KR102043337B1 - 글리코시다제 저해제 - Google Patents

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안나 콰트로파니
산토쉬 에스. 쿨카르니
아왓두트 가젠드라 기리
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아셰뉴론 에스아
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Abstract

화학식 (Ⅰ)의 화합물:
Figure 112017028897017-pct00444

화학식 (Ⅰ)
상기 식에서, A, R, W, Q, n 및 m은 그 중에서도 타우병증 및 알츠하이머 병의 치료를 위해 채용될 수 있는 청구항에 따른 의미를 가진다.

Description

글리코시다제 저해제{Glycosidase inhibitors}
본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 호변체, 용매화물, 입체이성질체 및 유도체를 포함하는 약제에 관한 것이다:
Figure 112017028897017-pct00001
화학식 (Ⅰ)
상기 식에서, A, R, W, Q, n 및 m은 청구항에 따른 의미를 갖는다. 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 글리코시다제 저해제로서 이용될 수 있다. 본 발명의 목적은 또한 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머병의 치료를 위한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도이다.
광범위한 핵 및 세포질적 세포적 단백질은 O-글리코시딕 연결을 통해 부착되는 모노사카리드 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드 (β-N-아세틸 글루코사민)의 첨가에 의해서 후-번역적으로 변경(modify)된다. 이러한 변경은 일반적으로 O-연결된 N-아세틸글루코사민 또는 O-GlcNAc으로서 언급된다. 수많은 핵세포질 단백질의 특이적 세린 또는 트레오닌 잔기로 β-N-아세틸글루코사민 (GIcNAc)을 후-번역적으로 연결시키는 역할을 하는 이 효소는 O-GIcNAc 트란스퍼라제 (OGTase)이다. O-GlcNAcase로 알려진 두 번째 효소는 이러한 후-번역적 변경을 제거하여 단백질을 방출시켜, 단백질 수명동안 여러번 발생하는 O-GlcNAc-변경 동적 순환을 만든다.
O-GlcNAc-변경된 단백질은 예를 들어 전사, 프로테아좀 분해 및 세포 신호 전달을 포함하는 광범위한 생체 세포 기능을 조절한다. O-GlcNAc은 또한 많은 구조적 단백질 상에 발견된다. 예를 들어, 이는 신경필라멘트 단백질, 시냅신, 시냅신-특이적 클라트린 조립 단백질인 AP-3 및 안키린-G를 포함하는 많은 세포골격 단백질 상에 발견된다. O-GlcNAc 변경은 뇌에 풍부한 것으로 발견되었다. 이는 또한 타우병증, 알츠하이머 병 (AD), 파킨슨 병, 및 암을 포함한 여러 질병의 병인에 명확하게 관여하는 단백질 상에서도 발견되었다.
예를 들어, AD 및 진행성 핵상 마비 (Progressive Supranuclear Palsy; PSP), 다운 증후군, 픽 병, 니만-픽 C 형 질환 및 근위축성 측상 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)을 포함한 수많은 관련된 타우병증이 신경섬유 엉킴 (neurofibrillary tangle; NFT)의 발달이 부분적으로 특징인 것이 잘 확립되어있다. 이러한 NFT는 쌍을 이루는 나선형 필라멘트 (PHF)의 응집체이며 세포골격 단백질인 "타우(tau)"의 비정상적 형태로 구성된다. 정상적으로, 타우는 뉴런 내에서 단백질 및 영양소를 분배하는데 필수적인 미세소관의 주요 세포적 네트워크를 안정화시킨다. 그러나, AD 환자에서, 타우가 과인산화되어 이의 정상적인 기능을 방해하고, PHF를 형성하고, 궁극적으로 응집하여 NFT를 형성한다. 타우의 6 가지 이소형이 인간의 뇌에서 발견된다. AD 환자에서, 타우의 6 가지 이소형 모두가 NFT에서 발견되고, 모두 현저히 과인산화되어 있다. 건강한 뇌 조직에서의 타우는 단지 2 또는 3 개의 인산기를 가지고 있는 반면, AD 환자의 뇌에서 발견되는 것은 평균적으로 8 개의 인산기를 가진다. AD 환자의 뇌에서의 NFT 수준 및 치매의 심각성 사이의 명백한 평행은 AD에서의 타우 기능장애의 중요한 역할을 강력히 지지한다. 이러한 타우의 과인산화의 정확한 원인은 파악되지 않은 채 남아있다. 따라서, 하기에 대해 상당한 노력을 기울여왔다: a) 타우 과인산화의 분자 생리학적 기초를 밝힘; 및 b) 타우병증 및 알츠하이머 병의 진행을 멈추거나 또는 심지어 역전시킬 수 있기를 희망하며 타우 과인산화를 제한할 수 있는 전략을 밝힘. 몇 가지 증거들은 많은 키나제의 상향 조절이 타우의 과인산화에 수반될 수 있음을 제안하고 있으나, 최근에, 이러한 과인산화에 대한 대안적인 기반이 제기되고 있다.
특히, 타우의 인산 수준이 타우 상의 O-GlcNAc의 수준에 의해 조절된다는 것이 최근에 나타났다. 타우 상의 O-GlcNAc의 존재는 O-GlcNAc 수준을 타우 인산화 수준과 연관시키는 연구를 촉진시켰다. 이 분야에 대한 최근의 관심은 많은 단백질 상에 O-GlcNAc 변경이 인산화도 되는 것으로 알려진 아미노산 잔기에서 일어나는 것으로 밝혀진 관찰에 기인한다. 이러한 관찰과 일치하여, 인산화 수준의 증가는 감소된 O-GlcNAc 수준을 초래하고 반대로 증가된 O-GlcNAc 수준은 감소된 인산화 수준과 관련이 있음이 밝혀졌다. O-GlcNAc와 인산화 사이의 이러한 상호관계는 "음양 가설(Yin-Yang hypothesis)"로 불렸으며 효소 OGTase가 단백질로부터 인산기를 제거하는 작용을 하는 포스파타제와 함께 기능적 복합체를 형성한다는 최근 발견에 의해 강력한 생화학적 지지를 얻었다. 인산화와 같이, O-GlcNAc은 단백질의 수명동안 여러번 제거 및 재설치될 수 있는 동적 변경이다. 제안적으로, 상기 O-GlcNAcase를 인코딩하는 유전자는 AD에 연결된 염색체 자리에 맵핑되어 있다. 인간 AD 뇌에서 과인산화된 타우는 건강한 사람의 뇌에서 발견되는 것보다 O-GlcNA의 수준이 현저히 낮다. 아주 최근에, AD에 영향받은 인간 뇌로부터의 용해성 타우 단백질의 O-GlcNAc 수준은 건강한 뇌로부터의 것 보다 현저하게 낮다는 것이 밝혀졌다. 게다가, 병에 걸린 뇌로부터의 PHF는 O-GlcNAc 변경이 전혀 존재하지 않는 것으로 제안되었다. 이러한 타우의 당화의 분자적 기초는 알려져 있지 않지만, 이는 키나제의 증가된 활성 및/또는 O-GlcNAc를 처리하는데 수반되는 한 효소의 기능 장애로부터 기인할 수 있다. 이러한 후자의 견해를 지지하면서, PC-12 신경 세포 및 마우스의 뇌 조직 절편 모두에서, 비선택적인 N-아세틸글루코사미니다제 저해제가 타우 O-GlcNAc 수준을 증가시키는데 사용되며, 이 때 인산화 수준이 감소하는 것으로 관찰되었다. 게다가, 상기 타우의 O-GlcNAc 변경은 타우 모노머의 입체적 특성을 동요시키기지 않으면서 이의 응집을 직접적으로 저해하는 것이 설명되었다. 이러한 집단적 결과의 의미는 O-GlcNAcase (OGA)의 활성을 저해하는 것과 같이, AD 환자에서 건강한 O-GlcNAc 수준을 유지함으로써, 타우의 과인산화, 및 NFT의 형성 및 하류 효과를 포함하여 타우 과인산화의 모든 관련된 효과를 차단할 수 있어야 한다는 것이다. 그러나, 리소좀적 β-헥소사미니다제의 적절한 기능이 중요하기 때문에, O-GlcNAcase의 작용을 억제하는 AD의 치료를 위한 임의의 잠재적 치료적 개입은 리소좀적 헥소사미니다제 A 및 B의 동시적 억제는 피해야한다.
헥소사민 생합성 경로의 알려진 특성, O-GlcNAc 트란스퍼라제 (OGTase)의 효소적 특성, 및 O-GlcNAc 및 인산화 간의 상호 관계(reciprocal relationship)와 일치하여, 뇌에서의 감소된 포도당 가용성이 타우 과인산화를 유도한다는 것이 밝혀졌다. 포도당 수송 및 대사의 점진적 손상은 감소된 O-GlcNAc 및 타우 (및 다른 단백질)의 과인산화를 유도한다. 따라서, 상기 O-GlcNAcase의 저해는 AD 또는 관련된 신경변성 질환을 앓는 환자뿐 아니라 건강한 개인의 뇌 내에서 포도당 대사의 노화-관련 손상을 보상할 것이다.
이러한 결과는 타우 O-GlcNAc 수준을 조절하는 메커니즘에서의 오작동이 NFT 및 관련된 신경 변성의 형성에서 매우 중요할 수 있음을 시사한다. 치료적으로 유용한 개입으로서 타우 과인산화를 차단하는 것에 대한 우수한 지지는 인간 타우를 갖는 유전자이식 마우스를 키나제 저해제로 처리하였을 때, 이들이 전형적인 운동 장애를 발전시키기 않으며, 다른 경우에는 불용성 타우의 감소된 수준을 보여주는 연구로부터 비롯된다. 이러한 연구는 이러한 질병의 쥐 모델에서 타우 인산화 수준을 낮추는 것과 AD-유사 행동 증상을 완화시키는 것 사이의 명확한 연관성을 제공한다.
또한, O-GlcNAc 단백질 변경의 증가된 수준이 허혈, 출혈, 혈량과다 쇼크, 및 칼슘 파라독스(calcium paradox)를 포함하여, 심장 조직 스트레스의 질병발생적 효과에 대한 보호를 제공함을 나타내는 많은 증거가 있다. 예를 들어, 글로코사민 투여에 의한 헥소사민 생합성 경로 (hexosamine biosynthetic pathway; HBP)의 활성화는 허혈/재관류, 외상 출혈, 혈량과다 쇼크 및 칼슘 파라독스의 동물 모델에서 보호 효과를 발휘하는 것으로 입증되었다. 게다가, 강력한 증거가 이러한 심장보호 효과는 단백질 O-GlcNAc 변경의 상승된 수준에 의해 매개된다는 것을 나타낸다. 또한, O-GlcNAc 변경은 파킨슨병 및 관련된 시뉴클레인병증(synucleinopathy), 및 헌팅턴병을 포함하는, 다양한 신경변성 질환에서 역할을 한다는 증거가 있다.
인간은 당포합체(glycoconjugate)로부터 말단 β-N-아세틸-글루코사민 잔기를 절단하는 효소를 인코딩하는 3 개의 유전자를 갖는다. 이러한 것 중 첫 번째는 효소 O-당단백-2-아세트아미도-2-데옥시-β-글루코피라노시다제 (O-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosidase; O-GlcNAcase)를 인코딩한다. O-GlcNAcase는 글리코시드 가수분해효소의 패밀리 84의 구성원이다. O-GlcNAcase는 후-번역적으로 변경된 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기의 O-GlcNAc을 가수분해시키는 작용을 한다. 많은 세포 내 단백질 상에 O-GlcNAc의 존재와 일치하여, 상기 효소 O-GlcNAcase는 2형 당뇨병, AD 및 암을 포함한 여러 질환의 병인에서 역할을 갖는 것으로 보인다. O-GlcNAcase가 일찍이 단리되었을 가능성이 있지만, 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기로부터 O-GlcNAc을 절단하는 작용에 있어서 이의 생화학적 역할이 이해되기까지 약 20년이 경과되었다. 보다 최근에 O-GlcNAcase가 복제되었고, 부분적으로 특징화되었고, 히스톤 아세틸트란스퍼라제로서 추가적 활성을 갖는 것으로 제안되었다.
그러나, O-GlcNAcase를 포함하는 포유류 글리코시다제의 기능을 차단하기 위한 저해제를 개발하는데 있어 주요한 도전은 고등 진핵세포의 조직에 존재하는 다수의 기능적으로 관련된 효소이다. 따라서, 복잡한 표현형이 그러한 기능적으로 관련된 효소의 동시적 저해로부터 발생되므로, 하나의 특정 효소의 세포적 및 유기 생리학적 역할을 연구하는데 비-선택적 저해제의 이용은 복잡하다. β-N-아세틸글루코사미니다제의 경우, O-GlcNAcase 기능을 차단하는 역할을 하는 기존의 화합물은 비-선택적이고 리소좀적 β-헥소사미니다제를 강력히 저해하는 역할을 한다.
저분자량 OGA 저해제는 예를 들어, 국제 출원 WO 2008/025170 및 WO 2014/032187에 개시되어 있다. 그러나, 어떠한 OGA 저해제도 아직 상업화에 도달하지 않았다. 따라서, OGA를 선택적으로 저해하는 저분자량 분자가 여전히 필요하다.
US 3489757은 하기의 화합물을 언급한다:
Figure 112017028897017-pct00002
Figure 112017028897017-pct00003
(1-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-4-(4-메틸-2-티아졸일)-피페라진 (실시예 144) 및 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-4-메틸티아졸).
US 3485757은 고혈압 치료를 위한 각각의 화합물을 교시하고 신경변성 질환, 스트레스, 암, 또는 당뇨의 치료에서의 용도, 또는 OGA 저해제 활성과 관련이 없다.
US 3299067은 약제로서, 구체적으로 말초 혈관확장제, 진통제 및 항-염증제로서의 화합물을 개시한다. US 3299067은 OGA 저해제 활성을 전혀 개시하지 않는다. 상기 US 3299067의 화합물은 가교 위치에 메틸렌기를 갖는다. US 3299067은 임의의 OGA 저해제 활성을 전혀 언급하지 않는다.
WO 99/21850은 도파민 D4 수용체 이소형에 결합하고, 다양한 신경심리적 장애의 치료에 유용하다고 언급된 화합물을 개시한다. 그러나, 상기 화합물을 OGA 저해제로서 작용하지 않는다. 예를 들어, 본 출원의 실시예 B01 (인간 O-GlcNAcase 효소 저해 분석)에 따라 측정할 때, WO 99/21850의 화합물 5는 하기의 데이터를 나타낸다:
Figure 112017028897017-pct00004
MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 조절하는 화합물이 WO 2005/110982에 제시되어 있다. 상기 화합물은 본 발명의 적응증과 무관한 섭식 장애, 성적 장애, 당뇨병, 심장 질환, 및 뇌졸중의 치료에 유용하다고 언급된다. 상기 화합물은 OGA 저해제로서 작용하지 않는다. 예를 들어, 본 출원의 실시예 B01에 따라 측정할 때, 상기 WO 2005/110982의 실시예 72의 화합물은 하기의 데이터를 나타낸다:
Figure 112017028897017-pct00005
WO 2009/053373은 신경변성 질환과 같은 PARP-매개된 질환의 치료를 위한 분자를 개시한다. 상기 WO 2009/053373의 분자는 OGA 저해제로서 유용하지 않다. 예를 들어, 본 출원의 실시예 B01에 따라 측정할 때, 상기 WO 99/21850의 실시예 56의 화합물은 하기의 데이터를 나타낸다:
Figure 112017028897017-pct00006
본 발명은 가치있는 특성을 갖는 신규한 화합물, 구체적으로 약제의 제조에 이용될 수 있는 것을 발견하는 것을 목적으로 한다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 매우 가치있는 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 모든 비율로 이들의 혼합물 및 하나 이상의 H 원자가 D (중수소)로 교체된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는, 하기의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변체(tautomer), 거울상이성질체, 라세미체 및 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure 112017028897017-pct00007
화학식 (Ⅰ)
상기 식에서,
R은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬로서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal 또는 OH로 교체될 수 있다. 바람직하게는 R은 메틸, CH2OH, CF3, CHF2, 또는 CH2F이다;
W는 CH 또는 N, 바람직하게는 N이다;
A는 하기의 기(group) 중 하나를 나타낸다:
Figure 112017028897017-pct00008
,
Figure 112017028897017-pct00009
,
Figure 112017028897017-pct00010
,
Figure 112017028897017-pct00011
,
Figure 112017028897017-pct00012
,
Figure 112017028897017-pct00013
,
Figure 112017028897017-pct00014
,
Figure 112017028897017-pct00015
,
Figure 112017028897017-pct00016
,및
Figure 112017028897017-pct00017
;
X는 N 또는 CR"'이다. 바람직하게는, 기에서 모든 또는 하나 또는 두 개의 X는 CH이다;
X1 또는 X2는 N 또는 CR"'이다;
X3는 N 또는 CR""'이다;
Y는 O, S, SO 또는 SO2이다. 바람직하게는, Y는 O 또는 S이다;
R' 또는 R"는 각 독립적으로 H, Hal 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 둘 모두 H, F, 또는 메틸이다;
R"' 또는 R""는 독립적으로 H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN, 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 1 내지 5 개의 수소 원자가 Hal, NR3R4 또는 NO2로 교체될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다. 바람직하게는 R"' 및/또는 R""은 H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN 또는 알킬이다;
R""'는 H, Hal, NR3R4, CHR3R4, CN, 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 1 내지 5 개의 수소 원자가 Hal, NR3R4 또는 NO2로 치환될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고, 바람직하게는, R""'는 H, Hal 또는 알킬이다;
R3 또는 R4는 각 독립적으로 H 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 H, 메틸, 또는 에틸이다;
Q는 하기의 기 중 하나를 나타낸다:
Figure 112017028897017-pct00018
,
Figure 112017028897017-pct00019
,
Figure 112017028897017-pct00020
,
Figure 112017028897017-pct00021
,
Figure 112017028897017-pct00022
,
Figure 112017028897017-pct00023
,
Figure 112017028897017-pct00024
,
Figure 112017028897017-pct00025
,
Figure 112017028897017-pct00026
,
Figure 112017028897017-pct00027
,
Figure 112017028897017-pct00028
,
Figure 112017028897017-pct00029
,
Figure 112017028897017-pct00030
,
Figure 112017028897017-pct00031
,
Figure 112017028897017-pct00032
,
Figure 112017028897017-pct00033
,
Figure 112017028897017-pct00034
,
Figure 112017028897017-pct00035
,및
Figure 112017028897017-pct00036
;
Z1은 S, O, 또는 NR3이다;
Z2 또는 Z3는 독립적으로 CR5, 또는 N을 나타낸다;
Z2'는 CR5' 또는 N이다;
T는 N, CH 또는 CR7이다;
R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 1 내지 5 개의 수소가 Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, 또는 Cyc으로 치환될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 Ar, Het 또는 Cyc을 나타낸다;
R5'은 H, Hal, NR3R4, NO2, 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로부터 선택된 기로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 5 개의 수소가 Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, 또는 Cyc으로 치환될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 R5'은 Ar, Het 또는 Cyc을 나타내고; 또한 R이 메틸이 아니거나(other than) 및/또는 W가 CH이거나 및/또는 A가
Figure 112017028897017-pct00037
, 또는
Figure 112017028897017-pct00038
이 아니거나 및/또는 n 또는 m이 0, 2 또는 3이거나 및/또는 Z1이 O 또는 NR3이거나 및/또는 Z2가 N이거나 및/또는 Z3이 CR5이거나 및/또는 R5가 H가 아니거나 및/또는 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 라세미체(racemate)가 아닌 경우, R5'은 메틸을 나타낸다;
R8은 H, 메틸 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 1 내지 5 개의 수소 원자가 Hal, NR3R4 또는 NO2로 치환될 수 있는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F, Cl, 또는 Br을 나타낸다;
Het은 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 융합된-비시클릭(fused-bicyclic)이고 3- 내지 8-원을 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향성 고리를 나타내고, 상기 고리는 R5, Hal, 및 OR3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다;
Ar은 R5, OR3 및 Hal로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 6-원 카보시클릭 방향성 고리 또는 융합되거나 또는 비융합된 비시클릭 방향성 고리를 나타낸다;
Cyc은 R5 또는 Hal 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카보시클릭 고리를 나타낸다;
m 및 n은 독립적으로 서로 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
특히, 화학식 (Ⅰ)은 하기의 화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물의 두 가지 거울상이성질체를 포함한다:
Figure 112017028897017-pct00039
화학식 (Ⅰa), 및
Figure 112017028897017-pct00040
화학식 (Ⅰb)
상기 식에서,
A, R, W, Q, n 및 m은 상기에 주어진 의미를 갖는다.
명세서 전체에 걸쳐, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 R은 바람직하게는 메틸이다. 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)에서 지표 m 및 n은 바람직하게는 동시에 1이다.
가장 바람직하게는, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화학식 (A) 및 (B)의 화합물이다:
Figure 112017028897017-pct00041
화학식 (A), 및
Figure 112017028897017-pct00042
화학식 (B).
T와 같은 개별적인 기가 화학식 (Ⅰ)의 화합물에서 1회 초과하여 나타나는 경우, 그 기의 개별적인 정의에 따라 동일하거나 또는 상이한 의미를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 바람직하게는 이들의 비-라세믹 형태, 즉 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 또는 이들의 거울상이성질체적으로 풍부한 상기 이성질체의 혼합물로서 사용된다. 만약 R이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-부틸과 같은 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 비치환된 직쇄 또는 분지된 알킬인 경우, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 S-거울상이성질체가 바람직하다. 화학식 (Ⅰb) 및 (B)가 매우 바람직하다.
일반적으로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 R' 내지 R""' 또는 R3 내지 R7, 또는 m 또는 n과 같은 지표와 같은 하나 이상의 바람직한 기를 포함하는 것이 바람직하다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 보다 바람직할 수록, 이들은 보다 바람직한 기 또는 지표를 포함한다.
상기 기 R8과 같은 치환체가 헤테로 원자를 통해 상기 분자의 나머지(remainder)에 연결된 경우, 상기 개별적인 기에서 연결 원자는 바람직하게는 탄소 원자이거나 또는 상기 개별적인 기는 H이다.
본 발명은 또한 약제로서 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서, 상기 화합물은 모든 비율로 이들의 혼합물을 포함하여, 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 전구약물, 호변체(tautomer), 거울상이성질체, 라세미체 및 입체이성질체를 포함하는 것으로 정의된다.
용어 "약학적으로 이용가능한 유도체(pharmaceutically usable derivatives)"는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 화합물을 의미하는 것으로 간주된다. 용어 상기 화합물의 "용매화물(solvates)"은 상기 화합물 상에 불활성 용매 분자의 이들의 상호 흡착력(attractive force)으로 인해 형성되는 상기 화합물 상으로의 첨가를 의미하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 용매화물은 모노- 또는 디히드레이트 또는 알콕시드이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함한다. 용어 "전구약물(prodrug)"은 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드의 수단으로써 변경되고, 기관에서 빠르게 절단되어 본 발명의 효과적인 화합물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물을 의미하는 것으로 간주된다. 이들은 또한 본 발명에 따른 상기 화합물의 생분해가 가능한 폴리머 유도체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 유레아, 아미드 또는 포스페이트와 같은 임의의 바람직한 전구약물의 형태일 수 있으며, 실제로 생물학적으로 활성인 형태는 대사를 통해서만 방출된다. 인비보에서 전환되어 생물활성 제제(즉, 본 발명의 화합물)를 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 사상 내에서 전구약물이다. 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 잘 알려져있다. 또한 바람직한 생물학적 효과를 유도하는 것과 같이 적절할 수 있는 몸에서 화학물질이 대사물질, 경우에 따라 심지어 더 뚜렷한 형태로 전환된다는 것이 알려져있다. 대사작용에 의해서 인 비보에서 본 발명의 임의의 화합물로부터 전환된 임의의 생물학적으로 활성인 화합물은 본 발명의 범위 및 사상 내에서 대사산물이다.
본 발명의 화합물은 순수한 E 또는 Z 이성질체로서 이들의 이중 결합 이성질체의 형태, 또는 이들의 이중 결합 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 가능한 경우, 본 발명의 화합물은 케토-엔올 호변체와 같은, 상기 호변체의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 생각된다. 본 발명의 화합물은 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과적으로, 이들은 이들의 라세미체, 순수한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 또는 이들의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물은 상기 입체이성질체의 임의의 바람직한 혼합 비율을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 하나 이상의 키랄성 중심을 갖고 라세미체로서 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 발생하는 본 발명의 화합물은 이들의 광학적 순수 이성질체, 즉 입체이성질체 또는 부분입체이성질체로 공지된 방법에 의해서 그 자체로 분획화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 분리는 키랄 또는 비-키랄 상에서 컬럼 분리, 또는 선택적으로 광학적으로 활성인 용매로부터 또는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 재-결정화에 의해서, 또는 예를 들어 광학적으로 활성인 알콜과 같은 광학적으로 활성인 제제로 유도체화하여, 라디칼을 순차적 제거함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 예를 들어, 두 부분이성질체의 혼합물이, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 비율인 본 발명에 따른 화합물의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이들은 구체적으로 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
거울상이성질체적으로 풍부한(enriched) 혼합물은, 화학식 (Ⅰ) 또는 당업자에게 잘 알려진 방법으로 측정할 때, 10% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 및 보다 바람직하게는 95% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 관련된 화학식의 화합물을 나타낸다. 가장 바람직한 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 화학식 (Ⅰ) 또는 98% 초과의 거울상이성질체 과량을 갖는 관련된 화학식의 화합물을 나타낸다.
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하기 위해서 본 명세서에서 사용된 바와 같은 명명법(nomenclature)은 일반적으로 화학적 화합물 및 특히 유기 화합물에 대한 IUPAC-조직의 규칙에 기초한다. 본 발명의 화합물은 프로그램 AutoNom 2000 또는 ACD Lab Version 12.01에서 사용된 표준에 따라 명명되었다. 입체화학 (S) 또는 (R)의 결정은 당업자에게 잘 알려진 명명법의 표준 규칙을 이용하여 수행된다. 본 발명의 상기 화합물의 설명에 대해 제시된 용어는 발명의 설명 또는 청구항에서 달리 표시되지 않는 한 항상 하기와 같은 의미를 갖는다:
용어 "비치환된(unsubstituted)"은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "치환된(substituted)"은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환체를 갖고, 다양한 치환체의 선택이 특정되는 경우, 상기 치환체는 서로 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 라디칼이 복수의 특이적-지정된 치환체를 가지더라도 그러한 치환체의 표현은 서로 상이할 수 있다 (예를 들어, 메틸 및 에틸). 따라서, 본 발명의 임의의 라디칼에 의한 다중 치환은 동일하거나 또는 상이한 라디칼을 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 그러므로, 화합물 내에서 개별적 라디칼이 여러번 발생하면, 상기 라디칼은 서로 독립적으로 표시된 의미를 채택한다.
용어 "알킬(alkyl)" 또는 "알킬기(alkyl group)"는 분지된 또는 직쇄이고 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 갖는, 비고리형 포화 또는 불포화된 탄화수소 라디칼, 즉, C1-C10-알카닐을 의미한다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸, 1-, 2-, 3- 또는 -메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, 또는 n-도코사닐이다.
본 발명의 구체예에서, A는 1 내지 10 개의 C 원자를 갖고, 1 내지 7 개의 H 원자가 독립적으로 하나 이상의 Hal에 의해 교체될 수 있는, 비분지 또는 분지된 알킬을 나타낸다. A의 바람직한 구체예는 1 내지 6 개의 C 원자를 갖고, 1 내지 4 개의 H 원자가 독립적으로 하나 이상의 Hal에 의해 치환될 수 있는, 비분지 또는 분지된 알킬을 나타낸다. 본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, A는 1 내지 4 개의 C 원자를 갖고, 1 내지 3 개의 H 원자가 독립적으로 하나 이상의 Hal, 구체적으로 F 및/또는 Cl에 의해 교체될 수 있는, 비분지 또는 분지된 알킬을 나타낸다. A가 1 내지 6 개의 C 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬을 나타내는 것이 가장 바람직하다. C1-4-알킬이 매우 바람직하다. C1-4-알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 또는 브로모메틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸이다. 상기 A의 개별적인 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)" 또는 "Cyc"은 3 내지 20 개, 바람직하게는 3 내지 12 개, 보다 바람직하게는 3 내지 9 개의 탄소 원자를 함유하는 1 내지 3개의 고리를 갖는, 포화되고 부분적으로 불포화된 비방향성 고리형 탄화수소 기/라디칼을 의미한다. 상기 시클로알킬 라디칼은 또한 비(bi) 또는 폴리시클릭 계의 부분일 수 있고, 예를 들어, 상기 시클로알킬 라디칼은 본 명세서에서 임의의 가능하고 바람직한 고리 원(member)으로써 정의되는 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시크릴로 융합된다. 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물로의 결합은 시클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리원을 통해 영향받을 수 있다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다. 본 발명의 구체예에서, Cyc은 3 내지 7 개의 C 원자를 갖고, 1 내지 4 개의 H 원자가 서로 독립적으로 Hal로 교체될 수 있는 시클로알킬로 나타낸다. C3-C7-시클로알킬이 바람직하다. C4-C7-시클로알킬이 보다 바람직하다. C5-C7-시클로알킬, 즉, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 바람직하고, 시클로헥실이 매우 바람직하다. 상기 Cyc의 개별적인 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "아릴(aryl)" 또는 "카르보아릴(carboaryl)"은 선택적으로 치환될 수 있는, 3 내지 14 개, 바람직하게는 3 내지 12 개, 보다 바람직하게는 4 내지 12 개, 가장 바람직하게는 5 내지 10 개, 매우 바람직하게는 6 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 방향성 탄화수소계를 의미한다. 용어 "아릴(aryl)"은 또한 상기 방향성 고리가 비- 또는 폴리시클릭의 포화된, 부분적으로 불포화된 및/또는 방향성 계의 부분인 계를 포함하고, 예를 들어, 상기 방향성 고리는 상기 아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 고리 원을 통해 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시크릴에 결합된다. 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 대한 결합은 상기 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 원을 통해 영향받을 수 있다. 적합한 아릴 라디칼의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이지만, 마찬가지로 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 본 발명의 바람직한 카르보아릴은 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐, 바람직하게는 6 내지 8 개의 C 원자를 갖는 선택적으로 치환된 모노시크릭(monocylic) 카르보아릴, 가장 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐이다.
Ar 및 아릴은 바람직하게는 하기의 기로부터 선택된다: 페닐, o-, m- 또는 p-토릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert.-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-술폰아미도페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸-술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-N-메틸-술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸-술폰아미도)-페닐, 구체적으로, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-이오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐.
추가의 치환과 무관하게, Het은 바람직하게는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아조M-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아조-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4- 티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소-5인도일, 인다졸일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조- 피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소옥사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹사리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤독사디아졸-5-일, 아자비시클로-[3.2.1]옥틸 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.
상기 헤테로시크릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
따라서, 추가의 치환과 무관하게, Het은 또한 바람직하게는 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라-히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1 ,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1- , 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디히드로-1-, -2- , -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2- , 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4- 피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4- 피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1 ,2,3,4-테트라히드로-1-( -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라- 히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1 ,4-옥사지닐, 추가적으로 바람직하게는 2,3-메틸렌- 디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4- 에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로- 벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디-히드로-2H-1 ,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸일, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸일, 2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2, 3-디히드로벤즈이미다졸일을 나타낼 수 있다.
Het는 바람직하게는 각 비치환된 또는 일(mono)-, 이(di)- 또는 삼(tri)치환된 피페리디닐, 4-히드록시피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 디히드로-피라졸일, 디히드로-피리딜, 디히드로피라닐, 푸릴, 티에틸, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 인돌일, 벤조-1,3-디옥솔일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 인다졸일 또는 벤조티아디아졸일을 나타낸다.
본 발명의 목적을 위한, 용어 "할로겐(halogen)", "할로겐 원자(halogen atom)", "할로겐 치환체(halogen substituent)" 또는 "Hal"은 하나의 또는, 적절하다면 복수의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로) 또는 요오드 (I, 이오도) 원자를 의미한다. 명칭 "디할로겐(dihalogen)", "트리할로겐(trihalogen)" 및 "과할로겐(perhalogen)"은 각각 2, 3, 및 4 개의 치환체를 의미하며, 각 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬 원자를 의미한다. 특히 상기 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF3 및 CF3O)상에 치환될 때, 불소 및 염소가 보다 바람직하다. 상기 Hal의 개별적인 표시는 본 발명의 임의의 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다.
R은 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬로서, 1 내지 5 개의 수소 원자가 Hal 또는 OH로 교체될 수 있다. 보다 바람직하게는 R은 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
W는 바람직하게는 N이다.
A는 바람직하게는 하기의 기 중 하나를 나타낸다:
Figure 112017028897017-pct00043
,
Figure 112017028897017-pct00044
,
Figure 112017028897017-pct00045
,
Figure 112017028897017-pct00046
,
Figure 112017028897017-pct00047
,
Figure 112017028897017-pct00048
,
Figure 112017028897017-pct00049
, 및
Figure 112017028897017-pct00050
.
A는 하기의 기 중 하나인 것이 특히 바람직하다:
Figure 112017028897017-pct00051
, 및
Figure 112017028897017-pct00052
.
Q는 바람직하게는
Figure 112017028897017-pct00053
,
Figure 112017028897017-pct00054
,
Figure 112017028897017-pct00055
,
Figure 112017028897017-pct00056
,
Figure 112017028897017-pct00057
,
Figure 112017028897017-pct00058
,
Figure 112017028897017-pct00059
,
Figure 112017028897017-pct00060
,
Figure 112017028897017-pct00061
,
Figure 112017028897017-pct00062
,
Figure 112017028897017-pct00063
,
Figure 112017028897017-pct00064
,
Figure 112017028897017-pct00065
,
Figure 112017028897017-pct00066
,
Figure 112017028897017-pct00067
,
Figure 112017028897017-pct00068
,
Figure 112017028897017-pct00069
,
Figure 112017028897017-pct00070
,
Figure 112017028897017-pct00071
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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, 및
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.
R5, R6, 또는 R7은 바람직하게는 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, CF3, 알콕시 (O알킬), 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 히드록시알킬렌, 바람직하게는 CH2OH, 알콕시알킬렌 바람직하게는 CH2OCH3, COOH, COO알킬, 바람직하게는 COOCH3, COOCH2CH3, CONH알킬, 바람직하게는 CONHCH3, CONHCH2CH3, CONH이소프로필, CONH시클로헥실, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, 바람직하게는 NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCO프로필, NHCO이소프로필, NHCO시클로프로필, NHCO-4-클로로-페닐, NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCOCH2CH2OH, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, CH2NH2, NH2, CH(OH)CH3, 또는 CH(OR3)CH3이다.
가장 바람직하게는, R5 또는 R6 중 하나는 H이다.
R7은 바람직하게는 R5 또는 R6의 의미를 갖는다. 보다 바람직하게는, R7은 H, OCH3, CH3, CH2CH3, CF3, Hal, 바람직하게는 Cl, I, F, NH2, NO2, CONH알킬, 바람직하게는 CONHCH3, CON(CH3)2, NHCOCH3와 같은 NHCO알킬, NHCH2CH2CH3와 같은 NH알킬, COO알킬, 바람직하게는 COOCH2CH3, 히드록시알킬렌, 바람직하게는 CH2OH, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, 시클로헥실, 시클로펜틸, 모르폴리닐, 테트라히드로퓨라닐이다. 바람직하게는, 시클로헥실, 시클로펜틸, 모르폴리닐, 테트라히드로퓨라닐은 OH로 치환된다. 가장 바람직하게는
Figure 112017028897017-pct00086
이다.
R8은 바람직하게는 H, CO알킬 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R8은 H, CO메틸 또는 메틸이다.
가장 바람직하게는, m 및 n은 동시에 1을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 주제는 상기 언급된 라디칼 중 하나 이상이 상기 기재된 바와 같은, 구체적으로 임의의 바람직한 구체예를 구현하는 임의의 의미를 갖는, 약제로서의 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 화학식 (Ⅰ), 그의 하위식(sub-formula) 또는 이들의 다른 라디칼의 임의의 구체예와 관련하여 명시적으로 특정되지 않는 라디칼은 본 발명의 문제를 해결하기 위해 하기에 기재된 바와 같은 화학식 (Ⅰ)에 따른 임의의 개별적인 표시를 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 이는 전술한 라디칼이 임의의 바람직한 구체예를 포함하여, 발견될 내용과 무관하게 본 명세서의 선행 또는 후속 과정에 각 기재된 바와 같은 모든 지정된 의미를 채택할 수 있음을 의미하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 라디칼의 임의의 구체예는 하나 이상의 다른 라디칼의 임의의 구체예와 결합될 수 있음이 특히 이해되어야 한다.
구체적으로 매우 바람직한 구체예는 표 1에 나열된 화학식 (Ⅰ)의 이러한 화합물 및/또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염이다.
표 1: 화학식 (Ⅰ)의 화합물. OGA 효소 저해 분석:
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화학식 (Ⅰ)의 화합물의 활성 범위는 하기와 같다:
+ 1 내지 10 μM
++ 0.2 내지 1 μM
+++ 0.2 내지 0.05 μM
++++ 0.05 μM 미만
상기에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식 (Ⅰ)에 따른 많은 화합물은 매우 강력한 OGA 저해제, 예를 들어, 실시예 34 (구체적으로 두 번째 용리 화합물 (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘), 37, 44, 48, 52, 56 (두 번째 용리 화합물 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드), 69 (두 번째 용리 화합물 (S)-N-(5-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드), 72, 및 75 (두 번째 용리 화합물 (S)-(2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논), 114, 116, 128, 129, 132, 134, 137, 168, 173, 176, 180, 181, 및 182의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 약물로서의 용도로 적당한 특성을 나타낸다. 구체적으로, 그러한 바람직한 화합물은 높은 고체 상태 안정성, 간 미크로솜의 존재에서 높은 안정성, 높은 산화 안정성, 및 적합한 투과성을 보인다. 추가적인 본 발명의 바람직한 화합물은 뇌 추출물 중에 측정된 총 단백질의 O-GlcNAc화(O-GlcNAcylation)의 수준과 같은 강력한 생물학적 활성에 의해 약물로서 이들의 적합성을 나타낸다. 그러한 파라미터를 결정하기 위한 관련 시험은 고체 상태 안정성 (Waterman K.C. (2007) Pharm Res 24(4); 780-790), 간 미크로솜의 존재에서의 안정성 (Obach R. S. (1999) Drug Metab Dispos 27(11); 1350-135), 및 투과성 (예를 들어, Caco-2 투과성 분석, Calcagno A. M. (2006) Mol Pharm 3(1); 87-93)과 같이 당업자에게 알려져 있다; 대안적으로, 이들은 뇌 추출물 중에 측정된 총 단백질의 O-GlcNAc화의 결정을 기술하는 실시예 B02와 같은, 하기의 실시예에 기재되어 있다. OGA 저해 분석 및 상기 특성 중 하나 이상에서 높은 효능(potency)를 보이는 본 발명의 화합물은 본 발명의 설명에 언급된 적응증을 위한 약물로서 특히 적합하다.
화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물 및 이의 제조를 위한 출발 물질은, 각각 문헌에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해서, 즉, 알려져 있고 상기 반응에 적합한 반응 조건 하에 제조된다.
용도가 또한 그 자체로 공지된 변이체로 이루어질 수 있지만, 본 명세서에서는 더 상세히 언급하지 않는다. 필요하다면, 상기 출발 물질은 또한 조(crude) 반응 혼합물 중에 단리되지 않은 상태로 이들을 남겨두지만, 즉시 이들을 본 발명에 따른 화합물로 더 전환시킴으로써 제자리에서(in-situ) 형성될 수 있다. 반면, 상기 반응을 단계적으로 수행하는 것이 가능하다.
다음 약어는 각각 하기의 정의를 의미한다:
Ac (아세틸), aq (수성), h (시간), g (그람), L (리터), mg (밀리그람), MHz (메가헤르츠), μM (마이크로몰(micromolar)), min (분), mm (밀리미터), mmol (밀리몰(millimole)), mM (밀리몰랄(millimolar)), m.p. (용융점), equiv (당량), mL (밀리리터), μL (마이크로리터), ACN (아세토니트릴), AcOH (아세트산), BINAP (2,2'-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, BOC (tert-부톡시-카르보닐), CBZ (카르보벤족시), CDCl3 (중수소화 클로로포름), CD3OD (중수소화 메탄올), CH3CN (아세토니트릴), c-hex (시클로헥산), DCC (디시클로헥실 카르보이미드), DCM (디클로로메탄), dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), DIC (디이소프로필 카르보이미드), DIEA (디이소프로필에틸-아민), DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), DMSO-d6 (중수소화 디메틸술폭시드), EDC (1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보이미드), ESI (전자-분사 이온화), EtOAc (에틸 아세테이트), Et2O (디에틸 에테르), EtOH (에탄올), FMOC (플루오레닐메틸옥시카르보닐), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), i-PrOH (2-프로판올), K2CO3 (탄산칼륨), LC (액체 크로마토그래피), MD Autoprep (Mass directed Autoprep), MeOH (메탄올), MgSO4 (마그네슘 술페이트), MS (질량 분석기), MTBE (메틸 tert-부틸 에테르), Mtr. (4-메톡시-2, 3, 6-트리메틸벤젠술포닐), MW(마이트로파), NBS (N-브로모 숙시네이트), NaHCO3 (중탄산나트륨), NaBH4 (소듐 보로히드리드), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵자기공명), POA (페녹시아세테이트), Py (피리딘), PyBOP® (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), Rt (지연 시간), SFC (초임계 유체 크로마토그래피), SPE (고체상 추출), T3P (프로필무수인산), TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오리드), TBTU (2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로 보레이트), TEA (트리에틸아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로퓨란), TLC (박층 크로마토그래피), UV (자외선).
일반적으로, 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물 및 본 발명의 관련 화학식은 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 그러한 출발 물질이 상업적으로 이용가능하지 않다면, 이들은 표준 합성 기술에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로, 임의의 개별적인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 관련 화학식을 위한 합성 경로는 당업자에 의해 인식될 인자와 같은, 각 분자의 특이적 치환체에 의존할 것이다. 본 명세서에서 하기의 실시예에 기재된 하기의 일반적 방법 및 절차는 화학식 (Ⅰ) 및 관련 화학식의 화합물을 제조하는데 채용될 수 있다. 온도, 용매, 또는 공동-시약과 같은 하기의 반응식에 나타낸 반응 조건은 단지 예로서 주어진 것이고 제한적이지 않다. 전형적인 또는 바람직한 실험적 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않은 한, 다른 실험적 조건이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 구체적인 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 상태는 일상적인 최적화 절차를 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호화 및 탈보호화 방법에 대해서는, Philip J. Kocienski의 "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 및, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999를 참조하라.
"이탈기(leaving group)"인, LG는 제거되거나 또는 다른 화학적 기로 교체될 수 있는 화학적 모이어티를 나타낸다. 본 발명의 설명 전반에서, 용어 이탈기는 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-토릴술포닐옥시)와 같은 반응적으로 변경된 OH기를 나타낸다. 이탈기 LG가 방향성 또는 헤테로방향성 고리에 부착되는 경우, LG는 추가적으로 SO2-알킬 또는 F를 나타낸다. 전형적인 아실화 반응에서 상기 카르복실기의 활성을 위한 이유형의 라디칼은 문헌에(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart의 표준 연구에) 기술되어 있다. 활성화된 에스테르는 유리하게도, 예를 들어 HOBt, N-히드록시숙신이미드 또는 HATU의 첨가를 통해, 제자리에서 형성된다.
A, R, W, Q, m 및 n의 성질에 따라, 상이한 합성 전략이 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 합성을 위해 선택될 수 있다. 하기의 반응식에 설명된 과정에서, A, R, W, Q, m 및 n은 달리 언급되지 않는 한, 발명의 설명에서 상기 정의된 바와 같다.
A, R, W, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하기의 기술에서 실시예에 기재된 것, 또는 당업자에게 잘 알려진 종래의 상호변환 절차와 같은 적합한 상호전환 절차를 이용하여, 화학식 (Ⅰ)의 대안적 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 키랄성 크로마토그래피 또는 키랄성 분해(resolution), 광학적으로 활성인 산을 이용한 재-결정화, 당업자에게 공지된 및 하기의 실시예 에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물로부터 분리될 수 있다 (반응식 1).
반응식 1
Figure 112017028897017-pct00116
A, R, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의되고, W = N인 화학식 (Ic)의 화합물은 화학식 (Ⅱ)의 아민을 화학식 (Ⅲ)의 헤테로아실로의 첨가에 의해서 제조될 수 있는데, 여기서 LG는 상기 정의된 바와 같은 이탈기이다. 이 첨가는 TEA, DIEA, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같으나 이에 제한되지 않는 염기의 존재하에, 극성 용매, 예를 들어, DMF, DMA 또는 NMP 중에, 일정한 가열 또는 미크로웨이브 조사를 사용하여, 50 ℃ 및 200 ℃ 사이(between 50 ℃ and 200 ℃)의 온도에서 두 화합물을 가열하는 열적 조건하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 이 첨가는 RT 내지 150℃ 사이, 바람직하게는 RT의 온도에서, 1 시간 내지 24h과 같은 몇 시간 동안, 리간드, 예를 들어 BINAP, o-Tol3P, X-Phos, 및 염기, 예를 들어 NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 디옥산, 톨루엔/MeOH 중에, 금속 복합체, 예를 들어 PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3에 의해서 촉매될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다 (반응식 2). 화학식 (Ⅱ)의 아민은 화합물 (IVa)의 탈보호화 후 수득된다. PG는 BOC와 같은 하기에 기술되는 화학적 성질과 양립할 수 있는 적합한 보호기나, 이에 제한되지 않는다. 이는 MeOH 또는 디옥산 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같으나 이에 제한되지 않는 산성 조건하에 제거되어 아민 (Ⅱ)를 단리를 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure 112017028897017-pct00117
A, R, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의되고 W = CH인 화학식 (Id)의 화합물은 당업자에게 알려지고 하기의 실시예에 기술된 바와 같은 방법을 이용하여 에스테르 (IVb)로부터 제조될 수 있다. 상이한 헤테로시클 Q는 옥사디아졸, 티아디아졸 및 티아졸과 같으나 이에 제한되지 않은 에스테르 작용기로부터 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다 (Jakopin, Z. et al. Curr . Org . Chem . 2008, 12, 850-898. Hemming, K. Science of Synthesis, 2004, 13, 127-184. Augustine, J. K. et al. Tetrahedron, 2009, 65, 9989-9996. 37. Kempson, J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II (2011), 299-308). Q의 성질에 따라, 화학식 (Id)의 화합물은 극성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO 또는 NMP 중 Cs2CO3과 같으나 이에 제한되지 않는 염기의 존재하에, 상기 정의된 바와 같은 이탈기 LG의 교체에 의해서 화합물 (IVc)로부터 수득될 수 있다 (반응식 3). 대안적으로 화학식 (Id)의 화합물은 RT 내지 180 ℃의 범위인 온도에서, 촉매로서 Pd(PPh3)4, 염기로서 K2CO3, 용매로서 디옥산과 같으나 이에 제한되지 않는, 당업자에게 알려진 조건을 이용하여, 적합한 보론산 (Va) 또는 에스테르 (Vb), 및 화학식 (Ⅲ)의 헤테로시클로 금속 촉매된 크로스 커플링 반응에 의해서 제조될 수 있다 (반응식 3). Pd(OH)2와 같은 촉매의 존재하에 생성된 커플링 생성물의 수소화는 화학식 (Id)의 화합물을 생산할 것이다 (예를 들어, Andres, J.-I. et al. J. Med . Chem . 2012, 55, 8685-8699) (반응식 3).
반응식 3
Figure 112017028897017-pct00118
A, R, W, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의되고, W = N 또는 에스테르이고, W = CH일 때, Y1이 보호기 PG인 화학식 (IV)의 화합물은 DCE 중의 1 당량의 AcOH 존재하에, 환원제로서 NaBH(OAc)3의 사용과 같으나 이에 제한되지 않는 당업자에게 알려진 조건을 이용하여 아민 (VI)으로 환원적 아민화에 의해서 상응하는 케톤 (IX)으로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 환원적 아민화는 Ti(OiPr)4에 의해 촉매될 수 있는 제1 아민 형성을 갖는 두 단계로 수행한 후, MeOH 중 NaBH4와 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 환원 제제로 환원될 수 있다(Abdel-Magid, A. F. at al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). 대안적으로, 케톤 (IX)은 MeOH와 같은 알코올성 용매 중에 NaBH4와 같은 일반적인 환원적 제제를 이용하여 상응하는 알코올 (VIII)로 환원될 수 있다. 그런 다음, 당업자에게 알려진 조건을 이용하여, 알코올 작용기를 Cl 또는 OM과 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 이탈기로 변경시킬 수 있다. 아민 (VI)의 중간체 (VII)로의 첨가는 화합물 (IV)의 형성을 생산할 것이다.
반응식 4
Figure 112017028897017-pct00119
대안적으로, W, Q, m 및 n이 상기와 같이 정의되고 PG가 BOC와 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 보호기인 화학식 (X)의 화합물은 아민 (XI)으로부터, m, n 및 PG가 상기와 같이 정의되고 Y2가 에스테르 또는 이탈기인 화합물 (XII)로부터, 또는 화합물 (XIIIa) 또는 (XIIIb)로부터 제조될 수 있다 (반응식 5).
W가 N일 때, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 아민의 화학식 (Ⅲ)의 헤테로시클로의 첨가에 의해서 제조될 수 있고, 여기서 LG는 상기에 정의된 바와 같은 이탈기이다. 이 첨가는 당업자에게 알려져있고 하기의 실시예에 기재된 바와 같은 조건을 이용하여, 열적 조건하에 수행되거나 또는 금속 복합체에 의해서 촉매될 수 있다.
W가 CH일 때, 화학식 (X)의 화합물은 당업자에게 알려져있고 하기의 실시예에 기재된 바와 같은 조건을 이용하여, Y2 = COOR 및W = CH인 에스테르 (XII)로부터 제조될 수 있다. 상이한 헤테로시클 Q는 옥사디아졸, 티아디아졸 및 티아졸과 같은 에스테르 작용기로부터 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다 (Jakopin, Z. et al. Curr . Org . Chem . 2008, 12, 850-898. Hemming, K. Science of Synthesis, 2004, 13, 127-184. Augustine, J. K. et al. Tetrahedron, 2009, 65, 9989-9996. 37. Kempson, J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II (2011), 299-308). Q의 성질에 따라서, 화학식 (X)의 화합물은 상기에 정의된 바와 같이 W가 CH이고 Y2 = LG인, 화합물 (XII)로부터 극성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO 또는 NMP 중에 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에 이탈기 LG의 교체에 의해서 수득될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. Q가 티아졸인 화학식 (X)의 화합물은 당업자에게 알려진 조건을 이용하여 Y2가 아미노메탄카르보티오일기인 화합물 (XII), 및 적합한 알파-브로모 케톤으로부터 수득될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (X)의 화합물은 RT 내지 180 ℃ 범위의 온도에서 촉매로서 Pd(PPh3)4, 염기로서 K2CO3, 용매로서 디옥산과 같으나 이에 제한되지 않은 당업자에게 알려진 조건을 이용하여, 적합한 보론산 (XIIIa) 또는 에스테르 (XIIIb), 및 화학식 (Ⅲ)의 헤테로시클로 금속 촉매된 크로스 커플링 반응에 의해서 제조될 수 있다 (반응식 5). Pd(OH)2와 같은 촉매의 존재하에 생성된 커플링 생성물의 수소화는 화학식 (X)의 화합물을 생성할 것이다 (예를 들어, Andres, J.-I. et al. J. Med. Chem . 2012, 55, 8685-8699) (반응식 5)
PG는 BOC와 같은 상기 기재된 화학과 양립하는 적합한 보호기이나, 이에 제한되지 않는다. 이는 MeOH 또는 디옥산 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같으나 이에 제한되지 않는 산성 조건하에 제거되어, 아민 (XIV)의 단리를 생성시킬 수 있다. 이는 하기의 실시예에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 조건에 따라, 화학식 (IX)의 케톤으로 환원성 알킬화에 의해 화학식 (I)의 화합물로 추가로 변경될 수 있다 (Abdel-Magid, A. F. at al. J. Org . Chem . 1996, 61, 3849-3862). 대안적으로, 상기 및 하기의 실시예에서 기재된 바와 같이 제조된, 화합물 (VII)로의 아민 (XIV)의 첨가는 화학식 (I)의 화합물의 형성을 생산시킬 것이다.
반응식 5
Figure 112017028897017-pct00120
화학식 (II)의 아민은 당업자에게 알려져있고 하기의 실시예에서 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 키랄 크로마토그래피 또는 광학적으로 활성인 산으로 재-결정화에의한 키랄 분해에 의해서 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 아민으로 분리될 수 있다 (반응식 6).
반응식 6
Figure 112017028897017-pct00121
대안적으로, 화학식 (IIa) 및 (IIb)의 아민은 키랄성 아민 (XVIa) 및 (XVIb)으로부터 각각 합성될 수 있다. PG가 보호기, 예를 들어, BOC 또는 SO2Tol이고, LG가 이탈기, 예를 들어 Cl인, 아민 (XVIa) 및 (XVIb)의 시약 (XV)로의 첨가는 각각 보호된 아민 (IVe) 및 (IVf)의 형성을 생성시킬 것이다 (Thiel, O. R. et al. J. Org. Chem . 2008, 73, 3508-3515). 탈보호화 조건은 BOC 이탈기에 대해, 디옥산 또는 MeOH 중 HCl, 또는 DCM 중 TFA와 같은 PG의 성질에 기반하여 선택될 필요가 있다. 대안적으로, RT 내지 100 ℃ 범위인 온도에서 HBr, AcOH 및 4-히드록시벤조산의 혼합물 또는 H2SO4 및 트리플루오로아세트산의 혼합물이 para-톨루엔 술폰아미드와 같은 술폰아미드 보호기를 절단하는데 이용될 것이다.
반응식 7
Figure 112017028897017-pct00122
화학식 (XVIa) 및 (XVIb)의 아민의 제조를 위해, 화학식 (IX)의 케톤이 티타늄 에톡시드의 존재하에, tert-부탄술핀아미드기와 같으나 이에 제한되지 않는 키랄 보조자(auxiliary)와 반응하여, 키랄 이민 (XVIII)으로 변경될 수 있다 (Ellman J. A. et al. Acc . Chem . Res. 2002, 35, 984-995). Ellman J. A. et al. J. Org . Chem . 2007, 72, 626-629으로부터의 참고문헌에 기재된 바와 같이, 환원 단계에서 사용되는 조건에 따라 술핀아미드 (XVIIa) 또는 (XVIIb)로 추가적으로 변형시킬 수 있다.
반응식 8
Figure 112017028897017-pct00123
대안적으로, 화학식 (XIX)의 알데히드는 그리그나드 시약 (Grignard reagent)과 같으나 이에 제한되지 않는 적합한 친핵체(nucleophile)를 첨가하여 화학식 (VIII)의 알코올로 변형될 수 있다 (반응식 9).
다른 과정에서, 화학식 (IXa)의 케톤은 RT 내지 110 ℃ 범위인 온도에서, 톨루엔 중 Pd(PPh3)2Cl2와 같으나 이에 제한되지 않는 촉매의 존재하에 아릴 할리드 (XX) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)틴 간의 스틸 교차 결합 반응(Stille cross coupling reaction)에 의해 수득될 수 있다 (반응식 10).
반응식 9
Figure 112017028897017-pct00124
반응식 10
Figure 112017028897017-pct00125
반응이 염기성 조건하에 수행되는 것이 바람직할 경우, 적합한 염기는 금속 산화물, 예를 들어, 알루미늄 옥시드, 알칼린 금속 히드록시드 (그 중에서도, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드 및 리튬 히드록시드), 알칼린 토금속 히드록시드 (그 중에서도, 바륨 히드록시드 및 칼슘 히드록시드), 알칼린 금속 알코올레이트 (그 중에서도, 포타슘 에탄올레이트 및 소듐 프로판올레이트), 알칼린 금속 카르보네이트 (예를 들어, 중탄산나트륨) 및 몇몇 유기 염기 (예를 들어, 그 중에서도, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘 또는 디에탄올아민)로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에 수행된다. 적합한 불활성 용매는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로리드, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 설폭시드; 카본 디술피드; 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 조합이다. TFA, DMF, 디클로로메탄, THF, H2O, 메탄올, tert. 부탄올, tert. 아밀알코올, 트리에틸아민 또는 디옥산이 특히 바람직한 것으로 제시된다.
상기 사용되는 조건에 따라, 상기 반응 시간은 수분 내지 14 일이며, 상기 반응 온도는 약 -80°C 및 140°C 사이(between -80 ℃ and 140 ℃), 통상적으로 -50°C 및 120°C 사이, 바람직하게는 -20°C 및 100°C 사이이다.
본 발명은 또한 하기의 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 (I) 및 이의 하위-화학식의 화합물은 상기 경로를 통해 접근 가능하다. 상기 출발 물질은 통상적으로 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 이들은 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은, 수소화 또는 금속-환원과 같이 변경되어 염소를 제거시키거나, 또는 치환 반응에 투입되고, 및/또는 산 또는 염기, 바람직하게는 강한 산으로 염기로 변형된다. 수많은 논문 및 방법이 유기화학, 화학적 전략 및 전술, 합성 경로, 중간체 보호화, 분열 및 정제 과정, 단리 및 특성화와 관련하여 당업자에게 이용가능하고 유용하다. 일반적인 화학적 변경은 당업자에게 알려져 있다. 아릴의 할로겐화 또는 산, 알코올, 페놀 및 이들의 호변체적 구조의 할로겐에 의한 히드록시 치환은 바람직하게는 POCl3, 또는 SOCl2, PCl5, SO2Cl2의 사용에 의해서 수행될 수 있다. 어떤 경우에는, 옥사릴 클로리드가 또한 유용하다. 온도는 피리돈 구조 또는 카르복실산 또는 술폰산을 할로겐화 하는 작업에 따라 0 ℃ 내지 환류로 다양하다. 시간은 또한 몇 분 내지 몇 시간 또는 심지어 밤새로 조정될 것이다. 유사하게, 알킬화, 에테르 형성, 또는 아미드 형성은 당업자에게 알려져 있다. 아릴 보론산으로의 아릴화는 Pd 촉매, 적절한 리간드 및 염기, 바람직하게는 카보네이트, 포스페이트, 보레이트의 나트륨, 칼륨, 또는 세슘 염의 존재하에 수행될 수 있다. Et3N, DIPEA와 같은 유기 염기 또는 보다 염기성인 DBU가 또한 이용될 수 있다. 용매는 톨루엔, 디옥산, THF, 디글림, 모노글림, 알코올, DMF, DMA, NMP, 아세토니트릴, 경우에 따라 심지어 물 등에 이르기까지 매우 다를 수 있다. Pd (PPh3)4와 같은 통상적으로 이용되는 촉매, 또는 Pd(OAc)2, PdO 촉매의 PdCl2 유형 전구체는 보다 효율적인 리간드를 갖는 보다 복잡한 것으로 발전했다. C-C 알릴화에서, 보론산 및 에스테르 대신, 아릴-트리플루오로보레이트 칼륨 염 (스즈키-미야우라 커플링 (Suzuki-Miyaura coupling)), 유기 실란 (히야마 커플링 (Hiyama coupling)), 그리그나드 시약 (쿠마다(Kumada)), 유기아연 화합물 (네기시 커플링 (Negishi coupling)), 및 스타난(스틸 커플링(Stille coupling))이 이용될 수 있다. 이 실험은 N- 및 O-아릴화에 전달될 수 있다. 수많은 논문 및 방법이 N-아릴화 및 심지어 전자 결핍 아닐린, 및 아릴 클로리드 및 아닐린 뿐 아니라 Cu 촉매 및 Pd 촉매를 이용한 O-아릴화에 관하여 당업자에게 이용가능하고 유용하다.
상기 방법의 최종 단계에서, 상기 화합물의 염, 바람직하게는 화학식 (I)의 염이 선택적으로 제공된다. 본 발명에 따른 화합물은 이들의 최종 비-염 형태로 이용될 수 있다. 반면, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 방법에 의해 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유래될 수 있는, 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 그러한 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 그러한 염은, 예를 들어, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드 및 리튬 히드록시드를 포함한, 알칼리 금속 히드록시드; 마그네슘 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 및 바륨 히드록시드를 포함한, 알칼린 토금속 히드록시드; 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드와 같은, 알칼리 금속 알콕시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루카민 (메글루민), 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 베네타민, 디에틸아민, 피페라진, 리신, L-아르기닌, 암모니아, 트리에탄올아민, 베타인, 에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 본 발명에 따른 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 염기성 중심을 함유하는, 화학식 (I)의 특정 화합물의 경우, 산-부가 염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어, 염화수소, 브롬화 수소 또는 요오드화 수소와 같은 할로겐화 수소, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 다른 무기산 및 이들의 상응하는 염, 및 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술페이트, 및 카보네이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 다른 유기산 및 이의 상응하는 염으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실리레이트), 비술페이트, 비술피트, 브롬, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 염소, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클라메이트, 신남에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 세미술페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 염산, 염화브롬, 염화요오드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노수소포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 과(per)술페이트, 페틸아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트. 두 유형의 염은 바람직하게는 이온교환수지 기술을 이용하여 형성되거나 또는 상호전환될 수 있다.
상기 언급된 바와 관련하여, 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되는 상기 표현 “약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)” 및 “생리학적으로 허용가능한 염(physiologically acceptable slat)"은 본 발명과 연결되어 (in the present connection) 이의 염 중 하나의 형태, 구체적으로 이 염의 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 상기 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교하여 상기 활성 성분의 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우, 그 형태인 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 간주되는 것으로 볼 수 있다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 먼저 초기에는 갖지 않았던 바람직한 약물동력학적 특성을 갖는 이 활성 성분을 제공할 수 있고, 심지어 신체에서 이의 치료적 효능과 관련한 이 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 가질 수 있다.
상기 언급된 바람직한 약학적인 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙푸레이트, 염산, 염화브롬, 이세티오네이트, 만델레이트, 메­글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 인산나트륨, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로­메트­아민을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I)의 염기성 화합물의 산-부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜, 통상적인 방법으로 상기 염의 형성을 유발시킴으로써 제조된다. 상기 유리 염기는 상기 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 상기 유리 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 유리 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리학 특성에 관해 이의 상응하는 염 형태와 특정 관점에서 상이하다; 그러나 본 발명의 목적상, 상기 염은 그렇지 않다면, 각각의 이의 유리 염기 형태에 상응한다.
언급한 바와 같이, 상기 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 알칼리 금속 및 알칼린 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올­아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다. 이는 제한을 나타내는 것을 목적으로 하지 않는다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 염기-부가 염은 바람직하게는 유리산 형태를 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염의 형성을 발생시킴으로써 제조된다. 상기 유리산은 상기 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 상기 유리산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 유리산 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성과 관련하여 그 상응하는 염 형태와 특정 관점에서 상이하다; 그러나, 본 발명의 목적 상, 상기 염은 그렇지 않으면, 각각의 그의 유리산 형태에 상응한다.
상기 화학식 (I)의 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시킬 수 있는 하나이상의 기를 함유하는 경우, 상기 화학식 (I)은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디­포스페이트, 이나트륨 및 트리히드로클로리드를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 언급된 바와 관련하여, 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되는 상기 표현 "약학적으로 허용가능한 염" 및 "생리학적으로 허용가능한 염"은 본 발명과 연결되어, 이의 염 중 하나의 형태, 구체적으로 이 염의 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 상기 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교하여 상기 활성 성분의 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우, 그 형태인 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 간주되는 것으로 볼 수 있다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 먼저 초기에는 갖지 않았던 바람직한 약물동력학적 특성을 갖는 이 활성 성분을 제공할 수 있고, 심지어 신체에서 이의 치료적 효능과 관련한 이 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 가질 수 있다.
이들의 분자적 구조 때문에, 화학식 (I)의 화합물은 키랄성일 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 발생할 수 있다. 따라서, 이들은 라세믹 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 다를 수 있으므로, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에는, 최종 생성물 또는 심지어 중간체가 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리학적 측정에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있거나 또는 심지어 합성에서 그대로 채용될 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학적으로 활성인 분해제(resolving agent)와의 반응에 의해서 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디-O-p-톨루오일-타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 적합한 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 (R) 및 (S) 형태와 같은 광학적으로 활성인 산, 또는 광학적으로 활성인 캄포르술폰산이다. 광학적으로 활성인 산과 적합하게 형성된 염은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, THF, 물, 디에틸 에테르, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르 및 당업자에게 공지된 용매와 같으나 이에 제한되지 않는 용매의 다양한 조합을 이용하여 결정화된다. 또한 광학적으로 활성인 분해제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글릿, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄화수소류의 다른 유도체 또는 실리카겔 상에 고정화된 키랄적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머)의 도움으로 크로마토그래피적 거울상이성질체 분해가 유리하다. 이 목적에 적합한 용리제(eluent)는 예를 들어, 82:15:3 비율의, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물이다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 바람직한 인 비트로 특성을 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화하려 시도한다. 안 좋은 약학동력학적 프로필을 갖는 많은 화합물이 산화적 대사에 영향받기 쉽다고 가정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 인 비트로 간 미크로솜 분석은 이러한 유형의 산화적 대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이는 차례로 그러한 산화적 대사에 대한 저항을 통해 개선된 안정성을 갖는 화학식 (I)의 중수소화된 화합물의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 그리하여, 화학식 (I)의 화합물의 약물동력학적 프로필에서의 현저한 개선이 얻어지고, 인 비보 반감기 (t/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선 면적 (AUC), 및 F에서의 증가; 및 감소된 배설(clearance), 용량 및 물질 비용 측면에서 정량적으로 표현할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양상은 글리코시다제를 저해하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 그러한 용도는 특성상 치료적 또는 비-치료적일 수 있다. 용어 “저해(inhibition)”는 인식, 결합, 및 차단하는 방식으로 표적 글리코시다제와 상호작용할 수 있는 특이적인 발명적 화합물의 작용에 기초한 글리코시다제 활성에서 임의의 감소를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 효과를 펼치기 위해 최종적으로 표적과 상호작용하는 것이 이해되어야 한다. 상기 화합물은 안정한 결합 및 바람직하게는 글리코시다제 활성의 완전한 차단을 보장하는 하나 이상의 글리코시드 가수분해효소에 대한 상당한 친화성을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 상기 물질(substance)은 선택된 단일 글리코시다제 표적과 배타적이고 직접적인 인식을 보장하기 위해 일(mono)-특이적이다. 본 발명에 관하여, 용어 “인식(recognition)”은 이에 한정되지 않고 특이적 화합물 및 표적간에 임의의 유형의 상호작용, 구체적으로 공유 또는 비-공유 결합 또는 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반 데르 발스 힘, 이온 쌍, 수소 결합, 리간드-수용체 상호작용 등과 같은 결합에 관한것이다. 그러한 결합은 또한 펩티드, 단백질 또는 뉴클레오티드 서열과 같은 다른 분자의 존재를 포함할 수 있다. 본 발명의 수용체/리간드-상호작용은 바람직하게는 높은 친화성, 높은 선택성 및 최소의 또는 심지어 다른 표적 분자에 대한 교차 반응 결여가 특징이어서 치료되는 개체에 해롭고 유해한 영향을 배제한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 글리코시다제는 글리코시드 가수분해효소, 보다 바람직하게는 패밀리 84 글리코시다제 가수분해효소, 가장 바람직하게는 O-당단백질-2-아세트아미도-2데옥시-β-D-글루코피라노시다제 (OGA), 매우 바람직하게는 포유동물 O-GlcNAcase이다. 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물이 선택적으로 O-GlcNAcase에 결합하여, 예를 들어 선택적으로 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드 (O-GlcNAc)의 절단을 저해하나, 리소좀 β-헥소사미니다제를 실질적으로 저해하지 않는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같거나 당업계에 알려진 효소 활성 분석에서 쉽게 증명되는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 그러한 인 비트로 분석에서, 상기 화합물은 바람직하게는 저해 효과를 나타내거나 유발시킨다. IC50은 그 화합물에 대한 최대 저해의 50 %를 생산하는 화합물의 농도이다. 상기 글리코시다제 표적은 특히 본 발명에 기재된 화합물에 의해서 상기 화합물의 농도가 100 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 보다 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.2 μM 미만인 경우, 절반 저해된다. 가장 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물은 0.02 μM 미만인 IC50을 나타낸다.
본 발명의 추가적인 양상은 글리코시다제를 저해하기 위한 방법에 관한 것으로서, 글리코시다제를 발현, 구체적으로 상기 언급된 글리코시다제를 발현시킬 수 있는 시스템을 상기 글리코시다제가 저해되는 조건하에, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 하나 이상과 접촉시킨다. 상기 방법의 바람직한 구체예에서, 상기 글리코시다제는 선택적으로 O-GlcNAcase를 저해하는, 보다 바람직하게는 0.2 μM 미만의 IC50을 갖는 화합물과 접촉된다. 또한, 상기 방법이 인 비트로에서 수행되거나 및/또는 상기 방법이 인간 신체 상에서 실시되지 않는 것이 바람직하다. 세포적 시스템이 상기 방법의 범위에서 바람직하다. 상기 세포적 시스템은 개체가 세포를 포함하는 경우 임의의 개체로 정의된다. 상기 세포는 이들이 글리코시다제를 발현할 수 있는 경우, 단리된 상태, 배양물 중, 세포주, 조직, 기관 또는 손상되지 않은 실험 포유동물에서 조립된 임의의 유형의 일차 세포 또는 유전적으로 조작된 세포를 의미한다. 또한 저해 방법을 실시하기 위한 고유한 선-조건으로서 세포가 글리코시다제를 발현시키는 것이 이해되어야 한다. 상기 세포가 글리코시다제를 발현할 수 있거나 또는 발현하는 것이 특히 바람직하지만, 글리코시다제-결핍 세포가 사용될 수 있고, 글리코시다제가 상기 세포적 시스템에 인위적으로 첨가될 수 있음을 배제해서는 안된다. 본 발명의 방법은 심지어 상기 세포가 방제(waive)되지만 글리코시다제가 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 하나 이상과 접촉하는 인 비트로에서 완전하게 수행될 수 있다. 따라서, 단리된 글리코시다제의 양은 이러한 목적을 위해 미정제 또는 정제된 형태로 제공된다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 상기 글리코시다제-신호전달 경로는 다양한 질환, 바람직하게는 신경변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스와 관련된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 이들과 상호작용함으로써 상기 신호전달 경로에 의존하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 상기 신호전달 경로, 바람직하게는 OGA-매개된 신호전달의 저해제로서 본 발명에 따른 화합물의 치료적 및 비-치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 인 비트로 또는 인 비보로 수행될 수 있다. 구체적인 세포의 본 발명에 따른 화합물에 의한 치료에 대한 감수성은 구체적으로 연구 또는 임상적 적용에 관계없이, 인 비트로 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 상기 세포의 배양은 활성 제제가 글리코시다제 활성을 조절할 수 있도록 하는데 충분한 시간, 일반적으로 약 한 시간 및 일주일 동안, 다양한 농도에서 상기 세포의 배양물을 본 발명에 따른 화합물과 접촉시킨다. 인 비트로 치료는 임의의 시료 또는 세포주로부터 배양된 세포를 이용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유 동물 종, 예를 들어, 영장류, 구체적으로 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는, 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험적 조사를 위한 것으로서 (of interest), 인간 질병의 치료를 위한 모델을 제공한다.
신호전달경로를 확인하고 다양한 신호전달 경로간의 상호작용을 탐지하기 위해, 다양한 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어, 세포 배양 모델 및 형질 전환 동물 모델을 개발하였다. 상기 신호 전달 연결(cascade)에서 특정 단계의 결정을 위해, 상호작용하는 화합물을 상기 신호를 조절하기 위해 활용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원에서 언급된 임상적 질환에서 OGA-의존적 신호전달 경로를 시험하기 위한 시료로서 사용될 수 있다.
본 발명의 설명의 이전 단락에 따른 용도는 인 비트로 또는 인 비보 모델로 수행될 수 있다. 상기 저해는 본 명세서의 과정에 기재된 기술에 의해서 모니터링될 수 있다. 상기 인 비트로 용도는 바람직하게는 신경변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스를 앓는 인간의 시료에 적용될 수 있다. 몇 가지 특정 화합물 및/또는 이의 유도체의 실험은 인간 개체의 치료를 위해 가장 적합한 활성 성분의 선택을 가능하게 한다. 상기 선택된 유도체의 인 비보 투여량(dose rate)은 유리하게는 인 비트로 데이터와 관련하여 각 개체의 글리코시다제 감수성 및/또는 질병의 중증도에 대해 사전 조정된다. 따라서, 그 치료 효능이 현저하게 상승된다. 게다가, 예방적 또는 치료적 처리 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 유도체의 용도에 관한 본 명세서의 후속적인 교시는, 유효하다면 (if expedient), 글리코시다제 활성, 바람직하게는 OGA 활성의 저해를 위한 화합물의 용도를 제한하지 않고, 유효하고 적용가능한 것으로서 고려된다.
본 발명의 추가적인 양상은 모든 비율로 이들의 혼합물을 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 의미에서 “약제(medicament)”는 하나 이상의 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 제제 (예를 들어, 약학적 조성물 또는 약학적 제형)를 포함하는 의학 분야에서의 임의의 제제이며, 그들의 전반적인 상태 또는 유기체의 특정 영역의 상태의 병원성 변경을 적어도 일시적으로 성립할 수 있는 방식으로, OGA 활성과 관련된 질환으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 추적 관찰(follow-up) 또는 후속 관리(aftercare)에 사용될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 보조제 및/또는 부형제와 함께, 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서, “보조제(adjuvant)”는 동시에(simultaneously), 일시에(contemporarily), 또는 순차적으로 투여되는 경우, 본 발명의 활성 성분에 대한 특이적 반응을 가능하게 하거나, 강화시키거나 또는 변경시키는 모든 물질을 나타낸다. 투여 용액을 위해 알려진 보조제는 예를 들어, 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트와 같은 알루미늄 조성물, QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드와 같은 사포닌, 감마-인터페론 또는 TNF와 같은 단백질, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이다.
또한, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료와의 조합으로 투여될 수 있다. 시너지 효과는 약학적 조성물에서 하나 이상의 화합물을 사용함으로써 달성될 수 있는데, 즉, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 다른 화합물 또는 상이한 구조적 스캐폴드의 화합물인 활성 성분으로서 하나 이상의 다른 제제와 결합된다. 상기 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 제제(예를 들어, WO 2008/025170)와의 조합에 적합하고 본 발명의 화합물과 함께 유용하다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 용도는 임의의 다른 활성 제제 또는 약학적 조성물과의 조합으로 제공될 수 있으며, 그러한 조합된 치료법은 O-GlcNAcase 활성을 조절할 수 있는데, 예를 들어, 신경변성, 염증, 심혈관, 또는 면역 질환 또는 본 명세서에 기재된 임의의 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 용도는 타우병증 및 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 제제와의 조합으로 제공될 수 있다. 그러한 제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
- Aricept® (도네페질), Exelon® (리바스티그민), Razadyne® (Razadyne ER®, Reminyl®, Nivalin®, 갈란타민), Cognex® (타크린), 후페르진 A, 펜세린, Debio-9902 SR (ZT-1 SR), 자나페질 (TAK0147), 간스티그민, NP7557, a7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제, 5-HT6 수용체 길항제, 등과 같은, 아세틸콜린 에스터라제 저해제 (Acetylcholine esterase inhibitors; AChEIs)
- 메틸렌 블루 등과 같은 타우 응집 억제제
- AL-108, AL-208, 파클리탁셀 등과 같은 미세관(microtubule) 안정화제
- β-세크레타제 (BACE-1) 저해제, Aβ 항체 및 Aβ 백신과 같은 세닐 플라크-제거 생물의약품(biologics)과 같은 아밀로이드-β (A β) 펩티드 강하제
본 발명은 또한 모든 비율로 이들의 혼합물을 포함하는, 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체의 분리된 팩으로 이루어진 세트(키트)에 관한 것이다. 상기 세트는 박스, 개별적인 병, 백(bag) 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 상기 세트는 예를 들어, 모든 비율로 이들의 혼합물을 포함하는, 유효한 양의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 용해되거나 또는 동결건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 각 함유하는 분리된 앰플을 포함할 수 있다.
약학적 제형은 임의의 바람직한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (구강 또는 설하를 포함), 직장, 비강, 국소 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥 또는 피부 내를 포함) 방법을 통한 투여가 허용될 수 있다. 그러한 제형은 약제학계에 알려진 방법, 예를 들어, 활성 성분을 부형제 또는 보조제와 조합하여 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상의 고체 또는 액체 담체, 희석제 및/또는 첨가제 및 제약 공학을 위한 통상의 보조제 및 적절한 투여량을 사용하여 공지된 방법으로 제조된다. 단일 투여용법 형태를 생산하기 위해 활성 성분과의 조합되는 부형제 물질의 양은 치료될 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 달라진다. 적합한 부형제는 장 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 적용과 같은 상이한 투여 경로에 적합하고, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 적합한 부형제의 예는 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 젖당 또는 전분과 같은 탄화수소, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린(petroleum jelly)이다.
경구 투여에 적당한 약학적 제형은 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 거품 또는 거품 식품; 또는 수중 유적 액체 유제(emulsion) 또는 유중 수적 액체 유제와 같은 개별적 단위로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적당한 약학적 제형은 상기 제형이 치료될 수혜자의 혈액과 등장성이 되는, 항산화제, 완충액, 정균제 및 용질을 포함한 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁물 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁물을 포함한다. 상기 제형은 밀봉 앰플 및 바이알과 같은 단일 용량 또는 다중 용량 용기로 투여될 수 있고, 동결-건조(freeze-dried)(동결건조된(lyophilized)) 상태로 저장될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사 목적을 위한 물의 첨가가 필요할 뿐이다. 제조법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
전술한 특별히 언급된 구성 성분 외에, 상기 제형은 또한 제형의 구체적인 유형에 관하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다; 따라서 예를 들어, 구강 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 상기 제제는 멸균화될 수 있거나 및/또는 담체 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민), 윤활제, 방부제, 안정제, 충전제, 킬레이팅제, 항산화제, 용매, 결합제, 현탁제, 습윤제, 유화제, 염(삼투압 영향을 주는), 완충 물질, 착색제, 향료 및 하나 이상의 추가적인 활성 물질, 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 첨가제는 당업계에 잘 알려져 있고, 이들은 다양한 제형으로 사용된다.
따라서, 본 발명은 또한 경구 투여용으로 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 약학적으로 허용되는 보조제와 함께, 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 약학적 성분과의 조합으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 투여 경로 및 조합 생성물 각각에 관한 본 명세서의 선행 교시는 유효하다면 두 특징의 조합에 제한 없이, 유효하고 적용가능하다.
용어 "유효량(effective amount)" 또는 "유효 용량(effective dose)" 또는 "용량(dose)"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고, 질병 또는 병리학적 상태에 대해 예방적으로 또는 치료학적으로 관련된 영향을 갖는, 즉 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 예를 들어, 연구원 또는 의사에 의해 추구되거나 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는 약학적 화합물의 양을 나타낸다. "예방 효과(prophylactic effect)"는 질병을 발전시킬 가능성을 줄이거나 또는 심지어 질병의 발병을 예방한다. "치료학적으로 관련된 효과(therapeutically relevant effect)"는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 범위로 완화시키거나 또는 질환 또는 병리학적 상태와 관련되거나 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상상태로 복귀시킨다. 게다가, 상기 표현 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 이 양을 받지 않은 상응하는 개체와 비교하여 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 개선된 치료, 치유, 질병, 신드롬 상태, 불만 장애 또는 부작용의 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 불만 또는 장애의 진전에서의 감소. 상기 표현 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 또한 정상적인 생리 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여하기 위한 개별적 용량 또는 용법은 전술한 질병의 감소된 증상의 바람직한 예방적 또는 치료적 효과를 달성하기에 충분히 높다. 임의의 특정 인간에 대한 특이적 용량 수준, 빈도 및 투여 기간이 상기 채용된 특이적 화합물의 활성, 연령, 몸무게, 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설률, 약물 조합, 및 상기 특이적 치료법이 적용될 특정 질병의 중증도를 포함한 다양한 인자에 의존할 것임이 이해될 것이다. 잘 알려진 수단 및 방법을 이용하여, 정확한 용량이 일상적인 실험의 문제로서 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서의 선행 교시는 적합하다면 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 제한 없이 유효하고 적용가능하다.
약학적 제형은 용법 단위 당 활성 성분의 예정된 양을 포함하는 용법 단위의 형태로 투여될 수 있다. 상기 제형에서 예방적으로 또는 치료적으로 활성인 성분의 농도는 약 0.1 내지 100 wt%로 다양할 수 있다. 바람직하게는 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 용법 단위당 대략 0.5 내지 1000 mg, 보다 바람직하게는 1 및 700 mg 사이, 가장 바람직하게는 5 및 100 mg의 용량으로 투여된다. 일반적으로, 그러한 용량 범위는 총 일일 통합(daily incorporation)에 적절하다. 달리 말하면, 상기 일일 용량은 바람직하게는 몸무게의 대략 0.02 및 100 mg/kg 사이이다. 그러나, 상기 각 환자에 대한 특이적 용량은 본 발명에 이미 기재된 바와 같은 광범위한 인자에 의존한다 (예를 들어, 치료될 상태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 몸무게 및 상태에 의존함). 바람직한 용법 단위 제형은 상기 제시된 바와 같은 일일 용량 또는 부분 용량, 또는 활성 성분의 이의 상응하는 분획을 포함하는 것이다. 게다가, 이러한 유형의 약학적 제형은 약제학계에 일반적으로 알려진 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 다수의 인자(예를 들어, 동물의 연령 및 몸무게, 치료가 요구되는 정확한 상태, 상태의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법)를 고려하여 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 궁극적으로 결정되어야 하지만, 신경변성 질환, 예를 들어 타우병증 및 알츠하이머병의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 1일 당 수혜자 (포유동물) 몸무게의 0.1 내지 100 mg/kg 범위, 및 구체적으로는 전형적으로 1일 당 몸무게의 1 내지 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 체중이 70kg인 성인 포유 동물의 1일 당 실제 량은 일반적으로 70 및 700 mg 사이이며, 이러한 양은 1일 당 단일 용량으로서 또는 일반적으로 1일 당 일련의 부분 용량(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 6과 같은)으로 투여되므로, 총 하루 용량이 동일하다. 유효량의 염 또는 용매화물 또는 이의 생리학적으로 기능성인 유도체는 그 자체로 본 발명에 따른 화합물 유효량의 분획으로서 결정된다. 유사한 용량이 상기 언급한 다른 조건의 치료를 위해 적합하다고 가정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 약제로서 채용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적 염이 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질병의 예방 및/또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 적합하다. 상기 질병은 신경변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스가 구체적으로 바람직하고, 보다 바람직하게는 신경변성 질환, 가장 바람직하게는 타우병증, 매우 바람직하게는 알츠하이머병 및 치매이다. 상기 화합물의 숙주는 본 발명에 따른 보호의 범위에 포함됨이 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 양상은 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질병의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양상은 신경변성 질환, 당뇨, 암, 및 스트레스의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이의 임의의 바람직한 구체예를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물에 관한 본 명세서의 선행적 교시는, 신경변성 질환, 당뇨, 암, 및 스트레스의 상기 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염에 제한되지 않고 유효하고 적용가능하다.
본 발명의 또 다른 양태는 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 하나 이상의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 그러한 치료를 필요로하는 포유동물에 투여된다. 본 발명의 다른 양상은 신경변성 질환, 당뇨, 암, 및 스트레스, 바람직하게는 타우병증을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 그러한 치료를 필요로하는 포유동물에 투여된다. 바람직한 치료는 구강 투여이다. 본 발명의 선행적 교시 및 이의 구체예는 유효하다면 치료 방법에 제한되지 않고 유효하고 적용가능하다.
상기 신경변성 질환 또는 상태는 보다 바람직하게는 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머병, 치매, 근위축성 측상 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 인지 장애를 갖는 근위축성 측상 경화증 (ALSci), 강직성 그레인 치매(Argyrophilic grain dementia), 블루이트 병(Bluit disease), 피질기저 퇴행증 (Corticobasal degeneration; CBP), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 레비소체(Lewy Body)를 갖는 치매, 석회화를 갖는 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 가족성 영국인 치매, 가족성 덴마크인 치매, 17 번 염색체 관련된 파킨슨증을 갖는 전두측두엽 치매(FTDP-17), 이마관자 옆 변성 (Frontotemporal Lobe Degeneration; FTLD), 신경절신경아교종, 신경절세포종, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 가우델로우펜 파킨슨증(Guadeloupean parkinsonism), 할레포르덴-쉬파츠 병(Hallevorden-Spatz disease) (뇌 철 축적 유형 1을 갖는 신경변성), 납중독뇌병증, 지질갈색소증, 수막혈관종증(meningioangiomatosis), 다중 계 위축, 근긴장 디스트로피, 니만-픽 병 (C 형), 담창구-다리뇌-흑질 변성(Pallido-ponto-nigral degeneration), 괌 파킨슨증-치매 복합증(parkinsonian-dementia complex of guam), 픽 병 (Pick's disease; PiD), 뇌염후 파킨스증 (Postencephalitic parkinsonism; PEP), 프리온병 (크로이츠펠트-야곱 병 (GJD) 포함), 변종 크로이츠펠트-야곱 병 (vCJD), 치명적 가족성 불면증, 쿠루 (Kuru), 진행성 최고피질 교종 (Progressive supercortical gliosis), 진행성 핵상 마비 (Progressive supranuclear palsy), 순수 자율적 상실(pure autonomic failure), 리차드슨 신드롬(Richardson syndrome), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 결절경화증 (tuberous sclerosis), 헌팅턴 병 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머병이 보다 바람직하다.
본 발명은 또한 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 OGA 활성에 의해 유발되거나, 매개되거나 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 생산을 위한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 추가적 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 채용될 수도 있다. 상기 약제는 바람직하게는 비-화학적 방식, 예를 들어, 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-유체 담체 또는 부형제와 상기 활성 성분을 결합시고, 선택적으로 적절한 용법 형태로 단일 또는 하나 이상의 활성 성분과 함께 배합되어 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 치료법으로서 작용하여 1회 또는 수회로 질환의 발병 전 또는 후에 투여될 수 있다. 상기 전술된 본 발명의 화합물 및 의학적 생산물은 구체적으로 치료적 치료를 위해 사용된다. 치료적으로 관련된 효과는 장애의 하나 이상의 징후를 어느 범위로 완화시키거나, 또는 질환 또는 병리학적 상태와 관련되거나 또는 원인이 되는 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상적으로 복귀시킨다. 모니터링은 예를 들어, 반응을 증진시키고 상기 질환의 병원체 및/또는 증상을 완전히 근절하기 위해, 상기 화합물이 개별적인 간격으로 투여되다면 한 종류의 치료로 간주된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물이 적용될 수 있다. 상기 약제는 또한 질환을 발전시킬 가능성을 줄이거나 또는 심지어 사전에 OGA 활성과 관련된 질환의 개시를 예방하거나 또는 발생하여 지속되는 증상을 치료하는데에 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 개입되는 질환은 바람직하게는 신경변성 질환, 당뇨, 암 및 스트레스이다.
본 발명의 의미에서, 만약 개체가 가족 성향, 유전적 결함 또는 이전에 전염된 질병과 같은, 전술한 생리학적 또는 병리학적 상태에 대한 임의의 전제조건을 가지고 있는 경우 예방적 치료가 바람직하다.
본 발명의 범위에서, 화학식 (I)의 화합물이 최초로 제공된다. 본 발명의 저 분자량 화합물은 개선된 수동적 투과율을 갖는 강력하고 선택적인 글리코시다제 저해제이다. 상기 화학식 (I)의 화합물은 기질 주머니에 결합하는 알려진 OGA 저해제인 PUGNAc과 경쟁할 수 있는 것으로 보였다. 상기 내재적 기질은 O-GlcNAc화된 단백질이다. 핵 및 세포질 단백질의 O-GlcNAc화는 동물 및 식물에서 가장 흔한 번역 후 변경 중 하나 이다. O-GlcNAc 순환은 다수의 세포 과정을 조절하고, O-GlcNAc화의 조절장애는 타우병증 및 알츠하이머병을 포함한 여러 질병의 병인에서 중요한 역할을 한다는 증거가 제기되고 있다. O-GlcNAc 트란스퍼라제 (OGT) 및 O-GlcNAcase (OGA)는 O-GlcNAc 순환을 조절하는 두 개의 효소이다. OGA를 억제하는 저해제가 타우병증 및 알츠하이머병에서 건강한 O-GlcNAc을 유지하는 것을 도와, 신경섬유의 엉킴 형성을 저해할 수 있다는 새로운 데이터가 제시된다. 따라서, 본 발명은 글리코시다제 신호전달 연결의 조절, 조정, 및/또는 저해에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도를 포함하여, OGA 신호전달 및 저해에 반응하는 임의의 장애의 진단 및/또는 치료를 위한 연구 도구로서 유리하게 적용될 수 있다.
상기 저분자량 저해제는 그 자체 및/또는 치료 효과의 진단을 위한 물리적 측정과의 조합으로 적용될 수 있다. 상기 화합물을 함유하는 약제 및 약학적 조성물, 및 글리코시다제-매개된 상태를 치료하기 위한 상기 화합물의 용도는 사람 및 동물에 관계 없이, 건강 상태에서 직접적이고 즉각적인 개선을 야기하는 광범위한 체료법에 대한 유망하고, 신규한 접근이다. 타우병증 및 알츠하이머병을 단독 또는 다른 신경병증 치료와 병행하여 효율적으로 퇴치하는 효과가 특별한 이점이다.
수동적 투과성과 함께, OGA에 대한 놀랍게도 상당한 저해 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 선행 기술의 다른 덜 강력하거나 덜 선택적인 저해제와 비교하여 낮은 용량에서 유리하게 투여될 수 있으면서, 여전히 동등하거나 또는 심지어 우수한 바람직한 생물학적 효과를 달성한다. 게다가, 그러한 용량 감소는 유리하게도 의학적 부작용이 적거나 또는 심지어 없게 한다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 이성질체, 호변체, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 전구약물 및/또는 대사상물은 높은 특이성 및 안정성, 적은 제조 비용 및 편리한 취급이 특징이다. 이러한 특징은 교차-반응의 결여가 포함된 재현 가능한 작용, 및 표적 구조와 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 기초를 형성한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 본 발명의 개시에서 참고로 포함된다.
본 발명에 따른 필수적인 기술들은 본 명세서에 상세히 설명된다. 상세하게 기술되지 않은 다른 기술은 당업자에게 잘 알려진 공지된 표준 방법에 대응하거나, 또는 상기 기술은 인용된 참고 문헌, 특허 출원 또는 표준 문헌에 보다 상세히 기술되어 있다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 또는 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 실시예는 하기에 기재되어 있다. 하기의 실시예는 제한의 방법이 아닌 설명의 방법으로 제공된 것이다. 실시예에서, (실용적일 때라면) 오염 작용이 없는 표준 시약 및 완충액이 사용된다. 이들 실시예는 특징의 명시적으로 입증된 조합에 한정되지 않을 뿐 아니라, 본 발명의 기술적인 문제가 해결된다면 예시된 특징은 다시 제한 없이 결합될 수 있는 것으로 특별하게 해석되어야 한다. 유사하게, 임의의 청구항의 특징은 하나 이상의 다른 청구항의 특징과 결합될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물은 용액-상 및 고체-상 화학 프로토콜 또는 혼합된 용액 및 고체상 프로토콜을 모두 사용하여, 몇 가지 합성적 접근법에 의해 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 합성적 경로의 예를 하기의 실시예에 기재하였다. 모든 보고된 수득률은 최적화되지 않은 수득률이다. 달리 언급되지 않는 한, 화학식 (Ⅰ) 및 라세믹 혼합물로서 수득되는 관련된 화학식의 화합물은 분리되어 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 순수한 거울상이성질체를 제공할 수 있다.
하기의 실험적 설명에서 사용된 상기 상업적으로 입수가능한 출발 물질은 달리 보고되지 않는 한, Aldrich, Sigma, ACROS, ABCR, Combi-Blocks, Matrix, Apollo scientific, Alfa Aesar 등으로부터 구입하였다.
하기의 실시예에 제공된 HPLC, MS 및 NMR 데이터는 하기와 같이 수득되었다:
1H NMR 분석은 RUKER NMR, model AV-II 및 AV-III 400 MHz FT-NMR을 이용하여 수행하였다. 중수소화된 용매의 잔류 신호를 내부 기준으로서 사용하였다. 화학적 이동 (δ)을 잔류 용매 신호에 대한 ppm 단위로 보고한다 (DMSO-d6에서 1H NMR에 대해 δ = 2.50, 및 CDCl3에서 7.26). s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼드러플렛(quadruplet)), br (넓은), quint (퀸터플렛(quintuplet)).
하기에 기술된 실시예에서 제공되는 MS 데이터는 하기와 같이 수득하였다: 질량 스펙트럼: LC/MS Agilent (ESI/APCI), Chemstration, 1200 Series.
LCMS 방법:
방법 A
방법: A- H2O 중 TFA 0.1%, B- CAN 중 TFA 0.1%: 흐름-2.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6mm, 3.5㎛), +ve 모드
방법 B
방법: A- H2O 중 NH4HCO3 10 mM, B- ACN: 흐름 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛), +ve 모드
방법 C
방법: A- H2O 중 NH4HCO3 10 mM, B- ACN: 흐름 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛), -ve 모드
HPLC 분석은 UV 검출 (maxplot) %를 이용하여, 하기와 같이 Agilent 1200 Series 기구를 이용하여 수득하였다.
방법 A
방법: A-H2O 중 TFA 0.1%, B-ACN 중 TFA 0.1%: 흐름 -2.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
방법 B
방법: A- H2O 중 NH4HCO3 10 mM, B- ACN: 흐름 -1.0 mL/분.
컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 ㎛).
방법 C
방법 70% H2O으로부터 농도구배 (10 mM K2HPO4): 15분 간, 30% MeCN 내지 70% MeCN, 흐름: 1 mL/분. 컬럼: XTERRA RP18 (250 x 4.6) mm, 5 ㎛
키랄성 HPLC
방법 A
이동상: n-헥산:IPA: 60:40 중 DEA 0.1%; 컬럼: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) mm, 5㎛, 흐름: 1.0mL/분
방법 B:
이동상: n-헥산: EtOH: 90:10: 흐름: 1.0mL/분; 컬럼: CHIRALPAK IC (250x4.6) mm, 5㎛
방법 C:
이동상: n-헥산:IPA: 60:40 중 TFA 0.1%; 컬럼: CHIRALcell OD-H (250x4.6) mm, 5㎛, 흐름: 1.0mL/분
방법 D:
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 DEA 0.1%; 흐름: 1.0mL/; 컬럼: Chiralcell OJ-H 컬럼 (250x4.6) mm, 5 ㎛
방법 E:
이동상: 헥산:EtOH: 80:20 중 DEA 0.1%; 흐름: 1.0mL/; 컬럼: Chiralcell AY-H 컬럼 (250x4.6) mm, 5 ㎛
방법 F:
이동상: 헥산:EtOH: 70:30 중 DEA 0.1%; 흐름: 1.0mL/; 컬럼: Chiralpak IA (250x4.6) mm, 5 ㎛
방법 G:
이동상: 헥산:EtOH: 60:40 중 DEA 0.1%; 흐름: 1.0mL/; 컬럼: Chiralcel OD-H (250x4.6) mm, 5 ㎛
방법 H:
이동상: n-헥산:EtOH: 80:20 중 DEA 0.1%; 흐름: 1.0mL/분; 컬럼: CHIRALPAK IC (250x4.6) mm, 5㎛
화학식 (Ⅰ)의 중간체 또는 화합물의 정제에 사용되는, 일반적인 속성 크로마토그래피 조건: 실리카겔 230-400 메쉬; 용리제로서 사용되는 농도구배: 석유 에테르 중 EtOAc 10 내지 80% 또는 DCM 중 MeOH 1 내지 15%
MD Autoprep 조건
질량 유도성 예비적 HPLC(mass directed preparative HPLC) 정제를 Waters로부터의 질량 유도성 자동정제 Fractionlyn로 수행하였다.
방법 A
H2O 중 HCOOH 0.1%, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7㎛
방법 B
H2O 중 TFA 0.1%, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7㎛
방법 C
H2O 중 NH4HCO3 10 mM, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300mm x 19 mm), 7㎛
방법 D
H2O 중 NH4OAC 10 mM, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Symmetry C8 (300mm x 19 mm), 7㎛
예비적 HPLC 조건
방법 PA
H2O 중 TFA 0.1%, B-MeOH 또는 ACN. 컬럼: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5㎛ 또는Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10㎛.
방법 PB
H2O 중 NH4HCO3 10 mM, B-MeOH 또는 ACN, 컬럼: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5㎛ 또는 Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10㎛.
키랄성 예비적 방법 PC
이동상: n-헥산, IPA; 컬럼: Chiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 미크론, 흐름: 12 mL/분
키랄성 예비적 방법 PD:
이동상: n-헥산, IPA; 컬럼: Chiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 미크론, 흐름: 12 mL/분
키랄성 예비적 방법 PE :
이동상: n-헥산, IPA; 컬럼: Chiralcell OD-H (20 x 250) mm, 5 미크론, 흐름: 12 mL/분
키랄성 예비적 방법 PF :
이동상: 헥산 중 0.1% DEA:EtOH: 80:20; 흐름: 12.0mL/; 컬럼: Chiralcell OJ-H 컬럼 (250x20) mm, 5 ㎛
키랄성 예비적 방법 PG :
이동상: 헥산 중 DEA 0.1%:EtOH: 80:20; 흐름: 20.0mL/; 컬럼: Chiralcell AY-H 컬럼 (250x30) mm, 5 ㎛
키랄성 예비적 방법 PH :
이동상: n-헥산: ETOH: 90:10: 흐름: 20.0mL/분; 컬럼: CHIRALPAK IC (250x30) mm, 5㎛
키랄성 예비적 방법 PI:
이동상: 헥산 중 DEA 0.1%:EtOH: 80:20; 흐름: 12.0mL/; 컬럼: Lux Cellulose C4 (250x21.2) mm, 5 ㎛
키랄성 예비적 방법 PJ :
이동상: 헥산 중 DEA 0.1%:EtOH: 70:30; 흐름: 12.0mL/; 컬럼: Chiralpak IA (250x20) mm, 5 ㎛
키랄성 예비적 방법 PK:
이동상: 헥산 중 DEA 0.1%:EtOH: 50:50; 흐름: 10.0mL/분; 컬럼: Chiralpac IC (250x21) mm, 5 ㎛
SFC 정제를 Prep SFC, THAR-SFC 80 및 THAR-SFC 200으로 수행하였다.
마이크로파 화학을 Biotage으로부터의 단일 모드 마이크로파 반응기 개시기TM Sixty로 수행하였다.
헤테로시클의 에스테르 환원을 위한 일반적인 과정: 과정 A
건조한 THF (20 내지 30 mL) 중 에스테르 (1 당량)의 교반된 용액에, 리튬 트리에틸보로히드리드 (THF 중 1M 용액, 1.7 당량)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 10 % 염화암모늄 용액을 이용하여 중단시켰다. 진공하에 용매를 제거하고 생성된 잔여물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는(desired) 생성물을 수득하였다.
헤테로시클릭 알코올의 염소화를 위한 일반적인 과정: 과정 B
건조한 DCM (10 내지 20 mL) 중 알코올 (1 당량)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (1.7 내지 3 당량)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔여물을 DCM (20 내지 50 mL)로 희석시켰다. 상기 DCM 층을 물 (5 내지 10 mL), 염수 용액 (5 내지 10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축시켜 염화 화합물을 수득하였다.
환원적 아민화를 위한 일반적인 과정: 과정 C
건조한 THF (4 내지 10 mL) 중 알데히드 (1 당량)의 용액에, 아민 (0.8 내지 1.1 당량), 아세트산 (7 당량)을 실온에서 첨가하고 30 분간 교반하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 소듐 트리아세톡시 보로히드리드 (1.2 당량)을 천천히 첨가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 조생성물을 EtOAc (10 내지 20 mL)로 희석하고, 상기 유기층을 염수 (10-20 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
N -알킬화를 위한 일반적인 과정: 과정 D
건조한 DCM (5 내지 10 mL) 중 아민 (1 mmol/0.8 내지 1 당량)의 교반된 용액에, 염화 화합물 (1.0 내지 1.2 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이를 진공하에 농축시키고 생성된 잔여물을 DCM (20 내지 50 mL)으로 희석하였다. 상기 DCM 층을 물 (5 내지 10 mL), 염수 용액 (5 내지 10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
N -알킬화를 위한 일반적인 과정: 과정 E
아세토니트릴 (5 내지 10 mL) 중 아민 (1 mmol/1 당량)의 교반된 용액에, 염화 화합물 (1.5 내지 2 당량), 트리에틸 아민 (2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온 내지 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
중간체 합성
중간체 1: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112017028897017-pct00126
단계 1: 1 -(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에탄-1-
3의 교반된 용액에, 건조한 MeOH (50 mL) 중의 4-메틸렌디옥시 아세토페논 (4.5 g, 27 mmol, Alfa aesar) 및 NaBH4 (1.08 g, 42 mmol, Loba chemie)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 DCM으로 희석하였다. 상기 DCM 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하고 생성된 조알코올(crude alcohol)을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수득률: 90% (4.0 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 149.0 (히드록시 제거 질량), Rt. 2.51 분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.499 분, 99.5% (최대).
단계 2: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d] [1, 3]디옥솔
표제의 화합물을 하기의 일반적인 과정 B에 의해서 합성하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득률: 72% (1.2 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz. 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.49 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 149.0 (Cl-제거 질량), Rt. 3.71 분, 80.15% (최대).
중간체 2: 1 -(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
Figure 112017028897017-pct00127
단계 1: tert-부틸 4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-카르복실레이트
일반적인 과정 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다 (황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85-6.82 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.27 (br. s, 4H), 2.28-2.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (d, 3H, J = 6.8 Hz). LCMS: (방법 A) 335.2 (M+H), Rt. 3.10 분, 93.15% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.12 분, 95.01% (최대).
단계 2: 1 -(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진 히드로클로리드
건조한 디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 5.38 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL, 4 M, Spectrochem)을 실온에서 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 염산염으로서 표제의 생성물을 얻었다. 수득률: 82% (1.2 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.07 (s, 2H), 4.54 (br. s, 1H), 3.81 (br. s, 1H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.33 (br. s, 2H), 3.12 (br. s, 1H), 2.99 (br. s,1H), 1.67 (d, 3H, J = 5.7 Hz). LCMS: (방법 A) 235.0 (M+H), Rt. 1.65 분, 98.08% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.56 분, 99.86% (최대).
중간체 3: 6 -(1- 클로로에틸) -2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신
Figure 112017028897017-pct00128
단계 1: 1 -(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6- )에탄-1-
표제의 화합물을 중간체 1, 단계 1에 대해 기재된 바와 동일한 프로토콜로, 1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (2.0 g, 11.2 mmol) 및 NaBH4 (0.49 g, 13 mmol)를 이용하여 합성하였다. 생성된 조알코올을 그대로다음 단계에 사용하였다. 수득률: 99% (2.0 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 4.59 (q, J = 5.6Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 1.26 (d, J = 5.6Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 163.0 (히드록시 제거 질량), Rt. 2.51 분, 99.4% (최대).
단계 2: 6 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신
표제의 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 합성하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득률: 90% (2.2 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.97 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.7Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 1.75 (d, J = 6.7Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 163.0 (Cl-제거 질량), Rt. 3.66 분, 95.3% (최대).
중간체 4: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
Figure 112017028897017-pct00129
단계 1: t-부틸 4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6- )에틸)피페라진-1-카르복실레이트
중간체 3 (5 g, 25.2 mmol) 및 N-boc 피페라진 (3.96 g, 21.2 mmol)으로 출발하여 일반적인 과정 D에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 52% (4.6 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.80-6.71 (m, 3H), 4.21 (s, 5H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.27-2.24 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 349.2 (M+H), Rt. 3.19 분, 80.9% (최대).
단계 2: 1 -(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6- )에틸)피페라진 히드로클로리드
건조한 디옥산 (5.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (4.6 g, 13.20 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (10.0 mL, 4 M, Spectrochem)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 디에틸에테르를 첨가하고 다시 증발시켜, 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 89% (3.8 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (br. s, 1H), 9.48-9.18 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.41-3.15 (m, 4H), 2.91-2.71 (m, 4H), 1.64 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 249.2 (M+H), Rt. 1.64 분, 92.6% (최대).
중간체 5: 5 -(1- 클로로에틸 )-2,3- 디히드로벤조퓨란
Figure 112017028897017-pct00130
단계 1: 1 -(2,3-디히드로벤조 퓨란 -5- )에탄-1-
건조한 MeOH (20 mL) 중의 1-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)에탄-1-온 (2.0 g, 13.0 mmol)의 교반된 용액에, NaBH4 (0.68 g, 26.0 mmol, Loba chemie)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이를 진공하에 농축시키고, 생성된 조생성물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 감압하에 농축하였다. 그 조생성물을 다음단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다. 수득률: 91% (1.83 g).
단계 2: 5 -(1- 클로로에틸) -2,3-디히드로벤조 퓨란
표제의 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 합성하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조혼합물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 72% (0.6 g, 무색 액체). LCMS: (방법 B) 149.0 (염소 제거 질량), Rt. 3.705 분, 80.15% (최대).
중간체 6: 6 -(1- 클로로에틸 ) 퀴녹살린
Figure 112017028897017-pct00131
단계 1: 1 -(퀴녹살린-6- )에탄-1-온
톨루엔 (20 mL) 중의 6-브로모 퀴녹살린 (2.0 g, 9.5 mmol)을 30 분 동안 탈기시켰다. 이 용액에 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (3.8 g, 10.5 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (0.67 g, 0.95 mmol)를 실온에서 추가하고 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀리트를 통해 여과하였다. 그 용매를 증발시킨 후, 물 (20 mL) 중 6 N HCl 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 포화된 NaHCO3으로 중화하였다. 목적 생성물을 DCM (100 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06-9.04 (m, 2H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 173 (M+H), Rt. 2.25 분, 99.06% (최대).
단계 2: 1 -(퀴녹살린-6- )에탄-1-
건조한 MeOH (20 mL) 중의 1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-온 (0.8 g,4.65 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.36 g, 9.3 mmol)를 0 ℃에서 조금씩(portion wise) 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이를 농축시키고, DCM (80 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. 수득률: 75% (600 mg, 어두운 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91-8.89 (m, 2H), 8.03 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 7.87-7.86 (m, 1H), 5.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 8.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 175.0 (M+H), Rt. 1.89 분, 95.0% (최대).
단계 3: 6 -(1- 클로로에틸) 퀴녹살린
건조한 DCM (10 mL) 중의 1-(퀴녹살린-6-일)에탄-1-올 (0.6 g, 3.46mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (0.5mL, 6.93 mmol)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 추가적인 정제없이 사용하였다. 수득률: 97% (650 mg, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 4.46-4.23 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 193 (M+H), Rt. 3.41 분, 71.4% (최대).
중간체 7: N-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아세트아미드 히드로클로리드
Figure 112017028897017-pct00132
단계1 : tert -부틸 4-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1-카르복실레이트
건조한 DMF (100 mL) 중의 2-아미노 5-브로모-1, 3, 4-티아디아졸 (10.0 g, 55.5 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (15.3 g, 111.1 mmol) 및 1-boc 피페라진 (12.4 g, 66.65 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 조고체로, DCM (200 mL)을 첨가하였다. 상기 DCM 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다, 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 76% (12 g, 담갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.51 (s, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 3.19 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 286.1 (M+H), Rt. 2.71 분, 97.6% (최대).
단계 2: tert -부틸 4-(5- 아세트아미도 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피페라진-1-카르복실레이트
피리딘 (120 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12.0 g, 42.09 mmol)의 교반된 용액에, 무수 아세트산 (5.1g, 50.5 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 분쇄(triturate)하였다. 상기 수득된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하고, 건조시켜 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. 수득률: 87% (12 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br .s, 1H), 3.45-3.34 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 328.0 (M+H), Rt. 3.11 분, 86.3% (최대).
단계 3: N-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아세트아미드 히드로클로리드
건조한 디옥산 (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (12.0 g)의 교반된 용액에, 디옥산 중의 HCl(100 mL, 4 N)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 디에틸 에테르 (50 mL)에 현탁시켰다. 용매를 증발시킨 후 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 93% (9 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br. s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.13 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 228.0 (M+H), Rt. 0.71 분, 85.3% (최대).
중간체 8: 에틸 2-(피페라진-1- )티아졸-5- 카르복실레이트 히드로클로리드
Figure 112017028897017-pct00133
단계 1: 에틸 2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1- )티아졸-5-카르복실레이트
건조한 DMF (40 mL) 중의 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (4.0 g, 17.0 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (7.3 mL, 51.0 mmol, Spectrochem) 다음, N-Boc 피페라진 (3.6 g, 19.0 mmol, GLRscientific)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 농축시키고, DCM (200 mL)으로 희석시키고, 물 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 속성 크로마토그래피(DCM 중 3% 메탄올)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 77% (4.5 g, 백색 고체). LCMS: (방법 A) 342.0 (M+H), Rt. 4.42 분, 99.5% (최대). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-(피페라진-1- )티아졸-5-카르복실레이트 히드로클로리드
건조한 디옥산 (20 mL) 중의 에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (4.5 g, 13.0 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 50 mL)을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 수득률: 90% (5.4 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 4.21(q, J= 9.4Hz, 2H), 3.96-3.73(m, 4H), 3.55-2.41 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.0Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 242.0 (M+H), Rt. 2.11 분, 99.8% (최대).
중간체 9: 7 -(1- 클로로에틸 )퀴놀린
Figure 112017028897017-pct00134
단계 1: 1 -(퀴놀린-7- )에탄-1-온
표제의 화합물을 중간체 6, 단계 1의 합성에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 7-브로모 퀴놀린 (2 g, 9.56 mmol, Harvechem)을 이용하여 합성하였다. 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46-8.10 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.68-7.50 (m, 1H), 2.68 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 172.0 (M+H), Rt. 1.49 분, 84.1% (최대).
단계 2: 1 -(퀴놀린-7- )에탄-1-
표제의 화합물을 중간체 6, 단계 2의 합성에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 1-(퀴놀린-7-일)에탄-1-온을 이용하여 합성하였다. 조생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다 (갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86-8.85 (m, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 174.0 (M+H), Rt. 1.34 분, 99.2% (최대).
단계 3: 7 -(1- 클로로에틸) 퀴놀린
표제의 화합물을 중간체 6, 단계 3의 합성에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 1-(퀴놀린-7-일)에탄-1-올을 이용하여 합성하였다. 조생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. 수득률: 96% (260 mg, 회색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 6.0, Hz, 2H), 5.71-5.68 (m, 1H), 1.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 192.0 (M+H), Rt. 2.27 분, 98.7% (최대).
중간체 10: N-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드, 히드로클로리드
Figure 112017028897017-pct00135
단계 1: Tert -부틸 4-(5- 니트로피리미딘 -2-일)피페라진-1- 카르복실레이트
건조한 DMF (25mL) 중의 2-클로로-5-니트로-피리미딘 (2.2 g, 13.7 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (5.7 mL, 41.3 mmol, Spectrochem) 다음, N-Boc 피페라진 (2.8 g, 15.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이를 농축시키고 그 잔여물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 5% 메탄올과 함께 ACN으로 세척하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 4H), 1.4 (s, 9H).LCMS: (방법 A) 254.0 (M-(t-부틸)+H), Rt. 4.43 분, 98.03% (최대).
단계 2: Tert-부틸 4-(5-아미노 피리미딘 -2- )피페라진-1-카르복실레이트
메탄올 (25 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-니트로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.1 g, 6.79 mmol)의 교반된 용액에, Pd/C (10%, 0.210 g, Aldrich)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 H2 분위기(atmosphere) 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 그 조생성물을 추가적은 정제 없이 사용하였다. 수득률: 95% (1.8 g, 담갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.35-3.28 (m, 4H), 1.33 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 280 (M+H), Rt. 2.66 분, 98.82% (최대).
단계 3: Tert-부틸 4-(5-아세트아미도피리미딘-2- )피페라진-1-카르복실레이트
건조한 DCM (18 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 6.44 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (0.7 mL, 9.67 mmol, spectrochem), 무수 아세트산 (0.9 mL, 9.67 mmol, spectrochem) 및 디메틸 아미노피리딘 (0.036 g, 2%, spectrochem)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 고체를 HCl (물 중 1.5 N, 15 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과하고 물 (200 mL)로 세척하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 87% (1.8 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.51(s, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).LCMS: (방법 A) 322 (M+H), Rt. 3.1 분, 98.4% (최대).
단계 4: N-(2-(피페라진-1- )피리미딘-5- )아세트아미드
건조한 디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아세트아미도피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 5.6mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서, 디옥산 중 HCl (4 N, 15 mL)의 용액을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 생성된 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여, 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 83% (1.8 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 9.92 (s,1H), 8.86 (s, 2H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.02-2.78 (m, 4H), 2.06 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 222.0 (M+H), Rt. 2.36 분, 95.34% (최대)
중간체 11: 6 -(1-(피페라진-1-일)에틸) 퀴녹살린 히드로클로리드
Figure 112017028897017-pct00136
단계 1: tert-부틸 4-(1-(퀴녹살린-6- ) 에틸) 피페라진-1-카르복실레이트
건조한 DMF (40 mL) 중의 1-boc 피페라진 (3.8 g, 20.83 mmol)의 교반된 용액에, TEA (8.7 mL, 62.4 mmol) 및 중간체 6 (4 g, 20.83 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 이 조혼합물에, 물 (50 mL)을 첨가하고 그 생성물을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 수득하였다. LCMS: (방법 A) 343.2 (M+H), Rt. 2.59 분, 75.3% (최대).
단계 2: 6 -(1-(피페라진-1- ) 에틸) 퀴녹살린 히드로클로리드
메탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-(퀴녹살린-6-일) 에틸) 피페라진-1-카르복실레이트 (3.5 g, 10.23 mmol)의 용액에, 디옥산 HCl (35 mL, 10 V)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음 디에틸 에테르(15mL) 중에 분쇄시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 87% (2.1 g, 갈색 고체).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H),2.92-3.02 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 243.3 (M+H), Rt. 1.36 분, 95.02% (최대).
중간체 12: 4 - 클로로 -7-(1- 클로로에틸) 퀴놀린
Figure 112017028897017-pct00137
단계 1- 1-(4-클로로퀴놀린-7- )에탄-1-온
톨루엔 (5 mL) 중의 7-브로모-4-클로로퀴놀린 (1g, 4.12 mmol, combiblock)을 30 분 동안 탈기시켰다. 이 용액에, 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (1.6 mL, 4.53 mmol) 및비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (3.38g, 4.76 mmol)를 실온에서 첨가하고 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀리트를 통해 여과시켰다. 생성된 조생성물을 물 중 6 N HCl (10 mL)에 현탁시키고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 NaHCO3의 포화된 수성 용액으로 중화시켰다. 목적 생성물을 DCM (50 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 상기 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (담황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 206.0 (M+H), Rt. 2.98 분, 96.8% (최대).
단계-2- 1-(4- 클로로퀴놀린 -7- )에탄-1-
건조한 MeOH (5 mL) 중의 1-(4-클로로퀴놀린-7-일)에탄-1-온 (0.39 g, 1.92 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.108 g, 2.88 mmol)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (50 mL)으로 희석시키고 물 (20 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 추가적인 정제없이 다음 단계를 위해 취하였다. 수득률: 95% (0.38 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15-8.30 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 5.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.92-5.00 (m, 1H), 1.42 (t, J = 8.6 Hz, 3H).
단계- 3: 4 - 클로로 -7-(1- 클로로에틸) 퀴놀린
건조한 DCM (10 mL) 중의 1-(4-클로로퀴놀린-7-일)에탄-1-올 (0.38 g, 1.82 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (0.4 mL, 5.4 mmol)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 진공하에 건조시키고 그 자체를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득률: 97% (0.4 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 2H), 5.63 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 226.0 (M+H), Rt. 3.54 분, 94.58% (최대).
중간체 13: 5 -(1- 클로로에틸 ) 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸
Figure 112017028897017-pct00138
단계 1: 1 -(벤조[ c][1,2,5]옥사디아졸 -5- )에탄-1-온
톨루엔 (10 mL) 중의 5-브로모벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 (3 g, 15.0 mmol, Combiblocks)의 용액을 30 분 동안 탈기시켰다. 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (6.01 mL, 16.5 mole, Frontier Scientific) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드 (1.16 g, 1.65 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 셀리트를 통해 여과했다. HCl 수성 용액 (20 mL, 6N)을 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축하고 포화된 NaHCO3 용액 (25 mL)으로 중화하였다. 생성물을 DCM (100 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 60% (1.5 g, 담황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98-7.39 (m, 1H), 2.72 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 162.0 (M+H), Rt. 4.6 분, 98.01% (최대).
단계 2: 1 -( 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 -5-일)에탄-1-올
건조한 MeOH (20 mL) 중의 1-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)에탄-1-온 (1.4 g, 8.53 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.48 g, 12.7 mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, DCM (60 mL)으로 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. 수득률: 98% (1.3 g, 담황색 고체).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.85-6.82 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3: 5 -(1- 클로로에틸) 벤조[ c][1,2,5]옥사디아졸
건조한 DCM (10 mL) 중의 1-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일)에탄-1-올 (1 g, 6.09 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (1.3 mL, 1.82 mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 수득률: 91% (1.01 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77-7.75 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 1.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
중간체 14: 7 -(1- 클로로에틸) -3, 4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀
Figure 112017028897017-pct00139
단계 1: 1 -(3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -7-일)에탄-1-온
표제의 화합물을 중간체 13, 단계 1과 동일한 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 7-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 (3 g, 13.0 mmol, Alfa aesar)을 이용하여 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 50 % (1.25 g, 황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.05 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 4H), 2.16 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 193.0 (M+H), Rt. 3.2 분, 91.5% (최대).
단계 2: 1 -(3,4-디히드로-2H-벤조[ b][1,4]디옥세핀 -7- )에탄-1-
표제의 화합물을 중간체 13, 단계 2와 동일한 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)에탄-1-온 (1.21 g, 6.2 mmol)을 이용하여 합성하였다. 상기 조생성물을 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. 수득률: 94% (1.1 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 5.65 (s, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 4H), 2.14 (t, J = 11.2Hz, 2H), 1.71(d, J=6.7 Hz, 3H).
단계 3: 7 -(1- 클로로에틸) -3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀
표제의 화합물을 중간체 13, 단계 3과 동일한 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 1-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)에탄-1-올 (1.15 g, 5.92 mmol)을 이용하여 합성하였다. 상기 조생성물을 임의의 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 90% (1.0 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.06-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 4H), 2.14 (t, J = 11.2Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
중간체 15: 8 -(1- 클로로에틸 ) 퀴놀론
Figure 112017028897017-pct00140
단계 1: 1 -(퀴놀린-8- ) 에탄-1-온
톨루엔 (10 mL) 중의 8-브로모 퀴놀린 (3 g, 14.4 mmol, Combiblock)의 용액을 30 분 동안 탈기시켰다. 이 용액에, 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (5.72 mL, 15.8 mmol, Frontier Scientific) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로리드 (1.01 g, 1.44 mmol)를 실온에서 첨가하고 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀리트를 통해 여과하였다. HCl 수성 용액 (20 mL, 6 N)을 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축하고, 포화된 NaHCO3 용액 (25 mL)으로 중화시켰다. 목적 생성물을 DCM (100 mL)으로 추출하고 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축하였다. 상기 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 60% (1.5 g, 갈색 액체).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.01-8.99 (m, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 2.82 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 172.0 (M+H), Rt. 0.82 분, 98.9% (최대).
단계 2: 1 -(퀴놀린-8- ) 에탄-1-
건조한 MeOH (20 mL) 중의 1-(퀴놀린-8-일) 에탄-1-온 (1.5 g, 8.72 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.49 g, 13.0 mmol, Spectrochem)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하고 상기 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, DCM (60 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 상기 조생성물을 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. 수득률: 79% (1.2 g, 갈색 액체).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02-8.95 (m, 1H), 8.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 5.17 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 174.0 (M+H), Rt. 1.31 분, 95.4% (최대).
단계 3: 8 -(1- 클로로에틸) 퀴놀린
건조한 DCM (10 mL) 중의 1-(퀴놀린-8-일) 에탄-1-올 (0.30 g, 1.72 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (0.4 mL, 2.89 mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 생성된 생성물을 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득률: 96% (0.28 g, 회색 액체).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 2H), 6.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 192.0 (M+H), Rt 2.81 분, 95.7% (최대).
중간체 16: ( S )-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진 히드로클로리드
Figure 112017028897017-pct00141
단계 1: (R)-N-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸리덴)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
THF (1.0 L) 중의 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-온 (105.7 g, 644.6 mmol), (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (85.79 g, 709 mmol)의 용액에, 티타늄(IV) 에톡시드 (294.06 g, 1289.2 mmol)를 실온에서 30 분에 걸쳐 첨가하고 35 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 천천히 물 (500 mL)로 중단시켰다. 관찰된 침전물을 셀리트 베드 (100 g)를 통해 여과하고 EtOAc (2.0 L)으로 세척하였다. 상기 유기층을 물 (500 mL), 염수 용액 (300 mL)으로 세척하고 Na2SO4 . (100 g) 상에 건조시키고 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 생성된 조생성물을 톨루엔 (2 x 500 mL)으로 공동증류(codistill)하고 임의의 추가적인 정제 없이 그 자체로 다음 단계에 사용하였다 (164 g, 갈색 액체). LCMS: (방법 A) 268.0 (M+H), Rt. 3.87 분, 83.05% (최대).
HPLC: (방법 A) Rt. 3.81 분, 57.62% (최대).
단계 2: (R)-N-((S)-1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
THF (960 mL) 중의 (R)-N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (96 g, 359 mmol)의 교반된 용액에, L-셀렉트리드 (539 mL, 539 mmol, THF 중 1 M 용액)를 질소 분위기 하에 -50 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올 (150 mL) , 물 (750 mL)로 중단시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 수성층을 EtOAc (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 포화된 NH4Cl (2 x 250 mL), 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 . (100 g) 상에 건조시키고, 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 상기 생성된 조생성물 (밝은 갈색의 끈적한 오일)을 석유 에테르 (250 mL)로 희석하고 -20 ℃에서 30 분간 교반하였다. 상기 생성된 침전물을 여과하고 석유 에테르 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 이를 진공하에 건조시켜 표제의 화합물을 수득하였다. 수득률: 70.2% (68 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.99-5.95 (m, 2H), 5.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.11-1.06 (m, 9H). LCMS: (방법 A) 270.0 (M+H), Rt. 3.66 분, 99.65% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.62 분, 99.69% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 C) Rt. 9.71 분, 100%.
단계 3: (S)-1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에탄-1-아민
MeOH (680 mL) 중의 (R S )-N-((S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (68 g, 252 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (74.3 g, 630 mmol)를 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 50 ℃에서 농축하였다. 상기 생성된 잔여물을 EtOAc (300 mL)에 현탁시키고, 여과하여 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 상기 생성물을 30% 수성 암모니아 용액 (300 mL)으로 염기성화하고 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 염수 용액 (1 x 150 mL)으로 세척하고 Na2SO4 (100 g) 상에 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다. 수득률: 92.84% (38.3 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 3.90 (q, J = 6.56 Hz, 1H ), 1.85 (s, 2H), 1.19 (m, J = 6.56 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 149.0 (M-16), Rt. 1.65 분, 99.56% (최대). HPLC : (방법 A) Rt. 1.60 분, 99.61% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 B) Rt 11.11 분, 100%.
단계 4: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4- 토실피페라진
DIPEA (86.6 mL, 496 mmol) 중의 (S)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-아민 (41 g, 248 mmol)의 교반된 용액에, N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔 술폰아미드 (80.74 g, 273 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 105 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하고 상기 반응 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석시키고 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 물 (200 mL), 염수 용액 (200 mL)으로 세척하고 및 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 상기 생성된 조고체를 석유 에테르 (350 mL)에 현탁시키고 10 분간 실온에서 교반하였다. 상기 현탁물을 여과하고 Et2O (2 x 200 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 63.2% (61 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.32 (q, J = 7.76 Hz, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 3.40 분, 98.09% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.30 분, 98.69% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 15.79 분, 100.00%
단계 5: (S)-1-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진 히드로클로리드
(S)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-4-토실피페라진 (61 g, 157 mmol) 및 4-히드록시 벤조산 (65.01 g, 471 mmol)의 혼합물에, 아세트산 중 HBr (244 mL)을 0 ℃에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하였다. 침전물을 셀리트 베드를 통해 여과하고 물 (200 mL)로 세척하였다. 그 수성 여과물을 EtOAc (4 x 300 mL)으로 세척하고 0 ℃에서 NaOH 펠렛 (30 g)으로 pH 11까지 염기성화시켰다 (염기성화 동안 수용액의 색이 밝은 흑색(light back)으로 전환되었다). 상기 생성물을 EtOAc (4 x 300 mL)으로 추출하였다. 상기 결합된 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 상기 생성된 밝은 흑색 오일을 1,4 디옥산 (50 mL)으로 희석시키고 0 ℃로 냉각시키고 디옥산 중 4.5 N HCl 용액 (100 mL)을 첨가하고 실온에서 15 분간 교반하였다. 용매를 45 ℃에서 감압하에 증발시켜 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.51-2.50 (m 4H), 1.68 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 235.3 (M+H), Rt. 1.53 분, 95.85% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.52 분, 95.06% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 A) Rt. 8.11 분, 100%.
중간체 17: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d]티아졸
Figure 112017028897017-pct00142
단계 1: 1 -(벤조[ d]티아졸 -5- )에탄-1-온
표제의 화합물을 중간체 6, 단계 1에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 5-브로모벤조[d]티아졸 (3 g, 14 mmol)을 사용하여 제조하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 64.5% (1.6 g, 담황색 고체). LCMS: (방법 A) 178.0 (M+H), Rt. 2.61 분, 81.8% (최대).
단계 2: 1 -(벤조[ d]티아졸 -5- )에탄-1-
메탄올 (20 mL) 중의 1-(벤조[d]티아졸-5-일)에탄-1-온 (1.6 g, 9.0 mmol)의 교반된 용액 중에, 소듐 보로히드리드 (683 mg, 18 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하고 용매를 45 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 그 잔여물을 EtOAc (50 mL)으로 희석시키고 물 (50 mL), 염수 용액 (50mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 상기 유기층을 40 ℃에서 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다. 수득률: 91.9% (1.49 g, 담갈색 고체).LCMS: (방법 A) 180.0 (M+H), Rt. 2.35 분, 92.8% (최대).
단계 3: 5 - (1-클로로에틸)벤조[d]티아졸
표제를 일반적인 과정 B에 따라 1-(벤조[d]티아졸-5-일)에탄-1-올 (1.49 g, 8.3 mmol)로부터 합성하였다. 상기 조생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수득률: 정량적 (1.64 g, 담황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 5.57-5.52 (m, 1H), 1.87 (d, J= 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 198.0 (M+H), Rt. 3.98 분, 62.0% (최대).
중간체 18: 5 -(1- 클로로에틸 )-2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
Figure 112017028897017-pct00143
단계 1: 1 -(2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 -5- )에탄-1-온
표제의 화합물을 중간체 6, 단계 1에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (3 g, 12.6 mmol)을 이용하여 제조하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 94.86% (2.4 g, 담갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz), 2.57 (s, 3H).
단계 2: 1 -(2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 -5- )에탄-1-
표제의 화합물을 중간체 17, 단계 2에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-온 (2.5 g, 12.4 mmol)을 이용하여 제조하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 생성물을 단리하고 추가적인 정제 없이 다음에 사용하였다. 수득률: 91.08% (2.3 g, 흑색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34-7.30 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 3: 5 -(1- 클로로에틸) -2,2- 디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
표제의 화합물을 일반적인 방법 B에 따라 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-올 (1 g, 4.9 mmol)로부터 합성하였다. 수득률: 92.5% (1 g, 흑색 겔). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 5.38 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 8 Hz, 3H).
중간체 19: 5 - (1-클로로에틸)벤조[c][1,2,5]티아디아졸
Figure 112017028897017-pct00144
단계 1: 1 -(벤조[ c][1,2,5]티아디아졸 -5- )에탄-1-온
표제의 화합물을 중간체 6, 단계 1에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 5-브로모벤조[c][1,2,5]티아디아졸 (3 g, 13.9 mmol)을 이용하여 제조하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 76.61% (1.9 g, 담갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 2.76 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 178.9 (M+H), Rt. 4.81 분, 43.23% (최대).
단계 2: 1 -(벤조[ c][1,2,5]티아디아졸 -5- )에탄-1-
표제의 화합물을 중간체 17, 단계 2에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일)에탄-1-온 (1.9 g, 10.6 mmol)을 이용하여 제조하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 화합물을 단리하고 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 88.5% (1.7 g, 어두운 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 5.50 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.48 Hz, 3). LCMS: (방법 A) 181.0 (M+H), Rt. 2.05 분, 95.01% (최대).
단계 3: 5 - (1-클로로에틸)벤조[c] [1,2, 5]티아디아졸
표제의 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 1-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일)에탄-1-올 (1.7 g, 9.4 mmol)로부터 합성하였다. 상기 조생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수득률: 정량적 (1.9 g, 갈색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17-8.12 (m, 2H), 7.88-7.85 (m, 1H), 5.62-5.57 (m, 1H), 1.89 (d, J = 6.76 Hz, 3H).
중간체 20: 3 - 클로로 -7-(1- 클로로에틸) 퀴놀린
Figure 112017028897017-pct00145
단계 1: 1 -(3-클로로퀴놀린-7- )에탄-1-온
표제의 화합물을 중간체 6, 단계 1에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 7-브로모-3-클로로퀴놀린 (1 g, 4.12 mmol)을 이용하여 제조하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. 수득률: 71.5% (0.6 g, 담황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).
단계 2: 1 -(3-클로로퀴놀린-7- )에탄-1-
표제의 화합물을 중간체 17, 단계 2에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1-(3-클로로퀴놀린-7-일)에탄-1-온 (0.6 g, 2.9 mmol)을 이용하여 제조하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 화합물을 단리하고 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 99.2% (0.6 g, 담황색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87-8.86 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 5.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.48 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 208.0 (M+H), Rt. 2.59 분, 96.46% (최대).
단계 3: 3 - 클로로 -7-(1- 클로로에틸) 퀴놀린
표제의 화합물을 일반적이 과정 B에 따라 1-(3-클로로퀴놀린-7-일)에탄-1-올 (0.600g, 2.89 mmol)로부터 합성하였다. 상기 조생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수득률: 정량적 (0.655 g, 담황색 오일). LCMS: (방법 A) 227.9 (M+H), Rt. 4.55 분, 90.09% (최대).
중간체 21: 6 -(1- 클로로에틸) -2,3-디히드로벤조 퓨란
Figure 112017028897017-pct00146
단계 1: 1 -(2,3-디히드로벤조 퓨란 -6- 일)에탄- 1-온
표제의 화합물을 중간체 6, 단계 1에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 6-브로모-2,3-디히드로-1-벤조퓨란 (1 g, 5.03 mmol)을 이용하여 제조하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 73.7% (0.6 g, 담황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.58 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 163.2 (M+H), Rt. 3.01 분, 97.60% (최대).
단계 2: 1 -(2,3-디히드로벤조 퓨란 -6- 일)에탄- 1-
표제의 화합물을 중간체 17, 단계 2에 대해 기재된 과정에 따라, 출발 물질로서 1-(2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)에탄-1-온 (0.6 g, 3.7 mmol)을 이용하여 제조하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 화합물을 단리하고 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 88.30% (0.53 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 147.0 (M - 17H), Rt. 2.64 분, 89.95% (최대).
단계 3: 6 -(1- 클로로에틸) -2,3-디히드로벤조 퓨란
표제의 화합물을 일반적인 과정 B에 따라 1-(2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)에탄-1-올 (0.53 g, 3.23 mmol)로부터 합성하였다. 상기 조생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수득률: 정량 (0.58 g, 갈색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.53 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.76 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 147.0 (M - 35H), Rt. 3.76 분, 83.62% (최대).
중간체 22: 1 ,2- 디클로로 -4-(1- 클로로에틸)벤젠
Figure 112017028897017-pct00147
단계 1: 1 -(3,4- 디클로로페닐)에탄- 1-
건조한 MeOH (80 mL) 중의 3,4-디클로로아세토페논 (4 g, 21.15 mmol, Aldrich)의 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.96 g, 25.39 mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각시키고 얼음 물 (10 mL)에 용해시켰다. 그 유기층을 물 (25 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 수득률: 95% (3.8 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57-7.55 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 2: 1 ,2- 디클로로 -4-(1- 클로로에틸)벤젠
표제의 화합물을 일반적인 과정 B를 따라, 출발 물질로서 1-(3,4-디클로로페닐)에탄-1-올 (1.5 g, 7.85 mmol) 및 티오닐 클로리드 (1.14 mL, 15.7 mmol)를 이용하여 합성하였다. 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수득률: 97% (1.6 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (s, 1H), 7.65-7.43 (m, 2H), 5.74-5.32 (m, 1H), 1.35 (d, J = 8.5 Hz, 3H).
중간체 23: 3 -(1- 클로로에틸) 퀴놀린
Figure 112017028897017-pct00148
단계 1: 1 -(퀴놀린-3- 일)에탄- 1-
메탄올 (10 mL) 중의 1-(퀴놀린-3-일)에탄-1-온 (1 g, 5.85 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (442 mg, 11.7 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 45 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 상기 생성된 혼합물을 EtOAc (100 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 화합물을 단리하고 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. 수득률: 89.1% (900 mg, 담갈색 고체). LCMS: (방법 A) 174.0 (M+H), Rt. 1.37 분, 99.3% (최대).
단계 2: 3 -(1- 클로로에틸) 퀴놀린
화합물 3-(1-클로로에틸)퀴놀린을 일반적인 과정 B에 따라 1-(퀴놀린-3-일)에탄-1-올 (900 mg, 5.2 mmol)로부터 합성하였다. 수득률: 정량적 (993 mg, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 4H), 2.53-2.49 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 192.0 (M+H), Rt. 2.28 분, 99.4% (최대).
중간체 24: (R)-1-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진
Figure 112017028897017-pct00149
단계 1: (R)-N-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸리덴)-2- 메틸프로판 -2-술핀아미드
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-온 (260 g, 1584 mmol) 및 THF (2.3 L) 중의 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (210.3 g, 1742 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV)에톡시드 (722 g, 3168 mmol)를 30 분에 걸쳐 실온에서 첨가하고 30 시간 동안 환류시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 상기 반응 물질을 실온으로 냉각시키고 천천히 물 (1000 mL)로 중단시켰다. 관찰된 침전물을 셀리트 베드 (350 g)를 통해 여과하고 그 여과 케이트를 에틸아세테이트 (2 X 1.5 L)로 세척하였다. 결합된 유기층을 물 (1.5 L), 염수 (1.5 L)로 세척하고 황산나트륨 (250 g) 상에 건조시키고 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 조생성물을 톨루엔 (2 x 1000 mL)으로 공동증류하고 그대로 다음 단계를 위해 사용하였다. 수득률: 정량적 (580 g, 갈색 액체). HPLC: (방법 A) Rt. 3.83 분, 53.3% (최대).
단계 2: (R)-N-((R)-1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
THF (100 mL) 중의 (R)-N-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6 g, 22.0 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (2.5 g, 67.4 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 관찰된 침전물을 셀리트 베드 (30 g)를 통해 여과하고 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 그 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 (20 g) 상에 건조시키고, 50 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc 25%)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 66.2% (4 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.97 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.97-5.96 (m, 2H), 5.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 270.0 (M+H), Rt. 3.79 분, 96.41% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.76 분, 96.84% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 C) Rt. 7.71 분, 97.5%.
단계 3: (R)-1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- 일)에탄- 1-아민
MeOH (20 mL) 중의 (R)-N-((R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (4 g, 14.86 mmol)의 교반된 용액에, 메타놀릭 히드로클로리드 (18.5 mL, 74.3 mmol, 4M)를 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 첨가하고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 진공하에 농축하였다. 상기 조생성물에, EtOAc (50 mL)을 첨가하고 여과하고 여과 케이크를 EtOAc (50 mL)으로 세척하였다. 상기 고체 염산염을 수성 암모니아 (30% w/v, 25 mL)로 염기성화하고 EtOAC (2 X 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 용액 (1 x 50 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 85% (2.1 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.95-5.93 (m, 2H), 3.90 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.86-1.85 (brs, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 149.0 (M -16), Rt. 1.66 분, 96.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.59 분, 96.86% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 B) Rt. 7.12 분, 97.76%.
단계 3: (R)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4- 토실피페라진
DIPEA (4.22 mL, 24.2 mmol) 중의 (R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄-1-아민 (2 g, 12.1 mmol)의 교반된 용액에, N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔 술폰아미드 (3.9 g, 13.3 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 105 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 상기 생성된 조고체에 헥산 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과하고, 고체를 Et2O (2 x 50 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 63.8% (3 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.69-6.6 (m, 1H), 5.97-5.95 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 3.39 분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.30 분, 99.53% (최대), 키랄성 HPLC: (방법 A) Rt. 15.54 분, 97.58%.
단계 5: (R)-1-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진
(R)-1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)-4-토실피페라진 (2.7g, 6.9 mmol) 및 4-히드록시 벤조산 (2.8 g, 20.8 mmol)의 반응 혼합물에, 아세트산 중 HBr (30% w/v, 14 mL)을 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고 생성된 침전물을 셀리트 베드를 통해 여과하였다. 상기 셀리트 베드를 물 (50 mL)로 세척하였다. 그 수성층을 EtOAc (4 x 50 mL)으로 세척하고 0 ℃에서 NaOH 펠렛 (10 g)으로 pH 11까지 염기화하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 30mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다. 수득률: 92% (1.5 g, 어두운 갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.84-6.81 (m, 2H), 6.72-6.71 (m, 1H), 5.97-5.95 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 235.3 (M+H), Rt. 1.56 분, 96.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.50 분, 96.9% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 A) Rt. 10.13 분, 98.04%.
중간체 25: 2 -(피페라진-1- )-6,7-디히드로 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 디히드로클로리드
Figure 112017028897017-pct00150
단계 1: tert-부틸 3-브로모-2,4-디옥소 피페리딘 -1-카르복실레이트
건조한 CCl4 (10 mL) 중의 tert-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.69 mmol)의 교반된 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.83 g, 4.69 mmol)를 10 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 10 내지 15 ℃에서 교반하였다. 그런 다음 감압하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고 목적 생성물을 EtOAc (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물을 얻었다. 수득률: 99% (1.4 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.50(s,1H),3.74-3.71 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 193.8 (M-Boc+H), Rt. 2.93 분, 81.51% (최대).
단계 2: tert-부틸 -2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1- )-4-옥소-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
이소프로판올 (15 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5,단계 1에 따라 합성된, 1.31 g, 5.36 mmol)의 교반된 용액에, 제1 단계에서 수득된 tert-부틸 3-브로모-2,4-디옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.46 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온까지 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고 목적 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축하여, 표제의 생성물을 얻었다. 수득률: 74% (1.42 g, 황색 고체). LCMS: (방법 A) 239.0 (M-Boc+H), Rt. 0.70 분, 48.39% (최대).
단계 3: 2 -(피페라진-1- )-6,7-디히드로 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4(5H)-온 디히드로클로리드
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 이전의 단계에서 수득된 tert-부틸-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-옥소-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (1.3 g, 2.96 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 M 용액, 13 mL, 10 V)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 증발시키고 DCM (15 mL)을 첨가하고 증발시켰다. 이 과정을 두 번 반복하여 임의의 추가적인 정제 없이 사용될 표제의 생성물을 얻었다. 수득률: 99% (0.82 g, 황백색 고체).
중간체 26: 5 -(1- 클로로에틸) -2-메틸 벤조[d]티아졸
Figure 112017028897017-pct00151
단계 1: 2 -메틸 벤조[d]티아졸 -5-카르복실산
4-클로로-3-니트로벤조산 (10 g, 50.25 mmol) 및 소듐 술피드 (33.3 g, 427 mmol)를 녹을 때까지 가열하고 20 분간 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 무수 아세트산 (11.7 mL, 115 mmol) 및 아세트산 (4.3 mL, 75.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 20 분간 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL) 및EtOAc (100 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 20 분간 교반하였다. 생성된 물질을 셀리트를 통해 여과하고, EtOAc (50 mL)으로 세척하였다. 그 결합된 여과물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 상기 셀리트 플러그를 추가적으로 EtOH (3 x 100mL)로 세척하고 여과물을 실리카겔을 통해 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 두 분획을 혼합하고 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다 (갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.33 (s,1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 2.79 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 194.0 (M+H), Rt. 2.73 분, 59.03% (최대).
단계 2: (2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일)메탄올
건조한 THF (35 mL) 중의 이전의 단계에서 수득된 2-메틸벤조[d]티아졸-5-카르복실산 (3.7 g, 19.7 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드 (THF 중 2 M, 19.2 mL, 38.34 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 0 ℃로 냉각시키고, 포화된 Na2SO4 용액으로 완결시키고, 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 EtOAc (50 mL)으로 희석하고, 염수 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 조생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다 (황색 오일). LCMS: (방법 A) 180.0 (M+H), Rt. 1.95분, 40.76% (최대).
단계 3: 2 - 메틸벤조[d]티아졸 -5- 카르발데히드
건조한 DCM (6 mL) 중의 (2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)메탄올 (0.6 g, 3.35 mmol)의 교반된 용액에, NaHCO3 (1.12 g, 13.4 mmol)의 첨가 다음, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) (2.84 g, 6.70 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 DCM (50 mL)으로 희석시키고 물 (15 mL), 10% NaHCO3 용액 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 생성물을 수득하였다. 수득률: 99% (0.65 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.80-7.79 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 178.0 (M+H), Rt. 2.84 분, 81.57% (최대).
단계 4: 1 -(2-메틸 벤조[d]티아졸 -5- 일)에탄- 1-
THF (6 mL) 중의 2-메틸벤조[d]티아졸-5-카르발데히드 (0.65 g, 3.67 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 마그네슘 브로미드 (THF:톨루엔 1:3 혼합물 중 1.4M, 3.9 mL, 5.50 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반한 후, 포화된 NH4Cl (5 mL)로 0 ℃에서 중단시켰다. 이를 EtOAc ( 30 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 생성물을 수득하였다 (갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.97-7.95(m,1H), 7.51-7.50 (m, 2H), 5.29(d, J = 4.4 Hz,1H), 4.87-4.86 (m, 1H), 2.78 (s,3H), 1.37(d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 194.0 (M+H), Rt. 2.53 분, 73.53% (최대).
단계 5: 5 -(1- 클로로에틸) -2-메틸 벤조[d]티아졸
DCM (5 mL) 중의 1-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)에탄-1-올 (0.35 g, 3.67 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (0.27 mL, 3.62 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고 증발시켰다. 이 과정을 두 번 반복하고, 표제의 생성물을 수득하였다. 이를 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득률: 90% (0.38 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01-8.00(m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 5.53-5.51 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 212.0 (M+H), Rt. 2.61 분, 58.89% (최대).
중간체 27: 6 - (1-클로로에틸)벤조[d]티아졸
Figure 112017028897017-pct00152
단계 1: 1 -(벤조[ d]티아졸 -6- 일)에탄- 1-온
건조한 톨루엔 중의 6-브로모벤조[d]티아졸 (1.2 g, 5.61 mmol)의 용액을 대기 중(inter atmosphere)에 넣었다. 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (3.0 g, 8.41 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (0.39 g, 0.56 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 셀리트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조생성물을 HCl 수성 용액 (6 N, 20 mL)에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고 포화된 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 목적 생성물을 DCM (60 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이를 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 60% (0.6 g, 황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 178.0 (M+H), Rt. 1.97 분, 94.50% (최대).
단계 2: 1 -(벤조[ d]티아졸 -6- 일)에탄- 1-
건조한 MeOH (20 mL) 중의 이전의 단계에서 수득된 1-(벤조[d]티아졸-6-일)에탄-1-온 (0.6 g, 3.39 mmol)에, 소듐 보로히드리드 (0.38 g, 10.2 mmol )를 0 ℃에서 조금씩 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 화합물을 수득하고 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수득률: 66% (0.4 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H).
단계 3: 6 - (1-클로로에틸)벤조[d]티아졸
건조한 DCM (20 mL) 중의 1-(벤조[d]티아졸-6-일)에탄-1-올 (0.4 g, 2.25 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (0.3 mL, 4.5 mmol)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축하였다. DCM (5 mL)을 첨가하고 다시 증발시켰다. 이 과정을 두 번 반복하여 임의의 추가적인 정제 없이 사용될 표제의 생성물을 얻었다. 수득률: 98% (430 mg, 갈색 액체).
중간체 28: 7 -(1- 클로로에틸) -3-메틸 퀴놀린
Figure 112017028897017-pct00153
단계 1: 7 -브로모-3-메틸 퀴놀린
에탄올 (50 mL) 중의 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드 (5 g, 21.7 mmol)의 용액에, 철 분말 (4.85 g, 86.9 mmol )을 첨가하고 HCl 수성 용액 (0.1 N, 15 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 95 ℃에서 2 시간동안 격렬히 교반하였다. 상기 반응 진행을 TLC로 관찰하였다. 상기 환원이 완료될 때, 프로피온알데히드 (1.5 mL, 21.7 mmol) 및 KOH (1.46 g, 26.0 mmol, 두 번으로 나눠서)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, DCM (30 mL)으로 희석하고 셀리트를 통해 여과하였다. 그 여과물을 물 (50 mL)로 세척하고 수성층을 DCM (2 x 100 mL)로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 52% (2.5 g, 담황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.18-8.17 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H). LCMS: (방법 D) 223.9 (M+H), Rt. 2.48 분, 99.58% (최대).
단계 2: 1 -(3-메틸 퀴놀린 -7- 일)에탄- 1-온
톨루엔 (20 mL) 중의 이전의 단계에서 수득된 7-브로모-3-메틸퀴놀린 (2 g, 9.0 mmol)의 교반된 용액을 15 내지 20 분 동안 질소로 씻어(flush)내었다. 1-에톡시-1-(트리부틸스타닐 에틸렌 (3.9 mL, 11.7 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (0.31 g, 0.45 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 셀리트를 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. HCl 수성 용액 (6 N, 30 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 고체 탄산나트륨의 첨가로 중화하고 EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 60% (1.1 g, 담황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS: (방법 D) 186.0 (M+H), Rt. 1.88 분, 99.85% (최대).
단계 3: 1 -(3-메틸 퀴놀린 -7- 일)에탄- 1-
MeOH (12 mL) 중의 이전 단계에서 수득된 1-(3-메틸퀴놀린-7-일)에탄-1-온 (1.1 g, 5.9 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.26 g, 7.1 mmol)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 조생성물에 물을 첨가하고 DCM (2 x 50 mL)을 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 감압하에 농축하고 상기 조물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 55% (0.8 g, 황색 고체).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 D) 188.1 (M+H), Rt. 0.83분, 94.19% (최대).
단계 4: 7 -(1- 클로로에틸) -3-메틸 퀴놀린
DCM (8 mL) 중에 이전 단계에서 수득된 1-(3-메틸퀴놀린-7-일)에탄-1-올 (0.8 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (0.61 mL, 8.5 mmol)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 생성된 조생성물을 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득률: 85% (0.75 g, 갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 D) 206.0 (M+H), Rt. 2.12 분, 91.94% (최대).
중간체 29: 1 -(3-(트리 플루오로메틸)피리딘 -2-일)피페라진
Figure 112017028897017-pct00154
n-부탄올 (10 mL) 중의 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (1 g, 5.50 mmol)의 교반된 용액에, 1-피페라진 (6.63 g, 77.12 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 완료를 TLC로 확정하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 상기 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액 (4 mL)으로 중화하고, EtOAc (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 감압하에 농축하였다. 조물질(crude)을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 63% (0.8 g, 무색 검). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 4H). LCMS: (방법 F) 232.0 (M+H), Rt. 2.10 분, 96.01% (최대).
실시예
실시예 1: 2 -(1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메틸 티아졸
Figure 112017028897017-pct00155
단계 1: 1 -( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-카르복실산
tert-BuOH (18 mL) 중의 이소니페코트산 (6.0 g, 46.6 mmol)의 교반된 용액에, NaOH 용액 (12 mL, 3.71 g, 12 mL 물 중 92.8 mmol)을 10 내지 15 ℃에서 첨가하고, 디-tert -부틸 디카르보네이트 (10.1 g, 46.6 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 석유 에테르 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 상기 수성층의 pH를 구연산을 이용하여, 6 내지 6.5로 조정하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 감압하에 추출하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 73% (10.0 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 2.80-2.49 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 11H).
단계 2: tert-부틸 4-카르바모일 피페리딘 -1-카르복실레이트
건조한 THF (150 mL) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (10.0 g, 43.6 mmol)의 교반된 용액에, CDI (9.95 g, 65.6 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. MeOH (30 mL)를 첨가하고 상기 암모니아의 흐름을 2 시간 더 같은 온도에서 가하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 암모니아의 연속적 흐름을 2 시간 동안 상기 용액에 가하였다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축하고 생성된 조혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, 10% 구연산, 10% 중탄산나트륨, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하여 표제의 화합물 (흰색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.77 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 13H). LCMS: (방법 A) 130.2 (M+H), Rt. 2.62 분, 99.0% (최대).
단계 3: tert-부틸 4-카르바모티오일 피페리딘 -1-카르복실레이트
THF (16 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 5.7 mmol)의 교반된 용액에 로쎈 시약(Lawssen's reagent) (2.53 g, 6.27 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 10% 구연산, 10% 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 78% (1.09 g, 무색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 4.03-3.97(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.38-1.34 (m, 2H). LCMS: (방법 A) 245.2 (M+H), Rt. 3.38 분, 93.5% (최대).
단계 4: tert-부틸 4-(4-메틸티아졸-2- )피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.1 mmol)의 교반된 용액을 트리에틸 아민 (0.62 g, 6.5 mmol) 및 브로모 아세톤 (0.84 g, 6.5 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 중단시키고 10% MeOH (5x25 mL)과 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하고 속성 크로마토그래피(석유 에테르 중 EtOAc 30%)로 정제하여 표제의 화합물 (무색 오일)을 수득하였다. LCMS: (방법 A) 283.0 (M+H), Rt. 3.35 분, 93.5% (최대).
단계 5: 4 -메틸-2-(피페리딘-4- )티아졸 히드로클로리드
건조한 디옥산 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-메틸티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.39 g, 1.38 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (3 N, 10 mL)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이를 감압하에 농축시키고 상기 조생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여, 여과하고 진공하에 건조하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 99% (0.3 g, 백색 오일).
LCMS: (방법 B) 183.0 (M+H), Rt. 3.21 분, 92.5% (최대).
단계 6: 2 -(1-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페리딘-4- )-4-메틸티아졸
표제의 화합물을 일반적인 과정 E를 따라, 4-메틸-2-(피페리딘-4-일)티아졸 히드로클로리드 (0.3 g, 1.37 mmol) 및 중간체 1 (0.379 g, 2.0 mmol)을 이용하여 합성하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (무색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (s, 1H), 6.76-6.74 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.92-1.74 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 331.0 (M+H), Rt. 2.54 분, 95.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.54 분, 97.3% (최대).
실시예 2: 2 -(1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페리딘-4-일)-5- 메틸 - 1,3,4-옥사디아졸
Figure 112017028897017-pct00156
단계 1: 에틸 1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페리딘-4- 카르복실레이트
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라 4-피페리딘 카르복실산 에스테르 (25 g, 159 mmol) 및 중간체 1 (49.87 g, 271 mmol)을 이용하여 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 액체)을 얻었다. LCMS: (방법 A) 306.0 (M+H), Rt. 2.71 분, 29.4% (최대).
단계 2: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페리딘-4- 카르보히드라지드
에탄올 (4 mL) 중의 에틸 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (4.3 g, 3.79 mmol)의 교반된 용액에, 히드라진 히드레이트 (3.79 g, 75 mmol)를 실온에서 첨가하고 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 생성된 조생성물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (무색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.87-1.83(m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.24-1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 292.0 (M+H), Rt. 1.71 분, 96.0% (최대).
단계 3: 2 -(1-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페리딘-4- )-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
트리에틸 오르토 아세테이트 (1.8 mL) 중의 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페리딘-4-카르보히드라지드 (0.18 g, 0.62 mmol)의 용액을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.86 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.97 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 316.0 (M+H), Rt. 2.10 분, 95.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.10 분, 96.9% (최대).
실시예 3: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘
Figure 112017028897017-pct00157
단계 1: tert -부틸 4-(( 메틸술포닐 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
건조한 DCM (100 mL) 중의 1-boc-4-히드록시 피페리딘 (6.0 g, 29.8 mmol)의 교반된 용액에, TEA (8.48 g, 89.5 mmol) 및 메실 클로리드 (5.12 g, 44.78 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 DCM 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 염수, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 99% (8.32 g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 180.2 (M+H), Rt. 3.79 분, 99.2% (최대).
단계 2: tert -부틸 4-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
건조한 DMF (80 mL) 중의 tert -부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.8 g, 24 mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3 (23.45 g, 72 mmol) 및 4-메틸 피라졸 (2 g, 24 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 조생성물을 DCM 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 염수, 물로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하여 표제의 화합물(무색 오일)을 얻었다. LCMS: (방법 A) 166.3 (Boc 제거 질량), Rt. 3.92 분, 96.3% (최대).
단계 3: 4 -(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘 히드로클로리드
건조한 디옥산 (2 mL) 중의 tert -부틸 4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.81 g, 3.06 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 조생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제의 화합물을 수득하였다. 수득률: 82% (0.61 g, 백색 오일). LCMS: (방법 A) 166.3 (M+H), Rt. 1.41 분, 95.2% (최대).
단계 4: 1 -(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(4- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피페리딘
일반적인 과정 D에 따라, 4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘 히드로클로리드 및 중간체 1을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (s,1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.95 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 314.0 (M+H), Rt. 2.76 분, 93.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.78 분, 97.0% (최대).
실시예 4: 5 -(1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페리딘-4-일)-3- 메틸 - 1,2,4-옥사디아졸
Figure 112017028897017-pct00158
단계 1: 에틸 1-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페리딘-4-카르복실레이트
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라, 4-피페리딘 카르복실산 에스테르 (25 g, 159 mmol) 및 중간체 1 (49.87 g, 271 mmol)을 이용하여 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 액체)을 얻었다. LCMS: (방법 A) 306.0 (M+H), Rt. 2.71 분, 29.4% (최대).
단계 2: 1 -(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페리딘-4-카르복실산
디옥산 (15 mL) 중의 에틸 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트 (1.0 g, 3.2 mmol)의 교반된 용액에, 물 중 NaOH (0.256 g, 6.5 mmol, 1 mL 물)를 0 ℃에서 첨가하고 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 증발시켰다. 상기 생성된 조생성물로, DCM (30 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하고 pH를 6.5 내지 7.9로 구연산을 이용하여 조정하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM 중 MeOH 10% (30 mL)로 추출하고 감압하에 증발시켜 표제의 화합물 (담갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.04-6.72 (m, 3H), 5.99-5.95 (m, 2H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 4H), 1.90-1.50 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 2H), 1.35 (d, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 278.0 (M+H), Rt. 2.721 분, 70.13% (최대).
단계 3: 5 -(1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페리딘-4-일)-3- 메틸 -1,2,4-옥사디아졸
ACN (5 mL) 중의 1-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페리딘-4-카르복실산 (290 mg, 1.05 mmol)의 교반된 용액에, HOBt (163mg, 1.21 mmol) 및 EDC.HCl (241 mg, 1.26 mmol)을 실온에서 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, N'-히드록시아세트이미다미드를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 잔여물을 EtOAc (50 mL) 중에 용해시켰다. EtOAc 층을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하였다. 상기 조생성물을 조제용(preparative) HPLC (방법 PB)로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.87 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.95 (m, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13-1.85 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 316.2 (M+H), Rt. 2.401 분, 97.43% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.452 분, 97.90% (최대).
실시예 5: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-페닐티아졸
Figure 112017028897017-pct00159
단계 1: tert-부틸 4-카르바모티오일 피페라진 -1-카르복실레이트
건조한 THF (50 mL) 중의 1-boc 피페라진 (5.0 g, 26.88 mmol)의 용액에, 1,1-티오 카르보닐이미다졸 (5.48 g, 29.56 mmol)을 실온에서 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이를 0 ℃로 냉각시키고 메타놀릭 암모니아 용액 (50 mL, 7 N)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 92% (4.0 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.2 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 6H), 1.30 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 246.2 (M+H), Rt. 2.93 분, 95.3% (최대).
단계 2: tert-부틸 4-(4-페닐티아졸-2- )피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g, 2.08 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민 (0.22 mL, 2.6 mmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 (0.52 g, 2.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 유기층을 분리시키고 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 다음 단계를 위해 그대로 취했다. 수득률: 86% (0.5 g, 무색 액체).
단계 3: 4 -페닐-2-(피페라진-1- )티아졸 히드로클로리드
무수 디옥산 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-페닐티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g)의 교반된 용액에. 디옥산 중 HCl (10 mL, 4 N)을 실온에서 첨가하고 3 시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 조생성물을 디에틸 에테르 (10 mL) 중에 현탁하였다. 이를 여과하고 진공하에 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 75% (350 mg, 황색 고체). LCMS: (방법 A) 246.2 (M+H), Rt. 2.85 분, 71.5% (최대).
단계 4: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-페닐티아졸
표제의 화합물을 일반적인 과정 E에 따라, 4-페닐-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (0.2 g, 0.8 mmol) 및 중간체 1 (0.3 g, 1.6 mmol)을 이용하여 합성하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 (황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 4.61-4.48 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H) 3.12-2.98 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1.63 (br.s, 3H). LCMS: (방법 A) 394.0 (M+H), Rt. 3.87 분, 98.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.89 분, 99.3% (최대).
실시예 6: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-(4- 메톡시페닐 )티아졸
Figure 112017028897017-pct00160
단계 1: tert-부틸 4-(4-(4-메톡시페닐)티아졸-2- )피페라진-1-카르복실레이트
디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성된, 1.0 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에서, 트리에틸 아민 (0.6 mL, 8.3 mmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온 (1.2 g, 5.3 mmol)을 실온에서 첨가하고 90 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 조생성물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득률: 53% (0.8 g, 담황색 액체).
단계 2: 4 -(4-메톡시페닐)-2-(피페라진-1- )티아졸 히드로클로리드
건조한 디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.8 g)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 M, 10 mL)을 실온에서 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 조생성물을 디에틸 에테르 (10 mL) 중에 분쇄하고, 여과하고 진공하에 건조하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 68% (400 mg, 황색 고체). LCMS: (방법 A) 276.0 (M+H), Rt. 2.82 분, 69.9% (최대).
단계 3: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-(4-메톡시페닐)티아졸
일반적인 과정 E에 따라, 4-(4-메톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (0.5 g, 2.7 mmol) 및 중간체 1 (0.9 g, 5.4 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 (담황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43-3.42 (m, 5H), 2.50 (m, 2H) 2.42-2.41 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 424.0 (M+H), Rt. 3.86 분, 98.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.85 분, 99.3% (최대).
실시예 7: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸
Figure 112017028897017-pct00161
건조한 DMSO (5 mL) 중의 중간체 2 (0.1 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3 (0.15 g, 11.11mmol) 및 2-브로모 티아졸 (0.066 g, 0.407 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파로 150 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.53 (m, 4H), 1.37 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 318.0 (M+H), Rt. 2.04 분, 94.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.04 분, 98.6% (최대).
실시예 8: -5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-2- 이오도피리미딘
Figure 112017028897017-pct00162
i-프로필 알코올 (5 mL) 중의 중간체 2 (0.14 g, 0.51 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.22 g, 2.20 mmol) 및 2-이오도-5-클로로-피리미딘 (0.1 g, 0.415 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 140 ℃에서 40 분 동안 마이크로파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. 수득률: 60% (83.46 mg, 담갈색 오일). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 2H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H) 2.35-2.30(m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 439.0 (M+H), Rt. 3.40 분, 98.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.43 분, 98.6% (최대).
실시예 9: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-메틸피리미딘
Figure 112017028897017-pct00163
건조한 DMF (5 mL) 중의 중간체 2 (0.1 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.22 g, 1.7 mmol) 및 2-클로로-4-메틸 피리미딘 (0.109 g, 0.8 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H) 2.24 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.0 (M+H), Rt. 2.57 분, 98.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.59 분, 98.6% (최대).
실시예 10: 1 -(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)-4-(피리딘-2-일)피페라진
Figure 112017028897017-pct00164
일반적인 과정 D에 따라, 1-피리딜-2-피페라진 (0.2 g, 1.3 mmol) 및 중간체 1 (0.3 g, 1.63 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 생성된 조생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제의 화합물 (무색 오일)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 312.0 (M+H), Rt. 1.83 분, 98.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.82 분, 98.4% (최대).
실시예 11: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘
Figure 112017028897017-pct00165
일반적인 과정 D에 따라 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.2 g, 1.21 mmol) 및 중간체 1 (0.366 g, 1.82 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 얻었다. 생성된 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여, 표제의 화합물 (무색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 313.2 (M+H), Rt. 2.45 분, 99.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.44 분, 99.8% (최대).
하기의 비교에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 11의 화합물은 US 3299067의 실시예 1의 유사한 화합물에 비해 매우 증가된 OGA 저해 활성을 보이므로, 이 명세서에서 언급된 적응증에서 US 3299067의 상기 화합물보다 현저하게 더 효과적이다.
Figure 112017028897017-pct00166
실시예 12: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-이소프로필티아졸
Figure 112017028897017-pct00167
단계 1: t-부틸 4-(4-이소 프로필티아졸 -2- )피페라진-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성된, 1.2 g, 4.01 mmol)의 교반된 용액에서, 트리에틸 아민 (0.5 mL, 5.3 mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄-2-온 (1.0 mL, 5.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 중단시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 다음 반응을 위해 그대로 취했다. 수득률: 80% (0.8 g, 담황색 오일). LCMS: (방법 A) 312.0 (M+H), Rt. 3.24 분, 95.2% (최대).
단계 2: 4 -이소프로필-2-(피페라진-1- )티아졸 히드로클로리드
건조한 디옥산 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-이소프로필티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.8 g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 실온에서 첨가하고 2 시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 상기 조생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 93% (1.2 g, 담황색 오일).
단계 3: 2 -(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-이소프로필티아졸
일반적인 과정 D에 따라, 4-이소프로필-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (0.57 g, 2.3 mmol) 및 중간체 1 (0.5 g, 2.3 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 생성된 조생성물을 MD Autoprep (방법 C)으로 정제하여 표제의 화합물 (담황색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.41-3.11 (m, 5H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 360.0 (M+H), Rt. 2.71 분, 94.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.69 분, 98.8% (최대).
실시예 13: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-(트리플루오로메틸)티아졸
Figure 112017028897017-pct00168
단계 1: tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성된, 2 g, 13.75 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민 (1.7 mL, 12.24 mmol) 및 1-브로모-3,3,3-트리플루오로 아세톤 (3.2 g, 16.5 mmol)을 첨가하고 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링 하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)으로 중단시키고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축하고 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다. 수득률: 75% (1.0 g, 백색 고체). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (s, 1H), 3.42 (m, 8H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 338.0 (M+H), Rt. 5.37 분, 99.0% (최대).
단계 2: 2 -(피페라진-1- )-4-(트리 플루오로메틸) 티아졸 히드로클로리드
건조한 디옥산 중의 tert-부틸 4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.93 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 15 mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하고 여과하고 진공하에 건조하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 99 % (700 mg, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (br. s, 2H), 7.66(s, 1H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.21 (m, 4H). LCMS: (방법 A) 238.0 (M+H), Rt. 2.33 분, 99.7% (최대).
단계 3: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-(트리플루오로메틸)티아졸
건조한 DMF (3 mL) 중의 2-(피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸 히드로클로리드 (0.26 g, 1.07 mmol)의 교반된 용액에, 중간체 1 (0.19 g, 1.07 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.272 g, 2.69 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 조생성물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하여 표제의 화합물(무색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76-7.75(m, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.38 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 386.0 (M+H), Rt. 3.55 분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.54 분, 98.7% (최대).
실시예 14: 1 -(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)-4-(5-메틸 피리딘 -2-일)피페라진
Figure 112017028897017-pct00169
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라 중간체 2 및 2-플루오로-5-메틸 피리딘을 이용하여 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 5H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 2H), 2.12 (s, 3H),1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 326.2 (M+H), Rt. 1.96 분, 97.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.96 분, 98.1% (최대).
실시예 15: (R)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-메틸티아졸 또는 (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 메틸티아졸
Figure 112017028897017-pct00170
또는
Figure 112017028897017-pct00171
실시예 A의 두 거울상이성질체를 키랄성 조제용 HPLC (방법 PE)로 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 Rt. 5.76 분 (방법 C) (무색 오일)을 가진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 2.06 분, 96.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.05 분, 99.5% (최대), 99.4% (254nm). HPLC 키랄성 순도: (방법 C) Rt. 5.76 분, 100% (최대). 실시예 15는 Rt. 7.44 분 (방법 C) (무색 오일)을 갖는 두 번째 용리 화합물이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 4H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 2.04 분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.05 분, 99.2% (최대). HPLC 키랄성 순도: (방법 C) Rt. 7.44 분, 99.83% (최대).
실시예 16: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-(tert-부틸)티아졸
Figure 112017028897017-pct00172
단계 1: tert-부틸 4-(4-( tert-부틸 )티아졸-2- )피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성된, 1.3 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1 mL, 7 mmol) 및 1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (0.94 mL, 6.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 중단시키고 EtOAc로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시키고 생성된 조생성물을 추가적인 정제 없이 그대로 다음 단계를 위해 취했다. 수득률: 88% (1.5 g, 흑색 액체). LCMS: (방법 A) 326.2 (M+H), Rt. 3.75 분, 60.4% (최대).
단계 2: 4 -( tert-부틸 )-2-(피페라진-1- )티아졸 히드로클로리드
건조한 디옥산 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(tert-부틸)티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.61 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 63% (1.02 g, 흑색 고체).
단계 3: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-(tert-부틸)티아졸
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라 4-(tert-부틸)-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (0.732 g, 2.8 mmol) 및 중간체 1 (0.28 g, 2.8 mmol)을 이용하여 합성하고, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (담황색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H ), 6.85 (d, J = 7.6Hz), 6.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.37- 3.30 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.43 -2.40(m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 374.0 (M+H), Rt. 3.40 분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.39 분, 99.7% (최대).
실시예 17: 에틸 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
Figure 112017028897017-pct00173
단계 1: 에틸 2-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1- )티아졸-4-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예5, 단계1에따라 합성된, 단계 1, 3.0 g, 12 mmol)의 교반된 용액에, TEA (2.6 mL, 16 mmol) 및 3-브로모-에틸 피루베이트 (2.1 mL, 16 mmol)를 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 완료시키고 EtOAc로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 다음 단계를 위해 그대로 취하였다. 수득률: 95% (4 g, 흑색 고체).
단계 2: 에틸 2-(피페라진-1- )티아졸-4-카르복실레이트 히드로클로리드
건조한 디옥산 (2 mL) 중의 에틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 (4.0 g, 11.73 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 실온에서 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 디에틸 에테르 (25 mL) 중에 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 90% (3.2 g, 흑색 고체). LCMS: (방법 A) 242.0 (M+H), Rt. 1.88 분, 90.7% (최대).
단계 3: 에틸 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
표제의 화합물을 에틸 2-(피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 히드로클로리드 및 중간체 1을 이용하여 일반적인 과정 D에 따라 합성하고, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep (방법 B)에 의해 정제하였다 (황색 고체). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0Hz,1H), 6.75 (d, J = 8.0Hz,1H), 5.98 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 5H), 2.49-2.40 (m, 4H), 1.26-1.23 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 390.0 (M+H), Rt. 2.99 분, 97.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.95 분, 98.9% (최대).
실시예 18: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산
Figure 112017028897017-pct00174
건조한 THF (10 mL) 중의 실시예 17 (0.2 g)의 교반된 용액에, 물 중 5% NaOH (5 mL)를 실온에 천천히 첨가하고, 상기 생성물을 16 시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 그런 다음, 이를 진공하에 농축하고, 2N HCl로 pH = 6으로 중화하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 그 유기층을 염수 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H ), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0Hz,1H). 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00-5.99 (m, 2H), 3.35-3.36 (m, 5H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.29-1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.29 분, 95.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.30 분, 95.9% (최대).
실시예 19: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-에틸티아졸
Figure 112017028897017-pct00175
단계 1: t-부틸 4-(4-에틸 티아졸 -2- )피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성된, 2.0 g, 8.16 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.7 mL, 10.6 mmol) 및 1-브로모부탄-2-온 (1.2 mL, 10 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 완료시키고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 생성물을 다음 단계를 위해 그대로 취했다. 수득률: 86% (2.1 g, 담황색 고체). LCMS: (방법 A) 298.0 (M+H), Rt. 2.94 분, 93.1% (최대).
단계 2: 4 -에틸-2-(피페라진-1- )티아졸 히드로클로리드
건조한 디옥산 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-에틸티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.9 g, 6.3 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 조생성물을 디에틸 에테르 (15 mL) 중에 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 53% (0.8 g, 흑색 고체).
단계 3: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-에틸티아졸
표제의 화합물을 4-에틸-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (1.1 g, 4.7 mmol) 및 중간체 1 (0.9 g, 4.7 mmol)을 이용하여, 일반적인 과정 D에 따라 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피 (담황색 오일)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (d, J =1.6Hz, 1H), 6.84 (d, J =7.6Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.51-2.38 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 346.0 (M+H), Rt. 2.31 분, 98.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.34 분, 99.4% (최대).
실시예 20: 1 -(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)-4-(6- 클로로피리딘 -3-일)피페라진
Figure 112017028897017-pct00176
표제의 화합물을 중간체 1 및 1-(5-클로로-2-피리딜) 피페라진을 이용하여 일반적인 과정 D에 따라 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 4H), 5.98 (m, 2H), 3.42 (q, J = 6.4Hz, 1H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H),1.28 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 346.0 (M+H), Rt. 3.27 분, 98.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 3.25 분, 99.2% (최대).
실시예 21: 1 -(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)-4-(6-메틸 피리딘 -2-일)피페라진
Figure 112017028897017-pct00177
건조한 DMF (2 mL) 중의 중간체 2 (0.12 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액에, 2-플루오로-6-메틸 피리딘 (0.11 g, 0.99 mmol) 및 DIPEA (0.26 g, 2.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, 조제용 HPLC (방법 PA)로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 액체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40-7.36 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.410-3.415(m,5H), 2.38-2.37 (m, 4H), 2.28- 2.30 (m, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 326.2 (M+H), Rt. 1.89 분, 94.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.91 분, 96.6% (최대).
실시예 22: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
Figure 112017028897017-pct00178
표제의 화합물을 중간체 2 (0.228 g, 0.85 mmol) 및 4-아미노-2-클로로 피리미딘 (0.1 g, 0.77 mmol)을이용하여 과정 D에 따라 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep (방법 B)로 정제하였다 (백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 5.69 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.6-3.58 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 328.0 (M+H), Rt. 1.85 분, 97.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.84 분, 97.1% (최대).
실시예 23: N-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00179
단계 1: N-(2- 클로로피리미딘 -4- )아세트아미드
DCM (5 mL) 중의 4-아미노-2-클로로 피리미딘 (0.6 g, 4.65 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (1.8 mL) 및 무수 아세트산 (0.71 g, 6.9 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 75 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 EtOAc (15 mL) 중에 용해시켰다. 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 진공하에 농축한 후, 그 조생성물을 다음 단계를 위해 그대로 취했다. 수득률: 56.9% (0.45 g, 담갈색 고체). LCMS: (방법 A) 172.0 (M+H), Rt. 1.58 분, 80.2% (최대).
단계 2: N-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아세트아미드
표제의 화합물을 중간체 2 (0.25 g, 0.93 mmol) 및 N-(2-클로로피리미딘-4-일)아세트아미드 (0.19 g, 1.12 mmol)를 이용하여 과정 D에 따라 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.0 (M+H), Rt. 2.26 분, 97.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.21 분, 98.9% (최대).
실시예 24: 4 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-6-클로로피리미딘
Figure 112017028897017-pct00180
DMF (5 mL) 중의 중간체 2 (0.2 g, 0.74 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.5 mL, 3.70 mmol) 및 4,6-디클로로 피리미딘 (0.11 g, 0.74mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고, 생성된 조생성물을 DCM 중에 용해시키고 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 2.55 분, 98.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.57 분, 99.7% (최대).
실시예 25: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-6- 클로로피라진
Figure 112017028897017-pct00181
DMF (5 mL) 중의 중간체 2 (0.2 g, 0.74 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.5 mL, 3.70 mmol) 및 2,5-디클로로 피라진 (0.11 g, 0.74mmol)을 첨가하고 120 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 건조시키고 생성된 조생성물을 DCM 중에 용해시켰다. 이를 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.88 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 3.03 분, 97.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.05 분, 97.6% (최대).
실시예 26: (R)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘 또는 (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘
Figure 112017028897017-pct00182
또는
Figure 112017028897017-pct00183
실시예 11의 두 거울상이성질체를 키랄성 조제용 HPLC (방법 PF)로 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 Rt. 8.50 분 (무색 오일)을 갖는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.58 (t, J = 4.4Hz, 1H), 5.97 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 313.0 (M+H), Rt. 2.45 분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47 분, 99.5% (최대). HPLC 키랄성 순도: (방법 D) Rt. 8.50 분, 100% (최대). 실시예 26은 Rt. 13.33 분 (무색 오일)을 갖는, 두 번째 용리 화합물이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.58 (t, J = 4.4Hz, 1H), 5.97 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 313.0 (M+H), Rt. 2.44 분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47 분, 99.8% (최대). HPLC 키랄성 순도: (방법 D) Rt. 13.33 분, 100% (최대).
실시예 27: 에틸 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112017028897017-pct00184
단계 1: 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트
48% HBr (75 mL) 중의 에틸-2-아미노 티아졸-5-카르복실레이트 (10.0 g, 46.45 mmol, Combi block)의 교반된 화합물에, 물 (50 mL) 중 소듐 니트리트 (4.80 g, 69.68 mmol)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 48% HBr (75 mL) 중의 브롬화구리 (I) (6.66 g, 46.45 mmol)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (100% CHCl3)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 50.18% (5.5 g, 황색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 235.9 (M+H), Rt. 3.85 분, 98.6% (최대).
단계 2: 에틸 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
건조한 DMF (15 mL) 중의 중간체 2 (1.5 g, 6.40 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (1.96 g, 8.32 mmol) 및 TEA (3.5 mL, 25.6 mmol)를 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 EtOAc로 희석했다. 그 유기층을 염수 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.0Hz, 1H). 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 5H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 247.2 (M+H), Rt. 3.17 분, 78.6% (최대).
실시예 28: (2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메탄올
Figure 112017028897017-pct00185
표제의 화합물을 실시예 26로부터 시작하는 일반적인 과정 A에 따라 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후 MD Autoprep (방법 B)로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 348.0 (M+H), Rt. 1.91 min, 96.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.89 min, 95.1% (최대).
실시예 29: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메탄올
Figure 112017028897017-pct00186
표제의 화합물을 실시예 17 (0.5 g)로부터 시작하여 일반적인 과정 A에 따라 합성하고, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (담황색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.11-5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 5H). 2.51-2.49 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 348.0 (M+H), Rt. 1.98 분, 94.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.99 분, 96.0% (최대).
실시예 30: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸티아졸 -4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00187
DCM (10 mL) 중의 실시예 18 (0.3 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.6 mL, 2 mmol) 및 HATU (0.56 g, 1.48 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분간 교반하였다. THF 중의 메틸 아민 (0.6 mL, 1.48 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (s, 1H). 6.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.41-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.34 분, 98.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.32 분, 99.0% (최대).
실시예 31: 3 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-6-클로로리피다진
Figure 112017028897017-pct00188
표제의 화합물을 중간체 2 및 3,6-디클로로 리피다진을 이용하여 일반적인 과정 D에 따라 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H),7.01-6.98 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 2.55 분, 96.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.58 분, 95.5% (최대).
실시예 32: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-이소 프로필티아졸 -4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00189
표제의 화합물을 실시예 30에 대해 기재된 동일한 과정에 따라, 출발 물질로서 실시예 18 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 이소프로필 아민 (0.09 mL, 1.08 mmol)을 이용하여 합성하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0Hz,1H), 6.77 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 4.04-3.99 (m,1H), 3.43-3.34 (m, 5H), 2.50-2.42 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.14-1.07 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.90 분, 95.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.91 분, 96.5% (최대).
실시예 33: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-시클로헥실티아졸-4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00190
표제의 화합물을 실시예 30에 대해 기재된 동일한 과정에 따라, 출발 물질로서 실시예 18 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 시클로헥실 아민 (0.12 mL, 1.08 mmol)을 이용하여 합성하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6Hz,1H), 6.77 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.42 (br.s, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 1.74-1.70 (m, 4H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 8H), 1.13-1.09 (m, 1H). LCMS: (방법 A) 443.0 (M+H), Rt. 3.57 분, 97.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.62 분, 99.3% (최대).
실시예 34: (R)-2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘 또는 (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘
Figure 112017028897017-pct00191
또는
Figure 112017028897017-pct00192
표제의 화합물을 중간체 3 (2.2 g, 11 mmol) 및 1-(2-피리미딜) 피페라진 (1.8 g, 11 mmol)을 이용하여, 과정 D에 따라 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, 조제용 키랄성 HPLC (방법 PF)로 정제하여 두 거울상이성질체를 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 Rt. 7.90 분 (방법 D)을 가진다 (황백색 고체). 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 4.4Hz, 2H), 6.78-6.75 (m, 3H), 6.59 (t, J = 9.6Hz,1H), 4.21-4.20 (m, 4H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.49- 2.39 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.2 (M+H), Rt. 2.51 분, 98.7% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.54 분, 99.3% (최대). HPLC 키랄성 순도 : (방법 D) Rt. 7.90 분, 100.0% (최대). 실시예 34는 Rt. 13.92 분 (방법 D) 을 갖는 두 번째 용리 화합물에 상응한다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 4.4Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 3H), 6.59 (t, J = 9.6Hz,1H), 4.21-4.20 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.44- 2.38 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.0 (M+H), Rt. 2.51 분, 99.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.49 분, 99.2% (최대). HPLC 키랄성 순도 : (방법 D) Rt. 13.92 분, 99.88% (최대).
실시예 35: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00193
표제의 화합물을 실시예 30에 대해 기재된 동일한 과정에 따라, 출발 물질로서 실시예 18 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 THF 중 암모니아 (4.5 mL, 9 mmol, THF 중 2 M)를 이용하여 합성하였다. 그 조화합물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2Hz,1H), 5.99 (br s, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 361.0 (M+H), Rt. 2.19 분, 94.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.17 분, 98.0% (최대).
실시예 36: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-2- 메틸티아졸
Figure 112017028897017-pct00194
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라, 2-브로모-5-메틸 티아졸 및 중간체 2를 이용하여 합성하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (갈색 고체). 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28-1.27 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 2.13 분, 96.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.11 분, 97.4% (최대).
실시예 37: 5 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-2- 메틸티아졸
Figure 112017028897017-pct00195
DMF (4 mL) 중의 5-브로모-2-메틸 티아졸 (150 mg, 0.84 mmol), 중간체 2 (200 mg, 0.84 mmol) 및 TEA (344 mg, 3.4 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (갈색 고체). 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.90 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 3H), 5.95 (br s, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.12-3.11 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.44 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 5.71 분, 97.35% (최대). HPLC: (방법 B) Rt. 5.64 분, 96.8% (최대).
실시예 38: 5 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-2-클로로피리미딘
Figure 112017028897017-pct00196
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라, 중간체 2 및 2,5-디클로로피리미딘을 이용하여 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.38-3.369 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 3.24 분, 98.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.22 분, 99.6% (최대).
실시예 39: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-4- 메톡시피리미딘
Figure 112017028897017-pct00197
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라, 중간체 2 및 2-클로로-5-메톡시 피리미딘을 이용하여 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88-0 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.37-3.39(m, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.28-1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 343.0 (M+H), Rt. 2.27 분, 99.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.27 분, 99.4% (최대).
실시예 40: 4 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-2-클로로피리미딘
Figure 112017028897017-pct00198
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라, 중간체 2 및 2,4-디클로로피리미딘을 이용하여 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.99 (m, 2H), 3.59 (br.s, 4H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.29-1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 2.59 분, 96.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.51 분, 98.2% (최대).
실시예 41: 5 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112017028897017-pct00199
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라, 중간체 2 및 2-아미노-5-브로모-1,3,4-티아디아졸을 이용하여 합성하였다. 그 조생성물을 재결정화함으로써 정제하였다. 수득률: 81% (2.0 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88-6.87 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.76-6.73 (m,1H), 6.47 (s, 2H) 5.99 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 334.0 (M+H), Rt. 1.84 분, 96.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.83 분, 98.2% (최대).
실시예 42: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00200
표제의 화합물을 실시예 30에 기재된 바와 같은 과정에 따라, 출발 물질로서 실시예 18 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 디메틸 아민 (0.9 mL, 1.8 mmol, THF 중 2M)을 이용하여 합성하였다 (담황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.16 (s,1H), 6.89 (s,1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H ), 5.99 (br s, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.43-2.42 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.41 분, 95.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.38 분, 94.3% (최대).
실시예 43: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-이소프로필티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00201
단계 1: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산
디옥산 (24 mL) 중의 실시예 27 (0.8 g, 2.05 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (물 중 2M, 3 mL)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 이를 진공하에 농축하고 HCl (1.5 N)로 pH = 6 까지 중화하고 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 그 유기층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.30 분, 77.6% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-이소프로필티아졸-5-카르복사미드
건조한 DCM (2 mL) 중의 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 (0.1 g, 0.277 mmol)의 용액에, HATU (0.16 g, 0.41 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 아민 (0.02 g, 0.36 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 물 (10 mL)로 완료시키고, EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.99 (br s, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 5H), 2.42-2.38 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (방법 A) 403 (M+H), Rt. 2.72 분, 97.81% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.70 분, 98.62% (최대).
실시예 44: N-(5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 :
Figure 112017028897017-pct00202
건조한 DCM (4.0 mL) 중의 실시예 41 (0.06 g, 0.7 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 0.32 mmol)의 교반된 용액에, 무수 아세트산 (0.96 mL, 1.05 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (무색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.512 분, 96.77% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.262 분, 98.69% (최대).
실시예 45: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-프로필피리미딘-4-아민
Figure 112017028897017-pct00203
단계 1: 2-클로로-N-프로필피리미딘-4-아민
건조한 THF (10 mL) 중의 2,4-디클로로 피리미딘 (0.2 g, 1.34 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.54 g, 5.36 mmol) 및 프로필 아민 (0.088 g, 1.34 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 그 유기층을 밤새 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 70% (0.18 g, 무색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92-7.85 (m, 2H), 6.49-6.41 (m, 1H), 3.21(t, J = 6.4 Hz 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.91-0.87 (t, J = 7.36 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 172.0 (M+H), Rt. 2.07 분, 99.5% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-프로필피리미딘-4-아민
건조한 DMF (4.0 mL) 중의 중간체 2 (0.2 g, 0.9 mmol)의 교반된 용액에, 2-클로로-N-프로필피리미딘-4-아민 (0.18 g, 1.04 mmol) 및 TEA (0.5 mL, 3.2 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 130 ℃에서 교반하였다. 그런 다음 이를 농축하고 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (무색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 6.89-6.75 (m, 3H), 6.12-5.95 (m, 3H), 5.83 (br. s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 4H), 1.50 (qm, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.0 (M+H), Rt. 2.604분, 97.37% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.54 분, 99.78% (최대).
실시예 46: 4 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민
Figure 112017028897017-pct00204
표제의 화합물을 일반적인 과정 D에 따라, 중간체 2 및 2-아미노-4-클로로피리미딘을 이용하여 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98-5.95 (m, 5H), 3.46-3.45 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 328.0 (M+H), Rt. 1.86 분, 97.06% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.81 분, 97.5% (최대).
실시예 47: 2 -(4-(1-( 벤조[d](1,3)디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00205
건조한 DMF (3 mL) 중의 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 (실시예 43, 단계 1, 0.155 g, 0.4 mmol) 및 HATU (0.206 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.1 mL, 0.8mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, THF 중 디메틸아민 (0.5 mL, 8.4 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 조혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 10% 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77-6.76 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.52-3.51 (m, 4H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.57-2.52 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 389 (M+H), Rt. 5.049분, 98.02% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.42 분, 98.49% (최대).
실시예 48: 2 -(4-(1-(벤조[ d](1,3)디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00206
건조한 DMF (3 mL) 중의 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 (실시예 43, 단계 1, 0.15 g, 0.4 mmol)의 용액에, HATU (0.206 g, 1.2 mmol)를 첨가하고 20 분간 실온에서 교반하였다. 그런 다음, THF 중 암모니아 (5 mL) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 감압하에 농축하였다. EtOAc를 생성된 혼합물에 첨가하고 물, 10% 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 C)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.41-3.40 (m, 5H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 361.0 (M+H), Rt. 2.01분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.03 분, 98.5% (최대).
실시예 49: 2 -(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00207
단계 1: 에틸-2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트
일반적인 방법 D에 따라, 에틸 2-(피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 히드로클로리드 (실시예 17, 단계 2, 5.0 g, 20.4 mmol) 및 중간체 3 (4.97 g, 24 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 수득률: 54% (4.5 g, 흑색 오일).
단계 2: 2 -(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산
THF (20 mL) 중의 에틸-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실레이트 (4.5 g, 11.1 mmol)의 교반된 용액에, 10% NaOH (50 mL)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고, HCl (물 중 2 N)로 pH = 6로 중화하고, DCM (25 mL)으로 추출하였다. 그 유기층을 물 (10 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (담황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 6.94-6.76 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 3.65-3.49 (m, 5H), 2.59-3.54 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.26 (d, J = 4.8 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.36 분, 79.7% (최대).
단계 3: 2 -(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복사미드
실시예 30에 기재된 바와 같은 과정에 따라, 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산 및 THF 중 NH3를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 11H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39 (br s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.80-6.76 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.38-3.38 (m, 5H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.27-1.23 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.21 분, 96.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.28 분, 96.6% (최대).
실시예 50: 2 -(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00208
실시예 30에 기재된 바와 같은 과정에 따라, 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-카르복실산 및 THF 중 MeNH2을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.76-6.39 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.38-3.32 (m, 5H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.49-2.48 (m, 4H), 1.26-1.25 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.38 분, 95.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.46 분, 97.7% (최대).
실시예 51: 에틸 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112017028897017-pct00209
단계 1: tert-부틸 4-(5-브로모 피리미딘 -2- )피페라진-1-카르복실레이트
DMF (50 mL) 중의 1-boc-피페라진 (6.0 g, 31.5 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민 (7 mL, 46.00 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (6.3 g, 37.00 mmol)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 목적 생성물을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 그 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc 10%)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 76% (7 g, 백색). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 2H), 3.68-3.67 (m, 4H), 3.39-3,37 (m, 4H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (방법 A) 289.0 (M+H), Rt. 5.19 분, 99.05% (최대).
단계 2: 2 -(4-(t- 부톡시카르보닐 )피페라진-1- )피리미딘-5-카르복실산
건조한 THF (50 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5 g, 14.5 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (13.5 mL, 21.7 mmol, THF 중 1.6 M)을 -75 ℃에서 점적으로 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 건조한 CO2 가스를 상기 반응 혼합물에 1 시간 동안 통과시켰다. 상기 반응물을 같은 온도에서 30 분간 교반하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이를 0도로 냉각시키고 10% 염화암모늄 용액을 이용함으로써 완료시켰다. 상기 생성물을 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 그 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 화합물을 단리하고 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득률: 55% (2.5 g, 담황색 오일). LCMS: (방법 A) 308.0 (M+H), Rt. 3.61분, 55.64% (최대).
단계 3: 에틸 2-(피페라진-1- )피리미딘-5-카르복실레이트
EtOH (250 mL) 중의 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실산 (2.0 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에, SOCl2 (1.7 mL, 16.23 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 농축하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. LCMS: (방법 A) 236 (M+H), Rt. 2.14, 49.8 % (최대).
단계 4: 에틸 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
건조한 아세토니트릴 (50 mL) 중의 에틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (2.5 g, 9.0 mmol), 디이소프로필 에틸 아민 (5.9 mL, 27.0mmol)의 교반한 용액에, 중간체 1 (2.08 g, 11.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAC 50%)로 정제하여 표제의 화합물 (황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 2H), 6.90 (s,1H), 6.85-6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4,28-4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.49 (q, J = 6.8Hz, 1H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 385 (M+H), Rt. 3.23 분, 94.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.23 분, 99.14% (최대).
실시예 52: (2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메탄올:
Figure 112017028897017-pct00210
일반적인 과정 A에 따라 실시예 51로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc 30%)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.99 (m, 2H), 5.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67(s, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.43-3.32 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 343.0 (M+H), Rt. 2.16분, 95.05% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.11 분, 97.35% (최대).
실시예 53: 2 -(4-(1-(2,3-디히드로벤조 퓨란 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘:
Figure 112017028897017-pct00211
ACN (20 mL) 중의 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.8 g, 4.8mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.0 mL, 5.7mmol)의 용액에, 중간체 5 (1.04 g, 5.7 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이를 물 (5 mL)로 희석하고 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.58 (t, J = 4.8 Hz,1H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz,1H), 3.14 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 311.2 (M+H), Rt. 2.511 분, 98.68% (최대).
HPLC: (방법 A) Rt. 2.52 분, 99.82% (최대).
실시예 54: N-(4-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00212
건조한 DCM (3.5 mL) 중의 실시예 46 (0.35 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (0.2 mL, 2.1 mmol), 무수 아세트산 (0.12 mL, 1.3 mmol) 및 DMAP (0.006 g, 0.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 HCl (1.5N), 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 MD Autoprep (방법 C)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.99 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.54 (br. s, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.40 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 1.88 분, 95.01% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.83 분, 98.7% (최대).
실시예 55: 1 -(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)-4-(5-니트로 피리딘 -2-일)피페라진:
Figure 112017028897017-pct00213
건조한 DMF (5 mL) 중의 중간체 2 (0.2 g, 2.1 mmol), Et3N (1.2 mL, 8.5 mmol)의 교반된 용액에, 2-클로로-5-니트로피리딘 (0.44 g, 2.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.40 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.41-2.38 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 357.0 (M+H), Rt. 2.98 분, 96.03% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.03 분, 95.35% (최대).
실시예 56: ( R )-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드 또는 (S )-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00214
또는
Figure 112017028897017-pct00215
실시예 30의 두 거울상이성질체를 키랄성 조제용 HPLC (방법 PG)로 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 Rt. 15.74 분 (백색 고체)을 가진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (q, J = 4.8 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.50-2.49 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375 (M+H), Rt. 2.35 분, 98.15% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.38분, 97.08% (최대), 96.58% (254nm). 키랄성 HPLC: (방법 E) Rt. 15.74분, 100.00%. 실시예 56은 Rt. 28.85 분 (백색 고체)을 갖는 두 번째 용리 화합물에 상응한다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.99 (q, J = 4.8 Hz,1H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 5H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.34 분, 99.94% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37 분, 99.77% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 E) Rt. 28.85 분, 100.00%
실시예 57: (R)-2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드 또는 (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00216
또는
Figure 112017028897017-pct00217
실시예 50의 두 거울상이성질체는 키랄성 조제용 HPLC (방법 PG)로 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 Rt. 16.29 분 (황색 고체)을 가진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (q, J = 4.4 Hz,1H), 7.34 (s,1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.39 (m, 5H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48-2.41 (m, 4H), 1.27 (t, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A).389.0 (M+H), Rt. 2.40 분, 99.14% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.36 분, 99.63% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 E) Rt, 16.29 분, 100% (최대). 실시예 57은 Rt. 33.49 분 (황색 고체)을 갖는 두 번째 용리 화합물에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J = 4.4 Hz,1H), 7.34 (s,1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.46-2.41 (m, 4H), 1.26 (t, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A). 389.0 (M+H), Rt. 2.34 분, 98.58% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37 분, 99.28% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 E) Rt. 33.49 분, 99.66% (최대).
실시예 58: 6 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure 112017028897017-pct00218
메탄올 (4.0 mL) 중의 실시예 55 (0.20 g, 5.6 mmol)의 교반된 용액에, Pd/C (0.02 g, 10% w/w)를 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 수소 분위기(5 Kg/cm2) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 메탄올 (10 mL)로 세척하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 MD Autoprep (방법 C)으로 정제하여 표제의 화합물 (어두운 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H,), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz,1H,), 5.98 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.33 (br m, 1H), 3.18 (s, 4H), 2.38-2.36 (m, 4H),1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 327.2 (M+H), Rt. 1.85 분, 98.76% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.81 분, 99.66% (최대).
실시예 59 및 실시예 60: (R)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00219
Figure 112017028897017-pct00220
단계 1: 리튬 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
THF (14 mL), MeOH (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 실시예 27 (1.8 g, 3.86 mmol)의 교반된 용액에, LiOH.H2O (395 mg, 9.65 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 톨루엔 중에 현탁하고 용매를 다시 증발시켰다. 이를 다음 단계에 추가적인 정제없이 사용하였다. 수득률: 89% (1.5 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.67-3.32 (m, 5H), 2.87-2.59 (m, 4H), 1.32-1.15 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.26 분, 88.6% (최대).
단계 2: (R)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-에틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드
DMF (10 mL) 중의 리튬 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.33 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.7 mL, 3.99 mmol), 에틸 아민 (THF 중 2 M, 1 mL, 2.00 mmol) 및 HATU (607 mg, 1.60 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 DCM으로 희석하였다. 이를 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 두 거울상이성질체를 키랄성 조제용 HPLC (방법 PF)로 분리하였다. 실시예 59는 Rt. 17.99 분을 갖는 첫 번째 용리 화합물(백색 고체)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.47 분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rg. 2.43 분, 99.9% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 17.99 분, 100.00%. 실시예 60은 Rt. 19.92 분을 갖는 두 번째 용리 화합물(백색 고체)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.46 분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.43 분, 99.9% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 19.92 분, 100.00%.
실시예 61: (R)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드 또는 (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00221
또는
Figure 112017028897017-pct00222
실시예 47의 두 거울상이성질체를 키랄성 조제용 HPLC (방법 PF)로 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 Rt. 14.07 분 (백색 고체)을 갖는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.44-3.42 (m, 5H), 3.07 (br m, 6H), 2.47-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.39 분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37 분, 99.6% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 14.07 분, 100.00%. 실시예 61은 Rt. 16.06 분을 갖는 두 번째 용리 화합물 (백색 고체)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.44-3.42 (m, 5H), 3.07 (br m, 6H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.44 분, 95.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.37 분, 99.9% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 16.06 분, 99.7%.
실시예 62: (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드 또는 (R)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00223
또는
Figure 112017028897017-pct00224
단계 1: 에틸 2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
DMF (50 mL) 중의 중간체 4 (3.4 g, 11.94 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 27, 단계 1, 2.8 g, 11.94 mmol) 및 TEA (5.0 mL, 35.82 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 64% (3.1 g, 담갈색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 6.79-6.74 (m, 3H), 4.19-4.14 (m, 7H), 3.48-3.32 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.26-1.19 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 404.0 (M+H), Rt. 3.19 분, 96.5% (최대).
단계 2: 리튬 2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
실시예 60, 단계 1에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 에틸 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 생성된 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수득률: 86% (2.5 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.16 (s, 1H), 6.79-6.72 (m, 3H), 4.20 (s, 4H), 3.34-3.29 (m, 5H), 2.44-2.28 (m, 4H), 1.24 (d, J = 8.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.34 분, 97.4% (최대).
단계 3: (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드 또는 (R)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸티아졸-5-카르복사미드
실시예 60, 단계 2에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 리튬 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, 키랄성 조제용 HPLC
(방법 PE)로 정제하여 두 거울상이성질체를 분리하였다. 제1 분획을 농축하여 실시예 62 (Rt. 19.00 분) (백색 고체)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.35 (m, 5H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.50 분, 98.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47 분, 98.2% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 A) Rt. 19.00 분, 100%. 제2 거울상이성질체는 Rt. 29.37 분 (백색 고체)을 가진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.42-3.37 (m, 5H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.2 (M+H), Rt. 2.51 분, 99.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47 분, 98.9% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 A) Rt. 29.37 분, 100%.
실시예 63 및 실시예 64: (R)-2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00225
Figure 112017028897017-pct00226
실시예 59 및 60, 단계 2에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 리튬 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (실시예 62, 단계 2) 및 디메틸 아민을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조혼합물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 두 개의 거울상이성질체를 조제용 HPLC (방법 PF)로 분리하였다. 제1 분획은 실시예 63 (Rt. 17.78 분) (백색 고체)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.44-3.38 (m, 5H), 3.06 (br. s, 6H), 2.47-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.42 분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.41 분, 99.6% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 17.78 분, 100.00%. 제2 분획은 실시예 64 (Rt. 21.09 분) (백색 고체)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.44-3.38 (m, 5H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.46-2.39 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.40 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.43 분, 99.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.40 분, 99.8% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 21.09 분, 97.38%.
실시예 65 및 실시예 66: (R)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드 및 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00227
Figure 112017028897017-pct00228
실시예 59 및 실시예 60에 대해 기재된 과정에 따라, 시약으로서 메틸 아민 (THF 중2M)을 이용하여, 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조혼합물을 속성 크로마토그래피 후, 키랄성 조제용 HPLC (방법 PF)로 정제하여 거울상이성질체를 분리하였다. 제1 분획을 농축하여 실시예 65 (백색 고체)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.43-3.42 (m, 5H), 2.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.47-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.23 분, 99.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19 분, 99.6% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 15.48 분, 98.91%.
제2 분획을 농축하여 실시예 66 (백색 고체)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (br s, 2H), 3.43-3.41 (m, 5H), 2.69 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48-2.39 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.23 분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19 분, 96.9% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 18.44 분, 100.00%
실시예 67: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(모르폴리노)메타논
Figure 112017028897017-pct00229
실시예 59 및 실시예 60에 대해 기재된 과정에 따라, 시약으로서 모르폴린을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 두 거울상이성질체를 이 실시예 (담갈색 고체)에서 분리하지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.61 (br m, 8H), 3.45-3.42 (m, 5H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 431.0 (M+H), Rt. 2.41 분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.38 분, 97.1% (최대).
실시예 68 및 실시예 69: (R)-N-(5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 및 (S)-N-(5-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00230
Figure 112017028897017-pct00231
건조한 DCM (10 mL) 중의 실시예 41 (0.6 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에, 무수 아세트산 (0.22 mL, 2.3 mmol) 및 DIPEA (0.615 mL, 3.6 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고, 그 조생성물을 재결정한 후 SFC에 의한 거울상이성질체 분리에 의해서 정제하였다. 제1 분획을 실시예 68 (황백색 고체)로서 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.27 분, 97.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.29 분, 98.2% (최대). HPLC 키랄성 순도: (방법 D) Rt. 24.02 분, 99.3% (최대). 제2 분획을 실시예 69 (황백색 고체)로서 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (br s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 5H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.0 (M+H), Rt. 2.28 분, 95.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.29 분, 97.1% (최대). HPLC 키랄성 순도: (방법 D) Rt. 26.57 분, 97.5% (최대).
실시예 70: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-아민
Figure 112017028897017-pct00232
단계 1: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-니트로피리미딘
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 2 (1 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액에, Et3N (2.3 mL, 16.8 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리미딘 (0.74 g, 4.6 mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 120 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.45-2.44 (m, 4H), 1.30 (br s, 3H). LCMS: (방법 A) 358.0 (M+H), Rt. 3.00 분, 94.23% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민
메탄올 (14 mL) 중의 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-니트로피리미딘 (0.70 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에, Pd/C (0.07 g, 10% w/w)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 분위기(5 kg/cm2) 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 328.2 (M+H), Rt. 1.91 분, 96.83% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.88 분, 95.85% (최대).
실시예 71: (R)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드 또는 (S)-2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00233
또는
Figure 112017028897017-pct00234
실시예 62에 대해 기재된 과정에 따라, 시약으로서 N,N,N 트리메틸 에틸렌 디아민을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, (방법 PF)을 이용하는 키랄성 조제용 HPLC로 정제하여 두 거울상이성질체를 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 Rt. 14.56 분 (담갈색 오일)을 갖는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 5H), 3.16-3.11 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.32-2.10 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 460.2 (M+H), Rt. 2.12 분, 95.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.02 분, 96.9% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 14.56 분, 97.43%. 두 번째 용리 화합물은 실시예 71 (Rt. 16.81 분) (담갈색 오일)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 5H), 3.09 (br. s, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.13 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 460.2 (M+H), Rt. 2.13 분, 95.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.03 분, 97.5% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 16.81 분, 98.36%.
실시예 72: N-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00235
건조한 피리딘 (1.35 mL) 중의 실시예 70 (180 mg, 0.54 mmol)의 교반된 용액에, 무수 아세트산 (0.06 mL, 0.65 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 HCl (1.5 N), 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H,), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.30 분, 94.42% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.22 분, 95.29% (최대).
실시예 73: (2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
Figure 112017028897017-pct00236
단계 1: 1 -(2-(4-(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-온
실시예 62에 대해 기재된 바와 동일한 과정에 따라, 출발 물질로서 피페리딘-4-온, 히드로클로리드, 모노 히드레이트를 이용하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.89 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.34-2.33 (m, 8H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 457.0 (M+H), Rt. 2.42 분, 90.5% (최대).
단계 2: (2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논
건조한 MeOH (100 mL) 중의 1-(2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르보닐)피페리딘-4-온 (480 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, NaBH4 (59 mg, 1.5 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 이를 진공하에 농축하고, 생성된 조생성물을 DCM 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 69% (325 mg, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 3H), 4.78 (br. s, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.72 (br s, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 4H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 459.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 95.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.33 분, 97.7% (최대).
실시예 74 및 실시예 75: (R)-(2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 및 (S)-(2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure 112017028897017-pct00237
Figure 112017028897017-pct00238
실시예 62에 기재된 바와 같은 과정에 따라, 출발 물질로서 N-메틸 피페라진을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조혼합물을 컬럼 크로마토그래피 후, (방법 PF)를 이용하는 키랄성 조제용 HPLC로 정제하여 두 거울상이성질체를 분리하였다. 첫 번째 용리 분획을 농축하여 실시예 74 (황백색 고체)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (s, 1H), 6.81-6.77 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.60 (br. s, 4H), 3.43-3.38 (m, 5H), 2.45-2.33 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 458.2 (M+H), Rt. 2.02 분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.01 분, 99.7% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 14.95 분, 98.36%. 두 번째 용리 분획을 농축하여 실시예 75 (담갈색 오일)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (s, 1H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.22 (s, 4H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.43-3.37 (m, 5H), 2.50-2.31 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 458.2 (M+H), Rt. 2.02 분, 98.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.01 분, 99.2% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 17.10 분, 97.39%.
실시예 76: N-(5-(4-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00239
단계 1: 1 -(3,4- 디플루오로페닐)에탄- 1-
건조한 MeOH (40.0 mL) 중의 1-(3,4-디플루오로페닐)에탄-1-온 (2.0 g, 12.81 mmol, Combi Blocks)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.58 g, 15.32 mmol, Loba chemie)를 조금씩 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 그 잔여물을 DCM 중에 용해시키고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 농축하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 98% (2.0 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.29 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 4.68 (q, J = 8.3Hz, 1H), 1.27 (d, J = 8.3 Hz, 3H).
단계 2: 4 -(1- 클로로에틸) -1,2- 디플루오로벤젠
건조한 DCM (100.0 mL) 중의 1-(3,4-디플루오로페닐)에탄-1-올 (2.0 g, 12.64 mmol)의 교반된 용액에, 티오닐 클로리드 (1.9 mL, 34.81 mmol, Spectrochem)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 생성된 조생성물을 다음 단계를 위해 그대로 취했다. 수득률: 90% (2.0 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.64-7.58 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.36 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 3: N-(5-(4-(1-(3,4- 디플루오로페닐 )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
출발 물질로서 4-(1-클로로에틸)-1,2-디플루오로벤젠 및 중간체 7을 이용하여 일반적인 과정 D를 이용함으로써 표제의 화합물을 합성하였다. 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 3.53 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 368.0 (M+H), Rt. 2.48분, 97.02% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.51분, 98.31% (최대).
실시예 77 및 실시예 78: (R)-N-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드 및 (S)-N-(2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00240
Figure 112017028897017-pct00241
실시예 72를 키랄성 조제용 HPLC (방법 PD)에 제공(submit)하였다. 첫 번째 용리 분획을 농축하여 실시예 77 (담황색 고체)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.63 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.44-2.33 (m, 4H),2.00 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.33분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.24 분, 99.7% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 F) Rt. 31.24 분, 99.05%. 두 번째 용리 분획을 농축하여, 실시예 78 (담황색 고체)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.63 (t, J= 4.8Hz, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.41-2.32 (m, 4H),2.00 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.31분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.25 분, 99.8% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 F) Rt. 21.26 분, 100.00%.
실시예 79: 4 -((2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메틸)모르폴린
Figure 112017028897017-pct00242
단계 1: (2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메탄올
건조한 THF (70 mL) 중의 실시예 27 (6.0 g, 16.4 mmol)의 교반된 용액에, 과수소화물(Super hydride) (65 mL, 65.0 mmol)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 완료하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 10%)로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.93 (s,1H), 6.87-6.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.74-6.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.96-5.96 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.18-5.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 3H), 2.52-2.37 (m, 8H), 2.25 (s, 1H). LCMS: (방법 A) 348.0 (M+H), Rt. 1.95분, 97.02% (최대).
단계 2: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-5-(클로로메틸)티아졸
DCM (50 mL) 중의 (2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메탄올 (4.0 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에, SOCl2 (1.6 mL, 23.0 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 다음 단계를 위해 추가적인 정제 없이 취하였다. 수득률: 96% (4.8 g, 황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.04-3.69 (m, 4H), 3.54-3.27(m, 1H), 3.12-292 (m, 3H), 1.69 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 363 (M+H), Rt. 2.49 분, 86.01% (최대).
단계 3: 4 -((2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메틸)모르폴린
건조한 ACN (20 mL) 중의 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-(클로로메틸)티아졸 (0.8 g, 2.0 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (1.8 mL, 8.0 mmol) 및 모르폴린 (0.22 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 10%)로 정제하여 표제의 화합물 (담황색 고체)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.40-2.33 (m, 4H), 1.28-1.27 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 418.0 (M+H), Rt. 1.99 분, 97.82% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.78 분, 95.19% (최대).
실시예 80: N-((2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메틸)-N-메틸아세트아미드:
Figure 112017028897017-pct00243
단계 1: 1 -(2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)-N-메틸메탄아민:
건조한 ACN (20 mL) 중의 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-(클로로메틸)티아졸 (실시예 79, 단계 3, 1.2 g, 3.1mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (2.3 mL, 12.4 mmol) 및 메틸 아민 (5.0 mL, 9.3 mmol, THF 중 2 M)을 점적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 10%)로 정제하여 표제의 화합물 (황색 고체)을 수득하였다. LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 1.96 분, 25.6% (최대).
단계 2: N-((2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
건조한 DCM (10 mL) 중의 1-(2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)-N-메틸메탄아민 (0.1 g, 0.27 mmol), DIPEA (0.3 mL, 0.8mmol)의 교반된 용액에, 무수 아세트산 (0.3 mL, 0.8 mmol)을 조금씩 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 완료시키고 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 10%)로 정제하여 표제의 화합물 (담황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.50-2.37 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.19 분, 97.19% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.14 분, 98.5% (최대).
실시예 81: ( R )-(2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논 또는 (S)-(2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-일)(4- 히드록시 피페리딘-1-일)메타논
Figure 112017028897017-pct00244
또는
Figure 112017028897017-pct00245
실시예 73의 두 거울상이성질체를 키랄성 조제용 HPLC, (방법 PH)로 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 Rt. 32.84 분 (담갈색 고체)을 가진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 6.79-6.77 (m, 3H), 4.78 (br. s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 5H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 5H). LCMS: (방법 A) 459.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 95.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.21 분, 94.4% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 B) Rt. 32.84 분, 100%. 두 번째 용리 화합물을 Rt. 36.77 분 (황백색 고체)을 갖는 실시예 81로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 3H), 4.78 (br. s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 5H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 459.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.23 분, 99.8% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 B) Rt. 36.77 분, 94.52%.
실시예 82: N-(5-(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00246
건조한 ACN (10 mL) 중의 중간체 7 (0.4 g, 1.52 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.9 mL, 4.9 mmol) 및 중간체 6 (0.29 g, 1.52 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 농축하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (오렌지색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 1.87 분, 98.4% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.76 분, 99.0% (최대).
실시예 83: 6 -(1-(4-(피리미딘-2- )피페라진-1- )에틸)퀴녹살린
Figure 112017028897017-pct00247
건조한 ACN 중의 2-(피페라진-1-일)피리미딘 히드로클로리드 (0.25 g, 1.52 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.9 mL, 4.9 mmol) 및 중간체 6 (0.29g, 1.52 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 그 조혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (오렌지색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95-8.92 (m, 2H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 5H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 321.0 (M+H), Rt. 2.01 분, 98.45% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.92 분, 99.1% (최대).
실시예 84: (2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메탄아민
Figure 112017028897017-pct00248
단계 1: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-(클로로메틸)티아졸
건조한 DCM 중의 실시예 29 (1 g, 2.88 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서, 티오닐클로리드 (0.4 mL, 8.64 mmol, spectrochem)를 점적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축하고 생성된 조생성물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 정량적 (1.2 g, 분홍색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73-7.35 (m, 1H), 7.31-6.95 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.97-3.58(m, 4H),3.35-3.07 (m, 4H), 1.21((d, J= 8.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M-H), Rt. 2.45분, 77.9% (최대).
단계 2: 4 -(아지도 메틸) -2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸
건조한 DCM 중의 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-(클로로메틸)티아졸 (1.2 g, 3.28 mmol)의 용액에 0 ℃에서, 소듐 아지드 (0.32 g, 4.9 mmol, spectrochem)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 농축하였다. 그 잔여물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: (1.1 g, 무색 액체). LCMS: (방법 A) 373.0 (M+H), Rt. 2.96 분, 78.9% (최대).
단계 3: (2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메탄아민
THF (18 mL) 및 물 (2 mL) 중의 4-(아지도메틸)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸 (1.1 g, 2.95 mmol)의 교반된 용액에, 트리페닐포스핀 (1.16 g, 4.4 mmol, spectrochem)을 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 그 잔여물을 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (t, J = 2.4Hz, 2H), 6.86-6.83(m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.8Hz, 1H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 4H), 1.90 (s, 2H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 347.0 (M+H), Rt. 2.59 분, 98.65% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.86 분, 98.9% (최대).
실시예 85: N-((2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-4-일)메틸)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00249
건조한 디클로로메탄 (5 mL) 중의 실시예 84 (0.08 g, 0.23 mmol)의 용액에, 피리딘 (0.01 mL, 0.11 mmol, spectrochem) 및 무수 아세트산 (0.01mL, 0.11mmol, spectrochem)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. 그 조잔여물을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 물 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 C)로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.43 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 3.6 Hz, 5H), 2.56 (s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.02 분, 94.37% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.94 분, 92.8% (최대).
실시예 86: N-(5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )티아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00250
단계 1: 5 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )티아졸-2-아민
일반적인 과정 D에 따라, 출발 물질로서 중간체 2 및 2-아미노-5-브로모 티아졸, 히드로브로미드 염을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수득률: 66% (0.85 g, 흑색 고체). LCMS: (방법 A) 333.0 (M+H), Rt. 1.99 분, 57.8% (최대).
단계 2: N-(5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-2-일)아세트아미드
실시예 44에 기재된 바와 같은 과정을 통해, 출발 물질로서 5-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-2-아민 (황백색 고체)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 375.0 (M+H), Rt. 2.49 분, 97.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.41 분, 97.5% (최대).
실시예 87: N-(2-(4-(1-(3,4- 디클로로페닐 )에틸)피페라진-1- )티아졸-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00251
일반적인 과정 D에 따라, 출발 물질로 중간체 22 및 중간체 2를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (황색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.68 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (s,1H), 3.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 399.0 (M+H), Rt. 3.26 분, 97.0% (최대), 96.7% (220nm). HPLC: (방법 A) Rt. 3.16 분, 97.5% (최대).
실시예 88: N-(5-(4-(1-(4- 클로로 -3-메톡시페닐)에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00252
단계 1: 4 - 클로로 - N,3 - 디메톡시 -N-메틸 벤즈아미드
건조한 DCM (20 mL) 중의 4-클로로-3-메톡시 벤조산 (2 g, 10.7 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (4.4 mL, 32.1 mmol), N,O-디메틸히드록실아민, 히드로클로리드 (1.15 g, 11.7 mmol), 프로필포스포닉 무수물 (T3P)를 0 ℃에서 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 (핵산 중 EtOAc 40 %)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 73% (1.8 g, 담갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.25 (s, 3H). LCMS: (방법 A) 230.0 (M+H), Rt. 3.43 분, 94.92% (최대).
단계 2: 1 -(4- 클로로 -3-메톡시페닐 )에탄- 1-온
건조한 테트라히드로퓨란 (20 mL) 중의 4-클로로-N,3-디메톡시-N-메틸벤즈아미드 (2 g, 8.70 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 마그네슘 브로미드 (Et2O 중 3 M, 5.8 mL, 17.4 mmol)를 0 ℃에서 점적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 포화된 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 중단시키고, EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (핵산 중 EtOAc 40 %)로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.71-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 3=1H), 7.11 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),2.50(s, 3H).
단계 3: 1 -(4- 클로로 -3-메톡시페닐 )에탄- 1-
1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에탄-1-온으로 출발하는 일반적인 과정 A에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 생성된 조생성물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 98% (0.44 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 4.58-4.42(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.48(d, J = 8.0, 3H).
단계 4: 1 - 클로로 -4-(1- 클로로에틸) -2-메톡시벤젠
일반적인 과정 B에 따라, 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에탄-1-올로 시작하여 표제의 화합물을 합성하였다. 생성된 조생성물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 88% (0.3 g, 무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 5: N-(5-(4-(1-(4- 클로로 -3-메톡시페닐)에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
일반적인 과정 D에 따라, 출발 물질로서 1-클로로-4-(1-클로로에틸)-2-메톡시벤젠 및 중간체 2를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 8%)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.46-2.42 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 396.0 (M+H), Rt. 2.86 분, 98.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.83 분, 98.9% (최대).
실시예 89: ( R )-N-(5-(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 또는 ( S )-N-(5-(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00253
또는
Figure 112017028897017-pct00254
실시예 82의 두 거울상이성질체를 키랄성 조제용 HPLC (방법 PF)로 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 15.34 분 (방법 D)의 지연 시간 (retention time)을 가진다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 8.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.80 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.39-3.37 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 384.2 (M+H), Rt. 1.88 분, 99.56% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.77 분, 98.74% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 15.34 분, 99.77%. 두 번째 용리 화합물은 실시예 89 (황색 고체)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 8.93 (dd, J=1.6,2.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H,), 8.00 (s, 1H), 7.91 (dd, J=1.6, 2.0 Hz,1H), 3.80 (q, 1H, J=6.8 Hz), 3.39-3.37 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 384.2 (M+H), Rt. 1.88 분, 99.62% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.77 분, 99.50% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 17.11 분, 99.08%.
실시예 90: 에틸-2-(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트
Figure 112017028897017-pct00255
건조한 ACN (18 mL) 중의 중간체 6 (0.5 g, 2.6 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (2.1 mL, 13.0 mmol, Spectrochem) 및 중간체 8 (1.08 g, 3.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이를 농축하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 메탄올 4%)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 58% (0.6 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 8.86 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz,1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.59-3.58 (m, 4H), 2.71-2.70 (m, 2H), 2.60-2.59 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 398.2 (M+H), Rt. 2.61 분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.64 분, 99.4% (최대).
실시예 91: 7 -(1-(4-(피리미딘-2- )피페라진-1- )에틸)퀴놀린
Figure 112017028897017-pct00256
건조한 DMF (10 mL) 중의 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.17g, 1.03 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.6 mL, 3.13 mmol) 및 중간체 9 (0.2g, 1.03 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.87-8.31 (m, 3H), 7.91-7.96 (m, 2H), 7.626-7.64 (m, 1H),7.51-7.48(m, 1H), 6.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.66-3.72 (m, 5H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 320.2 (M+H), Rt. 1.65 분, 99.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.56 분, 98.7% (최대).
실시예 92: N-메틸-2-(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00257
단계 1: 2 -(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1- )티아졸-5-카르복실산
디옥산 (5 mL) 중 실시예 90 (0.5g, 1.25 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (물 중 10%, 2 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 5 N HCl 용액 (25 mL)으로 중화하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 그 유기상을 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 50% (0.2 g, 무색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 9.92 (s,1H), 8.86(s, 2H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.02-2.78 (m, 4H), 2.06 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 370.0 (M+H), Rt. 1.90분, 67.5% (최대).
단계 2: N-메틸-2-(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복사미드
DCM (10 mL) 중의 2-(4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실산 (0.2 g, 0.5 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.5 mL, 2.0 mmol), 메틸 아민 (THF 중 2 M, spectrochem, 0.03 mL, 1.00 mmol) 및 HATU (0.29g, 0.7 mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, DCM (25 mL)로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 50% (100 mg, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 8.94-8.93 (d, J=5.2Hz, 2H), 8.15-8.14 (d, J=4.4 Hz,1H), 8.10-8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92-7.90 (q, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.82-3.81 (d, J=6.8Hz, 1H), 3.46-3.45 (d, J=4.8 Hz, 4H), 2.69-2.68 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.44-1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 383.2 (M+H), Rt. 1.86 분, 99.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.73 분, 99.3% (최대).
실시예 93: N-(2-(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00258
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 10 (0.66 g, 2.6 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.4 mmol, Spectrochem) 및 중간체 6 (0.5 g, 2.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이를 농축하고 생성된 잔여물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 : δ 9.80 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 2, 7.4 Hz, 2H), 8.45 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 3.82 (d, J = 2Hz, 1H), 3.65 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 378.3 (M+H), Rt. 1.71 분, 99.83% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.80 분, 99.66% (최대).
실시예 94: 6 -(1-(4-(4-(트리 플루오로메틸) 피리미딘-2- )피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure 112017028897017-pct00259
DMF (10 mL) 중의 2-(피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로리드 (699 mg, 2.6 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.4 mL, 10.38 mmol) 및 중간체 6 (500 mg, 2.6 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고, 그 잔여물을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 5H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.30 (M+H), Rt. 3.09 분, 99.40% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 3.07 분, 99.89% (최대).
실시예 95: ( S )-7-(1-(4-(피리미딘-2- )피페라진-1- )에틸)퀴놀론 또는 ( R )-7-(1-(4-(피리미딘-2- )피페라진-1- )에틸)퀴놀린
Figure 112017028897017-pct00260
또는
Figure 112017028897017-pct00261
건조한 DMF (20 mL) 중의 1-(2-피리미딜피페라진) (1.11 g, 6.8 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (3.66 mL, 20.28 mmol) 및 중간체 9 (1.3 g, 6.8 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고, 그 조잔여물을 EtOAc (60 mL) 중에 용해시키고, 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, 키랄성 조제용 HPLC (방법 PF)로 정제하여, 두 거울상이성질체를 분리하였다. 실시예 95는 두 번째 용리 분획 (담황색 고체)에 상응한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.35-8.31 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 5H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 320.2 (M+H), Rt. 1.63 분, 99.56% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.54 분, 99.3% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt 12.96 분, 100%.
실시예 96: N-(2-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00262
건조한 ACN (5 mL) 중의 중간체 10 (320 mg, 1.24 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (3.66 mL, 20.28 mmol) 및 중간체 3 (270 mg, 1.36 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고, 그 조생성물을 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (담황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 6.76-6.74 (m, 3H), 4.19 (s, 4H), 3.61 (s, 4H), 2.38-2.31(m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 2.27 분, 99.82% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.26 분, 98.35% (최대).
실시예 97: N-(5-(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00263
실시예 96과 동일한 과정에 따라, 출발 물질로 중간체 7 및 중간체 3을 이용하여 표제의 화합물을 얻었다. 상기 조 생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 6.80-6.74 (m, 3H), 4.21 (s, 4H), 3.37-3.33 (m, 5H), 2.43-2.39 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 390.0 (M+H), Rt. 2.39 분, 98.62% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.27 분, 97.05% (최대).
실시예 98: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N- 메틸피리미딘 -5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00264
단계 1: 에틸 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트
THF/ 물 (8:2, 100 mL) 중의 에틸-4-클로로-(2-메틸 티오 피리미딘) 5-카르복실레이트 (10 g, 42.9 mmol)의 교반된 용액에, 아연 분말 (14.0g, 0.21 mmol) 다음 t-BuOH (2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응의 완료를 LCMS로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 진공하에 증발시켰다. 그 조생성물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하였다 (무색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.08 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 199.0 (M+H), Rt. 3.50 분, 99.7% (최대).
단계 2: 에틸 2-(메틸 술포닐 )피리미딘-5-카르복실레이트
테트라히드로퓨란 중의 에틸 2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (2.8 g, 14.2 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서, 3-클로로과벤조산 (7.8 g, 60.7mmol, spectrochem)을 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하였다. DCM을 첨가하고 물 (25 mL) 및 10% 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 50.7 % (1.65 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 230.9 (M+H), Rt. 2.33 분, 97.48% (최대).
단계 3: 에틸 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
건조한 아세토니트릴 중의 중간체 2 (1.87 g, 6.94 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (2.87g, 20.8 mmol, spectrochem) 및 에틸 2-(메틸술포닐)피리미딘-5-카르복실레이트를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 있었다. 이를 셀리트를 통해 여과하고 농축하였다. 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하고 그 용액을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 2H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.37-2.42 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: (방법 A) 385.2 (M+H), Rt. 3.22 분, 98.88% (최대).
단계 4: 리튬 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
MeOH (2 mL), THF (7 mL) 및 물 (1mL) 혼합물 중의 에틸 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.9 g, 2.34 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 히드록시드 (0.24 g, 5.85mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 그 조생성물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 90% (0.52g, 황백색 고체). LCMS: (방법 A) 357.0 (M+H), Rt. 2.38 분, 99.21% (최대).
단계 5: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드
건조한 DMF (5 mL) 중의 리튬 2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.82 mmol)의 교반된 용액에, 메틸 아민 (0.09 mL, 0.988 mmol, 2M in THF), DIPEA (0.45 mL, 2.47 mmol) 및 HATU (471 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고 그 조생성물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 2H), 8.29 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.24 분, 97.69% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19 분, 99.52% (최대).
실시예 99: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)- N,N -디메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00265
실시예 98과 같은 프로토콜에 따라, 시약으로 디메틸 아민 (THF 중 2M)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 2H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.0 (M+H), Rt. 2.51 분, 99.94% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.35 분, 99.85% (최대).
실시예 100: N-(5-(4-(1-(4-클로로퀴놀린-7- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00266
건조한 ACN (10 mL) 중의 중간체 7 (231 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.5 mL, 2.64 mmol) 및 중간체 12 (200 mg, 0.88 mmol)를 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.0 (br s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 417.0 (M+H), Rt. 2.35 분, 96.55% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.31 분, 96.43% (최대).
실시예 101: N-(2-(4-(1-(4-클로로퀴놀린-7- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00267
실시예 100의 합성에 기재된 바와 같은 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 10 및 중간체 12를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.8 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 2.53-2.41 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 411.0 (M+H), Rt. 2.35 분, 97.54% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.29 분, 98.92% (최대).
실시예 102: 6 -(1-(4-(5-메틸 피리미딘 -2- )피페라진-1- )에틸)퀴녹살린
Figure 112017028897017-pct00268
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 11 (600 mg, 2.16 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.2 mL, 8.66 mmol) 및 2-클로로-5-메틸피리미딘 (280 mg, 2.16 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 2H), 8.07 (s, J = 8.8 Hz 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67-3.66 (m, 4H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 335.2 (M+H), Rt. 2.14 분, 99.24% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.21분, 99.26% (최대).
실시예 103: 6 -(1-(4-(5-에틸 피리미딘 -2- )피페라진-1- )에틸)퀴녹살린
Figure 112017028897017-pct00269
실시예 102의 합성에 기재된 바와 같은 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 11 및 2-클로로-5-에틸피리미딘을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.18 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 349.2 (M+H), Rt. 2.47분, 98.68% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.47분, 99.26% (최대).
실시예 104: (S)-6-(1-(4-(5-(트리 플루오로메틸) 피리미딘-2- )피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린 또는 (R)-6-(1-(4-(5-(트리 플루오로메틸) 피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure 112017028897017-pct00270
또는
Figure 112017028897017-pct00271
건조한 DMF (10 mL) 중의 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 히드로클로리드 (500 mg, 1.86 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.3 mL, 5.58 mmol) 및 중간체 6 (394 mg, 2.05 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 잔여물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, 키랄성 조제용 HPLC (방법 PJ)로 정제하여 두 거울상이성질체를 분리하였다. 두 번째 용리 화합물을 농축하여 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 0.8, Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 5H), 2.59-2.43 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.95분, 99.43% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.99분, 99.71% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 F) Rt 17.91분, 99.63%.
실시예 105: N-(5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로피온아미드
Figure 112017028897017-pct00272
건조한 DCM (10 mL) 중의 실시예 41 (310 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 2.78 mmol) 및 프로피오닐 클로리드 (94 mg, 1.02 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 5H), 2.51-2.37 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 390.0 (M+H), Rt. 2.57분, 99.27% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.48 분, 99.7% (최대).
실시예 106: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)부티르아미드
Figure 112017028897017-pct00273
실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 프로토콜에 따라, 알킬화제로 부티릴 클로리드를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.98 (m, 2H), 3.39 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 4H), 2.56-2.40 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 404.2 (M+H), Rt. 2.81 분, 97.58% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.84 분, 99.12% (최대).
실시예 107: N-(5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)이소부티르아미드
Figure 112017028897017-pct00274
실시예 105의 합성에 대해 기재된 바와 같은 프로토콜에 따라, 알킬화제로 이소부티릴 클로리드를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80-3.33 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS: (방법 A) 404.2 (M+H), Rt. 2.82분, 98.33% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.75 분, 99.73% (최대).
실시예 108: N-(5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로 프로판 카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00275
실시예 105의 합성에 대해 기재된 바와 같은 프로토콜에 따라, 알킬화제로 시클로프로판 카르보닐 클로리드 를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep (방법 B)으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.99 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.56-2.39 (m, 4H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.83 (m, 4H). LCMS: (방법 A) 402.2 (M+H), Rt. 2.63분, 99.66% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.66 분, 99.76% (최대).
실시예 109: 2 -(4-(1-(2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00276
건조한 DMF (7 mL) 중의 리튬 2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.7 g, 18.37 mmol, 실시예 62, 단계 2)의 교반된 용액에, 메틸 아민 (2M in THF, 1.3 mL, 27.55 mmol), HATU (0.83 g, 22.0 mmol) 및 DIPEA (0.9 mL, 55.1 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 물 (15 mL)을 생성된 혼합물에 첨가하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 황백색 고체인 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (q, J = 4.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 3H), 4.40 (s, 4H), 3.39-3.38 (m, 5H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.2 (M+H), Rt. 2.26 분, 97.94% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.23 분, 98.53% (최대).
실시예 110: N-(5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-클로로벤즈아미드
Figure 112017028897017-pct00277
건조한 DCM (10 mL) 중의 실시예 41 (0.40 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 0.45 mmol) 및 4-클로로벤조일 클로리드 (0.28 g, 1.65 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75-6.89 (m, 3H), 5.99 (t, J = 0.4 Hz, 2H), 3.39-3.42 (m, 5H), 2.42-2.45 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.80 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 471.1 (M+H), Rt. 3.59분, 98.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.56 분, 98.7% (최대).
실시예 111: 5 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-(4-클로로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112017028897017-pct00278
건조한 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중의 실시예 41 (0.3 g, 0.90 mmol)의 교반된 용액에, 티타늄 이소프로폭시드 (0.8 mL, 2.71 mmol) 및 4-클로로벤즈알데히드 (0.19 g, 1.35mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 이를 0 ℃로 냉각시키고, 소듐 보로히드리드 (0.17 g, 4.51mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 물 (15 mL)을 생성된 조생성물에 첨가하였다. 이를 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 황백색 고체인 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.97 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 2.43-2.21 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 458.0 (M+H), Rt. 6.16 분, 96.93% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.21분, 96.02% (최대).
실시예 112: 5 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N- 에틸- 1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112017028897017-pct00279
실시예 111과 같은 과정에 따라, 출발 물질로서 아세트알데히드 (0.17 mL, 1.35 mmol)를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체인 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.37(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.19-3.13 (m, 6H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (t, d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.01 분, 96.31% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.98 분, 94.56% (최대).
실시예 113: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure 112017028897017-pct00280
건조한 NMP (3 mL) 중의 중간체 2 (0.3 g, 11.15 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.8 mL, 44.6 mmol) 및 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.17 g, 11.15 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 220 ℃에서 6 시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 수득하는 그 조생성물. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 7.07(t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H),6.76(d, J = 8 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.97 (dd, J = 3.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.38-2.36 (m, 2H), 1.28 (d, J = 76.4 Hz, 3H).LCMS: (방법 A) 352.2 (M+H), Rt2.10분, 99.36% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.01분, 99.36% (최대).
실시예 114: N-(5-(4-(1-(벤조[ d]티아졸 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00281
DMF (5 mL) 중의 중간체 7 (0.5 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.99 mL, 5.6 mmol) 및 중간체 17 (0.374 g, 1.9 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 50 ℃에서 감압하에 증발시키고 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 그 유기층을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 5 내지 8%)로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.17분, 99.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.04 분, 99.2% (최대).
실시예 115: N-(5-(4-(1-(퀴놀린-7- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00282
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 중간체 7 (0.39 g, 2.05 mmol) 및 중간체 9 (0.5 g, 2.6 mmol)를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)로 정제하여 황백색 고체인 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 8.9 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 5.2, 6.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 383.0 (M+H), Rt. 4.4 분, 96.3% (최대). HPLC: (방법 B) Rt. 4.3 분, 95.4% (최대).
실시예 116: N-(2-(4-(1-(벤조[ d]티아졸 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00283
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로서 중간체 10 (0.5 g, 1.9 mmol) 및 중간체 17 (0.383 g, 1.9 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 7%) 후, MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 5H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 383.0 (M+H), Rt. 2.17 분, 93.53% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.05 분, 94.64% (최대).
실시예 117: N-(5-(4-(1-(벤조[ d]티아졸 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00284
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 중간체 7 (0.5 g, 1.9 mmol) 및 중간체 18 (0.418 g, 1.9 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 5 내지 8%)로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 4H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.30 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 412.3 (M+H), Rt. 3.06분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.98분, 98.6% (최대).
실시예 118: N-(5-(4-(1-(벤조[ d]티아졸 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00285
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 10 (0.5 g, 1.9 mmol) 및 중간체 18 (0.418 g, 1.9 mmol) 을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 5 내지 8%)로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.461 (s, 2H), 7.38-7.32 (m,2H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 9.6 Hz, 4.8Hz, 4H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 406.2 (M+H), Rt. 3.05분, 99.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.98분, 99.6% (최대).
실시예 119: 2 -(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일) 퀴나졸린
Figure 112017028897017-pct00286
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 2 (0.3 g, 1.28 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.5 mL, 1.09 mmol) 및 2-클로로퀴나졸린 (0.5 g, 2.74 mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 그 조잔여물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.37-2.40 (m, 4H), 1.23 (d, J = 2.4 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 363.3 (M+H), Rt. 2.94 분, 99.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.95분, 98.5% (최대).
실시예 120: N-(2-(4-(1-(퀴놀린-7- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00287
건조한 ACN (10 mL) 중의 중간체 10 (0.72 g, 2.80 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (2 mL, 11.20 mmol) 및 중간체 9 (0.54 g, 2.80 mmol)를 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.91 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 3.67-3.66 (m, 5H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: (방법 A) 377.2 (M+H), Rt. 1.42분, 99.10% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.40 분, 96.61% (최대).
실시예 121: N-(2-(4-(1-(벤조[ c][1,2,5]옥사디아졸 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00288
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 10 (0.59 g, 2.68 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.4 mL, 10.7 mmol) 및 중간체 13 (0.5 g, 2.68 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 그 조생성물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 2H), 8.48 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 3.63-3.68 (m, 5H), 2.39-2.50 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 368.0 (M+H), Rt. 2.08 분, 98.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.05 분, 95.9% (최대).
실시예 122: N-(2-(4-(1-(벤조[ c][1,2,5]티아디아졸 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00289
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 10 (0.3 g, 1.16 mmol) 및 중간체 19 (0.323 g, 1.6 mmol)를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 7%)로 정제한 다음, MD Autoprep HPLC (방법 C)로 다시 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 5H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 2.20 분, 97.23% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.13 분, 98.37% (최대).
실시예 123: N-(5-(4-(1-(벤조[ c][1,2,5]티아디아졸 -5- )에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00290
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 7 (0.5 g, 1.8 mmol) 및 중간체 19 (0.527 g, 2.65 mmol)를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 7%)로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 390.0 (M+H), Rt. 2.19 분, 99.17% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.13 분, 98.91% (최대).
실시예 124: N-(5-(4-(1-(벤조[ c][1,2,5]티아디아졸 -5- )에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00291
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 7 (0.250 g, 0.9 mmol) 및 중간체 20 (0.30 g, 1.3 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 7%)로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 8.88-8.87 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 417.0 (M+H), Rt. 2.65 분, 98.42% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.58 분, 98.73% (최대).
실시예 125: N-(2-(4-(1-(3- 클로로퀴놀린 -7- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00292
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 10 (0.250 g, 0.9 mmol) 및 중간체 20 (0.307 g, 1.3 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.46 (s, 2H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 5H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 411.2 (M+H), Rt. 2.60 분, 99.12% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.59 분, 98.33% (최대).
실시예 126: N-(2-(4-(1-(3,4-디히드로-2H-벤조[ b][1,4]디옥세핀 -7-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00293
실시예 121에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 14 및 중간체 10을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 C)로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.10-4.08 (m, 3H), 337-3.38 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.49-2.48 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 397.3 (M+H), Rt. 2.43 분, 98.43% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.41 분, 97.8% (최대).
실시예 127: N-(2-(4-(1-(퀴놀린-8- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00294
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 10 (0.4 g, 1.57 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.8 mL, 3.13 mmol) 및 중간체 15 (0.3 g, 1.57 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 상기 조생성물을 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생서물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.37 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.8 Hz 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.66-3.65 (m, 4H), 2.57-2.42 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 377.2 (M+H), Rt. 2.47 분, 98.0% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.43 분, 97.5% (최대).
실시예 128: N-(5-(4-(1-(2,3-디히드로벤조 퓨란 -6- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00295
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 7 (0.3 g, 1.14 mmol) 및 중간체 21 (0.269 g, 1.48 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 7%) 후, MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 87.6 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39-3.28 (m, 5H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 374.2 (M+H), Rt. 2.34 분, 99.62% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.32 분, 96.03% (최대).
실시예 129: N-(2-(4-(1-(2,3-디히드로벤조 퓨란 -6- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00296
실시예 114에 사용된 프로토콜에 따라, 출발 물질로 중간체 10 (0.3 g, 1.16 mmol) 및 중간체 21 (0.274 g, 1.51 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 10%) 후, MD Autoprep HPLC (방법 B) 로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m,1H), 4.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63-3.61 (m, 4H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 368.3 (M+H), Rt. 2.34 분, 99.74% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.33 분, 99.52% (최대).
실시예 130: 2 - (4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸
Figure 112017028897017-pct00297
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 2 (0.5 g, 2.13 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.8 mL, 6.3 mmol) 및 2-브로모 벤조티아졸 (0.5 g, 2.13 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 그 조생성물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.91 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8Hz, 1H), 6.86-6.73 (m, 1H), 5.91 (d, J =1.6 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.47-2.41(m, 4H),1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 368.2 (M+H), Rt. 3.34 분, 95.18% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.34 분, 97.15% (최대).
실시예 131: N-(2-(4-(1-(퀴놀린-3- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00298
DMF (5 mL) 중의 중간체 10 (0.5 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (1.65 mL, 9.5 mmol) 및 중간체 23 (0.496 g, 2.59 mmol)을 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 이를 감압하에 농축하였다. 그 조생성물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 7%)로 정제하였다. 이를 ACN (5 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 15 mL) 중에 분쇄하여 담갈색 고체인 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.93-8.91 (m, 1H), 8.459 (s, 2H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 377.2 (M+H), Rt. 1.80 분, 94.43% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.82 분, 94.95% (최대).
실시예 132: (S)-5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112017028897017-pct00299
ACN (30 mL) 중의 중간체 16 (3 g, 11.1 mmol)의 교반된 용액에, TEA (3.36 g, 33.3 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (2.19 g, 12.2 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 생성된 조고체를 물 (30 mL)로 세척하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 45 ℃에서 증발시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 7%)로 정제하여 표제의 화합물 (담갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88-6.83 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.91(d, J =1.6Hz, 2H), 3.39-3.37(m, 1H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.46-2.30 (m, 4H), 1.25(d, J = 6.5Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 334.0 (M+H), Rt. 1.85 분, 96.47% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.79 분, 96.77% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt. 20.96 분, 100.00%
실시예 133: (S)-N-(5-(4-(1-(벤조[ d]티아졸 -5- )에틸)피페라진-1- )-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 또는 ((R)-N-(5-(4-(1-(벤조[ d]티아졸 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00300
또는
Figure 112017028897017-pct00301
실시예 114의 두 거울상이성질체를 키랄성 조제용 HPLC (방법 PF)로 분리하였다. 실시예 133은 두 번째 용리 분획에 상응한다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.67 (d, J= 6.0Hz, 1H), 3.37-3.35 (m, 4H), 2.56-2.57(m, 4H), 2.09 (s, 3H),1.40 (d, J= 6.8Hz, 3H).LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.09 분, 96.5% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.08 분, 97.4% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 D) Rt 15.28 분, 99.82%.
실시예 134: (S) 2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00302
단계 1: 에틸 (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
건조한 아세토니트릴 (10 mL) 중의 중간체 16 (1.87 g, 6.94mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (2.87 g, 20.8 mmol, Spectrochem) 및 에틸 2-(메틸술포닐) 피리미딘-5-카르복실레이트 (1.6 g, 6.94 mmol, 실시예 98, 단계1 및 2에 기재된 방법)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이를 셀리트를 통해 여과하고 농축하였다. 그 조생성물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.37-2.47 (m, 9H), 1.26 (d, J = 2.84 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 385.2 (M+H), Rt. 3.22 분, 98.6% (최대).
단계 2: 리튬 (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트
MeOH (2 mL), THF (7 mL) 및 물 (1mL)의 혼합물 중의 에틸 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (1.6 g, 17.5 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 히드록시드 (0.431 g, 5.20 mmol, Spectrochem)를 0 ℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 생성된 생성물을 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 취했다. 수득률: 96% (0.61 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 6.81-6.88 (m, 4H), 5.97 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H),3.22-3.21(m,1H), 2.28-2.35 (m, 6H), 1.26 (d, J = 8.9 Hz, 3H), LCMS: (방법 A) 357.0 (M+H), Rt. 2.41 분, 97.1% (최대)
단계 3: (S) 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-N-메틸피리미딘-5-카르복사미드
건조한 DCM (10 mL) 중의 리튬 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (0.3 g, 0.82 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.34 mL) 및 THF (2 M, 1.6 mL, 3.32 mmol) 중의 메틸아민을 0 ℃에서 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응의 완료 후, 상기 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 희석하고 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 그 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득률: 56% (0.17 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 2H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.98(d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.74(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.38-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 2.21 분, 98.9% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.18 분, 99.3% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 G) Rt. 5.51 분, 100.00%
실시예 135: 2 - (4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸) 피페라진-1-일)벤조[d]티아졸
Figure 112017028897017-pct00303
건조한 DMF (3 mL) 중의 중간체 11 (0.26 g, 0.93 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 2.81 mmol) 및 2-브로모벤조티아졸 (0.2 g, 0.93 mmol, combi blocks)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 혼합물로, 물 (20 mL)을 첨가하고 그 생성물을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.83-3.81(m, 1H), 3.56 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.64-2.63 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 376.3 (M+H), Rt. 2.71 분, 99.382% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.69 분, 98.44% (최대).
실시예 136: (S)-2- (4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸
Figure 112017028897017-pct00304
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 16 (0.3 g, 1.27 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.67 mL, 3.82 mmol) 및 2-브로모 벤조티아졸 (0.27 g, 1.27 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석하고, 염수 (10 ml)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.27 (t,,1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 4H),1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: (방법 A) 368.0 (M+H), Rt. 3.28 분, 96.86% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.33 분, 97.08% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 G) Rt. 8.00 분, 100.00%
실시예 137: (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리미딘-5-카르복사미드
Figure 112017028897017-pct00305
실시예 134에 기재된 바와 같은 동일한 과정을 이용하여, 출발 물질로서 리튬 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트 및 THF 중 용액으로서 N,N-디메틸 아민을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.6Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.44-2.43 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 2.44 분, 98.2% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.44 분, 98.3% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 G) Rt. 6.98 분, 100.00%
실시예 138: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸
Figure 112017028897017-pct00306
건조한 DMF (3 mL) 중의 중간체 13 (0.25 g, 0.92 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.5 mL, 3.71 mmol) 및 2-브로모-1H-벤조이미다졸 (0.18 g, 0.92 mmol, Arbor chemicals)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 이 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (m, 2H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.76-6.74(m, 2H), 5.97-5.96 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.35-3.34 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 1.35 (d, J=8.0 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 351.2 (M+H), Rt. 2.29분, 95.81% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.19 분, 96.33% (최대).
실시예 139: (S)-2- (4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)티아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112017028897017-pct00307
건조한 DMF (5 mL) 중의 중간체 13 (0.189 g, 0.64 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.23 mL, 1.75 mmol) 및 2-클로로티아졸로[4,5-C]피리딘 (0.1 g, 0.58 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 이 조잔여물에, 물 (5 mL)을 첨가하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.60-5.99 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.51-2.46 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 369.0 (M+H), Rt. 1.90분, 99.501% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.82분, 99.73% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 G) Rt. 8.31 분, 100.00%
실시예 140: 2 - (4-(1-(퀴녹살린-6-일)에틸) 피페라진-1- ) 티아졸로[4,5-c]피리딘
Figure 112017028897017-pct00308
건조한 DMF (5 mL) 중의 중간체 11 (0.169 g, 0.58 mmol) 의 교반된 용액에, TEA (0.23 mL, 1.75 mmol) 및 2-클로로티아졸로[4,5-C]피리딘 (0.18 g, 0.60 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 그 조잔여물로, 물 (5 mL)을 첨가하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축시켰다. 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 7.2 Hz,1H), 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62-3.60, 2.61-2.48 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 377.2 (M+H), Rt. 1.48 분, 99.79% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.481분, 99.10% (최대).
실시예 141: (S)-5-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112017028897017-pct00309
THF (14 mL) 중의 실시예 132 (0.7 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에, acet알데히드 (0.84 mL, THF 중 5M) 및 티타늄(IV)에톡시드 (0.958 g, 4.2 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 소듐 보로히드리드 (0.238 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 완료시키고 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 셀리트 베드를 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하고 그 여과물을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 이를 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 D)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.37(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20-3.14 (m, 6H), 2.47-2.36 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 362.0 (M+H), Rt. 2.01 분, 99.75% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.02 분, 97.69% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 B) Rt. 3.90 분, 100%
실시예 142: (S)-5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)-N-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112017028897017-pct00310
THF (10 mL) 중의 실시예 132 (0.5 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에, 프로피온알데히드 (0.17 g, 3.0) 및 티타늄(IV)에톡시드 (0.684 g, 3.0 mmol)를 실온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 소듐 보로히드리드 (0.17 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 물 (10 mL)로 중단시키고 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 세리트 베드를 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하고 그 여과물을 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 이를 진공하에 50 ℃에서 증발시켰다. 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 D)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.41 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: (방법 A) 376.0.0 (M+H), Rt. 2.23 분, 99.08% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.21 분, 97.11% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 B) Rt. 3.61. 분, 100%.
실시예 143: :(R)-5-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure 112017028897017-pct00311
ACN (10 mL) 중의 중간체 24 (1 g, 4.27 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.75 mL, 12.8 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (0.764 g, 4.27 mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 생성된 조고체로, 물 (50 mL)을 첨가하고 15 분간 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물 (20 mL) 및 석유 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 상기 조생성물을 Et2O (2 x 20 mL) 중에 분쇄하고 여과하고 진공하에 건조시켰다. 표제의 화합물은 갈색 고체로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88-6.83 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.99-5.97 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.50-2.33 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 334.0 (M+H), Rt. 1.82 분, 94.96% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.81 분, 93.22% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 A) Rt. 18.36 분, 97.38%.
실시예 144: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4- 메틸 티아졸
Figure 112017028897017-pct00312
단계 1: tert-부틸 4-(4-메틸티아졸-2- )피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중의 tert -부틸 4-카르바모티오일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 5, 단계 1에 따라 합성된, 1.0 g, 4.08 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.58 g, 5.3 mmol) 및 브로모 아세톤 (0.67 mL, 5.3 mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 그 조생성물을 다음 단계를 위해 그대로 취했다. 수득률: 77% (0.9 g, 담황색 고체). LCMS: (방법 A) 284.0 (M+H), Rt. 2.74 분, 83.2% (최대).
단계 2: 4 -메틸-2-(피페라진-1- )티아졸 히드로클로리드
건조한 디옥산 (2 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.53 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 10 mL)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축하고 생성된 조생성물을 Et2O에서 분쇄하고, 여과하고 진공하에 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 75% (500 mg, 황백색 고체).
단계 3: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-메틸티아졸
일반적인 과정 D에 따라, using 4-메틸-2-(피페라진-1-일)티아졸 히드로클로리드 (1.01 g, 5.41 mmol) 및 중간체 1 (1.0 g, 5.41 mmol)을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 1.2 내지 1.5%)로 정제하여 표제의 화합물 (무색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 332.0 (M+H), Rt. 2.04 분, 99.1% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.02 분, 99.6% (최대).
실시예 148: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure 112017028897017-pct00313
건조한 DMF (7 mL) 중의 중간체 25 (0.75 g, 2.43 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.4 mL, 7.30 mmol) 및 중간체 1 (0.9 g, 4.87 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, DMF를 감압하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피 후, MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 3H), 5.99-5.98(m, 2H), 3.45-3.44 (m, 4H), 3.38-3.34(m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.50-2.59(m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 387.2 (M+H), Rt. 2.15 분, 96.71% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.11 분, 94.32% (최대).
실시예 165: 6 -(1-(4-(5-(트리 플루오로메틸)피리딘 -2- )피페라진-1-일)에틸)퀴녹살린
Figure 112017028897017-pct00314
건조한 DMF (5 mL) 중의 중간체 11 (0.3 g, 1.23 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.5 mL, 3.71 mmol) 및 2-클로로-5(트리플루오로메틸) 피리딘 (0.22 g, 1.23 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고 목적 생성물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 생성된 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.93 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 2.58-2.57 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 388.0 (M+H), Rt. 3.17 분, 97.92% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 3.10 분, 96.45% (최대).
실시예 166 : (S)-1-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)-4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진
Figure 112017028897017-pct00315
건조한 DMF (5 mL) 중의 중간체 16 (0.25 g, 0.93 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 2.7 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로 메틸 피리딘 (0.16 g, 9.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 포화된 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (갈색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.60 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.40-3.37(m, 1H), 2.48-2.44 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 380.0 (M+H), Rt. 3.73 분, 98.89% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.67 분, 99.06% (최대).
실시예 167: (S)-1-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-온
Figure 112017028897017-pct00316
단계 1: 1 -(2- 클로로피리미딘 -5- 일)에탄- 1-온
5-브로모 2-클로로 피리미딘 (2 g, 10.33 mmol, Combi-Blocks)을 30 분간 탈기시켰다. 1-에톡시 비닐 트리부틸틴 (4.1 mL, 11.3 mmol, Frontier Scientific) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로리드 (0.36 g, 0.51 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 포화된 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 중화하고, DCM (50 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (담황색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 2H), 2.65 (s, 3H). LCMS: (방법 B) 162.0 (M+H), Rt. 4.6 분, 98.01% (최대).
단계 2: (S)-1-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-온
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 16 (1.14 g, 4.24 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.1mL, 16.5 mmol) 및 이전 단계에서 수득된 1-(2-클로로피리미딘-5-일)에탄-1-온(0.6 g, 3.85 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하고 포화된 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 5H), 2.38-2.35 (m, 2H),1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 355.0 (M+H), Rt. 2.61 분, 99.78% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.55 분, 99.51% (최대).
실시예 168: 1 -(2-(4-((S)-1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올
Figure 112017028897017-pct00317
건조한 MeOH (5 mL) 중의 실시예 167 (0.2 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로히드리드 (0.48 g, 0.84 mmol, spectrochem)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고, DCM (20 mL)으로 희석하고 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 77% (0.154 g, 갈색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 6H). LCMS: (방법 A) 357.2(M+H), Rt. 2.38 분, 99.04% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.31 분, 98.15% (최대).
실시예 169: N-(2-(4-(1-(2-메틸 벤조[d]티아졸 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00318
건조한 DMF (3 mL) 중의 중간체 10 (0.17 g, 0.66mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.45 mL,1.99 mmol) 및 중간체 26 ( 0.21 g, 0.99 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피 후, MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.83 (s, 1H),7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.58-3.57 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 3.36-2.35 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 397.2 (M+H), Rt. 2.38분, 98.23% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.31분, 96.17% (최대).
실시예 170: N-(5-(4-(1-(2-메틸 벤조[d]티아졸 -5- )에틸)피페라진-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드
Figure 112017028897017-pct00319
건조한 DMF (3 mL) 중의 중간체 7 (0.17 g, 0.64mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.3 mL,1.93 mmol) 및 중간체 26 ( 0.21 g, 0.96 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 7.97(d, J = 8.0 Hz, 1H),7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.36-3.33(m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 403.0 (M+H), Rt. 2.45 분, 98.38% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.32분, 98.57% (최대).
실시예 171: 2 -(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure 112017028897017-pct00320
건조한 NMP (5 mL) 중의 3-히드록시프로피온산 (97 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, 실시예 132 (300 mg, 0.9 mmol), 트리에틸아민 (0.18 mg, 1.8 mmol) 및 HATU (513 mg, 1.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 물 (15 mL)로 희석하고 EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 추가적으로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 5H), 2.54-2.32 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 406.0 (M+H), Rt. 2.15분, 99.05% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.11분, 98.88% (최대).
실시예 172: 6 -(1-(4-(5-플루오로 피리미딘 -2- )피페라진-1- )에틸)퀴녹살린
Figure 112017028897017-pct00321
건조한 DMF (3 mL) 중의 중간체 11 (0.25 g, 1.03 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.43 mL, 3.09 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (0.15 g, 1.13 mmol)을 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93-8.91 (m, 2H), 8.41 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.4Hz,1 H), 7.99 (s, 1H), 7.91(d, J = 8.8 Hz,1 H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.68-3.65(m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: (방법 A) 339.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 99.29% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.23 분, 99.19% (최대).
실시예 173: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-플루오로피리미딘
Figure 112017028897017-pct00322
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 16 (0.4 g, 1.50 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.6 mL, 4.5 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로 피리미딘 (0.2 g, 1.5 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 포화된 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (무색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.65 (t, J =5.2 Hz, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 331.0 (M+H), Rt. 2.88 분, 99.79% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.82 분, 99.93% (최대).
실시예 174: N-(2-(4-(1-(벤조[ d]티아졸 -6- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-일)아세트아미드:
SGN020494-01-00045-078N01:
Figure 112017028897017-pct00323
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 10 (0.22 g, 0.85 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.6 mL, 3.43mmol) 및 중간체 27 (0.25 g, 1.28 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.11(s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 5H), 2.52-2.51(m, 2H), 2.34-2.33(m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.39(d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS: (방법 A) 383.3 (M+H), Rt. 2.03분, 98.47% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.98 분, 98.35% (최대).
실시예 175: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-브로모피리미딘
Figure 112017028897017-pct00324
건조한 DMF (30 mL) 중의 중간체 16 (4.1 g, 15.5 mmol)의 교반된 용액에, TEA (6.4 mL, 46.5 mmol) 및 5-브로모-2-클로로 피리미딘 (3 g, 15.5 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 120 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 디클로로메탄 (150 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 57% (3.5 g, 백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 2H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 391.0 (M+H), Rt. 3.25 분, 99.9% (최대).
실시예 176: (S)-2-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)프로판-2-올
Figure 112017028897017-pct00325
-78 ℃에서 냉각된 건조한 THF (10 mL) 중의 실시예 175 (0.5 g, 1.28 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (1.6 M, 1.2 mL,19.2 mmol, Aldrich)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 건조한 THF 중 아세톤 (0.89 g, 1.53 mmol, Aldrich )을 같은 온도에서 첨가하고 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상기 온도를 실온으로 1 시간에 걸쳐 증가시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 중단시켰다. 목적 생성물을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 포화된 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 D)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.66 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 371.2 (M+H), Rt. 2.5 분, 99.51% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.46 분, 98.9% (최대).
실시예 177: (S)-N-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-히드록시프로판아미드
Figure 112017028897017-pct00326
단계 1: (S)- 2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4-니트로피리미딘
건조한 ACN (15 mL) 중의 중간체 16 (4.8 g, 18.7 mmol)의 교반된 용액에, Et3N (10.5 mL, 75.0 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리미딘 (3.0 g, 18.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, DCM (20 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MeOH로 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 75% (3.8 g, 담황색 고체). LCMS: (방법 A) 358.3 (M+H), Rt.2.94 분, 98.07% (최대).
단계 2: (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )피리미딘-5-아민
메탄올 (100 mL) 및 THF (100 mL)의 혼합물 중의 이전의 단계에서 수득된 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-4-니트로피리미딘 (1.0 g, 62.9 mmol)의 교반된 용액에, 10% Pd/C (200 mg, 20% w/w)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 분위기(1 kg/cm2) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 확정하였다. 상기 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 표제의 화합물을 수득하고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 수득률: 96% (1.0 g, 담갈색 고체). LCMS: (방법 A) 328.2 (M+H), Rt. 1.52 분, 90.58% (최대).
단계 3: (S)-N-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-히드록시프로판아미드
건조한 DMF (2 mL) 중의 3-히드록시프로피온산 (132 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, 이전의 단계에서 수득된 (S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-아민 (400 mg, 1.2 mmol), DIPA (236 mg, 1.83 mmol) 및 HATU (557 mg, 1.83 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (15 mL)으로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 증발시켰다. 그 조생성물을 조제용 HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 2H), 7.79 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.96-5.95 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 400.2 (M+H), Rt. 2.11분, 99.42% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.06 분, 98.9% (최대).
실시예 178: 2 -(4-(1-(퀴녹살린-6- )에틸)피페라진-1- )-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
Figure 112017028897017-pct00327
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 25 (0.7 g, 2.57 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.1 mL, 7.71 mmol) 및 중간체 6 (0.49 g, 2.57 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 목적 생성물을 DCM (150 mL)으로 추출하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하고 표제의 화합물 (황백색 고체)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 6.0Hz, 2H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.83-3.82 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H) 2.70-2.67 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 395.2 (M+H), Rt. 1.74 분, 99.66% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.70 분, 99.19% (최대).
실시예 179: N-(5-(4-(1-( 벤조[d]티아졸 -6-일)에틸)피페라진-1-일)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)아세트아미드:
Figure 112017028897017-pct00328
건조한 DMF (3 mL) 중의 중간체 7 (0.22 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액에, DIPEA (0.6 mL, 3.34mmol) 및 중간체 27 (0.25 g, 1.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 DMF를 감압하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피 후, MD Autoprep HPLC (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz,1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz,1 H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.29-3.28 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.43-2.42 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: (방법 A) 389.0 (M+H), Rt. 2.04 분, 96.53% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.93분, 97.68% (최대).
실시예 180: (S)-1-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)시클로헥산-1-올
Figure 112017028897017-pct00329
-78 ℃에서 건조한 THF (10 mL) 중의 실시예 175 (0.5 g, 1.28 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (1.6M, 0.9 mL, 15.3mmol, Aldrich)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -78 ℃에서 건조한 THF (1 mL) 중의 시클로헥사논 (0.15 g, 1.53 mmol, Aldrich)을 첨가하고 상기 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상기 온도를 실온으로 1 시간에 걸쳐 증가시켰다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응을 포화된 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 중단시키고 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 포화된 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 2H), 6.88 (s,1H), 6.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.34-2.32(m, 2H), 1.65-1.60 (m, 6H), 1.45-1.42 (m, 2H),1.28-1.22 (m, 5H). LCMS: (방법 A) 411.2 (M+H), Rt. 3.25 분, 96.51% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.14 분, 97.88% (최대).
실시예 181: (S)-1-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)시클로펜탄-1-올
Figure 112017028897017-pct00330
실시예 180의 제조에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 시클로헥사논을 시클로펜타논 (0.12 g, 1.53 mmol, Aldrich)으로 교체하여 상기 두 화합물을 제조하였다. 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.6 Hz,1H), 5.98-5.97(m, 2H),4.80 (s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.82-1.7 (m, 8H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 397.2 (M+H), Rt. 2.90 분, 98.83%(최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.87 분, 99.10% (최대).
실시예 182: (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
Figure 112017028897017-pct00331
단계 1: tert-부틸 -4-((트리 메틸silyl )oxy)-3,6-디히드로 피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
건조한 DMF (50 mL) 중의 N-boc 피페리돈 (5 g, 25.09mmol)의 교반된 용액에, TEA (6.95 mL, 50.18 mmol) 및 트리메틸실릴 클로리드 (6.35 mL, 50.18 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, EtOAc (70 mL)를 첨가하였다. 이 용액을 물 (25 mL), 10% 중탄산나트륨 용액 (25 mL), (15 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시켜 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 99% (7.49 g, 갈색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.80 (s, 1H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-브로모-4-옥소 피페리딘 -1-카르복실레이트
건조한 CCl4 (80 mL, 10 V) 중의 단계 1에서 수득된 tert -부틸-4-((트리메틸실릴)옥시)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (7.48 g, 27.60 mmol)의 교반된 용액에, N-브로모숙신이미드 (5.42 g, 30.36 mmol)를 10 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10 내지 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 감압하에 증발시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고 목적 생성물을 EtOAc (2x60 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 용매를 증발시켰다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.74 (s, 1H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 2.69-2.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 3: (S)-4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1- 카르보티오아미드 :
THF (50 mL) 중의 중간체 16 (5 g, 18.51 mmol)의 교반된 용액에, TEA (8.8 mL, 55.55 mmol) 다음 N,N'-티오카르보닐디이미다졸 (3.8 g, 22.22 mmol, Arbor chemicals)을 실온에서 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 중 암모니아 용액 (7 N, 50 mL, 350 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 이를 감압하에 증발시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 표제의 생성물을 용매를 증발시킨 후 수득하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다. 수득률: 58% (3.6 g, 갈색 액체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.97-5.96 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 4H), 1.24-1.22(m, 3H). LCMS: (방법 A) 294.00 (M+H), Rt. 2.03 분, 55.70% (최대).
단계 4: tert-부틸 (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트
이소프로판올 (35 mL) 중의 (S)-4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-카르보티오아미드 (실시예 182, 단계 3, 3.6 g, 12.28 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 182, 단계 2, 3.4 g, 12.28 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황색 액체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88-6.87 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.35-4.34 (m,1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.41-2.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.24-1.22 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 473.0 (M+H), Rt. 3.54분, 71.96% (최대).
단계 5: (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
1,4-디옥산 (17 mL) 중의 이전 단계에서 수득된 tert-부틸(S)-2-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (1.7 g, 3.60 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4 N, 40 mmol, 10 mL, 6V)을 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 감압하에 농축시켰다. DCM (15 mL)을 첨가하고 증발시켰다. 이 과정을 두 번 반복하였다. 포화된 중탄산나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 유리 아민을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 4H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.40-2.38 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 373.3 (M+H), Rt. 1.82 분, 99.52% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.80 분, 99.18% (최대).
실시예 183: 에틸 (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트
Figure 112017028897017-pct00332
건조한 DMF (10 mL) 중의 중간체 16 (1.0 g, 3.71 mmol)의 교반된 용액에, TEA (1.54 mL, 11.1 mmol) 및 에틸-6-클로로 니코티네이트 (0.69 g, 3.71 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 염수 (30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 6.89 (d, J= 1.6Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.27 (q, J =7.2Hz, 2H) 3.61 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 5H), 1.29-1.26 (m, 3H). LCMS: (방법 A) 384.2 (M+H), Rt. 3.14 분, 98.30% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.11 분, 98.88% (최대).
실시예 184: (S)-1-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1- )-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)에탄-1-온
Figure 112017028897017-pct00333
건조한 DCM (2 mL) 중의 실시예 182 (0.18 g, 0.48 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.13 mL, 0.96 mmol) 및 무수 아세트산 (0.07 mL, 0.72 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ℃에서 수행된): δ 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 415.3 (M+H), Rt. 2.20분, 96.80% (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.15분, 97.88% (최대).
실시예 185: ( S )-(6-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메탄올
Figure 112017028897017-pct00334
0 ℃에서 냉각된 건조한 MeOH (5 mL) 중의 실시예 183 (0.2 g, 0.56 mmol) 의 교반된 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드 (2.4 M, 0.24 mL, 1.17 mmol, spectrochem)를 점적으로 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 같은 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 (5 mL)으로 중단시키고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 66% (88 mg, 무색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.46 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 5.98-5.97 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.6Hz, 1H) 4.32 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.41 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 342.3 (M+H), Rt. 1.74 분, 99.28% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.71 분, 98.49% (최대).
실시예 186: (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸니코틴아미드
Figure 112017028897017-pct00335
단계 1: 리튬 (S)-6-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)니코티네이트
실시예 183 (1 g, 2.62 mmol)을 MeOH (2 mL), THF (7 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 리튬 히드록시드 (0.32 g, 7.86mmol, spectrochem)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 농축하고 다음 단계에 그대로 사용하였다. 수득률: 85% (0.8 g, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 6.88-6.59 (m, 4H), 5.97-5.96 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 5H), 2.36-2.28 (m, 4H), 1.26 (d, J = 8.7 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 354.0 (M+H), Rt. 3.639 분, 93.32% (최대).
단계 2: (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N-메틸니코틴아미드
0 ℃로 냉각된 건조한 DCM (10 mL) 중의 리튬 (S)-6-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (0.3 g, 8.32 mmol)의 교반된 용액에, THF (2 M, 2 mL, 2.24 mmol) 중의 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.72 mmol), 메틸아민 (2 M, 2 mL, 2.24 mmol) 후 T3P (0.6 mL, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 그 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다 (백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 369.2 (M+H), Rt. 2.05 분, 98.6% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.00 분, 98.3% (최대).
실시예 187: (S)-6-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure 112017028897017-pct00336
0 ℃에서 건조한 DCM (10 mL) 중의 리튬 (S)-6-(4-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (실시예 186, 단계 1, 0.5 g, 1.38 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (2.6 mL, 4.14 mmol), THF 중의 디메틸아민 (2 M, 2 mL, 2.24 mmol) 후 T3P (2.6 mL, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 그 유기층을 Na2SO4 상에 건조시키고 증발시켜 건조시켰다. 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 수득률: 52% (279 mg, 황백색 고체). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 383.3 (M+H), Rt. 2.19분, 99.8% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.14 분, 99.6% (최대).
실시예 188: (S)-4-(2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)테트라히드로-2H-피란-4-올
Figure 112017028897017-pct00337
-78 ℃에서 건조한 THF (10 mL) 중의 실시예 175 (0.5 g, 1.28 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (1.6 M, 1.2 mL, 1.92 mmol, Aldrich)을 첨가하고 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 테트라히드로퓨란-4H-피란-4-온 (0.15 g, 1.53 mmol, Aldrich)을 -78 ℃에서 10 분간 첨가하였다. 상기 온도를 실온에서 1 시간에 걸쳐 증가시켰다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 중단시켰다. 이를 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 그 유기상을 포화된 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.07(s, 1H), 3.77-3.66 (m, 8H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 413.3 (M+H), Rt. 2.32 분, 99.65% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.27 분, 99.23% (최대).
실시예 189: 3 -(2-(4-((S)-1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)테트라히드로퓨란-3-올
Figure 112017028897017-pct00338
실시예 189를 실시예 188과 동일한 과정에 따라, 테트라히드로퓨란-4H-피란-4-온을 히드로퓨란(2H)-온 (0.13 g, 1.53 mmol, Aldrich)으로 교체하여 제조하였다. 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 2H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 6H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 4H), 2.33-2.32 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 399.0 (M+H), Rt. 2.32 분, 97.39%(최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.22 분, 97.15% (최대).
실시예 190: (S)-2-(6-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)프로판-2-올
Figure 112017028897017-pct00339
0 ℃에서 건조한 THF (10 mL) 중의 실시예 183 (0.3 g, 0.78 mmol)의 교반된 용액에, THF 중의 메틸 마그네슘 브로미드 용액 (1.4 M, 0.8 mL, 1.17 mmol, Aldrich)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 온도를 실온으로 증가시키고 상기 혼합물을 12 시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 중단시키고 EtOAc (50 mL)를 추출하였다. 그 유기층을 포화된 NaCl 용액 (20 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시켰다. 그 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. 수득률: 61% (0.178 g, 무색 오일). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.40-2.36 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 370.2 (M+H), Rt. 1.94 분, 99.3% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.92 분, 99.60% (최대).
실시예 191: ( S )-1-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)-4-(5-브로모피리딘-2-일)피페라진
Figure 112017028897017-pct00340
건조한 DMF (50 mL) 중의 중간체 16 (5.5 g, 20.68 mmol)의 교반된 용액에, TEA (7.1 mL, 51.45 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘 ( 3 g, 17.24 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 상기 화합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m,1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.55 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 392.0 (M+H), Rt. 3.32 분, 99.88% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.26 분, 99.96% (최대).
실시예 192: (S)-1-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)-4-(5-( 메틸티오 )피리딘-2-일)피페라진
Figure 112017028897017-pct00341
건조한 THF (30 mL) 중의 실시예 191 (3.0 g, 7.71 mmol)의 교반된 용액에, n-BuLi (6.0 mL, 9.2 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸 디술피드 (45 mL)를 같은 온도에서 첨가하고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 중단시키고 EtOAc로 추출하였다. 그 유기층을 물로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 생성된 조물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 수득률: 90% (2.58 g, 황색 고체). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m,1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96-5.94 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 358.3.0 (M+H), Rt. 2.61 분, 97.99% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.56 분, 97.57% (최대).
실시예 193: (S)-2-(4-(1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5- )에틸)피페라진-1-일)-5-(메틸술포닐)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
Figure 112017028897017-pct00342
건조한 DCM (5 mL) 중의 실시예 182 (0.1 g, 0.26 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.07 mL, 0.54 mmol) 및 메탄 술포닐 클로리드 (0.22 mL, 0.29 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고 10% 중탄산나트륨 용액 (15 mL), 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 그 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 3H),2.67-2.65 (m, 4H),2.54-2.52 (m, 2H), 2.39-2.38 (s, 4H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 451.2 (M+H), Rt. 2.46 분, 98.64% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.56 분, 97.91% (최대).
실시예 194: ( S )-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘
Figure 112017028897017-pct00343
건조한 THF (2 mL) 중의 실시예 182 (0.1 g, 2.61mmol)의 교반된 용액에, 소듐 트리아세톡시 보로히드리드 (0.17 g, 8.06 mmol) 및 포름알데히드 (0.05 mL, 5.37 mmol, 물 중 용액 40%)를 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 오일)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.88 (s, 1H), 6.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.97 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 5H), 3.30-3.27 (m, 4H), 2.62-2.60 (m, 2H),2.46-2.44 (m, 2H),2.40-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 387.2 (M+H), Rt. 1.84 분, 99.86% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 1.85 분, 99.51% (최대).
실시예 195: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-메톡시피리미딘
Figure 112017028897017-pct00344
건조한 DMF (5 mL) 중의 중간체 16 (0.55 g, 2.07 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.21 mmol, spectrochem) 및 2-클로로-5-메톡시 피리미딘 (0.3 g, 2.07mmol, Combi-Blocks)을 첨가하고 생성된 혼합물을 12 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 물 (20 mL), 염수(brind) (20 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 상기 조생성물을 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 343.2 (M+H), Rt. 2.73 분, 99.83% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.71 분, 99.41% (최대).
실시예 196: (S)-2-(4-(1-( 벤조[d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)-5-메톡시피리미딘
Figure 112017028897017-pct00345
건조한 DMF (2 mL) 중의 중간체 11 (0.2 g, 0.8 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.57 mL, 4.0 mmol, spectrochem) 및 2-클로로-5-메톡시 피리미딘 (0.14 g, 0.9 mmol, Combi-Blocks)을 첨가하고 생성된 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (회색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93-8.91 (m, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 351.0 (M+H), Rt. 2.38 분, 99.86% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.17 분, 98.71% (최대).
실시예 197 및 198: (S)-1-(2-(4-((S)-1-(벤조[ d][1,3]디옥솔 -5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올 및 (S)-1-(2-(4-((R)-1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)에탄-1-올
Figure 112017028897017-pct00346
실시예 168을 키랄성 조제용 HPLC 방법 PK에 적용하여 두 거울상이성질체를 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 농축하여 실시예 198 (갈색 오일)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.51-2.33 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 357.2 (M+H), Rt. 2.30분, 99.37% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 2.30 분, 98.05% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 H) Rt. 7.06 분, 100%. 두 번째 용리 화합물을 농축하여 실시예 197 (갈색 오일)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 8.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99-5.98 (m, 2H), 5.11(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 4H),1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 357.2 (M+H), Rt. 2.29분, 99.93% (최대). HPLC: (방법 N) Rt. 2.26 분, 99.62% (최대). 키랄성 HPLC: (방법 H) Rt 7.60 분, 100%.
실시예 199: 1 -(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에틸)피페라진
Figure 112017028897017-pct00347
DMSO (6 mL) 중 중간체 4 (0.3 g, 1.056 mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3 (1.38 g, 4.22 mmol) 및 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘 (0.258 g, 1.16 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 혼합물을 12 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 이를 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL)로 추출하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)로 정제하여 표제의 생성물 (황백색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m, 3H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 5H), 2.55-2.45 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 434.0 (M+1), Rt. 7.151 분, 96.67% (최대). HPLC: (방법 B) Rt. 6.24 분, 95.29% (최대).
실시예 200: 1 -(1-(2,3- 디히드로벤조[b][1,4]디옥신 -6-일)에틸)-4-(3- 메톡시페닐 )피페라진
Figure 112017028897017-pct00348
실시예 199에 대해 기재된 프로토콜에 따라, 3-브로모-6-클로로-2-메톡시피리딘을 2-클로로-6-메톡시피리딘으로 교체하여 표제의 화합물을 제조하였다. 그 조생성물을 MD Autoprep (방법 B)로 정제하여 표제의 화합물 (갈색 고체)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 5H), 2.37-2.32 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 B) 356 (M+H), Rt. 6.622 분, 98.55% (최대). HPLC: (방법 A) Rt. 3.23 분, 96.44% (최대).
실시예 201: 3 -메틸-7-(1-(4-(피리미딘-2- )피페라진-1-일)에틸)퀴놀린
Figure 112017028897017-pct00349
DMF (5 mL) 중의 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.16 g, 0.97 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.4 mL, 2.9 mmol) 및 중간체 28 (0.3 g, 1.46 mmol)을 실온에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 조혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 농축하였다. 상기 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (황백색 고체)을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 5H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 334.2 (M+H), Rt. 1.79 분, 99.76 % (최대). HPLC: (방법 A) Rt 1.73 분, 99.84% (최대).
실시예 202: 3 - 메틸 -7-(1-(4-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)퀴놀론
Figure 112017028897017-pct00350
DMSO (5 mL) 중의 중간체 29 (0.3 g, 1.29 mmol)의 교반된 용액에, TEA (0.56 mL, 3.8 mmol) 및 중간체 28 (0.4 g, 1.94 mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 그 결합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고 감압하에 농축하였다. 그 조물질을 속성 크로마토그래피 (농도구배가 사용된: DCM 중 MeOH 1%)로 정제하여 표제의 화합물 (무색 검)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.8, 7.6 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.21-3.18 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: (방법 A) 401.2 (M+H), Rt. 2.63 분, 99.88 % (최대). HPLC: (방법 A) Rt 2.57 분, 99.84% (최대).
실시예 B01: 인간 O - GlcNAcase 효소 저해 분석
2 % DMSO에서 McIlvaine 완충액(pH 6.5) 중 저해제 용액의 적절한 농도의 5 ㎕를 384-웰 플레이트(Greiner, 781900)의 각 웰에 첨가하였다. 그런 다음, His-태그된 hOGA의 20 nM 및 FL-GlcNAc (형광 모노-베타-D--(2-데옥시-2-N-아세틸) 글루코피라노시드; Marker Gene Technologies Inc, M1485)의 10 μM을 최종 부피 20 ㎕로 상기 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 60 분간 실온에서 인큐베이션한 후, 상기 반응을 정지 완충액 (200 mM 글리신, pH 10.75)의 10 ㎕를 첨가함으로써 중단시켰다. 형광 수준 (λexc 485 nm; (λemm 520 nm)을 PHERAstar 기계로 판독(read)했다. 측정된 형광의 양을 저해제의 농도에 대해 플롯팅하여 IC50을 계산하기 위한 S형 용량 반응 곡선을 생성하였다. 0.5% DMSO를 대조군 값 (저해 없음)으로서 간주하는 반면, 모든 개별적인 데이터 배경 (Thiamet 3 μM = 100% 저해)을 빼서 보정하였다.
실시예 B02: 약학동력학적 모델: 모든 단백질 O - GlcNAc화 면역분석 (RL2 mAb, 메조 스케일 전기화학발광 ( electrochemiluminescence ; ECL) 분석)
상기 시험 화합물을 C57BL/6J 마우스에 경구로 투여하였다. 화합물 투여 후 정해진 시간 간격, 전형적으로 2 및 48 시간 사이(between 2 및 48 hours), 바람직하게는 4 및 24 시간 사이의 범위 시간에, 혈액 수집 및 전뇌 해부를 위한 참수(decapitation)를 위해 마우스를 희생시켰다. 오른쪽 뇌 반구를 2 ml Precellys 튜브에 배치하고, 드라이 아이스 중에 급속 냉동시켜 - 80 ℃에 저장하였다. 왼쪽 뇌 반구를 2 ml Eppendorf 튜브에 배치하고, 드라이 아이스 중에 급속 냉동시켜 추가적으로 가공할 때까지 - 80 ℃에 저장하였다. 혈액 시료를 35 IU 헤파린을 함유하는 Sarstedt 튜브에 수집하고 4 ℃에서 유지하였다. 3800 xg, 4 ℃에서 10 분간 원심분리한 후, 각 시료로부터의 혈장 50 ㎕를 1.5 ml Eppendorf 튜브로 옮기고 -80 ℃에 저장하였다.
면역 분석을 위한 가용성 뇌 단백질의 제조를 위해, 상기 반구를 프로테아제 저해제 칵테일을 갖는 얼음처럼-차가운(ice-cold) Cytobuster 시약 (71009 -Merck Millipore) 완충액 중에 균질화시켰다. 4 ℃, 17000 xg에서 15 분간 원심분리한 후, 그 상등액을 폴리카보네이트 튜브 (1 ml)로 옮겼다. 상기 상등액을 4 ℃, 100000 xg에서 1 시간 원심분리함으로써 깨끗하게 하고, 그 단백질 농도를 BCA 키트(23227 - Pierce, Rockford, IL) 를 이용함으로써 제조사의 지침에 따라 결정하였다.
총 단백질 O- GlcNAc화 면역분석:
시료를 무작위로 뽑아 가용성 뇌 단백질 120 ㎍/ml (25 ㎕/웰)를 4 ℃에서 밤새 다중-분석 96-웰 고결합 플레이트 (L15XB-3 High bind - Meso Scale Discovery) 상에 직접 코팅하였다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3 번) 후, 상기 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 교반(agitation)하에 MSD 차단제 A 용액으로 차단시켰다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3 번) 후, 상기 플레이트를 O-GlcNAc 모이어티에 대해 표적된 마우스 단클론 항체(RL2; MA1-072 - Thermo Scientific) 0.1 ㎍/ml와 실온에서 1 시간 동안 교반하에 인큐베이션하였다. ECL 분석을 위해, 세척 (PBS-T 완충액으로 3 번) 후, SULFO-TAG 표지된 항-마우스 이차 항체 (Meso Scale Discovery) 1 ㎍/ml를 첨가하고 상기 플레이트를 실온에서 교반하에 1 시간 동안 인큐베이션하고, 빛으로부터 보호했다. 세척 (PBS-T 완충액으로 3 번) 후, 1X Read 완충액 T의 150 ㎕/웰을 상기 플레이트에 첨가하고 Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery)으로 판독했다.
실시예 B03: 약제학적 제조
(A) 주사 바이알: 이중-증류된 물의 3 리터 중 본 발명에 따른 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g의 용액을 2 N 염산을 이용하여 pH 6.5로 조정하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉했다. 각 주사 바이알은 활성 성분 5mg을 함유했다.
(B) 좌제: 본 발명에 따른 활성 성분 20g의 혼합물을 콩 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시키고, 몰드로 붓고, 냉각시켰다. 각 좌제는 활성 성분 20mg을 함유했다.
(C) 용액: 이중-증류된 물 940 ml 중 본 발명에 따른 활성 성분 1g, NaH2PO4 · 2 H2O의 9.38 g, Na2HPO4 · 12 H2O의 28.48 g, 및 벤잘코늄 클로리드 0.1 g로부터 용액을 제조하였다. pH를 6.8로 조정하고, 상기 용액을 1 리터까지 만들고, 조사에 의해 멸균하였다. 이 용액은 점안 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 본 발명에 따른 활성 성분의 500 mg을 무균 조건하에 바셀린 99.5 g과 혼합하였다.
(E) 정제: 본 발명에 따른 활성 성분의 1 kg, 젖당 4kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg, 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 통상적인 방식으로 가압하여 각 정제가 활성 성분 10 mg을 함유하도록 정제를 얻었다.
(F) 코팅된 정제: 정제를 실시예 E와 유사하게 가압하고, 통상적인 방식으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료의 코팅으로 순차적으로 코팅하였다.
(G) 캡슐: 본 발명에 따른 활성 성분의 2 kg을 통상적인 방식으로 각 캡슐이 활성 성분 20 mg을 함유하도록 경질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.
(H) 앰플: 이중-증류된 물 중 본 발명에 따른 활성 성분 1 kg의 용액을 멸균 여과하고, 앰플로 옮기고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 멸균 조건하에 밀봉하였다. 각 앰플은 활성 성분 10 mg을 함유한다.
(I) 흡입 스프레이: 본 발명에 따른 활성 성분 14 g을 등장성 NaCl 용액 10 리터에 용해시키고, 상기 용액을 펌프 기계로 상업적으로 이용가능한 스프레이 용기로 옮겼다. 상기 용액은 입 또는 코에 분무할 수 있다. 1회 분무 (약 0.1 ml)는 투여량 약 0.14 mg에 상응했다.

Claims (15)

  1. 하나 이상의 H 원자가 D (중수소)로 교체된, 하기의 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 이용가능한 용매화물, 염, 호변체(tautomer), 거울상이성질체, 라세미체 또는 입체이성질체:
    Figure 112019046553838-pct00466

    화학식 (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬로서, 1 내지 5 개의 수소 원자는 Hal 또는 OH로 교체될 수 있고;
    W는 CH 또는 N이고;
    A는 하기의 기(group) 중 하나를 나타내고:
    Figure 112019046553838-pct00467
    ,
    Figure 112019046553838-pct00468
    ,
    Figure 112019046553838-pct00469
    ,
    Figure 112019046553838-pct00470
    ,
    Figure 112019046553838-pct00471
    ,
    Figure 112019046553838-pct00472
    ,
    Figure 112019046553838-pct00473
    ,
    Figure 112019046553838-pct00474
    ,
    Figure 112019046553838-pct00475
    , 및
    Figure 112019046553838-pct00476
    ;
    X는 N 또는 CR"'이고;
    X1 또는 X2는 N 또는 CR"'이고;
    X3는 N 또는 CR""'이고;
    Y는 O, S, SO 또는 SO2이고;
    R' 또는 R"는 각 독립적으로 H, Hal 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;
    R"' 또는 R""는 독립적으로 H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN, 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 1 내지 5 개의 수소 원자가 Hal, NR3R4 또는 NO2로 교체될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;
    R""'는 H, Hal, NR3R4, CHR3R4, CN, 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 1 내지 5 개의 수소 원자가 Hal, NR3R4 또는 NO2로 치환될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;
    R3 또는 R4는 각 독립적으로 H 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타내고;
    Q는 하기의 기 중 하나를 나타내고:
    Figure 112019046553838-pct00477
    .
    Figure 112019046553838-pct00478
    .
    Figure 112019046553838-pct00479
    ,
    Figure 112019046553838-pct00480
    ,
    Figure 112019046553838-pct00481
    ,
    Figure 112019046553838-pct00482
    ,
    Figure 112019046553838-pct00483
    ,
    Figure 112019046553838-pct00484
    ,
    Figure 112019046553838-pct00485
    ,
    Figure 112019046553838-pct00486
    ,
    Figure 112019046553838-pct00487
    ,
    Figure 112019046553838-pct00488
    ,
    Figure 112019046553838-pct00489
    ,
    Figure 112019046553838-pct00490
    ,
    Figure 112019046553838-pct00491
    ,
    Figure 112019046553838-pct00492
    ,
    Figure 112019046553838-pct00493
    ,
    Figure 112019046553838-pct00494
    ,
    Figure 112019046553838-pct00495
    ,
    Figure 112019046553838-pct00496
    , 및
    Figure 112019046553838-pct00497
    ;
    Z1은 S, O, 또는 NR3이고;
    Z2 또는 Z3는 독립적으로 CR5, CR6 또는 N을 나타내고;
    T는 N, CH 또는 CR7이고;
    R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NO2, 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 1 내지 5 개의 수소가 Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, 또는 Cyc으로 치환될 수 있는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 Ar, Het 또는 Cyc을 나타내고;
    R8은 H, 메틸 또는 1 내지 3 개의 CH2-기가 O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, 및 NR3CO로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 1 내지 5 개의 수소 원자가 Hal, NR3R4 또는 NO2로 치환될 수 있는 2 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;
    Hal은 F, Cl, 또는 I를 나타내고;
    Het은 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 융합된-비시클릭(fused-bicyclic)이고 3- 내지 8-원을 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향성 고리를 나타내고, 상기 고리는 H, NR3R4, NH2, N(CH3)2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, CF3, 알콕시 (O알킬), 히드록시알킬렌, 알콕시알킬렌, COOH, COO알킬, CONH알킬, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, NH알킬, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal, OR3, NHCOCH2CH2OH, CH2NH2, CH(OH)CH3, 및 CH(OR3)CH3로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    Ar은 6-원 카보시클릭 방향성 고리 또는 융합되거나 또는 비융합된 비시클릭 방향성 고리를 나타내고, 상기 고리는 H, NR3R4, NH2, N(CH3)2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, CF3, 알콕시 (O알킬), 히드록시알킬렌, 알콕시알킬렌, COOH, COO알킬, CONH알킬, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, NH알킬, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal, OR3, NHCOCH2CH2OH, CH2NH2, CH(OH)CH3, 및 CH(OR3)CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    Cyc은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카보시클릭 고리를 나타내고, 상기 고리는 H, NR3R4, NH2, N(CH3)2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, CF3, 알콕시 (O알킬), 히드록시알킬렌, 알콕시알킬렌, COOH, COO알킬, CONH알킬, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, NH알킬, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Hal, OH, OR3, NHCOCH2CH2OH, CH2NH2, CH(OH)CH3, 및 CH(OR3)CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    m 및 n은 독립적으로 서로 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  2. 하기의 화학식 (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물:
    Figure 112018070544092-pct00498
    화학식 (Ⅰa), 및
    Figure 112018070544092-pct00499
    화학식 (Ⅰb);
    상기 식에서,
    A, R, W, Q, n 및 m은 청구항 1에 주어진 의미를 갖는다.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 라세미체는, A, R, W, Q, n 및 m이 서로 동일한 화합물 (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 조합인 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
    Figure 112019020318693-pct00552
    (Ⅰa)
    Figure 112019020318693-pct00553
    (Ⅰb).
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 R은 메틸이거나 또는 상기 W는 N인 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 A는 하기의 기 중 하나를 나타내는 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물:
    Figure 112018070544092-pct00500
    ,
    Figure 112018070544092-pct00501
    ,
    Figure 112018070544092-pct00502
    ,
    Figure 112018070544092-pct00503
    ,
    Figure 112018070544092-pct00504
    , 및
    Figure 112018070544092-pct00505

    상기 R' 및 R"은 청구항 1에 주어진 의미를 갖는다.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 Q는 하기의 기 중 하나를 나타내는 것인 화합물:
    Figure 112018070544092-pct00506
    ,
    Figure 112018070544092-pct00507
    ,
    Figure 112018070544092-pct00508
    ,
    Figure 112018070544092-pct00509
    ,
    Figure 112018070544092-pct00510
    ,
    Figure 112018070544092-pct00511
    ,
    Figure 112018070544092-pct00512
    ,
    Figure 112018070544092-pct00513
    ,
    Figure 112018070544092-pct00514
    ,
    Figure 112018070544092-pct00515
    ,
    Figure 112018070544092-pct00516
    ,
    Figure 112018070544092-pct00517
    ,
    Figure 112018070544092-pct00518
    ,
    Figure 112018070544092-pct00519
    ,
    Figure 112018070544092-pct00520
    ,
    Figure 112018070544092-pct00521
    ,
    Figure 112018070544092-pct00522
    ,
    Figure 112018070544092-pct00523
    ,
    Figure 112018070544092-pct00524
    ,
    Figure 112018070544092-pct00525
    ,
    Figure 112018070544092-pct00526
    ,
    Figure 112018070544092-pct00527
    ,
    Figure 112018070544092-pct00528
    ,
    Figure 112018070544092-pct00529
    , 및
    Figure 112018070544092-pct00530

    상기 X, R"', R"", R5, R6, R7 및 R8은 청구항 1에 주어진 의미를 갖는다.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 R5, R6, 또는 R7은 독립적으로 H, Hal, NR3R4, NH2, N(CH3)2, 페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시 또는 메톡시페닐, 알킬, CF3, 알콕시 (O알킬), 히드록시알킬렌, 알콕시알킬렌, COOH, COO알킬, CONH알킬, CONH2, CON(CH3)2, NHCO알킬, NH알킬, CO-N-모르폴리닐, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-피페리디닐, CO-4-히드록시-1-피페리디닐, CO-1-피페라지닐, CO-4-메틸-1-피페라지닐, CH2-N-모르폴리닐, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, 포화 또는 불포화된 Cyc 또는 Het인 것인, 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 m 및 n은 동시에 1을 나타내는 것인 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 이용가능한 용매화물, 염, 호변체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 입체이성질체인 것인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112019046553838-pct00554

    Figure 112019046553838-pct00555

    Figure 112019046553838-pct00556

    Figure 112019046553838-pct00557

    Figure 112019046553838-pct00558

    Figure 112019046553838-pct00559

    Figure 112019046553838-pct00560

    Figure 112019046553838-pct00561

    Figure 112019046553838-pct00562

    Figure 112019046553838-pct00563

    Figure 112019046553838-pct00564

    Figure 112019046553838-pct00565

    Figure 112019046553838-pct00566

    Figure 112019046553838-pct00567

    Figure 112019046553838-pct00568

    Figure 112019046553838-pct00569

    Figure 112019046553838-pct00570

    Figure 112019046553838-pct00571

    Figure 112019046553838-pct00572

    Figure 112019046553838-pct00573

    Figure 112019046553838-pct00574
  10. 약제로서 사용하기 위한, 청구항 1에 따른 화학식 (Ⅰ)의 화합물.
  11. 신경변성 질환, 당뇨병, 및 암으로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한,
    청구항 1에 따른, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 이용가능한 용매화물, 염, 호변체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 입체이성질체.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 상태는 하나 이상의 타우병증 및 알츠하이머 병, 치매, 근위축성 측상 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 인지 장애를 갖는 근위축성 측상 경화증 (ALSci), 강직성 그레인 치매(Argyrophilic grain dementia), 블루이트 병(Bluit disease), 피질기저 퇴행증 (Corticobasal degeneration; CBP), 권투선수 치매(Dementia pugilistica), 석회화를 갖는 확산 신경섬유 엉킴, 다운 증후군, 가족성 영국인 치매, 가족성 덴마크인 치매, 17 번 염색체 관련된 파킨슨증을 갖는 전두측두엽 치매(FTDP-17), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 병(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease), 가우델로우펜 파킨슨증(Guadeloupean parkinsonism), 할레포르덴-쉬파츠 병(Hallevorden-Spatz disease)으로도 알려진 뇌 철 축적 유형 1을 갖는 신경변성, 다중 계 위축, 근긴장 디스트로피, C형의 니만-픽 병, 담창구-다리뇌-흑질 변성(Pallido-ponto-nigral degeneration), 괌 파킨슨증-치매 복합증(parkinsonian-dementia complex of guam), 픽 병 (Pick's disease; PiD), 뇌염후 파킨스증 (Postencephalitic parkinsonism; PEP), 프리온병, 변종 크로이츠펠트-야곱 병 (vCJD), 치명적 가족성 불면증, 쿠루 (Kuru), 진행성 최고피질 교종 (Progressive supercortical gliosis), 진행성 핵상 마비 (Progressive supranuclear palsy), 스틸-리차드슨-올제프스키 신드롬(Steele-Richardson-Olszewski syndrome), 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 헌팅턴 병 및 파킨슨 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 청구항 1에 정의된 화합물을 포함하는, 타우병을 치료하기 위한 조성물.
  14. 청구항 1에 정의된 화합물과 글리코시다제를 발현하는 계를 상기 글리코시다제가 저해되는 인 비트로 조건 하에 접촉시키는 것인, 글리코시다제를 저해하는 방법.
  15. 활성 성분으로서 청구항 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는, 신경변성 질환, 당뇨병, 및 암으로부터 선택된 상태의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
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