KR20110033313A - 케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체 - Google Patents

케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110033313A
KR20110033313A KR1020117006101A KR20117006101A KR20110033313A KR 20110033313 A KR20110033313 A KR 20110033313A KR 1020117006101 A KR1020117006101 A KR 1020117006101A KR 20117006101 A KR20117006101 A KR 20117006101A KR 20110033313 A KR20110033313 A KR 20110033313A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
yield
amino
pyrimidin
hydroxy
subtitle
Prior art date
Application number
KR1020117006101A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 리차드 에브덴
프렘지 메그하니
콜린 벤니온
안토니 로날드 쿠크
로저 빅터 본너트
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20110033313A publication Critical patent/KR20110033313A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

본 발명은 천식, 알레르기성 비염, COPD, 염증 장병, 과민 대장 증후군, 골관절염, 골다공증, 류마티스성 관절염, 건선 또는 암 치료를 위한 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
<화학식 1>

Description

케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체{Pyrimidyl Sulphone Amide Derivatives as Chemokine Receptor Modulators}
본 발명은 특정 헤테로사이클 화합물, 그의 제조에 사용되는 방법 및 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물 및 치료요법 (therapy)에서의 그의 용도에 관한 것이다.
케모카인 (Chemokine)은 천식 및 알레르기 질병 뿐만 아니라, 자가면역 병리, 예를 들면 류마티스성 관절염 및 죽경화증을 비롯한 다양한 질병 및 장애에서의 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 이들 작은 분비 분자는 보존된 시스테인 모티프에 특징이 있는 8-14 kDa 단백질의 성장하는 거대족 (superfamily)이다. 오늘날에, 케모카인 거대족은 특징적인 구조적 모티브를 나타내는 3개의 군인 C-X-C, C-C 및 C-X3-C 족을 포함한다. C-X-C 및 C-C 족은 서열이 유사하며, 시스테인 잔기의 NH-근위 쌍 사이에 단일의 아미노산이 삽입되어 있는 것을 기초로 하여 서로 구별된다. C-X3-C 족은 시스테인 잔기의 NH-근위 쌍 사이에 3중 아미노산이 삽입되어 있는 것을 기초로 하여 다른 2개의 족과 구별된다.
C-X-C 케모카인은 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같은 호중구의 활성제 및 여러 효능있는 화학유인물질을 포함한다.
C-C 케모카인은 단핵구 및 림프구의 효능있는 화학유인물질을 포함하나, 호중구의 화학유인물질을 포함하지 않는다. 그 예로는 인간 단핵구 화학주성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 (eotaxin) 및 대식세포 염증 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)가 포함된다.
C-X3-C 케모카인 (프락탈카인 (fractalkine)으로도 공지되어 있음)은 중추 신경계 (CNS)에서의 미세아교세포 뿐만 아니라, 단핵구, T 세포, NK 세포 및 비만 세포 (mast cell)의 효능있는 화학유인물질 및 활성제이다.
연구 결과, 케모카인의 활성은 G 단백질-커플링된 수용체 (G protein-coupled receptor)의 아족에 의해 매개되는 것으로 밝혀졌으며, 이들 중에는 C-C 족의 경우에 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11; C-X-C 족의 경우에 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5; 및 C-X3-C 족의 경우에 CX3CR1로 표기되는 수용체가 있다. 이들 수용체를 조절하는 제제가 상기한 것과 같은 장애 및 질병 치료에 유용할 것이므로, 이들 수용체는 약물 개발을 위한 좋은 표적이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
Figure pat00001
상기 식 중,
R1은 C3-7카르보시클릴, C1-8알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택된 기로서, 이들 기는 플루오로, 니트릴, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2는 (a) 플루오로, -OR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
(b) O, S, -NR8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 임의로 함유하며, C1-3알킬 또는 플루오로에 의해 임의로 치환된 3원 내지 8원 고리; 또는
(c) 각각이 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -NR8COR9, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴
로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-7카르보시클릴이거나; 또는
R2는 C1-8알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택된 기로서, 상기 기는 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)-N-(페닐)아미노, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(페닐)카르바모일, 카르복시, 페녹시카르보닐, -NR8COR9, -SO2R10, -SO2NR5R6 및 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되며;
R3은 수소 또는 독립적으로 R2이고;
R4는 수소, 또는 C1-6알킬 및 페닐로부터 선택된 기로서, 상기 기는 할로, 페닐, -OR11 및 -NR12R13으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1-6알킬 및 페닐로부터 선택된 기로서, 상기 기는 할로, 페닐, -OR14, -NR15R16, -COOR14, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2R10, -SONR15R16 및 NR15SO2R16으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 산소 및 질소 원자로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 페닐, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SO2R10, -SONR15R16, NR15SO2R16 또는 C1-6알킬 (할로, -NR15R16 및 -OR17 기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 4 내지 7원의 포화 헤테로사이클 고리계를 형성하고;
R10은 수소, 또는 C1-6알킬 또는 페닐로부터 선택된 기로서, 상기 기는 할로, 페닐, -OR17 및 -NR15R16으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 R15, R16, R17 각각은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 페닐이고;
X는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시 (할로, -OR11 및 -NR12R13으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), -NR5R6, -COOR7, -NR8COR9, 티오, C1-6알킬티오 (할로, -OR17, -NR15R16으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), -SO2R10, 또는 C3-7카르보시클릴, C1-8알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐로부터 선택된 기로서, 상기 기는 할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6 및 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
Rx는 트리플루오로메틸, -NR5R6, 페닐, 나프틸, 모노사이클 또는 비사이클 헤테로아릴으로서, 헤테로고리가 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있고 하나 이상의 고리 탄소 원자는 카르보닐기를 형성할 수 있고, 상기 각 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
Rx는 C3-7카르보시클릴, C1-8알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택된 기로서, 상기 기는 할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 각 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
Rx 및 X는 함께, 할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 4원 내지 8원의 술폰아미드 고리를 형성하며, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
화학식 1의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체를 비롯한, 화학식 1의 화합물의 모든 기하학적 및 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
광학적으로 활성인 형태의 합성은 당업계에 널리 공지되어 있는 유기 화학의 표준 기법에 의해, 예를 들면 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 형태의 분할에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, 상기한 활성은 하기에 언급되는 표준 실험실 기법을 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명의 내에서, 화학식 1의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 토토메리즘의 현상을 나타낼 수 있으며, 본 명세서에 나타낸 화학식은 가능한 토토머 형태 중 단지 하나를 나타낼 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명은 모든 토토머 형태 및 이들의 혼합물을 포함하며, 나타낸 화학식 내에서 이용되는 임의의 하나의 토토머 형태에 단지 국한되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본 명세서에 나타낸 화학식은 가능한 토토머 형태 중 단지 하나를 나타낼 수 있고, 본 명세서는 본원에서 도식적으로 나타낼 수 있는 이들 형태만이 아닌 모든 가능한 토토머 형태의 화합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
또한, 화학식 1의 특정 화합물 및 그의 염은 용매화 형태 뿐만 아니라, 예를 들면 수화된 형태와 같은 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 용매화 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명은 상기에 정의된 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라, 이들의 염에 관한 것이다. 제약 조성물 중에 사용하기 위한 염은 제약상 허용되는 염일 것이나, 다른 염이 화학식 1의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 제약상 허용되는 염에는 예를 들면 이러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인, 상기에 정의된 화학식 1의 화합물의 산 부가 염이 포함될 수 있다. 이러한 산 부가 염으로는 예를 들면 수소 할로겐화물 (특히 염산 또는 브롬화수소산, 특히 바람직하게는 염산), 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은, 제약상 허용되는 음이온을 제공하는 무기 또는 유기 산과의 염이 포함된다. 적합한 염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 황산수소염, 알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트가 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염으로는 이러한 염을 형성하기에 충분히 산성인, 상기에 정의된 화학식 1의 화합물의 염기 부가 염이 또한 포함될 수 있다. 이러한 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기로 형성될 수 있다. 무기 또는 유기 염기와의 상기 염으로는 예를 들면 알칼리금속 염, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 유기 아민 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 포함된다. 다른 염기 부가 염으로는 알루미늄, 아연, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸디아민, 메글루민, 트로메타민 또는 프로카인이 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다. 카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 1의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들면 인간 또는 동물 신체에서 분열되어 패런트 산 (parent acid) 및 패런트 알코올 (parent alcohol)을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르이다. 이러한 에스테르는 시험 동물에게 시험용 화합물을 정맥내 투여한 후 시험 동물의 체액을 검사함으로써 확인할 수 있다.
카르복시에 대해 적합한 제약상 허용되는 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 포함되며, 본 발명의 화합물 중의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시에 대해 적합한 제약상 허용되는 에스테르로는 무기 에스테르, 예를 들면 포스페이트 에스테르 (포스포르아미드산 시클릭 에스테르) 및 α-아실옥시알킬 에스테르 및 관련 화합물이 포함되며, 이들 에스테르가 파괴되는 생체내 가수분해되면 패런트 히드록시기(들)이 생성된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성기의 선택으로는 C1-10알카노일, 예를 들면 아세틸; 벤조일; 페닐아세틸; 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, C1-10알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르가 수득됨), 예를 들면 에톡시카르보닐; 디-(C1-4)알킬카르바모일 및 N-(디-(C1-4)알킬아미노에틸)-N-(C1-4)알킬카르바모일 (카르바메이트가 수득됨); 디-(C1-4)알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예로는 아미노메틸, (C1-4)알킬아미노메틸 및 디-((C1-4)알킬)아미노메틸, 및 메틸렌 연결기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치에 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노가 포함된다. 다른 주목되는 생체내 가수분해성 에스테르로는 예를 들면 RAC(O)O(C1-6)알킬-CO- (여기서, RA는 예를 들면 벤질옥시-(C1-4)알킬, 또는 페닐임)가 포함된다. 이러한 에스테르 중의 페닐기 상의 적합한 치환체로는 예를 들면 4-(C1-4)피페라지노-(C1-4)알킬, 피페라지노-(C1-4)알킬 및 모르폴리노-(C1-4)알킬이 포함된다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같이 개별 알킬기를 언급할 경우 구체적으로 직쇄형만을 가르키며, t-부틸과 같이 개별 분지쇄 알킬기를 언급하면 구체적으로 분지쇄형만을 가르키는 것이다. 예를 들어, "C1-3알킬"은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하며, "C1-6알킬"의 예로는 "C1-3알킬"의 예 및 추가로 t-부틸, 펜틸, 2,3-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실이 포함된다. "C1-8알킬"의 예로는 "C1-6알킬"의 예 및 추가로 헵틸, 2,3-디메틸펜틸, 1-프로필부틸 및 옥틸이 포함된다. 유사한 규칙이 다른 용어에 적용되며, 예를 들면 "C2-6알케닐"은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함하며, "C2-6알키닐"의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-메틸펜트-2-이닐이 포함된다.
"C3-7카르보시클릴"은 탄소 고리 원자수가 3 내지 7이며 -CH2-기가 -C(O)-로 임의로 대체될 수 있는 포화, 부분적 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리이다. "카르보시클릴"의 적합한 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 4-옥소시클로헥스-1-일 및 3-옥소시클로헵트-5-엔-1-일이다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
"C1-6알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시가 포함된다. "C1-6알킬아미노"의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노 및 2-메틸프로필아미노가 포함된다. "디(C1-6알킬)아미노"의 예로는 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, N-프로필-N-3-메틸부틸아미노가 포함된다. "N-(C1-6알킬)-N-(페닐)아미노"의 예로는 N-메틸-N-페닐아미노, N-프로필-N-페닐아미노 및 N-(2-메틸부틸)-N-페닐아미노가 포함된다. "N-(C1-6알킬)카르바모일"의 예는 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-(2-에틸부틸)카르바모일이다. "N-(C1-6알킬)-N-(페닐)카르바모일"의 예로는 N-메틸-N-페닐카르바모일, N-부틸-N-페닐카르바모일 및 N-(3-메틸펜틸)-N-(페닐)카르바모일이 포함된다. "N,N-디(C1-6알킬)카르바모일"의 예로는 N,N-디메틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일 및 N-프로필-N-(2-메틸부틸)카르바모일이 포함된다. "C1-6알킬티오"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 2-메틸부틸티오가 포함된다.
"헤테로아릴"은 고리 원자수가 5 내지 10이고 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴 고리이다. 헤테로아릴의 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 벤즈푸라닐, 벤즈티에노, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 나프티리디닐이 포함된다. 편리하게는, 헤테로아릴은 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴 또는 인다졸릴로부터 선택된다.
"O, S 및 NR8로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원 고리"의 예로는 옥세타닐, 아제티디닐, 벤조디아졸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐 및 호모피페라지닐 테트라히드로디옥사닐, 예를 들면 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페리디닐 및 호모피페라지닐, 추가로 예를 들면 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
"4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리계"의 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
임의로의 치환체가 "1, 2 또는 3개"의 기로부터 선택될 경우, 상기 정의는 모든 치환체가 특정한 기 중 하나로부터 선택되거나 또는 치환체가 특정한 기 중 둘 이상으로부터 선택된다는 것을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 유사한 규칙이 "1 또는 2개"의 기로부터 선택된 치환체에 적용된다.
R1, R2, R3, X 및 Rx의 바람직한 수치는 다음과 같다. 이러한 수치가 상기 또는 하기에 규정되는 임의의 정의, 특허청구범위 또는 실시양태와 적절할 경우 사용될 수 있다.
본 발명의 일 면에서, R1이 니트릴, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬이며, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로, 시아노, -OR4, -SR10, C1-6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 상기에 도시한 화학식 1의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 면에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개와 같은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질이다. 추가적인 일 면의 R1은 벤질이다.
추가적인 일 면에서, R1은 모노플루오로벤질, 예를 들면 2-플루오로벤질, 모노클로로벤질, 예를 들면 3-클로로벤질, 디플루오로벤질, 예를 들면 2,3-디플루오로벤질, 플루오로클로로벤질, 예를 들면 3-클로로-2-플루오로벤질, 트리플루오로벤질, 예를 들면 2,3,4-트리플루오로벤질이다.
본 발명의 일 면에서, R2는 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)-N-(페닐)아미노, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(페닐)카르바모일, 카르복시, 페녹시카르보닐, -NR8COR9, -SO2R10, -SO2NR5R6 및 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-8알킬이다.
또다른 면에서, R2는 1 또는 2개의 히드록시기, 편리하게는 1개의 히드록시기에 의해 치환된 C1-4알킬이다.
추가적인 일 면에서, R2는 2-히드록시-1-메틸에틸, 1-(히드록시메틸)프로필, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸 또는 2-히드록시-1,1-디메틸에틸, 특히 2-히드록시-1-메틸에틸이다.
본 발명의 일 면에서, R3은 수소이다.
본 발명의 일 면에서, R4는 수소, C1-4알킬, 예를 들면 메틸, 또는 페닐이다.
본 발명의 일 면에서, R5는 수소, C1-4알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 일 면에서, R6은 수소, C1-4알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 일 면에서, R10은 수소, C1-4알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 일 면에서, X는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 티오, C1-6알킬티오 (할로, -OR17, -NR15R16으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알킬 (할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6 및 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이다.
또다른 면에서, X는 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 티오, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시 (할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6 및 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-4 알킬티오 또는 C1-4 알킬아미노 (할로, -OR17, -NR15R16으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이다.
또다른 면에서, X는 수소, 할로 또는 C1-4 알킬 (할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6 및 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이다.
또다른 면에서, X는 수소이다.
본 발명의 일 면에서, Rx는 트리플루오로메틸, -NR5R6, 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴으로서, 헤테로고리가 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있고 하나 이상의 고리 탄소 원자가 카르보닐기를 형성할 수 있고, 상기 각 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는
Rx는 C3-7카르보시클릴, C1-8알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택된 기로서, 상기 기는 할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 상기 각 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 추가적인 일 면에서, Rx는 페닐, 헤테로아릴, -NR5R6, 또는 C1-8알킬로부터 선택된 기로서, 상기 기는 할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 각 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
추가적인 일 면에서, Rx는 메틸, 페닐, 1-메틸이미다졸릴, 1,2-디메틸이미다졸릴 또는 이속사졸릴이다.
추가적인 일 면에서, Rx는 메틸, 페닐 또는 1-메틸이미다졸릴 또는 1,2-디메틸이미다졸릴이다.
추가적인 일 면에서, Rx는 -NR5R6, 예를 들면 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다.
바람직한 군의 화합물은
R1이 니트릴, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬로서, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로, 시아노, -OR4, -SR10, C1-6알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2가 히드록시, 아미노, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)-N-(페닐)아미노, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-디(C1-6알킬)카르바모일, N-(C1-6알킬)-N-(페닐)카르바모일, 카르복시, 페녹시카르보닐, -NR8COR9, -SO2R10, -SO2NR5R6 및 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 C1-8알킬이며;
R3이 수소이고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 , R11, R12, R13, R14 R15, R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 페닐이고;
X가 수소, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 티오, C1-6알킬티오 (할로, -OR17, -NR15R16으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알킬 (할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6 및 -NR8SO2R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이고;
Rx가 -NR5R6, 페닐, 나프틸, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴으로서, 헤테로고리가 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있고 하나 이상의 고리 탄소 원자가 카르보닐기를 형성할 수 있고, 상기 각 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
Rx가 할로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, 페닐 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬이며, 상기 각 페닐 또는 헤테로아릴 기는 할로, 시아노, 니트로, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 1의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물은
R1이 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 2개와 같은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질이고;
R2가 1 또는 2개의 히드록시기에 의해 치환된 C1-4알킬이며;
R3이 수소이고;
X가 수소이며;
Rx가 메틸, 페닐, 1-메틸이미다졸릴, 1,2-디메틸이미다졸릴, 이속사졸릴 또는 N,N-디메틸아미노인 화학식 1의 화합물이다. 별법으로, Rx는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐과 같은 -NR5R6-이다.
또다른 군에서, R1은 3-클로로-2-플루오로, 2,3-디플루오로 또는 2,3,4-트리플루오로에 의해 임의로 치환된 벤질이고,
R2는 2-히드록시-1-메틸에틸이고,
R3은 수소이고,
X는 수소이며,
Rx는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐, N,N-디메틸아미노, 피페리디닐, 메틸, 1-메틸이미다졸릴 및 1,2-디메틸이미다졸릴이다.
본 발명의 편리한 화합물로는 각각 독립적으로 선택된 모든 예시된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 생체내 가수분해성 에스테르가 포함된다.
본 발명의 특정 화합물로는
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드,
N-[2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-4-피리미디닐]-4-모르폴린술폰아미드,
N-[2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-4-피리미디닐]-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드,
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)피페리딘-1-술폰아미드,
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)피롤리딘-1-술폰아미드,
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드,
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}모르폴린-4-술폰아미드,
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)모르폴린-4-술폰아미드,
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드,
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}아제티딘-1-술폰아미드,
N'-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸술파미드, 및
N-[2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(R)-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-4-피리미디닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 포함된다. 상기한 모든 화합물, 및 그들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르 각각은 본 발명의 바람직한 일 면이다.
본 발명의 추가적인 특정 화합물로는
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드;
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드;
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-메탄술폰아미드; 및
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 포함된다. 상기한 모든 화합물, 및 그들의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르 각각은 본 발명의 일 바람직한 면이다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 하기 방법을 제공한다.
방법 1
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 Rx가 화학식 1에서 정의한 바와 같은 술포닐 클로라이드, RxSO2Cl로 처리하고;
이후 임의로는 하기 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v) 단계를 임의의 순서로 수행한다.
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
ii) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 추가의 화합물로 전환하는 단계;
iii) 염을 형성하는 단계;
iv) 프로드러그를 형성하는 단계;
v) 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계.
Figure pat00002
상기 식 중,
R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 수소이다.
R1, R2 및 R3이 화학식 1에서 정의한 바와 같고 X가 수소인 화학식 2의 화합물과 술포닐 클로라이드 (RxSO2Cl)와의 반응은 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 적합한 염기의 예로는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 (임의로는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매가 존재함)이 포함된다. 적합한 용매로는 디클로로메탄, 피리딘, N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 및 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 (glyme) 및 디글라임 (diglyme)이 포함된다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드를 사용한다. -10℃ 내지 100℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 4-디메틸아미노피리딘이 있는 피리딘 또는 디클로로메탄 중의 N,N-디이소프로필에틸아민을 둘다 주변 온도에서 사용한다.
R1, R2 및 R3 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같은 화학식 2의 화합물은 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 화학식 1에서 정의한 바와 같은 친핵성 아민 NR2R3으로 처리함으로써 하기 화학식 3의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure pat00003
상기 식 중,
R1 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐이다.
적합한 염기의 예로는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 및 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임이 포함된다. 0℃ 내지 150℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 1-메틸-2-피롤리디논 중의 N,N-디이소프로필에틸아민을 120℃에서 사용한다.
R1 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 할로겐인 화학식 3의 화합물은 R1 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 OH인 화학식 3의 화합물을 할로겐화제, 예를 들면 옥시염화인으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 환류하에 N,N-디알킬아닐린, 예를 들면 N,N-디메틸아닐린의 존재하에 실시할 수 있다.
R1 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 OH인 화학식 3의 화합물은 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 R1이 화학식 1에서 정의한 바와 같고 A가 할로겐인 알킬할라이드, R1A와 반응시킴으로써 하기 화학식 4의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure pat00004
상기 식 중,
X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
적합한 염기의 예로는 Li, Na 또는 K와 같은 알칼리금속 수산화물, 또는 Li, Na, K 또는 Cs와 같은 금속 탄산염, 또는 Li, Na, K 또는 Cs와 같은 금속 아세트산염, 또는 Li, Na, K-tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드가 포함된다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임, 및 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 및 tert-부탄올이 포함된다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 중의 수산화칼륨을 주변 온도에서 사용한다.
R1 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 할로겐인 화학식 3의 화합물은 적합한 용매의 존재하에 농축된 수산화암모늄 용액과 반응시킴으로써 하기 화학식 5의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure pat00005
상기 식 중,
X 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐이다.
적합한 용매로는 N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴 및 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임이 포함된다. 0℃ 내지 150℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 아세토니트릴을 60℃에서 사용한다.
R1 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 할로겐인 화학식 5의 화합물은 옥시염화인과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써, R1 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 OH인 화학식 5의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응은 환류 하에 N,N-디메틸아닐린의 존재 하에 실시할 수 있다.
R1 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 OH인 화학식 5의 화합물은 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 R1이 화학식 1에서 정의한 바와 같고 A가 할로겐인 알킬할라이드, R1A와 반응시킴으로써 하기 화학식 6의 화합물로 제조할 수 있다.
Figure pat00006
상기 식 중,
X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 OH이다.
적합한 염기의 예로는 Li, Na 또는 K와 같은 알칼리금속 수산화물, 또는 Li, Na, K 또는 Cs와 같은 금속 탄산염, 또는 Li, Na, K 또는 Cs와 같은 금속 아세트산염, 또는 Li, Na, K-tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드가 포함된다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임, 및 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 및 tert-부탄올이 포함된다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 중의 수산화칼륨을 주변 온도에서 사용한다.
화학식 4 및 6의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 널리 공지되어 있거나 또는 공지된 기법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
방법 2
(b) 적합한 염기 및 용매의 존재 또는 부재 하에 하기 화학식 7의 화합물을 화학식 1에서 정의한 바와 같은 NR2R3 유형의 친핵성 아민으로 처리하고;
이후 임의로는 하기 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v) 단계를 임의의 순서로 수행한다.
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
ii) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 추가의 화합물로 전환하는 단계;
iii) 염을 형성하는 단계;
iv) 프로드러그를 형성하는 단계;
v) 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계.
Figure pat00007
상기 식 중,
R1, Rx 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐이며, Y는 수소 또는 보호기이다.
적합한 염기의 예로는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 및 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임이 포함된다. 0℃ 내지 150℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 1-메틸-2-피롤리디논을 80℃에서 사용한다.
R1, Rx 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 할로겐이며 Y가 보호기 또는 수소인 화학식 7의 화합물은 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 Rx가 화학식 1에서 정의한 바와 같은 화학식 RxSO2NH2의 술폰아미드 또는 술파미드와 반응시킴으로써, X 및 R1이 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 할로겐인 하기 화학식 5의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 5>
Figure pat00008
적합한 염기의 예로는 Na 또는 K와 같은 알칼리금속 수소화물이 포함된다. 적합한 용매의 예로는 N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임이 포함된다. 0℃ 내지 100℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨을 주변 온도에서 사용한다.
화학식 5의 화합물은 방법 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
Rx가 NR5R6인 화학식 RxSO2NH2의 화합물은 적합한 용매의 존재 하에 술파미드로부터 제조할 수 있다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임, 및 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 및 tert-부탄올이 포함된다. 바람직하게는, 1,4-디옥산을 110℃에서 사용한다.
방법 3
(c) 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 화학식 RxSO2NH2 (식 중, Rx는 NR5R6을 제외하고 화학식 1에서 정의한 바와 같음)의 술폰아미드로 하기 화학식 8의 화합물을 처리하고;
이후 임의로는 하기 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v) 단계를 임의의 순서로 수행한다.
i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
ii) 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 다른 화합물로 전환하는 단계;
iii) 염을 형성하는 단계;
iv) 프로드러그를 형성하는 단계;
v) 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계.
Figure pat00009
상기 식 중,
R1, R2, R3, Rx 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐이다.
적합한 염기의 예로는 Na 또는 K와 같은 알칼리금속 수소화물, 또는 Li, Na 또는 K-tert-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드, 또는 Na, K, Cs와 같은 금속 탄산염이 포함된다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리디논, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임이 포함된다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨을 주변 온도에서 사용한다.
R1, R2, R3 및 X가 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 할로겐인 화학식 8의 화합물은 적합한 염기 및 용매의 존재 하에 화학식 1에서 정의한 바와 같은 친핵성 아민 NR2R3과 반응시킴으로써, X 및 R1이 화학식 1에서 정의한 바와 같고 L이 할로겐인 하기 화학식 5의 화합물로부터 제조할 수 있다.
<화학식 5>
Figure pat00010
적합한 염기의 예로는 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 포함된다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 및 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 글라임 및 디글라임이 포함된다. 0℃ 내지 150℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, N-메틸피롤리디논 중의 N,N-디이소프로필에틸아민을 실온에서 사용한다.
화학식 5의 화합물은 방법 1에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
Rx가 화학식 1에서 정의한 바와 같은, NR5R6을 제외한 화학식 RxSO2NH2의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 널리 공지되어 있거나, 또는 상응하는 시판용 또는 문헌에 널리 공지되어 있는 술포닐 클로라이드 RxSO2Cl로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 출발 시약 또는 중간체 화합물 중의 히드록실기 또는 아미노기와 같은 특정 관능기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것은 당업자가 이해할 것이다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 제법은 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', J. W. F. McOmie 편집, Plenum Press (1973), 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 제2판, T. W. Greene ＆ P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.
화학식 2, 3, 4 및 5, 6, 7, 및 8의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 널리 공지되어 있거나 또는 공지된 기법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 화학적 개질을 통해 화학식 1의 또다른 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학적 개질의 예로는 표준 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 포스포릴화, 방향족 할로겐화 및 커플링 반응이 포함된다. 이들 반응은 새로운 치환체를 부가하거나 또는 존재하는 치환체를 개질하기 위하여 사용될 수 있다. 별법으로, 화학식 1의 화합물 중에 존재하는 치환체는 예를 들면 산화, 환원, 제거, 가수분해, 또는 다른 분열 반응에 의해 개질되어 화학식 1의 다른 화합물을 산출할 수 있다.
신규한 중간체 화합물은 본 발명의 추가적인 일 면을 형성한다.
상기 화학식 1의 화합물은 상기한 바와 같이 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르로 전환될 수 있다. 염은 바람직하게는 염기 부가 염이다.
화학식 1의 화합물은 제약, 특히 케모카인 수용체 (특히 CXCR2) 활성의 조절자로서 활성을 가지며, 케모카인의 과도한 또는 비조절된 생산에 의해 악화되거나 또는 유발되는 인간 및 인간이 아닌 동물의 증상/질병의 처치 (치료 또는 예방)에 사용될 수 있다. 이러한 증상/질병의 예 (각각 독립적으로 취함)로는
(1) (기도) 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)을 포함하는 폐쇄성 기도 질병; 천식, 예를 들어 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 및 진애 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후발 천식 및 기도 과반응성); 기관지염; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 및 만성 비염 (건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 포함); 크루프성, 섬유소성 및 가막성 비염 및 선병성 비염 을 포함하는 막성 비염; 신경성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염을 포함하는 계절성 비염; 사르코이드증 (sarcoidosis), 농부 폐 및 관련 질병, 폐 섬유증 및 특발성 간질성 폐렴;
(2) (뼈 및 관절) 류마티스성 관절염, 혈청음성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터 병을 포함), 베체트병, 쉐그렌 증후군 및 전신성 경화증;
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관피부염, 혈관염, 홍반, 피부점막 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증 및 봄철 결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산구성 위-소장염, 비만 세포증, 크론씨병, 궤양성 대장염, 부정형 대장염, 미세 대장염 (microscopic colitis), 염증 장병, 과민 대장 증후군, 비염증성 설사, 창자에서 먼 곳에 영향을 주는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진;
(5) (중추 및 말초 신경계) 퇴행성 신경 질병 및 치매 장애, 예컨대, 알츠하이머병, 근위측성 측삭 경화증 및 기타 운동신경세포병, 크로이츠펠트-야콥병 및 다른 프리온 질병, HIV 뇌병증 (AIDS 치매 복합증), 헌팅턴병, 이마관자성 치매, 루이 소체성 치매 및 혈관성 치매; 다발신경병증, 예컨대 길리안-바레 증후군, 만성 염증 탈수초성 다발신경근병증, 다초점 운동 신경병증, 신경총병증; CNS 탈수초증, 예컨대 다발성 경화증, 급성 파종/출혈 뇌척수염, 및 아급성 경화성 범뇌염; 신경근육 장애, 예컨대 중증근육무력증 및 람버트-이튼 (Lambert-Eaton) 증후군; 척수 장애, 예컨대 열대 경직 대부전마비, 및 근육강직 증후군: 부신생물 증후군, 예컨대 소뇌 변성 및 뇌척수염; CNS 외상; 편두통; 및 뇌졸증;
(6) (기타 조직 및 전신성 질병) 아테롬성 동맥경화증, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 루푸스, 전신성 루푸스, 홍반성, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), I형 당뇨병, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나종성 나병, 및 특발성 혈소판 감소성 자반증; 수술후 유착, 및 패혈증;
(7) (동종이식 거부반응) 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 및 숙주에 대한 만성 이식 질병;
(8) 암, 특히 비-소세포 폐암 (NSCLC), 악성 흑색종, 전립선 암 및 편평세포 육종. 종양 전이, 비-흑색종 피부 암 및 화학예방 전이;
(9) 현관형성이 상승된 CXCR2 케모카인 수준과 관련된 질병 (예, NSCLC, 당뇨망막병증);
(10) 낭포성 섬유종;
(11) 화상 및 만성 피부 궤양;
(12) 생식계 질병 (예컨대, 배란, 월경 및 착상, 조산, 자궁내막증의 장애);
(13) 심장, 뇌, 말초 사지 및 기타 기관에서의 재관류 손상, 아테롬성 동맥경화증 억제가 포함된다.
따라서, 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 케모카인 수용체가 CXC 케모카인 수용체 아족에 속하는, 더 바람직하게는 표적 케모카인 수용체가 CXCR2 수용체인 질병의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 증상은 암, 혈관형성이 상승된 CXCR2 케모카인 수준과 관련된 질병, 및 염증성 질병, 예를 들면 천식, 알레르기성 비염, COPD, 류마티스성 관절염, 건선, 염증 장병, 골관절염 또는 골다공증이다.
본 발명의 추가적인 일 면으로서, 화학식 1의 특정 화합물은 CX3CR1 수용체의 안타고니스트로서 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 중추 및 말초 신경계 내의 장애 및 미세아교세포의 활성화 및(또는) 백혈구의 침윤에 의해 특징지어지는 다른 증상 (예를 들면, 뇌졸증/허혈 및 두부 외상)의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.
추가적인 일 면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 상기에 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제공한다.
또다른 추가적인 일 면에서, 본 발명은 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질병 또는 증상 치료용 약제로서 사용하기 위한, 상기에 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
또다른 추가적인 일 면에서, 본 발명은 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스성 관절염, 건선, 염증 장병, 골관절염 또는 골다공증 치료용 약제로서 사용하기 위한, 상기에 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
추가적인 일 면에서, 본 발명은 치료요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기에 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
또다른 추가적인 일 면에서, 본 발명은 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질병 또는 증상 치료용 약제의 제조에서의, 상기에 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
또다른 추가적인 일 면에서, 본 발명은 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스성 관절염, 건선, 염증 장병, 골관절염 또는 골다공증 치료용 약제의 제조에서의, 상기에 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 용어 "치료요법"은 특별히 반대로 나타내지 않으면 "예방"도 포함한다. 용어 "치료상" 및 "치료적"도 이에 따라 해석되어야 한다.
또한, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 케모카인이 케모카인 (특히, CXCR2) 수용체에 결합하는 케모카인 매개 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 질병, 특히 천식, 알레르기성 비염, COPD, 류마티스성 관절염, 건선, 염증 장병, 골관절염 또는 골다공증을 앓고 있거나 또는 그러한 위험에 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 치료적 용도에 대해, 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 진단된 장애에 따라 달라질 것이다.
화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 단독으로 사용될 수 있지만, 일반적으로는 화학식 1의 화합물/염/용매화물/에스테르 (활성 성분)이 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 존재하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라서, 제약 조성물은 0.05 내지 99 ％w (중량％), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 ％w, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 ％w, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50 ％w의 활성 성분을 포함할 것이며, 상기 모든 백분율은 총 조성물을 기준으로 한 것이다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와, 상기 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다. 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 에어로졸제 및 건조 분말 제형의 형태로 국소적으로 (예를 들어, 폐 및(또는) 기도 또는 피부로); 또는 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 전신적으로, 예를 들어 경구 투여로; 또는 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여로; 또는 피하 투여로; 또는 좌약의 형태로 직장 투여로; 또는 경피로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
치료 약제로서의 그의 용도 이외에, 화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 또한 새로운 치료 제제에 대한 조사의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 (rat) 및 마우스와 같은 실험 동물에서 케모카인 조절 활성의 효과의 평가를 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 약리학 수단으로서 유용하다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르, 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제형을 천식, 알레르기성 비염, 암, COPD, 류마티스성 관절염, 건선, 염증 장병, 과민 대장 증후군, 골관절염 또는 골다공증 중 임의의 하나의 치료를 위한 치료요법 및(또는) 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 병용 치료요법 (combination therapy)에 관한 것이다.
특히, 염증성 질병, 류마티스성 관절염, 건선, 염증 장병, 과민 대장 증후군, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 제제, 예를 들면 TNF-α 억제제, 예를 들면 안티-TNF 단세포군 항체 (예를 들면, 레미케이드 (Remicade), CDP-870 및 D.sub2.E.sub7.) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예를 들면, Enbrel.reg.), 비-선택성 COX-1/COX-2 억제제 (예를 들면, 피록시캄, 디클로페나크, 프로피온산, 예를 들면 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들면 메페남산, 인도메타신, 술린다크, 아파존, 피라졸론, 예를 들면 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들면 아스피린), COX-2 억제제 (예를 들면, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 에토리콕시브) 저용량 메토트렉세이트, 레푸노미드; 시클레소니드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀 또는 비경구 또는 경구 골드와 함께 병용할 수 있다. 염증 장병 및 과민 대장 장애의 경우, 추가적인 편리한 제제로는 술파살라진 및 5-ASAs, 국소 및 전신 스테로이드, 면역조절제 및 면역억제제, 항생제, 프로바이오틱 (probiotic) 및 안티-인테그린 (anti-integrin)이 포함된다.
본 발명은 또한 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성 단백질 (FLAP) 안타고니스트, 예를 들면 질류톤 (zileuton); ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트-79175; 애보트-85761; N-(5-치환)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예를 들면 제네카 ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환 2-시아노나프탈렌 화합물, 예를 들면 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예를 들면 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예를 들면 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아미디노 화합물, 예를 들면 CGS-25019c; 벤족살라민, 예를 들면 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미다미드, 예를 들면 BIIL 284/260; 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물; 및 페노티아진-3-온, 예를 들면 L-651,392로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. 및 LTE.sub4.에 대한 수용체 안타고니스트와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이소폼 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안티히스타민 H.sub1. 수용체 안타고니스트, 예를 들면 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민과의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 가스트로프로텍티브 H.sub2. 수용체 안타고니스트와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 α.sub1.- 및 α.sub2.-아드레노셉터 아고니스트 바소콘스트릭터 교감신경흥분제, 예를 들면 프로필헥세드린, 페닐레프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항콜린제, 예를 들면 이프라트로퓸 브로마이드; 티오트로퓸 브로마이드; 옥시트로퓸 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀과의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 β.sub1.- 내지 β.sub4.-아드레노셉터 아고니스트, 예를 들면 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤; 또는 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 소듐 크로모글리케이트; 또는 무스카린 수용체 (M1, M2 및 M3) 안타고니스트와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인슐린 유사 성장 인자 유형 I (IGF-1) 모방체와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트와 같은, 전신 부작용이 감소된 흡입 글루코코르티코이드와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만 아니라 어그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10), 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-12와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 케모카인 수용체 작용의 다른 조절제, 예를 들면 C-C 족의 경우에 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11; C-X-C 족의 경우에 CXCR1, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5; 및 C-X3-C 족의 경우에 CX3CR1와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항바이러스제, 예를 들면 비라셉트, AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르 및 방부 화합물 (antisepsis compound), 예를 들면 발란트와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 심장혈관제, 예를 들면 칼슘 채널 차단제, 지질 저하제, 예를 들면 스타틴, 피브레이트, 베타-차단제, Ace 억제제, 안기오텐신-2 수용체 안타고니스트 및 혈소판 응집 억제제와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CNS 제제, 예를 들면 항우울제 (예를 들면, 세르트랄린), 항파킨슨 약물 (예를 들면, 데프레닐, L-도파, 레퀴프, 미라펙스, MAOB 억제제, 예를 들면 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예를 들면 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 안타고니스트, 니코틴 아고니스트, 도파민 아고니스트 및 뉴런 산화질소 신타제의 억제제), 및 항알츠하이머 약물, 예를 들면 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성 인자 (PAF) 안타고니스트; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 안타고니스트를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) MAP 키나제 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B.sub1.- 및 B.sub2.-수용체 안타고니스트; (x) 항통풍제; 예를 들면 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면 알로푸리놀; (xii) 요산배출촉진제, 예를 들면 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판 유도 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들면 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) NKP-608C로 이루어진 군으로부터 선택된 타키키닌 NK.sub1. 및 NK.sub3. 수용체 안타고니스트; SB-233412 (탈네탄트); 및 D-4418; (xx) UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군으로부터 선택된 엘라스타제 억제제; (xxi) TNFδ 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도 산화질소 신타제 억제제 (iNOS); 또는 (xxiii) TH2 세포 상에 발현되는 화학유인물질 수용체-동종 분자 (CRTH2 안타고니스트)와의 본 발명의 화합물의 배합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 골다공증 제제, 예를 들면 롤록시펜, 드록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스 및 면역억제제, 예를 들면 FK-506, 라파미신, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트와 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골관절염의 치료를 위한 현존 치료제와 배합하여 사용될 수 있다. 배합하여 사용하기에 적합한 제제로는 표준 비-스테로이드 항염증제 (이하, NSAID's), 예를 들면 피록시캄, 디클로페나크, 프로피온산, 예를 들면 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들면 메페남산, 인도메타신, 술린다크, 아파존, 피라졸론, 예를 들면 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들면 아스피린, COX-2 억제제, 예를 들면 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브, 진통 및 관절내 치료요법, 예를 들면 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예를 들면 히알간 및 신비스크 및 P2X7 수용체 안타고니스트가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위한 현존 치료제와 배합하여 사용할 수 있다. 배합하여 사용하기에 적합한 제제로는
(i) 의학 종양에 사용되는 증식저해/항종양 약물 및 그의 배합물, 예를 들면 알킬화제 (예를 들면, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 겨자, 멜팔란, 클로르암부실, 부술판 및 니트로소우레아스); 항대사제 (예를 들면, 엽산길항제, 예를 들면 플루오로피리미딘, 예를 들면 5-플루오로우라실 및 타가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 및 겜시타빈 및 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol 등록상표)); 항종양성 항균제 (예를 들면, 안트라시클린, 예를 들면 아드리아미신, 블레오미신, 독소루비신, 다우노미신, 에피루비신, 이다루비신, 미토미신-C, 다크티노미신 및 미트라미신); 항유사분열제 (예를 들면, 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예를 들면 탁솔 및 탁소테레); 및 국소이성질화효소 억제제 (예를 들면, 에피포도필로톡신, 예를 들면 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예를 들면 안티오에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아이오독시펜), 오에스트로겐 수용체 저하 조정제 (예를 들면, 풀베스트란트), 항남성호르몬 (예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들면, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 이그제메스탄), 및 5α-레덕타제의 억제제, 예를 들면 피나스테리드;
(iii) 암세포 침투를 억제하는 제제 (예를 들면, 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들면 마리마스타트, 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용의 억제제);
(iv) 성장 인자 작용의 억제제 (예를 들면, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들면, 안티-erbb2 항체 트라스투주맵 [헤르셉틴 (Herceptin 상표명)] 및 안티-erbb1 항체 세툭시맵 [C225]), 파르네실 트란스페라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 카나제 억제제, 예를 들면 상피 성장 인자 족의 억제제 (예를 들면, EGFR 족 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브 (gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들면 혈소판-유도 성장 인자 족의 억제제, 및 예를 들면 간세포 성장 인자 족의 억제제를 포함함);
(v) 항혈관형성제, 예를 들면 혈관 내피 성장 인자의 영향을 억제하는 것 (예를 들면, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항원 베바시주맵 [아바스틴 (Avastin 상표명)], 국제 특허 출원 제WO　97/22596호, 동 제WO 97/30035호, 동 제WO 97/32856호 및 동 제WO 98/13354호에 개시되어 있는 것과 같은 화합물) 및 다른 기저에 의해 작용하는 화합물 (예를 들면, 리노미드, 인테그린 ανβ3 작용 및 안기오스타틴의 억제제);
(vi) 혈관 손상 제제, 예를 들면 콤브레타스타틴 (Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 제WO 99/02166호, 동 제WO 00/40529호, 동 제WO　00/41669호, 동 제WO 01/92224호, 동 제WO 02/04434호 및 동 제WO 02/08213호에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스 치료요법, 예를 들면 상기에 나열된 목적물, 예를 들면 ISIS 2503, 안티-라스 안티센스와 같은 것;
(viii) 예를 들면, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자 관련 효소 프로-드러그 치료요법)를 대치하기 위한 접근법, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로레덕타제 효소를 사용한 것과 같은 접근법 및 화학 치료요법 또는 방사선 치료요법에 대한 환자의 내성을 증가시키기 위한 접근법, 예를 들면 다제 내성율 유전자 치료요법 (multi-drug resistance gene therapy)을 포함한 유전자 치료 접근법; 및
(ix) 예를 들면 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토카인과의 형질감염과 같은 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 시토카인-형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용한 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포 라인을 사용한 접근법 및 안티-아이디오티픽 항체를 사용한 접근법을 포함한 면역요법 접근법이 포함된다.
약리 데이터
리간드 결합 분석
2,000Ci/mmol의 특이적 활성도를 갖는 [125I]IL-8 (인간, 재조합체)을 아머샴 (Amersham, 영국)으로부터 구입하였다. 모든 다른 화학물질은 분석용 등급이었다. 높은 수준의 hrCXCR2가 HEK 293 세포 (인간 배아 신장 293 세포 ECACC No. 85120602)에서 발현되었다 (문헌 [Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291]). hrCXCR2 cDNA를 인간 호중구 mRNA로부터 증폭 및 클로닝하였다. DNA를 PCRScript (스트라타겐 (Stratagene))로 클로닝하였고 클론을 DNA를 이용하여 확인하였다. 코딩 서열 (coding sequence)을 유핵 발현 벡터 RcCMV (인비트로겐 (Invitrogen))으로 서브-클로닝하였다. 퀴아겐 메가프레프 (Quiagen Megaprep) 2500을 사용하여 플라스미드 DNA를 제조하고 리포펙타민 시약 (기브코 (Gibco) BRL)을 사용하여 HEK 293 세포로 형질감염시켰다. 가장 높은 발현 클론의 세포를 0.2％(w/v) 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 함유하는 인산염-완충된 염수 중에서 수확하고 원심분리 (200g, 5분)하였다. 세포 펠렛을 얼음 냉각 균질화 완충액 [10mM HEPES (pH 7.4), 1mM 디티오트레이톨, 1mM EDTA 및 프로테아제 억제제 (1mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드, 2㎍/ml 콩 트립신 억제제, 3mM 벤즈아미딘, 0.5㎍/ml 류펩틴 및 100㎍/ml 바시트라신)의 패널] 중에 재현탁시키고 세포를 10분 동안 팽윤되게 방치하였다. 휴대용 유리 유발/PTFE 막자 균질기를 사용하여 세포 현미표본 (cell preparation)을 분쇄하고 원심분리 (45 분, 100,000g, 4℃)로 세포막을 회수하였다. 막 현미표본을 티로드 염 용액 (Tyrode's salt solution (137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.4mM NaH2PO4)), 0.1％(w/v) 젤라틴 및 10％(v/v) 글리세롤이 보충된 균질화 완충액 중에 -70℃에서 보관하였다.
모든 분석은 96-웰 멀티스크린 (MultiScreen) 0.45㎛ 여과판 (밀리포어 (Millipore), 영국)에서 수행하였다. 각 분석물은 분석 완충액 [10mM HEPES (pH 7.4), 1.8mM CaCl2, 1mM MgCl2, 0.125mg/ml 바시트라신 및 0.1％(w/v) 젤라틴이 보충된 티로드 염 용액] 중의 ~50pM [125I]IL-8 및 막 (~200,000 세포에 해당)을 함유하였다. 또한, 실시예에 따른 화학식 1의 화합물을 DMSO에 미리 용해시키고 첨가하여 1％(v/v) DMSO의 최종 농도에 도달하였다. 막을 첨가하여 분석을 시작하고 실온에서 1.5 시간 후, 막을 밀리포어 멀티스크린 진공 매니폴드를 사용하여 여과로 회수하고 분석 완충액 (바시트라신 부재)으로 2회 세척하였다. 받침판 (backing plate)을 멀티스크린 판 어셈블리로부터 제거하고, 필터를 실온에서 건조하고, 빼낸 후 코브라 계수기 (Cobra counter)로 계수하였다.
실시예 1 내지 138에 따른 화학식 1의 화합물은 pIC50 값이 5.0보다 크다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 실시예 3, 4 및 116은 pIC50 값이 각각 7.10, 7.10 및 6.80이었다.
세포내 칼슘 이동성 분석
인간 호중구를 저장 완충액 [5.7mM 글루코스 및 10mM HEPES (pH 7.4)가 보충된 트로드 염 용액 (137mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.4mM NaH2PO4)]에서 기존에 기재되어 있는 바 [문헌 (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72)]와 같이 EDTA-처리 말초 혈액으로부터 제조하였다.
케모카인 GROδ (인간, 재조합체)를 R＆D 시스템스 (R＆D Systems, 영국 아빙돈)로부터 구입하였다. 모든 다른 화학물질은 분석용 등급이었다. 세포내 유리 칼슘의 변화는 기존에 기재되어 있는 바 [문헌 (Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513-519)]와 같이 호중구에 칼슘 감응성 형광 염료, 플루오-3을 적재함으로써 형광적으로 측정하였다. 세포를 5μM 플루오-3 AM 에스테르를 함유하는 적재 완충액 (0.1％(w/v) 젤라틴이 있는 저장 완충액) 중에 37℃에서 1시간 동안 적재한 후, 적재 완충액으로 세척하고, 5.7mM 글루코스, 0.1％(w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 1.8mM CaCl2 및 1mM MgCl2이 보충된 티로드 염 용액 중에 재현탁시켰다. 세포를 흑색 벽 투명한 바닥 96 웰 마이크로 판 (코스타 (Costar, 미국 보스톤)) 중에 피펫으로 넣은 후 원심분리 (200g, 5 분, 실온)하였다.
실시예에 따른 화학식 1의 화합물을 DMSO 중에 미리 용해시킨 후 첨가하여 0.1％(v/v) DMSO의 최종 농도에 도달하였다. GROδ의 A50 농도를 첨가하여 분석을 시작하였고 플루오-3 형광 (δEx = 490nm 및 δEm = 520nm)의 일시적 증가를 FLIPR (형광계 화상 플레이트 판독기 (Fluorometric Imaging Plate Reader), 몰레큘러 디바이시스 (Molecular Devices, 미국 서니벨리))를 이용하여 모니터닝하였다.
실시예에 따른 화학식 1의 화합물을 시험한 결과, 인간 호중구 중의 CXCR2 수용체의 안타고니스트인 것으로 밝혀졌다.
이하, 본 발명을 달리 언급되지 않는 한 하기와 같이 실시한 이어지는 비제한적 실시예로 예시한다.
(i) 주어진 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 바리언 유니티 이노바 (Varian Unity Inova) 300 또는 400 MHz 분광계에서 측정하였다. 1H NMR 데이터는 내부 표준물로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대해 100만분의 1 (ppm)로 나타낸, 주요 진단 프로톤에 대한 델타값의 형태로 인용된다.
(ii) 질량 분광계 (MS) 스펙트럼은 핀니간 매트 (Finnigan Mat) SSQ7000 또는 마이크로매스 플래트폼 분광계 (Micromass Platform spectrometer)에서 측정하였다.
(iii) 실시예의 표제 및 부제 화합물 및 방법은 어드밴시드 케미칼 디벨럽먼트사 (Advanced Chemical Development Inc, 캐나다)로부터의 ACD/명명 프로그램 (버전 4.55)을 사용하여 명명하였다.
(iv) 순상 컬럼 크로마토그래피 및 순상 HPLC는 실리카 컬럼을 사용하여 수행하였다. 역상 고압력 액체 크로마토그래피 (HPLC) 세정은 워터스 600 펌프 제어기, 워터스 2487 검출기 및 길슨 (Gilson) FC024 단편 수집기가 있는 워터스 마이크로매쓰 (Waters Micromass) LCZ를 사용하여 수행하거나, 또는 좌우대칭 노바팍 또는 엑스-테라 역상 실리카 컬럼을 사용한 길슨 오토 퓨리피케이션 시스템 (Gilson Auto Purification System)을 사용하여 수행하였다.
(v) 다음 같은 약어를 사용하였다.
AcOH 아세트산
CHCl3 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
MgSO4 황산마그네슘
NMP 1-메틸피롤리딘-2-온
THF 테트라히드로푸란
H2O 물
실시예 1
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노} 피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00011
메탄술포닐 클로라이드 (0.16 ml)를 DCM (15 ml) 중 단계 iv)의 부제 생성물 (0.40 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 ml)의 용액에 가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O (2 x 20 ml)로 추출하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 THF (10 ml) 중에 희석하고, 실온에서 30분 동안 THF (2 ml) 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (30 ml)와 염화암모늄 포화 용액 (30 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 및 역상 HPLC (아세토니트릴/0.02M 수산화암모늄 (90％ 내지 5％ 수상)에 의해 추가로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 25 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
Figure pat00012
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 6-아미노-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4(3H)-온
H2O (25 ml) 중 수산화칼륨 (4.61 g)의 수용액을 DMF (50 ml) 중 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘 일수화물 (11.26 g)의 현탁액에 가하였다. 30분 동안 교반하고, 이 시간 동안 용액을 얻은 다음, 이 용액에 THF (10 ml) 중 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (14.46 g)의 용액을 적가하였다. 20시간 동안 교반한 다음, 슬러리를 H2O (500 ml)로 희석하고, 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 H2O (4 x 100 ml) 및 이소헥산 (4 x 100 ml)으로 세척한 다음, 24시간 동안 진공에서 건조하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 14.1 g.
MS APCI(+ve) 309 [M+CH3COO-]+
ii) 6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸아닐린 (5 ml)을 옥시염화인 (50 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물의 용액에 가하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 뜨거운 물 (500 ml)에 붓고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM (3 x 250 ml)으로 추출하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하여 녹색 포말체인 부제 화합물을 얻었다. 상기 조 생성물을 단계 iii)에서 직접 사용하였다. 수율: 12.3 g.
MS: APCI(+ve) 329 [M+CH3COO-]+
iii) (2R)-2-({6-아미노-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}아미노)프로판-1-올
N,N-디이소프로필에틸아민 (1.92 ml)을 NMP (10 ml) 중 R-알라니놀 (2.0 ml) 및 단계 ii)의 부제 생성물 (1.9 g)의 용액에 가하고, 100 ℃에서 5시간 동안 교반한 다음, H2O (200 ml)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 이 고체를 진공에서 건조하여 황색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.80 g.
MS: APCI(+ve) 327 [M+H]+
iv) N-((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-[(2,3-디플루오로벤질)-티오]피리미딘-4,6-디아민
이미다졸 (1.2 g)을 DMF (10 ml) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.83 g) 및 단계 iii)의 부제 생성물 (1.8 g)의 용액에 가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 ml)와 H2O (200 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 H2O (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하여 조질의 고체를 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피 (50％ Et2O/이소헥산)로 정제하여 황색 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.80 g.
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
실시예 2
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
Figure pat00013
1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드를 실온에서 피리딘 (10 ml) 중 실시예 1 단계 iv)의 부제 생성물 (0.40g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.12 g)의 용액에 가하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 ml)과 구리(II) 술페이트 용액 (60 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 DCM으로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 생성된 오일을 THF (10 ml) 중에 희석하고, 실온에서 30분 동안 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 2 ml)로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (20 ml)와 염화암모늄 포화 용액 (20 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하여 조질의 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/0.02 M 수산화암모늄 (90％ 내지 5％ 수상))로 추가로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 60 mg.
MS APCI(+ve) 471 [M+H]+
Figure pat00014
실시예 3
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-메탄술폰아미드
Figure pat00015
THF (10 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (0.18 g)의 용액을 실온에서 2시간 동안 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 2 ml)로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (20 ml)와 염화암모늄 포화 용액 (20 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하여 조질의 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/0.02M 수산화암모늄 (90％ 내지 5％ 수상))로 추가로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 25 mg.
MS APCI(+ve) 369 [M+H]+
Figure pat00016
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) (2R)-2-{[6-아미노-2-(벤질티오)피리미딘-4-일]아미노}프로판-1-올
N,N-디이소프로필에틸아민 (6.0 ml)을 NMP (6 ml) 중 R-알라니놀 (12.0 ml) 및 2-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-4-아민 (1.9 g) (Nugent, R.A., et al. PCT Int. Appl. 1996. 252 pp. W09635678-A1)의 용액에 가하고, 100 ℃에서 3일 동안 교반한 다음, H2O (200 ml)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 이 고체를 진공에서 건조하여 연한 모래빛 황색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 4.1 g.
MS: APCI(+ve) 291 [M+H]+
ii) 2-(벤질티오)-N-((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)피리미딘-4,6-디아민
이미다졸 (0.29 g)을 DMF (10 ml) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.34 g) 및 단계 i)의 부제 생성물 (0.6 g)의 용액에 가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반한 다음, 추가 당량의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸을 가하였다. 24시간 동안 추가로 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)와 H2O (200 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하고, 유기물을 모아서 H2O (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 조질의 고체를 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피 (1:1 Et2O/이소헥산)로 정제하여 황색 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 0.50 g.
MS: APCI(+ve) 405 [M+H]+
iii) N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)아미노]-피리미딘-4-일}메탄술폰아미드
메탄술포닐 클로라이드 (85 ㎕)를 0 ℃에서 DCM (10 ml) 중 단계 ii)의 부제 생성물 (0.20 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 ml)의 용액에 가하였다. 얼음 조를 제거하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 H2O (2 x 20 ml)로 추출하고, 유기물을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 메탄올 (10 ml)에 희석하고, 실온에서 2시간 동안 탄산칼륨 (0.15 g)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (20 ml)와 H2O (20 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하여 조질의 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 0.23 g.
MS APCI(+ve) 483 [M+H]+
실시예 4
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pat00017
페닐술포닐 클로라이드 (0.20 g)를 피리딘 (10 ml) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.40 g) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (0.17 g)의 용액에 가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 10％ 탄산칼륨 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 조 물질을 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 5 ml)로 처리하였다. 반응물을 1 M 염산 (10 ml)으로 켄칭하고, 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 이후, 유기물을 모아서 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 조질의 검을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (2％ 메탄올/DCM)로 정제하여 검을 얻었다. 이 물질을 에탄올 (25 ml) 및 H2O (5 ml)로 처리하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.39 g.
MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.87 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.40-3.21 (m, 2H), 1.04 (d, 3H).
실시예 5
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-3,5-디메틸이속사졸-4-술폰아미드
Figure pat00018
3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐 클로라이드 (0.60 g)를 피리딘 (0.5 ml) 및 N,N-디메틸아미노-피리딘 (16 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (50 mg)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 반응물에 과량의 수성 염산 (1 M)을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (100 ml) 중에 희석하였다. 희석물을 H2O (2 x 20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (농도구배 90％에서 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 24 mg.
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.26-7.30 (5H, m), 5.73 (1H, s),5.30 (1H, bs), 4.30 (2H, s), 4.0 (1H, br. s), 3.66 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.21 (3H, d).
실시예 6
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-1-페닐메탄술폰아미드
Figure pat00019
페닐메탄술포닐 클로라이드 (0.28 g)를 피리딘 (1 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (7 ml, THF 중 1 M)를 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (100 ml) 및 염산 (1 M) 중에 희석하였다. 희석물을 H2O (2 x 20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 30 mg.
MS APCI(+ve) 445 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.24-7.40 (10H, m), 5.76 (1H, s), 5.02 (1H, bs), 4.43 (2H, s), 4.31 (2H, s) 4.02 (1H, br. s), 3.65-3.70 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 1.21 (3H, d).
실시예 7
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-2-클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00020
실시예 6의 방법에 따라 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (0.31 g), 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 ml, THF 중 1 M)를 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻음으로써 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 30 mg.
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 8.14 (1H, d), 7.48 (2H, bs),7.22-7.35 (6H, m), 5.84 (1H, s), 5.03 (1H, bs), 4.25 (2H, s), 3.98 (1H, bs) 3.54-3.66 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m),1.21 (3H, d).
실시예 8
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-4-시아노벤젠술폰아미드
Figure pat00021
실시예 6의 방법에 따라 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (0.30 g), 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 ml, THF 중 1 M)를 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻음으로써 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 45 mg.
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 8.05 (2H, d), 7.74 (2H, d),7.19-7.34 (5H, m), 5.85 (1H, s), 5.44 (1H, d), 4.13 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m),1.21 (3H, d).
실시예 9
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-4-클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00022
실시예 6의 방법에 따라 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (0.31 g), 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 ml, THF 중 1 M)를 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻음으로써 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 18 mg.
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.80 (2H, d),7.40 (2H, d), 7.20-7.40 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.15 (1H, bs), 4.20 (2H, s), 4.00 (1H, bs) 3.60-3.80 (1H, m), 3.42-3.60 (1H, m), 1.21 (3H, d).
실시예 10
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-2-시아노벤젠술폰아미드
Figure pat00023
2-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (0.30 g)를 피리딘 (1 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 ml, THF 중 1 M)를 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 수성 염산 (1 M, 30 ml)을 가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (100 ml) 중에 희석하였다. 희석물을 H2O (3 x 20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 고체를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소헥산 7:3)에 이어서 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 30 mg.
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 8.20 (1H, d), 7.58-7.62 (1H, m), 7.62-7.78 (1H, m), 7.78-8.00 (1H, m), 7.19-7.35 (5H, m), 5.80 (1H, s), 5.48 (1H, bs), 4.25(2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.21 (3H, d).
실시예 11
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-3-시아노벤젠술폰아미드
Figure pat00024
3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (0.30 g)를 피리딘 (1 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 ml, THF 중 1 M)를 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 수성 염산 (1 M, 30 ml)을 가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (100 ml) 중에 희석하였다. 희석물을 H2O (3 x 20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 고체를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/이소헥산 7:3 내지 1:1)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 45 mg.
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.20-7.40 (6H, m), 5.90 (1H, s), 5.50 (1H, d), 4.32 (2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.21 (3H, d).
실시예 12
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-3-클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00025
3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (0.30 g)를 피리딘 (1 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 ml, THF 중 1 M)를 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 수성 염산 (1 M, 30 ml)을 가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (100 ml) 중에 희석하였다. 희석물을 H2O (3 x 20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 30 mg.
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.93 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.55 (1H, m), 7.45 (1H, t), 7.20-7.40 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.20 (1H, bd), 4.32 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.60-3.70 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 1.21 (3H, d).
실시예 13
N-(5-{[(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pat00026
2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-술포닐 클로라이드 (0.19 g)를 피리딘 (4 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (60 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.2 g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 이 반응물에 더 많은 술포닐 클로라이드 (0.75 g)를 첨가하고, 2일 동안 교반하였다. 이 반응물에 수성 염산 (1 M, 20 ml) 및 THF (20 ml)를 가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (100 ml) 중에 희석하였다. 희석물을 H2O (3 x 20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 20 mg.
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.20-7.37 (5H, m), 5.75 (1H, bs), 4.69 (1H, bs), 4.27 (2H, bs), 3.31-3.39 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.21 (3H, d).
실시예 14
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-2-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pat00027
2-(메틸술포닐)벤젠술포닐 클로라이드 (0.19 g)를 피리딘 (4 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (59 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, THF (2 ml) 및 수산화나트륨 (10％, 3 ml)을 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 수성 잔사를 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하고, 증발시켰다. 이 잔사에 수성 염산 (1 M, 30 ml) 및 THF (10 ml)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하였다. 추출물을 H2O (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 30 mg.
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 8.31-8.34 (1H, dd), 8.23-8.26 (1H, dd),7.30-7.40 (2H, d), 7.18-7.30 (3H, m), 6.18 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.20 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.61-3.65 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.45 (3H, s), 1.21 (3H, d).
실시예 15
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-4-(메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pat00028
실시예 14의 방법에 따라 4-메틸술포닐벤젠술포닐클로라이드 (0.19 g), 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.2 g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (60 mg)을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻음으로써 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 60 mg.
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 8.09-8.12 (1H, d), 7.97-8.00 (2H, d), 7.20-7.30 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.65 (1H, bs), 4.28 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.69-3.71 (1H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.05 (3H, s), 1.17-1.19 (3H, d).
실시예 16
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)프로판-1-술폰아미드
Figure pat00029
DCM (1 ml) 중 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.14 g)를 0 ℃에서 DCM (3 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 g) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 더 많은 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.14 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에 제거하고, 잔사를 THF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 수산화나트륨 (10％, 2 ml)을 가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석하였다. 유기층을 수층으로부터 분리하고, 증발 건조하였다. 잔사에 수성 염산 (1 M, 30 ml) 및 THF (10 ml)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기물을 염수 (30 ml)로 세척하였다. 모아진 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 30 mg.
MS APCI(+ve) 397 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.21-7.41 (5H, m), 5.94 (1H, s), 5.05 (1H, d) 4.30 (2H, s), 4.10 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.16-3.21 (2H, t), 1.77-1.90 (2H, m), 1.21 (3H, d). 1.00 (3H, t).
실시예 17
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드
Figure pat00030
3-클로로-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (0.34 g)를 피리딘 (1 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 ml, THF 중 1 M)을 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 수성 염산 (30 ml, 1 M)을 가하고, EtOAc (2 x 30 ml)에 이어서 염수 (20 ml)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소헥산 (1:1) 내지 EtOAc)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 30 mg.
MS APCI(+ve) 484[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.22-7.37 (5H, m), 5.87 (1H, s), 4.95 (1H, br,s), 4.27 (2H, m), 4.0 (1H, br. s), 3.80 (3H, s), 3.66-3.70 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.20 (3H, d).
실시예 18
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-메틸프로필]아미노}피리미딘-4-일)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드
Figure pat00031
실시예 17의 방법에 따라 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (0.30 g), 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.1 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (30 mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (4 ml, THF 중 1 M)를 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻음으로써 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 20 mg.
MS APCI(+ve) 463[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.21-7.36 (5H, m), 5.79 (1H, s), 4.95 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.0 (1H, br. s), 3.70 (3H, s), 3.64-3.68 (1H, m), 3.50-3.54 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.39 (3H, s),1.20 (3H, d).
실시예 19
N-{2-(벤질티오)-6-[(2-히드록시에틸)아미노]피리미딘-4-일}메탄술폰아미드
Figure pat00032
단계 iii)의 부제 생성물 (0.20 g)에 에탄올아민 (3.0 ml)을 가하고, 반응물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물에 EtOAc (50 ml) 및 H2O (50 ml)를 가하였다. 유기층을 분리하여 H2O (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 고체를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 고체를 얻었다. 이 고체를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소헥산 1:1)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 30 mg.
MS APCI(+ve) 355[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.19-7.40 (5H, m), 5.91 (1H, s), 5.45 (1H, t), 4.33 (2H, s), 3.77 (2H, t), 3.52 (2H, m), 3.13(3H, s).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 2-(벤질티오)피리미딘-4,6-디올
에탄올/H2O (60 ml/60 ml) 중 수산화나트륨 (3.30 g)의 용액을 2-메르캅토피리미딘-4,6-디올 (10.00 g)에 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, 벤질 브로마이드 (13.45 g)를 적가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각한 다음, 침전물을 여과하고, H2O (100 ml)로 세척하고, 이어서 진공에서 건조하여 크림 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 15.0 g.
1H NMR δ (DMSO) 7.41-7.46 (2H, m), 7.20-7.40 (4H, m), 4.39 (2H, s).
ii) 2-(벤질티오)-4,6-디클로로피리미딘
N,N-디메틸아닐린 (7 ml)을 옥시염화인 (35 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (5.0 g)의 슬러리에 가하고, 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 과량의 옥시염화인을 진공에서 제거한 다음, 얼음에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 추출하고, 염수 (2 x 100 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소헥산 (10 내지 20％))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 4.10 g.
1H NMR δ (CDCl3) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 4.38 (2H, s).
iii) N-[2-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-4-일]메탄술폰아미드
실온에서 DMF (30 ml) 중 메탄 술폰아미드 (1.47 g)에 60％ 수소화나트륨 (0.59 g)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 단계 ii)의 부제 생성물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (50 ml) 및 수성 염산 (50 ml, 1 M)을 가하였다. 유기층을 분리하여 염수 (20 ml)로 세척하고, 모아서 건조 (MgSO4) 및 감압하에 증발 건조하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (20 내지 50％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 황색 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.60 g.
MS APCI (+ve) 330 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.40-7.42 (2H, d), 7.20-7.40 (3H, m), 6.70 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.30 (3H, s).
실시예 20
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00033
NMP (1 ml) 중 실시예 19 단계 iii)의 부제 생성물 (0.20 g)에 (2R)-2-아미노부탄-1-올 (1.0 g)을 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응물에 EtOAc (50 ml) 및 H2O (50 ml)를 가하였다. 유기층을 분리하여 H2O (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 모아서 건조 (MgSO4)하고, 용매를 감압하에 제거하여 고체를 얻었다. 이 고체를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소헥산 1:1)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 15 mg.
MS APCI(+ve) 382 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.2-7.40 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.80 (1H, bs), 4.80 (1H, bs), 4.30 (2H, s), 3.85 (1H, bs), 3.30-3.45 (2H, m),3.20 (3H, s), 1.41-1.64 (1H, m), 1.3-1.42 (1H, m), 0.83 (3H, t).
실시예 21
N-(2-(벤질티오)-6-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00034
NMP (0.5 ml) 중 실시예 19 단계 iii)의 부제 생성물 (0.20 g)의 용액에 2-아미노프로판-1,3-디올 (1.0 g)을 첨가하고, 반응물을 100 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응물에 EtOAc (50 ml) 및 H2O (50 ml)를 가하였다. 유기층을 분리하여 H2O (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 용매를 감압하에 제거하여 고체를 얻었다. 이 고체를 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/이소헥산에 이어서 EtOAc)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 20 mg.
MS APCI(+ve) 385 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.85 (1H, s), 4.63 (1H, s), 4.32 (2H, s), 3.40 (4H, bs), 3.20 (3H, s).
실시예 22
N-(2-(벤질티오)-6-{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00035
NMP (2 ml) 중 실시예 19 단계 iii)의 부제 생성물 (0.20 g)에 (2R)-1-아미노-2-프로판올 (0.46 g)을 첨가하고, 반응물을 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물에 EtOAc (50 ml) 및 H2O (20 ml)를 가하였다. 이 용액을 수성 염산으로 산성화하였다. 유기층을 분리하여 H2O (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 용매를 감압하에 제거하여 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 20 mg.
MS APCI(+ve) 370[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.2-7.47 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.40 (1H, bs), 4.32 (2H, s), 3.90-4.10 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.10 (3H, bs), 1.20 (3H, d).
실시예 23
N'-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-N,N-디메틸술파미드
Figure pat00036
단계 i)의 부제 생성물 (0.20 g)에 (R)-알라니놀 (2.0 ml)을 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml) 중에 희석하고, 수성 염산 (1 M, 20 ml)으로 산성화하였다. 수층을 EtOAc (50 ml)로 추가로 추출하였다. 모아진 유기층을 H2O (3 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 H2O (2 x 20ml) 및 염수 (20 ml)로 추가로 세척하고, 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 용매를 감압하에 제거하여 고체를 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 20 mg.
MS APCI(+ve) 398[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.2-7.40 (5H, m), 5.92 (1H, s), 4.98 (1H, bd), 4.32 (2H, s), 4.07 (1H, bs), 3.68-3.75 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 2.87 (6H, s), 1.20 (3H, d).
표제 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) N'-[2-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-4-일]-N,N-디메틸술파미드
실온에서 DMF (10 ml) 중 N,N-디메틸술폰아미드 (1.0 g)에 60％ 수소화나트륨 (0.22 g)을 첨가하고, 반응물을 50 ℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실시예 19 단계 ii)의 부제 생성물을 DMF (1 ml) 중에 첨가하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (50 ml) 및 수성 염산 (50 ml, 1 M)을 가하였다. 유기층을 분리하여 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 감압하에 증발 건조하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소헥산 1:4)로 정제하여 황색 검인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.48 g.
MS APCI (+ve) 359 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 6.80 (1H, s), 4.38 (3H, s), 2.92 (6H, s).
실시예 24
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-1-메틸-2-옥소인돌린-6-술폰아미드
Figure pat00037
1-메틸-2-옥소인돌린-5-술포닐 클로라이드 (0.74 g)를 피리딘 (5 ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (75 mg) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.25 g)의 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물에 수성 염산 (30 ml, 1 M)을 가하고, EtOAc (2 x 30 ml) 및 염수 (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 10 mg.
MS APCI(+ve) 500[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.80 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.19-7.32 (5H, m), 7.06 (1H, d), 5.82 (1H, s), 4.65 (1H, t), 4.20 (2H, s), 3.95 (1H, bs), 3.57 (2H, s), 3.20-3.41 (2H, m), 3.10 (3H, s), 1.21 (3H, d).
실시예 25
1-{[(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드
Figure pat00038
단계 iv)의 부제 생성물 (0.50 g)에 (R)-알라니놀 (2 ml)을 가하고, 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1 L) 중에 취하고, 수성 염산 (1 M, 20 ml)으로 산성화하였다. 수성 염산을 증발시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (2％ 메탄올/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 얻었으며, 표제 화합물을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 추가로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 20 mg.
MS APCI(+ve) 495[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.39-7.42 (2H, m), 7.19-7.32 (3H, m), 5.70 (1H, s), 5.16 (1H, bs), 4.70 (1H, t), 4.30 (2H, m), 4.32 (2H, s), 3.38-3.45 (1H, m), 3.20-3.38 (3H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.07 (3H, d).
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 1-(tert-부톡시카르보닐)-N,N-디메틸-L-프롤린아미드
5 ℃에서 DCM (50 ml) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 (5.0 g)에 디시클로헥실카르보디이미드 (5.22 g) 및 N-히드록시숙신이미드 (2.91 g)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 5 ℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (9.80 ml) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (2.80g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. H2O (50 ml)를 가하자 상이 분리되었으며, 유기물을 포화 탄산나트륨 (2 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 이어서, 세척물을 건조 (MgSO4) 및 증발 건조하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 6.0 g.
1H NMR δ (CDCl3) 4.62-4.70 (1/2H, m), 4.50-4.60 (1/2H, m), 3.38-3.65 (2H, m), 3.15 (3H, 2s), 2.98 (3H, 2s), 1.90-2.21 (2H, m),1.78-1.90 (2H, m),1.40-1.42 (9H, 2s).
ii) N,N-디메틸-L-프롤린아미드 히드로클로라이드
단계 i)의 부제 생성물 (5.0 g)에 염산 (20 ml, 4 M)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켜 무색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 3.50 g
1H NMR δ (DMSO) 9.90 (1H,s, br), 8.40 (1H, s, br), 4.50-4.56 (1H, m), 3.00-3.30 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.21-2.44 (1H, m), 1.71-1.95 (3H, m).
iii) 1-(아미노술포닐)-N,N-디메틸-L-프롤린아미드
디옥산 (50 ml) 중 단계 ii)의 부제 생성물 (3.70g)의 용액에 트리에틸아민 (2.02 g) 및 술파미드 (9.96 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 환류하에 가열한 다음, 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 메탄올 (50 ml)로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (2％ 메탄올/EtOAc)로 정제하여 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.70 g.
MS APCI(+ve) 222[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 6.63 (2H, bs), 4.58-4.61 (1H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m),1.68-1.92 (3H, m).
iv) 1-({[2-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-4-일]아미노}술포닐)-N,N-디메틸-L-프롤린아미드
0 ℃에서 60％ 수소화나트륨 (0.42 g)을 DMF (10 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (1.0 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DMF (5 ml) 중 실시예 19 단계 ii)의 부제 생성물 (1.60 g)을 적가하였다. 혼합물을 실온에 도달케 하여 3일 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 염산 (1 M)을 가하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 H2O (2 x 50 ml)로 세척하고, 유기층을 모아서 농축한 결과, 부제 화합물이 침전하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc (20 ml)로 세척하였다. 수율: 1.10 g.
MS APCI(+ve) 455[M+H]+
Figure pat00039
실시예 26
1-{[(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-N,N-디메틸-D-프롤린아미드
Figure pat00040
단계 iv)의 부제 생성물 (1.0 g)에 R-알라니놀 (3 ml)을 가하고, 혼합물을 80 내지 90 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 처리하고, 수성 염산 (1 M, 100 ml)으로 산성화하였다. 수성 염산을 분리 및 증발시켜 잔사를 얻고, 이 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (10％ 메탄올/EtOAc)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 이 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 추가로 정제하였다. 수율: 70 mg.
MS APCI(+ve) 495[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.36-7.41 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.70 (1H, s), 5.23 (1H, bd), 4.70 (1H, t), 4.27-4.37 (2H, m), 3.15-3.31 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m),1.80-2.00 (1H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.07 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 1-(벤질옥시카르보닐)-N,N-디메틸-D-프롤린아미드
실시예 25 단계 i)의 방법에 따라 DCM (50 ml) 중 1-(벤질옥시카르보닐)-D-프롤린 (3.90 g)을 사용하여 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 4.45 g.
MS APCI(+ve) 276[M+H]+
ii) N,N-디메틸-D-프롤린아미드
단계 i)의 부제 화합물 (4.45 g)에 수산화팔라듐 (0.20 g) 및 메탄올 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 분위기 (4 bar)하에 교반한 다음, 셀리트를 통해 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 2.25 g.
1H NMR δ (CDCl3) 3.81-3.90 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.74-2.87 (1H, m), 2.50 (1H, bs), 2.05-2.20 (1H, m), 1.59-1.90 (3H, m).
iii) 1-(아미노술포닐)-N,N-디메틸-D-프롤린아미드
디옥산 (25 ml) 중 단계 ii)의 부제 화합물 (2.20 g)의 용액에 술파미드 (7.20 g)를 첨가하고, 혼합물을 45시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 실리카 겔 상에 흡수한 다음, 컬럼 크로마토그래피 (5％ 메탄올/EtOAc)로 정제하여 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.6 g.
MS APCI(+ve) 222[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 6.63 (2H, bs), 4.58-4.61 (1H, m), 3.18-3.40 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 1.70-2.00 (3H, m).
iv) 1-({[2-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-4-일]아미노}술포닐)-N,N-디메틸-D-프롤린아미드
0 ℃에서 60％ 수소화나트륨 (0.42 g)을 DMF (20 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (1.50 g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DMF (5 ml) 중 실시예 19 단계 ii)의 부제 생성물 (1.60 g)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에 도달케 하여 2일 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 염산 (100 ml)을 가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 이어서, 이 고체를 EtOAc (200 ml)와 함께 교반하고, 여과하여 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 2.0 g.
MS APCI(+ve) 456[M+H]+
Figure pat00041
실시예 27
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00042
메탄술포닐 클로라이드 (0.15 ml)를 DCM (15 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (0.40 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.53 ml)의 용액에 가하고, 30분 동안 교반하였다. 추가분의 메탄술포닐 클로라이드 (0.15 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.53 ml)을 가하고, 30분 더 교반하였다. 반응 용액을 H2O (2 x 20 ml)로 추출하고, 유기물을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 THF (7 ml) 중에 희석하고, 실온에서 1시간 동안 수산화나트륨 수용액 (2.5 M 용액 1.5 ml)으로 처리하였다. 2 M 염산 용액으로 반응 혼합물을 pH 1로 산성화하고, 1시간 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 용액으로 혼합물을 중화하고, 실리카 겔 상에 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (Et2O에 이어서 EtOAc)로 정제하였다. 이후, 조 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/0.02 M 수산화암모늄(90％ 내지 5％ 수상))로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.12 g.
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.57 (1H, t), 7.48 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.17 (1H, t), 5.85 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.98 (1H, s), 3.43-3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 6-아미노-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4(3H)-온
실시예 1 단계 i)의 방법에 따라 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘 일수화물 (8.4 g)을 3-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드 (11.0 g)로 처리하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 14.1 g.
MS APCI(+ve) 286 [M+H]+
ii) 6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4-아민
실시예 1 단계 ii)의 방법에 따라 단계 i)의 생성물 (2.00 g)로부터 녹색 포말체인 부제 생성물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하고, 이 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS: APCI(+ve) 304 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-[(3-클로로-2-플루오로-벤질)티오]피리미딘-4,6-디아민
N,N-디이소프로필에틸아민 (5.2 ml)을 NMP (35 ml) 중 (R)-알라니놀 (2.56 ml) 및 단계 ii)의 부제 생성물의 용액에 가하고, 100 ℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 140 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각한 다음, 이미다졸 (2.60 g), 및 THF (10 ml) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.60 g)의 용액을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (1:1 Et2O/이소헥산)로 정제하여 황색 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.70 g.
MS: APCI(+ve) 457 [M+H]+
실시예 28
N-(2-[(2,3-디클로로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00043
실시예 27의 방법에 따라 단계 (iii)의 부제 생성물 (0.4 g)로부터 백색 고체인 표제 화합물을 얻음으로써 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 0.15 g.
MS APCI(+ve) 437 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 10.55 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.31 (1H, t), 7.26 (1H, s), 5.78 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.46 (2H, s), 3.99 (1H, s), 3.41-3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 6-아미노-2-[(2,3-디클로로벤질)티오]피리미딘-4(3H)-온
실시예 1 단계 i)의 방법에 따라 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘 일수화물 (2.22 g)을 2,3-디클로로벤질 브로마이드 (3.30 g)로 처리하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 3.25 g.
MS APCI(+ve) 302 [M+H]+
ii) 6-클로로-2-[(2,3-디클로로벤질)티오]피리미딘-4-아민
실시예 1 단계 ii)의 방법에 따라 단계 i)의 생성물 (2.00 g)로부터 녹색 포말체인 부제 생성물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하고, 이 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS: APCI(+ve) 320 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-[(2,3-디클로로벤질)-티오]피리미딘-4,6-디아민
실시예 27 단계 iii)의 방법에 따라 단계 ii)의 부제 생성물로부터 부제 화합물을 합성하였다. 수율: 0.4 g.
MS: APCI(+ve) 473 [M+H]+
실시예 29
N-(2-[(3-클로로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00044
실시예 27의 방법에 따라 단계 iii)의 부제 생성물 (0.4 g)로부터 백색 고체인 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 71 mg.
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.52-7.17 (4H, m), 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.32 (2H, dd), 3.97 (1H, s), 3.44-3.24 (2H, m), 3.18 (3H, s), 1.06 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 6-아미노-2-[(3-클로로벤질)티오]피리미딘-4(3H)-온
실시예 1 단계의 방법에 따라 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘 일수화물 (10.00 g)을 3-클로로벤질 클로라이드 (9.98 g)로 처리하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 15.00 g.
MS APCI(+ve) 268 [M+H]+
ii) 6-클로로-2-[(3-클로로벤질)티오]피리미딘-4-아민
실시예 1 단계 ii)의 방법에 따라 단계 i)의 생성물 (2.00 g)로부터 녹색 포말체인 부제 생성물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하였으며, 이 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS: APCI(+ve) 286 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-[(3-클로로벤질)티오]-피리미딘-4,6-디아민
실시예 27 단계 iii)의 방법에 따라 실시예 29 단계 ii)의 부제 생성물로부터 부제 화합물을 합성하였다. 수율: 0.4 g.
MS: APCI(+ve) 439 [M+H]+
실시예 30
N-(2-[(2-플루오로-4-메톡시벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00045
실시예 27의 방법에 따라 실시예 30 단계 iii)의 부제 생성물로부터 백색 고체인 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 35 mg.
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.45 (1H, t), 7.21 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 5.77 (1H, s) 4.71 (1H, t), 4.27 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.44-3.21 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.08 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 6-아미노-2-[(2-플루오로-4-메톡시벤질)티오]피리미딘-4(3H)-온
실시예 1 단계 i)의 방법에 따라 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘 일수화물 (1.86 g)을 2-플루오로-4-메톡시벤질 클로라이드 (2.00 g)로 처리하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 2.64 g.
MS APCI(+ve) 282 [M+H]+
ii) 6-클로로-2-[(2-플루오로-4-메톡시벤질)티오]피리미딘-4-아민
실시예 1 단계 ii)의 방법에 따라 실시예 30 단계 i)의 생성물로부터 녹색 포말체인 부제 생성물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하였으며, 이 화합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
MS: APCI(+ve) 300 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[tert-부틸-(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-[(2-플루오로-4-메톡시벤질)티오]피리미딘-4,6-디아민
실시예 27 단계 iii)의 방법에 따라 단계 ii)의 부제 생성물로부터 부제 화합물을 합성하였다. 수율: 0.4 g.
MS: APCI(+ve) 453 [M+H]+
실시예 31
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)피페라진-1-술폰아미드
Figure pat00046
단계 ii)의 부제 생성물 (0.7 g)을 (R)-알라니놀 (4 ml) 중에 희석하고, 80 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 생성물을 실리카 겔 (1:1 EtOAc/이소헥산에 이어서 90:9:1 EtOAc/메탄올/N,N-디에틸이소프로필아민)의 플러그(plug)를 통해 정제하였다. 조 생성물을 1,4-디옥산 (40 ml) 중에 희석하고, HCl/1,4-디옥산 (4 M 용액 0.5 ml)으로 1시간 동안 처리한 다음, 진공 농축하고, 조 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/0.02 M 수산화암모늄 (90％ 내지 5％ 수상))로 정제하여 백색 고체인 표제 생성물을 얻었다. 수율: 49 mg.
MS: APCI(+ve) 491 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.06 (1H, s), 5.85 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.36 (2H, t), 3.89 (1H, s), 3.42-3.23 (2H, m), 3.05 (4H, m), 2.71 (4H, m), 1.05 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) tert-부틸 4-(아미노술포닐)피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (50 ml) 중 tert-부틸-4-피페라진-1-카르복실레이트 (1.47 g) 및 술파미드 (5.25 g)의 혼합물을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc (100 ml)와 H2O (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기물을 회수하고, 수층을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추가로 추출하였다. 이어서, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.91 g.
1H NMR δ(DMSO) 6.80 (2H, s), 3.40 (4H, t), 2.90 (4H, t), 1.41 (9H, s).
ii) 2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4,6-디올
실시예 19 단계 i)의 방법에 의해 2-메르캅토피리미딘-4,6-디올 (20.0 g) 및 3-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻음으로써 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 36.2 g.
MS: APCI(+ve) 287 [M+H]+
iii) 4,6-디클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘
N,N-디메틸아닐린 (50 ml)을 옥시염화인 (200 ml) 중 단계 ii)의 부제 생성물 (36.2 g)의 슬러리에 가하고, 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 과량의 옥시염화인을 진공에서 제거한 다음, 얼음에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc (400 ml)로 추출하고, 염수 (2 x 100 ml)로 세척하고, 유기물을 수획하고, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/이소헥산 (2 내지 5％))로 정제하여 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 6.2 g.
MS: APCI(-ve) 322 [M-H]+
iv) N-{6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}피페라진-1-술폰아미드
0 ℃에서 60％ 수소화나트륨 (0.22 g)을 DMF (10 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (1.78 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 냉각 조로부터 제거하고, 1시간 동안 교반한 다음, DMF (5 ml) 중 용액으로서 단계 iii)의 부제 생성물 (1.46 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 진공 농축하였다. 잔사를 H2O (50 ml)와 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하고, 유기물을 회수하여 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20％에 이어서 30％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 0.7 g.
1H NMR δ(DMSO) 11.64 (1H, s), 7.63-7.47 (2H, m), 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, s), 4.47 (2H, s), 3.35 (8H, s), 1.40 (9H, s).
실시예 32
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-피리미딘-4-일)피페라진-1-술폰아미드
Figure pat00047
단계 iv)의 부제 생성물 (0.27 g)을 트리플루오로아세트산 (2 ml) 중에 희석하고, 20분 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM (20 ml) 중에 희석하고, 휘발성 물질을 다시 진공에서 제거하였다. 표제 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/0.02 M 수산화암모늄 (90％ 내지 5％ 수상))로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.11 g.
MS: APCI(+ve) 505 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.10 (1H, s), 5.89 (1H, s), 4.64 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.43-3.24 (2H, m), 3.08 (4H, m), 2.72 (4H, d), 1.60 (1H, m), 1.36 (1H, m), 0.82 (3H, t).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) tert-부틸-4-[({6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)술포닐]피페라진-1-카르복실레이트
0 ℃에서 60％ 수소화나트륨 (44 mg)을 DMF (6 ml) 중 실시예 31 단계 iii)의 부제 생성물 (0.40 g)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 다음, [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란을 첨가하였다. 반응물을 냉각 조로부터 제거하고, 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 H2O (30 ml)와 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하여 무색 오일인 부제 생성물을 얻었다. 수율: 0.60 g.
MS: APCI(+ve) 682 [M+H]+
ii) tert-부틸-4-[((2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-프로필]아미노}피리미딘-4-일){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)술포닐]-피페라진-1-카르복실레이트
단계 i)의 부제 생성물 (0.60 g)을 (2R)-2-아미노부탄-1-올 (2 ml) 중에 희석하고, 80 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 부제 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/이소헥산 혼합물)에 의해 무색 오일로서 회수하였다. 수율: 0.40 g.
MS: APCI(+ve) 735 [M+H]+
실시예 33
N'-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸술파미드
Figure pat00048
단계 i)의 부제 생성물 (0.7 g)을 (R)-알라니놀 (4 ml) 중에 희석하고, 80 ℃에서 48시간 동안 가열한 다음, EtOAc/1 M 염산 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (3x)로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (25％, 40％ EtOAc/이소헥산에 이어서 EtOAc)로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 0.13 g.
MS: APCI(+ve) 450 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.43 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.29 (1H, s), 7.16 (1H, t), 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.37 (2H, t), 4.04 (1H, s), 3.43-3.24 (2H, m), 2.77 (6H, s), 1.05 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) N'-{6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-N,N-디메틸-술파미드
60％ 수소화나트륨 (0.48 g)을 DMF (15 ml) 중 N,N-디메틸술파미드 (1.05 g)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 실시예 31 단계 iii)의 부제 생성물 (3.56 g)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 다음, 반응물을 H2O (30 ml)와 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추가로 추출하고, 유기물을 모아서 H2O (100 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20％에 이어서 30％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.57 g.
1H NMR δ(DMSO) 11.49 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.51 (1H, t), 7.19 (1H, t), 6.69 (1H, s), 4.44 (2H, s), 2.83 (6H, s).
실시예 34
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-2-(디메틸아미노)에탄술폰아미드
Figure pat00049
단계 iv)의 부제 생성물 (0.7 g)을 (R)-알라니놀 (2.25 ml) 중에 희석하고, 80 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/0.02 M 수산화암모늄 (90％ 내지 5％ 수상))로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 46 mg.
MS: APCI(+ve) 478 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.6 (1H, t), 7.43 (1H, t), 7.15 (1H, t), 6.64 (1H, br. s), 5.54 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.80 (1H, s), 3.41-3.11 (6H, m), 2.09 (6H, s) 및 1.08 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 소듐 2-(디메틸아미노)에탄술포네이트
소듐 에틸렌술포네이트 (18.2 ml, 25％ 수용액 w/w) 및 디메틸아민 (4.43 ml, 40％ 수용액 w/w)을 105 ℃에서 48시간 동안 밀봉된 핑거 튜브(finger tube)에서 가열한 다음, 진공 농축하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 9.80 g.
1H NMR δ(CD3OD) 3.05 (2H, m), 2.84 (2H, m) 및 2.30 (6H, s).
ii) 2-(디메틸아미노)에탄술포닐 클로라이드
포스겐 (12 ml, 톨루엔 중 1 M)을 DCM (20 ml) 및 DMF (2.5 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물의 용액에 가하고, 3시간 동안 교반한 다음, 진공 농축하여 오일인 부제 화합물을 얻었으며, 이 화합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR δ(CD3OD) 3.30 (2H, m), 2.80 (2H, m) 및 2.31 (6H, s).
iii) 2-(디메틸아미노)에탄술폰아미드
THF (50 ml) 중 단계 ii)의 부제 생성물의 냉각 용액에 암모니아를 조심스럽게 가하고, 모든 암모니아가 증발될 때까지 교반한 다음, 여과하여 백색 고체인 생성물을 얻었다. 수율: 0.88 g.
1H NMR δ(CDCl3) 3.20 (2H, t), 2.86 (2H, m) 및 2.30 (6H, s).
iv) N-{6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-2-(디메틸아미노)에탄술폰아미드
실시예 33 단계 i)의 방법에 의해 단계 iii)의 부제 생성물 (0.8 g) 및 실시예 31 단계 iii)의 부제 생성물 (1.1 g)로부터 부제 화합물을 제조하였으며, 이후의 단계에 직접 사용하였다. 수율: 0.7 g.
1H NMR δ (CDCl3) 7.48 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.02 (1H, t), 6.87 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.21 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.25 (3H, s).
실시예 35
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-4-메틸피페라진-1-술폰아미드
Figure pat00050
(R)-알라니놀 (3 ml) 중 단계 iv)의 생성물 (1.5 g)의 용액을 80 ℃에서 4일 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 아세토니트릴 (5 ml)로 희석하고, 역상 HPLC (50％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/메탄올)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 1.0 g.
MS APCI(+ve) 506 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.60 (1H, bd), 7.60 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.47 (1H, bs), 7.19 (1H, t), 5.88 (1H, s), 4.72 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.40 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.10 (4H, m), 2.30 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.05 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 4-메틸-1-피페라진술폰아미드
1,4-디옥산 (100 ml) 중 N-메틸 피페라진 (5 ml) 및 술파미드 (11.26 g)를 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 고체를 메탄올과 물의 혼합물에 용해시키고, SCX-실리카의 플러그에 가하고, 이어서 추가로 수성 에탄올로 용출시켰다. 이후, 메탄올 중 1 M 암모니아 (x4)로 용출시키고, 이들 분액을 수획하고, 용매를 증발 건조하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 Et2O로 분쇄하고 여과하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 5.0 g.
1H NMR δ(DMSO) 6.75 (2H, s), 2.90 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.20 (3H, s).
ii) 2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-4,6-피리미딘디올
에탄올 (387 ml) 및 H2O (387 ml) 중 2-메르캅토-4,6-피리미딘디올 (64.6 g)의 슬러리에 H2O (82 ml) 중 수산화나트륨 (18 g)을 첨가하여 거의 완전한 용액이 형성되도록 하였다. 이어서, 에탄올 (82 ml) 중 2-플루오로-3-클로로-벤질브로마이드 (100 g)를 30분 동안 적가하여 두꺼운 침전물이 형성되도록 하였다. 교반을 4시간 더 지속하고, 이어서 전체를 0 ℃로 냉각한 다음, 형성된 백색 고체를 여과하고, 이어서 물로 세척하였다. 수획한 고체를 50 ℃에서 48시간 동안 진공 건조하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 125.7 g.
MS APCI(+ve) 287 [M+H]+
iii) 4,6-디클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-피리미딘
단계 ii)의 부제 생성물 (125.67 g)을 교반하면서 10분 동안 옥시염화인 (1 L)에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, N,N-디메틸아닐린 (92 ml)을 주의하면서 10분 동안 나누어 가하여 완전한 용액이 형성되도록 하였다. 이어서, 상기 용액을 120 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이후, 냉각된 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, EtOAc로 추출(x3)하였다. 유기상을 모아서 건조 (MgSO4)하고, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이 오일을 컬럼 크로마토그래피 (2％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 113 g.
1H NMR δ (CDCl3) 7.41(1H, m), 7.30(1H, m), 7.0 (2H, m + s), 4.40(2H, s).
iv) N-[6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-4-피리미디닐]-4-메틸-1-피페라진술폰아미드
0 ℃에서 건조 DMF (20 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (2.0 g)의 용액에 60％ 수소화나트륨 (0.9 g)을 5분 동안 나누어 가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 추가로 교반한 후, DMF (10 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (3.6 g)을 첨가하고, 전체를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. pH 7.4가 될 때까지 반응 혼합물을 수성 2 M 염산으로 조심스럽게 켄칭하였다. 용매를 증발 건조하고, 잔사를 메탄올/EtOAc의 혼합물 중에 용해시키고, SCX 컬럼에 가한 다음, EtOAc로 추가로 용출시켰다. 이어서, 용출물을 EtOAc/트리에틸아민 혼합물로 용출시키고, 이들 분액을 증발 건조하였다. 이어서, 상기 분액을 EtOAc/트리에틸아민 혼합물로 용출시키고, 이들 분액을 증발 건조하였다. Et2O로 분쇄하고 여과하여 백색 고체를 얻음으로써 순수한 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.5 g.
MS APCI(+ve) 467 [M+H]+
실시예 36
N-[2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-4-피리미디닐]-4-모르폴린술폰아미드
Figure pat00051
실시예 35에 사용된 방법에 따라 단계 ii)의 생성물 (1.0 g) 및 (R)-알라니놀 (5 ml)로부터 백색 고체인 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.68 g.
MS APCI(+ve) 493 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.60 (1H, bs), 7.60 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, bs), 7.19 (1H, m), 5.90 (1H, s), 4.70 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.0 (1H, m), 3.80 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.10 (4H, m), 1.10 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 4-모르폴린술폰아미드
1,4-디옥산 (100 ml) 중 모르폴린 (5 ml) 및 술파미드 (11 g)를 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 수획하여 수상을 EtOAc로 추가로 추출(x4)하였다. 모아진 유기 추출물을 건조 (MgSO4)하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 고체 잔사를 Et2O로 분쇄하고, 여과하여 백색 결정질 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 2.1 g.
1H NMR δ(DMSO) 6.82 (2H, s), 3.66 (4H, m), 2.90 (4H, m).
ii) N-[6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-4-피리미디닐]-4-모르폴린술폰아미드
질소하에 0 ℃에서 무수 DMF (20 ml) 중 단계 i)의 생성물 (2.1 g)의 용액에 수소화나트륨 (1.1 g)을 5분 동안 나누어 가하였다. 0 ℃에서 30분 더 교반한 다음, DMF (10 ml) 중 실시예 31 단계 iii)의 생성물 (4 g)을 첨가하고, 전체를 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 수성 2 M 염산을 사용하여 pH 7.4가 될 때까지 반응 혼합물을 조심스럽게 켄칭하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기상을 수획하고, 건조 (MgSO4)하고, 용매를 진공에서 제거하여 고무질 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 1.3 g.
MS APCI(+ve) 454 [M+H]+
실시예 37
N-[2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-4-피리미디닐]-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
Figure pat00052
질소하에 무수 피리딘 (10 ml) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.48 g) 중 실시예 27 단계 iii)의 생성물 (1.3 g)의 용액에 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (1.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 5일 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 1 M 염산 사이에 분배하였다. 유기상을 수획하고, 건조 (MgSO4)하고, 용매를 증발 제거하였다. 생성된 검을 아세토니트릴 (15 ml) 중에 용해시키고, 2 M 염산 (5 ml)으로 처리하고, 전체를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하여 고무질 잔사를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올/아세트산 190:10:1)로 정제하여 백새 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 1.0 g.
MS APCI(+ve) 501 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.85 (1H, bs), 7.50 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.91(1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, d).
실시예 38
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)피페라진-1-술폰아미드
Figure pat00053
단계 i)의 부제 생성물 (2.0 g)을 DCM/트리플루오로아세트산 (10:1) 중에 1시간 동안 희석한 다음, 진공 농축하고, 조 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴/0.02 M 수산화암모늄 (90％ 내지 5％ 수상))로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 6 mg.
MS: APCI(+ve) 475 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.41 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.14 (1H, m), 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.38 (2H, s), 3.93 (1H, br. s), 3.44-3.26 (4H, m), 2.81-2.67 (5H, m), 2.42 (1H, m), 1.05 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 피페라진-1-술폰아미드-4,6-디클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-피리미딘
0 ℃에서 60％ 수소화나트륨 (0.26 g)을 DMF (10 ml) 중 실시예 31 단계 i)의 부제 생성물 (3.11 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 냉각 조로부터 제거하고, 1시간 동안 교반한 다음, DMF (5 ml) 중 용액으로 실시예 39 단계 ii)의 부제 생성물 (5.0 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 진공 농축하였다. 잔사를 H2O (50 ml)와 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하고, 유기물을 회수하여 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (20％, 25％에 이어서 30％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 백색 고체인 중간체를 얻었다. 이 물질을 (R)-알라니놀 (12 ml) 중에 희석하고, 80 ℃에서 72시간 동안 가열하였다. 잔사를 H2O (50 ml)와 EtOAc (50 ml) 사이에 분배하고, 유기물을 회수하여 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 2.0 g.
1H NMR δ(DMSO) 7.15-6.93 (3H, m), 6.20 (1H, s), 5.00 (1H, d), 4.29 (2H, s), 3.71 (1H, dd), 3.57 (1H, dd), 3.42 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.46 (9H, s), 1.21 (3H, d).
실시예 39
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드
Figure pat00054
(R)-알라니놀 (1.2 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (0.5 g)의 용액을 80 ℃에서 18시간 동안 가열한 다음, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기물을 회수하여 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (1:90:109 AcOH/EtOAc/이소헥산)로 정제한 다음, 조 물질을 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 처리하고, 12분 동안 교반한 다음, pH 10을 초과하도록 1 M 수산화나트륨 용액을 가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, pH 4가 되도록 염화암모늄 포화 용액을 가하고, EtOAc로 추출 (3 x 20 ml)하여 유기물을 회수하였다. 유기물을 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조 물질을 역상 HPLC (95％ 내지 20％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 90 mg.
MS APCI(+ve) 446 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.24-7.21 (1H, m), 7.08-6.97 (2H, m), 6.01 (1H, s), 5.06-4.95 (1H, m), 4.35 (2H, s), 4.20-4.05 (1H, m), 3.98 (4H, t), 3.74-3.70 (1H, m), 3.60-3.56 (1H, m), 2.23 (2H, quin.), 1.22 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4,6-디올
수산화칼륨 (5.67 g)의 용액을 DMF (78 ml) 및 H2O (39 ml) 중 2-메르캅토피리미딘-4,6-디올 (14.56 g)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (16 ml) 중 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (20.86 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 0 ℃로 냉각하고, 침전물을 여과하여 H2O로 세척 (4 x 100 ml)한 다음, 진공 건조하여 크림 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 22.4 g.
1H NMR δ(DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 4.48 (2H, s).
ii) 4,6-디클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘
N,N-디메틸아닐린 (10.3 ml)을 옥시염화인 (55 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (10.0 g)의 슬러리에 가하고, 용액을 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 과량의 옥시염화인을 진공 제거한 다음, Et2O (110 ml)와 H2O (275 ml) 사이에 분배하고, 1시간 동안 교반하였다. 층이 분리되었으며, 유기물을 진공 농축하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (4％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 백색 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 9.10 g.
1H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 4.48 (2H, s).
iii) N-{6-클로로-2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아제티딘-1-술폰아미드
0 ℃에서 질소하에 무수 DMF (4 ml) 중 실시예 40 단계 i)의 생성물 (0.33 g)의 용액에 60％ 수소화나트륨 (0.20 g)을 첨가하였다. 반응물을 냉각 조 외부에서 15분 동안 가온한 다음, 0 ℃로 재냉각하고, DMF (2 ml) 중 단계 ii)의 생성물 (0.75 g)을 첨가하고, 전체를 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.86 ml)로 켄칭하고, 18시간 동안 교반한 다음, 진공에서 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 EtOAc (100 ml)와 H2O (200 ml) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추가로 세척하고, 유기물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (1:22:177 AcOH/EtOAc/이소헥산)로 정제하여 무색 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 0.65 g.
1H NMR δ(CDCl3) 7.34-7.30 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.13-7.02 (2H, m), 5.42 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.06 (4H, t), 3.65 (2H, t), 2.27 (2h, quin.), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s).
실시예 40
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드
Figure pat00055
트리플루오로아세트산 (5 ml) 중 단계 vi)의 부제 생성물 (0.5 g)의 용액을 15분 동안 교반한 다음, pH 10을 초과할 때까지 2 M 수산화나트륨 용액을 가하였다. 이어서, 수층을 Et2O (20 ml)로 추출한 다음, 2 M 염산을 사용하여 수층을 pH 4로 산성화하고, EtOAc로 추출 (2 x 20 ml)하였다. EtOAc 추출물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 조 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 10 mg.
MS APCI(+ve) 462 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 5.90 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.95 (1H, br.s), 3.81 (4H, m), 3.44-3.21 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.05 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) 아제티딘-1-술폰아미드
아제티딘 (4.23 g)을 1,4-디옥산 (120 ml) 중 술파미드 (7.48 g)의 용액에 첨가하고, 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 환류 CHCl3 (500 ml) 중에 10분 동안 현탁한 다음, 디캔팅 (decanting)하였다. 잔사를 가열된 CHCl3 (500 ml) 중에 재현탁한 다음, 디캔팅하였다. 여과물을 모아서 진공 농축하여 백색 고체인 부제 생성물을 얻었다. 수율: 4.1 g.
1H NMR δ(DMSO) 6.91 (2H, s), 3.74 (4H, t), 2.15 (2H, quin.).
ii) N-[2-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-4-일]-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-아제티딘-1-술폰아미드
실시예 32 단계 i)의 방법에 의해 단계 i)의 부제 생성물을 실시예 19 단계 ii)의 부제 생성물 (12.9)과 반응시켜 황색 오일인 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 12.9 g.
MS APCI(+ve) 537 [M+H]+
iii) N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아제티딘-1-술폰아미드
실시예 32 단계 ii)의 방법에 의해 단계 ii)의 부제 생성물 (12.2 g)을 (R)-알라니놀 (18 ml)과 반응시켜 황색 오일인 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 11.3 g.
MS APCI(+ve) 540 [M+H]+
iv) N-(2-(벤질술포닐)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아제티딘-1-술폰아미드
m-클로로퍼벤조산을 DCM (500 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (11.3 g)의 용액에 한번에 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 티오술페이트 용액 (100 ml)을 가하고, 퍼옥사이드가 검출되지 않을때까지 강력 교반하였다. 유기물을 분리하여 중탄산나트륨 포화 용액 (200 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 조질의 고체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 10.9 g.
MS APCI(+ve) 572 [M+H]+
v) 소듐 4-((아제티딘-1-일술포닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-2-티올레이트
소듐 히드로술피드 수화물 (1.18 g)을 DMSO (67 ml) 중 단계 iv)의 부제 생성물 (8.0 g)의 용액에 첨가하고, 녹색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 소듐 히드로술피드 수화물 추가 분량 (0.79 g)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 분량 첨가를 2회 더 반복한 다음, 용액을 50 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 반응 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다. 또한, 부제 화합물을 실시예 41-42에 기재된 알킬 할라이드와의 추가 반응을 위해 모 용액으로 유지하였다.
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
vi) N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아제티딘-1-술폰아미드
3-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드 (3.13 g)를, 단계 v)의 부제 생성물을 함유하는 단계 v)의 반응 용액의 분액 (18 ml)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 H2O (20 ml) 사이에 분배하고, 유기물을 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (20％에 이어서 40％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 오일인 부제 화합물을 얻고, 이 화합물을 추후 단계에 직접 사용하였다.
MS APCI(+ve) 592 [M+H]+
실시예 41
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}아제티딘-1-술폰아미드
Figure pat00056
트리플루오로아세트산 (5 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물의 용액을 15분 동안 교반한 다음, pH 10을 초과할 때까지 2 M 수산화나트륨 용액을 가하였다. 이어서, 수층을 Et2O (20 ml)로 추출한 다음, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 조 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 51 mg.
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.50 (1H, br. s), 7.47 (1H, m), 7.25 (2H, m), 5.94 (1H, m), 4.70 (1H, br. s), 4.36 (2H, s), 4.04 (1H, br. s), 3.86 (4H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.05 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아제티딘-1-술폰아미드
2,3,4-트리플루오로벤질 브로마이드 (3.15 g)를, 단계 v)의 부제 생성물을 함유하는 단계 v)의 반응 용액의 분액 (18 ml)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 H2O (20 ml) 사이에 분배하고, 유기물을 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (20％에 이어서 40％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 오일인 부제 화합물을 얻고, 이 화합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
MS APCI(+ve) 594 [M+H]+
실시예 42
N-(2-[(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)아제티딘-1-술폰아미드
Figure pat00057
트리플루오로아세트산 (5 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물의 용액을 15분 동안 교반한 다음, pH 10을 초과할 때까지 2 M 수산화나트륨 용액을 가하였다. 이어서, 수층을 Et2O (20 ml)로 추출한 다음, EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 모아서 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 조 물질을 역상 HPLC (90％ 내지 5％ 0.02 M 수산화암모늄/아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 42 mg.
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.29 (1H, t), 7.02 (1H, t), 5.93 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.34 (2H, s), 4.05 (1H, br. s), 3.85 (4H, m), 3.41 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.10 (2H, quin.), 1.06 (3H, d).
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) N-(2-[(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아제티딘-1-술폰아미드
2,3-디플루오로-4-메틸벤질 브로마이드 (3.10 g)를, 단계 v)의 부제 생성물을 함유하는 단계 v)의 반응 용액의 분액 (18 ml)에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 H2O (20 ml) 사이에 분배하고, 유기물을 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (20％에 이어서 40％ EtOAc/이소헥산)로 정제하여 오일인 부제 화합물을 얻고, 이 화합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
MS APCI(+ve) 590 [M+H]+
실시예 43
N-(2-[(2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00058
단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 실온에서 2-플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 ml) 및 포화 염수 (20 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 수획하고, 용매를 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 (1:1 EtOAc/이소헥산) 패드에 통과시켜 검인 중간체 생성물을 얻었다. 생성물을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 1 M 염산으로 처리하고, 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하고, 잔사를 질량 지정된 역상 HPLC로 정제하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 5 mg.
MS APCI(+ve) 387 [M+H]+
상기 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
i) N-[2-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-4-일]-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-메탄술폰아미드
질소하에 0 ℃에서 무수 DMF (60 ml) 중 메탄술폰아미드 (4.63 g)의 용액에 60％ 수소화나트륨 (3.9 g)을 5분 동안 나누어 첨가하였다. 첨가 완료 후, 얼음 조를 15분 동안 제거한 다음, 복구시켰다. DMF (30 ml) 중 실시예 19 단계 ii)의 부제 생성물의 용액을 5분 동안 적가하였다. 첨가 완료 후, 얼음 조를 제거하고, 전체를 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음 조를 복구시킨 다음, 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (8.6 ml)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에 도달케 하여 24시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 수획하고, 건조 (MgSO4)하고, 용매를 진공 제거하여 연황색 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 21.2 g.
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
ii) N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}메탄술폰아미드
NMP (40 ml) 중 단계 i)의 생성물 (21.2 g)의 용액에 (R)-알라니놀 (10 g)을 첨가하고, 전체를 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 수획하고, 건조 (MgSO4)하고, 용매를 제거하여 연황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (60:40 이소헥산/EtOAc)로 정제하여 무색 오일인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 13.9 g.
MS APCI(+ve) 499 [M+H]+
iii) N-(2-(벤질술포닐)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}메탄술폰아미드
DCM (300 ml) 중 단계 ii)의 생성물 (6.8 g)의 용액에 주변 온도에서 교반하면서 m-클로로퍼벤조산 (8 g)을 첨가하였다. 6시간 후, 소듐 티오술페이트의 농축 용액 (50 ml)을 가하고, 유기상을 수획하였다. 이어서, 유기상을 중탄산나트륨 포화 용액 (x2)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 (MgSO4)하고, 용매를 증발시켜 무색 포말체인 부제 화합물을 얻었다. 수율: 7.0 g.
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+, MS APCI(-ve) 529 [M-H]+
iv) 소듐 4-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-6-((메틸술포닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)피리미딘-2-티올레이트
DMSO (30 ml) 중 단계 iii)의 생성물 (3.97 g)의 용액에 소듐 히드로술피드 수화물 (0.84 g)을 첨가하였다. 2시간 더 교반을 지속하고, 역상 HPLC-MS에 의한 평가시 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 소듐 히드로술피드 0.42 g의 추가 분량을 첨가하였다. 또한, 부제 화합물을 실시예 43-53 및 137에 기재된 알킬 할라이드와의 추가 반응을 위해 모 용액으로 유지하였다.
MS APCI(-ve) 407 [M-H]+
실시예 44
N-(2-[(2,5-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00059
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 2,5-디플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 5 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+, MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
실시예 45
N-(2-[(2,4-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00060
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 12 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+, MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
실시예 46
N-(2-[(2,6-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00061
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 10 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+, MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
실시예 47
N-(2-[(2,3,6-트리플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00062
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 2,3,6-트리플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 14 mg.
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+, MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
실시예 48
N-(2-[(5-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00063
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 5-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 8 mg.
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+, MS APCI(-ve) 419 [M-H]+
실시예 49
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,4,5-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}메탄술폰아미드
Figure pat00064
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 2,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 7 mg.
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+, MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
실시예 50
N-(2-[(3-클로로-2,6-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00065
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 3-클로로-2,6-디플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 27 mg.
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
실시예 51
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,4,6-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}메탄술폰아미드
Figure pat00066
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 2,4,6-트리플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 42 mg.
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
실시예 52
N-(2-[(2-클로로-3,6-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00067
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 2-클로로-3,6-디플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 40 mg.
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
실시예 53
N-(2-[(2-클로로-6-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00068
실시예 43에 기술된 방법을 이용하여 실시예 43 단계 iv)의 생성물의 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 2-클로로-6-플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)로 켄칭하여 백색 포말체인 표제 화합물을 얻었다. 수율: 32 mg.
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
실시예 54 내지 99의 합성을 위한 일반적인 방법
필요한 술포닐 클로라이드 (0.15 mM)에, 피리딘 (0.4 ml) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.05 mM) 및 피리딘 (0.2 ml) 중 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.05 mM)의 용액을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 3 M 염산 (0.2 ml)을 가하고, 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DMSO/H2O (400 ㎕; 3:1) 중에 용해시키고, PORVAIR 필터를 통해 여과하고, 생성물을 질량 지정된 역상 HPLC로 정제하여 실시예 54 내지 99의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 54
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00069
수율: 7 mg.
MS: APCI (+ve) 369 [M+H]+
실시예 55
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00070
수율: 11 mg.
MS: APCI (+ve) 473[M+H]+
실시예 56
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}나프탈렌-2-술폰아미드
Figure pat00071
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 481 [M+H]+
실시예 57
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-1-(R,S)-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에탄술폰아미드
Figure pat00072
수율: 4 mg.
MS: APCI (+ve) 528 [M+H]+
실시예 58
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-브로모벤젠술폰아미드
Figure pat00073
수율: 7 mg.
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
실시예 59
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-tert-부틸벤젠술폰아미드
Figure pat00074
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 487 [M+H]+
실시예 60
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2-브로모벤젠술폰아미드
Figure pat00075
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
실시예 61
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
Figure pat00076
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
실시예 62
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드
Figure pat00077
수율: 9 mg.
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
실시예 63
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00078
수율: 13 mg.
MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
실시예 64
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,1,3-벤족사디아졸-4-술폰아미드
Figure pat00079
수율: 4 mg.
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
실시예 65
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-5-이속사졸-3-일티오펜-2-술폰아미드
Figure pat00080
수율: 8 mg.
MS: APCI (+ve) 504 [M+H]+
실시예 66
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,6-디클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00081
수율: 10 mg.
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
실시예 67
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00082
수율: 7 mg.
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
실시예 68
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-(1,1-디메틸프로필)벤젠술폰아미드
Figure pat00083
수율: 13 mg.
MS: APCI (+ve) 501 [M+H]+
실시예 69
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2-클로로-4-플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00084
수율: 9 mg.
MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
실시예 70
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3-클로로-4-플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00085
수율: 15 mg.
MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
실시예 71
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,5-디클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00086
수율: 11 mg.
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
실시예 72
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-프로필벤젠술폰아미드
Figure pat00087
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
실시예 73
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3-브로모벤젠술폰아미드
Figure pat00088
수율: 17 mg.
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
실시예 74
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00089
수율: 13 mg.
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
실시예 75
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,5-디클로로티오펜-3-술폰아미드
Figure pat00090
수율: 6 mg.
MS: APCI (+ve) 505/507/509 [M+H]+
실시예 76
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3,4-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00091
수율: 11 mg.
MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
실시예 77
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,3-디클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00092
수율: 11 mg.
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
실시예 78
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-5-클로로티오펜-2-술폰아미드
Figure pat00093
수율: 8 mg.
MS: APCI (+ve) 471/473 [M+H]+
실시예 79
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2-클로로-6-메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00094
수율: 7 mg.
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
실시예 80
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3,4-디클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00095
수율: 13 mg.
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
실시예 81
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3,5-디클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00096
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
실시예 82
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,4-디클로로-5-메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00097
수율: 12 mg.
MS: APCI (+ve) 513/515/517 [M+H]+
실시예 83
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3,4-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00098
수율: 15 mg.
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
실시예 84
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2-메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00099
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 445 [M+H]+
실시예 85
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00100
수율: 16 mg.
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
실시예 86
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00101
수율: 12 mg.
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
실시예 87
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-클로로-2,5-디메톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00102
수율: 9 mg.
MS: APCI (+ve) 525/527 [M+H]+
실시예 88
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}티오펜-3-술폰아미드
Figure pat00103
수율: 18 mg.
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
실시예 89
4-아세틸-N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}벤젠술폰아미드
Figure pat00104
수율: 6 mg.
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
실시예 90
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2-클로로-4,5-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00105
수율: 5 mg.
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
실시예 91
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00106
수율: 4 mg.
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
실시예 92
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-클로로-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00107
수율: 9 mg.
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
실시예 93
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}비페닐-4-술폰아미드
Figure pat00108
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 507 [M+H]+
실시예 94
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2-메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00109
수율: 10 mg.
MS: APCI (+ve) 475 [M+H]+
실시예 95
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-3-클로로-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00110
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
실시예 96
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-브로모-2-메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00111
수율: 5 mg.
MS: APCI (+ve) 523/525 [M+H]+
실시예 97
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-페녹시벤젠술폰아미드
Figure pat00112
수율: 7 mg.
MS: APCI (+ve) 523 [M+H]+
실시예 98
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-4-클로로-2,5-디메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00113
수율: 14 mg.
MS: APCI (+ve) 493/495 [M+H]+
실시예 99
N-{2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}-2,3,4-트리플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00114
수율: 5 mg.
MS: APCI (+ve) 485 [M+H]+
실시예 100 내지 105의 합성을 위한 일반적인 방법
필요한 술포닐 클로라이드 (0.15 mM)에, 피리딘 (0.4 ml) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.05 mM) 및 피리딘 (0.2 ml) 중 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.05 mM)의 용액을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 3 M 염산 (0.2 ml)을 가하고, 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 DMSO/H2O (400 ㎕; 3:1) 중에 용해시키고, PORVAIR 필터를 통해 여과한 다음, 생성물을 질량 지정된 역상 HPLC로 정제하여 용액 샘플인 실시예 100 내지 105의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 100
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00115
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
실시예 101
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-2,4-디클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00116
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
실시예 102
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)티오펜-2-술폰아미드
Figure pat00117
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
실시예 103
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-2,5-디메틸벤젠술폰아미드
Figure pat00118
MS: APCI (+ve) 459 [M+H]+
실시예 104
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
Figure pat00119
MS: APCI (+ve) 449 [M+H]+
실시예 105
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)부탄-1-술폰아미드
Figure pat00120
Figure pat00121
실시예 106
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)모르폴린-4-술폰아미드
Figure pat00122
2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (0.95 g)를 단계 iv)의 부제 생성물을 함유하는 단계 iv)의 반응 용액의 분량 (2 ml)에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 염수 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하고 유기물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (30％ 이어서 40％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 오일로서 부제 생성물을 수득하고, 이를 아세토니트릴 (5 ml) 및 2M 염산 (5 ml) 중에 희석시키고 밤새 교반하고 이후 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.17 g.
Figure pat00123
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-{6-클로로-2-[벤질티오]피리미딘-4-일}-N-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸}모르폴린-4-술폰아미드
실시예 32 단계 i)의 방법에 의해 실시예 19 단계 ii)의 부제 생성물 (8.9 g) 및 실시예 36 단계 i)의 부제 생성물 (4.7 g) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (6.1 g)를 사용하여 오일로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 11.8 g.
Figure pat00124
ii) N-(2-[벤질티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}모르폴린-4-술폰아미드
실시예 43 단계 ii)의 방법에 의해 단계 i)의 부제 생성물 (11.75 g)을 NMP (30 ml) 중 (R)-알라니놀 (3.4 ml)과 반응시켜 황색 오일로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 12.2 g.
Figure pat00125
iii) N-(2-[벤질술포닐]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}모르폴린-4-술폰아미드
m-클로로퍼벤조산 (5.87 g)을 DCM (220 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (5.83 g)의 용액에 단일 분획으로 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. m-클로로퍼벤조산의 추가 분량 (1.0 g)을 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 포화 소듐 티오술페이트 용액 (100 ml)을 첨가하고 과산화물이 검출되지 않을 때까지 격렬하게 교반하였다. 유기물을 분리시키고 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ml) 및 염수 (50 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 조 베이지 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 5.6 g.
Figure pat00126
iv) 소듐 4-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-6-((모르폴린-4-일술포닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)피리미딘-2-티올레이트
소듐 히드로술파이드 수화물 (0.62 g)를 DMSO (5 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (2.5 g)의 용액에 첨가하고 녹색 용액을 1.25시간 동안 교반하였다. 소듐 히드로술파이드 수화물의 추가 분량 (0.28 g)을 첨가하고 45분 동안 교반하였다. 소듐 히드로술파이드 수화물의 추가 분량 (0.32 g)을 첨가하고 1.25시간 동안 교반하고 이후 DMSO (1 ml) 중 소듐 히드로술파이드 수화물의 최종 분량 (0.10g)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 DMSO (10ml)로 희석시키고 하기 단계에서 직접 사용하였다. 또한 실시예 107 내지 110에 기재된 바와 같이 알킬 할라이드와 추가 반응을 위한 원액으로서 부제 화합물을 저장하였다.
Figure pat00127
실시예 107
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}모르폴린-4-술폰아미드
Figure pat00128
2,3,4-트리플루오로벤질 브로마이드 (1.04 g)를 실시예 106 단계 iv)의 부제 생성물을 함유하는 실시예 106 단계 iv)의 반응 용액의 분량 (2 ml)에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 염수 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하고 유기물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％ 이어서 60％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 오일로서 부제 생성물을 수득하고, 이를 아세토니트릴 (5 ml) 및 2M 염산 (5 ml) 중에 희석시키고 밤새 교반하고 이후 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.14 g.
Figure pat00129
실시예 108
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,3,5-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}모르폴린-4-술폰아미드
Figure pat00130
2,3,5-트리플루오로벤질 브로마이드 (1.04 g)를 실시예 106 단계 iv)의 부제 생성물을 함유하는 실시예 106 단계 iv)의 반응 용액의 분량 (2 ml)에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 염수 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)으로 추출하고 유기물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％ 이어서 60％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 오일로서 부제 생성물을 수득하고, 이를 아세토니트릴 (5 ml) 및 2M 염산 (5 ml) 중에 희석시키고 밤새 교반하고 이후 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.16 g.
Figure pat00131
실시예 109
N-(2-[(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)모르폴린-4-술폰아미드
Figure pat00132
2,3-디플루오로-4-메틸벤질 브로마이드 (1.02 g)를 실시예 106 단계 iv)의 부제 생성물을 함유하는 실시예 106 단계 iv)의 반응 용액의 분량 (2 ml)에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 염수 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하고 유기물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (70％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 오일로서 부제 생성물을 수득하고, 이를 아세토니트릴 (5 ml) 및 2M 염산 (5 ml) 중에 희석시키고 밤새 교반하고 이후 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.12 g.
Figure pat00133
실시예 110
N-(2-[(4-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)모르폴린-4-술폰아미드
Figure pat00134
4-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드(1.03 g)를 실시예 106 단계 iv)의 부제 생성물을 함유하는 실시예 106 단계 iv)의 반응 용액의 분량 (2 ml)에 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 염수 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하고 유기물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (66％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 오일로서 부제 생성물을 수득하고, 이를 아세토니트릴 (5 ml) 및 2M 염산 (5 ml) 중에 희석시키고 밤새 교반하고 이후 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 조 물질을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 90 mg.
Figure pat00135
실시예 111
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)피롤리딘-1-술폰아미드
Figure pat00136
2,3-디플루오로벤질 브로마이드 (2.65 g)를 단계 v)의 부제 생성물을 함유하는 단계 v)의 반응 용액의 분량 (12.6 ml)에 첨가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (20 ml)와 H2O (20 ml) 사이에 분배시키고, 유기물을 회수하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (650:350:1 이소-헥산/EtOAc/AcOH)에 의해 정제하여 오일로서 부제 화합물을 수득하고, 이를 트리플루오로아세트산 (2 ml) 중에 희석시키고 12분 동안 교반하고 이후 pH가 10을 초과할 때까지 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수층을 Et2O로 세척하고 이후 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 수층을 pH 4로 산성화시키고 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.52 g.
Figure pat00137
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 피롤리딘-1-술폰아미드
1,4-디옥산 (110 ml) 중 피롤리딘 (3.37 g) 및 술파미드 (7.10 g)를 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 고체를 CHCl3 중에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고 여과액을 진공하에서 농축하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 5.35 g.
Figure pat00138
ii) N-[2-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-4-일]-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-피롤리딘-1-술폰아미드
0℃에 질소하에서 무수 DMF (60 ml) 중 단계 i)의 생성물 (5.0 g)의 용액에 60％ 수소화나트륨 (2.66 g)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 냉각조 밖에서 가온하고 이후 0℃로 재냉각하고 DMF (20 ml) 중 실시예 19 단계 ii)의 생성물 (9.03 g)을 첨가하고 전체를 3시간 동안 실온에서 추가 교반하였다. 반응물을 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (6.50 ml)로 켄칭하고 18시간 동안 교반하고 이후 진공하에서 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 EtOAc (100 ml)와 H2O (200 ml) 사이에 분배시켰다. 수층을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추가 세척하고 유기물을 합하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:18:181 AcOH/EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 8.26 g.
Figure pat00139
iii) N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-N-{ [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤리딘-1-술폰아미드
실시예 43 단계 ii)의 방법에 의해 단계 ii)의 부제 생성물 (8.26 g)을 NMP (60 ml) 중 (R)-알라니놀 (3.61 g)과 반응시켜 황색 오일로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 7.6 g.
Figure pat00140
iv) N-(2-(벤질술포닐)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피롤리딘-1-술폰아미드
m-클로로퍼벤조산 (11.07 g)을 DCM (44 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (9.41 g)의 용액에 단일 분획으로 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 티오술페이트 용액 (100 ml)을 첨가하고 과산화물이 검출되지 않을 때까지 격렬하게 교반하였다. 유기물을 분리시키고 포화 중탄산나트륨 용액 (200 ml) 및 염수 (50 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하여 무색 포말체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.0 g.
Figure pat00141
v) 소듐 4-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-6-((피롤리딘-1-일술포닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)피리미딘-2-티올레이트
소듐 히드로술파이드 수화물 (2.15 g)를 DMSO (37.8 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (4.5 g)의 용액에 첨가하고 녹색 용액을 1시간 동안 교반하였다. 소듐 히드로술파이드 수화물의 추가 분량 (0.1 g)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 소듐 히드로술파이드 수화물의 추가 분량 (0.1 g)을 첨가하고 2시간 동안 교반하고 이후 소듐 히드로술파이드 수화물의 최종 분량 (0.05 g)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 하기 단계에서 직접 사용하였다. 부제 화합물을 또한 실시예 112 내지 113에 기재된 알킬 할라이드와 추가 반응을 위한 원액으로 저장하였다.
Figure pat00142
실시예 112
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}피롤리딘-1-술폰아미드
Figure pat00143
실시예 111의 방법에 의해 실시예 111 단계 v)의 부제 생성물 (12.6 ml) 및 2,3,4-트리플루오로벤질 브로마이드 (2.88 g)를 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.12 g.
Figure pat00144
실시예 113
N-(2-[(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)피롤리딘-1-술폰아미드
Figure pat00145
실시예 111의 방법에 의해 실시예 111 단계 v)의 부제 생성물 (12.6 ml) 및 2,3-디플루오로-4-메틸벤질 브로마이드 (2.83 g)를 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 40mg.
Figure pat00146
실시예 114
N-(2-[(2,3-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)피페리딘-1-술폰아미드
Figure pat00147
80℃에서 8일 동안 단계 ii)의 부제 생성물을 (R)-알라니놀 (2 ml) 중에 가열하고 이후 EtOAc (50 ml)와 H2O (50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기물을 회수하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (550:450:1 EtOAc/이소-헥산/AcOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 106 mg.
Figure pat00148
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 피페리딘-1-술폰아미드
1,4-디옥산 (100 ml) 중 피페리딘 (3.0 g) 및 술파미드 (5.93 g)를 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 생성된 고체를 CHCl3 중에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고 여과액을 진공하에서 농축하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 3.85 g.
Figure pat00149
ii) N-{3-클로로-5-[(2,3-디플루오로벤질)티오]페닐}피페리딘-1-술폰아미드
0℃에서 60％ 수소화나트륨 (0.20 g)을 DMF (6.7 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (0.4 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 냉각조 밖에서 가온하고 이후 15분 동안 0℃로 재냉각하였다. 이어서 DMF (2 ml) 중 실시예 39 단계 ii)의 부제 생성물 (0.75 g)의 용액을 첨가하고 3시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 메탄올성 염화수소로 중화시키고 이후 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 ml)와 H2O (200 ml) 사이에 분배시키고 유기물을 회수하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:20:79 AcOH/EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.3 g.
Figure pat00150
실시예 115
N-(2-[(2-플루오로-3-메틸벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00151
(R)-알라니놀 (1.5 ml) 중 단계 iii)의 부제 생성물 (1.0g)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열하고 이후 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기물을 회수하고, 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (1:76:133 AcOH/EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하고 이후 트리플루오로아세트산 (2 ml) 중에 조 물질을 희석시키고 12분 동안 교반하고 이후 pH가 10을 초과할 때까지 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수층을 Et2O로 추출하고 이후 포화 염화암모늄 용액으로 pH 4로 산성화시키고 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 조 물질을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.33 g.
Figure pat00152
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 2-[(2-플루오로-3-메틸벤질)티오l피리미딘-4,6-디올
실시예 39 단계 i)의 방법에 의해 2-플루오로-3-메틸벤질 브로마이드 (7.0 g), 2-메르캅토피리미딘-4,6-디올(5.0 g) 및 수산화칼륨 (1.93 g)을 사용하여 황색 고체로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 8.36 g.
Figure pat00153
ii) 4,6-디클로로-2-[(2-플루오로-3-메틸벤질)티오]피리미딘
실시예 39 단계 ii)의 방법에 의해 단계 i)의 부제 생성물 (8.36 g), 옥시염화인 (47 ml) 및 N,N-디메틸아닐린 (8.9 ml)을 사용하여 백색 결정으로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 7.32 g.
Figure pat00154
iii) N-{6-클로로-2-[(2-플루오로-3-메틸벤질)티오]피리미딘-4-일}-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아제티딘-1-술폰아미드
실시예 39 단계 iii)의 방법에 의해 단계 ii)의 부제 생성물 (2.45 g), 메탄술폰아미드 (0.76 g), 60％ 수소화나트륨 (0.64 g) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.42 ml)를 사용하여 무색 오일로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 3.14 g.
Figure pat00155
실시예 116
N-{2-[(2-플루오로-3-메틸벤질)티오]-6-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-피리미딘-4-일}메탄술폰아미드
Figure pat00156
실시예 115의 방법에 의해 실시예 115 단계 iii)의 부제 생성물 (1.0g), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (1.5 ml) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.19 g.
Figure pat00157
실시예 117
N-(2-[(2-플루오로-3-메틸벤질)티오]-6-{[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00158
실시예 115의 방법에 의해 실시예 115 단계 iii)의 부제 생성물 (1.0 g), (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올 (1.5 ml) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.19 g.
Figure pat00159
실시예 118
N-(2-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]티오}-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]-아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00160
실시예 115의 방법에 의해 단계 iii)의 부제 생성물 (0.21 g) 및 (R)-알라니놀 (0.3 ml)을 사용하여 담황색 결정으로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.12 g.
Figure pat00161
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 2-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]티오}피리미딘-4,6-디올
실시예 39 단계 i)의 방법에 의해 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (2.0 g), 2-메르캅토피리미딘-4,6-디올 (1.12 g) 및 수산화칼륨 (0.44 g)을 사용하여 황색 고체로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 2.23 g.
Figure pat00162
ii) 4,6-디클로로-2-[(2-플루오로-(3-트리플루오로메틸)벤질)티오]피리미딘
실시예 39 단계 ii)의 방법에 의해 단계 i)의 부제 생성물 (2.23 g), 옥시염화인 (10.4 ml) 및 N,N-디메틸아닐린 (2.0 ml)을 사용하여 백색 결정으로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 1.7 g.
Figure pat00163
iii) N-(6-클로로-2-{[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질]티오}피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}메탄술폰아미드
실시예 39 단계 iii)의 방법에 의해 단계 ii)의 부제 생성물 (0.57 g), 메탄술폰아미드 (0.15 g), 60％ 수소화나트륨 (0.26 g) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.3 ml)을 사용하여 무색 오일로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.21 g.
Figure pat00164
실시예 119
N-(2-[(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00165
실시예 43 단계 iv)의 생성물 용액 (4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하고 실시예 43에 기재된 방법을 사용하여 2,3-디플루오로-4-메틸벤질 브로마이드 (1.46 g)로 켄칭하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 4 mg.
Figure pat00166
실시예 120
N-(2-[(2-플루오로-3-메톡시벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00167
실시예 40의 방법에 의해 단계 vii)의 부제 생성물 (0.24 g) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 ml)을 사용하여 백색 포말체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.11 g.
Figure pat00168
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 2-플루오로-3-메톡시벤조산
펜타메틸렌디에틸렌테트라민 (31.2 ml)을 THF (450 ml) 중 2-플루오로아니졸 (15.0 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬 (59.6 ml, 헥산 중 2.5M 용액)을 적가하였다. 2시간 동안 교반을 계속하고 이후 용액을 고체 이산화탄소 펠렛을 함유하는 플라스크에 한 방울씩 첨가하였다. 추가를 완료한 후 (30분) 혼합물을 실온으로 가온하고 이후 진공하에서 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 10％ 수산화나트륨 용액 (300 ml) 중에 용해시키고 Et2O (3x)로 추출하였다. 수층을 농축 염산에 의해 pH 1로 산성화시키고 이후 DCM으로 추출하였다. 유기물을 H2O으로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하여 황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 7.1 g.
Figure pat00169
ii) (2-플루오로-3-메톡시페닐)메탄올
적당한 환류를 유지하는 속도로 리튬 알루미늄 히드라이드 (83.5 ml, THF 중 1M 용액)를 Et2O (180 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (7.1 g)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 포말이 관찰되지 않을 때까지 15％ 수산화나트륨 용액을 적가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 여과액을 H2O (100 ml)로 희석시켰다. 유기물을 진공하에서 제거하고 잔류물을 Et2O (100 ml)로 추출하였다. 유기물을 2M 수산화나트륨 용액 (150 ml), H2O (150 ml), 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하여 백색 결정성 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 5.5 g.
Figure pat00170
iii) 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메톡시벤젠
트리페닐포스핀 (11.1 g)을 DCM (200 ml) 중 단계 ii)의 부제 생성물 (5.0 g)의 용액에 첨가하고 카본 테트라브로마이드 (14.0 g)를 분획으로 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하고 이후 추가 트리페닐포스핀 (2.0 g) 및 카본 테트라브로마이드 (2.0 g)를 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 30 ml 부피로 농축하고 Et2O (300 ml) 중에 희석시켰다. 고체 침전물을 여과하고 Et2O (3x)로 세척하고 여과액을 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10％ Et2O/이소-헥산)에 의해 정제하여 투명 오일로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 5.2 g.
Figure pat00171
iv) 2-[(2-플루오로-3-메톡시벤질)티오]피리미딘-4,6-디올
실시예 39 단계 i)의 방법에 의해 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메톡시벤젠 (4.5 g), 2-메르캅토피리미딘-4,6-디올 (2.96 g) 및 수산화칼륨 (1.15 g)을 사용하여 백색 고체로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 5.0 g.
Figure pat00172
v) 4,6-디클로로-2-[(2-플루오로-3-메톡시벤질)티오]피리미딘
실시예 39 단계 ii)의 방법에 의해 단계 iv)의 부제 생성물 (4.91 g), 옥시염화인 (42.6 ml) 및 N,N-디메틸아닐린 (4.9 ml)을 사용하여 백색 고체로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 4.1 g.
Figure pat00173
vi) N-{6-클로로-2-[(2-플루오로-3-메톡시벤질)티오]피리미딘-4-일}-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}메탄술폰아미드
실시예 39 단계 iii)의 방법에 의해 단계 v)의 부제 생성물 (2.0 g), 메탄술폰아미드 (0.60 g), 60％ 수소화나트륨 (0.50 g) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.11 ml)를 사용하여 무색 오일로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 2.42 g.
Figure pat00174
vii) N-{6-클로로-2-[(2-플루오로-3-메톡시벤질)티오]피리미딘-4-일}-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}메탄술폰아미드
(R)-알라니놀 (1.5 ml) 중 단계 vi)의 부제 생성물 (0.3 g)의 용액을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml) 중에 희석시키고 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.24 g.
Figure pat00175
실시예 121
N-(2-[(2-플루오로-3-메톡시벤질)티오]-6-{[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00176
실시예 40의 방법에 의해 단계 i)의 부제 생성물 (0.24 g) 및 트리플루오로아세트산 (1.0 ml)을 사용하여 백색 포말체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.11g.
Figure pat00177
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-(2-[(2-플루오로-3-메톡시-벤질)티오]-{6-{[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-피리미딘-4-일)-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}메탄술폰아미드
(2R)-2-아미노부탄-1-올 (1.5 ml) 중 실시예 120 단계 vi)의 부제 화합물 (0.3 g)의 용액을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml) 중에 희석시키고 H2O 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.26 g.
Figure pat00178
실시예 122
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(3-메톡시-2-메틸벤질)티오]-피리미딘-4-일}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
Figure pat00179
NMP (1.0 ml) 중 단계 i)의 부제 화합물 (0.4 g) 및 (R)-알라니놀 (0.11 ml)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각후 반응 혼합물을 아세토니트릴 (4 ml) 및 2M 염산 (1 ml)으로 희석시키고 10분 동안 교반을 계속하였다. 감압하에서 용매를 부분적으로 증발시키고 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml) 중에 희석시키고 H2O (5 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 90％부터 5％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 12 mg.
Figure pat00180
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-{6-클로로-2-[(3-메톡시-2-메틸벤질)티오]피리미딘-4-일}-1,2-디메틸-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-술폰아미드
실시예 39 단계 iii)의 방법에 의해 실시예 120 단계 v)의 부제 생성물 (2.3 g), 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드 (0.60 g), 60％ 수소화나트륨 (0.87 g) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.5 ml)를 사용하여 무색 오일로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 2.2 g.
Figure pat00181
실시예 123
N-{6-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-2-[(3-메톡시-2-메틸벤질)티오]피리미딘-4-일}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
Figure pat00182
실시예 122의 방법에 의해 실시예 122 단계 i)의 부제 생성물 (0.40 g) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (0.20 ml) 이어서 2M 염산 (1.0 ml)을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 13 mg.
Figure pat00183
실시예 124
N-{6-{[(1R)-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}-2-[(3-메톡시-2-메틸벤질)티오]피리미딘-4-일}-1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
Figure pat00184
실시예 122의 방법에 의해 실시예 122 단계 i)의 부제 생성물 (0.40 g), 및 (R)-2-아미노부탄올 (0.19 ml) 이어서 2M 염산 (1.0 ml)을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 46 mg.
Figure pat00185
실시예 125
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드
Figure pat00186
-10℃에서 트리플릭 무수물 (0.38 ml)을 DCM 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.4 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.7 ml)의 용액에 적가하였다. 15분 후에 포화 중탄산나트륨 (10 ml)을 첨가하고 DCM (2 x 10 ml)에 의한 추출을 통하여 유기물을 회수하였다. 유기물을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ml) 중에 용해시키고 15분 동안 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5 ml, THF 중 1M)로 처리하고 이후 1M 염산에 의해 pH 1로 산성화시켰다. EtOAc (10 ml)를 첨가하고 이후 유기물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (2％ 메탄올/DCM)에 의해 정제하여 검을 수득하고, 이를 디옥산 (20 ml)으로부터 동결 건조하여 포말체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.37 g.
Figure pat00187
실시예 126
N-(2-(벤질티오)-5-클로로-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00188
실시예 3의 표제 화합물 (0.4 g)을 DCM (20 ml) 중에 용해시키고 2시간 동안 N-클로로숙신이미드 (0.14 g)로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.25 g.
Figure pat00189
실시예 127
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-2-클로로벤젠술폰아미드
Figure pat00190
2-클로로페닐메탄술포닐 클로라이드 (0.17 g)를 피리딘(2 ml) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (66 mg) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (24 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 THF (5 ml) 중에 희석시키고 5분 동안 2M 염산 (5 ml)으로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 사이에 분배시키고 pH가 중성이 될 때까지 포화 중탄산나트륨으로 처리하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 19 mg.
Figure pat00191
실시예 128
N-(2-[(3,4-디플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)메탄술폰아미드
Figure pat00192
실시예 27의 방법에 의해 단계 iii)의 부제 생성물 (0.3 g) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.16 ml)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 77 mg.
Figure pat00193
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 6-아미노-2-[(3,4-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-올
실시예 1 단계 i)의 절차에 따라 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘 일수화물 (2.0 g)를 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (2.66 g)로 처리하여 백색 고체로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 3.35 g.
Figure pat00194
ii) 6-클로로-2-[(3,4-디플루오로벤질)티오]피리미딘-4-아민
실시예 1 단계 ii)의 절차에 따라 단계 i)의 생성물 (3.35 g)로부터 녹색 포말체로서 후속 단계에서 직접 사용되는 부제 생성물을 수득하여 부제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00195
iii) N-((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-[(3,4-디플루오로벤질)-티오]피리미딘-4,6-디아민
N,N-디이소프로필에틸아민 (4.9 ml)을 (R)-알라니놀 (5.0 ml) 및 단계 ii)의 부제 생성물의 용액에 첨가하고 7일 동안 120℃에서 교반하고 이후 H2O와 DCM 사이에 분배시켰다. 유기물을 H2O, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (8:1 EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하였다. 잔류물을 이미다졸 (0.29 g) 및 DMF (1.5 ml) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.63 g)의 용액으로 처리하고 교반을 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시키고 유기물을 회수하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (6:4 Et2O/이소-헥산)에 의해 정제하여 오렌지색 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.61 g.
Figure pat00196
실시예 129
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
Figure pat00197
실시예 127의 방법에 의해 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.2 g) 및 2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드 (0.49 g)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 84 mg.
Figure pat00198
실시예 130
5-{[(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-2-푸로산
Figure pat00199
염화수소 (2 ml, 디옥산 중 4M)를 단계 ii)의 부제 생성물 (30 mg)에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 50％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 20 mg.
Figure pat00200
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 메틸 5-[({2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}아미노)술포닐]-2-푸로에이트
메틸 5-(클로로술포닐)-2-푸로에이트 (0.54 g)를 피리딘(15 ml) 중 실시예 3 단계 ii)의 부제 생성물 (0.5 g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.15 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 술포닐 클로라이드 (0.27 g)의 추가 분량을 첨가하고 추가 18시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (25％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 황색 유리로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.24 g.
Figure pat00201
ii) 5-[({2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)아미노]피리미딘-4-일}아미노)술포닐]-2-푸로산
수산화리튬 (33 mg)를 THF/H2O (1 ml/1 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (0.23 g)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반을 계속하였다. THF를 진공하에서 제거하고 잔류물을 AcOH로 중화하고 이후 EtOAc로 추출하였다. 이어서 유기물을 H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 20％로 구배)에 의해 정제하여 회색이 도는 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.14 g.
Figure pat00202
실시예 131
N-(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-5-(피페라진-1-일카르보닐)푸란-2-술폰아미드
Figure pat00203
염화수소 (2 ml, 디옥산 중 4M)를 단계 i)의 부제 생성물 (0.12 g)에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 50％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 68 mg.
Figure pat00204
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) tert-부틸 4-[({2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸-에틸)아미노]-피리미딘-4-일}아미노)술포닐]피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg), N-히드록시벤조트리아졸 (33 mg), 및 이어서 디시클로헥실카르보디이미드 (50 mg)를 DCM (5 ml) 중 실시예 130 단계 ii)의 부제 생성물 (0.14 g)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에 반응물을 여과하고 DCM으로 잘 세척하였다. 합한 여과액을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (40％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.17 g.
Figure pat00205
실시예 132
5-{[(2-(벤질티오)-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]술포닐}-N,N-디메틸-2-푸라미드
Figure pat00206
2M 염산 (10 ml)을 THF (10 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (0.20 g)의 용액에 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 50％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 31 mg.
Figure pat00207
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 5-[({2-(벤질티오)-6-[((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)아미노]-피리미딘-4-일}아미노)술포닐]-N,N-디메틸-2-푸라미드
40％ 수성 디메틸아민 (4.2 ml) 중 실시예 130 단계 i)의 부제 생성물 (0.37 g)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하여 황색 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.14 g.
Figure pat00208
실시예 133
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-시스-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드
Figure pat00209
실시예 39의 방법에 의해 단계 ii)의 부제 생성물 (0.37 g), 및 (R)-알라니놀 (1 ml)을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 6 mg.
Figure pat00210
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 시스-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드
1,4-디옥산 (100 ml) 중 시스-2,6-디메틸피페라진 (5.0 g) 및 술파미드 (10.0 g)의 용액을 110℃에서 72시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 여과액을 황색 고체 (4.3 g)로 증발시켰다. 상기 물질 1 g을 메탄올 중에 용해시키고 SCX 카트리지 (10 g)에 적용하였다. 카트리지를 50％ 수성 메탄올 (200 ml)로 세척하고 이후 부제 생성물을 5％ 수산화암모늄 용액/메탄올 (200 ml)로 용출시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.46 g.
Figure pat00211
ii) N-(6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일)-시스-3,5-디메틸-피페라진-1-술폰아미드
0℃에서 60 ％ 수소화나트륨 (0.19 g)을 DMF (4.2 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (0.45 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 냉각조를 15분 동안 제거하고 이후 0℃로 재냉각하고 DMF (2 ml) 중 실시예 31 단계 iii)의 부제 생성물 (0.76 g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 이후 혼합물을 pH 4가 될 때까지 2M 염산으로 산성화하고 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 SCX 카트리지 (10g)에 적용하였다. 카트리지를 메탄올 (200 ml)로 세척하고 이후 부제 생성물을 10％ 트리에틸아민/메탄올 (300 ml)로 용출시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 Et2O에서 처리하여 황색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 0.37 g.
Figure pat00212
실시예 134
N-(2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}피리미딘-4-일)-4-에틸피페라진-1-술폰아미드
Figure pat00213
(R)-알라니놀 (5 ml) 중 단계 ii)의 부제 생성물 (1.92 g)의 용액을 80℃에서 72시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 메탄올 중에 희석시키고 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 60％로 구배)에 의해 정제하여 황색 유리로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 90 mg.
Figure pat00214
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 4-에틸피페라진-1-술폰아미드
1,4-디옥산 (100 ml) 중 N-에틸피페라진 (5.0 g) 및 술파미드 (10.0 g)의 용액을 110℃에서 72시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고 잔류물 5 g을 메탄올 중에 용해시키고 SCX 카트리지 (70 g)에 적용하였다. 카트리지를 50％ 수성 메탄올 (200 ml)로 세척하고 이후 부제 생성물을 10％ 트리에틸아민/메탄올 (100 ml)로 용출시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 연한 베이지색 고체로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 3.0 g.
Figure pat00215
ii) N-{6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-4-에틸피페라진-1-술폰아미드
실시예 133 단계 ii)의 방법에 의해 단계 i)의 부제 생성물 (3.0 g), 60 ％ 수소화나트륨 (1.24 g) 및 실시예 31 단계 iii)의 부제 생성물 (5.0 g)을 사용하여 오렌지색 검으로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 0.73 g.
Figure pat00216
실시예 135
N-{2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]-6-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-피리미딘-4-일}-시스-3,5-디메틸피페라진-1-술폰아미드
Figure pat00217
2-아미노-2-메틸프로판올 (1 ml) 중 단계 i)의 부제 생성물 (0.26 g)의 용액을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하고 이어서 55℃에서 72시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc 중에 희석시키고 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (2 ml) 중에 희석시키고 15분 동안 교반하고 이후 진공하에서 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 톨루엔 (2x)과 공비 증류시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 50％로 구배)에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 48 mg.
Figure pat00218
상기 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) N-{6-클로로-2-[(3-클로로-2-플루오로벤질)티오]피리미딘-4-일}-시스-3,5-디메틸-N-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}피페라진-1-술폰아미드
실시예 39 단계 iii)의 방법에 의해 실시예 133 단계 i)의 부제 생성물 (2.6 g), 실시예 31 단계 iii)의 부제 생성물 (4.35 g), 60％ 수소화나트륨 (0.99 g) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (2.38 ml)를 사용하여 황색 검으로서 부제 화합물을 제조하였다. 수율: 3.4 g.
Figure pat00219
실시예 136
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-(R,S)-[(1-페닐에틸)티오]피리미딘-4-일}메탄술폰아미드
Figure pat00220
메탄술포닐 클로라이드 (0.16 ml)를 DCM (5 ml) 중 단계 ii)의 부제 생성물 (0.29 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 18시간 동안 교반 이후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 THF (8 ml) 중에 희석시키고 1M 수산화나트륨 용액 (4.2 ml)으로 처리하였다. 6시간 후에 2M 염산을 pH 1이 될 때까지 첨가하고 3일 동안 교반을 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.02M 수산화암모늄/아세토니트릴 95％부터 25％로 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 90 mg.
Figure pat00221
표제 화합물의 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
i) 6-아미노-2-[(1-페닐에틸)티오]피리미딘-4-올
실시예 1 단계 i)의 절차에 따라 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘 일수화물 (5.0 g)를 -메틸벤질 브로마이드 (5.74 g)로 처리하여 후속 단계에 직접 사용되는 부제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00222
ii) N-((1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸에틸)-2-(R,S)-[(1-페닐에틸)티오]-피리미딘-4,6-디아민
실시예 1 단계 ii)의 절차에 따라 단계 i)의 생성물로부터 녹색 포말체로서 부제 생성물을 수득하고, 이어서 이를 (R)-알라니놀 (12.2 ml), N,N-디이소프로필에틸아민 (11.8 ml) 및 NMP (16 ml) 중에 희석시키고 130℃에서 3일 동안 교반하고 이후 H2O와 DCM 사이에 분배시켜 부제 화합물을 제조하였다. 유기물을 H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피 (8:2 EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하였다. 잔류물을 이미다졸 (2.7 g) 및 DMF (30 ml) 중 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.95 g)의 용액으로 처리하고 교반을 18시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시키고 유기물을 회수하고, 건조 (MgSO4)하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (6:4 Et2O/이소-헥산)에 의해 정제하여 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. 수율: 1.3 g.
Figure pat00223
실시예 137
N-{6-{[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]아미노}-2-[(2,3,4-트리플루오로벤질)티오]-피리미딘-4-일}메탄술폰아미드
실시예 43 단계 iv)의 생성물 용액 (4 ml)으로부터 표제 생성물을 제조하고 실시예 43에 기재된 방법을 사용하여 2,3,4-트리플루오로벤질 브로마이드 (0.5 g)으로 켄칭하여 백색 포말체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 32 mg.
Figure pat00225
실시예 138
N-[2-[[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]티오]-6-[(R)-(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]-4-피리미디닐]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드
Figure pat00226
실시예 37의 방법에 의해 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (1.0 g)을 사용하여 실시예 37 단계 iii)의 생성물 (1.4 g)로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올/AcOH 190:10:1)에 의해 정제하였다. 수율: 1.0 g.
Figure pat00227

Claims (1)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내 가수분해성 에스테르, 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제형을 다른 치료요법 및/또는 또다른 제약 제제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 병용 치료요법.
KR1020117006101A 2002-07-27 2003-07-23 케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체 KR20110033313A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0217431.6A GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-07-27 Novel compounds
GB0217431.6 2002-07-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001454A Division KR101074626B1 (ko) 2002-07-27 2003-07-23 케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110033313A true KR20110033313A (ko) 2011-03-30

Family

ID=9941220

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001454A KR101074626B1 (ko) 2002-07-27 2003-07-23 케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체
KR1020117006101A KR20110033313A (ko) 2002-07-27 2003-07-23 케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001454A KR101074626B1 (ko) 2002-07-27 2003-07-23 케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7582644B2 (ko)
EP (1) EP1527051B1 (ko)
JP (1) JP4619782B2 (ko)
KR (2) KR101074626B1 (ko)
CN (1) CN100345829C (ko)
AR (1) AR040700A1 (ko)
AU (1) AU2003281684B2 (ko)
BR (1) BR0312967A (ko)
CA (1) CA2493785C (ko)
CO (1) CO5680479A2 (ko)
EG (1) EG25893A (ko)
ES (1) ES2392965T3 (ko)
GB (1) GB0217431D0 (ko)
HK (1) HK1076465A1 (ko)
IL (1) IL166290A0 (ko)
IS (1) IS7697A (ko)
MX (1) MXPA05000960A (ko)
MY (1) MY139561A (ko)
NO (1) NO330531B1 (ko)
NZ (1) NZ537914A (ko)
PL (1) PL375400A1 (ko)
RU (1) RU2342366C2 (ko)
TW (1) TWI340038B (ko)
UA (1) UA80283C2 (ko)
WO (1) WO2004011443A1 (ko)
ZA (1) ZA200500791B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0217431D0 (en) * 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
GB0401269D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Compounds
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1809624B1 (en) 2004-08-28 2013-11-20 AstraZeneca AB Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
WO2006124744A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
GB0526255D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US20090176785A1 (en) * 2007-11-16 2009-07-09 Abbott Laboratories Method of treating arthritis
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
BRPI0915908A2 (pt) * 2008-07-16 2018-07-10 Astrazeneca Ab derivado de pirimidil sulfonamida e seu uso para o tratamento de doenças mediadas por quimiocina
EP2516416A1 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
MY167869A (en) 2010-07-13 2018-09-26 Astrazeneca Ab New Crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1R, 2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
MY180039A (en) 2011-07-12 2020-11-20 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
US9890158B2 (en) 2015-10-09 2018-02-13 Abbvie S.Á.R.L. N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
AU2017231832B2 (en) 2016-03-11 2021-11-11 Ardea Biosciences, Inc. CXCR-2 inhibitors for treating crystal arthropathy disorders
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2540356A (en) 1949-03-12 1951-02-06 Sharp & Dohme Inc Sulfonamide derivatives
GB866843A (en) 1958-12-08 1961-05-03 Ici Ltd Sulphonamidopyrimidines
NL279406A (ko) 1961-06-16
NL127990C (ko) 1962-12-29
US3457278A (en) 1964-10-15 1969-07-22 Geigy Chem Corp Cyclopropyl-4-sulfanilamido-pyrimidines
US3452018A (en) 1966-08-29 1969-06-24 American Home Prod 1 - (2 - substituted - 6 - arylsulfonamidopyrimidin - 4 - yl)pyridinium hydroxide inner salts
US3673184A (en) * 1970-09-02 1972-06-27 Dainippon Pharmaceutical Co Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
JPS61118372A (ja) 1984-11-12 1986-06-05 Nippon Mektron Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製造法
JPH03197467A (ja) 1989-12-26 1991-08-28 Nippon Kayaku Co Ltd ピリミジノン誘導体その製法及びそれを有効成分とする殺虫・殺ダニ剤
EP0522038A4 (en) 1990-03-30 1993-05-26 Merck & Co. Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
SE9802729D0 (sv) * 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU5108000A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
ATE255584T1 (de) 2000-02-11 2003-12-15 Astrazeneca Ab Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
PL359181A1 (en) 2000-07-07 2004-08-23 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
KR100835770B1 (ko) 2000-09-25 2008-06-09 액테리온 파마슈티칼 리미티드 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
TWI328007B (en) 2002-01-16 2010-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
EP1809624B1 (en) 2004-08-28 2013-11-20 AstraZeneca AB Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200500791B (en) 2006-11-29
BR0312967A (pt) 2005-06-14
US7582644B2 (en) 2009-09-01
IL166290A0 (en) 2006-01-15
ES2392965T3 (es) 2012-12-17
CN100345829C (zh) 2007-10-31
US20100063079A1 (en) 2010-03-11
TWI340038B (en) 2011-04-11
HK1076465A1 (en) 2006-01-20
RU2342366C2 (ru) 2008-12-27
CA2493785A1 (en) 2004-02-05
EG25893A (en) 2012-10-02
AU2003281684B2 (en) 2006-09-14
US20060025432A1 (en) 2006-02-02
JP2005538099A (ja) 2005-12-15
UA80283C2 (en) 2007-09-10
IS7697A (is) 2005-02-17
EP1527051A1 (en) 2005-05-04
NO330531B1 (no) 2011-05-09
CN1681795A (zh) 2005-10-12
GB0217431D0 (en) 2002-09-04
AU2003281684A1 (en) 2004-02-16
CA2493785C (en) 2011-09-06
EP1527051B1 (en) 2012-09-12
US8106063B2 (en) 2012-01-31
WO2004011443A1 (en) 2004-02-05
KR101074626B1 (ko) 2011-10-17
MY139561A (en) 2009-10-30
RU2005101406A (ru) 2005-08-10
PL375400A1 (en) 2005-11-28
NZ537914A (en) 2006-09-29
CO5680479A2 (es) 2006-09-29
JP4619782B2 (ja) 2011-01-26
AR040700A1 (es) 2005-04-13
TW200406208A (en) 2004-05-01
MXPA05000960A (es) 2005-05-16
KR20050026520A (ko) 2005-03-15
NO20051042L (no) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101074626B1 (ko) 케모카인 수용체 조절자로서의 피리미딜 술폰 아미드 유도체
ES2295685T3 (es) Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
JP5730350B2 (ja) ケモカイン受容体モジュレーターとしてのピリミジンスルホンアミド誘導体
US20090239882A1 (en) Thiazolopyramidine Compounds for the Modulation of Chemokine Receptor Activity

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application