JP4619782B2 - ケモカインレセプター活性調節因子としてのピリミジルスルホンアミド誘導体 - Google Patents

ケモカインレセプター活性調節因子としてのピリミジルスルホンアミド誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明はある種のヘテロ環状化合物、それらの製造に使用する方法および中間体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療での使用に関する。
ケモカインは喘息およびアレルギー疾患、ならびにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理を含む種々の疾患および障害における免疫応答および炎症性応答において重要な役割を果たす。これら小型の分泌分子は保存されたシステインモチーフを特徴とする8〜14kDaタンパク質の増殖性スーパーファミリーである。現時点でのケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフとしてC−X−C、C−CおよびC−X−Cファミリーを有する3つのグループからなる。C−X−CおよびC−Cファミリーの配列は互いに類似しており、一対のNH−近位システイン残基間の1個のアミノ酸挿入の有無をもとに互いに識別する。C−X−Cファミリーは一対のNH−近位システイン残基間に3個のアミノ酸挿入を有することで、他の2つのファミリーと識別する。
C−X−Cケモカインは、数種の強力な走化性誘引物質ならびにインターロイキン−8(IL−8)および好中球活性化ペプチド2(NAP−2)などの好中球活性化因子を包含する。
C−Cケモカインは単球とリンパ球の走化性誘引物質を含むが、好中球のものは含まない。その例は、ヒト単球走化性タンパク質1〜3(MCP−1、MCP−2およびMCP−3)、ランテス(RANTES)(活性化により調節、正常T細胞発現分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(MIP−1αおよびMIP−1β)などである。
C−X−Cケモカイン(フラクタルカインとしても知られる)は強力な走化性誘引物質であり、中枢神経系(CNS)におけるミクログリアの活性化因子、ならびに単球、T細胞、NK細胞および肥満細胞の活性化因子である。
研究によると、ケモカインの作用にはGタンパク質結合レセプターのサブファミリーの介在することが証明されており、とりわけそれらのレセプターはCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて);また、C−X−CファミリーについてはCXCR1と命名されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する作用因子が、上記例示の障害および疾患の処置にとって有用となり得るため、医薬品開発の好適な標的となり得る。
本発明は式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する:
Figure 0004619782
[ただし、式中、
はC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はフルオロ、ニトリル、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
は以下の基から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているC3−7カルボシクリルである:
(a)フルオロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO
(b)O、S、−NRから選択される1個、2個または3個の原子を所望により含む3員ないし8員環;該環はC1−3アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている;
(c)フェニルまたはヘテロアリール;そのそれぞれはハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−NRCOR、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
または、RはC1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NRCOR、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されている;
は水素または独立してRである;
は水素またはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR11および−NR1213から独立して選択される1個または2個の置換基によって所望により置換されている;
およびRは独立して水素であるかまたはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR14、−NR1516、−COOR14、−CONR1516、−NR15COR16、−SO10、−SONR1516およびNR15SO16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;または
およびRはそれらが結合する窒素原子とともに、さらに酸素および窒素原子から選択される1個のヘテロ原子を所望により含む4員ないし7員の飽和ヘテロシクリル環系を形成し、該環はフェニル、−OR14、−COOR14、−NR1516、−CONR1516、−NR15COR16、−SO10、−SONR1516、NR15SO16またはC1−6アルキル(ハロ、−NR1516および−OR17基から独立して選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
10は水素またはC1−6アルキルまたはフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR17および−NR1516から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;およびR、R、R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17のそれぞれは独立して水素、C1−6アルキルまたはフェニルである;
Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ(ハロ、−OR11および−NR1213から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、−NR、−COOR、−NRCOR、チオ、C1−6アルキルチオ(ハロ、−OR17、−NR1516から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、−SO10またはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
はトリフルオロメチル、−NR、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールである;ただし、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてもよく、また1個以上の環内炭素原子がカルボニル基を形成してもよい;また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
またはRはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;または
およびXは一緒になって、ハロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている4員ないし8員のスルホンアミド環を形成する;ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている]。
本発明の一部化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(1)で示される化合物の幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物のすべてを包含すると理解し得る。
光学活性体の合成は技術上周知の有機化学の標準的技法、例えば、光学活性な出発原料からの合成により、またはラセミ体の分割により実施し得る。同様に、上記の活性は下記に引用する標準的実験室技法により決定し得る。
本発明の範囲内で理解すべきことは、式(1)で示される化合物、その塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルが互変異性現象を示し得ること、また本明細書に示した式は、描出可能な互変異性体のひとつのみを示したものであることである。理解すべきことは、本発明がいずれの互変異性体も、またその混合物も包含すること、また式の描出に利用した1つの互変異性体のみに限定されるものではないことである。本明細書の式描出は可能な互変異性体の一つのみを表し得るものであり、理解すべきことは、本明細書が本明細書に可能な構造式として示した形態のものとは異なる描出化合物の互変異性体すべてを包含することである。
さらに理解すべきことは、式(1)で示される一部の化合物およびその塩が、溶媒和物ならびに非溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在し得ることである。理解すべきことは、本発明がかかる溶媒和物形態のものすべてを包含することである。
本発明は本明細書にすでに定義した式(1)で示される化合物、ならびにその塩に関する。医薬組成物に使用する塩は医薬的に許容し得る塩であるが、その他の塩も式(1)で示される一部化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩の製造に有用であり得る。本発明の医薬的に許容し得る塩は、例えば、本発明の明細書にてすでに定義した式(1)で示される化合物の中、かかる塩を形成するために十分な塩基性を示す化合物の酸付加塩である。かかる酸付加塩は、例えば、医薬的に許容し得るアニオンを生じる無機酸または有機酸との塩、例えば、ハロゲン化水素(とりわけ、塩酸または臭化水素酸、特に塩酸が好ましい)との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸との塩である。好適な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩を含む。本発明の医薬的に許容し得る塩は、かかる塩を形成するために十分に酸性である上記定義の式(1)で示される化合物の塩基性付加塩も包含する。かかる塩は医薬的に許容し得るカチオンを生じる無機塩基または有機塩基と形成し得る。かかる無機塩基または有機塩基との塩は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機アミン塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含む。他の塩基性付加塩は、アルミニウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインとの塩を含む。
本発明はさらに式(1)で示される化合物のインビボで加水分解可能なエステルに関する。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(1)で示される化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体内で開裂して元の酸またはアルコールを生成する医薬的に許容し得るエステルである。かかるエステルは、例えば、試験動物に該試験化合物を静脈内投与し、次いで、試験動物の体液を試験することにより同定し得る。
カルボキシにとって適切な医薬的に許容し得るエステルは、C1−6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルなどを含み、本発明化合物のいずれのカルボキシ基にて形成してもよい。
ヒドロキシにとって適切な医薬的に許容し得るエステルは、リン酸エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)などの無機エステル類、およびα−アシルオキシアルキルエーテルとその関連化合物であり、該エステルがインビボ加水分解の結果として分解し、元のヒドロキシ基を生じる化合物である。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに対しインビボで加水分解可能なエステルを形成する基を選択すれば、C1−10アルカノイル、例えば、アセチル;ベンゾイル;フェニルアセチル;置換基を有するベンゾイルおよびフェニルアセチル、C1−10アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、例えば、エトキシカルボニル;ジ−(C1−4)アルキルカルバモイルおよびN−(ジ−(C1−4)アルキルアミノエチル)−N−(C1−4)アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる);ジ−(C1−4)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル環上の置換基の例は、アミノメチル、(C1−4)アルキルアミノメチルおよびジ−((C1−4)アルキル)アミノメチル、ならびにベンゾイル環の3−もしくは4−位にメチレン連結基を介して環内窒素原子で結合するモルホリノまたはピペラジノを含む。その他の興味あるインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、RC(O)O(C1−6)アルキル−CO−(ただし、Rは、例えば、ベンジルオキシ−(C1−4)アルキルまたはフェニルである)。かかるエステルにおけるフェニル基上の適切な置換基は、例えば、4−(C1−4)ピペラジノ−(C1−4)アルキル、ピペラジノ−(C1−4)アルキルおよびモルホリノ−(C1−4)アルキルを含む。
本明細書において、用語“アルキル”とは、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。しかし、個々のアルキル基について、例えば、“プロピル”というときは、直鎖のもののみを特定し、t−ブチルなどの個々の分枝鎖アルキル基についていうときは、分枝鎖のもののみを特定する。例えば、“C1−3アルキル”はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、“C1−6アルキル”の例は、“C1−3アルキル”の例と、加えて、t−ブチル、ペンチル、2,3−ジメチルプロピル、3−メチルブチルおよびヘキシルを含む。“C1−8アルキル”の例は、“C1−6アルキル”の例と、加えて、ヘプチル、2,3−ジメチルペンチル、1−プロピルブチルおよびオクチルを含む。同様の規定は他の用語にも当てはまり、例えば、“C2−6アルケニル”はビニル、アリル、1−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、1−ペンテニルおよび4−ヘキセニルを含み、“C2−6アルキニル”の例は、エチニル、1−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニルおよび1−メチル−2−ペンチニルを含む。
“C3−7カルボシクリル”とは3個ないし7個の炭素環原子を含む飽和、部分的飽和または不飽和の単環であり、その場合の−CH−基は所望により−C(O)−に置換し得る。適切な“カルボシクリル”の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、4−オキソシクロヘキサ−1−イルおよび3−オキソ−5−シクロへプテン−1−イルである。
用語“ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
“C1−6アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、1−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。“C1−6アルキルアミノ”の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノおよび2−メチルプロピルアミノを含む。“ジ(C1−6アルキル)アミノ”の例は、ジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジエチルアミノ、N−プロピル−N−3−メチルブチルアミノを含む。“N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ”の例は、N−メチル−N−フェニルアミノ、N−プロピル−N−フェニルアミノおよびN−(2−メチルブチル)−N−フェニルアミノを含む。“N−(C1−6アルキル)カルバモイル”の例は、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルおよびN−(2−エチルブチル)カルバモイルを含む。“N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル”の例は、N−メチル−N−フェニルカルバモイル、N−ブチル−N−フェニルカルバモイルおよびN−(3−メチルペンチル)−N−(フェニル)カルバモイルである。“N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル”の例は、N,N−ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイルおよびN−プロピル−N−(2−メチルブチル)カルバモイルを含む。“C1−6アルキルチオ”の例はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよび2−メチルブチルチオを含む。
“ヘテロアリール”は5個ないし10個の環原子を含む単環式または二環式アリール環であって、その環原子の1、2、3もしくは4個が窒素、硫黄および酸素から選択される。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズフラニル、ベンズチエノ、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルを含む。簡便には、ヘテロアリールはイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、またはインダゾリルから選択される。
“O、SおよびNRから選択される1個、2個または3個の原子を所望により含む3員〜8員環”の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ベンゾジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニル、テトラヒドロジオキサニルを含み、例えばオキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニルなど、さらにピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルなどである。
“4員ないし7員の飽和へテロ環状環系”の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
任意の置換基を“1個、2個または3個”の基から選択する場合、理解すべきことは、この定義は、置換基のすべてが特定の基の一つから選択されること、あるいは該置換基が2個以上の特定の基から選択されることを意味することである。同様の規則は“1個または2個”の基から選択される置換基についても当てはまる。
、R、R、XおよびRの好適な意味は、以下のとおりである。かかる意味は適切な場合、本明細書ですでに定義したか、あるいは以下に定義する定義、請求項または態様のいずれにおいても使用し得る。
本発明の一側面においては、上記の式(1)においてRが、ニトリル、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているC1−8アルキルであって、該フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−OR、−SR10、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている場合の化合物が提供される。
本発明のもう一つの側面において、Rはフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基、例えば、1個または2個の置換基によって所望により置換されているベンジルである。さらなる側面においてRはベンジルである。
さらなる側面において、Rは2−フルオロベンジルなどのモノフルオロベンジル、3−クロロベンジルなどのモノクロロベンジル、2,3−ジフルオロベンジルなどのジフルオロベンジル、3−クロロ−2−フルオロベンジルなどのフルオロクロロベンジル、2,3,4−トリフルオロベンジルなどのトリフルオロベンジルである。
本発明の一側面においては、Rはヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NRCOR、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されているC1−8アルキルである。
もう一つの側面において、Rは1個または2個のヒドロキシ基、簡便には1個のヒドロキシ基によって置換されているC1−4アルキルである。
さらなる側面において、Rは2−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1−(ヒドロキシメチル)プロピル、2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル、または2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル、とりわけ2−ヒドロキシ−1−メチルエチルである。
本発明の一側面においてRは水素である。
本発明の一側面においてRは水素、C1−4アルキル(例えば、メチル)、またはフェニルである。
本発明の一側面においてRは水素、C1−4アルキル、またはフェニルである。
本発明の一側面においてRは水素、C1−4アルキル、またはフェニルである。
本発明の一側面においてR10は水素、C1−4アルキル、またはフェニルである。
本発明の一側面において、Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1−6アルキルチオ(ハロ、−OR17、−NR1516から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、C1−8アルキル(ハロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換)である。
もう一つの側面において、Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1−6アルキルまたはC1−4アルコキシ(ハロ、−OR、−NR,−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換)、C1−4アルキルチオまたはC1−4アルキルアミノ(ハロ、−OR17、−NR1516から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)である。
もう一つの側面において、Xは水素、ハロまたはC1−4アルキル(ハロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換)である。
もう一つの側面において、Xは水素である。
本発明の一側面において、Rはトリフルオロメチル、−NR、フェニル、ナフチル、単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、その場合、へテロ環は部分的または完全に飽和されていてもよく、1個またはそれ以上の環炭素原子がカルボニル基を形成してもよく、また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;または
はC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、フェニルまたはへテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されており、各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている。
本発明のさらなる側面において、Rはフェニル、ヘテロアリール、−NRであるか、またはC1−8アルキルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、フェニルまたはへテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されており、各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている。
さらなる側面において、Rはメチル、フェニル、1−メチルイミダゾリル、1,2−ジメチルイミダゾリル、またはイソオキサゾリルである。
さらなる側面において、Rはメチル、フェニルまたは1−メチルイミダゾリルまたは1,2−ジメチルイミダゾリルである。
さらなる側面において、Rはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどの−NRである。
式(1)で示される好適な分類の化合物は以下のものである:
はニトリル、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているC1−8アルキルであり、その場合のフェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−OR、−SR10、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NRCOR、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されているC1−8アルキルである;
は水素である;
、R、R、R、R、R、R10 11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は独立して水素、C1−4アルキルまたはフェニルである;また
Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、C1−6アルキルチオ(ハロ、−OR17、−NR1516から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、C1−8アルキル(ハロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換)である;
は−NR、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールであって、その場合のヘテロ環は部分的または完全に飽和されていてもよく、また1個またはそれ以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してもよく、またその場合のフェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、−C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;または
はハロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているC1−8アルキルである;また、それぞれのフェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
式(1)で示されるもう一群の好適な分類の化合物は以下のものである:
はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個、例えば、2個の置換基によって所望により置換されているベンジルである;
は1個または2個のヒドロキシ基によって置換されているC1−4アルキルである;
は水素である;
Xは水素である;また
はメチル、フェニル、1−メチルイミダゾリル、1,2−ジメチルイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはN,N−ジメチルアミノである。あるいは、Rはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルなどの−NRである。
もう一つの分類において、Rは3−クロロ−2−フルオロ、2,3−ジフルオロまたは2,3,4−トリフルオロによって所望により置換されているベンジルである;
は2−ヒドロキシ−1−メチルエチルである;
は水素である;
Xは水素である;
はアゼチジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル、N,N−ジメチルアミノ、ピペリジニル、メチル、1−メチルイミダゾリルおよび1,2−ジメチルイミダゾリルである。
本発明の好適な化合物はそれぞれ例示した化合物、それぞれに独立に選択したその医薬的に許容し得る塩、インビボで加水分解可能なエステルを含む。
特定し得る本発明化合物は以下のとおりである:
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
N−[2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−スルホンアミド
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
N'−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルスルファミド
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(R)−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを含む。上記化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルのそれぞれは個々に本発明の一態様である。
さらに特定し得る本発明化合物は以下のとおりである:
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド;
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド;
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド;および
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド;
およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを含む。上記化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルのそれぞれは個々に本発明の一態様である。
本発明はさらに上記定義の式(1)で示される化合物の製造法であって、以下の工程からなる方法を提供する:
方法1:
(a)式(2):
Figure 0004619782
(ただし、式中、R、RおよびRは式(1)に定義のとおりであり、Xは水素である)
で示される化合物を塩化スルホニル(RSOCl)(ただし、Rは式(1)に定義のとおりである)で処理する工程;
および、その後の任意工程として、以下の(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)をいずれかの順序で実施する工程:
i)保護基を除去する工程;
ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
iii)塩形成工程;
iv)プロドラッグの形成工程;
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
式(2)で示される化合物(ただし、式中、R、RおよびRは式(1)に定義のとおりであり、Xは水素である)と塩化スルホニル(RSOCl)との反応は、適切な塩基と溶媒の存在下に実施し得る。適切な塩基の例は、トリエチルアミンもしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンまたはピリジン(好ましくは、4−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下)を含む。適切な溶媒は、ジクロロメタン、ピリジン、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリドン、およびテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類である。好適には、N,N−ジメチルホルムアミドを使用する。反応温度は−10℃と100℃の間で実施し得る。好ましくは、ジクロロメタン中のN,N−ジイソプロピルエチルアミンまたは4−ジメチルアミノピリジン共存下のピリジンを環境温度で使用する。
式(2)で示される化合物(ただし、式中、R、R、RおよびXは式(1)に定義のとおりである)は、式(3)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)から、適切な塩基と溶媒の存在下に、式(1)に定義の求核性アミンNRとの処理により調製し得る。
Figure 0004619782
適切な塩基の例は、トリエチルアミンもしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリドン、およびテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類である。反応温度は0℃と150℃の間で実施し得る。好ましくは、1−メチル−2−ピロリジノン中でN,N−ジイソプロピルエチルアミンを120℃で使用する。
式(3)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)は、式(3)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、LはOHである)をオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤で処理することにより調製し得る。反応はN,N−ジメチルアニリンなどのN,N−ジアルキルアニリンの存在下に、還流下に実施し得る。
式(3)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、LはOHである)は、式(4)で示される化合物(ただし、Xは式(1)に定義のとおりである)から適切な塩基と溶媒の存在下に、ハロゲン化アルキル(RA)(ただし、Rは式(1)に定義のとおりであり、Aはハロゲンである)との反応により調製し得る。
Figure 0004619782
適切な塩基の例は、Li、NaもしくはKなどの水酸化アルカリ金属、またはLi、Na、KもしくはCsなどの金属炭酸塩、またはLi、Na、KもしくはCsなどの金属酢酸塩、またはLi、Na、K−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシドを含む。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリジノン;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類;およびメタノール、エタノールとtert−ブタノールなどのアルコール類を含む。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド中、水酸化カリウムを環境温度で使用する。
式(3)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)は、式(5)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)から、適切な溶媒の存在下に、濃水酸化アンモニウム溶液と反応させることにより調製することもできる。適切な溶媒は、N−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類を含む。反応温度は0℃と150℃の間で実施し得る。好ましくは、60℃でアセトニトリルを使用する。
Figure 0004619782
式(5)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)は、式(5)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、LはOHである)からオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤との反応により調製し得る。反応はN,N−ジメチルアニリンの存在下、還流下に実施し得る。
式(5)で示される化合物(ただし、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、LはOHである)は、式(6)で示される化合物(ただし、Xは式(1)に定義のとおりであり、LはOHである)から、適切な塩基と溶媒の存在下に、ハロゲン化アルキル(RA)(ただし、Rは式(1)に定義のとおりであり、Aはハロゲンである)との反応により調製し得る。
Figure 0004619782
適切な塩基の例は、Li、NaもしくはKなどの水酸化アルカリ金属、またはLi、Na、KもしくはCsなどの金属炭酸塩、またはLi、Na、KもしくはCsなどの金属酢酸塩、またはLi、Na、K−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシドである。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリドン;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類;およびメタノール、エタノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール類を含む。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド中、水酸化カリウムを環境温度で使用する。
式(4)および(6)で示される化合物は市販品として入手可能であるか、または文献既知であるか、または既知技法によって容易に調製し得る。
方法2:
(b)式(7):
Figure 0004619782
(ただし、式中、R、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンであり、Yは水素または保護基である)
で示される化合物を、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、式(1)に定義の求核性アミンNRで処理する工程;
および、その後の任意工程として、以下の(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)をいずれかの順序で実施する工程:
i)保護基を除去する工程;
ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
iii)塩形成工程;
iv)プロドラッグの形成工程;
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
適切な塩基の例は、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリドン、およびテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類を含む。反応温度は0℃と150℃の間で実施し得る。好ましくは、80℃にて1−メチル−2−ピロリジノンを使用する。
式(7)で示される化合物(ただし、式中、R、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンであり、Yは保護基または水素である)は、式(5)で示される化合物(ただし、XおよびRは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)から、適切な塩基と溶媒の存在下、式RSONH(ただし、Rは式(1)に定義のとおりである)で示されるスルホンアミドまたはスルファミドとの反応により調製し得る。
Figure 0004619782
適切な塩基の例は、NaまたはKなどの水素化アルカリ金属を含む。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリジノン、およびテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類を含む。反応温度は0℃と100℃の間で実施し得る。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを環境温度で使用する。
式(5)で示される化合物は方法(1)に記載したとおりに調製し得る。
式RSONH(ただし、Rは式NRである)で示される化合物は、適切な溶媒の存在下に、スルファミドから調製し得る。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類;およびメタノール、エタノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール類を含む。好ましくは、1,4−ジオキサンを110℃で使用する。
方法3:
(c)式(8):
Figure 0004619782
(ただし、式中、R、R、R、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)
で示される化合物を、適切な塩基および溶媒の存在下に、式RSONH(ただし、RはNR以外、式(1)に定義のとおりである)で示されるスルホンアミドで処理する工程;
および、その後の任意工程として、以下の(i)、(ii)、(iii)、(iv)または(v)をいずれかの順序で実施する工程:
i)保護基を除去する工程;
ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
iii)塩形成工程;
iv)プロドラッグの形成工程;
v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
適切な塩基の例は、NaもしくはKなどの水素化アルカリ金属、またはLi、NaもしくはK−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド、またはNa、K、Csなどの金属炭酸塩を含む。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリジノン、またはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムおよびジグライムなどのエーテル類を含む。好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを環境温度で使用する。
式(8)で示される化合物(ただし、式中、R、R、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)は、式(5)で示される化合物(ただし、XおよびRは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)から、適切な塩基および溶媒の存在下、式(1)に定義の求核性アミンNRとの反応により調製し得る。適切な塩基の例は、トリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。適切な溶媒は、N,N−ジメチルアミド類、1−メチル−2−ピロリドン、およびテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類を含む。反応温度は0℃と150℃の間で実施し得る。好ましくは、N−メチルピロリジノン中でN,N−ジイソプロピルエチルアミンを室温で使用する。
Figure 0004619782
式(5)で示される化合物は方法(1)に記載したとおりに調製し得る。
式RSONH(ただし、RはNR以外、式(1)に定義のとおりである)で示される化合物は市販品として入手可能であるか、または文献既知であるか、または相当する市販入手可能なまたは文献既知の塩化スルホニルRSOClから調製し得る。
当業者はよく理解するところであるが、本発明方法において、原料試薬または中間体化合物におけるヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基は、保護基により保護する必要があり得る。従って、式(1)で示される化合物の製造では、適当な段階で1つ以上の保護基の除去が関わり得る。官能基の保護および脱保護については文献[“Protective Groups in Organic Chemistry(有機化学における保護基)”edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press、および“Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)”第2版、T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Intersicence (1991)]に総括的な記載がある。
式(2)、(3)、(4)および(5)、(6)、(7)、および(8)で示される化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献既知であるか、または既知技法により容易に調製し得る。
式(1)で示される化合物は他の式(1)で示される化合物から化学的修飾により調製し得る。化学的修飾の例は標準的アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、リン酸化、芳香族ハロゲン化およびカップリング結合反応を含む。これらの反応は新しい置換基の付加に、または既存の置換基の修飾に使用し得る。あるいは、式(1)で示される化合物の既存の置換基を、例えば、酸化、還元、脱離、加水分解、または他の開裂反応により修飾して式(1)で示される他の化合物を生成させることもできる。
新規中間体化合物は本発明のさらなる局面を形成する。
上記式(1)の化合物はすでに検討したように、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルに変換することができる。該塩は、好ましくは塩基性付加塩である。
式(1)で示される化合物は医薬としての活性、とりわけケモカインレセプター(特に、CXCR2)活性のモジュレーターとしての活性を有し、ケモカインの過剰もしくは異常な産生により悪化するかまたはそれを原因とするヒトおよび非ヒト動物における症状/疾患の(治療または予防)処置に使用することができる。かかる症状/疾患の例は以下のとおりである(それぞれ独立して処置する):
(1)(呼吸気道)
閉塞性気道疾患は以下のとおり:慢性閉塞性肺疾患(COPD);喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏症);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎;膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎;季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎;
(2)(骨および関節)
リウマチ様関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症;
(3)(皮膚)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎;
(4)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎、顕微鏡的大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹);
(5)(中枢および末梢神経系)
神経変性疾患および痴呆障害、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン病、HIV脳疾患(AIDS痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆および脈管性痴呆;多発性神経障害、例えば、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、多病巣性運動神経障害、神経叢障害;CNS脱髄、例えば、多発性硬化症、急性播種性/出血性脳脊髄膜炎、および亜急性硬化性全脳炎;神経筋障害、例えば、重症筋無力症およびランバート−イートン症候群;脊椎障害、例えば、熱帯性痙性不全対麻痺、およびスティッフマン症候群;傍腫瘍性症候群、例えば、小脳変性および脳脊髄炎;CNS損傷;偏頭痛;および発作。
(6)(他の組織および全身性疾患)
アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑病;術後癒着、および敗血症;
(7)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
(8)癌、とりわけ非小細胞肺癌(NSCLC)、悪性メラノーマ、前立腺癌および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移、非メラノーマ皮膚癌および化学予防的転移;
(9)血管形成が、上昇したCXCR2ケモカインレベルと関連する疾患(例えば、NSCLC、糖尿病性網膜症);
(10)のう胞性線維症;
(11)火傷および慢性皮膚潰瘍;
(12)生殖性疾患(例えば、排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症);
(13)心臓、脳、末梢四肢およびその他の器官における再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症阻害。
従って、本発明は治療に使用する式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカインレセプターがCXCケモカインレセプターのサブファミリーに属する場合、より好ましくは、標的ケモカインレセプターがCXCR2レセプターである場合の疾患の処置に使用する。
本発明化合物により処置し得る特定の症状は、癌、血管形成が上昇したCXCR2ケモカインレベルと関連する疾患、および炎症性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症である。
本発明のさらなる側面として、式(1)で示されるある特定の化合物は、CX3CR1レセプターのアンタゴニストとしての用途を有し得る。かかる化合物は中枢および末梢神経系の障害の処置、およびミクログリアの活性化および/または白血球の浸潤を特徴とする他の症状(例えば、発作/虚血および頭部損傷)の処置に特に有用であることが予測される。
さらなる側面において、本発明は医薬として使用する式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
なおさらなる側面において、本発明は、ケモカインレセプター活性の調節が有益であるようなヒトの疾患または症状処置用医薬として使用する上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
なおさらなる側面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、COPD、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症の処置用医薬として使用する上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
さらなる側面において、本発明は治療用医薬の製造における上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
なおさらなる側面において、本発明はケモカインレセプター活性の調節が有益であるようなヒトの疾患または症状処置用医薬の製造における上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
なおさらなる側面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、COPD、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症の処置用医薬の製造における上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
本明細書の文脈において、用語“治療”とは、それを否定する特別の指示がない限り、“予防”の意味も包含する。従って、“治療的”および“治療上”という用語も同様に解釈すべきである。
本発明はなおさらに、ケモカインがケモカイン(とりわけCXCR2)レセプターに結合するケモカイン介在疾患の処置法であって、上記定義の式で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた炎症性疾患、とりわけ、喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症に罹患している患者またはその危険のある患者の当該疾患の処置法であって、上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を当該患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用における投与用量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および適応される障害によって変わる。
式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルはそれ自体で使用し得るが、一般には、式(1)の化合物/塩/溶媒和物/エステル(有効成分)を医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体と組合わせた医薬組成物の形態で投与する。投与様式によって、該医薬組成物は、好ましくは、0.05〜99%w(重量によるパーセント)、より好ましくは0.05〜80%w、さらにより好ましくは0.10〜70%w、なおさらに好ましくは0.10〜50%wの有効成分を含んでなる;重量によるパーセントは組成物の総量に基づく。
本発明はまた医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを組合わせた式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明はさらに本発明の医薬組成物の製造法であって、上記定義の式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルと医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを混合することを含む方法を提供する。該医薬組成物は局所的に(例えば、肺および/または気道に、または皮膚に)溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で;または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末もしくは顆粒の形態で経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経口投与により、または坐剤の形態で直腸投与により、または経皮的に投与し得る。好ましくは本発明化合物は経口で投与される。
その治療薬としての使用に加えて、式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルは、新規治療薬探索研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験室動物におけるケモカイン調節活性の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化の薬理学的手段としても有用である。
本発明はさらに、式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル、または式(1)で示される化合物を含有してなる医薬組成物もしくは製剤を、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、COPD、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症または骨粗しょう症のいずれか一つを処置するための治療および/または薬剤と共に、同時にまたは連続的に投与する場合の組合せ治療に関する。
とりわけ、炎症性疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のためには、本発明化合物と、抗−TNFモノクローナル抗体(レミケード(Remicade)、CDP−870およびD.サブ2.E.サブ7.など)およびTNFレセプター免疫グロブリン分子(エンブレル・レグ(Enbrel.reg.)など)などのTNF−αインヒビター;非選択性COX−1/COX−2インヒビター(ピロキシカム、ジクロフェナック、;ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸類;メフェナム酸などのフェナム酸類;インドメタシン、スリンダック、アパゾン;フェニルブタゾンなどのピラゾロン類;アスピリンなどのサリチル酸類)、COX−2インヒビター(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど)、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド;ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金などの薬剤とを組合せ得る。炎症性腸疾患および過敏性腸障害については、さらに簡便な薬剤として、スルファサラジンと5−ASA、局所および全身用ステロイド、免疫活性調節因子および免疫抑制剤、抗生物質、プロバイオティクスおよび抗インテグリンなど含む。
本発明はさらに本発明化合物と、ロイコトリエン生合成インヒビター、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)インヒビター、またはジロイトン(zileuton)などの5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;ABT−761;フェンロイトン(fenleuton);テポキサリン(tepoxalin);アボット−79175;アボット−85761;N−(5−置換)チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノール・ヒドラゾン;ゼネカZD−2128などのメトキシテトラヒドロフラン;化合物SB−210661;L−739,010などのピリジニル置換2−シアノナフタレン化合物;L−746,530などの2−シアノキノリン化合物;MK−591、MK−886、およびBAYx1005などのインドールおよびキノリン化合物などとの組合せに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、L−651,392などのフェノチアジン−3−オン;CGS−25019cなどのアミジノ化合物;オンタゾラスト(Ontazolast)などのベンゾキサラミン(benzoxalamine);BIIL284/260などのベンゼンカルボキシイミダミド;およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(CGP45715A)、およびBAYx7195からなる群より選択されるロイコトリエンLTB.サブ4.、LTC.サブ4.、LTD.サブ4.、およびLTE.サブ4.に対するレセプターアンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、イソ型PDE4Dのインヒビターを含むPDE4インヒビターとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン(azelastine)、およびクロルフェニラミン(chlorpheniramine)などの抗ヒスタミンH.サブ1.レセプターアンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、胃防御H.サブ2.レセプターアンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフィリンなどのα.サブ1.−およびα.サブ2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮因子交感神経興奮剤との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、臭化イプラトロピウム;臭化チオトロピウム;臭化オキシトロピウム;ピレンゼピン;およびテレンゼピンなどの抗コリン作動薬との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールなどのβ.サブ1.−およびβ.サブ2.−アドレナリン受容体アゴニスト;またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;クロモグリク酸ナトリウム;またはムスカリンレセプター(M1、M2、およびM3)アンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、インスリン様増殖因子I型(IGF−1)模倣薬との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、全身副作用を減少させた吸入型糖質コルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、マトリックス・メタロプロテアーゼ(MMP)、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ、およびゲラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ;とりわけ、コラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメリシン−1(MMP−3)、ストロメリシン−2(MMP−10)、およびストロメリシン−3(MMP−11)およびMMP−12のインヒビターとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、ケモカイン・レセプター機能の他のモジュレーター、例えば、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて);CXCR1、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)およびC−X−CファミリーについてのCXCR1との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、抗ウイルス剤、例えば、ビラセプト(Viracept)、AZT、アシクロビルおよびファミシクロビルなど、およびバラント(Valant)などの抗敗血症化合物との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、カルシウムチャンネル・ブロッカーなどの心臓血管系用剤、スタチンなどの脂質低下剤、フィブレート、ベータブロッカー、ACEインヒビター、アンギオテンシン−2レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、CNS用剤、例えば、抗抑うつ剤(セルトラリンなど)、抗パーキンソン病剤(デプレニル、L−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、セレジンおよびラサギリンなどのMAOBインヒビター、タスマール(Tasmar)などのcomPインヒビター、A−2インヒビター、ドーパミン再取込みインヒビター、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよびニューロン一酸化窒素シンターゼのインヒビター)、およびドネペジル、タクリン、COX−2インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネート(metryfonate)などの抗アルツハイマー剤との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、(i)トリプターゼインヒビター;(ii)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(iii)インターロイキン変換酵素(ICE)インヒビター;(iv)IMPDHインヒビター;(v)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子インヒビター;(vi)カテプシン;(vii)MAPキナーゼインヒビター;(viii)グルコース−6リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター;(ix)キニン−B.サブ1.−およびB.サブ2.−レセプターアンタゴニスト;(x)抗痛風剤、例えば、コルヒチン;(xi)キサンチンオキシダーゼ・インヒビター、例えば、アロプリノール;(xii)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン;(xiii)成長ホルモン分泌促進物質;(xiv)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(xv)血小板由来増殖因子(PDGF);(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF);(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(xviii)カプサイシンクリーム;(xix)NKP−608C、SB−233412(タルネタント;talnetant)、およびD−4418からなる群より選択されるタキキニンNK.サブ1.およびNK.サブ3.レセプターアンタゴニスト;(xx)UT−77およびZD−0892からなる群より選択されるエラスターゼインヒビター;(xxi)TNFδ変換酵素インヒビター(TACE);(xxii)誘発性一酸化窒素シンターゼインヒビター(iNOS);または(xxiii)TH2細胞上で発現した誘因物質レセプター相同性分子(CRTH2アンタゴニスト)との組合わせに関する。
本発明化合物はまた、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスなどの骨粗しょう症剤、およびFK−506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートなどの免疫抑制剤との組合わせにも使用し得る。
本発明化合物はまた、変形性関節症の処置用既存治療剤と組合わせても使用し得る。組合わせに使用すべき適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症薬(以下、NSAIDという)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナック;ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸類;メフェナム酸などのフェナメート類;インドメタシン、スリンダック、アパゾン;フェニルブタゾンなどのピラゾロン類;アスピリンなどのサリチル酸類;セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなどのCOX−2インヒビター;鎮痛剤および関節内療法剤、例えば、コルチコステロイドおよびヒアルガンなどのヒアルロン酸類およびシンビスク(synvisc)およびP2X7レセプターアンタゴニストを含む。
本発明化合物はまた、癌処置用の既存治療薬と組合わせて使用することもできる。組合せに使用し得る適切な薬剤は以下のとおりである:
(i)医学腫瘍学に使用される抗増殖性/抗悪性腫瘍剤、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(Taxol);登録商標)などの抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンなどのアンスラサイクリン類);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類およびタキソールおよびタキソテレ(taxotere)などのタキソイド類);およびトポイソメラーゼ・インヒビター(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(ii)静細胞因子(cytostatic agent)、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン)、およびフィナステリドなどの5α−レダクターゼのインヒビター;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能のインヒビター);
(iv)増殖因子機能のインヒビター、例えば、かかるインヒビターは増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗−erbb2抗体トラスツズマブ[ヘルセプチン(Herceptin;商標)]および抗errbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシル・トランスフェラーゼインヒビター、チロシン・キナーゼインヒビターおよびセリン/スレオニン・キナーゼインヒビター、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーのインヒビター(例えば、EGFRファミリー・チロシン・キナーゼインヒビター、例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーのインヒビターおよび、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビター;
(v)血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤などの抗血管形成剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(Avastin)商標];国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示された化合物)、および他のメカニズムにより作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能のインヒビター、およびアンギオスタチン);
(vi)コンブレタスタチン(Combretastatin)A4などの血管傷害剤および国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示された化合物;
(vii)アンチセンス治療剤、例えば、ISIS2503などの上記掲載の標的を目標とするもの、抗−rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療法、例えば、異常p53または異常BRCA1またはBRCA2などの異常遺伝子を置換する方法、シトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼまたはバクテリア・ニトロレダクターゼ酵素を用いる遺伝子目標酵素プロドラッグ(GDEPT)法、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対し、患者の寛容性を増加させる方法;および
(ix)免疫療法、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質導入など、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボもしくはインビボ法、T細胞アネルギーを減少させる方法、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いる方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
薬理学データ
リガンド結合アッセイ
[125I]IL−8(ヒト、組換え)はアマシャム(Amersham)(英国)から購入した;その比活性は2,000Ci/mmolであった。他の試薬類はすべて分析用のものであった。高レベルのhrCXCR2はHEK293細胞(ヒト胎児腎臓293細胞ECACC No.85120602)にて発現させた(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)。hrCXCR2cDNAはヒト好中球mRNAから増幅し、クローン化した。該DNAはPCRスクリプト(ストラタジーン;Stratagene)にクローン化し、クローンはDNAにより同定した。コーディング配列は真核細胞発現ベクターRcCMV(インビトロゲン;Invitrogen)にサブクローン化した。プラスミドDNAはキアゲン・メガプレップ(Quiagen Megaprep)2500にて調製し、リポフェクタミン試薬(ギブコBRL)にてHEK293細胞に形質移入した。最高度発現クローンの細胞を0.2%(w/v)エチレンジアミン四酢酸(EDTA)含有リン酸バッファー食塩水に取込み、遠心分離した(200g、5分間)。細胞ペレットを氷冷均一化バッファー[10mM−HEPES(pH7.4)、1mMジチオスレイトール、1mM−EDTAおよび一群のプロテアーゼインヒビター(1mMフッ化フェニルメチルスルホニル、2μg/mlダイズトリプシンインヒビター、3mMベンザミジン、0.5μg/mlロイペプチンおよび100μg/mlバシトラシン)]に再懸濁し、細胞を10分間膨潤させた。細胞調製物を手持ちガラス乳鉢/PTFE乳棒ホモジナイザーにて破砕し、細胞膜を遠心分離(45分間、100,000g、4℃)により採取した。膜調製物はタイロード塩溶液(137mM−NaCl、2.7mM−KCl、0.4mM−NaHPO)、0.1%(w/v)ゼラチンおよび10%(v/v)グリセロールを添加した均一化バッファー中に−70℃で保存した。
アッセイはすべて96穴マルチスクリーン0.45μm濾過プレート(ミリポア(Millipore)、英国)にて実施した。各アッセイでは、アッセイバッファー[タイロード塩溶液(10mM−HEPES(pH7.4)、1.8mM−CaCl、1mM−MgCl、0.125mg/mlバシトラシンおよび0.1%(w/v)ゼラチン添加)]〜50pMの[125I]IL−8および膜(〜200,000細胞に等価)を含んでいた。さらに、実施例による式(1)で示される化合物はDMSOに予め溶かし、1%(v/v)DMSOの最終濃度となるまで加えた。アッセイは膜の添加により開始し、室温1.5時間後に膜をミリポア・マルチスクリーン真空マニホールドによる濾過により採取し、アッセイバッファー(バシトラシン不含)にて2回洗浄した。バッキングプレートをマルチスクリーンプレート・アッセンブリーから取り出し、フィルターを室温で乾燥させ、打ち出してコブラ(Cobra)γ−カウンター上でカウントした。
実施例1〜138における式(1)の化合物は、pIC50値が(>)5.0より大きいことが判明した。例えば、実施例3、4および116はpIC50値がそれぞれ7.10、7.10および6.80であることが分かった。
細胞内カルシウム動態化アッセイ
ヒト好中球は、すでに文献(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72)に記載されているとおりに、保存用バッファー[タイロード塩溶液(137mM−NaCl、2.7mM−KCl、0.4mM−NaHPO)に5.7mMグルコースおよび10mM−HEPES(pH7.4)を添加]中、EDTA処理末梢血から調製した。
ケモカインGROδ(ヒト、組換え)はR&Dシステムズ(アビンドン(Abingdon)、英国)から購入した。他の試薬類はすべて分析用のものであった。細胞内遊離カルシウムの変化は、すでに文献(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513-519)に記載されているとおりに、好中球にカルシウム感受性蛍光色素フルオ−3を負荷することにより蛍光測定法により測定した。細胞は37℃で1時間、5μMフルオ−3AMエステル含有負荷バッファー(0.1%(w/v)ゼラチン添加保存バッファー)中に負荷し、負荷バッファーで洗浄し、次いで、5.7mMグルコース、0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)、1.8mM−CaClおよび1mM−MgCl添加タイロード塩溶液に再懸濁した。細胞は黒色壁・透明底の96穴マイクロプレート(コースター、ボストン、米国)にピペットで移し、遠心分離(200g、5分間、室温)した。
実施例による式(1)の化合物はDMSOに予め溶かし、0.1%(v/v)DMSOの最終濃度に達するまで加えた。アッセイはA50濃度のGROδの添加により開始し、フルオ−3蛍光(δEx=490nmおよびδEm=520nm)の透過光増大をFLIPR(蛍光測定イメージプレート・リーダー;モレキュラー・ディバイス、サニーベイル、米国)にてモニターした。
実施例による式(1)の化合物は、試験の結果、ヒト好中球におけるCXCR2レセプターのアンタゴニストであることが判明した。
本発明につき、以下の非制限実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下のとおりとする:
(i)核磁気共鳴(NMR)を記載している場合、バリアン・ユニティ・イノバ300または400MHz分析計にて測定した。H−NMRデータは、主要な解析に有用なプロトンをデルタ値として引用し、内部基準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対し100万分の1(ppm)で示した。
(ii)質量分析(MS)スペクトルはフィンニガン・マット(Finnigan Mat)SSQ7000またはマイクロマス・プラットホーム分析計にて測定した。
(iii)実施例の標題化合物と副題化合物および方法は、アドバンスド・ケミカル・デベロープメント・インク(カナダ)からのACD/名称プログラム(4.55版)を用いて命名した。
(iv)順相カラムクロマトグラフィーおよび順相HPLCはシリカカラムにより実施した。逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)での精製は、ウオーターズ600ポンプ・コントローラー、ウオーターズ2487検出計およびギルソン(Gilson)FC024フラクションコレクターを備えたウオーターズ・マイクロマスLCZ、またはウオーターズ・デルタ・プレップ4000またはギルソン自動精製システムを用い、シンメトリー、ノバパック(NovaPak)またはEx−テラ(Terra)逆相シリカカラムにより実施した
(v)以下の略号を使用する:
Figure 0004619782
実施例1
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
DCM(15ml)中、工程iv)の副題生成物(0.40g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.16ml)を加え、2時間撹拌を続けた。反応溶液をHO(2×20ml)で抽出し、有機層を併合し、乾燥(MgSO)、濃縮して褐色油状物を得た。残渣をTHF(10ml)に希釈し、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム/THF(2ml)により室温で30分間処理した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣をEtOAc(30ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を併合し、乾燥(MgSO)、濃縮して白色固体を得た。この物質をさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで逆相HPLC(アセトニトリル/0.02M水酸化アンモニウム(90%〜5%水相))により精製して標題化合物を白色固体を得た。収量:25mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.41-7.12 (3H, m), 5.79 (1H, s), 4.70 (1H, br. s), 4.38 (2H, s), 3.41-3.25 (2H, m), 3.22 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)6−アミノ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
DMF(50ml)中、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(11.26g)の懸濁液に、水酸化カリウム(4.61g)/HO(25ml)の水溶液を加えた。30分間撹拌を続け、その間に溶液とし、これに臭化2,3−ジフルオロベンジル(14.46g)/THF(10ml)の溶液を滴下した。20時間撹拌した後、スラリーをHO(500ml)で希釈し、30分間撹拌して濾過した。濾過物をHO(4×100ml)およびイソヘキサン(4×100ml)で洗浄し、減圧下に24時間乾燥して副題化合物を白色固体として得た。収量:14.1g。
MS APCI(+ve) 309 [M+CH3COO-]+
ii)6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−アミン
工程i)の副題生成物とオキシ塩化リン(50ml)との溶液にN,N−ジメチルアニリン(5ml)を加え、2時間加熱還流した。反応物を冷却し、熱HO(500ml)中に注ぎ、混合物を2時間撹拌した。この混合物をDCM(3×250ml)で抽出し、有機層を併合して乾燥(MgSO)し、減圧濃縮して副題化合物を緑色泡状物として得た。この粗生成物はそのまま工程iii)にて使用した。収量:12.3g。
MS: APCI(+ve) 329 [M+CH3COO-]+
iii)(2R)−2−({6−アミノ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}アミノ)プロパン−1−オール
NMP(10ml)中のR−アラニノール(2.0ml)および工程ii)の副題生成物(1.9g)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.92ml)を加え、100℃で5日間撹拌し、HO(200ml)に注ぎ、沈殿を濾過した。この固体を減圧乾燥し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:1.80g。
MS: APCI(+ve) 327 [M+H]+
iv)N−((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジアミン
DMF(10ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(2.83g)および工程iii)の副題生成物(1.8g)の溶液にイミダゾール(1.2g)を加えた。反応物を20時間撹拌し、次いでEtOAc(100ml)およびHO(200ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(2×100ml)で抽出し、有機層を併合して、HO(100ml)および食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)、濃縮して粗製固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(50%EtO/イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色油状物として得た。収量:1.80g。
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
実施例2
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
実施例1工程iv)の副題生成物(0.40g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.12g)およびピリジン(10ml)からなる溶液に、塩化1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルを室温で加え、20時間撹拌した。反応混合物をDCM(50ml)および硫酸銅(II)溶液(60ml)に分配した。水層をさらにDCMで抽出し、有機層を併合し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。得られた油状物をTHF(10ml)に希釈し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、2ml)により室温で30分間処理した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をEtOAc(20ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を併合して、乾燥(MgSO)、濃縮し、粗製白色固体を得た。この物質をさらに逆相HPLC(アセトニトリル/0.02M水酸化アンモニウム(90%〜5%水相)により精製して標題化合物を白色固体を得た。収量:60mg。
MS APCI(+ve) 471 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 1.03 (d, 3H)。
実施例3
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
THF(10ml)中、工程iii)の副題生成物(0.18g)の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、2ml)により室温で2時間処理した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をEtOAc(20ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を併合して、乾燥(MgSO)、濃縮し、粗製白色固体を得た。この物質をさらに逆相HPLC(アセトニトリル/0.02M水酸化アンモニウム(90%〜5%水相)により精製して標題化合物を白色固体を得た。収量:25mg。
MS APCI(+ve) 369 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.40 (dt, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.07 (d, 3H)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)(2R)−2−{[6−アミノ−2−(ベンジルチオ)ピリミジン−4−イル]アミノ}プロパン−1−オール
NMP(6ml)中のR−アラニノール(12.0ml)および2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−アミン(1.9g)(Nugent, R.A., et al. PCT Int. Appl. 1996.252pp. WO9635678−A1)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.0ml)を加え、100℃で3日間撹拌し、HO(200ml)に注ぎ、沈殿を濾過した。この固体を減圧乾燥し、副題化合物を淡い砂状の黄色固体として得た。収量:4.1g。
MS: APCI(+ve) 291 [M+H]+
ii)2−(ベンジルチオ)−N−((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
DMF(10ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.34g)および工程i)の副題生成物(0.6g)の溶液にイミダゾール(0.29g)を加えた。反応物を24時間撹拌し、さらに当量の塩化tert−ブチルジメチルシリルとイミダゾールを添加した。さらに24時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(100ml)およびHO(200ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(3×100ml)で抽出し、有機層を併合して、HO(100ml)および食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)、濃縮して粗製固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(1:1EtO/イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.50g。
MS: APCI(+ve) 405 [M+H]+
iii)N−(2−ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
DCM(10ml)中、工程ii)の副題生成物(0.20g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml)の溶液に、塩化メタンスルホニル(85μl)を0℃加えた。氷浴を除き、2時間撹拌を続けた。反応溶液をHO(2×20ml)で抽出し、有機層を乾燥(MgSO)、濃縮して褐色油状物を得た。残渣をメタノール(10ml)に希釈し、炭酸カリウム(0.15g)で室温2時間処理した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をEtOAc(20ml)とHO(20ml)に分配した。水層をさらにEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を併合、乾燥(MgSO)、濃縮して副題化合物を粗製の白色固体として得た。この物質をそのまま次工程にて使用した。収量:0.23g。
MS APCI(+ve) 483 [M+H]+
実施例4
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
ピリジン(10ml)中、実施例3工程ii)の副題生成物(0.40g)および4−ジメチルアミノピリジン(0.17g)の溶液に塩化フェニルスルホニル(0.20g)を加え、室温で24時間撹拌した。10%炭酸カリウム溶液(10ml)にて反応を停止し、水層をEtOAc(2×20ml)で抽出した。粗製物質をTHF(10ml)に溶かし、室温で15分間、フッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、5ml)で処理した。反応を1M塩酸(10ml)で停止させ、水層をEtOAc(2×20ml)で抽出した。次いで、有機層を併合し、食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)、濃縮して粗製のゴム状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/DCM)により精製してゴム状物質を得た。この物質をエタノール(25ml)とHO(5ml)で処理し、揮発性部分を減圧除去して標題化合物を白色固体として得た。収量:0.39g。
MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.87 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 1.04 (d, 3H)。
実施例5
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(50mg)とピリジン(0.5ml)からなる溶液に塩化3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−スルホニル(0.60g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(16mg)を加えた。反応混合物を一夜撹拌した。この反応液に過剰の1M塩酸を加え、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100ml)に希釈した。これをHO(2×20ml)と食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)、濃縮して白色固体を得た。この物質を逆相HPLC(勾配90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)にて精製し、標題化合物を固体として得た。収量:24mg。
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.26-7.30 (5H, m), 5.73 (1H, s),5.30 (1H, bs), 4.30 (2H, s), 4.0 (1H, br. s), 3.66 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
実施例6
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)とピリジン(1ml)からなる溶液に塩化フェニルメタンスルホニル(0.28g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えた。反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、7ml)を加え、16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100ml)と1M塩酸で希釈した。これをHO(2×20ml)と食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)、濃縮して固体を得た。この物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:30mg。
MS APCI(+ve) 445 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.24-7.40 (10H, m), 5.76 (1H, s), 5.02 (1H, bs), 4.43 (2H, s), 4.31 (2H, s) 4.02 (1H, br. s), 3.65-3.70 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
実施例7
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は実施例6の手法に従い、塩化2−クロロベンゼンスルホニル(0.31g)、実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)、N,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、4ml)を使用して合成し、白色固体として得た。収量:30mg。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.14 (1H, d), 7.48 (2H, bs),7.22-7.35 (6H, m), 5.84 (1H, s), 5.03 (1H, bs), 4.25 (2H, s), 3.98 (1H, bs) 3.54-3.66 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m),1.21 (3H, d)。
実施例8
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−シアノベンゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は実施例6の手法に従い、塩化4−シアノベンゼンスルホニル(0.30g)、実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)、N,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、4ml)を使用して合成し、白色固体として得た。収量:45mg。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.05 (2H, d), 7.74 (2H, d),7.19-7.34 (5H, m), 5.85 (1H, s), 5.44 (1H, d), 4.13 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m),1.21 (3H, d)。
実施例9
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は実施例6の手法に従い、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(0.31g)、実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)、N,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、4ml)を使用して合成し、白色固体として得た。収量:18mg。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.80 (2H, d),7.40 (2H, d), 7.20-7.40 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.15 (1H, bs), 4.20 (2H, s), 4.00 (1H, bs) 3.60-3.80 (1H, m), 3.42-3.60 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
実施例10
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−シアノベンゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)とピリジン(1ml)からなる溶液に塩化2−シアノベンゼンスルホニル(0.30g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、4ml)を加え、16時間撹拌した。この反応液に1M塩酸(30ml)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100ml)で希釈した。これをHO(3×20ml)と食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)、濃縮して固体を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、7:3)により、さらにカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して標題化合物を得た。収量:30mg。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.20 (1H, d), 7.58-7.62 (1H, m), 7.62-7.78 (1H, m), 7.78-8.00 (1H, m), 7.19-7.35 (5H, m), 5.80 (1H, s), 5.48 (1H, bs), 4.25(2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.21 (3H, d)。
実施例11
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−3−シアノベンゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)とピリジン(1ml)からなる溶液に塩化3−シアノベンゼンスルホニル(0.30g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、4ml)を加え、16時間撹拌した。この反応液に1M塩酸(30ml)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100ml)で希釈した。これをHO(3×20ml)と食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)、濃縮して固体を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、7:3〜1:1)により精製して標題化合物を白色固体として得た。収量:45mg。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.20-7.40 (6H, m), 5.90 (1H, s), 5.50 (1H, d), 4.32 (2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.21 (3H, d)。
実施例12
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−3−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)とピリジン(1ml)からなる溶液に塩化3−クロロベンゼンスルホニル(0.30g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、4ml)を加え、16時間撹拌した。この反応液に1M塩酸(30ml)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100ml)で希釈した。これをHO(3×20ml)と食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)、濃縮して固体を得た。この物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:30mg。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.93 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.55 (1H, m), 7.45 (1H, t), 7.20-7.40 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.20 (1H, bd), 4.32 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.60-3.70 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
実施例13
N−(5−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)アセトアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.2g)とピリジン(4ml)からなる溶液に塩化2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−スルホニル(0.19g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(60mg)を加えた。反応混合物を4日間撹拌した。この反応液にさらに塩化スルホニル(0.75g)を加え、2日間撹拌した。この反応液に1M塩酸(20ml)とTHF(20ml)を加えた。これを18時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をEtOAc(100ml)で希釈した。これをHO(3×20ml)と食塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)、濃縮して固体を得た。この物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:20mg。
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.20-7.37 (5H, m), 5.75 (1H, bs), 4.69 (1H, bs), 4.27 (2H, bs), 3.31-3.39 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
実施例14
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(メチルスルホニル)べゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.2g)とピリジン(4ml)からなる溶液に塩化2−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル(0.19g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(59mg)を加えた。反応混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を除去し、THF(2ml)と水酸化ナトリウム(10%、3ml)を加え、2時間撹拌を続けた。揮発性部分を減圧下除去し、水性残渣をEtOAc(2×20ml)で抽出し、蒸発させた。この残渣に1M塩酸(30ml)とTHF(10ml)を加えた。これを室温で1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(2×30ml)で抽出した。これをHO(2×20ml)と食塩水(20ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)、濃縮して固体を得た。この物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:30mg。
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.31-8.34 (1H, dd), 8.23-8.26 (1H, dd),7.30-7.40 (2H, d), 7.18-7.30 (3H, m), 6.18 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.20 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.61-3.65 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.45 (3H, s), 1.21 (3H, d)
実施例15
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−(メチルスルホニル)ベゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は実施例14の手法に従い、塩化4−メチルスルホニルベンゼンスルホニル(0.19g)、実施例3工程ii)の副題生成物(0.2g)、およびN,N−ジメチルアミノピリジン(60mg)を使用して合成し、白色固体として得た。収量:60mg。
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.09-8.12 (1H, d), 7.97-8.00 (2H, d), 7.20-7.30 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.65 (1H, bs), 4.28 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.69-3.71 (1H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.05 (3H, s), 1.17-1.19 (3H, d)。
実施例16
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)プロパン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.2g)とDCM(3ml)の溶液に塩化プロパン−1−スルホニル(0.14g)を加え、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物にさらにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14g)を加え、さらに24時間撹拌した。減圧下にDCMを除去し、残渣をTHF(2ml)に溶かした。この混合物に水酸化ナトリウム(10%、2ml)を加え、一夜撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈した。水層から有機層を分離し、蒸発乾固した。この残渣に1M塩酸(30ml)とTHF(10ml)を加えた。これを室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機層を食塩水(30ml)で洗浄した。併合した有機層を乾燥(MgSO)し、濃縮した。この物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:30mg。
MS APCI(+ve) 397 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.21-7.41 (5H, m), 5.94 (1H, s), 5.05 (1H, d) 4.30 (2H, s), 4.10 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.16-3.21 (2H, t), 1.77-1.90 (2H, m), 1.21 (3H, d). 1.00 (3H, t)。
実施例17
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
ピリジン(1ml)中、実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)に塩化3−クロロ−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル(0.34g)を加え、N,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、4ml)を加え、3時間撹拌した。この混合物に1M塩酸(30ml)を加え、EtOAc(2×30ml)、次いで食塩水(20ml)で抽出した。併合した有機層を乾燥(MgSO)し、濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン(1:1)〜EtOAc)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量:30mg。
MS APCI(+ve) 484[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.22-7.37 (5H, m), 5.87 (1H, s), 4.95 (1H, br,s), 4.27 (2H, m), 4.0 (1H, br. s), 3.80 (3H, s), 3.66-3.70 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.20 (3H, d)。
実施例18
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は実施例17の手法に従い、塩化1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル(0.30g)、実施例3工程ii)の副題生成物(0.1g)、N,N−ジメチルアミノピリジン(30mg)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(1M/THF、4ml)を使用して合成し、白色固体として得た。収量:20mg。
MS APCI(+ve) 463[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.21-7.36 (5H, m), 5.79 (1H, s), 4.95 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.0 (1H, br. s), 3.70 (3H, s), 3.64-3.68 (1H, m), 3.50-3.54 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.39 (3H, s),1.20 (3H, d)。
実施例19
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
工程iii)の副題生成物(0.20g)にエタノールアミン(3.0ml)を加え、反応混合物を100℃に1時間加熱した。反応混合物にEtOAc(50ml)およびHO(50ml)を加えた。有機層を分離し、HO(2×20ml)および食塩水(20ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO)、固体を濾取し、溶媒を減圧下除去して固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、1:1)により精製し、標題化合物を固体として得た。収量:30mg。
MS APCI(+ve) 355[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.19-7.40 (5H, m), 5.91 (1H, s), 5.45 (1H, t), 4.33 (2H, s), 3.77 (2H, t), 3.52 (2H, m), 3.13(3H, s)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)2−(ベンジルチオ)ピリミジン−4,6−ジオール
エタノール/HO(60ml/60ml)に溶かした水酸化ナトリウム(3.30g)の溶液を2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(10.00g)に加え、その混合物を10分間撹拌した。臭化ベンジル(13.45g)を次いで滴下し、混合物を60℃で2時間加熱した。反応物を0℃に1時間冷却し、沈殿を濾取、HO(100ml)で洗い、減圧乾燥して副題化合物をクリーム色固体として得た。収量:15.0g。
1H NMR δ(DMSO) 7.41-7.46 (2H, m), 7.20-7.40 (4H, m), 4.39 (2H, s)。
ii)2−(ベンジルチオ)ピリミジン−4,6−ジクロロピリミジン
工程i)の副題生成物(5.0g)とオキシ塩化リン(35ml)とのスラリーにN,N−ジメチルアニリン(7ml)を加え、10時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、氷上に注ぎ込んだ。この混合物をEtOAc(200ml)で抽出し、食塩水(2×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、10〜20%)により精製し、標題化合物を得た。収量:4.10g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 4.38 (2H, s)。
iii)N−[2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル]メタンスルホンアミド
DMF(30ml)中メタンスルホンアミド(1.47g)に60%水素化ナトリウム(0.59g)を室温で添加し、1時間撹拌した。次いで、この混合物に工程ii)の副題生成物を加え、その混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(50ml)と1M塩酸(50ml)を加えた。有機層を分離し、食塩水(20ml)で洗い、併合して乾燥(MgSO)、減圧下蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20〜50%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:1.60g。
MS APCI (+ve) 330 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.40-7.42 (2H, d), 7.20-7.40 (3H, m), 6.70 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.30 (3H, s)。
実施例20
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
NMP(1ml)中の実施例19工程iii)の副題生成物(0.20g)に、(2R)−2−アミノブタン−1−オール(1.0g)を加え、その反応液を100℃に2日間加熱した。反応液にEtOAc(50ml)とHO(50ml)を加えた。有機層を分離し、HO(2×20ml)および食塩水(20ml)で洗浄した。有機層を併合し、乾燥(MgSO)、減圧下に溶媒を除去して固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、1:1)により精製し、標題化合物を固体として得た。収量:15mg。
MS APCI(+ve) 382 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.2-7.40 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.80 (1H, bs), 4.80 (1H, bs), 4.30 (2H, s), 3.85 (1H, bs), 3.30-3.45 (2H, m),3.20 (3H, s), 1.41-1.64 (1H, m), 1.3-1.42 (1H, m), 0.83 (3H, t)。
実施例21
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例19工程iii)の副題生成物(0.20g)とNMP(0.5ml)との溶液に2−アミノプロパン−1,3−ジオール(1.0g)を加え、反応液を100℃に2日間加熱した。反応液にEtOAc(50ml)とHO(50ml)を加えた。有機層を分離し、HO(2×20ml)および食塩水(20ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)し、減圧下に溶媒を除去して固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(1:1EtOAc/イソヘキサン、次いでEtOAc)により精製し、標題化合物を固体として得た。収量:20mg。
MS APCI(+ve) 385 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.85 (1H, s), 4.63 (1H, s), 4.32 (2H, s), 3.40 (4H, bs),3.20 (3H, s)。
実施例22
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
NMP(2ml)中、実施例19工程iii)の副題生成物(0.20g)に、(2R)−1−アミノ−2−プロパノール(0.46g)を加え、反応液を80℃に6時間加熱した。反応液にEtOAc(50ml)とHO(20ml)を加えた。この溶液を塩酸で酸性とした。有機層を分離し、HO(2×20ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、次いで有機層を乾燥(MgSO)し、減圧下に溶媒を除去して固体を得た。この物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:20mg。
MS APCI(+ve) 370[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.2-7.47 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.40 (1H, bs), 4.32 (2H, s), 3.90-4.10 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.10 (3H, bs), 1.20 (3H, d)。
実施例23
N'−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルスルファミド
Figure 0004619782
工程i)の副題生成物(0.20g)に(R)−アラニノール(2.0ml)を加え、その混合物を80℃に2日間加熱した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、1M塩酸(20ml)で酸性とした。水層をさらにEtOAc(50ml)で抽出した。併合した有機層をHO(3×20ml)および食塩水(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、さらにHO(2×20ml)および食塩水(20ml)で洗浄し、有機層を乾燥(MgSO)し、減圧下に溶媒を除去して固体を得た。この物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:20mg。
MS APCI(+ve) 398[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.2-7.40 (5H, m), 5.92 (1H, s), 4.98 (1H, bd), 4.32 (2H, s), 4.07 (1H, bs), 3.68-3.75 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 2.87 (6H, s), 1.20 (3H, d)。
標題化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N'−[2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチルスルファミド
DMF(10ml)中、N,N−ジメチルスルホンアミド(1.0g)に60%水素化ナトリウム(0.22g)を室温で加え、反応液を50℃で1時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、DMF(1ml)中の実施例19工程ii)の副題生成物を加えた。この反応混合物にEtOAc(50ml)と1M塩酸(50ml)とを加えた。有機層を分離し、食塩水(20ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、1:4)により精製し、標題化合物を黄色ゴム状物質として得た。収量:0.48g。
MS APCI (+ve) 359 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 6.80 (1H, s), 4.38 (3H, s), 2.92 (6H, s)。
実施例24
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−2−オキソインドリン−6−スルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.25g)とピリジン(5ml)との冷却溶液に塩化1−メチル−2−オキソインドリン−5−スルホニル(0.74g)を加え、次いで、N,N−ジメチルアミノピリジン(75mg)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物に1M塩酸(30ml)を加え、EtOAc(2×30ml)、食塩水(20ml)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO)し、減圧下に濃縮した。この物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:10mg。
MS APCI(+ve) 500[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.80 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.19-7.32 (5H, m), 7.06 (1H, d), 5.82 (1H, s), 4.65 (1H, t), 4.20 (2H, s), 3.95 (1H, bs), 3.57 (2H, s), 3.20-3.41 (2H, m), 3.10 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
実施例25
1−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
Figure 0004619782
工程iv)の副題生成物(0.50g)に(R)−アラニノール(2ml)を加え、その混合物を80〜90℃に3日間加熱した。反応混合物をEtOAc(1L)に取込み、1M塩酸(20ml)で酸性とした。水層を蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/EtOAc)により精製して標題化合物を得た;これをさらに逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:20mg。
MS APCI(+ve) 495[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.39-7.42 (2H, m), 7.19-7.32 (3H, m), 5.70 (1H, s), 5.16 (1H, bs), 4.70 (1H, t), 4.30 (2H, m), 4.32 (2H, s), 3.38-3.45 (1H, m), 3.20-3.38 (3H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.07 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)1−(tert−ブトキシカルボニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
DCM(50ml)中、1−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン(5.0g)に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(5.22g)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(2.91g)を5℃で加えた。この混合物をこの温度で16時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を5℃に冷却した。この混合物にトリエチルアミン(9.80ml)およびジエチルアミン塩酸塩(2.80g)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。HO(50ml)を加え、相分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム(2×20ml)と食塩水(20ml)で洗浄した。次いで、これを乾燥(MgSO)し、蒸発乾固して標題化合物を白色固体として得た。収量:6.0g。
1H NMR δ (CDCl3) 4.62-4.70 (1/2H, m), 4.50-4.60 (1/2H, m), 3.38 -3.65 (2H, m), 3.15 (3H, 2s), 2.98 (3H, 2s), 1.90-2.21 (2H, m),1.78-1.90 (2H, m),1.40-1.42 (9H, 2s)。
ii)N,N−ジメチル−L−プロリンアミド塩酸塩
工程i)の副題生成物(5.0g)に4M塩酸(20ml)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ副題化合物を無色固体として得た。収量:3.50g。
1H NMR δ (DMSO) 9.90 (1H,s, br), 8.40 (1H, s, br), 4.50-4.56 (1H, m), 3.00 -3.30 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.21-2.44 (1H, m), 1.71-1.95 (3H, m)。
iii)1−(アミノスルホニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
ジオキサン(50ml)中、工程ii)の副題生成物(3.70g)溶液にトリエチルアミン(2.02g)およびスルファミド(9.96g)を加えた。この混合物を3日間加熱還流し、次いで冷却し、濾過してメタノール(50ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/EtOAc)により精製し、副題化合物を油状物として得た。収量:1.70g。
MS APCI(+ve) 222[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 6.63 (2H, bs), 4.58-4.61 (1H, m), 3.18 -3.34 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m),1.68-1.92 (3H, m)。
iv)1−({[(2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
DMF(10ml)中、工程iii)の副題生成物(1.0g)溶液に60%水素化ナトリウム(0.42g)を0℃加えた。この混合物を1時間撹拌し、次いで実施例19工程ii)の副題生成物(1.60g)/DMF(5ml)を滴下した。混合物を室温に戻し、3日間撹拌した。この混合物に1M塩酸を加え、EtOAc(2×100ml)で抽出した。有機層をHO(2×50ml)で洗浄し、有機層を集め、濃縮して副題化合物を沈殿させた。これを濾取し、EtOAc(20ml)で洗浄した。収量:1.10g。
MS APCI(+ve) 455[M+H]+
Figure 0004619782
実施例26
1−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチル−D−プロリンアミド
Figure 0004619782
工程iv)の副題生成物(1.0g)に(R)−アラニノール(3ml)を加え、その混合物を80〜90℃に4日間加熱した。反応混合物をEtOAc(100ml)で処理し、1M塩酸(100ml)で酸性とした。水層を分離、蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/EtOAc)により精製して標題化合物を白色固体として得た。この物質をさらに逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製した。収量:70mg。
MS APCI(+ve) 495[M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.36-7.41 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.70 (1H, s), 5.23 (1H, bd), 4.70 (1H, t), 4.27-4.37 (2H, m), 3.15-3.31 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m),1.80-2.00 (1H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.07 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)1−(ベンジルオキシカルボニル)−N,N−ジメチル−D−プロリンアミド
副題化合物は実施例25工程i)に従い、DCM(50ml)中、1−(ベンジルオキシカルボニル)−D−プロリン(3.90g)を使用して調製した。収量:4.45g。
MS APCI(+ve) 276[M+H]+
ii)N,N−ジメチル−D−プロリンアミド
工程i)の副題化合物(4.45g)に水酸化パラジウム(0.20g)およびメタノール(50ml)を加えた。水素気流下(4バール)、室温で3時間混合物を撹拌し、触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発させて副題化合物を固体として得た。収量:2.25g。
1H NMR δ (CDCl3) 3.81-3.90 (1H, m), 3.13 -3.22 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.74-2.87 (1H, m), 2.50 (1H, bs), 2.05-2.20 (1H, m), 1.59-1.90 (3H, m)。
iii)1−(アミノスルホニル)−N,N−ジメチル−D−プロリンアミド
ジオキサン(25ml)中、工程ii)の副題化合物(2.20g)溶液にスルファミド(7.20g)を加え、混合物を45時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、シリカゲルに吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/EtOAc)により精製して副題化合物を油状物として得た。収量:1.6g。
MS APCI(+ve) 222[M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 6.63 (2H, bs), 4.58-4.61 (1H, m), 3.18 -3.40 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 1.70-2.00 (3H, m)。
iv)1−({[2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル]アミノ}スルホニル)−N,N−ジメチル−D−プロリンアミド
DMF(20ml)中、工程iii)の副題化合物(1.50g)の溶液に、60%水素化ナトリウム(0.42g)を0℃で加えた。この混合物を1時間撹拌し、次いで、実施例19工程ii)の副題生成物(1.60g)とDMF(5ml)との溶液を滴下した。この混合物を室温に戻し、2日間撹拌した。この混合物に塩酸(100ml)を加え、生成する沈殿を濾取した。この固形物をEtOAc(200ml)と撹拌し、濾過して副題化合物を固体として得た。収量:2.0g。
MS APCI(+ve) 456[M+H]+
Figure 0004619782
実施例27
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
工程iii)の副題生成物(0.40g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.53ml)およびDCM(15ml)からなる溶液に塩化メタンスルホニル(0.15ml)を加え、30分間撹拌を続けた。追加の塩化メタンスルホニル(0.15ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.53ml)を加え、さらに30分間撹拌を維持した。反応溶液をHO(2×20ml)で抽出し、有機層を乾燥(MgSO)し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣をTHF(7ml)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(2.5M溶液、1.5ml)により室温で1時間処理した。反応混合物を2M塩酸溶液によりpH1の酸性とし、1時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液で中和し、シリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtO、次いでEtOAc)で精製した。次いで、粗生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/0.02M水酸化アンモニウム(90%〜5%水相))により精製して標題化合物を白色固体として得た。収量:0.12g。
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.57 (1H, t), 7.48 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.17 (1H, t), 5.85 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.98 (1H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)6−アミノ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
副題化合物は実施例1工程i)の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(8.4g)を臭化3−クロロ−2−フルオロベンジル(11.0g)で処理することにより白色固体として得た。収量:14.1g。
MS APCI(+ve) 286 [M+H]+
ii)6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−アミン
副題化合物は工程i)の生成物(2.00g)から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 304 [M+H]+
iii)N−((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジアミン
NMP(35ml)中のR−アラニノール(2.56ml)および工程ii)の副題生成物の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.2ml)を加え、100℃で24時間、次いで140℃で24時間撹拌した。環境温度まで冷却した後、イミダゾール(2.60g)およびTHF(10ml)中の塩化tert−ブチルジメチルシリル溶液を加え、1時間撹拌を持続した。揮発性部分を減圧下除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1 EtO/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:1.70g。
MS: APCI(+ve) 457 [M+H]+
実施例28
N−(2−[(2,3−ジクロロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は工程iii)の生成物(0.4g)から実施例27の手法に従い合成して、白色固体として得た。収量:0.15g。
MS APCI(+ve) 437 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.55 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.31 (1H, t), 7.26 (1H, s), 5.78 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.46 (2H, s), 3.99 (1H, s), 3.41 - 3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)6−アミノ−2−[(2,3−ジクロロベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
副題化合物は実施例1工程i)の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(2.22g)を臭化2,3−ジクロロベンジル(3.30g)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量:3.25g。
MS APCI(+ve) 302 [M+H]+
ii)6−クロロ−2−[(2,3−ジクロロベンジル)チオ]ピリミジン−4−アミン
副題化合物は工程i)の生成物(2.00g)から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 320 [M+H]+
iii)N−((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−[(2,3−ジクロロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジアミン
副題化合物は工程ii)の副題生成物から、実施例27工程iii)の手法に従い合成した。収量:0.4g。
MS: APCI(+ve) 473 [M+H]+
実施例29
N−(2−[(3−クロロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は工程iii)の副題生成物(0.4g)から実施例27の手法に従い調製し、白色固体として得た。収量:71mg。
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.52 - 7.17 (4H, m), 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.32 (2H, dd), 3.97 (1H, s), 3.44 - 3.24 (2H, m), 3.18 (3H, s), 1.06 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)6−アミノ−2−[(3−クロロベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
副題化合物は実施例1工程i)の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(10.00g)を塩化3−クロロベンジル(9.98g)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量:15.00g。
MS APCI(+ve) 268 [M+H]+
ii)6−クロロ−2−[(3−クロロベンジル)チオ]ピリミジン−4−アミン
副題化合物は工程i)の生成物(2.00g)から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物とし得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 286 [M+H]+
iii)N−((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−[(3−クロロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジアミン
副題化合物は実施例29工程ii)の副題生成物から、実施例27工程iii)の手法に従い合成した。収量:0.4g。
MS: APCI(+ve) 439 [M+H]+
実施例30
N−(2−[(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は実施例30工程iii)の副題生成物(0.4g)から実施例27の手法に従い合成し、白色固体として得た。収量:35mg。
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.45 (1H, t), 7.21 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 5.77 (1H, s) 4.71 (1H, t), 4.27 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.44 - 3.21 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.08 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)6−アミノ−2−[(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−4(3H)−オン
副題化合物は実施例1工程i)の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(1.86g)を塩化2−フルオロ−4−メトキシベンジル(2.00g)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量:2.64g。
MS APCI(+ve) 282 [M+H]+
ii)6−クロロ−2−[(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−4−アミン
副題化合物は実施例30工程i)の生成物から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物とし得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 300 [M+H]+
N−((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−[(2−フルオロ−4−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジアミン
副題化合物は工程ii)の副題生成物から、実施例27工程iii)の手法に従い合成した。収量:0.4g。
MS: APCI(+ve) 453 [M+H]+
実施例31
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程ii)の副題生成物(0.7g)を(R)−アラニノール(4ml)で希釈し、80℃で48時間加熱した。生成物はシリカゲルのプラグを通して精製した(1:1のEtOAc/イソヘキサン、次いで、90:9:1のEtOAc/メタノール/N,N−ジエチルイソプロピルアミン)。粗製物を1,4−ジオキサン(40ml)で希釈し、HCl/1,4−ジオキサン(4M溶液、0.5ml)で1時間処理し、次いで減圧下に濃縮し、粗製物を逆相HPLC(アセトニトリル/0.02M水酸化アンモニウム(90%〜5%水相))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:49mg。
MS: APCI(+ve) 491 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.06 (1H, s), 5.85 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.36 (2H, t), 3.89 (1H, s), 3.42 - 3.23 (2H, m), 3.05 (4H, m), 2.71 (4H, m), 1.05 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)4−(アミノスルホニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1,4−ジオキサン(50ml)中、4−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.47g)およびスルファミド(5.25g)の混合物を48時間加熱還流した。揮発性部分を減圧下除去し、残渣をEtOAc(100ml)とHO(100ml)とに分配した。有機層は回収し、水層はさらにEtOAc(3×100ml)で抽出した。次いで、有機層を併合し、乾燥(MgSO)、濃縮した。粗製物質をジエチルエーテル中で破砕し、濾過して副題化合物を白色固体として得た。収量:1.91g。
1H NMR δ(DMSO) 6.80 (2H, s), 3.40 (4H, t), 2.90 (4H, t), 1.41 (9H, s)。
ii)2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジオール
副題化合物は実施例19工程i)の方法により、2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(20.0g)および臭化3−クロロ−2−フルオロベンジルを用いて、白色固体として調製した。収量:36.2g。
MS: APCI(+ve) 287 [M+H]+
iii)4,6−ジクロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン
工程ii)の副題生成物(36.2g)とオキシ塩化リン(200ml)とのスラリーにN,N−ジメチルアニリン(50ml)を加え、10時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、氷上に注ぎ込んだ。この混合物をEtOAc(400ml)で抽出し、食塩水(2×100ml)で洗浄し、有機層を集め、乾燥(MgSO)、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン、2〜5%)により精製し、副題化合物を油状物として得た。収量:6.2g。
MS: APCI(-ve) 322 [M-H]+
iv)N−{6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−スルホンアミド
DMF(10ml)中、工程i)の副題生成物(1.78g)の溶液に60%水素化ナトリウム(0.22g)を0℃で加えた。反応液を冷却浴から取り出して1時間撹拌し、これに工程iii)の副題生成物(1.46g)をDMF(5ml)溶液として加えた。反応液を一夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をHO(50ml)とEtOAc(50ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(MgSO)して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%次いで30%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.7g。
1H NMR δ(DMSO) 11.64 (1H, s), 7.63 - 7.47 (2H, m), 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, s), 4.47 (2H, s), 3.35 (8H, s), 1.40 (9H, s)。
実施例32
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程iv)の副題生成物(0.27g)をトリフルオロ酢酸(2ml)に希釈して20分間撹拌し、揮発性部分を減圧下に除去した。残渣をDCM(20ml)に希釈し、再度揮発性部分を減圧留去した。標題生成物は逆相HPLC(アセトニトリル/0.02M水酸化アンモニウム(90%〜5%水相))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:0.11g。
MS: APCI(+ve) 505 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.10 (1H, s), 5.89 (1H, s), 4.64 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 3.08 (4H, m), 2.72 (4H, d), 1.60 (1H, m), 1.36 (1H, m), 0.82 (3H, t)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)4−[({6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
DMF(6ml)中、実施例31工程iii)の副題生成物(0.40g)の溶液に60%水素化ナトリウム(44mg)を0℃で加えた。10分間撹拌を続け、次いで、[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シランを加えた。反応液を冷却浴から取り出し、2時間撹拌した後、HO(30ml)とEtOAc(50ml)に分配した。水層はさらにEtOAc(2×50ml)で抽出し、有機層を併合して乾燥(MgSO)、濃縮して副題生成物を無色油状物として得た。収量:0.60g。
MS: APCI(+ve) 682 [M+H]+
ii)4−[({(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル){[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程i)の副題生成物(0.60g)を(2R)−2−アミノブタン−1−オール(2ml)に希釈し、80℃で18時間加熱した。副題化合物はフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/イソヘキサン混合物)により無色油状物として回収した。収量:0.40g。
MS: APCI(+ve) 735 [M+H]+
実施例33
N'−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルスルファミド
Figure 0004619782
工程i)の副題生成物(0.7g)を(R)−アラニノール(4ml)に希釈し、48時間80℃に加熱し、次いでEtOAc/1M塩酸に分配した。水層をさらにEtOAc(3×)で抽出し、有機層を併合、食塩水で洗浄して乾燥(MgSO)、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(25%、40%EtOAc/イソヘキサン、次いでEtOAc)により精製し、標題化合物を無色油状物として得た。収量:0.13g。
MS: APCI(+ve) 450 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.43 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.29 (1H, s), 7.16 (1H, t), 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.37 (2H, t), 4.04 (1H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 2.77 (6H, s), 1.05 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N'−{6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチルスルファミド
DMF(15ml)中、N,N−ジメチルスルファミド(1.05g)の溶液に60%水素化ナトリウム(0.48g)を加えて10分間撹拌を続け、次いで実施例31工程iii)の副題生成物(3.56g)を加えた。反応液を18時間撹拌し、HO(30ml)とEtOAc(50ml)に分配した。水層はさらにEtOAc(2×50ml)で抽出し、有機層を併合してHO(100ml)および食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%次いで30%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量:1.57g。
1H NMR δ(DMSO) 11.49 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.51 (1H, t), 7.19 (1H, t), 6.69 (1H, s), 4.44 (2H, s), 2.83 (6H, s)。
実施例34
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド
Figure 0004619782
工程iv)の副題生成物(0.7g)を(R)−アラニノール(2.25ml)に希釈し、80℃に48時間加熱した。生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/0.02M水酸化アンモニウム(90%〜5%水相))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:46mg。
MS: APCI(+ve) 478 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.6 (1H, t), 7.43 (1H, t), 7.15 (1H, t), 6.64 (1H, br. s), 5.54 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.80 (1H, s), 3.41-3.11 (6H, m), 2.09 (6H, s) and 1.08 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)2−(ジメチルアミノ)エタンスルホン酸ナトリウム
シールドフィンガーチューブ中、エチレンスルホン酸ナトリウム(18.2ml、25%(w/w)水溶液)およびジメチルアミン(4.43ml、40%(w/w)水溶液)を105℃で48時間加熱し、次いで減圧下に濃縮して副題化合物を白色固体として得た。収量:9.80g。
1H NMR δ(CD3OD) 3.05 (2H, m), 2.84 (2H, m) and 2.30 (6H, s)
ii)塩化2−(ジメチルアミノ)エタンスルホニル
DCM(20ml)およびDMF(2.5ml)中、工程i)の副題生成物の溶液にホスゲン(12ml、1Mトルエン溶液)を加え、3時間撹拌して減圧濃縮し、副題化合物を得て、これをそのまま次工程で使用した。
1H NMR δ(CD3OD) 3.30 (2H, m), 2.80 (2H, m) and 2.31 (6H, s)。
iii)2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド
THF(50ml)中、工程ii)の副題生成物の冷却溶液にアンモニアを注意深く加え、アンモニアがすべて蒸発するまで撹拌を続け、濾過して生成物を白色固体として得た。収量:0.88g。
1H NMR δ(CDCl3) 3.20 (2H, t), 2.86 (2H, m) and 2.30 (6H, s)。
iv)N−{6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド
副題化合物は、実施例33工程i)の方法に従い、工程iii)の副題生成物(0.8g)および実施例31工程iii)の副題生成物(1.1g)との反応により調製し、そのまま次工程で使用した。収量:0.7g。
1H NMR δ (CDCl3) 7.48 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.02 (1H, t), 6.87 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.21 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
実施例35
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−メチルピペラジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程iv)の生成物(1.5g)と(R)−アラニノール(3ml)との溶液を80℃で4日間加熱した。得られた混合物をアセトニトリル(5ml)で希釈し、逆相HPLC(50%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/メタノール)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:1.0g。
MS APCI(+ve) 506 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.60 (1H, bd), 7.60 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.47 (1H, bs), 7.19 (1H, t), 5.88 (1H, s), 4.72 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.40 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.10 (4H, m), 2.30 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)4−メチル−1−ピペラジンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(100ml)中、N−メチルピペラジン(5ml)およびスルファミド(11.26g)を48時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、得られた固体をメターノールと水の混合物に溶解させ、SCX−シリカのプラグに通し、さらに水性メタノールで溶出した。次いで、これを1Mアンモニア/メタノール(×4)で溶出し、フラクションを集めて溶媒を蒸発乾固させ白色固体を得た。これをEtO中で破砕し、濾取して副題化合物を白色固体として得た。収量:5.0g。
1H NMR δ(DMSO) 6.75 (2H, s), 2.90 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.20 (3H, s)。
ii)2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−4,6−ピリミジンジオール
2−メルカプト−4,6−ピリミジンジオール(64.6g)、エタノール(387ml)およびHO(387ml)からなるスラリーに、水酸化ナトリウム(18g)/HO(82ml)を加え、略完全な溶液とした。次いで、臭化2−フルオロ−3−クロロベンジル(100g)/エタノール(82ml)を30分で滴下し、濃厚な沈殿を形成させた。さらに4時間撹拌を続け、次いで全体を0℃に冷やし、形成した白色固体を濾過し、次いで水洗した。収集した固形物を減圧下に50℃で48時間乾燥し、副題化合物を白色固体として得た。収量:125.7g。
MS APCI(+ve) 287 [M+H]+
iii)4,6−ジクロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−4,6−ピリミジン
工程ii)からの副題生成物(125.67g)をオキシ塩化リン(1L)に撹拌下10分間でゆっくり添加した。添加終了後、N,N−ジメチルアニリン(92ml)を注意深く10分間で分割添加し、完全な溶液とした。次いで、これを120℃で15時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を砕氷に注ぎ、EtOAc(×3)で抽出した。有機層を併合し、乾燥(MgSO)して溶媒を蒸発させ、褐色油状物を得た;これをカラムクロマトグラフィー(2%EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を白色固体として得た。収量:113g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.41(1H, m), 7.30(1H, m), 7.0 (2H, m + s), 4.40(2H, s)。
iv)N−[6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−4−ピリミジニル)−4−メチル−1−ピペラジンスルホンアミド
乾燥DMF(20ml)中、工程i)の副題生成物(2.0g)溶液に60%水素化ナトリウム(0.9g)を0℃5分間で分割添加した。0℃でさらに30分間撹拌した後、DMF(10ml)中の工程iii)の副題生成物(3.6g)を加え、全体を室温で24時間撹拌した。反応混合物に2M塩酸をpH7.4となるまで注意して加え、反応停止させた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をメタノール/EtOAc混合物に溶解し、SCXカラムに通してEtOAcで溶出させた。次いでこれをEtOAc/トリエチルアミン混合物で溶出し、そのフラクションを蒸発乾固した。副題化合物はEtO中で破砕して精製し、濾過して白色固体として得た。収量:1.5g。
MS APCI(+ve) 467 [M+H]+
実施例36
N−[2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は実施例35で使用した手法に従い、工程ii)の生成物(1.0g)と(R)−アラニノール(5ml)から調製し、白色固体として得た。収量:0.68g。
MS APCI(+ve) 493 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.60 (1H, bs), 7.60 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, bs), 7.19 (1H, m), 5.90 (1H, s), 4.70 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.0 (1H, m), 3.80 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.10 (4H, m), 1.10 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)4−モルホリンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(100ml)中、モルホリン(5ml)およびスルファミド(11g)を48時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固形物をEtOAcと水に分配した。有機相を集め、水相はさらにEtOAc(×4)で抽出した。併合した有機抽出物を乾燥(MgSO)して溶媒を減圧下除去した。固体残渣をEtO中で破砕し、濾取して副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量:2.1g。
1H NMR δ(DMSO) 6.82 (2H, s), 3.66 (4H, m), 2.90 (4H, m)。
ii)N−[6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
工程i)の生成物(2.1g)と乾燥DMF(20ml)との溶液に、窒素下0℃にて、60%水素化ナトリウム(1.1g)を5分間で分割添加した。さらに0℃で30分間撹拌した後、DMF(10ml)中、実施例31工程iii)の生成物(4g)を加え、全体をさらに24時間室温で撹拌した。反応混合物に2M塩酸をpH7.4となるまで注意して加え、反応停止させた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をEtOAcと食塩水に分配した。有機相を集め、乾燥(MgSO)して溶媒を減圧下除去し、副題化合物をゴム様固体として得た。収量:1.3g。
MS APCI(+ve) 454 [M+H]+
実施例37
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
乾燥ピリジン(10ml)中、実施例27工程iii)の生成物(1.3g)の溶液および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.48g)に、窒素気流下、塩化1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル(1.0g)を加えた。反応混合物を55℃で5日間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcと1M塩酸に分配した。有機相を集め、乾燥(MgSO)して溶媒を蒸発乾固した。得られるゴム状物質をアセトニトリル(15ml)に溶解し、2M塩酸(5ml)で処理し、全体を室温で15分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ゴム状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール/酢酸、190:10:1)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:1.0g。
MS APCI(+ve) 501 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.85 (1H, bs), 7.50 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.91(1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, d)。
実施例38
N−[2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程i)の副題生成物(2.0g)をDCM/トリフルオロ酢酸(10:1)に希釈し、1時間後に減圧濃縮し、粗製の生成物を逆相HPLC(アセトニトリル/0.02M水酸化アンモニウム(90%〜5%水相))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:6mg。
MS: APCI(+ve) 475 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.41 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.14 (1H, m), 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.38 (2H, s), 3.93 (1H, br. s), 3.44-3.26 (4H, m), 2.81-2.67 (5H, m), 2.42 (1H, m), 1.05 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)ピペラジン−1−スルホンアミド−4,6−ジクロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−ピリミジン
実施例31工程i)の生成物(3.11g)と乾燥DMF(10ml)との溶液に、60%水素化ナトリウム(0.26g)を0℃で加えた。反応物を冷却浴から取り出し、1時間撹拌した後、実施例39工程ii)の副題生成物(5.0g)をDMF(5ml)の溶液として加えた。反応液を一夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をHO(50ml)とEtOAc(50ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(MgSO)して減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%、25%、次いで30%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、中間体を白色固体として得た。この物質を(R)−アラニノール(12ml)で希釈し、80℃に72時間加熱した。残渣をHO(50ml)とEtOAc(50ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(MgSO)して減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:2.0g。
1H NMR δ(DMSO) 7.15-6.93 (3H, m), 6.20 (1H, s), 5.00 (1H, d), 4.29 (2H, s), 3.71 (1H, dd), 3.57 (1H, dd), 3.42 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.46 (9H, s), 1.21 (3H, d)。
実施例39
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程iii)の副題生成物(0.5g)と(R)−アラニノール(1.2ml)との溶液を80℃に18時間加熱し、EtOAcとHOに分配した。有機層を回収、乾燥(MgSO)して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:90:109のAcOH/EtOAc/イソヘキサン)により精製し、次いで、粗製の物質をトリフルオロ酢酸(2ml)で処理し、12分間撹拌、1M水酸化ナトリウム溶液を添加して反応液をpH>10とし、反応停止させた。塩化アンモニウム溶液を加えてpH4とし、有機物をEtOAc(3×20ml)で抽出回収した。有機層を乾燥(MgSO)して減圧濃縮した。粗製物質を逆相HPLC(95%〜20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:90mg。
MS APCI(+ve) 446 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.24 - 7.21 (1H, m), 7.08 - 6.97 (2H, m), 6.01 (1H, s), 5.06 - 4.95 (1H, m), 4.35 (2H, s), 4.20 - 4.05 (1H, m), 3.98 (4H, t), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.60 - 3.56 (1H, m), 2.23 (2H, quin.), 1.22 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジオール
2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(14.56g)、DMF(78ml)およびHO(39ml)からなる溶液に、水酸化カリウム(5.67g)の溶液を滴下し、その混合物を30分間撹拌した。次いで、臭化2,3−ジフルオロベンジル(20.86g)とTHF(16ml)との溶液を滴下し、その混合物を18時間撹拌した。次いで、反応液を0℃に冷却し、沈殿を濾取してHO(4×100ml)で洗い、減圧下に乾燥して副題化合物をクリーム色固体として得た。収量:22.4g。
1H NMR δ(DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39 - 7.32 (2H, m), 7.21 - 7.15 (1H, m), 4.48 (2H, s)。
ii)4,6−ジクロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン
工程i)の副題生成物(10.0g)とオキシ塩化リン(55ml)とのスラリーにN,N−ジメチルアニリン(10.3ml)を加え、10時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、EtO(110ml)とHO(275ml)に分配し、1時間撹拌した。層分離を行い、有機層を減圧濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(4%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量:9.10g。
1H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m) 4.48 (2H, s)。
iii)N−{6−クロロ−2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
実施例40工程i)の生成物(0.33g)と乾燥DMF(4ml)との溶液に、窒素気流下、60%水素化ナトリウム(0.20g)を0℃で加えた。反応物を冷却浴から取り出し、加温15分後に、再度0℃に冷却し、工程ii)の生成物(0.75g)をDMF(2ml)の溶液として加え、全体をさらに室温で3時間撹拌した。塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.86ml)で反応クエンチし、18時間撹拌した後に揮発性部分を減圧除去し、残渣をEtOAc(100ml)およびHO(200ml)に分配した。水相をさらにEtOAc(2×100ml)で洗浄し、有機層を併合、乾燥(MgSO)して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:22:177のAcOH/EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.65g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.34 7.30 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.13 7.02 (2H, m), 5.42 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.06 (4H, t), 3.65 (2H, t), 2.27 (2h, quin.), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s)。
実施例40
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程vi)の副題生成物(0.5g)とトリフルオロ酢酸(5ml)との溶液を15分間撹拌し、2M水酸化ナトリウム溶液を加えてpH>10とした。次いで、水層をEtO(20ml)で抽出し、水層は2M塩酸でpH4の酸性として、EtOAc(2×20ml)で抽出した。EtOAc抽出液を併合し、乾燥(MgSO)して濃縮した。粗製物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:10mg。
MS APCI(+ve) 462 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 5.90 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.95 (1H, br.s), 3.81 (4H, m), 3.44 3.21 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.05 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)アゼチジン−1−スルホンアミド
スルファミド(7.48g)と1,4−ジオキサン(120ml)との溶液にアゼチジン(4.23g)を加え、24時間加熱還流した。減圧下に揮発性部分を除去し、残渣をCHCl(500ml)に懸濁して10分間還流し、デカンテーションした。残渣を再度熱CHCl(500ml)に懸濁し、10分後にデカンテーションした。濾液を併合し、減圧下に濃縮して副題化合物を白色固体として得た。収量:4.1g。
1H NMR δ(DMSO) 6.91 (2H, s), 3.74 (4H, t), 2.15 (2H, quin.)。
ii)N−[2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル]−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−アゼチジン−1−スルホンアミド
副題化合物は実施例32工程i)の方法に従い、工程i)の副題生成物(4.6g)と実施例19工程ii)の副題生成物(12.9g)との反応により黄色油状物として調製した。収量:12.9g。
MS APCI(+ve) 537 [M+H]+
iii)N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
副題化合物は実施例32工程ii)の方法に従い、工程ii)の副題生成物(12.2g)と(R)−アラニノール(18mg)との反応により黄色油状物として調製した。収量:11.3g。
MS APCI(+ve) 540 [M+H]+
iv)N−(2−(ベンジルスルホニル)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
工程iii)の副題生成物(11.3g)とDCM(500ml)との溶液にm−クロロ過安息香酸を加え、1時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)および食塩水(50ml)で抽出し、乾燥(MgSO)、濃縮して副題化合物を粗製の固体として得た。収量:10.9g。
MS APCI(+ve) 572 [M+H]+
v)4−((アゼチジン−1−イルスルホニル){[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−2−チオール酸ナトリウム
工程iv)の副題生成物(8.0g)とDMSO(67ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(1.18g)を加え、その緑色溶液を2時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.79g)を加え、1時間攪拌した。この追加の添加をさらに2回繰り返し、その溶液を50℃で30分間加熱した。得られる反応溶液はそのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例41〜42に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
vi)N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
工程v)の副題生成物を含む工程v)の反応溶液の一部(18ml)に臭化3−クロロ−2−フルオロベンジル(3.13g)を加え、1時間攪拌した。反応物をEtOAc(20ml)とHO(20ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(20%次いで40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 592 [M+H]+
実施例41
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程i)の副題生成物とトリフルオロ酢酸(5ml)との溶液を15分間撹拌し、2M水酸化ナトリウム溶液を加えてpH>10とした。次いで、水層をEtO(20ml)で、次いでEtOAc(2×20ml)で抽出した。EtOAc抽出液を併合し、乾燥(MgSO)、濃縮した。粗製物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:51mg。
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.50 (1H, br. s), 7.47 (1H, m), 7.25 (2H, m), 5.94 (1H, m), 4.70 (1H, br. s), 4.36 (2H, s), 4.04 (1H, br. s), 3.86 (4H, m), 3.40 3.25 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.05 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
工程v)の副題生成物を含む工程v)の反応溶液の一部(18ml)に臭化2,3,4−トリフルオロベンジル(3.15g)を加え、1時間攪拌した。反応物をEtOAc(20ml)とHO(20ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20%次いで40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 594 [M+H]+
実施例42
N−(2−[(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程i)の副題生成物とトリフルオロ酢酸(5ml)との溶液を15分間撹拌し、2M水酸化ナトリウム溶液を加えてpH>10とした。次いで、水層をEtO(20ml)で、次いでEtOAc(2×20ml)で抽出した。EtOAc抽出液を併合し、乾燥(MgSO)、濃縮した。粗製物質を逆相HPLC(90%〜5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:42mg。
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.29 (1H, t), 7.02 (1H, t), 5.93 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.34 (2H, s), 4.05 (1H, br. s), 3.85 (4H, m), 3.41 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.10 (2H, quin.), 1.06 (3H, d)。
上記化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N−(2−[(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
工程v)の副題生成物を含む工程v)の反応溶液の一部(18ml)に臭化2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル(3.10g)を加え、1時間攪拌した。反応物をEtOAc(20ml)とHO(20ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(20%次いで40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 590 [M+H]+
実施例43
N−(2−[(2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題生成物は工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2−フルオロベンジルで室温にてクエンチングすることにより調製した。30分後に反応混合物をEtOAc(20ml)と飽和食塩水(20ml)に分配した。有機層を集め、溶媒を蒸発乾固した。残渣はシリカゲル充填物を通して(1:1EtOAc/イソヘキサン)中間体生成物をゴム状物質として得た。これをアセトニトリル(10ml)に溶かし、環境温度で1M塩酸と24時間撹拌処理した。揮発性部分を減圧除去し、残渣を質量用逆相HPLCにより精製して標題化合物を白色泡状物として得た。収量:5mg。
MS APCI(+ve) 387 [M+H]+
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N−[2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
乾燥DMF(60ml)中メタンスルホンアミド(4.63g)の溶液に0℃窒素気流下、60%水素化ナトリウム(3.9g)を5分間で分割添加した。添加終了後、氷浴を15分間除き、また戻した。実施例19工程ii)の副題生成物とDMF(30ml)との溶液を5分間で滴下した。滴下終了後、氷浴を除き、全体をを環境温度で3時間撹拌した。氷浴を戻し、反応混合物に塩化トリメチルシリルエトキシメチル(8.6ml)を加えた。反応混合物を環境温度とし、さらに24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとHOに分配した。有機層を集め、乾燥(MgSO)し、溶媒を減圧留去して副題化合物を淡黄色油状物として得た。収量:21.2g。
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
ii)N−[2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル]−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
工程i)の生成物(21.2g)とNMP(40ml)との溶液に(R)−アラニノール(10g)を加え、全体を80℃に4時間加熱した。次いで、反応混合物をEtOAcおよびHOに分配した。有機層を集め、乾燥(MgSO)し、溶媒を除去して淡黄色油状物を得た。これをシリカゲル・クロマトグラフィー(60:40イソヘキサン/EtOAc)により精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:13.9g。
MS APCI(+ve) 499 [M+H]+
iii)N−[2−(ベンジルスルホニル)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル]−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
工程ii)の生成物(6.8g)とDCM(300ml)との溶液に、撹拌下、環境温度でm−クロロ過安息香酸(8g)を加えた。6時間後、濃厚チオ硫酸ナトリウム溶液(50ml)を加え、有機相を集めた。次いで、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(×2)および食塩水で洗った。有機相を乾燥(MgSO)し、溶媒を蒸発させて副題化合物を無色泡状物として得た。収量:7.0g。
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+ ,MS APCI(-ve) 529 [M-H]+
iv)4−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−6−((メチルスルホニル){[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)ピリミジン−2−チオール酸ナトリウム
工程iii)の生成物(3.97g)とDMSO(30ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(0.84g)を加えた。さらに2時間攪拌を続け、逆相HPLC−MSによりチェックして、出発原料が完全に消失するまで、追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.42g)を加えた。副題化合物は、実施例43〜53および137に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(-ve) 407 [M-H]+
実施例44
N−(2−[(2,5−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2,5−ジフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:5mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
実施例45
N−(2−[(2,4−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2,4−ジフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:12mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
実施例46
N−(2−[(2,6−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2,6−ジフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:10mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
実施例47
N−(2−[(2,3,6−トリフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2,3.6−トリフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:14mg。
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
実施例48
N−(2−[(5−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化5−クロロ−2−フルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:8mg。
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 419 [M-H]+
実施例49
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,4,5−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2,4,5−トリフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:7mg。
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
実施例50
N−(2−[(3−クロロ−2,6−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化3−クロロ−2,6−ジフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:27mg。
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
実施例51
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,4,6−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2,4,6−トリフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:42mg。
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
実施例52
N−(2−[(2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2−クロロ−3,6−ジフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:40mg。
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
実施例53
N−(2−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2−クロロ−6−フルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:32mg。
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
実施例54〜99における一般的合成法
必要な塩化スルホニル(0.15mM)に、実施例3工程ii)の副題生成物(0.05mM)とピリジン(0.4ml)との溶液および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.05mM)とピリジン(0.2ml)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。3M塩酸(0.2ml)を加え、18時間撹拌を続け、次いで、溶媒を減圧下に除去した。残渣をDMSO/HO(400μl;3:1)に溶解し、ポアベア(PORVAIR)フィルターで濾過し、生成物を質量用逆相HPLCにより精製して、実施例54〜99の標題生成物を得た。
実施例54
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 369 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例55
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド
収量:11mg
MS: APCI (+ve) 473[M+H]+
Figure 0004619782
実施例56
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 481 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例57
N−(2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル)−1−(R,S)−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エタンスルホンアミド
収量:4mg
MS: APCI (+ve) 528 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例58
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−ブロモベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例59
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 487 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例60
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−ブロモベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例61
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例62
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
収量:9mg
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例63
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量:13mg
MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例64
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,1,3−ベンズオキサジアゾール−4−スルホンアミド
収量:4mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例65
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−イソオキサゾール−3−イルチオフェン−2−スルホンアミド
収量:8mg
MS: APCI (+ve) 504 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例66
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,6−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:10mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例67
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例68
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−(1,1−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
収量:13mg
MS: APCI (+ve) 501 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例69
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
収量:9mg
MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例70
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
収量:15mg
MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例71
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:11mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例72
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−プロピルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例73
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−ブロモベンゼンスルホンアミド
収量:17mg
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例74
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:13mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例75
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホンアミド
収量:6mg
MS: APCI (+ve) 505/507/509 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例76
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量:11mg
MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例77
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,3−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:11mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例78
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−クロロチオフェン−2−スルホンアミド
収量:8mg
MS: APCI (+ve) 471/473 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例79
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−クロロ−6−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例80
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:13mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例81
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例82
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,4−ジクロロ−5−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:12mg
MS: APCI (+ve) 513/515/517 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例83
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:15mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例84
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 445 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例85
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
収量:16mg
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例86
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:12mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例87
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−クロロ−2,5−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量:9mg
MS: APCI (+ve) 525/527 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例88
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−3−スルホンアミド
収量:18mg
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例89
4−アセチル−N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ベンゼンスルホンアミド
収量:6mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例90
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:5mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例91
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−5−クロロ−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:4mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例92
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:9mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例93
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ビフェニル−4−スルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 507 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例94
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2−メトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:10mg
MS: APCI (+ve) 475 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例95
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−クロロ−4−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例96
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホンアミド
収量:5mg
MS: APCI (+ve) 523/525 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例97
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−フェノキシベンゼンスルホンアミド
収量:7mg
MS: APCI (+ve) 523 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例98
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−クロロ−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド
収量:14mg
MS: APCI (+ve) 493/495 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例99
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,3,4−トリフルオロベンゼンスルホンアミド
収量:5mg
MS: APCI (+ve) 485 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例100〜105における一般的合成法
必要な塩化スルホニル(0.15mM)に、実施例3工程ii)の副題生成物(0.05mM)とピリジン(0.4ml)との溶液および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.05mM)とピリジン(0.2ml)の溶液を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。3M塩酸(0.2ml)を加え、18時間撹拌を続け、次いで、溶媒を減圧下に除去した。残渣をDMSO/HO(400μl;3:1)に溶解し、ポアベア(PORVAIR)フィルターで濾過し、生成物を質量用逆相HPLCにより精製して、実施例100〜105の標題生成物を溶液サンプルとして得た。
実施例100
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−4−メトキシベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例101
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例102
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}チオフェン−2−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例103
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 459 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例104
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 449 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例105
N−{2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ブタン−1−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 411 [M+H]+
Figure 0004619782
実施例106
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−[((1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程iv)の副題生成物を含む工程iv)の反応溶液の一部(2ml)に、臭化2,3−ジフルオロベンジル(0.95g)を加え、反応液を2時間撹拌した。反応液をEtOAc(20ml)と食塩水(20ml)に分配した。水層をEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(30%次いで40%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(5ml)と2M塩酸(5ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発成分を減圧除去した。粗製物質は逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:0.17g。
MS APCI(+ve) 476 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.40 (1H, bt), 7.32 (2H, m), 7.15 (1H, m), 5.90 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.39 (2H, t), 4.02 (1H, bs), 3.60 (4H, t), 3.40 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.18 (4H, bs), 1.06 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N−{6−クロロ−2−[ベンジルチオ]ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}モルホリン−4−スルホンアミド
副題化合物は実施例32工程i)の方法に従い、実施例19工程ii)の副題生成物(8.9g)および実施例36工程i)の副題生成物(4.7g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチルを使用し、油状物として調製した。収量:11.8g。
MS APCI(+ve) 401 [M+H]+
ii)N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}モルホリン−4−スルホンアミド
副題化合物は実施例43工程ii)の方法に従い、NMP(30ml)中、工程i)の副題生成物(11.75g)と(R)−アラニノール(3.4ml)との反応により調製し、黄色油状物として得た。収量:12.2g。
MS APCI(+ve) 570 [M+H]+
iii)N−(2−(ベンジルスルホニル)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}モルホリン−4−スルホンアミド
工程iii)の副題生成物(5.83g)とDCM(220ml)との溶液にm−クロロ過安息香酸(5.87g)を加え、2.5時間攪拌した。さらに追加量のm−クロロ過安息香酸(1.0g)を加え、1時間撹拌を続けた。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)および食塩水(50ml)で抽出し、乾燥(MgSO)、濃縮して副題化合物を粗製の灰白色固体として得た。収量:5.6g。
MS APCI(+ve) 602 [M+H]+
iv)4−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−6−((モルホリン−4−イルスルホニル){[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)ピリミジン−2−チオール酸ナトリウム
工程iii)の副題生成物(2.5g)とDMSO(5ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(0.62g)を加え、その緑色溶液を1.25時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.28g)を加え、45分間攪拌した。さらに追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.32g)を加え、1.25時間攪拌し、最終的に水硫化ナトリウム水和物(0.10g)/DMSO(1ml)を加えた。得られる反応溶液はDMSO(10ml)で希釈し、そのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例107〜110に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 480 [M+H]+
実施例107
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
実施例106工程iv)の副題生成物を含む実施例106工程iv)の反応溶液の一部(2ml)に、臭化2,3,4−トリフルオロベンジル(1.04g)を加え、反応液を2時間撹拌した。反応液をEtOAc(20ml)と食塩水(20ml)に分配した。水層をEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%次いで60%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(5ml)と2M塩酸(5ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発成分を減圧除去した。粗製物質は逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:0.14g。
MS APCI(+ve) 494 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.45 (1H, bs), 7.25 (2H, m), 5.90 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.36 (2H, s), 4.02 (1H, s), 3.60 (4H, bs), 3.38 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 1.07 (3H, d)。
実施例108
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,5−トリフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
実施例106工程iv)の副題生成物を含む実施例106工程iv)の反応溶液の一部(2ml)に、臭化2,3,5−トリフルオロベンジル(1.04g)を加え、反応液を2時間撹拌した。反応液をEtOAc(20ml)と食塩水(20ml)に分配した。水層をEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%次いで60%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(5ml)と2M塩酸(5ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発性成分を減圧除去した。粗製物質は逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:0.16g。
MS APCI(-ve) 492 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.61 (1H, bs), 7.38 (3H, bm), 5.91 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.36 (2H, t), 4.02 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.37 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.14 (4H, bs), 1.05 (3H, d)。
実施例109
N−(2−[(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
実施例106工程iv)の副題生成物を含む実施例106工程iv)の反応溶液の一部(2ml)に、臭化2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル(1.02g)を加え、反応液を2時間撹拌した。反応液をEtOAc(20ml)と食塩水(20ml)に分配した。水層をEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(70%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(5ml)と2M塩酸(5ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発性成分を減圧除去した。粗製物質は逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:0.12g。
MS APCI(-ve) 488 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.28 (2H, bs), 7.02 (1H, t), 5.90 (1H, bs), 4.71 (1H, bs), 4.34 (2H, bm), 4.03 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.39 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 2.24 (3H, s), 1.07 (3H, d)。
実施例110
N−(2−[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
実施例106工程iv)の副題生成物を含む実施例106工程iv)の反応溶液の一部(2ml)に、臭化4−クロロ−2−フルオロベンジル(1.03g)を加え、反応液を2時間撹拌した。反応液をEtOAc(20ml)と食塩水(20ml)に分配した。水層をEtOAc(2×20ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(66%EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(5ml)と2M塩酸(5ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発性成分を減圧除去した。粗製物質は逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:90mg。
MS APCI(-ve) 490 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.56 (1H, bs), 7.63 (1H, bt), 7.42 (1H, d), 7.31 (1H, bs), 7.23 (1H, d), 5.90 (1H, s), 4.72 (1H, bs), 4.32 (2H, bs), 4.30 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.40 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 1.06 (3H, d)。
実施例111
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}ピロリジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程v)の副題生成物を含む工程v)の反応溶液の一部(12.6ml)に、臭化2,3−ジフルオロベンジル(2.65g)を加え、反応液を1時間撹拌した。反応液をEtOAc(20ml)とHO(20ml)に分配し、有機層を回収して、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(650:350:1イソヘキサン/EtOAc/AcOH)により精製し、副題生成物を油状物として得た;これをトリフルオロ酢酸(2ml)に希釈し、12分間撹拌し、1M水酸化ナトリウム溶液を加えてpH>10とし、反応停止した。水層をEtOで洗い、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてpH4の酸性とし、次いでEtOAc(3×20ml)で抽出した。EtOAc抽出液を併合し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。粗製物質は逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:0.52g。
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.25 - 7.20 (1H, m), 7.08 - 6.97 (2H, m), 5.95 (1H, s), 4.98 (1H, d), 4.34 (2H, s), 4.15 - 4.01 (1H, m), 3.73 - 3.69 (1H, m), 3.60 - 3.55 (1H, m), 3.39 (4H, t), 1.93 - 1.90 (4H, m), 1.21 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)ピロリジン−1−スルホンアミド
1,4−ジオキサン(110ml)中、ピロリジン(3.37g)およびスルファミド(7.10g)を24時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固体をCHClに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:5.53g。
1H NMR δ(CDCl3) 4.46 (2H, s), 3.31 (4H, t), 1.96-1.92 (4H, m)。
ii)N−[2−(ベンジルチオ)−6−クロロピリミジン−4−イル]−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピロリジン−1−スルホンアミド
乾燥DMF(60ml)中、工程i)の生成物(5.0g)の溶液に、窒素気流下0℃で60%水素化ナトリウム(2.66g)を加えた。反応液から冷却浴を除いて15分間昇温放置し、次いで再度0℃に冷却して、実施例19工程ii)の生成物(9.03g)/DMF(20ml)を添加し、全体をさらに室温で3時間撹拌した。反応液に塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(6.50ml)を加え、18時間撹拌した;揮発性成分を減圧下除去し、残債をEtOAc(100ml)とHO(200ml)に分配した。水層はさらにEtOAc(2×100ml)で洗浄し、有機層を併合し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:18:181AcOH/EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を無色油状物として得た。収量:8.26g。
MS APCI(+ve) 515 [M+H]+
iii)N−[2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピロリジン−1−スルホンアミド
副題化合物は実施例43工程ii)の方法に従い、NMP(60ml)中、工程ii)の副題生成物(8.26g)と(R)−アラニノール(3.61ml)との反応により調製、黄色油状物として得た。収量:7.6g。
MS APCI(+ve) 554 [M+H]+
iv)N−[2−(ベンジルスルホニル)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピロリジン−1−スルホンアミド
工程iii)の副題生成物(9.41g)とDCM(44ml)との溶液にm−クロロ過安息香酸(11.07g)を一度に加え、6時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200ml)および食塩水(50ml)で抽出し、乾燥(MgSO)、濃縮して副題化合物を無色泡状物として得た。収量:1.0g。
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+
v)4−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−6−((ピロリジン−1−イルスルホニル){[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)ピリミジン−2−チオール酸ナトリウム
工程iii)の副題生成物(4.5g)とDMSO(37.8ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(2.15g)を加え、その緑色溶液を1時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.1g)を加え、1時間攪拌した。さらに追加量の水硫化ナトリウム水和物(0.1g)を加え、2時間攪拌し、最終的に水硫化ナトリウム水和物(0.05g)を加えた。得られる反応溶液は、そのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例112〜113に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 351 [M+H]+
実施例112
N−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}ピロリジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例111に記載の方法に従い、実施例111工程v)の副題生成物(12.6ml)および臭化2,3,4−トリフルオロベンジル(2.88g)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:0.12g。
MS APCI(+ve) 478 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.22 - 7.16 (1H, m), 7.01 - 6.86 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.01 (1H, d), 4.30 (2H, s), 4.07 (1H, m), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.60 - 3.56 (1H, m), 3.39 (4H, t), 1.94 - 1.90 (4H, m), 1.23 (3H, d)。
実施例113
N−(2−[(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル}ピロリジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例111に記載の方法に従い、実施例111工程v)の副題生成物(12.6ml)および臭化2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル(2.83g)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:40mg。
MS APCI(-ve) 372 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.36 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.78 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.32 (2H, s), 4.03 - 3.87 (1H, m), 3.33 - 3.29 (1H, m), 3.28 - 3.22 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.78 - 1.75 (4H, m), 1.06 (3H, d)。
実施例114
N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}ピペリジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程ii)の副題生成物を(R)−アラニノール(2ml)中80℃で8日間加熱し、次いでEtOAc(50ml)とHO(50ml)に分配した。有機層を回収し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(550:450:1EtOAc/イソヘキサン/AcOH)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量:106mg。
MS APCI(+ve) 474 [M+H]+
1H NMR δ(CDCL3) 7.24 - 7.20 (1H, m), 7.08 - 6.98 (2H, m), 6.02 (1H, s), 4.36 (2H, s), 4.18 - 3.96 (1H, m), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.61 - 3.57 (1H, m), 3.26 (4H, t), 1.65 - 1.59 (4H, m), 1.57 - 1.51 (2H, m), 1.22 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)ピペリジン−1−スルホンアミド
1,4−ジオキサン(100ml)中、ピぺリジン(3.0g)およびスルファミド(5.93g)を24時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固体をCHClに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量:3.85g。
1H NMR δ(DMSO) 6.65 (2H, s), 2.92 (4H, t), 1.59-1.53 (4H, m), 1.45-1.40 (2H, m)。
ii)N−{3−クロロ−5−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]フェニル}ピペリジン−1−スルホンアミド
DMF(6.7ml)中、工程i)の副題生成物(0.4g)の溶液に、0℃で60%水素化ナトリウム(0.20g)を加えた。反応液から冷却浴を除いて15分間昇温放置し、次いで再度0℃に15分間冷却した。次いで、実施例39工程ii)の副題生成物(0.75g)/DMF(2ml)を添加し、3時間撹拌を続けた。反応混合物をメタノール性塩化水素により中和し、減圧濃縮した。残債をEtOAc(100ml)とHO(200ml)に分配し、有機層を回収し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:20:79AcOH/EtOAc/イソヘキサン)により精製し、副題生成物を無色油状物として得た。収量:1.3g。
MS APCI(+ve) 435 [M+H]+
実施例115
N−(2−[(2−フルオロ−3−メチルベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
工程iii)の副題生成物(1.0g)と(R)−アラニノール(1.5ml)との溶液を80℃で18時間加熱し、次いでEtOAcとHOに分配した。有機層を回収し、乾燥(MgSO)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(1:76:133AcOH/EtOAc/イソヘキサン)により精製した;次いで、粗製の物質をトリフルオロ酢酸(2ml)に希釈し、12分間撹拌、1M水酸化ナトリウム溶液を添加して反応液をpH>10とし、反応停止させた。水層をEtOで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてpH4の酸性とし、有機物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。EtOAc抽出液を乾燥(MgSO)して減圧濃縮した。粗製物質を逆相HPLC(勾配95%〜20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:0.33g。
MS APCI(+ve) 401 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.53 (1H, s), 7.36 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.77 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.33 (2H, s), 4.01 (1H, s), 3.42 - 3.37 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.31 - 3.26 (1H, m), 2.23 (3H, s), 1.07 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)2−[(2−フルオロ−3−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジオール
標題化合物は、実施例39工程i)に記載の方法に従い、臭化2−フルオロ−3−メチルベンジル(7.0g)、2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(5.0g)および水酸化カリウム(1.93g)を用いて調製し、黄色固体として得た。収量:8.36g。
MS APCI(+ve) 267 [M+H]+
ii)4,6−ジクロロ−2−[(2−フルオロ−3−メチルベンジル)チオ]ピリミジン
標題化合物は、実施例39工程ii)に記載の方法に従い、工程i)の副題生成物(8.36g)、オキシ塩化リン(47ml)およびN,N−ジメチルアニリン(8.9ml)を用いて調製し、白色結晶として得た。収量:7.32g。
1H NMR δ(CDCL3) 7.32 (1H, t), 7.10 (1H, t), 7.03 (1H, s), 6.96 (1H, t), 4.40 (2H, s), 2.28 (3H, s)。
iii)N−{6−クロロ−2−[(2−フルオロ−3−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−1−スルホンアミド
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、工程ii)の副題生成物(2.45g)、メタンスルホンアミド(0.76g)、60%水素化ナトリウム(0.64g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.42ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量:3.14g。
MS APCI(+ve) 434 [M+H]+
実施例116
N−{2−[(2−フルオロ−3−メチルベンジル)チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例115に記載の方法に従い、実施例115工程iii)の副題生成物(1.0g)、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(1.5ml)およびトリフルオロ酢酸(2ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:0.19g。
MS APCI(+ve) 415 [M+H]+
1H NMR δ (CDCL3) 7.25 (1H, t), 7.08 (1H, t), 6.97 (1H, t), 5.95 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.34 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.36 (6H, s)。
実施例117
N−(2−[(2−フルオロ−3−メチルベンジル)チオ]−6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例115に記載の方法に従い、実施例115工程iii)の副題生成物(1.0g)、(R)−(−)−2−アミノ−1−ブタノール(1.5ml)およびトリフルオロ酢酸(2ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:0.19g。
MS APCI(+ve) 415 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.52 (1H, s), 7.36 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.81 (1H, s), 4.65 (1H, s), 4.32 (2H, s), 3.92 (1H, s), 3.42 - 3.37 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.34 - 3.29 (1H, m), 2.23 (3H, s), 1.65 - 1.56 (1H, m), 1.41 - 1.32 (1H, m), 0.84 (3H, t)。
実施例118
N−(2−{[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例115に記載の方法に従い、工程iii)の副題生成物(0.21g)および(R)−アラニノール(0.3ml)を用いて調製し、淡黄色結晶として得た。収量:0.12g。
MS APCI(+ve) 455 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.71 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.19 (1H, t), 5.95 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.74 - 3.69 (1H, m), 3.59 - 3.54 (1H, m), 3.15 (3H, s), 1.20 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)2−{[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}ピリミジン−4,6−ジオール
標題化合物は、実施例39工程i)に記載の方法に従い、臭化2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル(2.0g)、2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(1.12g)および水酸化カリウム(0.44g)を用いて調製し、黄色固体として得た。収量:2.23g。
MS APCI(+ve) 321 [M+H]+
ii)4,6−ジクロロ−2−[(2−フルオロ−(3−トリフルオロメチル)ベンジル)チオ]ピリミジン
副題化合物は、実施例39工程ii)に記載の方法に従い、工程i)の副題生成物(2.23g)、オキシ塩化リン(10.4ml)およびN,N−ジメチルアニリン(2.0ml)を用いて調製し、白色結晶として得た。収量:1.7g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.75 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.06 (1H, s), 4.43 (2H, s)。
iii)N−(6−クロロ−2−{[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、工程ii)の副題生成物(0.57g)、メタンスルホンアミド(0.15g)、60%水素化ナトリウム(0.26g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.3ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量:0.21g。
1H NMR δ (CDCl3) 7.77 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.12 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.45 (2H, s), 3.66 (2H, t), 3.32 (3H, s), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s)。
実施例119
N−(2−[(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル(1.46g)でのクエンチングにより調製し、白色固体として得た。収量:4mg。
MS APCI(+ve) 419 [M+H]+
1H NMR δ (CD3OD) 7.27 - 7.23 (1H, m), 6.93 - 6.89 (1H, m), 5.56 (1H, s), 4.41 (2H, s), 3.91 - 3.81 (1H, m), 3.55 - 3.50 (1H, m), 3.48 - 3.43 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.16 (3H, d)。
実施例120
N−(2−[(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例40に記載の方法に従い、工程vii)の副題生成物(0.24g)およびトリフルオロ酢酸(1.0ml)とを用いて調製し、白色泡状物として得た。収量:0.11g。
MS APCI(+ve) 417 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.24 (1H, bs), 7.06 (3H, m), 5.77 (1H, s), 4.70 (1H, bt), 4.33 (2H, t), 4.00 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.20 (3H, s), 1.06 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)2−フルオロ−3−メトキシ安息香酸
2−フルオロアニソール(15.0g)とTHF(450ml)との溶液に、ペンタメチレンジエチレンテトラミン(31.2ml)を加えた。反応混合物を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.5Mへキサン溶液、59.6ml)を滴下した。2時間撹拌を続け、この溶液を固体二酸化炭素ペレットを容れたフラスコに滴下した。添加終了後(30分)、混合物を室温とし、揮発性成分を減圧下除去した。残渣を10%水酸化ナトリウム溶液(300ml)に溶かし、EtO(3×)で抽出した。水層を濃塩酸にてpH1の酸性とし、DCMで抽出した。有機層をHOで洗浄し、乾燥(MgSO)し、減圧濃縮して副題化合物を黄色固体として得た。収量:7.1g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.50 (1H, m), 7.12 (2H, m), 3.91 (3H, s)。
ii)(2−フルオロ−3−メトキシフェニル)メタノール
工程i)の副題生成物(7.1g)とEtO(180ml)との懸濁液に、穏やかな還流が維持される速さで、水素化アルミニウムリチウム(1M−THF溶液、83.5ml)を滴下した。添加終了後、反応液を1.5時間撹拌した。15%水酸化ナトリウム溶液を、沸騰が観察されなくなるまで滴下した。得られる白色沈殿を濾去し、濾液をHO(100ml)で希釈した。有機層を減圧濃縮し、残渣をEtO(100ml)で抽出した。有機層を2M水酸化ナトリウム溶液(150ml)、HO(150ml)、食塩水(150ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮して副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量:5.5g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.00 (3H, m), 4.77 (2H, d), 3.89 (3H, s), 1.77 (1H, t)。
iii)1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−3−メトキシベンゼン
工程ii)の副題生成物(5.0g)とDCM(200ml)との溶液にトリフェニルホスフィン(11.1g)を加え、次いで、四臭化炭素(14.0g)を分割添加した。反応液を4時間撹拌し、さらにトリフェニルホスフィン(2.0g)と四臭化炭素(2.0g)とを加え、1時間撹拌を続けた。混合物を30ml容量まで濃縮し、EtO(300ml)で希釈した。固形の沈殿を濾過し、EtO(3×)で洗い、濾液は減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10%EtO/イソヘキサン)により精製し、副題化合物を澄明油状物として得た。収量:5.2g。
1H NMR δ(CDCl3) 7.05 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.52 (2H, s), 3.89 (3H, s)。
iv)2−[(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジオール
副題化合物は、実施例39工程i)に記載の方法に従い、1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−3−メトキシベンゼン(4.5g)、2−メルカプトピリミジン−4,6−ジオール(2.96g)および水酸化カリウム(1.15g)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:5.0g。
1H NMR δ(DMSO) 7.10 (3H, m), 5.21 (1H, bs), 4.38 (2H, s), 3.83 (3H, s)。
v)4,6−ジクロロ−2−[(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン
副題化合物は、実施例39工程ii)に記載の方法に従い、工程iv)の副題生成物(4.91g)、オキシ塩化リン(42.6ml)およびN,N−ジメチルアニリン(4.9ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:4.1g。
1H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H, s), 7.09 (3H, m), 4.43 (2H, s), 3.83 (3H, s)
vi)N−{6−クロロ−2−[(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、工程v)の副題生成物(2.0g)、メタンスルホンアミド(0.60g)、60%水素化ナトリウム(0.50g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.11ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量:2.42g。
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
vii)N−{6−クロロ−2−[(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
工程vi)の副題生成物(0.3g)と(R)−アラニノール(1.5ml)との溶液を90℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物をゴム状物質として得た。収率:0.24g。
MS APCI(+ve) 547 [M+H]+
実施例121
N−(2−[(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)チオ]−6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例40に記載の方法に従い、工程i)の副題生成物(0.24g)およびトリフルオロ酢酸(1.0ml)とを用いて調製し、白色泡状物として得た。収量:0.11g。
MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.10 (1H, bs), 7.06 (3H, m), 5.80 (1H, bs), 4.64 (1H, bs), 4.30 (2H, t), 3.85 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 3.39 (1H, bm), 3.20 (3H, bs), 1.61 (1H, p), 1.36 (1H, p), 0.83 (3H, t)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N−(2−[(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)チオ]−{6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
実施例120工程vi)の副題化合物(0.3g)と(2R)−2−アミノブタン−1−オール(1.5ml)との溶液を90℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、HO、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して、副題化合物をゴム状物質として得た。収率:0.26g。
MS APCI(+ve) 561 [M+H]+
実施例122
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(3−メトキシ−2−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル)−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程i)の副題化合物(0.4g)、(R)−アラニノール(0.11ml)およびNMP(1.0ml)からなる溶液を90℃で2時間撹拌した。冷後、反応混合物をアセトニトリル(4ml)と2M塩酸(1ml)で希釈し、10分間撹拌を続けた。溶媒は一部減圧下に蒸発させ、反応混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、HO(5ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮して黄色油状物を得た。この残渣を逆相HPLC(勾配90%ないし5%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:12mg。
MS APCI(+ve) 497 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.70 (1H, bs), 7.03 (4H, m), 5.88 (1H, bs), 4.69 (2H, bs), 3.90 (1H, bs), 3.54 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.25 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.03 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N−{6−クロロ−2−[(3−メトキシ−2−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、実施例120工程v)の副題生成物(2.3g)、1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド(0.60g)、60%水素化ナトリウム(0.87g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(1.5ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量:2.2g。
MS APCI(+ve) 646 [M+H]+
実施例123
N−{6−{[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−[(3−メトキシ−2−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例122に記載の方法に従い、実施例122工程i)の副題生成物(0.40g)および2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.20ml)、次いで2M塩酸(1.0ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:13mg。
MS APCI(+ve) 511 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.28 (1H, bs), 7.04 (3H, m), 5.23 (1H, bs), 5.72 (1H, s), 4.23 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.35 (2H, bs), 2.25 (3H, s), 1.18 (6H, s)
実施例124
N−{6−{[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−2−[(3−メトキシ−2−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例122に記載の方法に従い、実施例122工程i)の副題生成物(0.40g)および(R)−2−アミノブタノール(0.19ml)、次いで2M塩酸(1.0ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量:46mg。
MS APCI(+ve) 511 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.72 (1H, bs), 7.03 (1H, bs), 7.00 (3H, bs), 5.92 (1H, bs), 4.62 (1H, bs), 4.26 (2H, s), 3.82 (4H, bs + s), 3.54 (3H, s), 3.36 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.57 (1H, m), 1.35 (1H, m), 0.81 (3H, t)。
実施例125
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(0.4g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.7ml)およびDCMからなる溶液に、−10℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.38ml)を滴下した。15分後、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)を加え、有機層はDCM(2×10ml)での抽出により回収した。有機層を併合し、HO、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をTHF(10ml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(5ml、1M/THF)で15分間処理し、1M塩酸にてpH1の酸性とした。EtOAc(10ml)を加え、有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/DCM)により精製してゴム状物質を得、これをジオキサン(20ml)から凍結乾燥して標題化合物を泡状物として得た。収量:0.37g。
MS APCI(+ve) 422 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 13.30 (1H, s), 8.44 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.37 - 7.24 (3H, m), 6.20 (1H, s), 4.48 - 4.41 (2H, m), 4.28 - 4.16 (1H, m), 3.46 - 3.28 (2H, m), 1.09 (3H, d).
実施例126
N−(2−(ベンジルチオ)−5−クロロ−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3の標題化合物(0.4g)をDCM(20ml)に溶かし、N−クロロスクシンイミド(0.14g)にて2時間処理した。揮発成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:0.25g。
MS APCI(-ve) 402 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.33 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.35 - 7.20 (3H, m), 6.76 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.28 - 4.16 (1H, m), 3.50 - 3.31 (2H, m), 1.12 (3H, d)。
実施例127
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−2−クロロベンゼンスルホンアミド
Figure 0004619782
実施例3工程ii)の副題生成物(66mg)とピリジン(2ml)からなる溶液に塩化2−クロロフェニルメタンスルホニル(0.17g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(24mg)を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣をTHF(5ml)に希釈し、2M塩酸(5ml)で5分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに分配し、飽和重炭酸ナトリウムで処理してpH中性とした。有機層をHOおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO)、減圧濃縮し、固形物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/DCM)により精製して、標題化合物を橙色固体として得た。収率:19mg。
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 10.88 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.66 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.27 (5H, m), 6.45 (1H, bd), 6.09 (1H, s), 5.91 (1H, s), 4.24 (2H, q), 3.85 (1H, bt), 3.30 (2H, m), 1.02 (3H, d)。
実施例128
N−(2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例27に記載の方法に従い、工程iii)の副題生成物(0.3g)および塩化メタンスルホニル(0.16ml)を用いて調製した。収量:77mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.51 (1H, m), 7.33 (2H, m), 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, bs), 4.30 (2H, q), 3.95 (1H, bs), 3.33 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)6−アミノ−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−オール
副題化合物は、実施例1工程i)に記載の手法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(2.0g)を臭化3,4−ジフルオロベンジル(2.66g)で処理することにより、白色固体として得た。収量:3.35g。
1H NMR δ (DMSO) 7.54 (1H, m), 7.32 (2H, m), 6.58 (2H, bs), 4.96 (1H, bs), 4.29 (2H, s)。
ii)6−クロロ−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−アミン
副題化合物は工程i)の生成物(3.35g)から実施例1工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 368 [M+H]+
iii)N−((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−[(3,4−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4,6−ジアミン
(R)−アラニノール(5.0ml)および工程ii)の副題生成物の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.9ml)を加え、120℃で7日間撹拌し、次いでHOとDCMに分配した。有機層をHOと食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO)、濃縮した;残渣をカラムクロマトグラフィー(8:1EtOAc/イソヘキサン)により精製した。残渣をイミダゾール(0.29g)およびDMF(15ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.63g)溶液と処理し、18時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcおよびHOに分配し、有機層を回収して、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(6:4EtO/イソヘキサン)により精製して副題化合物を橙色ゴム状物質として得た。収量:0.61g。
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
実施例129
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例127に記載の方法に従い、実施例3工程ii)の副題生成物(0.2g)および塩化2−(トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホニル(0.49g)を用いて調製した。収量:84mg。
MS APCI(+ve) 486 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO/D2O) 7.59 (1H, d) 7.55 (1H, s), 7.27 (6H, m), 5.65 (1H, s), 4.17 (2H, t), 4.01 (2H, s), 3.81 (1H, bs), 3.37 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.09 (2H, t), 2.84 (2H, t), 1.03 (3H, d)。
実施例130
5−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−2−フロ酸
Figure 0004619782
工程ii)の副題生成物(30mg)に塩化水素(2ml、4M/ジオキサン)を加え、2時間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(勾配95%ないし50%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:20mg。
MS APCI(+ve) 436 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.40 (2H, d), 7.30 (3H, m), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, d), 5.85 (1H, s), 4.34 (2H, q), 4.02 (1H, bs), 3.39 (1H, m), 3.30 (1H, m), 1.07 (3H, d)
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)5−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−2−フロ酸メチル
実施例3工程ii)の副題生成物(0.5g)とピリジン(15ml)からなる溶液に5−(クロロスルホニル)−2−フロ酸メチル(0.54g)を加え、次いでN,N−ジメチルアミノピリジン(0.15g)を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。追加量の塩化スルホニル(0.27g)を加え、さらに18時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色ガラス状物として得た。収量:0.24g。
1H NMR δ (DMSO) 7.38 (7H, m), 7.09 (1H, bs), 5.95 (1H, s), 4.42 (2H, s), 4.26 (1H, bs), 3.87 (3H, s), 3.54 (2H, bm), 1.12 (3H, d), 0.85 (9H, s), 0.01 (6H, m)。
ii)5−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−2−フロ酸
THF/HO(1ml/1ml)中、工程i)の副題生成物(0.23g)の溶液に、水酸化リチウム(33mg)を加え、1時間撹拌を続けた。減圧下にTHFを除去し、残渣を酢酸で中和し、EtOAcで抽出した。次いで、有機層をHOで洗い、乾燥(MgSO)、濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配95%ないし20%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収量:0.14g。
1H NMR δ (DMSO) 7.13 (6H, m), 6.84 (2H, d), 5.72 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.93 (1H, bs), 3.58 (1H, m), 3.34 (1H, m), 1.07 (3H, d), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s)
実施例131
N−(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−5−(ピペラジン−1−イルカルボニル)フラン−2−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程i)の副題生成物(0.12g)に塩化水素(2ml、4M/ジオキサン)を加え、2時間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を逆相HPLC(勾配95%ないし50%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:68mg。
MS APCI(+ve) 533 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.35 (2H, d), 7.24 (3H, m), 7.02 (1H, d), 6.86 (1H, d), 5.68 (1H, s), 4.21 (2H, t), 3.84 (1H, bs), 3.73 (4H, bs), 3.38 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.01 (4H, bs), 1.05 (3H, d)
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)4−[({2−(ベンジルチオ)−6−[((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例130工程ii)の副題生成物(0.14g)とDCM(5ml)との溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(45mg)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(33mg)、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド(50mg)を加えた。1時間後、反応液を濾過し、DCMでよく洗った。濾液を併合し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を白色固体として得た。収量:0.17g。
MS APCI(+ve) 747 [M+H]+
実施例132
5−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチル−2−フラミド
Figure 0004619782
工程i)の副題生成物(0.20g)とTHF(10ml)との溶液に2M塩酸(10ml)を加え、3時間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣をDCMで抽出した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配95%ないし50%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:31mg。
MS APCI(-ve) 490 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 7.39 (2H, d), 7.28 (3H, m), 7.05 (2H, bs), 5.93 (1H, vbs), 4.78 (1H, bs), 4.35 (2H, bs), 4.13 (1H, vbs), 3.40 (2H, m), 3.09 (3H, bs), 2.95 (3H, bs), 1.07 (3H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)5−{[(2−(ベンジルチオ)−6−{[(1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]スルホニル}−N,N−ジメチル−2−フラミド
実施例130工程i)の副題生成物(0.37g)と40%水性ジメチルアミン(4.2ml)との溶液を18時間撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色ゴム状物質として得た。収量:0.14g。
MS APCI(+ve) 606 [M+H]+
実施例133
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例39に記載の方法に従い、工程ii)の副題生成物(0.37g)および(R)−アラニノール(1ml)とを用いて調製し、白色固体として得た。収量:6mg。
MS APCI(+ve) 519 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, p), 7.15 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.67 (1H, t), 4.35 (2H, s), 3.90 (1H, bs), 3.57 (2H, s), 3.38 (4H, m), 2.24 (2H, t), 1.04 (3H, d), 0.94 (6H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
シス−2,6−ジメチルピペラジン(5.0g)、スルファミド(10.0g)および1,4−ジオキサン(100ml)からなる溶液を72時間110℃で撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をEtOAcに懸濁した。濾液を蒸発させ、黄色固体(4.3g)とした。この物質1gをメタノールに溶かし、SCXカートリッジ(10g)に通した。カートリッジを50%水性メタノール(200ml)で洗浄し、副題生成物を5%水酸化アンモニウム溶液/メタノール(200ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.46g。
MS APCI(+ve) 194 [M+H]+
ii)N−(6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル)−シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
工程i)の副題生成物(0.45g)とDMF(4.2ml)との撹拌溶液に、60%水素化ナトリウム(0.19g)を0℃で加えた。冷却浴を除いて15分間後に再度0℃に冷却して、実施例31工程iii)の副題生成物(0.76g)/DMF(2ml)溶液を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応液を2M塩酸でpH4の酸性とし、揮発性成分を減圧下除去した。残債をメタノールに溶かし、SCXカートリッジ(10g)に通した。カートリッジをメタノール(200ml)で洗浄し、副題生成物を10%トリエチルアミン/メタノール(300ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtO中で破砕して副題生成物を黄色固体として得た。収量:0.37g。
MS APCI(+ve) 480/482/484 [M+H]+
実施例134
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−4−エチルピペラジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程ii)の副題化合物(1.92g)と(R)−アラニノール(5ml)との溶液を80℃で72時間加熱した。次いで、反応混合物をメタノールで希釈し、逆相HPLC(勾配95%ないし60%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た。収量:90mg。
MS APCI(+ve) 519 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.16 (2H, bt), 5.86 (1H, s), 4.69 (1H, bm), 4.36 (2H, t), 3.91 (1H, vbs), 3.38 (2H, m), 3.12 (4H, bs), 2.28 (6H, m), 1.05 (3H, d), 0.96 (3H, t).
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)4−エチルピペラジン−1−スルホンアミド
N−エチルピペラジン(5.0g)、スルファミド(10.0g)および1,4−ジオキサン(100ml)からなる溶液を110℃で72時間撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、5gの残渣をメタノールに溶かしてSCXカートリッジ(70g)に通した。カートリッジを50%水性メタノール(200ml)で洗浄し、副題生成物を10%トリエチルアミン/メタノール(100ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、副題化合物を灰白色固体として得た。収量:3.0g。
MS APCI(-ve) 192 [M-H]-
ii)N−{6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−4−エチルピペラジン−1−スルホンアミド
副題化合物は、実施例133工程ii)に記載の方法に従い、工程i)の副題生成物(3.0g)、60%水素化ナトリウム(1.24g)および実施例31工程iii)の副題生成物(5.0g)を用いて調製し、橙色ゴム状物質として得た。収量:0.73g。
MS APCI(+ve) 480 [M+H]+
実施例135
N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]ピリミジン−4−イル)−シス−3,5−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド
Figure 0004619782
工程i)の副題生成物(0.26g)と2−アミノ−2−メチルプロパノール(1ml)との溶液を90℃で3.5時間加熱し、次いで55℃で72時間加熱した。次いで、反応混合物をEtOAcに希釈し、HOで洗浄し、乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸(2ml)で希釈し、15分間撹拌後、揮発性成分を減圧下除去し、残渣をトルエン(2×)で共沸処理した。粗製物質は逆相HPLC(勾配95%ないし50%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量:48mg。
MS APCI(+ve) 533 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.58 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.17 (1H, t), 5.88 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.46 (4H, m), 2.73 (2H, bs), 2.30 (2H, t), 1.21 (6H, s), 0.97 (6H, d)。
本化合物の中間体は以下のように調製した:
i)N−{6−クロロ−2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}−シス−3,5−ジメチル−N−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピペラジン−1−スルホンアミド
副題化合物は、実施例39工程iii)に記載の方法に従い、実施例133工程i)の副題生成物(2.6g)、実施例31工程iii)の副題生成物(4.35g)、60%水素化ナトリウム(0.99g)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(2.38ml)を使用して調製し、黄色ゴム状物質として得た。収量:3.4g。
MS APCI(+ve) 610 [M+H]+
実施例136
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−(R,S)−[(1−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
DCM(5ml)中、工程ii)の副題生成物(0.29g)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.36ml)の溶液に塩化メタンスルホニル(0.16ml)を加えた。18時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去し、残渣をTHF(8ml)に希釈し、1M水酸化ナトリウム溶液(4.2ml)で処理した。6時間後に、2M塩酸を加えてpH1とし、3日間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をDCMで抽出した。有機層をHOで洗浄し、乾燥(NaSO)して減圧下に濃縮した。残渣を逆相HPLC(勾配95%ないし25%0.02M水酸化アンモニウム/アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量:90mg。
MS APCI(+ve) 383 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.45 (2H, d), 7.33 (2H, t), 7.24 (1H, m), 5.77 (1H, bs), 4.93 (1H, q), 4.71 (1H, bs), 3.41 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.23 (3H, bs), 1.67 (3H, dd), 1.07 (3H, dd)。
標題化合物の中間体は以下のように調製した:
i)6−アミノ−2−[(1−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−4−オール
副題化合物は、実施例1工程i)に記載の方法に従い、4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物(5.0g)を臭化α−メチルベンジル(5.74g)で処理して調製した;これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 352 [M+H]+
ii)N−((1R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチルエチル)−2−(R,S)−[(1−フェニルエチル)チオ]−ピリミジン−4,6−ジアミン
副題化合物は、実施例1工程ii)に記載の手法に従い、工程i)の生成物から緑色泡状物として得た;次いで、これを(R)−アラニノール(12.2ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.8ml)およびNMP(16ml)に希釈し、130℃で3日間撹拌した後、HOとDCMに分配した。有機層をHOで洗い、乾燥(MgSO)、減圧濃縮して残渣を得た;これをカラムクロマトグラフィー(8:2EtOAc/イソヘキサン)により精製した。残渣をイミダゾール(2.7g)および塩化tert−ブチルジメチルシリル(5.95g)とDMF(30ml)との溶液で処理し、18時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcおよびHOに分配し、有機層を回収して乾燥(MgSO)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(6:4EtO/イソヘキサン)により精製し、副題化合物をゴム状物質として得た。収量:1.3g。
MS: APCI(+ve) 419 [M+H]+
実施例137
N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−4−イル}メタンスルホンアミド
Figure 0004619782
標題生成物は、実施例43に記載の方法に従い、実施例43工程iv)の生成物の溶液(4ml)から、臭化2,3,4−トリフルオロベンジル(0.5g)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量:32mg。
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
実施例138
N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(R)−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
Figure 0004619782
標題化合物は、実施例37に記載の方法に従い、実施例27工程iii)の生成物(1.4g)から、塩化1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニル(1.0g)を用いて調製した。精製はカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール/AcOH、190:10:1)により実施した。収量:1.0g。
MS APCI(+ve) 488 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.85 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.91(1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, m), 1.10 (3H, d)。

Claims (14)

  1. 式(1)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩または溶媒和物:
    Figure 0004619782
    式中、
    はC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はフルオロ、ニトリル、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
    は以下の基から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているC3−7カルボシクリルである:
    (a)フルオロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO
    (b)O、S、−NRから選択される1個、2個または3個の原子を所望により含む3員ないし8員環;該環はC1−3アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている;
    (c)フェニルまたはヘテロアリール;そのそれぞれはハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−NRCOR、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
    または、RはC1−8アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はヒドロキシ、アミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)アミノ、N−C1−6アルキルカルバモイル、N,N−ジ(C1−6アルキル)カルバモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−NRCOR、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって置換されている;
    は水素または独立してRである;
    は水素またはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR11および−NR1213から独立して選択される1個または2個の置換基によって所望により置換されている;
    およびRは独立して水素であるかまたはC1−6アルキルおよびフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR14、−NR1516、−COOR14、−CONR1516、−NR15COR16、−SO10、−SONR1516およびNR15SO16から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;または
    およびRはそれらが結合する窒素原子とともに、さらに酸素および窒素原子から選択される1個のヘテロ原子を所望により含む4員ないし7員の飽和ヘテロシクリル環系を形成し、該環はフェニル、−OR14、−COOR14、−NR1516、−CONR1516、−NR15COR16、−SO10、−SONR1516、NR15SO16またはC1−6アルキル(ハロ、−NR1516および−OR17基から独立して選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
    10は水素またはC1−6アルキルまたはフェニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、フェニル、−OR17および−NR1516から独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;および
    、R、R、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17のそれぞれは独立して水素、C1−6アルキルまたはフェニルである;
    Xは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ(ハロ、−OR11および−NR1213から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、−NR、−COOR、−NRCOR、チオ、C1−6アルキルチオ(ハロ、−OR17、−NR1516から選択される1個または2個の置換基によって所望により置換)、−SO10またはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルもしくはC2−6アルキニルから選択される基である;ただし、該基はハロ、−OR、−NR、−CONR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONRおよび−NRSOから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
    はトリフルオロメチル、−NR、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールである;ただし、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてもよく、また1個以上の環内炭素原子がカルボニル基を形成してもよい;また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;
    またはRはC3−7カルボシクリル、C1−8アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている;また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−OR、−NR、−CONR、−COR、−COOR、−NRCOR、−SR10、−SO10、−SONR、−NRSO、C1−6アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されている。
  2. が1個または2個のヒドロキシ置換基によって所望により置換されているC1−8アルキルである、請求項1記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  3. がフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1個、2個または3個の置換基によって所望により置換されているベンジルである請求項1記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  4. が水素である、請求項1記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  5. Xが水素である、請求項1記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物または溶媒和物。
  6. がメチル、1−メチルイミダゾリル、1,2−ジメチルイミダゾリル、N,N−ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルである、請求項1記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  7. 以下の化合物群から選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物:
    N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)メタンスルホンアミド
    N−[2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−4−モルホリンスルホンアミド
    N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1,2−ジメチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
    N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−スルホンアミド
    N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−スルホンアミド
    N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
    N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}モルホリン−4−スルホンアミド
    N−(2−[(2,3−ジフルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−スルホンアミド
    N−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
    N−{6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−2−[(2,3,4−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−4−イル}アゼチジン−1−スルホンアミド
    N'−(2−[(3−クロロ−2−フルオロベンジル)チオ]−6−{[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルスルファミド
    N−[2−[[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)メチル]チオ]−6−[(R)−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド。
  8. 医薬として使用する請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  9. 喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬の処置用医薬として使用する請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  10. 癌の処置用医薬として使用する請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。
  11. 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物および医薬的に許容し得る賦形剤または担体を含有してなる医薬組成物。
  12. 請求項1記載の化合物の製造法であって、
    a)式(2):
    Figure 0004619782
    (式中、R、R、RおよびXは請求項1に定義のとおりである)
    で示される化合物を塩化スルホニル(RSOCl;式中、Rは請求項1に定義のとおりである)で処理する工程;および
    その後の任意工程として、いずれかの順序で
    i)保護基を除去する工程;
    ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
    iii)塩形成工程;
    iv)プロドラッグの形成工程;
    v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程;
    を実施することを特徴とする方法。
  13. 請求項1記載の化合物の製造法であって、
    b)式(7):
    Figure 0004619782
    (式中、R、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンであり、Yは水素または保護基である)
    で示される化合物を式(1)で定義したNRタイプの求核性アミンで、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、処理する工程;および
    その後の任意工程として、いずれかの順序で
    i)保護基を除去する工程;
    ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
    iii)塩形成工程;
    iv)プロドラッグの形成工程;
    v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程;
    を実施することを特徴とする方法。
  14. 請求項1記載の化合物の製造法であって、
    c)式(8):
    Figure 0004619782
    (式中、R、RおよびXは式(1)に定義のとおりであり、Lはハロゲンである)
    で示される化合物を式RSONH(式中、Rは式(1)に定義のとおりであるが、NR以外のものである)で示されるスルホンアミドで、適切な塩基および溶媒の存在下に、処理する工程;および
    その後の任意工程として、いずれかの順序で
    i)保護基を除去する工程;
    ii)式(1)で示される化合物をさらなる式(1)で示される化合物に変換する工程;
    iii)塩形成工程;
    iv)プロドラッグの形成工程;
    v)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程;
    を実施することを特徴とする方法。
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0217431D0 (en) * 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
GB0401269D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Compounds
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1809624B1 (en) 2004-08-28 2013-11-20 AstraZeneca AB Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
WO2006124744A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
GB0526255D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20090176785A1 (en) * 2007-11-16 2009-07-09 Abbott Laboratories Method of treating arthritis
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
BRPI0915908A2 (pt) * 2008-07-16 2018-07-10 Astrazeneca Ab derivado de pirimidil sulfonamida e seu uso para o tratamento de doenças mediadas por quimiocina
EP2516416A1 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
MY167869A (en) 2010-07-13 2018-09-26 Astrazeneca Ab New Crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1R, 2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
MY180039A (en) 2011-07-12 2020-11-20 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
US9890158B2 (en) 2015-10-09 2018-02-13 Abbvie S.Á.R.L. N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
AU2017231832B2 (en) 2016-03-11 2021-11-11 Ardea Biosciences, Inc. CXCR-2 inhibitors for treating crystal arthropathy disorders
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540356A (en) 1949-03-12 1951-02-06 Sharp & Dohme Inc Sulfonamide derivatives
GB866843A (en) 1958-12-08 1961-05-03 Ici Ltd Sulphonamidopyrimidines
NL279406A (ja) 1961-06-16
NL127990C (ja) 1962-12-29
US3457278A (en) 1964-10-15 1969-07-22 Geigy Chem Corp Cyclopropyl-4-sulfanilamido-pyrimidines
US3452018A (en) 1966-08-29 1969-06-24 American Home Prod 1 - (2 - substituted - 6 - arylsulfonamidopyrimidin - 4 - yl)pyridinium hydroxide inner salts
US3673184A (en) * 1970-09-02 1972-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
JPS61118372A (ja) 1984-11-12 1986-06-05 Nippon Mektron Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製造法
JPH03197467A (ja) 1989-12-26 1991-08-28 Nippon Kayaku Co Ltd ピリミジノン誘導体その製法及びそれを有効成分とする殺虫・殺ダニ剤
EP0522038A4 (en) 1990-03-30 1993-05-26 Merck & Co. Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4-苯胺基喹唑啉衍生物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
SE9802729D0 (sv) * 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
ATE255584T1 (de) 2000-02-11 2003-12-15 Astrazeneca Ab Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
PL359181A1 (en) 2000-07-07 2004-08-23 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
KR100835770B1 (ko) 2000-09-25 2008-06-09 액테리온 파마슈티칼 리미티드 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
TWI328007B (en) 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
EP1809624B1 (en) 2004-08-28 2013-11-20 AstraZeneca AB Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators

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