KR101280095B1 - 케모킨 수용체 조절제로서의 피리미딘 술폰아미드 유도체 - Google Patents

케모킨 수용체 조절제로서의 피리미딘 술폰아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 이들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것으로서, 이러한 모든 것은 케모킨 매개 질환 및 장애의 치료에 사용된다.
<화학식 1>
Figure 112007016950552-pct00427
피리미딘 술폰아미드 유도체, 케모킨 매개 질환

Description

케모킨 수용체 조절제로서의 피리미딘 술폰아미드 유도체{PYRIMIDINE SULPHONAMIDE DERIVATIVES AS CHEMOKINE RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 특정 헤테로시클릭 화합물, 이들의 제조에 사용되는 방법 및 중간체, 이들을 함유한 제약 조성물 및 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
케모킨은 천식 및 알러지성 질환, 및 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 자가면역성 병리학을 비롯한 다양한 질환 및 장애의 면역성 및 염증성 반응에서 중요한 역할을 수행한다. 이러한 소형 분비 분자는 보존된 시스테인 모티브를 특징으로 하는 8-14 kDa 단백질의 성장 슈퍼패밀리이다. 현재, 케모킨 슈퍼패밀리는 특징적인 구조 모티브를 나타내는 3개의 군, C-X-C, C-C 및 C-X3-C 패밀리를 포함한다. C-X-C 및 C-C 패밀리는 서열 유사성을 가지며, 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이에 단일 아미노산이 삽입되었는가에 따라 서로 구분된다. C-X3-C 패밀리는 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이에 3개 아미노산이 삽입되어 있기 때문에 다른 2종의 패밀리로부터 구분된다.
C-X-C 케모킨에는 인터루킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같은, 효능있는 화학유인물질 및 호중구 활성제가 포함된다.
C-C 케모킨에는, 단핵구 및 림프구에 대해서는 효능있는 화학유인물질이지만 호중구에 대해서는 효능있는 화학유인물질은 아닌 화학유인물질이 포함된다. 그 예로는, 인간 단핵구 주화성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (활성화에 대한 조절, 정상 T 발현 및 분비), 에오탁신(eotaxin) 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)가 포함된다.
C-X3-C 케모킨 (프락톨킨으로서도 공지됨)은 중추 신경계 (CNS) 뿐만 아니라 단핵구, T 세포, NK 세포 및 비만 세포에서 소교세포의 효능있는 화학유인물질 및 활성제이다.
CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR1O 및 CCR11 (C-C 패밀리); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXC1-4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리) 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리)로 명명된 수용체 중, 케모킨의 활동이 G 단백질-커플링된 수용체의 슈퍼패밀리에 의해 매개된다는 것이 연구를 통해 입증된 바 있다. 이러한 수용체를 조절하는 제제가 상기 언급된 바와 같은 장애 및 질환을 치료하는 데 유용할 것이기 때문에, 이러한 수용체는 약물 개발에 좋은 표적이 된다.
본 출원인의 PCT 특허출원 WO 2004/011443에서, 본 발명자들은 케모킨 수용체의 조절제로서 사용하기 위한 아미노-치환된 피리미딘 술폰아미드를 개시한다.
본 발명은 본 발명에 이르러 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.
Figure 112007016950552-pct00001
상기 식 중,
R1은 C3 - 7카르보시클릴, C1 - 8알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐로부터 선택되는 기로서, 여기서 상기 기는 플루오로, 니트릴, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고, 이중, 페닐 및 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1 - 6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
X는 -CH2-, 결합, 산소, 황, 술폭시드 또는 술폰이고;
R2는 플루오로, -OR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치 환되는 C3 - 7카르보시클릴이거나;
R2는 O, S, -NR8로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 임의로 함유하는 3-8원의 고리로서, 여기서 상기 고리는 C1 - 3알킬, 플루오로, -OR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 것이거나;
R2는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1 - 6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R2는 히드록시, 아미노, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)-N-(페닐)아미노, N-C1 - 6알킬카르바모일, N,N-디(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(페닐)카르바모일, 카르복시, 페녹시카르보닐, -NR8COR9, -SO2R10, -SO2NR5R6 ,-NR8SO2R9 또는 -CONR5R6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는, C1 - 8알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐로부터 선택되는 기이고;
R3은 트리플루오로메틸 또는 기 -NR5R6이거나;
R3은 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로서, 여기서 헤테로고리는 부분 또는 전체 포화될 수 있고, 1개 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기를 형성할 수 있고, 이중 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, 페닐, 헤테로아릴, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COR20, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 트리플루오로메틸 또는 C1 - 6알킬 [임의로는 할로, 시아노, 니트로, -OR20 , -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -SO2R20, -SO2NR18R19, NR18SO2R19, 페닐 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가 치환되며, 여기서 헤테로고리는 부분 또는 전체 포화될 수 있고, 이중 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR20, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 헤테로아릴, C1 - 6알킬 (임의로는 할로, 시아노, 니트로, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -SO2R20, -SO2NR18R19, NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환됨]로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 것이거나; 또는
R3은 C3 - 7카르보시클릴, C1 - 8알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐로부터 선택되는 기로서, 여기서 상기 기는 할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 페닐 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 헤테로고리는 부분 또는 전체 포화될 수 있고, 이중 각각의 페닐 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7-, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1 - 6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
R4는 수소, 또는 C1 - 6알킬 또는 페닐로부터 선택되는 기로서, 여기서 상기 기는 할로, 페닐, -OR11 또는 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1 - 6알킬, 페닐, 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기로서, 여기서 헤테로고리는 부분 또는 전체 포화될 수 있고; 여기서 상기 기는 할로, 페닐, -OR14, -NR15R16, -COOR14, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2R10, -SO2NR15R16 또는 NR15SO2R16로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 것이거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소, -SO(n)- (여기서 n = O, 1 또는 2임) 또는 질소 원자로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 임의로 함유한 4- 내지 7-원의 포화 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리는 페닐, 헤테로아릴, -OR14, -COR20, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2R10, -SO2NR15R16, NR15SO2R16 또는 C1 - 6알킬 (임의로는 할로, -NR15R16 및 -OR17, 또는 시아노, 니트로, -OR20, -COOR20, -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, -NR18COR19, -SO2R20, -SO2NR18R19, NR18SO2R19 기로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
R10은 수소, 또는 C1 - 6알킬 또는 페닐로부터 선택되는 기로서, 여기서 상기 기는 할로, 페닐, -OR17 또는 -NR15R16로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고; 각각의 R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 페닐이고;
R18, R19 및 R20은 수소, 또는 C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 기 (여기서 헤테로고리는 부분 또는 전체 포화될 수 있음), 또는 페닐로서, 여기서 상기 기는 할로, 니트로, -CN, -OR4, -NR8R9, -CONR8R9, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, C1 - 6알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 것이다.
특정 화학식 1의 화합물은 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 이는 본 발명이 화학식 1의 화합물의 모든 기하학적 및 광학 이성질체 및 라세미체를 비롯한 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
광학 활성 형태의 합성은 당업계에 잘 공지된 유기 화학의 표준 기술, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분할에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, 상기 언급된 활성은 이후 언급되는 표준 실험 기술을 이용하여 평가될 수 있다.
본 발명에서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 토토머화 현상을 나타낼 수 있고 본 명세서의 화학식 도면은 가능한 토토머 형태 중 단 하나만을 표시할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 임의의 토토머 형태 및 이의 혼합물을 포함하고 화학식 도면 내에 사용되는 임의의 하나의 토토머 형태로만 제한되지 않는 것으로 이해된다. 본 명세서 내의 화학식 도면은 단 하나의 가능한 토토머 형태를 나타낼 수 있으며, 이는 본 명세서가 본원에 도식적으로 나타내는 것이 가능한 형태 뿐만 아니라 도시된 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 특정 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명은 모든 이러한 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 그의 염에 관한 것이다. 제약 조성물 중에 사용되는 염은 제약상 허용되는 염일 것이지만, 다른 염도 화학식 1의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 이러한 염을 형성하기 위해 충분히 염기성인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 산 부가염을 포함할 수 있다. 상기 산 부가염으로는, 예를 들어 제약상 허용되는 음이온을 제공하는 무기산 또는 유기산, 예를 들어 수소 할라이드 (특히, 염산 또는 브롬화수소산, 이중 염산이 특히 바람직함) 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로 아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 염이 포함된다. 적합한 염에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 수소 술페이트, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트가 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 또한, 이러한 염을 형성하기 위해 충분히 산성인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 염기 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 무기 염기 또는 유기 염기과 함께 형성될 수 있다. 무기 염기 또는 유기 염기와의 이러한 염으로는, 예를 들어 알칼리 금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 유기 아민 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 들 수 있다. 다른 염기 부가 염으로는, 알루미늄, 아연, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸디아민, 메글루민, 트로메타민 또는 프로카인이 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르에 관한 것이다. 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 모 산 또는 모 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 이러한 에스테르는 시험 동물에게, 예를 들어 정맥내로 투여하고, 시험 동물 체액을 시험 시 및 그후에 검사함으로써 확인될 수 있다.
카르복시에 대한 적합한 제약상 허용되는 에스테르로는 C1 - 6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1 - 8알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3 - 8시클로알콕시카르보닐옥시C1 - 6알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1 - 6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 포함되고, 본 발명의 화합물에서 임의의 카르 복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시에 대한 적합한 제약상 허용되는 에스테르로는 무기 에스테르, 예를 들어 포스페이트 에스테르 (포스포르아미딕 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르류의 생체내 가수분해의 결과로서 히드록시 기(들)을 분해 제공하는 관련 화합물이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기로는, C1 - 10알카노일, 예를 들어 아세틸; 벤조일; 페닐아세틸; 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, C1 - 10알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 예를 들어 에톡시카르보닐; 디-(C1 -4)알킬카르바모일 및 N-(디-(C1 -4)알킬아미노에틸)-N-(C1-4)알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공함); 디-(C1 -4)알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환기의 예로는, 아미노메틸, (C1 -4)알킬아미노메틸 및 디((C1- 4)알킬)아미노메틸, 및 고리 질소 원자로부터 메틸렌 연결기를 통해 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노가 선택된다. 다른 흥미로운 생체내 가수분해가능한 에스테르로는, 예를 들어, RAC(O)O(C1-6)알킬-CO- (여기서, RA는 예를 들어, 벤질옥시-(C1 -4)알킬 또는 페닐임)이 포함된다. 상기 에스테르 중 페닐 기 상의 적합한 치환기로는, 예를 들어, 4-(C1 -4)피페라지노-(C1 -4)알킬, 피페라지노-(C1-4) 알킬 및 모르폴리노-(C1 -4)알킬이 포함된다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 둘다를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬 기에 대한 설명은 단지 직쇄에 특이적인 것이고, t-부틸과 같은 개별 분지쇄 알킬에 대한 설명은 단지 분지쇄에 대해 특이적이다. 예를 들어, "C1 - 3알킬"로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 포함되고, "C1-6알킬"의 예로는 "C1 - 3알킬"의 예 및 추가로 t-부틸, 펜틸, 2,3-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실이 포함된다. "C1 - 8알킬"의 예로는, "C1 - 6알킬"의 예 및 추가로 헵틸, 2,3-디메틸펜틸, 1-프로필부틸 및 옥틸이 포함된다. 유사한 사용은 다른 용어에도 적용되어, 예를 들어 "C2 - 6알케닐"로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐 및 4-헥세닐이 포함되고, "C2 - 6알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-메틸펜트-2-이닐이 포함된다.
"C3 - 7카르보시클릴"은 -CH2- 기가 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있는, 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 함유한 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이다. "카르보시클릴"의 적합한 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 4-옥소시클로헥스-1-일 및 3-옥소시클로헵트-5-엔-1-일이 있다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"C1 - 8알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시가 포함된다. "C1 - 6알킬아미노"의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노 및 2-메틸프로필아미노가 포함된다. "디(C1-6알킬)아미노"의 예로는 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, N-프로필-N-3-메틸부틸아미노가 포함된다. "N-(C1 - 6알킬)-N-(페닐)아미노"의 예로는 N-메틸-N-페닐아미노, N-프로필-N-페닐아미노 및 N-(2-메틸부틸)-N-페닐아미노가 포함된다. "N-(C1 - 6알킬)카르바모일"의 예로는 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-(2-에틸)부틸카르바모일이 포함된다. "N-(C1-6알킬)-N-(페닐)카르바모일"의 예로는 N-메틸-N-페닐카르바모일, N-부틸-N-페닐카르바모일 및 N-(3-메틸펜틸)-N-(페닐)카르바모일이 포함된다. "N,N-디(C1-6알킬)카르바모일"의 예로는 N,N-디메틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일 및 N-프로필-N-(2-메틸부틸)카르바모일이 포함된다. "C1 - 6알킬티오"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 2-메틸부틸티오가 포함된다.
"헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 것인, 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 고리이다. 헤테로아릴의 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디노닐, 피리미딘디오닐, 벤즈푸라닐, 벤즈티에노, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-크로멘-4-오닐, 테트라히드로퀴노리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 나프티리디닐이 포함된다. 편리하게는 헤테로아릴은 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴 또는 인다졸릴로부터 선택된다. 완전 포화된 헤테로시클릭 고리로는, 예를 들어 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 이속사졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-1-옥시드, 티오모르폴리닐-1,1-디옥시드, 옥사지나노닐, 퀴누클리디닐, 호모피페리디닐 및 호모피페라지닐, 9-메틸-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노나닐 및 테트라히드로피리디닐이 포함된다.
"O, S 또는 NR8로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 임의로 함유한 3 내지 8원의 고리"의 예로는 옥세타닐, 아제티디닐, 벤조디아졸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 이속사졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-1-옥시드, 티오모르폴리닐-1,1-디옥시드, 옥사지나노닐, 퀴누클리디닐, 호모피페리디닐 및 호모피페라지닐 테트라히드로디옥사닐이 포함된다. "4- 내지 7-원의 포화 헤테로시클릭 고리계"의 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지노닐, 호모피페라지닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-1-옥시드, 티오모르폴리닐-1,1-디옥시드, 옥사지나노닐, 퀴누클리디닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
임의의 치환기가 "1, 2 또는 3개"의 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 모든 치환기가 구체화된 기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 구체화된 기로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해된다. 유사 사항은 "1 또는 2개"의 기로부터 선택되는 치환기에도 적용된다.
사용 값 R1, R2, R3, 및 X는 하기와 같다:
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 페닐에 의해 치환된 C1 - 8알킬이고;
X는 -CH2-, 결합, 산소, 황, 술폭시드 또는 술폰이고;
R2는 C1 - 6알콕시, 히드록시 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 C1 - 8알킬이거나; 또는
R2는 O, S, -NR8으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 -OR4로 임의 치환된 5 내지 6원 고리이고;
R3은 C3 - 7카르보시클릴, C1 - 8알킬, -NR5R6, 페닐, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로서, 여기서 헤테로고리는 부분 또는 전체 포화될 수 있고, 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기를 형성할 수 있고, 이중 상기 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 시아노, 헤테로아릴, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COR20, -NR8COR9, -SO2R10, -SO2NR5R6, C1 - 6알킬 [임의로는 -OR20 , -COR20, -NR18R19, -CONR18R19, 페닐 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가 치환되고, 여기서 헤테로고리는 부분 또는 전체 포화될 수 있고; 이중 상기 각각의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 니트로, -OR20, -NR5R6, -NR8COR9, 헤테로아릴, C1 - 6알킬 (임의로는 시아노, -OR20으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가 치환됨)]로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.
사용 값 R4 내지 R17은 하기와 같다.
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R5 및 R6은 C1 - 6알킬로부터 선택되는 기이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 산소 및 질소 원자로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 또는 페닐이다.
사용 값 R18 내지 R20은 하기와 같다.
R18, R19 및 R20은 수소, 페닐, 헤테로아릴 또는 C1 - 6알킬 (임의로는 NR8R9로 추가 치환됨)이다.
바람직한 R1, R2, R3 및 X의 값은 하기와 같다.
R1은 C1 - 3알킬 (예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2(CH3)- 또는 -CH2(CH3)CH2-)로서, 여기서 상기 기는 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되는 페닐에 의해 치환된다. 벤질이 특히 바람직하다.
X는 -CH2-, 결합, 산소 또는 황이다. 산소가 특히 바람직하다.
R2는 C1 - 8알킬, 예를 들어 C1 - 4알킬로서, 여기서 상기 기는 C1 - 3알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 또는 이소프로필옥시), 히드록시 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 히드록시가 특히 바람직한 것이거나; 또는
R2는 O 또는 -NR8로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 함유하고 -OR4로 임의 치환된 5-원의 고리이다.
R3은 C1 - 3알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필) 또는 -NR5R6 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤릴디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐) 또는 페닐 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 1-메틸이미다졸릴 또는 1,2-디메틸이미다졸릴)이다.
바람직한 R4 내지 R17의 값은 하기와 같다.
R4는 수소 또는 C1 - 3알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 시클로프로필 또는 이소프로필)이다.
R5 및 R6은 C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)로부터 선택되는 기이거나, 또는 R5와 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원의 포화 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 아제티디닐, 피롤릴디닐, 피페리디닐) 또는 산소 (예를 들어, 모르폴리닐) 또는 질소 (예를 들어, 피페라지닐)로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 임의로 함유한 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17은 독립적으로 수소 또는 C1 - 2알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
바람직한 R18 내지 R20의 값은 하기와 같다.
R18, R19 및 R20은 수소 또는 C1 - 6알킬 (임의로는 NR8R9에 의해 추가 치환됨)이다.
상기 값은 상기 또는 하기에 정의되는 임의의 정의, 청구범위 또는 실시양태에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물로는
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
(R,S) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[3,4-디히드록시부틸]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드;
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드;
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로프로필)메틸]티오]-6-[[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-2-티아졸술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-4-피리딘술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-피페라진술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리딘술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-메탄술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-4-모르폴린술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-피롤리딘술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-시클로프로판술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]-1-메틸 -1H-이미다졸-4-술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(1R,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시]-4-피리미디닐]-메탄술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로프로필)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-피페라진술폰아미드; 및
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]피리미딘-4-일}푸란-2-술폰아미드
가 포함된다.
상기 언급된 각각의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 각각 본 발명의 구체적인 측면이다.
본 발명은 추가로,
(a) 화학식 2a의 화합물을 술폰아미드 (R3SO2NH2) (여기서, R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같음)로 처리하는 단계;
및 임의로는 이후 하나 이상의
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
ii) 화학식 1의 화합물을 다른 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계;
iii) 염을 형성하는 단계;
iv) 전구약물을 형성하는 단계; 또는
v) 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성하는 단계
를 임의의 순서로 포함하거나;
또는
(b) 적합한 염기 및 용매의 존재하에 화학식 2b의 화합물을 X가 산소 또는 황인 경우에 각각 알콜 HOR2 또는 티올 HSR2 (여기서, R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같음)로 처리하는 단계;
및 임의로는 이후 하나 이상의
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
ii) 화학식 1의 화합물을 다른 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계;
iii) 염을 형성하는 단계;
iv) 전구약물을 형성하는 단계; 또는
v) 생체내 가수분해가능한 에스테르를 형성하는 단계
를 임의의 순서로 포함하는, 상기 정의된 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007016950552-pct00002
Figure 112007016950552-pct00003
상기 식 중, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
L은 할로겐과 같은 이탈기이고,
PG는 사용된 보호기 또는 수소이다.
상기 단계 (a)에서, 화학식 2a의 화합물 (여기서, R1, R2 및 X는 화학식 1에서 정의된 바와 같음)과 술폰아미드 (R3SO2NH2) (여기서, R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같음)의 반응은 적합한 염기, 용매 및 촉매의 존재하에 열적으로 또는 마이크로파로 가열되어 수행될 수 있다. 적합한 염기의 예로는, 금속 카르보네이트, 예를 들어 세슘, 칼륨, 리튬 또는 나트륨 카르보네이트를 들 수 있다. 가장 바람직하게는 세슘 카르보네이트가 사용된다. 적합한 용매로는, 톨루엔 및 에테르, 예를 들어 아니솔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글림 및 디글림을 들 수 있다. 바람직하게는 1,4-디옥산이 사용된다. 반응 온도는 10℃ 내지 120℃, 바람직하게는 100℃에서 수행될 수 있다. 적합한 촉매의 예로는, 적합한 리간드, 예를 들어 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐-포스핀 (Xantphos), 또는 2-디시클로헥실-포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 또는 2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필,1,1'-비페닐 (XPHOS) (0.01 내지 0.5 mol 당량)의 존재하의 적합한 팔라듐(0) 원, 예를 들어 팔라듐 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 또는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (Pd(Ph3)4) (0.01 내지 0.5 mol 당량)을 들 수 있다. 바람직하게는, 촉매 조합은 염기로서의 세슘 카르보네이트와 함께 100℃에서 1,4-디옥산 중 0.01 내지 0.5 mol 당량의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)과 2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필,1,1'-비페닐 (XPHOS)이다.
상기 단계 (b)에서, 적합한 염기의 예로는, 알칼리 금속 히드라이드, 예를 들어 Na 또는 K의 히드라이드, 또는 금속 알콕시드, 예를 들어 Li, Na 또는 K-tert-부톡시드, 알칼리 금속 헥사메틸디실아지드, 예를 들어 Li, Na 또는 K-헥사메틸디실아지드, 또는 금속 카르보네이트, 예를 들어 Na, K, Cs의 카르보네이트를 들 수 있다. 적합한 용매로는, N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 톨루엔 및 에테르, 예를 들어 아니솔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글림 및 디글림을 들 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물 (여기서, R1 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐과 같은 이탈기이고, PG는 사용된 보호기 또는 수소이고, X는 -CH2- 또는 결합임)은 적합한 팔라듐 촉매, 리간드, 염, 염기 및 용매의 존재하에 열 또는 마이크로파 가열하면서 "헥 커플링(Heck coupling)" 유형 반응 조건 (Synlett, 2003, no 8 pp1133-1136) 하에서 적합하게 보호된 알켄을 사용하여 또는 "스즈끼 커플링(Suzuki coupling)" 유형 반응 조건 (JACS, 1999, no 121, pp9550-9561, JACS 2001, no 123, pp10099-10100) 하에서 적합하게 보호된 보론산 또는 에스테르를 사용하여 처리함으로써 화학식 2b의 화합물 (여기서, R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
"헥" 유형 커플링에 대하여, 적합한 팔라듐 촉매, 염, 염기 및 용매의 예로는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 또는 팔라듐 디-아세테이트 (Pd(OAc)2)가 포함되며; 부가염으로는 염화칼륨, 염화 테트라-n-부틸암모늄이 포함되고; 염기로는 트리-n-부틸아민 또는 디-이소프로필에틸아민이 포함되고; 용매로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸-피롤리딘-2-온이 포함된다.
"스즈끼" 유형 커플링에 대하여, 적합한 팔라듐 촉매, 리간드, 염, 염기 및 용매의 예로는, 용매 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 중 리간드 트리-시클로헥실포스핀, 또는 2,2'-비스-디시클로헥실-포스피노-1,1'-비페닐 또는 디-t-부틸-포스피노-1,1'-비페닐 또는 트리-t-부틸포스핀; 염 인산칼륨 (K3PO4) 또는 불화칼륨과 함께 팔라듐 디-아세테이트가 포함된다.
화학식 2a의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X는 산소 또는 황임)은 적합한 염기 및 용매의 존재하에 알콜 HOR2 또는 티올 HSR2 (여기서, R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같음)로 처리함으로써 화학식 3의 화합물 (여기서, R1은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐과 같은 이탈기임)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007016950552-pct00004
적합한 염기의 예로는, 알칼리 금속 히드라이드, 예를 들어 Na 또는 K의 히드라이드, 또는 금속 알콕시드, 예를 들어 Li, Na 또는 K-tert-부톡시드, 알칼리 금속 헥사메틸디실아지드, 예를 들어 Li, Na 또는 K-헥사메틸디실아지드, 또는 금속 카르보네이트, 예를 들어 Na, K, Cs의 카르보네이트가 포함된다. 적합한 용매로는, N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글림 및 디글림이 포함된다. 바람직하게는 주변 온도 내지 환류 온도에서 테트라히드로푸란 중 수소화나트륨이 사용된다.
또한, 화학식 2a의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X는 -CH2- 또는 결합임)은 적합한 팔라듐 촉매, 리간드, 염, 염기 및 용매의 존재하에 열 또는 마이크로파 가열하면서 "헥 커플링" 유형 반응 조건 (Synlett, 2003, no 8 pp1133-1136) 하에서 적합하게 보호된 알켄을 사용하여 또는 "스즈끼 커플링" 유형 반응 조건 (JACS, 1999, no 121, pp9550-9561, JACS 2001, no 123, pp10099-10100) 하에서 적합하게 보호된 보론산 또는 에스테르를 사용하여 처리함으로써 화학식 3의 화합물 (여기서, R1 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐과 같은 이탈기임)로부터 제조될 수 있다.
"헥" 유형 커플링에 대하여, 적합한 팔라듐 촉매, 염, 염기 및 용매의 예로는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 또는 팔라듐 디-아세테이트 (Pd(OAc)2)가 포함되며; 부가염으로는 염화칼륨, 염화 테트라-n-부틸암모늄이 포함되고; 염기로는 트리-n-부틸아민 또는 디-이소프로필에틸아민이 포함되고; 용매로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸-피롤리딘-2-온이 포함된다. 바람직하게는 95℃에서 용매 N,N-디메틸포름아미드 중 염 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 염기 트리-n-부틸아민과 함께 팔라듐 디-아세테이트를 사용한다.
"스즈끼" 유형 커플링에 대하여, 적합한 팔라듐 촉매, 리간드, 염, 염기 및 용매의 예로는, 용매 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 중 리간드 트리-시클로헥실포스핀, 또는 2,2'-비스-디시클로헥실-포스피노-1,1'-비프로필 또는 디-t-부틸-포스피노-1,1'-비페닐 또는 트리-t-부틸포스핀; 염 인산칼륨 (K3PO4) 또는 불화칼륨 과 함께 팔라듐 디-아세테이트가 포함된다. 바람직하게는 환류 온도에서 용매 테트라히드로푸란 중 리간드 2,2'-비스-디시클로헥실-포스피노-1,1'-비프로필 및 염 인산칼륨 (K3PO4)과 함께 팔라듐 디-아세테이트를 사용한다.
화학식 2b의 화합물 (여기서, R1 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐과 같은 이탈기이고, PG는 적합한 보호기 또는 할로겐임)은 적합한 염기, 용매 및 촉매의 존재하에 열 또는 마이크로파로 가열하면서 화학식 3의 화합물 (여기서, R1은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐과 같은 이탈기임)과 술폰아미드 (R3SO2NHPG) (여기서, R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, PG는 적합한 보호기 또는 수소임)를 반응시켜 제조할 수 있으며, 임의로는 추후
i) 임의의 보호기를 추가하는 단계;
ii) 화학식 2b의 화합물을 또다른 화학식 2b의 화합물로 전환시키는 단계
를 임의 순서로 포함한다.
적합한 염기의 예로는, 알칼리 금속 히드라이드, 예를 들어 Na 또는 K의 히드라이드, 또는 금속 알콕시드, 예를 들어 Li, Na 또는 K-tert-부톡시드, 알칼리 금속 헥사메틸디실아지드, 예를 들어 Li, Na 또는 K-헥사메틸디실아지드, 또는 금속 카르보네이트, 예를 들어 Na, K, Cs의 카르보네이트가 포함된다. 적합한 용매로는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글림 및 디글림이 포함된다. 반응 온도는 10℃ 내지 12O℃에서 수행될 수 있다. 적합한 촉매의 예로는, 적합한 리간드, 예를 들어 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐-포스핀 (Xantphos), 또는 2-디시클로헥실-포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 또는 2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필,1,1'-비페닐 (XPHOS)의 존재하에 적합한 팔라듐(0) 원, 예를 들어 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (Pd(Ph3)4) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)이 포함된다.
화학식 3의 화합물 (여기서, R1은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐임)은 할로겐화제, 예를 들어 염화옥시인과 반응시킴으로써 화학식 3의 화합물 (여기서, R1은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, L은 OH임)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 환류에서 N,N-디메틸아닐린의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 3의 화합물 (여기서, R1은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, L은 OH임)은 적합한 염기 및 용매의 존재하에 알킬할라이드 (R1A) (여기서, R1은 화학식 1에서 정의된 바와 같고, A는 할로겐임)와 반응시킴으로써 화학식 4의 화합물 (여기서, L은 OH임)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007016950552-pct00005
적합한 염기의 예로는, 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 Li, Na 또는 K의 히드록시드, 또는 금속 카르보네이트, 예를 들어 Li, Na, K 또는 Cs의 카르보네이트, 또는 금속 아세테이트, 예를 들어 Li, Na, K 또는 Cs의 아세테이트, 또는 금속 알콕시드, 예를 들어 Li, Na, K tert-부톡시드가 포함된다. 적합한 용매로는 물, N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글림 및 디글림, 및 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 tert-부탄올 또는 아세토니트릴이 포함된다. 바람직하게는 아세토니트릴과 물 중 나트륨 아세테이트가 40℃ 온도에서 사용된다.
화학식 4의 화합물은 시판 구입가능하며 문헌에 잘 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술로 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조를 위해 상기 개략된 각각의 방법 변형에서, 각각의 언급된 사용되는 또는 적합한 물질 또는 반응 조건은 본 발명의 개별 및 구분되는 측면을 나타낸다.
본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물에서의 특정 관능기, 예를 들어 히드록시 또는 아미노 기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 제조는 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 완전히 기재되어 있다.
사용되는 이탈기의 예는 기초 화학 교재 ["Organic Cemistry by Jonathan Clayden et al, published by Oxford University Press (3rd Edn 2005)]에 제공된다. 염소와 같은 할로겐이 바람직한 이탈기이다.
화학식 1의 화합물은 또다른 화학식 1의 화합물로부터 제조될 수 있고, 화학식 2b의 화합물은 화학 변형에 의해 다른 화학식 2b의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학 변형의 예로는, 표준 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 포스포릴화, 방향족 할로겐화 및 커플링 반응이 포함된다. 이러한 반응은 새로운 치환기를 추가하거나 또는 존재하는 치환기를 변형시키는 데 이용될 수 있다. 다르게는, 화학식 1 및 화학식 2b의 화합물에 존재하는 치환기는, 예를 들어 산화, 환원, 제거, 가수분해 또는 다른 절단 반응으로 변형되어 다른 화학식 1 및 화학식 2b의 화합물을 각각 수득할 수 있다.
화학식 2a의 화합물은 본 발명의 추가 측면을 나타낸다.
<화학식 2a>
Figure 112007016950552-pct00006
상기 식 중, R1, R2 및 X는 화학식 1에 정의된 바와 같고, L은 할로겐과 같은 이탈기이되, 단 R1이 벤질이고, X가 산소이고, R2가 메틸인 경우, L은 염소가 아니거나, 또는 R1이 벤질이고, X가 결합이고, R2가 프로필인 경우, L은 염소가 아니 다.
상기 화학식 1의 화합물은 상기 논의된 바와 같이, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르로 전환될 수 있다. 염은 바람직하게는 염기 부가염이다.
화학식 1의 화합물은 제약으로서의 활성, 특히 케모킨 수용체 (특히 CXCR2) 조절 활성을 가지며, 케모킨의 과량 또는 비조절성 생산에 의해 악화되거나 야기되는 인간 및 인간이 아닌 동물에서의 상태/질환의 치료 (치유 또는 예방)에 사용될 수 있다. 이러한 상태/질환의 예로는 하기가 포함된다 (각각 독립적임).
(1) 호흡기 질환 - 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 천식, 예를 들어 기관지성, 알러지성, 내재성, 외재성 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 상습적인 천식 (예를 들어, 만기 천식 및 기도 과민반응); 기관지염; 급성, 알러지성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 건락화 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건조성 비염 및 약물성 비염; 막성 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유성 및 위막성 비염, 및 선병성 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경증성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염; 사르코이드증, 농부폐 및 관련 질환, 폐경화증 및 특발성 간질성 폐렴
을 포함하는 폐쇄성 기도 질환;
(2) 골 및 관절 - 류마티스성 관절염, 혈청인자 음성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베쳇병, 쇼그렌 증후군 및 전신성 경화증;
(3) 피부 - 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반증, 피부 호산구증, 포도막염, 원형 탈모증 및 춘계 결막염;
(4) 위장관 - 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 불확정 결장염, 현미경적 결장염, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 비염증성 설사, 장으로부터 원격으로 영향을 미치는 음식-관련 알러지, 예를 들어, 편두통, 비염 및 습진;
(5) 중추 및 말초 신경계 - 신경퇴행성 질환 및 치매 장애, 예를 들어 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 운동 신경 질환, 크레이츠펠트-야콥병 및 다른 프라이온 질환, HIV 뇌병증 (AIDS 치매 복합증), 헌팅톤병, 전두측두엽 치매, 루이 소체 치매 및 맥관 치매; 다발성신경병증, 예를 들어 귈레인-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 다병소성 운동 신경병증, 신경총병증; CNS 탈수질, 예를 들어 다발성 경화증, 급성 산재성/출혈성 뇌척수염, 및 아급성 경화성 범뇌염; 신경근 장애, 예를 들어 중증성 근무력증 및 람버트-이튼 증후군; 척수 장애, 예를 들어 국소 경련성 부분마비 및 근육 강직 증후군: 부종양성 증후군, 예를 들어 소뇌 퇴행 및 뇌척수염; CNS 외상; 편두통; 및 졸중;
(6) 기타 조직 및 전신성 질환 - 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반증, 하시모토 갑상선염, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구 근막염, 과IgE 증후군, 나종형 나병, 및 특발성 혈소판감소성 자반증; 수술-후 유착 및 패혈증;
(7) 동종이식 거부 - 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 후 급성 및 만성 거부; 및 만성 이식편 대 숙주 질환;
(8) 암 - 특히 비-소세포 폐암 (NSCLC), 악성 흑색종, 전립선 암 및 편평 육종, 및 종양 전이, 비 흑색종 피부 암 및 화학예방 전이;
(9) 질환 - 상승된 CXCR2 케모킨 수준과 관련된 혈관신생에 있어서의 질환 (예를 들어, NSCLC, 당뇨성 망막증);
(10) 낭포성 섬유증;
(11) 화상 & 만성 피부 궤양;
(12) 생식 질환 - 예를 들어, 배란, 월경 및 이식 장애, 조기 분만, 자궁내막증;
(13) 재관류 손상 - 심장, 뇌, 말초 사지 및 다른 기관에서의 재관류 손상, 죽상경화증의 억제.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한, 상기와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 케모킨 수용체가 CXC 케모킨 수용체 서브패밀리에 속하는 질환, 보다 바람직하게는 표적 케모킨 수용체가 CXCR2 수용체인 질환을 치료하는 데 사용된다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 상태는 암, 혈관신생이 상승된 CXCR2 케모킨 수준에 관련된 질환, 및 염증성 질환, 예를 들어 천식, 알러지성 비 염, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증이다.
본 발명의 추가 측면으로서, 화학식 1의 화합물은 CX3CR1 수용체의 길항제로서의 유용성을 가질 수 있다. 이러한 화합물은 중추 및 말초 신경계 내의 장애, 및 소교세포의 활성화 및/또는 백혈구의 침윤을 특징으로 하는 다른 상태 (예를 들어, 졸중/허혈 및 두부 외상)의 치료에 특히 유용한 것으로 기대된다. 특히, 상기 화합물은 인간을 포함한 포유동물에서 신경퇴행성 장애 또는 탈수초 질환의 치료에 사용되는 것으로 나타난다. 보다 구체적으로, 상기 화합물은 다발성 경화증의 치료에 사용되는 것으로 나타난다. 상기 화합물은 또한 동통, 류마티스 관절염, 골관절염, 졸중, 죽상경화증 및 폐 동맥 고혈압의 치료에 유용한 것으로 나타난다.
본 발명의 화합물은 또한 케모킨 수용체가 CCR 케모킨 수용체 서브패밀리에 속하는 질환, 보다 바람직하게는 표적 케모킨 수용체가 CCR2b인 수용체인 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.
또한 추가 측면에서, 본 발명은 케모킨 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
또는 추가 측면에서, 본 발명은 천식, 알러지성 비염, 암, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료에 사용되는 의약 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
또한 추가 측면에서, 본 발명은 케모킨 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
또한 추가 측면에서, 본 발명은 천식, 알러지성 비염, 암, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증의 치료용 의약 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "치료"는 또한 달리 반대되는 구체적인 지시가 없는 한 "예방"도 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료적으로"도 상기와 같이 해석될 것이다.
본 발명은 또한 추가로, 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 케모킨이 케모킨 (특히 CXCR2) 수용체에 결합하 는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 염증성 질환, 특히 천식, 알러지성 비염, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 골관절염 또는 골다공증을 앓거나 또는 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여량은 당연히 사용되는 화합물, 투여 방법, 목적하는 치료 및 나타나는 장애에 따라 다양해질 것이다.
화학식 1의 화합물, 및 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 그 자체로도 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 1의 화합물/염/용매화물/에스테르 (활성 성분)는 제약상 허용되는 아쥬번트, 희석제 또는 담체와 함께 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방법에 따라서, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함하며, 모든 ％는 총 조성을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제약상 허용되는 아쥬번트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제약상 허용 되는 아쥬번트, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소적으로 (예를 들어, 폐 및/또는 기도 또는 피부로) 투여될 수 있거나; 또는 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해 또는 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해, 또는 경피적으로 전신으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
치료 약으로서의 이들의 용도 이외에도, 화학식 1의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 또한 신규 치료제를 찾기 위한 부분으로서, 실험 동물, 예를 들어, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 케모킨 조절 활성의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
본 발명은 추가로 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 천식, 알러지성 비염, 암, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 골관절염 또는 골다공증 중 어느 하나의 치료를 위한 치료제 및/또는 제제와 동시에 또는 차례로 투여하는 병용 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 과민성 장 증 후군, COPD, 천식 및 알러지성 비염의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 제제, 예를 들어 TNF-α 억제제, 예를 들어 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 레미카드(Remicade), CDP-870 및 D2E7) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예를 들어, 엔브렐(Enbrel)®), 비-선택적인 COX-1/COX-2 억제제 (예를 들어, 피록시캄; 디클로페낙; 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜; 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 이도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린), COX-2 억제제 (예를 들어, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브), 저용량 메토트렉세이트, 레푸노미드, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀 또는 비경구용 또는 경구용 금과 병용될 수 있다. 염증성 장 질환 및 과민성 장 장애에 대하여, 추가 사용되는 제제로는 술파살라진 및 5-ASA, 국소 및 전신 스테로이드, 면역조절제 및 면역저해제, 항생제, 프로바이오틱 및 항-인테그린이 포함된다.
본 발명은 또한 추가로 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예를 들어, 질레우톤; ABT-761; 펜레우톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예를 들어 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예를 들어 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예를 들어 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예를 들어 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 페노티아진-3-온, 예를 들어 L-651,392; 아미디노 화합물, 예를 들어 CGS-25019c; 벤족살아민, 예를 들어 온타졸라스트; 벤젠카르복시미드아미드, 예를 들어 BIIL 284/260; 및 화합물, 예를 들어 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195로 이루어진 군으로부터 선택되는, 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 항히스타민 H1 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라틴 및 클로르페니라민과 본 발명의 화합물의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 위보호 H2 수용체 길항제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 효능제 혈관수축제 교감신경흥분제, 예를 들어 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 수도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히 드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에핀에프린 히드로클로라이드와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 항콜린제, 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 및 텔렌제핀과 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 β1- 내지 β4-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어 메타프로네레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤, 또는 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌, 나트륨 크로모글리케이트 또는 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 인슐린-유사 성장 인자 I형 (IGF-1) 모방체와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 전신 부작용을 감소시킨 흡입용 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제, 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11), 및 MMP-12의 억제제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 케모킨 수용체 기능의 다른 조절제, 예를 들어 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리), 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리)와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 항바이러스제, 예를 들어 비라셉트(Viracept), AZT, 아시클로비어 및 팜시클로비어 및 발란트(Valant)와 같은 방부 화합물과 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 심혈관제, 예를 들어 칼슘 채널 차단제, 지질 저하제, 예를 들어 스타틴, 피브레이트, 베타-차단제, Ace 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 및 혈소판 응집 억제제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 CNS제, 예를 들어 항우울제 (예를 들어, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레퀴프(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예를 들어 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예를 들어 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 및 신경 뉴런 일산화질소 신타제의 억제제), 및 항-알쯔하이머 약물, 예를 들어 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네 이트와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가로 (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카테프신; (vii) MAP 키나제 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어, 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산뇨 배설 촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 변형 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어, 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 및 D-4418로 이루어진 군으로부터 선택되는 타치키닌(Tachykinin) NK1 및 NK3 수용체 길항제; (xx) UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군으로부터 선택되는 엘라스타제 억제제; (xxi) TNFα 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도성 일산화질소 신타제 억제제 (iNOS) 또는 (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 화학유인성 수용체-상동 분자 (CRTH2 길항제)와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증 제제, 예를 들어 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스, 및 면역저해제, 예를 들어 FK-506, 라파마이신, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골관절염 치료를 위한 현행 치료제와 병용될 수 있다. 병용되는 적합한 제제로는 표준 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예를 들어 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 이도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브, 진통제, 및 관절내 치료제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예를 들어 히알간 및 신비스크, 및 P2X7 수용체 길항제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위한 현행 치료제와 병용될 수 있다. 병용되는 적합한 제제로는
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제 및 이들의 조합물, 예를 들어 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항폴레이트, 예를 들어 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 및 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®)); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소테르); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포정지제, 예를 들어 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐제 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예를 들어 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침해를 억제하는 작용제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제 유사 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체를 포함하는 상기 억제제, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 [헤르셉틴(Herceptin)™] 및 항-erbb1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 타이로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 상피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로 페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래의 성장 인자 패밀리의 억제제, 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 맥관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제 (예를 들어, 항-맥관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 [아바스타틴(Avastin)™], 국제 특허 출원 WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 기재되어 있는 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 맥관 손상제, 예를 들어 콤프레타스타틴(Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 및 WO 02/08213호에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 ISIS 2503과 같은 상기 열거된 표적에 대한 안티센스, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들어, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-직접 효소 전구약물 요법) 접근법, 예를 들어 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법 및 화학요법 또는 방사능요법에 대한 저항성이 증가된 환자에 대한 접근법, 예를 들어 다중-약물 내성 유전자 요법을 비롯한 유전자 치료 접근법; 및
(ix) 예를 들어, 환자 종양 세포 (예를 들어 인터루킨-2, 인터루킨-4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토킨으로 형질감염됨)의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무력을 감소시키는 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-개체특이적 항체를 사용하는 접근법을 비롯한 면역요법 접근법
이 포함된다.
약리학적 데이타
리간드 결합 검사법
2,000Ci/mmol의 특이적 활성을 갖는 [125I]IL-8 (인간, 제조합)을 아머샴(Amersham, U.K.)으로부터 구입하였다. 모든 다른 화학 약품은 분석 등급이었다. hrCXCR2는 HEK 293 세포 (인간 배아 신장 293 세포 ECACC No. 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, pp16283-16291)에서 높은 수준으로 발현되었다. hrCXCR2 cDNA를 증폭시키고, 인간 호중구 mRNA로부터 클로닝하였다. DNA를 PCRScript (Stratagene) 내로 클로닝하고, 클론을 DNA를 사용하여 확인하였다. 코딩 서열을 진핵세포의 발현 백터 RcCMV (Invitrogen) 내로 서브-클로닝하였다. 플라스미드 DNA를 퀴아젠 메가프렙(Quiagen Megaprep) 2500을 사용하여 준비하고, 리포펙타민 시약(Lipofectamine reagent) (Gibco BRL)을 사용하여 HEK 293 세포 내로 형질감염시켰다. 가장 높은 발현 클론을 갖는 세포를 0.2%(w/v) 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 함유한 포스페이트-완충 염수 중에 수확하고 원심분리하였다 (20O g, 5 분). 세포 펠렛을 빙냉 균질화 완충액 [1O mM HEPES (pH 7.4), 1 mM 디 티오트레이톨, 1 mM EDTA 및 프로테아제 억제제의 한 구획 (1 mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드, 2 ㎍/ml 대두 트립신 억제제, 3 mM 벤즈아미딘, 0.5 ㎍/ml 류펩틴 및 1OO ㎍/ml 바시트라신)] 중에 재현탁하고, 세포를 10 분 동안 팽윤시켰다. 세포 제제를 휴대용 유리 막자사발/PTFE 막자사발 균질화기를 사용하여 분쇄하고, 세포 막을 원심분리 (45 분, 100,000 g, 4℃)로 수확하였다. 막 제제를 -7O℃에서 티로드 염 용액(Tyrode's salt solution) (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.4 mM NaH2PO4), 0.1%(w/v) 젤라틴 및 10%(v/v) 글리세롤이 보강된 균질화 완충액 중에 저장하였다.
모든 검사는 96-웰 멀티스크린(MultiScreen) 0.45 ㎛ 여과 플레이트 (Millipore, U.K.)에서 수행하였다. 각각의 검사는 검사 완충액 [1O mM HEPES (pH 7.4), 1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.125 mg/ml 바시트라신 및 0.1%(w/v) 젤라틴으로 보강된 티로드 염 용액] 중 약 5O pM [125I]IL-8 및 막 (약 200,000 세포에 해당함)을 함유하였다. 추가로, 실시예에 따른 화학식 1의 화합물을 DMSO 중에 미리 용해시키고, 최종 농도 1%(v/v)에 도달하도록 DMSO를 첨가하였다. 막을 첨가하여 검사를 개시하고, 실온에서 1.5 시간 후에 밀리포어(Millipore) 멀티스크린 진공 복합기를 사용하여 막을 여과 수확하고, 검사 완충액 (바시트라신 무함유)으로 2회 세척하였다. 후방 플레이트를 멀티스크린 플레이트 조립체로부터 제거하고, 필터를 실온에서 건조시키고, 천공시킨 다음, 코브라(Cobra) γ-카운터에서 카운팅하였다.
실시예 1 내지 156에 따른 화학식 1의 화합물은 5.0 초과의 pIC50값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
세포내 칼슘 이동 검사
[Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72]에 이전에 기재된 바와 같이, 인간 호중구를 저장 완충액 [5.7 mM 글루코스 및 1O mM HEPES (pH 7.4)로 보강된 티로드 염 용액 (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.4 mM NaH2PO4)] 중에 EDTA-처리된 말초 혈액으로부터 준비하였다.
케모킨 GROα (인간, 재조합)을 R&D 시스템스(R&D Systems) (Abingdon, U.K.)로부터 구입하였다. 다른 모든 화학 약품은 분석 등급이었다. 세포내 자유 칼슘의 변화를 [Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513- 519]에 이전에 기재된 바와 같이 칼슘 민감성 형광 염료, 즉 플루오-3(fluo-3)과 함께 호중구를 로딩함으로써 플루오로계측적으로 측정하였다. 세포를 5 μM 플루오-3 AM 에스테르를 함유한 로딩 완충액(0.1%(w/v) 젤라틴을 함유한 저장 완충액) 중 37℃에서 1 시간 동안 로딩하고, 로딩 완충액으로 세척한 다음, 5.7 mM 글루코스, 0.1%(w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 1.8 mM CaCl2 및 1 mM MgCl2로 보강된 티로드 염 용액 중에 재현탁시켰다. 세포를 흑색 벽 투명 바닥의 96웰 마이크로 플레이트 (Costar, Boston, U.S.A.)로 피펫팅하고 원심분리하였다 (20O g, 5 분, 실온).
실시예에 따른 화학식 1의 화합물을 DMSO 중에 미리 용해시키고, 최종 농도 0.1%(v/v)에 도달할 때까지 DMSO를 첨가하였다. A50 농도의 GROα를 첨가함으로써 검사를 개시하고, 플루오-3 형광 (λEX =490 nm 및 λEm = 520 nm)에서의 일시적 증 가를 FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)를 이용하여 모니터링하였다.
실시예에 따른 화학식 1의 화합물을 시험하고, 인간 호중구 중 CXCR2 수용체의 길항제인 것을 밝혀냈다.
본 발명은 달리 언급되지 않는 한 하기 실시예에 제한되지 않는 것으로 설명될 것이다.
(i) 제시된 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 바리안 유티니 이노바(Varian Unity Inova) 300 또는 400 MHz 분광계에서 측정한 것이다. 1H NMR 데이타는 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대하여 백만 당 부 (ppm)로 주어진, 주요 특징적인 양성자에 대한 델타 값의 형태로 인용된다.
(ii) 질량 분석 (MS) 스펙트럼은 핀니간 매트(Finnigan Mat) SSQ7000 또는 마이크로매스 플랫폼 분광계(Micromass Platform spectrometer)에서 측정하였다.
(iii) 실시예 및 방법의 표제 및 부표제 화합물은 어드밴스드 케미칼 디벨롭먼트 인크(Advanced Chemical Development Inc, Canada)로부터의 ACD/명명 프로그램 (version 4.55)을 이용하여 명명하였다.
(iv) 정상 컬럼 크로마토그래피 및 정상 HPLC는 실리카 컬럼을 사용하여 수행하였다. 역상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 정제는 워터스(Waters) 600 펌프 조절기, 워터스 2487 검출기 및 길슨(Gilson) FC024 분획 수집기를 구비한 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) LCZ, 또는 시메트리(Symmetry), 노바팩 (NovaPak) 또는 엑스-테라(Ex-Terra) 역상 실리카 컬럼을 사용하는, 워터스 델타 프렙(Waters Delta Prep) 4000 또는 길슨 오토 정제 시스템(Gilson Auto Purification System)을 이용하여 수행하였다.
(v) 하기 약어가 사용된다.
AcOH 아세트산
CHCl3 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
MgSO4 황산마그네슘
NMP 1-메틸피롤리딘-2-온
THF 테트라히드로푸란
H2O 물
NH3 암모니아
실시예 1
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-히드록시-1-히드록시메틸)에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00007
메탄올 (5 mL)/물 (0.1 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 iv)의 생성물) (220 mg)의 현탁액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (20 mg)를 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 20 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드 및 메탄올의 98:2 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 120 mg
Figure 112007016950552-pct00008
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4,6-디올
물 (735 mL) 중 2-메르캅토피리미딘-4,6-디올 (55.6 g)의 슬러리에 나트륨 아세테이트 (47.4 g)를 20 분에 걸쳐 교반하면서 첨가하여 완전한 용액을 형성시켰 다. 그 후에 아세토니트릴 (73.5 mL) 중 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (80 g)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하고, 얻어진혼합물을 18 시간 동안 교반하면서 40 ℃에서 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 얻어진석출물을 여과하고, H2O (1 L)로 세척한 후 진공 하에 100 ℃에서 건조시켜 크림색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 101.5 g
Figure 112007016950552-pct00009
ii ) 4,6- 디클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘
1,2-디메톡시에탄 (550 mL) 중 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (8.6 g)와 단계 i)의 부제 생성물 (101.5 g)의 혼합물에 인 옥시클로라이드 (70 mL)를 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 5 시간 동안 건조시켰다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 용매 및 과량의 인 옥시클로라이드를 제거한 후에 에틸 아세테이트와 얼음물 분배하였다. 층들을 분리, 건조시키고 (MgSO4), 유기물을 진공 하에 농축시켜 담갈색 오일로서 조 생성물 (방치하면 고화됨)을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (4％ EtOAc/이소-헥산)로 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 90 g
Figure 112007016950552-pct00010
iii) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)옥시]-피리미딘
0 ℃의 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-페닐-1,3-디옥산-5-올 (484 mg) 의 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (110 mg)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 25 분 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시키면서, 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (단계 ii)의 생성물) (75 mg)을 첨가하고, 반응물을 가열하여 추가로 90 분 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 이소-헥산과 에틸 아세테이트의 95:5 내지 90:10 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 350 mg
MS: APCI(+ve) 451 [M+H+]
iv ) N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(2- 페닐 -1,3-디옥산-5-일) 옥시 ]-4- 피리미디닐 ]-1- 아제티딘술폰아미드
무수 디옥산 (8 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (420 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (71 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (37 mg), 세슘 카르보네이트 (380 mg) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)옥시]-피리미딘 (350 mg)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이크로파로 가열 환류시키고, 개방 용기에서 10 분간 냉각시켰다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 아르보셀(상표명; arbocel)에 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 이소-헥산과 에틸 아세테이트의 80:20 내지 70:30 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 220 mg
MS: APCI(+ve) 551 [M+H+]
실시예 2
(R,S)N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[3,4-디히드록시부틸]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00011
물 한 방울 및 메탄올 (1 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-(2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 iii)의 생성물) (43 mg) 및 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트 (43 mg)의 용액을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류 황색 고체를 에틸 아세테이트로 용출하는 제조용 판 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압 하에 실온에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 생성물을 얻 었다. 수득량: 20 mg
Figure 112007016950552-pct00012
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) (시스/트랜스) 4- 클로로 -2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[2-(2,2- 디메틸[1,3]디옥솔란 -4-일)-비닐]-피리미딘
무수 N,N-디메틸포름아미드 (6.5 mL) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.5 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (45 mg), 2,2-디메틸-4-비닐-1,3-디옥솔란 (630 mg), 트리-n-부틸아민 (610 mg) 및 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 (460 mg)의 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 분배하였다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이소-헥산 중 10％ 디에틸 에테르로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 점성 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 98 mg
MS: APCI (+ve) 399 [M+1]
ii) (R,S)4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-(2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일)에틸]-피리미딘
에탄올 (10 mL) 중 단계 i)의 생성물 (96.8 mg)의 용액을 3 기압에서 이틀에 걸쳐 산화백금 (5 mg) 상에서 수소화시켰다. 산화백금 (20 mg)을 더 첨가하고, 혼합물을 5 기압에서 3일간 더 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, (셀라이트), 여액을 감압 하에 증발시켰다. 이소-헥산 중 10％ 디에틸 에테르로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 점성 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 33 mg
MS: APCI (+ve) 401 [M+1]
iii) (R,S)N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-(2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일)-에틸]-피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
무수 디옥산 (1 mL) 중 단계 ii)의 생성물 (47 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (6 mg), 아제티딘-1-술폰아미드 (62 mg), 2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (6 mg) 및 세슘 카르보네이트 (52 mg)의 용액을 100 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 분배하였다. 아세트산 (0.2 mL)을 첨가하고, 분리된 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이소-헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 점성 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 46 mg
MS: APCI (+ve) 501 [M+1]
실시예 3
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필] 피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00013
한 방울의 물과 메탄올 (1.8 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]-4-피리미디닐]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 ii)의 생성물) (78 mg) 및 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트 (79 mg)의 용액을 60 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2N 염산 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 점성 오일 (17 mg)을 얻었다. 수성 세척물을 합치고, 수성 중탄산나트륨으로 pH를 5로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류 점성 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 용매를 감압 하에 실온에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 생성물을 얻었다. 수득량: 62 mg
Figure 112007016950552-pct00014
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5- 일)메틸]피리미딘
테트라히드로푸란 (17.12 mL) 중 0.5M 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN) 및 2,2-디메틸-5-메틸렌-1,3-디옥산 (문헌 [Tet. Lett. (1988) 29 (45) 5703 - 5706]) (1.3 g)의 용액을 45 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 질소 하에 교반된 팔라듐(II) 아세테이트, 칼륨 포스페이트 (1.16 g), (비페닐-2-일)디시클로헥실포스핀 (0.14 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (1.5 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃, 250 W의 마이크로파로 총 1.5 시간 동안 가열한 후, 핫 플레이트 상에서 이틀 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 위로 흡착시키고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 이소-헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄으로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 점성 오일로서 부제 생성물을 얻었다. 수득량: 110 mg
MS: APCI (-ve) 399 [M-1]
ii ) N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일) 메틸 ]-4- 피리미디닐 ] 아제티딘 -1-술폰아미드
무수 디옥산 (2.3 mL) 중 단계 i)의 생성물 (109 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14 mg), 아제티딘-1-술폰아미드 (145 mg), 2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (14 mg) 및 세슘 카르보네이트 (120 mg)의 용액을 100 ℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아 세테이트와 물 분배하였다. 아세트산 (0.2 mL)을 첨가하고, 분리된 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이소-헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용출하는 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 점성 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 78 mg
MS: APCI (-ve) 499 [M-1]
실시예 4
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00015
무수 디옥산 (10 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (150 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (25 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (25 mg), 세슘 카르보네이트 (244 mg) 및 (2R,3R)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올 (200 mg)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/수성 0.1％ 암모늄 아세테이트 혼합물로 용출하는 역상 HPLC 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 79 mg
Figure 112007016950552-pct00016
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) (2R,3R)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (2R,3R)-부탄-2,3-디올 (250 mg) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (427 mg)의 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (33.4 g)를 상온에서 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 수용액과 에틸 아세테이트 분배하였다. 유기물을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여 무색 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 525 mg
MS: APCI(+ve) 361 [M+H+]
실시예 5
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1S,2S)-2-히드록시-1- 메틸프로필 ] 옥 시 }피리미딘-4-일) 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00017
무수 디옥산 (10 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (150 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (25 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (25 mg), 세슘 카르보네이트 (244 mg) 및 (2S,3S)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올 (200 mg)의 혼합물을 사용하여, 실시예 4에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/수성 0.1％ 암모늄 아세테이트 혼합물로 용출하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 60 mg
Figure 112007016950552-pct00018
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) (2S,3S)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (33.4 mg) 중 (2S,3S)-부탄-2,3-디올 (250 mg) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (427 mg)을 사용하여, 실시예 4에 약술된 절 차에 따라 부제 화합물을 제조하여 무색 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 440 mg
MS: APCI(+ve) 361 [M+H+]
실시예 6
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(2R)-2,3-디히드록시프로필]옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00019
메탄올 (5 mL)/H2O (0.1 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일메톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 ii)의 생성물) (0.34 g)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (78 mg)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 교반한 후, 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, H2O에 현탁시키고, EtOAc (×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 DCM/MeOH (98:2)를 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하 여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.15 g
Figure 112007016950552-pct00020
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일메톡시]-피리미딘
THF (8 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (39 mg) 중 (2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-메탄올 (0.46 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.75 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 담황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.70 g
MS: APCI(+ve) 403/405 [M+H+]
ii) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일메톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
디옥산 (8 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호 따라 제조됨, 0.25 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (83 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (43 mg), 세슘 카르보네이트 (0.44 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일메톡시]-피리미딘 (0.40 g)의 혼합물 을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9 내지 1:2 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.34 g
MS: APCI(+ve) 543 [M+H+]
실시예 7
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00021
메탄올 (5 mL)/H2O (0.1 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 ii)의 생성물) (0.48 g)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.12 g)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, H2O에 현탁시키고, EtOAc (×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.30 g
Figure 112007016950552-pct00022
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]-피리미딘
THF (5 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (79 mg) 중 2,2-디메틸-(4R)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (0.26 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.50 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.47 g
MS: APCI(+ve) 403/405 [M+H+]
ii) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
디옥산 (8 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.24 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.11 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (55 mg), 세슘 카르보네이트 (0.57 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]-피리미딘 (0.47 g)의 혼합 물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (3:7)을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.49 g
MS: APCI(+ve) 503 [M+H+]
실시예 8
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(2R)-2,3-디히드록시-1,1-디메틸프로필]옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00023
DCM (9 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 iii)의 생성물) (0.34 g)의 현탁액에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.61 g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 35 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석하고, DCM (×3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 MeOH/DCM (99:1 내지 98:2 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 발포 체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.20 g
Figure 112007016950552-pct00024
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) α,α-2,2-테트라메틸-(4R)-1,3-디옥솔란-4-메탄올
무수 세륨(III) 클로라이드 (고진공 하에 150 ℃에서 20 시간 건조시킨 헵타하이드레이트 8.1 g)에 THF (10 mL)에 이어 메틸리튬 (1.6M, 11.7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 2,2-디메틸-(4R)-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)를 서서히 첨가하면서 켄칭시킨 후, Et2O (×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.40 g
Figure 112007016950552-pct00025
ii ) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-1-메틸에톡시]-피리미딘
THF (5 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (80 mg) 중 α,α-2,2-테트라메틸-(4R)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (0.32 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.56 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.43 g
Figure 112007016950552-pct00026
iii) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
디옥산 (8 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.20 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (91 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (42 mg), 세슘 카르보네이트 (0.49 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-1-메틸에톡시]-피리미딘 (0.43 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 발포체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.43 g
MS: APCI(-ve) 529 [M+H-]
실시예 9
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(2S)-2,3-디히드록시-1,1-디메틸프로 필]옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00027
DCM (10 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 iii)의 생성물) (0.37 g)의 현탁액에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.66 g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 희석하고, DCM (×3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 MeOH/DCM (99:1 내지 98:2 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.16 g
Figure 112007016950552-pct00028
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) α,α-2,2-테트라메틸-(4S)-1,3-디옥솔란-4-메탄올
무수 세륨 (III) 클로라이드 (고진공 하에 150 ℃에서 20 시간 건조시킨 헵타하이드레이트 8.1 g)에 THF (10 mL)에 이어 메틸리튬 (1.6M, 11.7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 10 분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 2,2-디메틸- (4S)-1,3-디옥솔란-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1 g) 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. H2O (10 mL)를 서서히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시킨 후에 Et2O (×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.75 g
Figure 112007016950552-pct00029
ii) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-1-메틸에톡시]-피리미딘
THF (5 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (80 mg) 중 α,α-2,2-테트라메틸-(4S)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (0.32 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.56 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.37 g
Figure 112007016950552-pct00030
iii) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
디옥산 (8 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.17 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (78 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (40 mg), 세슘 카르보네이트 (0.42 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-1-메틸에톡시]-피리미딘 (0.37 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8 내지 3:7 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.37 g
MS: APCI(-ve) 529 [M+H-]
실시예 10
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00031
DCM (15 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 ii)로부터의 생성물) (0.46 g)의 현탁액에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.85 g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 용액을 첨가한 후에 DCM (x4)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 MeOH/DCM (99:1 내지 98:2 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 100 mg
Figure 112007016950552-pct00032
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)옥시]-피리미딘
THF (5 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (80 mg) 중 2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-올 (문헌 [Synthesis, 1998, p879]에서와 같이 제조됨) (0.29 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.51 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.44 g
Figure 112007016950552-pct00033
ii) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
디옥산 (10 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.22 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (97 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 mg), 세슘 카르보네이트 (0.52 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)옥시]-피리미딘 (0.44 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8 내지 3:7 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.46 g
MS: APCI(+ve) 517 [M+H+]
실시예 11
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-2-티아졸술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00034
THF (3 mL) 중 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-티아졸릴술포닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (단계 ii)로부터의 생성물) (0.11 g)의 용액에 리튬 보로히드라이드 (THF 중 2M 용액, 0.23 mL)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 0.5M HCl 용액으로 켄칭하고, 수성물을 EtOAc (×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 MeOH/DCM (99:1 내지 98:2 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 15 mg
Figure 112007016950552-pct00035
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르
THF (40 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (0.55 g) 중 2-히드록시-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (1.45 mL) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (3 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 2.85 g
MS: APCI(+ve) 389/391 [M+H+]
ii) 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-티아졸릴술포닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르
디옥산 (5 mL) 중 2-티아졸술폰아미드 (0.17 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (64 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (33 mg), 세슘 카르보네이트 (0.34 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (0.27 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9 내지 1:1 구배)을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.11 g
MS: APCI(+ve) 517 [M+H+]
실시예 12
N-[6-(디플루오로메톡시)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00036
아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.11 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.10 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (60 mg), 세슘 카르보네이트 (0.26 g), 4-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-피리미딘 (단계 ii)의 생성물) (0.18 g) 및 무수 디옥산 (5 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (3:7)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 관련 분획을 증발시켰다. 얻어진오일을 디에틸 에테르/이소-헥산으로 연 화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 70 mg
Figure 112007016950552-pct00037
Figure 112007016950552-pct00038
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 6-(디플루오로메톡시)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미딘올
DMF (30 mL) 중 2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4,6-피리미딘디올의 용액에 세슘 카르보네이트 (4.3 g) 및 클로로디플루오로-아세트산 나트륨염 (1.9 g)을 첨가하였다. 얻어진혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.4 g
Figure 112007016950552-pct00039
ii) 4-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-피리미딘
1,2-디메톡시에탄 중 6-(디플루오로메톡시)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미딘올 (단계 i)의 생성물) (0.4 g)의 용액에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (3 mg) 및 인 옥시클로라이드 (0.23 mL)를 첨가하였다. 얻어진혼합물을 16 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.35 g
Figure 112007016950552-pct00040
실시예 13
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-4-피리딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00041
MeOH (10 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-4-피리미디닐]-4-피리딘술폰아미드 (단계 iv)로부터의 생성물) (100 mg)의 용액에 p-톨루엔술폰산 (31 mg) 및 아니솔 (0.15 g)을 첨가하였다. 그 후에 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 분배하였다. 이어서 수성층을 EtOAc (2 × 100 mL)로 추가 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. TFA (0.2％ )/MeCN을 사용하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 50 mg
Figure 112007016950552-pct00042
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-피리딘술폰아미드
c.HCl (22.5 mL) 및 H2O (6 mL) 중 4-피리딘티온 (3.33 g)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 염소 가스로 버블링하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음 (15 g) 위로 붓고, 슬러리를 빙냉 0.88 암모니아 (120 mL)로 옮겼다. 그 후에 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 고체가 침전될 때까지 진공하에 농축시켰다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 냉장고 안에서 밤새 냉각시키고, 고체를 황색 고체로서 여과하여 회수하였다. 수득량: 1.51 g
Figure 112007016950552-pct00043
ii) (2R)-1-(트리페닐메톡시)-2-프로판올
톨루엔 (20 mL) 중 (2R)-1,2-프로판디올 (1.9 mL)의 현탁액에 트리에틸아민 (8.3 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (32 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉시키고, 1,1',1''-(클로로메틸리딘)트리스-벤젠 (6.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석한 후에 암모늄 클로라이드 용액 (×2)에 이어 염수 (×1)로 추출한 후, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 얻어진오일을 이소-헥산으로 연화처리하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 4 g
Figure 112007016950552-pct00044
iii) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-피리미딘
THF (15 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (0.18 g) 중 (2R)-1-(트리페닐메톡시)-2-프로판올 (1.35 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (1 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 1.8 g
MS: APCI(+ve) 589 [M+H+]
iv) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-4-피리미디닐]-4-피리딘술폰아미드
디옥산 (20 mL) 중 4-피리딘술폰아미드 (단계 i)로부터의 생성물) (0.21 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 mg), 세슘 카르보네이트 (0.66 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-피리미딘 (단계 iii)으로부터의 생성물) (0.40 g)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이크로파로 환류에서 가열하고, 개방 용기에서 3 시간 동안 냉각시켰다. 반 응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. TFA (0.2％)/MeCN계를 사용하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.21 g
Figure 112007016950552-pct00045
Figure 112007016950552-pct00046
실시예 14
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-에톡시-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00047
디옥산 (5 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.17 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (75 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (40 mg), 세슘 카르보네이트 (0.40 g), 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-에톡시-피리미딘 (단계 i)로부터의 생성물) (0.26 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 ㅔ조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.17 g
Figure 112007016950552-pct00048
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-에톡시-피리미딘
에탄올 (5 mL) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (0.50 g)의 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (72 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량:0.53 g
MS: APCI(+ve) 317/319 [M+H+]
실시예 15
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-에톡시-4-피리미디닐]-1-피페라진술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00049
DCM (2 mL) 중 4-[[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-에톡시-4-피리미디닐]아미노]술포닐]-1-피페라진카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (단계 ii)로부터의 생성물) (0.24 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM (×2)과 함께 공비혼합시킨 후, 아세토니트릴/수성 0.2％ 트리플루오로아세트산 혼합물로 용출하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.18 g
Figure 112007016950552-pct00050
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-(아미노술포닐)-1,1-디메틸에틸 에스테르-1-피페라진카르복실산
디옥산 (40 mL) 중 1,1-디메틸에틸 에스테르-1-피페라진카르복실산 (2.94 g)의 용액에 술파미드 (4.0 g)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)와 H2O (300 mL) 사이에 분리하고, 수성물을 EtOAc (2×300 mL)로 추가 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 2.03 g
Figure 112007016950552-pct00051
ii) 4-[[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-에톡시-4-피리미디닐]아미노]술포닐]-1-피페라진카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르
디옥산 (5 mL) 중 4-(아미노술포닐)-1-피페라진카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (단계 i)로부터의 생성물) (0.29 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (67 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (35 mg), 세슘 카르보네이트 (0.36 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-에톡시-피리미딘 (실시예 14, 단계 i)로부터의 생성물) (0.23 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9 내지 1:3 구배)을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.25 g
MS: APCI(-ve) 544 [M+H-]
실시예 16
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00052
디옥산 (5 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.14 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (60 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (30 mg), 세슘 카르보네이트 (0.32 g), 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]- 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘 (단계 i)로부터의 생성물) (0.24 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9 내지 2:8 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.11 g
Figure 112007016950552-pct00053
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘
THF (6 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (94 mg) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.16 mL) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.60 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.6 g
Figure 112007016950552-pct00054
실시예 17
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-피리미디닐]-1-피페라진술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00055
DCM (2 mL) 중 4-[[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-피리미디닐]아미노]술포닐]-1-피페라진카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (단계 i)로부터의 생성물) (0.21 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 Et2O (×2)와 함께 공비혼합시킨 후, 아세토니트릴/수성 0.2％ 트리플루오로아세트산 혼합물로 용출하는 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.14 g
Figure 112007016950552-pct00056
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-[[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-피리미디닐]아미노]술포닐]-1-피페라진카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르
디옥산 (6 mL) 중 4-(아미노술포닐)-1-피페라진카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 15, 단계 i)로부터의 생성물, 0.40 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (91 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (48 mg), 세슘 카르보네이트 (0.49 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플 루오로페닐)메틸]티오]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘 (실시예 16, 단계 i)로부터의 생성물) (0.37 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9 내지 2:8 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.22 g
MS: APCI(-ve) 598 [M+H-]
실시예 18
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(1,1-디메틸에톡시)-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00057
디옥산 (6 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.16 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (70 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (36 mg), 세슘 카르보네이트 (0.37 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(1,1-디메틸에톡시)-피리미딘 (단계 i)로부터의 생성물) (0.26 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9 내지 2:8 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬 럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.28 g
Figure 112007016950552-pct00058
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-(1,1-디메틸에톡시)-피리미딘
THF (20 mL) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (2 g)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 칼륨 tert-부톡시드 (0.8 g)를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (×3)로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 얻어진오일을 용출액으로 MeOH/DCM (99:1 내지 98:2 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.68 g
Figure 112007016950552-pct00059
실시예 19
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]티오]-피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00060
메탄올 (5 mL) 및 H2O (2 방울) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 ii)의 생성물) (0.11 g) 및 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트 (99 mg)의 용액을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, EtOAc/이소-헥산 (8:2)으로 용출하는 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. 검을 DCM 및 메탄올에 용해시키고, 숯으로 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류 고체를 40 ℃에서 고진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 생성물을 얻었다. 수득량: 50 mg
Figure 112007016950552-pct00061
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]피리미딘
THF (2 mL) 중 에틸 S-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)에탄티오에이트 (0.12 g; 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, (5), p694-707]의 절차에 따라 제조됨)의 용액에 나트륨 메톡시드 (0.1 mL의 25 내지 30％ 메탄올 용액)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 실시예 1 단계 ii)의 생성물 (0.12 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, Et2O /이소-헥산 (1:9)으로 용출하는 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 베이지색 고체로서 부제 생성물을 얻었다. 수득량: 0.18 g
MS: APCI(+ve) 467/469 [M+H]
ii ) N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(2- 페닐 -1,3-디옥산-5-일) 티오 ]피 리미딘 -4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.11 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)티오]피리미딘 (단계 i)의 생성물) (0.17 g)으로부터 부제 화합물을 제조하였다. EtOAc/이소-헥산 (2:8)으로 용출하는 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.11 g
MS: APCI(+ve) 567 [M+H]
실시예 20
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리 미디닐]-1-피페라진술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00062
DCM (3 mL) 중 4-[[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]아미노]술포닐], 1,1-디메틸에틸 에스테르1-피페라진카르복실산 (단계 ii)의 생성물) (0.23 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, TFA (0.2％)/MeCN법을 사용하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 77 mg
Figure 112007016950552-pct00063
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
(i) 4-[[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]아미노]술포닐], 1,1-디메틸에틸 에스테르-1-피페라진카르복실산
디옥산 (20 mL) 중 4-(아미노술포닐)-1,1-디메틸에틸 에스테르-1-피페라진카르복실산 (실시예 15 단계 i)의 생성물) (0.40 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 mg), 세슘 카르보네이트 (1 g) 및 (2R)-프로판산-2-[[6-클로로-2- [[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-, 에틸 에스테르 (실시예 11 단계 i)로부터의 생성물) (0.40 g)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이크로파로 환류에서 가열하고, 개방 용기에서 20 분 동안 냉각시켰다. 반응물을 아르보셀을 통해 여과한 후에 EtOAc (200 mL)와 H2O (200 mL) 사이에 분리한 후, 수성물을 EtOAc (2×200 mL)로 추가 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 투명한 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.93 g
MS: APCI(+ve) 618 [M+H+]
(ii) 4-[[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]아미노]술포닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르1-피페라진카르복실산
THF (20 mL) 중 4-[[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]아미노]술포닐], 1,1-디메틸에틸 에스테르-1-피페라진카르복실산 (단계 i)로부터의 생성물) (0.93 g)의 용액에 THF (3.0 mL) 2M LiBH4를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ℃, 300 W의 마이크로파로 가열하고, 개방 용기에서 10 분 동안 냉각시켰다. 그 후에 반응 혼합물을 2N HCl로 켄칭시키고, 휘발 물질을 증발시켰다. 그 후에 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 H2O (200 mL) 사이에 분리한 후, 수성물을 EtOAc (2×200 mL)로 추가 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시키고, TFA (0.2％)/MeCN법을 사용하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득 량: 0.23 g
MS: APCI(+ve) 576 [M+H+]
실시예 21
N-[6-( 디플루오로메톡시 )-2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-4- 피리미디닐 ]-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00064
1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 (0.25 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.10 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (60 mg), 세슘 카르보네이트 (0.26 g), 4-클로로-6-(디플루오로메톡시)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-피리미딘 (실시예 12, 단계 ii)의 생성물) (0.18 g) 및 무수 디옥산 (5 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 메탄올/DCM으로 연화처리하여 정제하였다. 얻어진백색 고체를 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O (×2)에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 얻어진오일을 메탄올/DCM으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 15 mg
Figure 112007016950552-pct00065
실시예 22
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00066
MeOH (10 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-4-피리미디닐]-1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리딘술폰아미드 (단계 ii)로부터의 생성물) (0.16 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산 (50 mg) 및 아니솔 (0.22 g)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL) 분배하였다. 이어서 수성층을 EtOAc (2×100 mL)로 추가 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. TFA (0.2％)/MeCN을 사용하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 백색 고체를 얻었다. 수득량: 9 mg
Figure 112007016950552-pct00067
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) [(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐)술포닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산
클로로술포닐 이소시아네이트 (6 mL)를 0 ℃에서 DCM (75 mL) 중 2-메틸-2-프로판올 (6.5 mL)의 용액에 적가하였다. 5 분 후, 1-메틸-2(1H)-피리디논 (9 mL)을 적가한 후에 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.5 mL)을 또한 적가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. H2O (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 이어서 수성물을 DCM (2×100 mL)으로 추가 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 7 g
Figure 112007016950552-pct00068
ii) 4-피리딘술폰아미드-N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-4-피리미디닐]
디옥산 (20 mL) 중 [(1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리디닐)술포닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (단계 i)로부터의 생성물) (0.60 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 mg), 세슘 카르보네이트 (1 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-피리미딘 (실시예 13 단계 iii)의 생성물, 0.40 g)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이 크로파로 환류에서 가열하고, 개방 용기에서 3 시간 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. TFA (0.2％)/MeCN계를 사용하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.12 g
Figure 112007016950552-pct00069
Figure 112007016950552-pct00070
실시예 23
2-[[6-[(1-아제티디닐술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르
Figure 112007016950552-pct00071
아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.61 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.15 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (105 mg), 세슘 카르보네이트 (0.77 g), 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 11, 단계 i)의 생성물) (0.61 g) 및 디옥산 (15 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화 합물을 제조하였다. 용출액으로 MeOH/DCM (5:95)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 역상 HPLC (이동상으로서의 TFA/아세토니트릴과 고정상이 대칭되어 있음)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 46 mg
Figure 112007016950552-pct00072
실시예 24
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00073
THF (10 mL) 중 2-[[6-[(1-아제티디닐술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23의 생성물) (0.40 g)의 현탁액에 THF (0.82 mL) 중 2M 리튬 보로히드라이드를 적가하고, 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 1M 수성 염산으로 켄칭하였다. 얻어진혼합물을 EtOAc (×2)로 추출하였다. 합친 유기층을 1M 수성 염산에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마 토그래피로 잔류물을 정제하였다. 얻어진오일을 DCM으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.25 g
Figure 112007016950552-pct00074
실시예 25
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00075
THF (0.57 mL) 중 2-[[6-[(1-아제티디닐술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2S)-프로판산, 에틸 에스테르 (단계 ii)의 생성물) (0.28 g), THF (8 mL) 및 2M 리튬 보로히드라이드를 사용하여, 실시예 24에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:3)을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.15 g
Figure 112007016950552-pct00076
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2S)-프 로판산 에틸 에스테르
4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.77 g), THF (15 mL), 2-히드록시-(2S)-프로판산 에틸 에스테르 (0.40 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (0.14 g)를 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 1 g
Figure 112007016950552-pct00077
ii) 2-[[6-[(1-아제티디닐술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2S)-프로판산 에틸 에스테르
아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.13 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (58 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (42 mg), 세슘 카르보네이트 (0.31 g), 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2S)-프로판산 에틸 에스테르 (단계 i)의 생성물) (0.25 g) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (3:7)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.28 g
MS: APCI(+ve) 489 [M+H+]
실시예 26
2-[[6-[(1-아제티디닐술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-
피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판아미드
Figure 112007016950552-pct00078
메탄올 (8 mL) 중 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23의 생성물) (103 mg)의 용액을 암모니아 가스로 0 ℃에서 버블링시켰다. 얻어진혼합물을 상온의 밀봉관에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진고체를 에테르로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 88 mg
Figure 112007016950552-pct00079
실시예 27
2-[[6-[(1-아제티디닐술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-N-메틸-(2R)-프로판아미드
Figure 112007016950552-pct00080
에탄올 (1.5 mL) 중 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23의 생성물) (100 mg)의 용액에 에탄올 중 8M 메틸아민을 첨가하였다. 얻어진혼합물을 상온의 밀봉관에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 역상 HPLC (이동상으로서의 TFA/아세토니트릴과 고정상이 대칭되어 있음)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 60 mg
Figure 112007016950552-pct00081
실시예 28
2-[[6-[(1-아제티디닐술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산
Figure 112007016950552-pct00082
메탄올 (1 mL) 중 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리 미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23의 생성물) (0.24 g)의 용액에 1M 수성 나트륨 히드록시드 (1 mL)를 첨가하였다. 얻어진혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 수성 HCl을 사용하여 산성화한 후, EtOAc (×2)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 얻어진오일을 DCM/이소-헥산으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.20 g
Figure 112007016950552-pct00083
실시예 29
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-메탄술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00084
THF (1.3 mL) 중 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(메틸술포닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (단계 i)의 생성물) (0.28 g), THF (8 mL) 및 2M 리튬 보로히드라이드의 혼합물을 사용하여, 실시예 24에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC (이동상으로서의 TFA/아세토니트릴과 고정상이 대칭되어 있음)로 정제하였다. 얻어진오일을 톨루 엔, DCM에 이어 에테르/이소-헥산으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.18 g
Figure 112007016950552-pct00085
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(메틸술포닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르
메탄술폰아미드 (93 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (71 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (52 mg), 세슘 카르보네이트 (0.38 g), 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23 단계 i)의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.28 g
MS: APCI(+ve)448 [M+H+]
실시예 30
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-4-모르폴린술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00086
THF (1 mL) 중 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(4-모르폴리닐술포닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (단계 i)의 생성물) (0.34 g), THF (8 mL) 및 2M 리튬 보로히드라이드의 혼합물을 사용하여, 실시예 24에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC (이동상으로서의 암모늄 아세테이트/아세토니트릴과 고정상이 대칭되어 있음)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.25 g
Figure 112007016950552-pct00087
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(4-모르폴리닐술포닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르
4-모르폴린술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.19 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (71 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (52 mg), 세슘 카르보네이트 (0.38 g), 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23 단계 i)의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.34 g
MS: APCI(+ve) 519 [M+H+]
실시예 31
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-피롤리딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00088
THF (1.3 mL) 중 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1-피롤리디닐술포닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (단계 i)의 생성물) (0.38 g), THF (8 mL) 및 2M 리튬 보로히드라이드의 혼합물을 사용하여, 실시예 24에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC (이동상으로서의 TFA/아세토니트릴과 고정상이 대칭되어 있음)로 정제하였다. 얻어진오일을 메탄올, 톨루엔, DCM에 이어 에테르/이소-헥산으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.15 g
Figure 112007016950552-pct00089
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1-피롤리디닐술포닐)아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르
1-피롤리딘술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.19 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (71 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (52 mg), 세슘 카르보네이트 (0.38 g), 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23 단계 i)의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.38 g
MS: APCI(+ve) 475 [M+H+]
실시예 32
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-시클로프로판술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00090
THF (2 mL) 중 2-[[6-[(시클로프로필술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (단계 i)의 생성물) (0.30 g), THF (8 mL) 및 2M 리튬 보로히드라이드를 사용하여, 실시예 24에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC (이동상으로서의 TFA/아세토니트릴과 고정상이 대칭되어 있음)로 정제하였다. 얻어진오일을 메탄올, 톨루엔, DCM에 이어 에테르/이소-헥산으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.20 g
Figure 112007016950552-pct00091
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[[6-[(시클로프로필술포닐)아미노]-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르
시클로프로판술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2003/099274호에 따라 제조됨, 0.14 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (71 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (52 mg), 세슘 카르보네이트 (0.38 g), 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]- (2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23 단계 i)의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.30 g
MS: APCI(+ve) 503 [M+H+]
실시예 33
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00092
THF (0.81 mL) 중 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (단계 i)의 생성물) (0.28 g), THF (8 mL) 및 2M 리튬 보로히드라이드를 사용하여, 실시예 24에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 역상 HPLC (이동상으로서의 TFA/아세토니트릴과 고정상이 대칭되어 있음)로 정제하였다. 얻어진오일을 톨루엔, 메탄올에 이어 에테르/이소-헥산으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.12 g
Figure 112007016950552-pct00093
Figure 112007016950552-pct00094
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르
1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 (0.19 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (71 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (52 mg), 세슘 카르보네이트 (0.38 g), 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 23 단계 i)의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.28 g
MS: APCI(+ve) 514 [M+H+]
실시예 34
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1S)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00095
THF (10 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1-(에톡시메틸)에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 v)로부터의 생성물) (0.79 g)의 용액에 THF (2.4 mL) 중 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1M 용액을 상온에서 교반하면서 72 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (×2)로 추출하였다. 유기층을 H2O에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 얻어진오일을 역상 HPLC (이동상으로서의 TFA/아세토니트릴과 고정상이 대칭되어 있음)로 정제한 후에 DCM에 이어 에테르/이소-헥산으로 연화처리하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.28 g
Figure 112007016950552-pct00096
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) (4R)-4-(에톡시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (1.5 g)의 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (0.50 g)를 0 ℃에서 나누어서 첨가하고, 상온으로 가온하였다. 요오드에탄 (3.5 mL)을 0 ℃에서 혼합물에 첨가한 후에 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후에 여액을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O (×2)에 이어 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/Et2O (1:1)를 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 1 g
Figure 112007016950552-pct00097
ii) (2S)-3-에톡시-1,2-프로판디올
80％ 빙초산 (30 mL) 중 (4R)-4-(에톡시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (단계 i)로부터의 생성물) (1 g)의 용액을 상온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올, 에탄올, 톨루엔과 공비혼합시킨 후 DCM에 재용해시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.55 g
Figure 112007016950552-pct00098
iii) (2R)-1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-에톡시-2-프로판올
DCM (30 mL) 중 (2S)-3-에톡시-1,2-프로판디올 (단계 ii)로부터의 생성물) (0.50 g)의 용액에 0 ℃에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.88 g), 트리에틸아민 (0.43 mL) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (31 mg)을 첨가하였다. 그 후에 용액 을 상온으로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.69 g
Figure 112007016950552-pct00099
iv) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1-(에톡시메틸)에톡시]-피리미딘
4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.43 g), (2R)-1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-에톡시-2-프로판올 (단계 iii)의 생성물) (0.47 g), THF (20 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (67 mg)를 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.7 g
Figure 112007016950552-pct00100
v) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1-(에톡시메틸)에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.29 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.13 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (93 mg), 세슘 카르보네이트 (0.68 g), 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1-(에톡시메틸)에톡시]-피리미딘 (단계 iv)의 생성물) (0.70 g) 및 디옥산 (15 mL)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (3:7) 70:30을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.22 g
Figure 112007016950552-pct00101
실시예 35
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일] 아제티딘 -1-술폰아 미드
Figure 112007016950552-pct00102
디옥산 (7.2 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.15 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (44 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2'4'6'-트리-이소프로필-1,1'비페닐 (44 mg), 세슘 카르보네이트 (0.36 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (단계 i)의 생성물) (0.23 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv) 에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 아세트산 (0.67 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (3:7)을 사용하는 실리카겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 얻어진고체를 이소-헥산으로 연화처리함으로써 추가 정제하고, 고진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.29 g
Figure 112007016950552-pct00103
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘
건조 메탄올 (40 mL) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1, 단계 ii)의 생성물) (5 g)의 교반 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (0.68 g)를 5 분에 걸쳐 배치식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, H2O를 첨가하고, 용매를 부분 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. Et2O/이소-헥산 (5:95)으로 용출하는 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백 색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 4.05 g
MS: APCI(+ve) 303/305 [M+H]
실시예 36
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]피페라진-1-술폰아미드, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112007016950552-pct00104
디클로로메탄 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일 술파모일]피페라진-1-카르복실레이트 (단계 i)의 생성물) (0.36 g) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (x3)과 함께 공비혼합시켰다. 잔류 담황색 고체를 EtOAc로 연화처리하고, 여과하고, 고진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.24 g
Figure 112007016950552-pct00105
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 1,1-디메틸에틸 4-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시 피리미딘-4-일 술파모일 ]피페라진-1- 카르복실레이트
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 1,1-디메틸에틸 4-술파모일피페 라진-1-카르복실레이트 (실시예 15, 단계 i)의 생성물, 0.22 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)으로부터 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.36 g
Figure 112007016950552-pct00106
실시예 37
4-아세틸-N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00107
아세트산 무수물 (0.78 mL)을 DCM (5 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드, 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 36의 표제 생성물, 0.84 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 시트르산, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. EtOAc로 용출하는 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 78 mg
Figure 112007016950552-pct00108
Figure 112007016950552-pct00109
실시예 38
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]모르폴린-4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00110
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 모르폴린-4-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.20 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하 는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.26 g
Figure 112007016950552-pct00111
실시예 39
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]메탄-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00112
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 메탄 술폰아미드 (0.11 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.12 g
Figure 112007016950552-pct00113
실시예 40
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]-1- 메틸 -1H- 이미다 졸 -4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00114
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 (0.19 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.11 g
Figure 112007016950552-pct00115
실시예 41
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(S)-이속사졸리딘-4-일)옥시]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00116
디클로로메탄 (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸(S)-4-[6-(아제티딘-1-술포닐아미노)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘-4-일옥시]이속사졸리딘-2-카르복실 레이트 (단계 ii)의 생성물) (0.14 g) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (×3)과 공비혼합시켰다. 아세토니트릴/0.1％ 수성 암모늄 아세테이트 혼합물로 용출하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 80 mg
Figure 112007016950552-pct00117
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 1,1-디메틸에틸(S)-4-[6- 클로로 -2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]피리미딘-4- 일옥시 ]- 이속사졸리딘 -2- 카르복실레이트
건조 THF (5 mL) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1, 단계 ii)의 생성물) (0.25 g) 및 1,1-디메틸에틸(S)-4-히드록시이속사졸리딘-2-카르복실레이트 (0.16 g)의 교반 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (0.034 g)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 60 ℃에서 7일간 가열하고, H2O를 첨가하고, 용매를 부분 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. Et2O/이소-헥산 (1:9)으로 용출하는 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 검으로서 부 제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.15 g
MS: APCI(+ve) 460/462 [M+H]
ii ) 1,1-디메틸에틸(S)-4-[6-( 아제티딘 -1- 술포닐아미노 )-2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸]티오]피리미딘-4-일옥시]이속사졸리딘-2-카르복실레이트
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.22 g) 및 1,1-디메틸에틸(S)-4-[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘-4-일옥시]-이속사졸리딘-2-카르복실레이트 (단계 i)의 생성물) (0.13 g)로부터 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.14 g
MS: APCI(-ve) 558 [M-H]
실시예 42
N-[6-((R)-2-아미노-1-메틸에톡시)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00118
실시예 41에 약술된 절차에 따라, 1,1-디메틸에틸 [(R)-2-[6-아제티딘-1-술포닐 아미노)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘-4-일옥시]프로필}카르 바메이트 (0.26 g) (단계 ii)의 생성물)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.11 g
Figure 112007016950552-pct00119
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 1,1-디메틸에틸 [(R)-2-[6- 클로로 -2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]피리미딘-4- 일옥시 ]프로필] 카르바메이트
실시예 41의 단계 i)에 약술된 절차에 따라, 45 ℃에서 18 시간 동안 가열하면서 1,1-디메틸에틸((R)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (0.15 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1, 단계 ii)의 생성물) (0.25 g)으로부터 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.23 g
MS: APCI(-ve) 444/446 [M-H]
ii ) 1,1-디메틸에틸 [(R)-2-[(6- 아제티딘 -1- 술포닐아미노 )-2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]피리미딘-4- 일옥시 ]프로필] 카르바메이트
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.11 g) 및 1,1-디메틸에틸 [(R)-2-[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘-4-일옥시]프로필]카르바메이트 (단계 i)의 생성물) (0.2 g)로부터 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.14 g
MS: APCI(-ve) 544 [M-H]
실시예 43
N-[(R)-2-[6-[ 아제티딘 -1- 술포닐아미노 ]-2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ] 피리미딘-4- 일옥시 ]프로필] 아세트아미드
Figure 112007016950552-pct00120
디클로로메탄 (10 mL) 중 N-[6-((R)-2-아미노-1-메틸에톡시)-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (실시예 42의 표제 생성물) (0.05 g)의 현탁액에 피리딘 (0.02 mL)에 이어 아세트산 무수물 (0.02 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 피리딘 (0.02 mL) 및 아세트산 무수물 (0.02 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 더 교반하였다. 피리딘 (1.0 mL) 및 아세트산 무수물 (0.50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 시트르산, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 용출액으로 이소-헥산 중 40％ EtOAc를 사용하는 실리카겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 단리된 생성물을 아세토니트릴/수성 0.1％ 암모늄 아세테이트 혼합물 로 용출하는 역상 HPLC로 추가 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 55 mg
Figure 112007016950552-pct00121
Figure 112007016950552-pct00122
실시예 44
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(R,S)-2-디메틸아미노-1-메틸에톡시] 피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00123
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.15 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-N,N-디메틸-1-프로판아민 (단계 i)의 생성물) (0.29 g)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/수성 0.1％ 암모늄 아세테이트 혼합물로 용출하는 역상 HPLC로 반응 생성물을 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.30 g
Figure 112007016950552-pct00124
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-N,N-디메틸-1-프로판아민
THF (2 mL) 중 1-디메틸아미노-2-프로판올 (80 mg), 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.25 g) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (30 mg)를 사용하여, 실시예 41의 단계 i)에 약술된 절차에 따라 실온에서 2일간 부제 화합물을 제조하여 담황색 검으로 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.29 g
MS: APCI(+ve) 374 [M+H]
실시예 45
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00125
DCM (5 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4R)- 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 vi)의 생성물) (0.13 g)의 용액에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.26 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에 포화 수성 중탄산나트륨 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 DCM (×3) 및 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류 담황색 고체를 DCM으로부터 서서히 침전시키고, 여과하고, 얻어진물질을 최소량의 냉각 DCM (2 x 1 mL)으로 세척하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 64 mg
Figure 112007016950552-pct00126
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) (2S,3R)-3-(벤질옥시)-2-히드록시부탄산
2M 황산 (6.31 mL) 중 (2S,3R)-2-아미노-3-벤질옥시-부티르산 (1.1 g)의 용액에 수 (6 mL) 중 나트륨 니트라이트 (0.65 g)의 용액을, 반응물의 내부 온도를 0 ℃ 미만으로 유지하면서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 6 시간 동안 교반한 후에 밤새 실온으로 가온하였다. 50％ 수성 나트륨 히드록시드로 혼합물의 pH를 4로 조절한 후에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 충분히 교반하고, 농황산으로 pH 2로 산성화시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (×2)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 추가 정제없이 사용되는 황색 결정질 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.84 g
Figure 112007016950552-pct00127
ii ) (2R,3R)-3-( 벤질옥시 )부탄-1,2- 디올
무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 (2S,3R)-3-(벤질옥시)-2-히드록시부탄산 (단계 i)의 생성물) (0.79 g) 및 트리메틸 보레이트 (0.67 mL)의 용액에 보란-디메틸 술피드 착물 (3 mL, 테트라히드로푸란 중 2M)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 추가의 보란-디메틸 술피드 착물 (3 mL, 테트라히드로푸란 중 2M)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일간 더 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL)을 서서히 첨가하였다. 비등이 멈췄을 때, 휘발 물질을 증발시키고, 메탄올을 더 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하여 추가 정제없이 사용되는 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.68 g
Figure 112007016950552-pct00128
iii) (4R)-4-[(1R)-1-(벤질옥시)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란
톨루엔 (10 mL) 중 (2R,3R)-3-(벤질옥시)부탄-1,2-디올 (단계 ii)의 생성물) (0.68 g), p-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트 (34 mg) 및 2,2-디메톡시프로판 (0.43 mL)의 교반 용액을 30 분 동안 환류로 가열한 후, 무수 나트륨 술페이트를 첨가하고, 환류를 2.5 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9 내지 1:1 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 액상물로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.46 g
Figure 112007016950552-pct00129
iv) (1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄올
밤새 오븐 건조시킨 3구 플라스크에서 암모니아 (c. 50 mL)를 -78 ℃에서 응축시키고, 거기에 테트라히드로푸란 (7.5 mL) 중 (4R)-4-[(1R)-1-(벤질옥시)에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (단계 iii)의 생성물) (0.39 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 암청색이 될 때까지, 나트륨을 작은 조각으로 첨가한 후에 -40 ℃로 가온시키고, 이 온도에서 1.5 시간 유지시키는데, 그 시간 동안에는 청색이 사라질 때 추가의 나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 과량의 고상 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 에테르 (20 mL)를 첨가한 다음 조심스럽게 물 (10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에테르 (×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 추가 정제없이 사용되는 담황색 액상물로서 부제 화합물 을 수득하였다. 수득량: 0.24 g
Figure 112007016950552-pct00130
v) 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘
건조 THF (10 mL) 중 (1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄올 (단계 iv)의 생성물) (0.24 g)의 용액에, 0 ℃에서 나트륨 히드라이드 (광유 중 60％ 분산물로서 91 mg)를 나누어 첨가한 다음 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.50 g)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후에 포화 수성 암모늄 클로라이드 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:19 내지 1:9 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 담황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.42 g
Figure 112007016950552-pct00131
vi) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
디옥산 (5 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.20 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (33 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (17 mg), 세슘 카르보네이트 (0.18 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)-메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)옥시]-피리미딘 (단계 v)의 생성물) (0.15 g)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이크로파로 환류에서 가열하고, 개방 용기에서 25 분 동안 냉각시켰다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:19 내지 3:7 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.14 g
Figure 112007016950552-pct00132
실시예 46
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(1R,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시]-4-피리미디닐]-메탄술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00133
DCM (5 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-메탄술폰아미드 (단계 i)의 생성물) (0.23 g)의 용액에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.25 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반한 후에 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 DCM (×3) 및 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류 황색 고체를 Et2O 중 10％ DCM으로부터 침전시키고, 여과하고, 얻어진물질을 최소량의 Et2O (2 x 1 mL)로 세척하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 24 mg
Figure 112007016950552-pct00134
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-메탄술폰아미드
디옥산 (6 mL) 중 메탄술폰아미드 (0.11 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (26 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (14 mg), 세슘 카르보네이트 (0.14 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)-메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)옥시]-피리미딘 (실시예 46 단계 v)의 부제 생성물) (0.12 g)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이크로파로 환류에서 가열하 고, 개방 용기에서 15 분 동안 냉각시켰다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:19 내지 3:7 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.12 g
Figure 112007016950552-pct00135
실시예 47
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00136
DCM (5 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드 (단계 ii)의 생성물) (0.13 g)의 용액에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.24 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반한 후에 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 DCM (3 x 10 mL) 및 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 잔류 담황색 고체를 DCM으로부터 서서히 침전시키고, 여과하고, 얻어진물질을 최소량의 냉각 DCM (2 x 1 mL)으로 세척하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 45 mg
Figure 112007016950552-pct00137
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘
THF (20 mL) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (80 mg) 중 (1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄올 (문헌 [Liebigs ANN. Chem. 1987, 7-14]에 따라 제조됨) (0.25 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (0.53 g)을 사용하여, 실시예 1의 단계 iii)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:3)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 투명한 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.37 g
MS: APCI(+ve) 417/419 [M+H+]
ii) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
디옥산 (10 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.16 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (33 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (17 mg), 세슘 카르보네이트 (0.28 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)-메틸]티오]-6-[(2-페닐-1,3-디옥산-5-일)옥시]-피리미딘 (단계 i)의 생성물) (0.25 g)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이크로파로 환류에서 가열하고, 개방 용기에서 20 분 동안 냉각시켰다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (3:7)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.13 g
MS: APCI(+ve) 517 [M+H+]
실시예 48
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-피페라진술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00138
10％ 트리플루오로아세트산/DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-{[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘- 4-일)아미노]술포닐}피페라진-1-카르복실레이트 (단계 i)의 생성물) (0.23 g)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진조 오일을 역상 HPLC (용출액: 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 암모늄 아세테이트, 75％ 내지 5％ 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 40 mg
Figure 112007016950552-pct00139
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) tert-부틸 4-{[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘-4-일)아미노]술포닐}피페라진-1-카르복실레이트
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 1,1-디메틸에틸 4-술파모일피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 15, 단계 i)의 생성물, 0.26 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘 (실시예 47, 단계 i)의 생성물) (0.21 g)으로부터 부제 화합물을 제조하였다. 수득량: 0.28 g
MS: APCI(-ve) 644 [M-H]
실시예 49
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-2-히드록시- 1-메틸에톡시]피리미딘-4-일}푸란-2-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00140
메탄올 (5 mL) 중 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메틸옥시)에톡시]피리미딘-4-일}푸란-2-술폰아미드 (단계 iv)의 생성물) (0.24 g)의 용액에 파라-톨루엔술폰산 하이드레이트 (58 mg) 및 아니솔 (0.34 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후, H2O (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 10 mL). 합친 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진조 고체를 역상 HPLC (용출액: 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 암모늄 아세테이트, 50％ 내지 5％ 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 10 mg
Figure 112007016950552-pct00141
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 메틸 5-[(tert-부틸아미노)술포닐]-2-푸로에이트
DCM (100 mL) 중 메틸 5-(클로로술포닐)-2-푸로에이트 (3.0 g)의 용액에 tert-부틸아민 (3.6 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 여액이 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진조 잔류물을, 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 2.75 g
MS: APCI(-ve) 260 [M-H]
ii ) 5-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )-N-( tert -부틸)푸란-2-술폰아미드
메탄올 (80 mL) 중 메틸 5-[(tert-부틸아미노)술포닐]-2-푸로에이트 (단계 i)의 생성물) (2.15 g)의 용액에 아제티딘 (1.15 mL)을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 혼합물이 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진잔류물을 EtOAc (50 mL)와 H2O (50 mL) 분배하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (용출액: EtOAc)로 정제하여 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 3 g
MS: APCI(+ve) 287 [M+H+]
iii) 5-(아제티딘-1-일카르보닐)푸란-2-술폰아미드
트리플루오로아세트산 (90 mL) 중 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-(tert-부틸)푸란-2-술폰아미드 (단계 ii)의 생성물) (3 g)의 용액을 실온에서 교반하였다. 18 시간 후에 혼합물이 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진오일을 Et2O로 연 화처리하고, 여과하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 1.75 g
MS: APCI(+ve) 231 [M+H+]
iv) 5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메틸옥시)에톡시]피리미딘-4-일}푸란-2-술폰아미드
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 5-(아제티딘-1-일카르보닐)푸란-2-술폰아미드 (단계 iii)의 생성물) (0.40 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-피리미딘 (실시예 13, 단계 iii)의 생성물) (0.41 g)dm로부터 부제 화합물을 제조하였다. 수득량: 0.25 g
MS: APCI(-ve) 781 [M-H]
실시예 50
N-(tert-부틸)-5-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]피리미딘-4-일}아미노)술포닐]-2-푸라미드
Figure 112007016950552-pct00142
THF (10 mL) 중 에틸(2R)-2-({6-[({5-[(tert-부틸아미노)카르보닐]-2-푸릴}술포닐)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)프로파노에이트 (단계 iii)의 생성물) (0.25 g)의 용액에 리튬 보로히드라이드 (0.6 mL, 헥산 중 2.0M)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 1N HCl (20 mL)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 x 20 mL). 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진조 오일을 역상 HPLC (용출액: 아세토니트릴 0.2％ 수성 트리플루오로아세트산, 75％ 내지 5％ 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 90 mg
Figure 112007016950552-pct00143
Figure 112007016950552-pct00144
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) N-(tert-부틸)-5-시아노푸란-2-술폰아미드
H2O (1.35 mL) 및 아세트산 (21 mL) 중 5-포르밀푸란-2-술폰산 나트륨 염 (2.97 g), 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.05 g)의 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 Et2O (3 x 50 mL)로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜 담갈색 조 고체를 얻었다. 인 옥시클로라이드 (100 mL) 중 상기 물질 (3.7 g)의 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 분배하였다. 수성층을 분리하고, 추가의 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건 조될 때까지 진공 하에 증발시켜 갈색의 조 오일을 얻었다. DCM (85 mL) 중 상기 조 오일 (1.6 g)의 용액에 tert-부틸아민 (1.8 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 여액이 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진조 물질을, 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 1.0 g
MS: APCI(-ve) 227 [M-H]
ii ) 5-( 아미노술포닐 )-N-( tert -부틸)-2- 푸라미드
트리플루오로아세트산 (30 mL) 중 N-(tert-부틸)-5-시아노푸란-2-술폰아미드 (단계 i)의 생성물) (1.0 g)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 건조될 때까지 진공 하에 증발시켜 황색 조 오일을 남기고, 이를 Et2O로 연화처리하고 여과하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.25 g
MS: APCI(-ve) 245 [M-H]
iii) 에틸(2R)-2-({6-[({5-[(tert-부틸아미노)카르보닐]-2-푸릴}술포닐)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)프로파노에이트
디옥산 (10 mL) 중 5-(아미노술포닐)-N-(tert-부틸)-2-푸라미드 (0.25 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (58 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (30 mg), 세슘 카르보네이트 (0.65 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판 산 에틸 에스테르 (실시예 11 단계 i)의 생성물) (0.26 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 정제물을 Et2O로 연화처리함으로써 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.25 g
MS: APCI(+ve) 599 [M+H+]
실시예 51
5-시아노-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]피리미딘-4-일}푸란-2-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00145
메탄올 (5 mL) 중 5-시아노-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메틸옥시)에톡시]피리미딘-4-일}푸란-2-술폰아미드 (단계 ii)의 생성물) (0.15 g)의 용액에 파라-톨루엔술폰산 하이드레이트 (39 mg) 및 아니솔 (0.23 mL)을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, H2O (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 건조될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 얻어진조 고체를 역상 HPLC (용출액: 아세토니트릴 중 0.1％ 수성 암모늄 아세테이 트, 75％ 내지 5％ 구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 20 mg
Figure 112007016950552-pct00146
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 5-시아노푸란-2-술폰아미드
트리플루오로아세트산 (30 mL) 중 N-(tert-부틸)-5-시아노푸란-2-술폰아미드 (실시예 50, 단계 i)의 생성물) (1.0 g)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 건조될 때까지 진공 하에 증발시켜 황색의 조 오일을 남기고, 이를 Et2O로 연화처리하고 여과하였다. 여액이 건조될 때까지 진공 하에 증발시켜 담황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.29 g
MS: APCI(-ve) 171 [M-H-]
ii) 5-시아노-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메틸옥시)에톡시]피리미딘-4-일}푸란-2-술폰아미드
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 5-시아노푸란-2-술폰아미드 (단계 i)의 생성물) (0.29 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-피리미딘 (실시예 13, 단계 ii)의 생성물) (0.15 g)로부터 부제 화합물을 제조하였다. EtOAc/이소-헥산 (1:4 내지 2:3 구배)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.25 g
MS: APCI(-ve) 723 [M-H]
실시예 52
N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-피리미딘-2-일피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00147
디옥산 (6 mL) 중 4-피리미딘-2-일피페라진-1-술폰아미드 (0.24 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (60 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (31 mg), 세슘 카르보네이트 (0.32 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.20 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8 내지 1:1 구배)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 담황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.19 g
Figure 112007016950552-pct00148
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-피리미딘-2-일피페라진-1-술폰아미드
디옥산 (30 mL) 중 2-피페라진-1-일피리미딘 (3.0 g) 및 술파미드 (1.2 g)를 사용하여, 실시예 15의 단계 i)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 2.06 g
Figure 112007016950552-pct00149
실시예 53
N-{5-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure 112007016950552-pct00150
디옥산 (6 mL) 중 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (0.25 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (64 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (33 mg), 세슘 카르보네이트 (0.69 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.21 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2.5:7.5 내지 4:6 구배)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 85 mg
Figure 112007016950552-pct00151
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) N-{5-[(tert-부틸아미노)술포닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
DCM (10 mL) 중 2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-술포닐 클로라이드 (1.0 g)의 현탁액에 tert-부틸아민 (0.92 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM (×3)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 베이지색 발포체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 1.1 g
MS: APCI(+ve) 292 [M+H]
ii) N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
TFA (10 mL) 중 N-{5-[(tert-부틸아미노)술포닐]-4-메틸-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1.1 g)의 용액을 실온에서 3일간 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, TFA (10 mL)에 재용해시키고, 하루 더 교반하였다. 증발시, 얻어진오일을 DCM (×2)과 함께 공비혼합시키고, Et2O로 연화처리하여 베이지색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.7 g
MS: APCI(+ve) 236 [M+H]
실시예 54
2-아미노-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-4- 메틸 -1,3-티 아졸 -5-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00152
디옥산 (6 mL) 중 2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드 (0.23 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (73 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (38 mg), 세슘 카르보네이트 (0.39 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.24 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8 내지 4.5:5.5 구배)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하고, Et2O로 연화처리하여 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.15 g
Figure 112007016950552-pct00153
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-술폰아미드
히드라진 하이드레이트 (1.5 mL) 중 N-[5-(아미노술포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (실시예 53, 단계 ii)로부터의 생성물) (0.44 g)의 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (x4)로 추출하 였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 회백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.23 g
MS: APCI(+ve) 194 [M+H]
실시예 55
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00154
MeOH (2 mL) 중 N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드 (0.23 g)의 용액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 나트륨 카르보네이트 포화 용액에 현탁시킨 후, 교반하면서 빙초산으로 재산성화하여 pH 5로 하였다. 얻어진고체를 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.17 g
Figure 112007016950552-pct00155
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
디옥산 (5 mL) 중 메탄 술폰아미드 (0.25 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (55 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (29 mg), 세슘 카르보네이트 (0.30 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘 (실시예 47, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.25 g
MS: APCI(+ve) 476 [M+H]
실시예 56
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일)모르폴린-4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00156
MeOH (2 mL) 중 N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘-4-일)모르폴린-4-술폰아미드 (0.20 g)의 용 액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 나트륨 카르보네이트 포화 용액에 현탁시킨 후, 교반하면서 빙초산으로 재산성화하여 pH 5로 하였다. 얻어진고체를 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.15 g
Figure 112007016950552-pct00157
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘-4-일)모르폴린-4-술폰아미드
디옥산 (5 mL) 중 4-모르폴린 술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨) (0.15 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (55 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (29 mg), 세슘 카르보네이트 (0.30 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘 (실시예 47, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)의 혼합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:9 내지 2.5:7.5 구배)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 회백색 발포체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.20 g
MS: APCI(+ve) 547 [M+H]
실시예 57
N-[2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(메틸티오)피리미딘-4-일]메탄술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00158
디옥산 (10 mL) 중 메탄 술폰아미드 (0.22 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (33 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (17 mg), 세슘 카르보네이트 (0.58 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(메틸티오)피리미딘 (단계 i)의 생성물) (0.38 g)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 아세토니트릴/수성 0.1％ TFA 혼합물로 용출하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 30 mg
Figure 112007016950552-pct00159
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(메틸티오)피리미딘
THF (50 mL) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물) (1.54 g)의 용액에 나트륨 메탄티올레이트 (0.39 g)를 첨 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켜 담황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 1.51 g
MS: APCI(-ve) 317/319 [M-H-]
실시예 58
N-[2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(메틸티오)피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00160
디옥산 (10 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.32 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (33 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (17 mg), 세슘 카르보네이트 (0.58 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(메틸티오)피리미딘 (실시예 57, 단계 i)의 생성물) (0.38 g)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 아세토니 트릴/수성 0.1％ 암모늄 아세테이트 혼합물로 용출하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 50 mg
Figure 112007016950552-pct00161
실시예 59
N-[2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(메틸티오)피리미딘-4-일]모르폴린-4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00162
디옥산 (10 mL) 중 4-모르폴린술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.39 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (33 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (17 mg), 세슘 카르보네이트 (0.58 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(메틸티오)피리미딘 (실시예 57, 단계 i)의 생성물) (0.38 g)의 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 증발시켰다. 아세토니트릴/수성 0.1％ 암모늄 아세테이트로 용출하는 역상 HPLC로 잔류물을 정제하여 백 색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 30 mg
Figure 112007016950552-pct00163
Figure 112007016950552-pct00164
실시예 60
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-모르폴린술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00165
DCM (5 mL) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-모르폴린술폰아미드 (단계 i)의 생성물) (0.17 g)의 용액에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.25 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 시간 후에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (0.25 g)를 더 첨가하였다. 3 시간 후에 포화 수성 중탄산나트륨 (1 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 DCM (×3) 및 EtOAc (×3)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류 고체를 역상 HPLC (구배 25-95％, 0.2％ 수성 TFA 중 아세토니트릴)로 정제하여 백색 분말 로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 23 mg
Figure 112007016950552-pct00166
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시]-4-피리미디닐]-1-모르폴린술폰아미드
무수 디옥산 (6 mL) 중 모르폴린-4-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.239 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (33 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (17 mg), 세슘 카르보네이트 (0.176 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1R)-1-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에톡시}피리미딘 (실시예 45 단계 vii)의 생성물) (0.150 g)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이크로파로 환류에서 가열하고, 개방 용기에서 20 분 동안 냉각시켰다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc와 이소-헥산의 1:19 내지 2:3 혼합물을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 검으로 부제 화합물을 수득하였다. 수 득량: 0.165 g
MS: APCI(+ve) 547 [M+H+]
실시예 61
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1S,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00167
DCM (4 mL) 중 N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1S)-1-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일]에톡시}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드 (단계 ii)의 생성물) (43 mg)의 용액에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (73 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 시간 후에 철 (III) 클로라이드 헥사하이드레이트 (40 mg)를 더 첨가하였다. 3일 후에, -18 ℃에서 H2O와 DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 물질을 추가의 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. TFA (1 mL) 및 DCM (4 mL)을 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨과 DCM 분배한 후, 2M 수성 염산으로 중화하고, 층을 분리하고, 수성 물질을 추가의 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 서서히 증발시키고, 얻어진고체를 최소량의 냉각 DCM으로 세척하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. 수득량: 11 mg
Figure 112007016950552-pct00168
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1S)-1-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일]에톡시}피리미딘
건조 THF (5 mL) 중 (1S)-1-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일]에탄올 (문헌 [J. Org Chem. 1995, 60, 585-587]에 따라 제조됨, 부분입체 이성질체의 ~2:1 혼합물, 0.183 g)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 나트륨 히드라이드 (광유 중 60％ 분산물로서 46 mg)를 (나누어) 첨가한 다음, 4,6-디클로로-2-(2,3-디플루오로-벤질술파닐)-피리미딘 (실시예 1 단계 ii)의 생성물, 0.252 g)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에 포화 수성 암모늄 클로라이드 (2 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 황색 오일을 남기고, 이를 용출액으로 이소-헥산 중 EtOAc의 0.5 내지 4％ 혼합물을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 0.10 g
MS: APCI(+ve) 457/459 [M+H+]
ii) N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1S)-1-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일]에톡시}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드
무수 디옥산 (5 mL) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (국제특허출원 공개 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.131 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (22 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (11 mg), 세슘 카르보네이트 (0.117 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{(1S)-1-[(2R)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-2-일]에톡시}피리미딘 (단계 i)의 생성물) (0.100 g)의 혼합물을 100 ℃, 300 W의 마이크로파로 환류에서 가열하고, 개방 용기에서 15 분 동안 냉각시켰다. 포화 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 얻어진혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 용출액으로 EtOAc와 이소-헥산의 1:19 내지 3:7 혼합물을 사용하는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피에 이어 역상 HPLC (구배 25-95％, 0.1％ 암모늄 아세테이트 중 아세토니트릴)로 잔류물을 정제하여 무색 검으로 부제 화합물을 수득하였다. 수득량: 43 mg
MS: APCI(+ve) 557 [M+H+]
실시예 62
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]-4- 에탄술포닐피페라진 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00169
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 4-에탄술포닐피페라진-1-술폰아미드 (단계 i)의 생성물) (0.31 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.37 g
Figure 112007016950552-pct00170
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 4-에탄술포닐피페라진-1-술폰아미드
디옥산 (10 mL) 중 1-에탄술포닐피페라진 (1.0 g)의 용액에 술파미드 (0.51 g)를 첨가하였다. 이후 반응물을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 중에서 4 시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다. 수득량: 1.3 g
Figure 112007016950552-pct00171
실시예 63
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]-3- 옥소피페라진 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00172
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 3-옥소피페라진-1-술폰아미드 (단계 i)의 생성물) (0.22 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOAc 및 Et2O에 용해시키고, 1N 나트륨 히드록시드로 추출하였다. 염기성 용액을 Et2O로 세척하고, 희석 염산으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공 하에 증발시켜 황색 발포체로서 생성물을 얻었다. 수득량: 40 mg
Figure 112007016950552-pct00173
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
i) 3-옥소피페라진-1-술폰아미드
2-옥소피페라진 (0.5 g) 및 술파미드 (0.45 g)를 사용하여, 실시예 62의 단계 i)에 약술된 절차에 따라 부제 화합물을 제조하여 베이지색 고체를 얻었다. 수득량: 0.83 g
Figure 112007016950552-pct00174
실시예 64
N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]-1,1-디옥소티오모르폴린-4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00175
실시예 1의 단계 iv)에 약술된 절차에 따라, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-술폰아미드 (0.31 g, 문헌 [McManus, J.M. et al, J. Med. Chem (1965) 8 766-776]) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐) 메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35의 생성물, 단계 i)의 생성물) (0.25 g)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으 로 EtOAc/이소-헥산 (1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 수득량: 0.48 g
Figure 112007016950552-pct00176
실시예 65
4-O-{6-[(아제티딘-1-일술포닐)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-2,5-디데옥시-D-트레오-펜티톨
Figure 112007016950552-pct00177
MeOH (9 ㎖) 중 4-O-{6-[(아제티딘-1-일술포닐)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-2,5-디데옥시-1,3-O-(4-메톡시벤질리덴)-D-트레오-펜티톨 (단계 vii로부터의 생성물)의 용액에 TFA (1 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (20 ㎖) 중에 재용해시키고, 진공하에 직접 실리카 상에서 감소시키고, 실리카 겔 50％ EtOAc/50％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 32 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00178
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) (2R)-2-{[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 }프로판산
DMF (20 ㎖) 중 (2R)-2-히드록시프로판산 (5 g)의 용액에 TBDPSCl (33.0 g) 및 이미다졸 (16.4 g)을 첨가하고, 그 후 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (200 ㎖)와 H2O (200 ㎖) 분배하였다. 유기층을 회수하고, 10％ 시트르산 (200 ㎖), H2O (200 ㎖) 및 최종적으로 염수 (200 ㎖)로 세척하였다. 그 후 유기층을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감압하였다. 잔류물을 MeOH (200 ㎖) 중에 용해시키고, 얼음조에서 냉각하고, H2O 중 칼륨 카르보네이트 (6.9 g)를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 H2O (100 ㎖)로 희석하였다. 그 후 pH를 10％ 시트르산으로 pH 4까지 조절하고, 수층을 EtOAc로 3회 (3 x 200 ㎖) 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4 건조시키고, 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 7.5 g.
Figure 112007016950552-pct00179
ii ) 에틸 (4R)-4-{[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 }-3- 옥소펜타노에이트
THF (300 ㎖) 중 (2R)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}프로판산 (단계 i로부터의 생성물, 7.85 g)의 용액에 CDI (4.26 g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 대략 15분 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에 있는 1M 헵탄 용액 (71.7 ㎖)을 THF (300 ㎖) 중 에틸 수소 말로네이트 (9.47 g)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 그 후 상기 용액을 실온까지 가온시켰다. 그 후 아실 이미다졸 용액을 마그네슘 염을 담고 있는 플라스크에 옮기고, 반응물을 다음 2일 동안 모니터링하였다. 반응 종결 시 포화 NH4Cl 수용액 250 ㎖를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 그 후 반응 혼합물을 Et2O (3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하고, 실리카 겔 4％ EtOAc/96％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일을 수득하였다. 이로써 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 2.0 g.
Figure 112007016950552-pct00180
iii ) 4-O-[ tert -부틸( 디페닐 )실릴]-2,5- 디데옥시 -D- 글리세로 - 펜티톨
THF (100 ㎖) 중 에틸 (4R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-옥소펜타노에이트 (단계 ii로부터의 생성물) (2.0 g)의 용액에 THF 중 2M LiBH4 (12 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 (200 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하여 남아있는 LiBH4를 모두 켄칭하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 200 ㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 회수하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감압하였다. 잔류물을 실리카 겔 30％ EtOAc/70％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수득량: 540 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00181
iv ) 4-O-[ tert -부틸( 디페닐 )실릴]-2,5- 디데옥시 -1,3-O-(4- 메톡시벤질리덴 )-D- 글리세로 - 펜티톨
DCM (60 ㎖) 중 4-O-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2,5-디데옥시-D-글리세로-펜티톨 (단계 iii으로부터의 생성물) (0.60 g) 및 1-(디메톡시메틸)-4-메톡시벤젠 (0.30 g)의 용액에 토스산(tosic acid) (60 ㎎)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여분의 1-(디메톡시메틸)-4-메톡시벤젠 (0.61 g)을 첨가하고 실온에서 추가 2시간 교반하였다. 반응물을 직접 실리카 상에서 감압하고, 실리카 겔 10％ EtOAc/90％ 이소-헥산 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 후처리하였다. 이로써 부제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.45 g.
Figure 112007016950552-pct00182
v) (1R)-1-[2-(4- 메톡시페닐 )-1,3-디옥산-4-일]에탄올
THF 중 4-O-[tert-부틸(디페닐)실릴]-2,5-디데옥시-1,3-O-(4-메톡시벤질리덴)-D-글리세로-펜티톨 (단계 iv로부터의 생성물, 0.40 g)의 용액에 TBAF (2.76 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 직접 실리카 상에서 감압하고, 실리카 겔 25％ EtOAc/75％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 부제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.19 g.
Figure 112007016950552-pct00183
vi ) 2-O-{6- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일}-1,4- 디데옥시 -3,5-O-(4- 메톡시벤질리덴 )-D- 트레오 - 펜티톨
4-O-{6- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일}-2,5- 디데옥시 -1,3-O-(4- 메톡시벤질리덴 )-D- 에리트로 - 펜티톨
무수 THF (10 ㎖) 중 (1R)-1-[2-(4-메톡시페닐)-1,3-디옥산-4-일]에탄올 (0.18 g) 및 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii의 생성물, 0.25 g)의 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (38 ㎎)를 실온에서 첨가하였다. 18시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 H2O (50 ㎖) 용액과 EtOAc (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 그 후 잔류물을 실리카 겔 10％ EtOAc/90％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 두 부분입체이성질체를 분리하였다.
2-O-{6- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일}-1,4- 디데옥시 -3,5-O-(4- 메톡시벤질리덴 )-D- 트레오 - 펜티톨
Figure 112007016950552-pct00184
4-O-{6- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일}-2,5- 디데옥시 -1,3-O-(4- 메톡시벤질리덴 )-D- 에리트로 - 펜티톨
Figure 112007016950552-pct00185
vii ) 2-O-{6-[( 아제티딘 -1- 일술포닐 )아미노]-2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일}-1,4- 디데옥시 -3,5-O-(4- 메톡시벤질리덴 )-D- 트레오 - 펜티톨
디옥산 (10 ㎖) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (73 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.14 g) 및 2-O-{6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-1,4-디데옥시-3,5-O-(4-메톡시벤질리덴)-D-트레오-펜티톨 (실시예 65 단계 vi의 생성물 1차 용출된 부분입체이성질체) (0.145 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 수용액 (50 ㎖)과 EtOAc (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.45 g.
실시예 66
4-O-{6-[( 아제티딘 -1- 일술포닐 )아미노]-2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일}-2,5- 디데옥시 -D- 에리트로 - 펜티톨
Figure 112007016950552-pct00186
MeOH (9 ㎖) 중 4-O-{6-[(아제티딘-1-일술포닐)아미노]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-2,5-디데옥시-1,3-O-(4-메톡시벤질리덴)-D-에리트로-펜티톨 (단계 i로부터의 생성물)의 용액에 TFA (1 ㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (20 ㎖) 중에 재용해시키고, 진공하에 직접 실리카 상에서 감소시키고, 실리카 50％ EtOAc/50％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 12 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00187
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 4-O-{6-[( 아제티딘 -1- 일술포닐 )아미노]-2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일}-2,5- 디데옥시 -1,3-O-(4- 메톡시벤질리덴 )-D- 에리트로 - 펜티톨
디옥산 (10 ㎖) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (0.13 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.23 g) 및 4-O-{6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-2,5-디데옥시-1,3-O-(4-메톡시벤질리덴)-D-에 리트로-펜티톨 (실시예 65 단계 vi의 생성물 2차 용출된 부분입체이성질체) (0.20 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 수용액 (50 ㎖)과 EtOAc (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.50 g.
Figure 112007016950552-pct00188
실시예 67
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-4- 피리미디닐 ]-4- 메틸 -피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00189
DCM (3 ㎖) 중 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리틸옥시)에톡시]피리미딘-4-일}-4-메틸피페라진-1-술폰아미드 (단계 ii로부터의 생성물) (100 ㎎)의 용액에 TFA (3 ㎖)를 적가하였다. 그 후 3시간 동안 반응물을 실온에서 완료될 때까지 교반하였다. 그 후 반응물을 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 45 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00190
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 4- 메틸피페라진 -1-술폰아미드
디옥산 중 1-메틸피페라진 (1.58 g)의 용액에 술폰아미드 (4.0 g)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 디옥산 중에서 18시간 동안 환류 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 100 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 640 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00191
ii ) N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-[(1R)-1- 메틸 -2-( 트리틸옥시 ) 에톡시 ]피리 미딘 -4-일}-4- 메틸피페라진 -1-술폰아미드
디옥산 (40 ㎖) 중 4-메틸피페라진-1-술폰아미드 (단계 i로부터의 생성물) (0.64 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.55 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-피리미딘 (실시예 13 단계 iii의 생성물, 0.50 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 1시간 동안 냉각 시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 아르보셀을 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 TFA (0.2％)/MeCN계를 사용한 역상 HPLC로 정제하여 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.22 g.
Figure 112007016950552-pct00192
실시예 68
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-4- 피리미디닐 ]-1,4- 디아제판 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00193
DCM (3 ㎖) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리틸옥시)에톡시]-4-피리미디닐]-술파모일-1,4-디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 ii의 생성물, 100 ㎎)의 용액에 TFA (3 ㎖)를 적가하였다. 그 후 3시간 동안 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 그 후 반응물을 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 62 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00194
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 4- 술파모일 -1,4- 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
디옥산 (40 ㎖) 중 1,4-디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.16 g)의 용액에 술폰아미드 (4.0 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (100 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 100 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 4.27 g.
Figure 112007016950552-pct00195
ii ) N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-[(1R)-1- 메틸 -2-( 트리틸옥시 ) 에톡시 ]피리미딘-4-일}-4-피리미디닐]술파모일-1,4-디아제판-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
디옥산 (20 ㎖) 중 4-술파모일-1,4-디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 i로부터의 생성물) (0.84 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.55 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-1-메틸-2-(트리페닐메톡시)에톡시]-피리미딘 (실시예 13 단계 iii의 생성물, 0.50 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 3시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔 류물을 EtOAc (100 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 100 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 부제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.11 g.
Figure 112007016950552-pct00196
실시예 69
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-4- 피리미디닐 ]-4-에틸-피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00197
THF (10 ㎖) 중 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(4-에틸피페라진-1-일)술포닐]아미노}피리미딘-4-일)옥시]프로파노에이트 (단계 i로부터의 생성물) (0.72 g)의 용액에 THF 중 2M LiBH4 (1.3 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 NH4Cl (150 ㎖)를 DCM (3 x 150 ㎖)으로 추출한 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 45 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00198
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(4- 에틸피페라진 -1-일) 술포닐 ]아미노}피리미딘-4-일) 옥시 ] 프로파노에이트
디옥산 (10 ㎖) 중 1-에틸피페라진 (1 g)의 용액에 술폰아미드 (0.746 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 디옥산 중에서 72시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 상에 로딩하고 (200 ㎖), MeOH/NH3으로 용출하여 정제하였다. 그 후 용출액을 진공하에 감소시켜 4-에틸피페라진-1-술폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 디옥산 (10 ㎖) 중 4-에틸피페라진-1-술폰아미드 (0.289 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.628 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 5 단계 i의 생성물, 0.50 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.720 g.
Figure 112007016950552-pct00199
실시예 70
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-4- 피리미디닐 ]-4-(4- 피리딜 )피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00200
THF (10 ㎖) 중 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(4-피리딘-4-일피페라진)술포닐]아미노}피리미딘-4-일)옥시]프로파노에이트 (단계 i로부터의 생성물) (0.72 g)의 용액에 THF 중 2M LiBH4 (1.3 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 NH4Cl (150 ㎖)를 DCM (3 x 150 ㎖)으로 추출한 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 10 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00201
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(4-피리딘-4- 일피페라진 -1-일) 술포닐 ]아미노}피리미딘-4-일) 옥시 ] 프로파노에이트
디옥산 (10 ㎖) 중 1-피리딘-4-일피페라진 (1.23 g)의 용액에 술폰아미드 (0.746 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 디옥산에서 72시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 상에 로딩하고 (200 ㎖) MeOH/NH3으로 용출하여 정제하였다. 용출액을 진공하에 감소시켜 4-피리딘-4-일피페라진-1-술폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 디옥산 (10 ㎖) 중 4-피리딘-4-일피페라진-1-술폰아미드 (0.260 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.438 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 5 단계 i의 생성물, 0.350 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황 색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.720 g.
Figure 112007016950552-pct00202
실시예 71
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-4- 피리미디닐 ]-(3R)-3- 에틸피페라진 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00203
THF (10 ㎖) 중 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[((3R)-3-에틸피페라진)술포닐]아미노}피리미딘-4-일)옥시]프로파노에이트 (단계 i로부터의 생성물) (0.71 g)의 용액에 THF 중 2M LiBH4 (1.3 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 NH4Cl (150 ㎖)을 DCM (3 x 150 ㎖)로 추출한 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 70 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00204
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[((3R)-3- 에틸피페라진 -1-술폰아미드) 술포닐 ]아미노}피리미딘-4-일) 옥시 ] 프로파노에이트
디옥산 (10 ㎖) 중 (3R)-3-에틸피페라진 (0.5 g)의 용액에 술폰아미드 (0.373 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 디옥산 중에서 3일 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 상에 로딩하고, MeOH/NH3 (200 ㎖)으로 용출하여 정제하였다. 그 후 용출액을 진공하에 감소시켜 (3R)-3-에틸피페라진-1-술폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 디옥산 (10 ㎖) 중 (3R)-3-에틸피페라진-1-술폰아미드 (0.260 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.438 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 5 단계 i)의 생성물, 0.350 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.705 g.
Figure 112007016950552-pct00205
실시예 72
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-4- 피리 미디닐 ]-(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00206
THF (10 ㎖) 중 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진)술포닐]아미노}피리미딘-4-일)옥시]프로파노에이트 (단계 i)로부터의 생성물, 0.50 g)의 용액에 THF 중 2M LiBH4 (0.9 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 NH4Cl (150 ㎖)를 DCM (3 x 150 ㎖)으로 추출한 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 80 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00207
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진) 술포닐 ]아미노}피리미딘-4-일) 옥시 ] 프로파노에이트
디옥산 (10 ㎖) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (1 g)의 용액에 술폰아미드 (0.746 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 디옥산 중에서 72시간 동안 환류 가열 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (150 ㎖) 분배하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고, 진공하에 감소시켜 (3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드를 백색 고체 (0.29 g)로서 수득하였다. 디옥산 (10 ㎖) 중 (3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드 (0.29 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.628 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 5 단계 i)의 생성물, 0.5 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.940 g.
Figure 112007016950552-pct00208
실시예 73
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]피리미딘-4-일}-9- 메틸 -3,9- 디아자비시클로[4.2.1]노난 -3-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00209
THF (10 ㎖) 중 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(9-메틸-3,9-디아자비시클로[4.2.1]논-3-일)술포닐]아미노}피리미딘-4-일)옥시]프로파노에이트 (단계 i)로부터의 생성물, 0.35 g)의 용액에 THF 중 2M LiBH4 (0.6 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 NH4Cl (150 ㎖)을 DCM (3 x 150 ㎖)으로 추출한 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 20 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00210
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(9- 메틸 -3,9- 디아자비시클로[4.2.1]논 -3-일) 술포닐 ]아미노}피리미딘-4-일) 옥시 ] 프로파노에이트
1,4-디옥산 (10 ㎖) 중 9-메틸-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난 (0.56 g)의 용액에 술폰아미드 (0.37 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 1,4-디옥산 중에서 72시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 상에 로딩하고 7N NH3/MeOH (200 ㎖)로 용출하여 정제하였다. 그 후 용출액을 진공하에 감소시켜 9-메틸-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-술폰아미드 (0.13 g)를 황색 고체로서 수득하였다. 1,4-디옥산 (10 ㎖) 중 9-메틸-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-술폰아미드 (0.13 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.31 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 5 단계 i)의 생성물, 0.25 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.35 g.
Figure 112007016950552-pct00211
실시예 74
N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]-4- 피리미디닐 ]-(3S)-3- 메틸피페라진 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00212
THF (10 ㎖) 중 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[((3S)-3-메틸피페라진-1-술폰아미드)술포닐]아미노}피리미딘-4-일)옥시]프로파노에이트 (단계 i로부터의 생성물) (0.94 g)의 용액에 THF 중 2M LiBH4 (1.8 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 NH4Cl (150 ㎖)를 DCM (3 x 150 ㎖)으로 추출한 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 35 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00213
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[((3S)-3- 메틸피페라진 ) 술포닐 ]아미노}피리미딘-4-일) 옥시 ] 프로파노에이트
디옥산 (10 ㎖) 중 (2S)-2-메틸피페라진 (0.914 g)의 용액에 술폰아미드 (0.746 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 디옥산 중에서 3일 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (150 ㎖) 분배하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고, 진공하에 감소시켜 (3S)-3-메틸피페라진-1-술폰아미드를 백색 고체 (0.27 g)로서 수득하였다. 디옥산 (20 ㎖) 중 (3S)-3-메틸피페라진-1-술폰아미드 (0.27 g), 트리스(디벤질리덴아세 톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.628 g) 및 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 5 단계 i의 생성물, 0.50 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.940 g.
Figure 112007016950552-pct00214
실시예 75
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시- 메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일)-1,4- 디아제판 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00215
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시-메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일)-tert-부틸 4-(아미노술포닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (1.6 g)를 DCM (30 ㎖) 중에 용해시키고, 용액이 될 때까지 교반하였다. 이 용액에 TFA (30 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응물을 진공하에 감소시키고, 생성된 황색 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 76 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00216
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시- 메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일)-tert-부틸 4-( 아미노술포닐 )-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트
디옥산 (40 ㎖) 중 4-술파모일-1,4-디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 68 단계 i의 생성물) (0.541 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.55 g) 및 (2R,3R)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올 (실시예 4 단계 i)의 생성물, 0.541 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 15분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (200 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 200 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 1.6 g.
Figure 112007016950552-pct00217
실시예 76
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시- 메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일)-(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00218
디옥산 (10 ㎖) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 (1 g)의 용액에 술폰아미드 (0.746 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 디옥산 중에서 3일 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (150 ㎖) 분배하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고, 진공하에 감소시켜 (3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (1.05 g). 디옥산 (40 ㎖) 중 (3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드 (0.541 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.731 g) 및 (2R,3R)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올 (실시예 4 단계 i의 생성물, 0.541 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 20분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소 시키고, 잔류물을 DCM (200 ㎖)과 H2O (200 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 200 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 80 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00219
실시예 77
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2- 히드록시메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일)-피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00220
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일) tert-부틸 4-(아미노술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.45 g)를 DCM (10 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 균질화될 때까지 교반하였다. 그 후 TFA (10 ㎖)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 25 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00221
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2- 히드록시메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일) tert -부틸 4-( 아미노술포닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
디옥산 (40 ㎖) 중 4-(아미노술포닐)-1,1-디메틸에틸 에스테르-1-피페라진카르복실산 (0.663 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.731 g) 및 (2R,3R)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올 (실시예 4 단계 i의 생성물, 0.541 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 1.5시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (200 ㎖)와 H2O (200 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 200 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 1.45 g.
Figure 112007016950552-pct00222
실시예 78
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2- 히드록시메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00223
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일) 2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 (단계 iii)으로부터의 생성물, 0.54 g)을 MeOH 중 7N NH3 용액 (20 ㎖)에 첨가하고, 밀봉하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 180 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00224
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-( tert -부틸)-2-( 트리플루오로아세틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드
DCM (50 ㎖) 중 2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드 (3 g)의 용액에 2-메틸프로판-2-아민 (1.73 g)을 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응물을 H2O (100 ㎖)와 DCM (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 200 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 3.56 g.
Figure 112007016950552-pct00225
ii ) 1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드
N-(tert-부틸)-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 (단계 i)로부터의 생성물, 1.78 g)을 TFA 중에 용해시키고, 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 실리카 겔 50％ EtOAc/50％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.65 g.
Figure 112007016950552-pct00226
iii ) N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2- 히드록시메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일) 2-( 트리플루오로아세틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드
디옥산 (40 ㎖) 중 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 (단계 ii)로부터의 생성물, 0.65 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.731 g) 및 (2R,3R)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올 (실시예 4 단계 i)의 생성물, 0.432 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 20분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (100 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 100 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 실리카 50％ EtOAc/50％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.54 g.
Figure 112007016950552-pct00227
실시예 79
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-[(1S)-2-히드록시-1-( 이소프로폭시메틸 ) 에톡시 ]피리미딘-4-일}-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00228
표제 화합물을 THF (5 ㎖) 중 N-{6-[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(이소프로폭시메틸)에톡시]-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 (단계 v로부터의 생성물) (90 ㎎) 및 THF 중 테트라부틸암모늄플루오라이드 1M 용액 (0.28 ㎖)을 사용하여 실시예 34에 약술된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 30 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00229
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) (4R)-4-( 이소프로폭시메틸 )-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란
DMSO (50 ㎖) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 (2 g)의 용액에 분말 칼륨 히드록시드를 0℃에서 나누어서 첨가하고, 그 후 실온까지 가온시켰다. 2-요오도-프로판 (43 ㎖)를 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 그 후 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 그 후 염수 (x 2)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 2 g.
Figure 112007016950552-pct00230
ii ) (2S)-3- 이소프로폭시프로판 -1,2- 디올
0℃에서 5분 동안 교반하면서 아세틸 클로라이드를 MeOH의 용액 (30 ㎖) 중에 적가하였다. MeOH (30 ㎖) 중 (4R)-4-(이소프로폭시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (1.7 g) (단계 i로부터의 생성물)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후 용액을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.8 g.
Figure 112007016950552-pct00231
iii ) (2R)-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-3- 이소프로폭시프로판 -2-올
부제 화합물을 DCM (10 ㎖) 중 (2S)-3-이소프로폭시프로판-1,2-디올 (0.80 g) (단계 ii로부터의 생성물), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.59 g), 트리에틸아민 (1.43 ㎖) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (50 ㎎)을 사용하여 0℃에서 실시예 34 단계 (iii)에 약술된 절차에 따라 제조하여 부제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 1.86 g.
Figure 112007016950552-pct00232
iv ) 4-[(1R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1-( 이소프로폭시메틸 ) 에톡시 ]-6- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘
부제 화합물을 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii의 생성물) (0.46 g), (2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-이소프로폭시프로판-2-올 (단계 iii의 생성물) (0.66 g), THF (5 ㎖) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (80 ㎎)를 사용하여 실시예 1 단계 (iii)에 약술된 절차에 따라 제조하여 부제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.56 g.
v) N-{6-[(1R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1-( 이소프로폭시메틸 ) 에톡시 ]-2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일}-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-술폰아미드
부제 화합물을 아제티딘-1-술폰아미드 (WO 2004/011443호에 따라 제조됨) (0.19 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.53 g), 2-디시클로헥실포스피 노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (39 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.28 g), 4-[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(이소프로폭시메틸)에톡시]-6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (단계 iv의 생성물) (0.3 g) 및 디옥산 (15 ㎖)의 혼합물을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. EtOAc/이소-헥산 (2:8) 50:70을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 90 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00234
실시예 80
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-[(1R)-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]피리미딘-4-일}-1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00235
표제 화합물을 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}피리미딘-4-일)옥시]프로파노에이트 (단계 i로부터의 생성물) (0.25 g), 리튬 보로히드라이드 (THF 중 2M 용액, 0.48 ㎖) 및 THF (6 ㎖)의 혼합물을 사용하여 실시예 11에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 톨루엔, DCM 및 그 후 Et2O/이소-헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 44 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00236
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 에틸 (2R)-2-[(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1,2-디메틸-1H- 이미다졸 -4-일) 술포닐 ]아미노}피리미딘-4-일) 옥시 ] 프로파노에이트
부제 화합물을 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 아미드 (0.19 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (56 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (41 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.32 g), 2-[[6-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-4-피리미디닐]옥시]-(2R)-프로판산 에틸 에스테르 (실시예 11 단계 i의 생성물) (0.24 g) 및 디옥산 (20 ㎖)의 혼합물을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 용출액으로서 DCM/MeOH (100:1 내지 90:10 구배)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.25 g.
Figure 112007016950552-pct00237
실시예 81
2-{4-[2-(2,3- 디플루오로 - 벤질술파닐 )-6- 메톡시 -피리미딘-4- 일술파모일 ]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure 112007016950552-pct00238
디옥산 (20 ㎖) 중 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (0.51 g)의 용액에 술폰아미드 (0.29 g)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 진공하에 감소시켜 중간체 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.65 g.
표제 화합물을 상기 중간체 화합물 (0.38 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (92 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (67 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.49 g), 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 ㎖)을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 그 후 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 MeOH에 이어서 DCM으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.24 g.
Figure 112007016950552-pct00239
실시예 82
4-피리딘-4- 일메틸 -피페라진-1-술폰산 [2-(2,3- 디플루오로 - 벤질술파닐 )-6- 메톡시 - 피리미딘-4-일]-아미드
Figure 112007016950552-pct00240
표제 화합물을 1-피리딘-4-일메틸-피페라진 (0.53 g), 술폰아미드 (0.29 g) 및 디옥산 (20 ㎖)의 혼합물, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (92 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (67 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.49 g), 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 ㎖)을 사용하여 실시예 81에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 그 후 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고 MeOH에 이어서 DCM으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.23 g.
Figure 112007016950552-pct00241
실시예 83
4-( 테트라히드로 -푸란-2- 일메틸 )-피페라진-1-술폰산 [2-(2,3- 디플루오로 - 벤질술파닐 )-6- 메톡시 -피리미딘-4-일]-아미드
Figure 112007016950552-pct00242
표제 화합물을 1-(테트라히드로푸란-2-일)-1-피페라진 (0.51 g), 술폰아미드 (0.29 g) 및 디옥산 (20 ㎖)의 혼합물, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (92 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (67 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.49 g), 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 ㎖)을 사용하여 실시예 81에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 톨루엔, MeOH에 이어서 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.15 g.
Figure 112007016950552-pct00243
실시예 84
4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-술폰산 [2-(2,3- 디플루오로 - 벤질술파닐 )-6- 메톡시 -피리미딘-4-일]-아미드
Figure 112007016950552-pct00244
표제 화합물을 N,N-디메틸-3-피페라진-1-일프로판-1-아민 (0.51 g), 술폰아미드 (0.29 g) 및 디옥산 (20 ㎖)의 혼합물, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (92 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (67 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.49 g), 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물) (0.30 g) 및 디옥산 (10 ㎖)을 사용하여 실시예 81에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 톨루엔, MeOH에 이어서 DCM로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.14 g.
Figure 112007016950552-pct00245
실시예 85
피페라진-1,4- 디술폰산 [2-(2,3- 디플루오로 - 벤질술파닐 )-6- 메톡시 -피리미딘-4-일]-아미드 디메틸아미드
Figure 112007016950552-pct00246
표제 화합물을 DCM (5 ㎖) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드, 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 36으로부터의 생성물) (0.25 g)의 용액에 디메틸 술파모일 클로라이드를 첨가하여 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 톨루엔, DCM에 이어서 Et2O로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.11 g.
Figure 112007016950552-pct00247
실시예 86
{4-[2-(2,3- 디플루오로 - 벤질술파닐 )-6- 메톡시 -피리미딘-4- 일술파모일 ]-피페라진-1-일}-아세트산
Figure 112007016950552-pct00248
표제 화합물을 MeOH (1 ㎖) 중 {4-[2-(2,3-디플루오로-벤질술파닐)-6-메톡시 -피리미딘-4-일술파모일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 (단계 i로부터의 생성물) (0.31 g)의 용액에 1M NaOH (1 ㎖)을 첨가하여 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 톨루엔, DCM에 이어서 Et2O로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 85 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00249
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) {4-[2-(2,3- 디플루오로 - 벤질술파닐 )-6- 메톡시 -피리미딘-4- 일술파모일 ]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르
부제 화합물을 THF (10 ㎖) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드, 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 36으로부터의 생성물) (0.53 g) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (0.36 ㎖)의 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (0.18 g)를 나누어서 첨가하여 제조하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 증발시켜 부제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112007016950552-pct00250
실시예 87
4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술폰산 [2-(2,3- 디플루오로 - 벤질술파닐 )-6- 메톡시 -피리미딘-4-일]-아미드
Figure 112007016950552-pct00251
표제 화합물을 THF (5 ㎖) 중 {4-[2-(2,3-디플루오로-벤질술파닐)-6-메톡시-피리미딘-4-일술파모일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 (실시예 86 단계 i로부터의 생성물) (0.31 g), 리튬 보로히드라이드 (THF 중 1M 용액) (1.2 ㎖)의 혼합물을 사용하여 실시예 24에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 NH4OAc/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 톨루엔, MeOH에 이어서 DCM으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 13 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00252
실시예 88 내지 107의 합성
실시예 88 내지 107을 하기 절차에 따라 합성하였다:
NMP (0.8 ㎖) 중 알데히드 (0.2 mmol)의 용액에, N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 36으로부터의 생성물) (65 ㎎)을 첨가하고, NMP 용액 (0.4 ㎖)에 이어서 수지 결합된 시아노보로히드라이드 (88 ㎎) 및 아세트산 (1.8 ㎕)을 첨가하 였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, 그 후 여과하여 수지를 제거하고 이어서 원심 증발하여 건조시켰다. 생성물을 LCMS 유도된 정제 (고정상으로서 엑스테라(XTerra) 및 이동상으로서 암모니아/아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007016950552-pct00253
실시예 번호 실시예 R M/Z
[M+H]
88 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-(1H-이미다졸-2-일메틸)피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00254
 512
89 N-[4-({4-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]피페라진-1-일}메틸)페닐]아세트아미드
Figure 112007016950552-pct00255
 578
90 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-(2,3-디히드록시프로필)피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00256
 505
91 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-(3-푸릴메틸)피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00257
 511
92 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-(1,3-티아졸-2-일메틸)피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00258
 528
93 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-[(4-옥소-4H-크로멘-3-일)메틸]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00259
 589
94 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-(1H-피라졸-3-일메틸)피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00260
 511
95 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00261
 544
96 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-(1,2,3-티아디아졸-4-일메틸)피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00262
 529
97 4-{[1-(2-시아노에틸)-1H-피롤-2-일]메틸}-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00263
 563
98 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)벤질]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00264
 567
99 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-[(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)메틸]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00265
 597
100 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-{[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]메틸}피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00266
 566
101 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-[(3-모르폴린-4-일-1H-피라졸-5-일)메틸]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00267
 596
102 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00268
 526
103 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-(5-히드록시-2-니트로벤질)피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00269
 582
104 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-(1H-이미다졸-4-일메틸)피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00270
 511
105 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00271
 588
106 2-[4-({4-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]피페라진-1-일}메틸)페녹시]아세트아미드
Figure 112007016950552-pct00272
 594
107 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00273
 540
실시예 108
N-{2-[(3- 클로로 -2- 플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}피페라진-1-술폰아 미드
Figure 112007016950552-pct00274
표제 화합물을 tert-부틸 4-[({2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]피페라진-1-카르복실레이트 (단계 ii로부터의 생성물) (0.26 g), 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖) 및 DCM (10 ㎖)을 사용하여 실시예 15에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 MeOH 이어서 Et2O로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 40 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00275
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 4- 클로로 -2-[(3- 클로로 -2- 플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘
부제 화합물을 4,6-디클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘 (특허 WO 2004/011443호에 따라 제조됨) (0.65 g), 메탄올 (8 ㎖) 및 60％ 나트륨 히드라이드 (88 ㎎)을 사용하여 실시예 35 단계 (i)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 수득량: 0.57 g.
Figure 112007016950552-pct00276
ii ) tert -부틸 4-[({2-[(3- 클로로 -2- 플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}아 미노) 술포닐 ]피페라진-1- 카르복실레이트
부제 화합물을 4-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘 (단계 i로부터의 생성물) (0.26 g), 4-(아미노술포닐)-1,1-디메틸에틸 에스테르-1-피페라진카르복실산 (실시예 15 단계 i의 생성물) (0.23 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (73 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (53 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.33 g), 및 디옥산 (8 ㎖)을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. EtOAc/이소헥산 (2:8 내지 3:7 구배)를 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.26 g.
Figure 112007016950552-pct00277
실시예 109
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-3- 히드록시아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00278
표제 화합물을 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아제티딘-1-술폰아미드 (단계 ii로부터의 생성물) (0.29 g) 및 THF 중 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1M 용액 (5 ㎖)을 사용하여 실시예 34에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 MeOH, Et2O 이어서 이소-헥산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 40 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00279
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 3-( tert -부틸- 디페닐 - 실란일옥시 )- 아제티딘 -1-술폰아미드
부제 화합물을 3-(tert-부틸-디페닐-실란일옥시)-아제티딘 (특허 WO 2003/072557호에 따라 제조됨) (0.93 g), 디옥산 (20 ㎖) 및 술폰아미드 (0.34 g)을 사용하여 실시예 15 단계 (i)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 여과로 단리하여 과량의 술폰아미드를 제거하고, 그 후 여액을 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 수득량: 1.2 g.
Figure 112007016950552-pct00280
ii ) 3-{[ tert -부틸( 디페닐 )실릴] 옥시 }-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일} 아제티딘 -1-술폰아미드
부제 화합물을 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물) (0.16 g), 3-(tert-부틸-디페닐-실란일옥시)-아제티딘-1-술폰아미드 (단계 i로부터의 생성물) (0.17 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (33 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'- 비페닐 (XPHOS) (24 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.16 g) 및 디옥산 (8 ㎖)의 혼합물을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. EtOAc/이소헥산 (1:9 내지 2:8 구배)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.12 g.
Figure 112007016950552-pct00281
실시예 110
N' -{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N- 메틸술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00282
표제 화합물을 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물) (0.35 g), N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸술폰아미드 (문헌 [Org.Letts 2004, 6 (16), 2705-2708]에 약술된 절차에 따라 제조됨) (0.18 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (73 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (53 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.39 g) 및 디옥산 (20 ㎖)의 혼합물을 사용하여 실시예 1 단계 (iv)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 TFA/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 MeOH 이어서 Et2O로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.12 g.
Figure 112007016950552-pct00283
실시예 111
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2- 히드록시메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일)-(2S)-2- 메틸피페라진 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00284
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일) tert-부틸 4-(아미노술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 ii로부터의 생성물, 0.65 g)를 DCM (15 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 균질화될 때까지 교반하였다. 그 후 TFA (15 ㎖)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 105 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00285
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert -부틸 (3S)-4-( 아미노술포닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
디옥산 (40 ㎖) 중 (2S)-2-메틸피페라진-1-술폰아미드 (0.5 g)의 용액에 술폰아미드 (0.288 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 디옥산 중에서 4시간 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM (100 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하고, 수층을 DCM (2 x 100 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고, 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 투명한 무색 오일 (745 ㎎)로서 수득하였다.
Figure 112007016950552-pct00286
ii ) N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(1R,2R)-2- 히드록시메틸프로필 ] 옥시 }피리미딘-4-일)-tert-부틸 (3S)-4-( 아미노술포닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
디옥산 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (3S)-4-(아미노술포닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (단계 i로부터의 생성물, 0.373 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.488 g) 및 (2R,3R)-3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)부탄-2-올 (실시예 4 단계 i의 생성물, 0.361 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 1.5시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 EtOAc (200 ㎖)와 H2O (200 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 200 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.65 g.
Figure 112007016950552-pct00287
실시예 112
N-[2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-(2- 히드록시에톡시 )피리미딘-4-일] 메탄술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00288
디옥산 (20 ㎖) 중 메탄술폰아미드 (0.228 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.585 g) 및 2-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)에탄올 (단계 i의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 102 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00289
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 2-({6- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일} 옥시 )에탄올
THF (100 ㎖) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii의 생성물, 5 g) 및 에틸렌 글리콜 (1.517 g)의 용액에 NaH (1.3 g)를 서서히 첨가하고, 그 후 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc (200 ㎖)와 H2O (200 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 200 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 10％ EtOAc/90％ 이소-헥산 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수득량: 2.4 g.
Figure 112007016950552-pct00290
실시예 113
N-[2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-(2- 히드록시에톡시 )피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00291
DCM (20 ㎖) 중 N-[2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(2-히드록시에톡시)피리미딘-4-일] tert-부틸 4-(아미노술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 i로부터의 생성물, 0.70 g)의 용액에 TFA (20 ㎖)를 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 7N NH3/MeOH (20 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 33 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00292
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-[2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-(2- 히드록시에톡시 )피리미딘-4-일] tert -부틸 4-( 아미노술포닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
디옥산 (20 ㎖) 중 4-(아미노술포닐)-1,1-디메틸에틸 에스테르-1-피페라진카르복실산 (실시예 15 단계 i로부터의 생성물) (0.637 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.385 g) 및 2-({6-클로로-2-[(2,3- 디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)에탄올 (실시예 112 단계 ii로부터의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.70 g.
Figure 112007016950552-pct00293
실시예 114
N-[2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-(2- 히드록시에톡시 )피리미딘-4-일]모르폴린-4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00294
디옥산 (20 ㎖) 중 모르폴린-4-술폰아미드 (특허 WO 2004/011443호에 따라 제조됨, 0.399 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.585 g) 및 2-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)에탄올 (실시예 112 단계 ii로부터의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W 의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.15 g.
Figure 112007016950552-pct00295
실시예 115
N-[2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-(2- 히드록시에톡시 )피리미딘-4-일]- 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00296
디옥산 (20 ㎖) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (0.33 g, 특허 WO 2004/011443호에 따라 제조됨), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.585 g) 및 2-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)에탄올 (실시예 112 단계 ii로부터의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.13 g.
Figure 112007016950552-pct00297
실시예 116
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 이소프로폭시피리미딘 -4-일} 아제티딘 -1-술폰아 미드
Figure 112007016950552-pct00298
디옥산 (20 ㎖) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (0.327 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.585 g) 및 4-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-이소프로폭시피리미딘 (단계 i로부터의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 30분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖ )과 H2O (150 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.18 g.
Figure 112007016950552-pct00299
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 4- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 이소프로폭시피리미딘
프로판-2-올 (20 ㎖) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii의 생성물, 3 g)의 용액에 NaH (0.43 g)를 서서히 첨가하고, 그 후 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 DCM (100 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 100 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 1.8 g.
Figure 112007016950552-pct00300
실시예 117
(3S)-3-아미노-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일} 피롤리딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00301
DCM (10 ㎖) 중 tert-부틸 {(3S)-1-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]피롤리딘-3-일}카르바메이트 (단계 ii로부터의 생성물, 0.75 g)의 용액에 TFA를 서서히 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 70 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00302
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert -부틸 [(3S)-1-( 아미노술포닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카르바메이트
디옥산 (50 ㎖) 중 tert-부틸 (3S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (1.3 g)의 용액에 술폰아미드 (1.55 g)를 첨가하고 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 1.44 g.
Figure 112007016950552-pct00303
ii ) tert -부틸 {(3S)-1-[({2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}아미노) 술포닐 ] 피롤리딘 -3-일} 카르바메이트
디옥산 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [(3S)-1-(아미노술포닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (단계 i로부터의 생성물, 0.525 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.429 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i로부터의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 40분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.75 g.
Figure 112007016950552-pct00304
실시예 118
(3R)-3-아미노-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일} 피롤리딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00305
DCM (10 ㎖) 중 tert-부틸 {(3R)-1-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]피롤리딘-3-일}카르바메이트 (0.75 g)의 용액에 TFA (10 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.17 g.
Figure 112007016950552-pct00306
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert -부틸 [(3R)-1-( 아미노술포닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카르바메이트
디옥산 (50 ㎖) 중 tert-부틸 (3R)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (1.3 g)의 용액에 술폰아미드 (1.55 g)를 첨가하고 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 DCM (100 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 100 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 1.69 g.
Figure 112007016950552-pct00307
ii ) (3S)-3-아미노-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일} tert -부틸 [(3S)-1-( 아미노술포닐 ) 피롤리딘 -3-일] 카르바메이트
디옥산 (20 ㎖) 중 tert-부틸 [(3S)-1-(아미노술포닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트 (0.525 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.429 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i로부터의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 40분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.77 g.
Figure 112007016950552-pct00308
실시예 119
(3R)-3-아미노-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일} 피롤리딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00309
DCM (10 ㎖) 중 tert-부틸 (3R)-4-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.75 g)의 용액에 TFA (10 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.27 g.
Figure 112007016950552-pct00310
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert -부틸 (3R)-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
THF (10 ㎖) 중 (2R)-2-메틸피페라진 (1 g)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.45 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 DCM (100 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수득량: 1.1 g.
Figure 112007016950552-pct00311
ii ) tert -부틸 (3R)-4-( 아미노술포닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
디옥산 (60 ㎖) 중 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (단계 i로부터의 생성물, 1.1 g)의 용액에 술폰아미드 (1.06 g)를 첨가하고 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 1.44 g.
Figure 112007016950552-pct00312
iii ) tert -부틸 (3R)-4-[({2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}아미노) 술포닐 ]-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
디옥산 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (3R)-4-(아미노술포닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (단계 ii로부터의 생성물, 0.554 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.429 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i로부터의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 60분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (3 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.75 g.
Figure 112007016950552-pct00313
실시예 120
(3S)-3-아미노-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-(2S)-2- 메틸피페라진 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00314
DCM (10 ㎖) 중 tert-부틸 (3S)-4-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.75 g)의 용액에 TFA (10 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.18 g.
Figure 112007016950552-pct00315
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert -부틸 (3S)-4-( 아미노술포닐 )-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
디옥산 (40 ㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 g)의 용액에 술폰아미드 (0.29 g)를 첨가하고, 그 후 반응물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.66 g.
Figure 112007016950552-pct00316
ii ) tert -부틸 (3S)-4-[({2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}아미노) 술포닐 ]-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
디옥산 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (3S)-4-(아미노술포닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.372 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.286 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i로부터의 생성물, 0.373 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 60분 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (3 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층 을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.65 g.
Figure 112007016950552-pct00317
실시예 121
N-[6- 메톡시 -2-[(2- 페닐에틸 ) 티오 ]피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00318
DCM (1 ㎖) 중 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-[(2-페닐에틸)티오] 피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 iii의 생성물, 0.17 g)의 용액 및 TFA (2 ㎖)을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 이소-헥산으로부터 재결정시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 50 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00319
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]-N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 아제티딘 -1-술폰아미드
질소 하에 0℃에서 교반하면서 무수 DMF (38 ㎖) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로 페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (실시예 35의 생성물) (3.82 g)의 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (0.42 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반하고, 그 후 4-메톡시벤질클로라이드 (2.98 g) 이어서 칼륨 요오다이드 (1.66 g)를 1분이 넘도록 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 분배하였다. 수층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추가 추출하였다. 합친 유기 추출층을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소-헥산 (2:8)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 DCM/이소헥산 (6:4)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 부제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 2.4 g.
Figure 112007016950552-pct00320
ii ) N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 술포닐 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]-N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 아제티딘 -1-술폰아미드
DCM 중 단계 i의 생성물 (3.3 g) 및 mCPBA (1.1 g)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 티오술페이트 수용액 (3 x 100 ㎖; 15 g/100 ㎖), NaHCO3 수용액, H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 부제 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다. 수득량: 3.18 g.
Figure 112007016950552-pct00321
iii ) N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-N-[6- 메톡시 -2-[(2- 페닐에틸 ) 티오 ] 피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
질소 하에 교반하면서 무수 DMF (4 ㎖) 중 단계 ii의 생성물 (0.36 g) 및 2-페닐에틸티올 (0.1 g)의 용액에 60％ 나트륨 히드라이드 (29 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 분리된 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 Et2O/이소헥산 (3:7)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.17 g.
Figure 112007016950552-pct00322
실시예 122
N-{6- 메톡시 -2-[[(피리딘-4-일) 메틸 ] 티오 ]피리미딘-4-일} 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00323
표제 화합물을 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-[[(피리딘-4-일)메틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 i의 생성물) (46 ㎎)로부터 실시예 121에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc와 7N NH3/MeOH 0.5％를 용 출액으로서 사용하는 정제용 판 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 31 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00324
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-N-[6- 메톡시 -2-[[(피리딘-4-일) 메틸 ] 티오 ]피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
질소 하에 교반하면서 무수 DMF (2 ㎖) 중 4-피리딜에탄티올 히드로클로라이드 (60 ㎎)의 용액에 60％ NaH (27 ㎎)를 회분식으로 첨가하였다. 30분 후, 실시예 121 단계 ii의 부제 생성물 (0.2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하였다. KOtBu (40 ㎎)를 첨가하고 30분 후 추가량의 KOtBu (40 ㎎)를 첨가하였다. 10분 후, KOtBu (40 ㎎) 이어서 4-피리딜메틸 브로마이드 히드로브로마이드 (96 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 H2O 및 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소-헥산 (7:3)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 검으로 수득하였다. 수득량: 46 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00325
실시예 123
N-{2-[[(2- 시아노페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일} 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00326
표제 화합물을 N-[2-[[(2-시아노페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-아제티딘-1-술폰아미드 (60 ㎎) (단계 i의 생성물)로부터 실시예 121에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (3:7)을 용출액으로서 사용하는 예비 판 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 검으로서 수득하였다. 수득량: 31 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00327
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-{2-[[(2- 시아노페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]-N-[(4- 메톡시 - 페닐 ) 메틸 } 아제티딘 -1-술폰아미드
부제 화합물을 실시예 121 단계 ii의 생성물 (0.20 g) 및 (2-시아노페닐)메틸 브로마이드 (78 ㎎)로부터 실시예 122 단계 (i)에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (3.5:6.5)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 검으로서 수득하였다. 수득량: 60 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00328
실시예 124
N-{6- 메톡시 -2-[( 페닐메틸 ) 티오 ]피리미딘-4-일} 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00329
표제 화합물을 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[2-[(페닐메틸)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 i의 생성물) (46 ㎎)로부터 실시예 121에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (3:7)을 용출액으로서 사용하는 예비 판 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 검으로서 수득하였다. 수득량: 18 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00330
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-N-[6- 메톡시 -2-[( 페닐메틸 ) 티오 ]피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
질소 하에 교반하면서 DMF (3 ㎖) 중 실시예 121 단계 ii의 생성물 (0.20 g) 및 페닐메틸티올 (50 ㎎)의 혼합물에 KOtBu (46 ㎎)를 첨가하였다. 2.5시간 후, 60％ NaH (12 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 분리된 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소헥산 (2:8)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 검으로서 수득하였다. 수득량: 45 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00331
실시예 125
N-{6- 메톡시 -2-[[2(피라진-2-일)에틸] 티오 ]피리미딘-4-일} 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00332
표제 화합물을 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-[2-[(피라진-2-일)에틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 i의 생성물) (44 ㎎)로부터 실시예 121에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (7:3)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 15 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00333
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-N-[6- 메톡시 -2-[(피라진-2- 일에틸 ) 티오 ]피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
부제 화합물을 실시예 121 단계 ii의 생성물 (0.20 g) 및 2-(피라진-2-일)에탄티올 (57 ㎎)로부터 실시예 124 단계 (i)에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (1:1)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 검으로서 수득하였다. 수득량: 44 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00334
실시예 126
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-1,4- 디아제판 -1-술폰아 미드
Figure 112007016950552-pct00335
1:1 TFA:메탄올 (6 ㎖) 중 tert-부틸 4-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (단계 i의 생성물, 0.22 g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 휘발물을 증발시키고 메탄올 중 7M 암모니아 (5 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 그 후 휘발물은 증발시키고 생성된 고체를 메탄올, DCM, 디메틸 술폭시드 및 H2O로 세척하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 수득량: 51 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00336
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert -부틸 4-[({2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}아미노) 술포닐 ]-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트
무수 디옥산 (6 ㎖) 중 tert-부틸 4-(아미노술포닐)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (실시예 75의 생성물, 0.277 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (45 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (24 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.242 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물, 0.15 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 15분 동안 냉각시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 이소-헥산의 1:19 내지 3:7 혼합물을 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.223 g.
Figure 112007016950552-pct00337
실시예 127
(3R,5S)-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-3,5-디메틸피페 라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00338
무수 디옥산 (8 ㎖) 중 (3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드 (실시예 72의 생성물, 0.26 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (61 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (32 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.32 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물, 0.20 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 15분 동안 냉각시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (5 ㎖) 및 EtOAc (5 ㎖), 이어서 H2O를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 H2O (x 3)로 추출하였다. 유기층을 버리고 합친 수성 추출층을 추가의 EtOAc로 남김없이 추출하였다. 추출층을 합치고, 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 H2O로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.111 g.
Figure 112007016950552-pct00339
실시예 128
3-아미노-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일} 아제티딘 -1-술 폰아미드
Figure 112007016950552-pct00340
메탄올 (6 ㎖) 중 tert-부틸 {1-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]아제티딘-3-일}카르바메이트 (단계 ii의 생성물, 0.48 g) 및 TFA (2 ㎖)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 후 휘발물을 증발시키고 메탄올 중 7M 암모니아 (6 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 그 후 휘발물을 증발시키고 잔류물을 DCM 중 메탄올의 2 내지 8％ 혼합물을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 그 후 역상 HPLC (0.1％ 암모늄 아세테이트 수용액 중 아세토니트릴 5 내지 95％ 구배)로 추가 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 73 ㎎.
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert -부틸 [1-( 아미노술포닐 ) 아제티딘 -3-일] 카르바메이트
디옥산 (23 ㎖) 중 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (문헌 [J. Antibiot. 1986, 39, 1243-1256]에 따라 제조됨, 0.755 g), 프로톤-스폰 지(Proton-Sponge®) (0.85 g) 및 술폰아미드 (0.42 g)의 용액을 48시간 동안 환류 가열하였다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 분배하고, 그 후 수층을 추가의 EtOAc (x 4)로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 2M 염산 수용액 (x 3) 그 후 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액, H2O 및 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 재빨리 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 연갈색 분말로서 수득하였다. 수득량: 0.44 g.
Figure 112007016950552-pct00342
ii ) tert -부틸 {1-[({2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}아미노) 술포닐 ] 아제티딘 -3-일} 카르바메이트
무수 디옥산 (17 ㎖) 중 tert-부틸 [1-(아미노술포닐)아제티딘-3-일]카르바메이트 (0.50 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.12 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (63 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.65 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물, 0.400 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 15분 동안 냉각시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 이소-헥산의 1:19 내지 3:7 혼합물을 용출 액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.48 g.
Figure 112007016950552-pct00343
실시예 129
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-3-히드록시-3- 메틸아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00344
3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드 (0.25 g) (특허 WO 2004/011443호에 따라 제조됨), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (13 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (10 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.68 g)의 혼합물을 디옥산 (10 ㎖) 중 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물) (0.4 g)의 용액으로 처리하고, 그 후 전체를 30분 동안 환류 가열하였다. H2O (10 ㎖) 이어서 1N 염산 용액 (5 ㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/DCM (1:4)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.5 g.
Figure 112007016950552-pct00345
실시예 130
3-아미노-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-3- 메틸아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00346
THF (5 ㎖) 중 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드 (실시예 129로부터의 생성물, 0.2 g)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.45 ㎖) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.11 ㎖)로 질소 하에 처리하였다.
전체를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 진공하에 증발시켜 건조시키고 잔류물을 메탄올 중 7N 암모니아 (9 ㎖)로 처리하고, 그 후 밀폐된 용기에서 75℃에서 48시간 동안 가열하였다. 그 후 휘발물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM 중 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부제 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 이를 Et2O 및 이소-헥산 혼합물로 처리하고 여과하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 50 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00347
실시예 131
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-3- 메틸 -3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00348
THF (8 ㎖) 중 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-술폰아미드 (실시예 129로부터의 생성물, 0.16 g)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.5 ㎖) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.113 ㎖)로 질소 하에 처리하였다.
전체를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 에탄올 중 33％ 메틸아민 (10 ㎖)로 처리하고, 그 후 밀폐된 용기에서 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 후 휘발물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 DCM 중 10％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 부제 생성물을 무색 검으로서 수득하였다. 이를 에탄올로 처리하고 여과하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 57 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00349
실시예 132
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-4- 글리실피페라진 -1-술폰아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112007016950552-pct00350
10％ TFA/DCM (5 ㎖) 중 tert-부틸 (2-{4-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)카르바메이트 (단계 ii의 생성물, 0.19 g)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 그 후 디옥산 중 4N HCl (2 ㎖) 및 MeOH (8 ㎖) 중에 재용해시켰다. 증발시켜 조 잔류물을 수득하고 Et2O로 처리하고, 여과하고, 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 140 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00351
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다
i) N-[2-[[(2,3- 디플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]피페라진-1-술폰아미드, 히드로클로라이드 염
4N HCl/디옥산 (2 ㎖) 및 Et2O (20 ㎖) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드, 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 36의 생성물, 0.6 g)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 40℃의 진공 오븐에서 2시간 동안 건조하여 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.55 g.
Figure 112007016950552-pct00352
ii ) tert -부틸 (2-{4-[({2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}아미노) 술포닐 ]피페라진-1-일}-2- 옥소에틸 ) 카르바메이트
DMF (10 ㎖) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (0.11 g)의 용액에 1,3-디시클로헥시카르보디이미드 (0.14 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (94 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반 후, DMF (5 ㎖) 중 N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드, 히드로클로라이드 염 (단계 i의 생성물, 0.27 g) 및 N-메틸모르폴린 (78 ㎕)의 용액을 적가하고 연속하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 세정하고 여액을 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (3:2)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 발포체로서 수득하였다. 수득량: 0.24 g.
Figure 112007016950552-pct00353
실시예 133
4-β- 알라닐 -N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}피페라진-1-술폰아미드, 히드로클로라이드 염
Figure 112007016950552-pct00354
표제 화합물을 tert-부틸 (3-{4-[({2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}아미노)술포닐]피페라진-1-일}-3-옥소프로필)카르바메이트 (단계 i의 생성물, 0.22 g)로부터 실시예 132에 약술된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.15 g.
Figure 112007016950552-pct00355
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert -부틸 (3-{4-[({2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}아미노) 술포닐 ]피페라진-1-일}-3- 옥소프로필 ) 카르바메이트
부제 화합물을 N-(tert-부톡시카르보닐)β-알라닌 (0.12 g)으로부터 실시예 132, 단계 (ii)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (3:2)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 발포체로서 수득하였다. 수득량: 0.22 g.
Figure 112007016950552-pct00356
실시예 134
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00357
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 (0.805 g)을 MeOH 중 7N NH3의 용액 (20 ㎖)에 첨가하고, 밀폐하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 70 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00358
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일)-2-( 트리플루오로아세틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀린 -7-술폰아미드
디옥산 (20 ㎖) 중 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 (실시예 78 단계 ii로부터의 생성물, 0.61 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.43 g), 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물, 0.4 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 3시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하여 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.81 g.
Figure 112007016950552-pct00359
실시예 135
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일)-(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00360
디옥산 (100 ㎖) 중 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진 (2 g)의 용액에 술폰아미드 (2.5 g)를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 디옥산 (100 ㎖) 중에서 72시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 ㎖)와 H2O (150 ㎖) 분배하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고, 진공하에 감소시켜 (2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드를 백색 고체 (1.2 g)로서 수득하였다. 디옥산 (20 ㎖) 중 (2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드 (0.38 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.43 g), 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i로부터의 생성물, 0.4 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 4시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 황색 고체를 수득하였다. 그 후 이 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 9 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00361
실시예 136
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일)-4-( 아미노메틸 ) 벤젠술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00362
디옥산 (20 ㎖) 중 4-(아미노메틸)벤젠술폰아미드 (0.37 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (1.0 g), 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i로부터의 생성물, 0.25 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 3시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 황색 고체를 수득하였다. 그 후 이 고체를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 19 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00363
실시예 137
N-{2-[[(3- 플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일} 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00364
표제 화합물을 N-{2-[[(3-플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-N-[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 iv의 생성물) (42 ㎎)로부터 실시예 121에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (4:6)을 용출액으로서 사용하는 예비 판 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 검으로서 수득하였다. 수득량: 22 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00365
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-N-[6- 메톡시 -2-[[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
부제 화합물을 N-[6-메톡시-2-[[(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (실시예 146의 생성물, 5.1 g)로부터 실시예 121 단계 (i)에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (2:8)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 수득량: 4.2 g.
Figure 112007016950552-pct00366
ii ) N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-N-[6- 메톡시 -2-[[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ] 술포닐 ]피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
부제 화합물을 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-[[(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 i의 부제 생성물, 4.2 g)로부터 실시예 121 단계 (ii)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (1:1)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로 마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다. 수득량: 3.3 g.
Figure 112007016950552-pct00367
iii ) N-[6- 메톡시 -2- 티오피리미딘 -4-일]-N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ] 아제티딘 -1-술폰아미드
NaSH (40 ㎎)를 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-[[(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]술포닐]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 ii의 부제 생성물, 0.10 g)의 용액에 첨가하고 질소 하의 물 (1 ㎖) 중에서 95℃에서 45분 동안 교반하였다. NaSH (40 ㎎) 이어서 DMF (1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하고, 냉각하고, HCl 희석액으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 부제 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수득량: 90 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00368
iv ) N-[2-[[(3- 플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일]-N-[(4- 메톡시 - 페닐 ) 메틸 ]- 아제티딘 -1-술폰아미드
60％ NaH (8 ㎎)를 무수 DMF (1 ㎖) 중 N-[6-메톡시-2-티오피리미딘-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 iii의 부제 생성물, 90 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 질소 하에 5분 동안 교반 후 (3-플루오로페닐)메틸 브로마이드 (42 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하고, 그 후 EtOAc로 희석하였다. 분리된 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (3:7)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 검으로서 수득하였다. 수득량: 47 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00369
실시예 138
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-4- 피롤리딘 -1- 일피페리딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00370
표제 화합물을 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물) (0.3 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (20 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (15 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.70 g) 및 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-술폰아미드 (단계 i로부터의 생성물, 0.4 g)을 사용하여 실시예 129에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 조 물질을 DCM 중 5％ 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 Et2O로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.27 g.
Figure 112007016950552-pct00371
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 4- 피롤리딘 -1- 일피페리딘 -1-술폰아미드
4-피롤리딘-1-일피페리딘 (0.67 g) 및 술폰아미드 (0.46 g)의 혼합물을 건조 1,4-디옥산 (30 ㎖) 중에서 115℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc (약간의 메탄올을 함유함)와 H2O 분배하였다. 유기상을 수집하고, 수층을 EtOAc(x 2)로 추가 추출하였다. 합친 유기상을 수집하고, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로 처리하고 여과하여 부제 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수득량: 0.43 g.
Figure 112007016950552-pct00372
실시예 139
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-3-모르폴린-4- 일아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00373
DCM (10 ㎖) 중 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}- 3-히드록시아제티딘-1-술폰아미드 (실시예 109로부터의 생성물) (0.28 g)의 용액을 트리에틸아민 (0.8 ㎖) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.9 ㎖)로 질소 하에 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO3 수용액 분배하였다. 유기 추출층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. MeOH (10 ㎖) 중 생성된 잔류물의 용액에 모르폴린 (8 ㎖) 및 K2CO3 (0.19 g)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 분배하였다. 유기 추출층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (고정상으로서 시메트리 및 이동상으로서 NH4OAc/아세토니트릴)로 정제하고, 그 후 Et2O로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 15 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00374
실시예 140 내지 145
실시예 140 내지 145를 하기 절차에 따라 합성하였다:
하기 표의 표제 화합물을 적절한 2-티오로 치환된 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (단계 i의 생성물)로부터 실시예 121에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 질량 유도 정제로 정제하였다.
Figure 112007016950552-pct00375
실시예번호 실시예 R' M/Z [M-H]
140 N-[2-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00376
 383
141 N-[6-메톡시-2-[[(피리딘-3-일)메틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00377
 366
142 N-[6-메톡시-2-[[(피리딘-2-일)메틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00378
 366
143 N-[6-메톡시-2-[[(티아졸-4-일)메틸]티오]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00379
 372
144 N-[2-[[(4-시아노페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00380
 390
145 N-[2-[[(4-메탄술포닐페닐)메틸]-티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00381
 443
화합물 140 내지 145의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 티오 -치환된 N-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-N-[6- 메톡시 -2- 티오 ]피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술폰아미드
나트륨 티올레이트 (30 ㎎)를 N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-[[(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]술포닐]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드 (실 시예 137 단계 ii의 생성물) (0.15 g)의 용액에 첨가하고 무수 DMSO 중에서 질소 하에 교반하였다. 30분 후, 적절한 브로마이드 또는 클로라이드 (상기 표에서 R') (0.81 mM)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 물로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/이소헥산의 혼합물을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 표의 실시예 140 (i) 내지 145 (i)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112007016950552-pct00382
실시예 번호 실시예 R' M/Z [M+H]
140(i) N-[2-[[(2-플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00383
 505
141(i) N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-[[(피리딘-3-일)메틸]티오]피리미딘-4-일]-아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00384
 488
142(i) N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-메톡시-2-[[(피리딘-2-일)메틸]티오]피리미딘-4-일]-아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00385
 488
143(i) N-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[6-에톡시-2-[[(티아졸-4-일)메틸]티오]피리미딘-4-일]-아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00386
 494
144(i) N-[2-[[(4-시아노페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]-N-[(4-메톡시-페닐)메틸]-아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00387
 512
145(i) N-[2-[[(4-메탄술포닐페닐)메틸]- 티오]-6-메톡시피리미딘-4-일] N-[(4-메톡시페닐)메틸]-아제티딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00388
 565
실시예 146
N-[6- 메톡시 -2-[[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]피리미딘-4-일] 아제티딘 -1-술 폰아미드
Figure 112007016950552-pct00389
표제 화합물을 4-클로로-6-메톡시-2-[[(2,3,4-트리플루오로페닐)메틸]티오]피리미딘 (단계 iii의 부제 생성물) (7.2 g)로부터 실시예 1 단계 (iv)에 약술된 절차으로 제조하였다. 조 물질을 이소헥산/EtOAc로부터의 재결정으로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 5.1 g.
Figure 112007016950552-pct00390
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 2-[[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]피리미딘-4,6- 디올
부제 화합물을 2-티오피리미딘-4,6-디올 (80.0 g) 및 (2,3,4-트리플루오로페닐)메틸 브로마이드 (125 g)로부터 실시예 1 단계 (i)에 약술된 절차으로 제조하였다. 수득량: 150 g.
Figure 112007016950552-pct00391
ii ) 4,6- 디클로로 -2-[[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]피리미딘
부제 화합물을 단계 i의 부제 생성물 (150 g)로부터 실시예 1 단계 (ii)에 개설된 방법으로 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/이소헥산 (3:7)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 70 g.
Figure 112007016950552-pct00392
iii ) 4- 클로로 -6- 메톡시 -2-[[(2,3,4- 트리플루오로페닐 ) 메틸 ] 티오 ]피리미딘
부제 화합물을 단계 ii의 부제 생성물 (25.0 g)로부터 실시예 35 단계 (i)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 이소헥산으로부터의 재결정으로 정제하여 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. 수득량: 16.4 g.
Figure 112007016950552-pct00393
실시예 147
N' -2{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00394
표제 화합물을 N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)술폰아미드 (단계 i의 생성물) (0.26 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35, 단계 i의 생성물) (0.25 g)로부터 실시예 1, 단계 (iv)에 약술된 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 EtOAc/MeOH (9:1 내지 8.5:1.5)를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득량: 0.17 g.
Figure 112007016950552-pct00395
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N- 메틸 -N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)술폰아미드
1,4-디옥산 (30 ㎖) 중 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘 (2.6 g) 및 술폰아미드 (4.0 g)의 용액을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하고 소량의 포화 염수 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 감압하에 증발시켜 부제 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수득량 : 1.5 g.
Figure 112007016950552-pct00396
실시예 148
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-4-모르폴린-4- 일피페리딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00397
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.48 g)를 DCM (12 ㎖) 중 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-옥소피페리딘-1-술폰아미드 (단계 iii의 생성물) (0.249 g), 모르폴린 (0.2 ㎖) 및 2M 아세트산 수용액 (0.5 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 2M 나트륨 히드록시드 수용액 (10 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 세차게 흔들고, 그 후 2M 염산 수용액으로 pH 8까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 이소-헥산의 3:7 내지 1:0 혼합물을 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 그 후 메탄올로부터 서서히 침전시키고, 여과하고, 추가의 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 53 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00398
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-술폰아미드
1,4-디옥산 (28 ㎖) 중 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (2 ㎖) 및 술폰아미드 (1.65 g)의 용액을 48시간 동안 환류 가열하고, 그 후 휘발물을 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 수득량: 3.4 g.
Figure 112007016950552-pct00399
ii ) N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-술폰아미드
무수 디옥산 (8 ㎖) 중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-술폰아미드 (단계 i의 생성물, 0.29 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (61 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (32 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.32 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i의 생성물, 0.20 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 15분 동안 냉각시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 이소-헥산의 1:19 내지 2:3 혼합물을 용출액으로서 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다. 수득량: 0.27 g.
Figure 112007016950552-pct00400
iii ) N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-4- 옥소피페리딘 -1-술폰아미드
N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-술폰아미드 (단계 ii의 생성물) (0.85 g)을 2M 염산 수용액 (17 ㎖) 및 THF (17 ㎖)의 혼합물 중에서 50℃까지 가열하였다. 24시간 후, 반응물을 실온까지 냉각하고, 그 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 층들을 분리하고, 유기 물질층을 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액, 물, 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수득량: 0.83 g.
Figure 112007016950552-pct00401
실시예 149
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00402
DCM (2 ㎖) 중 1-메틸-피페라진 (0.13 ㎖)의 용액을 DCM (2 ㎖) 중 아세트산 (0.03 ㎖) 및 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-옥소피페리딘-1-술폰아미드 (실시예 148, 단계 iii의 생성물) (0.10 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.24 g)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 그 ㅎ후 DCM을 증발시키고 3M 나트륨 히드록시드 수용액 (6 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 세차게 흔들고, 그 후 2M 염산 수용액으로 pH 8까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 물, 포화 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 암모늄 아세테이트 수용액 중 아세토니트릴 25 내지 95％ 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 수득량: 22 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00403
실시예 150
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-4- 히드록시피페리딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00404
또한 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-모르폴린-4-일피페리딘-1-술폰아미드 (실시예 148)을 제조하기 위해 후처리한 후 수득된 조 물질로부터 제2 생성물도 단리하였다. 이를 역상 HPLC (0.1％ 암모늄 아세테이트 수용액 중 아세토니트릴 25 내지 95％ 구배)로 추가 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 수득량: 33 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00405
실시예 151
4- 아제티딘 -1-일-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}피페리딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00406
DCM (4 ㎖) 중 아세트산 (0.025 ㎖) 및 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-옥소피페리딘-1-술폰아미드 (실시예 148, 단계 iii의 생성물) (0.10 g)의 용액에 아제티딘 히드로클로라이드 (0.11 g)를 첨가하였다. 용액 을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.24 g)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 3M 나트륨 히드록시드 수용액 (6 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 세차게 흔들고, 그 후 2M 염산 수용액으로 pH 8까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 농축하고, 그 후 메탄올 (1 ㎖)을 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 물, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 수득량: 47 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00407
실시예 152
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}-4-( 에틸아미노 )피페리딘-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00408
DCM (4 ㎖) 중 아세트산 (0.025 ㎖) 및 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-옥소피페리딘-1-술폰아미드 (실시예 148, 단계 iii의 생성물) (0.10 g)의 용액에 에틸아민 (0.56 ㎖의 메탄올 중 2M 용액)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.24 g)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 3M 나트륨 히드록시드 수용액 (6 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 세차게 흔들고, 그 후 2M 염산 수용액으로 pH 8까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 농축하고, 그 후 메탄올 (1 ㎖)을 첨가하고 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 물, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 매우 담황색 분말로서 수득하였다. 수득량: 52 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00409
실시예 153
4-( 시클로프로필아미노 )-N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}피페리딘-1-술폰아미드
DCM (2 ㎖) 중 시클로프로필아민 (0.08 ㎖)의 용액을 DCM (2 ㎖) 중 아세트산 (0.025 ㎖) 및 N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-메톡시피리미딘-4-일}-4-옥소피페리딘-1-술폰아미드 (실시예 148, 단계 iii의 생성물) (0.10 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.24 g)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 3M 나트륨 히드록시드 수용액 (6 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 세차게 흔들고, 그 후 2M 염산 수용액으로 pH 8까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출층을 물, 포화 나트륨 클로라이드 수용액, 나트륨 술페이트로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (0.1％ 암모늄 아세테이트 수용액 중 아세토니트릴 25 내지 95％ 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 수득량: 21 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00411
실시예 154
N-[2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-(3- 히드록시프로폭시 )피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00412
DCM (5 ㎖) 중 tert-부틸 4-({[2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-(3-히드록시프로폭시)피리미딘-4-일]아미노}술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 ii로부터의 생성물, 0.83 g)의 용액에 TFA (5 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 160 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00413
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 3-({6- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일} 옥시 )프로판-1-올
THF (50 ㎖) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii의 생성물, 3 g) 및 프로판-1,3-디올 (1.1 g)의 용액에 NaH (390 ㎎)를 서서히 첨가하고, 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수득량 2.9 g.
Figure 112007016950552-pct00414
ii ) tert -부틸 4-({[2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-(3- 히드록시프로폭시 )피리미딘-4-일]아미노} 술포닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
1,4-디옥산 (40 ㎖) 중 4-(아미노술포닐)-1-피페라진카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 15, 단계 i로부터의 생성물, 0.4 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.43 g) 및 3-({6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}옥시)프로판-1-올 (단계 i로부터의 생성물, 0.4 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에 서 3시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 사이에 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수득량 0.83 g.
Figure 112007016950552-pct00415
실시예 155
N-{2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6- 메톡시피리미딘 -4-일}피페리딘-4-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00416
디옥산 (20 ㎖) 중 피페리딘-4-술폰아미드 (0.33 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.43 g) 및 4-클로로-2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘 (실시예 35 단계 i로부터의 생성물, 0.4 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 2시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (100 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 100 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시키고, 생성된 황색 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였 다. 수득량: 13 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00417
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 벤질 4-( 아미노술포닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트
0.88 NH3의 용액 (50 ㎖)에 벤질 4-(클로로술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (4 g)를 첨가하고 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 DCM (3 x 150 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 회수하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 수득량: 3.3 g.
Figure 112007016950552-pct00418
ii ) 피페리딘-4-술폰아미드
벤질 4-(아미노술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 i로부터의 생성물, 3.3 g)을 MeOH (20 ㎖) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 아세트산 (0.5 ㎖) 및 촉매량의 Pd/C를 첨가하였다. 반응 혼합물에 실온에서 18시간 동안 수소 가스의 대기 하에 5 bar의 압력이 가해졌다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 감소시켜 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 1.7 g.
Figure 112007016950552-pct00419
실시예 156
N-(2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]-6-{[(트랜스)-2- 히드록시시클로펜틸 ] 옥시 }피리미딘-4-일) 아제티딘 -1-술폰아미드
Figure 112007016950552-pct00420
디옥산 (20 ㎖) 중 아제티딘-1-술폰아미드 (0.27 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (50 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐 (XPHOS) (50 ㎎), 세슘 카르보네이트 (0.43 g) 및 (트랜스)-2-{6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}시클로펜탄올 (단계 i로부터의 생성물, 0.50 g)의 혼합물을 100℃, 300W의 전자레인지에서 환류 가열하고, 개방 용기에서 1시간 동안 냉각시켰다. 그 후 반응 혼합물을 진공하에 감소시키고, 잔류물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (150 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에 감소시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수득량: 74 ㎎.
Figure 112007016950552-pct00421
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) (트랜스)-2-{6- 클로로 -2-[(2,3- 디플루오로벤질 ) 티오 ]피리미딘-4-일} 시클로펜탄올
THF (50 ㎖) 중 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘 (실시예 1 단계 ii의 생성물, 2.3 g) 및 (트랜스)-시클로펜탄-1,2-디올 (1 g)의 용액에 NaH (0.30 g)를 서서히 첨가하고, 그 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 DCM (150 ㎖)과 H2O (100 ㎖) 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 (2 x 150 ㎖)으로 재추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 감소시켜 생성된 투명한 오일을 실리카 겔 EtOAc/이소-헥산 (2:8) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부제 화합물을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. 수득량 0.94 g.
Figure 112007016950552-pct00422

Claims (21)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
    (R,S)N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[3,4-디히드록시부틸]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드; 및
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드;
    N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드; 및
    N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1S,2S)-2-히드록시-1-메틸프로필]옥시}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(2S)-2,3-디히드록시프로필]옥시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-2-티아졸술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-4-피리딘술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-피페라진술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1,6-디히드로-1-메틸-6-옥소-3-피리딘술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-메탄술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-4-모르폴린술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-피롤리딘술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-시클로프로판술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-4-피리미디닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]아제티딘-1-술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]피페라진-1-술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-메톡시피리미딘-4-일]-1-메틸 -1H-이미다졸-4-술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-[[(1R,2R)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시]-4-피리미디닐]-메탄술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-아제티딘술폰아미드;
    N-[2-[[(2,3-디플루오로페닐)메틸]티오]-6-{[(1R,2S)-2,3-디히드록시-1-메틸프로필]옥시}-4-피리미디닐]-1-피페라진술폰아미드;
    5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-[(1R)-2-히드록시-1-메틸에톡시]피리미딘-4-일}푸란-2-술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
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