진다].
[방법 H]
방법 H 는 본 발명의 화합물 (H-II) 의 제조 방법이다:
Figure pct00051
[식 중, R1, R2, R6, R7, Q 및 Y 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
(단계 H1) 헤테로사이클과 커플링을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재하에서 Q-Y-Cl 을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (H-I) 로부터 화합물 (H-II) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산수소 나트륨 및 탄산 칼륨을 포함한다.
용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 140 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 48 시간의 범위이다.
[방법 I]
방법 I 는 본 발명의 화합물 (I-II) 의 제조 방법이다:
Figure pct00052
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
(단계 I1) 헤테로사이클과 커플링을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재하에서 축합제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (I-I) 로부터 화합물 (I-II) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.
축합제의 예는 질화 염화 인 (삼량체) 을 포함한다.
용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 술폭시드를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 140 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 48 시간의 범위이다.
[방법 J]
방법 J 는 본 발명의 화합물 (J-III) 의 제조 방법이다:
Figure pct00053
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
(단계 J1) 시안아미드 형성을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 시아노겐 할라이드를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (J-I) 로부터 화합물 (J-II) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산수소 나트륨 및 탄산 칼륨을 포함한다.
용매의 예는 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 48 시간의 범위이다.
(단계 J2) 고리 형성을 수행하는 단계
이 단계는 금속 할라이드, 산, 및 상응하는 아미드 옥심을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (J-II) 로부터 화합물 (J-III) 을 수득하는 단계이다.
금속 할라이드의 예는 염화 아연 및 브롬화 아연을 포함한다.
산의 예는 p-톨루엔술폰산, 황산 및 염산을 포함한다.
용매의 예는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 에탄올, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 48 시간의 범위이다.
[방법 K]
방법 K 는 본 발명의 화합물 (K-V) 의 제조 방법이다:
Figure pct00054
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Rk1 은 치환기를 가질 수 있는 페녹시기 또는 이미다졸릴기를 나타낸다].
(단계 K1) 카르보닐화를 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재하에서 카르보닐화제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (K-I) 로부터 화합물 (K-II) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 탄산수소 나트륨을 포함한다.
카르보닐화제의 예는 카르보닐디이미다졸, 페닐 클로로포르메이트 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 K2) 히드라진을 사용하여 아미드화를 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 히드라진 수화물을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (K-II) 로부터 화합물 (K-III) 을 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
용매의 예는 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 실온 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 1 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 K3) 아실 히드라진을 아미드화시키는 단계
(상응하는 카르복실산 및 축합제를 사용하는 경우)
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 축합제 및 상응하는 카르복실산을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (K-III) 으로부터 화합물 (K-IV) 를 수득하는 단계이다.
축합제의 예는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸오늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린 (DMT-MM), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC 또는 EDCI) 및 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 를 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
첨가제로서는, N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 이 첨가될 수 있다. 반응은 첨가제에 의해 원활하게 진행될 수 있다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(상응하는 카르복실산으로부터 산 클로라이드를 통해 반응을 수행하는 경우)
이 단계는 염기의 존재하에서 상응하는 카르복실산으로부터 탈수 염소화제를 사용하여 제조한 카르복실산 클로라이드를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (K-III) 으로부터 화합물 (K-IV) 를 수득하는 단계이다.
탈수 염소화제의 예는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드 및 오염화 인을 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(상응하는 산 클로라이드를 사용하는 경우)
이 단계는 염기의 존재하에서 상응하는 카르복실산 클로라이드를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (K-III) 으로부터 화합물 (K-IV) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 K4) 고리 형성을 수행하는 단계
이 단계는 탈수제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (K-IV) 로부터 화합물 (K-V) 를 수득하는 단계이다.
탈수제의 예는 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록사이드 분자내 염 및 토실 클로라이드를 포함한다.
용매의 예는 톨루엔, 아세토니트릴 및 디클로로메탄을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 L]
방법 L 은 본 발명의 화합물 (L-V) 의 제조 방법이다:
Figure pct00055
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
(단계 L1) 티오우레아 형성을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (L-I) 로부터 화합물 (L-II) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 및 탄산 나트륨을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 80 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 L2) 히드라진을 사용하여 아미드화를 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 히드라진 수화물을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (L-II) 로부터 화합물 (L-III) 을 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
용매의 예는 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 실온 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 1 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 L3) 카르보티오히드라지드를 아미드화시키는 단계
이 단계는 화합물 (L-III) 으로부터 화합물 (L-IV) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 K3) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 L4) 고리 형성을 수행하는 단계
(축합제를 사용하는 경우)
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 축합제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (L-IV) 로부터 화합물 (L-V) 를 수득하는 단계이다.
축합제의 예는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC 또는 EDCI) 및 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 를 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
용매의 예는 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 실온 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(탈수제를 사용하는 경우)
이 단계는 탈수제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (L-IV) 로부터 화합물 (L-V) 를 수득하는 단계이다.
탈수제의 예는 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록사이드 분자내 염 및 토실 클로라이드를 포함한다.
용매의 예는 톨루엔, 아세토니트릴 및 디클로로메탄을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 M]
방법 M 은 본 발명의 화합물 (M-II) 의 제조 방법이다:
Figure pct00056
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
(단계 M1) 고리 형성을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재하에서 1,1-디브로모포름알독심 및 상응하는 알킨을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (M-I) 로부터 화합물 (M-II) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 48 시간의 범위이다.
[방법 X]
방법 X 는 본 발명의 화합물 (X-VI) 의 제조 방법이다:
Figure pct00057
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Ph 는 페닐기를 나타내고, Imd 는 이미다졸릴기를 나타내며, Rx1 은 OPh 또는 Imd 를 나타낸다].
(단계 X1) 커플링을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재하에서 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 또는 페닐 클로로티오노포르메이트를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (X-I) 로부터 화합물 (X-II) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 나트륨 tert-부톡시드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 X2) 커플링을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 화합물 (X-III) 을 사용하여 커플링 반응을 수행함으로써, 화합물 (X-II) 로부터 화합물 (X-IV) 를 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 및 탄산 나트륨을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 X3) 메틸화를 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재하에서 메틸화 시약을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (X-IV) 로부터 화합물 (X-V) 를 수득하는 단계이다.
메틸화 시약의 예는 요오도메탄 및 디메틸황산을 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 탄산 칼륨을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 X4) 고리화를 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 히드록실아민 또는 이의 하이드로클로라이드를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (X-V) 로부터 화합물 (X-VI) 을 수득하는 단계이다.
염기의 예는 트리에틸아민, 나트륨 아세테이트 및 탄산수소 나트륨을 포함한다.
용매의 예는 메탄올, 에탄올, 물, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 실온 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 N]
방법 N 은 본 발명의 화합물 (N-III) 의 제조 방법이다:
Figure pct00058
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
(단계 N1) 우레아 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (N-I) 로부터 화합물 (N-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 F2) 와 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 N2) 고리 형성을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 탈수제를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (N-II) 로부터 화합물 (N-III) 을 수득하는 단계이다.
탈수제의 예는 트리플루오로아세트산 무수물 및 옥시염화 인을 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
용매의 예는 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 대안적으로, 용매는 사용되지 않을 수 있다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 Y]
방법 Y 는 본 발명의 화합물 (Y-II) 의 제조 방법이다:
Figure pct00059
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Ph 는 페닐기를 나타낸다].
(단계 Y1) 벤족사졸 고리의 형성을 수행하는 단계
이 단계는 산 또는 염기의 존재하에서 테트라메톡시메탄 또는 디클로로디페녹시메탄을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (Y-I) 로부터 화합물 (Y-II) 를 수득하는 단계이다.
산의 예는 아세트산을 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민을 포함한다.
용매의 예는 클로로포름 및 톨루엔을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 48 시간의 범위이다.
[방법 Z]
방법 Z 는 본 발명의 화합물 (Z-II) 의 제조 방법이다:
Figure pct00060
[식 중, R1, R2, R6, R7 및 Q 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, LG 는 이탈기를 나타낸다].
(단계 Z1) 전이 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 수행하는 단계
이 단계는 염기 및 리간드의 존재 또는 부재하에서 구리 촉매 또는 팔라듐 촉매를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (Z-I) 로부터 화합물 (Z-II) 를 수득하는 단계이다.
구리 촉매의 예는 요오드화 구리, 염화 구리, 구리 아세테이트 및 황산 구리를 포함한다.
팔라듐 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드를 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨 및 탄산 세슘을 포함한다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 실온 내지 150 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 48 시간의 범위이다.
[방법 O]
방법 O 는 본 발명의 화합물 (O-III) 의 제조 방법이다:
Figure pct00061
[식 중, R1, R2, R6, R7, Q 및 Y 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
(단계 O1) 티아졸 고리의 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (O-I) 로부터 화합물 (O-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 D1) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 O2) 우레아 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (O-II) 로부터 화합물 (O-III) 을 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 F2) 와 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
[방법 Q]
방법 Q 는 본 발명의 화합물 (Q-III) 의 제조 방법이다:
Figure pct00062
[식 중, R1, R2, R6, R7, Q 및 Y 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Pa2 는 상기에서 기술한 것과 동일한 정의를 가진다].
(단계 Q1) 탈보호를 수행하는 단계
(t-부톡시카르보닐 (Boc) 기의 경우)
이 단계는 산을 사용하여 반응을 수행함으로써, t-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (Q-I) 로부터 화합물 (Q-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 C1) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐 (Teoc) 기의 경우)
이 단계는 탈실릴화 시약 또는 산을 사용하여 반응을 수행함으로써, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (Q-I) 로부터 화합물 (Q-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 E3) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(알릴옥시카르보닐 (Alloc) 기의 경우)
이 단계는 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드의 존재하에서 아민을 사용하여 반응을 수행함으로써, 알릴옥시카르보닐 (Alloc) 기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (Q-I) 로부터 화합물 (Q-II) 를 수득하는 단계이다.
팔라듐 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 아세틸아세톤 팔라듐 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드를 포함한다.
팔라듐 촉매와 동시에 사용되는 포스핀 리간드의 예는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (xantphos), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 (dppf), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (BINAP), 비스(디페닐포스피노) 메탄 (DPPM), 트리페닐포스핀 및 1,2-비스(디페닐포스피노) 에탄 (DPPE) 을 포함한다.
염기의 예는 디에틸아민 및 모르폴린을 포함한다.
용매의 예는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 실온 내지 60 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 48 시간의 범위이다.
(벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기의 경우)
이 단계는 수소 분위기 하에 산의 존재 또는 부재하에서 전이 금속 촉매를 사용하여 반응을 수행함으로써, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (Q-I) 로부터 화합물 (Q-II) 를 수득하는 단계이다.
산의 예는 염산, 염화수소-1,4-디옥산 및 염화수소-에틸 아세테이트를 포함한다.
전이 금속 촉매의 예는 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐-탄소 및 라니 니켈을 포함한다.
용매의 예는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 Q2) 우레아 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (Q-II) 로부터 화합물 (Q-III) 을 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 F2) 와 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
[방법 R]
방법 R 은 본 발명의 화합물 (R-II) 의 제조 방법이다:
Figure pct00063
[식 중, R1, R2, R67-1, R67-2, Q 및 Y 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우와 동일한 정의를 가진다].
(단계 R1) 히단토인 고리의 형성을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 우레아-형성 시약 및 상응하는 아민 또는 이의 하이드로클로라이드를 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (R-I) 로부터 화합물 (R-II) 를 수득하는 단계이다.
우레아-형성 시약의 예는 카르보닐디이미다졸, 트리포스겐, 페닐 클로로포르메이트 및 4-티트로페닐 클로로포르메이트를 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.
용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 1 내지 48 시간의 범위이다.
[방법 S]
방법 S 는 본 발명의 화합물 (S-III) 의 제조 방법이다:
Figure pct00064
[식 중, R1, R2, R67-1, R67-2, Q 및 Y 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Rs1 은 C1-C6 알킬기를 나타낸다].
(단계 S1) 우레아 형성을 수행하는 단계
이 단계는 화합물 (S-I) 로부터 화합물 (S-II) 를 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 F2) 와 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 S2) 고리 형성을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 축합제를 사용하여, 화합물 (S-II) 로부터 화합물 (S-III) 을 수득하는 단계이다.
축합제의 예는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC 또는 EDCI) 및 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 를 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 실온 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
[방법 T]
방법 T 는 본 발명의 화합물 (T-IV) 의 제조 방법이다:
Figure pct00065
[식 중, R1, R2, R67-1, R67-2, Q 및 Y 는 화학식 (1) 로 표시되는 화합물의 경우에서와 동일한 정의를 가지며, Pa4 는 전형적으로 사용되는 아미노기의 보호기를 나타낸다].
(단계 T1) 아미드화를 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재하에서 축합제 및 상응하는 아미노산을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (T-I) 로부터 화합물 (T-II) 를 수득하는 단계이다.
축합제의 예는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸오늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린 (DMT-MM), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC 또는 EDCI) 및 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 를 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸아미노피리딘을 포함한다.
첨가제로서는, N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 이 첨가될 수 있다. 반응은 첨가제에 의해 원활하게 진행될 수 있다.
용매의 예는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 실온의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24 시간의 범위이다.
(단계 T2) 탈보호를 수행하는 단계
(t-부톡시카르보닐 (Boc) 기의 경우)
이 단계는 산을 사용하여 반응을 수행함으로써, t-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기를 함유하는 화합물 (T-II) 로부터 화합물 (T-III) 을 수득하는 단계이다.
이 단계는 (단계 C1) 과 동일한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(단계 T3) 고리 형성을 수행하는 단계
이 단계는 염기의 존재 또는 부재하에서 우레아-형성 시약을 사용하여 반응을 수행함으로써, 화합물 (T-III) 으로부터 화합물 (T-IV) 를 수득하는 단계이다.
우레아-형성 시약의 예는 카르보닐디이미다졸 및 트리포스겐을 포함한다.
염기의 예는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다.
용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
반응 온도는 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위이며, 반응 시간은 전형적으로 1 내지 48 시간의 범위이다.
상기에서 기술한 방법에 의해 제조되는 화합물은 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정화 및 재결정화와 같은 공지의 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
또한, 화합물 또는 제조의 중간체가 비대칭 탄소를 갖는 경우, 광학 이성질체가 존재한다. 각각의 광학 이성질체는 적절한 염으로 재결정화를 수행하는 분별 재결정화 (염 분해) 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 단리 및 정제될 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성질체의 분해 방법에 대한 참고 문헌의 예는 문헌 ["Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc." written by J. Jacques et al.] 을 포함한다.
(투여 형태)
투여는 정제, 알약, 캡슐, 과립, 분말 또는 액체 형태의 경구 투여; 및 관절내 사용, 정맥내 사용, 근육내 사용 등을 위한 주사제, 좌약, 점안액, 눈 연고, 경피 액체, 연고, 경피 패치, 경점막 액체, 경점막 패치 또는 흡입제 형태의 비경구 투여 중 임의의 것일 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물의 경우, 정제, 분말, 과립 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 비활성 부형제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 마그네슘 메타-알루미노실리케이트를 함유한다. 고체 조성물은 통상적인 방법에 따라서, 비활성 첨가제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 나트륨 카르복시메틸 전분과 같은 붕괴제, 안정화제 및 가용화제를 함유할 수 있다. 정제 또는 알약은 필요에 따라 당 코팅, 또는 위용성 물질 또는 장용성 물질로 형성된 필름으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물의 경우, 약학적으로 허용 가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등이 사용된다. 정제수 또는 에탄올과 같은 전형적으로 사용되는 비활성 희석제가 이러한 액체 조성물에 첨가될 수 있다. 액체 조성물은 비활성 희석제 외에도, 가용화제 또는 습윤제, 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사제의 경우, 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 유화액 등이 사용된다. 수성 용매의 예는 주사용 증류수 및 생리 식염수를 포함한다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알코올, 및 폴리소르베이트 80 을 포함한다. 이러한 주사제 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 가용화제를 추가로 함유할 수 있다. 주사제 조성물은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 멸균시킬 수 있다. 또한, 주사제 조성물은 멸균 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 주사용 멸균수 또는 멸균 용매에 멸균 고체 조성물을 용해 또는 현탁시킴으로써 또한 사용될 수 있다.
외용 제제의 경우, 연고, 플라스터, 크림, 젤리, 습포제, 스프레이, 로션, 점안액, 눈 연고 등이 사용된다. 외용 제제는 전형적으로 사용되는 연고 베이스, 전형적으로 사용되는 로션 베이스, 전형적으로 사용되는 수성 또는 비-수성 액체, 전형적으로 사용되는 현탁액, 전형적으로 사용되는 유화액 등을 함유한다. 예를 들어, 연고 베이스 또는 로션 베이스의 경우, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린, 백색 밀랍, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 라우로마크로골, 소르비탄 세스퀴올레에이트 등이 사용된다.
흡입제 또는 비강제와 같은 경점막 제제의 경우, 고체, 액체 또는 반-고체 형태의 경점막 제제가 사용되며, 공지의 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들어, 공지의 부형제, pH 조절제, 방부제, 계면활성제, 윤활제, 안정화제, 증점제 등이 경점막 제제에 적절히 첨가될 수 있다. 이러한 경점막 제제의 투여 방법에는 흡입 또는 송풍을 위한 적합한 장치가 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 분무기 또는 계량 투여 흡입 장치와 같은 공지의 장치를 사용하여 단독으로, 또는 처방된 혼합물의 분말 형태로, 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단일 또는 다회 투여용 일 수 있으며, 건조 분말 또는 분말-함유 캡슐이 사용될 수 있다. 대안적으로, 적합한 분출제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 장치는 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소와 같은 적합한 기체를 사용하는 가압 에어로졸 스프레이의 형태일 수 있다.
(투여량)
전형적인 경구 투여의 경우, 적절한 1 일 투여량은 체중당 대략 0.001 내지 100 mg/kg 의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg 의 범위, 및 보다 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 의 범위이며, 투여는 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할 투여로 수행된다. 정맥내 투여의 경우, 적절한 1 일 투여량은 체중당 대략 0.0001 내지 10 mg/kg 이며, 투여는 1 일 1 회 또는 수 회 분할 투여로 수행된다. 또한, 경점막 제제의 경우, 1 일 투여량은 체중당 대략 0.001 내지 100 mg/kg 이며, 경점막 제제는 1 일 1 회 또는 수 회 분할 투여로 투여된다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개별 경우에 따라서 적절히 결정된다.
(병용)
본 발명에 있어서, 투여는 유효성을 나타내는 것으로 여겨지는 각종 질환의 치료제 또는 예방제를 병용하여 이루어질 수 있다. 병용은 동시에, 개별적으로 및 연속적으로, 또는 원하는 시간 간격으로 수행되는 투여에 의해 이루어질 수 있다. 동시 투여를 위한 제제는 조합 제제일 수 있거나, 또는 별도로 제제화된 것일 수 있다.
(제제예 1) 분말
5 g 의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 895 g 의 락토오스 및 100 g 의 옥수수 전분을 블렌더를 사용하여 혼합함으로써 분말을 수득한다.
(제제예 2) 과립
5 g 의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 865 g 의 락토오스 및 100 g 의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 혼합하고, 이것에 300 g 의 10 % 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 첨가하여 혼련시킨다. 압출 과립기를 사용하여 혼합물을 과립화 및 건조시킴으로써 분말을 수득한다.
(제제예 3) 정제
5 g 의 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 90 g 의 락토오스, 34 g 의 옥수수 전분, 20 g 의 결정질 셀룰로오스 및 1 g 의 마그네슘 스테아레이트를 블렌더를 사용하여 혼합하고, 혼합물을 타정기를 사용하여 타정함으로써 정제를 수득한다.
(제제예 4) 연고
5 g 의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 50 g 의 프로필렌 글리콜, 50 g 의 폴리에틸렌 글리콜 및 50 g 의 글리세릴 모노올레에이트 (Capmul GMO-50 EP, NF) 의 혼합물에 60 ℃ 내지 80 ℃ 에서 가열함으로써 용해시킨다. 350 g 의 백색 바셀린을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 내지 80 ℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 혼합물을 교반하면서 혼합물을 서서히 냉각시킴으로써, 1.0 % 연고를 수득할 수 있다.
실시예
하기에서 기술하는 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약리학적 활성은 하기의 시험에 의해 확인하였다.
(시험예) 탈아세틸화 활성의 측정
반응은 백색 384-웰 플레이트 (3824, Corning 또는 6008350, PerkinElmer) 를 사용하여, 20.1 μL 의 최종 반응 액체 부피에서 이중으로 수행하였다. 효소 활성을 계산하기 위한 대조군으로서, 효소-첨가 (DMSO (+)) 및 효소-무첨가 (DMSO (-)) 웰을 n = 8 로 설정하였다. 100 배 농도의 시험 물질 (최종 농도의 예: 0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33 및 100 μM) 또는 0.1 μL 의 DMSO 를 플레이트에 분배하고, 분석 완충액 (10 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.1 % BSA, 0.01 % Tween 20, 1 mM DTT, 12.5 % 글리세롤) 으로 희석된 5 μL 의 SIRT6 효소 (Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd. 제조, 최종 농도: 25 ng/mL) 를 이것에 첨가하였다. 효소 반응은 [Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), 비오틴-표지됨, 아미드 (AnaSpec, AS-64190, 최종 농도: 2 nM) 및 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (Sigma-Aldrich, N8285-15VL, 최종 농도: 10 μM) 의 혼합 용액 5 μL 를 첨가함으로써 개시하였으며, 실온에서 30 분 동안 반응을 수행하였다. AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C) 로 제조한 니코틴아미드 (Sigma-Aldrich, 72340-100G, 최종 농도: 100 mM), AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads (PerkinElmer, AL138, 최종 농도: 10 μg/mL) 및 AlphaScreen Streptavidin Donor beads (PerkinElmer, 6760002, 최종 농도: 5 μg/mL) 의 혼합 용액 10 μL 를 이것에 첨가하고, 실온에서 60 분 동안 반응을 수행한 후, 정지하고, 아세틸화를 검출하였다. 발광 강도는 EnVision (PerkinElmer) 으로 측정하였다.
시험 물질의 상대 효소 활성 (%) 은 하기의 수식에 의해 계산하였다.
상대 효소 활성 (%) = [(시험 물질 첨가 웰의 발광 강도 - DMSO (-) 웰의 발광 강도) / (DMSO (+) 웰의 발광 강도 - DMSO (-) 웰의 발광 강도)] x 100
시험 물질의 EC150 (150 % 의 상대 효소 활성을 나타내는 화합물의 농도) 은 각각의 농도에서의 상대 효소 활성 (%) 값을 사용하여, GraphPad Prism (GraphPad Software) 의 S자형 투여량-반응 (가변 기울기) 을 기준으로 계산하였으며, 결과를 표 1-1 내지 1-5 에 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00066
[표 1-2]
Figure pct00067
[표 1-3]
Figure pct00068
[표 1-4]
Figure pct00069
[표 1-5]
Figure pct00070
이하에서, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것으로 한정되는 것은 아니다.
하기의 실시예에서, 핵 자기 공명 (이하, 1H NMR) 스펙트럼의 경우, 화학적 이동값은 테트라메틸실란을 표준 물질로서 사용하거나, 또는 사용된 중수소화 용매의 화학적 이동값을 기준값으로서 사용하여, δ 값 (ppm) 으로 기재된다. 분할 패턴은 일중선을 s 로 기재하고, 이중선을 d 로 기재하고, 삼중선을 t 로 기재하고, 사중선을 q 로 기재하고, 다중선을 m 으로 기재하고, 넓음을 br 로 기재하여 표시한다.
(실시예 1)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아
(1a)
4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르보니트릴
4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르보니트릴
4-옥소시클로헥산-1-카르보니트릴 (CAS 등록 번호: 34916-10-4) (1.0 g) 을 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (1.6 g) 의 디클로로메탄 용액 (10 mL) 을 0 ℃ 에서 이것에 첨가하고, 용액을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 0.70 g (수율: 50 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(1b)
4,4-디플루오로-N'-히드록시시클로헥산-1-카르복스이미드아미드
4,4-디플루오로-N'-히드록시시클로헥산-1-카르복스이미드아미드
실시예 1 (1a) 의 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르보니트릴 (0.70 g) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 히드록실아민 하이드로클로라이드 (0.37 g) 및 트리에틸아민 (1.24 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 0.50 g (수율: 69 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(1c)
N-(5-시아노-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아
N-(5-시아노-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아
N-메틸-N'-(4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아 (국제 공개 번호 WO 2010/024258) (17 g) 및 탄산수소 나트륨 (13 g) 을 디클로로메탄 (500 mL) 및 물 (100 mL) 에 용해시키고, 브로모시안 (10 g) 의 디클로로메탄 용액 (100 mL) 을 0 ℃ 에서 이것에 적하하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 13 시간 동안 추가로 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 13.0 g (수율: 68 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(1d)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 1 (1b) 의 4,4-디플루오로-N'-히드록시시클로헥산-1-카르복스이미드아미드 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 용해시키고, 실시예 1 (1c) 의 N-(5-시아노-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아 (222 mg), 염화 아연 (34.4 mg) 및 토실산 일수화물 (48.0 mg) 을 실온에서 이것에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 [컬럼: Phenomenex luna C18; 이동상: 아세토니트릴/0.225 % 포름산 수용액 = 30/70 내지 60/40 (V/V)] 로 정제함으로써, 111 mg (수율: 32 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 2)
N-메틸-N'-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
(2a)
N-[5-(1H-이미다졸-1-카르보티오일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-N'-메틸우레아
N-[5-(1H-이미다졸-1-카르보티오일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-N'-메틸우레아
N-메틸-N'-(4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아 (국제 공개 번호 WO 2010/024258A) (5.0 g) 를 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 현탁시키고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (4.6 g) 을 이것에 첨가하고, 용액을 실온에서 2 일 동안 방치하였다.
침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란으로 세정함으로써, 7.5 g (수율: 99 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(2b)
N-[5-(히드라진카르보티오일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-N'-메틸우레아
N-[5-(히드라진카르보티오일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-N'-메틸우레아
실시예 2 (2a) 의 N-[5-(1H-이미다졸-1-카르보티오일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-N'-메틸우레아 (7.5 g) 를 에탄올 (100 mL) 에 현탁시키고, 히드라진 일수화물 (3.4 mL) 을 이것에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다.
침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세정함으로써, 5.7 g (수율: 86 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(2c)
N-메틸-N'-{5-[2-(트리플루오로아세틸)히드라진카르보티오일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
N-메틸-N'-{5-[2-(트리플루오로아세틸)히드라진카르보티오일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
실시예 2 (2b) 의 N-[5-(히드라진카르보티오일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-N'-메틸우레아 (6.54 g) 를 디클로로메탄 (30 mL) 에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (4.80 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5.24 mL) 을 이것에 첨가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응 용액을 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/n-헥산으로 분쇄하고, 여과에 의해 수집함으로써, 8.8 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(2d)
N-메틸-N'-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
N-메틸-N'-{5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
실시예 2 (2c) 의 N-메틸-N'-{5-[2-(트리플루오로아세틸)히드라진카르보티오일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아 (8.8 g) 를 디메틸 술폭시드 (100 mL) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (5.3 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/에탄올에 현탁시키고, 가열하면서 일정 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 고온 여과에 의해 회수함으로써, 4.1 g (수율: 51 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 3)
N-(5-{5-[(1R)-1-에톡시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아,
(3a)
메틸 (2R)-2-에톡시프로파노에이트
메틸 (2R)-2-에톡시프로파노에이트
D-(+)-메틸 락테이트 (CAS 등록 번호: 17392-83-5) (2.0 g) 및 요오도에탄 (5.99 g) 을 디에틸 에테르 (20 mL) 에 용해시키고, 산화 은 (8.90 g) 을 실온에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 또한, 요오도에탄 (3.00 g) 및 산화 은 (4.45 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 여과액으로부터 증류 제거함으로써, 1.00 g (수율: 32 %) 의 표제 화합물을 담황색 오일 물질로서 수득하였다.
(3b)
(2R)-2-에톡시프로판산
(2R)-2-에톡시프로판산
실시예 3 (3a) 의 메틸 (2R)-2-에톡시프로파노에이트 (1.0 g) 를 테트라히드로푸란 (6 mL), 메탄올 (6 mL) 및 물 (3 mL) 에 용해시키고, 수산화 리튬 일수화물 (0.79 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수 층의 pH 를 1 M 염산에 의해 2 로 조정하고, 수 층을 에틸 아세테이트로 5 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 0.60 g (수율: 67 %) 의 표제 화합물을 담황색 오일 물질로서 수득하였다.
(3c)
N-(5-{2-[(2R)-2-에톡시프로파노일]히드라진카르보티오일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아
N-(5-{2-[(2R)-2-에톡시프로파노일]히드라진카르보티오일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아
실시예 3 (3b) 의 (2R)-2-에톡시프로판산 (112 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 용해시키고, 4-메틸모르폴린 (0.208 mL), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (981 mg) 및 실시예 2 (2b) 의 N-[5-(히드라진카르보티오일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-N'-메틸우레아 (150 mg) 를 실온에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 내지 30/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 110 mg (수율: 60 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(3d)
N-(5-{5-[(1R)-1-에톡시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아
N-(5-{5-[(1R)-1-에톡시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아
실시예 3 (3c) 의 N-(5-{2-[(2R)-2-에톡시프로파노일]히드라진카르보티오일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아 (90 mg) 를 디메틸 술폭시드 (3 mL) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (112 mg) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하여 수득한 여과액을 고성능 액체 크로마토그래피 [컬럼: Phenomenex Gemini C18; 이동상: 아세토니트릴/0.05 % 암모니아수 = 18/82 내지 42/58 (V/V)] 로 정제함으로써, 26 mg (수율: 32 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 4)
N-메틸-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
(4a)
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
2,2,2-트리플루오로에탄올 (6.54 g) 을 테트라히드로푸란 (30 mL) 에 용해시키고, 나트륨 (601 mg) 을 0 ℃ 에서 이것에 첨가하였다. 나트륨을 용해시킨 후, 2-브로모프로판산 (CAS 등록 번호: 598-72-1) (2.00 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이의 pH 를 2 M 수산화 나트륨 수용액에 의해 9 로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수 층의 pH 를 2 M 염산에 의해 2 로 조정하고, 수 층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 2.20 g (수율: 98 %) 의 표제 화합물을 무색 오일 물질로서 수득하였다.
(4b)
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판아미드
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판아미드
티오닐 클로라이드 (10 mL) 를 실시예 4 (4a) 의 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산 (2.2 g) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 암모니아 (4 mol/L 테트라히드로푸란 용액, 14.7 mL) 를 0 ℃ 에서 이것에 첨가하고, 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 용액을 농축시킴으로써 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집함으로써, 0.78 g (수율: 36 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(4c)
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판니트릴
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판니트릴
티오닐 클로라이드 (1.0 mL) 를 실시예 4 (4b) 의 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판아미드 (0.58 g) 에 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거함으로써, 0.52 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(4d)
N-메틸-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
N-메틸-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
실시예 4 (4c) 의 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판니트릴로부터 실시예 1 (1b) 와 동일한 방식으로 합성한 N'-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판 이미드아미드 (77 mg) 및 실시예 1 (1c) 의 N-(5-시아노-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아 (100 mg) 를 사용하여, 실시예 1 (1d) 와 동일한 방법에 따라서 52 mg (수율: 32 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 5)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
(5a)
tert-부틸 2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-6,7-디히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
tert-부틸 2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-6,7-디히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
tert-부틸 2-아미노-6,7-디히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (CAS 등록 번호: 365996-05-0) (10.0 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (19.5 mL) 을 테트라히드로푸란 (100 mL) 에 용해시키고, 알릴 클로로포르메이트 (5.90 mL) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 8.40 g (수율: 67 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(5b)
프로프-2-엔-1-일{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}카르바메이트
프로프-2-엔-1-일{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}카르바메이트
실시예 5 (5a) 의 tert-부틸 2-({[(프로프-2-엔-1-일)옥시]카르보닐}아미노)-6,7-디히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트로부터 실시예 6 (6h) 및 1 (1c) 와 동일한 방식으로 합성한 프로프-2-엔-1-일(5-시아노-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르바메이트 (282 mg) 및 실시예 1 (1b) 의 4,4-디플루오로-N'-히드록시시클로헥산-1-카르복스이미드아미드 (190 mg) 를 사용하여, 실시예 1 (1d) 와 동일한 방법에 따라서 160 mg (수율: 35 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(5c)
5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민
5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민
실시예 5 (5b) 의 프로프-2-엔-1-일 {5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일} 카르바메이트 (150 mg) 및 디메돈 (240 mg) 을 질소 분위기 하에서 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해시키고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (45 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올 = 1/1/0 내지 0/100/1 (V/V/V)] 로 정제함으로써, 100 mg (수율: 66 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(5d)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 5 (5c) 의 5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (100 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (95 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 (0.069 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 [컬럼: Phenomenex Synergi C18; 이동상: 아세토니트릴/0.225 % 포름산 수용액 = 28/72 내지 58/42 (V/V)] 로 정제함으로써, 23 mg (수율: 17 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 6)
N-메틸-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아
(6a)
(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드
(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드
(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복실산 (CAS 등록 번호: 1202578-27-5) (1.00 g) 및 트리에틸아민 (1.04 mL) 을 디클로로메탄 (25 mL) 에 용해시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.87 mL) 를 0 ℃ 에서 이것에 적하하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 28 % 암모니아 수용액 (19 mL) 에 적하하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 1.04 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(6b)
(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르보니트릴
(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르보니트릴
실시예 6 (6a) 의 (1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스아미드 (1.04 g) 를 디클로로메탄 (20 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (1.41 mL) 을 0 ℃ 에서 이것에 첨가하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.785 mL) 을 5 분 동안 이것에 적하하고, 용액을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 용액을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/4 내지 2/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 804 mg (수율: 89 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(6c)
(1s,4s)-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스이미드아미드
(1s,4s)-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스이미드아미드
실시예 6 (6b) 의 (1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르보니트릴 (278 mg) 을 에탄올 (8 mL) 에 용해시키고, 50 % 히드록실아민 수용액 (0.15 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다.
용매를 반응 혼합물로부터 감압하에서 증류 제거하고, 혼합물을 에탄올로 공비시키고, 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 유기 층을 상 분리기 (Biotage Japan Ltd.) 에 의해 분리하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 에탄올 (4 mL) 에 용해시키고, 50 % 히드록실아민 수용액 (2.0 mL) 을 이것에 첨가하고, 용액을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 혼합물을 에탄올로 공비시키고, 50 ℃ 에서 진공-건조시킴으로써, 187 mg (수율: 57 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(6d)
9-벤질-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-온
9-벤질-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-온
3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산 (CAS 등록 번호: 285-69-8) (2.40 kg) 을 물 (12 L) 에 용해시키고, 진한 황산 (25.2 g) 을 15 ℃ 에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 95 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 ℃ 로 냉각시키고, 3 M 수산화 나트륨 수용액 (97 mL) 을 이것에 첨가하여, 이의 pH 를 7 내지 8 로 조정하였다.
이어서, 과요오드산 나트륨 (5.33 kg) 을 5 ℃ 내지 10 ℃ 에서 3 시간 동안 이것에 첨가하고, 혼합물을 10 ℃ 내지 15 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (12 L) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 대부분의 아세토니트릴을 증류 제거하였다.
이어서, 1,3-아세톤디카르복실산 (4.47 kg), 아세토니트릴 (8 L) 및 12 M 염산 (719 mL) 을 이것에 첨가하고, 용액을 10 ℃ 로 냉각시키고, 벤질아민 (2.98 kg) 을 10 ℃ 내지 30 ℃ 에서 이것에 적하하였다. 혼합물을 10 ℃ 내지 20 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 50 ℃ 에서 16 시간 동안 추가로 교반하였다.
침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (300 mL) 로 세정함으로써, 2.70 kg (수율: 33 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(6e)
tert-부틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
tert-부틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
실시예 6e-1
실시예 6 (6d) 의 9-벤질-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-온 (150 g) 을 1 M 염산 (1.0 L) 및 에탄올 (700 mL) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐 탄소 (20 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 수소 (50 psi) 분위기 하에 50 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시키고, 에탄올의 대부분을 증류 제거함으로써, 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-온 하이드로클로라이드를 함유하는 혼합물을 수득하였다.
실시예 6e-2
실시예 6e-1 에서 수득한 혼합물에 테트라히드로푸란 (1.2 L) 및 탄산수소 나트륨 (327 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (339 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 30 ℃ 내지 40 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집함으로써, 190 g (수율: 61 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(6f)
tert-부틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
tert-부틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
실시예 6 (6e) 의 tert-부틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (300 g) 를 톨루엔 (1.4 L) 에 용해시키고, 피롤리딘 (146 mL) 및 토실산 일수화물 (30.0 g) 을 실온에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 135 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 메탄올 (1.5 L) 에 용해시키고, 황 (43.0 g) 및 시안아미드 (68.0 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 메탄올의 대부분을 증류 제거하고, 디클로로메탄을 이것에 첨가하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집함으로써, 190 g (수율: 61 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(6g)
tert-부틸 2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
tert-부틸 2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
실시예 6 (6f) 의 tert-부틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (95 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (133 mL) 을 테트라히드로푸란 (1 L) 에 용해시키고, N-메틸카르바모일 클로라이드 (57 g) 를 0 ℃ 에서 이것에 적하하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트로 분쇄하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 100 g (수율: 84 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(6h)
N-메틸-N'-(4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아 모노하이드로클로라이드
N-메틸-N'-(4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아--염화수소 (1/1)
실시예 6 (6g) 의 tert-부틸 2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (100 g) 를 디클로로메탄 (1 L) 에 용해시키고, 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (300 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 83 g (수율: 95 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(6i)
N-[10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
N-[10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
실시예 6 (6h) 의 N-메틸-N'-(4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아 모노하이드로클로라이드 (2.19 g) 를 사용하여, 실시예 1 (1c) 와 동일한 방법에 따라서 1.58 g (수율: 75 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(6j)
N-메틸-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아
N-메틸-N'-(10-{3-[(1s,4s)-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아
실시예 6 (6i) 의 N-[10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아 (120 mg), 실시예 6 (6c) 의 (1s,4s)-N'-히드록시-4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-카르복스이미드아미드 (101 mg) 및 염화 아연 (77 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 진한 황산 (0.1 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 2 회 및 포화 생리식염수 용액으로 1 회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 내지 9/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 105 mg (수율: 52 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 7)
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(7a)
tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
(키랄 컬럼을 이용한 광학적 분해)
실시예 6 (6f) 의 tert-부틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (160 g) 를 키랄 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD (250 mm x 30 mm, 10 ㎛)) [이동상: 0.1 % 암모니아수/이소프로판올/이산화탄소] 에 적용하여, 67 g (수율: 42 %) 의 tert-부틸(4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (피크 1, 체류 시간: 2.370 min) 를 황색 고체로서, 및 69 g (수율: 43 %) 의 tert-부틸 (4R,8R)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (피크 2, 체류 시간: 2.573 min) 를 황색 고체로서 수득하였다.
또한, tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트의 절대 배치는 본 발명의 화합물을 사용하여 합성한 중간체 (실시예 20 (20a)) 의 X-선 결정학에 의해 결정하였다.
(부분 입체 이성질체 염 방법을 이용한 광학적 분해)
에틸 아세테이트 (15 L) 를 실시예 6 (6f) 의 tert-부틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (1.0 kg) 및 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 (CAS 등록 번호: 32634-68-7) (580 g) 에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (1 L) 로 세정하였다.
수득된 고체를 1 M 수산화 나트륨 수용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 60 ℃ 에서 에틸 아세테이트 (1 L) 에 용해시키고, 석유 에테르 (1 L) 를 이것에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 서서히 냉각시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (100 mL/100 mL) 로 세정함으로써, 285 g (수율: 29 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(7b)
N-메틸-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드
N-메틸-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아--염화수소 (1/1)
실시예 7 (7a) 의 tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트로부터 실시예 6 (6h) 와 동일한 방식으로 합성한 tert-부틸 (4S,8S)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (6.0 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6h) 와 동일한 방법에 따라서 6.0 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(7c)
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{(4S,8S)-10-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 7 (7b) 의 N-메틸-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드로부터 실시예 1 (1c) 와 동일한 방식으로 합성한 N-[(4S,8S)-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아 (80 mg) 및 실시예 1 (1b) 의 4,4-디플루오로-N'-히드록시시클로헥산-1-카르복스이미드아미드 (50 mg) 를 사용하여, 실시예 1 (1d) 와 동일한 방법에 따라서 39 mg (수율: 32 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 8)
N-메틸-N'-(5-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
(8a)
N'-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-카르복스이미드아미드
N'-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-카르복스이미드아미드
3-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (CAS 등록 번호: 52771-22-9) (500 mg) 을 사용하여, 실시예 1 (1b) 와 동일한 방법에 따라서 300 mg (수율: 46 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(8b)
N-메틸-N'-(5-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
N-메틸-N'-(5-{3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
실시예 1 (1c) 의 N-(5-시아노-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-메틸우레아 (120 mg) 및 실시예 8 (8a) 의 N'-히드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-카르복스이미드아미드 (167 mg) 를 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해시키고, 염화 아연 (124 mg) 의 테트라히드로푸란 용액 (3 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 에탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 농축시키고, 염산 (3 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세정하여 46 mg (수율: 22 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 9)
N-{5-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아
N-{5-[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4 -c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 2 (2b) 의 N-[5-(히드라진카르보티오일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-N'-메틸우레아 (0.40 g) 를 디메틸 술폭시드 (6 mL) 에 용해시키고, 4-플루오로-3-메틸벤조산 (0.24 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.80 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 순차적으로 세정함으로써, 162 mg (수율: 30 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(실시예 10)
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(10a)
tert-부틸 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-9-카르복실레이트
tert-부틸 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-9-카르복실레이트
tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (CAS 등록 번호: 185099-67-6) (110 g) 를 톨루엔 (500 mL) 에 용해시키고, 피롤리딘 (49 mL) 및 토실산 일수화물 (8.4 g) 을 실온에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 딘-스타크 장치를 사용하여 130 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 메탄올 (500 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 황 (15.7 g) 및 시안아미드 (22.6 g) 의 메탄올 용액 (100 mL) 을 0 ℃ 에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 20/5/1 내지 5/5/1 (V/V/V)] 로 정제함으로써, 91.8 g (수율: 67 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(10b)
tert-부틸 (5R*,8S*)-2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-9-카르복실레이트
tert-부틸 (5R*,8S*)-2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-9-카르복실레이트
실시예 10 (10a) 의 tert-부틸 2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-9-카르복실레이트 (150 g) 를 키랄 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD (150 mm x 4.6 mm, 3 ㎛)) [이동상: 0.05 % 디에틸아민/에탄올/이산화탄소] 에 적용하여, 80 g 의 거울상 이성질체의 피크 1 (체류 시간: 1.962 min) 및 78 g 의 거울상 이성질체의 피크 2 (체류 시간: 2.183 min) 를 수득하였다. 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄 (100 mL/10 mL/5 mL) 을 거울상 이성질체의 피크 2 에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 침전시킨 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 35 g (수율: 24 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(10c)
tert-부틸 (5R*,8S*)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸 -9-카르복실레이트
tert-부틸 (5R*,8S*)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-9-카르복실레이트
실시예 10 (10b) 의 tert-부틸 (5R*,8S*)-2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-9-카르복실레이트 (5.0 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6g) 와 동일한 방법에 따라서 5.4 g (수율: 95 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(10d)
N-메틸-N'-[(5R*,8S*)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드
N-메틸-N'-[(5R*,8S*)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일]우레아-염화수소 (1/1)
실시예 10 (10c) 의 tert-부틸 (5R*,8S*)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-9-카르복실레이트 (5.4 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6h) 와 동일한 방법에 따라서 4.2 g (수율: 96 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(10e)
3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
4-플루오로-N'-히드록시벤젠-1-카르복스이미드아미드 (CAS 등록 번호: 22179-78-8) (24.0 g) 를 테트라히드로푸란 (300 mL) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (54.2 mL) 을 이것에 첨가하고, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 트리포스겐 (18.5 g) 의 용액을 이것에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 60 ℃ 에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 1 M 수산화 나트륨 수용액으로 3 회 추출하였다. 조합된 수 층을 1 M 염산으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압하에 50 ℃ 에서 건조시킴으로써, 13.9 g (수율: 50 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(10f)
5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸
5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸
옥시염화 인 (148 g) 및 피리딘 (7.5 mL) 을 실온에서 실시예 10 (10e) 의 3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 (13.9 g) 에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류시켜 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 99/1 내지 80/20 (V/V)] 로 정제함으로써, 11.2 g (수율: 73 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(10g)
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{(5R*,8S*)-9-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 10 (10d) 의 N-메틸-N'-[(5R*,8S*)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드 (800 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 용해시키고, 실시예 10 (10f) 의 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (609 mg) 및 탄산 칼륨 (2.01 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 1/99 내지 20/80 (V/V)] 로 정제함으로써, 560 mg (수율: 48 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 11)
N-{9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(11a)
8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 모노하이드로클로라이드
8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온-염화수소 (1/1)
tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (CAS 등록 번호: 185099-67-6) (103 g) 를 메탄올 (300 mL) 에 용해시키고, 4 M 염화수소-1,4-디옥산 용액 (320 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거함으로써, 81 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(11b)
8-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온
8-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온
실시예 11 (11a) 의 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 모노하이드로클로라이드 (2.0 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.4 mL) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 -20 ℃ 로 냉각시킨 1,1-디브로모포름알독심 (3.7 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (15 mL) 에 적하하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (5.2 mL) 및 1-에티닐-4-플루오로벤젠 (CAS 등록 번호: 766-98-3) (1.8 g) 의 톨루엔 용액 (30 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 9.5 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 3/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 350 mg (수율: 8.4 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(11c)
9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민
9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 11 (11b) 의 8-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (0.15 g) 을 피리딘 (15 mL) 에 용해시키고, 황 (29 mg) 및 시안아미드 (340 mg) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 [전개 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 20 mg (수율: 12 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(11d)
N-{9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 11 (11c) 의 9-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-아민 (50 mg) 을 사용하여, 실시예 6 (6 g) 와 동일한 방법에 따라서 4.5 mg (수율: 7.9 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 12)
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아,
(12a)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
tert-부틸 3-옥소-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (CAS 등록 번호: 512822-27-4) 로부터 실시예 6 (6f), 6 (6g) 및 6 (6h) 와 동일한 방식으로 합성한 N-(4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아 모노하이드로클로라이드 (2.5 g) 및 실시예 10 (10f) 의 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (1.5 g) 을 사용하여, 실시예 10 (10g) 와 동일한 방법에 따라서 2.8 g (수율: 95 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(12b)
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{(5R*,9S*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 12 (12a) 의 N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-5,9-에피미노시클로옥타[d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아 (3.8 g) 를 키랄 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD (100 mm x 4.6 mm, 3 ㎛)) [이동상: 0.05 % 디에틸아민/이소프로판올/이산화탄소] 에 적용하고, 피크 1 의 거울상 이성질체 (체류 시간: 1.827 min) 및 피크 2 의 거울상 이성질체 (체류 시간: 4.412 min) 를 분리하였다. 1.5 g 의 표제 화합물 (수율: 41 %, 담황색 고체) 을 피크 1 의 거울상 이성질체로서 수득하였다.
(실시예 13)
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(13a)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 6 (6h) 의 N-메틸-N'-(4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아 모노하이드로클로라이드 (40 g) 및 실시예 10 (10f) 의 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (32 g) 을 사용하여, 실시예 10 (10g) 와 동일한 방법에 따라서 25 g (수율: 51 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(13b)
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 13 (13a) 의 N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아 (50 g) 를 키랄 SFC (컬럼: CHIRALCEL OD (100 mm x 4.6 mm, 3 ㎛)) [이동상: 0.05 % 디에틸아민/메탄올/이산화탄소] 에 적용하여, 22 g (수율: 45 %) 의 N-{(4R,8R)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아 (피크 1, 체류 시간: 1.054 min) 를 백색 고체로서, 및 20 g (수율: 43 %) 의 N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아 (피크 2, 체류 시간: 1.599 min) 를 백색 고체로서 수득하였다.
표제 화합물은 또한 절대 배치가 결정된 중간체인 실시예 7 (7a) 의 화합물로부터 별도로 제조되었기 때문에, 피크 2 의 거울상 이성질체는 표제 화합물의 절대 배치를 가졌음을 확인하였다.
(실시예 14)
N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아
(14a)
3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드
3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드
1-브로모-3-(디플루오로메틸)벤젠 (CAS 등록 번호: 29848-59-7) (2.0 g) 을 질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 에 용해시키고, n-부틸리튬 (2.5 M n-헥산 용액, 4.1 mL) 을 -78 ℃ 에서 이것에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 10/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 0.30 g (수율: 20 %) 의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(14b)
5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸
5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸
실시예 14 (14a) 의 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.30 g) 를 메탄올 (10 mL) 에 용해시키고, p-톨루엔술포닐메틸이소시아나이드 (0.38 g) 및 탄산 칼륨 (0.38 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 0.29 g (수율: 77 %) 의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(14c)
2-클로로-5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸
2-클로로-5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸
실시예 14 (14b) 의 5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸 (0.29 g) 을 질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M 테트라히드로푸란 용액, 1.8 mL) 를 -78 ℃ 에서 이것에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 헥사클로로에탄 (0.42 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 12 시간 동안 추가로 교반하였다.
반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 박층 크로마토그래피 [전개 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 0.16 g (수율: 47 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(14d)
N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아
N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아
실시예 6 (6h) 의 N-메틸-N'-(4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아 모노하이드로클로라이드 (0.24 g) 를 디메틸 술폭시드 (2 mL) 에 용해시키고, 실시예 14 (14c) 의 2-클로로-5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸 (0.16 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.61 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 [컬럼: Waters Xbridge; 이동상: 아세토니트릴/0.05 % 암모니아수 = 25/75 내지 55/45 (V/V)] 로 정제함으로써, 97 mg (수율: 31 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 15)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드 (CAS 등록 번호: 54221-96-4) 로부터 실시예 14 (14b) 및 14 (14c) 와 동일한 방식으로 합성한 2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-메톡시피리딘 (0.10 g) 및 실시예 7 (7b) 의 N-메틸-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드 (0.13 g) 를 사용하여, 실시예 14 (14d) 와 동일한 방법에 따라서 67 mg (수율: 35 %) 의 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
(실시예 16)
N-{10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 6 (6h) 의 N-메틸-N'-(4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아 모노하이드로클로라이드 (0.65 g) 를 사용하여, 실시예 11 (11b) 와 동일한 방식으로 합성함으로써, 58 mg (수율: 6.3 %) 의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(실시예 17)
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(17a)
4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸
4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸
2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (CAS 등록 번호: 403-29-2) (5.0 g) 을 포름산 (10 mL) 에 용해시키고, 암모늄 포르메이트 (14.5 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 130 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 내지 7/3 (V/V)] 로 정제함으로써, 1.2 g (수율: 32 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(17b)
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸
2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸
실시예 17 (17a) 의 4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸 (1.2 g) 을 사용하여, 실시예 14 (14c) 와 동일한 방식으로 합성함으로써, 1.4 g (수율: 96 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(17c)
(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드
(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민-염화수소 (1/2)
실시예 7 (7a) 의 tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (15 g) 를 에탄올 (100 mL) 에 용해시키고, 4 M 염화수소-1,4-디옥산 용액 (100 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 혼합물을 톨루엔으로 2 회 공비시키고, 침전된 고체를 에틸 아세테이트/n-헥산으로 세정함으로써, 13.4 g (수율: 98 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(17d)
(4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (2.0 g) 를 디메틸 술폭시드 (20 mL) 에 용해시키고, 실시예 17 (17b) 의 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸 (1.4 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.4 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 이어서, 혼합물을 100 ℃ 에서 11 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 또한, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 0.64 g (수율: 24 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(17e)
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
N-{(4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 17 (17d) 의 (4S,8S)-10-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (0.20 g) 을 테트라히드로푸란 (4 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.14 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 메틸아민 (2 mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.84 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/19 (V/V)] 로 정제함으로써, 0.13 g (수율: 57 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 18)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(18a)
2-(트리메틸실릴)에틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴) 에탄올 (199 g) 및 트리에틸아민 (240 mL) 을 테트라히드로푸란 (800 mL) 에 용해시키고, 트리포스겐 (173 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (400 mL) 을 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 에서 40 분 동안 이것에 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하고, 실온에서 2.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액으로부터 용매를 감압하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (600 mL) 및 탄산수소 나트륨 (234 g) 을 실시예 6 (6e-1) 의 3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-온 하이드로클로라이드 (99 g) 의 수용액 (700 mL) 에 첨가하고, 수득된 잔류물의 테트라히드로푸란 용액 (450 mL) 을 30 분 동안 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집함으로써, 93 g (수율: 58 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(18b)
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
실시예 18 (18a) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 7-옥소-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (90 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6f) 와 동일한 방식으로 합성함으로써, 90 g (수율: 61 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(18c)
2-(트리메틸실릴)에틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
실시예 18 (18b) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (180 g) 를 테트라히드로푸란 (1 L) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (102 g) 및 디메틸아미노피리딘 (1.5 g) 을 이것에 첨가하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카보네이트 (152 g) 를 35 ℃ 내지 40 ℃ 에서 5 시간 동안 이것에 서서히 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다.
포화 생리식염수 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 2/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 180 g (수율: 77 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(18d)
tert-부틸 4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일카르바메이트
tert-부틸 4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일카르바메이트
실시예 18 (18c) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (183 g) 를 테트라히드로푸란 (600 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 mol/L 테트라히드로푸란 용액, 580 mL) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 내지 45 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매의 대부분을 감압하에서 증류 제거하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 세정함으로써, 98 g (수율: 78 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(18e)
10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 모노하이드로클로라이드
10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민-염화수소 (1/1)
실시예 18 (18d) 의 tert-부틸 4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일카르바메이트로부터 실시예 10 (10g) 와 동일한 방식으로 합성한 tert-부틸 {10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바메이트 (1.6 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6h) 와 동일한 방법에 따라서 1.5 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(18f)
페닐 {10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일} 카르바메이트
페닐 {10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일} 카르바메이트
실시예 18 (18e) 의 10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 모노하이드로클로라이드 (1.4 g) 를 디클로로메탄 (50 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (2.0 mL) 및 페닐 클로로포르메이트 (1.1 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 페닐 클로로포르메이트 (1.1 g) 를 이것에 추가로 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 3.0 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 갈색 오일 물질로서 수득하였다.
(18g)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 18 (18f) 의 페닐 {10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바메이트 (192 mg) 를 1,4-디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, 피리딘 (0.128 mL) 및 (2R)-2-아미노프로판-1-올 (90 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 1/1 (V/V)] 로 정제하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 [컬럼: Phenomenex luna C18; 이동상: 아세토니트릴/0.225 % 포름산 수용액 = 36/64 내지 56/44 (V/V)] 로 정제함으로써, 84 mg (수율: 45 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 19)
N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
(19a)
2,5-디히드로-1H-피롤 모노하이드로클로라이드
2,5-디히드로-1H-피롤-염화수소 (1/1)
tert-부틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (CAS 등록 번호: 73286-70-1) (10 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6h) 와 동일한 방식으로 합성함으로써, 6.8 g (수율: 98 %) 의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
(19b)
1-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)에탄-1-온
1-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)에탄-1-온
실시예 19 (19a) 의 2,5-디히드로-1H-피롤 모노하이드로클로라이드 (8.9 g) 및 트리에틸아민 (23.5 mL) 을 디클로로메탄 (150 mL) 에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (7.3 mL) 를 0 ℃ 에서 이것에 적하하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과에 의해 수집함으로써, 8.3 g (수율: 80 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(19c)
3-아세틸-9-벤질-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-온
3-아세틸-9-벤질-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-온
실시예 19 (19b) 의 1-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)에탄-1-온 (7.0 g) 을 디클로로메탄/메탄올 (100 mL/10 mL) 에 용해시키고, 탄산수소 나트륨 (4.8 g) 을 이것에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 교반하면서, 오존 가스를 15 분 동안 이것에 블로잉하였다. 이어서, 질소 가스를 -78 ℃ 에서 15 분 동안 이것에 블로잉하였다. 이어서, 트리페닐포스핀 (7.4 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액으로부터 용매의 대략 절반을 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔류물에 1,3-아세톤디카르복실산 (5.6 g), 12 M 염산 (1.6 mL) 및 벤질아민 (4.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 50 ℃ 에서 12 시간 동안 추가로 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 0/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 2.0 g (수율: 12 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(19d)
tert-부틸 3-아세틸-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세틸-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
실시예 19 (19c) 의 3-아세틸-9-벤질-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-온 (1.4 g) 을 에탄올 (8 mL) 에 용해시키고, 1 M 염산 (7.1 mL) 및 10 % 팔라듐 탄소 (200 mg) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 수소 (30 psi) 분위기 하에 20 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 수득된 여과액에 탄산수소 나트륨 (333 mg) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (317 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다.
감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 2/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 270 mg (수율: 72 %) 의 표제 화합물을 무색 오일 물질로서 수득하였다.
(19e)
N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 19 (19d) 의 tert-부틸 3-아세틸-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트로부터 실시예 6 (6f), 6 (6g) 및 6 (6h) 와 동일한 방식으로 합성한 N-(6-아세틸-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일)-N'-메틸우레아 모노하이드로클로라이드 (50 mg) 및 실시예 10 (10f) 의 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (30 mg) 을 사용하여, 실시예 10 (10 g) 와 동일한 방법에 따라서 21 mg (수율: 30 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 20)
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온.
(20a)
(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (4.59 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 에 용해시키고, 실시예 10 (10f) 의 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (4.04 g) 및 탄산 칼륨 (7.04 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 4.08 g (수율: 67 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(20b)
N-({(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바모일)-D-알라닌
N-({(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바모일)-D-알라닌
실시예 20 (20a) 의 (4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (0.30 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.20 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. D-알라닌 (0.22 g) 및 트리에틸아민 (0.58 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 0.46 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(20c)
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
(5R)-3-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-5-메틸이미다졸리딘-2,4-디온
실시예 20 (20b) 의 N-({(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바모일)-D-알라닌 (0.46 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.28 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.024 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/n-헥산으로 세정함으로써, 0.21 g (수율: 48 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 21)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
(21a)
4-니트로페닐 (4S,8S)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
4-니트로페닐 (4S,8S)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10 -카르복실레이트
실시예 7 (7b) 의 N-메틸-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아 모노하이드로클로라이드 (70 g) 를 테트라히드로푸란 (600 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (107 mL) 을 이것에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (46 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 테트라히드로푸란 (200 mL) 으로 세정하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 60 g (수율: 60 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(21b)
N-[(4S,8S)-10-(히드라진카르보닐)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸- 2-일]-N'-메틸우레아
N-[(4S,8S)-10-(히드라진카르보닐)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
실시예 21 (21a) 의 4-니트로페닐 (4S,8S)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (60 g) 를 테트라히드로푸란 (600 mL) 에 용해시키고, 히드라진 일수화물 (55.6 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 테트라히드로푸란 (150 mL) 으로 세정하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 (150 mL)/메탄올 (45 mL) 로 분쇄하고, 여과에 의해 수집함으로써, 36 g (수율: 81 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(21c)
N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(시클로프로판카르보닐)벤조일]히드라진카르보닐}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(시클로프로판카르보닐)벤조일]히드라진카르보닐}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
실시예 21 (21b) 의 N-[(4S,8S)-10-(히드라진카르보닐)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아 (7.4 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 에 용해시키고, 3-(시클로프로판카르보닐)벤조산 (CAS 등록 번호: 34916-10-4) (5 g), 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (11.5 g) 및 트리에틸아민 (10 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 1N 염산으로 산성화시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 중화시키고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 12.4 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(21d)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
실시예 21 (21c) 의 N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(시클로프로판카르보닐)벤조일]히드라진카르보닐}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아 (12.4 g) 를 디클로로메탄 (130 mL) 에 현탁시키고, 토실 클로라이드 (7.3 g) 및 트리에틸아민 (10.7 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 7.5 g (수율: 63 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 22)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
실시예 7 (7b) 의 N-메틸-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드로부터 실시예 2 (2a), 2 (2b) 및 3 (3c) 와 동일한 방식으로 합성한 N-[(4S,8S)-10-{2-[3-(디플루오로메톡시)벤조일]히드라진카르보티오일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아 (3.8 g) 를 사용하여, 실시예 2 (2d) 와 동일한 방법에 따라서 970 mg (수율: 27 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 23)
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
(23a)
2-(트리메틸실릴)에틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에탄올 (269 g) 및 트리에틸아민 (330 mL) 을 테트라히드로푸란 (1.5 L) 에 용해시키고, 트리포스겐 (225 g) 의 테트라히드로푸란 용액 (400 mL) 을 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 에서 60 분 동안 이것에 적하하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 1.5 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액으로부터 용매를 감압하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하였다.
실시예 19 (19a) 의 2,5-디히드로-1H-피롤 모노하이드로클로라이드를 테트라히드로푸란/물 (500 mL/700 mL) 에 용해시키고, 탄산수소 나트륨 (250 g) 을 이것에 첨가하고, 상기에서 수득한 잔류물의 테트라히드로푸란 용액 (400 mL) 을 60 분 동안 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수 층으로부터 유기 층을 분리하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르] 로 정제함으로써, 730 g 의 표제 화합물 (수율: 정량적) 을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(23b)
2-(트리메틸실릴)에틸 9-벤질-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 9-벤질-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트
실시예 23b-1
실시예 23 (23a) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (180 g) 를 디클로로메탄/메탄올 (1.5 L/300 mL) 에 용해시키고, 탄산수소 나트륨 (56.7 g) 을 이것에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃ 에서 교반하면서, 오존 가스를 8 시간 동안 이것에 블로잉하였다. 이어서, 질소 가스를 질소 치환을 위해 이것에 블로잉하고, 트리페닐포스핀 (155 g) 을 -60 ℃ 내지 -20 ℃ 에서 10 분 동안 이것에 첨가하고, 혼합물을 서서히 가열하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여과액 (0.84 mol, 1.8 L) 을 수득하였다.
실시예 23b-2
실시예 23b-1 의 반응을 2 개의 배치로 수행하고, 여과액을 혼합물과 조합하고, 하기의 반응에 사용하였다.
1,3-아세톤디카르복실산 (244 g) 및 12 M 염산 (40 mL) 을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 벤질아민 (200 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10 ℃ 내지 20 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 50 ℃ 에서 16 시간 동안 추가로 교반하였다.
용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류 제거하고, 잔류물에 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3 L/600 mL) 를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 감압하에서 여과액으로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 내지 5/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 340 g (수율: 54 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(23c)
3-아세틸-9-벤질-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-온
3-아세틸-9-벤질-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-온
실시예 23 (23b) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 9-벤질-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (296 g) 를 테트라히드로푸란 (100 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.39 L) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 50 ℃ 내지 55 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (280 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃ 로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (100 mL) 를 5 ℃ 내지 10 ℃ 에서 30 분 동안 이것에 서서히 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층으로부터 용매를 감압하에서 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 0/1 (V/V); 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 1/20 (V/V)] 로 정제함으로써, 298 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(23d)
tert-부틸 3-아세틸-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
tert-부틸 3-아세틸-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트
실시예 23 (23c) 의 3-아세틸-9-벤질-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-온 (217 g) 을 에탄올 (700 mL) 에 용해시키고, 1 M 염산 (700 mL) 및 10 % 팔라듐 탄소 (20 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 수소 (50 psi) 분위기 하에 40 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 수득된 여과액에 탄산수소 나트륨 (134 g) 을 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (240 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 반응 혼합물로부터 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 5 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1 (V/V); 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 1/1/1 (V/V/V)] 로 정제함으로써, 180 g (수율: 80 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(23e)
tert-부틸 6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트
tert-부틸 6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트
실시예 23 (23d) 의 tert-부틸 3-아세틸-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (180 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6f) 와 동일한 방법에 따라서 115 g (수율: 51 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(23f)
tert-부틸 (4R*,8R*)-6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트
tert-부틸 (4R*,8R*)-6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트
(키랄 컬럼을 이용한 광학적 분해)
실시예 23 (23e) 의 tert-부틸 6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트 (115 g) 를 키랄 SFC (컬럼: CHIRALPAK OD (250 mm x 50 mm, 10 ㎛)) [이동상: 0.1 % 암모니아수/이소프로판올/이산화탄소] 에 적용하고, 피크 1 의 거울상 이성질체 (체류 시간: 1.414 min) 및 피크 2 의 거울상 이성질체 (체류 시간: 1.676 min) 를 분리하였다. 55 g 의 표제 화합물 (수율: 49 %, 담황색 고체) 을 피크 2 의 거울상 이성질체로서 수득하였다.
(부분 입체 이성질체 염 방법을 이용한 광학적 분해)
실시예 23 (23e) 의 tert-부틸 6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트 (80 g) 를 아세토니트릴 (800 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (15 L) 를 (+)-디-p-아니소일-L-타르타르산 (CAS 등록 번호: 50583-51-2) (94 g) 에 첨가하고, 혼합물을 30 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 70 ℃ 에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키면서 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (50 mL) 로 세정하였다. 수득된 고체 (87 g) 를 아세토니트릴 (500 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키면서 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 10 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (50 mL) 로 세정하였다. 물 (250 mL) 을 수득된 고체 (80 g) 에 첨가하고, 2 M 수산화 리튬 수용액을 이것에 첨가하여, 이의 pH 를 7 로 조정하였다. 수 층을 에틸 아세테이트 (400 mL) 로 10 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 1 M 수산화 리튬 수용액 (500 mL) 으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 31.5 g (수율: 41 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(23g)
tert-부틸 (4R*,8R*)-6-아세틸-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트
tert-부틸 (4R*,8R*)-6-아세틸-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트
실시예 23 (23f) 의 tert-부틸 (4R*,8R*)-6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트 (20.0 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6 g) 와 동일한 방법에 따라서 30 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(23h)
N-[(4R*,8R*)-6-아세틸-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아 모노하이드로클로라이드
N-[(4R*,8R*)-6-아세틸-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아-염화수소 (1/1)
실시예 23 (23 g) 의 tert-부틸 (4R*,8R*)-6-아세틸-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-10-카르복실레이트 (30.0 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6h) 와 동일한 방법에 따라서 31 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(23i)
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
(-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 23 (23h) 의 N-[(4R*,8R*)-6-아세틸-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아 모노하이드로클로라이드 (31 g) 를 사용하여, 실시예 10 (10g) 와 동일한 방법에 따라서 19 g (수율: 47 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 24)
(-)-메틸 (4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(24a)
9-tert-부틸 3-[2-(트리메틸실릴)에틸]7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3,9-디카르복실레이트
9-tert-부틸 3-[2-(트리메틸실릴)에틸]7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3,9-디카르복실레이트
실시예 23 (23b) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 9-벤질-7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트 (190 g) 를 에탄올 (700 mL) 에 용해시키고, 1 M 염산 (665 mL) 및 10 % 팔라듐 탄소 (10 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 수소 (50 psi) 분위기 하에 40 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 수득된 여과액에 탄산수소 나트륨 (70 g) 을 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (152 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 반응 혼합물로부터 감압하에서 증류 제거하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집함으로써, 190 g (수율: 98 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(24b)
10-tert-부틸 6-[2-(트리메틸실릴)에틸]2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6,10(5H)-디카르복실레이트
10-tert-부틸 6-[2-(트리메틸실릴)에틸]2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6,10 (5H)-디카르복실레이트
실시예 24 (24a) 의 9-tert-부틸 3-[2-(트리메틸실릴)에틸]7-옥소-3,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-3,9-디카르복실레이트 (190 g) 를 사용하여, 실시예 6 (6f) 와 동일한 방법에 따라서 150 g (수율: 69 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(24c)
메틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-10-카르복실레이트 디히드로클로라이드
메틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트-염화수소 (1/2)
실시예 24 (24b) 의 10-tert-부틸 6-[2-(트리메틸실릴)에틸]2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6,10(5H)-디카르복실레이트 (50 g) 를 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 mol/L 테트라히드로푸란 용액) (200 mL) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 50 ℃ 내지 55 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (30 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃ 로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (9.4 mL) 를 5 ℃ 내지 10 ℃ 에서 30 분 동안 이것에 서서히 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 3 회 세정하고, 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (120 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정함으로써, 38 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(24d)
메틸 2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-10-카르복실레이트
메틸 2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 24 (24c) 의 메틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-10-카르복실레이트, 디히드로클로라이드 (36 g) 및 탄산수소 나트륨 (37 g) 을 디클로로메탄 (300 mL) 및 물 (50 mL) 에 용해시키고, 브로모시안 (18 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 15 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄/메탄올 (100 mL/10 mL) 로 세정하였다. 수 층을 디클로로메탄으로 4 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 내지 20/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 17 g (수율: 60 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(24e)
메틸 (4R*,8R*)-2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6 (5H)-카르복실레이트
메틸 (4R*,8R*)-2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6 (5H)-카르복실레이트
실시예 24 (24d) 의 메틸 2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-10-카르복실레이트 (32 g) 를 키랄 SFC (컬럼: CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 10 ㎛)) [이동상: 0.1 % 암모니아수/에탄올/이산화탄소] 에 적용하고, 피크 1 의 거울상 이성질체 (체류 시간: 0.591 min) 및 피크 2 의 거울상 이성질체 (체류 시간: 0.964 min) 를 분리하였다. 13.3 g (수율: 43 %, 담황색 고체) 의 표제 화합물을 피크 2 의 거울상 이성질체로서 수득하였다.
(24f)
메틸 (4R*,8R*)-10-시아노-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
메틸 (4R*,8R*)-10-시아노-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 24 (24e) 의 메틸 (4R*,8R*)-2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 (500 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.312 mL) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, N-메틸카르바모일 클로라이드 (251 mg) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 [컬럼: Phenomenex lina C18; 이동상: 아세토니트릴/0.225 % 수산화 암모늄 수용액 = 3/97 내지 33/67 (V/V)] 로 정제함으로써, 321 mg (수율: 53 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(24g)
(-)-메틸 (4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(-)-메틸 (4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 24 (24f) 의 메틸 (4R*,8R*)-10-시아노-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 (150 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 에 용해시키고, 4-플루오로-N'-히드록시벤젠-1-카르복스이미드아미드 (CAS 등록 번호: 22179-78-8) (89.4 mg), 염화 아연 (12.2 mg) 및 토실산 일수화물 (15.4 mg) 을 실온에서 이것에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 고성능 액체 크로마토그래피 [컬럼: Waters Xbridge; 이동상: 아세토니트릴/10 mM 탄산수소 암모늄 수용액 = 21/79 내지 51/49 (V/V)] 로 정제함으로써, 31.4 mg (수율: 15 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 25)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]우레아
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]우레아
실시예 5 (5c) 의 5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (150 mg) 및 (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (CAS 등록 번호: 68327-11-7) (242 mg) 를 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 66.6 mg (수율: 32 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 26)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아
실시예 5 (5c) 의 5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (150 mg) 및 트랜스-4-아미노시클로헥산-1-올 (CAS 등록 번호: 27489-62-9) (202 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 119 mg (수율: 56 %) 의 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 27)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(3-메톡시프로필)우레아
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(3-메톡시프로필)우레아
실시예 5 (5c) 의 5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (150 mg) 및 3-메톡시프로판-1-아민 (CAS 등록 번호: 5332-73-0) (0.179 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 99.5 mg (수율: 50 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 28)
N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
tert-부틸 4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일카르바메이트 (국제 공개 번호 WO 2013/134226) 및 3-옥소시클로헥산카르보니트릴 (CAS 등록 번호: 17983-30-1) 로부터 실시예 1 (1a), 1 (1b), 1 (1c), 1 (1d) 및 29 (29b) 와 동일한 방식으로 합성한 5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (132 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.146 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 84.6 mg (수율: 48 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 29)
N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
(29a)
tert-부틸(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
tert-부틸(4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
실시예 7 (7a) 의 tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (2 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.64 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. (S)-(1,4-디옥산-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (2.07 g) 및 트리에틸아민 (4.69 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 2.9 g (수율: 98 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(29b)
N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 29 (29a) 의 tert-부틸 (4S,8S)-2-[({[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (2.9 g) 를 디클로로메탄 (24 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (6 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비시키고, 수득된 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 25/75 (V/V)] 로 정제함으로써, 1.75 g (수율: 78 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(29c)
N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
실시예 29 (29b) 의 N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 (300 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 에 용해시키고, 실시예 10 (10f) 의 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (210 mg) 및 탄산 칼륨 (365 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 15/85 (V/V)] 로 정제함으로써, 386 mg (수율: 87 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 30)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-옥산-4-일우레아
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-옥산-4-일우레아
실시예 31 (31b) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민으로부터 실시예 5 (5d), 1 (1d) 및 18 (18d) 와 동일한 방식으로 합성한 N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-옥산-4-일우레아 (85 mg) 를 사용하여, 실시예 31 (31d) 와 동일한 방법에 따라서 12.9 mg (수율: 13 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 31)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
(31a)
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 24 (24b) 의 10-tert-부틸 6-[2-(트리메틸실릴)에틸]2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6,10(5H)-디카르복실레이트 (2.5 g) 를 에탄올 (11 mL) 에 용해시키고, 토실산 일수화물 (2.37 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 1.45 g (수율: 74 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(31b)
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 31 (31a) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6 (5H)-카르복실레이트 (1.45 g) 를 사용하여, 실시예 1 (1c) 와 동일한 방법에 따라서 1.55 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 옅은 주황색 고체로서 수득하였다.
(31c)
2-(트리메틸실릴)에틸 10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 31 (31b) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 및 메틸아민 모노하이드로클로라이드로부터 실시예 5 (5d) 와 동일한 방식으로 합성한 2-(트리메틸실릴)에틸 10-시아노-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 (600 mg) 및 4-플루오로-N'-히드록시벤젠-1-카르복스이미드아미드 (CAS 등록 번호: 22179-78-8) (219 mg) 를 사용하여, 실시예 1 (1d) 와 동일한 방법에 따라서 207 mg (수율: 26 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(31d)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(메탄술포닐)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
실시예 31 (31c) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트로부터 실시예 18 (18d) 와 동일한 방법에 따라서 합성한 N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아 (51.1 mg) 를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.051 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.014 mL) 를 0 ℃ 에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.111 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.048 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (0.111 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.048 mL) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상 분리기 (Biotage Japan Ltd.) 를 사용하여 클로로포름으로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 88/12 내지 0/100 (V/V); 에틸 아세테이트/메탄올 = 100/0 내지 80/20 (V/V)] 로 정제함으로써, 7.1 mg (수율: 12 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 32)
프로판-2-일 10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
프로판-2-일 10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 31 (31c) 의 2-(트리메틸실릴)에틸 10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트로부터 실시예 18 (18d) 와 동일한 방법에 따라서 합성한 N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아 (51.1 mg) 를 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.051 mL) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.021 mL) 를 0 ℃ 에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.111 mL) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (0.070 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상 분리기 (Biotage Japan Ltd.) 를 사용하여 클로로포름으로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 88/12 내지 0/100 (V/V)] 로 정제함으로써, 26.9 mg (수율: 44 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 33)
메틸 (4R*,8R*)-2-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일]아미노}-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(33a)
메틸 (4R*,8R*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
메틸 (4R*,8R*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 24 (24e) 의 메틸 (4R*,8R*)-2-아미노-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트로부터 실시예 18 (18c) 와 동일한 방식으로 합성한 메틸 (4R*,8R*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 (400 mg) 및 실시예 37 (37a) 의 N'-히드록시-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드 (160 mg) 를 사용하여, 실시예 1 (1d) 와 동일한 방법에 따라서 300 mg (수율: 63 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(33b)
메틸 (4R*,8R*)-2-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일]아미노}-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
메틸 (4R*,8R*)-2-{[(2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일]아미노}-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 33 (33a) 의 메틸 (4R*,8R*)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트로부터 실시예 6 (6h) 와 동일한 방식으로 합성한 메틸 (4R*,8R*)-2-아미노-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 (130 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (100 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 40 mg (수율: 24 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 34)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]우레아
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]우레아
실시예 5 (5c) 의 5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (150 mg) 및 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올 (0.126 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 71.3 mg (수율: 34 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 35)
N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]우레아
N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]우레아
3-옥소시클로펜탄카르보니트릴 (CAS 등록 번호: 41171-91-9) 로부터 실시예 1 (1a), 1 (1b), 5 (5b) 및 5 (5c) 와 동일한 방식으로 합성한 5-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (60 mg) 및 (1r,3r)-3-아미노시클로부탄-1-올 (CAS 등록 번호: 1036260-45-3) (50 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 81 mg (수율: 22 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 36)
N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아
N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아
3-옥소시클로헥산카르보니트릴 (CAS 등록 번호: 17983-30-1) 로부터 실시예 1 (1a) 및 1 (1b) 와 동일한 방식으로 합성한 3,3-디플루오로-N'-히드록시시클로헥산-1-카르복스이미드아미드 (50 mg) 를 사용하여, 실시예 1 (1d) 와 동일한 방법에 따라서 44 mg (수율: 43 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 37)
N-[(3R)-옥솔란-3-일]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(37a)
N'-히드록시-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드
N'-히드록시-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드
1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스아미드 (CAS 등록 번호: 1628184-67-7) (38.3 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 에 용해시키고, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 (69 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (2 L) 에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르 (150 mL) 로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하였다. 수득된 유기 층에 에탄올 (500 mL) 및 50 % 히드록실아민 수용액 (53 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물 (500 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 35.5 g (수율: 84 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(37b)
N-[(3R)-옥솔란-3-일]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-[(3R)-옥솔란-3-일]-N'-[(4S,8S)-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 7 (7a) 의 tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 및 (R)-3-아미노테트라히드로푸란으로부터 실시예 5 (5d), 6 (6h) 및 1 (1c) 와 동일한 방식으로 합성한 N-[(4S,8S)-10-시아노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아 (2.60 g) 및 실시예 37 (37a) 의 N'-히드록시-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복스이미드아미드 (1.31 g) 를 사용하여, 실시예 1 (1d) 와 동일한 방법에 따라서 1.73 g (수율: 46 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 38)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(38a)
2-클로로-5-메톡시-1,3-벤족사졸
2-클로로-5-메톡시-1,3-벤족사졸
5-메톡시벤족사졸 (CAS 등록 번호: 132227-03-3) (2.4 g) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 현탁시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M 테트라히드로푸란 용액, 16 mL) 를 -78 ℃ 에서 이것에 서서히 적하하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 헥사클로로에탄 (5.7 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 7/3 (V/V)] 로 정제함으로써, 2.6 g (수율: 88 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(38b)
(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (9 g) 를 디메틸술폭시드 (50 mL) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (25 mL) 및 실시예 38 (38a) 의 2-클로로-5-메톡시-1,3-벤족사졸 (6.2 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 (V/V); 디클로로메탄/메탄올 = 15/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 7.3 g (수율: 56 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(38c)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 38 (38b) 의 (4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (3 g) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (1.25 g) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 1.95 g (수율: 52 %) 의 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다.
(실시예 39)
N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(39a)
(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (6.8 g) 및 2-클로로-5-플루오로벤족사졸 (국제 공개 번호 WO 2016/025669) (3.8 g) 을 사용하여, 실시예 38 (38b) 와 동일한 방법에 따라서 4.1 g (수율: 56 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(39b)
N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 39 (39a) 의 (4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (2 g) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (1 g) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 1.5 g (수율: 56 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 40)
N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(40a)
2-아미노-4-에톡시페놀
2-아미노-4-에톡시페놀
4-에톡시-2-니트로페놀 (Synthetic Communications (2009), 39 (11), 2053 to 2057) (0.3 g) 을 에탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐 탄소 (50 mg) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 수소 (15 psi) 분위기 하에 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시킴으로써, 0.23 g (수율: 92 %) 의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
(40b)
5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-티올
5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-티올
실시예 40 (40a) 의 2-아미노-4-에톡시페놀 (1.5 g), 칼륨 O-에틸 카르보노디티오에이트 (CAS 등록 번호: 140-89-6) (3.27 g) 및 에탄올 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, 2 M 염산을 이것에 추가로 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 2 회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 수집함으로써, 1.6 g (수율: 84 %) 의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
(40c)
2-클로로-5-에톡시-1,3-벤족사졸
2-클로로-5-에톡시-1,3-벤족사졸
실시예 40 (40b) 의 5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-티올 (50 mg) 과 티오닐 클로라이드 (2 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킴으로써, 50 mg (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
(40d)
(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (68 mg) 및 실시예 40 (40c) 의 2-클로로-5-에톡시-1,3-벤족사졸 (50 mg) 을 사용하여, 실시예 38 (38b) 와 동일한 방법에 따라서 40 mg (수율: 44 %) 의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
(40e)
N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
실시예 40 (40d) 의 (4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (0.20 g) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.20 g) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 101 mg (수율: 38 %) 의 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다.
(실시예 41)
N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(41a)
(4S,8S)-10-(5-니트로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-(5-니트로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (1.5 g) 및 2-클로로-5-니트로-1,3-벤족사졸 (국제 공개 번호 WO 2016/207785) (1.3 g) 을 사용하여, 실시예 38 (38b) 와 동일한 방법에 따라서 1.8 g (수율: 77 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(41b)
tert-부틸 [(4S,8S)-10-(5-니트로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]카르바메이트
tert-부틸 [(4S,8S)-10-(5-니트로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]카르바메이트
실시예 41 (41a) 의 (4S,8S)-10-(5-니트로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (1.7 g) 을 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (200 mg) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.2 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 내지 7/3 (V/V)] 로 정제함으로써, 1.5 g (수율: 69 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(41c)
tert-부틸 [(4S,8S)-10-(5-아미노-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]카르바메이트
tert-부틸 [(4S,8S)-10-(5-아미노-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]카르바메이트
실시예 41 (41b) 의 tert-부틸 [(4S,8S)-10-(5-니트로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]카르바메이트 (1.5 g) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 수소 (15 psi) 분위기 하에 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시킴으로써, 1 g (수율: 71 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(41d)
tert-부틸 {(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바메이트
tert-부틸 {(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바메이트
실시예 41 (41c) 의 tert-부틸 [(4S,8S)-10-(5-아미노-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]카르바메이트 (500 mg) 를 메탄올 (30 mL) 에 용해시키고, 포름알데히드 (164 mg) 및 테트라이소프로필 오르토티타늄 (385 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (150 mg) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 500 mg (수율: 94 %) 의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
(41e)
(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 41 (41d) 의 tert-부틸 {(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바메이트 (600 mg) 를 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해시키고, 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (18 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 디클로로메탄 (30 mL) 및 3 M 탄산수소 나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 400 mg (수율: 84 %) 의 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다.
(41f)
N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
실시예 41 (41e) 의 (4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (150 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (75 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 87 mg (수율: 43 %) 의 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다.
(실시예 42)
N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(42a)
(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (180 mg) 및 2-클로로-5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸 (국제 공개 번호 WO 2018/037223) (110 mg) 을 사용하여, 실시예 38 (38b) 와 동일한 방법에 따라서 150 mg (수율: 74 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(42b)
N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 42 (42a) 의 (4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (150 mg) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (35 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 96 mg (수율: 49 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 43)
N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아
(43a)
(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 7 (7a) 의 tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (30 g) 를 디클로로메탄 (240 mL) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (60 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비시키고, 수득된 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 3/7 (V/V)] 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 세정함으로써, 18.1 g (수율: 91 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(43b)
(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 43 (43a) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (2 g) 을 클로로포름 (40 mL) 에 용해시키고, 아세트산 (3.48 mL), 3-아미노-4-히드록시페닐 메틸 술폰 (CAS 등록 번호: 98-30-6) (2.85 g) 및 테트라메톡시메탄 (4.06 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 29 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 0.98 g (수율: 25 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(43c)
N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아
실시예 43 (43b) 의 (4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (150 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (124 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 이소부틸아민 (0.09 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 132 mg (수율: 70 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 44)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(44a)
5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸
5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸
2-아미노-4-메톡시-5-메틸-페놀 (Chemistry - A European Journal (2017), 23 (50), 12363 to 12371) (2.4 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 에 용해시키고, 트리메틸 오르토포르메이트 (13 mL) 및 토실산 일수화물 (0.30 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 내지 7/3 (V/V)] 로 정제함으로써, 2.2 g (수율: 86 %) 의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
(44b)
2-클로로-5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸
2-클로로-5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸
실시예 44 (44a) 의 5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸 (2.70 g) 을 테트라히드로푸란 (50 mL) 에 용해시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M 테트라히드로푸란 용액, 16.5 mL) 를 -78 ℃ 에서 이것에 서서히 적하하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 헥사클로로에탄 (5.88 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 내지 7/3 (V/V)] 로 정제함으로써, 3.05 g (수율: 93 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(44c)
(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (2 g) 를 디메틸 술폭시드 (30 mL) 에 용해시키고, 실시예 44 (44b) 의 2-클로로-5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸 (1.46 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.45 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 방치하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 세정함으로써, 2.2 g (수율: 83 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(44d)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 44 (44c) 의 (4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (200 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (181 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 (0.159 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 208 mg (수율: 79 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 45)
N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
실시예 44 (44c) 의 (4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (200 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (181 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. (R)-3-아미노테트라히드로푸란 (146 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 181 mg (수율: 69 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 46)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 38 (38b) 의 (4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (200 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (190 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 (0.17 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 194 mg (수율: 73 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 47)
N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
실시예 38 (38b) 의 (4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (200 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (188 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. (R)-3-아미노테트라히드로푸란 (152 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 181 mg (수율: 68 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 48)
N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아
실시예 7 (7b) 의 N-메틸-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드 (200 mg) 를 디메틸 술폭시드 (4 mL) 에 용해시키고, 실시예 38 (38a) 의 2-클로로-5-메톡시-1,3-벤족사졸 (110 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.53 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 142 mg (수율: 58 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 49)
N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 7 (7b) 의 N-메틸-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드 (200 mg) 를 디메틸 술폭시드 (4 mL) 에 용해시키고, 2-클로로-5-메틸-1,3-벤족사졸 (CAS 등록 번호: 3770-60-3) (102 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.53 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 세정함으로써, 111 mg (수율: 47 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 50)
N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-프로판-2-일우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-프로판-2-일우레아
실시예 43 (43b) 의 (4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (150 mg) 및 이소부틸아민 (0.1 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 112 mg (수율: 61 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 51)
N-[(4S,8S)-10-(6-시아노-5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-[(4S,8S)-10-(6-시아노-5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
5-히드록시-2-메틸벤조니트릴 (CAS 등록 번호: 101349-82-0) (4.1 g) 로부터 국제 공개 번호 WO 2009/037296 및 실시예 40 (40b), 40 (40c) 및 38 (38b) 와 동일한 방법에 따라서 합성한 2-[(4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-일]-5-메틸-1,3-벤족사졸-6-카르보니트릴 (100 mg) 및 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 (0.11 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 83 mg (수율: 63 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 52)
N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 40 (40d) 의 (4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (200 mg) 및 (2R)-2-아미노프로판-1-올 (166 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 78 mg (수율: 30 %) 의 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다.
(실시예 53)
N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(53a)
1-(벤질옥시)-4-(디플루오로메틸)-2-니트로벤젠
1-(벤질옥시)-4-(디플루오로메틸)-2-니트로벤젠
4-벤질옥시-3-니트로-벤즈알데히드 (CAS 등록 번호: 22955-07-3) (4.6 g) 를 디클로로메탄 (90 mL) 에 용해시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (8.8 mL) 를 0 ℃ 에서 이것에 서서히 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 10/0 내지 7/3 (V/V)] 로 정제함으로써, 4.7 g (수율: 94 %) 의 표제 화합물을 담황색 액체로서 수득하였다.
(53b)
2-아미노-4-(디플루오로메틸)페놀
2-아미노-4-(디플루오로메틸)페놀
실시예 53 (53a) 의 1-(벤질옥시)-4-(디플루오로메틸)-2-니트로벤젠 (4.7 g) 을 에탄올 (50 mL) 에 용해시키고, 20 % 수산화 팔라듐 탄소 (습윤, 0.5 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과액으로부터 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써 수득한 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 세정함으로써, 2.6 g (수율 97 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(53c)
N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
실시예 53 (53b) 의 2-아미노-4-(디플루오로메틸)페놀 (2.6 g) 로부터 실시예 44 (44a), 44 (44b) 및 38 (38b) 와 동일한 방식으로 합성한 (4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (200 mg) 및 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 (0.16 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 215 mg (수율: 82 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 54)
N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-[(4S,8S)-10-(5-트리플루오로메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
2-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페놀 (CAS 등록 번호: 461699-34-3) 로부터 실시예 43 (43b) 와 동일한 방식으로 합성한 (4S,8S)-10-[5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (200 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 에 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (163 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 트리에틸아민 (0.35 mL) 및 트랜스-3-아미노시클로부탄-1-올 하이드로클로라이드 (186 mg) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 메탄올/에틸 아세테이트 = 0/10 내지 1/9 (V/V)] 로 정제함으로써, 186 mg (수율: 72 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 55)
N-{(4S,8S)-10-(5-시아노-6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-[(4S,8S)-10-(5-시아노-6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
5-아미노-2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (CAS 등록 번호: 388091-38-1) 로부터 실시예 43 (43b) 와 동일한 방식으로 합성한 2-[(4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-일]-6-플루오로-1,3-벤족사졸-5-카르보니트릴 (100 mg) 및 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 (0.08 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 68 mg (수율: 51 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 56)
N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일)우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 53 (53b) 의 2-아미노-4-(디플루오로메틸)페놀 (2.6 g) 로부터 실시예 44 (44a), 44 (44b) 및 38 (38b) 와 동일한 방식으로 합성한 (4S,8S)-10-[5-(디플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (200 mg) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 (0.13 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 200 mg (수율: 78 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 57)
N-{(4S,8S)-10-[5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(57a)
5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸
5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸
플루오로요오도메탄 (3.23 g) 을 실온에서 5-히드록시벤족사졸 (CAS 등록 번호: 180716-28-3) (1.7 g), 탄산 칼륨 (3.48 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 내지 10/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 1.2 g (수율: 57 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(57b)
N-{(4S,8S)-10-[5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
실시예 57 (57a) 의 5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸로부터 실시예 14 (14c) 및 69 (69a) 와 동일한 방식으로 합성한 (4S,8S)-10-[5-(플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (300 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (160 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 75.3 mg (수율: 38 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 58)
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 38 (38b) 의 (4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (150 mg) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (120 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 70.5 mg (수율: 35 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 59)
N-[(4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
2,5-디클로로벤족사졸 (CAS 등록 번호: 3621-81-6) 로부터 실시예 38 (38b) 와 동일한 방식으로 합성한 (4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (1.8 g) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (800 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 969 mg (수율: 41 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 60)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(60a)
5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸
5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸
5-히드록시벤족사졸 (CAS 등록 번호: 180716-28-3) (3 g) 및 요오도(2H3)메탄 (2.4 mL) 을 사용하여, 실시예 57 (57a) 와 동일한 방법에 따라서 2.57 g (수율: 76 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(60b)
2-클로로-5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸
2-클로로-5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸
실시예 60 (60a) 의 5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸 (1.5 g) 을 사용하여, 실시예 14 (14c) 와 동일한 방법에 따라서 1.31 g (수율: 71 %) 의 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
(60c)
(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (641 mg) 및 실시예 60 (60b) 의 2-클로로-5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸 (0.3 g) 을 사용하여, 실시예 38 (38b) 와 동일한 방법에 따라서 0.4 g (수율: 72 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(60d)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 60 (60c) 의 (4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (133 mg) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (136 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 112 mg (수율: 62 %) 의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 61)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아
(61a)
2-(트리메틸실릴)에틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (120 g) 를 사용하여, 실시예 18 (18a) 와 동일한 방법에 따라서 101 g (수율: 67 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(61b)
2-(트리메틸실릴)에틸 (4S,8S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
2-(트리메틸실릴)에틸 (4S,8S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
실시예 61 (61a) 의 2-(트리메틸실릴)에틸(4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (110 g) 를 사용하여, 실시예 18 (18c) 와 동일한 방법에 따라서 90 g (수율: 57 %) 의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(61c)
tert-부틸 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일카르바메이트
tert-부틸 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일카르바메이트
실시예 61 (61b) 의 2-(트리메틸실릴)에틸(4S,8S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (18 g) 를 사용하여, 실시예 18 (18d) 와 동일한 방법에 따라서 8.6 g (수율: 57 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(61d)
tert-부틸 {(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바메이트
tert-부틸 {(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바메이트
실시예 61 (61c) 의 tert-부틸(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일카르바메이트 (4.84 g) 를 사용하여, 실시예 11 (11b) 와 동일한 방법에 따라서 900 mg (수율: 12 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(61e)
(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 61 (61d) 의 tert-부틸{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}카르바메이트 (1.2 g) 를 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시키고, 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (20 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 20 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 850 mg (수율: 91 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(61f)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아
실시예 61 (61e) 의 (4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (60 mg) 및 시스-4-아미노시클로헥산올 (58 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 38.8 mg (수율: 46 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 62)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아
(62a)
tert-부틸 (4S,8S)-2-{[(옥산-4-일)카르바모일]아미노}-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
tert-부틸 (4S,8S)-2-{[(옥산-4-일)카르바모일]아미노}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트
실시예 7 (7a) 의 tert-부틸 (4S,8S)-2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (1.34 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (1.51 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (CAS 등록 번호: 38041-19-9) (1.39 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 65 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5 % 생리식염수 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트/헥산 (= 1/1) 의 혼합 용액으로 2 회 추출하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 에틸 아세테이트/헥산 = 24/76 내지 100/0 (V/V)] 로 정제함으로써, 2.01 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(62b)
N-옥산-4-일-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드
N-옥산-4-일-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아-염화수소 (1/1)
실시예 62 (62a) 의 tert-부틸 (4S,8S)-2-{[(옥산-4-일)카르바모일]아미노}-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-10-카르복실레이트 (1.91 g) 를 에틸 아세테이트 (15 mL) 에 용해시키고, 4 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (15 mL) 을 실온에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과함으로써, 1.68 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(62c)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아
6-메톡시-2-아세틸피리딘 (CAS 등록 번호: 21190-93-2) (728 mg) 을 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 에 용해시키고, 나트륨 tert-부톡시드 (926 mg) 를 실온에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (858 mg) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 실시예 62 (62b) 의 N-옥산-4-일-N'-[(4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아 모노하이드로클로라이드 (1.74 g) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 5 % 생리식염수 용액으로 희석시키고, 유기 층과 수 층을 분리하였다. 유기 층을 1M 염산 및 물로 세정하였다. 조합된 수 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하였다.
잔류물 (1.85 g) 을 아세토니트릴 (20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 에 용해시키고, 탄산 나트륨 (947 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.358 mL) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 탄산 나트륨 (475 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.180 mL) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 유기 층과 수 층을 분리하였다. 수 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여 잔류물을 수득하였다.
잔류물 (1.90 g) 을 에탄올 (20 mL) 및 물 (4 mL) 에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 (1.78 g) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드 (1.53 g) 를 실온에서 이것에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 자연 냉각시키고, 용매를 증류 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 수 층과 유기 층을 분리하였다. 수 층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 조합된 유기 층을 물 및 포화 생리식염수 용액으로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 에틸 아세테이트/헥산/메탄올 = 24/76/0 내지 90/0/10 (V/V)] 로 정제하고, 표제 화합물을 함유하는 분획을 고성능 액체 크로마토그래피 [컬럼: YMC-Actus Triart C18 이동상: 0.1 % 포름산 수용액/0.1 % 포름산 메탄올 용액 = 0/50 내지 30/70 (V/V)] 로 추가로 정제함으로써, 237 mg (수율: 13 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 63)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
실시예 61 (61e) 의 (4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (100 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (100 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 105 mg (수율: 79 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 64)
메틸 10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(64a)
10-tert-부틸 6-[2-(트리메틸실릴)에틸]2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6,10(5H)-디카르복실레이트
10-tert-부틸 6-[2-(트리메틸실릴)에틸]2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6,10(5H)-디카르복실레이트
벤질 클로로포르메이트 (2 mL) 를 9 ℃ 내지 16 ℃ 에서 실시예 24 (24b) 의 10-tert-부틸 6-[2-(트리메틸실릴)에틸]2-아미노-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6,10(5H)-디카르복실레이트 (3 g), 트리에틸아민 (3 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 3 회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 3 g (수율: 77 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(64b)
메틸 2-아미노-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
메틸 2-아미노-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 64 (64a) 의 10-tert-부틸 6-[2-(트리메틸실릴)에틸] 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6,10(5H)-디카르복실레이트로부터 실시예 24 (24c) 및 11 (11b) 와 동일한 방식으로 합성한 메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 (1.5 g) 와 트리플루오로아세트산 (15 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 탄산 나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 생리식염수 용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트/에탄올 = 12/3/1 내지 4/3/1 (V/V)] 로 정제함으로써, 1 g (수율: 88 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(64c)
메틸 10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
메틸 10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
실시예 64 (64b) 의 메틸 2-아미노-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트 (100 mg) 를 사용하여, 실시예 6 (6g) 와 동일한 방법에 따라서 82.7 mg (수율: 73 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 65)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸로-2-일}-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아
실시예 61 (61e) 의 (4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (60 mg) 및 (R)-1-아미노프로판-2-올 (37.7 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 38.3 mg (수율: 50 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 66)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(66a)
2-(디플루오로메톡시)-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘
2-(디플루오로메톡시)-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘
6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-카르브알데히드 (국제 공개 번호 WO 2013/150416) (3.6 g) 를 사용하여, 실시예 14 (14b) 와 동일한 방법에 따라서 3.6 g (수율: 82 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(66b)
2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘
2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘
실시예 66 (66a) 의 2-(디플루오로메톡시)-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘 (3.6 g) 을 사용하여, 실시예 14 (14c) 와 동일한 방법에 따라서 3 g (수율: 72 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(66c)
(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (366 mg) 및 실시예 66 (66b) 의 2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘 (300 mg) 을 사용하여, 실시예 14 (14d) 와 동일한 방법에 따라서 300 mg (수율: 60 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(66d)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 66 (66c) 의 (4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (150 mg) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (60 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 120 mg (수율: 64 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 67)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
(67a)
6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드
6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드
(6-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (국제 공개 번호 WO 2011/106114) (36 g), 이산화망간 (300 g) 및 디클로로메탄 (800 mL) 의 혼합물을 산소 (15 psi) 분위기 하에 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시킴으로써, 23 g (수율: 65 %) 의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(67b)
2-메톡시-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘
2-메톡시-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘
실시예 67 (67a) 의 6-메톡시피리딘-2-카르브알데히드 (46 g) 를 사용하여, 실시예 14 (14b) 와 동일한 방법에 따라서 50 g (수율: 85 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(67c)
2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-메톡시피리딘
2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-메톡시피리딘
실시예 67 (67b) 의 2-메톡시-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘 (25 g) 을 사용하여, 실시예 14 (14c) 와 동일한 방법에 따라서 24.5 g (수율: 82 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(67d)
(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (1.5 g) 및 실시예 67 (67c) 의 2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-메톡시피리딘 (1 g) 을 사용하여, 실시예 14 (14d) 와 동일한 방법에 따라서 1.6 g (수율: 91 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(67e)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
실시예 67 (67d) 의 (4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (600 mg) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (150 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 460 mg (수율: 57 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 68)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(68a)
6-에톡시피리딘-2-카르브알데히드
6-에톡시피리딘-2-카르브알데히드
(6-에톡시피리딘-2-일)메탄올 (국제 공개 번호 WO 2012/082689) (640 mg) 을 사용하여, 실시예 67 (67a) 와 동일한 방법에 따라서 360 mg (수율: 57 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(68b)
2-에톡시-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘
2-에톡시-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘
실시예 68 (68a) 의 6-에톡시피리딘-2-카르브알데히드 (360 mg) 를 사용하여, 실시예 14 (14b) 와 동일한 방법에 따라서 420 mg (수율: 93 %) 의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다.
(68c)
2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-에톡시피리딘
2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-에톡시피리딘
실시예 68 (68b) 의 2-에톡시-6-(1,3-옥사졸-5-일)피리딘 (420 mg) 을 사용하여, 실시예 14 (14c) 와 동일한 방법에 따라서 240 mg (수율: 48 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(68d)
(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 17 (17c) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (430 mg) 및 실시예 68 (68c) 의 2-(2-클로로-1,3-옥사졸-5-일)-6-에톡시피리딘 (240 mg) 을 사용하여, 실시예 14 (14d) 와 동일한 방법에 따라서 110 mg (수율: 27 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(68e)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 68 (68d) 의 (4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (110 mg) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (42.6 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 31.8 mg (수율: 23 %) 의 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다.
(실시예 69)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아
(69a)
(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민
실시예 43 (43a) 의 (4S,8S)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (990 mg) 및 실시예 14 (14c) 의 2-클로로-5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸 (1.10 g) 을 사용하여, 실시예 14 (14d) 와 동일한 방법에 따라서 850 mg (수율: 45 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(69b)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아
실시예 69 (69a) 의 (4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (142 mg) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (0.1 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 38 mg (수율: 21 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 70)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
3-(디플루오로메톡시) 벤즈알데히드 (CAS 등록 번호: 85684-61-3) 로부터 실시예 14 (14b), 14 (14c) 및 69 (69a) 와 동일한 방식으로 합성한 (4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (100 mg) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (60 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 80 mg (수율: 64 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 71)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
실시예 69 (69a) 의 (4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (425 mg) 및 (R)-(-)-2-아미노프로판-1-올 (0.32 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 322 mg (수율: 60 mg) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 72)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아
실시예 69 (69a) 의 (4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (142 mg) 및 (R)-(-)-1-아미노프로판-2-올 (0.1 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 94 mg (수율: 53 %) 의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 73)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (CAS 등록 번호: 85684-61-3) 로부터 실시예 14 (14b), 14 (14c) 및 69 (69a) 와 동일한 방식으로 합성한 (4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (100 mg) 및 (R)-테트라히드로푸란-3-아민 (60 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 52 mg (수율: 41 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 74)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
(74a)
tert-부틸 2-아미노-6,6-디메틸-6,7-디히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
tert-부틸 2-아미노-6,6-디메틸-6,7-디히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.50 g) 를 톨루엔 (70 mL) 에 용해시키고, 피롤리딘 (1.91 mL) 및 토실산 일수화물 (0.146 g) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 수득된 잔류물을 메탄올 (70 mL) 에 용해시키고, 황 (0.494 g) 및 시안아미드 (0.647 g) 를 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 [용출 용매: n-헥산/에틸 아세테이트 = 7/3 내지 2/8 (V/V)] 로 정제함으로써, 3.5 g (수율: 80 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(74b)
6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민--화수소 (1/2)
실시예 74 (74a) 의 tert-부틸 2-아미노-6,6-디메틸-6,7-디히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (3.5 g) 를 에탄올 (35 mL) 에 용해시키고, 4 M 염화수소-1,4-디옥산 용액 (35 mL) 을 이것에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 톨루엔을 농축을 위해 이것에 첨가하였다. 수득된 잔류물을 톨루엔으로 공비시키고, 수득된 잔류물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정함으로써, 3.1 g (수율: 98 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(74c)
5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-티올
5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-티올
2-아미노-4-(메탄술포닐)페놀 (CAS 등록 번호: 98-30-6) (1.99 g) 및 칼륨 O-에틸 카르보노디티오에이트 (CAS 등록 번호: 140-89-6) (3.43 g) 를 에탄올 (25 mL) 에 현탁시키고, 9 시간 동안 가열 및 환류시켰다. 혼합물을 자연 냉각시키고, 물 (50 mL) 을 반응 용액에 첨가하고, 이의 pH 가 대략 4 에 도달할 때까지 아세트산을 이것에 적하하고, 디클로로메탄을 이것에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 유기 층을 상 분리기 (Biotage Japan Ltd.) 에 의해 분리하고, 감압하에서 농축시키고, 건조시킴으로써, 2.16 g (수율: 88 %) 의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
(74d)
2-클로로-5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸
2-클로로-5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸
N,N-디메틸포름아미드 (0.575 mL) 를 티오닐 클로라이드 (25 mL) 중의 실시예 74 (74c) 의 5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-티올 (1.14 g) 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 톨루엔으로 2 회 공비시킴으로써, 1.33 g (수율: 정량적) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(74e)
5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민
5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘- 2-아민
실시예 74 (74b) 의 6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 디히드로클로라이드 (798 mg) 및 실시예 74 (74d) 의 2-클로로-5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸 (784 mg) 을 사용하여, 실시예 44 (44c) 와 동일한 방법에 따라서 160 mg (수율: 14 %) 의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
(74f)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
실시예 74 (74e) 의 5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (80 mg) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (0.070 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 46 mg (수율: 45 %) 의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 75)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
실시예 74 (74e) 의 5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 (80 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.090 mL) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 62 mg (수율: 59 %) 의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
(실시예 76)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
실시예 60 (60c) 의 (4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (133 mg) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (87 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 61.8 mg (수율: 36 %) 의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 77)
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
실시예 60 (60c) 의 (4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (133 mg) 및 (R)-3-아미노테트라히드로푸란 (133 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 117 mg (수율: 66 %) 의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 78)
N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
실시예 67 (67d) 의 (4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (160 mg) 및 트랜스-3-아미노시클로부탄-1-올 하이드로클로라이드 (220 mg) 를 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 177 mg (수율: 83 %) 의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
(실시예 79)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
실시예 68 (68d) 의 (4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (161 mg) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (150 mg) 을 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 107 mg (수율: 50 %) 의 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다.
(실시예 80)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아.
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아
실시예 68 (68d) 의 (4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-아민 (160 mg) 및 트랜스-3-아미노시클로부탄-1-올 하이드로클로라이드 (210 mg) 를 사용하여, 실시예 5 (5d) 와 동일한 방법에 따라서 113 mg (수율: 54 %) 의 표제 화합물을 옅은 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 1-80 의 화합물의 화학 구조 및 장치 데이터를 표 2-1 내지 2-32 에 나열한다.
(실시예 81-193)
상기에서 기술한 전형적인 제조 방법 및 실시예 1 내지 80 에 따라서, 실시예 81 내지 193 의 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물의 명칭을 하기에서 기술한다. 또한, 합성한 화합물의 구조를 표 3-1 내지 3-24 에 나열한다.
(실시예 81)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2S)-2-히드록시프로필]우레아
(실시예 82)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아
(실시예 83)
N-{10-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 84)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3r)-3-(히드록시메틸)시클로부틸]우레아
(실시예 85)
N-{10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,3s)-3-히드록시시클로부틸]우레아
(실시예 86)
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아
(실시예 87)
N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 88)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(실시예 89)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-(5-{3-[1-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
(실시예 90)
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아
(실시예 91)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-(5-{3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
(실시예 92)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-(5-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
(실시예 93)
N-{5-[3-(4-플루오로비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 94)
N-{5-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(실시예 95)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로옥산-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 96)
N-(5-{3-[3-(디플루오로메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(실시예 97)
N-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]-N'-(5-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)우레아
(실시예 98)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로옥산-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(2-메톡시에틸)우레아
(실시예 99)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(피리미딘-5-일)메틸]우레아
(실시예 100)
N-{5-[3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]우레아
(실시예 101)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)메틸]우레아
(실시예 102)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]우레아
(실시예 103)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸]우레아
(실시예 104)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아
(실시예 105)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아
(실시예 106)
N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]우레아
(실시예 107)
N-{5-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-옥산-4-일우레아
(실시예 108)
N-{5-[3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-옥산-4-일우레아
(실시예 109)
N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아
(실시예 110)
N-메틸-N'-(10-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)우레아
(실시예 111)
N-{10-[5-(3-tert-부톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 112)
N-(10-{3-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아
(실시예 113)
N-(10-{5-[3-(시클로부탄카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아
(실시예 114)
N-(10-{5-[3-((시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아
(실시예 115)
N-(10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-[(3S)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 116)
N-(10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)-2-플루오로페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-메틸우레아
(실시예 117)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-프로판-2-일우레아
(실시예 118)
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-에틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 119)
N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-{5-[3-(프로판-2-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(실시예 120)
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 121)
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-에톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 122)
N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-{3-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(실시예 123)
메틸 10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 124)
N-(10-{3-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 125)
N-[(4R,8R)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(2-메틸프로파노일)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아
(실시예 126)
N-{6-아세틸-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 127)
N-[(4R,8R)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-(2-히드록시에틸)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아
(실시예 128)
N-(6-아세틸-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일)-N'-메틸우레아
(실시예 129)
N-{6-아세틸-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 130)
N-[6-아세틸-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일]-N'-메틸우레아
(실시예 131)
메틸 10-[3-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 132)
메틸 10-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 133)
메틸 10-[3-(4-플루오로비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 134)
에틸 2-[(메틸카르바모일)아미노]-10-{3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 135)
메틸 10-{3-[3-(디플루오로메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 136)
N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-에틸우레아
(실시예 137)
N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-프로판-2-일우레아
(실시예 138)
N-{6-아세틸-10-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 139)
N-{6-아세틸-10-[5-(3-클로로페닐)-1,3-옥사졸-2-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아
(실시예 140)
N-{6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 141)
메틸 10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 142)
메틸 10-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 143)
프로판-2-일-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-{[(옥산-4-일)카르바모일]아미노}-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트
(실시예 144)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
(실시예 145)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(실시예 146)
N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(실시예 147)
N-[(4S,8S)-10-(5,7-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 148)
N-[(4S,8S)-10-(5,6-디메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 149)
N-[(4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아
(실시예 150)
N-[(4S,8S)-10-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(4-히드록시옥산-4-일)메틸]우레아
(실시예 151)
N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3S)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 152)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{9-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-5,8-에피미노시클로헵타[d][1,3]티아졸-2-일}우레아
(실시예 153)
N-{5-[5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2-옥사졸-3-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아
(실시예 154)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 155)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 156)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,2-옥사졸-3-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 157)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 158)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,3R)-3-히드록시시클로부틸]우레아
(실시예 159)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아
(실시예 160)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아
(실시예 161)
N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아
(실시예 162)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3S)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 163)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 164)
N-{(4S,8S)-10-[5-(3-메톡시페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 165)
N-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
(실시예 166)
N-(10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일)-N'-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]우레아
(실시예 167)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아
(실시예 168)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 169)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 170)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)우레아
(실시예 171)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-2-히드록시프로필]우레아
(실시예 172)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아
(실시예 173)
N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]우레아
(실시예 174)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2S)-2-히드록시프로필]우레아
(실시예 175)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R,4S)-4-히드록시옥솔란-3-일]우레아
(실시예 176)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아
(실시예 177)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2-히드록시피리딘-4-일)메틸]우레아
(실시예 178)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)메틸]우레아
(실시예 179)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]우레아
(실시예 180)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)우레아
(실시예 181)
N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]우레아
(실시예 182)
N-[(3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(실시예 183)
N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아
(실시예 184)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
(실시예 185)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아
(실시예 186)
N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아.
(실시예 187)
N-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
(실시예 188)
N-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아
(실시예 189)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[5-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]우레아
(실시예 190)
N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[5-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-6,6-디메틸-4,5,6,7- 테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]우레아
(실시예 191)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[4-(옥산-3-일)피리미딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
(실시예 192)
N-[(1r,3r)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{5-[4-(옥산-3-일)피리미딘-2-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아
(실시예 193)
N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시-5-메틸피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아.
이하에, 실시예에서 기술한 화합물의 구조식 및 이의 물리 화학적 데이터를 정리하여 기재한다.
[표 2-1]
Figure pct00071
[표 2-2]
Figure pct00072
[표 2-3]
Figure pct00073
[표 2-4]
Figure pct00074
[표 2-5]
Figure pct00075
[표 2-6]
Figure pct00076
[표 2-7]
Figure pct00077
[표 2-8]
Figure pct00078
[표 2-9]
Figure pct00079
[표 2-10]
Figure pct00080
[표 2-11]
Figure pct00081
[표 2-12]
Figure pct00082
[표 2-13]
Figure pct00083
[표 2-14]
Figure pct00084
[표 2-15]
Figure pct00085
[표 2-16]
Figure pct00086
[표 2-17]
Figure pct00087
[표 2-18]
Figure pct00088
[표 2-19]
Figure pct00089
[표 2-20]
Figure pct00090
[표 2-21]
Figure pct00091
[표 2-22]
Figure pct00092
[표 2-23]
Figure pct00093
[표 2-24]
Figure pct00094
[표 2-25]
Figure pct00095
[표 2-26]
Figure pct00096
[표 2-27]
Figure pct00097
[표 2-28]
Figure pct00098
[표 2-29]
Figure pct00099
[표 2-30]
Figure pct00100
[표 2-31]
Figure pct00101
[표 2-32]
Figure pct00102
[표 3-1]
Figure pct00103
[표 3-2]
Figure pct00104
[표 3-3]
Figure pct00105
[표 3-4]
Figure pct00106
[표 3-5]
Figure pct00107
[표 3-6]
Figure pct00108
[표 3-7]
Figure pct00109
[표 3-8]
Figure pct00110
[표 3-9]
Figure pct00111
[표 3-10]
Figure pct00112
[표 3-11]
Figure pct00113
[표 3-12]
Figure pct00114
[표 3-13]
Figure pct00115
[표 3-14]
Figure pct00116
[표 3-15]
Figure pct00117
[표 3-16]
Figure pct00118
[표 3-17]
Figure pct00119
[표 3-18]
Figure pct00120
[표 3-19]
Figure pct00121
[표 3-20]
Figure pct00122
[표 3-21]
Figure pct00123
[표 3-22]
Figure pct00124
[표 3-23]
Figure pct00125
[표 3-24]
Figure pct00126
특정한 구현예를 참조하여 본 발명을 상세하게 설명하였지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고서, 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 본 출원은 2019 년 1 월 24 일 출원된 일본 특허 출원 (특허 출원 제 2019-010252 호) 에 기초하며, 이의 내용은 본원에서 참고로 포함된다.

Claims (32)

  1. 화학식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00127

    [화학식 (1) 에서의 기호는 하기의 정의를 가진다:
    R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 또는 R1 과 R2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기
    Figure pct00128

    (R12 는 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 C1-C6 알킬술포닐기를 나타낸다)
    에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
    R3 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R6 은 군 G 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, 군 G 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬기, 또는 군 G 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 기를 나타내고,
    군 G 는 히드록실기, 할로겐 원자, 아미노기, 할로-C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, 아미노 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술포닐기, 히드록시 C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬카르보닐기, 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬기, 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 기, 또는 군 J 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기를 포함하고,
    군 J 는 히드록실기, 옥소기, 아미노 C1-C6 알킬기, 아미노기, C1-C6 알킬기 및 C1-C6 알킬카르보닐기를 포함하고,
    R7 은 수소 원자를 나타내고, 또는
    R6 과 R7 은 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
    Figure pct00129

    (상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향되고,
    R67-1 및 R67-2 는 독립적으로 수소 원자, C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, C1-C4 알킬렌기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기를 나타내고, 서로 동일하거나 상이할 수 있다)
    를 나타내고,
    Q 는 할로겐 원자, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C1-C6 알킬기, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C3-C6 시클로알킬기, RQ3 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 4- 내지 7-원 포화 헤테로시클릭 기, RQ3 에서 선택되는 1 또는 2 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 아미노기, 또는 하기의 기
    Figure pct00130

    (RQ1 은 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로-C1-C6 알킬기, 할로-C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알킬카르보닐기, C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐기, 모노(C1-C6 알킬)아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 모노(C1-C6 알킬)아미노술포닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고,
    RQ2 는 수소 원자, 히드록실기, C1-C6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 또는
    RQ1 과 RQ2 는 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기에 표시한 기
    Figure pct00131

    를 나타내고,
    RQ3 은 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, 할로-C1-C6 알킬기, 할로-C1-C6 알콕시기, C3-C6 시클로알콕시기, 페녹시기, 벤질옥시기, C1-C6 알킬카르바모일기, 또는 할로겐기로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬렌기를 포함한다)
    에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
    Y 는 하기의 기
    Figure pct00132

    (상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향되고,
    RY1 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
    에서 선택되는 임의의 기 또는 단일 결합을 나타낸다],
    하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 제외됨
    Figure pct00133
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기
    Figure pct00134

    (R12 는 메틸기, 히드록시에틸기, 아세틸기, 메톡시카르보닐기 또는 메탄술포닐기를 나타낸다)
    에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
    R3 이 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1 과 R2 가 서로 결합하여 치환기를 형성하고, 치환기는 하기의 기
    Figure pct00135

    (R13 은 아세틸기 또는 메톡시카르보닐기를 나타낸다)
    에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
    R3 이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R3 이 모두 메틸기를 나타내고,
    R2 가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 C1-C6 알킬기, 히드록시 C1-C6 알킬기, 히드록시 C3-C6 시클로알킬기, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 및 디옥사닐메틸기에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
    R7 이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 메틸기, 이소부틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 3-히드록시부틸기, 2-히드록시시클로펜틸기, 4-히드록시시클로헥실기, 2-메톡시프로필기, 3-테트라히드로푸라닐기, 4-테트라히드로피라닐기 및 1,4-디옥산-2-일메틸기에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
    R7 이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가 RQ4 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 C3-C6 시클로알킬기, RQ4 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 페닐기, RQ4 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 피리딜기, 및 RQ4 에서 선택되는 1 내지 3 개의 기 중 임의의 것으로 치환되는 1,3-벤족사졸-2-일기에서 선택되는 임의의 기를 나타내고,
    RQ4 가 할로겐 원자, 시아노기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로-C1-C6 알킬기, 할로-C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬술포닐기, 디-C1-C6 알킬아미노기 또는 C3-C6 시클로알킬카르보닐기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가 2 개의 불소 원자로 치환되는 시클로헥실기, 불소 원자 또는 시클로프로필카르보닐기로 치환되는 페닐기, 메톡시기, 에톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 기로 치환되는 피리딜기, 및 불소 원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디메틸아미노기 및 메탄술포닐기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환되는 1,3-벤족사졸-2-일기에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 가 단일 결합 또는 하기의 기
    Figure pct00136

    (상기 기는 오른쪽 방향 또는 왼쪽 방향으로 배향된다)
    에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가 불소 원자, 메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 디메틸아미노기 및 메탄술포닐기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환되는 1,3-벤족사졸-2-일기를 나타내고,
    Y 가 단일 결합을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 가 2 개의 불소 원자로 치환되는 시클로헥실기, 불소 원자 또는 시클로프로필카르보닐기로 치환되는 페닐기, 또는 메톡시기, 에톡시기 및 디플루오로메톡시기로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 기로 치환되는 피리딜기를 나타내고,
    Y 가 하기의 기
    Figure pct00137

    에서 선택되는 임의의 기를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    N-[(4S,8S)-10-{5-[3-(시클로프로판카르보닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아,
    (-)-N-{(4R*,8R*)-6-아세틸-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-2-일}-N'-메틸우레아,
    (-)-메틸(4R*,8R*)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[(메틸카르바모일)아미노]-4,7,8,9-테트라히드로-4,8-에피미노[1,3]티아졸로[5,4-d]아조신-6(5H)-카르복실레이트,
    N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]우레아,
    N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-[(1r,4r)-4-히드록시시클로헥실]우레아,
    N-{5-[3-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-N'-(3-메톡시프로필)우레아,
    N-{[(2S)-1,4-디옥산-2-일]메틸}-N'-{(4S,8S)-10-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아,
    N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아,
    N-[(4S,8S)-10-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    N-[(4S,8S)-10-(5-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아,
    N-{(4S,8S)-10-[5-(디메틸아미노)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아,
    N-[(4S,8S)-10-(5,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    N-{(4S,8S)-10-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-메틸프로필)우레아,
    N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아,
    N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아,
    N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아,
    N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아,
    N-[(4S,8S)-10-(5-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-메틸우레아,
    N-메틸-N'-[(4S,8S)-10-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아,
    N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아,
    N-{(4S,8S)-10-[5-(4-플루오로페닐)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1s,4s)-4-히드록시시클로헥실]우레아,
    N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,2-옥사졸-3-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아,
    N-[(4S,8S)-10-{5-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아,
    N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]우레아,
    N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아,
    N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N'-{5-[5-(메탄술포닐)-1,3-벤족사졸-2-일]-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}우레아,
    N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]-N'-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]우레아,
    N-[(4S,8S)-10-{5-[(2H3)메틸옥시]-1,3-벤족사졸-2-일}-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일]-N'-[(3R)-옥솔란-3-일]우레아,
    N-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]-N'-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}우레아,
    N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-(2-히드록시-2-메틸프로필)우레아,
    N-{(4S,8S)-10-[5-(6-에톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-[(1r,3S)-3-히드록시시클로부틸]우레아, 및
    N-{(4S,8S)-10-[5-(6-메톡시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-2-일]-4,7,8,9-테트라히드로-5H-4,8-에피미노옥소시노[5,4-d][1,3]티아졸-2-일}-N'-옥산-4-일우레아.
  13. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 SIRT6 활성화제.
  14. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 약학 조성물이 경구 제제인 약학 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서, 약학 조성물이 외용 제제인 약학 조성물.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 만성 심부전, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 녹내장, 백내장, 가령성 황반 변성, 특발성 폐 섬유증, 급성 사구체 신염, 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 비대형 심근증, 골다공증, 신경원성 근 위축증, 근원성 근 위축증, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 약학 조성물.
  21. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 말초 염증성 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 만성 심부전, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 녹내장, 백내장, 가령성 황반 변성, 특발성 폐 섬유증, 급성 사구체 신염, 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 비대형 심근증, 골다공증, 신경원성 근 위축증, 근원성 근 위축증, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제 25 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 만성 심부전, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 녹내장, 백내장, 가령성 황반 변성, 특발성 폐 섬유증, 급성 사구체 신염, 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 비대형 심근증, 골다공증, 신경원성 근 위축증, 근원성 근 위축증, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제 25 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제 25 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 말초 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 병, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 결막염, 각막염, 공막염, 급성/만성 중이염, 통년성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 췌장염, 만성 심부전, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 녹내장, 백내장, 가령성 황반 변성, 특발성 폐 섬유증, 급성 사구체 신염, 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 비대형 심근증, 골다공증, 신경원성 근 위축증, 근원성 근 위축증, 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 용도.
  31. 제 29 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 피부 경화증, 기관지 천식, 급성 간염, 자가 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 강직성 척추염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성/만성 침샘염, 구각염, 구순염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 용도.
  32. 제 29 항에 있어서, 말초 염증성 질환이 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루프스, 알코올성 간염, 비-알코올성 지방간염, 접촉성 피부염, 햇빛 및/또는 자외선에 의한 일광 피부염, 방사선 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평 태선, 홍반증, 주사, 두드러기, 원형 탈모증, 천포창, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 화상, 난치성 구내염, 설염, 베체트 병, 심상성 백반증, 심상성 사마귀, 당뇨병성 궤양, 하퇴궤양, 켈로이드, 비후성 반흔, 지루성 각화증, 남성형 탈모증, 여성형 탈모증, 노인성 탈모증, 여드름 흉터, 색소 침착 장애, 일광 각화증, 백발, 만성 손 습진, 만성 가려움증, 범발성 피부 소양증, 및 특발성 폐 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 용도.
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