JP2008540539A - イオンチャンネルの調節因子としての二環系誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119の下、2005年5月10日に出願され、表題「BICYCLIC DERIVATIVES AS MODULATORS OF ION CHANNELS」の米国仮出願連続番号60/679,691の利益を主張する。上記の優先権出願の各々の内容全体は、参考として本明細書に援用される。
本発明は、イオンチャンネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物薬剤として許容される組成物、および様々な疾患の治療におけるその組成物の使用方法にも関する。
Naチャンネルは、ニューロンやミオサイトなどのすべての興奮細胞における活動電位の生成の中核をなすものである。これらは脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道を含む興奮組織において重要な役割を果たす。したがって、これらのNaチャンネルは、てんかん(Moulard, B. and D. Bertrand(2002年)「Epilepsy and sodium channel blockers」、Expert Opin. Ther. Patents 12(1):85〜91頁を参照されたい)、疼痛(Waxman, S. G., S. Dib−Hajjら(1999年)「Sodium channels and pain」、Proc Natl Acad Sci U S A 96(14):7635〜9頁およびWaxman, S. G., T. R. Cumminsら(2000年)「Voltage−gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain:a review」、J Rehabil Res Dev 37(5):517〜28頁を参照されたい)、筋緊張症(Meola, G. and V. Sansone(2000年)「Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies」、Neurol Sci 21(5):S953〜61頁、およびMankodi, A. and C. A. Thornton(2002年)「Myotonic syndromes」、Curr Opin Neurol 15(5):545〜52頁を参照されたい)、運動失調(Meisler, M. H., J. A. Kearneyら(2002年)、「Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy」、Novartis Found Symp 241:72〜81)、多発性硬化症(Black, J. A., S. Dib−Hajjら(2000年)、「Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis」、Proc Natl Acad Sci U S A 97(21):11598〜602頁、およびRenganathan, M., M. Gelderblomら(2003年)、「Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells」、Brain Res 959(2):235〜42頁を参照されたい)、過敏性腸症(Su, X., R. E. Wachtelら(1999年)、「Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia」、Am J Physiol 277(6 Pt 1):G1180〜8頁、およびLaird, J. M., V. Souslovaら(2002年)、「Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)− null mice」、J Neurosci 22(19):8352〜6頁を参照されたい)、尿失禁および内臓痛(Yoshimura, N., S. Sekiら(2001年)、「The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain」、J Neurosci 21(21):8690〜6頁を参照されたい)ならびに、不安およびうつ病などの一連の精神的機能障害(Hurley, S. C.(2002年)、「Lamotrigine update and its use in mood disorders」、Ann Pharmacother 36(5):860〜73頁を参照されたい)などの様々な疾患において重要な役割を果たす。
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急性帯状疱疹疼痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎(Toma, H;Gastroenterology. 2000年;119(5):1373〜81頁を参照されたい);突出痛;静脈洞炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛(Nusstein, J.ら、J Endod. 1998年;24(7):487〜91頁;Chidiac, J. J.ら、Eur J Pain. 2002年;6(1):55〜67頁を参照されたい);多発性硬化症(MS)疼痛(Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999年;162(2):162〜8頁を参照されたい);うつ病における疼痛(Greene B, Curr Med Res Opin. 2003年;19(4):272〜7頁を参照されたい);ハンセン病疼痛;ベーチェット病疼痛;有痛脂肪症(Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999年;24(3):240〜1頁を参照されたい);静脈炎性疼痛;ギランバレー疼痛;痛む脚と動く足趾(painfull legs and moving toes);ハグランド(Haglund)症候群;肢端紅痛症疼痛(Legroux−Crespel, E.ら、Ann Dermatol Venereol. 2003年;130(4):429〜33頁を参照されたい);ファブリー病疼痛(Germain, D. P., J Soc Biol. 2002年;196(2):183〜90頁を参照されたい);尿失禁を含む膀胱疾患および泌尿生殖器疾患(Berggren, T.ら、J Urol. 1993年;150(5 Pt l):1540〜3頁を参照されたい);多動性膀胱(Chuang, Y. Cら、Urology. 2003年;61(3):664〜70頁を参照されたい);有痛性膀胱症候群(Yoshimura, N.ら、J Neurosci. 2001年;21(21):8690〜6頁を参照されたい);間質性膀胱炎(IC)(Giannakopoulos& Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992年;64(4):337〜9頁;Boucher, M.ら、J Urol. 2000年;164(1):203〜8頁を参照されたい);ならびに、前立腺炎(Mayersak, J. S., Int Surg. 1998年;83(4):347〜9頁;Keith, I. M.ら、J Urol. 2001年;166(1):323〜8頁を参照されたい)。
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本発明の化合物、および薬剤として許容されるその組成物が、電位依存性ナトリウムチャンネルおよびカルシウムチャンネルの阻害剤として有用であることをここに見出した。これらは、一般式Iの化合物
一実施形態では、本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネルおよびカルシウムチャンネルの阻害剤として有用な式Iの化合物または薬剤として許容されるその塩を提供する。
環Zは、O、S、NもしくはNHから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和または芳香環であり、前記環Zはzが以下の通り出現するRzで任意選択で置換されており、
zは0〜4であり、
RzはR1、R2、R3、R4またはR5から選択され、
環Bは、N、O、SまたはNHから独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、不飽和または芳香環であり、
環Bは、それと縮合したフェニル環と一緒になって、wが以下の通り出現するW−Rwで任意選択で置換されており、
wは0〜4であり、
Wは結合またはC1〜C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、環Bと結合している炭素原子以外の最大で2個の隣接しないメチレン単位は、任意選択でかつ独立に−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−または−NR2SO2NR2−で置換されており、
Rwはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2またはCOOR2から独立に選択され、
Qは結合であるか、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、Qの隣接しない最大で2個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−またはスピロシクロアルキレン部分で置換されており、
RQは、C1〜6脂肪族基、O、S、NもしくはNHから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、あるいはO、S、NもしくはNHから独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の二環式環系であり、
RQはR1、R2、R3、R4またはR5から選択される最大で4つの置換基で任意選択で置換されており、
RNはR2であり、
qは0または1であり、
R1はオキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6または(CH2)n−Y(nは0、1または2であり、Yはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6である)であるか、あるいは
隣接環原子の2つのR1は一緒になって1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成しており、
R2は水素またはC1〜C6脂肪族であり、各R2はR1、R4またはR5から独立に選択される最大で2つの置換基で任意選択で置換されており、
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される最大で3つの置換基で任意選択で置換されたC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環、またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、
R4はOR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5);であり、
R5は、最大で3つのR1置換基で任意選択で置換されたC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環、またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、
R6はHまたはC1〜C6脂肪族であり、R6はR7置換基で任意選択で置換されており、
R7はC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、各R7はH、C1〜C6脂肪族または(CH2)m−Z’(mは0〜2である)から独立に選択される最大で2つの置換基で任意選択で置換されており、
Z’はハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1〜C6)脂肪族、S(O)−(C1〜C6)脂肪族、SO2−(C1〜C6)脂肪族、NH2、NH−(C1〜C6)脂肪族、N((C1〜C6)脂肪族)2、N((C1〜C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1〜C6)脂肪族)またはO−(C1〜C6)脂肪族から選択され、
R8はアセチル、C6〜C10アリールスルホニルまたはC1〜C6アルキルスルホニルであり、
ただし、
(i)環Zが3−フェニル−オキサゾール−2−イルであり、RNが水素であり、QがOである場合、RQはブチルではなく、かつ、
(ii)環Zが3−メチル−チアゾール−2−イルであり、RNが水素であり、QがOである場合、RQはメチルではない)。
本発明では、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edによって特定する。さらに、有機化学の一般原則は「Organic Chemistry」、Thomas Son−ell, University Science Books, Sausalito:1999年、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001年に記載されている。その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
一実施形態ではqは0である。他の実施形態ではqは1である。
X2は結合であるか、またはR1、R4もしくはR5から独立に選択される最大で2つの置換基で任意選択で置換されたC1〜C6脂肪族であり、
pは0または1であり、
X1はO、SまたはNR2である。
薬剤として許容される組成物
先に論じたように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャンネルおよび/またはカルシウムチャンネルの阻害剤である化合物を提供するものである。したがって、本発明の化合物は、これらに限定されないが、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症症候群および失禁を含む疾患、障害および状態の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様では、薬剤として許容される組成物であって、本明細書で記載の化合物のいずれかを含み、薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを任意選択で含む組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、1種または複数の他の治療薬を任意選択でさらに含む。
さらに他の態様では、急性、慢性、神経障害性もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経炎、糖尿病性ニューロパシー、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激しい痛みもしくは難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、手術後の痛みまたは癌性疼痛を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬剤として許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物または薬剤として許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の他の実施形態では、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛または頸痛を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬剤として許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。さらに他の実施形態では、激しい痛みもしくは難治性疼痛、急性疼痛、手術後の痛み、背痛、耳鳴または癌性疼痛を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の化合物、または化合物を含む薬剤として許容される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は電位依存性ナトリウムイオンチャンネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は以下のようにして評価した。対象のNaVを発現する細胞をマイクロタイタープレート中に置いた。インキュベーション期間を経た後、細胞を膜貫通電位に敏感な蛍光染料で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞を、化学的または電気的手段で刺激して非遮断チャンネルからのNaV依存性膜電位の変化を惹起させ、これを膜貫通電位に敏感な染料で検出し測定した。刺激に応答して減少した膜電位としてアンタゴニストを検出した。光学的膜電位アッセイには、GonzalezおよびTsienが記載している電位感受性FRETセンサー(Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1995年)、「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」、Biophys J 69(4):1272〜80頁、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien(1997年)、「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」、Chem Biol 4(4):269〜77頁を参照されたい)を、電圧/イオンプローブリーダー(VIPR(登録商標))などの蛍光変化測定用の器具類(Gonzalez, J. E., K. Oades,ら、(1999年)、「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」、Drug Discov Today 4(9):431〜439頁を参照されたい)と組み合わせて使用した。
細胞の取扱いと染料の装荷
VPRでアッセイする24時間前に、NaV1.2型の電位依存性NaVを内因的に発現するCHO細胞を、96ウェルのポリリシンコーティングしたプレートにウェル当たり60,000細胞で播種する。他のサブタイプは、対象のNaVを発現する細胞系で同様の方式で実施する。
データを、460nmおよび580nmチャンネルで測定したバックグラウンド差し引き発光強度の正規化比として、分析し記録する。次いで、各アッセイチャンネルからバックグラウンド強度を差し引く。同じように処理した、細胞の存在しないアッセイウェルからの発光強度を同じ期間測定して、バックグラウンド強度を得る。次いで、時間の関数としての応答を、以下の式を用いて得られる比で記録する。
浴溶液#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4
浴溶液#2 TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4(最終K濃度約5mM)
CC2−DMPE:DMSO中の5mMストック溶液として調製し、−20℃で保存
DiSBAC2(3):DMSO中の12mMストックとして調製し、−20℃で保存
ABSCl:蒸留水中の200mMストックとして調製し、室温で保存
細胞培養
CHO細胞を、10%FBS(ウシ胎仔血清、認定付(qualified);GibcoBRL#16140−071)および1%Pen−Strep(ペニシリン−ストレプトマイシン;GibcoBRL#15140−122)で補充されたDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地;GibcoBRL#10569−010)中で増殖させる。細胞を空気抜きキャップ付フラスコ中で、90%湿度、10%CO2雰囲気で100%コンフルエンスまで増殖させる。通常これらを、スケジュール上の必要に応じて、トリプシン処理によって1:10または1:20に分割し、次の分割の前に2〜3日増殖させる。
以下に、光学的膜電位法#2を用いたNaV1.3阻害活性の測定の仕方の例を示す。他のサブタイプを、対象のNaVを発現する細胞系で、同様の方式で実施する。
脱水DMSO中に100mg/mL Pluronic F−127(Sigma#P2443)
脱水DMSO中に10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00−100−010)
脱水DMSO中に10mM CC2−DMPE(Aurora#00−100−008)
H2O中に200mM ABSCl
10mM HEPES(Gibco#15630−080)で補充されたハンクス平衡塩溶液(Hyclone#SH30268.02)
装荷手順:
2X CC2−DMPE=20μM CC2−DMPE:10mM CC2−DMPEを等容積の10%pluronicと渦巻き混合させ、続いて10mM HEPESを含む必要量のHBSS中で渦巻き混合させる。各細胞プレートは5mlの2X CC2−DMPEを必要とする。50μlの2X CC2−DMPEを、洗浄した細胞を含むウェルに加え、10μMの最終染色濃度を得る。細胞を、暗所でRTで30分間染色する。
アッセイ緩衝液#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM グルコース、pH7.40、330mOsm
Pluronicストック(1000×):脱水DMSO中に100mg/mL pluronic127
オキソノールストック(3333×):脱水DMSO中に10mM DiSBAC2(3)
クマリンストック(1000×):脱水DMSO中に10mM CC2−DMPE
ABSClストック(400×):水の中に200mM ABSCl
アッセイ手順
アッセイする各ウェルに電極を挿入するかまたはそれを用いる。
データを、460nmおよび580nmチャンネルで測定したバックグラウンド差し引き発光強度の正規化比として、分析し記録する。次いで各アッセイチャンネルからバックグラウンド強度を差し引く。バックグラウンド強度は、その中に細胞が存在しない、同一処理アッセイウェルからの同じ期間の発光強度を測定して得る。時間の関数としての応答を、以下の式を用いて得られる比として記録する。
パッチクランプ電気生理学手法を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャンネル遮断剤の効力と選択性の評価のために用いた。ラットのニューロンを後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)(B27、グルタミンおよび抗生物質で補充されたNeurobasalAからなる培地)の存在下で培養物中に2〜10日間保持した。小径ニューロン(侵害受容器、8〜12μmの直径)が目視で確認され、増幅器に連結された先細のガラス電極(Axon Instruments)でプローブした。化合物のIC50を評価するために、「電圧クランプ」方式を、細胞を−60mVで保持して用いた。さらに、「電流クランプ」方式を、電流注入に応答した活動電位の生成を遮断する際の化合物の効力を試験するのに用いた。これらの実験結果は化合物の効力プロファイルの規定に寄与する。
TTX抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ技法のホールセル変動を用いて、DRG体細胞から記録した。記録は、Axopatch200B増幅器(Axon Instruments)で肉厚壁を有するホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)を用いて、室温(約22℃)で行った。ホールセル配置を確立した後、セル内でピペット溶液が平衡になるように約15分間かけ、続いて記録を開始した。2〜5kHzで電流を低域フィルタリングし、10kHzでデジタル的にサンプリングした。直列抵抗を60〜70%補償し、実験を通して連続的に監視した。データ分析において、細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液界電位(−7mV)は考慮しなかった。重力駆動式急速かん流システム(SF−77;Warner Instruments)を用いて、細胞に試験溶液を施した。
細胞内液(mMで):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、
EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
Multiplamp700A増幅器(Axon Inst)を用いて、細胞を、ホールセル配置で電流クランプした。ホウケイ酸塩ピペット(4〜5MOhm)を(mMで):150K−グルコン酸塩、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2(KOHでpH7.34に緩衝させた)で充満させた。細胞を(mMで):140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaCl、および10 Hepes)中に浸した。シール形成の前にピペット電位をゼロに合わせ、取得中は液界電位を修正しなかった。記録は室温で実施した。
表4.
Claims (34)
- 式I
環Zは、O、S、NもしくはNHから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和または芳香環であり、該環Zはzが以下の通り出現するRzで任意選択で置換されており、
zは0〜4であり、
RzはR1、R2、R3、R4またはR5から選択され、
環Bは、N、O、SまたはNHから独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、不飽和または芳香環であり、
環Bは、それと縮合したフェニル環と一緒になって、wが以下の通り出現するW−Rwで任意選択で置換されており、
wは0〜4であり、
Wは結合またはC1〜C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、環Bと結合している炭素原子以外の最大で2個の隣接しないメチレン単位は、任意選択でかつ独立に−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−または−NR2SO2NR2−で置換されており、
Rwはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2またはCOOR2から独立に選択され、
Qは結合であるか、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、Qの隣接しない最大で2個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−またはスピロシクロアルキレン部分で置換されており、
RQは、C1〜6脂肪族基、O、S、NもしくはNHから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、あるいはO、S、NもしくはNHから独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の二環式環系であり、
RQはR1、R2、R3、R4またはR5から選択される最大で4つの置換基で任意選択で置換されており、
RNはR2であり、
qは0または1であり、
R1はオキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6または(CH2)n−Yであり、ここでnは0、1または2であり、Yはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であるか、あるいは
隣接環原子の2つのR1は一緒になって1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成しており、
R2は水素またはC1〜C6脂肪族であり、各R2はR1、R4またはR5から独立に選択される最大で2つの置換基で任意選択で置換されており、
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される最大で3つの置換基で任意選択で置換されたC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環、またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、
R4はOR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5);であり、
R5は、最大で3つのR1置換基で任意選択で置換されたC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環、またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、
R6はHまたはC1〜C6脂肪族であり、R6はR7置換基で任意選択で置換されており、
R7はC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、各R7はH、C1〜C6脂肪族または、mが0〜2であるCH2)m−Z’から独立に選択される最大で2つの置換基で任意選択で置換されており、
Z’はハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1〜C6)脂肪族、S(O)−(C1〜C6)脂肪族、SO2−(C1〜C6)脂肪族、NH2、NH−(C1〜C6)脂肪族、N((C1〜C6)脂肪族)2、N((C1〜C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1〜C6)脂肪族)またはO−(C1〜C6)脂肪族から選択され、
R8はアセチル、C6〜C10アリールスルホニルまたはC1〜C6アルキルスルホニルであり、
ただし、
(i)環Zが3−フェニル−オキサゾール−2−イルであり、RNが水素であり、QがOである場合、RQはブチルではなく、かつ、
(ii)環Zが3−メチル−チアゾール−2−イルであり、RNが水素であり、QがOである場合、RQはメチルではない、
化合物または薬剤として許容されるその塩。 - RzがR1、R2またはR5から選択される、請求項1に記載の化合物。
- zが0〜2である、請求項1に記載の化合物。
- Rzが水素、ハロ、C1〜C6脂肪族、またはC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環もしくはC5〜C10ヘテロアリール環から独立に選択される任意選択で置換された基であり、前記脂環、前記アリール、前記複素環または前記ヘテロアリールが、R1、R2、R4もしくはR5から選択される最大で3つの置換基で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Rzが水素、Cl、C1〜C6直鎖もしくは分枝アルキル、C2〜C6直鎖もしくは分枝アルケニルまたはC2〜C6直鎖もしくは分枝アルキニルから選択される、請求項5に記載の化合物。
- RNが水素である、請求項1に記載の化合物。
- Qが結合、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデンの最大で2つのメチレン単位が、O、S、OCO、NH、N(C1〜C4アルキル)またはスピロシクロアルキレン基で独立に置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Qが−X2−(X1)p−であり、
ただし、
X2は結合、またはR1、R4もしくはR5から独立に選択される最大で2つの置換基で任意選択で置換されたC1〜C6脂肪族であり、
pは0または1であり、
X1はO、SまたはNR2である、
請求項8に記載の化合物。 - X2が結合、C1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルキリデンであり、前記アルキルおよびアルキリデンはR1またはR4で独立にかつ任意選択で置換されている、請求項9に記載の化合物。
- X2が結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−(CH2)3−、−C(Me)2−、−CH(Me)−、−C(Me)=CH−、−CH=CH−、−CH(Ph)−、−CH2−CH(Me)−、−CH(Et)−または−CH(i−Pr)−から選択される、請求項10に記載の化合物。
- RQが任意選択で置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項1に記載の化合物。
- RQが、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、OH、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)NH2、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、NHC(O)C1〜4アルキルまたはC(O)C1〜4アルキルから選択される最大で3つの置換基で任意選択で置換されている、請求項12に記載の化合物。
- RQが任意選択で置換された3〜8員の脂環式環である、請求項1に記載の化合物。
- RQがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される任意選択で置換された環である、請求項15に記載の化合物。
- RQが、O、S、NもしくはNHから独立に選択される最大で3つのヘテロ原子を含む、任意選択で置換された5〜6員の単環式の不飽和、部分的に置換された環または芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- RQが、任意選択で置換されたフェニル環と任意選択で縮合している、請求項18に記載の化合物。
- RQが、任意選択で置換された8〜10員の二環式の複素環またはヘテロ芳香族環である、請求項1に記載の化合物。
- RQが、ピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3−メチル−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペリジン−1−イル、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル、4,5−ジメチル−4−モルホリン−1−イル、2,6−ジメチルモルホリン−4−イル、インドール−1−イル、4−フルオロ−インドール−1−イル、5−クロロ−インドール−1−イル、7−クロロ−インドール−1−イル、テトラヒドロキノリン−1−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−メチル−テトラヒドロキノリン−1−イル、6−クロロ−テトラヒドロキノリン−1−イル、テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−クロロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−トリフルオロメチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、7−フルオロ−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、6−メチル−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、8−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル、ピリジン−3−イル、またはピリジン−4−イルから選択される、請求項17または20に記載の化合物。
- 表1の化合物から選択される、請求項1または23に記載の化合物。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、および薬剤として許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
- (a)患者、または
(b)生物学的試料
においてNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9またはCav2.2活性の1つまたは複数を阻害するための方法であって、前記患者に式I:
環Zは、O、S、NもしくはNHから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の不飽和または芳香環であり、前記環Zはzが以下の通り出現するRzで任意選択で置換されており、
zは0〜4であり、
RzはR1、R2、R3、R4またはR5から選択され、
環Bは、N、O、SまたはNHから独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する5〜7員の単環式、不飽和または芳香環であり、
環Bは、それと縮合したフェニル環と一緒になって、wが以下の通り出現するW−Rwで任意選択で置換されており、
ここで、wは0〜4であり、
Wは結合またはC1〜C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、環Bと結合している炭素原子以外の最大で2個の隣接しないメチレン単位は、任意選択でかつ独立に−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−または−NR2SO2NR2−で置換されており、
Rwはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R2、SO2R2、NH2、N(R2)2またはCOOR2から独立に選択され、
Qは結合であるか、またはC1〜C6直鎖もしくは分枝アルキリデン鎖であり、Qの隣接しない最大で2個のメチレン単位は、任意選択でかつ独立に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR2−、−CONR2NR2−、−CO2−、−OCO−、−NR2CO2−、−O−、−NR2CONR2−、−OCONR2−、−NR2NR2、−NR2NR2CO−、−NR2CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR2−、−SO2NR2−、NR2SO2−、−NR2SO2NR2−またはスピロシクロアルキレン部分で置換されており、
RQは、C1〜6脂肪族基、O、S、NもしくはNHから独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、あるいはO、S、NもしくはNHから独立に選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の二環式環系であり、
RQはR1、R2、R3、R4またはR5から選択される最大で4つの置換基で任意選択で置換されており、
qは0または1であり、
RNはR2であり、
R1はオキソ、=NN(R6)2、=NN(R7)2、=NN(R6R7)、R6または(CH2)n−Yであり、ここでnは0、1または2であり、Yはハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6であるか、あるいは
隣接環原子の2つのR1は一緒になって1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成しており、
R2は水素またはC1〜C6脂肪族であり、各R2はR1、R4またはR5から独立に選択される最大で2つの置換基で任意選択で置換されており、
R3は、R1、R2、R4またはR5から独立に選択される最大で3つの置換基で任意選択で置換されたC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環、またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、
R4はOR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2、またはP(O)(OR6)(OR5);であり、
R5は、最大で3つのR1置換基で任意選択で置換されたC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環、またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、
R6はHまたはC1〜C6脂肪族であり、R6はR7置換基で任意選択で置換されており、
R7はC3〜C8脂環、C6〜C10アリール、C3〜C8複素環またはC5〜C10ヘテロアリール環であり、各R7はH、C1〜C6脂肪族または、mが0〜2である(CH2)m−Z’から独立に選択される最大で2つの置換基で任意選択で置換されており、
Z’はハロ、CN、NO2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、−OC(ハロ)3、−OCH(ハロ)2、−OCH2(ハロ)、OH、S−(C1〜C6)脂肪族、S(O)−(C1〜C6)脂肪族、SO2−(C1〜C6)脂肪族、NH2、NH−(C1〜C6)脂肪族、N((C1〜C6)脂肪族)2、N((C1〜C6)脂肪族)R8、COOH、C(O)O(−(C1〜C6)脂肪族)またはO−(C1〜C6)脂肪族から選択され、あるいは
R8はアセチル、C6〜C10アリールスルホニルまたはC1〜C6アルキルスルホニルである、
方法。 - 前記化合物が式I、式I−A−i、式I−B−i、式I−C−i、式I−D−i、式I−E−i、式I−A−ii、式I−B−ii、式I−C−ii、式I−D−iiまたは式I−E−iiを有する、請求項26に記載の方法。
- 急性、慢性、神経障害性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経炎、全身性神経痛、てんかんもしくはてんかん状態、神経変性障害、不安およびうつ病などの精神疾患、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経炎、糖尿病性ニューロパシー、歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛もしくは頸痛、激しい痛みもしくは難治性疼痛、侵害受容疼痛、突出痛、手術後の痛み、脳卒中、双極性障害、あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害または状態を治療するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、有効量の式I、式I−A−i、式I−B−i、式I−C−i、式I−D−i、式I−E−i、式I−A−ii、式I−B−ii、式I−C−ii、式I−D−iiまたは式I−E−iiによる化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
- 前記化合物が、請求項1から24のいずれか一項によるものである、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患、状態または障害が電位依存性ナトリウムチャンネルの活性化または過剰活性に関係している、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患、状態または障害が歯根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛、頸痛または神経障害である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患、状態または障害が、激しい痛みもしくは難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛または癌性疼痛である、請求項30に記載の方法。
- 前記疾患、状態または障害が電位依存性カルシウムチャンネルの活性化または過剰活性に関係している、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患、状態または障害が急性、慢性、神経障害性、炎症性の疼痛または炎症性突出痛である、請求項33に記載の方法。
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