JP2008511597A - ケモカイン受容体モジュレーターとしてのピリミジンスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はC3-7カルボシクリル、C1-8アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選択される基であり;ここで、該基は所望により、フルオロ、ニトリル、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1-6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
Xは−CH2−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンであり;
R2は、所望により、フルオロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC3-7カルボシクリルであるか;
またはR2は所望によりO、S、−NR8から選択される1個、2個または3個の原子を含んでいてよい3−8員環であり、そして該環は、所望により、C1-3アルキル、フルオロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;
またはR2はフェニルまたはヘテロアリールであり、その各々は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1-6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;
またはR2はC1-8アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルから選択される基であり、ここで、該基はヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1-6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、N−(C1-6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9および−CONR5R6から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3はトリフルオロメチルまたは基−NR5R6であるか、
またはR3はC3-7カルボシクリル、C1-8アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7,−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;そして、各フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリール基は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1-6アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
R4は水素またはC1-6アルキルおよびフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、−OR11および−NR12R13から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R5およびR6は、独立して水素またはC1-6アルキルおよびフェニルおよび単環式または二環式ヘテロアリールから選択される基であり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、−OR14、−NR15R16、−COOR14、−CONR15R16、−NR15COR16、−SO2R10、−SO2NR15R16およびNR15SO2R16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;
または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素、−SO(n)−(式中、n=0、1または2)および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、4〜7員飽和ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環は所望により、フェニル、ヘテロアリール、−OR14、−COR20、−COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SO2R10、−SO2NR15R16、NR15SO2R16またはC1−6アルキル(所望により、さらにから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているハロ、−NR15R16および−OR17またはシアノ、ニトロ、−OR20、−COOR20、−COR20、−NR18R19、−CONR18R19、−NR18COR19、−SO2R20、−SO2NR18R19、およびNR18SO2R19基)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
R18、R19、およびR20は水素またはC1-6アルキルまたはヘテロアリール(ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよい)またはフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、ニトロ、−CN、−OR4、−NR8R9、−CONR8R9、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR8R9、−NR8SO2R9、C1-6アルキルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
用語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
R1がC1-8アルキルであり、ここで、該基は所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいフェニルで置換されている。
Xが−CH2−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンである。
R2がC1-8アルキルであり、ここで、該基は所望により、C1-6アルコキシ、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;または
R2が、所望によりO、S、−NR8から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子5−6員環であり、該環は、所望により、−OR4で置換されていてよい。
R3がC3-7カルボシクリル、C1-8アルキル、−NR5R6、フェニル、単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく、そして1個以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してよく、そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は、所望により、シアノ、ヘテロアリール、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7-、−COR20、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6、C1-6アルキル[所望により、さらに−OR20、−COR20、−NR18R19、−CONR18R19、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は、所望により、ニトロ、−OR20、−NR5R6、−NR8COR9、ヘテロアリール、C1-6アルキル(所望により、さらにシアノ、−OR20から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい]から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい。
R4が水素またはC1-6アルキルである。
R5およびR6がC1-6アルキルから選択される基であるが、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員飽和ヘテロ環式環を形成する。
R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17が独立して水素、C1-6アルキルまたはフェニルである。
R18、R19およびR20が水素、フェニル、ヘテロアリール、またはC1-6アルキル(所望により、さらにNR8R9で置換されていてよい)である。
R1がC1-3アルキル(例えば−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2(CH3)−または−CH2(CH3)CH2−)であり、ここで、該基は所望により、フルオロおよびクロロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいフェニルで置換されている。ベンジルが特に好ましい。
Xが−CH2−、結合、酸素、または硫黄である。酸素が特に好ましい。
R2がC1-8アルキル、例えばC1-4アルキルであり、ここで、該基は所望により、C1-3アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシまたはイソプロピルオキシ)、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ヒドロキシが特に好ましい;または
R2が所望によりOまたは−NR8から選択されるヘテロ原子を含む5員環であり、ここで、該基は−OR4で置換されていてよい。
R3がC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピル)または−NR5R6(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル)またはフェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリール基(例えば1−メチルイミダゾリルまたは1,2−ジメチルイミダゾリル)である。
R4が水素、またはC1-3アルキル(例えばメチル、エチル、シクロプロピルまたはイソプロピル)である。
R5およびR6がC1-2アルキル(例えばメチルおよびエチル)から選択される基であるか、またはR5およびR6が、それらが結合している窒素原子と一体となって、4〜6員飽和ヘテロ環式環(例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル)を形成するか、または所望により、酸素(例えばモルホリニル)または窒素(例えばピペラジニル)から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい。
R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17が独立して水素、またはC1-2アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。
R18、R19およびR20が水素またはC1-6アルキル(所望により、さらにNR8R9で置換されていてよい)である。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
R,S)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[3,4−ジヒドロキシブチル]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;および
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド:および
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−2−チアゾールスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−4−ピリジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンスルホンアミドN−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミドN−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−ピロリジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−シクロプロパンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンスルホンアミド
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]ピリミジン−4−イル}フラン−2−スルホンアミド。
(a)式(2a):
の化合物を、スルホンアミド(R3SO2NH2)(式中、R3は、式(1)で定義の通りである)で処理することを含み、
そしてその後所望により下記(i)、(ii)、(iii)、(iv)、または(v)を任意の順番で行う:
i)任意の保護基を除去し;
ii)式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変換し
iii)塩を形成させ
iv)プロドラッグを形成させ
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成させる。
R1およびR3は、式(1)で定義の通りであり、Lは、ハロゲンのような脱離基であり、PGは便利な保護基または水素である。〕
の化合物を、Xが酸素または硫黄であるとき、各々アルコールHOR2またはチオールHSR2(式中、R2は、式(1)で定義の通りである)で、適当な塩基および溶媒の存在下処理し、
そしてその後所望により下記(i)、(ii)、(iii)、(iv)、または(v)を任意の順番で行う:
i)任意の保護基を除去し;
ii)式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変換し
iii)塩を形成させ
iv)プロドラッグを形成させ
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成させる。
そしてその後所望により(i)または(ii)を任意の順番で行う:
i)何らかの保護基の添加;
ii)式(2b)の化合物の別の式(2b)の化合物への変換。
の化合物から、アルキルハライド(R1A)(式中、R1は、式(1)で定義の通りであり、そしてAはハロゲンである)との、適当な塩基および溶媒存在下での反応により製造できる。
の化合物は、さらなる本発明の局面を示す。
(3)皮膚 − 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎;
(4)胃腸管 − セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能腸炎、顕微鏡的大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹;
(8)癌 − とりわけ非小細胞性肺癌(NSCLC)、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移、非黒色腫皮膚癌および化学予防転移;
(10)嚢胞性線維症;
(11)火傷および慢性皮膚潰瘍;
(12)生殖器疾患 − 例えば排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症;
(13)再灌流傷害 − 心臓、脳、末梢四肢および他の臓器におけるもの、アテローム性動脈硬化症の阻害。
(i)内科的腫瘍学において使用されているとおりの、抗増殖/抗新生物剤およびそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標));抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン);
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ[HerceptinTM]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を含む、このような阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033))、例えば血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;
(vii)アンチセンス治療、例えば上記の標的に対するもの、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス;
リガンド結合アッセイ
[125I]IL−8(ヒト、組み換え)を、Amersham, U.K.から購入し、2,000Ci/mmolの特異的活性であった。全ての他の試薬は、分析グレードであった。高レベルのhrCXCR2をHEK293細胞(ヒト胚腎臓293細胞ECACC No. 85120602)中で発現させた(Lee et al. (1992)J. Biol. Chem. 267, pp16283-16291)。hrCXCR2 cDNAを増幅し、ヒト好中球mRNAからクローン化した。本DNAをPCRScript(Stratagene)にクローン化し、クローンをDNAを使用して同定した。本コード配列を真核細胞発現ベクターRcCMV(Invitrogen)中にサブクローン化した。プラスミドDNAを、Quiagen Megaprep 2500を使用して調製し、HEK293細胞にLipofectamine試薬(Gibco BRL)を使用してトランスフェクトした。最も発現するクローンの細胞を、0.2%(w/v)エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)含有リン酸緩衝化食塩水中に回収し、遠心分離した(200g、5分)。本細胞ペレットを氷冷均質化緩衝液[10mM HEPES(pH7.4)、1mM ジチオスレイトール、1mM EDTAおよび一団のプロテアーゼ阻害剤(1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、2μg/ml ダイズトリプシン阻害剤、3mM ベンズアミジン、0.5μg/ml ロイペプチンおよび100μg/ml バシトラシン)]に再懸濁し、細胞を10分放置して膨張させた。本細胞調製物を、手持ち式のガラス臼/PTFE杵ホモゲナイザーを使用して破壊し、細胞膜を遠心分離(45分、100,000g、4℃)により回収した。本膜調製物を、タイロード塩溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)、0.1%(w/v)ゼラチンおよび10%(v/v)グリセロール添加均質化緩衝液中、−70℃で貯蔵した。
ヒト好中球を、先に記載の通り(Baly et al. (1997)Methods in Enzymology 287 pp70-72)、EDTA処理末梢血から貯蔵緩衝液[5.7mM グルコースおよび10mM HEPES(pH7.4)添加タイロード塩溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)]中に調製した。
(i)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、記載されているとき、Varian Unity Inova 300または400MHz分光計で測定した。1H NMRデータを主要診断的プロトンのデルタ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の1(ppm)として示す。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)463、[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 2.13(quintet, 2H), 3.57(m, 4H), 3.89(t, 4), 4.44(s, 2H), 4.78(t, 2H), 5.13(quintet, 1H), 6.15(s, 1H), 7.17(dq, 1H), 7.36(dq, 1H), 7.45(dt, 1H), 11.11(bs, 1H)。
i)2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジオール
2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(55.6g)の水(735ml)中のスラリーに、酢酸ナトリウム(47.4g)を、20分にわたり完全な溶液を形成させるために撹拌しながら添加した。2,3−ジフルオロ臭化ベンジル(80g)のアセトニトリル(73.5ml)溶液を、次いで15分にわたり滴下し、得られた混合物を40℃で撹拌しながら18時間加熱した。環境温度に冷却後、得られた沈殿を次いで濾過し、H2O(1L)で洗浄し、その後真空で100℃で乾燥させて、副題化合物をクリーム色固体として得た。
収量:101.5g。
1H NMR:δ (DMSO)7.74(1H, s), 7.39-7.32(2H, m), 7.21-7.15(1H, m), 4.48(2H, s)。
、工程(i)の副題生成物(101.5g)と塩化ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(8.6g)の1,2−ジメトキシエタン(550ml)中の混合物に、オキシ塩化リン(70ml)を添加し、混合物を85℃で5時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒および過剰のオキシ塩化リンを真空で除去し、その後酢酸エチルと氷水に分配した。層を分離し、分離し、乾燥させた(MgSO4)有機物を真空で濃縮し、薄褐色油状物として粗生成物を得て、それは放置により固化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(4%EtOAc/イソヘキサン)で精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:90g。
1H NMR:δ (DMSO)7.74(1H, s), 7.39-7.32(2H, m), 7.21-7.15(1H, m)4.48(2H, s)。
2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−オール(484mg)の無水テトラヒドロフラン(10ml)溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(110mg)を添加し、混合物を還流温度に25分加熱した。環境温度に冷却後、4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(工程(ii)の生成物)(75mg)を添加し、反応物を還流温度でさらに90分加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでイソヘキサンおよび酢酸エチルの95:5から90:10混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:350mg
MS:APCI(+ve)451[M+H+]
アゼチジン−1−スルホンアミド(420mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(71mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(37mg)、炭酸セシウム(380mg)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)オキシ]−ピリミジン(350mg)の無水ジオキサン(8ml)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、10分冷却した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでイソヘキサンおよび酢酸エチルの80:20から70:30混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。
収量:220mg。
MS:APCI(+ve)551[M+H+]
(R,S)N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[3,4−ジヒドロキシブチル]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(−ve)459[M−1]
1H NMR:δ (DMSO)11.18(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.33(q, 1H), 7.14(m, 1H), 6.66(s, 1H), 4.57(d, 1H), 4.51(t, 1H), 4.45(s, 2H), 3.93(t, 4H), 3.41(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.12(p, 2H), 1.82(m, 1H), 1.53(m, 1H)。
i)(cis/trans)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[2−(2,2−ジメチル[1,3]ジオキソラン−4−イル)−ビニル]−ピリミジン
4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.5g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(45mg)、2,2−ジメチル−4−ビニル−1,3−ジオキソラン(630mg)、トリ−n−ブチルアミン(610mg)および塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(460mg)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(6.5ml)中の混合物を90℃で3時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を10%ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。収量:98mg。
MS:APCI(+ve)399[M+1]
、工程(i)の生成物(96.8mg)のエタノール(10ml)溶液を、3気圧で酸化白金(5mg)上で2日間にわたり水素化した。さらに酸化白金(20mg)を添加し、混合物をさらに3日間5気圧で水素化した。触媒を濾過し(セライト)、濾液を減圧下蒸発させた。残渣を10%ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を粘性油状物として得た。収量:33mg。
MS:APCI(+ve)401[M+1]
工程(ii)の生成物(47mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6mg)、アゼチジン−1−スルホンアミド(62mg)、2−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(6mg)および炭酸セシウム(52mg)の無水ジオキサン(1ml)溶液を100℃で45分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸(0.2ml)を添加し、分離した有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を40%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。収量:46mg。
MS:APCI(+ve)501[M+1]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(−ve)459[M−1]
1H NMR:δ (DMSO)11.17(s, 1H), 7.44(t, 1H), 7.33(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.65(s, 1H), 4.45(s, 4H), 3.92(t, 4H), 3.38(m, 4H), 2.57(d, 2H), 2.12(p, 2H), 1.98(m, 1H)。
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル]ピリミジン
0.5M 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)のテトラヒドロフラン(17.12ml)および2,2−ジメチル−5−メチレン−1,3−ジオキサン(Tet. Lett. (1988)29(45)5703-5706)(1.3g)中の溶液を、45℃で18時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸パラジウム(II)、リン酸カリウム(1.16g)、(ビフェニル−2−イル)ジシクロヘキシル−ホスフィン(0.14g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(1.5g)の混合物に窒素下撹拌しながら添加した。混合物をマイクロ波中、70℃、250Wで合計1.5時間、次いで70℃のホットプレート上2日間加熱した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで20%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で精製して、黄色油状物を得た。油状物をさらにフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでジクロロメタンで溶出して精製し、副題生成物を粘性油状物として得た。収量:110mg。
MS:APCI(−ve)399[M−1]
工程(i)の生成物(109mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg)、アゼチジン−1−スルホンアミド(145mg)、2−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル,1,1'−ビフェニル(XPHOS)(14mg)および炭酸セシウム(120mg)の無水ジオキサン(2.3ml)溶液を、100℃で45分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸(0.2ml)を添加し、分離した有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣を40%酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を、黄色粘性油状物として得た。
収量:78mg。
MS:APCI(−ve)499[M−1]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)461[M+1]
1H NMR:δ (CDCl3)7.26-7.22(1H, m), 7.10-6.99(2H, m), 6.33(1H, s), 5.07-5.00(1H, m), 4.37(2H, s), 4.02(4H, t), 3.89-3.82(1H, m), 2.25(2H, quintet), 1.26-1.21(6H, m)
i)(2R,3R)−3−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)ブタン−2−オール
(2R,3R)−ブタン−2,3−ジオール(250mg)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(427mg)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液に、環境温度で60%水素化ナトリウム(33.4mg)を添加した。15分撹拌後、反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機物を回収し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量:525mg。
MS:APCI(+ve)361[M+H+]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)461[M+1]
1H NMR:δ (CDCl3)7.25-7.21(1H, m), 7.10-6.99(2H, m), 6.32(1H, s), 5.07-5.00(1H, m), 4.37(2H, s), 4.02(4H, t), 3.88-3.81(1H, m), 2.26(2H, quintet), 1.26-1.21(6H, m)。
i)(2S,3S)−3−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)ブタン−2−オール
副題化合物を、実施例4、工程(i)に概説の方法に従い、(2S,3S)−ブタン−2,3−ジオール(250mg)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(427mg)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液および60%水素化ナトリウム(33.4mg)を使用して製造し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量:440mg。
MS:APCI(+ve)361[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)463[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)2.13(quintet, 2H), 3.42(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.82(t, 4H), 4.16(dd, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.46(s, 2H), 4.67(t, 1H), 4.97(d,1H), 6.16(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.44(m, 1H), 11.13(br s, 1H)。
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−2−イルメトキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、(2S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−メタノール(0.46g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物(0.75g)のTHF(8mL)溶液および60%水素化ナトリウム(39mg)を使用して製造し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.70g。
MS:APCI(+ve)403/405[M+H+]
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.25g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(83mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(43mg)、炭酸セシウム(0.44g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2S)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−2−イルメトキシ]−ピリミジン(0.40g)のジオキサン(8mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAC/イソヘキサン(1:9から1:2勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:0.34g
MS:APCI(+ve)543[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)463[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)2.15(quintet, 2H), 3.42(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.90(t, 4H), 4.17(dd, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.46(s, 2H), 4.67(t, 1H), 4.98(d,1H), 6.16(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.44(m, 1H), 11.13(br s, 1H)。
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、2,2−ジメチル−(4R)−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(0.26g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.50g)のTHF(5mL)溶液および60%水素化ナトリウム(79mg)を使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:0.47g。
MS:APCI(+ve)403/405[M+H+]
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.24g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.11g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(55mg)、炭酸セシウム(0.57g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−ピリミジン(0.47g)のジオキサン(8mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3:7)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.49g
MS:APCI(+ve)503[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(2R)−2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル]オキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.41(s, 3H), 1.44(s, 3H), 2.16(quintet, 2H), 3.32(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.91(t, 4H), 4.46(m, 3H), 4.98(d, 1H), 6.06(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.42(m, 1H), 11.06(br s, 1H)
i)α,α−2,2−テトラメチル−(4R)−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
無水塩化セリウム(III)(8.1gの7水和物、高真空下、150℃で20時間乾燥)に、THF(10mL)、次いでメチルリチウム(1.6M、11.7mL)を添加し、反応混合物を環境温度で10分撹拌した。2,2−ジメチル−(4R)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸メチルエステル(1g)のTHF(5mL)溶液を添加し、混合物を環境温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)のゆっくりの添加によりクエンチし、次いでEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.40g。
1H NMR:δ (CDCl3)1.16(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.46(s, 3H), 3.83(m, 1H), 3.96(m, 2H)
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、α,α−2,2−テトラメチル−(4R)−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(0.32g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.56g)のTHF(5mL)溶液および60%水素化ナトリウム(80mg)を使用して製造し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:0.43g。
1H NMR:δ (CDCl3)1.16(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.87(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 4.35(t, 1H), 4.41(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.26(m, 1H)
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.20g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(91mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(42mg)、炭酸セシウム(0.49g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[1−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−1−メチルエトキシ]−ピリミジン(0.43g)のジオキサン(8mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量:0.43g
MS:APCI(−ve)529[M+H-]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル]オキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.42(s, 3H), 1.44(s, 3H), 2.15(quintet, 2H), 3.33(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.90(t, 4H), 4.44(m, 3H), 4.98(d, 1H), 6.06(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.41(m, 1H), 11.06(br s, 1H)
i)α,α−2,2−テトラメチル−(4S)−1,3−ジオキソラン−4−メタノール
無水塩化セリウム(III)(8.1gの7水和物、高真空下、150℃で20時間乾燥)にTHF(10mL)、次いでメチルリチウム(1.6M、11.7mL)を添加し、反応混合物を環境温度で10分撹拌した。2,2−ジメチル−(4S)−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸メチルエステル(1g)のTHF(5mL)溶液を添加し、混合物を環境温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)のゆっくりした添加によりクエンチし、次いでEt2Oで抽出した(2×)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.75g。
1H NMR:δ (CDCl3)1.15(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.43(s, 3H), 3.84(m, 1H), 3.97(m, 2H)
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、α,α−2,2−テトラメチル−(4S)−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(0.32g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.56g)のTHF(5mL)溶液および60%水素化ナトリウム(80mg)を使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.37g。
1H NMR:δ (CDCl3)1.15(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.57(s, 3H), 3.88(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 4.35(t, 1H), 4.41(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.03(m, 2H), 7.26(m, 1H)
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.17g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(78mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(40mg)、炭酸セシウム(0.42g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]−1−メチルエトキシ]−ピリミジン(0.37g)のジオキサン(8mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8から3:7勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:0.37g
MS:APCI(−ve)529[M+H-]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)475[M+H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.43(s, 3H), 2.15(quintet, 2H), 3.63(dd, 2H), 3.73(dd, 2H), 3.92(t, 4H), 4.44(s, 2H), 4.78(t, 2H), 6.09(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.43(m, 1H), 11.06(s, 1H)
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)オキシ]−ピリミジン
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−オール(Synthesis, 1998, p879の通り製造)(0.29g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.51g)のTHF(5mL)溶液および60%水素化ナトリウム(80mg)を使用して製造し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.44g。
1H NMR:δ (CDCl3)1.16(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.53(s, 3H), 3.85(d, 2H), 4.14(d, 2H), 4.38(s, 2H), 6.48(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.26(m, 1H)
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.22g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(97mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.52g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)オキシ]−ピリミジン(0.44g)のジオキサン(10mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8から3:7勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:0.46g
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−2−チアゾールスルホンアミド
MS:APCI(+ve)475[M+H+]
1H NMR:δ (CDCl3)1.44(d, 3H), 3.72(m, 2H), 4.34(q, 2H), 5.25(m, 1H), 5.29(s, 1H), 6.43(s, 1H), 7.03(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.66(s, 1H), 7.98(s, 1H)
i)2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、2−ヒドロキシ−(2R)−プロパン酸エチルエステル(1.45mL)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(3g)のTHF(40mL)溶液および60%水素化ナトリウム(0.55g)を使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:2.85g。
MS:APCI(+ve)389/391[M+H+]
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、2−チアゾールスルホンアミド(0.17g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(64mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(33mg)、炭酸セシウム(0.34g)および2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(0.27g)のジオキサン(5mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:9から1:1勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:0.11g
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)439[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)2.13(quintet, 2H), 3.93(t, 4H), 4.50(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.19-7.12(m, 1H), 7.45-7.30(m, 2H), 7.79(t, 1H), 11.53(s, 1H)
i)6−(ジフルオロメトキシ)−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジノール
2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4,6−ピリミジンジオール(3g)のDMF(30mL)溶液に、炭酸セシウム(4.3g)およびクロロジフルオロ−酢酸ナトリウム塩(1.9g)を添加した。得られた混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.4g
MS:APCI(+ve)421[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)4.53(s, 2H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.30-7.42(m, 2H), 7.75(t, 1H)
6−(ジフルオロメトキシ)−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジノール(工程(i)の生成物(0.4g)の1,2−ジメトキシエタン溶液に、塩化ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(3mg)およびオキシ塩化リン(0.23mL)を添加した。得られた混合物を還流温度で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:0.35g
1H NMR:δ (DMSO)4.54(s, 2H), 7.12-7.22(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.30-7.42(m, 2H), 7.81(t, 1H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−4−ピリジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)496[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.13(d, 3H), 4.30(s, 2H), 5.06-5.12(m, 1H), 6.0(s, 1H), 7.07-7.38(m, 3H), 7.84(d, 2H), 8.86(d, 2H)
i)4−ピリジンスルホンアミド
4−ピリジンチオン(3.33g)の濃HCl(22.5mL)およびH2O(6mL)溶液を、塩素ガスで室温で3時間バブリングした。反応混合物を次いで氷(15g)に注ぎ、スラリーを次いで氷冷0.88アンモニア(120mL)に移した。この混合物を次いで室温で一晩撹拌し、その後真空で固体が沈殿し始めるまで濃縮した。この時点で、反応混合物を一晩冷蔵庫で冷却し、固体を、濾過により黄色固体として回収した。収量:1.51g。
1H NMR:δ (DMSO)7.73(s, 2H), 7.75(d, 2H), 8.84(d, 2H)
(2R)−1,2−プロパンジオール(1.9mL)のトルエン(20mL)中の懸濁液に、トリエチルアミン(8.3mL)および4−ジメチルアミノピリジン(32mg)を添加した。混合物を氷冷し、1,1',1''−(クロロメチリデン)トリス−ベンゼン(6.6g)を添加し、混合物を環境温度で20時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、次いで塩化アンモニウム溶液(2×)、次いで塩水(1×)で抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をイソヘキサンでトリチュレートし、副題化合物を白色固体として得た。収量:4g
1H NMR:δ (CDCl3)1.09(d, 3H), 2.34(d, 1H), 2.97(dt, 1H), 3.15(dd, 1H), 3.97(m, 1H), 7.23(m, 3H), 7.28(m, 6H), 7.45(m, 6H)
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、(2R)−1−(トリフェニルメトキシ)−2−プロパノール(1.35g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物(1g)のTHF(15mL)溶液および60%水素化ナトリウム(0.18g)を使用して製造し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:1.8g。
MS:APCI(+ve)589[M+H+]
4−ピリジンスルホンアミド(工程(i)の生成物)(0.21g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.66g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−1−メチル−2−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(工程(iii)の生成物)(0.40g)のジオキサン(20mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物をDCMで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、TFA(0.2%)/MeCN系を使用して精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量:0.21g。
MS:APCI(+ve)711[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)8.85-8.76(m, 2H), 7.83-7.73(m, 2H),7.26-7.17(m, 18H), 6.03(s, 1H), 5.44-5.35(m, 1H), 4.29(s, 2H), 3.08-3.01(m, 2H), 1.22-1.14(m, 3H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−エトキシ−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)417[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.27(t, 3H), 2.13(quintet, 2H), 3.90(t, 4H), 4.34(q, 2H), 4.47(s, 2H), 6.12(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42(m, 1H), 11.11(br s, 1H)
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−エトキシ−ピリミジン
4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(0.50g)のエタノール(5mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(72mg)を添加し、反応混合物を環境温度で6時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した(2×)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:0.53g
MS:APCI(+ve)317/319[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−エトキシ−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.28(t, 3H), 3.18(m, 4H), 3.44(m, 4H), 4.36(q, 2H), 4.47(s, 2H), 6.05(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.37(m, 2H), 8.73(br s, 1H), 11.33(br s, 1H)
i)4−(アミノスルホニル)−1,1−ジメチルエチルエステル−1−ピペラジンカルボン酸
1,1−ジメチルエチルエステル−1−ピペラジンカルボン酸(2.94g)のジオキサン(40mL)溶液に、スルファミド(4.0g)を添加した。反応混合物を次いで還流温度で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、その後真空で濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)とH2O(300mL)に濃縮し、水層をさらにEtOAcで抽出した(2×300mL)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:2.03g。
1H NMR:δ (DMSO)1.41(s, 9H), 2.89(t, 4H), 3.40(t, 4H), 6.81(s, 2H)
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、4−(アミノスルホニル)−1−ピペラジンカルボン酸−1,1−ジメチルエチルエステル(工程(i)の生成物)(0.29g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(67mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(35mg)、炭酸セシウム(0.36g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−エトキシ−ピリミジン(実施例14、工程(i)の生成物)(0.23g)のジオキサン(5mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:9から1:3勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.25g
MS:APCI(−ve)544[M+H-]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)471[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)2.1(quintet, 2H), 3.83(t, 4H), 4.51(s, 2H), 5.03(q, 2H), 6.22(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.42(m, 1H), 11.33(s, 1H)
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.16mL)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.60g)のTHF(6mL)溶液および60%水素化ナトリウム(94mg)を使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:0.6g。
1H NMR:δ (DMSO)4.54(s, 2H, 5.14(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.37(m, 2H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)500[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)3.17(m, 4H), 3.50(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.06(q, 2H), 6.17(s, 1H), 6.96-7.42(m, 3H), 8.82(br s, 2H)
i)4−[[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]−1−ピペラジンカルボン酸−1,1−ジメチルエチルエステル
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、4−(アミノスルホニル)−1−ピペラジンカルボン酸−1,1−ジメチルエチルエステル(実施例15、工程(i)の生成物)、0.40g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(91mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(48mg)、炭酸セシウム(0.49g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン(実施例16、工程(i)の生成物)(0.37g)のジオキサン(6mL)中の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:9から2:8勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.22g
MS:APCI(−ve)598[M+H-]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−(1,1−ジメチルエトキシ)−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)443[M+H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.48(s, 9H), 2.16(quintet, 2H), 3.92(t, 4H), 4.46(s, 2H), 6.03(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.42(m, 1H), 11.05(br s, 1H)
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−(1,1−ジメチルエトキシ)−ピリミジン
4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(2g)のTHF(20mL)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.8g)を添加し、反応混合物を環境温度で20時間撹拌した。さらにカリウムtert−ブトキシド(0.8g)を添加し、反応混合物を環境温度で4時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでMeOH/DCM(99:1から98:2勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:0.68g
1H NMR:δ (DMSO)1.50(s, 9H), 4.47(s, 2H), 6.70(s, 1H), 7.19(m, 1H), 7.37(m, 2H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]チオ]−ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(−ve)477[M−H]
1H NMR:δ (DMSO)2.13(m, 2H), 3.66(octet, 4H), 3.92(t, 5H), 4.49(s, 2H), 4.99(t, 2H), 6.65(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.36(m, 2H), 11.18(s, 1H)。
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)チオ]ピリミジン
ナトリウムメトキシド(0.1mLの25−30%メタノール溶液)を、エチルS−(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)エタンチオエート(0.12g;Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, (5), p694-707の方法に従い製造)のTHF(2mL)溶液に添加した。15分撹拌後、実施例1、工程(ii)の生成物(0.12g)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEt2O/イソヘキサン(1:9)で溶出して精製し、副題生成物 ベージュ色固体として得た。収量:0.18g。
MS:APCI(+ve)467/469[M+H]
副題化合物をアゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.11g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)チオ]ピリミジン(工程(i)の生成物(0.17g)から、実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)で溶出して精製し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.11g
MS:APCI(+ve)567[M+H]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)476[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.13(d, 3H), 3.01-3.05(m, 4H), 3.13-3.17(m, 4H), 4.34-4.41(m, 2H), 4.79(s, 1H), 4.97-5.05(m, 1H), 5.84(s, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H)
(i)4−[[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]、1,1−ジメチルエチルエステル1−ピペラジンカルボン酸
4−(アミノスルホニル)−1,1−ジメチルエチルエステル−1−ピペラジンカルボン酸(実施例15、工程(i)の生成物)(0.40g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(1g)および(2R)−プロパン酸−2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−、エチルエステル(実施例11、工程(i)の生成物)(0.40g)のジオキサン(20mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。反応物をarbocelを通して濾過し、次いでEtOAc(200mL)とH2O(200mL)に分配し、水層を次いでさらにEtOAcで抽出した(2×200mL)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。
収量:0.93g。
MS:APCI(+ve)618[M+H+]
4−[[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]アミノ]スルホニル]、1,1−ジメチルエチルエステル−1−ピペラジンカルボン酸(工程(i)の生成物)(0.93g)のTHF(20mL)溶液に、2M LiBH4のTHF(3.0mL)溶液を添加した。反応混合物を次いでを、50℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、10分冷却した。反応混合物を次いで2N HClでクエンチし、揮発物を蒸発させた。残渣を次いでEtOAc(200mL)とH2O(200mL)に分配し、水層を次いでさらにEtOAcで抽出した(2×200mL)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、残渣を逆相HPLCで、TFA(0.2%)/MeCN法を使用して精製し、表題化合物を透明油状物として得た。
収量:0.23g。
MS:APCI(+ve)576[M+H+]
N−[6−(ジフルオロメトキシ)−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)464[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)3.67(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.70(t, 1H), 7.82(s, 1H), 8.08(s, 1H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)499[M+H+]
1H NMR:δ (CD3OD)1.12(d, 3H), 3.47(s, 3H), 3.50-3.53(m, 2H), 4.30-4.33(m, 2H), 5.08-5.19(m, 1H), 5.95(s, 1H), 6.45(d, 1H), 6.93-7.11(m, 2H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.39(d, 1H)
i)[(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル)スルホニル]−、1,1−ジメチルエチルエステルカルバミン酸
クロロスルホニルイソシアネート(6mL)を、2−メチル−2−プロパノール(6.5mL)のDCM(75mL)溶液に0℃で滴下した。5分後、1−メチル−2(1H)−ピリジノン(9mL)を滴下し、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.5mL)も滴下した。反応混合物を次いで18時間にわたり室温まで温めた。H2O(100mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離した。水層を次いでさらにDCMで抽出した(2×100mL)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:7g
1H NMR:δ (CDCl3)1.45(s, 9H), 3.62(s, 3H), 6.60-6.64(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.21-8.24(m, 1H)
[(1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル)スルホニル]−、1,1−ジメチルエチルエステルカルバミン酸(工程(i)の生成物)(0.60g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(1g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−1−メチル−2−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(実施例13、工程(iii)の生成物、0.40g)のジオキサン(20mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物をDCMで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、TFA(0.2%)/MeCN系を使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.12g。
MS:APCI(+ve)741[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.16-1.23(m, 3H), 3.06(d, 2H), 3.35(s, 3H), 4.33-4.41(m, 2H), 5.39-5.47(m, 1H), 6.06(s, 1H), 6.47(d, 1H), 7.04-7.11(m, 2H), 7.17-7.34(m, 17H), 7.67-7.71(m, 1H), 8.54-8.56(m, 1H)
2−[[6−[(1−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.12(t, 3H), 1.49(d, 3H), 2.14(quintet, 2H), 3.92(t, 4H), 4.05-4.16(m, 2H), 4.42(dd, 2H), 5.26(q, 1H), 6.21(s, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.31-7.41(m, 2H), 11.24(s, 1H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)445[M−H-]
1H NMR δ (CD3OD)1.15(d, 3H), 2.11(quintet, 2H), 3.54(d, 2H), 3.88(t, 4H), 4.36(dd, 2H), 5.16(dt, 1H), 6.12(s, 1H), 6.93-7.12(m, 2H), 7.22-7.31(m, 1H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)445[M−H-]
1H NMR:δ (CD3OD)1.27(d, 3H), 2.23(quintet, 2H), 3.66(d, 2H), 4.00(t, 4H), 4.48(dd, 2H), 5.28(q, 1H), 6.24(s, 1H), 7.05-7.23(m, 2H), 7.33-7.43(m, 1H)
i)2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2S)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、4,6−ジクロロ−2−[(2、3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.77g)、THF(15mL)、2−ヒドロキシ−(2S)−プロパン酸エチルエステル(0.40mL)および60%水素化ナトリウム(0.14g)を使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:1g
MS:APCI(+ve)389/391[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.13(t, 3H), 1.51(d, 3H), 3.99-4.17(m, 2H), 4.37-4.50(m, 2H), 5.28-5.38(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.13-7.23(m, 1H), 7.28-7.42(m, 2H)
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.13g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(58mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(42mg)、炭酸セシウム(0.31g)、2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2S)−プロパン酸エチルエステル(工程(i)の生成物(0.25g)およびジオキサン(10mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3:7)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:0.28g
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
2−[[6−[(1−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパンアミド
MS:APCI(+ve)460[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.43(d, 3H), 2.13(quintet, 2H), 3.91(t, 4H), 4.45(dd, 2H), 5.21(q, 1H), 6.23(s, 1H), 7.13-7.20(m, 2H), 7.31-7.43(m, 2H), 7.59(s, 1H), 11.17(s, 1H)
2−[[6−[(1−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−N−メチル−(2R)−プロパンアミド
MS:APCI(+ve)474[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.41(d, 3H), 2.14(quintet, 2H), 2.57(d, 3H), 3.92(t, 4H), 4.43(dd, 2H), 5.26(q, 1H), 6.23(s, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.30-7.41(m, 2H), 8.00-8.07(m, 1H), 11.18(s, 1H)
2−[[6−[(1−アゼチジニルスルホニル)アミノ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸
MS:APCI(−ve)459[M−H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.49(d, 3H), 2.13(quintet, 2H), 3.91(t, 4H), 4.43(dd, 2H), 5.23(q, 1H), 6.19(s, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.30-7.42(m, 2H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)440[M−H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.17(d, 3H), 3.29(s, 3H), 3.47-3.50(m, 3H), 4.47(dd, 2H), 5.09-5.18(m, 1H), 5.99(s, 1H), 7.13-7.21(m, 1H), 7.29-7.43(m, 2H), 11.14(s, 1H)
i)2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、メタンスルホンアミド(93mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(71mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(52mg)、炭酸セシウム(0.38g)、2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例23、工程(i)の生成物)(0.30g)およびジオキサン(10mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:0.28g
MS:APCI(+ve)448[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)475[M−H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.16(d, 3H), 3.11(s, 4H), 3.42-3.53(m, 2H), 3.59(t, 4H), 4.43(dd, 2H), 4.84(t, 1H), 5.10(q, 1H), 5.98(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.29-7.37(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H)
i)2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(4−モルホリニルスルホニル)アミノ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、4−モルホリンスルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.19g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(71mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(52mg)、炭酸セシウム(0.38g)、2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例23、工程(i)の生成物)(0.30g)およびジオキサン(10mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:0.34g
MS:APCI(+ve)519[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−ピロリジンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)459[M−H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.16(d, 3H), 1.75-1.82(m, 4H), 3.27-3.38(m, 4H), 3.44-3.51(m, 2H), 4.45(dd, 2H), 5.10-5.18(m, 1H), 5.97(s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.29-7.42(m, 2H), 10.91(s, 1H)
i)2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1−ピロリジニルスルホニル)アミノ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、1−ピロリジンスルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.19g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(71mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(52mg)、炭酸セシウム(0.38g)、2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例23、工程(i)の生成物)(0.30g)およびジオキサン(10mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:0.38g
MS:APCI(+ve)475[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−シクロプロパンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)430[M−H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.00-1.10(m, 4H), 1.17(d, 3H), 2.93-3.04(m, 1H), 3.47-3.50(m, 2H), 4.47(s, 2H), 5.08-5.20(m, 1H), 6.06(s, 1H), 7.11-7.21(m, 1H), 7.28-7.45(m, 2H), 11.10(s, 1H)
i)2−[[6−[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、シクロプロパンスルホンアミド(特許WO2003/099274に従い製造、0.14g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(71mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(52mg)、炭酸セシウム(0.38g)、2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例23、工程(i)の生成物)(0.30g)およびジオキサン(10mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:0.30g
MS:APCI(+ve)503[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS:APCI(−ve)470[M−H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.14(d, 3H), 3.46(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.39(t, 2H), 5.01-5.14(m, 1H), 6.17(s, 1H), 7.09-7.19(m, 1H), 7.27-7.42(m, 2H), 7.80(s, 1H), 8.01(s, 1H), 11.55(s, 1H)
i)2−[[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1−メチル−1H−イミダゾル−4−イル)スルホニル]アミノ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(0.19g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(71mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(52mg)、炭酸セシウム(0.38g)、2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例23、工程(i)の生成物)(0.30g)およびジオキサン(10mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:0.28g
MS:APCI(+ve)514[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1S)−2−エトキシ−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(−ve)489[M−H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.06(t, 3H), 2.13(quintet, 2H), 3.36-3.46(m, 2H), 3.54-3.59(m, 4H), 3.91(t, 4H), 4.46(dd, 2H), 4.88(t, 1H), 5.25(quintet, 1H), 6.12(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 11.14(s, 1H)
i)(4R)−4−(エトキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
2,2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−メタノール(1.5g)のメチルホルミルアミド(30mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(0.50g)を少しずつ0℃で添加し、次いで環境温度に温めた。ヨードエタン(3.5mL)を混合物に0℃で添加し、次いで16時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O(2×)、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/Et2O(1:1)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:1g
1H NMR:δ (DMSO)1.10(t, 3H), 1.27(s, 3H), 1.32(s, 3H), 3.32-3.50(m, 4H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.11-4.20(m, 1H)
(4R)−4−(エトキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(工程(i)の生成物)(1g)の80%氷酢酸(30mL)溶液を、環境温度で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール、エタノールおよびトルエンと共沸し、次いでDCMに再溶解し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.55g。
1H NMR:δ (DMSO)1.10(t, 3H), 3.22-3.44(m, 6H), 3.54(quintet, 1H), 4.45(t, 1H), 4.58(d, 1H)
(2S)−3−エトキシ−1,2−プロパンジオール(工程(ii)の生成物)(0.50g)のDCM(30mL)溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.88g)、トリエチルアミン(0.43mL)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(31mg)を0℃で添加した。溶液を、次いで環境温度に温め、16時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させた。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を油状物として得た。収量:0.69g
1H NMR:δ (DMSO)0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.14(t, 3H), 3.28-3.65(m, 7H), 4.70(d, 1H)
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、4,6−ジクロロ−2−[(2、3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.43g)、(2R)−1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−エトキシ−2−プロパノール(工程(iii)の生成物)(0.47g)、THF(20mL)および60%水素化ナトリウム(67mg)を使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.7g
MS:APCI(+ve)505/507[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)0.03(s, 6H), 0.80(s, 9H), 1.09(t, 3H), 3.39-3.50(m, 2H), 3.60(d, 2H), 3.75-3.81(m, 2H), 4.49(s, 2H), 5.35-5.44(m, 1H), 6.90(s, 1H), 7.14-7.23(m, 1H), 7.32-7.43(m, 2H)
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.29g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.13g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(93mg)、炭酸セシウム(0.68g)、4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−1−(エトキシメチル)エトキシ]−ピリミジン(工程(iv)の生成物)(0.70g)およびジオキサン(15mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3:7)70:30を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:0.22g
MS:APCI(+ve)605[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)0.02(s, 6H), 0.84(s, 9H), 1.04-1.11(m, 3H), 2.08-2.18(m, 2H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.72-3.77(m, 2H), 3.86-3.94(m, 4H), 3.99-4.07(m, 2H), 4.49(s, 2H), 5.34(s, 1H), 6.14(s, 1H), 7.10-7.20(m, 1H), 7.29-7.45(m, 2H), 11.17(s, 1H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)403[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)2.12(m, 2H), 3.9(m, 7H), 4.49(s, 2H), 6.15(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.39(m, 2H), 11.12(s, 1H)。
i)4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン
撹拌している4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(5g)の乾燥メタノール(40mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(0.68g)を一度に5分にわたり添加した。反応混合物を5時間撹拌し、H2Oを添加し、溶媒を部分的に蒸発させた。残渣をEtOAcで抽出し、それをH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEt2O/イソヘキサン(5:95)で溶出して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:4.05g。
MS:APCI(+ve)303/305[M+H]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
MS:APCI(+ve)432[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)3.17(m, 4H), 3.40(m, 4H), 3.90(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.38(m, 2H)。
i)1,1−ジメチルエチル4−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イルスルファモイル]ピペラジン−1−カルボキシレート。
副題化合物を1,1−ジメチルエチル4−スルファモイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例15、工程(i)の生成物、(0.22g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン(実施例35、工程(i)の生成物)(0.25g)から、実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製した。収量:0.36g
MS:APCI(−ve)530[M−H]
1H NMR:δ (CDCl3)1.45(s, 9H), 3.27(t, 4H), 3.48(t, 4H), 3.94(s, 3H), 4.40(s, 2H), 6.23(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.22(m, 1H)。
4−アセチル−N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)474[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)1.98(s, 3H), 3.20(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.32(br d, 4H), 4.48(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42(t, 1H), 11.18(s, 1H)。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]モルホリン−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)433[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)3.17(t, 4H), 3.59(t, 4H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.09(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.43(t, 1H), 11.17(s, 1H)。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]メタン−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)362[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)3.28(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.03(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.37(m, 2H), 11.14(s, 1H)。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)428[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)3.67(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.41(s, 2H), 6.20(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.78(s, 1H), 8.00(s, 1H), 11.55(s, 1H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(S)−イソキサゾリジン−4−イル)オキシ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)458[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)7.37(m, 2H), 7.18(m, 1H), 6.16(s, 1H), 5.65(bm, 1H), 4.49(s, 2H), 3.91-3.81(bs+t, 6H), 3.01(bs, 1H), 2.13(m, 2H)。
i)1,1−ジメチルエチル(S)−4−[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イルオキシ]−イソキサゾリジン−2−カルボキシレート。
撹拌している4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.25g)および1,1−ジメチルエチル(S)−4−ヒドロキシイソキサゾリジン−2−カルボキシレート(0.16g)の乾燥THF(5mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(0.034g)を5分にわたり添加した。反応混合物を撹拌し、60℃で7日間加熱し、H2Oを添加し、溶媒を部分的に蒸発させた。残渣をEtOAcで抽出し、それをH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでEt2O/イソヘキサン(1:9)で溶出して精製し、副題化合物をゴムとして得た。収量:0.15g。
MS:APCI(+ve)460/462[M+H]
副題化合物をアゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.22g)および1,1−ジメチルエチル(S)−4−[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イルオキシ]−イソキサゾリジン−2−カルボキシレート(工程(i)の生成物(0.13g)から、実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製した。収量:0.14g
MS:APCI(−ve)558[M−H]
N−[6−((R)−2−アミノ−1−メチルエトキシ)−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)446[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)1.19(d, 3H), 1.97(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.58(t, 4H), 4.38(q, 2H), 5.15(s, 1H), 5.97(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.49(br s, 3H)。
i)1,1−ジメチルエチル[(R)−2−[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イルオキシ]プロピル]カルバメート
副題化合物を1,1−ジメチルエチル((R)−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(0.15g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.25g)から、実施例41、工程(i)に概説の方法に従い、45℃で18時間加熱して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製した。収量:0.23g。
MS:APCI(−ve)444/446[M−H]
副題化合物をアゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.11g)および1,1−ジメチルエチル[(R)−2−[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イルオキシ]プロピル]カルバメート(工程(i)の生成物(0.2g)から、実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製した。収量:0.14g
MS:APCI(−ve)544[M−H]
N−[(R)−2−[6−[アゼチジン−1−スルホニルアミノ]−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イルオキシ]プロピル]アセトアミド
MS:APCI(−ve)486[M−H]
1H NMR:δ (DMSO)1.11(d, 3H), 1.80(s, 3H), 1.96(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.55(t, 4H), 4.34(q, 2H), 5.02(m, 1H), 5.88(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.41(t, 1H), 7.99(t, 1H)。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(R,S)−2−ジメチルアミノ−1−メチルエトキシ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)474[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)1.17(d, 3H), 2.07(m, 2H), 2.24(s, 6H), 2.44(m, 1H), 2.64(m, 1H), 3.79(t, 4H), 4.24(t, 2H), 5.27(m, 1H), 6.00(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42(t, 1H)。
i)2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン
副題化合物を実施例41、工程(i)に概説の方法に従い、1−ジメチルアミノ−2−プロパノール(80mg)、4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.25g)および60%水素化ナトリウム(30mg)のTHF(2mL)溶液を室温で2日間使用して製造し、副題化合物を淡黄色ゴムとして得た。収量:0.29g。
MS:APCI(+ve)374[M+H]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)477[M+H+]
1H NMR:δ (CDCl3)1.33(d, 3H), 2.27(quintet, 2H), 2.55(d, 1H), 3.61-3.70(m, 2H), 3.74-3.82(m, 1H), 4.02(t, 4H), 4.31-4.41(m, 2H), 5.32(quintet, 1H), 6.34(s, 1H), 6.98-7.24(m, 3H)。
i)(2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシ酪酸
(2S,3R)−2−アミノ−3−ベンジルオキシ−酪酸(1.1g)の2M 硫酸(6.31mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.65g)の水(6mL)溶液を、反応の内部温度を0℃未満に保ちながら、2時間にわたり滴下した。反応混合物を−5℃で6時間撹拌し、次いで室温で一晩温めた。混合物を50%水性水酸化ナトリウムでpH4に調節し、次いで酢酸エチルを添加した。混合物を激しく撹拌し、濃硫酸でpH2に酸性化した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した(2×)。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色結晶性固体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.84g。
MS:APCI(+ve)211、[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, CDCl3)1.31(d, 3H), 3.99-4.05(m, 1H), 4.16(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.69(d, 1H), 7.22-7.38(m, 5H)。
(2S,3R)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシ酪酸(工程(i)の生成物(0.79g)およびトリメチルボレート(0.67mL)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液に、0℃で、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(3mL、テトラヒドロフラン中2M)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでさらにボラン−ジメチルスルフィド錯体(3mL、テトラヒドロフラン中2M)を0℃で添加し、反応混合物を室温でさらに2日間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、メタノール(10mL)をゆっくり添加した。発泡が止んだとき、揮発物を蒸発させ、さらにメタノールを添加し、混合物を再び濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.68g。
MS:APCI(+ve)197、[M+H+]
1H NMR:δ (CDCl3)1.25(d, 3H), 2.17(t, 1H), 2.77(d, 1H), 3.52-3.77(m, 4H), 4.43(d, 1H), 4.69(d, 1H), 7.27-7.39(m, 5H)。
撹拌している(2R,3R)−3−(ベンジルオキシ)ブタン−1,2−ジオール(工程(ii)の生成物)(0.68g)、p−トルエンスルホン酸1水和物(34mg)および2,2−ジメトキシプロパン(0.43mL)のトルエン(10mL)溶液を、還流温度に30分加熱し、次いで無水硫酸ナトリウムを添加し、還流を2.5時間続けた。反応混合物を冷却し、EtOAcおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、層を分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:9から1:1勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を無色液体として得た。収量:0.46g。
1H NMR:δ (CDCl3)1.13(d, 3H), 1.37(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.60(quintet, 1H), 3.71(dd, 1H), 3.99(dd, 1H), 4.15(quintet, 1H), 4.64(d, 1H), 4.67(d, 1H), 7.24-7.38(m, 5H)。
アンモニア(濃50mL)を、一晩オーブン乾燥させた三首フラスコに、−78℃に凝縮させ、それに、(4R)−4−[(1R)−1−(ベンジルオキシ)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(工程(iii)の生成物)(0.39g)のテトラヒドロフラン(7.5mL)溶液を添加した。ナトリウムを、反応混合物が暗青色になるまで小片で添加し、次いでそれを−40℃に温め、その温度で1.5時間放置し、その間さらにナトリウムを、青色があせたとき添加した。反応混合物を過剰の固体塩化アンモニウムでクエンチし、室温に温めた。エーテル(20mL)、続いて注意深く水(10mL)を添加した。層を分離し、水層をさらにエーテルで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を淡黄色液体として得、それをさらに精製することなく使用した。収量:0.24g。
1H NMR:δ (CDCl3)1.16(d, 3H), 1.37(s, 3H), 1.44(s, 3H), 3.67-3.77(m, 2H), 3.93(q, 1H), 4.00-4.05(m, 1H)。
(1R)−1−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エタノール(工程(iv)の生成物)(0.24g)の乾燥THF(10mL)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(91mg、鉱油中60%分散として)を少しずつ、続いて、4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.50g)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:19から1:9勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.42g。
MS:APCI(+ve)417/419[M+H+]
1H NMR:δ (CDCl3)1.24(d, 3H), 1.36(s, 3H), 1.40(s, 3H), 3.74(dd, 1H), 4.03(dd, 1H), 4.21(q, 1H), 4.40(s, 2H), 5.28(quintet, 1H), 6.44(s, 1H), 6.98-7.11(m, 2H), 7.26-7.31(m, 1H)。
アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.20g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(33mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(17mg)、炭酸セシウム(0.18g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)−メチル]チオ]−6−[(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)オキシ]−ピリミジン(工程(v)の生成物)(0.15g)のジオキサン(5mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、25分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:19から3:7勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.14g。
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
1H NMR:δ (CDCl3)1.23(d, 3H), 1.38(s, 3H), 1.43(s, 3H), 2.25(quintet, 2H), 3.77(dd, 1H), 3.98-4.09(m, 5H), 4.24(q, 1H), 4.37(s, 2H), 5.30(quintet, 1H), 6.32(s, 1H), 6.98-7.11(m, 2H), 7.20-7.26(m, 1H)。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ]−4−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)436、[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.19(d, 3H), 3.29(s, 3H), 3.36-3.40(m, 2H), 3.46-3.53(m, 1H), 4.43(d, 1H), 4.48(d, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 4.88(d, 1H), 5.16-5.24(m, 1H), 5.98(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.29-7.43(m, 2H), 11.10(s, 1H)。
i)N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−1−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ]−4−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
メタンスルホンアミド(0.11g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(26mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(14mg)、炭酸セシウム(0.14g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)−メチル]チオ]−6−[(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)オキシ]−ピリミジン(実施例46、工程(v)の副題生成物(0.12g)のジオキサン(6mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:19から3:7勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.12g。
MS:APCI(+ve)476[M+H+]
1H NMR(CDCl3)δ 1.23(d, 3H), 1.37(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.76(dd, 1H), 4.04(dd, 1H), 4.23(q, 1H), 4.38(s, 2H), 5.30(quintet, 1H), 6.23(s, 1H), 6.97-7.11(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H)。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)477[M+H+]
1H NMR:δ (CDCl3)1.36(d, 3H), 2.27(quintet, 2H), 2.34(br s, 1H), 2.67(d, 1H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.67-3.78(m, 2H), 4.02(t, 4H), 4.36(s, 2H), 5.23(quintet, 1H), 6.31(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.19-7.23(m, 1H)。
i)4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ}ピリミジン
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エタノール(Liebigs Ann. Chem. 1987, 7-14に従い製造)(0.25g)および4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.53g)のTHF(20mL)溶液および60%水素化ナトリウム(80mg)を使用して製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:3)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:0.37g。
MS:APCI(+ve)417/419[M+H+]
アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.16g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(33mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(17mg)、炭酸セシウム(0.28g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)−メチル]チオ]−6−[(2−フェニル−1,3−ジオキサン−5−イル)オキシ]−ピリミジン(工程(i)の生成物(0.25g)のジオキサン(10mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3:7)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.13g。
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)506[M+H+]
1H NMR δ (DMSO)1.14(d, 3H), 2.99-3.05(m, 4H), 3.11-3.17(m, 4H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.54-3.61(m, 1H), 4.34(d, 1H), 4.41(d, 1H), 4.54(br s,1H), 4.81(d, 1H), 5.03(dq, 1H), 5.82(s, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.26-7.35(m, 1H), 7.43(dd, 1H)
i)tert−ブチル4−{[(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}ピペラジン−1−カルボキシレート
副題化合物を1,1−ジメチルエチル4−スルファモイルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例15、工程(i)の生成物)、0.26g)および4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ}ピリミジン(実施例47、工程(i)の生成物)(0.21g)から、実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。収量:0.28g
MS:APCI(−ve)644[M−H]
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]ピリミジン−4−イル}フラン−2−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)541[M+H+]
1H NMR δ (CDCl3)1.28(d, 3H), 2.39(quintet, 2H), 3.70(dd, 1H), 3.76(dd, 1H), 4.20(t, 4H), 4.33(d, 1H), 4.37(d, 1H), 4.51(t, 2H), 5.31(dquintet, 1H), 6.41(s, 1H), 6.99-7.08(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.17-7.22(m, 1H), 7.21(d, 1H)
i)メチル5−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]−2−フロエート
メチル5−(クロロスルホニル)−2−フロエート(3.0g)のDCM(100mL)溶液に、tert−ブチルアミン(3.6mL)を添加した。室温で2日間撹拌後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、DCM(2×10mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発乾固した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量:2.75g。
MS:APCI(−ve)260[M−H]
メチル5−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]−2−フロエート(工程(i)の生成物(2.15g)のメタノール(80mL)溶液に、アゼチジン(1.15mL)を添加した。室温で5時間撹拌後、混合物を真空で蒸発乾固した。得られた残渣をEtOAc(50mL)とH2O(50mL)に分配した。分離した有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発乾固した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてEtOAC)で精製し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:3g。
MS:APCI(+ve)287[M+H+]
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−N−(tert−ブチル)フラン−2−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(3g)のトリフルオロ酢酸(90mL)溶液を、室温で撹拌した。18時間後、混合物を真空で蒸発乾固した。得られた油状物をEt2Oでトリチュレートし、濾過し、副題化合物を白色固体として得た。収量:1.75g。
MS:APCI(+ve)231[M+H+]
副題化合物を5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)フラン−2−スルホンアミド(工程(iii)の生成物)(0.40g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−1−メチル−2−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(実施例13、工程(iii)の生成物)(0.41g)から、実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。収量:0.25g
MS:APCI(−ve)781[M−H]
N−(tert−ブチル)−5−[({2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]ピリミジン−4−イル}アミノ)スルホニル]−2−フルアミド
MS:APCI(−ve)555[M−H]
1H NMR δ (CDCl3):1.27(d, 3H), 1.44(s, 9H), 3.69(dd, 1H), 3.75(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.38(d, 1H), 5.26-5.33(m, 1H), 6.23(br s, 1H), 6.32(s, 1H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.09(d, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.23(d, 1H)
i)N−(tert−ブチル)−5−シアノフラン−2−スルホンアミド
5−ホルミルフラン−2−スルホン酸ナトリウム塩(2.97g)、およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(1.05g)のH2O(1.35mL)および酢酸(21mL)中の溶液を、60℃で4時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空で除去した。粗残渣をEt2O(3×50mL)でトリチュレートし、高真空下で乾燥させ、粗薄褐色固体を得た。この物質(3.7g)のオキシ塩化リン(100mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷水(100mL)とEtOAc(100mL)に分配した。水層を分離し、さらにEtOAcで抽出した(2×100mL)。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発乾固し、粗褐色油状物を得た。この粗油状物(1.6g)のDCM(85mL)溶液に、tert−ブチルアミン(1.8mL)を添加した。室温で2日間撹拌後、混合物をセライトを通して濾過し、DCM(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発乾固した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:1.0g。
MS:APCI(−ve)227[M−H]
N−(tert−ブチル)−5−シアノフラン−2−スルホンアミド(工程(i)の生成物(1.0g)のトリフルオロ酢酸(30mL)溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を真空で蒸発乾固し、粗黄色油状物を残して、それをEt2Oでトリチュレートし、濾過し、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.25g。
MS:APCI(−ve)245[M−H]
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、5−(アミノスルホニル)−N−(tert−ブチル)−2−フルアミド(0.25g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(58mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(30mg)、炭酸セシウム(0.65g)および2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例11、工程(i)の生成物)(0.26g)のジオキサン(10mL)中の混合物を使用して製造した。精製はEt2Oでのトリチュレーションであり、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.25g
MS:APCI(+ve)599[M+H+]
5−シアノ−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]ピリミジン−4−イル}フラン−2−スルホンアミド
MS:APCI(−ve)481[M+H-]
1H NMR δ (CDCl3):1.28(d, 3H), 3.71(dd, 1H), 3.76(dd, 1H), 4.34(d, 1H), 4.38(d, 1H), 5.29-5.33(m, 1H), 6.31(s, 1H), 7.00-7.11(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.18-7.21(m, 1H), 7.24(d, 1H)
i)5−シアノフラン−2−スルホンアミド
N−(tert−ブチル)−5−シアノフラン−2−スルホンアミド(実施例50、工程(i)の生成物)(1.0g)のトリフルオロ酢酸(30mL)溶液を、室温で24時間撹拌した。混合物を真空で蒸発乾固し、粗黄色油状物を残し、それをEt2Oでトリチュレートし、濾過した。濾液を真空で蒸発乾固し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:0.29g。
MS:APCI(−ve)171[M−H-]
副題化合物を5−シアノフラン−2−スルホンアミド(工程(i)の生成物(0.29g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−1−メチル−2−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(実施例13、工程(ii)の生成物)(0.15g)から、実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:4から2:3勾配)副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.25g
MS:APCI(−ve)723[M−H]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)510[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)3.26(m, 4H), 3.77(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.08(s, 1H), 6.67(t, 1H), 7.13(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.40(dt, 1H), 8.37(d, 2H), 11.16(bs, 1H)
i)4−ピリミジン−2−イルピペラジン−1−スルホンアミド
副題化合物を実施例15、工程(i)に概説の方法に従い、2−ピペラジン−1−イルピリミジン(3.0g)およびスルファミド(1.2g)のジオキサン(30mL)溶液を使用して製造し、副題化合物を白色固体として得た。収量:2.06g。
1H NMR:δ (DMSO)3.00(t, 2H), 3.83(t, 2H), 6.68(t, 1H), 6.81(bs, 1H), 8.39(d, 2H)
N−{5−[({2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)スルホニル]−4−メチル−1,3−チアゾル−2−イル}アセトアミド
MS:APCI(+ve)502[M+H]
1H NMR:δ (CDCl3)2.26(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.38(s, 2H), 6.32(s, 1H), 7.03(m, 2H), 7.19(dt, 1H)
i)N−{5−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]−4−メチル−1,3−チアゾル−2−イル}アセトアミド
2−(アセチルアミノ)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホニルクロライド(1.0g)のDCM(10ml)中の懸濁液に、tert−ブチルアミン(0.92ml)を添加し、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した(3×)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物をベージュ色泡状物として得た。収量1.1g。
MS:APCI(+ve)292[M+H]
N−{5−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]−4−メチル−1,3−チアゾル−2−イル}アセトアミド(1.1g)のTFA(10ml)溶液を、室温で3日間撹拌した。混合物を蒸発させ、TFA(10ml)に再溶解し、さらに1日間撹拌した。蒸発により、得られた油状物をDCM(2×)と共沸し、Et2Oと共沸し、副題化合物をベージュ色固体として得た。収量0.7g。
MS:APCI(+ve)236[M+H]
2−アミノ−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)460[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)2.42(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.56(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.18(dq, 1H), 7.35(m, 2H), 7.55(bs, 2H), 11.91(bs, 1H)
i)2−アミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド
N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾル−2−イル]アセトアミド(実施例53、工程(ii)の生成物)(0.44g)のヒドラジン水和物(1.5ml)中の懸濁液を室温で4時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した(4×)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物をオフホワイト色固体として得た。収量0.23g。
MS:APCI(+ve)194[M+H]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)436[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)1.18(d, 3H), 3.26(s, 3H), 3.36(t, 2H), 3.62(quintet, 1H), 4.45(quintet, 2H), 4.60(t, 1H), 4.93(d, 1H), 5.17(quintet, 1H), 5.97(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.40(m, 1H)
i)N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、メタンスルホンアミド(0.25g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(29mg)、炭酸セシウム(0.30g)および4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ}ピリミジン(実施例47、工程(i)の生成物)(0.25g)のジオキサン(5ml)中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.25g。
MS:APCI(+ve)476[M+H]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)507[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)1.18(d, 3H), 3.18(m, 4H), 3.33(m, 2H), 3.60(m, 5H), 4.44(q, 2H), 4.60(t, 1H), 4.89(d, 1H), 5.20(quintet, 1H), 6.03(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.38(m, 2H), 11.13(bs, 1H)
i)N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ}ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−スルホンアミド
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、4−モルホリンスルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造)(0.15g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(29mg)、炭酸セシウム(0.30g)および4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1R)−1−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ}ピリミジン(実施例47、工程(i)の生成物)(0.25g)のジオキサン(5ml)中の混合物を使用して製造した。粗物質をカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:9から2.5:7.5勾配)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物をオフホワイト色泡状物として得た。収量:0.20g。
MS:APCI(+ve)547[M+H]
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]メタンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)378[M+H+]
1H NMR(CDCl3)δ 2.52(3H, s), 3.21(3H, s), 4.44(2H, s), 6.73(1H, s), 6.99-7.10(2H, m), 7.21-7.24(1H, m)
i)4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(メチルチオ)ピリミジン
4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(1.54g)のTHF(50mL)溶液に、ナトリウムメタンチオラート(0.39g)を添加した。混合物を室温に温め、撹拌を2時間続けた。飽和塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量:1.51g。
MS:APCI(−ve)317/319[M−H-]
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)419[M+H+]
1H NMR(CDCl3)δ 2.25(2H, quintet), 2.51(3H, s), 4.01(4H, t), 4.43(2H, s), 6.81(1H, s), 6.98-7.10(2H, m), 7.21-7.24(1H, m)
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]モルホリン−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)449[M+H+]
1H NMR(CDCl3)δ 2.51(3H, s), 3.30(4H, t), 3.72(4H, t), 4.43(2H, s), 6.73(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.21-7.24(1H, m)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−モルホリンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)507[M+H+]
1H NMR:δ (400 MHz, CDCl3) 1.31(d, 3H), 3.29-3.32(m, 4H), 3.60-3.80(m, 7H), 4.36(1/2Abq, 1H), 4.36(1/2Abq, 1H), 5.31(quintet, 1H), 6.23(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.20-7.23(m, 1H)。
i)N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−1−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ]−4−ピリミジニル]−1−モルホリンスルホンアミド
モルホリン−4−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.239g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(33mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(17mg)、炭酸セシウム(0.176g)および4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1R)−1−[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エトキシ}ピリミジン(実施例45、工程(vii)の生成物)(0.150g)の無水ジオキサン(6ml)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcおよびイソヘキサン1:19から2:3の混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色ゴムとして得た。収量:0.165g
MS:APCI(+ve)547[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1S,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)477[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, CDCl3)1.36(d, 3H), 2.27(quintet, 2H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.68-3.78(m, 2H), 4.02(t, 4H), 4.37(s, 2H), 5.23(quintet, 1H), 6.31(s, 1H), 6.99-7.11(m, 2H), 7.19-7.23(m, 1H)。
i)4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1S)−1−[(2R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−2−イル]エトキシ}ピリミジン
(1S)−1−[(2R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−2−イル]エタノール(J. Org. Chem. 1995, 60, 585-587に従い製造、0.183gの〜2:1ジアスレテオマー混合物)の乾燥THF(5ml)溶液を0℃に冷却し、それに(少しずつ)水素化ナトリウム(46mg、鉱油中60%分散として)、続いて少しずつ4,6−ジクロロ−2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物、0.252g)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム(2ml)でクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色油状物を残し、それをシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcのイソヘキサン溶液0.5から4%混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.10g
MS:APCI(+ve)457/459[M+H+]
アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造、0.131g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(22mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(11mg)、炭酸セシウム(0.117g)および4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{(1S)−1−[(2R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−2−イル]エトキシ}ピリミジン(工程(i)の生成物(0.100g)の無水ジオキサン(5ml)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcおよびイソヘキサン1:19から3:7混合物を溶離剤として使用して、次いで逆相HPLC(勾配25−95%アセトニトリルの0.1%酢酸アンモニウム溶液)で精製し、副題化合物を無色ゴムとして得た。収量:43mg
MS:APCI(+ve)557[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]−4−エタンスルホニルピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)524[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.17(t, 3H), 3.06(q, 2H), 3.23(d, 4H), 3.28(d, 4H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.06(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.42(t, 1H), 11.22(bs, 1H)。
i)4−エタンスルホニルピペラジン−1−スルホンアミド
1−エタンスルホニルピペラジン(1.0g)のジオキサン(10mL)溶液に、スルファミド(0.51g)を添加した。反応物を、次いで100℃で24時間加熱した。反応物を冷却し、その後真空濃縮した。残渣をEt2O中で4時間撹拌し、混合物を濾過し、生成物を白色固体として得た。収量:1.3g。
1H NMR:δ (DMSO)1.21(t, 3H), 3.02(t, 4H), 3.09(q, 2H), 3.28(t, 4H), 6.89(s, 2H)。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]−3−オキソピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)3.19(s, 2H), 3.43(t, 2H), 3.80(s, 2H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.03(s, 1H), 7.17(q, 1H), 7.34(m, 1H), 7.41(m, 1H), 8.07(s, 1H), 11.29(s, 1H)。
i)3−オキソピペラジン−1−スルホンアミド
副題化合物を実施例62、工程(i)に概説の方法に従い、2−オキソピペラジン(0.5g)およびスルファミド(0.45g)を使用して製造し、ベージュ色固体を得た。収量:0.83g。
1H NMR:δ (DMSO)3.14(t, 2H), 3.25(t, 2H), 3.50(s, 2H), 7.02(s, 2H), 8.04(s, 1H)。
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]−1,1−ジオキソチオモルホリン−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)481[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)3.24(bt, 4H), 3.71(bm, 4H), 3.89(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.01(s, 1H), 7.17(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.40(t, 1H)。
4−O−{6−[(アゼチジン−1−イルスルホニル)アミノ]−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジデオキシ−D−スレオ−ペンチトール
MS:APCI(−ve)489[M+H-]
1H NMR:δ (DMSO)1.25-1.29(m, 3H), 1.73-1.80(m, 2H), 2.25(q, 2H), 3.88-3.96(m, 3H), 4.02(t, 4H), 4.32-4.40(m, 2H), 5.12-5.20(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H)
i)(2R)−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロパン酸
(2R)−2−ヒドロキシプロパン酸(5g)のDMF(20ml)溶液に、TBDPSCl(33.0g)およびイミダゾール(16.4g)を添加した。反応物を、次いで一晩、RTで撹拌した。反応物をEtOAc(200ml)とH2O(200ml)に分配した。有機層を回収し、10%クエン酸(200ml)、H2O(200ml)および最後に塩水(200ml)で洗浄した。有機層を、次いで回収し、乾燥させ(MgSO4)、その後真空で濃縮した。残渣をMeOH(200ml)に溶解し、氷浴で冷却し、炭酸カリウム(6.9g)のH2O溶液を添加した。室温で6時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣をH2O(100ml)で希釈した。pHを、次いで10%クエン酸でpH4に調節し、水性層を3回EtOAc(3×200ml)で抽出した。有機層を回収し、MgSO4で乾燥させ、その後真空で濃縮し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:7.5g
MS:APCI(−ve)327、[M+H-]
(2R)−2−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}プロパン酸(工程(i)の生成物、7.85g)のTHF(300ml)溶液にCDI(4.26g)を添加し、反応物を室温で約15分撹拌した。別のフラスコで、(71.7ml)の1M ヘプタン溶液をマロン酸水素エチル(9.47g)のTHF(300ml)溶液に0℃で添加した。この溶液を、次いでRTに温めた。アシルイミダゾール溶液を、次いでマグネシウム塩を含むフラスコに移し、反応物をその後2日間モニターした。反応が終了したとき、それを250mlの飽和水性NH4Cl溶液の添加によりクエンチした。反応混合物を、次いでEt2O(3×200ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して透明油状物を得て、それをシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、4%EtOAc/96%イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を無色油状物として得た。収量:2.0g
1H NMR:δ (DMSO)1.03(m, 9H), 1.11-1.19(m, 6H), 3.31(s, 2H), 4.07(q, 2H), 4.23-4.31(m, 1H), 7.37-7.52(m, 6H), 7.57-7.66(m, 4H)
エチル(4R)−4−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−3−オキソペンタノエート(工程(ii)の生成物)(2.0g)のTHF(100ml)溶液に、2M LiBH4のTHF(12ml)溶液を添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム(200ml)を反応混合物に添加して、残っている全てのLiBH4を消費させた。反応混合物を、次いでEtOAc(3×200ml)を使用して抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(MgSO4)、その後真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、30%EtOAc/70%イソヘキサンで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量:540mg
1H NMR:δ (CDCl3)1.00-1.03(m, 3H), 1.07(s, 9H), 1.61-1.68(m, 2H), 3.63-3.84(m, 4H), 7.36-7.47(m, 6H), 7.65-7.70(m, 4H)
4−O−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−2,5−ジデオキシ−D−グリセロ−ペンチトール(工程(iii)の生成物)(0.60g)および1−(ジメトキシメチル)−4−メトキシベンゼン(0.30g)のDCM(60ml)溶液に、トス酸(60mg)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、その後さらに1−(ジメトキシメチル)−4−メトキシベンゼン(0.61g)を添加し、さらに2時間RTで撹拌した。反応物を直接シリカ上に濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで10%EtOAc/90%イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量:0.45g
MS:APCI(+ve)477、[M+H+]
4−O−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−2,5−ジデオキシ−1,3−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−グリセロ−ペンチトール(工程(iv)の生成物、0.40g)のTHF溶液に、TBAF(2.76ml)を添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物を、次いで直接シリカ上に濃縮し、シリカゲルカラムクトマトグラフィーで、25%EtOAc/75%イソヘキサンで精製した。これにより、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量:0.19g
MS:APCI(+ve)239[M+H+]
4−O−{6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジデオキシ−1,3−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−エリスロ−ペンチトール
(0.18g)(1R)−1−[2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジオキサン−4−イル]エタノールおよび4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物、0.25g)の無水THF(10ml)溶液に、室温で60%水素化ナトリウム(38mg)を添加した。18時間撹拌後、反応混合物をH2O(50ml)溶液とEtOAc(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで(2×150ml)再抽出した。有機物を回収し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去し、副題化合物を無色油状物として得た。残渣を、次いでシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、10%EtOAc/90%イソヘキサンで精製し、2個のジアステレオ異性体を分離した。
2−O−{6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−1,4−ジデオキシ−3,5−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−スレオ−ペンチトール
1H NMR:δ (CDCl3)1.36(d, 3H), 1.52-1.59(m, 1H), 1.83-1.96(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.90-3.98(m, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 4.40(s, 2H), 5.28-5.33(m, 1H), 5.47(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.88(d, 2H), 6.96-7.10(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.37(d, 2H)。収量:0.15g。
4−O−{6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジデオキシ−1,3−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−エリスロ−ペンチトール
1H NMR:δ (CDCl3)1.32(d, 3H), 1.52-1.59(m, 1H), 1.86-1.98(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.91-4.01(m, 1H), 4.26-4.31(m, 1H), 4.40(s, 2H), 5.35-5.41(m, 1H), 5.46(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.86(d, 2H), 6.96-7.09(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.34(d, 2H)。収量:0.20g。
アゼチジン−1−スルホンアミド(73mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.14g)および2−O−{6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−1,4−ジデオキシ−3,5−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−スレオ−ペンチトール(実施例65、工程(vi)の生成物、最初に溶出したジアステレオ異性体)(0.145g)のジオキサン(10mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液(50ml)とEtOAc(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×150ml)。有機物を回収し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.45g。
MS:APCI(+ve)609[M+H+]
4−O−{6−[(アゼチジン−1−イルスルホニル)アミノ]−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジデオキシ−D−エリスロ−ペンチトール
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.29(d, 3H), 1.72-1.77(m, 2H), 2.26(q, 2H), 3.83-3.94(m, 2H), 3.99-4.07(m, 5H), 4.37(s, 2H), 5.18-5.24(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.20-7.24(m, 1H)
i)4−O−{6−[(アゼチジン−1−イルスルホニル)アミノ]−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジデオキシ−1,3−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−エリスロ−ペンチトール
アゼチジン−1−スルホンアミド(0.13g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.23g)および4−O−{6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジデオキシ−1,3−O−(4−メトキシベンジリデン)−D−エリスロ−ペンチトール(実施例65、工程(vi)の生成物、2番目に溶出したジアステレオ異性体)(0.20g)のジオキサン(10mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液(50ml)とEtOAc(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×150ml)。有機物を回収し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空で除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.50g。
MS:APCI(+ve)609.9[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]4−メチル−ピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.27(d, 3H), 2.31(s, 3H), 2.50(t, 4H), 3.36(t, 4H), 3.67-3.77(m, 2H), 4.31-4.41(m, 2H), 5.26-5.32(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H)
i)4−メチルピペラジン−1−スルホンアミド
1−メチルピペラジン(1.58g)のジオキサン溶液に、スルファミド(4.0g)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中で18時間加熱した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×100ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:640mg
1H NMR:δ (DMSO)2.18(s, 3H), 2.37(t, 4H), 2.94(t, 4H), 6.74(s, 2H)
4−メチルピペラジン−1−スルホンアミド(工程(i)の生成物)(0.64g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.55g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−1−メチル−2−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン((実施例13、工程(iii)の生成物、0.50g)のジオキサン(40mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、1時間冷却した。反応混合物をDCMで希釈し、arbocelを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相HPLCで、TFA(0.2%)/MeCN系を使用して精製し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.22g。
1H NMR:δ (CDCl3)1.27(d, 3H), 2.21(s, 3H), 2.33-2.47(m, 4H), 3.24-3.35(m, 4H), 4.29-4.42(m, 2H), 5.42-5.54(m, 1H), 6.26(s, 1H), 6.93-7.08(m, 2H), 7.18-7.31(m, 10H), 7.37-7.41(m, 6H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1,4−ジアゼパン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:δ (DMSO)1.13(d, 3H), 1.90-1.97(m, 2H), 3.34-3.55(m, 10H), 4.36-4.42(m, 2H), 5.02-5.08(m, 1H), 5.77(s, 1H), 7.11-7.18(m, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.37-7.44(m, 1H)
i)4−スルファモイル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.16g)のジオキサン(40ml)溶液に、スルファミド(4.0g)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度で18時間加熱した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×100ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:4.27g
1H NMR:(DMSO)δ 1.40(s, 9H), 1.70-1.77(m, 2H), 3.12-3.23(m, 4H), 3.32-3.44(m, 2H), 6.72(s, 2H)
4−スルファモイル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(工程(i)の生成物)(0.84g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.55g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−1−メチル−2−(トリフェニルメトキシ)エトキシ]−ピリミジン(実施例13、工程(iii)の生成物、0.50g)のジオキサン(20mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×100ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量:0.11g
1H NMR:(CDCl3)δ 1.27(d, 3H), 1.43(s, 9H), 1.88(quintet, 2H), 3.09-3.16(m, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 3.34-3.53(m, 8H), 4.28-4.44(m, 2H), 5.47-5.54(m, 1H), 6.03-6.11(m, 2H), 6.93-7.08(m, 2H), 7.18-7.30(m, 10H), 7.35-7.41(m, 6H)
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−4−エチル−ピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)504[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ 1.15(d, 3H), 1.24(t, 3H), 3.13(q, 2H), 2.50(t, 4H), 3.36(t, 4H), 3.67-3.77(m, 2H), 4.31-4.41(m, 2H), 5.32-5.26(m, 1H), 6.24(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H)
i)エチル(2R)−2−[(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(4−エチルピペラジン−1−イル)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]プロパノエート
1−エチルピペラジン(1g)のジオキサン(10mL)溶液に、スルファミド(0.746g)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をSCXに充填し、(200ml)MeOH/NH3で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、4−エチルピペラジン−1−スルホンアミドを白色固体として得た。4−エチルピペラジン−1−スルホンアミド(0.289g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.628g)および2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル((実施例5、工程(i)の生成物)、0.50g)のジオキサン(10mL)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.720g
MS:APCI(+ve)546[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−4−(4−ピリジル)ピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)553[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.16(d, 3H), 3.37-3.41(m, 4H), 3.46-3.51(m, 2H), 3.75-3.79(m, 4H), 4.40-4.48(m, 2H), 5.11-5.17(m, 1H), 6.01(s, 1H), 7.13-7.21(m, 3H), 7.31-7.39(m, 2H), 8.28(d, 2H)
i)エチル(2R)−2−[(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]プロパノエート
1−ピリジン−4−イルピペラジン(1.23g)のジオキサン(10mL)溶液に、スルファミド(0.746g)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をSCXに充填し、(200ml)MeOH/NH3で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−スルホンアミドを白色固体として得た。4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−スルホンアミド(0.260g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.438g)および2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル((実施例5、工程(i)の生成物)、0.350g)のジオキサン(10mL)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.720g
MS:APCI(+ve)595[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−(3R)−3−エチルピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)504[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ 0.87(t, 3H), 1.28(d, 3H), 1.53-1.63(m, 1H), 1.63-1.73(m, 1H), 2.79-2.88(m, 1H), 2.95-3.08(m, 2H), 3.61-3.80(m, 4H), 3.97-4.05(m, 1H), 4.08-4.16(m, 1H), 4.33-4.44(m, 2H), 5.28-5.36(m, 1H), 6.28(m, 1H), 6.99-7.12(m, 2H), 7.19-7.24(m, 1H)
i)エチル(2R)−2−[(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[((3R)−3−エチルピペラジン−1−スルホンアミド)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]プロパノエート
(3R)−3−エチルピペラジン(0.5g)のジオキサン(10mL)溶液に、スルファミド(0.373g)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中3日間加熱した。反応混合物をSCXに充填し、(200ml)MeOH/NH3で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、(3R)−3−エチルピペラジン−1−スルホンアミドを白色固体として得た。(3R)−3−エチルピペラジン−1−スルホンアミド(0.260g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.438g)および2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル((実施例5、工程(i)の生成物)、0.350g)のジオキサン(10mL)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.705g
MS:APCI(+ve)546[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)504[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.13(d, 6H), 3.01-3.21(m, 2H), 3.37-3.57(m, 4H), 4.33-4.43(m, 2H), 4.76-4.81(m, 2H), 4.97-5.05(m, 1H), 5.81(s, 1H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.26-7.35(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H)
i)エチル(2R)−2−[(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]プロパノエート
(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(1g)のジオキサン(10mL)溶液に、スルファミド(0.746g)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をEtOAc(150ml)とH2O(150ml)に分配し、水性EtOAcで再抽出した(2×150ml)。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミドを白色固体として得た(0.29g)を得た。(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド(0.29g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.628g)および2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例5、工程(i)の生成物)、0.5g)のジオキサン(10mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.940g
MS:APCI(+ve)546[M+H+]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]ピリミジン−4−イル}−9−メチル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン−3−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)530[M+H+]
1H NMR:(CDCL3)δ 1.27(d, 3H), 1.32-1.40(m, 2H), 1.65-1.80(m, 4H), 2.54(s, 3H), 2.91-3.05(m, 2H), 3.39-3.48(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.03-4.11(m, 1H), 4.16-4.24(m, 1H), 4.32-4.46(m, 2H), 5.22-5.28(m, 1H), 6.19(s, 1H), 6.98-7.08(m, 2H), 7.20-7.32(m, 1H)
i)エチル(2R)−2−[(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(9−メチル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノン−3−イル)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]プロパノエート
9−メチル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン(0.56g)の1,4−ジオキサン(10ml)溶液にスルファミド(0.37g)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度で1,4−ジオキサン中72時間加熱した。反応混合物をSCXに充填し、7N NH3/MeOH(200ml)で溶出することにより精製した。溶離剤を、次いで真空で濃縮し、9−メチル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン−3−スルホンアミド(0.13g)を黄色固体として得た。9−メチル−3,9−ジアザビシクロ[4.2.1]ノナン−3−スルホンアミド(0.13g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.31g)および2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例5、工程(i)の生成物)、0.25g)の1,4−ジオキサン(10mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量0.35g
MS:APCI(+ve)572[M+H+]
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−(3S)−3−メチルピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ 1.36(d, 3H), 1.61(d, 3H), 2.81-3.03(m, 3H), 3.20-3.39(m, 4H), 3.67-3.84(m, 2H), 4.22-4.44(m, 2H), 5.29-5.37(m, 1H), 6.18(s, 1H), 7.02-7.11(m, 2H), 7.13-7.19(m, 1H)
i)エチル(2R)−2−[(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[((3S)−3−メチルピペラジン)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]プロパノエート
(2S)−2−メチルピペラジン(0.914g)のジオキサン(10mL)溶液に、スルファミド(0.746g)を添加し、反応混合物を、次いで還流温度でジオキサン中3日間加熱した。反応混合物をEtOAc(150ml)とH2O(150ml)に分配し、水性EtOAcで再抽出した(2×150ml)。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、(3S)−3−メチルピペラジン−1−スルホンアミドを白色固体として得た(0.27g)。(3S)−3−メチルピペラジン−1−スルホンアミド(0.27g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.628g)および2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル((実施例5、工程(i)の生成物)、0.50g)のジオキサン(20mL)の中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.940g
MS:APCI(+ve)532[M+H+]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)−1,4−ジアゼパン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)504[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.04(d, 3H), 1.14(d, 3H), 1.96-2.02(m, 2H), 3.16-3.24(m, 2H), 3.41-3.45(m, 4H), 3.66-3.74(m, 2H), 4.41-4.49(m, 2H), 4.99-5.05(m, 1H), 5.09(s, 1H), 7.14-7.23(m, 1H), 7.31-7.40(m, 2H), 8.65-8.72(m, 2H)
i)N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)−tert−ブチル4−(アミノスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート
4−スルファモイル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例68、工程(i)の生成物)(0.541g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.55g)および(2R,3R)−3−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)ブタン−2−オール(実施例4、工程(i)の生成物)、0.541g)のジオキサン(40mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(200ml)とH2O(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×200ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、得られた残渣を分取HPLCで精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:1.6g
MS:APCI(+ve)604[M+H+]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)−(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)518[M+H+]
1H NMR:(CD3OD)δ 1.16(d, 3H), 1.22(d, 3H), 1.33(d, 6H), 2.89-2.96(m, 2H), 3.37-3.48(m, 2H), 3.78-3.85(m, 1H), 3.99-4.04(m, 2H), 4.40-4.50(m, 2H), 5.09-5.16(m, 1H), 5.99(s, 1H), 7.07-7.21(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H)
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.02(d, 3H), 1.09(d, 3H), 3.01-3.05(m, 4H), 3.14-3.18(m, 4H), 3.64-3.71(m, 2H), 4.32-4.42(m, 2H), 4.69-4.73(m, 1H), 4.87-4.94(m, 1H), 5.84(s, 1H), 7.10-7.17(m, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H)
i)N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)tert−ブチル4−(アミノスルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
4−(アミノスルホニル)−1,1−ジメチルエチルエステル−1−ピペラジンカルボン酸(0.663g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.731g)および(2R,3R)−3−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)ブタン−2−オール((実施例4、工程(i)の生成物)、0.541g)のジオキサン(40mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、1.5時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(200ml)とH2O(200ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×200ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:1.45g
MS:APCI(+ve)590[M+H+]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)537[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 0.98(d, 3H), 1.04(d, 3H), 2.95(t, 2H), 3.30(t, 2H), 3.60-3.67(m, 1H), 4.22(s, 2H), 4.25-4.27(m, 2H), 4.78-4.85(m, 1H), 5.63(s, 1H), 7.09-7.15(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.26-7.39(m, 2H), 7.56-7.61(m, 2H)
i)N−(tert−ブチル)−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド
2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニルクロライド(3g)のDCM(50ml)溶液に、2−メチルプロパン−2−アミン(1.73g)を添加した。反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応物をH2O(100ml)とDCM(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×200ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:3.56g
1H NMR:(DMSO)δ 1.10(s, 9H), 2.95-3.02(m, 2H), 3.80-3.86(m, 2H), 4.79-4.86(m, 2H), 7.37-7.49(m, 2H), 7.63-7.72(m, 1H)
N−(tert−ブチル)−2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(工程(i)の生成物)、1.78g)をTFAに溶解し、室温で96時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、50%EtOAc/50%イソヘキサンで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.65g
1H NMR:(DMSO)δ 2.95-3.02(m, 2H), 3.80-3.86(m, 2H), 4.80-4.85(m, 2H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.64-7.77(m, 2H)
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)、0.65g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.731g)および(2R,3R)−3−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)ブタン−2−オール(実施例4、工程(i)の生成物)、0.432g)のジオキサン(40mL)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、20分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(100ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×100ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、50%EtOAc/50%イソヘキサンで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量:0.54g
MS:APCI(+ve)633[M+H+]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(イソプロポキシメチル)エトキシ]ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)530[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 0.98-1.04(m, 6H), 3.47-3.56(m, 4H), 3.67(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.14(q, 1H), 6.17(s, 1H), 7.07-7.18(m, 1H), 7.28-7.41(m, 2H), 7.79(d, 1H), 8.00(d, 1H), 11.57(s, 1H)
i)(4R)−4−(イソプロポキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
2,2−ジメチル−1、3−ジオキソラン−4−メタノール(2g)のDMSO(50mL)溶液に、粉末水酸化カリウムを0℃で少しずつ添加し、次いで室温に温めた。2−ヨード−プロパン(43mL)を混合物に0℃で添加し、次いで72時間、室温で撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、次いで塩水(2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:2g
1H NMR:(DMSO)δ 1.08(d, 6H), 1.26(d, 3H), 1.31(s, 3H), 3.30-3.43(m, 2H), 3.51-3.61(m, 2H), 3.94-4.00(m, 1H), 4.08-4.15(m, 1H)
アセチルクロライドをMeOH(30mL)溶液に0℃で撹拌しながら5分滴下した。MeOH(30mL)中の(4R)−4−(イソプロポキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(1.7g)(工程(i)の生成物)を反応混合物に滴下した。溶液を、次いで室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、副題化合物を透明油状物として得た。収量:0.8g
1H NMR:(DMSO)δ 1.07(dd, 6H), 3.21-3.37(m, 4H), 3.47-3.55(m, 2H)
副題化合物を実施例34、工程(iii)に概説の方法に従い、(2S)−3−イソプロポキシプロパン−1,2−ジオール(0.80g)(工程(ii)の生成物のDCM(10mL)溶液)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.59g)、トリエチルアミン(1.43mL)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(50mg)を0℃で使用して製造し、副題化合物を、透明、無色油状物として得た。収量:1.86g
1H NMR:(DMSO)δ 0.07(s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.11(d, 6H), 3.26-3.35(m, 2H), 3.37-3.45(m, 2H), 3.49-3.61(m, 2H), 4.63(d, 1H)
副題化合物を実施例1、工程(iii)に概説の方法に従い、4,6−ジクロロ−2−[(2、3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)(0.46g)、(2R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−イソプロポキシプロパン−2−オール(工程(iii)の生成物)(0.66g)、THF(5mL)および60%水素化ナトリウム(80mg)を使用して製造し、副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.56g
MS:APCI(+ve)519/521[M+H+]
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、アゼチジン−1−スルホンアミド(特許WO2004/011443に従い製造)(0.19g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.53g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(39mg)、炭酸セシウム(0.28g)、4−[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(イソプロポキシメチル)エトキシ]−6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(工程(iv)の生成物)(0.3g)およびジオキサン(15mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)50:70を溶離剤として使用して行い、表題化合物を白色固体として得た。収量:90mg
MS:APCI(+ve)645[M+H+]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)486[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.14(d, 3H), 2.27(s, 3H), 3.44-3.49(m, 2H), 3.56(s, 3H), 4.41(s, 2H), 5.02-5.14(m, 1H), 6.11(s, 1H), 7.08-7.20(m, 1H), 7.25-7.43(m, 2H), 7.92(s, 1H), 11.44(s, 1H)
i)エチル(2R)−2−[(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1,2−ジメチル−1H−イミダゾル−4−イル)スルホニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)オキシ]プロパノエート
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホン酸アミド(0.19g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(56mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(41mg)、炭酸セシウム(0.32g)、2−[[6−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−4−ピリミジニル]オキシ]−(2R)−プロパン酸エチルエステル(実施例11、工程(i)の生成物)(0.24g)およびジオキサン(20mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでDCM/MeOH(100:1から90:10勾配)を溶離剤として使用して行い、表題化合物を黄色固体として得た。収量:0.25g
MS:APCI(+ve)528[M+H+]
2−{4−[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−6−メトキシ−ピリミジン−4−イルスルファモイル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
1H NMR:(CD3OD)δ 3.00(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.41-3.53(m, 4H), 3.64-3.80(m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.54(s, 2H), 6.09(s, 1H), 7.08-7.25(m, 2H), 7.33-7.41(m, 1H)
4−ピリジン−4−イルメチル−ピペラジン−1−スルホン酸[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル]−アミド
MS:APCI(+ve)523[M+H+]
1H NMR:(CD3OD)δ 2.77(t, 4H), 3.47(t, 4H), 3.96(s, 3H), 4.01(s, 2H), 4.51(s, 2H), 6.13(s, 1H), 7.07-7.24(m, 2H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.99(d, 2H), 8.76(d, 2H)
4−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−ピペラジン−1−スルホン酸[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル]−アミド
MS:APCI(+ve)516[M+H+]
1H NMR:(CD3OD)δ 1.53-1.67(m, 2H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.10-2.22(m, 1H), 3.13-3.96(m, 11H), 3.99(s, 3H), 4.21-4.34(m, 1H), 4.55(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.08-7.25(m, 2H), 7.32-7.40(m, 1H)
4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−スルホン酸[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル]−アミド
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.85-2.00(m, 2H), 2.48-2.53(m, 10H), 2.78(s, 6H), 3.02-3.11(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.12(s, 1H), 7.13-7.22(m, 1H), 7.30-7.44(m, 2H)
ピペラジン−1,4−ジスルホン酸[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル]−アミドジメチルアミド
MS:APCI(+ve)539[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 2.73(s, 6H), 3.16-3.30(m, 8H), 3.88(s, 3H), 4.48(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.11-7.20(m, 1H), 7.29-7.45(m, 2H), 11.28(s, 1H)
{4−[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−6−メトキシ−ピリミジン−4−イルスルファモイル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:(CD3OD)δ 2.99-3.05(m, 4H), 3.39(s, 2H), 3.46-3.53(m, 4H), 3.92(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.05-7.24(m, 3H), 7.35(t, 1H)
i){4−[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−6−メトキシ−ピリミジン−4−イルスルファモイル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル
副題化合物を60%水素化ナトリウム(0.18g)を、N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩(実施例36の生成物)(0.53g)およびエチル2−ブロモアセテート(0.36mL)のTHF(10mL)溶液に、少しずつ添加することにより製造した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。
MS:APCI(+ve)518[M+H+]
4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−スルホン酸[2−(2,3−ジフルオロ−ベンジルスルファニル)−6−メトキシ−ピリミジン−4−イル]−アミド
MS:APCI(+ve)476[M+H+]
1H NMR:(CD3OD)δ 2.52-2.61(m, 6H), 3.34(t, 4H), 3.65(t, 2H), 3.91(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.14(s, 1H), 7.04-7.19(m, 2H), 7.35(t, 1H)
実施例88−107を、下記方法を使用して合成した:−
アルデヒド(0.2mmol)のNMP(0.8mL)溶液に、N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩(実施例36の生成物)(65mg)をNMP溶液(0.4ml)として添加し、続いて樹脂結合シアノボロハイドライド(88mg)および酢酸(1.8μL)を添加した。反応混合物を48時間撹拌し、次いで樹脂を除去するために濾過し、続いて遠心分離し、蒸発乾固した。生成物をLCMS指示精製(固定相としてXTerraおよび移動相としてアンモニア/アセトニトリル)により精製し、表題化合物を得た。
N−{2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)448[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 3.15-3.24(m, 4H), 3.36-3.48(m, 4H), 3.92(s, 3H), 4.50(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.22(t, 1H), 7.49-7.63(m, 2H), 8.74(s, 1H)
i)4−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン
副題化合物を実施例35、工程(i)に概説の方法に従い、4,6−ジクロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン(特許WO2004/011443に従い製造)(0.65g)、メタノール(8mL)および60%水素化ナトリウム(88mg)を使用して製造した。収量:0.57g。
1H NMR:(CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 4.41-4.43(m, 2H), 6.43(s, 1H), 6.99-7.05(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H)
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、4−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン(工程(i)の生成物)(0.26g)、4−(アミノスルホニル)−1,1−ジメチルエチルエステル−1−ピペラジンカルボン酸(実施例15、工程(i)の生成物)(0.23g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(73mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(53mg)、炭酸セシウム(0.33g)、およびジオキサン(8mL)を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8から3:7勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.26g
MS:APCI(−ve)546[M−H-]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−3−ヒドロキシアゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)419[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 3.70(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.97(t, 2H), 4.29-4.39(m, 1H), 4.46(s, 2H), 5.79(d, 1H), 6.16(s, 1H), 7.10-7.18(m, 1H), 7.32(q, 1H), 7.41(t, 1H), 11.23(s, 1H)
i)3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン−1−スルホンアミド
副題化合物を実施例15、工程(i)に概説の方法に従い、3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン(特許WO2003/072557に従い製造)(0.93g)、ジオキサン(20mL)およびスルファミド(0.34g)を使用して製造した。単離は、過剰のスルファミドを除去するために濾過により行い、濾液を、次いで真空で濃縮し、副題化合物を褐色油状物として得た。収量:1.2g
MS:APCI(−ve)389[M−H-]
副題化合物を実施例1、工程(iv)に概説の方法に従い、4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン(実施例35、工程(i)の生成物)(0.16g)、3−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−アゼチジン−1−スルホンアミド(工程(i)の生成物)(0.17g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(33mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(24mg)、炭酸セシウム(0.16g)およびジオキサン(8mL)の混合物を使用して製造した。精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:9から2:8勾配)を溶離剤として使用して行い、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.12g
MS:APCI(+ve)657[M+H+]
N'−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルスルファミド
MS:APCI(+ve)448[M+H+]
1H NMR(DMSO)δ 2.84(6H, s), 2.86(3H, s), 3.33(2H, t), 3.57(2H, t), 3.93(3H, s), 4.53(2H, s), 6.05(1H, s), 7.16-7.24(1H, m), 7.32-7.45(2H, m)
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシメチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)−(2S)−2−メチルピペラジン−1−スルホンアミド
収量105mg
1H NMR:(DMSO)δ 1.04(d, 3H), 1.14(d, 3H), 1.27(d, 3H), 2.82-2.91(m, 1H), 2.97-3.06(m, 1H), 3.19-3.27(m, 2H), 3.36-3.44(m, 1H), 3.67-3.77(m, 2H), 4.14-4.21(m, 1H), 4.41-4.50(m, 2H), 4.98-5.05(m, 1H), 5.91(s, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.31-7.41(m, 2H), 11.28(s, 1H)
MS:APCI(+ve)504.1[M+H+]
i)tert−ブチル(3S)−4−(アミノスルホニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
(2S)−2−メチルピペラジン−1−スルホンアミド(0.5g)のジオキサン(40ml)溶液に、スルファミド(0.288g)を添加し、反応混合物を、次いでを、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、ジオキサン中4時間冷却した。反応混合物をDCM(100ml)とH2O(100ml)に分配し、水性DCMで再抽出した(2×100mL)。回収した有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、副題化合物を透明無色油状物として得た(745mg)。
1H NMR:(DMSO)δ 1.11(d, 3H), 1.40(s, 9H), 2.84-3.13(m, 3H), 3.32(s, 2H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.78-3.93(m, 1H), 6.80(s, 2H)
tert−ブチル(3S)−4−(アミノスルホニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート((工程(i)の生成物)、0.373g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.488g)および(2R,3R)−3−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)ブタン−2−オール((実施例4、工程(i)の生成物)、0.361g)のジオキサン(20ml)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、1.5時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をEtOAc(200mL)とH2O(200mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×200ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。
収量0.65g
MS:APCI(+ve)604.5[M+H+]
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]メタンスルホンアミド
1H NMR:(DMSO)δ 3.28(s, 3H), 3.63-3.68(m, 2H), 4.29(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.87(t, 1H), 6.03(s, 1H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.31-7.43(m, 2H), 11.12(s, 1H)
MS:APCI(+ve)391.9[M+H+]
i)2−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)エタノール
4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン((実施例1、工程(ii)の生成物)、5g)およびエチレングリコール(1.517g)のTHF(100ml)溶液にNaH(1.3g)をゆっくり添加し、反応物を、次いで一晩、RTで撹拌した。反応混合物を、次いでEtOAc(200ml)とH2O(200ml)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで再抽出した(2×200ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、10%EtOAc/90%イソ−Hexで精製し、副題化合物を透明油状物として得た。収量:2.4g
MS:APCI(+ve)332/334[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 3.90-3.95(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.45-4.48(m, 2H), 6.48(s, 1H), 6.98-7.10(m, 2H), 7.24-7.30(m, 1H)
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)462[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 3.01-3.05(m, 4H), 3.13-3.17(m, 4H), 3.60-3.64(m, 2H), 4.16(t, 2H), 4.38(m, 2H), 4.79(s, 1H), 5.87(s, 1H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.26-7.35(m, 1H), 7.41-7.46(m, 1H)
i)N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]tert−ブチル4−(アミノスルホニル)ピペラジン−1−カルボキシレート
4−(アミノスルホニル)−1,1−ジメチルエチルエステル−1−ピペラジンカルボン酸(実施例15、工程(i)の生成物)(0.637g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.385g)および2−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)エタノール(実施例112、工程(ii)の生成物、0.400g)のジオキサン(20ml)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、30分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.70g
MS:APCI(−ve)560[M−H-]
1H NMR:(DMSO)δ 3.28(s, 3H), 3.63-3.68(m, 2H), 4.29(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.87(t, 1H), 6.03(s, 1H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.31-7.43(m, 2H), 11.12(s, 1H)
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]モルホリン−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)463[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 3.18(t, 4H), 3.60(t, 4H), 3.66(t, 2H), 4.30(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.88(s, 1H), 6.10(s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.31-7.38(m, 1H), 7.39-7.44(m, 1H)
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−4−イル]−アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)433[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 2.13(quintet, 2H), 3.65-3.68(m, 2H), 3.91(t, 4H), 4.30(t, 2H), 4.47(s, 2H), 4.91(s, 1H), 6.16(s, 1H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.40-7.45(m, 1H), 11.13(s, 1H)
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−イソプロポキシピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)432[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.31(d, 6H), 2.26(quintet, 2H), 4.02(t, 4H), 4.41(s, 2H), 5.33(septet, 1H), 6.32(s, 1H), 6.98-7.10(m, 2H), 7.18-7.28(m, 1H)
i)4−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−イソプロポキシピリミジン
4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン((実施例1、工程(ii)の生成物、3g)のプロパン−2−オール(20ml)溶液に、NaH(0.43g)をゆっくり添加し、反応物を、次いで一晩、RTで撹拌した。反応混合物を、次いでDCM(100ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×100ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:1.8g
1H NMR:(DMSO)δ 1.26(d, 6H), 4.45(s, 2H), 5.23-5.32(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.31-7.39(m, 2H)
(3S)−3−アミノ−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}ピロリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)432[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.89-2.02(m, 1H), 2.07-2.20(m, 1H), 3.30-3.56(m, 4H), 3.74-3.81(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.89(s, 1H), 7.12-7.20(m, 1H), 7.28-7.43(m, 2H)
i)tert−ブチル[(3S)−1−(アミノスルホニル)ピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル(3S)−ピロリジン−3−イルカルバメート(1.3g)のジオキサン(50ml)溶液にスルファミド(1.55g)を添加し、反応物を110℃で18時間加熱した。反応混合物を、次いでDCM(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:1.44g
1H NMR:(DMSO)δ 1.39(s, 9H), 1.67-1.77(m, 1H), 1.98-2.07(m, 1H), 2.82-2.87(m, 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.93-4.00(m, 1H), 6.72(s, 2H)
tert−ブチル[(3S)−1−(アミノスルホニル)ピロリジン−3−イル]カルバメート(工程(i)の生成物)、0.525g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.429g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン((実施例35、工程(i)の生成物、0.400g)のジオキサン(20ml)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、40分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(150ml)とH2O(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.75g
MS:APCI(−ve)530[M−H-]
(3R)−3−アミノ−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}ピロリジン−1−スルホンアミド
1H NMR:(DMSO)δ 1.89-2.02(m, 1H), 2.07-2.20(m, 1H), 3.30-3.56(m, 4H), 3.74-3.81(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.89(s, 1H), 7.12-7.20(m, 1H), ), 7.28-7.43(m, 2H)
MS:APCI(+ve)431.9[M+H+]
i)tert−ブチル[(3R)−1−(アミノスルホニル)ピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル(3R)−ピロリジン−3−イルカルバメート(1.3g)のジオキサン(50ml)溶液に、スルファミド(1.55g)を添加し、反応物を110℃で18時間加熱した。反応混合物を、次いでDCM(100ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×100ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:1.69g
1H NMR:(DMSO)δ 1.39(s, 9H), 1.68-1.76(m, 1H), 1.98-2.07(m, 1H), 2.82-2.87(m, 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.29-3.35(m, 1H), 3.92-4.00(m, 1H), 6.72(s, 2H)
tert−ブチル[(3S)−1−(アミノスルホニル)ピロリジン−3−イル]カルバメート(0.525g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.429g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン(実施例35、工程(i)の生成物、0.400g)のジオキサン(20ml)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、40分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(150ml)とH2O(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。収量:0.77g
MS:APCI(−ve)539[M−H-]
(3R)−3−アミノ−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}ピロリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ 1.43(d, 3H), 3.07(t, 1H), 3.15(d, 1H), 3.26(d, 1H), 3.33(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.86(d, 1H), 3.95(s, 3H), 4.30-4.37(m, 1H), 4.42(s, 2H), 6.01(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.19-7.22(m, 1H)
i)tert−ブチル(3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
(2R)−2−メチルピペラジン(1g)のTHF(10ml)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.45g)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、次いでDCM(100ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を透明油状物として得た。収量:1.1g
1H NMR:(DMSO)δ 0.92(d, 3H), 1.38(s, 9H), 2.57-2.70(m, 1H), 2.76-2.81(m, 1H), 2.87-2.99(m, 1H), 3.66-3.74(m, 4H)
tert−ブチル(3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート((工程(i)の生成物)、1.1g)のジオキサン(60ml)溶液に、スルファミド(1.06g)を添加し、反応物を110℃で18時間加熱した。反応混合物を、次いでDCM(150ml)とH2O(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:1.44g
1H NMR:(DMSO)δ 1.10(d, 3H), 1.39(s, 9H), 3.00-3.11(m, 3H), 3.27-3.31(m, 2H), 3.63-3.71(m, 1H), 3.79-3.87(m, 1H), 6.79(s, 2H)
tert−ブチル(3R)−4−(アミノスルホニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート((工程(ii)の生成物)、0.554g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.429g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン(実施例35、工程(i)の生成物、0.400g)のジオキサン(20ml)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、60分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(3×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.75g
MS:APCI(−ve)543[M−H-]
(3S)−3−アミノ−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−(2S)−2−メチルピペリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ 1.43(d, 3H), 3.07(t, 1H), 3.15(d, 1H), 3.26(d, 1H), 3.33(d, 1H), 3.60(t, 1H), 3.86(d, 1H), 3.95(s, 3H), 4.30-4.37(m, 1H), 4.42(s, 2H), 6.01(s, 1H), 6.99-7.10(m, 2H), 7.19-7.22(m, 1H)
i)tert−ブチル(3S)−4−(アミノスルホニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.5g)のジオキサン(40ml)溶液に、スルファミド(0.29g)を添加し、反応物を110℃で18時間加熱した。反応混合物を、次いでDCM(150ml)とH2O(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:0.66g
1H NMR:(DMSO)δ 1.10(d, 3H), 1.40(s, 9H), 3.00-3.11(m, 3H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.63-3.71(m, 1H), 3.79-3.87(m, 1H), 6.79(s, 2H)
tert−ブチル(3S)−4−(アミノスルホニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.372g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.286g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン((実施例35、工程(i)の生成物、0.373g)のジオキサン(20ml)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、60分冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(3×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.65g
MS:APCI(−ve)544[M−H-]
N−[6−メトキシ−2−[(2−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)381[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)2.12(quintet, 2H), 3.00(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.91(t, 7H), 6.13(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.29(m, 4H), 11.04(bs, 1H)。
i)N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−1−スルホンアミド
60%水素化ナトリウム(0.42g)を、N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド(実施例35の生成物)(3.82g)の無水DMF(38ml)溶液に添加し、0℃で窒素下撹拌した。反応混合物を、4−メトキシベンジルクロライド(2.98g)を1分にわたり滴下し、続いてヨウ化カリウム(1.66g)を添加したときに、さらに15分撹拌した。室温で18時間撹拌後、反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。水層を分離し、さらにEtOAcで抽出した(2×)。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製した。生成物をさらにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでDCM/イソヘキサン(6:4)を溶離剤として使用して精製し、副題生成物を白色固体として得た。収量:2.4g。
MS:APCI(+ve)523[M+H]
、工程(i)の生成物(3.3g)およびmCPBA(1.1g)のDCM中の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウム溶液(3×100ml;15g/100ml)、水性NaHCO3、H2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。溶媒を減圧下蒸発させた、副題生成物を黄色泡状物として得た。収量:3.18g。
MS:APCI(+ve)555[M+H]
60%水素化ナトリウム(29mg)を、工程(ii)の生成物(0.36g)および2−フェニルエチルチオール(0.1g)の無水DMF(4ml)溶液に、窒素下撹拌しながら添加した。反応混合物を18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEt2O/イソヘキサン(3:7)を溶離剤として使用して精製し、生成物を白色固体として得た。収量:0.17g。
MS:APCI(+ve)501[M+H]
N−{6−メトキシ−2−[[(ピリジン−4−イル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)368[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)2.09(bt, 2H), 3.84(bm, 7H), 4.39(bs, 2H), 6.11(bs, 1H), 7.47(bs, 2H), 8.48(bs, 2H)。
i)N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−[[(ピリジン−4−イル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
60%NaH(27mg)を、4−ピリジルエタンチオールヒドロクロライド(60mg)の無水DMF(2ml)溶液に、窒素下で撹拌しながら一度に添加した。30分後、実施例121、工程(ii)の副題生成物(0.2g)を添加した。反応混合物をさらに18時間撹拌した。KOtBu(40mg)を添加し、30分後、さらにKOtBu(40mg)を添加した。10分後、KOtBu(40mg)、続いて4−ピリジルメチルブロマイドヒドロブロマイド(96mg)を添加した。反応混合物を5分撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oおよび水性Na2CO3で洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(7:3)を溶離剤として使用して精製し、生成物を黄色ゴムとして得た。収量:46mg。
MS:APCI(+ve)488[M+H]
N−{2−[[(2−シアノフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)392[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)2.12(quintet, 2H), 3.90(m, 7H), 4.59(s, 2H), 6.15(s, 1H), 7.47(t, 1H), 7.66(t, 1H), 7.84(m, 2H), 11.13(bs, 1H)。
i)N−{2−[[(2−シアノフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]−N−[(4−メトキシ−フェニル)メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
副題化合物を実施例121、工程(ii)の生成物(0.20g)および(2−シアノフェニル)メチルブロマイド(78mg)から、実施例122、工程(i)に概説の方法により製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3.5:6.5)を溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量:60mg
MS:APCI(+ve)512[M+H]
N−{6−メトキシ−2−[(フェニルメチル)チオ]ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)367[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)2.04(quintet, 2H), 3.74(t, 4H), 3.81(s, 3H), 4.36(s, 2H), 6.02(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.48(d, 2H)。
i)N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−[(フェニルメチル)チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
KOtBu(46mg)を、実施例121、工程(ii)の生成物(0.20g)およびフェニルメチルチオール(50mg)のDMF(3ml)中の混合物に窒素下撹拌しながら添加した。2.5時間後、60%NaH(12mg)を添加した。反応混合物をさらに18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。分離した有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量:45mg。
MS:APCI(+ve)487[M+H]
N−{6−メトキシ−2−[[2(−ピラジン−2−イル)エチル]チオ]ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)383[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)2.12(quintet, 2H), 3.22(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.72(t, 4H), 3.80(s, 3H), 5.98(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.63(s, 1H)。
i)N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−[(ピラジン−2−イルエチル)チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
副題化合物を実施例121、工程(ii)の生成物(0.20g)および2−(ピラジン−2−イル)エタンチオール(57mg)から、実施例124、工程(i)に概説の方法により製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量:44mg。
MS:APCI(+ve)503[M+H]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−1,4−ジアゼパン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:δ 4DMSO)1.90-1.98(2H, m), 3.17(4H, t, J=6.0 Hz), 3.36(2H, t, J=5.9 Hz), 3.49(2H, t, J=5.8 Hz), 3.77(3H, s), 4.41(2H, s), 5.78(1H, s), 7.11-7.19(1H, m), 7.28-7.37(1H, m), 7.42-7.46(1H, m)。
i)tert−ブチル4−[({2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(アミノスルホニル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(実施例75の生成物、0.277g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(45mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(24mg)、炭酸セシウム(0.242g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン(実施例35、工程(i)の生成物、0.15g)の無水ジオキサン(6ml)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcおよびイソヘキサン1:19から3:7混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.223g
MS:APCI(+ve)546[M+H+]
(3R,5S)−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)460[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.15(d, 6H), 2.44-2.51(m, 2H), 3.08-3.23(m, 2H), 3.57(dd, 2H), 3.78(s, 3H), 4.43(s, 2H), 5.84(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.29-7.38(m, 1H), 7.45-7.50(m, 1H)。
3−アミノ−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)418[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)3.64(dd, 2H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.90(t, 2H), 4.43(s, 2H), 5.93(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.28-7.38(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H)。
i)tert−ブチル[1−(アミノスルホニル)アゼチジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチルアゼチジン−3−イルカルバメートヒドロクロライド(J. Antibiot. 1986, 39, 1243-1256に従い製造、0.755g)、Proton-Sponge(登録商標)(0.85g)およびスルファミド(0.42g)のジオキサン(23ml)溶液を、還流温度で48時間加熱した。残渣をH2OとEtOAcに分配し、水層を、次いでさらにEtOAcで抽出した(4×)。合わせた有機抽出物を素早く2M 水性塩酸(3×)で、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム、H2Oおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を薄褐色粉末として得た。収量:0.44g
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.38(s, 9H), 3.55(t, 2H), 3.82(t, 2H), 4.09-4.18(m, 1H), 6.87(s, 2H), 7.53(d, 1H)。
tert−ブチル[1−(アミノスルホニル)アゼチジン−3−イル]カルバメート(0.50g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(0.12g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(63mg)、炭酸セシウム(0.65g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン(実施例35、工程(i)の生成物、0.400g)の無水ジオキサン(17ml)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーでEtOAcおよびイソヘキサン1:19から3:7混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.48g
MS:APCI(+ve)518[M+H+]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)433[M+H+]
、APCI(−ve)431[M−H-]
1H NMR δ (DMSO):1.28(s, 3H), 3.70(d, 1H), 3.80(d, 1H), 3.85(s, 3H), 4.30(s, 2H), 5.70(s, 1H), 6.10(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.43(t, 1H), 11.20(bs, 1H)
3−アミノ−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)432[M+H+]
、APCI(−ve)430[M−H-]
1H NMR δ (CDCl3):1.45(s, 3H), 2.90(bs, 2H), 3.80(q, 4H), 3.94(s, 3H), 4.40(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.10(m, 1H), 7.20(m, 2H)
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
、APCI(−ve)444[M−H-]
1H NMR δ (DMSO):1.33(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.60(d, 2H), 3.80(s, 3H), 3.85(d, 2H), 4.40(s, 2H), 5.92(s, 1H), 7.10(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.40(m, 1H)
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−4−グリシルピペラジン−1−スルホンアミド、塩酸塩
MS:APCI(−ve)487[M−H-]
1H NMR(DMSO)δ 3.20-3.27(4H, m), 3.41-3.46(2H, m), 3.53-3.58(2H, m), 3.86(2H, s), 3.88(3H, s), 4.48(2H, s), 6.09(1H, s), 7.13-7.21(1H, m), 7.37-7.44(2H, m), 8.06(2H, br s), 11.26(1H, br s)
i)N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド、塩酸塩
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩(実施例36の生成物、0.6g)の4N HCl/ジオキサン(2mL)溶液およびEt2O(20mL)を室温で20分撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を真空オーブンで40℃で2時間乾燥させ、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.55g。
MS:APCI(+ve)432[M+H+]
N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(0.11g)のDMF(10mL)溶液に、1,3−ジシクロヘキシカルボジイミド(0.14g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(94mg)を添加した。室温で1時間撹拌後、N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド、塩酸塩(工程(i)の生成物、0.27g)およびN−メチルモルホリン(78μL)のDMF(5mL)溶液を滴下し、撹拌を室温で24時間続けた。混合物を濾過し、DCMで濯ぎ、濾液を蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3:2)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量:0.24g
MS:APCI(−ve)587[M−H]
4−β−アラニル−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−スルホンアミド、塩酸塩
MS:APCI(+ve)503[M+H+]
1H NMR(DMSO)δ 2.66(2H, t), 2.98(2H, q), 3.19-3.26(4H, m), 3.45-3.49(2H, m), 3.51-3.54(2H, m), 3.88(3H, s), 4.48(2H, s), 6.08(1H, s), 7.14-7.20(1H, m), 7.31-7.39(1H, m), 7.40-7.44(1H, m), 7.72(2H, br s), 11.24(1H, br s)
i)tert−ブチル(3−{4−[({2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−1−イル}−3−オキソプロピル)カルバメート
副題化合物をN−(tert−ブトキシカルボニル)β−アラニン(0.12g)から、実施例132、工程(ii)に概説の方法に従い製造した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3:2)を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を泡状物として得た。収量:0.22g
MS:APCI(−ve)601[M−H]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)479[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 3.01-3.08(m, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.33-4.40(m, 2H), 4.38(s, 2H), 6.06(s, 1H), 7.09-7.20(m, 1H), 7.31-7.40(m, 2H), 7.44-7.50(m, 1H), 7.78-7.87(m, 2H), 9.00-9.09(m, 2H)
i)N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル)2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(実施例78、工程(ii)の生成物、0.61g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.43g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン(実施例35、工程(i)の生成物、0.4g)のジオキサン(20ml)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(150ml)とH2O(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.81g
MS:APCI(+ve)575[M+H+]
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル)−(2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)460[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.05(d, 3H), 1.23(d, 3H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 3.01-3.54(m, 4H), 3.77(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.83(s, 1H), 7.07-7.21(m, 1H), 7.24-7.47(m, 2H)
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル)−4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド
MS:APCI(+ve)453[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 3.83(s, 3H), 4.09-4.14(m, 2H), 4.37(s, 2H), 6.08(s, 1H), 7.09-7.22(m, 1H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.66(d, 2H), 7.98(d, 2H), 8.16-8.24(m, 2H)
N−{2−[[(3−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)385[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)2.10(quintet, 2H), 3.87(m, 7H), 4.41(s, 2H), 6.12(s, 1H), 7.07(m, 1H), 7.33(m, 3H), 11.11(bs, 1H)。
i)N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−[[(2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
副題化合物をN−[6−メトキシ−2−[[(2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド(実施例146の生成物、(5.1g)から、実施例121、工程(i)に概説の方法により製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(2:8)を溶離剤として使用して精製し、生成物を油状物として得た。収量:4.2g。
MS:APCI(+ve)541[M+H]
副題化合物をN−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−[[(2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド(工程(i)の副題生成物、4.2g)から、実施例121、工程(ii)に概説の方法により製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して精製し、生成物を白色泡状物として得た。収量:3.3g。
MS:APCI(+ve)573[M+H]
NaSH(40mg)を、N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−[[(2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル]スルホニル]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド(副題工程(ii)の生成物)、(0.10g)の溶液に添加し、水(1ml)中、窒素下、95℃で45分撹拌した。NaSH(40mg)、続いてDMF(1ml)を添加した。反応混合物をさらに1.5時間、95℃で撹拌し、冷却し、希HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた、副題生成物を透明油状物として得た。
収量:90mg
MS:APCI(+ve)397[M+H]
60%NaH(8mg)を、N−[6−メトキシ−2−チオピリミジン−4−イル]−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]アゼチジン−1−スルホンアミド(工程(iii)の副題生成物)、(90mg)の無水DMF(1ml)溶液に添加した。窒素下で5分撹拌後、(3−フルオロフェニル)メチルブロマイド(42mg)を添加した。反応混合物を室温でさらに18時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3:7)を溶離剤として使用して精製し、生成物をゴムとして得た。収量:47mg
MS:APCI(+ve)505[M+H]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)500[M+H+]
、APCI(−ve)498[M−H-]
1H NMR δ (DMSO) 1.60(m, 2H), 1.90(bs, 4H), 2.10(d, 2H), 3.10(m, 5H), 3.70(d, 4H), 3.90(3, 3H), 4.50(s, 2H), 6.05(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.40(m, 2H)
i)4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−スルホンアミド
4−ピロリジン−1−イルピペリジン(0.67g)およびスルファミド(0.46g)の混合物を115℃で乾燥1,4−ジオキサン(30ml)中、16時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc(少量のメタノール含有)とH2Oに分配した。有機相を回収し、水層をさらにEtOAcで抽出した(2×)。合わせた有機相を回収し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートし、濾過し、副題生成物をベージュ色固体として得た。収量:0.43g
1H NMR δ (DMSO) 1.50(m, 2H), 1.70(m, 4H), 1.90(m, 2H), 2.05(m, 1H), 2.50(m, 2H), 2.60(m, 2H), 3.40(m, 4H), 6.70(s, 2H)
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)488[M+H+]
1H NMR δ (DMSO)2.23(s, 4H), 3.00-3.08(m, 1H), 3.51(t, 4H), 3.76-3.81(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.12-7.19(m, 1H), 7.29-7.38(m, 1H), 7.44(t, 1H)
実施例140−145を、下記方法を使用して合成した:−
下記表の表題化合物を、適当な2−チオ置換N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド(工程(i)の生成物)から、実施例121に概説の方法により製造した。粗物質をマス指示精製により精製した。
i)チオ置換N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
ナトリウムチオラート(30mg)を、撹拌している無水DMSO中のN−[(4−メトキシフェニル)メチル]−N−[6−メトキシ−2−[[(2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル]スルホニル]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド(実施例137、工程(ii)の生成物)(0.15g)の溶液に、窒素下添加した。30分後、適当なブロマイドまたはクロライド(下記表中のR'参照)(0.81mM)を添加した。反応混合物をさらに30分撹拌し、水で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。分離した有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン混合物を溶離剤として使用して精製し、下記表の生成物、実施例140i)−145i)を得た。
N−[6−メトキシ−2−[[(2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)421[M+H]
1H NMR:δ (DMSO) 2.13(quintet, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(t, 4H), 4.46(s, 2H), 6.15(s, 1H), 7.32-7.24(m, 1H), 7.53-7.46(m, 1H), 11.13(s, 1H)
i)2−[[(2,3,4−トリフルオロフェニル)メチル]チオ]ピリミジン−4,6−ジオール
副題化合物を2−チオピリミジン−4,6−ジオール(80.0g)および(2,3,4−トリフルオロフェニル)メチルブロマイド(125g)から、実施例1、工程(i)に概説の方法に従い、製造した。収量:150g。
1H NMR:δ (DMSO)4.41(s, 2H), 5.22(bs, 1H), 7.30(m, 1H), 7.49(m, 1H)。
副題化合物を工程(i)の副題生成物(150g)から、実施例1、工程(ii)に概説の方法に従い、製造した。粗物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/イソヘキサン(3:7)を溶離剤として使用して精製し、生成物を白色固体として得た。収量:70g。
1H NMR:δ (CDCl3)4.37(s, 2H), 6.91(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.26(m, 1H)。
副題化合物を副題工程(ii)の生成物(25.0g)から、実施例35、工程(i)に概説の方法に従い、製造した。粗物質をイソヘキサンからの再結晶により精製し、生成物を白色結晶として得た。収量:16.4g。
MS:APCI(+ve)321/323[M+H]
N'−2{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)スルファミド
MS:APCI(+ve)474[M+H]
1H NMR:δ (DMSO)1.50(bd, 2H), 1.66(m, 2H), 2.02(t, 2H), 2.20(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.84(bd, 2H), 3.63(m, 1H), 3.82(s, 3H), 4.44(s, 2H), 5.90(s, 1H), 7.14(q, 1H), 7.33(q, 1H), 7.41(t, 1H)。
i)N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)スルファミド
1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(2.6g)およびスルファミド(4.0g)の1,4−ジオキサン(30ml)溶液を110℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を水に溶解した。水性溶液をEtOAcで抽出し、それを少量の飽和水性塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下蒸発させ、副題生成物を黄色固体として得た。収量:1.5g
1H NMR:δ (CDCl3)1.80(m, 4H), 2.04(dt, 2H), 2.27(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.91(bd, 2H), 3.74(quintet, 1H), 4.44(bs, 2H)。
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)516[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.26-1.41(m, 2H), 1.76-1.83(m, 2H), 2.28(t, 1H), 2.41-2.44(m, 4H), 2.83(t, 2H), 3.52-3.58(m, 4H), 3.68(d, 2H), 3.88(s, 3H), 4.49(s, 2H), 6.07(s, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.31-7.47(m, 2H)。
i)1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホンアミド
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(2mL)およびスルファミド(1.65g)の1,4−ジオキサン(28mL)溶液を還流温度で48時間加熱し、次いで揮発物を蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た。収量:3.4g
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.71(dd, 4H), 3.08(dd, 4H), 3.91(s, 4H), 6.77(s, 2H)。
1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホンアミド(工程(i)の生成物、(0.29g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(61mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(32mg)、炭酸セシウム(0.32g)および4−クロロ−2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン(実施例35、工程(i)の生成物、0.20g)の無水ジオキサン(8mL)中の混合物を、100℃、300Wのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、15分冷却した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルおよびイソヘキサン1:19から2:3混合物を溶離剤として使用して精製し、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量:0.27g
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−スルホンアミド(工程(ii)の生成物)(0.85g)を、50℃で2M 水性塩酸(17mL)およびTHF(17mL)混合物中加熱した。24時間後、反応物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、層を分離し、有機物質を飽和水性重炭酸ナトリウム、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.83g
MS:APCI(+ve)445[M+H+]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)529[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.26-1.42(m, 2H), 1.75-1.78(m, 2H), 2.25-2.77(m, 11H), 2.27(s, 3H), 3.63(d, 2H), 3.84(s, 3H), 4.46(s, 2H), 6.01(s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.31-7.40(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H)。
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−4−ヒドロキシピペリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)447[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.33-1.44(m, 2H), 1.70-1.76(m, 2H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.41-3.49(m, 2H), 3.57-3.64(m, 1H), 3.89(s, 3H), 4.49(s, 2H), 4.75(d, 1H), 6.08(s, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.32-7.47(m, 2H), 11.07(s, 1H)。
4−アゼチジン−1−イル−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}ピペリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)486[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.15-1.26(m, 2H), 1.69-1.78(m, 2H), 2.01-2.09(m, 2H), 2.47-3.51(m, 9H), 3.83(s, 3H), 4.45(s, 2H), 5.96(s, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.30-7.39(m, 1H), 7.43-7.48(m, 1H)。
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}−4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)474[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO)1.17(t, 3H), 1.41-1.52(m, 2H), 1.96-2.01(m, 2H), 2.57-2.61(m, 2H), 2.94(q, 2H), 3.00-3.08(m, 1H), 3.55(d, 2H), 3.74(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.84(s, 1H), 7.11-7.18(m, 1H), 7.28-7.36(m, 1H), 7.44-7.49(m, 1H)。
4−(シクロプロピルアミノ)−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}ピペリジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)486[M+H+]
1H NMR:δ (300 MHz, DMSO) 0.02-0.17(m, 4H), 0.90-1.04(m, 2H), 1.53-1.58(m, 2H), 1.85-1.92(m, 1H), 2.40-2.48(m, 3H), 3.21(d, 2H), 3.48(s, 3H), 4.10(s, 2H), 5.63(s, 1H), 6.77-6.84(m, 1H), 6.95-7.03(m, 1H), 7.07-7.12(m, 1H)。
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)476[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 2.52(q, 2H), 3.19(t, 4H), 3.44(t, 4H), 3.52(t, 2H), 4.38(t, 2H), 4.49(s, 2H), 4.59(s, 1H), 6.07(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.14-7.24(m, 1H), 7.31-7.45(m, 2H)
(i)3−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)プロパン−1−オール
4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物、3g)およびプロパン−1,3−ジオール(1.1g)のTHF(50ml)溶液に、NaH(390mg)をゆっくり添加し、反応物を、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物を、次いでDCM(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量2.9g
MS:APCI(+ve)347/349[M+H+]
4−(アミノスルホニル)−1−ピペラジンカルボン酸−1,1−ジメチルエチルエステル(実施例15、工程(i)の生成物、0.4g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリ−イソプロピル−1,1'−ビフェニル(XPHOS)(50mg)、炭酸セシウム(0.43g)および3−({6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}オキシ)プロパン−1−オール(工程(i)の生成物、0.4g)の1,4−ジオキサン(40ml)中の混合物を、100℃、300Wでのマイクロ波中、開放容器で還流まで加熱し、3時間冷却した。反応混合物を、次いで真空で濃縮し、残渣をDCM(150ml)とH2O(150ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色固体として得た。収量0.83g
MS:APCI(+ve)576[M+H+]
N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル}ピペリジン−4−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)431[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.74-1.86(m, 2H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.73-2.85(m, 2H), 3.24-3.60(m, 3H), 3.73(s, 3H), 4.40(s, 2H), 5.71(s, 1H), 7.09-7.18(m, 1H), 7.25-7.36(m, 1H), 7.42-7.50(m, 1H)
i)ベンジル4−(アミノスルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
0.88 NH3(50ml)の溶液に、ベンジル4−(クロロスルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(4g)を添加し、反応物を、72時間、RTで撹拌した。反応物を、次いでDCMで抽出した(3×150ml)。有機層を回収し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を透明油状物として得た。収量3.3g
1H NMR:(DMSO)δ 1.40-1.52(m, 2H), 1.97-2.03(m, 2H), 2.81-2.92(m, 2H), 3.01-3.09(m, 1H), 4.07-4.12(m, 2H), 5.07(s, 2H), 6.77(s, 2H), 7.28-7.40(m, 5H)
ベンジル4−(アミノスルホニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(工程(i)の生成物、3.3g)をMeOH(20ml)に溶解した。この溶液に、酢酸(0.5ml)および触媒量のPd/Cを添加した。反応混合物を5バールの圧力に、水素ガス下、18時間、RTで付した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量1.7g
1H NMR:(DMSO)δ 1.46-1.57(m, 2H), 1.91-1.98(m, 2H), 2.48-2.57(m, 2H), 2.85-2.93(m, 1H), 3.05-3.10(m, 2H), 5.38(s, 2H), 6.71(s, 1H)
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(trans)−2−ヒドロキシシクロペンチル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
MS:APCI(+ve)473[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ 1.61-1.84(m, 4H), 2.02-2.18(m, 2H), 2.26(q, 2H), 4.01(t, 4H), 4.11-4.18(m, 1H), 4.38(s, 2H), 4.98-5.03(m, 1H), 6.34(s, 1H), 6.98-7.11(m, 2H), 7.17-7.24(m, 1H)
(i)(trans)−2−{6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}シクロペンタノール
4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン(実施例1、工程(ii)の生成物)、2.3g)および(trans)−シクロペンタン−1,2−ジオール(1g)のTHF(50ml)溶液に、NaH(0.30g)をゆっくり添加し、反応物を、次いで18時間、RTで撹拌した。反応混合物を、次いでDCM(150ml)とH2O(100ml)に分配した。有機層を分離し、水層をDCMで再抽出した(2×150ml)。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、得られた透明油状物をシリカゲルカラムクトマトグラフィーで、EtOAc/イソヘキサン(2:8)で精製し、副題化合物を透明無色油状物として得た。収量0.94g
MS:APCI(+ve)373/375[M+H+]
Claims (21)
- 式(1)
R1はC3-7カルボシクリル、C1-8アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選択される基であり;ここで、該基は所望により、フルオロ、ニトリル、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;ここで、フェニルおよびヘテロアリールは所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1-6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
Xは−CH2−、結合、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンであり;
R2は、所望により、フルオロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC3-7カルボシクリルであるか;
またはR2は所望によりO、S、−NR8から選択される1個、2個または3個の原子を含んでいてよい3−8員環であり、ここで、該環は所望により、C1-3アルキル、フルオロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;
またはR2はフェニルまたはヘテロアリールであり、この各々は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−NR8COR9、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1-6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;
またはR2はC1-8アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルから選択される基であり、ここで、該基はヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、N−(C1-6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1-6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、N−(C1-6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9および−CONR5R6から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており;
R3はトリフルオロメチルまたは基−NR5R6であるか、
またはR3はフェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく、そして1個以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してよく、そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、フェニル、ヘテロアリール、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7-、−COR20、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、トリフルオロメチルまたはC1-6アルキル[所望により、さらにハロ、シアノ、ニトロ、−OR20、−COOR20、−COR20、−NR18R19、−CONR18R19、−NR18COR19、−SO2R20、−SO2NR18R19、NR18SO2R19、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR20、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、ヘテロアリール、C1-6アルキル(所望によりさらにハロ、シアノ、ニトロ、−OR20、−COOR20、−COR20、−NR18R19、−CONR18R19、−NR18COR19、−SO2R20、−SO2NR18R19、NR18SO2R19から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい]から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;
またはR3はC3-7カルボシクリル、C1-8アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;そして、各フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリール基は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR5R6、−NR8SO2R9、C1-6アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
R4は水素またはC1-6アルキルおよびフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、−OR11および−NR12R13で置換されていてよくから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R5およびR6は独立して水素またはC1-6アルキルおよびフェニルおよび単環式または二環式ヘテロアリールから選択される基であり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、−OR14、−NR15R16、−COOR14、−CONR15R16、−NR15COR16、−SO2R10、−SO2NR15R16およびNR15SO2R16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいか;
または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、酸素、−SO(n)−(式中、n=0、1または2)および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい4〜7員飽和ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環は所望により、フェニル、ヘテロアリール、−OR14、−COR20、−COOR14、−NR15R16、−CONR15R16、−NR15COR16、−SO2R10、−SO2NR15R16、NR15SO2R16またはC1−6アルキル(所望により、さらにハロ、−NR15R16および−OR17またはシアノ、ニトロ、−OR20、−COOR20、−COR20、−NR18R19、−CONR18R19、−NR18COR19、−SO2R20、−SO2NR18R19、NR18SO2R19基から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;
R10は水素またはC1-6アルキルまたはフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、フェニル、−OR17および−NR15R16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく;そしてR7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17の各々は、独立して水素、C1-6アルキルまたはフェニルであり;
R18、R19、およびR20は水素またはC1-6アルキルまたはヘテロアリール(ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよい)またはフェニルから選択される基であり、ここで、該基は所望により、ハロ、ニトロ、−CN、−OR4、−NR8R9、−CONR8R9、−COR7、−COOR7、−NR8COR9、−SR10、−SO2R10、−SO2NR8R9、−NR8SO2R9、C1-6アルキルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。 - R1が所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいフェニルで置換されているC1-8アルキルである、請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。
- Xが−CH2−、結合、酸素および硫黄から選択される、請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。
- R2が所望により、C1-6アルコキシ、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよいC1-8アルキルであるか;または
R2が、所望によりO、S、−NR8から選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含んでよい5−6員環であり、ここで、該環は所望により−OR4で置換されていてよい、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。 - R3がC3-7カルボシクリル、C1-8アルキル、−NR5R6、フェニル、単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく、そして1個以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してよく、そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は所望により、シアノ、ヘテロアリール、−OR4、−NR5R6、−CONR5R6、−COR7-、−COR20、−NR8COR9、−SO2R10、−SO2NR5R6、C1-6アルキル[所望により、さらに−OR20、−COR20、−NR18R19、−CONR18R19、フェニルまたは単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、ここで、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてよく;そして、各フェニルまたはヘテロアリール基は所望により、ニトロ、−OR20、−NR5R6、−NR8COR9、ヘテロアリール、C1-6アルキル(所望により、さらにシアノ、−OR20から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい]から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよい、
請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。 - N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
R,S)N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[3,4−ジヒドロキシブチル]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;および
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド:および
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−2−チアゾールスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−4−ピリジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−ピロリジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−シクロプロパンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−メトキシピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[[(1R,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ]−4−ピリミジニル]−メタンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−アゼチジンスルホンアミド
N−[2−[[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−6−{[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチルプロピル]オキシ}−4−ピリミジニル]−1−ピペラジンスルホンアミド
5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−N−{2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエトキシ]ピリミジン−4−イル}フラン−2−スルホンアミド
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。 - 医薬として使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用薬剤として使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。
- 癌の処置用薬剤として使用するための、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。
- ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置用医薬の製造における、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
- 癌の処置用医薬の製造における、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル。
- 請求項1から6のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル;および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの製造法であって:
(a)式(2a):
の化合物を、式R3SO2NH2(式中、R3は、式(1)で定義の通りである)のスルホンアミドと反応させる工程を含み;
そしてその後所望により、1個以上の工程(i)、(ii)、(iii)、(iv)、または(v):
i)任意の保護基を除去し;
ii)式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変換し
iii)塩を形成させ
iv)プロドラッグを形成させ
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成させる
工程を任意の順番で行うか;
または
(b)式(2b):
の化合物と、Xが酸素または硫黄であるとき、それぞれアルコールHOR2またはチオールHSR2(式中、R2は、式(1)で定義の通りである)と、適当な塩基および溶媒の存在下で反応させる工程を含み、
そしてその後所望により、1個以上の工程(i)、(ii)、(iii)、(iv)、または(v):
i)任意の保護基を除去し;
ii)式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変換し
iii)塩を形成させ
iv)プロドラッグを形成させ
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成させる
工程を任意の順番で行う
工程を含む、方法。 - 式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル、または式(1)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、他の治療および/または他の薬剤と同時にまたは連続して投与することを含む、組合せ治療。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置のための、請求項16記載の組合せ治療。
- 癌の処置のための、請求項16記載の組合せ治療。
- 式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを他の薬剤と共に含む、医薬組成物。
- 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬の処置のための、請求項19記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための、請求項19記載の医薬組成物。
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