WO2012124744A1 - 含窒素縮合複素環化合物 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a compound having a monoacylglycerol acyltransferase 2 (monoacylglyceryl acyltransferase 2, hereinafter abbreviated as MGAT2) inhibitory action.
- MGAT2 monoacylglycerol acyltransferase 2
- TG or TAG neutral fat
- Diet-derived fat is broken down in the digestive tract and then taken up by small intestinal epithelial cells. Furthermore, it is re-synthesized into neutral fat in cells, packed into chylomicron, and secreted into lymphatic vessels. The secreted chylomicron is broken down mainly into free fatty acids and chylomicron remnants by lipoprotein lipase.
- Free fatty acids are taken up by peripheral tissues such as skeletal muscles and used as energy, or if they are surplus, they are taken up by adipose tissue and accumulate after resynthesis to neutral fat.
- chylomicron remnants are taken up by liver chylomicron remnants receptors and decomposed.
- the degraded fat is re-synthesized into neutral fat, packed in lipoproteins and secreted. In this way, the living body maintains a homeostasis of blood neutral fat by performing a series of fat metabolism mainly on the liver, small intestine, and adipose tissue.
- Non-Patent Documents 1 and 2 the cloning of mouse and human MGAT2 was reported one after another (see Non-Patent Documents 1 and 2). Since this enzyme was expressed in small intestinal epithelial cells and showed MGAT activity to transfer an acyl group to 2-monoacylglycerol, it was presumed to be responsible for MGAT activity in small intestinal epithelial cells.
- Non-Patent Document 3 In 2004, it was reported that the expression of MGAT2 in the small intestine increased due to a high-fat diet load (see Non-Patent Document 3). In proportion to this, an increase in MGAT activity in the small intestine was also observed.
- Non-Patent Document 4 An MGAT2 knockout mouse was reported (see Non-Patent Document 4). No abnormal general findings have been found in this mouse. Moreover, since fat absorption of this mouse was delayed, MGAT2 was confirmed to be MGAT playing a main role in fat absorption in small intestinal epithelial cells. This knockout mouse does not differ in weight from normal mice when fed on a normal diet. However, when loaded with a high fat diet, weight gain observed in normal mice was strongly suppressed in MGAT2 knockout mice. Moreover, blood cholesterol rise and fatty liver were suppressed by high fat diet loading. Furthermore, induction of impaired glucose tolerance was also suppressed.
- MGAT2 inhibitor a substance that inhibits MGAT2
- an MGAT2 inhibitor is expected to be an ideal anti-obesity or hyperlipidemia drug having a strong weight-reducing action.
- MGAT2 inhibitors are also expected to suppress the development of type II diabetes induced by obesity.
- long-term administration can be expected to correct or prevent arteriosclerosis, fatty liver, and hypertension.
- An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent MGAT2 inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Ring A is A partially saturated heteroaryl group [wherein the partially saturated heteroaryl group is 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a C 1-8 alkyl group and an oxo group, the same or different; It may be substituted with a group. ], Represents an aryl group or a heteroaryl group, (Here, the aryl group and heteroaryl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of the following (i) to (vii), the same or different.
- C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group includes (iv-1) a halogen atom, (iv-2) an oxo group, (iv-3) a C 3-8 cycloalkyl group, (Iv-4) a saturated heterocyclyl group (wherein the saturated heterocyclyl group is 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-8 alkyl group and an oxo group, the same or different); (Iv-5) aryl group, (iv-6) heteroaryl group, (iv-7) C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group is a halogen atom) And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a saturated heterocyclyl group and a C 1-8 alkoxy group, which may be the same or different from each other.), (Iv-8) C 3-8 cycloalkyl An oxy group
- (Iv-10) C 1-8 alkylsulfonyl group and (iv-11) arylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the same or different group.
- ⁇ (V) a C 2-8 alkenyloxy group, (Vi) a mono C 1-8 alkylamino group (wherein the mono C 1-8 alkylamino group may be substituted with one aryl group) and (vii) a di C 1-8 alkylamino group ),
- R B is a C 4-18 alkyl group (wherein the C 4-18 alkyl group is the same or different from one to three substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a C 3-8 cycloalkyl group)
- V represents the formula —CR 11 R 12 — (wherein R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or R 11 and R 12 are adjacent carbon atoms; Together with the atom may form a C 3-6 cycloalkane.),
- W is a single bond or a C 1-3 alkylene group [wherein the C 1-3 alkylene group is a fluorine atom, an amino group (wherein the amino group is substituted with one C 1-4 alkyl group) And one carbon atom which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of oxo group and the same or different, or which forms the C 1-3 alkylene group However, it may form a C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl group.
- Ring B is A C 3-8 cycloalkyl group (wherein the C 3-8 cycloalkyl group may be substituted with one C 1-8 alkyl group), C 3-8 cycloalkenyl group (wherein the C 3-8 cycloalkenyl group may be bridged with a C 1-4 alkanediyl group or may be substituted with one C 1-8 alkyl group).
- a partially saturated heteroaryl group (wherein the partially saturated heteroaryl group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms),
- a saturated heterocyclyl group Represents an aryl group or a heteroaryl group, ⁇ Wherein the aryl group and heteroaryl group are (A) a halogen atom, (B) a hydroxy group, (C) C 1-8 alkyl group, C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkyl group and C 1-8 alkoxy group are a halogen atom, a hydroxy group, a C 3-8 cycloalkyl group and an aryl group) And may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of groups identically or differently).
- R C represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group (wherein the C 1-4 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), an aryl group or a heteroaryl Group
- R D represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (wherein the C 1-4 alkyl group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms)
- Y represents a nitrogen atom or the formula N + (R F ), R F represents a C 1-4 alkyl group, m and n are the same or different and each represents an integer of 0 to 1.
- Ring A is a partially saturated heteroaryl group [wherein the partially saturated heteroaryl group is selected from the group consisting of a C 1-8 alkyl group and an oxo group, the same or different 1 to It may be substituted with two substituents.
- An aryl group or a heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group (wherein the C 1-8 alkyl group is a halogen atom, C 3- 8 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of an cycloalkyl group and an aryl group, which may be the same or different, and a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group Is a halogen atom, an oxo group, a C 3-8 cycloalkyl group, a saturated heterocyclyl group (wherein the saturated heterocyclyl group is the same or different from the group consisting of a C 1-8 alkyl group and an oxo group) 1 to 2 substituents may be substituted), aryl group, heteroaryl group, C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group is one C 1
- V represents a formula —CR 11 R 12 — (wherein R 11 and R 12 represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group), a formula —CO— or a formula —CO—NH—
- W is a single bond or a C 1-3 alkylene group [wherein the C 1-3 alkylene group is a fluorine atom, an amino group (wherein the amino group is substituted with one C 1-4 alkyl group) And 1 to 2 substituents selected from the group consisting of oxo and the same or different from each other, or one carbon atom forming the C 1-3 alkylene group is , C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl groups may be formed.
- Ring B is a C 3-8 cycloalkyl group, a partially saturated heteroaryl group, an aryl group or a heteroaryl group [wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, A C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkyl group and the C 1-8 alkoxy group are the same or different from one to three substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group and an aryl group) And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of an aryl group and a heteroaryl group, the same or different. ] Is shown.
- R B is the formula (II) The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (2).
- R B is the formula (II)
- V is of the formula —CR 11 R 12 — (wherein R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or R 11 and R 12 are adjacent carbon atoms; And together with the atom may form a C 3-6 cycloalkane.)
- m is 1 and n is 0
- V is of the formula —CR 11 R 12 — (wherein R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group); m is 1 and n is 0 (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- V is of the formula —CO—NH— W is a single bond, m is 1 and n is 0 (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- V is of the formula —CO—NH— W is a single bond, m is 0 and n is 0 (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Ring A may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of the following groups (i) to (vii), which are the same or different from each other.
- C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group includes (iv-1) a halogen atom, (iv-2) an oxo group, (iv-3) a C 3-8 cycloalkyl group, (Iv-4) a saturated heterocyclyl group (wherein the saturated heterocyclyl group is 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-8 alkyl group and an oxo group, the same or different); (Iv-5) aryl group, (iv-6) heteroaryl group, (iv-7) C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group is a halogen atom) And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a saturated heterocyclyl group and a C 1-8 alkoxy group, which may be the same or different from each other.), (Iv-8) C 3-8 cycloalkyl An oxy group
- (Iv-10) C 1-8 alkylsulfonyl group and (iv-11) arylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the same or different group.
- Ring A is an aryl group (wherein the aryl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group (where the C 1-8 alkyl group is a halogen atom, a C 3-8 cycloalkyl group and an aryl group).
- a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group is a halogen atom, an oxo group)
- An aryl group, a heteroaryl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group may be substituted with one C 1-8 alkoxy group).
- C 3-8 cycloalkyloxy group an aryloxy
- C 1-8 May be substituted with one substituent selected from the group consisting of alkoxy groups.] May be substituted with one to three substituents selected from the same or different from the group consisting of: ⁇ , C 2 And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a -8 alkenyloxy group and a diC 1-8 alkylamino group, the same or different.
- R C is to provide a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (9), which is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
- the present invention provides a compound of general formula (I) having an excellent MGAT2 inhibitory action or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- n is normal, “i” is iso, “s” and “sec” are secondary, “t” and “tert” are tertiary, “c” is cyclo, “o” "" Indicates ortho, “m” indicates meta, and “p” indicates para.
- aryl group refers to a monocyclic hydrocarbon aromatic ring group or a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms.
- a phenyl group, a naphthyl group, etc. can be mentioned.
- the “partially saturated aryl group” means a partially saturated monocyclic hydrocarbon aromatic ring group or a partially saturated condensed polycyclic aromatic group having 6 to 14 carbon atoms.
- a group hydrocarbon ring group is shown. Examples thereof include a tetrahydronaphthyl group.
- heteroaryl group is a 5- to 7-membered monocyclic ring composed of one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, or the same or different, and 1 to 6 carbon atoms. Composed of 9 to 14 atoms consisting of one or more atoms selected from the group consisting of aromatic heterocyclic groups or oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms, the same or different, and 1 to 13 carbon atoms A fused polycyclic aromatic heterocyclic group.
- pyridyl group pyrazinyl group, pyrimidinyl group, furyl group, thienyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, Examples thereof include a quinoxalinyl group and a 1H-thieno [2,3-c] pyrazolyl group.
- the “partially saturated heteroaryl group” means one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, or 5 to 5 consisting of 1 to 6 carbon atoms.
- a partially saturated condensed polycyclic aromatic heterocyclic group composed of 9 to 14 atoms consisting of atoms is shown.
- Examples include an oxazolidinyl group, a thiazolidinyl group, a dihydrobenzofuranyl group, a benzo [d] [1,3] dioxolyl group, a dihydrobenzoxazolyl group, and a tetrahydroisoquinolyl group.
- C 3-8 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
- the “C 3-8 cycloalkenyl group” refers to a cyclic alkenyl group having 3 to 8 carbon atoms.
- Examples of the “C 3-8 cycloalkenyl group” bridged by a C 1-4 alkanediyl group include a bicyclo [2.2.1] peptenyl group.
- the “saturated heterocyclyl group” is a 4- to 8-membered monocyclic ring composed of one or more atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, or the same or different, and 1 to 7 carbon atoms.
- a polycyclic saturated heterocyclic group is shown.
- Examples thereof include a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a dioxanyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, and a piperazinyl group.
- Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
- C 1-4 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n -Butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group.
- the “C 1-8 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, neohexyl group N-heptyl group, n-octyl group and the like.
- the “C 4-18 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 4 to 18 carbon atoms, such as an n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert. -Butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, neohexyl group, 2-ethylbutyl group, n-heptyl group, n-octyl Group, n-nonyl group, n-decyl group, n-undecyl group, n-dodecyl group, n-tridecyl group, n-tetradecyl group, n-pentadecyl group, n-hexadecyl group, n
- C 1-8 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1-ethylpropoxy group, n-hexyloxy Group, isohexyloxy group, neohexyloxy group, 2-ethylbutoxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group and the like.
- the “C 2-8 alkenyloxy group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms and an oxy group connected to each other.
- C 3-8 cycloalkyloxy group refers to a group in which the above “C 3-8 cycloalkyl group” is connected to an oxy group. Examples include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, and a cyclooctyloxy group.
- Aryloxy group refers to a group in which the above “aryl group” is connected to an oxy group.
- aryl group For example, a phenoxy group etc. can be mentioned.
- “Mono C 1-8 alkylamino group” means an amino group having one “C 1-8 alkyl group” as a substituent, for example, methylamino group, ethylamino group, n-propyl Amino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, n-heptylamino and n-octyl An amino group etc. can be mentioned.
- the “di-C 1-8 alkylamino group” means an amino group having the above-mentioned “C 1-8 alkyl group” as the same or different two substituents, such as a dimethylamino group, di ( An n-propyl) amino group, a di (isopropyl) amino group, an ethylmethylamino group, a methyl (n-propyl) amino group and the like can be mentioned.
- C 1-8 alkylsulfonyl group refers to a group in which the above “C 1-8 alkyl group” is bonded to a sulfonyl group.
- Examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, and an n-hexylsulfonyl group.
- Arylsulfonyl group refers to a group in which the above “aryl group” is bonded to a sulfonyl group. For example, a phenylsulfonyl group, a naphthylsulfonyl group, etc. are mentioned.
- Oxo group refers to a substituent ( ⁇ O) in which an oxygen atom is substituted via a double bond. Therefore, when an oxo group is substituted with a carbon atom, a carbonyl group is formed with the carbon atom, and when one oxo group is substituted with a sulfur atom, a sulfinyl group is formed with the sulfur atom. When two oxos are substituted with a sulfur atom, a sulfonyl group is formed together with the sulfur atom.
- saturated heterocyclyl group substituted with an oxo group in the present invention include 2-oxopyrrolidinyl group, 2-oxopiperidinyl group, 1,1-dioxide tetrahydrothiophenyl group, 1-oxide Tetrahydro-2H-thiopyranyl group, 1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyranyl group, 1,1-dioxide isothiazolidinyl group, 2-oxo-1,3-oxazolidinyl group, 6-oxo-1,1 -Dihydropyridazinyl group, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazinyl group and the like.
- C 1-3 alkylene group means a divalent group formed by removing one hydrogen atom from an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
- methylene group, ethane-1,1- Examples thereof include a diyl group, an ethane-1,2-diyl group, and a propane-1,3-diyl group.
- the “C 1-4 alkanediyl group” means a divalent group formed by removing one hydrogen atom from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
- a methylene group, ethane-1,1 -Diyl group, ethane-1,2-diyl group, propane-1,3-diyl group, butane-1,4-diyl and the like can be mentioned.
- C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl group means a divalent group formed by removing one hydrogen atom from a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
- C 3-6 cycloalkane refers to a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms.
- Preferred embodiments of the compound of the present invention are as follows.
- Preferred embodiments of ring A are the following (1) to (3).
- Preferred ring A is an aryl group or heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a C 1-8 alkyl group [wherein the C 1-8 alkyl group is a halogen atom, A hydroxy group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group may be substituted with one saturated heterocyclyl group), a C 3-8 cycloalkyl group, a saturated heterocyclyl group, and May be substituted with 1 to 3 substituents selected from the same or different from the group consisting of aryl groups.], C 1-8 alkoxy group ⁇ wherein the C 1-8 alkoxy group is a halogen atom, An oxo group, a C 3-8 cycloalkyl group, a saturated heterocyclyl group (wherein the saturated heterocyclyl group is the same or differently selected from the group consisting of a
- More preferable ring A is an aryl group (wherein the aryl group is a halogen atom, a C 1-8 alkyl group [wherein the C 1-8 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 An alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group may be substituted with one saturated heterocyclyl group), a C 3-8 cycloalkyl group, a saturated heterocyclyl group and an aryl group; Or a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group is a halogen atom, an oxo group, or a C 3-8 group).
- Further preferred ring A is a phenyl group (wherein the phenyl group is the following group: Unsubstituted C 4-8 alkyl group, A substituted C 3-6 alkyl group [wherein the C 3-6 alkyl group is substituted with one substituent selected from the group consisting of a C 3-8 cycloalkyl group, a saturated heterocyclyl group, and an aryl group; ], Unsubstituted C 1-8 alkoxy group, Substituted C 2-5 alkoxy group ⁇ wherein the C 2-5 alkoxy group is a C 3-8 cycloalkyl group, a saturated heterocyclyl group (where the saturated heterocyclyl group is a halogen atom, a C 1-8 alkyl group) And an aryl group, a heteroaryl group, a C 3-8 cycloalkyloxy group, an aryloxy group [which may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of oxo group
- Preferred R B is a structure represented by the following formula (II).
- V is of the formula —CR 11 R 12 —
- preferred R 11 and R 12 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, or other preferred R 11 and R 12 are the carbon atoms adjacent to R 11 and R 12.
- C 3-6 cycloalkane formed together, W is preferably a single bond or a C 1-3 alkylene group (wherein the C 1-3 alkylene group is selected from the group consisting of a fluorine atom, an amino group, and an oxo group, the same or different one or two.
- Ring B is preferably an aryl group or a heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkyl is The group and the C 1-8 alkoxy group may be substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C 3-8 cycloalkyl group and an aryl group, the same or different.
- C 3-8 cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group [wherein the aryl group and heteroaryl group are halogen atoms and C 1-8 alkyl group (wherein the C 1-8 alkyl group is And may be substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of the same or different groups. And a C 1-8 alkylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the same or different groups.
- More preferable ring B is an aryl group, a heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-
- the 8 alkyl group and the C 1-8 alkoxy group are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C 3-8 cycloalkyl group and an aryl group, the same or different.
- Ring B is preferably an aryl group, a heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1 -8 alkyl group and C 1-8 alkoxy group are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy group, C 3-8 cycloalkyl group and aryl group, the same or different.
- More preferable ring B is an aryl group, a heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-
- the 8 alkyl group and the C 1-8 alkoxy group are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C 3-8 cycloalkyl group and an aryl group, the same or different.
- Ring B is preferably an aryl group, a heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1 -8 alkyl group and C 1-8 alkoxy group are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy group, C 3-8 cycloalkyl group and aryl group, the same or different.
- More preferable ring B is an aryl group, a heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-
- the 8 alkyl group and the C 1-8 alkoxy group are substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C 3-8 cycloalkyl group and an aryl group, the same or different.
- R C is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
- Preferred R D is a hydrogen atom.
- Preferred Y is a nitrogen atom.
- One preferable m is 1, and preferable n is 0 at this time.
- One preferred embodiment of the present invention is a compound shown below or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the following formula (III).
- preferred embodiments of the ring A are as described in the above (1) to (3), and preferred embodiments of the rings B, R 11 , R 12 and W are preferred for the structure of the above formula (II). As described in the embodiment (1).
- Another preferred embodiment of the present invention is the compound shown below or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the following formula (IV).
- the preferred embodiment of ring A is as described in the above (1) to (3), and the preferred embodiment of ring B is as described in the preferred embodiment (2) of the structure of formula (II) described above. It is.
- Another preferred embodiment of the present invention is a compound shown below or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the following formula (V).
- the preferred embodiment of ring A is as described in the above (1) to (3), and the preferred embodiment of ring B is as described in the preferred embodiment (2) of the structure of formula (II) described above. It is.
- Another preferred embodiment of the present invention is the compound shown below or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the following formula (VI).
- the preferred embodiment of the ring A is as described in the above (1) to (3), and the preferred embodiments of the rings B and W are described in the preferred embodiment (3) of the structure of the formula (II) described above. That's right.
- Ring A is an aryl group or heteroaryl group (wherein the aryl group and heteroaryl group are each a halogen atom, a C 1-8 alkyl group (wherein the C 1-8 alkyl group is a halogen atom, C 3-8 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a cycloalkyl group and an aryl group, which may be the same or different, may be substituted.), A C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkoxy group is , A halogen atom, a C 3-8 cycloalkyl group, a saturated heterocyclyl group (wherein the saturated heterocyclyl group is the same or differently selected from the group consisting of a C 1-8 alkyl group and an oxo group) An aryl group, a heteroaryl group, a C 1-8 al
- C 3-8 cycloalkyl group An aryloxy group [wherein the aryloxy group, a halogen atom, a C 1-8 alkyl group (said C 1-8 alkyl groups herein may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.) And C May be substituted with one substituent selected from the group consisting of 1-8 alkoxy groups.] May be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of the same or different from each other ⁇ And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the same or different from the group consisting of:
- R B is a structure represented by the following formula (II):
- V is of the formula —CR 11 R 12 —
- R 11 and R 12 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
- W represents a single bond or a C 1-3 alkylene group (wherein the C 1-3 alkylene group is the same or different from the group consisting of a fluorine atom, an amino group and an oxo group). Or one carbon atom forming the C 1-3 alkylene group may form a C 3-6 cycloalkane-1,1-diyl group).
- ring B is an aryl group or heteroaryl group [wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkyl group is ,
- the C 1-8 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group and an aryl group, or the same or different. It may be substituted with 1 to 3 substituents selected identically or differently.
- V is of the formula —CO—NH—
- W is a single bond
- ring B is an aryl group or heteroaryl group [wherein the aryl group and heteroaryl group are a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group (wherein the C 1-8 alkyl group is And the C 1-8 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the same or different from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group and an aryl group) and from the group consisting of an aryl group It may be substituted with 1 to 3 substituents selected identically or differently.
- R C is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
- R D is a hydrogen atom
- Y is a nitrogen atom
- m is 1, where n is 0, In another embodiment, m is 0, where n is 0.
- the compound of the present invention is a compound having a condensed heterocyclic ring, and may be a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “the compound of the present invention” as appropriate).
- Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, phosphates, sulfates, nitrates, mineral salts such as methanesulfonate, ethanesulfone, and the like.
- Acid addition salts such as acid salts, mandelate, ascorbate, lactate, gluconate, malate, glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, aspartic acid
- Amino acid salts such as salts, or inorganic or ammonium salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, triethylamine salts, di- Isopropyl amine salts, salts with organic bases such as cyclohexylamine salts.
- the salt includes a hydrated salt.
- Y of the compound of the present invention represents the formula N + (R F )
- one equivalent of an anion is combined with the positive charge of the nitrogen atom, and the quaternary
- Anions at this time include chloride ions, bromide ions, iodide ions, phosphate ions, sulfate ions, ions of mineral acids such as nitrate ions, methanesulfonate ions, p-toluenesulfonate ions, trifluoromethane ions.
- Examples include sulfonate ions such as sulfonate ions, anion ions of amino acids such as acetate ions and glutamate ions, and halide ions (eg, chloride ions, bromide ions, iodide ions, etc.) are particularly preferable.
- sulfonate ions such as sulfonate ions
- anion ions of amino acids such as acetate ions and glutamate ions
- halide ions eg, chloride ions, bromide ions, iodide ions, etc.
- an anion can also be suitably converted into a preferable anion by a normal ion exchange reaction.
- the compound of the present invention may have an asymmetric center, in which case various optical isomers exist.
- the compounds of the present invention may exist as separate optically active forms of (R) and (S) and as racemates or (RS) mixtures.
- diastereomers by respective optical isomerism also exist.
- the compounds of the present invention also include those containing all these types in any proportion.
- diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by organic chemistry techniques well known for this purpose. it can.
- the compound of the present invention may have geometric isomers such as cis isomer and trans isomer.
- the compound of the present invention includes those isomers and those containing these isomers in an arbitrary ratio.
- the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an MGAT2 inhibitory action, it is effective as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by abnormal lipid metabolism involving MGAT2.
- the compound of the present invention can be used as a fat absorption inhibitor because it can suppress neutral fat synthesis and suppress or delay fat absorption in small intestinal epithelial cells.
- the compound of the present invention has a strong weight-reducing effect due to the fat absorption inhibitory action, and is expected to be an ideal therapeutic drug for obesity or hyperlipidemia.
- the compound of the present invention is expected as a therapeutic agent for diabetes that suppresses fat cell hypertrophy, suppresses secretion of malignant physiologically active substances such as TNF ⁇ , and corrects insulin resistance.
- long-term administration can be expected to correct or prevent arteriosclerosis, fatty liver, and hypertension.
- the compound of the present invention can be used as a new drug having a different mechanism of action from existing drugs for treating obesity, drugs for treating hyperlipidemia, and the like. Therefore, the compound of the present invention is an anti-obesity agent, anti-hyperlipidemic agent, anti-diabetic agent, anti-diabetic complication agent, anti-hypertensive agent, arteriosclerosis agent, etc. having a different mechanism of action other than MGAT2 inhibitory action. Can also be used in combination. By combining the compound of the present invention with other drugs, an additive effect can be expected when used in combination with the above-mentioned diseases rather than the effects obtained with a single agent.
- Anti-obesity drugs and hyperlipidemia drugs that can be used in combination include, for example, mazindol, sibutramine, fentamine, pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, cetiristat), cannabinoid receptor antagonists (eg, rimonabant, tranavant), MTP inhibition Drugs (eg, JTT-130, Usistapide), MCH receptor antagonists (eg, AMG-076), statins (eg, atorvastatin), squalene synthase inhibitors (eg, TAK-475), bile acid adsorbents (eg, TAK-475) Eg, colestimide), CETP inhibitor (eg, anacetrapib, dalcetrapib), cholesterol absorption inhibitor (eg, ezetimibe), fibrate (eg, bezafibrate), nicotinic acid derivative (eg, niacin), PYY agonist (eg, AC
- diabetes drugs diabetic complication drugs, hypertension drugs, and arteriosclerosis drugs that can be used in combination are insulin preparations, DPPIV inhibitors, SGLT inhibitors, GLP-1 agonists, PPAR agonists, ⁇ -glucosidase inhibitors , Biguanide, insulin secretagogue, amylin agonist, GPR119 receptor agonist, GK activator, ACC inhibitor, 11 ⁇ HSD1 inhibitor, glucagon receptor antagonist, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor antagonist, diuretic, calcium An antagonist, an endothelin converting enzyme inhibitor, an endothelin receptor antagonist, an aldose reductase inhibitor, warfarin, a Factor Xa inhibitor, etc. are mentioned.
- the compound of the present invention can be administered alone or together with a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
- a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable carrier or diluent When the compound of the present invention is used as an MGAT2 inhibitor or the like, the compound of the present invention may be orally or parenterally administered as it is. Moreover, you may administer orally or parenterally as an agent which contains this invention compound as an active ingredient.
- Parenteral administration includes intravenous administration, nasal administration, transdermal administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, or sublingual administration.
- the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like.
- the dose when administered orally to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.01 to 1000 mg, preferably It is desirable to administer this amount once to three times a day.
- the MGAT2 inhibitory action of the compound of the present invention can be evaluated according to a known technique such as the method described in the test examples of the present specification.
- the production method of the compound according to the present invention will be described in detail, but the production method is not particularly limited to those exemplified.
- the solvent used for the reaction may be any solvent that does not inhibit each reaction, and is not particularly limited to the following description.
- Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, the production methods 1 to 7 shown below or a method analogous thereto.
- the raw material compound may be used as a salt, and examples thereof include the above-mentioned “pharmaceutically acceptable salts”.
- the compounds (1-g), (1-h) and (1-i) can be produced, for example, by the following production method 1 or a method analogous thereto.
- Step 1 This step is a method for producing compound (1-b) from compound (1-a).
- This step can be performed by a known method, for example, the method described in The Journal of Organic Chemistry, 1980, 23, 837, US4315935, WO1996 / 033933, WO2006 / 122014, or the like.
- the reagent used in this step include acid anhydrides such as trifluoroacetic anhydride and acid chlorides such as trichloroacetyl chloride.
- the amount of the reagent used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-a).
- Examples of the base usually include triethylamine, pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, aqueous sodium hydroxide, aqueous sodium hydrogen carbonate, and the like.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-a).
- Examples of the reaction solvent include solvents that do not inhibit the reaction, such as chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, ethyl acetate, and acetonitrile, and these solvents are mixed in an appropriate ratio.
- Step 2 This step is a method for producing compound (1-c) by reacting compound (1-b) with chlorosulfonic acid.
- the amount of chlorosulfonic acid used in this reaction is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 7 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-b).
- the solvent include solvents such as chloroform and dichloromethane that do not inhibit the reaction, and these solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
- These reactions can usually be performed at ⁇ 78 ° C. to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- Step 3 is a method for producing compound (1-e) by reacting compound (1-c) with compound (1-d) in the presence of a base.
- the amount of compound (1-d) used in this reaction is 0.5-3 equivalents, preferably 1-2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-c).
- Examples of the base usually include triethylamine, pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-c).
- reaction solvent examples include solvents that do not inhibit the reaction, such as chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, and acetonitrile, and these solvents may be used by mixing at an appropriate ratio. . These reactions can be usually performed at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours.
- Step 4 This step is a method for producing compound (1-f) by reacting compound (1-e) in the presence of a base.
- a base such as an aqueous lithium hydroxide solution, an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, or an aqueous potassium carbonate solution is usually used.
- the amount of the base used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-e).
- the reaction solvent include solvents that do not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, water, and the like, and these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. These reactions can be usually performed at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours.
- This step is a method for producing the compound (1-g) from the compound (1-f).
- the reagents used in this step corresponding to R B, aldehydes, ketones, carboxylic acids, acid chlorides, acid anhydrides, alkyl halides, alkyl sulfonates, aryl halides, aryl sulfonates, and the like.
- this reaction can be performed using a reductive amination reaction.
- the amount of aldehyde or the like used in the reductive amination reaction in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, 2-picoline borane and the like.
- the amount of the reducing agent used is 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- This reductive amination reaction can also use an acid. Examples of the acid usually include acetic acid and the like.
- the amount of the acid used is 1 equivalent to a solvent amount, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1-f).
- the reaction solvent include chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, methanol, ethanol and the like which do not inhibit the reaction, and these solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- the reagent used in this step is a carboxylic acid
- this reaction is carried out by a known method, for example, conversion to an amide compound using a condensing agent in the presence or absence of a base and an activator, followed by reduction of the amide bond.
- the reaction can be used.
- the amount of carboxylic acid used in the condensation reaction in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate and the like.
- the amount of the condensing agent used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the activator include N-hydroxybenzotriazole monohydrate, N-hydroxysuccinimide and the like.
- the amount of the activator used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the base include tertiary aliphatic amines such as N, N-diisopropylethylamine and triethylamine, and pyridine.
- the amount of the base used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- reaction solvent examples include N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, tetrahydrofuran, water, and the like, which do not inhibit the reaction. These solvents are used by mixing at an appropriate ratio. May be. These reactions can usually be performed at 0 ° C. to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- examples of the reducing agent include borane-tetrahydrofuran complex and borane-dimethyl sulfide complex. The amount of the reducing agent used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- reaction solvent examples include solvents that do not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran and diethyl ether, and these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- this reaction can be carried out using an amide bond reduction reaction after conversion to an amide compound using an acylation reaction.
- the amount of acid chloride or the like used in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- Examples of the base used in the acylation reaction in this step usually include triethylamine, pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- reaction solvent examples include chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile and the like, which do not inhibit the reaction. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio. Good. These reactions can be usually performed at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours.
- the reduction reaction of the amide bond can be carried out according to the method described in the above “when the reagent used is a carboxylic acid”.
- the reaction can be performed in the presence of a base.
- the amount of alkyl halide or the like used in the alkylation reaction in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the base used in the alkylation reaction in this step is usually a tertiary aliphatic amine such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [4,3,0] undec-7-ene, etc.
- Alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, etc. .
- the amount of the base used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like which do not inhibit the reaction. These solvents are mixed in an appropriate ratio. May be used. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- the reagent used in this step is an aryl halide or aryl sulfonate
- a known method (Angewandte Chemie International Edition, 1998, 37, 2046), for example, in the presence of a palladium catalyst and a base, in a solvent that does not inhibit the coupling reaction. It can be carried out.
- the amount of aryl halide or the like used in the coupling reaction in this step is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the palladium catalyst examples include palladium acetate (II), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and the like.
- the amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the base examples include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium carbonate, and alkali metal phosphates such as potassium phosphate.
- the amount of the base used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- reaction solvent examples include toluene, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like, which do not inhibit the reaction, and these solvents may be used by mixing at an appropriate ratio. These reactions can usually be performed at room temperature to 200 ° C. for 1 to 24 hours.
- the deprotection reaction can be carried out by reacting under acidic conditions in the presence or absence of anisole.
- the acid include trifluoroacetic acid.
- the amount of the acid used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the amount of anisole used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the compound (1-g) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
- Step 6 a compound (1-f), corresponding to R B, carboxylic acid or acid chloride, by reacting an acid anhydride, a method for producing a compound (1-h).
- this reaction can be performed by a known method, for example, using a condensing agent in the presence or absence of a base and an activator.
- the amount of carboxylic acid used in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate and the like.
- the amount of the condensing agent used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the activator include N-hydroxybenzotriazole monohydrate, N-hydroxysuccinimide and the like.
- the amount of the activator used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the base include tertiary aliphatic amines such as N, N-diisopropylethylamine and triethylamine, and pyridine.
- the amount of the base used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- Examples of the solvent used for the reaction include N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, tetrahydrofuran, water and the like, which do not inhibit the reaction, and these solvents are mixed in an appropriate ratio. May be used. These reactions can usually be performed at 0 ° C. to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- the reagent used in this step is an acid chloride or an acid anhydride
- this reaction can be performed using an acylation reaction.
- the amount of acid chloride or the like used in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- Examples of the base usually include triethylamine, pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- reaction solvent examples include chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and other solvents that do not inhibit the reaction, and these solvents may be used by mixing at an appropriate ratio. Good. These reactions can be usually performed at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours. When R E is Pro 1 in this step, the deprotection reaction can be carried out by reacting under acidic conditions in the presence or absence of anisole. Examples of the acid include trifluoroacetic acid. The amount of the acid used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the amount of anisole used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the compound (1-h) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
- Step 7 This step, compound (1-f), corresponding to R B, by reacting an isocyanate or an amine, a method for producing a compound (1-i).
- the reaction can be performed in the presence or absence of a base in a solvent that does not inhibit the reaction.
- the amount of isocyanate used in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- Examples of the base usually include triethylamine, pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- reaction solvent examples include solvents that do not inhibit the reaction, such as chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and these solvents are used in a mixture at an appropriate ratio. Also good. These reactions can be usually performed at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours.
- the reagent used in this step is an amine
- it can be carried out in a solvent that does not inhibit the reaction by reacting 4-nitrophenyl chloroformate in the presence of a base.
- the amount of amine used in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- Examples of the base usually include triethylamine, pyridine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the amount of 4-nitrophenyl chloroformate used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the reaction solvent include solvents that do not inhibit the reaction, such as chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, and the like, and these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. These reactions are usually carried out at 0 ° C. to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- the deprotection reaction can be carried out by reacting under acidic conditions in the presence or absence of anisole.
- the acid include trifluoroacetic acid.
- the amount of the acid used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the amount of anisole used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the compound (1-i) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
- Step 1 This step is a method for producing compound (2-b) from compound (2-a). This reaction can be carried out according to the method described in Process 1 of Production Method 1.
- Step 2 This step is a method for producing compound (2-c) from compound (2-b). This reaction can be performed according to the method described in Step 2 of Production Method 1.
- Step 3 This step is a method for producing compound (2-d) by reacting compound (2-c) with compound (1-d). This reaction can be performed according to the method described in Step 3 of Production Method 1.
- Step 4 This step is a method for producing compound (1-e) from compound (2-d).
- This step can be performed by a known method, for example, the method described in Synthesis, 1980, 425, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 7247, or the like.
- This reaction is carried out using a method which is carried out in a solvent that does not inhibit the reaction in the presence of a metal and a hydrogen source, in the presence or absence of a base.
- the metal include palladium.
- the amount of the metal used is 0.1 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (2-d).
- the hydrogen pressure used in the reaction is from normal pressure to 10 atm, preferably from normal pressure to 4 atm.
- Examples of the base usually include triethylamine, ethylenediamine, dimethylamine and the like.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (2-d).
- the reaction solvent include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate and the like, and these solvents may be used in an appropriate ratio. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours. Using the compound (1-e) thus obtained, the compounds (1-g), (1-h), (( 1-i) can be produced.
- R a1 represents a C 1-8 alkyl group
- Ua represents a leaving group or a hydroxy group.
- the C 1-8 alkyl group represented by R a1 is a halogen atom, an oxo group, a C 3-8 cycloalkyl group, a saturated heterocyclyl group (wherein the saturated heterocyclyl group includes a C 1-8 alkyl group and an oxo group).
- C 1-8 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a saturated heterocyclyl group, and a C 1-8 alkoxy group.
- Step 1 This step is a method for producing compound (3-c) by reacting compound (3-a) with compound (3-b).
- this reaction can be carried out in the presence of a base.
- the amount of compound (3-b) used in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-a).
- the base are usually tertiary aliphatic amines such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [4,3,0] undec-7-ene, and alkali metal hydrogens such as sodium hydride.
- alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, potassium carbonate, and sodium carbonate, and alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide.
- the amount of the base used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-a).
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like which do not inhibit the reaction. These solvents are mixed in an appropriate ratio. May be used. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- Examples of the phosphine compound usually include triphenylphosphine and tributylphosphine.
- the amount of the phosphine compound used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-a).
- Examples of the reaction solvent include solvents that do not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, chloroform, dichloromethane, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. These solvents are used by mixing at an appropriate ratio. May be. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- the Mitsunobu reaction of this process can also be performed using the method (Tetrahedron Letters, 1995,36,2531, Tetrahedron Letters, 1996,37,2463) as described in another literature.
- the reagent used in the Mitsunobu reaction described in the above document include cyanomethylenetrimethylphosphorane, cyanomethylenetributylphosphorane, and the like.
- the amount of the reagent used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-a).
- the reaction solvent include the same solvents as the Mitsunobu reaction. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- Step 2 This step is a method for producing compound (3-d) by reacting compound (3-c) in the presence or absence of anisole under acidic conditions.
- the acid include trifluoroacetic acid.
- the amount of the acid used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-c).
- the amount of anisole used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3-c).
- the compound (3-d) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography and the like.
- the compound (3-a) and the compound (3-b) used as raw material compounds in the above production method 3 are produced by the above-mentioned production method 1 to production method 2, a method analogous thereto, or a method known per se. be able to.
- Step 1 This step is a method for producing compound (4-a) from compound (1-h). This step can be performed by a known method, for example, the method described in Synlett, 1999, 55, or the like. This reaction is carried out using a Grignard reagent having a C 1-4 alkyl group corresponding to R 11 and R 12 in the presence of a Lewis acid in a solvent that does not inhibit the reaction.
- the amount of Grignard reagent to be used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-h).
- the Lewis acid used include titanium tetrachloride, zirconium tetrachloride, and tetraisopropyl orthotitanate.
- the amount of Lewis acid used is 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-h).
- the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether and the like, and these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. These reactions can usually be performed at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours.
- Step 2 This step is a method for producing compound (4-b) from compound (4-a). This reaction can be carried out according to the method described in Step 2 of Production Method 3.
- the compound (1-h) used as the starting compound in the above production method 4 can be produced by the above production method 1 to production method 3 or a method analogous thereto.
- Production method 5 :
- Step 1 This step is a method for producing compound (5-b) from compound (5-a). This reaction can be carried out according to the method described in Process 1 of Production Method 1.
- Step 2 This step is a method for producing compound (5-c) from compound (5-b). This reaction can be performed according to the method described in Step 2 of Production Method 1.
- Step 3 This step is a method for producing compound (5-d) from compound (5-c). This reaction can be performed according to the method described in Step 3 of Production Method 1.
- Step 4 This step is a method for producing compound (5-e) from compound (5-d).
- This reaction can be performed according to the method described in Process 4 of Production Method 1.
- This step is a method for producing compound (5-f) from compound (5-e). This reaction can be carried out according to the method described in Step 5, Step 6 or Step 7 of Production Method 1.
- This step is a method for producing compound (5-g) from compound (5-f). This reaction is a so-called Suzuki-Miyaura coupling reaction, in the presence of a palladium catalyst and a base, a method described in the literature (Tetrahedron Letters, 1979, 20, 3437, Chemical reviews, 1995, 95, 2457) or a method analogous thereto. Can be performed.
- the amount of boronic acid or boronic acid ester used in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (5-f).
- the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride.
- the amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.01 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.3 equivalent, relative to 1 equivalent of compound (5-f).
- Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, cesium carbonate and sodium carbonate or aqueous solutions thereof, potassium fluoride, cesium fluoride, triethylamine and the like.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (5-f).
- Examples of the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ethanol and other solvents that do not inhibit the reaction, and these solvents are mixed in an appropriate ratio. May be used. These reactions can usually be performed at room temperature to 180 ° C.
- the deprotection reaction can be carried out by reacting under acidic conditions in the presence or absence of anisole.
- the acid include trifluoroacetic acid.
- the amount of the acid used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the amount of anisole used is 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- Step 1 This step is a method for producing compound (6-a) from compound (1-f). This step can be performed by a known method, for example, the method described in Synthesis, 2002, 199 or the like or a method analogous thereto. This reaction uses a Grignard reagent having an aldehyde represented by the structural formula OHC-W-ring B 1 and a C 1-4 alkyl group corresponding to R 11 in the presence of benzotriazole monohydrate, and does not inhibit the reaction.
- the amount of aldehyde used in this step is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the amount of Grignard reagent to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- the amount of benzotriazole monohydrate used is 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (1-f).
- Examples of the solvent used in the reaction include chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like, and these solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio. These reactions can usually be performed at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours.
- This step is a method for producing compound (6-b) from compound (6-a). This reaction can be carried out according to the method described in Step 2 of Production Method 3.
- the compound (1-f) used as the starting compound in the above production method 6 can be produced by the above production method 1 to production method 5 or a method analogous thereto.
- Step 1 This step is a method for producing compound (7-a) from compound (5-g).
- This step can be carried out by a known method, for example, the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13, 1201, etc. or a method analogous thereto.
- This reaction is carried out by using a method corresponding to R F and using an alkyl halide or alkyl sulfonate in a solvent that does not inhibit the reaction.
- the amount of alkyl halide or the like used in this step is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (5-g).
- the solvent used in the reaction include acetonitrile, dichloromethane and the like, and these solvents may be used by mixing at an appropriate ratio. These reactions can usually be performed at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
- the compound (5-g) used as the starting compound in the above production method 7 can be produced by the above production method 1 to production method 6 or a method analogous thereto.
- microwave reactor used was Biotage Initiator.
- NH silica gel column chromatography refers to column chromatography separation and purification using NH 2 type silica gel (Chromatolex NH 2 type, Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.). The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
- MS mass spectrum
- PlatformMLC Waters
- LCMS-2010EV Shiadzu
- LCMS-IT-TOF Shiadzu
- ESI Electron-ray Ionization
- APCI Admospheric Pressure Chemical Ionization
- a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a hydroxyl group (—OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment peak.
- a salt a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
- N- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (4.0 g, 13) synthesized according to the method of the literature (Tetrahedron Letters, 1996, 37, 5453) 0.5 mmol) is dissolved in chloroform (40 mL), 2-chloropyridine and trifluoromethanesulfonic anhydride are added, and a micro-wave reaction apparatus (Initiator Sixty TM (trade name) manufactured by Biotage) is used. The mixture was stirred at 140 ° C. for 5 minutes under wave irradiation. Triethylamine (1.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
- the structures of Reference Examples 2-2 to 2-26 are shown in Tables 1-1 to 1-2.
- N- (4-fluorophenyl) -2- (trifluoroacetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-sulfonamide (8.05 g, 20.0 mmol) obtained in ethanol ( 40 mL)
- potassium hydroxide (2.24 g, 40.0 mmol) aqueous solution (10 mL)
- the reaction mixture was diluted with water, and 3 mol / L hydrochloric acid was added dropwise under ice cooling to adjust the pH to 7-8.
- the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound as a colorless powder (6.04 g).
- Reference Example 3-3 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 1.97-2.16 (m, 2 H), 2.71-2.86 (m, 4 H), 3.11-3.20 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83-3.89 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.26-6.28 (m, 1 H), 6.35-6.40 (m, 1 H), 6.43-6.51 (m, 2 H), 6.86-6.94 (m, 1 H), 7.06-7.34 (m, 7 H), 7.44-7.52 (m, 2 H).
- Reference examples 3-36 to 3-48 were obtained using commercially available corresponding anilines according to the method of Reference Example 3-1, and the corresponding anilines obtained in Reference Examples 15, 18, 31 to 35, and the like.
- Reference Example 3-36 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 2.83 (m, 2 H), 3.06-3.21 (m, 2 H), 3.54-3.60 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.07 ( s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.67-4.77 (m, 2 H), 6.27 (m, 1 H), 6.32-6.43 (m, 1 H), 6.88-7.15 (m, 4 H ), 7.22 (m, 1 H), 7.42-7.53 (m, 2 H).
- N-Butyllithium (2.64 mol / L hexane solution, 5.70 mL, 15.0 mmol) was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes.
- N, N-dimethylformamide (3.89 mL, 50.0 mmol) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
- the reaction solution was poured into an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure.
- diisobutylaluminum hydride (1.02 mol / L Toluene solution, 23.5 mL, 24.1 mmol) was added, and the mixture was stirred with ice cooling for 1.5 hours.
- 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, diluted with ethyl acetate, and stirred at room temperature for 45 minutes. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the desiccant, the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Reference Example 9-4 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 1.45 (s, 9 H), 8.99 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H). MS ESI / APCI Dual posi: 165 [M + H] + .
- the structures of Reference Examples 9-2 to 9-5 are shown in Tables 3-1 to 3-2.
- Reference Example 10-4 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 1.31-1.36 (m, 6 H), 3.57-3.70 (m, 4 H), 7.09-7.43 (m, 4 H), 9.73-9.77 (m, 1 H ).
- Table 6-1 The structures of Reference Examples 12-2 to 12-3 are shown in Table 6-1.
- Reference Example 13-4 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 0.91-0.98 (m, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 1.34-1.60 (m, 2 H), 2.03-2.35 (m, 2 H), 4.95-5.02 (m, 1 H), 7.30-7.37 (m, 4 H).
- the structures of Reference Examples 13-2 to 13-4 are shown in Table 7-1.
- Reference Example 15-8 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 3.61 (br.
- Reference Examples 18-2 to 18-9 were obtained according to the method of Reference Example 18-1, using the corresponding compound obtained in Reference Example 15 or commercially available, and the corresponding aldehyde.
- Reference Example 18-2 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 1.99-2.11 (m, 2 H), 2.73-2.82 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.81-3.89 (m, 5 H), 4.03 (br. S., 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.38-6.73 (m, 5 H), 7.14-7.22 (m, 4 H), 7.25-7.32 (m, 2 H).
- the structures of Reference Examples 18-2 to 18-9 are shown in Tables 9-1 to 9-2.
- Reference Examples 20-2 to 20-4 were obtained using commercially available corresponding compounds.
- Reference Example 20-2 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 0.86-0.94 (m, 3 H), 1.24-1.50 (m, 6 H), 2.10-2.21 (m, 2 H), 3.67 (br. S., 2 H), 5.97-6.08 (m, 1 H), 6.18-6.27 (m, 1 H), 6.65-6.73 (m, 1 H), 6.88-6.93 (m, 1 H), 6.97-7.04 (m, 1 H).
- Reference Example 20-4 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 0.84-0.95 (m, 3 H), 1.28-1.38 (m, 4 H), 1.43-1.53 (m, 2 H), 2.18-2.27 (m, 2 H ), 6.31-6.39 (m, 1 H), 6.48-6.62 (m, 1 H), 7.90-7.97 (m, 2 H).
- Table 10-1 The structures of Reference Examples 20-2 to 20-4 are shown in Table 10-1.
- the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure.
- (2) 10% palladium on activated carbon (46 mg) was added to a solution of the obtained 2-ethenyl-4-fluoroaniline (458 mg) in ethyl acetate (10 mL) and ethanol (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. Stir.
- the structure of Reference Example 21-2 is shown in Table 11-1.
- -Iodopyrimidin-5-amine was obtained as a brown solid (180 mg).
- 2-iodopyrimidin-5-amine 146 mg, 661 ⁇ mol
- Reference Example 27-3 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 2.80 (s, 6 H), 3.76-3.84 (m, 5 H), 6.29-6.41 (m, 2 H), 6.77-6.85 (m, 1 H). MS ESI / APCI Dual posi: 167 [M + H] + .
- Reference Example 27-4 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 2.75 (s, 6 H), 3.51 (br. S., 2 H), 6.28-6.42 (m, 1 H), 6.67-6.80 (m, 1 H) .
- the structures of Reference Examples 27-2 to 27-4 are shown in Table 12-1.
- the obtained 5-nitro-N- (3-phenylpropyl) pyrimidin-2-amine (108 mg) in methanol (2 mL), ethanol (1 mL), ethyl acetate (1 mL) mixed solution with 10% palladium activated carbon (13 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours under a hydrogen atmosphere.
- the reaction solution was filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 34-2 was obtained using a commercially available corresponding carboxylic acid.
- the structure of Reference Example 34-2 is shown in Table 15-1.
- Methyltriphenylphosphonium bromide (2.18 g, 6.10 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (50 mL) under an argon stream, and hexamethyldisilazane potassium (toluene solution, 0.5 mol / L) (11.0 mL) 5.49 mmol) was added dropwise at room temperature and stirred for 1 hour.
- Trimethylamine hydrochloride (128 mg, 1 mg) was added to a solution of ( ⁇ ) -cis-2- (3-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethanol (198 mg, 1.34 mmol) in toluene (5 mL). .34 mmol), triethylamine (0.39 mL, 2.81 mmol) was added. Subsequently, p-toluenesulfonyl chloride (382 mg, 2.00 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Reference Example 38-2 1 H NMR (200 MHz, CDCl 3 ) ⁇ ppm 1.13-1.49 (m, 2 H), 1.50-1.85 (m, 2 H), 1.95-2.18 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 3.08-3.41 (m, 2 H), 3.76-4.34 (m, 5 H), 7.30-7.41 (m, 2 H), 7.75-7.84 (m, 2 H). MS ESI / APCI Dual posi: 325 [M + Na] + .
- the structure of Reference Example 38-2 is shown in Table 16-1.
- Example 1-2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.23-1.29 (m, 9 H), 3.67 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 7.04- 7.11 (m, 4 H), 7.16-7.22 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.45-7.55 (m, 1 H), 7.58-7.67 (m, 1 H), 7.68- 7.77 (m, 1 H).
- Example 1-3 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.75-2.83 (m, 2 H), 3.62-3.75 (m, 4 H), 4.62-4.78 (m, 2 H ), 7.06-7.10 (m, 4 H), 7.13-7.19 (m, 2 H), 7.25-7.35 (m, 3 H), 7.45-7.54 (m, 1 H), 7.56-7.60 (m, 1 H ), 10.21 (br. S., 1 H).
- Example 2-3 MS ESI / APCI Dual posi: 467 [M + H] + .
- Examples 2-5 to 2-11 were obtained using the corresponding compounds and the corresponding carboxylic acids obtained in Reference Example 3.
- said corresponding carboxylic acid can be obtained by the method as described in the reference example or publication of this specification, or commercially available.
- the obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL), borane-tetrahydrofuran complex (0.9 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.257 mL, 0.285 mmol) was added, and the mixture was heated at 95 ° C. for 3 hr.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methanol (1 mL) and 6 mol / L hydrochloric acid (1 mL) were added, and the mixture was heated at 95 ° C. for 6 hr.
- Example 3-3 LCMS retention time: 3.93 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 493 [M + H] + .
- Example 3-4 LCMS retention time: 3.72 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 465 [M + H] + .
- Example 3-5 LCMS retention time: 3.83 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 479 [M + H] + .
- Example 3-6 LCMS retention time: 3.75 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 479 [M + H] + .
- Example 3-7 LCMS retention time: 3.91 min.
- Example 4-1 The compound (250 mg, 0.41 mmol) obtained in Example 4-1 was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and borane-tetrahydrofuran complex (0.9 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.742 mL, 0.824 mmol) At room temperature and heated to reflux at 95 ° C. for 3 hours. Further, borane-tetrahydrofuran complex (0.9 mol / L tetrahydrofuran solution, 0.742 mL, 0.824 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux at 95 ° C. for 3 hours.
- Example 5-2 was obtained using 3-24 obtained in Reference Example 3.
- Example 5-2 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.28 (s, 9 H), 3.03-3.51 (m, 10 H), 3.75-3.88 (m, 1 H), 4.39-4.53 (m, 1 H ), 4.67-4.80 (m, 1 H), 6.74-6.81 (m, 1 H), 6.82-6.91 (m, 1 H), 7.18-7.27 (m, 2 H), 7.34-7.45 (m, 3 H ), 7.53-7.62 (m, 2 H), 9.48 (s, 1 H), 10.89 (br. S., 1 H).
- the structure of Example 5-2 is shown in Table 20-1.
- Example 6-1 2- [2- (4-tert-Butylphenyl) ethyl] -N- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-sulfonamide
- Example 6-2 1 H NMR (300 MHz, CDCl Three ) ⁇ ppm 1.33 (s, 9 H), 3.87 (s, 2 H), 3.92 (br. s., 4 H), 6.40 (s, 1 H), 6.88-7.03 (m, 4 H), 7.17- 7.40 (m, 5 H), 7.48-7.55 (m, 2 H). MS ESI / APCI Dual posi: 439 [M + H] + .
- Example 6-9 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.27 (s, 9 H), 3.01-3.46 (m, 8 H), 4.35-4.48 (m, 1 H), 4.65-4.76 (m, 1 H), 7.10-7.16 (m, 1 H) , 7.19-7.24 (m, 2 H), 7.33-7.44 (m, 3 H), 7.60-7.66 (m, 1 H), 7.67-7.75 (m, 2 H), 7.89-7.93 (m, 1 H) , 10.69 (s, 1 H).
- Example 6-10 MS ESI / APCI Dual nega: 586 [MH] - .
- Example 6-44 LCMS retention time: 3.67 min.
- Example 7-1 2- [2- (2-tert-butyl) pyrimidin-5-yl) ethyl] -N- [2-fluoro-4- (hexyloxy) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6- Sulfonamide
- Examples 7-2 to 7-24 were prepared using the corresponding compound obtained in Reference Example 3 and the corresponding aldehyde obtained in Reference Example 10 or commercially available. Obtained.
- Example 7-2 LCMS retention time: 3.41 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 427 [M + H] + .
- Example 7-3 LCMS retention time: 3.78 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 481 [M + H] + .
- Example 7-4 LCMS retention time: 3.29 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 449 [M + H] + .
- Example 7-5 LCMS retention time: 3.56 min.
- Example 7-6 LCMS retention time: 4.05 min.
- Example 7-7 LCMS retention time: 3.48 min.
- Example 7-8 LCMS retention time: 3.73 min.
- Example 7-9 LCMS retention time: 2.81 min.
- Example 7-1 Using the corresponding compound obtained in Reference Example 3 according to the method of (1) and (2) and the corresponding aldehyde obtained by Reference Example 10 or commercially available, 7-26 was obtained. Examples 7-25 LCMS retention time: 4.25 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 603 [M + H] + . Example 7-26 LCMS retention time: 3.04 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 460 [M + H] + . In accordance with the method of Example 7-1 (1), Examples 7-27 to 7-91 were prepared using the corresponding compound obtained in Reference Example 3 and the corresponding aldehyde obtained in Reference Example 10 or commercially available. Obtained.
- Example 7-30 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 0.78-0.93 (m, 6 H), 1.16-1.28 (m, 12 H), 1.29-1.35 (m, 4 H), 1.37-1.54 (m, 4 H), 1.66-1.76 (m, 2 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 3.60-3.69 (m, 1 H), 3.95-4.02 (m, 2 H), 4.35-4.42 (m, 3 H), 6.89-7.07 (m, 4 H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 7.34-7.65 (m, 5 H), 10.08 (br. S., 1 H). LCMS retention time: 5.14 min.
- Example 8-1 2- [2- (4-tert-Butylphenyl) ethyl] -N- [2-fluoro-4- (4-phenylbutoxy) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-sulfonamide
- Example 8-2 was carried out using the corresponding compound obtained in Reference Example 3 or Reference Example 30 and the corresponding aldehyde obtained in Reference Examples 7-1, 9, and 10. ⁇ 8-17 were obtained.
- Example 8-2 LCMS retention time: 5.43 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 601 [M + H] + .
- Example 8-3 LCMS retention time: 5.60 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 567 [M + H] + .
- Example 8-4 LCMS retention time: 3.61 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 483 [M + H] + .
- Example 9-3 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.60-2.10 (m, 4 H), 2.64-2.88 (m, 2 H), 3.71-4.08 (m, 5 H), 6.99-7.20 (m, 7 H), 7.32-7.44 (m, 2 H), 7.50-7.62 (m, 2 H), 10.19 (br.s., 1 H).
- Example 9-4 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 2.78-2.85 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 7.04-7.09 (m, 4 H), 7.15-7.21 (m, 1 H), 7.22-7.28 (m, 2 H), 7.32-7.42 (m, 3 H), 7.45- 7.48 (m, 1 H).
- Examples 9-17 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.33 (s, 9 H), 3.12-3.24 (m, 2 H), 3.39-3.74 (m, 6 H), 4.37-4.83 (m, 2 H ), 7.03-7.16 (m, 4 H), 7.39 (d, J 8.3 Hz, 1 H), 7.56-7.70 (m, 2 H), 8.82 (s, 2 H), 10.32 (s, 1 H) , 10.51 (br. S., 1 H).
- Example 9-1 In accordance with the method of Example 9-1 (1), Examples 9-25 to 9-27 were obtained using the corresponding compound obtained in Reference Example 3 and the aldehyde obtained in Reference Example 7-1.
- Example 10-1 As a brown amorphous (77.8 mg). Further, the fraction eluted with a retention time of 22 minutes was concentrated to obtain Example 10-2 as a pale yellow oily substance (82.8 mg).
- Example 10-1 and Example 10-2 were treated in the same manner as Example 2-1 (2), and the monohydrochloride of Example 10-1 was obtained as colorless powder (42.9 mg) and Example 10-2 monohydrochloride was obtained as a brown powder (68.9 mg).
- Monohydrochloride of Example 10-1 LCMS retention time: 4.70 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 481 [M + H] + .
- Monohydrochloride of Example 10-2 LCMS retention time: 4.71 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 481 [M + H] + .
- Examples 10-3 and 10-4 (1) Using the compound 3-5 obtained in Reference Example 3 and the ketone obtained in Reference Example 12-1, the compound obtained in the same manner as in Example 9-1 (1) was prepared. In accordance with the method of Examples 10-1 and 10-2 (1), separation was performed by preparative HPLC, and the fraction eluted with a retention time of 13 minutes was concentrated to give Example 10-3 as a pale yellow amorphous (19. 4 mg). Further, the fraction eluted with a retention time of 16 minutes was concentrated to obtain Example 10-4 as a pale yellow amorphous (18.8 mg).
- Example 10-3 and Example 10-4 were treated in the same manner as in Example 2-1 (2), and the monohydrochloride of Example 10-3 was prepared as a pale yellow powder (13.7 mg) The monohydrochloride of Example 10-4 was obtained as a pale yellow powder (10.3 mg).
- Monohydrochloride of Example 10-3 LCMS retention time: 5.63 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 581 [M + H] + .
- Monohydrochloride of Example 10-4 LCMS retention time: 5.64 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 581 [M + H] + .
- Example 10-5 and 10-6 (1) The compound obtained in the same manner as in Example 9-1 (1) using the compound 3-8 obtained in Reference Example 3 and the ketone obtained in Reference Example 12-1 was prepared. According to the method of Example 10-1 and 10-2 (1), separation by preparative HPLC and concentration of the fraction eluted with a short retention time gave Example 10-5 as a colorless oil (20 mg). Obtained. Further, the fraction eluted with a long retention time was concentrated to give Example 10-6 as a colorless oil (22 mg). Example 10-5 HPLC retention time: 8.19 min. (Condition 6) Example 10-6 HPLC retention time: 10.05 min.
- Example 10-5 and Example 10-6 were treated in the same manner as in Example 2-1 (2), and the monohydrochloride of Example 10-5 was obtained as colorless powder (16 mg) and Example 10- 6 monohydrochloride was obtained as a colorless powder (18 mg).
- Monohydrochloride of Example 10-5 LCMS retention time: 6.21 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 591 [M + H] + .
- Monohydrochloride of Example 10-6 LCMS retention time: 6.21 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 591 [M + H] + .
- Examples 10-7 and 10-8 (1) The compound obtained in the same manner as in Example 9-1 (1) using the compound 3-9 obtained in Reference Example 3 and the ketone obtained in Reference Example 12-1 was prepared. According to the method of Example 10-1 and 10-2 (1), separation by preparative HPLC and concentration of the fraction eluted with a short retention time gave Example 10-7 as a colorless oil (23 mg) Obtained. Further, the fraction eluted with a long retention time was concentrated to give Example 10-8 as a colorless oil (23 mg). Example 10-7 HPLC retention time: 7.13 min. (Condition 6) Example 10-8 HPLC retention time: 8.33 min.
- Example 10-7 and Example 10-8 were treated in the same manner as in Example 2-1 (2), and the monohydrochloride of Example 10-7 was replaced with colorless powder (19 mg) and Example 10- 8 monohydrochloride was obtained as a colorless powder (24 mg).
- Monohydrochloride of Example 10-7 LCMS retention time: 6.19 min.
- Example 10-9 and 10-10 The compound obtained in the same manner as in Example 9-1 (1) using the compound 3-22 obtained in Reference Example 3 and the ketone obtained in Reference Example 12-1 was prepared. According to the method of Example 10-1 and 10-2 (1), separation was performed by preparative HPLC, and the fraction eluted with a short retention time was concentrated to give Example 10-9 as a pale yellow oily substance (137 mg). Got as. In addition, by concentrating the fraction eluted with a long retention time, Example 10-10 was obtained as a pale yellow oily substance (136 mg). Example 10-9 HPLC retention time: 7.92 min. (Condition 6) Example 10-10 HPLC retention time: 9.48 min.
- Example 10-9 and Example 10-10 were treated in the same manner as in Example 2-1 (2), and the monohydrochloride of Example 10-9 was obtained as colorless powder (124 mg) and Example 10- Ten monohydrochlorides were obtained as a colorless powder (124 mg).
- Monohydrochloride of Example 10-9 LCMS retention time: 6.31 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 609 [M + H] + .
- Monohydrochloride of Example 10-10 LCMS retention time: 6.31 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 609 [M + H] + .
- Example 10-11 and 10-12 The compound obtained in the same manner as in Example 9-1 (1) using the compound 3-27 obtained in Reference Example 3 and the ketone obtained in Reference Example 12-1, was prepared. According to the method of Example 10-1 and 10-2 (1), separation was performed by preparative HPLC, and the fraction eluted with a short retention time was concentrated to give Example 10-11 as a pale yellow amorphous (179 mg). Obtained. Further, by concentrating the fraction eluted with a long retention time, Example 10-12 was obtained as a pale yellow amorphous substance (171 mg). Example 10-11 HPLC retention time: 14.56 min. (Condition 6) Examples 10-12 HPLC retention time: 18.30 min.
- Example 10-11 and Example 10-12 were treated in the same manner as Example 2-1 (2), and the monohydrochloride of Example 10-11 was obtained as colorless powder (171 mg) and Example 10- Twelve monohydrochlorides were obtained as a colorless powder (169 mg).
- Monohydrochloride of Example 10-11 LCMS retention time: 6.03 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 643 [M + H] + .
- Monohydrochloride of Examples 10-12 LCMS retention time: 6.03 min. (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 643 [M + H] + .
- Examples 10-13 and 10-14 The compound obtained in the same manner as in Example 9-1 (1) using the compound 3-28 obtained in Reference Example 3 and the ketone obtained in Reference Example 12-1 was prepared. According to the method of Example 10-1 and 10-2 (1), separation by preparative HPLC and concentration of the fraction eluted with a short retention time gave Example 10-13 as a yellow oil (178 mg). Obtained. In addition, by concentrating the fraction eluted with a long retention time, Example 10-14 was obtained as a pale yellow amorphous (166 mg). Examples 10-13 HPLC retention time: 10.44 min. (Condition 6) Examples 10-14 HPLC retention time: 12.14 min.
- Example 10-13 and Example 10-14 were treated in the same manner as Example 2-1 (2), and the monohydrochloride of Example 10-13 was obtained as colorless powder (160 mg) and Example 10- 14 monohydrochloride was obtained as a colorless powder (164 mg).
- Monohydrochloride of Example 10-13 LCMS retention time: 1.86 min. (Condition 3) MS ESI / APCI Dual posi: 621 [M + H] + .
- Example 10-15 and 10-16 The compound obtained in the same manner as in Example 9-1 (1) using the compound 3-41 obtained in Reference Example 3 and the ketone obtained in Reference Example 12-1, was prepared. According to the method of Example 10-1 and 10-2 (1), separation was performed by preparative HPLC, and the fraction eluted with a short retention time was concentrated to give Example 10-15 as a pale yellow oily substance (47 mg). Got as. Further, by concentrating the fraction eluted with a long retention time, Example 10-16 was obtained as a pale yellow oily substance (23 mg). Examples 10-15 HPLC retention time: 24.42 min. (Condition 6) Examples 10-16 HPLC retention time: 30.39 min.
- Example 10-15 and Example 10-16 were treated in the same manner as Example 2-1 (2), and the monohydrochloride of Example 10-15 was obtained as colorless powder (7 mg) and Example 10- Sixteen monohydrochlorides were obtained as a colorless powder (23 mg).
- Example 11-1 2- [1- (4-tert-Butylphenyl) ethyl] -N- (4-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-sulfonamide
- Example 12-1 2- [2- (4-tert-Butylphenyl) -2-oxoethyl] -N- (4-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-sulfonamide
- the resulting crude product compound was pulverized with ethyl acetate, diethyl ether and hexane and collected by filtration to give the title compound as a light gray powder (74 mg).
- Example 14-1 MS ESI / APCI Dual posi: 482 [M + H] + .
- Examples 14-2 to 14-36 were prepared using the corresponding compounds obtained in Reference Example 2 and 3-1 (3), (4) and commercially available corresponding isocyanates. Obtained.
- Example 14-2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.81-2.88 (m, 2 H), 3.65-3.71 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.05-7.12 (m, 4 H), 7.21-7.27 (m, 2 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
- Example 14-6 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.78 (s, 4 H), 7.21-7.34 (m, 4 H), 7.39-7.47 (m, 2 H), 7.51-7.64 (m, 3 H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
- Example 14-8 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.73-4.85 (m, 4 H), 6.98-7.09 (m, 1 H), 7.18-7.31 (m, 4 H ), 7.41-7.48 (m, 2 H), 7.50-7.57 (m, 1 H), 7.60-7.70 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H).
- Example 14-9 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.46 (s, 3 H), 4.74-4.82 (m, 4 H), 6.64-6.75 (m, 1 H), 6.78-6.88 (m, 1 H), 7.14-7.22 (m, 1 H), 7.23-7.30 (m, 2 H), 7.41-7.51 (m, 3 H), 7.56-7.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
- MS ESI / APCI Dual posi 516 [M + H] + .
- Example 14-1 The same procedure as in Example 14-1 was carried out using compound 2-8 (898 mg, 1.82 mmol) obtained in Reference Example 2, and 5- ⁇ [2- (benzyloxy) -4-fluoro Phenyl] sulfamoyl ⁇ -N- (4-tert-butylphenyl) -1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide was obtained as a colorless powder (298 mg).
- Example 15-2 was obtained using Example 14-23 according to the method of Example 15-1 (2).
- Example 15-2 LCMS retention time: 5.31 min.
- the structure of Example 15-2 is shown in Table 28-1.
- the obtained residue was dissolved in ethanol (4.5 mL), an aqueous potassium hydroxide solution (78 mg / 0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and ethyl acetate and separated.
- the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined and filtered through a phase separator, and the filtrate was evaporated under reduced pressure.
- Example 18-2 MS (ESI posi) m / z: 526 [M + H] + .
- Examples 18-2 to 18-35 were obtained using a commercially available corresponding alkyl halide.
- Example 18-2 LCMS retention time: 5.38 min.
- Example 18-3 LCMS retention time: 5.16 min.
- Example 18-4 LCMS retention time: 5.20 min.
- Examples 19-2 to 19-14 were obtained by using commercially available corresponding alcohols according to the method of Example 19-1.
- Example 19-2 LCMS retention time: 5.71 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 616 [M + H] + .
- Example 19-3 LCMS retention time: 5.92 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 594 [M + H] + .
- Example 19-4 LCMS retention time: 5.82 min. (Condition 1-1-3) MS (ESI posi) m / z: 594 [M + H] + .
- Example 19-5 LCMS retention time: 5.25 min.
- Example 20-1 2- [1- (4-tert-Butylphenyl) -2-methylpropan-2-yl] -N- (4-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-sulfonamide
- Example 1-1 The same procedure as in Example 1-1 was carried out using compound 3-6 (500 mg, 1.10 mmol) obtained in Reference Example 3, and 2- [2- (4-tert-butylphenyl) ethyl ] -N- (2,4-dimethoxybenzyl) -N- (4-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-sulfonamide was obtained as a colorless amorphous (448 mg).
- methylmagnesium bromide (3 mol / L diethyl ether solution, 318 ⁇ L, 0.954 mmol) was added, the temperature was gradually raised to room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours. Further, methylmagnesium bromide (3 mol / L diethyl ether solution, 318 ⁇ L, 0.954 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours and at 40 ° C. for 2.5 hours. Further, methylmagnesium bromide (3 mol / L diethyl ether solution, 318 ⁇ L, 0.954 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 17 hours.
- Example 20-1 (Condition 1-1-1) MS (ESI posi) m / z: 495 [M + H] + . According to the method of Example 20-1, using the compound obtained in Reference Examples 29 and 30, and the compound obtained in Reference Example 12-1 (1) or a commercially available corresponding carboxylic acid, Example 20-2 to 20-4 was obtained.
- Example 20-2 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 0.97-1.06 (m, 2 H), 1.22-1.36 (m, 17 H), 1.41-1.58 (m, 6 H), 1.66-1.76 (m, 3 H), 2.45-2.54 (m, 2 H), 2.99-3.05 (m, 1 H), 3.08-3.20 (m, 2 H), 3.24-3.39 (m, 2 H), 3.96-4.02 (m, 1 H), 4.60-4.69 (m, 2 H), 6.93-7.04 (m, 2 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 7.19-7.23 (m, 2 H), 7.35-7.40 (m, 2 H), 7.43-7.49 (m, 1 H), 7.61-7.68 (m, 2 H), 10.13 (s, 1 H).
- Example 14-2 (112 mg, 0.20 mmol), trimethylboroxine (42 ⁇ L, 0.30 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (18 mg, 0.02 mmol), tri (2-furyl) phosphine (28 mg, 0.12 mmol), 1,4-dioxane (4 mL) and water (2 mL) were added to cesium carbonate (130 mg, 0.40 mmol), and the mixture was stirred at an external temperature of 70 ° C. for 12 hours.
- cesium carbonate 130 mg, 0.40 mmol
- Example 21-2 was obtained using the corresponding boronic acid according to the method of Example 21-1.
- Example 21-2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.88-2.95 (m, 2 H), 3.70-3.77 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.85-6.92 (m, 2 H), 6.99-7.10 (m, 3 H), 7.18-7.27 (m, 4 H), 7.32-7.40 (m, 5 H), 7.83 (s, 1 H), 8.54 ( s, 1 H), 9.86 (br.s., 1 H).
- Table 33-1 The structure of Example 21-2 is shown in Table 33-1.
- Example 22-2 was obtained according to the method of Example 21-1, using compound 3-8 obtained in Reference Example 3 and commercially available corresponding alcohol.
- Example 22-2 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ ppm 0.97-1.06 (m, 2 H), 1.21-1.28 (m, 2 H), 1.40-1.59 (m, 6 H), 1.65-1.77 (m, 3 H), 3.06-3.18 (m, 3 H), 3.35-3.54 (m, 6 H), 3.70-3.83 (m, 1 H), 4.42-4.47 (m, 1 H), 4.70-4.74 (m, 1 H), 6.91-7.02 (m, 2 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 7.32-7.49 (m, 5 H), 7.57-7.67 (m, 2 H), 10.10 (br. S. , 1 H). LCMS retention time: 4.76 min. (Condition 1-2-3) MS (ESI posi) m / z: 605 [M + H] + . The structure of Example 22-2 is shown in Table 34-1.
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Abstract
Description
すなわち、本発明は、
(1)下記一般式(I)
環Aは、
部分的に飽和されたヘテロアリール基[ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]、
アリール基又はヘテロアリール基を示し、
(ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、以下の(i)-(vii)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)C1-8アルキル基[ここで該C1-8アルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]、
(iv)C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、(iv-1)ハロゲン原子、(iv-2)オキソ基、(iv-3)C3-8シクロアルキル基、(iv-4)飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、(iv-5)アリール基、(iv-6)ヘテロアリール基、(iv-7)C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びC1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、(iv-8)C3-8シクロアルキルオキシ基、(iv-9)アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]、(iv-10)C1-8アルキルスルホニル基及び(iv-11)アリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、
(v)C2-8アルケニルオキシ基、
(vi)モノC1-8アルキルアミノ基(ここで該モノC1-8アルキルアミノ基は、1個のアリール基で置換されても良い。)及び
(vii)ジC1-8アルキルアミノ基)、
RBは、C4-18アルキル基(ここで該C4-18アルキル基は、ハロゲン原子及びC3-8シクロアルキル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式(II)を示し、
Vは、式-CR11R12-(ここで、R11及びR12は、同一に又は異なって水素原子又はC1-4アルキル基を示し、又は、R11及びR12は、隣接する炭素原子といっしょになってC3-6シクロアルカンを形成しても良い。)、式-CO-、式-CO-O-又は式-CO-NH-を示し、
Wは、単結合又はC1-3アルキレン基[ここで、該C1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基(ここで、該アミノ基は、1個のC1-4アルキル基で置換されても良い。)及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良く、又は、該C1-3アルキレン基を形成する1つの炭素原子が、C3-6シクロアルカン-1,1-ジイル基を形成しても良い。]を示し、
環Bは、
C3-8シクロアルキル基(ここで該C3-8シクロアルキル基は、1個のC1-8アルキル基で置換されても良い。)、
C3-8シクロアルケニル基(ここで該C3-8シクロアルケニル基は、C1-4アルカンジイル基で架橋されてもよく、1個のC1-8アルキル基で置換されても良い。)、
部分的に飽和されたヘテロアリール基(ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、1~2個のハロゲン原子で置換されても良い。)、
飽和のヘテロシクリル基、
アリール基又はヘテロアリール基を示し、
{ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の置換基で置換されても良い。)、
(d)C3-8シクロアルキル基、
(e)アリール基、ヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]及び
(f)C1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}
RCは、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基(ここで、該C1-4アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
RDは、水素原子又はC1-4アルキル基(ここで、該C1-4アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)を示し、
Yは、窒素原子又は式N+(RF)を示し、
RFは、C1-4アルキル基を示し、
m及びnは、同一に又は異なって0~1の整数を示す。
2-(4-フルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(チアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセチル)-N-(ピリミジン-4-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(7-クロロ-1H-インドール-イル)アセチル)-N-(ピリミジン-4-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(R)-N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(R)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパノイル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(R)-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-イル)プロパノイル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセチル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(3-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパノイル)-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパノイル)-N-(6-クロロピリダジン-3-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(3-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(チアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(4-メトキシフェニル)アセチル)-N-(チアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(ピリミジン-4-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(R)-2-(2-(1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(7-クロロ-1H-インドール-1-イル)アセチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(2,5-ジフルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(4-フルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(3-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(2-フルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(2,4-ジクロロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(4-メトキシベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド。]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(2)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
環Aが、部分的に飽和されたヘテロアリール基[ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]、アリール基又はヘテロアリール基(ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、ハロゲン原子、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個のC1-8アルコキシ基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、C2-8アルケニルオキシ基、モノC1-8アルキルアミノ基(ここで該モノC1-8アルキルアミノ基は、1個のアリール基で置換されても良い。)及びジC1-8アルキルアミノ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)
であり、
RBが、C4-18アルキル基、C3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式(II)であり
Vは、式-CR11R12-(ここで、R11及びR12は、水素原子又はC1-4アルキル基を示す。)、式-CO-又は式-CO-NH-を示し、
Wは、単結合又はC1-3アルキレン基[ここで、該C1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基(ここで、該アミノ基は、1個のC1-4アルキル基で置換されても良い。)及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良く、又は該C1-3アルキレン基を形成する1つの炭素原子が、C3-6シクロアルカン-1,1-ジイル基を形成しても良い。]を示し、
環Bは、C3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたヘテロアリール基、アリール基又はヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]を示す。}、
Yが窒素原子
である、(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(3)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
RBが式(II)
である、(1)~(2)のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(4)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
RBが式(II)であり、
Vが、式-CR11R12-(ここで、R11及びR12は、同一に又は異なって水素原子又はC1-4アルキル基を示し、又は、R11及びR12は、隣接する炭素原子といっしょになってC3-6シクロアルカンを形成しても良い。)であり、
mが1であり、nが0
である、(1)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(5)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
Vが式-CR11R12-(ここで、R11及びR12は、同一に又は異なって水素原子又はC1-4アルキル基を示す。)であり、
mが1であり、nが0
である、(3)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(6)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
Vが式-CO-NH-であり、
Wが単結合であり、
mが1であり、nが0
である、(3)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(7)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
Vが式-CO-NH-であり、
Wが単結合であり、
mが0であり、nが0
である、(3)に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(8)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
環Aが、アリール基
(ここで該アリール基は、以下の(i)-(vii)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)C1-8アルキル基[ここで該C1-8アルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]、
(iv)C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、(iv-1)ハロゲン原子、(iv-2)オキソ基、(iv-3)C3-8シクロアルキル基、(iv-4)飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、(iv-5)アリール基、(iv-6)ヘテロアリール基、(iv-7)C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びC1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、(iv-8)C3-8シクロアルキルオキシ基、(iv-9)アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]、(iv-10)C1-8アルキルスルホニル基及び(iv-11)アリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、
(v)C2-8アルケニルオキシ基、
(vi)モノC1-8アルキルアミノ基(ここで該モノC1-8アルキルアミノ基は、1個のアリール基で置換されても良い。)及び
(vii)ジC1-8アルキルアミノ基)
である、(1)~(7)のいずれか1つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(9)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
環Aが、アリール基(ここで該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、ハロゲン原子、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個のC1-8アルコキシ基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、C2-8アルケニルオキシ基及びジC1-8アルキルアミノ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)
である、(1)~(8)のいずれか1つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(10)本発明の他の態様としては、
上記一般式(I)において、
RCは、水素原子又はC1-4アルキル基
である、(1)~(9)のいずれか1つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
(11)本発明の他の態様としては、
(1)~(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
(12)本発明の他の態様としては、
(1)~(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するモノアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼ2阻害剤を提供することである。
(13)本発明の他の態様としては、
(1)~(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪吸収抑制剤を提供することである。
(14)本発明の他の態様としては、
(1)~(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肥満症の予防薬又は治療薬を提供することである。
(15)本発明の他の態様としては、
(1)~(10)のいずれか1つに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂質代謝異常の予防薬又は治療薬を提供することである。
「C3-8シクロアルキルオキシ基」とは、上記の「C3-8シクロアルキル基」とオキシ基が接続された基を示す。シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基及びシクロオクチルオキシ基が挙げられる。
(1)好ましい環Aは、アリール基又はヘテロアリール基(ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基[ここで該C1-8アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]、C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びC1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]、C1-8アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}及びC2-8アルケニルオキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)である。
(2)より好ましい環Aは、アリール基(ここで該アリール基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基[ここで該C1-8アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]、C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びC1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]、C1-8アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}及びC2-8アルケニルオキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)である。
(3)さらに好ましい環Aは、フェニル基
(ここで該フェニル基は、以下の群:
無置換C4-8アルキル基、
置換C3-6アルキル基[ここで該C3-6アルキル基は、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されている]、
無置換C1-8アルコキシ基、
置換C2-5アルコキシ基{ここで該C2-5アルコキシ基は、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]及びアリールスルホニル基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されている。}、及び
無置換C3-8アルケニルオキシ基
から選ばれる置換基でパラ位が置換されており、任意に、オルト位が、ハロゲン原子若しくはメトキシ基(より好ましくは、フッ素原子)で置換される。)である。
(1)ひとつの好ましいVは、式-CR11R12-であり、
このとき好ましいR11及びR12は、同一に又は異なって水素原子又はC1-4アルキル基であり、又は他の好ましいR11及びR12は、該R11及びR12が隣接する炭素原子といっしょになって形成するC3-6シクロアルカンであり、
このとき好ましいWは、単結合又はC1-3アルキレン基(ここで、該C1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良く、又は該C1-3アルキレン基を形成する1つの炭素原子が、C3-6シクロアルカン-1,1-ジイル基を形成しても良い。)であり、
このとき好ましい環Bは、アリール基又はヘテロアリール基{ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]及びC1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、C3-8シクロアルキル基又は飽和のヘテロシクリル基である。
より好ましい環Bは、アリール基、ヘテロアリール基{ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]及びC1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}又はC3-8シクロアルキル基である。
(2)他の好ましいVは、式-CO-NH-であり、
このとき好ましいWは、単結合であり、
このとき好ましい環Bは、アリール基、ヘテロアリール基{ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]及びC1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、C3-8シクロアルキル基又は飽和のヘテロシクリル基である。
より好ましい環Bは、アリール基、ヘテロアリール基{ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]及びC1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}又はC3-8シクロアルキル基である。
(3)他の好ましいVは、式-CO-であり、
このとき好ましいWは、単結合又は無置換C1-3アルキレン基であり、
このとき好ましい環Bは、アリール基、ヘテロアリール基{ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]及びC1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、C3-8シクロアルキル基又は飽和のヘテロシクリル基である。より好ましい環Bは、アリール基、ヘテロアリール基{ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]及びC1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}又はC3-8シクロアルキル基である。
環Aは、アリール基又はヘテロアリール基(ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、ハロゲン原子、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個のC1-8アルコキシ基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)であり、
RBは、下記式(II)で表される構造であり、
このときR11及びR12は、同一に又は異なって水素原子又はC1-4アルキル基であり、
このときWは、単結合又はC1-3アルキレン基
(ここで、該C1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良く、又は該C1-3アルキレン基を形成する1つの炭素原子が、C3-6シクロアルカン-1,1-ジイル基を形成しても良い。)であり、
このとき環Bは、アリール基又はヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]であり、
他の態様のVは、式-CO-NH-であり、
このときWは、単結合であり、
このとき環Bは、アリール基又はヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]であり、
RCは、水素原子又はC1-4アルキル基であり、
RDは、水素原子であり、
Yは、窒素原子であり、
ひとつの態様のmは、1であり、このときnは、0であり、
他の態様のmは、0であり、このときnは、0である。
化合物(I)は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法1~7又はこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、例えば、前記の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
製造法1:
REで示されるPro1はアミノ基の保護基であり、好ましくはベンジル基や4-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基等を示す。
[工程1]
本工程は化合物(1-a)より化合物(1-b)を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、The Journal of Organic Chemistry,1980,23,837、US4315935、WO1996/033993、WO2006/122014などに記載の方法又はそれに準じた方法で行うことができる。
本工程に用いられる試薬としてはトリフルオロ酢酸無水物などの酸無水物やトリクロロアセチルクロリドなどの酸クロリド等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物(1-a)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-a)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常0℃~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
[工程2]
本工程は、化合物(1-b)とクロロスルホン酸を反応させることにより、化合物(1-c)を製造する方法である。
本反応で用いられるクロロスルホン酸の量は、化合物(1-b)1当量に対して1~20当量であり、好ましくは1~7当量である。
溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常-78℃~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
[工程3]
本工程は、化合物(1-c)と化合物(1-d)を塩基存在下で反応させることにより、化合物(1-e)を製造する方法である。
本反応に用いられる化合物(1-d)の量は、化合物(1-c)1当量に対して0.5~3当量であり、好ましくは1~2当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-c)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常0℃~室温で、1~24時間で行うことができる。
[工程4]
本工程は、化合物(1-e)を塩基存在下反応させることにより、化合物(1-f)を製造する方法である。
本反応では、通常例えば、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等の塩基が用いられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-e)1当量に対して1~10当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常0℃~室温で、1~24時間で行うことができる。
[工程5]
本工程は化合物(1-f)より化合物(1-g)を製造する方法である。
本工程の還元的アミノ化反応において用いられるアルデヒド等の量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、2-ピコリンボラン等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物(1-f)1当量に対して0.5~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
本還元的アミノ化反応は酸を用いることもできる。酸としては、通常例えば酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物(1-f)1当量に対して1当量~溶媒量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
本工程の縮合反応において用いられるカルボン酸の量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
縮合剤としては、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
活性化剤としては、例えば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、N-ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。用いられる活性化剤の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~2当量である。
塩基としては、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第三級脂肪族アミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~2当量である。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常0℃~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
アミド結合の還元反応において、還元剤として、ボラン-テトラヒドロフラン錯体やボラン-ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
本工程において用いられる酸クロリド等の量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
本工程のアシル化反応において用いられる塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-f)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常0℃~室温で、1~24時間で行うことができる。
アミド結合の還元反応においては、上記「用いられる試薬がカルボン酸の場合」に記載した方法に準じて行うことができる。
本工程のアルキル化反応において用いられるアルキルハライド等の量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
本工程のアルキル化反応において用いられる塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[4,3,0]ウンデカ-7-エン等の第三級脂肪族アミン、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、カリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
本工程のカップリング反応に用いられるアリールハライド等の量は、化合物(1-f)1当量に対して1~3当量であり、好ましくは1~2当量である。
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒の量は、化合物(1-f)1当量に対して、通常0.01~1当量であり、好ましくは0.1~0.5当量である。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン酸塩等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1~10当量であり、好ましくは1~5当量である。
反応溶媒としては、トルエン、1,2-ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~200℃で、1~24時間で行うことができる。
本工程においてREがPro1の場合、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、脱保護反応を行うことができる。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物(1-f)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
このようにして得られる化合物(1-g)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程6]
本工程は、化合物(1-f)と、RBに対応した、カルボン酸又は酸クロリド、酸無水物を反応させることにより、化合物(1-h)を製造する方法である。
本工程において用いられるカルボン酸の量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
縮合剤としては、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
活性化剤としては、例えば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、N-ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。用いられる活性化剤の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~2当量である。
塩基としては、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第三級脂肪族アミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~2当量である。
反応に用いられる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常0℃~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
本工程において用いられる酸クロリド等の量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-f)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常0℃~室温で、1~24時間で行うことができる。
本工程においてREがPro1の場合、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、脱保護反応を行うことができる。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物(1-f)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
このようにして得られる化合物(1-h)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
[工程7]
本工程は、化合物(1-f)と、RBに対応した、イソシアネート又はアミンを反応させることにより、化合物(1-i)を製造する方法である。
本工程において用いられるイソシアネートの量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-f)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常0℃~室温で、1~24時間で行うことができる。
本工程において用いられるアミンの量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(1-f)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
用いられる4-ニトロフェニルクロロホルメートの量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は通常0℃~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
本工程においてREがPro1の場合、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、脱保護反応を行うことができる。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物(1-f)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
このようにして得られる化合物(1-i)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法2:
[工程1]
本工程は化合物(2-a)より化合物(2-b)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程2]
本工程は化合物(2-b)より化合物(2-c)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程2に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程3]
本工程は、化合物(2-c)と化合物(1-d)を反応させることにより、化合物(2-d)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程3に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程4]
本工程は化合物(2-d)より化合物(1-e)を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Synthesis,1980,425、Tetrahedron Letters,2002,43,7247などに記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
本反応は、金属及び水素源の存在下、塩基存在下又は非存在下、反応を阻害しない溶媒中で行う方法を用いて行われる。
金属としてはパラジウム等が挙げられる。用いられる金属の量は化合物(2-d)1当量に対して0.1~1当量であり、好ましくは0.1~0.5当量である。
反応に用いられる水素圧は、常圧~10気圧であり、好ましくは常圧~4気圧である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ジメチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(2-d)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物(1-e)を用いて、製造法1の工程4以降の工程に準ずる方法により、上記製造法1に示す化合物(1-g)、(1-h)、(1-i)を製造することができる。
製造法3:
Ra1で示されるC1-8アルキル基は、ハロゲン原子、オキソ基、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びC1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]、C1-8アルキルスルホニル基及びアリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。
Uaで示される「脱離基」としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。
[工程1]
本工程は化合物(3-a)と化合物(3-b)を反応させることにより、化合物(3-c)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物(3-b)の量は、化合物(3-a)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
塩基としては、通常例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[4,3,0]ウンデカ-7-エン等の第三級脂肪族アミン、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、カリウム tert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(3-a)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
本工程において用いられる化合物(3-b)の量は、化合物(3-a)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
アゾ化合物としては、通常例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’-アゾビス(N,N-ジメチルホルムアミド)等が挙げられる。用いられるアゾ化合物の量は、化合物(3-a)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
ホスフィン化合物としては、通常例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、化合物(3-a)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
又は、本工程の光延反応は別の文献に記載の方法(Tetrahedron Letters,1995,36,2531、Tetrahedron Letters,1996,37,2463)を用いて行うこともできる。上記文献に記載の光延反応において用いられる試薬としては、例えば、シアノメチレントリメチルホスホラン、又はシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物(3-a)1当量に対して、1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、前記光延反応と同様なものが挙げられる。
これらの反応は、通常室温~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
[工程2]
本工程は、化合物(3-c)に、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、化合物(3-d)を製造する方法である。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物(3-c)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物(3-c)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
このようにして得られる化合物(3-d)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
製造法4:
[工程1]
本工程は化合物(1-h)より化合物(4-a)を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Synlett,1999,55等に記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
本反応は、ルイス酸存在下、R11、R12に対応したC1-4アルキル基を有するGrignard試薬を用い、反応を阻害しない溶媒中で行う方法を用いて行われる。
用いられるGrignard試薬の量は、化合物(1-h)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
用いられるルイス酸としては例えば四塩化チタンや四塩化ジルコニウム、オルトチタン酸テトライソプロピル等が挙げられる。用いられるルイス酸の量は化合物(1-h)1当量に対して0.5~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応に用いられる溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~50℃で、1~24時間で行うことができる。
[工程2]
本工程は化合物(4-a)より化合物(4-b)を製造する方法である。
本反応は、製造法3の工程2に記載した方法に準じて行うことができる。
製造法5:
[工程1]
本工程は化合物(5-a)より化合物(5-b)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程1に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程2]
本工程は化合物(5-b)より化合物(5-c)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程2に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程3]
本工程は化合物(5-c)より化合物(5-d)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程3に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程4]
本工程は化合物(5-d)より化合物(5-e)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程4に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程5]
本工程は化合物(5-e)より化合物(5-f)を製造する方法である。
本反応は、製造法1の工程5、工程6又は工程7に記載した方法に準じて行うことができる。
[工程6]
本工程は化合物(5-f)より化合物(5-g)を製造する方法である。
本反応は、いわゆる鈴木-宮浦カップリング反応であり、パラジウム触媒及び塩基の存在下、文献記載の方法(Tetrahedron Letters,1979,20,3437、 Chemical reviews,1995,95,2457)又はそれに準じた方法により行うことができる。
本工程において用いられるボロン酸又はボロン酸エステルの量は、化合物(5-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
パラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒の量は、化合物(5-f)1当量に対して、通常0.01~0.5当量であり、好ましくは0.05~0.3当量である。
塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はその水溶液、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物(5-f)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エタノール等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~180℃で、1~24時間で行うことができ、またマイクロウェーブ照射下でも行うことができる。
本工程においてREがPro1の場合、アニソール存在下又は非存在下、酸性条件下反応することにより、脱保護反応を行うことができる。
酸としては、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物(1-f)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
用いられるアニソールの量は、化合物(1-f)1当量に対して、1当量~溶媒量であり、好ましくは1~10当量である。
製造法6:
[工程1]
本工程は化合物(1-f)より化合物(6-a)を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Synthesis,2002,199等に記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
本反応は、ベンゾトリアゾール一水和物存在下、構造式 OHC-W-環B で表されるアルデヒド及びR11に対応したC1-4アルキル基を有するGrignard試薬を用い、反応を阻害しない溶媒中で行う方法を用いて行われる。
本工程において用いられるアルデヒドの量は、化合物(1-f)1当量に対して1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。用いられるGrignard試薬の量は、化合物(1-f)1当量に対して、通常1~5当量であり、好ましくは1~3当量である。用いられるベンゾトリアゾール一水和物の量は化合物(1-f)1当量に対して0.5~5当量であり、好ましくは1~3当量である。
反応に用いられる溶媒としてはクロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~50℃で、1~24時間で行うことができる。
[工程2]
本工程は化合物(6-a)より化合物(6-b)を製造する方法である。
本反応は、製造法3の工程2に記載した方法に準じて行うことができる。
製造法7:
[工程1]
本工程は化合物(5-g)より化合物(7-a)を製造する方法である。
本工程は、公知の方法、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry,2005,13,1201等に記載の方法又はそれに準じた方法行うことができる。
本反応は、RFに対応した、アルキルハライドやアルキルスルホネートを用い、反応を阻害しない溶媒中で行う方法を用いて行われる。
本工程において用いられるアルキルハライド等の量は、化合物(5-g)1当量に対して1~20当量であり、好ましくは1~10当量である。反応に用いられる溶媒としてはアセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温~還流温度で、1~24時間で行うことができる。
なお、上記製造法7で原料化合物として用いられる化合物(5-g)は、前述の製造法1~製造法6又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
dd : ダブルダブレット(double doublet)
dt : ダブルトリプレット(double triplet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
CD3OD : 重メタノール
1H-NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)は下記のフーリエ変換型NMRで測定した。
200MHz: Gemini2000 (Agilent Technologies)
300MHz: Inova300 (Agilent Technologies)
600MHz: JNM-ECA600 (JEOL)
解析にはACD/SpecManager ver.12.01(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
PlatformLC (Waters)
LCMS-2010EV (Shimadzu)
LCMS-IT-TOF (Shimadzu)
イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法又は、ESIとAPCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてH2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
機械:Gilson社 preparative HPLC system
条件1
カラム:資生堂 Capcell pak C18 MGII 5μm 20x150mm
流速:20mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、2分(A液/B液=90/10)、22分(A液/B液=20/80)、25分(A液/B液=10/90)
条件2
カラム:Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm (30mmx50mm)
流速:40mL/min、検出法:UV 254nm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、2分(A液/B液=90/10)、12分(A液/B液=20/80)、13.5分(A液/B液=5/95)、15分(A液/B液=5/95)
以下の参考例及び実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル(LCMS)は、以下の条件を用いた。
条件1-1
測定機械:Waters社 Platform LC及びAgilent社
Agilent1100
カラム:Waters社 SunFireTM C18 2.5μm 4.6x50mm
流速:1mL/min、検出法:254nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法Electron Spray Ionization: ESI)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
条件1-1-1
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
条件1-1-2
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、7.3分(A液/B液=1/99)
条件1-1-3
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.0分(A液/B液=1/99)、7.3分(A液/B液=1/99)
条件1-2
測定機械:ThermoFisher Scientific社 LCQ Deca XP 及び島津製作所(株)LC-10ADシリーズ
カラム:Waters社 SunFireTM C18 2.5μm 4.6x50mm
流速:1mL/min、検出法:254及び210nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法Electron Spray Ionization: ESI)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
条件1-2-1
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
条件1-2-2
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、7.3分(A液/B液=1/99)
条件1-2-3
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.0分(A液/B液=1/99)、7.3分(A液/B液=1/99)
条件2
測定機械:Agilent社 Agilent2900及びAgilent社 Agilent6150
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
流速:0.8mL/min、検出法:254nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization: ESI)
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=80/20)、1.2(A液/B液=1/99)、1.4分(A液/B液=1/99)、1.5分(A液/B液=1/99)
条件3
測定機械:島津製作所(株)LC-MS2010EV及び島津製作所(株) LC-20ADシリーズ
カラム:島津製作所(株) XR-ODS 2.2μm 2.0x30mm
流速:0.6mL/min、検出法:254nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization: ESI)及び大気圧化学イオン化Atmospheric Pressure
Chemical Ionization: APCI)法とのデュアルイオン化法
溶媒:A液;0.1%ギ酸含有水、B液;0.1%ギ酸含有アセトニトリル
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、1.0分(A液/B液=60/40)、2.0分(A液/B液=0/100)、3.5分(A液/B液=0/100)
条件4
測定機械:ThermoFisher Scientific社LCQ
Deca XP 及び島津製作所(株) LC-30ADシリーズ
カラム:Waters社 Acquity HSS C18 1.8μm 2.1x50mm
流速:1mL/min、検出法:254nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法Electron Spray Ionization: ESI)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
条件4-1
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、1.1(A液/B液=20/80)、1.3(A液/B液=1/99)、1.5分(A液/B液=1/99)
条件4-2
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、1.1(A液/B液=1/99)、1.5分(A液/B液=1/99)
条件5
測定機械:ThermoFisher Scientific社 LCQ
Deca XP 及び島津製作所(株) LC-30ADシリーズ
カラム:Waters社 Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
流速:1mL/min、検出法:254nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法Electron Spray Ionization: ESI)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
条件5-1
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、1.1(A液/B液=20/80)、1.3(A液/B液=1/99)、1.5分(A液/B液=1/99)
条件5-2
グラジエント:0分(A液/B液=90/10)、1.1(A液/B液=1/99)、1.5分(A液/B液=1/99)
以下の参考例及び実施例において、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、以下の条件を用いた。
条件6
測定機械:Waters 2695 Separations Module
カラム:Daicel Corporation CHIRALPAK AD-H 5μm 4.6x250mm
流速:1.0mL/min、検出法:254nm、温度:40℃
溶媒:ヘキサン:エタノール:ジエチルアミン=90 :10:0.1
本文中で用いているフェーズセパレーターは、バイオタージ社のISOLUTE(登録商標) Phase Separatorを用いた。
参考例1-1
7-ブロモ-1-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
(2)得られた7-ブロモ-1-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン(1.9g、6.83mmol)をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(258mg、6.83mmol)を少しずつ加え室温で2時間撹拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム(516mg、13.7mmol)を加え2時間加熱還流した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム (258mg、6.83mmol) を加え4時間加熱還流した後、水素化ホウ素ナトリウム (258mg、6.83mmol) を追加し4時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を水及び酢酸エチルで希釈し抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、表題化合物を無色粉末(0.85g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 (br. s., 1 H), 2.72 - 2.88 (m, 2 H), 3.02 - 3.12 (m, 1 H), 3.24 - 3.36 (m, 1 H), 4.43 (q, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H).
参考例2-1
N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-スルホンアミド
(2)得られた1-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(5.00g、23.2mmol)のクロロホルム(80mL)溶液を外温で-78℃に冷却し、クロロスルホン酸(10.1mL、152mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、一晩攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、有機層と水層に分離した。水層をクロロホルムで2回抽出し、有機層を合わせた後に水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥したところ、2-(トリフルオロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-スルホニルクロリドを茶色油状物質(5.15g)として得た。
(3)4-フルオロアニリン(1.86g、16.7mmol)のクロロホルム(46mL)溶液に、ピリジン(2.57mL、31.9mmol)及びジメチルアミノピリジン(195mg、1.59mmol)を室温で加えて氷冷した。2-(トリフルオロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-スルホニルクロリド(5.00g、15.9mmol)を加えて室温まで昇温し、15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて希釈した。1mol/L塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して濾取したところ、表題化合物を淡桃色粉末(5.85g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.86 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 7.04 - 7.14 (m, 4 H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 10.31 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 387[M-H]-.
参考例2-1(3)の方法に準じて参考例2-1(2)で得られた化合物や参考例15、16、17、18、21、24、26、27等で得られた対応するアニリンを用いて参考例2-2~2-26を得た。
参考例2-2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.81 - 4.93 (m, 2 H), 5.03 - 5.13 (m, 2 H), 6.98 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 10.20 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 405[M-H]-.
参考例2-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.63 (s, 3 H), 4.87 - 5.08 (m, 4 H), 6.46 - 6.53 (m, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 417[M-H]-.
参考例2-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.30 (m, 3 H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.86 - 5.07 (m, 4 H), 6.42 - 6.49 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H).
参考例2-5
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.86 - 5.06 (m, 4 H), 6.44 - 6.50 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.76 - 6.80 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H).
参考例2-6
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.84 - 4.93 (m, 2 H), 5.05 - 5.14 (m, 2 H), 7.16 - 7.26 (m, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.66 - 7.81 (m, 2 H), 10.1 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 423[M-H]-.
参考例2-7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99 - 2.05 (m, 3 H), 4.86 - 5.12 (m, 4 H), 6.17 (s, 1 H), 6.78 - 6.91 (m, 2 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 1 H), 7.59 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 401[M-H]-.
参考例2-8
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.70 - 4.85 (m, 4 H), 4.87 - 5.03 (m, 2 H), 6.52 - 6.60 (m, 1 H), 6.64 - 6.76 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.51 - 7.66 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 493[M-H]-.
参考例2-9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.88 - 5.09 (m, 4 H), 6.79 (s, 1 H), 6.97 - 7.07 (m, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 421[M-H]-.
参考例2-10
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.56 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.85 - 4.94 (m, 2 H), 4.98 - 5.06 (m, 2 H), 6.27 - 6.32 (m, 1 H), 6.41 - 6.48 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
参考例2-11
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 4.84 - 5.14 (m, 4 H), 6.37 (s, 1 H), 6.46 - 6.56 (m, 1 H), 6.65 - 6.76 (m, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 2 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 417[M-H]-.
参考例2-12
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.98 (m, 3 H), 1.31 - 1.48 (m, 4 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.86 - 5.09 (m, 4 H), 6.22 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 7.31 - 7.43 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 455[M-H]-.
参考例2-13
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 0.95 (m, 3 H), 1.33 - 1.44 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.87 - 5.09 (m, 4 H), 6.34 (s, 1 H), 6.44 - 6.53 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 7.30 - 7.51 (m, 2 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 473[M-H]-.
参考例2-14
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.91 (s, 6 H), 4.91 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 5.03 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 6.25 - 6.31 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.45 - 6.51 (m, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 7.26 - 7.43 (m, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 414[M+H]+.
参考例2-15
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.79 - 6.92 (m, 2 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 415[M-H]-.
参考例2-16
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 429[M-H]-.
参考例2-17
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.63 (s, 3 H), 4.92 - 5.18 (m, 4 H), 6.07 (s., 1 H), 6.32 - 6.58 (m, 2 H), 7.35 - 7.52 (m, 1 H), 7.71 - 7.91 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 435[M-H]-.
参考例2-18
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.82 (s, 6 H), 4.89 - 5.10 (m, 4 H), 6.27 - 6.32 (m, 1 H), 6.34 - 6.41 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
参考例2-19
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.89 - 5.10 (m, 4 H), 6.52 - 6.57 (m, 1 H), 6.81 - 7.01 (m, 3 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 524[M-H]-.
参考例2-20
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.92 (s, 6 H), 4.86 - 5.08 (m, 4 H), 6.34 - 6.44 (m, 1 H), 6.58 - 6.63 (m, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 432[M+H]+.
参考例2-21
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (s, 6 H), 3.52 - 3.57 (m, 3 H), 4.86 - 5.06 (m, 4 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 1 H), 7.75 - 7.86 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 444[M+H]+.
参考例2-22
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.55 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.92 - 5.11 (m, 4 H), 5.96 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 6.22 - 6.31 (m, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 1 H), 7.73 - 7.84 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 447[M-H]-.
参考例2-23
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.83 (s, 6 H), 4.90 - 5.09 (m, 4 H), 6.46 (s, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 450[M+H]+.
参考例2-24
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.20 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.90 - 7.00 (m, 3 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.66 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 1 H), 9.92 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 454[M-H]-.
参考例2-25
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 4.92 (d, J = 17 Hz, 2 H), 5.00 (s, 2 H), 5.04 (d, J = 14 Hz, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.52 - 6.63 (m, 1 H), 6.72 - 6.80 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 6 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H).
参考例2-26
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3.56 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 4.92 (d, J = 12 Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 12 Hz, 2 H), 6.32 - 6.56 (m, 4 H), 6.68 - 6.80 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.53 - 7.73 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
参考例2-2~2-26の構造を表1-1~1-2に示す。
N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)得られた1-(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(25.4g、82.3mmol)のクロロホルム(35mL)溶液に、氷冷下、クロロスルホン酸(35.6mL)を滴下し、室温にて1時間、60℃で4時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水に滴下しクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル=5:1で粉末化した後、濾取し、7-ブロモ-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホニルクロリドを淡黄色粉末(22.7g)として得た。
(3)4-フルオロアニリン(3.73g、33.6mmol)のクロロホルム(107mL)溶液にピリジン(3.09mL、38.4mmol)を加え、氷冷下、7-ブロモ-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホニルクロリド(13.0g、32.0mmol)を加え、室温まで昇温し、13時間攪拌した。1mol/L塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、ヘキサン:酢酸エチル=4:1で粉末化した後、濾取し、7-ブロモ-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミドを橙色粉末(14.5g)として得た。
(4)得られた7-ブロモ-N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(14.5g、30.2mmol)のメタノール(200mL)、酢酸エチル(100mL)溶液に10%パラジウム活性炭素(4.36g)を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。セライト(登録商標)を通し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールで粉末化した後、濾取し、N-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミドを無色粉末(10.6g)として得た。
(5)得られたN-(4-フルオロフェニル)-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(8.05g、20.0mmol)のエタノール(40mL)懸濁液に水酸化カリウム(2.24g、40.0mmol)水溶液(10mL)を加え、室温で15時間攪拌した。減圧下濃縮した後、水で希釈し氷冷下3mol/L塩酸を滴下してpH=7~8に調整した。析出した固体を濾取し、表題化合物を無色粉末(6.04g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 4 H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+.
参考例3-1(3)、(4)の方法に準じて参考例18で得られた化合物18-5を用いて参考例3-2を得た。
参考例3-2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.90 - 3.10 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.80 - 3.91 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.83 - 4.93 (m, 2 H), 6.37 - 6.53 (m, 4 H), 6.75 - 6.80 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.43 - 7.63 (m, 3 H), 10.05 (br. s, 1 H).
LCMS retention time : 4.92 min.(条件1-1-3)
MS (ESI nega) m/z : 681 [M+CF3CO2]-.
参考例3-1の方法に準じて参考例1-1で得られた化合物や参考例15、18、19、20、22、23、25、28等で得られた対応するアニリンを用いて参考例3-3~3-29を得た。
参考例3-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.97 - 2.16 (m, 2 H), 2.71 - 2.86 (m, 4 H), 3.11 - 3.20 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.26 - 6.28 (m, 1 H), 6.35 - 6.40 (m, 1 H), 6.43 - 6.51 (m, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 7.06 - 7.34 (m, 7 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M+H]+.
参考例3-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 0.94 (m, 3 H), 1.24 - 1.50 (m, 4 H), 1.63 - 1.81 (m, 4 H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.43 - 6.52 (m, 2 H), 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 557[M+H]+.
参考例3-5
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.92 (m, 3 H), 1.20 - 1.45 (m, 6 H), 1.56 - 1.73 (m, 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 3.83 - 3.93 (m, 4 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.70 - 6.77 (m, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 407[M+H]+.
参考例3-6
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.19 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.36 - 6.41 (m, 1 H), 6.83 - 6.98 (m, 4 H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+.
参考例3-7
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 6.87 - 6.98 (m, 2 H), 7.09 (t, J = 75.0 Hz, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 373[M+H]+.
参考例3-8
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.09 (m, 2 H), 1.17 - 1.29 (m, 2 H), 1.40 - 1.60 (m, 6 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 6.87 - 6.99 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 417[M+H]+.
参考例3-9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 3 H), 1.15 - 1.30 (m, 8 H), 1.42 - 1.56 (m, 2 H), 2.64 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 6.86 - 6.99 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 405[M+H]+.
参考例3-10
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 - 0.88 (m, 2 H), 1.01 - 1.26 (m, 5 H), 1.42 - 1.73 (m, 6 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.86 - 7.02 (m, 2 H), 7.05 - 7.20 (m, 2 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 431[M+H]+.
参考例3-11
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.33 (m, 2 H), 1.46 - 1.64 (m, 4 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.85 - 7.00 (m, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 5 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
参考例3-12
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.04 (m, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 3.16 - 3.25 (m, 2 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 6.67 - 6.83 (m, 2 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.34 (m, 6 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 441[M+H]+.
参考例3-13
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 4 H), 2.61 - 2.73 (m, 2 H), 2.76 - 2.86 (m, 2 H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83 - 3.91 (m, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.43 - 6.46 (m, 1 H), 6.47 - 6.50 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.33 (m, 6 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 605[M+H]+.
参考例3-14
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.69 (br. s., 1 H), 7.77 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 308[M+H]+.
参考例3-15
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.02 (m, 2 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H), 6.93 - 7.01 (m, 2 H), 7.13 - 7.31 (m, 6 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.27 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 423[M+H]+.
参考例3-16
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.25 - 4.33 (m, 2 H), 4.34 - 4.41 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 - 7.41 (m, 4 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 511[M+H]+.
参考例3-17
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 4 H), 2.94 - 3.00 (m, 2 H), 3.86 - 3.98 (m, 4 H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 4 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.35 (dd, J= 8.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 424[M+H]+.
参考例3-18
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 2.68 - 2.78 (m, 2 H), 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 3.17 - 3.30 (m, 2 H), 4.11 - 4.24 (m, 4 H), 6.64 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 3 H), 7.21 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 - 7.50 (m, 3 H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 424[M+H]+.
参考例3-19
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.87 - 1.99 (m, 2 H), 2.64 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 3.17 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 7.09 - 7.23 (m, 5 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.91 - 7.94 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 424[M+H]+.
参考例3-20
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 3 H), 1.15 - 1.32 (m, 8 H), 1.55 - 1.67 (m, 2 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 8.17 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
参考例3-21
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 - 0.93 (m, 3 H), 1.14 - 1.32 (m, 8 H), 1.54 (s, 2 H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
参考例3-22
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.91 (m, 3 H), 1.22 - 1.36 (m, 8 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.70 - 1.78 (m, 2 H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.49 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1 H), 6.62 - 6.66 (m, 1 H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+.
参考例3-23
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 - 2.74 (m, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 6.63 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 337[M+H]+.
参考例3-24
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 2.74 - 2.94 (m, 2 H), 3.08 - 3.23 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 4.43 - 4.77 (m, 2 H), 6.17 - 6.42 (m, 4 H), 7.04 - 7.18 (m, 2 H), 7.51 - 7.69 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 505[M+H]+.
参考例3-25
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.30 (m, 4 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.77 (m, 6H), 2.79 - 2.86 (m, 2 H), 3.15 - 3.17 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.25 - 6.29 (m, 1 H), 6.35 - 6.40 (m, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.66 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z :583[M+H]+.
参考例3-26
LCMS retention time : 3.29 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 375[M+H]+.
参考例3-27
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.55 (m, 2 H), 1.60 - 1.86 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 3.11 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 6.48 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.60 - 6.66 (m, 1 H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.37 - 7.48 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
参考例3-28
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H), 1.03 - 1.37 (m, 6 H), 1.58 - 1.82 (m, 7 H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.09 - 3.19 (m, 2 H), 3.85 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 6.49 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.61 - 6.66 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 447[M+H]+.
参考例3-29
LCMS retention time : 3.31 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 473[M+H]+.
参考例3-1(1)、(2)、(3)、(5)の方法に準じて、市販の対応するアミン及び参考例15、18で得られた対応するアニリン、市販の対応するアニリンを用いて参考例3-30~3-35を得た。
参考例3-30
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.86 - 2.92 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 4 H), 7.47 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 385, 387[M+H]+.
参考例3-31
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.55 (br. s., 4 H), 7.06 - 7.14 (m, 4 H), 7.54 - 7.61 (m, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 293[M+H]+.
参考例3-32
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.58 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.27 (s, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.26 - 6.29 (m, 1 H), 6.36 - 6.41 (m, 1 H), 6.83 - 6.98 (m, 4 H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
参考例3-33
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.73 (m, 2 H), 2.87 - 2.94 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 4 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 307[M+H]+.
参考例3-34
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 - 2.83 (m, 4 H), 2.84 - 2.93 (m, 4 H), 7.04 - 7.11 (m, 4 H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 321[M+H]+.
参考例3-35
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.66 - 2.80 (m, 6 H), 2.81 - 2.92 (m, 4 H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.62 - 6.70 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 6 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 455[M+H]+.
参考例3-1の方法に準じて市販の対応するアニリン及び参考例15、18、31~35等で得られた対応するアニリンを用いて参考例3-36~3-48を得た。
参考例3-36
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.83 (m, 2 H), 3.06 - 3.21 (m, 2 H), 3.54 - 3.60 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.07 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 6.27 (m, 1 H), 6.32 - 6.43 (m, 1 H), 6.88 - 7.15 (m, 4 H), 7.22 (m, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.79 min.(条件4-2)
MS (ESI posi) m/z : 487[M+H]+.
参考例3-37
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.14 - 3.24 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.52 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 293[M+H]+.
参考例3-38
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (s, 9 H), 2.89 - 3.05 (m, 2 H), 3.25 - 3.39 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 5.90 (s, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 336[M+H]+.
参考例3-39
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 2.89 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 5.25 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 335[M+H]+.
参考例3-40
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 9 H), 2.85 - 2.94 (m, 2 H), 3.13 - 3.23 (m, 2 H), 4.10 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.58 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 350[M-H]-.
参考例3-41
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J =10.7 Hz, 2 H), 1.52 - 1.69 (m, 4H), 2.83 - 2.94 (m, 2 H), 3.13 - 3.24 (m, 5 H), 3.81 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 6.66 - 6.84 (m, 2 H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 435[M+H]+.
参考例3-42
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25 - 2.43 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.10 - 3.27 (m, 4 H), 3.97 - 4.10 (m, 4 H), 6.47 - 6.55 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 3 H).
LCMS retention time : 0.87 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 443[M+H]+.
参考例3-43
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.03 - 2.15 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 3.04 - 3.25 (m, 6 H), 3.97 - 4.14 (m, 4 H), 6.68 - 6.84 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 457[M+H]+.
参考例3-44
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.05 - 0.03 (m, 2 H), 0.32 - 0.39 (m, 2 H), 0.55 - 0.69 (m, 1 H), 1.36 - 1.46 (m, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 3.11 - 3.18 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 3.01 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 375[M+H]+.
参考例3-45
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.16 (m, 2 H), 1.37 - 1.79 (m, 9 H), 2.45 - 2.56 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.09 - 3.20 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.70 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 403[M+H]+.
参考例3-46
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.95 (m, 2 H), 1.05 - 1.25 (m, 4 H), 1.34 - 1.44 (m, 2 H), 1.55 - 1.74 (m, 5 H), 2.47 - 2.56 (m, 2 H), 2.81 - 2.89 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.04 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 417[M+H]+.
参考例3-47
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07 - -0.01 (m, 2 H), 0.33 - 0.40 (m, 2 H), 0.59 - 0.72 (m, 1 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.54 - 1.66 (m, 2 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.81 - 2.89 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.61 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 389[M+H]+.
参考例3-48
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 1.58 (m, 9 H), 2.97 - 3.06 (m, 2 H), 3.17 - 3.42 (m, 6 H), 3.75 - 3.85 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 6.92 - 7.04 (m, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.46 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 433[M+H]+.
参考例3-2~3-48の構造を表2-1~2-4に示す。
2-(トリクロロアセチル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-スルホンアミド
(2)クロロスルホン酸(5.22mL、78.5mmol)を-78℃に冷却し、2,2,2-トリクロロ-1-(1,3-ジヒドロ-2H-イソインドル-2-イル)エタノン(1.32g、5.00mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンで粉末化して濾取したところ、2-(トリクロロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-スルホニルクロリドを淡緑色粉末(1.38g)として得た。
(3)4-トリフルオロメチルアニリン(213μL、1.70mmol)のピリジン(270μL)溶液に、2-(トリクロロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-スルホニルクロリド(617mg、1.70mmol)を室温で加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加えて希釈した。1mol/L塩酸、飽和食塩水及び水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1~2:1)で精製し、表題化合物を無色粉末(586mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.95 - 5.04 (m, 2 H), 5.29 - 5.38 (m, 2 H), 6.87 - 6.95 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.74 - 7.86 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 485, 487[M-H]-.
参考例5-1
N-(4-tert-ブチルフェニル)-5-[(2,4-ジメトキシベンジル)(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)スルファモイル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 3.56 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 4.84 (d, J = 12 Hz, 4 H), 6.32 - 6.56 (m, 4 H), 6.69 - 6.80 (m, 1 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.51 - 7.78 (m, 3 H), 8.35 (s, 1 H), 10.04 (br. s, 1 H).
参考例6-1
N-{2-フルオロ-4-[2-(ピリジン-2-イル)エトキシ]フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)得られたN-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-{2-フルオロ-4-[2-(ピリジン-2-イル)エトキシ]フェニル}-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(350mg)のアニソール(5mL)、クロロホルム(5mL)混合溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で16時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30~クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、N-{2-フルオロ-4-[2-(ピリジン-2-イル)エトキシ]フェニル}-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミドを無色油状物質(12mg)として得た。
(3)得られたN-{2-フルオロ-4-[2-(ピリジン-2-イル)エトキシ]フェニル}-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(10mg)をエタノール-水(9:1)(2mL)混合溶液に粉末水酸化カリウム(2mg、36.2μmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。これにより表題化合物を無色固体(10mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 3.22 (t, J= 6.7 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.29 (t, J= 6.7 Hz, 2 H), 6.45 - 6.54 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.62 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.52 - 8.57 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 428[M+H]+.
参考例7―1
(4-tert-ブチルフェニル)アセトアルデヒド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (d, J = 0.6 Hz, 9 H), 3.66 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 9.69 - 9.81 (m, 1 H).
参考例8-1
4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンズアルデヒド
(2)得られた2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(8.32g、36.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(73mL)溶液にイミダゾール(2.97g、43.6mmol)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(6.57g、43.6mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。水を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ)で精製し、[2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロポキシ](tert-ブチル)ジメチルシランを無色油状物質(11.1g)として得た。
(3)[2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロポキシ](tert-ブチル)ジメチルシラン(3.43g、10.0mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、窒素雰囲気下-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(2.64mol/Lヘキサン溶液、5.70mL、15.0mmol)を滴下し、同温で30分間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミド(3.89mL、50.0mmol)を滴下し、同温で30分間攪拌した。室温に昇温後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、4-(1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルプロパン-2-イル)ベンズアルデヒドを無色油状物質(2.88g)として得た。
(4)4-(1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルプロパン-2-イル)ベンズアルデヒド(530mg、1.81mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液に4mol/L塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4.5mL)を加えて室温で15時間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1)で精製し、表題化合物を無色油状物質(303mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 6 H), 3.68 (s, 2 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 10.00 (s, 1 H).
参考例9-1
6-tert-ブチルピリジン-2-カルバルデヒド
(2)得られた6-tert-ブチルピリジン-2-カルボニトリル(2.57g、16.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に窒素雰囲気下、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.02mol/L トルエン溶液、23.5mL、24.1mmol)を加え、氷冷で1.5時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで希釈し、室温で45分間攪拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物を黄色油状物(1.71g)として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H), 8.95 - 9.04 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 164[M+H]+.
参考例9-1の方法に準じて市販の対応するシアノ化合物を用いて参考例9-2~9-5を得た。
参考例9-2
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 8.79 - 8.82 (m, 1 H), 9.08 - 9.10 (m, 1 H), 10.14 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
参考例9-3
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 7.48 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 10.11 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
参考例9-4
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 8.99 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 165[M+H]+.
参考例9-5
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 164[M+H]+.
参考例9-2~9-5の構造を表3-1~3-2に示す。
(6-tert-ブチルピリジン-3-イル)アセトアルデヒド
(2)得られた2-tert-ブチル-5-[(E/Z)-2-メトキシエテニル]ピリジン(4.23g、22.12mmol)をテトラヒドロフラン(85mL)及び水(43mL)混合溶液に溶解し、濃塩酸を加え室温で5時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム(39g)を加え、水(300mL)で希釈しpH=4とし、酢酸エチル(150mL)を加えて分液した。水層を酢酸エチル(150mL)で2回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウム上乾燥、濾過後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=49:1~1:1)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物質(635mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 3.68 - 3.72 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 1 H), 9.75 - 9.82 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.49 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 178[M+H]+.
参考例10-1の方法に準じて市販の対応するアルデヒドや参考例8-1や9-5で得られたアルデヒドを用いて参考例10-2~10-8を得た。
参考例10-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 2 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 9.86 (t, J = 1.4 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 3.27 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 190[M+H]+.
参考例10-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 3.72 - 3.75 (m, 2 H), 8.55 (s, 2 H), 9.82 - 9.86 (m, 1 H).
LCMS retention time : 2.77 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 179[M+H]+.
参考例10-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 - 1.36 (m, 6 H), 3.57 - 3.70 (m, 4 H), 7.09 - 7.43 (m, 4 H), 9.73 - 9.77 (m, 1 H).
参考例10-5
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 - 1.67 (m, 9 H), 3.56 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 7.37 - 7.59 (m, 2 H), 9.71 (t, J = 2.2 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 0.60 min.(条件5-1)
MS (ESI posi) m/z : 167[M+H]+.
参考例10-6
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 9.75 (t, J= 1.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 184[M+H]+.
参考例10-7
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 3.70 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 9.75 - 9.78 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 178[M+H]+.
参考例10-8
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.71 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.76 (t, J = 2.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 199[M-H]-.
参考例10-2~10-8の構造を表4-1~4-2に示す。
(Z)-2-(5-tert-ブチルピラジン-2-イル)エテノール
(2)得られた2-tert-ブチル-5-{(E/Z)-2-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]エテニル}ピラジン(0.93g、3.33mmol)のクロロホルム(20mL)溶液に窒素雰囲気下、氷冷でボロントリフルオリド エチルエーテル 錯体(0.85mL、6.67mmol)を滴下し、室温で2.5時間攪拌した。反応液にボロントリフルオリド エチルエーテル 錯体(0.41mL、3.33mmol)を滴下し、室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物を褐色固体(322mg)として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 5.88 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.50 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.66 - 8.75 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
参考例11-1の方法に準じて市販のアルデヒドや参考例9で得られた化合物を用いて参考例11-2~11-4を得た。
参考例11-2
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 6.01 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 1 H), 8.45 - 8.55 (m, 1 H), 8.99 - 9.06 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
参考例11-3
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 5.97 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 2 H), 8.38 - 8.53 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
参考例11-4
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 5.90 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.53 (m, 2 H), 8.03 - 8.20 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 190[M+H]+.
参考例11-2~11-4の構造を表5-1に示す。
1-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン-2-オン
(2)得られた(4-tert-ブチルフェニル)酢酸(5.00g、26.0mmol)のクロロホルム(50mL)溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.79g、28.6mmol)、トリエチルアミン(4.35mL、31.2mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(5.18g、33.8mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(6.48g、33.8mmol)を順次加え、室温で20時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:2)で精製し、2-(4-tert-ブチルフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドを無色油状物質(5.62g)として得た。
(3)得られた2-(4-tert-ブチルフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(200mg、0.850mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、窒素雰囲気下氷冷し、臭化メチルマグネシウム(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.70mL、1.70mmol)を滴下し、同温で30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:2)で精製し、表題化合物を無色油状物質(157mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.16 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
参考例12-1(3)の方法に準じて対応するGrignard試薬を用いて参考例12-2~12-3を得た。
参考例12-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H).
参考例12-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 1.55 - 1.63 (m, 2 H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 219[M+H]+.
参考例12-2~12-3の構造を表6-1に示す。
1-(1-ブロモエチル)-4-tert-ブチルベンゼン
(2)得られた1-(4-tert-ブチルフェニル)エタノール(934mg、5.24mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液に、窒素雰囲気下氷冷し、三臭化リン(852μL、9.07mmol)を滴下し、同温で2時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物質(1.19g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 5.23 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.37 (s, 4 H).
参考例13-1の方法に準じて、参考例9-1で合成した化合物又は対応するGrignard試薬を用いて参考例13-2~13-4を得た。
参考例13-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.05 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 5.21 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 8.57 - 8.60 (m, 1 H).
参考例13-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 2.08 - 2.38 (m, 2 H), 4.85 - 4.94 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 4 H).
参考例13-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 - 0.98 (m, 3 H), 1.31 (s, 9 H), 1.34 - 1.60 (m, 2 H), 2.03 - 2.35 (m, 2 H), 4.95 - 5.02 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 4 H).
参考例13-2~13-4の構造を表7-1に示す。
2-ブロモ-1-(4-tert-ブチルフェニル)エタノン
(2)得られた1-(4-tert-ブチルフェニル)エタノン(1.61g、9.13mmol))のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にピロリドン三臭化水素酸塩(3.27g、10.0mmol)を加え、外温を60℃に昇温し30分間攪拌した。放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、表題化合物を無色油状物質(472mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 4.44 (s, 2 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.91 - 7.96 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 255, 257[M+H]+.
参考例15-1
2-フルオロ-4-(3-フェニルプロポキシ)アニリン
(2)得られた2-フルオロ-1-ニトロ-4-(3-フェニルプロポキシ)ベンゼン(33.2g)のエタノール(150mL)溶液に10%パラジウム活性炭素(2.75g)を室温で加え、水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、表題化合物を茶色油状物質(9.64g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 - 2.14 (m, 2 H), 2.74 - 2.83 (m, 2 H), 3.42 (br. s., 2 H), 3.87 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.48 - 6.77 (m, 3 H), 7.12 - 7.34 (m, 5 H).
参考例15-1の方法に準じて、対応するフェノール並びにアルキルハライド若しくはアルキルトシレートを用いて参考例15-2~15-20を得た。
なお、上記の対応するフェノール並びにアルキルハライド及びアルキルトシレートは本明細書の参考例若しくは刊行物に記載の方法又は市販により入手することができる。
参考例15-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 - 0.96 (m, 3 H), 1.24 - 1.50 (m, 6 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 3.42 (br. s., 2 H), 3.86 (dt, J = 1.2, 6.6 Hz, 2 H), 6.48 - 6.76 (m, 3 H).
参考例15-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 - 1.82 (m, 4 H), , 2.60 - 2.72 (m, 2 H), 3.82 - 3.92 (m, 2 H), 6.48 - 6.55 (m, 1 H), 6.56 - 6.74 (m, 2 H), 7.14 - 7.22 (m, 3 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 260[M+H]+.
参考例15-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 - 2.13 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H), 3.89 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 6.60 - 6.77 (m, 4 H), 7.15 - 7.32 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 228[M+H]+.
参考例15-5
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.23 - 4.35 (m, 4 H), 6.54 - 6.63 (m, 1 H), 6.64 - 6.79 (m, 2 H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 316[M+H]+.
参考例15-6
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 2 H), 3.92 (t, J= 6.3 Hz, 2 H), 6.47 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J= 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 229[M+H]+.
参考例15-7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77 - 0.98 (m, 3 H), 1.19 - 1.50 (m, 10 H), 1.65 - 1.84 (m, 2 H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.50 - 6.56 (m, 1 H), 6.62 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
参考例15-8
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 3.61 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.40 - 6.70 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 142[M+H]+.
参考例15-9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.55 (br. s., 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.32 - 6.52 (m, 2 H).
参考例15-10
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.05 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 3 H), 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.57 - 1.81 (m, 7 H), 3.41 (br. s., 2 H), 3.90 (t, J= 6.7 Hz, 2 H), 6.48 - 6.76 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 238[M+H]+.
参考例15-11
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.44 - 6.66 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 156[M+H]+.
参考例15-12
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.77 - 1.92 (m, 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.43 - 6.66 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 170[M+H]+.
参考例15-13
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 6 H), 4.49 (m, 1 H), 6.38 - 6.70 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 170[M+H]+.
参考例15-14
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40 (br. s., 2 H), 3.73 (s, 3 H), 6.44 - 6.80 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 142[M+H]+.
参考例15-15
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 - 1.85 (m, 6 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 3.86 (t, J= 6.5 Hz, 2 H), 6.49 - 6.54 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 10.1, 8.6Hz, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 274[M+H]+.
参考例15-16
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.06 - 1.39 (m, 6 H), 1.59 - 1.82 (m, 7 H), 3.84 (t, J = 6.7Hz, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.6, 2.6 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 10.1, 8.6Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 252[M+H]+.
参考例15-17
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.00 (m, 3 H), 1.29 - 1.49 (m, 4 H), 1.67 - 1.81 (m, 2 H), 3.41 (br. s., 2 H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.48 - 6.76 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 198[M+H]+.
参考例15-18
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.45 (m, 2 H), 1.48 - 1.90 (m, 5 H), 3.40 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 3 H), 3.85 - 4.04 (m, 3 H), 6.50 - 6.56 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 240[M+H]+.
参考例15-19
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 3 H), 2.23 - 2.38 (m, 2 H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.49 - 6.55 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1 H).
参考例15-20
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 - 2.38 (m, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.61 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 248[M+H]+.
参考例15-2~15-20の構造を表8-1~8-3に示す。
2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロアニリン
(2)得られた2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンのエタノール(25mL)-水(25mL)混合溶液に、鉄(2.79g、50.0mmol)及び塩化アンモニウム(535mg、10.0mmol)を室温で加え、100℃にて1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、セライト(登録商標)濾過し濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、表題化合物を茶褐色油状物質(1.26g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.05 (s, 2 H), 6.47 - 6.57 (m, 1 H), 6.58 - 6.72 (m, 2 H), 7.29 - 7.48 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 218[M+H]+.
参考例17-1
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロアニリン
(2)得られた4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(6.00g)をメタノール(120mL)に溶解し、白金炭素(0.600g)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)で濾過し、メタノールで洗浄後、濾液を減圧下で溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、表題化合物を黄色油状物質(4.43g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.37 (br. s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 6.46 - 6.84 (m, 3 H), 7.16 - 7.51 (m, 5 H).
参考例18-1
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-フルオロアニリン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.20 (s, 2 H), 6.40 - 6.48 (m, 2 H), 6.55 - 6.60 (m, 2 H), 6.83 - 6.90 (m, 2 H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 1 H).
参考例18-1の方法に準じて参考例15で得られた又は市販の対応する化合物、及び対応するアルデヒドを用いて参考例18-2~18-9を得た。
参考例18-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99 - 2.11 (m, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.81 - 3.89 (m, 5 H), 4.03 (br. s., 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.38 - 6.73 (m, 5 H), 7.14 - 7.22 (m, 4 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H).
参考例18-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.96 (m, 3 H), 1.26 - 1.48 (m, 6 H), 1.64 - 1.81 (m, 2 H), 3.74 - 3.94 (m, 8 H), 4.01 (br. s., 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.32 - 6.78 (m, 5 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
参考例18-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 - 1.84 (m, 4 H), 2.62 - 2.73 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 - 3.89 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 6.42 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 6.50 - 6.71 (m, 3 H), 7.13 - 7.32 (m, 6 H).
参考例18-5
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.42 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.45 - 6.67 (m, 4 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 276[M-H]-.
参考例18-6
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 (s, 6 H), 3.82 (s, 3 H), 4.27 (s, 1 H), 6.28 - 6.45 (m, 4 H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
参考例18-7
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.06 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 3 H), 1.36 - 1.87 (m, 8 H), 3.69 - 3.96 (m, 8 H), 4.01 (br. s., 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.34 - 6.76 (m, 5 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
参考例18-8
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 - 3.81 (m, 3 H), 3.82 - 3.87 (m, 3 H), 4.29 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 6.36 - 6.50 (m, 2 H), 6.63 - 6.76 (m, 1 H), 6.89 - 7.04 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 1.33 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 292[M+H]+.
参考例18-9
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.80 (s, 3 H), 4.23 (s, 2 H), 6.44 - 6.51 (m, 1 H), 6.53 - 6.63 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H).
参考例18-2~18-9の構造を表9-1~9-2に示す。
2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロアニリン
(2)得られた2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(745mg、3.60mmol)のエタノール(15mL)溶液に10%パラジウム活性炭素(75mg)を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。セライト(登録商標)を通し濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を淡橙色油状物質(561mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.60 - 3.83 (m, 2 H), 6.47 (t, J = 73.5 Hz, 1 H), 6.68 - 6.86 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 178[M+H]+.
参考例20-1
4-[(1E)-3-シクロペンチルプロプ-1-エン-1-イル]-2-フルオロアニリン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 2 H), 1.44 - 1.67 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 2 H), 3.68 (br. s., 2 H), 5.96 - 6.09 (m, 1 H), 6.17 - 6.28 (m, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 220[M+H]+.
参考例20-1の方法に準じて、市販の対応する化合物を用いて参考例20-2~20-4を得た。
参考例20-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.94 (m, 3 H), 1.24 - 1.50 (m, 6 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 5.97 - 6.08 (m, 1 H), 6.18 - 6.27 (m, 1 H), 6.65 - 6.73 (m, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+.
参考例20-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.72 - 1.84 (m, 2 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 3.69 (br. s., 2 H), 5.97 - 6.09 (m, 1 H), 6.20 - 6.30 (m, 1 H), 6.66 - 6.73 (m, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 256[M+H]+.
参考例20-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.95 (m, 3 H), 1.28 - 1.38 (m, 4 H), 1.43 - 1.53 (m, 2 H), 2.18 - 2.27 (m, 2 H), 6.31 - 6.39 (m, 1 H), 6.48 - 6.62 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.81 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 192[M+H]+.
参考例20-2~20-4の構造を表10-1に示す。
2-エチル-4-フルオロアニリン
(2)得られた2-エテニル-4-フルオロアニリン(458mg)の酢酸エチル(10mL)、エタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム活性炭素(46mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。セライト(登録商標)濾過後、減圧下濃縮し、表題化合物を赤褐色油状物質(516mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.48 (br. s., 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.69 - 6.83 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 140[M+H]+.
参考例21-1の方法に準じて、対応するボロン酸を用いて参考例21-2を得た。
参考例21-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.62 - 1.75 (m, 2 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 6.76 - 7.00 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 154[M+H]+.
参考例21-2の構造を表11-1に示す。
4-[(1E)-3-シクロヘキシルプロプ-1-エン-1-イル]-2-フルオロアニリン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 1.02 (m, 2 H), 1.03 - 1.44 (m, 5 H), 1.58 - 1.80 (m, 4 H), 2.01 - 2.10 (m, 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 5.96 - 6.07 (m, 1 H), 6.16 - 6.24 (m, 1 H), 6.65 - 6.72 (m, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 234[M+H]+.
参考例23-1
2-[(1E)-ヘプト-1-エン-1-イル]ピリミジン-5-アミン
(2)得られた2-ヨードピリミジン-5-アミン(146mg、661μmol)を用いて参考例20-1と同様の方法を行い、表題化合物を黄色固体(180mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.94 (m, 3 H), 1.27 - 1.40 (m, 6 H), 2.20 - 2.31 (m, 2 H), 6.41 - 6.53 (m, 1H), 6.82 - 6.94 (m, 1H), 8.16 (s, 2 H).
LCMS retention time : 1.61 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 192[M+H]+.
参考例24-1
2-フルオロ-4,6-ジメトキシアニリン
(2)得られた1-フルオロ-3,5-ジメトキシ-2-ニトロベンゼン(51.4mg、0.256mmol)を用いて参考例15-1(2)と同様の方法を行い、表題化合物を無色油状物質(27.6mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.43 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.21 - 6.32 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 172[M+H]+.
参考例25-1
6-(3-フェニルプロポキシ)ピリジン-3-アミン
(2)得られた5-ニトロ-2-(3-フェニルプロポキシ)ピリジン(440mg、1.70mmol)を用いて参考例15-1(2)と同様の方法を行い、表題化合物を橙色油状物質(310mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 2.74 - 2.82 (m, 2 H), 4.22 (t, J= 6.5 Hz, 2 H), 6.60 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J= 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 5 H), 7.64 (dd, J = 3.0, 0.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 229[M+H]+.
参考例26-1
8-アミノ-4-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
(2)得られた2-アミノ-6-ニトロフェノール(5.77g、37.5mmol)の酢酸エチル(75mL)溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム(6.30g、75.0mmol)及び水(75mL)を加え、クロロ酢酸クロリド(3.58mL、45.0mmol)を滴下した。室温で1.5時間攪拌後反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1~1:1)で精製し、2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)アセトアミドを淡黄色粉末(5.70g)として得た。
(3)得られた2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)アセトアミド(5.70g、24.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム(4.10g、29.7mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルムで粉末化して濾取したところ、8-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンを淡橙色粉末(4.32g)として得た。
(4)8-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(971mg、5.00mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%)(300mg、7.50mmol)を室温で加え、10分攪拌後ヨウ化メチル(374μL、6.00mmol)を滴下した。室温で3時間攪拌し、反応液に水を加えた。生じた析出物を濾取し、酢酸エチル及び水で洗浄後60℃にて減圧下乾燥したところ、4-メチル-8-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンを淡黄色アモルファス(453mg)として得た。
(5)4-メチル-8-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(415mg、1.99mmol)のエタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム活性炭素(415mg)を室温で加え、水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、エタノールで洗浄後濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥したところ、表題化合物を灰色粉末(314mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.34 (s, 3 H), 3.84 (br. s., 2 H), 4.63 (s, 2 H), 6.39 - 6.52 (m, 2 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 179[M+H]+.
参考例27-1
4-フルオロ-N3,N3-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミン
(2)得られた2-フルオロ-N,N-ジメチル-5-ニトロアニリン(275mg、1.78mmol)を用いて参考例15-1(2)と同様の方法を行い、表題化合物を淡黄色油状物質(154mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81 (s, 6 H), 3.49 (br. s., 2 H), 6.12 - 6.26 (m, 2 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 155[M+H]+.
参考例27-1の方法に準じて、参考例26-1(1)で得られた化合物又は市販の対応する化合物を用いて参考例27-2~27-4を得た。
参考例27-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.86 (s, 6 H), 3.64 (br. s., 2 H), 6.04 - 6.11 (m, 1 H), 6.14 - 6.20 (m, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 155[M+H]+.
参考例27-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80 (s, 6 H), 3.76 - 3.84 (m, 5 H), 6.29 - 6.41 (m, 2 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 167[M+H]+.
参考例27-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.75 (s, 6 H), 3.51 (br. s., 2 H), 6.28 - 6.42 (m, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 173[M+H]+.
参考例27-2~27-4の構造を表12-1に示す。
N2-(3-フェニルプロピル)ピリミジン-2,5-ジアミン
(2)得られた5-ニトロ-N-(3-フェニルプロピル)ピリミジン-2-アミン(108mg)のメタノール(2mL)、エタノール(1mL)、酢酸エチル(1mL)混合液に10%パラジウム活性炭素(13mg)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3~クロロホルム:メタノール=49:1)で精製し、表題化合物(79mg)を茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 - 1.99 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 7.13 - 7.33 (m, 5 H), 7.94 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 229[M+H]+.
参考例29-1
N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)得られたN-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(4.07g、6.43mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にエタノール(20mL)及び水酸化カリウム(730mg、12.86mmol)水溶液(10mL)を加え、室温で15時間攪拌した。水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣にヘキサン:酢酸エチル=6:1の混合溶媒を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物を無色粉末(3.11g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.12 (m, 2 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.64 (m, 6 H), 1.66 - 1.79 (m, 3 H), 2.46 - 2.55 (m, 2 H), 2.76 - 2.86 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 6.69 - 6.82 (m, 4 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 3 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.35 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 537[M+H]+.
参考例29-1の方法に準じて、参考例15で得られた対応するアニリンを用いて参考例29-2を得た。
参考例29-2
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 - 1.49 (m, 2 H), 1.64 - 1.70 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 2 H), 2.61 - 2.65 (m, 2 H), 2.80 - 2.84 (m, 2 H), 3.13 - 3.18 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.43 - 6.50 (m, 2 H), 6.72 - 6.76 (m, 2 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 3 H), 7.15 - 7.20 (m, 3 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 589[M+H]+.
参考例29-2の構造を表13-1に示す。
N-[4-(2-シクロペンチルエトキシ)-2-フルオロフェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)得られたN-[4-(2-シクロペンチルエトキシ)-2-フルオロフェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(163mg、0.26mmol)のエタノール(4mL)溶液に水酸化カリウム(29mg、0.51mmol)水溶液(1mL)を加え、室温で15時間攪拌した。水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を無色油状物質(145mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 - 1.20 (m, 2 H), 1.48 - 1.98 (m, 9 H), 2.80 - 2.88 (m, 2 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.43 - 6.52 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 3 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.90 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 539[M+H]+.
参考例30-1の方法に準じて、対応するアルキルハライド又はアルキルトシレートを用いて参考例30-2~30-11を得た。
なお、上記の対応するアルキルハライド及びアルキルトシレートは本明細書の参考例若しくは刊行物に記載の方法又は市販により入手することができる。
参考例30-2
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 1 H), 1.42 - 1.72 (m, 4 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 3.13 - 3.20 (m, 2 H), 3.40 - 3.56 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.77 - 3.85 (m, 2 H), 3.96 - 4.13 (m, 5 H), 4.61 (s, 2 H), 6.45 - 6.55 (m, 2 H), 6.70 - 6.78 (m, 2 H), 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 3 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.70 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 585[M+H]+.
参考例30-3
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 - 1.66 (m, 1 H), 1.81 - 2.00 (m, 3 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 3.13 - 3.20 (m, 2 H), 3.48 - 3.59 (m, 2 H), 3.72 - 3.91 (m, 7 H), 4.00 - 4.12 (m, 5 H), 4.61 (s, 2 H), 6.46 - 6.55 (m, 2 H), 6.71 - 6.77 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 3 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.65 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 571[M+H]+.
参考例30-4
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 3.13 - 3.20 (m, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 4 H), 3.84 - 3.97 (m, 4 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.43 - 6.52 (m, 2 H), 6.70 - 6.79 (m, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 3 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.66 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 541[M+H]+.
参考例30-5
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.58 - 2.01 (m, 4 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H), 3.13 - 3.21 (m, 2 H), 3.36 - 3.56 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.89 - 4.04 (m, 3 H), 4.05 - 4.18 (m, 3 H), 4.44 - 4.65 (m, 3 H), 6.42 - 6.54 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 3 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.68 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 573[M+H]+.
参考例30-6
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.98 (m, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 3.16 - 3.43 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83 - 4.01 (m, 4 H), 4.03 - 4.16 (m, 3 H), 4.19 - 4.34 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 6.44 - 6.53 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.70 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 573[M+H]+.
参考例30-7
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.80 - 2.87 (m, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 3.72 - 3.77 (m, 5 H), 3.77 - 3.85 (m, 2 H), 3.97 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.42 - 6.54 (m, 2 H), 6.71 - 6.79 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 3 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.76 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 583[M+H]+.
参考例30-8
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.34 (m, 6 H), 1.49 - 1.58 (m, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 1 H), 1.86 - 1.96 (m, 2 H), 2.79 - 2.88 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 2 H), 3.25 - 3.34 (m, 1 H), 3.71 - 3.79 (m, 5 H), 3.97 - 4.03 (m, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.47 - 6.55 (m, 2 H), 6.70 - 6.77 (m, 2 H), 6.85 - 6.93 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 3 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.83 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 569[M+H]+.
参考例30-9
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.56 - 1.75 (m, 6 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 3.14 - 3.20 (m, 2 H), 3.50 (t, J= 6.2 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.43 - 6.54 (m, 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 3 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H).
LCMS retention time : 1.82 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 569[M+H]+.
参考例30-10
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 2.78 - 2.88 (m, 2 H), 3.02 - 3.11 (m, 2 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 6.75 - 6.91 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 7.60 - 7.79 (m, 3 H), 7.86 - 7.94 (m, 2 H).
LCMS retention time : 0.95 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 625[M+H]+.
参考例30-11
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.26 (m, 1 H), 1.37 - 1.48 (m, 3 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.71 - 1.81 (m, 3 H), 2.86 - 2.94 (m, 2 H), 3.12 - 3.42 (m, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 3.79 - 3.87 (m, 1 H), 3.91 - 4.03 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.72 - 6.90 (m, 4 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.72 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 555[M+H]+.
参考例30-2~30-11の構造を表14-1に示す。
4-(2-シクロプロピルエチル)-2-フルオロアニリン
(2)得られた4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-2-フルオロアニリン(12.5g、25.0mmol)のエタノール(85mL)溶液に10%パラジウム活性炭素(1.25g)を加え、水素気流下、室温で15時間攪拌した。セライト(登録商標)を通し濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、表題化合物を淡橙色油状物質(3.74g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm -0.06 - 0.09 (m, 2 H), 0.32 - 0.48 (m, 2 H), 0.60 - 0.74 (m, 1 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 6.64 - 6.87 (m, 3 H).
参考例32-1
4-(2-シクロヘキシルエチル)-2-フルオロアニリン
(2)参考例31-1(2)の方法に準じて、得られた4-[(E)-2-シクロヘキシルエテニル]-2-フルオロアニリン(2.58g、11.8mmol)を用いて表題化合物を褐色油状物質(2.47g)として得た。
(3)表題化合物(2.47g)の酢酸エチル(30mL)溶液に、4mol/L塩化水素-酢酸エチル(5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(2.32g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.97 (m, 2 H), 1.06 - 1.26 (m, 4 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 - 1.76 (m, 5 H), 2.53 - 2.60 (m, 2 H), 6.95 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.25 (m, 2 H).
LCMS retention time : 4.24 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 222[M+H]+.
参考例33-1
4-(2-シクロペンチルエチル)-2-フルオロアニリン
(2)表題化合物(3.01g)の酢酸エチル(75mL)溶液に、4mol/L塩化水素-酢酸エチル(8mL)を加え、室温で3時間攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(2.34g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.17 (m, 2 H), 1.40 - 1.79 (m, 9 H), 2.53 - 2.60 (m, 2 H), 6.99 - 7.04 (m, 1 H), 7.11 - 7.27 (m, 2 H).
LCMS retention time : 2.44 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 208[M+H]+.
参考例34-1
6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-カルバルデヒド
(2)窒素気流下、得られたN-メトキシ-N-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド(432mg、1.64mmol)のトルエン(11mL)溶液に-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン溶液、1.01mol/L、1.95mL、1.97mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。反応液にメタノール(5mL)を滴下し、室温に昇温し、50%ロッシェル塩水溶液(10mL)を加えて1.5時間攪拌した。クロロホルムを加えて抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1~7:3)にて精製し、表題化合物を無色固体(287mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.86 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H), 10.00 (d, J= 0.6 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 1.86 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 206[M+H]+.
参考例34-1の方法に準じて、市販の対応するカルボン酸を用いて参考例34-2を得た。
参考例34-2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 8.07 (dd, J = 11.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.33 - 8.40 (m, 1 H), 10.09 (d, J = 1.6 Hz, 1 H).
参考例34-2の構造を表15-1に示す。
4-(3-シクロプロピルプロピル)-2-フルオロアニリン
(2)得られた(2-ヨードエチル)シクロプロパン(2.14g、10.9mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液にトリフェニルホスフィン(2.86g、10.9mmol)を加え、15時間加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、(2-シクロプロピルエチル)(トリフェニル)ホスホニウム ヨージドを無色粉末(3.87g)として得た。
(3)窒素気流下、得られた(2-シクロプロピルエチル)(トリフェニル)ホスホニウム ヨージド(3.83g、8.36mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)に懸濁させ、ヘキサメチルジシラザンカリウム(トルエン溶液、0.5mol/L)(16.7mL、8.36mmol)を0℃で滴下後、室温で1時間撹拌した。再度0℃に冷却し、反応液に参考例34で得られた化合物34-2(1.23g、7.27mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、室温に戻し1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、4-[3-シクロプロピルプロパ-1-エン-1-イル]-2-フルオロ-1-ニトロベンゼンを褐色油状物質(1.42g)として得た。
(4)参考例31-1(2)の方法に準じて、得られた4-[3-シクロプロピルプロパ-1-エン-1-イル]-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.42g、6.42mmol)を用いて表題化合物を褐色油状物質(709mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm -0.04 - 0.02 (m, 2 H), 0.36 - 0.43 (m, 2 H), 0.60 - 0.73 (m, 1 H), 1.16 - 1.25 (m, 2 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 2.48 - 2.55 (m, 2 H), 6.65 - 6.77 (m, 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.14 min.(条件4-2)
MS (ESI posi) m/z : 194[M+H]+.
参考例36-1
2-フルオロ-4-[3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル]アニリン
(2)参考例33-1(1)の方法に準じて、得られた4-(プロパ-2-エン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン(719mg、5.70mmol)を用いて表題化合物を無色固体(419mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.32 (m, 5 H), 1.40 - 1.64 (m, 4 H), 2.48 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 2 H), 3.59 (br. s., 2 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H), 6.66 - 6.76 (m, 2 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.96 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 238[M+H]+.
参考例37-1及び37-2
(±)-cis エチル (3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート及び(±)-trans エチル (3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセテート
(2)得られた(±)-エチル (2E/Z)-(3-フルオロテトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)エタノアート(0.76g、4.02mmol)のエタノール(20mL)溶液に10%パラジウム活性炭素(76mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。セライト(登録商標)を通し濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、無色油状物として参考例37-1(cis体)(0.26g)及び参考例37-2(trans体)(45mg)を得た。
参考例37-1(cis体)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.47 - 1.55 (m, 1 H), 1.74 - 1.86 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.33 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 1 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 4.00 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 3 H), 4.49 - 4.64 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
参考例37-2(trans体)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.29 (m, 3 H), 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 2.19 - 2.27 (m, 2 H), 2.70 - 2.77 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 4.10 - 4.18 (m, 2 H), 4.19 - 4.33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 191[M+H]+.
参考例38-1
(±)-cis-2-(3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート
(2)得られた(±)-cis-2-(3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール(198mg、1.34mmol)のトルエン(5mL)溶液にトリメチルアミン塩酸塩(128mg、1.34mmol)、トリエチルアミン(0.39mL、2.81mmol)を加えた。続いて氷冷下、p-トルエンスルホニル クロリド(382mg、2.00mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、無色油状物として表題化合物(354mg)を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.80 - 1.94 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.34 - 3.50 (m, 2 H), 3.96 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.05 - 4.19 (m, 3 H), 4.32 - 4.45 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325 [M+Na]+.
参考例38-1の方法に準じて、参考例37-2を用いて参考例38-2を得た。
参考例38-2
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.85 (m, 2 H), 1.95 - 2.18 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 3.08 - 3.41 (m, 2 H), 3.76 - 4.34 (m, 5 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 325 [M+Na]+.
参考例38-2の構造を表16-1に示す。
2-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 4 H), 4.62 - 4.78 (m, 2 H), 7.04 - 7.19 (m, 6 H), 7.24 - 7.39 (m, 3 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 10.20 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例1-1の方法に準じて参考例3で得られた対応する化合物及び参考例12-1(1)で得られた又は市販のカルボン酸を用いて実施例1-2~1-8を得た。
実施例1-2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.29 (m, 9 H), 3.67 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 4 H), 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.45 - 7.55 (m, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例1-3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 4 H), 4.62 - 4.78 (m, 2 H), 7.06 - 7.10 (m, 4 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 10.21 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例1-4
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.04 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 1.40 - 1.56 (m, 6 H), 1.64 - 1.75 (m, 3 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 2 H), 3.28 - 3.35 (m, 2 H), 3.48 - 3.66 (m, 1 H), 4.61 - 4.87 (m, 1 H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.59 (m, 7 H), 9.99 (s, 1 H).
LCMS retention time : 6.04 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例1-5
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.09 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 6 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 2.85 - 2.99 (m, 2 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.49 - 3.93 (m, 2 H), 4.62 - 4.91 (m, 2 H), 6.89 - 7.03 (m, 2 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.41 - 7.61 (m, 3 H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.14 - 8.25 (m, 1 H), 8.82 - 8.91 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.61 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例1-6
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (s, 9 H), 0.99 - 1.10 (m, 5 H), 1.24 - 1.32 (m, 2 H), 1.46 - 1.62 (m, 8 H), 1.68 - 1.91 (m, 7 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.78 - 2.92 (m, 2 H), 3.68 - 3.84 (m, 2 H), 4.65 - 4.78 (m, 2 H), 6.52 (br. s., 1 H), 6.78 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H).
LCMS retention time : 6.09 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例1-7
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (s, 9 H), 0.95 - 1.07 (m, 3 H), 1.24 - 1.33 (m, 2 H), 1.45 - 1.62 (m, 12 H), 1.66 - 1.77 (m, 3 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 3 H), 3.61 - 3.83 (m, 2 H), 4.58 - 4.77 (m, 2 H), 6.50 - 6.54 (m, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.11 - 7.20 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H).
LCMS retention time : 6.25 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例1-8
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.13 (m, 2 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 6 H), 1.61 (s, 9 H), 1.73 (br. s., 3 H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 6.50 - 6.57 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.42 - 7.60 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.03 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 567[M+H]+.
実施例1-2~1-8の構造を表17-1~17-2に示す。
2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.72 - 2.99 (m, 8 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 6.37 (br. s., 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 4 H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
(2)表題化合物の酢酸エチル(4mL)溶液に、4mol/L塩化水素-酢酸エチル(1mL)を加え、室温で1晩攪拌した。生じた析出物を濾取し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(115mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例2-1の方法に準じて実施例1で得られた化合物1-2、1-3及び1-8を用いて実施例2-2~2-4を得た。
実施例2-2
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.95 - 3.02 (m, 2 H), 3.49 - 3.65 (m, 2 H), 4.51 - 4.70 (m, 2 H), 4.78 - 4.98 (m, 2 H), 7.04 - 7.15 (m, 4 H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 11.32 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
実施例2-3
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例2-4
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.39 - 1.58 (m, 15 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.10 - 3.28 (m, 5 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 4.25 - 4.41 (m, 3 H), 4.45 - 4.48 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.89 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 553[M+H]+.
実施例1-1及び2-1の方法に準じて、参考例3で得られた対応する化合物及び対応するカルボン酸を用いて実施例2-5~2-11を得た。
なお、上記の対応するカルボン酸は本明細書の参考例若しくは刊行物に記載の方法又は市販により入手することができる。
実施例2-5
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 2 H), 1.18 - 1.28 (m, 2 H), 1.36 - 1.59 (m, 12 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 3.06 - 3.28 (m, 5 H), 3.60 - 3.70 (m, 1 H), 4.24 - 4.59 (m, 5 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.89 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 539[M+H]+.
実施例2-6
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.40 - 1.59 (m, 6 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 2.10 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.06 - 3.27 (m, 3 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.80 - 4.10 (m, 4 H), 4.27 - 4.36 (m, 3 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.93 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 553[M+H]+.
実施例2-7
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.34 - 0.41 (m, 2 H), 0.50 - 0.58 (m, 2 H), 0.94 - 1.07 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 3 H), 1.40 - 1.59 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.06 - 3.29 (m, 5 H), 3.64 - 3.68 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.27 - 4.53 (m, 4 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.91 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 551[M+H]+.
実施例2-8
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.88 (m, 3 H), 0.94 - 1.07 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.39 - 1.59 (m, 6 H), 1.63 - 1.86 (m, 5 H), 3.04 - 3.28 (m, 5 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 4.26 - 4.38 (m, 3 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.55 - 7.69 (m, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.89 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 539[M+H]+.
実施例2-9
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.86 (m, 3 H), 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.83 (m, 5 H), 3.07 - 3.28 (m, 5 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 2 H), 4.29 - 4.37 (m, 3 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.53 - 7.70 (m, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.90 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 551[M+H]+.
実施例2-10
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 2 H), 1.53 (s, 9 H), 1.54 - 1.72 (m, 3 H), 3.06 - 3.30 (m, 7 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.26 - 4.40 (m, 3 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 6.67 - 6.82 (m, 2 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.55 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 571[M+H]+.
実施例2-11
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 3.09 - 3.30 (m, 4 H), 3.33 - 3.99 (m, 6 H), 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.98 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例2-2~2-11の構造を表18-1~18-2に示す。
N-(4-フルオロフェニル)-2-{2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
LCMS retention time : 3.82 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 479[M+H]+.
実施例3-1の方法に準じて、参考例3で得られた対応する化合物及び市販の対応するカルボン酸を用いて実施例3-2~3-39を得た。
実施例3-2
LCMS retention time : 4.32 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例3-3
LCMS retention time : 3.93 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 493[M+H]+.
実施例3-4
LCMS retention time : 3.72 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 465[M+H]+.
実施例3-5
LCMS retention time : 3.83 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 479[M+H]+.
実施例3-6
LCMS retention time : 3.75 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 479[M+H]+.
実施例3-7
LCMS retention time : 3.91 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例3-8
LCMS retention time : 3.51 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 441[M+H]+.
実施例3-9
LCMS retention time : 3.50 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 453[M+H]+.
実施例3-10
LCMS retention time : 3.97 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 453[M+H]+.
実施例3-11
LCMS retention time : 2.85 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 488[M+H]+.
実施例3-12
LCMS retention time : 3.63 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 425[M+H]+.
実施例3-13
LCMS retention time : 3.67 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 445[M+H]+.
実施例3-14
LCMS retention time : 3.98 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 487[M+H]+.
実施例3-15
LCMS retention time : 4.57 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 503[M+H]+.
実施例3-16
LCMS retention time : 3.80 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 459[M+H]+.
実施例3-17
LCMS retention time : 3.28 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 474[M+H]+.
実施例3-18
LCMS retention time : 3.63 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 516[M+H]+.
実施例3-19
LCMS retention time : 3.65 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 546[M+H]+.
実施例3-20
LCMS retention time : 3.88 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 560[M+H]+.
実施例3-21
LCMS retention time : 3.51 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 403[M+H]+.
実施例3-22
LCMS retention time : 3.72 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 417[M+H]+.
実施例3-23
LCMS retention time : 3.95 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 431[M+H]+.
実施例3-24
LCMS retention time : 3.57 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 480[M+H]+.
実施例3-25
LCMS retention time : 3.42 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例3-26
LCMS retention time : 4.19 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例3-27
LCMS retention time : 4.15 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 493[M+H]+.
実施例3-28
LCMS retention time : 4.26 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 507[M+H]+.
実施例3-29
LCMS retention time : 4.36 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 521[M+H]+.
実施例3-30
LCMS retention time : 4.49 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 535[M+H]+.
実施例3-31
LCMS retention time : 3.58 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 463[M+H]+.
実施例3-32
LCMS retention time : 3.77 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 513[M+H]+.
実施例3-33
LCMS retention time : 3.67 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 496[M+H]+.
実施例3-34
LCMS retention time : 3.67 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 474[M+H]+.
実施例3-35
LCMS retention time : 4.62 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例3-36
LCMS retention time : 4.65 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 597[M+H]+.
実施例3-37
LCMS retention time : 4.80 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 647[M+H]+.
実施例3-38
LCMS retention time : 4.66 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 597[M+H]+.
実施例3-39
LCMS retention time : 5.90 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 535[M+H]+.
実施例3-2~3-39の構造を表19-1~19-3に示す。
2-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]-N-[4-(2-シクロヘキシルエトキシ)-2-フルオロフェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)得られた2-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]-N-[4-(2-シクロヘキシルエトキシ)-2-フルオロフェニル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(500mg、0.66mmol)をクロロホルム(1.8mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.8mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を無色粉末(270mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.03 - 1.31 (m, 12 H), 1.32 - 1.48 (m, 1 H), 1.49 - 1.80 (m, 7 H), 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 3.60 - 4.01 (m, 6 H), 4.65 - 4.83 (m, 2 H), 6.63 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 - 7.09 (m, 1 H), 7.10 - 7.20 (m, 2 H), 7.22 - 7.52 (m, 5 H), 9.69 - 9.85 (m, 1 H).
LCMS retention time : 6.13 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 607[M+H]+.
実施例5-1
2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-N-[4-(2-シクロヘキシルエトキシ)-2-フルオロフェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)表題化合物の酢酸エチル(1mL)溶液に、4mol/L塩化水素-酢酸エチル(0.20mL)を加え、室温で5分間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁させて濾取し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(108mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.98 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 4 H), 1.27 (s, 9 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.52 - 1.74 (m, 7 H), 3.04 - 3.17 (m, 3 H), 3.18 - 3.50 (m, 3H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 2 H), 4.38 - 4.49 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.66 - 6.74 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.32 - 7.44 (m, 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 9.90 (br. s, 1 H), 10.79 (br. s, 1 H).
LCMS retention time : 5.01 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 593[M+H]+.
実施例4-1及び5-1の方法に準じて、参考例3で得られた3-24を用いて実施例5-2を得た。
実施例5-2
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9 H), 3.03 - 3.51 (m, 10 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 4.39 - 4.53 (m, 1 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 9.48 (s, 1 H), 10.89 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 515[M+H]+.
実施例5-2の構造を表20-1に示す。
2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-N-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.74 - 2.81 (m, 4 H), 2.83 - 2.92 (m, 4 H), 3.60 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.44 - 6.50 (m, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 7.06 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 497[M+H]+.
(2)表題化合物の酢酸エチル(21mL)懸濁液を77℃で溶解させた。この溶液に、4mol/L塩化水素-酢酸エチル(20mL)を加え、室温で16時間攪拌した。生じた析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(5.71g)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 3.05 - 3.17 (m, 3 H), 3.20 - 3.54 (m, 7 H), 3.71 - 3.85 (m, 1 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 6.66 - 6.76 (m, 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 1 H), 7.14 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.42 (m, 3 H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H), 9.54 (s, 1 H), 11.18 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 497[M+H]+.
実施例6-1(1)の方法に準じて参考例3で得られた対応する化合物及び参考例7-1、8-1、9-1、12-1によって得られたアルデヒドやケトン、さらにはWO2010/011375によって得られたアルデヒドを用いて実施例6-2~6-8を得た。
実施例6-2
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 3.87 (s, 2 H), 3.92 (br. s., 4 H), 6.40 (s, 1 H), 6.88 - 7.03 (m, 4 H), 7.17 - 7.40 (m, 5 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 439[M+H]+.
実施例6-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.32 (s, 9 H), 2.42 - 2.55 (m, 1 H), 2.89 - 3.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.15 (m, 1 H), 4.02 - 4.16 (m, 4 H), 6.50 (br. s., 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 4 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.24 - 7.35 (m, 3 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例6-4
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (s, 9 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 2.67 - 2.72 (m, 2 H), 2.76 - 2.97 (m, 6 H), 3.38 - 3.44 (m, 3 H), 3.76 (br. s., 2 H), 5.21 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 6 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.94 (s, 2 H).
LCMS retention time : 4.83 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例6-5
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 9 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 4 H), 3.60 (s, 2 H), 3.88 - 3.95 (m, 2 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.72 - 6.79 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 3 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.35 - 7.41 (m, 3 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 8.40 - 8.43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 602[M+H]+.
実施例6-6
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 (s, 6 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 4 H), 2.82 - 2.89 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.87 (t, J= 6.2 Hz, 2 H), 6.44 - 6.53 (m, 2 H), 6.59 - 6.65 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.24 - 7.36 (m, 4 H), 7.37 - 7.50 (m, 5 H).
実施例6-7
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3 H), 1.23 - 1.45 (m, 12 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 2.63 - 2.70 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.96 (s, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.34 - 7.46 (m, 4 H).
実施例6-8
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3 H), 1.17 - 1.42 (m, 12 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 2.62 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.55 - 3.63 (m, 4 H), 3.85 - 3.94 (m, 2 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.43 (m, 4 H), 9.74 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 569[M+H]+.
実施例6-1(1)(2)の方法に準じて参考例3や参考例6-1で得られた対応する化合物及び参考例7-1、参考例9や10によって得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例6-9~6-90を得た。
実施例6-9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 3.01 - 3.46 (m, 8 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 7.89 - 7.93 (m, 1 H), 10.69 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.87 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 468[M+H]+.
実施例6-10
MS ESI/APCI Dual nega: 586[M-H]-.
実施例6-11
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.89 - 2.02 (m, 3 H), 2.25 - 2.29 (m, 1 H), 2.66 - 2.75 (m, 3 H), 2.98 - 3.21 (m, 5 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.79 - 6.83 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 2 H), 7.14 - 7.31 (m, 8 H), 7.34 - 7.40 (m, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 10.00 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.39 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例6-12
MS ESI/APCI Dual posi: 533[M+H]+.
実施例6-13
MS ESI/APCI Dual posi: 599[M+H]+.
実施例6-14
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.99 - 3.24 (m, 5 H), 3.35 - 3.54 (m, 3 H), 3.72 - 3.86 (m, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 4 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.45 (m, 8 H), 7.49 - 7.64 (m, 3 H), 9.96 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.42 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 671[M+H]+.
実施例6-15
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.90 - 2.03 (m, 3 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 3 H), 3.00 - 3.12 (m, 3 H), 3.13 - 3.25 (m, 3 H), 3.89 - 3.98 (m, 2 H), 4.63 - 4.77 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 7 H), 7.34 - 7.42 (m, 4 H), 7.68 - 7.78 (m, 2 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H).
LCMS retention time : 5.11 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例6-16
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.90 - 2.04 (m, 3 H), 2.63 - 2.75 (m, 3 H), 3.02 - 3.13 (m, 3 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 3.70 - 3.88 (m, 1 H), 4.13 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.35 - 4.52 (m, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.9, 0.5 Hz, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 7 H), 7.32 - 7.45 (m, 4 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.78 (dd, J = 2.8, 0.3 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.26 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例6-17
1H NMR 600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.08 (m, 2 H), 1.24 - 1.33 (m, 11 H), 1.44 - 1.62 (m, 6 H), 1.68 - 1.77 (m, 3 H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.94 - 3.03 (m, 1 H), 3.16 - 3.39 (m, 5 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 6.79 - 6.83 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 2 H).
LCMS retention time : 2.12 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 577[M+H]+.
実施例6-18
LCMS retention time : 5.42 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例6-19
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.86 (m, 2 H), 1.05 - 1.23 (m, 6 H), 1.27 (s, 9 H), 1.48 - 1.54 (m, 2 H), 1.56 - 1.68 (m, 5 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 3.04 - 3.17 (m, 3 H), 3.19 - 3.48 (m, 4 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.68 - 4.75 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.40 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 591[M+H]+.
実施例6-20
LCMS retention time : 5.21 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例6-21
LCMS retention time : 5.03 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 566[M+H]+.
実施例6-22
MS ESI/APCI Dual posi: 600[M+H]+.
実施例6-23
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.93 (m, 3 H), 1.21 - 1.43 (m, 6 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 3.11 - 3.44 (m, 5 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.38 - 4.54 (m, 1 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 6.64 - 6.83 (m, 2 H), 6.99 - 7.11 (m, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.87 - 7.98 (m, 1 H), 8.02 - 8.11 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.91 (br. s., 1 H), 10.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 580[M+H]+.
実施例6-24
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.18 - 1.33 (m, 8 H), 1.27 (s, 17 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 2 H), 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 3.30 - 3.45 (m, 3 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 8.43 (s, 2 H).
LCMS retention time : 5.31 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 549[M+H]+.
実施例6-25
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.87 (m, 3 H), 1.20 - 1.32 (m, 16 H), 1.27 (s, 9 H), 1.54 - 1.64 (m, 2 H), 2.60 - 2.65 (m, 2 H), 3.01 - 3.48 (m, 8 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 4.44 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.40 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 549[M+H]+.
実施例6-26
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 1.94 - 2.00 (m, 2 H), 2.68 - 2.72 (m, 2 H), 3.03 - 3.27 (m, 4 H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.35 - 4.58 (m, 4 H), 6.70 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 8.06 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 1 H), 9.88 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.43 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 588[M+H]+.
実施例6-27
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.88 (m, 3 H), 1.23 - 1.32 (m, 5 H), 1.36 (s, 9 H), 1.62 - 1.69 (m, 2 H), 3.04 - 3.37 (m, 5 H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.36 - 4.57 (m, 4 H), 6.66 - 6.71 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 8.13 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1 H), 9.87 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.59 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 554[M+H]+.
実施例6-28
LCMS retention time : 5.34 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 613[M+H]+.
実施例6-29
LCMS retention time : 5.28 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例6-30
LCMS retention time : 1.61 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 583[M+H]+.
実施例6-31
LCMS retention time : 4.55 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 564[M+H]+.
実施例6-32
LCMS retention time : 4.53 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 552[M+H]+.
実施例6-33
LCMS retention time : 1.81 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 582[M+H]+.
実施例6-34
LCMS retention time : 1.73 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 616[M+H]+.
実施例6-35
LCMS retention time : 1.82 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 594[M+H]+.
実施例6-36
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.92 (m, 6 H), 1.21 - 1.42 (m, 17 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 3.06 - 3.24 (m, 4 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 4.59 - 4.67 (m, 1 H), 6.69 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.08 (m, 1 H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 9.90 (s, 1H).
LCMS retention time : 1.72 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 519[M+H]+.
実施例6-37
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.92 (m, 6 H), 1.19 - 1.41 (m, 27 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 3.03 - 3.24 (m, 4 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.91 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.29 - 4.40 (m, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 1 H), 6.69 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 9.89 (s, 1H).
LCMS retention time : 1.95 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 589[M+H]+.
実施例6-38
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例6-39
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]+.
実施例6-40
MS ESI/APCI Dual posi: 615[M+H]+.
実施例6-41
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 3.04 - 3.30 (m, 2 H), 3.35 - 3.85 (m, 2 H), 4.45 - 4.67 (m, 4 H), 7.03 - 7.15 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.80 - 8.88 (m, 2 H), 10.33 (s, 1 H), 11.28 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 455[M+H]+.
実施例6-42
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (s, 9 H), 3.02 - 3.39 (m, 4 H), 4.34 - 4.43 (m, 2 H), 4.47 - 4.57 (m, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 4 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.82 (br. s., 1 H), 10.31 (s, 1 H), 11.43 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 454[M+H]+.
実施例6-43
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H), 3.12 - 3.29 (m, 2 H), 3.61 - 3.96 (m, 2 H), 4.56 - 4.79 (m, 4 H), 7.06 - 7.17 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 8.97 (s, 2 H), 10.36 (s, 1 H), 10.98 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 455[M+H]+.
実施例6-44
LCMS retention time : 3.67 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 568[M+H]+.
実施例6-45
LCMS retention time : 3.58 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 602[M+H]+.
実施例6-46
LCMS retention time : 4.19 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 614[M+H]+.
実施例6-47
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 3.25 - 3.38 (m, 1 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 4 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 6 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.81 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 563[M+H]+.
実施例6-48
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.42 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 2.45 - 2.53 (m, 2 H), 3.09 - 3.24 (m, 2 H), 3.26 - 3.37 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 4.36 - 4.49 (m, 2 H), 4.69 - 4.76 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.52 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 570[M+H]+.
実施例6-49
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.31 - 1.39 (m, 2 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.66 - 1.77 (m, 5 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.06 - 3.24 (m, 4 H), 3.25 - 3.38 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.37 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 473[M+H]+.
実施例6-50
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.91 (m, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.21 - 1.36 (m, 8 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.78 (m, 5 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.06 - 3.23 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.63 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 501[M+H]+.
実施例6-51
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 - 0.89 (m, 3 H), 0.98 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.35 (m, 12 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.79 (m, 5 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.05 - 3.22 (m, 4 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.01 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.65 min.(条件1-2-1)
MS (ESI posi) m/z : 529[M+H]+.
実施例6-52
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 - 0.88 (m, 3 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 16 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.66 - 1.78 (m, 5 H), 2.45 - 2.53 (m, 2 H), 3.05 - 3.23 (m, 4 H), 3.27 - 3.35 (m, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 4.30 - 4.38 (m, 1 H), 4.59 - 4.65 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.17 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 557[M+H]+.
実施例6-53
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 3.08 - 3.25 (m, 2 H), 3.28 - 3.41 (m, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.37 - 4.46 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.80 - 7.93 (m, 4 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.58 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 575[M+H]+.
実施例6-54
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 3.06 - 3.44 (m, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 4.37 - 4.50 (m, 2 H), 4.54 - 4.73 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 2 H), 8.01 - 8.12 (m, 1 H), 8.30 - 8.42 (m, 1 H), 8.92 - 9.02 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.47 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 576[M+H]+.
実施例6-55
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.88 (m, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 20 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.66 - 1.78 (m, 5 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 3 H), 3.26 - 3.37 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 4.29 - 4.38 (m, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.25 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 585[M+H]+.
実施例6-56
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.89 (m, 3 H), 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.21 - 1.35 (m, 10 H), 1.37 - 1.57 (m, 8 H), 1.65 - 1.75 (m, 5 H), 2.44 - 2.54 (m, 2 H), 3.06 - 3.38 (m, 3 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 2 H), 4.31 - 4.42 (m, 4 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 3 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.61 (m, 4 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.31 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 635[M+H]+.
実施例6-57
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 - 0.90 (m, 3 H), 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.28 - 1.34 (m, 4 H), 1.38 - 1.57 (m, 8 H), 1.65 - 1.75 (m, 5 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 3.24 - 3.37 (m, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 2 H), 4.32 - 4.43 (m, 4 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 3 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.17 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 607[M+H]+.
実施例6-58
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.89 (m, 3 H), 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.36 (m, 8 H), 1.38 - 1.57 (m, 8 H), 1.64 - 1.75 (m, 5 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 3.06 - 3.22 (m, 2 H), 3.24 - 3.39 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 4.30 - 4.45 (m, 4 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 3 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.45 - 7.63 (m, 4 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.24 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 621[M+H]+.
実施例6-59
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.46 - 2.55 (m, 2 H), 3.07 - 3.25 (m, 2 H), 3.27 - 3.40 (m, 1 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H), 4.45 - 4.56 (m, 2 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.47 - 7.62 (m, 4 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.65 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 591[M+H]+.
実施例6-60
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.66 - 1.75 (m, 3 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 3.06 - 3.36 (m, 3 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 4 H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.51 - 7.62 (m, 2 H), 9.83 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.17 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 523[M+H]+.
実施例6-61
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37 - 0.48 (m, 2 H), 0.63 - 0.73 (m, 2 H), 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.13 - 1.28 (m, 3 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 4 H), 3.27 - 3.37 (m, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.17 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 471[M+H]+.
実施例6-62
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.74 (m, 3 H), 2.46 - 2.54 (m, 2 H), 3.08 - 3.26 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 4.38 - 4.44 (m, 2 H), 4.46 - 4.58 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.04 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 646[M+H]+.
実施例6-63
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.59 (m, 7 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.08 - 3.29 (m, 8 H), 3.75 - 3.83 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.52 - 4.79 (m, 1 H), 6.91 - 7.04 (m, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.82 - 8.15 (m, 2 H), 8.60 (br. s., 1 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.71 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 578[M+H]+.
実施例6-64
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.39 - 1.59 (m, 6 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 3.10 - 3.21 (m, 3 H), 3.40 - 3.59 (m, 5 H), 3.65 - 3.75 (m, 4 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 8.83 (s, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.37 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例6-65
LCMS retention time : 4.88 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 672[M+H]+.
実施例6-66
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.92 (m, 2 H), 1.11 - 1.37 (m, 12 H), 1.51 - 1.73 (m, 5 H), 3.07 - 3.29 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.42 (br. s., 4 H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.46 - 7.62 (m, 6 H), 9.89 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.73 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例6-67
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 2 H), 1.53 - 1.70 (m, 6 H), 3.08 - 3.30 (m, 5 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.50 - 4.58 (m, 2 H), 4.71 - 4.79 (m, 2 H), 6.68 - 6.82 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.40 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例6-68
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.54 - 1.73 (m, 5 H), 3.05 - 3.38 (m, 6 H), 3.76 - 3.85 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.37 - 4.59 (m, 4 H), 6.66 - 6.83 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 8.75 (s., 1 H), 9.89 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.00 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 582[M+H]+.
実施例6-69
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s., 9 H), 1.53 - 1.72 (m, 5 H), 3.10 - 3.40 (m, 9 H), 3.75 - 3.84 (m, 3 H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 6.67 - 6.85 (m, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.73 - 8.16 (m, 2 H), 8.53 - 8.59 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.84 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 596[M+H]+.
実施例6-70
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.53 - 1.72 (m, 5 H), 3.07 - 3.35 (m, 5 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.32 - 4.54 (m, 2 H), 4.69 - 4.77 (m, 2 H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 12.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.89 (s., 1 H), 9.90 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.39 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 588[M+H]+.
実施例6-71
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.03 - 0.01 (m, 2 H), 0.33 - 0.38 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.38 - 1.44 (m, 2 H), 2.57 - 2.63 (m, 2 H), 3.03 - 3.26 (m, 4 H), 3.27 - 3.48 (m, 3 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.79 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 535[M+H]+.
実施例6-72
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.93 (m, 2 H), 1.07 - 1.21 (m, 4 H), 1.27 (s, 9 H), 1.36 - 1.43 (m, 2 H), 1.57 - 1.72 (m, 5 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 3.03 - 3.48 (m, 7 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.23 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例6-73
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.41 - 1.60 (m, 6 H), 1.63 - 1.74 (m, 3 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 3 H), 3.20 - 3.46 (m, 4 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 3 H), 7.57 - 7.64 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.11 min.(条件4-2)
MS (ESI posi) m/z : 563[M+H]+.
実施例6-74
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.03 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 6 H), 1.63 - 1.77 (m, 3 H), 3.05 - 3.25 (m, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 4.29 - 4.59 (m, 4 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.33 - 7.74 (m, 6 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.30 min.(条件4-2)
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例6-75
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 2 H), 1.14 - 1.20 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.49 - 1.56 (m, 4 H), 3.02 - 3.26 (m, 6 H), 3.28 - 3.48 (m, 5 H), 3.75 - 3.84 (m, 3 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.69 - 4.76 (m, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.99 - 7.03 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.55 - 7.68 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.86 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 593[M+H]+.
実施例6-76
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.03 (m, 2 H), 1.21 - 1.28 (m, 2 H), 1.40 - 1.59 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.11 - 3.48 (m, 9 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 1 H), 4.66 - 4.72 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 3 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 10.11 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.51 min.(条件4-2)
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例6-77
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.03 - 3.25 (m, 7 H), 3.36 - 3.50 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 4.70 - 4.76 (m, 1 H), 6.73 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 9.95 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.37 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 603[M+H]+.
実施例6-78
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.46 - 2.57 (m, 2 H), 3.02 - 3.27 (m, 3 H), 3.70 - 3.89 (m, 1 H), 4.30 - 4.82 (m, 4 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.49 - 7.65 (m, 2 H), 9.17 - 9.37 (m, 2 H), 10.06 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.30 min.(条件4-2)
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例6-79
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 2.46 - 2.54 (m, 2 H), 3.08 - 3.62 (m, 3 H), 3.71 - 4.00 (m, 1 H), 4.41 - 5.09 (m, 4 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 2 H), 9.42 (s, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.28 min.(条件4-2)
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例6-80
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.27 (s, 9 H), 2.06 - 2.13 (m, 2 H), 2.99 - 3.25 (m, 8 H), 3.35 - 3.50 (m, 3 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 4.71 - 4.75 (m, 1 H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 9.94 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.02 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 617[M+H]+.
実施例6-81
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.05 - -0.02 (m, 2 H), 0.33 - 0.40 (m, 2 H), 0.62 - 0.70 (m, 1 H), 1.11 - 1.18 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 2.44 - 2.57 (m, 2 H), 3.02 - 3.49 (m, 7 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.11 min.(条件4-2)
MS (ESI posi) m/z : 549[M+H]+.
実施例6-82
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 3.06 - 3.27 (m, 5 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.27 - 4.39 (m, 3 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 3 H), 7.94 (s., 1 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.01 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 525[M+H]+.
実施例6-83
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2 H), 1.54 - 1.70 (m, 5 H), 3.04 - 3.86 (m, 9 H), 3.93 - 3.99 (m, 2 H), 4.35 - 4.79 (m, 3 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.75 - 6.82 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.26 - 7.63 (m, 3 H), 9.17 - 9.36 (m, 2 H), 9.87 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.90 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 595[M+H]+.
実施例6-84
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 3.07 - 3.14 (m, 1 H), 3.18 - 3.35 (m, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.34 - 4.53 (m, 4 H), 5.00 - 5.08 (m, 2 H), 6.92 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.07 - 8.10 (m, 1 H), 8.40 - 8.42 (m, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.12 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 606[M+H]+.
実施例6-85
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.39 - 1.58 (m, 7 H), 1.64 - 1.75 (m, 3 H), 3.01 - 4.61 (m, 9 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.34 - 7.86 (m, 5 H), 8.66 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.08 min.(条件5-1)
MS (ESI posi) m/z : 564[M+H]+.
実施例6-86
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.40 - 1.58 (m, 7 H), 1.64 - 1.77 (m, 4 H), 3.15 - 3.23 (m, 3 H), 4.51 - 4.80 (m, 4 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 3 H), 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.17 min.(条件5-1)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例6-87
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 3 H), 3.08 - 3.25 (m, 2 H), 3.34 - 3.87 (m, 2 H), 4.45 - 4.64 (m, 2 H), 4.72 - 5.47 (m, 4 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.39 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 570[M+H]+.
実施例6-88
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.42 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.08 - 3.28 (m, 2 H), 3.32 - 3.55 (m, 5 H), 3.74 - 4.25 (m, 3 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 4.67 - 4.74 (m, 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.98 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例6-89
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.10 - 3.90 (m, 6 H), 4.45 - 4.88 (m, 4 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 8.98 (s, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.98 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例6-90
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 15 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 2.82 - 3.94 (m, 10 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.54 - 7.96 (m, 4 H), 8.60 - 8.74 (m, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.80 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例6-2~6-90の構造を表21-1~21-8に示す。
2-[2-(2-tert-ブチル)ピリミジン-5-イル)エチル]-N-[2-フルオロ-4-(ヘキシルオキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル(1mL)に溶解し、4mol/L塩化水素-酢酸エチル(0.5mL)を加え、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(91mg)として得た。
LCMS retention time : 4.41 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 569[M+H]+.
実施例7-1(1)の方法に準じて参考例3で得られた対応する化合物及び参考例10で得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例7-2~7-24を得た。
実施例7-2
LCMS retention time : 3.41 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 427[M+H]+.
実施例7-3
LCMS retention time : 3.78 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例7-4
LCMS retention time : 3.29 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 449[M+H]+.
実施例7-5
LCMS retention time : 3.56 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 441[M+H]+.
実施例7-6
LCMS retention time : 4.05 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 453[M+H]+.
実施例7-7
LCMS retention time : 3.48 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 466[M+H]+.
実施例7-8
LCMS retention time : 3.73 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 454[M+H]+.
実施例7-9
LCMS retention time : 2.81 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 468[M+H]+.
実施例7-10
LCMS retention time : 3.46 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 480[M+H]+.
実施例7-11
LCMS retention time : 3.47 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 455[M+H]+.
実施例7-12
LCMS retention time : 3.42 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 469[M+H]+.
実施例7-13
LCMS retention time : 3.46 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 466[M+H]+.
実施例7-14
LCMS retention time : 4.66 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例7-15
LCMS retention time : 4.70 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 533[M+H]+.
実施例7-16
LCMS retention time : 4.72 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 533[M+H]+.
実施例7-17
LCMS retention time : 4.65 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 533[M+H]+.
実施例7-18
LCMS retention time : 4.64 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 515[M+H]+.
実施例7-19
LCMS retention time : 4.46 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 560[M+H]+.
実施例7-20
LCMS retention time : 4.54 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例7-21
LCMS retention time : 4.56 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例7-22
LCMS retention time : 4.60 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例7-23
LCMS retention time : 4.66 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例7-24
LCMS retention time : 4.62 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例7-1(1)、(2)の方法に準じて参考例3で得られた対応する化合物及び参考例10によって得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例7-25~7-26を得た。
実施例7-25
LCMS retention time : 4.25 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 603[M+H]+.
実施例7-26
LCMS retention time : 3.04 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 460[M+H]+.
実施例7-1(1)の方法に準じて参考例3で得られた対応する化合物及び参考例10で得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例7-27~7-91を得た。
実施例7-27
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.18 - 1.27 (m, 13 H), 1.32 (s, 9 H), 1.49 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 3 H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.37 - 7.63 (m, 7 H).
LCMS retention time : 4.83 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 551[M+H]+.
実施例7-28
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 8 H), 1.45 - 1.53 (m, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 3.55 - 3.76 (m, 1 H), 4.32 - 4.70 (m, 7 H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.30 - 7.99 (m, 7 H), 10.07 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.67 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 563[M+H]+.
実施例7-29
LCMS retention time : 4.51 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 564[M+H]+.
実施例7-30
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.93 (m, 6 H), 1.16 - 1.28 (m, 12 H), 1.29 - 1.35 (m, 4 H), 1.37 - 1.54 (m, 4 H), 1.66 - 1.76 (m, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.95 - 4.02 (m, 2 H), 4.35 - 4.42 (m, 3 H), 6.89 - 7.07 (m, 4 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.34 - 7.65 (m, 5 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.14 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 595[M+H]+.
実施例7-31
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 7 H), 1.14 - 1.35 (m, 20 H), 1.36 - 1.44 (m, 3 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 1 H), 6.92 - 7.07 (m, 2 H), 7.10 - 7.12 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 17.3, 8.7 Hz, 1 H), 7.35 - 7.63 (m, 5 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.38 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 623[M+H]+.
実施例7-32
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.18 - 1.29 (m, 8 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.53 (m, 2 H), 2.99 - 3.18 (m, 4 H), 3.59 - 3.98 (m, 2 H), 4.15 - 5.08 (m, 4 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 4 H), 10.05 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.57 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 558[M+H]+.
実施例7-33
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.93 (m, 6 H), 1.15 - 1.36 (m, 18 H), 1.37 - 1.45 (m, 2 H), 1.46 - 1.53 (m, 2 H), 1.68 - 1.75 (m, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H), 4.32 - 4.45 (m, 3 H), 6.90 - 7.07 (m, 4 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.64 (m, 5 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.17 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例7-34
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.17 - 1.30 (m, 8 H), 1.31 - 1.40 (m, 2 H), 1.46 - 1.53 (m, 2 H), 1.65 - 1.74 (m, 2 H), 3.06 - 3.25 (m, 7 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.27 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 461[M+H]+.
実施例7-35
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.94 (m, 6 H), 1.14 - 1.40 (m, 14 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.69 - 1.76 (m, 2 H), 3.04 - 3.25 (m, 7 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.57 - 4.70 (m, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 2 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.52 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 489[M+H]+.
実施例7-36
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.94 (m, 6 H), 1.13 - 1.39 (m, 18 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 3.03 - 3.24 (m, 7 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.77 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 517[M+H]+.
実施例7-37
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.92 (m, 6 H), 1.10 - 1.38 (m, 22 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.01 - 3.25 (m, 7 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.04 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 545[M+H]+.
実施例7-38
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.89 (m, 6 H), 1.16 - 1.36 (m, 26 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.06 - 3.25 (m, 7 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.61 - 4.65 (m, 1 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.33 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 573[M+H]+.
実施例7-39
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 - 0.89 (m, 3 H), 1.11 - 1.32 (m, 8 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 3.09 - 3.16 (m, 5 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 4.35 - 4.66 (m, 3 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.34 - 7.76 (m, 7 H), 10.09 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.61 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例7-40
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.14 - 1.28 (m, 8 H), 1.34 (s, 9 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 3.09 - 3.17 (m, 5 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 4.39 - 4.43 (m, 4 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 7.03 - 7.17 (m, 3 H), 7.36 - 7.49 (m, 3 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.63 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 567[M+H]+.
実施例7-41
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.91 (m, 9 H), 1.17 - 1.29 (m, 8 H), 1.31 - 1.40 (m, 3 H), 1.41 - 1.54 (m, 3 H), 1.78 - 1.90 (m, 1 H), 3.04 - 3.23 (m, 7 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 4.62 - 4.69 (m, 1 H), 6.90 - 7.03 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.40 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 489[M+H]+.
実施例7-42
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 10 H), 1.31 - 1.39 (m, 2 H), 1.46 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.62 (m, 2 H), 2.20 - 2.26 (m, 2 H), 2.79 - 2.85 (m, 2 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 2 H), 3.96 - 4.01 (m, 2 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 9.95 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.87 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 557[M+H]+.
実施例7-43
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.92 (m, 6 H), 1.13 - 1.36 (m, 16 H), 1.44 - 1.55 (m, 2 H), 1.56 - 1.66 (m, 2 H), 2.17 - 2.28 (m, 2 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 2.96 - 3.04 (m, 2 H), 3.21 - 3.62 (m, 2 H), 3.95 - 4.01 (m, 2 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 9.95 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.89 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 585[M+H]+.
実施例7-44
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 10 H), 1.46 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m, 2 H), 2.18 - 2.24 (m, 2 H), 2.82 - 3.30 (m, 6 H), 3.82 - 4.01 (m, 2 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 9.95 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.81 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 543[M+H]+.
実施例7-45
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.26 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 5.8 Hz, 6 H), 1.36 - 1.60 (m, 6 H), 1.62 - 1.79 (m, 3 H), 3.05 - 3.18 (m, 2 H), 3.25 - 3.70 (m, 5 H), 4.30 - 4.45 (m, 3 H), 4.62 - 4.70 (m, 1 H), 6.90 - 7.05 (m, 4 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.36 - 7.47 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.53 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例7-46
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 1.08 (m, 8 H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.39 - 1.62 (m, 6 H), 1.64 - 1.78 (m, 3 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 3.00 - 3.23 (m, 7 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 1 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.21 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 473[M+H]+.
実施例7-47
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 1.16 - 1.28 (m, 8 H), 1.39 - 1.57 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 3 H), 2.92 - 3.45 (m, 7 H), 3.65 - 3.80 (m, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 3 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.31 - 7.63 (m, 7 H), 9.99 - 10.13 (m, 1 H).
LCMS retention time : 4.65 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 549[M+H]+.
実施例7-48
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.94 - 1.06 (m, 5 H), 1.12 - 1.58 (m, 12 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 3.00 - 3.22 (m, 7 H), 3.71 - 3.76 (m, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.45 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 501[M+H]+.
実施例7-49
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.94 - 1.08 (m, 5 H), 1.10 - 1.59 (m, 12 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 3.00 - 3.22 (m, 3 H), 3.71 - 3.76 (m, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.04 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 501[M+H]+.
実施例7-50
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.18 - 1.27 (m, 2 H), 1.38 - 1.58 (m, 6 H), 1.63 - 1.76 (m, 3 H), 3.05 - 3.20 (m, 7 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H), 4.29 - 4.65 (m, 3 H), 6.71 - 7.01 (m, 3 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.32 - 7.74 (m, 6 H), 9.99 - 10.22 (m, 1 H).
LCMS retention time : 4.55 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 623[M+H]+.
実施例7-51
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.97 - 1.05 (m, 2 H), 1.19 - 1.27 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.63 - 1.75 (m, 3 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 3.08 - 3.15 (m, 7 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 3 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.35 - 7.50 (m, 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 9.98 - 10.16 (m, 1 H).
LCMS retention time : 4.80 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 563[M+H]+.
実施例7-52
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.40 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.75 (m, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 4 H), 3.40 - 3.75 (m, 3 H), 4.29 - 4.64 (m, 3 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.28 - 7.89 (m, 6 H).
LCMS retention time : 4.65 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例7-53
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.15 - 1.29 (m, 4 H), 1.39 - 1.78 (m, 14 H), 3.10 - 3.16 (m, 3 H), 3.25 - 3.40 (m, 6 H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 3.82 - 3.87 (m, 2 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 4.65 - 4.70 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.12 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 529[M+H]+.
実施例7-54
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.05 (m, 3 H), 1.20 - 1.30 (m, 3 H), 1.39 - 1.60 (m, 8 H), 1.64 - 1.77 (m, 4 H), 1.95 - 2.03 (m, 3 H), 3.10 - 3.18 (m, 3 H), 3.72 - 3.79 (m, 1 H), 4.38 - 4.45 (m, 1 H), 4.65 - 4.72 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 10.05 - 10.15 (m, 1 H).
LCMS retention time : 4.32 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 527[M+H]+.
実施例7-55
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 1.07 (m, 4 H), 1.09 - 1.36 (m, 7 H), 1.39 - 1.77 (m, 17 H), 3.09 - 3.38 (m, 5 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 4.31 - 4.38 (m, 1 H), 4.60 - 4.67 (m, 1 H), 6.92 - 7.02 (m, 2 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 10.08 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.60 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 527[M+H]+.
実施例7-56
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 1.18 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.59 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 3 H), 2.85 - 3.10 (m, 5 H), 4.15 - 4.50 (m, 5 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.22 - 7.54 (m, 3 H), 8.81 - 8.92 (m, 2 H), 10.03 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.47 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例7-57
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 4 H), 1.40 - 1.77 (m, 12 H), 1.87 - 1.91 (m, 2 H), 2.29 - 2.39 (m, 2 H), 3.08 - 3.26 (m, 7H), 3.71 - 3.77 (m, 1 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.62 - 4.70 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.33 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 499[M+H]+.
実施例7-58
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 2 H), 1.19 - 1.30 (m, 2 H), 1.39 - 1.59 (m, 6 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 3.05 - 3.72 (m, 6 H), 3.87 (s, 3 H), 4.24 - 4.55 (m, 4 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.00 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 511[M+H]+.
実施例7-59
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.68 (m, 1 H), 0.96 - 1.08 (m, 2 H), 1.20 - 1.59 (m, 11 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.80 - 3.21 (m, 9 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 4.34 - 4.40 (m, 1 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 5.99 - 6.05 (m, 1 H), 6.23 - 6.29 (m, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 4.43 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 523[M+H]+.
実施例7-60
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 5 H), 1.63 - 1.76 (m, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 6 H), 4.31 - 4.78 (m, 5 H), 6.91 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 8.73 (s, 1 H), 8.83 (s., 1 H), 10.06 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.48 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 565[M+H]+.
実施例7-61
LCMS retention time : 1.37 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 583[M+H]+.
実施例7-62
LCMS retention time : 1.36 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例7-63
LCMS retention time : 1.35 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 573[M+H]+.
実施例7-64
LCMS retention time : 1.31 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例7-65
LCMS retention time : 1.35 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 604[M+H]+.
実施例7-66
LCMS retention time : 1.39 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例7-67
LCMS retention time : 1.34 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 574[M+H]+.
実施例7-68
LCMS retention time : 1.36 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例7-69
LCMS retention time : 1.35 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例7-70
LCMS retention time : 1.29 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例7-71
LCMS retention time : 1.30 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例7-72
LCMS retention time : 1.27 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 574[M+H]+.
実施例7-73
LCMS retention time : 1.32 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 574[M+H]+.
実施例7-74
LCMS retention time : 1.37 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 624[M+H]+.
実施例7-75
LCMS retention time : 1.39 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 608[M+H]+.
実施例7-76
LCMS retention time : 1.33 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 587[M+H]+.
実施例7-77
LCMS retention time : 1.34 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 582[M+H]+.
実施例7-78
LCMS retention time : 1.25 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 512[M+H]+.
実施例7-79
LCMS retention time : 1.26 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 528[M+H]+.
実施例7-80
LCMS retention time : 1.36 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 615[M+H]+.
実施例7-81
LCMS retention time : 1.43 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 668[M+H]+.
実施例7-82
LCMS retention time : 1.20 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 539[M+H]+.
実施例7-83
LCMS retention time : 1.36 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 661[M+H]+.
実施例7-84
LCMS retention time : 1.37 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 661[M+H]+.
実施例7-85
LCMS retention time : 1.32 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 610[M+H]+.
実施例7-86
LCMS retention time : 1.26 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例7-87
LCMS retention time : 1.34 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 635[M+H]+.
実施例7-88
LCMS retention time : 1.12 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例7-89
LCMS retention time : 1.21 min.(条件5-1)
MS (ESI posi) m/z : 633[M+H]+.
実施例7-90
LCMS retention time : 1.29 min.(条件5-1)
MS (ESI posi) m/z : 569[M+H]+.
実施例7-91
LCMS retention time : 1.18 min.(条件5-1)
MS (ESI posi) m/z : 567[M+H]+.
実施例7-2~7-91の構造を表22-1~22-7に示す。
2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-N-[2-フルオロ-4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)得られた2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-[2-フルオロ-4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(440mg)のアニソール(5mL)、クロロホルム(5mL)混濁液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、氷冷下21時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1~酢酸エチルのみ)で精製し、表題化合物を無色アモルファス(240mg)として得た。
(3)表題化合物(240mg)の酢酸エチル(4mL)溶液に、4mol/L塩化水素-酢酸エチル(1mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル(8mL)を加え、室温で1時間攪拌した後に、生じた析出物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(214mg)として得た
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.68 (dt, J = 6.5, 3.4 Hz, 4 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 3.01 - 3.51 (m, 7 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.91 - 3.98 (m, 2 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.72 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 6.66 - 6.81 (m, 2 H), 7.03 - 7.08 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 5 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 3 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 9.89 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.59 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 615[M+H]+.
実施例8-1の方法に準じて、参考例3又は参考例30で得られた対応する化合物及び参考例7-1、9、10によって得られた対応するアルデヒドを用いて実施例8-2~8-17を得た。
実施例8-2
LCMS retention time : 5.43 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例8-3
LCMS retention time : 5.60 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 567[M+H]+.
実施例8-4
LCMS retention time : 3.61 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 483[M+H]+.
実施例8-5
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.16 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H), 1.43 - 1.63 (m, 4 H), 1.66 - 1.78 (m, 4 H), 1.84 - 1.94 (m, 1 H), 3.03 - 3.49 (m, 7 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 3 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 9.91 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.05 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 579[M+H]+.
実施例8-6
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.88 - 2.00 (m, 3 H), 2.97 - 3.23 (m, 4 H), 3.37 - 3.48 (m, 4 H), 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 2 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 6.63 - 6.77 (m, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.63 - 7.69 (m, 2 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 9.95 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 1.08 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 665[M+H]+.
実施例8-7
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.39 - 1.49 (m, 3 H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 3.04 - 3.44 (m, 5 H), 3.61 - 4.25 (m, 4 H), 4.33 - 4.62 (m, 3 H), 6.66 - 6.81 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.64 (m, 3 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 8.66 - 8.70 (m, 1 H), 9.90 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 0.86 min.(条件5-1)
MS (ESI posi) m/z : 582[M+H]+.
実施例8-8
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.21 (m, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.32 - 1.55 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 1 H), 3.01 - 3.50 (m, 11 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.75 - 3.87 (m, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 6.67 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.82 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 625[M+H]+.
実施例8-9
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.43 - 1.55 (m, 1 H), 1.70 - 1.91 (m, 3 H), 3.02 - 3.27 (m, 4 H), 3.29 - 3.50 (m, 5 H), 3.56 - 3.64 (m, 1 H), 3.65 - 3.84 (m, 4 H), 3.86 - 3.95 (m, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 6.68 - 6.76 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.77 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 611[M+H]+.
実施例8-10
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.71 - 1.79 (m, 2 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 3.04 - 3.49 (m, 8 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.69 - 3.83 (m, 3 H), 3.89 - 4.01 (m, 2 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 1 H), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 9.92 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.78 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例8-11
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.43 - 1.59 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 2 H), 3.02 - 3.26 (m, 4 H), 3.29 - 3.52 (m, 5 H), 3.76 - 3.87 (m, 2 H), 3.89 - 4.07 (m, 3 H), 4.40 - 4.50 (m, 1 H), 4.52 - 4.65 (m, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.81 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 613[M+H]+.
実施例8-12
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 3.03 - 3.49 (m, 7 H), 3.67 - 3.74 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 2 H), 3.93 - 4.10 (m, 4 H), 4.40 - 4.49 (m, 1 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.92 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 623[M+H]+.
実施例8-13
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.25 (m, 5 H), 1.27 (s, 9 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.59 - 1.69 (m, 2 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H), 3.02 - 3.49 (m, 8 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 6.69 - 6.85 (m, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.96 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 609[M+H]+.
実施例8-14
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.40 - 1.69 (m, 8 H), 1.82 - 1.90 (m, 2 H), 3.02 - 3.26 (m, 4 H), 3.27 - 3.50 (m, 5 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.40 - 4.51 (m, 1 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 6.67 - 6.83 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 9.92 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.00 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 609[M+H]+.
実施例8-15
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.55 - 1.72 (m, 2 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 3 H), 3.18 - 3.49 (m, 6 H), 3.70 - 3.85 (m, 2 H), 3.89 - 4.10 (m, 3 H), 4.25 - 4.39 (m, 1 H), 4.41 - 4.49 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.68 - 6.85 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.33 - 7.45 (m, 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.82 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 613[M+H]+.
実施例8-16
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.27 (m, 1 H), 1.31 - 1.49 (m, 11 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 3.08 - 3.45 (m, 6 H), 3.49 - 3.90 (m, 6 H), 3.91 - 4.03 (m, 2 H), 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.65 - 6.83 (m, 2 H), 7.00 - 7.12 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.53 - 7.88 (m, 4 H), 8.54 - 8.72 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.39 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 596[M+H]+.
実施例8-17
LCMS retention time : 0.98 min.(条件4-1)
MS (ESI posi) m/z : 497[M+H]+.
実施例8-2~8-17の構造を表23-1~23-2に示す。
N-(4-フルオロフェニル)-2-(1-フェニルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 1 H), 2.74 - 2.92 (m, 3 H), 3.53 - 3.65 (m, 2 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 6.56 (br. s., 1 H), 6.89 - 7.06 (m, 5 H), 7.25 - 7.35 (m, 5 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
(2)表題化合物を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(39mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
実施例9-1(1)の方法に準じて参考例3で得られた対応する化合物及び参考例14-1(1)で得られたケトン又は市販の対応するアルデヒド、ケトンを用いて実施例9-2~9-4を得た。
実施例9-2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.58 - 3.66 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 7.04 - 7.10 (m, 4 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
実施例9-3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 2.10 (m, 4 H), 2.64 - 2.88 (m, 2 H), 3.71 - 4.08 (m, 5 H), 6.99 - 7.20 (m, 7 H), 7.32 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 10.19 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 423[M+H]+.
実施例9-4
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 7.04 - 7.09 (m, 4 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 3 H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
実施例9-1(1)、(2)の方法に準じて、参考例3で得られた対応する化合物及び参考例7-1、11、12で得られた化合物又は市販の対応するアルデヒド、ケトンを用いて実施例9-5~9-24を得た。
実施例9-5
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例9-6
MS ESI/APCI Dual posi: 613[M+H]+.
実施例9-7
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 - 0.81 (m, 3 H), 1.25 - 1.28 (m, 9 H), 1.61 - 1.73 (m, 1 H), 1.75 - 1.89 (m, 1 H), 2.75 - 2.94 (m, 2 H), 3.09 - 3.50 (m, 3 H), 3.58 - 3.81 (m, 2 H), 4.49 - 4.69 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 4 H), 7.26 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 2 H), 7.32 - 7.43 (m, 3 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
LCMS retention time : 4.80 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例9-8
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.79 (m, 3 H), 0.99 - 1.21 (m, 2 H), 1.23 - 1.29 (m, 9 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 2.75 - 2.90 (m, 2 H), 3.08 - 3.27 (m, 3 H), 3.62 - 3.80 (m, 2 H), 4.51 - 4.67 (m, 2 H), 7.04 - 7.16 (m, 4 H), 7.25 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 2 H), 7.32 - 7.43 (m, 3 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.66 (d, J= 6.4 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1H).
LCMS retention time : 5.03 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 509[M+H]+.
実施例9-9
MS ESI/APCI Dual posi: 453[M+H]+.
実施例9-10
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+H]+.
実施例9-11
MS ESI/APCI Dual posi: 411[M+H]+.
実施例9-12
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例9-13
MS ESI/APCI Dual posi: 397[M+H]+.
実施例9-14
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 - 3.33 (m, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.63 - 3.76 (m, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.47 - 4.65 (m, 2 H), 6.64 - 6.77 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 2 H), 7.80 - 7.94 (m, 4 H), 9.54 (br. s., 1 H), 11.25 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 495[M+H]+.
実施例9-15
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.04 - 3.51 (m, 6 H), 3.65 - 3.86 (m, 1 H), 4.29 - 4.75 (m, 4 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.89 (m, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 2 H), 7.97 - 8.15 (m, 1 H), 8.33 - 8.49 (m, 1 H), 8.94 - 9.06 (m, 1 H), 9.52 (br. s., 1 H), 11.51 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 496[M+H]+.
実施例9-16
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 3.05 - 3.46 (m, 4 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 3.95 - 4.50 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.04 - 7.16 (m, 4 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 10.97 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
実施例9-17
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.39 - 3.74 (m, 6 H), 4.37 - 4.83 (m, 2 H), 7.03 - 7.16 (m, 4 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 - 7.70 (m, 2 H), 8.82 (s, 2 H), 10.32 (s, 1 H), 10.51 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
実施例9-18
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 9 H), 3.14 - 3.25 (m, 2 H), 3.48 (t, J= 7.8 Hz, 2 H), 3.58 - 3.90 (m, 4 H), 4.37 - 4.80 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 4 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.58 - 7.67 (m, 2 H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 10.72 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 469[M+H]+.
実施例9-19
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 3.08 - 3.31 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 3 H), 3.56 - 3.86 (m, 3 H), 3.92 (t, J = 6.42 Hz, 2 H), 4.40 - 4.54 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 3 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 1 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 8.56 - 8.60 (m, 1 H), 8.67 - 8.70 (m, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 10.90 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 603[M+H]+.
実施例9-20
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.90 (m, 3 H), 1.24 - 1.41 (m, 15 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 3.09 - 3.30 (m, 2 H), 3.34 - 3.45 (m, 3 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.79 - 4.03 (m, 3 H), 4.42 - 4.52 (m, 1 H), 4.68 - 4.77 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.75 - 6.80 (m, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H), 7.40 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 8.56 - 8.60 (m, 1 H), 8.67 - 8.70 (m, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 10.96 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 569[M+H]+.
実施例9-21
LCMS retention time : 5.04 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 569[M+H]+.
実施例9-22
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.30 (s, 3 H), 3.06 - 3.25 (m, 4 H), 3.33 - 3.49 (m, 3 H), 3.71 - 3.88 (m, 1 H), 4.35 - 4.52 (m, 1 H), 4.61 - 4.79 (m, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.93 min.(条件1-2-1)
MS (ESI posi) m/z : 454[M+H]+.
実施例9-23
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.21 - 1.28 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 2.35 - 2.36 (m, 1 H), 3.09 - 3.28 (m, 2 H), 3.31 - 3.46 (m, 4 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.80 - 3.85 (m, 1 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 4.70 - 4.77 (m, 1 H), 6.93 - 6.96 (m, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 8.57 - 8.59 (m, 1 H), 8.68 - 8.70 (m, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.96 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例9-24
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.07 (m, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 2 H), 1.40 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 3.09 - 3.27 (m, 2 H), 3.36 - 3.89 (m, 8 H), 4.42 - 4.80 (m, 2 H), 6.92 - 7.04 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 3 H), 8.19 - 8.27 (m, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.94 min.(条件2)
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例9-1(1)の方法に準じて参考例3で得られた対応する化合物及び参考例7-1で得られたアルデヒドを用いて実施例9-25~9-27を得た。
実施例9-25
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 2.75 - 2.81 (m, 4 H), 2.85 - 2.89 (m, 2 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 3 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.92 min.(条件1-2-1)
MS (ESI posi) m/z : 496[M+H]+.
実施例9-26
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.64 - 2.70 (m, 2 H), 2.71 - 2.80 (m, 4 H), 2.82 - 2.88 (m, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 5.17 (s, 1 H), 6.04 (s, 2 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H).
LCMS retention time : 3.90 min.(条件1-2-1)
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例9-27
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.66 - 2.71 (m, 2 H), 2.72 - 2.81 (m, 4 H), 2.85 - 2.89 (m, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 12.61 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.38 min.(条件1-2-1)
MS (ESI posi) m/z : 512[M+H]+.
実施例9-2~9-27の構造を表24-1~24-3に示す。
(R)-2-[1-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン-2-イル]-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド及び(S)-2-[1-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン-2-イル]-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)実施例10-1及び実施例10-2を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例10-1の一塩酸塩を無色粉末(42.9mg)及び実施例10-2の一塩酸塩を茶褐色粉末(68.9mg)として得た。
実施例10-1の一塩酸塩
LCMS retention time : 4.70 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例10-2の一塩酸塩
LCMS retention time : 4.71 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 481[M+H]+.
実施例10-3及び10-4
(1)参考例3で得られた化合物3-5及び参考例12-1で得られたケトンを用いて実施例9-1(1)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例10-1及び10-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、保持時間13分で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-3を淡黄色アモルファス(19.4mg)として得た。また、保持時間16分で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-4を淡黄色アモルファス(18.8mg)として得た。
(2)実施例10-3及び実施例10-4を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例10-3の一塩酸塩を淡黄色粉末(13.7mg)及び実施例10-4の一塩酸塩を淡黄色粉末(10.3mg)として得た。
実施例10-3の一塩酸塩
LCMS retention time : 5.63 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例10-4の一塩酸塩
LCMS retention time : 5.64 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例10-5及び10-6
(1)参考例3で得られた化合物3-8及び参考例12-1で得られたケトンを用いて実施例9-1(1)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例10-1及び10-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-5を無色油状物質(20mg)として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-6を無色油状物質(22mg)として得た。
実施例10-5
HPLC retention time : 8.19 min.(条件6)
実施例10-6
HPLC retention time : 10.05 min.(条件6)
(2)実施例10-5及び実施例10-6を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例10-5の一塩酸塩を無色粉末(16mg)及び実施例10-6の一塩酸塩を無色粉末(18mg)として得た。
実施例10-5の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.21 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 591[M+H]+.
実施例10-6の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.21 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 591[M+H]+.
実施例10-7及び10-8
(1)参考例3で得られた化合物3-9及び参考例12-1で得られたケトンを用いて実施例9-1(1)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例10-1及び10-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-7を無色油状物質(23mg)として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-8を無色油状物質(23mg)として得た。
実施例10-7
HPLC retention time : 7.13 min.(条件6)
実施例10-8
HPLC retention time : 8.33 min.(条件6)
(2)実施例10-7及び実施例10-8を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例10-7の一塩酸塩を無色粉末(19mg)及び実施例10-8の一塩酸塩を無色粉末(24mg)として得た。
実施例10-7の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.19 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例10-8の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.18 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 579[M+H]+.
実施例10-9及び10-10
(1)参考例3で得られた化合物3-22及び参考例12-1で得られたケトンを用いて実施例9-1(1)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例10-1及び10-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-9を淡黄色油状物質(137mg)として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-10を淡黄色油状物質(136mg)として得た。
実施例10-9
HPLC retention time : 7.92 min.(条件6)
実施例10-10
HPLC retention time : 9.48 min.(条件6)
(2)実施例10-9及び実施例10-10を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例10-9の一塩酸塩を無色粉末(124mg)及び実施例10-10の一塩酸塩を無色粉末(124mg)として得た。
実施例10-9の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.31 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例10-10の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.31 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例10-11及び10-12
(1)参考例3で得られた化合物3-27及び参考例12-1で得られたケトンを用いて実施例9-1(1)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例10-1及び10-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-11を淡黄色アモルファス(179mg)として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-12を淡黄色アモルファス(171mg)として得た。
実施例10-11
HPLC retention time : 14.56 min.(条件6)
実施例10-12
HPLC retention time : 18.30 min.(条件6)
(2)実施例10-11及び実施例10-12を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例10-11の一塩酸塩を無色粉末(171mg)及び実施例10-12の一塩酸塩を無色粉末(169mg)として得た。
実施例10-11の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.03 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 643[M+H]+.
実施例10-12の一塩酸塩
LCMS retention time : 6.03 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 643[M+H]+.
実施例10-13及び10-14
(1)参考例3で得られた化合物3-28及び参考例12-1で得られたケトンを用いて実施例9-1(1)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例10-1及び10-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-13を黄色油状物質(178mg)として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-14を淡黄色アモルファス(166mg)として得た。
実施例10-13
HPLC retention time : 10.44 min.(条件6)
実施例10-14
HPLC retention time : 12.14 min.(条件6)
(2)実施例10-13及び実施例10-14を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例10-13の一塩酸塩を無色粉末(160mg)及び実施例10-14の一塩酸塩を無色粉末(164mg)として得た。
実施例10-13の一塩酸塩
LCMS retention time : 1.86 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 621[M+H]+.
実施例10-14の一塩酸塩
LCMS retention time : 1.87 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 621[M+H]+.
実施例10-15及び10-16
(1)参考例3で得られた化合物3-41及び参考例12-1で得られたケトンを用いて実施例9-1(1)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例10-1及び10-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、短い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-15を淡黄色油状物質(47mg)として得た。また、長い保持時間で溶出した画分を濃縮することで、実施例10-16を淡黄色油状物質(23mg)として得た。
実施例10-15
HPLC retention time : 24.42 min.(条件6)
実施例10-16
HPLC retention time : 30.39 min.(条件6)
(2)実施例10-15及び実施例10-16を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例10-15の一塩酸塩を無色粉末(7mg)及び実施例10-16の一塩酸塩を無色粉末(23mg)として得た。
実施例10-15の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 5 H), 1.28 (s, 9 H), 1.55 - 1.69 (m, 5 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 4 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 4 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 9.92 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.11 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例10-16の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 5 H), 1.28 (s, 9 H), 1.55 - 1.69 (m, 5 H), 2.69 - 2.82 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 4 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.72 - 3.84 (m, 4 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 9.92 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.11 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例10-3~10-16の構造を表25-1~25-2に示す。
2-[1-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.60 - 2.80 (m, 3 H), 3.45 - 3.63 (m, 3 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 4 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 4 H), 10.13 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
(2)表題化合物を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(112mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例11-1の方法に準じて参考例3で得られた対応する化合物及び参考例13で得られた対応するアルキルハライドを用いて実施例11-2~11-6を得た。
実施例11-2
LCMS retention time : 4.35 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 602[M+H]+.
実施例11-3
LCMS retention time : 4.99 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 601[M+H]+.
実施例11-4
LCMS retention time : 5.49 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 615[M+H]+.
実施例11-5.
LCMS retention time : 5.63 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 629[M+H]+.
実施例11-6
MS ESI/APCI Dual posi: 467[M+H]+.
実施例11-2~11-6の構造を表26-1に示す。
2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル]-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)得られた2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-オキソエチル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(258mg)のクロロホルム(5mL)溶液にアニソール(3mL)を加え氷冷し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、同温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1~3:2)で精製し、表題化合物を淡黄色アモルファス(153mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.87 - 2.98 (m, 4 H), 3.84 (s, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.90 - 7.09 (m, 5 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 3 H), 7.92 - 7.99 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
(3)表題化合物を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、表題化合物の一塩酸塩を淡黄色粉末(125mg)として得た。
MS ESI/APCI Dual posi: 481[M+H]+.
実施例13-1
N-(4-フルオロフェニル)-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-スルホンアミド
(2)得られたN-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-スルホンアミド(135mg)のクロロホルム(4.5mL)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、同温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ~クロロホルム:メタノール=19:1)で精製した。得られた粗生成化合物に酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサンを加えて粉末化後、濾取し、表題化合物を薄灰色粉末(74mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 (s, 4 H), 6.62 - 6.73 (m, 3 H), 7.06 - 7.12 (m, 4 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 10.26 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 369[M+H]+.
実施例14-1
N-(4-tert-ブチルフェニル)-6-[(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.83 - 2.93 (m, 2 H), 3.63 - 3.74 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 4 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 - 7.58 (m, 1 H), 8.50 - 8.55 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 482[M+H]+.
実施例14-1の方法に準じて参考例2や3-1(3)、(4)で得られた対応する化合物及び市販の対応するイソシアネートを用いて実施例14-2~14-36を得た。
実施例14-2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.81 - 2.88 (m, 2 H), 3.65 - 3.71 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.05 - 7.12 (m, 4 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 560, 562[M+H]+.
実施例14-3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.93 (m, 6 H), 1.21 - 1.43 (m, 8 H), 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 3.90 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.33 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 582[M+H]+.
実施例14-4
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3 H), 1.23 - 1.43 (m, 15 H), 1.58 - 1.71 (m, 2 H), 2.83 - 2.92 (m, 2 H), 3.65 - 3.75 (m, 2 H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.32 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 582[M+H]+.
実施例14-5
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.77 (s, 4 H), 7.07 - 7.12 (m, 4 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 468[M+H]+.
実施例14-6
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.78 (s, 4 H), 7.21 - 7.34 (m, 4 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.51 - 7.64 (m, 3 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 518[M+H]+.
実施例14-7
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.80 (s, 6 H), 4.77 (s, 4 H), 6.33 - 6.42 (m, 2 H), 6.44 - 6.47 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.75 - 7.78 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 493[M+H]+.
実施例14-8
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.73 - 4.85 (m, 4 H), 6.98 - 7.09 (m, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 4 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 486[M+H]+.
実施例14-9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.46 (s, 3 H), 4.74 - 4.82 (m, 4 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 498[M+H]+.
実施例14-10
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.67 - 4.84 (m, 4 H), 6.65 - 6.84 (m, 2 H), 7.18 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 512[M+H]+.
実施例14-11
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 1.37 - 1.53 (m, 2 H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.71 - 4.82 (m, 4 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 526[M+H]+.
実施例14-12
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.74 - 4.87 (m, 4 H), 7.18 - 7.31 (m, 4 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 10.0 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.81 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 504[M+H]+.
実施例14-13
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.02 (s, 3 H), 4.74 - 4.85 (m, 4 H), 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.49 - 7.62 (m, 3 H), 8.31 (s, 1 H), 9.57 - 9.62 (m, 1 H).
LCMS retention time : 5.98 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 482[M+H]+.
実施例14-14
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.75 - 4.84 (m, 4 H), 7.14 - 7.31 (m, 4 H), 7.40 - 7.48 (m, 3 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 10.1 (s, 1 H).
LCMS retention time : 6.04 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 502[M+H]+.
実施例14-15
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.40 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 4.74 - 4.82 (m, 4 H), 6.42 - 6.49 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.28 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.85 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 510[M+H]+.
実施例14-16
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.71 (s, 3 H), 4.75 - 4.83 (m, 4 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.27 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.85 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.79 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 498[M+H]+.
実施例14-17
LCMS retention time : 6.62 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 536[M+H]+.
実施例14-18
LCMS retention time : 6.64 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 554[M+H]+.
実施例14-19
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 4.75 - 4.84 (m, 4 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 496[M+H]+.
実施例14-20
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 1.30 - 1.40 (m, 2 H), 4.76 - 4.83 (m, 4 H), 6.82 - 6.96 (m, 2 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 510[M+H]+.
実施例14-21
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 3.37 (s, 3 H), 4.76 - 4.86 (m, 4 H), 6.71 - 6.91 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 516[M+H]+.
実施例14-22
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.69 (s, 6 H), 4.77 (s, 4 H), 6.48 - 6.58 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 1 H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 10.12 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 511[M+H]+.
実施例14-23
LCMS retention time : 6.37 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 574[M+H]+.
実施例14-24
LCMS retention time : 4.65 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 511[M+H]+.
実施例14-25
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 2.65 (s, 6 H), 3.41 (s, 3 H), 4.76 (s, 4 H), 6.60 - 6.68 (m, 1 H), 6.83 - 6.94 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 9.51 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 523[M+H]+.
実施例14-26
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.77 - 2.90 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 4.77 - 4.85 (m, 4 H), 6.72 - 6.79 (m, 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 9.44 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 502[M+H]+.
実施例14-27
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.45 - 1.59 (m, 2 H), 2.54 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 4.78 - 4.85 (m, 4 H), 6.72 - 6.79 (m, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 1 H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.44 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 516[M+H]+.
実施例14-28
LCMS retention time : 5.71 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 528[M+H]+.
実施例14-29
LCMS retention time : 5.51 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 529[M+H]+.
実施例14-30
LCMS retention time : 5.55 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 535[M+H]+.
実施例14-31
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.80 - 2.95 (m, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.02 - 7.15 (m, 4 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 482[M+H]+.
実施例14-32
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 11.38 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.17 min.(条件1-2-1)
MS (ESI posi) m/z : 511[M+H]+.
実施例14-33
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 6.05 (s, 2 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.20 min.(条件1-2-1)
MS (ESI posi) m/z : 510[M+H]+.
実施例14-34
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.35 (br. s., 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 3 H), 7.59 - 7.65 (m, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 12.66 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.77 min.(条件1-2-1)
MS (ESI posi) m/z : 527[M+H]+.
実施例14-35
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (s, 9H), 1.59 - 1.79 (m, 7 H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.39 (dt, J = 11.8, 2.3 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.87 - 4.02 (m, 4 H), 4.70 (s, 2 H), 6.36 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 6.50 (dd, J = 12.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.40 - 7.59 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 610[M+H]+.
実施例14-36
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.20 (m, 5 H), 1.24 - 1.42 (m, 5 H), 1.47 - 1.65 (m, 6 H), 1.68 - 1.77 (m, 5 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.49 - 2.54 (m, 2 H), 2.83 - 2.87 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 4.25 - 4.30 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 6.52 - 6.55 (m, 1 H), 6.76 - 6.80 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H).
LCMS retention time : 5.39 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 542[M+H]+.
実施例14-2~14-36の構造を表27-1~27-4に示す。
N-(4-tert-ブチルフェニル)-5-[(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)スルファモイル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド
(2)5-{[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]スルファモイル}-N-(4-tert-ブチルフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド(150mg、0.261mmol)のエタノール(10mL)溶液に10%パラジウム活性炭素(150mg)を室温で加え、水素雰囲気下、一晩攪拌した。反応液をセライト(登録商標)濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製し、ヘキサンで粉末化した後、濾取することにより表題化合物を茶褐色粉末(98.4mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 9 H), 4.73 - 4.81 (m, 4 H), 6.47 - 6.59 (m, 2 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.60 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 484[M+H]+.
実施例15-1(2)の方法に準じて実施例14-23を用いて実施例15-2を得た。
実施例15-2
LCMS retention time : 5.31 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 483[M+H]+.
実施例15-2の構造を表28-1に示す。
2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-N-[2-フルオロ-4-(へプチルオキシ)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)表題化合物の酢酸エチル(1mL)溶液に、4mol/L塩化水素-酢酸エチル(0.34mL)を加え、室温で5分間攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(45mg)としてを得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 0.88 (m, 3 H), 1.22 - 1.32 (m, 17 H), 1.59 - 1.72 (m, 2 H), 3.04 - 3.49 (m, 7 H), 3.73 - 3.85 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 4.36 - 4.52 (m, 1 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 6.66 - 6.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.80 (m, 1 H), 7.01 - 7.10 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 3 H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 9.90 (br. s, 1 H), 10.69 (br. s, 1 H).
LCMS retention time : 5.01 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 581[M+H]+.
実施例17-1の方法に準じて市販の対応するアルキルハライドを用いて実施例17-2~17-7を得た。
実施例17-2
LCMS retention time : 5.14 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 595[M+H]+.
実施例17-3
LCMS retention time : 4.08 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 599[M+H]+.
実施例17-4
LCMS retention time : 4.66 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 553[M+H]+.
実施例17-5
LCMS retention time : 4.92 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 629[M+H]+.
実施例17-6
LCMS retention time : 5.17 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 607[M+H]+.
実施例17-7
LCMS retention time : 4.24 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 595[M+H]+.
実施例17-2~17-7の構造を表29-1に示す。
N-(4-tert-ブチルフェニル)-5-[(2-フルオロ-4-プロポキシフェニル)スルファモイル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 0.96 (m, 3 H), 1.26 (s, 9 H), 1.57 - 1.77 (m, 2 H), 3.79 - 3.94 (m, 2 H), 4.69 - 4.87 (m, 4 H), 6.64 - 6.84 (m, 2 H), 6.97 - 7.11 (m, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 2 H), 8.24 - 8.39 (m, 1 H), 9.83 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 5.43 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 526[M+H]+.
実施例18-1の方法に準じて市販の対応するアルキルハライドを用いて実施例18-2~18-35を得た。
実施例18-2
LCMS retention time : 5.38 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 538[M+H]+.
実施例18-3
LCMS retention time : 5.16 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 556[M+H]+.
実施例18-4
LCMS retention time : 5.20 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 512[M+H]+.
実施例18-5
LCMS retention time : 5.56 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 540[M+H]+.
実施例18-6
LCMS retention time : 5.82 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 568[M+H]+.
実施例18-7
LCMS retention time : 6.05 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 596[M+H]+.
実施例18-8
LCMS retention time : 4.97 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 542[M+H]+.
実施例18-9
LCMS retention time : 4.93 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 586[M+H]+.
実施例18-10
LCMS retention time : 5.85 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 580[M+H]+.
実施例18-11
LCMS retention time : 5.95 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例18-12
LCMS retention time : 6.09 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 608[M+H]+.
実施例18-13
LCMS retention time : 5.08 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 600[M+H]+.
実施例18-14
LCMS retention time : 5.53 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 588[M+H]+.
実施例18-15
LCMS retention time : 5.62 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 602[M+H]+.
実施例18-16
LCMS retention time : 5.80 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 630[M+H]+.
実施例18-17
LCMS retention time : 5.91 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 644[M+H]+.
実施例18-18
LCMS retention time : 5.43 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 604[M+H]+.
実施例18-19
LCMS retention time : 5.43 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 622[M+H]+.
実施例18-20
LCMS retention time : 5.58 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 638[M+H]+.
実施例18-21
LCMS retention time : 5.60 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 672[M+H]+.
実施例18-22
LCMS retention time : 5.36 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 634[M+H]+.
実施例18-23
LCMS retention time : 5.57 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 618[M+H]+.
実施例18-24
LCMS retention time : 5.73 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 652[M+H]+.
実施例18-25
LCMS retention time : 5.65 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 632[M+H]+.
実施例18-26
LCMS retention time : 5.42 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例18-27
LCMS retention time : 5.11 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 598[M+H]+.
実施例18-28
LCMS retention time : 4.87 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 554[M+H]+.
実施例18-29
LCMS retention time : 5.49 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 596[M+H]+.
実施例18-30
LCMS retention time : 5.62 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 554[M+H]+.
実施例18-31
LCMS retention time : 5.52 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 552[M+H]+.
実施例18-32
LCMS retention time : 5.82 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 580[M+H]+.
実施例18-33
LCMS retention time : 5.37 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 584[M+H]+.
実施例18-34
LCMS retention time : 5.68 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 568[M+H]+.
実施例18-35
LCMS retention time : 4.35 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 572[M+H]+.
実施例18-2~18-35の構造を表30-1~30-3に示す。
N-(4-tert-ブチルフェニル)-5-({2-フルオロ-4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}スルファモイル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキサミド
LCMS retention time : 3.97 min.(条件1-1-2)
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例19-1の方法に準じて市販の対応するアルコールを用いて実施例19-2~19-14を得た。
実施例19-2
LCMS retention time : 5.71 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 616[M+H]+.
実施例19-3
LCMS retention time : 5.92 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例19-4
LCMS retention time : 5.82 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 594[M+H]+.
実施例19-5
LCMS retention time : 5.25 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 614[M+H]+.
実施例19-6
LCMS retention time : 5.56 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 642[M+H]+.
実施例19-7
LCMS retention time : 5.74 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 568[M+H]+.
実施例19-8
LCMS retention time : 5.89 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 582[M+H]+.
実施例19-9
LCMS retention time : 4.74 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 609[M+H]+.
実施例19-10
LCMS retention time : 6.22 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 622[M+H]+.
実施例19-11
LCMS retention time : 5.62 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 566[M+H]+.
実施例19-12
LCMS retention time : 3.87 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例19-13
LCMS retention time : 3.87 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例19-14
LCMS retention time : 3.87 min.(条件1-1-3)
MS (ESI posi) m/z : 589[M+H]+.
実施例19-2~19-14の構造を表31-1に示す。
2-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル]-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)得られた2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(100mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に窒素雰囲気下、-10℃で、四塩化チタン(17μL、0.16mmol)を加えた。-10℃で30分間攪拌後、臭化メチルマグネシウム(3mol/Lジエチルエーテル溶液、318μL、0.954mmol)を加えてゆるやかに室温まで昇温し、15時間攪拌した。さらに臭化メチルマグネシウム(3mol/Lジエチルエーテル溶液、318μL、0.954mmol)を加え、室温で4時間、40℃で2.5時間攪拌した。さらに臭化メチルマグネシウム(3mol/Lジエチルエーテル溶液、318μL、0.954mmol)を加え、40℃で17時間攪拌した。室温に戻し、反応液に30%水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム及び酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、2-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミドを黄色油状物質(22mg)として得た。
(3)得られた2-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-2-メチルプロパン-2-イル]-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(22mg)のアニソール(1mL)、クロロホルム(1mL)混合溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、氷冷下2.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1)で精製し、表題化合物を無色油状物質(8mg)として得た。
(4)得られた表題化合物(6mg)を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(8mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.36 (m, 15 H), 2.97 - 3.12 (m, 2 H), 3.16 - 3.38 (m, 3H), 3.95 - 4.03 (m, 1 H), 4.59 - 4.68 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 4 H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H), 10.33 (s, 1 H).
LCMS retention time : 5.07 min.(条件1-1-1)
MS (ESI posi) m/z : 495[M+H]+.
実施例20-1の方法に準じて参考例29、30で得られた化合物及び参考例12-1(1)で得られた化合物又は市販の対応するカルボン酸を用いて実施例20-2~20-4を得た。
実施例20-2
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.22 - 1.36 (m, 17 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.66 - 1.76 (m, 3 H), 2.45 - 2.54 (m, 2 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 2 H), 3.24 - 3.39 (m, 2 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 4.60 - 4.69 (m, 2 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H), 10.13 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.16 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 605[M+H]+.
実施例20-3
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.35 (m, 15 H), 1.38 - 1.47 (m, 3 H), 1.56 - 1.61 (m, 1 H), 1.72 - 1.80 (m, 3 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.24 - 3.40 (m, 5 H), 3.82 - 3.86 (m, 1 H), 3.94 - 4.02 (m, 3 H), 4.63 - 4.69 (m, 2 H), 6.69 - 6.73 (m, 1 H), 6.77 - 6.81 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 9.93 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.00 min.(条件5-2)
MS (ESI posi) m/z : 623[M+H]+.
実施例20-4
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.32 - 1.57 (m, 15 H), 1.63 - 1.75 (m, 3 H), 1.85 - 1.95 (m, 6 H), 3.00 - 3.14 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 1 H), 3.59 - 4.08 (m, 3 H), 4.32 - 4.45 (m, 2 H), 6.89 - 7.03 (m, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.50 - 7.68 (m, 3 H), 8.17 - 8.30 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 0.99 min.(条件5-2)
MS (ESI posi) m/z : 592[M+H]+.
実施例20-2~20-4の構造を表32-1に示す。
N-(4-tert-ブチルフェニル)-6-[(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.78 - 2.87 (m, 2 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 7.04 - 7.08 (m, 4 H), 7.16 (s, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 10.30 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual nega: 494[M-H]-.
実施例21-1の方法に準じて対応するボロン酸を用いて実施例21-2を得た。
実施例21-2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 2.88 - 2.95 (m, 2 H), 3.70 - 3.77 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 6.99 - 7.10 (m, 3 H), 7.18 - 7.27 (m, 4 H), 7.32 - 7.40 (m, 5 H), 7.83 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.86 (br. s., 1 H).
MS ESI/APCI Dual posi: 558[M+H]+.
実施例21-2の構造を表33-1に示す。
N-(2-フルオロ-4-ヘプチルフェニル)-2-{2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.88 (m, 3 H), 1.18 - 1.29 (m, 8 H), 1.45 - 1.54 (m, 2 H), 3.10 - 3.30 (m, 5 H), 3.41 - 3.50 (m, 4 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 4.45 - 4.53 (m, 1 H), 4.75 - 4.82 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 3 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.52 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 577[M+H]+.
実施例21-1の方法に準じて参考例3で得られた化合物3-8及び市販の対応するアルコールを用いて実施例22-2を得た。
実施例22-2
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.06 (m, 2 H), 1.21 - 1.28 (m, 2 H), 1.40 - 1.59 (m, 6 H), 1.65 - 1.77 (m, 3 H), 3.06 - 3.18 (m, 3 H), 3.35 - 3.54 (m, 6 H), 3.70 - 3.83 (m, 1 H), 4.42 - 4.47 (m, 1 H), 4.70 - 4.74 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 5 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 10.10 (br. s., 1 H).
LCMS retention time : 4.76 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 605[M+H]+.
実施例22-2の構造を表34-1に示す。
2-[1-(6-tert-ブチルピリジン-3-イル)エチル]-N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)実施例8-1(2)の方法に準じて、得られた2-[1-(6-tert-ブチルピリジン-3-イル)エチル]-N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(79mg、0.11mmol)を用いて表題化合物を無色アモルファス(60mg)として得た。
(3)実施例2-1(2)の方法に準じて、表題化合物の二塩酸塩を無色粉末(49mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.82 (m, 6 H), 2.99 - 3.23 (m, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.09 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例23-1の方法に準じて参考例29で得られた対応する化合物及び参考例9,34で得られた又は市販の対応するアルデヒドを用いて実施例23-2~23-6を得た。
実施例23-2
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.43 (m, 11 H), 1.57 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.73 (m, 2 H), 1.75 - 1.82 (m, 3 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.99 - 3.38 (m, 3 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H), 4.15 - 4.26 (m, 1 H), 4.30 - 4.43 (m, 1 H), 4.65 - 4.82 (m, 2 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 6.73 - 6.77 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 3 H), 7.23 - 7.35 (m, 3 H), 7.41 - 7.58 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 8.10 - 8.18 (m, 1 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H), 9.84 - 9.88 (m, 1 H).
LCMS retention time : 1.82 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 630[M+H]+.
実施例23-3
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.11 (m, 2 H), 1.22 - 1.32 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.40 - 1.61 (m, 9 H), 1.66 - 1.80 (m, 3 H), 2.47 - 2.62 (m, 3 H), 2.69 - 2.90 (m, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 2 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 6.51 - 6.54 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).
LCMS retention time : 2.13 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例23-4
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.44 - 1.63 (m, 9 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 2.46 - 2.56 (m, 2 H), 2.66 - 2.89 (m, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.81 - 3.94 (m, 2 H), 6.48 - 6.52 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 3 H), 8.53 - 8.62 (m, 2 H).
LCMS retention time : 2.14 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 579[M+H]+.
実施例23-5
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.11 (m, 2 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H), 1.44 - 1.65 (m, 9 H), 1.66 - 1.79 (m, 3 H), 2.46 - 2.55 (m, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 4 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 1 H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.48 - 6.51 (m, 1 H), 6.72 - 6.81 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 8.97 - 9.00 (m, 2 H).
LCMS retention time : 2.11 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M+H]+.
実施例23-6
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.21 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 9 H), 1.66 - 1.80 (m, 3 H), 2.47 - 2.86 (m, 6 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 1 H), 4.75 (q, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.49 - 6.54 (m, 1 H), 6.74 - 6.93 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H).
LCMS retention time : 2.13 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 620[M+H]+.
実施例23-2~23-6の構造を表35-1に示す。
2-[(1R)-1-(6-tert-ブチルピリジン-3-イル)エチル]-N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド及び2-[(1S)-1-(6-tert-ブチルピリジン-3-イル)エチル]-N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)実施例24-1及び実施例24-2を実施例2-1-(2)の方法に準じて、実施例24-1の二塩酸塩を無色粉末(39mg)及び実施例24-2の二塩酸塩を無色粉末(37mg)として得た。
実施例24-1の二塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.82 (m, 6 H), 2.99 - 3.23 (m, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.09 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例24-2の二塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.65 - 1.82 (m, 6 H), 2.99 - 3.23 (m, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.09 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 578[M+H]+.
実施例24-3及び24-4
(1)参考例29-1で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例23-1(1)、(2)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例24-1及び24-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、保持時間25分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-3を淡黄色油状物質(48mg)として得た。また、保持時間39分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-4を淡黄色油状物質(50mg)として得た。
(2)実施例24-3及び実施例24-4を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例24-3の一塩酸塩を淡黄色粉末(39mg)及び実施例24-4の一塩酸塩を淡黄色粉末(39mg)として得た。
実施例24-3の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.88 (m, 6 H), 2.99 - 3.66 (m, 4 H), 3.91 - 4.07 (m, 1 H), 4.19 - 4.48 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 4.85 - 4.96 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.28 - 7.65 (m, 3 H), 8.01 - 8.13 (m, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.91 - 9.05 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.34 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 590[M+H]+.
実施例24-4の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.88 (m, 6 H), 2.99 - 3.66 (m, 4 H), 3.91 - 4.07 (m, 1 H), 4.19 - 4.48 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 4.85 - 4.96 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.28 - 7.65 (m, 3 H), 8.01 - 8.13 (m, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.91 - 9.05 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.34 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 590[M+H]+.
実施例24-5及び24-6
(1)参考例29-1で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例23-1(1)、(2)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例24-1及び24-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、保持時間26分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-5を淡黄色油状物質(22mg)として得た。また、保持時間31分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-6を淡黄色油状物質(17mg)として得た。
(2)実施例24-5及び実施例24-6を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例24-5の一塩酸塩を淡黄色粉末(12mg)及び実施例24-6の一塩酸塩を淡黄色粉末(10mg)として得た。
実施例24-5の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.32 - 1.58 (m, 15 H), 1.63 - 1.84 (m, 6 H), 3.02 - 3.89 (m, 4 H), 4.18 - 4.65 (m, 4 H), 5.11 - 5.22 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 2 H), 7.84 - 8.00 (m, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.28 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 584[M+H]+.
実施例24-6の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.32 - 1.58 (m, 15 H), 1.63 - 1.84 (m, 6 H), 3.02 - 3.89 (m, 4 H), 4.18 - 4.65 (m, 4 H), 5.11 - 5.22 (m, 1 H), 6.90 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 2 H), 7.84 - 8.00 (m, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.28 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 584[M+H]+.
実施例24-7及び24-8
(1)参考例29-1で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例23-1(1)、(2)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例24-1及び24-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、保持時間25分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-7を淡黄色油状物質(18mg)として得た。また、保持時間29分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-8を淡黄色油状物質(19mg)として得た。
(2)実施例24-7及び実施例24-8を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例24-7の一塩酸塩を淡黄色粉末(14mg)及び実施例24-8の一塩酸塩を淡黄色粉末(15mg)として得た。
実施例24-7の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.63 - 1.85 (m, 6 H), 2.98 - 3.35 (m, 3 H), 3.41 - 3.94 (m, 2 H), 4.20 - 4.49 (m, 2 H), 4.58 - 4.84 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 8.97 - 9.04 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.29 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 579[M+H]+.
実施例24-8の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.06 (m, 2 H), 1.19 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.63 - 1.85 (m, 6 H), 2.98 - 3.35 (m, 3 H), 3.41 - 3.94 (m, 2 H), 4.20 - 4.49 (m, 2 H), 4.58 - 4.84 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 8.97 - 9.04 (m, 2 H), 10.08 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.29 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 579[M+H]+.
実施例24-9及び24-10
(1)参考例29-1で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例23-1(1)、(2)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例24-1及び24-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、保持時間26分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-9を淡黄色油状物質(51mg)として得た。また、保持時間35分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-10を淡黄色油状物質(45mg)として得た。
(2)実施例24-9及び実施例24-10を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例24-9の一塩酸塩を淡黄色粉末(37mg)及び実施例24-10の一塩酸塩を淡黄色粉末(37mg)として得た。
実施例24-9の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.06 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 7 H), 1.63 - 1.94 (m, 5 H), 2.40 - 2.54 (m, 2 H), 2.96 - 4.06 (m, 4 H), 4.20 - 4.74 (m, 2 H), 4.85 - 5.05 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.19 - 7.65 (m, 4 H), 9.18 - 9.40 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.57 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M+H]+.
実施例24-10の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.06 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 7 H), 1.63 - 1.94 (m, 5 H), 2.40 - 2.54 (m, 2 H), 2.96 - 4.06 (m, 4 H), 4.20 - 4.74 (m, 2 H), 4.85 - 5.05 (m, 1 H), 6.90 - 7.01 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.19 - 7.65 (m, 4 H), 9.18 - 9.40 (m, 1 H), 10.07 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.57 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M+H]+.
実施例24-11及び24-12
(1)参考例29-1で得られた化合物及び市販の対応するアルデヒドを用いて実施例23-1(1)、(2)と同様の方法を行って得られた化合物を、実施例24-1及び24-2(1)の方法に準じて分取HPLCで分離し、保持時間31分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-11を淡黄色油状物質(16mg)として得た。また、保持時間35分で溶出した画分を濃縮することで、実施例24-12を淡黄色油状物質(18mg)として得た。
(2)実施例24-11及び実施例24-12を実施例2-1(2)と同様の方法を行い、実施例24-11の一塩酸塩を淡黄色粉末(13mg)及び実施例24-12の一塩酸塩を淡黄色粉末(12mg)として得た。
実施例24-11の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 6 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 2.93 - 3.26 (m, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.84 - 3.85 (m, 3 H), 4.09 - 4.29 (m, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.85 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 525[M+H]+.
実施例24-12の一塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 2 H), 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.64 - 1.76 (m, 6 H), 2.44 - 2.53 (m, 2 H), 2.93 - 3.26 (m, 3 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.84 - 3.85 (m, 3 H), 4.09 - 4.29 (m, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.85 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 525[M+H]+.
実施例24-3~24-12の構造を表36-1に示す。
2-[1-(4-tert-ブチルベンジル)シクロプロピル]-N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド
(2)窒素気流下、得られた2-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]-N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(213mg、0.30mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にオルトチタン酸テトライソプロピル(97μL、0.33mmol)及び、エチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル溶液、3mol/L、0.25mL、0.75mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した後、セライト(登録商標)ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、1mol/mL水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ~ヘキサン:酢酸エチル=3:2)にて精製し、2-[1-(4-tert-ブチルベンジル)シクロプロピル]-N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミドを淡黄色アモルファス(142mg)として得た。
(3)実施例8-(2)の方法に準じて、得られた2-[1-(4-tert-ブチルベンジル)シクロプロピル]-N-[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-スルホンアミド(142mg、0.20mmol)を用いて表題化合物を淡黄色油状物質(109mg)として得た。
(4)実施例2-1-(2)の方法に準じて、表題化合物の一塩酸塩を無色粉末(93mg)として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.62 (m, 2 H), 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 13 H), 1.41 - 1.58 (m, 6 H), 1.65 - 1.76 (m, 3 H), 2.44 - 2.55 (m, 2 H), 3.08 - 3.53 (m, 4 H), 3.63 - 3.82 (m, 2 H), 4.47 - 4.58 (m, 1 H), 4.80 - 4.92 (m, 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 2 H), 7.09 - 7.22 (m, 3 H), 7.29 - 7.47 (m, 3 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 10.12 (s, 1 H).
LCMS retention time : 2.87 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 603[M+H]+.
実施例25-1の方法に準じて、市販の対応するカルボン酸を用いて実施例25-2を得た。
実施例25-2
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 2 H), 1.15 - 1.28 (m, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 - 1.57 (m, 6 H), 1.62 - 1.74 (m, 3 H), 2.46 - 2.52 (m, 2 H), 2.79 - 3.33 (m, 3 H), 3.69 - 4.99 (m, 3 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.62 - 7.78 (m, 1 H), 8.09 - 8.31 (m, 1 H), 8.69 - 8.85 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H).
LCMS retention time : 1.05 min.(条件5-2)
MS (ESI posi) m/z : 590[M+H]+.
実施例25-2の構造を表37-1に示す。
シクロヘキシル 6-{[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]スルファモイル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
(2)実施例8-(2)の方法に準じて、得られたシクロヘキシル 6-{[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル](4-メトキシベンジル)スルファモイル}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(178mg、0.27mmol)を用いて表題化合物を無色油状物質(103mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.22 - 1.62 (m, 14 H), 1.65 - 1.79 (m, 5 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 2.52 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.41 - 7.57 (m, 3 H).
LCMS retention time : 5.88 min.(条件1-2-3)
MS (ESI posi) m/z : 543 [M+H]+.
実施例27-1
2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エチル]-6-{[4-(3-シクロペンチルプロピル)-2-フルオロフェニル]スルファモイル}-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニウム ヨウ化物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.23 - 1.34 (m, 11 H), 1.44 - 1.62 (m, 6 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.48 - 2.56 (m, 2 H), 3.07 - 3.28 (m, 4 H), 3.51 (s, 3 H), 3.77 - 4.29 (m, 4 H), 4.94 - 5.18 (m, 2 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 3 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H).
LCMS retention time : 2.06 min.(条件3)
MS ESI/APCI Dual posi: 591[M]+.
試験例
本発明化合物のMGAT2阻害作用を評価するには、例えば、試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
(試験例1.) -MGAT2阻害作用試験-
試験化合物のMGAT2阻害試験は、John F. Lockwoodらの方法(Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,2003,285,E927)を一部改変して実施した。
被検化合物無添加時ウェルの蛍光値を100%として、被検化合物存在下に遊離CoA産生量が50%阻害される化合物濃度(IC50値)を非線形フィットにより算出した。
試験化合物のMGAT2阻害試験は、John F. Lockwoodらの方法(Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.,2003,285,E927)を一部改変して実施した。
終濃度5mM 塩化マグネシウム、1.25mg/ml ウシ血清アルブミン、100mM トリス塩酸(pH=7.5)を含む緩衝液を作製し、ヒト小腸ミクロソーム画分を終濃度5μg/mlとなるように添加した。ここにジメチルスルホキシドで種々濃度に調製した被験化合物を終濃度ジメチルスルホキシド1%となるように添加し、室温で5分間反応させた。その後、終濃度5mM 塩化マグネシウム、1.25mg/ml ウシ血清アルブミン、100mM トリス塩酸(pH=7.5)、4μM オレオイル-CoA、1.25μM 2-モノオレオイルグリセロール、0.125μM 3H標識2-モノオレオイルグリセロール(室町薬品)を添加し、総量100μlとした。これを室温で30分間反応させた。
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5~1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式(I)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
Claims (15)
- 下記一般式(I)
[上記一般式(I)において、
環Aは、
部分的に飽和されたヘテロアリール基[ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]、
アリール基又はヘテロアリール基を示し、
(ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、以下の(i)-(vii)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)C1-8アルキル基[ここで該C1-8アルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]、
(iv)C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、(iv-1)ハロゲン原子、(iv-2)オキソ基、(iv-3)C3-8シクロアルキル基、(iv-4)飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、(iv-5)アリール基、(iv-6)ヘテロアリール基、(iv-7)C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びC1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、(iv-8)C3-8シクロアルキルオキシ基、(iv-9)アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]、(iv-10)C1-8アルキルスルホニル基及び(iv-11)アリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、
(v)C2-8アルケニルオキシ基、
(vi)モノC1-8アルキルアミノ基(ここで該モノC1-8アルキルアミノ基は、1個のアリール基で置換されても良い。)及び
(vii)ジC1-8アルキルアミノ基)、
RBは、C4-18アルキル基(ここで該C4-18アルキル基は、ハロゲン原子及びC3-8シクロアルキル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式(II)を示し、
(ここで、上記式(II)において、
Vは、式-CR11R12-(ここで、R11及びR12は、同一に又は異なって水素原子又はC1-4アルキル基を示し、又は、R11及びR12は、隣接する炭素原子といっしょになってC3-6シクロアルカンを形成しても良い。)、式-CO-、式-CO-O-又は式-CO-NH-を示し、
Wは、単結合又はC1-3アルキレン基[ここで、該C1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基(ここで、該アミノ基は、1個のC1-4アルキル基で置換されても良い。)及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良く、又は、該C1-3アルキレン基を形成する1つの炭素原子が、C3-6シクロアルカン-1,1-ジイル基を形成しても良い。]を示し、
環Bは、
C3-8シクロアルキル基(ここで該C3-8シクロアルキル基は、1個のC1-8アルキル基で置換されても良い。)、
C3-8シクロアルケニル基(ここで該C3-8シクロアルケニル基は、C1-4アルカンジイル基で架橋されてもよく、1個のC1-8アルキル基で置換されても良い。)、
部分的に飽和されたヘテロアリール基(ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、1~2個のハロゲン原子で置換されても良い。)、
飽和のヘテロシクリル基、
アリール基又はヘテロアリール基を示し、
{ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~4個の置換基で置換されても良い。)、
(d)C3-8シクロアルキル基、
(e)アリール基、ヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子及びC1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]及び
(f)C1-8アルキルスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}
RCは、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基(ここで、該C1-4アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
RDは、水素原子又はC1-4アルキル基(ここで、該C1-4アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)を示し、
Yは、窒素原子又は式N+(RF)を示し、
RFは、C1-4アルキル基を示し、
m及びnは、同一に又は異なって0~1の整数を示す。
ただし、以下の化合物を除く。
2-(4-フルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(チアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセチル)-N-(ピリミジン-4-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(7-クロロ-1H-インドール-イル)アセチル)-N-(ピリミジン-4-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(R)-N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(R)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパノイル)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(R)-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-イル)プロパノイル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセチル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(3-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパノイル)-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)プロパノイル)-N-(6-クロロピリダジン-3-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(3-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(チアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(4-メトキシフェニル)アセチル)-N-(チアゾール-2-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(S)-2-(2-(4-フルオロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(ピリミジン-4-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
(R)-2-(2-(1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)イソインドリン-5-スルホンアミド、
2-(2-(7-クロロ-1H-インドール-1-イル)アセチル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(2,5-ジフルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(4-フルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(3-(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(2-フルオロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(2,4-ジクロロベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド、
2-(4-メトキシベンゾイル)-N-(チアゾール-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-スルホンアミド。]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
環Aが、部分的に飽和されたヘテロアリール基[ここで該部分的に飽和されたヘテロアリール基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。]、アリール基又はヘテロアリール基(ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、ハロゲン原子、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個のC1-8アルコキシ基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、C2-8アルケニルオキシ基、モノC1-8アルキルアミノ基(ここで該モノC1-8アルキルアミノ基は、1個のアリール基で置換されても良い。)及びジC1-8アルキルアミノ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)
であり、
RBが、C4-18アルキル基、C3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたアリール基、アリール基又は下記式(II)であり
{ここで、上記式(II)において、
Vは、式-CR11R12-(ここで、R11及びR12は、水素原子又はC1-4アルキル基を示す。)、式-CO-又は式-CO-NH-を示し、
Wは、単結合又はC1-3アルキレン基[ここで、該C1-3アルキレン基は、フッ素原子、アミノ基(ここで、該アミノ基は、1個のC1-4アルキル基で置換されても良い。)及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良く、又は該C1-3アルキレン基を形成する1つの炭素原子が、C3-6シクロアルカン-1,1-ジイル基を形成しても良い。]を示し、
環Bは、C3-8シクロアルキル基、部分的に飽和されたヘテロアリール基、アリール基又はヘテロアリール基[ここで該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルキル基及びC1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]を示す。}、
Yが窒素原子
である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
RBが式(II)
である、請求項1~2のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
RBが式(II)であり、
Vが、式-CR11R12-(ここで、R11及びR12は、同一に又は異なって水素原子又はC1-4アルキル基を示し、又は、R11及びR12は、隣接する炭素原子といっしょになってC3-6シクロアルカンを形成しても良い。)であり、
mが1であり、nが0
である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
Vが式-CR11R12-(ここで、R11及びR12は、同一に又は異なって水素原子又はC1-4アルキル基を示す。)であり、
mが1であり、nが0
である、請求項3に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
Vが式-CO-NH-であり、
Wが単結合であり、
mが1であり、nが0
である、請求項3に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
Vが式-CO-NH-であり、
Wが単結合であり、
mが0であり、nが0
である、請求項3に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
環Aが、アリール基
(ここで該アリール基は、以下の(i)-(vii)からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)C1-8アルキル基[ここで該C1-8アルキル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個の飽和のヘテロシクリル基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。]、
(iv)C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、(iv-1)ハロゲン原子、(iv-2)オキソ基、(iv-3)C3-8シクロアルキル基、(iv-4)飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、(iv-5)アリール基、(iv-6)ヘテロアリール基、(iv-7)C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、飽和のヘテロシクリル基及びC1-8アルコキシ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、(iv-8)C3-8シクロアルキルオキシ基、(iv-9)アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]、(iv-10)C1-8アルキルスルホニル基及び(iv-11)アリールスルホニル基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、
(v)C2-8アルケニルオキシ基、
(vi)モノC1-8アルキルアミノ基(ここで該モノC1-8アルキルアミノ基は、1個のアリール基で置換されても良い。)及び
(vii)ジC1-8アルキルアミノ基)
である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
環Aが、アリール基(ここで該アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、ハロゲン原子、C3-8シクロアルキル基及びアリール基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)、C1-8アルコキシ基{ここで該C1-8アルコキシ基は、ハロゲン原子、オキソ基、C3-8シクロアルキル基、飽和のヘテロシクリル基(ここで該飽和のヘテロシクリル基は、C1-8アルキル基及びオキソ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~2個の置換基で置換されても良い。)、アリール基、ヘテロアリール基、C1-8アルコキシ基(ここで該C1-8アルコキシ基は、1個のC1-8アルコキシ基で置換されても良い。)、C3-8シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基[ここで該アリールオキシ基は、ハロゲン原子、C1-8アルキル基(ここで該C1-8アルキル基は、1~3個のハロゲン原子で置換されても良い。)及びC1-8アルコキシ基からなる群から選ばれる1個の置換基で置換されても良い。]からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。}、C2-8アルケニルオキシ基及びジC1-8アルキルアミノ基からなる群から同一に又は異なって選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い。)
である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 上記一般式(I)において、
RCは、水素原子又はC1-4アルキル基
である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するモノアシルグリセロール アシルトランスフェラーゼ2阻害剤。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂肪吸収抑制剤。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する肥満症の予防薬又は治療薬。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脂質代謝異常の予防薬又は治療薬。
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