ES2392965T3 - Derivados de pirimidilsulfonamida como moduladores del receptor de quimiocina - Google Patents

Derivados de pirimidilsulfonamida como moduladores del receptor de quimiocina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo: **Fórmuña**en la que R1 es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3-7 [en el que un grupo -CH2- puede opcionalmente estarsustituido por un -C(O)-], alquilo de C1-8, aquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6; en el que el grupo está opcionalmentesustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6,-COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo; en el que fenilo y heteroariloestán opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro,-OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo de C1-6 ytrifluorometilo.

Description

Derivados de pirimidilsulfonamida como moduladores del receptor de quimiocina
La presente invención se refiere a ciertos compuestos heterocíclicos, a procedimientos e intermedios usados en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia.
Las quimiocinas desempeñan un papel importante en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como en patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo de cisteínas conservado. Actualmente, la superfamilia de quimiocinas comprende tres grupos que muestran motivos estructurales característicos, las familias C-X-C, C-C y C-X3-C. Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencias, y se distinguen entre sí en base a una inserción de un único aminoácido entre el par NH-proximal de los restos de cisteína. La familia C-X3-C se distingue de las otras dos familias porque tiene una inserción de tres aminoácidos entre el par NH-proximal de los restos de cisteína.
Las quimiocinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos, tales como interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas por activación, expresadas y segregadas por las células T normales), eotaxina y las proteínas 1e y 11 inflamatorias de los macrófagos (MIP-1e y MIP-11).
La quimiocina C-X3-C (también conocida como fractalkina) es un potente quimioatrayente y activador de microgliocitos en el sistema nervioso central (SNC), así como de monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores denominados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C), CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C), y CX3CR1 para la familia C-X3-C. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, puesto que los agentes que modulen estos receptores serán útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.
El documento GB-1042295 describe compuestos de 4-sulfanilamido-piridimidina como agentes antibacterianos. Los documentos WO-01/25242, WO-00/09511 y WO-01/58906 describen compuestos de tiazolopirimidina, útiles como antagonistas del receptor de quimiocinas.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
en la que R1 es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3-7, alquilo de C1-8, aquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6; en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6, -COOR7,-NR8COR9, -SR10,-SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo; en el que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6, -COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 y trifluorometilo;
en la que R2 es carbociclilo de C3-7, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
(a)
fluoro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6, -COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
(b)
un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S, -NR8,yen el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3 o fluoro; o
(c)
fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-NR8COR9,-SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo de C1-6 y trifluorometilo;
o R2 es un grupo seleccionado de alquilo de C1-8, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6, en el que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de C1-6, alquil C1-6amino, di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)-N-(fenil)amino, N-alquil C1-6-carbamoilo, N,N-di(alquil C1-6)carbamoilo, N(alquil C1-6)-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9, SO2R10, -SO2NR5R6 y-NR8SO2R9;
en la que R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6 y fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR11 y-NR12R13;
R5 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6 y fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR14, -NR15R16,-COOR14, -CONR15R16,-NR15COR16,-SO2R10,-SONR15R16 y NR15SO2R16
o
R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR14, -COOR14,-NR15R16, -CONR15R16,-NR15COR16, -SO2R10,-SONR15R16, NR15SO2R16 o alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, -NR15R16 y-
OR17);
R10
es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6 o fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR17 y-NR15R16; y cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 o fenilo;
X es hidrógeno
Rx es trifluorometilo, -NR5R6, fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en el que un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono anulares pueden formar un grupo carbonilo, y en el que cada fenilo o grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7-COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo; o Rx es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3-7, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6 en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7, -COOR7, -NR8COR9,-SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo; y en el que cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7-COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo.
Algunos compuestos de fórmula (1) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención engloba todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (1), y sus mezclas, incluyendo los racematos.
La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica, bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas en lo sucesivo.
Dentro de la presente invención, se entenderá que un compuesto de fórmula (1), o una sal o solvato del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera y sus mezclas, y no estará limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.
También se entenderá que ciertos compuestos de fórmula (1), y sales de los mismos, pueden existir en forma solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, así como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, que dan aniones farmacéuticamente aceptables, tales como con haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico), o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos, tartratos, oxalatos, metanosulfonatos o ptoluenosulfonatos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención también pueden incluir sales de adición básicas de los compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente ácidos para formar tales sales. Tales sales se pueden formar con una base inorgánica u orgánica, que produzca un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de litio, de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal de amina orgánica, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Otras sales de adición básicas incluyen aluminio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína.
Se describen también ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de fórmula (1). Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (1) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Tales ésteres se pueden identificar administrando, por ejemplo intravenosamente a un animal de ensayo, el compuesto bajo ensayo, y examinando posteriormente los fluidos corporales del animal de ensayo.
Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C1-6-metílicos, por ejemplo metoximetílico, ésteres alcanoil C1-6-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetílico, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C3-8-carboniloxialquílicos C1-6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietílico, ésteres 1,3-dioxolen-2onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico, y ésteres alcoxi C1-6-carboniloxietílicos, por ejemplo 1metoxicarboniloxietílico; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres e-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el o los grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos de éteres e-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo de C1-10, por ejemplo acetilo, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo y fenilacetilo sustituidos; alcoxi C1-10-carbonilo (para dar ésteres de carbonatos de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo; dialquil (C1-4)-carbamoilo y N-(di-alquil (C1-4)aminoetil)-N-alquil (C1-4)carbamoilo (para dar carbamatos); di-alquil (C1-4)-aminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes anulares en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo y di-(alquil (C1-4))aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo enlazante metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, RAC(O)O-alquil(C1-6)-CO-, en el que RA es, por ejemplo, benciloxi-alquilo (C1-4), o fenilo. Los sustituyentes adecuados sobre un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-( C1-4)piperazino-alquilo (C1-4), piperazino-alquilo (C1-4) y morfolino-alquilo (C14).
En esta memoria descriptiva, el término “alquilo” incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como “propilo”, son específicas para la versión de cadena lineal solamente; y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como t-butilo, son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplos, “alquilo de C1-3” incluye metilo, etilo, propilo e isopropilo, y los ejemplos de “alquilo de C1-6” incluyen los ejemplos de “alquilo de C1-3”, y adicionalmente t-butilo, pentilo, 2,3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Ejemplos de “alquilo de C1-8” incluyen los ejemplos de “alquilo de C1-6”, y adicionalmente heptilo, 2,3-dimetilpentilo, 1-propilbutilo y octilo. Se aplica una convención análoga a otros términos; por ejemplo “alquenilo de C2-6” incluye vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3butenilo, 3-metilbut-1-enilo, 1-pentenilo y 4-hexenilo, y los ejemplos de “alquinilo de C2-6” incluyen etinilo, 1-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-metilpent-2-inilo.
“Carbociclilo C3-7” es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3 a 7 átomos de carbono anulares, en el que un grupo -CH2-se puede sustituir por un -C(O)-. Los ejemplos de “carbociclilo” son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 4-oxociclohex-1-ilo y 3-oxociclohept-5-en-1-ilo.
El término “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los ejemplos de “alcoxi de C1-6” incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi, pentiloxi, 1-etilpropoxi y hexiloxi. Los ejemplos de “alquilamino de C1-6” incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino y 2-metilpropilamino. Los ejemplos de “di(alquil C1-6)amino” incluyen dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, N-propil-N-3metilbutilamino. Los ejemplos de “N-(alquil C1-6)-N-(fenil)amino” incluyen N-metil-N-fenilamino, N-propil-N-fenilamino y N-(2-metilbutil)-N-fenilamino. Los ejemplos de “N-(alquil C1-6)carbamoilo” son N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-(2-etilbutilcarbamoilo. Los ejemplos de “N-(alquil C1-6)-N-(fenil)carbamoilo” incluyen N-metil-N-fenilcarbamoilo, Nbutil-N-fenilcarbamoilo y N-(3-metilpentil)-N-(fenil)carbamoilo. Los ejemplos de “N,N-di(alquil C1-6)-carbamoilo” incluyen N,N-dimetilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo y N-propil-N-(2-metilbutil)carbamoilo. Los ejemplos de “tioalquilo de C1-6” incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y 2-metilbutiltio.
“Heteroarilo” es un anillo arílico monocíclico o bicíclico que contiene 5 a 10 átomos anulares, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 atomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzfuranilo, benztieno, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benztriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y naftiridinilo. Convenientemente, el heteroarilo se selecciona de imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, furanilo, tienilo, isoxazolilo, o indazolilo.
Los ejemplos de “un anillo de 3-8 miembros que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S y NR8” incluyen oxetanilo, azetidinilo, benzodiazolilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo y homopiperazinilo, tetrahidrodioxanilo, tal como oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo y homopiperazinilo, adicionalmente tal como pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo.
Los ejemplos de “un sistema anular heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros” incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo.
Cuando los sustituyentes opcionales se escogen de “1, 2 ó 3” grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen a partir de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen a partir de dos o más de los grupos especificados. Se aplica una convención análoga a los sustituyentes escogidos de “1 ó 2” grupos.
Los valores preferidos de R1, R2, R3,X y Rx son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) como se representa anteriormente en la que R1 es alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de nitrilo, fenilo o heteroarilo, en el que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, -OR4, -SR10, alquilo de C1-6 y trifluorometilo.
En otro aspecto de la invención, R1 es bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3, tales como 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo. En otro aspecto, R1 es bencilo.
En un aspecto adicional, R1 es monofluorobencilo, tal como 2-fluorobencilo, monoclorobencilo, tal como 3clorobencilo, difluorobencilo, tal como 2,3-difluorobencilo, fluoroclorobencilo, tal como 3-cloro-2-fluorobencilo, trifluorobencilo, tal como 2,3,4-trifluorobencilo.
En un aspecto de la invención, R2 es alquilo de C1-8 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de C1-6, alquil C1-6-amino, di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)-N(fenil)amino, N-alquil C1-6-carbamoilo, N,N-di(alquil C1-6)carbamoilo, N-(alquil C1-6)-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9,-SO2R10, -SO2NR5R6 y-NR8SO2R9.
En otro aspecto, R2 es alquilo de C1-4 sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, convenientemente 1 grupo hidroxi.
En un aspecto adicional, R2 es 2-hidroxi-1-metiletilo, 1-(hidroximetil)propilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, o 2-hidroxi1,1-dimetiletilo, especialmente 2-hidroxi-1-metiletilo.
R3 es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, por ejemplo metilo, o fenilo.
En un aspecto de la invención, R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4 o fenilo.
En un aspecto de la invención, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4 o fenilo.
En un aspecto de la invención R10 es hidrógeno, alquilo de C1-4 o fenilo.
X es hidrógeno.
En un aspecto de la invención, Rx es trifluorometilo, -NR5R6, fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en el que un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono anulares pueden formar un grupo carbonilo, y en el que cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7, -COOR7,-NR8COR9, -SR10,-SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8,SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo;
o Rx es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3-7, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6,-COR7, -COOR7,-NR8COR9, -SR10,-SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo; y en el que cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo;
En un aspecto adicional de la invención, Rx es fenilo, heteroarilo, -NR5R6 o un grupo seleccionado de alquilo de C1-8, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6, -COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo; y en el que cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6, -COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo.
En un aspecto adicional, Rx es metilo, fenilo, 1-metilimidazolilo, 1,2-dimetilimidazolilo, o isoxazolilo.
En un aspecto adicional, Rx es metilo, fenilo o 1-metilimidazolilo o 1,2-dimetilimidazolilo.
En un aspecto adicional, Rx es -NR5R6, tal como azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
Una clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en la que;
R1 es alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de nitrilo, fenilo o heteroarilo, en el que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, -OR4,-SR10, alquilo de C1-6 y trifluorometilo;
R2 es alquilo de C1-8 sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de C1-6, alquil C1-6-amino, di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)-N-(fenil)amino, N-alquil C1-6-carbamoilo, N,Ndi(alquil C1-6)carbamoilo, N-(alquil C1-6)-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9, -SO2R10, -SO2NR5R6 y-NR8SO2R9;
R3 es hidrógeno;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4 o fenilo; y
X es hidrógeno;
Rx es -NR5R6, fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico, en el que un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono anulares pueden formar un grupo carbonilo, y en el que cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7, -COOR7, -NR8COR9,-SR10, -SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo;
o Rx es alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7, -COOR7,-NR8COR9, -SR10,-SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo; y en el que cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7’, -COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo;
Otra clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en la que;
R1 es bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3, tal como 2, sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo;
R2 es alquilo de C1-4 sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi;
R3 es hidrógeno;
X es hidrógeno; y Rx es metilo, fenilo, 1-metilimidazolilo, 1,2-dimetilimidazolilo, isoxazolilo o N,N-dimetilamino. Como alternativa, Rx es -NR5R6, tal como azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo. En otra clase, R1 es bencilo opcionalmente sustituido con 3-cloro-2-fluoro, 2,3-difluoro o 2,3,4-trifluoro R2 es 2-hidroxi-1-metiletilo. R3 es hidrógeno
X es hidrógeno Rx es azetidinilo, pirrolidinilo o morfolinilo, N,N-dimetilamino, piperidinilo, metilo, 1-metilimidazolilo y 1,2dimetilimidazolilo.
Los compuestos convenientes de la invención incluyen cada compuesto ejemplificado, cada uno seleccionado independientemente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos particulares de la invención incluyen: N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
N-[2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]-4-morfolinsulfonamida N-[2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-6-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]-1,2-dimetil-1H-imidazol-4sulfonamida
N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)piperidin-1-sulfonamida N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)pirrolidin-1-sulfonamida N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)azetidin-1-sulfonamida N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}morfolin-4-sulfonamida N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)morfolin-4-sulfonamida N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)azetidin-1-sulfonamida N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}azetidin-1-sulfonamida N'-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)-N,N-dimetilsulfamida, y N-[2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-6-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]-1-metil-1H-imidazol-4
sulfonamida y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. Cada uno de los compuestos mencionados
anteriormente y la sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, individualmente, es un aspecto preferido de la invención. Otros compuestos particulares de la invención incluyen:
N-(2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida; N-(2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-(benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-metanosulfonamida; y N-(2-(benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)bencenosulfonamida;
y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. Cada uno de los compuestos mencionados anteriormente y la sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, individualmente, es un aspecto preferido de la invención.
La presente invención proporciona además procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (1) como se define anteriormente, que comprenden: Procedimiento 1 a) tratar un compuesto de fórmula (2):
en la que R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (1), y X es hidrógeno, con cloruros de sulfonilo (RxSO2Cl), en los que Rx es como se define en la fórmula (1),
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
5 i) eliminar cualesquiera grupos protectores;
ii) convertir el compuesto de fórmula (1) en otro compuesto de fórmula (1),
iii) formar una sal.
La reacción de los compuestos de fórmula (2), en la que R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (1), y X es hidrógeno, con cloruros de sulfonilo (RxSO2Cl), se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada y un 10 disolvente. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas, tales como trietilamina o N,Ndiisopropiletilamina o piridina (opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina). Los disolventes adecuados incluyen diclorometano, piridina, N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. Preferiblemente se usa N,N-dimetilformamida. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre -10ºC y 100ºC. Preferiblemente, se usan N,N-diisopropiletilamina en
15 diclorometano o piridina con 4-dimetilaminopiridina, ambas a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (2) en las que R1, R2 y R3 y X son como se definen en la fórmula (1) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (3) en la que R1 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno, mediante tratamiento con aminas nucleófilas NR2R3 como se definen en la fórmula (1) en presencia de una base y un disolvente adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trietilaminas, tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0ºC y 150ºC. Preferiblemente se usa N,N-diisopropiletilamina en 1-metil-2-pirrolidinona a 120ºC.
Los compuestos de fórmula (3) en la que R1 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (3) en la que R ’ y X son como se definen en la fórmula (1) y L es OH con un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una N,Ndialquilanilina, tal como N,N-dimetilanilina a reflujo.
Los compuestos de fórmula (3) en la que R1 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es OH
se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (4) en la que X es como se define en la fórmula (1) mediante reacción con haluros de alquilo (R1A) en los que R1 es como se define en la fórmula (1) y A es halógeno, en presencia de una base y un disolvente adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidróxidos de metales alcalinos tales como Li, Na, o K, o carbonatos de metales tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos de metales tales como Li, Na, K o Cs, o alcóxidos de metales tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol y tercbutanol. Preferiblemente se usa hidróxido de potasio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (3) en la que R1 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno
también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (5) en la que X y R1 son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno, mediante reacción con disolución concentrada de hidróxido amónico en presencia de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen N-metil-2-pirrolidona, acetonitrilo, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0ºC y 150ºC. Preferiblemente se usa acetonitrilo a 60ºC.
Los compuestos de fórmula (5) en la que R1 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (5) en la que R1 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es OH mediante reacción con un agente halogenante tal como oxicloruro de fósforo. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de N,N-dimetilanilina a reflujo.
Los compuestos de fórmula (5) en la que R1 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es OH
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (6) en la que X es como se define en la fórmula (1) y L es OH mediante reacción con haluros de alquilo (R1A) en los que R1 es como se define en la fórmula (1) y A es halógeno, en presencia de una base y un disolvente adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidróxidos de metales alcalinos tales como Li, Na, o K, o carbonatos de metales tales como Li, Na, K o Cs, o acetatos de metales tales como Li, Na, K o Cs, o alcóxidos de metales tales como terc-butóxido de Li, Na, K. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol y terc-butanol. Preferiblemente se usa hidróxido de potasio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (4) y (6) están comercialmente disponibles, son bien conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar fácilmente usando técnicas conocidas.
Procedimiento 2
(a) tratando un compuesto de fórmula (7): en la que R1, Rx y X son como se definen en la fórmula (1), L es un halógeno e Y es hidrógeno o un grupo protector, con aminas nucleófilas del tipo NR2R3 como se define en la fórmula (1) en presencia o ausencia de una base y un disolvente adecuados,
5 y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
(i)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
(ii)
convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1)
(iii) formar una sal.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas, tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Los
10 disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0ºC y 150ºC. Preferiblemente se usa 1-metil-2-pirrolidinona a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (7) en la que R1, Rx y X son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno e Y es un grupo protector o hidrógeno
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (5) en la que X y R1 son como se definen en la fórmula (1) y L es un halógeno, mediante reacción con sulfonamidas o sulfamidas de fórmula RxSO2NH2 en la que Rx es como se define en la fórmula (1), en presencia de una base y un disolvente adecuados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidruros de metales alcalinos tales como Na o K. Los disolventes
20 adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0ºC y 100ºC. Preferiblemente se emplea hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (5) se pueden preparar como se describe en el procedimiento (1).
Los compuestos de fórmula RxSO2NH2 en la que Rx es NR5R6 se pueden preparar a partir de sulfamida en presencia
25 de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, diclorometano, cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima, y alcoholes tales como metanol, etanol y terc-butanol. Preferiblemente se usa 1,4-dioxano a 110ºC.
Procedimiento 3
(c) tratando un compuesto de fórmula (8):
en la que R1, R2, R3, Rx y X son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno, con sulfonamidas de fórmula RxSO2NH2 en la que Rx es como se define en la fórmula (1), excepto NR5R6, en presencia de una base y un disolvente adecuados,
y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) o (v), en cualquier orden:
(i)
eliminar cualesquiera grupos protectores;
(ii)
convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1)
(iii) formar una sal.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen los hidruros de metales alcalinos tales como Na o K, o alcóxidos de metales tales como terc-butóxido de Li, Na o K, o carbonatos de metales tales como Na, K, Cs. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidinona, éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. Preferiblemente se emplea hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (8) en la que R1, R2, R3 y X son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (5) en la que X y R1 son como se definen en la fórmula (1) y L es un halógeno, mediante reacción con aminas nucleófilas NR2R3 como se define en la fórmula (1) en presencia de una base y un disolvente adecuados. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen trialquilaminas, tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilamidas, 1-metil-2-pirrolidona, y éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, glima y diglima. La temperatura de la reacción se puede llevar a cabo entre 0ºC y 150ºC. Preferiblemente se usa N,N-diisopropiletilamina en N-metilpirrolidinona a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (5) se pueden preparar como se describe en el procedimiento (1).
Los compuestos de fórmula RxSO2NH2 en la que Rx es como se define en la fórmula (1), excepto NR5R6, están comercialmente disponibles, o son bien conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar a partir de los cloruros de sulfonilo RxSO2Cl correspondientes comercialmente disponibles o bien conocidos en la bibliografía.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procedimientos de la presente invención, algunos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino, en los reactivos de partida o en los compuestos intermedios, pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De este modo, la preparación de los compuestos de fórmula
(1)
puede implicar, en una etapa apropiada, la eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales está totalmente descrita en “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2ª edición, T. W. Greene y
P.
G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de fórmulas (2), (3), (4) y (5), (6), (7), y (8), están comercialmente disponibles, son bien conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar fácilmente usando técnicas conocidas.
Un compuesto de fórmula (1) se puede preparar a partir de otro compuesto de fórmula (1) mediante modificación química. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen reacciones estándar de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, fosforilación, halogenación aromática y acoplamiento. Estas reacciones se pueden usar para añadir nuevos sustituyentes, o para modificar sustituyentes existentes. Como alternativa, los sustituyentes existentes en los compuestos de fórmula (1) se pueden modificar, por ejemplo, mediante reacciones de oxidación, reducción, eliminación, hidrólisis u otras reacciones de escisión, para producir otros compuestos de fórmula (1).
Un aspecto adicional de la invención lo forman los nuevos compuestos intermedios.
Los compuestos de fórmula (1) anteriores se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster hidrolizable in vivo de los mismos, como se explica anteriormente. La sal es preferiblemente una sal de adición básica.
Los compuestos de fórmula (1) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas (especialmente CXCR2), y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que son exacerbadas o provocadas por la producción excesiva o no regulada de quimiocinas. Ejemplos de tales afecciones/enfermedades incluyen (tomadas cada uno independientemente):
(1)
(el aparato respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa, y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
(2)
(hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis soriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behchet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
(3)
(piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermias, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, y conjuntivitis primaveral;
(4)
(tubo digestivo) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis microscópica, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;
(5)
(sistema nervioso central y periférico) enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia del SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, por ejemplo síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatías; desmielinización del SNC, por ejemplo esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, por ejemplo paraparesia espástica tropical, y síndrome del hombre rígido: síndromes paraneoplásicos, por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; migraña; y apoplejía.
(6)
(otros tejidos y enfermedad sistémica) aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones pos-operatorias, y septicemia;
(7)
(rechazo de aloinjerto) agudo o crónico tras, por ejemplo, transplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de hospedante frente a injerto;
(8)
Cánceres, especialmente cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso, y metástasis de tumores, cáncer de piel no melanósico, y quimioprevención de metástasis;
(9)
Enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimiocinas CXCR2 (por ejemplo, NSCLC, retinopatía diabética);
(10)
Fibrosis cística;
(11)
Heridas por quemaduras y úlceras crónicas de la piel;
(12)
Enfermedades del aparato reproductor (por ejemplo, trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, dolores antes del parto, endometriosis);
(13)
Lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, limbos periféricos y otros órganos, inhibición de aterosclerosis.
De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido aquí anteriormente, para uso en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimiocinas pertenece a la subfamilia de receptores de quimiocinas CXC; más preferiblemente el receptor de quimiocinas diana es el receptor de CXCR2.
Las afecciones particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son cáncer, enfermedades en las que la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimiocinas CXCR2, y enfermedades inflamatorias tales como asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
Como un aspecto adicional de la presente invención, ciertos compuestos de fórmula (1) pueden tener utilidad como antagonistas del receptor CX3CR1. Se espera que tales compuestos sean particularmente útiles en el tratamiento de trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico, y de otros estados caracterizados por una activación de microgliocitos y/o infiltración de leucocitos (por ejemplo, apoplejía/isquemia y trauma de cabeza).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento.
En aún un aspecto adicional, la presente invención describe el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones del ser humano en las que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor de quimiocinas.
Además, la presente invención describe el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
En aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En aún un aspecto adicional, la presente invención describe el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones del ser humano en los que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor de quimiocinas.
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “terapia” también incluye “profilaxis”, excepto que haya indicaciones específicas en sentido contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” se deben de interpretar en consecuencia.
La invención aún describe además un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocinas, en la que la quimiocina se une a un receptor de quimiocinas (especialmente CXCR2), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato, como se define aquí anteriormente.
La invención también describe un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente asma, rinitis alérgica, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, osteoartritis u osteoporosis, en un paciente que padece de, o con riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos anteriormente mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno diagnosticado.
Los compuestos de fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, se pueden usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (1)/sal/solvato/éster (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99 % en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80 % en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70 % en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50 % en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles heptafluoroalcánicos y formulaciones en polvo secas; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o por administración subcutánea, o por administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente. Preferiblemente, los compuestos de la invención se administran oralmente.
Además de su uso como medicinas terapéuticas, los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación del efecto de la actividad de modulación de quimiocinas en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
La invención se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), se administra concurrente o secuencialmente con terapia y/o un agente para el tratamiento de una cualquiera de asma, rinitis alérgica, cáncer, COPD, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, osteoartritis u osteoporosis.
En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, COPD, asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-e, tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7), y con moléculas inmunoglobulínicas del receptor de TNF (tales como Enbrel.reg)), con inhibidores no selectivos de COX-1/COX-2 (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno; fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona; pirazolonas tales como fenilbutazona; salicilatos tales como aspirina), con inhibidores de COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, y etoricoxib), metotrexato de dosis baja, lefunomida; ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina, u oro parenteral u oral. Para la enfermedad del intestino irritable y trastorno del intestino irritable, otros agentes convenientes incluyen sulfasalazina y 5-ASA, esteroides tópicos y sistémicos, inmunomoduladores e inmunosupresores, antibióticos, probióticos y antiintegrinas.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o un antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(sustituidas en 5)-tiofen-2-alquilsulfonamidas; hidrazonas de 2,6-di-terc-butilfenol; metoxitetrahidropiranos tales como ZD-2138 de Zeneca; el compuesto SB-210661; compuestos 2-cianonaftalénicos sustituidos con piridinilo, tales como L-739.010; compuestos 2-cianoquinolínicos tales como L-746.530; compuestos indólicos y quinolínicos, tales como MK-591, MK-886 o BAY x 1005.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptor para un LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. y LTE.sub4. leucotriénico, seleccionado del grupo que consiste en fenotiazin-3-onas, tales como L-651.392; compuestos amidínicos, tales como CGS-25019c; benzoxalaminas, tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas, tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CPG 45715A) o BAY x 7195.
La presente invención aún se describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4, incluyendo inhibidores de la isoforma PDE4D.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor de H.sub1. antihistamínico, tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor de H.sub2. gastroprotector.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasocronstrictor agonista del adrenorreceptor e.sub1. y e.sub2., tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente anticolinérgico, tal como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina, y telenzepina.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor 1.sub1. hasta 1.sub4., tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol; o metilxantinas, incluyendo teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o un antagonista de un receptor muscarínico (M1, M2, y M3).
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético del factor de crecimiento tipo 1 similar a insulina (IGF-1).
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-12.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función del receptor de quimiocinas, tal como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C); y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes antivíricos tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos contra la septicemia, tales como Valant.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares, tales como agentes bloqueantes de los canales de calcio, agentes reductores de lípidos, tales como estatinas, fibratos, agentes beta-bloqueantes, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de angiotensina 2, e inhibidores de la agregación plaquetaria.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes del SNC, tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB, tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP, tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina, e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos contra el Alzheimer, tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención aún describe adicionalmente la combinación de un compuesto de la invención junto con: (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de la enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de la molécula de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP cinasas; (viii) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor de B.sub1. y B.sub2. de quinina; (x) agentes contra la gota, por ejemplo colquicina; (xi) inhibidores de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) un factor de crecimiento transformante (TGF1); (xv) un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) un factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF); (xvii) un factor estimulante de colonias de macrófagos/granulocitos (GM-CSF); (xviii) una crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor de NK.sub1. y NK.sub3. de taquiquinina, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasas, seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD0892; (xxi) inhibidores de la enzima conversora de TNF8 (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS); o (xxiii) una molécula homóloga del receptor quimioatrayente, expresada sobre células TH2 (antagonistas de CRTH2).
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes contra la osteoporosis, tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax, y con agentes inmunosupresores, tal como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina o metotrexato.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados a usar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (en lo sucesivo AINS) estándar, tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas, tales como fenilbutazona, salicilatos, tales como aspirina, inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares, tales como corticosteroides, y ácidos hialurónicos, tales como hialgán y sinvisc, y antagonistas del receptor de P2X7.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para uso en combinación incluyen:
(i)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y placlitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores a la baja del receptor de estrógenos (por ejemplo fulvestrant); antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5ereductasa tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno urocinasa);
(iv)
inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [HerceptinT] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil transferasas, inhibidores de tirosina cinasas e inhibidores de serina/treonina cinasas, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina cinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función ev13 de integrina y angiostatina);
(vi)
agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 or BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citocinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
Datos farmacológicos
Ensayo de unión a ligandos
La [125I]IL-8 (humana, recombinante) se compró a Amersham, U.K., con una actividad específica de 2.000 Ci/mmol. Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Se expresaron niveles elevados de hrCXCR2 en células HEK 293 (células 293 de riñón embrionario humano ECACC nº 85120602) (Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267, p. 16283-16291). El ADNc de hrCXCR2 se amplificó y se clonó a partir de ARNm de neutrófilos humanos. El ADN se clonó en PCRScript (Stratagene), y los clones se identificaron usando ADN. La secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión eucariota RcCMV (Invitrogen). El ADN plasmídico se preparó usando Quiagen Megaprep 2500, y se transfectó en células HEK 293 usando reactivo Lipofectamine (Gibco BRL). Las células del clon que más se expresa se cosecharon en disolución salina tamponada con fosfato, que contiene ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) al 0,2% (p/v), y se centrifugaron (200 g, 5 min.). El pelete celular se resuspendió en tampón de homogeneización enfriado con hielo [10 mM de HEPES (pH 7,4), 1 mM de ditiotreitol, 1 mM de EDTA y un panel de inhibidores de proteasas (1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 !g/ml de inhibidor de tripsina de haba de soja, 3 mM de benzamidina, 0,5 !g/ml de leupeptina y 100 !g/ml de bacitracina)], y las células se dejaron hinchar durante 10 minutos. La preparación celular se rompió usando un homogeneizador de tipo mortero de vidrio manual con mano de mortero de PTFE, y las membranas celulares se cosecharon por centrifugación (45 minutos, 100.000g, 4ºC). La preparación de membranas se almacenó a -70ºC en tampón de homogeneización suplementado con disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH2PO4), 0,1% (p/v) de gelatina y 10% (v/v) de glicerol.
Todos los ensayos se realizaron en placas de filtración de 0,45 !m MultiScreen de 96 pocillos (Millipore, U.K.). Cada ensayo contenía �50 pM de [125I]IL-8 y membranas (equivalente a �200.000 células) en tampón de ensayo [disolución de sal de Tyrode suplementada con 10 mM de HEPES (pH 7,4), 1,8 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,125 mg/ml de bacitracina y 0,1% (p/v) de gelatina]. Además, se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula (1) según los Ejemplos, y se añadió para alcanzar una concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El ensayo se inició con la adición de las membranas y, tras 1,5 horas a temperatura ambiente, las membranas se cosecharon por filtración usando un filtro de vacío Millipore MultiScreen, y se lavaron dos veces con tampón de ensayo (sin bacitracina). La placa posterior se retiró del montaje de placas MultiScreen, los filtros se secaron a temperatura ambiente, se perforaron y entonces se contaron en un contador Cobra y.
Se encontró que los compuestos de fórmula (I) según los Ejemplos 1-138 tenían valores de pIC50 mayores que (>) 5,0. Por ejemplo, se encontró que los Ejemplos 3, 4 y 116 tenían valores de pIC50 de 7,10, 7,10 y 6,80, respectivamente.
Ensayo de movilización de calcio intracelular
Se prepararon neutrófilos humanos a partir de sangre periférica tratada con EDTA, como se ha descrito previamente (Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287, p. 70-72), en tampón de almacenamiento [disolución de sal de Tyrode (137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 0,4 mM de NaH2PO4) suplementada con 5,7 mM de glucosa y 10 mM de HEPES (pH 7,4)].
La quimiocina GRO8 (humana, recombinante) se adquirió de R&D Systems (Abingdon, U.K.). Todos los otros productos químicos tuvieron grado analítico. Los cambios en el calcio libre intracelular se midieron fluorométricamente cargando los neutrófilos con el colorante fluorescente sensible al calcio, fluo-3, como se ha descrito previamente (Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, p. 513-519). Las células se cargaron durante 1 hora a 37ºC en tampón de carga (tampón de almacenamiento con 0,1% (p/v) de gelatina) que contiene 5 !M de éster AM de fluo-3, se lavaron con tampón de carga y entonces se resuspendieron en disolución de sal de Tyrode suplementada con 5,7 mM de glucosa, 0,1% (p/v) de seroalbúmina bovina (BSA), 1,8 mM de CaCl2 y 1 mM de MgCl2. Las células se pipetearon en microplacas de 96 pocillos de paredes negras y fondo transparente (Costar, Boston, U.S.A.), y se centrifugaron (200g, 5 minutos, temperatura ambiente).
Se predisolvió en DMSO un compuesto de fórmula (I) según los Ejemplos, y se añadió hasta una concentración final de 0,1% (v/v) de DMSO. Los ensayos se iniciaron por adición de una concentración A50 de GRO8, y se monitorizó el aumento transitorio en la fluorescencia de fluo-3 (8Ex = 490 nm y 8Em = 520 nm) usando un FLIPR (Lector de Placas Formador de Imágenes Fluorométrico, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.).
Se analizaron los compuestos de fórmula (I) según los Ejemplos, y se encontró que eran antagonistas del receptor CXCR2 en neutrófilos humanos.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
cuando se dan, los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se midieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 300 ó 400 MHz. Los datos de RMN 1H se dan en forma de valores delta para los protones de dignóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
(ii)
los espectros de Espectrometría de Masas (MS) se midieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o Micromass Platform;
(iii) los compuestos de los títulos y subtítulos de los Ejemplos y métodos se nombraron usando el programa ACD/Name (versión 4.55) de Advanced Chemical Development Inc, Canadá;
(iv)
la cromatografía en columna de fase normal y la HPLC de fase normal se realizaron usando una columna de sílice. La purificación mediante cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) de fase inversa se realizó usando un Waters Micromass LCZ con un controlador de bomba Waters 600, un detector Waters 2487 y un colector de fracciones Gilson FC024, o un Waters Delta Prep 4000 o un sistema de auto-purificación de Gilson, usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra.
(v)
se usaron las siguientes abreviaturas:
AcOH
Ácido acético
CHCl3
Cloroformo
DCM
diclorometano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfóxido
Et2O
Éter dietílico
EtOAc
Acetato de etilo
MgSO4
Sulfato de magnesio
NMP
1-metilpirrolidin-2-ona
THF
Tetrahidrofurano
H2O
Agua
Ejemplo 1
N-(2-[(2,3-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iv) (0,40 g) y N,N-diisosopropiletilamina (0,5 ml) en DCM (15 ml), y la agitación se mantuvo durante 2 h. La disolución de la reacción se extrajo con H2O (2 x 20 ml), y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir un aceite marrón. El residuo se diluyó en THF (10 ml) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (2 ml) durante 30 min. a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y disolución saturada de cloruro de amonio (30 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml), los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir un sólido blanco. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice y después HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (90% hasta 5% de la fase acuosa) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 25 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,41-7,12 (3H, m), 5,79 (1H, s), 4,70 (1H, br. s), 4,38 (2H, s), 3,41-3,25 (2H, m), 3,22 (3H, s), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 6-Amino-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-4(3H)-ona
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de potasio (4,61 g) en H2O (25 ml) a una suspensión de 4-amino-6hidroxi-2-mercaptopirimidina monohidratada (11,26 g) en DMF (50 ml). La agitación se mantuvo durante 30 min., durante cuyo tiempo se obtuvo una disolución, antes de añadir gota a gota una disolución de bromuro de 2,3difluorobencilo (14,46 g) en THF (10 ml). Después de agitar durante 20 h, la suspensión se diluyó con H2O (500 ml) y se agitó durante 30 min. antes de filtrarla. El filtrado se lavó con H2O (4 x 100 ml) e iso-hexano (4 x 100 ml) antes de secar a vacío durante 24 h para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 14,1 g.
MS APCI(+ve) 309 [M+CH3COO-]+
ii) 6-Cloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-4-amina
Se añadió N,N-dimetilanilina (5 ml) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) en oxicloruro de fósforo (50 ml), y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se dejó enfriar antes de verterla en H2O caliente (500 ml) y agitar la mezcla durante 2 h. Esta mezcla se extrajo con DCM (3 x 250 ml), y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma verde. Este producto bruto se usó directamente en la etapa iii). Rendimiento: 12,3 g.
MS: APCI(+ve) 329 [M+CH3COO-]+
iii) (2R)-2-({6-Amino-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-4-il}amino)propan-1-ol
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,92 ml) a una disolución de R-alaninol (2,0 ml) y el producto del subtítulo de la etapa ii) (1,9 g) en NMP (10 ml), y se agitó a 100ºC durante cinco días antes de verter en H2O (200 ml) y filtrar el precipitado. Este sólido se secó a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 1,80 g.
MS: APCI(+ve) 327 [M+H]+
iv) N-((1R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-[(2,3-difluorobencil)-tio]pirimidin-4,6-diamina
Se añadió imidazol (1,2 g) a una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (2,83 g) y el producto del subtítulo de la etapa iii) (1,8 g) en DMF (10 ml). La reacción se agitó durante 20 h antes de repartirla entre EtOAc (100 ml) y H2O (200 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml), los orgánicos se combinaron, se lavaron con H2O (100 ml), con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío hasta un sólido bruto. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (50% de Et2O/iso-hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 1,80 g.
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
Ejemplo 2
N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
Se añadió cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 1 etapa iv) (0,40 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,12 g) en piridina (10 ml) a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (50 ml) y disolución de sulfato de cobre (II) (60 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con DCM, los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El aceite resultante se diluyó en THF (10 ml) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 2 ml) durante 30 min. a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml), los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir un sólido blanco bruto. Este
material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (90% hasta 5% de la fase acuosa)) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg.
MS APCI(+ve) 471 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,83 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,40 -3,20 (m, 2H), 1,03 (d, 3H)
Ejemplo 3 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-metanosulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (0,18 g) en THF (10 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 2 ml) durante 2 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío,y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml), los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir un sólido blanco bruto. Este material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (90% hasta 5% de la fase acuosa)) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 25 mg.
MS APCI(+ve) 369 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,41 (d, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,23 (t, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,40 (dt, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,07 (d, 3H).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) (2R)-2-{[6-Amino-2-(benciltio)pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (6,0 ml) a una disolución de R-alaninol (12,0 ml) y 2-(benciltio)-6-cloropirimidin-4amina (1,9 g) (Nugent, R.A., et al. Sol. Int. PCT 1996. p. 252 WO 9635678-A1) en NMP (6 ml), y se agitó a 100ºC durante tres días antes de que se vertiera en H2O (200 ml) y se filtrara el precipitado. Este sólido se secó a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo arenoso pálido. Rendimiento: 4,1 g.
MS: APCI(+ve) 291 [M+H]+
ii) 2-(Benciltio)-N-((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)pirimidin-4,6-diamina
Se añadió imidazol (0,29 g) a una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (0,34 g) y el producto del subtítulo de la etapa i) (0,6 g) en DMF (10 ml). La reacción se agitó durante 24 h antes de la adición de un equivalente adicional de cloruro de terc-butildimetilsililo e imidazol. Después de agitar durante 24 h adicionales, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (100 ml) y H2O (200 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (3 x 100 ml), los orgánicos se combinaron, se lavaron con H2O (100 ml), con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un sólido bruto. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (Et2O/iso-hexano 1:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0,50 g.
MS: APCI(+ve) 405 [M+H]+
iii) N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)amino]-pirimidin-4-il}metanosulfonamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (85 !l) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa ii) (0,20 g) y N,Ndiisopropiletilamina (0,26 ml) en DCM (10 ml) a 0ºC. El baño de hielo se retiró, y la agitación se mantuvo durante 2 h. La disolución de la reacción se extrajo con H2O (2 x 20 ml), y los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir un aceite marrón. El residuo se diluyó en metanol (10 ml) y se trató con carbonato de potasio (0,15 g) durante 2 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml), los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco bruto. Este material se usó directamente en la etapa siguiente. Rendimiento: 0,23 g.
MS APCI(+ve) 483 [M+H]+
Ejemplo 4 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)bencenosulfonamida
5 Se añadió cloruro de fenilsulfonilo (0,20 g) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,40 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,17 g) en piridina (10 ml), y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La reacción se paralizó con disolución al 10% de carbonato de potasio (10 ml), y los acuosos se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml). El material bruto se disolvió en THF (10 ml) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 5 ml) durante 15 min. a temperatura ambiente. La reacción se paralizó con ácido clorhídrico 1M (10 ml), y los acuosos se extrajeron
10 con EtOAc (2 x 20 ml). Después, los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir una goma bruta que se purificó mediante cromatografía en columna (2% de metanol/DCM) para proporcionar una goma. Este material se trató con etanol (25 ml) y H2O (5 ml), y los volátiles se eliminaron a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,39 g. MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
15 RMN 1H 8 (DMSO) 7,87 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,40 -3,21 (m, 2H), 1,04 (d, 3H).
Ejemplo 5
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida
20 Se añadió cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo (0,60 g) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (50 mg) en piridina (0,5 ml) y N,N-dimetilamino-piridina (16 mg). La mezcla de reacción se agitó toda la noche. A esta reacción se añadió ácido clorhídrico acuoso en exceso (1M) y se agitó durante 1 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (100 ml). Se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para producir un sólido blanco. Este material se purificó mediante HPLC de fase
25 inversa (gradiente 90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 24 mg.
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,26-7,30 (5H, m), 5,73 (1H, s), 5,30 (1H, bs), 4,30 (2H, s), 4,0 (1H, br. s), 3,66 (1H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 6 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-1-fenilmetanosulfonamida
Se añadió cloruro de fenilmetanosulfonilo (0,28 g) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,1 g) en piridina (1 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h. A la mezcla
5 de reacción se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (7 ml, 1M en THF) y se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (100 ml) y ácido clorhídrico (1M). Se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (10 ml). Los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 30 mg.
10 MS APCI(+ve) 445 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,24-7,40 (10H, m), 5,76 (1H, s), 5,02 (1H, bs), 4,43 (2H, s), 4,31 (2H, s) 4,02 (1H, br. s), 3,65-3,70 (1H, m), 3,51-3,56 (1H, m), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 7
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-2-clorobencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento del Ejemplo 6 usando cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (0,31 g), el producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,1 g), N,N-dimetilaminopiridina (30 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M en THF) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg.
20 MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 8,14 (1H, d), 7,48 (2H, bs), 7,22-7,35 (6H, m), 5,84 (1H, s), 5,03 (1H, bs), 4,25 (2H, s), 3,98 (1H, bs) 3,54-3,66 (1H, m), 3,49-3,54 (1H, m), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 8
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-4-cianobencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento del Ejemplo 6 usando cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (0,30 g), el producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,1 g), N,N-dimetilaminopiridina (30 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M en THF) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg.
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 8,05 (2H, d), 7,74 (2H, d), 7,19-7,34 (5H, m), 5,85 (1H, s), 5,44 (1H, d), 4,13 (2H, s), 4,00 (1H, bs), 3,68-3,73 (1H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 9 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-4-clorobencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento del Ejemplo 6 usando cloruro de 4-clorobencenosulfonilo
10 (0,31 g), el producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,1 g), N,N-dimetilaminopiridina (30 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M en THF) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 18 mg.
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,80 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,20-7,40 (5H, m), 5,90 (1H, s), 5,15 (1H, bs), 4,20 (2H, s), 4,00 (1H, bs) 15 3,60-3,80 (1H, m), 3,42-3,60 (1H, m), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 10 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-2-cianobencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 2-cianobencenosulfonilo (0,30 g) a la disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa
20 ii) (0,1 g) en piridina (1 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M en THF) y se agitó durante 16 h. A esta reacción se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 30 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (100 ml). Se lavó con H2O (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para producir un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano 7:3) seguido de
25 cromatografía en columna (EtOAc) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 30 mg.
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 8,20 (1H, d), 7,58-7,62 (1H, m), 7,62-7,78 (1H, m), 7,78-8,00 (1H, m), 7,19-7,35 (5H, m), 5,80 (1H, s), 5,48 (1H, bs), 4,25 (2H, s), 3,50-3,80 (2H, m), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 11
30 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-3-cianobencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (0,30 g) a la disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,1 g) en piridina (1 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M en THF) y se agitó durante 16 h. A esta
5 reacción se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 30 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (100 ml). Se lavó con H2O (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para producir un sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano 7:3 hasta 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg.
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
10 RMN 1H 8 (CDCl3) 8,20 (1H, s), 8,15 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,20-7,40 (6H, m), 5,90 (1H, s), 5,50 (1H, d), 4,32 (2H, s), 3,50-3,80 (2H, m), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 12
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-3-clorobencenosulfonamida
15 Se añadió cloruro de 3-clorobencenosulfonilo (0,30 g) a la disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,1 g) en piridina (1 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M en THF) y se agitó durante 16 h. A esta reacción se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 30 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se diluyó en EtOAc (100 ml). Se lavó con H2O (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para
20 producir un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 30 mg.
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,93 (1H, m), 7,80 (1H, d), 7,55 (1H, m), 7,45 (1H, t), 7,20-7,40 (5H, m), 5,90 (1H, s), 5,20 (1H, bd), 4,32 (2H, s), 4,00 (1H, bs), 3,60-3,70 (1H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 1,21 (3H, d).
25 Ejemplo 13
N-(5-{[(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-4-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida
Se añadió cloruro de 2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-sulfonilo (0,19 g) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,2 g) en piridina (4 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (60 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días. A esta reacción se añadió más cloruro de sulfonilo (0,75 g) y se agitó durante 2 días. A esta reacción se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml) y THF (20 ml). Se agitó durante 18 h antes de que el disolvente se evaporara y el residuo se diluyera en EtOAc (100 ml). Se lavó con H2O (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para producir un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg.
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,20-7,37 (5H, m), 5,75 (1H, bs), 4,69 (1H, bs), 4,27 (2H, bs), 3,31-3,39 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 14
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)bencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 2-(metilsulfonil)bencenosulfonilo (0,19 g) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,2 g) en piridina (4 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (59 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó, se añadieron THF (2 ml) e hidróxido de sodio (10%, 3 ml), y la agitación se mantuvo durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y se evaporó. A este residuo se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 30 ml) y THF (10 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para producir un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 30 mg.
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 8,31-8,34 (1H, dd), 8,23-8,26 (1H, dd),7,30-7,40 (2H, d), 7,18-7,30 (3H, m), 6,18 (1H, s), 4,90 (1H, d), 4,20 (2H, s), 4,00 (1H, bs), 3,61-3,65 (1H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 3,45 (3H, s), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 15
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento del Ejemplo 14 usando cloruro de 4metilsulfonilbencenosulfonilo (0,19 g), el producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,2 g) y N,Ndimetilaminopiridina (60 mg) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg.
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 8,09-8,12 (1H, d), 7,97-8,00 (2H, d), 7,20-7,30 (5H, m), 5,90 (1H, s), 5,65 (1H, bs), 4,28 (2H, s), 4,00 (1H, bs), 3,69-3,71 (1H, m), 3,49-3,60 (1H, m), 3,05 (3H, s), 1,17-1,19 (3H, d).
Ejemplo 16 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)propano-1-sulfonamida
Se añadió cloruro de propano-1-sulfonilo (0,14 g) en DCM (1 ml) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,2 g) en DCM (3 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,14 g) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió más N,N-diisopropiletilamina (0,14 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas adicionales. El DCM se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en THF (2 ml). A esta mezcla se añadió hidróxido de sodio (10%, 2 ml) y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se evaporó hasta sequedad. Al residuo se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 30 ml) y THF (10 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos se lavaron con salmuera (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg.
MS APCI(+ve) 397 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,21-7,41 (5H, m), 5,94 (1H, s), 5,05 (1H, d) 4,30 (2H, s), 4,10 (1H, bs), 3,68-3,73 (1H, m), 3,53-3,60 (1H, m), 3,16-3,21 (2H, t), 1,77-1,90 (2H, m), 1,21 (3H, d), 1,00 (3H, t).
Ejemplo 17
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida
Se añadió cloruro de 3-cloro-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo (0,34 g) al producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,1 g) en piridina (1 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (30 mg). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. A esta reacción se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M en THF) y se agitó durante 3
h. A esta mezcla se añadió ácido clorhídrico acuoso (30 ml, 1M) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y después con salmuera (20 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgSO4) y se concentró. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano (1:1) hasta EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 30 mg.
MS APCI(+ve) 484 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,22-7,37 (5H, m), 5,87 (1H, s), 4,95 (1H, br, s), 4,27 (2H, m), 4,0 (1H, br. s), 3,80 (3H, s), 3,66-3,70 (1H, m), 3,52-3,56 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,20 (3H, d).
Ejemplo 18
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-metilpropil]amino}pirimidin-4-il)-1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida
El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento del Ejemplo 17 usando cloruro de 1,3,5-trimetil-1Hpirazol-4-sulfonilo (0,30 g), el producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,1 g), N,N-dimetilaminopiridina (30 mg) y fluoruro de tetrabutilamonio (4 ml, 1M en THF) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg.
MS APCI(+ve) 463 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,21-7,36 (5H, m), 5,79 (1H, s), 4,95 (1H, d), 4,27 (2H, s), 4,0 (1H, br. s), 3,70 (3H, s), 3,64-3,68 (1H, m), 3,50-3,54 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,20 (3H, d).
Ejemplo 19 N-{2-(Benciltio)-6-[(2-hidroxietil)amino]pirimidin-4-il}metanosulfonamida
Al producto del subtítulo de la etapa iii) (0,20 g) se añadió etanolamina (3,0 ml), y la reacción se calentó a 100ºC durante 1 h. A la reacción se añadió EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), los sólidos se filtraron, y el disolvente se eliminó apresión reducida para dar un sólido. Éste se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano 1:1) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 30 mg.
MS APCI(+ve) 355 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,19-7,40 (5H, m), 5,91 (1H, s), 5,45 (1H, t), 4,33 (2H, s), 3,77 (2H, t), 3,52 (2H, m), 3,13 (3H, s).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 2-(Benciltio)pirimidin-4,6-diol
Una disolución de hidróxido de sodio (3,30 g) en etanol/H2O (60 ml/60 ml) se añadió a 2-mercaptopirimidin-4,6-diol (10,00 g), y la mezcla se agitó durante 10 min. Después se añadió gota a gota bromuro de bencilo (13,45 g), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h. La reacción se enfrió hasta 0ºC durante 1 h antes de que el precipitado se filtrara y se lavara con H2O (100 ml) y después se secara a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido cremoso. Rendimiento: 15,0 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,41-7,46 (2H, m), 7,20-7,40 (4H, m), 4,39 (2H, s).
ii) 2-(Benciltio)-4,6-dicloropirimidina
Se añadió N,N-dimetilanilina (7 ml) a la suspensión del producto del subtítulo de la etapa i) (5,0 g) en oxicloruro de fósforo (35 ml) y se calentó a reflujo durante 10 h. La reacción se dejó enfriar, y el oxicloruro de fósforo en exceso se eliminó a vacío antes de verterla en hielo. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano (10 hasta 20%)) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 4,10 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,40-7,42 (2H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 4,38 (2H, s).
iii) N-[2-(Benciltio)-6-cloropirimidin-4-il]metanosulfonamida
A metanosulfonamida (1,47 g) en DMF (30 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (0,59 g) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después se añadió a esta mezcla el producto del subtítulo de la etapa ii), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A la mezcla de reacción se añadió EtOAc (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso (50 ml, 1M). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 ml), se combinó, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20 hasta 50% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 1,60 g.
MS APCI (+ve) 330 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,40-7,42 (2H, d), 7,20-7,40 (3H, m), 6,70 (1H, s), 4,38 (2H, s), 3,30 (3H, s).
Ejemplo 20
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
Al producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa iii) (0,20 g) en NMP (1 ml) se añadió (2R)-2-aminobutan-1-ol (1,0 g), y la reacción se calentó a 100ºC durante 2 días. A la reacción se añadió EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se combinó, se secó (MgSO4), y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido. Éste se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 15 mg.
MS APCI(+ve) 382 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,2-7,40 (2H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 5,80 (1H, bs), 4,80 (1H, bs), 4,30 (2H, s), 3,85 (1H, bs), 3,303,45 (2H, m), 3,20 (3H, s), 1,41-1,64 (1H, m), 1,3-1,42 (1H, m), 0,83 (3H, t).
Ejemplo 21
N-(2-(Benciltio)-6-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
A una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa iii) (0,20 g) en NMP (0,5 ml) se añadió 2aminopropano-1,3-diol (1,0 g), y la reacción se calentó a 100ºC durante 2 días. A la reacción se añadió EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido. Éste se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano 1:1 después EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg.
MS APCI(+ve) 385 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,40-7,42 (2H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 5,85 (1H, s), 4,63 (1H, s), 4,32 (2H, s), 3,40 (4H, bs), 3,20 (3H, s).
Ejemplo 22 N-(2-(Benciltio)-6-1[(2R)-2-hidroxipropil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
Al producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa iii) (0,20 g) en NMP (2 ml) se añadió (2R)-1-amino-2-propanol (0,46 g), y la reacción se calentó a 80ºC durante 6 h. A la reacción se añadió EtOAc (50 ml) y H2O (20 ml). Esta disolución se acidificó con ácido clorhídrico acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó con H2O (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), y la capa orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg.
MS APCI(+ve) 370 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,2-7,47 (5H, m), 5,90 (1H, s), 5,40 (1H, bs), 4,32 (2H, s), 3,90-4,10 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,10 (3H, bs), 1,20 (3H, d).
Ejemplo 23
N’-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-N,N-dimetilsulfamida
Al producto del subtítulo de la etapa i) (0,20 g) se añadió (R)-alaninol (2,0 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó adicionalmente con H2O (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), y la capa orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 20 mg.
MS APCI(+ve) 398 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,2-7,40 (5H, m), 5,92 (1H, s), 4,98 (1H, bd), 4,32 (2H, s), 4,07 (1H, bs), 3,68-3,75 (1H, m), 3,503,60 (1H, m), 2,87 (6H, s), 1,20 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto del título se prepararon según lo siguiente:
i) N’-[2-(Benciltio)-6-cloropirimidin-4-il]-N,N-dimetilsulfamida
A N,N-dimetilsulfonamida (1,0 g) en DMF (10 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (0,22 g) a temperatura ambiente, y la reacción se calentó hasta 50ºC durante 1 h. Después esta mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se añadió el producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa ii) en DMF (1 ml). A la mezcla de reacción se añadió EtOAc (50 ml) y ácido clorhídrico acuoso (50 ml, 1M). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano 1:4) para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla. Rendimiento: 0,48 g.
MS APCI (+ve) 359 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,40-7,42 (2H, m), 7,20-7,40 (3H, m), 6,80 (1H, s), 4,38 (3H, s), 2,92 (6H, s).
Ejemplo 24 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-1-metil-2-oxoindolin-6-sulfonamida
Se añadió cloruro de 1-metil-2-oxoindolin-5-sulfonilo (0,74 g) a la disolución enfriada del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,25 g) en piridina (5 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (75 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió ácido clorhídrico acuoso (30 ml, 1M) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. Este material se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 10 mg.
MS APCI(+ve) 500 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,80 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,19-7,32 (5H, m), 7,06 (1H, d), 5,82 (1H, s), 4,65 (1H, t), 4,20 (2H, s), 3,95 (1H, bs), 3,57 (2H, s), 3,20-3,41 (2H, m), 3,10 (3H, s), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 25
1-{[(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-N,N-dimetil-L-prolinamida
Al producto del subtítulo de la etapa iv) (0,50 g) se añadió (R)-alaninol (2 ml), y la mezcla se calentó a 80-90ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc (1 l) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml). El producto acuoso se evaporó para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (2% de metanol/EtOAc) para dar el compuesto del título que se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg.
MS APCI(+ve) 495 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,39-7,42 (2H, m), 7,19-7,32 (3H, m), 5,70 (1H, s), 5,16 (1H, bs), 4,70 (1H, t), 4,30 (2H, m), 4,32 (2H, s), 3,38-3,45 (1H, m), 3,20-3,38 (3H, m), 3,04 (3H, s), 2,80 (3H, s), 1,95-2,10 (1H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 1,621,80 (2H, m), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 1-(terc-Butoxicarbonil)-N,N-dimetil-L-prolinamida
A 1-(terc-butoxicarbonil)-L-prolina (5,0 g) en DCM (50 ml) a 5ºC se añadió ciclohexilcarbodiimida (5,22 g) y Nhidroxisuccinimida (2,91 g). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 16 h. El sólido se filtró, y el filtrado se enfrió hasta 5ºC. A esta mezcla se añadió trietilamina (9,80 ml) e hidrocloruro de dimetilamina (2,80 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió H2O (50 ml), y las fases se separaron y los orgánicos se lavaron con carbonato de sodio saturado (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Después se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 6,0 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 4,62-4,70 (1/2H, m), 4,50-4,60 (1/2H, m), 3,38 -3,65 (2H, m), 3,15 (3H, 2s), 2,98 (3H, 2s), 1,90-2,21 (2H, m), 1,78-1,90 (2H, m), 1,40-1,42 (9H, 2s).
ii) Hidrocloruro de N,N-dimetil-L-prolinamida
Al producto del subtítulo de la etapa i) (5,0 g) se añadió ácido clorhídrico (20 ml, 4M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de que el disolvente se evaporara para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro. Rendimiento: 3,50 g
RMN 1H 8 (DMSO) 9,90 (1H, s, br), 8,40 (1H, s, br), 4,50-4,56 (1H, m), 3,00-3,30 (2H, m), 3,04 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,21-2,44 (1H, m), 1,71-1,95 (3H, m).
iii) 1-(Aminosulfonil)-N,N-dimetil-L-prolinamida
A una disolución del producto del subtítulo de la etapa ii) (3,70 g) en dioxano (50 ml) se añadió trietilamina (2,02 g) y sulfamida (9,96 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 días antes de que la mezcla de reacción se enfriara, se filtrara y se lavara con metanol (50 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2% de metanol/EtOAc) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 1,70 g.
MS APCI(+ve) 222 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 6,63 (2H, bs), 4,58-4,61 (1H, m), 3,18-3,34 (2H, m), 3,04 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 1,68-1,92 (3H, m).
iv) 1-({[2-(Benciltio)-6-cloropirimidin-4-il]amino}sulfonil)-N,N-dimetil-L-prolinamida
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,42 g) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (1,0 g) en DMF (10 ml) a 0ºC. Esta mezcla se agitó durante 1 h antes de que se añadiera gota a gota el producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa ii) (1,60 g) en DMF (5 ml). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (2 x 50 ml), la capa orgánica se recogió y se concentró provocando que el compuesto del subtítulo precipitara. Éste se filtró y se lavó con EtOAc (20 ml). Rendimiento: 1,10 g.
MS APCI(+ve) 455 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,42-7,46 (2H, m), 7,20-7,32 (3H, m), 7,02 (1H, s), 4,85-4,89 (1H, m), 4,32 (2H, s), 3,55-3,60 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,33-2,4 (1H, m), 1,94-2,13 (3H, m).
Ejemplo 26
1-{[(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-N,N-dimetil-D-prolinamida
Al producto del subtítulo de la etapa iv) (1,0 g) se añadió R-alaninol (3 ml), y la mezcla se calentó a 80-90ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (100 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 100 ml). El producto acuoso se separó y se evaporó para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (10% de metanol/EtoAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Este material se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo). Rendimiento: 70 mg.
MS APCI(+ve) 495 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,36-7,41 (2H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 5,70 (1H, s), 5,23 (1H, bd), 4,70 (1H, t), 4,27-4,37 (2H, m), 3,15-3,31 (4H, m), 3,04 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 1,80-2,00 (1H, m), 1,62-1,80 (2H, m), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 1-(Benciloxicarbonil)-N,N-dimetil-D-prolinamida
El compuesto del subtítulo se preparó según el método del Ejemplo 25 etapa i) usando 1-(benciloxicarbonil)-Dprolina (3,90 g) en DCM (50 ml). Rendimiento: 4,45 g.
MS APCI(+ve) 276 [M+H]+
ii) N,N-Dimetil-D-prolinamida
Al compuesto del subtítulo de la etapa i) (4,45 g) se añadió hidróxido de paladio (0,20 g) y metanol (50 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (4 bares) a temperatura ambiente durante 3 h antes de que el catalizador se filtrara a través de celita y el disolvente se evaporara para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido. Rendimiento: 2,25 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 3,81-3,90 (1H, m), 3,13-3,22 (1H, m), 3,00 (3H, s), 2,98 (3H, s), 2,74-2,87 (1H, m), 2,50 (1H, bs), 2,05-2,20 (1H, m), 1,59-1,90 (3H, m).
iii) 1-(Aminosulfonil)-N,N-dimetil-D-prolinamida
A una disolución del compuesto del subtítulo de la etapa ii) (2,20 g) en dioxano (25 ml) se añadió sulfamida (7,20 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 h. La mezcla de reacción se enfrió y se adsorbió sobre gel de sílice y después se purificó mediante cromatografía en columna (5% de metanol/EtOAc) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 1,6 g.
MS APCI(+ve) 222 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 6,63 (2H, bs), 4,58-4,61 (1H, m), 3,18-3,40 (2H, m), 3,04 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 1,70-2,00 (3H, m).
iv) 1-({[2-(Benciltio)-6-cloropirimidin-4-il]amino}sulfonil)-N,N-dimetil-D-prolinamida
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,42 g) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (1,50 g) en DMF (20 ml) a 0ºC. Esta mezcla se agitó durante 1 h y después se añadió gota a gota una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa ii) (1,60 g) en DMF (5 ml). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó ahí durante 2 días. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico acuoso (100 ml), y el precipitado resultante se filtró. Después este sólido se agitó con EtOAc (200 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido. Rendimiento: 2,0 g.
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,40-7,50 (2H, m), 7,20-7,40 (2H, m), 7,21-7,30 (1H, m) 6,70 (1H, s), 5,10-5,20 (1H, m), 4,32 (2H, s), 3,20-3,40 (2H, m), 3,04 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 1,80-1,88 (1H, m), 1,70-1,88 (2H, m).
Ejemplo 27
N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,15 ml) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (0,40 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,53 ml) en DCM (15 ml), y la agitación se mantuvo durante 30 min. Se añadieron una porción adicional de cloruro de metanosulfonilo (0,1 15 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,53 ml), y la agitación se mantuvo durante 30 min. adicionales. La disolución de la reacción se extrajo con H2O (2 x 20 ml), y los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir un aceite marrón. El residuo se diluyó en THF (7 ml) y se trató con disolución acuosa de hidróxido de sodio (1,5 ml de una disolución 2,5M) durante 1 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con disolución 2M de ácido clorhídrico hasta pH 1, y la agitación se mantuvo durante 1 h antes de que la mezcla se neutralizara con disolución de hidróxido de sodio, se concentrara en gel de sílice y se purificara mediante cromatografía en columna (Et2O, después EtOAc). El producto bruto se purificó después mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (90% hasta 5% de la fase acuosa)) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,12 g.
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,57 (1H, t), 7,48 (1H, t), 7,26 (1H, s), 7,17 (1H, t), 5,85 (1H, s), 4,71 (1H, s), 4,38 (2H, s), 3,98 (1H, s), 3,43 -3,24 (2H, m), 3,20 (3H, s), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 6-Amino-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del subtítulo se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi-2mercaptopirimidina monohidratada (8,4 g) con bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (11,0 g) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 14,1 g.
MS APCI(+ve) 286 [M+H]+
ii) 6-Cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4-amina
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) (2,00 g) según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa ii) para proporcionar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la etapa siguiente.
MS: APCI(+ve) 304 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4,6-diamina
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,2 ml) a una disolución de (R)-alaninol (2,56 ml) y el producto del subtítulo de la etapa ii) en NMP (35 ml) y se agitó a 100ºC durante 24 h y después a 140ºC durante 24 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron imidazol (2,60 g) y una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (2,60 g) en THF (10 ml), y la agitación se mantuvo durante 1 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Et2O/iso-hexano 1:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 1,70 g.
MS: APCI(+ve) 457 [M+H]+
Ejemplo 28 N-(2-[(2,3-Diclorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó a partir del producto del subtítulo de la etapa iii) (0,4 g) según el procedimiento del Ejemplo 27 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,15 g.
MS APCI(+ve) 437 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,55 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,31 (1H, t), 7,26 (1H, s), 5,78 (1H, s), 4,71 (1H, s), 4,46 (2H, s), 3,99 (1H, s), 3,41 -3,24 (2H, m), 3,20 (3H, s), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 6-Amino-2-[(2,3-diclorobencil)tio]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del subtítulo se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi-2mercaptopirimidina monohidratada (2,22 g) con bromuro de 2,3-diclorobencilo (3,30 g) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 3,25 g.
MS APCI(+ve) 302 [M+H]+
ii) 6-Cloro-2-[(2,3-diclorobencil)tio]pirimidin-4-amina
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) (2,00 g) según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa ii) para proporcionar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la etapa siguiente.
MS: APCI(+ve) 320 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-[(2,3-diclorobencil)-tio]pirimidin-4,6-diamina
El compuesto del subtítulo se sintetizó a partir del producto del subtítulo de la etapa ii) según el procedimiento del Ejemplo 27 etapa iii). Rendimiento: 0,4 g.
MS: APCI(+ve) 473 [M+H]+
Ejemplo 29 N-(2-[(3-Clorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del subtítulo de la etapa iii) (0,4 g) según el procedimiento del Ejemplo 27 como un sólido blanco. Rendimiento: 71 mg.
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,52 -7,17 (4H, m), 5,78 (1H, s), 4,70 (1H, t), 4,32 (2H, dd), 3,97 (1H, s), 3,44 -3,24 (2H, m), 3,18 (3H, s), 1,06 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 6-Amino-2-[(3-clorobencil)tio]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del subtítulo se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi-2mercaptopirimidina monohidratada (10,00 g) con cloruro de 3-clorobencilo (9,98 g) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 15,00 g.
MS APCI(+ve) 268 [M+H]+
ii) 6-Cloro-2-[(3-clorobencil)tio]pirimidin-4-amina
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) (2,00 g) según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa ii) para proporcionar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la etapa siguiente.
MS: APCI(+ve) 286 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-[(3-clorobencil)tio]-pirimidin-4,6-diamina
El compuesto del subtítulo se sintetizó a partir del producto del subtítulo del Ejemplo 29 etapa ii) según el procedimiento del Ejemplo 27 etapa iii). Rendimiento: 0,4 g.
MS: APCI(+ve) 439 [M+H]+
Ejemplo 30 N-(2-[(2-Fluoro-4-metoxibencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se sintetizó a partir del producto del subtítulo del Ejemplo 30 etapa iii) (0,4 g) según el procedimiento del Ejemplo 27 como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg.
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,45 (1H, t), 7,21 (1H, s), 6,81 (1H, dd), 6,73 (1H, dd), 5,77 (1H, s) 4,71 (1H, t), 4,27 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,44 -3,21 (2H, m), 3,20 (3H, s), 1,08 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 6-Amino-2-[(2-fluoro-4-metoxibencil)tio]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del subtítulo se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi-2mercaptopirimidina monohidratada (1,86 g) con cloruro de 2-fluoro-4-metoxibencilo (2,00 g) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 2,64 g.
MS APCI(+ve) 282 [M+H]+
ii) 6-Cloro-2-[(2-fluoro-4-metoxibencil)tio]pirimidin-4-amina
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto del Ejemplo 30 etapa i) según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa ii) para proporcionar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la etapa subsiguiente.
MS: APCI(+ve) 300 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[terc-Butil-(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-[(2-fluoro-4-metoxibencil)tio]pirimidin-4,6-diamina
El compuesto del subtítulo se sintetizó a partir del producto del subtítulo de la etapa ii) según el procedimiento del Ejemplo 27 etapa iii). Rendimiento: 0,4 g.
MS: APCI(+ve) 453 [M+H]+
Ejemplo 31 N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)piperazin-1-sulfonamida
El producto del subtítulo de la etapa ii) (0,7 g) se diluyó en (R)-alaninol (4 ml) y se calentó a 80ºC durante 48 h. El producto se purificó a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc/isohexano 1:1, después EtOAc/metanol/N,Ndietilisopropilamina 90:9:1). El producto bruto se diluyó en 1,4-dioxano (40 ml) y se trató con HCl/1,4-dioxano (0,5 ml de una disolución 4M) durante 1 h antes de concentrar a vacío y purificar el producto bruto mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (90% hasta 5% de la fase acuosa)) para producir el producto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 49 mg.
MS: APCI(+ve) 491 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,59 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,06 (1H, s), 5,85 (1H, s), 4,69 (1H, t), 4,36 (2H, t), 3,89 (1H, s), 3,42 -3,23 (2H, m), 3,05 (4H, m), 2,71 (4H, m), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 4-(aminosulfonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,47 g) y sulfamida (5,25 g) en 1,4-dioxano (50 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y H2O (100 ml). Los orgánicos se recuperaron, y los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (3 x 100 ml). Después los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material bruto se trituró con éter dimetílico y se filtró para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1,91 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 6,80 (2H, s), 3,40 (4H, t), 2,90 (4H, t), 1,41 (9H, s).
ii) 2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4,6-diol
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 19 etapa i) usando 2-mercaptopirimidin-4,6diol (20,0 g) y bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 36,2 g.
MS: APCI(+ve) 287 [M+H]+
iii) 4,6-Dicloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidina
Se añadió N,N-dimetilanilina (50 ml) a una suspensión del producto del subtítulo de la etapa ii) (36,2 g) en oxicloruro de fósforo (200 ml) y se calentó a reflujo durante 10 h. La reacción se dejó enfriar, y el oxicloruro de fósforo en exceso se eliminó a vacío antes de verterla en hielo. Esta mezcla se extrajo con EtOAc (400 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml), los orgánicos se recogieron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/isohexano (2 hasta 5%)) para producir el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 6,2 g.
MS: APCI(-ve) 322 [M-H]+
iv) N-{6-Cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4-il}piperazin-1-sulfonamida
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,22 g) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) (1,78 g) en DMF (10 ml) a 0ºC. La reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó durante 1 h antes de añadir el producto del subtítulo de la etapa iii) (1,46 g) como una disolución en DMF (5 ml). La reacción se agitó toda la noche antes de concentrarla a vacío. El residuo se repartió entre H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml), y los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (20%, después 30% de EtOAc/iso-hexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0,7 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 11,64 (1H, s), 7,63 -7,47 (2H, m), 7,19 (1H, t), 6,70 (1H, s), 4,47 (2H, s), 3,35 (8H, s), 1,40 (9H, s).
Ejemplo 32
N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino}-pirimidin-4-il)piperazin-1-sulfonamida
El producto del subtítulo de la etapa iv) (0,27 g) se diluyó en ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 20 min. antes de eliminar los volátiles a vacío. El residuo se diluyó en DCM (20 ml), y los volátiles se eliminaron nuevamente a vacío. El producto del título se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/amonio hidróxido de 0,02M (90% hasta 5% de la fase acuosa)) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,11
g.
MS: APCI(+ve) 505 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,59 (1H, t), 7,47 (1H, t), 7,15 (1H, t), 7,10 (1H, s), 5,89 (1H, s), 4,64 (1H, s), 4,36 (2H, s), 3,43 3,24 (2H, m), 3,08 (4H, m), 2,72 (4H, d), 1,60 (1H, m), 1,36 (1H, m), 0,82 (3H, t).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 4-[({6-Cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4-il}{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}amino)sulfonil]piperazin1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio al 60% (44 mg) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 31 etapa iii) (0,40 g) en DMF (6 ml) a 0ºC. La agitación se mantuvo durante 10 min. antes de añadir [2-(clorometoxi)etil](trimetil)silano. La reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó durante 2 h antes de que la reacción se repartiera entre H2O (30 ml) y EtOAc (50 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml), los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el producto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0,60 g.
MS: APCI(+ve) 682 [M+H]+
ii) 4-[((2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-1-(hidroximetil)-propil]amino}pirimidin-4-il){[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}amino)sulfonil]-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El producto del subtítulo de la etapa i) (0,60 g) se diluyó en (2R)-2-aminobutan-1-ol (2 ml) y se calentó a 80ºC durante 18 h. El compuesto del subtítulo se recuperó como un aceite incoloro mediante cromatografía en columna ultrarrápida (mezclas de EtOAc/iso-hexano). Rendimiento: 0,40 g.
MS: APCI(+ve) 735 [M+H]+
Ejemplo 33
N’-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)-N,N-dimetil-sulfamida
El producto del subtítulo de la etapa i) (0,7 g) se diluyó en (R)-alaninol (4 ml) y se calentó a 80ºC durante 48 h antes de repartirlo entre EtOAc/ácido clorhídrico 1M. Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (3x), los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (25%, 40% de EtOAc/isohexano después EtOAc) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. Rendimiento: 0,13 g.
MS: APCI(+ve) 450 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,43 (1H, s), 7,57 (1H, t), 7,47 (1H, dd), 7,29 (1H, s), 7,16 (1H, t), 5,87 (1H, s), 4,70 (1H, s), 4,37 (2H, t), 4,04 (1H, s), 3,43 -3,24 (2H, m), 2,77 (6H, s), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) N’-{6-cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4-il}-N,N-dimetil-sulfamida
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,48 g) a una disolución de N,N-dimetilsulfamida (1,05 g) en DMF (15 ml), y la agitación se mantuvo durante 10 min. antes de la adición del producto del subtítulo del Ejemplo 31 etapa iii) (3,56 g). La reacción se agitó durante 18 h antes de que la reacción se repartiera entre H2O (30 ml) y EtOAc (50 ml). Los acuosos se extrajeron adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml), los orgánicos se combinaron, se lavaron con H2O (100 ml), con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (20%, después 30% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1,57 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 11,49 (1H, s), 7,56 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,19 (1H, t), 6,69 (1H, s), 4,44 (2H, s), 2,83 (6H, s).
Ejemplo 34
N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-2-(dimetilamino) etanosulfonamida
El producto del subtítulo de la etapa iv) (0,7 g) se diluyó en (R)-alaninol (2,25 ml) y se calentó a 80ºC durante 48 h. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (90% hasta 5% de la fase acuosa)) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 46 mg.
MS: APCI(+ve) 478 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,6 (1H, t), 7,43 (1H, t), 7,15 (1H, t), 6,64 (1H, br. s), 5,54 (1H, s), 4,35 (2H, s), 3,80 (1H, s), 3,413,11 (6H, m), 2,09 (6H, s) y 1,08 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 2-(Dimetilamino)etanosulfonato de sodio
Se calentaron en un tubo de dedo herméticamente cerrado a 105ºC durante 48 h etilenosulfonato de sodio (18,2 ml, disolución acuosa al 25% p/p) y dimetilamina (4,43 ml, disolución acuosa al 40% p/p) antes de concentrar a vacío para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 9,80 g.
RMN 1H 8 (CD3OD) 3,05 (2H, m), 2,84 (2H, m) y 2,30 (6H, s).
ii) Cloruro de 2-(dimetilamino)etanosulfonilo
Se añadió fosgeno (12 ml, 1M en tolueno) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) en DCM (20 ml) y DMF (2,5 ml), y se agitó durante 3 h antes de concentrar a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en la etapa siguiente.
RMN 1H 8 (CD3OD) 3,30 (2H, m), 2,80 (2H, m) y 2,31 (6H, s).
iii) 2-(Dimetilamino)etanosulfonamida
Se añadió cuidadosamente amoníaco a una disolución enfriada del producto del subtítulo de la etapa ii) en THF (50 ml), y se mantuvo la agitación hasta que todo el amoníaco se hubo evaporado antes de separar por filtración el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 0,88 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 3,20 (2H, t), 2,86 (2H, m) y 2,30 (6H, s).
iv) N-{6-Cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4-il}-2-(dimetilamino)etanosulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 33 etapa i) a partir de la reacción del producto del subtítulo de la etapa iii) (0,8 g) y el producto del subtítulo del Ejemplo 31 etapa iii) (1,1 g), y se usó directamente en la etapa siguiente. Rendimiento 0,7 g
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,48 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,02 (1H, t), 6,87 (1H, s), 4,38 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,83 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,25 (3H, s).
Ejemplo 35
N-(2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-4-metilpiperazin-1sulfonamida
Una disolución del producto de la etapa iv) (1,5 g) en (R)-alaninol (3 ml) se calentó a 80ºC durante 4 días. La mezcla resultante se diluyó con acetonitrilo (5 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (50% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/metanol) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 1,0 g.
MS APCI(+ve) 506 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,60 (1H, bd), 7,60 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,47 (1H, bs), 7,19 (1H, t), 5,88 (1H, s), 4,72 (1H, t), 4,37 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,10 (4H, m), 2,30 (4H, m), 2,10 (3H, s), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 4-Metil-1-piperazinsulfonamida
Se calentaron a reflujo durante 48 h N-metilpiperazina (5 ml) y sulfamida (11,26 g) en 1,4-dioxano (100 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido resultante se disolvió en una mezcla de metanol y agua y se aplicó a un tapón de sílice SCX, seguido de elución adicional con metanol acuoso. Esto fue seguido después de elución con amoníaco 1M en metanol (x4), y estas fracciones se recogieron y el disolvente se evaporó hastasequedad dejando un sólido blanco. Éste se trituró con Et2O y se filtró, dejando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 5,0 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 6,75 (2H, s), 2,90 (4H, m), 2,40 (4H, m), 2,20 (3H, s).
ii) 2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-4,6-pirimidindiol
A una suspensión de 2-mercapto-4,6-pirimidindiol (64,6 g) en etanol (387 ml) y H2O (387 ml) se añadió hidróxido de sodio (18 g) en H2O (82 ml) provocando que se formara una disolución casi completa. Después se añadió gota a gota durante 30 min. bromuro de 2-fluoro-3-cloro-bencilo (100 g) en etanol (82 ml), provocando que se formara un precipitado espeso. La agitación se continuó durante otras 4 h adicionales y después todo se enfrió hasta 0ºC antes de filtrar el sólido blanco formado y después lavarlo con agua. El sólido recogido se secó a vacío a 50ºC durante 48 h dejando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 125,7 g.
MS APCI(+ve) 287 [M+H]+
iii) 4,6-Dicloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]-pirimidina
El producto del subtítulo de la etapa ii) (125,67 g) se añadió lentamente a oxicloruro de fósforo (1 l) durante 10 min. con agitación. Después de que la adición estuvo terminada, se añadió en porciones, con cuidado durante 10 min., N,N-dimetilanilina (92 ml) provocando que se formara una disolución completa. Después ésta se agitó a 120ºC durante 15 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió después sobre hielo triturado y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), y el disolvente se evaporó, dejando un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna (2% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 113 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,41 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,0 (2H, m + s), 4,40 (2H, s).
iv) N-[6-Cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]-4-pirimidinil]-4-metil-1-piperazinsulfonamida
A una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) (2,0 g) en DMF seca (20 ml) a 0ºC se añadió hidruro de sodio al 60% (0,9 g) en porciones durante 5 min. Tras agitar adicionalmente a 0ºC durante 30 min., se añadió el producto del subtítulo de la etapa iii) (3,6 g) en DMF (10 ml) y el conjunto se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se paralizó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 2M hasta pH 7,4. El disolvente se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en una mezcla de metanol/EtOAc y se aplicó a una columna SCX seguido de elución adicional con EtOAc. Después esto fue seguido de elución con mezclas de EtOAc/trietilamina, y estas fracciones se evaporaron hasta sequedad. El compuesto del subtítulo se obtuvo puro mediante trituración con Et2O y filtración, dejando un sólido blanco. Rendimiento: 1,5 g.
MS APCI(+ve) 467 [M+H]+
Ejemplo 36
N-[2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]4-morfolinsulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa ii) (1,0 g) y (R)-alaninol (5 ml) según el procedimiento usado en el Ejemplo 35 como un sólido blanco. Rendimiento: 0,68 g.
MS APCI(+ve) 493 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,60 (1H, bs), 7,60 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,30 (1H, bs), 7,19 (1H, m), 5,90 (1H, s), 4,70 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,0 (1H, m), 3,80 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,10 (4H, m), 1,10 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente
i) 4-Morfolinsulfonamida
Se calentaron a reflujo durante 48 h morfolina (5 ml) y sulfamida (11 g) en 1,4-dioxano (100 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido resultante se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (x4). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo sólido se trituró con Et2O y se filtró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 2,1 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 6,82 (2H, s), 3,66 (4H, m), 2,90 (4H, m).
ii) N-[6-cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]4-pirimidinil]-4-morfolinsulfonamida
A una disolución del producto de la etapa i) (2,1 g) en DMF seca (20 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió en porciones durante 5 min. hidruro de sodio al 60% (1,1 g). Tras agitar adicionalmente a 0ºC durante 30 min., se añadió el producto del Ejemplo 31 etapa iii) (4 g) en DMF (10 ml) y el conjunto se dejó agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se paralizó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso 2M hasta pH 7,4. El disolvente se evaporó hasta sequedad, y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO4), y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido gomoso. Rendimiento: 1,3 g.
MS APCI(+ve) 454 [M+H]+
Ejemplo 37
N-[2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-6-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]-1,2-dimetil-1H-imidazol-4sulfonamida
A una disolución del producto del Ejemplo 27 etapa iii) (1,3 g) en piridina seca (10 ml) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,48 g) en nitrógeno se añadió cloruro de 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilo (1,0 g). La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 5 días. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre EtOAc y ácido clorhídrico 1M. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron (MgSO4), y el disolvente se evaporó hasta sequedad. La goma resultante se disolvió en acetonitrilo (15 ml) y se trató con ácido clorhídrico 2M (5 ml), y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad dejando un residuo gomoso. La purificación mediante cromatografía en columna (DCM/metanol/ácido acético 190:10:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 1,0 g.
MS APCI(+ve) 501 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,85 (1H, bs), 7,50 (2H, m), 7,18 (1H, m), 5,91 (1H, m), 4,36 (2H, s), 3,60 (3H, s), 3,30 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,10 (3H, d).
Ejemplo 38 N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-([(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino)-pirimidin-4-il)piperazin-1-sulfonamida
El producto del subtítulo de la etapa i) (2,0 g) se diluyó en DCM/ácido trifluoroacético (10:1) durante 1 h antes de concentrar a vacío y purificar el producto bruto mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 0,02M (90% hasta 5% de la fase acuosa)) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 6 mg.
MS: APCI(+ve) 475 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,41 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,14 (1H, m), 5,87 (1H, s), 4,70 (1H, t), 4,38 (2H, s), 3,93 (1H, br. s), 3,44-3,26 (4H, m), 2,81-2,67 (5H, m), 2,42 (1H, m), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) Piperazin-1-sulfonamida-4,6-dicloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]-pirimidina
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,26 g) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 31 etapa i) (3,11 g) en DMF (10 ml) a 0ºC. La reacción se retiró del baño de enfriamiento y se agitó durante 1 h antes de añadir el producto del subtítulo del Ejemplo 39 etapa ii) (5,0 g) como una disolución en DMF (5 ml). La reacción se agitó toda la noche antes de concentrarla a vacío. El residuo se repartió entre H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml), y los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (20%, 25% y después 30% de EtOAc/isohexano) para producir el intermedio como un sólido blanco. Este material se diluyó en (R)-alaninol (12 ml) y se calentó a 80ºC durante 72 h. El residuo se repartió entre H2O (50 ml) y EtOAc (50 ml), y los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4), y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 2,0 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,15-6,93 (3H, m), 6,20 (1H, s), 5,00 (1H, d), 4,29 (2H, s), 3,71 (1H, dd), 3,57 (1H, dd), 3,42 (4H, t), 3,20 (4H, t), 1,46 (9H, s), 1,21 (3H, d).
Ejemplo 39
N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)azetidin-1-sulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (0,5 g) en (R)-alaninol (1,2 ml) se calentó a 80ºC durante 18 h antes de repartirla entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOH/EtOAc/iso-hexano 1:90:109) antes de tratar el material bruto con ácido trifluoroacético (2 ml) y agitar durante 12 min. después de paralizar la reacción mediante la adición de disolución 1M de hidróxido de sodio a pH >10. Después se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio a pH 4, y los orgánicos se recuperaron mediante extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg.
MS APCI(+ve) 446 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,24 -7,21 (1H, m), 7,08 -6,97 (2H, m), 6,01 (1H, s), 5,06 -4,95 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,20 -4,05 (1H, m), 3,98 (4H, t), 3,74 -3,70 (1H, m), 3,60 -3,56 (1H, m), 2,23 (2H, quin.), 1,22 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 2-[(2,3-Difluorobencil)tio]pirimidin-4,6-diol
Una disolución de hidróxido de potasio (5,67 g) se añadió gota a gota a una suspensión de 2-mercaptopirimidin-4,6diol (14,56 g) en DMF (78 ml)) y H2O (39 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. Después se añadió gota a gota una disolución de bromuro de 2,3-difluorobencilo (20,86 g) en THF (16 ml), y la mezcla se agitó durante 18 h. Después la reacción se enfrió hasta 0ºC, y el precipitado se filtró y se lavó con H2O (4 x 100 ml) antes de secar a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido cremoso. Rendimiento: 22,4 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,74 (1H, s), 7,39 -7,32 (2H, m), 7,21 -7,15 (1H, m), 4,48 (2H, s).
ii) 4,6-Dicloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidina
Se añadió N,N-dimetilanilina (10,3 ml) a una suspensión del producto del subtítulo de la etapa i) (10,0 g) en oxicloruro de fósforo (55 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 10 h. La reacción se dejó enfriar y el oxicloruro de fósforo en exceso se eliminó a vacío antes de repartir entre Et2O (110 ml) y H2O (275 ml) y agitar durante 1 h. Las capas se separaron, y los orgánicos se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (4% de EtOAc/iso-hexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 9,10 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,74 (1H, s), 7,39-7,32 (2H, m), 7,21-7,15 (1H, m), 4,48 (2H, s).
iii) N-{6-Cloro-2-[(2,3-difluorobencil)tio]pirimidin-4-il}-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}azetidin-1-sulfonamida
A una disolución del producto del Ejemplo 40 etapa i) (0,33 g) en DMF seca (4 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió hidruro de sodio al 60% (0,20 g). La reacción se dejó calentar fuera del baño de enfriamiento durante 15 min. antes de volverla a enfriar hasta 0ºC y de la adición del producto de la etapa ii) (0,75 g) en DMF (2 ml), y el conjunto se dejó agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se paralizó con cloruro de 2(trimetilsilil)etoximetilo (0,86 ml) y se dejó agitar durante 18 h antes de eliminar los volátiles a vacío y repartir el residuo entre EtOAc (100 ml) y H2O (200 ml). El producto acuoso se lavó adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml), y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOH/EtOAc/iso-hexano 1:22:177) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0,65 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,34 -7,30 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,13 -7,02 (2H, m), 5,42 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,06 (4H, t), 3,65 (2H, t), 2,27 (2h, quin.), 0,93 (2H, t), 0,00 (9H, s).
Ejemplo 40
N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)azetidin-1-sulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa vi) (0,5 g) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó durante 15 min. antes de añadir una disolución 2M de hidróxido de sodio hasta pH >10. El producto acuoso se extrajo entonces con Et2O (20 ml) antes de acidificar el producto acuoso hasta pH 4 con ácido clorhídrico 2M y extraer con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg.
MS APCI(+ve) 462 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,59 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,15 (1H, t), 5,90 (1H, s), 4,69 (1H, t), 4,37 (2H, s), 3,95 (1H, br.s), 3,81 (4H, m), 3,44 -3,21 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) Azetidin-1-sulfonamida
Se añadió azetidina (4,23 g) a una disolución de sulfamida (7,48 g) en 1,4-dioxano (120 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se suspendió en CHCl3 a reflujo (500 ml) durante 10 min. antes de decantarlo. El residuo se suspendió de nuevo en CHCl3 caliente (500 ml) durante 10 min. antes de decantarlo. Los filtrados se combinaron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 4,1 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 6,91 (2H, s), 3,74 (4H, t), 2,15 (2H, quin.).
ii) N-[2-(Benciltio)-6-cloropirimidin-4-il]-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-azetidin-1-sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite amarillo mediante el método del Ejemplo 32 etapa i) haciendo reaccionar el producto del subtítulo de la etapa i) (4,6 g) con el producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa ii) (12,9). Rendimiento: 12,9 g.
MS APCI(+ve) 537 [M+H]+
iii) N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}azetidin-1sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite amarillo mediante el método del Ejemplo 32 etapa ii) haciendo reaccionar el producto del subtítulo de la etapa ii) (12,2 g) con (R)-alaninol (18 ml)). Rendimiento: 11,3 g.
MS APCI(+ve) 540 [M+H]+
iv) N-(2-(Bencilsulfonil)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-N-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}azetidin-1-sulfonamida
Se añadió como una única porción ácido m-cloroperbenzoico a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (11,3 g) en DCM (500 ml), y se agitó durante 1 h. Se añadió disolución saturada de tiosulfato de sodio (100 ml) y se agitó vigorosamente hasta que no se detectó peróxido. Los orgánicos se separaron y se extrajeron con disolución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido bruto. Rendimiento: 10,9 g.
MS APCI(+ve) 572 [M+H]+
v) 4-((Azetidin-1-ilsulfonil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}amino)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-2tiolato de sodio
Se añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (1,18 g) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iv) (8,0 g) en DMSO (67 ml), y la disolución verde se agitó durante 2 h. Se añadió una alícuota adicional de hidrosulfuro de sodio hidratado (0,79 g) y se agitó durante 1 h. Esta adición de la alícuota se repitió dos veces más antes de calentar la disolución a 50ºC durante 30 min. La disolución de la reacción resultante se usó directamente en la etapa siguiente. El compuesto del subtítulo también se mantuvo como una disolución madre para la reacción adicional con haluros de alquilo, descrita en los Ejemplos 41-42.
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
vi) N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)-N-([2(trietilsilil)etoxi]metil}azetidin-1-sulfonamida
Se añadió bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (3,13 g) a una alícuota de la disolución de la reacción de la etapa v) (18 ml) que contiene el producto del subtítulo de la etapa v), y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml), y los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20%, después 40% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en la etapa subsiguiente.
MS: APCI (+ve) 445 [M+H]+
Ejemplo 41
N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}azetidin-1-sulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó durante 15 min. antes de añadir disolución 2M de hidróxido de sodio hasta pH >10. Después el producto acuoso se extrajo con Et2O (20 ml) seguido de EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 51 mg.
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,50 (1H, br. s), 7,47 (1H, m), 7,25 (2H, m), 5,94 (1H, m), 4,70 (1H, br. s), 4,36 (2H, s), 4,04 (1H, br. s), 3,86 (4H, m), 3,40 -3,25 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}-N-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}azetidin-1-sulfonamida
Se añadió bromuro de 2,3,4-trifluorobencilo (3,15 g) a una alícuota de la disolución de la reacción de la etapa v) (18 ml) que contiene el producto del subtítulo de la etapa v), y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml), y los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20%, después 40% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en la etapa subsiguiente.
MS APCI(+ve) 594 [M+H]+
Ejemplo 42
N-(2-[(2,3-Difluoro-4-metilbencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)azetidin-1-sulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó durante 15 min. antes de añadir disolución 2M de hidróxido de sodio hasta pH >10. Después el producto acuoso se extrajo con Et2O (20 ml) seguido de EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg.
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,29 (1H, t), 7,02 (1H, t), 5,93 (1H, s), 4,70 (1H, t), 4,34 (2H, s), 4,05 (1H, br. s), 3,85 (4H, m), 3,41 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,10 (2H, quin.), 1,06 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) N-(2-[(2,3-Difluoro-4-metilbencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil) etoxi] metil}azetidin-1-sulfonamida
Se añadió bromuro de 2,3-difluoro-4-metilbencilo (3,10 g) a una alícuota de la disolución de la reacción de la etapa v) (18 ml) que contiene el producto del subtítulo de la etapa v), y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml), y los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (20%, después 40% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite que se usó directamente en la etapa subsiguiente.
MS APCI(+ve) 590 [M+H]+
Ejemplo 43 N-(2-[(2-Fluorobencil)tio]-6-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir de una disolución del producto de la etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2-fluorobencilo (0,5 g) a temperatura ambiente. Después de 30 min., la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y salmuera saturada (20 ml). La capa orgánica se recogió, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice (EtOAc/iso-hexano 1:1) para dar el producto intermedio como una goma. Ésta se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se trató con ácido clorhídrico 1M con agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa dirigida por masas para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 5 mg.
MS APCI(+ve) 387 [M+H]+
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) N-[2-(benciltio)-6-cloropirimidin-4-il]-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-metanosulfonamida
A una disolución de metanosulfonamida (4,63 g) en DMF seca (60 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió en porciones durante 5 min. hidruro de sodio al 60% (3,9 g). Después de terminar la adición, el baño de hielo se retiró durante 15 min. y después se volvió a poner. Una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa ii) en DMF (30 ml) se añadió gota a gota durante 5 min. Después de terminar la adición, el baño de hielo se retiró, y el conjunto se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El baño de hielo se volvió a poner antes de añadir cloruro de trimetilsililetoximetilo (8,6 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 24 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO4), y el disolvente se eliminó a vacío para dejar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 21,2 g.
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
ii) N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil} metanosulfonamida
A una disolución del producto de la etapa i) (21,2 g) en NMP (40 ml) se añadió (R)-alaninol (10 g), y el conjunto se calentó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se repartió después entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se recogió, se secó (MgSO4), y el disolvente se eliminó para dejar un aceite amarillo pálido. Éste se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (iso-hexano/EtOAc 60:40) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 13,9 g.
MS APCI(+ve) 499 [M+H]+
iii) N-(2-(Bencilsulfonil)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil} metanosulfonamida
A una disolución del producto de la etapa ii) (6,8 g) en DCM (300 ml) se añadió ácido m-cloroperbenzoico (8 g) a temperatura ambiente con agitación. Después de 6 h, se añadió una disolución concentrada de tiosulfato de sodio (50 ml), y la fase orgánica se recogió. La fase orgánica se lavó después con disolución saturada de bicarbonato de sodio (x2) seguido de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se evaporó para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma incolora. Rendimiento: 7,0 g.
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+, MS APCI(-ve) 529 [M-H]+
iv) 4-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-6-((metilsulfonil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}amino)pirimidin-2-tiolato de sodio
A una disolución del producto de la etapa iii) (3,97 g) en DMSO (30 ml) se añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (0,84 g). La agitación se continuó durante otras 2 h adicionales, y se añadieron alícuotas adicionales de 0,42 g de
5 hidrosulfuro de sodio hasta la desaparición completa del material de partida como se evaluó mediante HPLC-MS de fase inversa. El compuesto del subtítulo se mantuvo también como una disolución madre para la reacción adicional con haluros de alquilo descrita en los Ejemplos 43-53 y 137.
MS APCI(-ve) 407 [M-H]+
Ejemplo 44
10 N-(2-[(2,5-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2,5-difluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 5 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+, MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
Ejemplo 45 N-(2-[(2,4-Difluorobencil)tio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 12 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+, MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
Ejemplo 46 N-(2-[(2,6-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2,6-difluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 10 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+, MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
Ejemplo 47 N-(2-[(2,3,6-Trifluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2,3,6-trifluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43 para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 14 mg.
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+, MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
Ejemplo 48 N-(2-[(5-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
15 El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 5-cloro-2-fluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 8 mg.
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+, MS APCI(-ve) 419 [M-H]+
Ejemplo 49 20 N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,4,5-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 7 mg.
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+, MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
Ejemplo 50 N-(2-[(3-Cloro-2,6-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
5 El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 3-cloro-2,6-difluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 27 mg.
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
Ejemplo 51 10 N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,4,6-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2,4,6-trifluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 42 mg.
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
Ejemplo 52 N-(2-[(2-Cloro-3,6-difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2-cloro-3,6-difluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 40 mg.
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
Ejemplo 53 N-(2-[(2-Cloro-6-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2-cloro-6-fluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 32 mg.
5 MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
Procedimiento General para la Síntesis de los Ejemplos 54 a 99.
Al cloruro de sulfonilo requerido (0,15 mM) se añadió una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,05 mM) en piridina (0,4 ml) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,05 mM) en piridina (0,2 ml) antes de que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante tres días. Se añadió ácido clorhídrico 3M (0,2 ml), y la agitación
10 se mantuvo durante 18 h antes de que los disolventes se eliminaran a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO/H2O (400 !l; 3:1), se filtró a través de un filtro PORVAIR, y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa dirigida por masas para proporcionar los productos del título de los Ejemplos 54 a 99.
Ejemplo 54
N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-metilbencenosulfonamida
Rendimiento: 7 mg. MS: APCI (+ve) 369 [M+H]+
Ejemplo 55 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,4,6-trimetilbencenosulfonamida
Rendimiento: 11 mg. MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
Ejemplo 56 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}naftaleno-2-sulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 481 [M+H]+
Ejemplo 57
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-1-(R,S)-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)etanosulfonamida
Rendimiento: 4 mg. MS: APCI (+ve) 528 [M+H]+
Ejemplo 58 N-(2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}4-bromobencenosulfonamida
Rendimiento: 7 mg. MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
Ejemplo 59 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-terc-butilbencenosulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 487 [M+H]+
Ejemplo 60 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2-bromobencenosulfonamida
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
Ejemplo 61 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
Ejemplo 62 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Rendimiento: 9 mg. MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
Ejemplo 63 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,5-dimetoxibencenosulfonamida
Rendimiento: 13 mg. MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
Ejemplo 64 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida
Rendimiento: 4 mg. MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
Ejemplo 65 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-5-isoxazol-3-iltiofeno-2-sulfonamida
Rendimiento: 8 mg. MS: APCI (+ve) 504 [M+H]+
Ejemplo 66 N-{2-Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,6-diclorobencenosulfonamida
Rendimiento: 10 mg. MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Ejemplo 67 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,6-difluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 7 mg. MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
Ejemplo 68 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-(1,1-dimetilpropil)bencenosulfonamida
Rendimiento: 13 mg. MS: APCI (+ve) 501 [M+H]+
Ejemplo 69 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2-cloro-4-fluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 9 mg. MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
Ejemplo 70 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 15 mg. MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
Ejemplo 71 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,5-diclorobencenosulfonamida
Rendimiento: 11 mg. MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Ejemplo 72 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-propilbencenosulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
Ejemplo 73 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3-bromobencenosulfonamida
Rendimiento: 17 mg. MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
Ejemplo 74 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida
Rendimiento: 13 mg. MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
Ejemplo 75 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,5-diclorotiofeno-3-sulfonamida
Rendimiento: 6 mg. MS: APCI (+ve) 505/507/509 [M+H]+
Ejemplo 76 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3,4-dimetoxibencenosulfonamida
Rendimiento: 11 mg. MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
Ejemplo 77 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,3-diclorobencenosulfonamida Ejemplo 78 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
Rendimiento: 8 mg. MS: APCI (+ve) 471/473 [M+H]+
Ejemplo 79 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il)-2-cloro-6-metilbencenosulfonamida
Rendimiento: 7 mg. MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
Ejemplo 80 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3,4-diclorobencenosulfonamida
Rendimiento: 13 mg.
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Ejemplo 81 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3,5-diclorobencenosulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
Ejemplo 82 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamida
Rendimiento: 12 mg. MS: APCI (+ve) 513/515/517 [M+H]+
Ejemplo 83 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3,4-difluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 15 mg. MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
Ejemplo 84 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2-metilbencenosulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 445 [M+H]+
Ejemplo 85 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il)-3-metoxibencenosulfonamida
Rendimiento: 16 mg. MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
Ejemplo 86 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,5-difluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 12 mg. MS: APCI (+ve) 467 [M+H]5
Ejemplo 87 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-cloro-2,5-dimetoxibencenosulfonamida
Rendimiento: 9 mg. MS: APCI (+ve) 525/527 [M+H]+
Ejemplo 88 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}tiofeno-3-sulfonamida
Rendimiento: 18 mg. MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
Ejemplo 89 4-Acetil-N-{2-(benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}bencenosulfonamida
Rendimiento: 6 mg. MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
Ejemplo 90 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2-cloro-4,5-difluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 5 mg. MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
Ejemplo 91 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-5-cloro-2,4-difluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 4 mg. MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
Ejemplo 92 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-cloro-2,5-difluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 9 mg. MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
Ejemplo 93 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}bifenil-4-sulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 507 [M+H]+
Ejemplo 94 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2-metoxi-4-metilbencenosulfonamida
Rendimiento: 10 mg. MS: APCI (+ve) 475 [M+H]+
Ejemplo 95 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-3-cloro-4-metilbencenosulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
Ejemplo 96 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-bromo-2-metilbencenosulfonamida
Rendimiento: 5 mg. MS: APCI (+ve) 523/525 [M+H]+
Ejemplo 97 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-fenoxibencenosulfonamida
Rendimiento: 7 mg. MS: APCI (+ve) 523 [M+H]+
Ejemplo 98 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-4-cloro-2,5-dimetilbencenosulfonamida
Rendimiento: 14 mg. MS: APCI (+ve) 493/495 [M+H]+
Ejemplo 99 N-{2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}-2,3,4-trifluorobencenosulfonamida
Rendimiento: 5 mg. 5 MS: APCI (+ve) 485 [M+H]+
Procedimiento General para la Síntesis de los Ejemplos 100 a 105.
Al cloruro de sulfonilo requerido (0,15 mM) se añadió una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,05 mM) en piridina (0,4 ml)) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,05 mM) en piridina (0,2 ml) antes de que la mezcla de reacción se agitara a la temperatura ambiente durante tres días. Se añadió ácido clorhídrico 3M (0,2 ml), y la
10 agitación se mantuvo durante 18 h antes de que el disolvente se eliminara a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO/H2O (400 !l; 3:1) y se filtró a través de un filtro PORVAIR antes de que el producto se purificara mediante HPLC de fase inversa dirigida por masas para proporcionar los productos del título de los Ejemplos 100 a 105 como muestras de disolución.
Ejemplo 100 15 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil)amino}pirimidin-4-il)-4-metoxibencenosulfonamida
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
Ejemplo 101 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-2,4-diclorobencenosulfonamida
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
Ejemplo 102 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)tiofeno-2-sulfonamida
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
Ejemplo 103 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-2,5-dimetilbencenosulfonamida
MS: APCI (+ve) 459 [M+H]+
Ejemplo 104 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida
MS: APCI (+ve) 449 [M+H]+
Ejemplo 105 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)butano-1-sulfonamida
MS: APCI (+ve) 411 [M+H]+
Ejemplo 106 N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)morfolin-4-sulfonamida
Se añadió bromuro de 2,3-difluorobencilo (0,95 g) a una alícuota de la disolución de la reacción de la etapa iv) (2 ml) que contiene el producto del subtítulo de la etapa iv), y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y salmuera (20 ml). Los acuosos se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml), y los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (30%, después 40% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 ml) y ácido clorhídrico 2M (sal) y se agitó toda la noche antes de eliminar los volátiles a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,17 g.
MS APCI(+ve) 476 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,57 (1H, bs), 7,40 (1H, bt), 7,32 (2H, m), 7,15 (1H, m), 5,90 (1H, s), 4,71 (1H, bs), 4,39 (2H, t), 4,02 (1H, bs), 3,60 (4H, t), 3,40 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,18 (4H, bs), 1,06 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) N-{6-Cloro-2-{benciltio]pirimidin-4-il}-N-{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}morfolin-4-sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite mediante el método del Ejemplo 32 etapa i) (8,9 g) usando el producto del subtítulo del Ejemplo 19 etapa ii) y el producto del subtítulo del Ejemplo 36 etapa i) (4,7 g) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (6,1 g). Rendimiento: 11,8 g.
MS APCI(+ve) 401 [M+H]+
ii) N-(2-[benciltio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}morfolin-4sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite amarillo mediante el método del Ejemplo 43 etapa ii) haciendo reaccionar el producto del subtítulo de la etapa i) (11,75 g) con (R)-alaninol (3,4 ml) en NMP (30 ml). Rendimiento: 12,2 g.
MS APCI(+ve) 570 [M+H]+
iii) N-(2-[bencilsulfonil]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil} morfolin-4-sulfonamida
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (5,87 g) como una única porción a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (5,83 g) en DCM (220 ml) y se agitó durante 2,5 h. Se añadió una alícuota adicional de ácido mcloroperbenzoico (1,0 g), y la agitación se mantuvo durante 1 h. Se añadió una disolución saturada de tiosulfato de sodio (100 ml) y se agitó vigorosamente hasta que no se detectaron peróxidos. Los orgánicos se separaron y se extrajeron con disolución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco-beige bruto. Rendimiento: 5,6 g.
MS APCI(+ve) 602 [M+H]+
iv) 4-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino)-6-((morfolin-4-ilsulfonil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}amino)pirimidin-2tiolato de sodio
Se añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (0,62 g) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (2,5 g) en DMSO (5 ml), y la disolución verde se agitó durante 1,25 h. Se añadió una alícuota adicional de hidrosulfuro de sodio hidratado (0,28 g) y se agitó durante 45 min. Se añadió una alícuota adicional de hidrosulfuro de sodio hidratado (0,32 g) y se agitó durante 1,25 h antes de la adición de una alícuota final de hidrosulfuro de sodio hidratado (0,10 g) en DMSO (1 ml). La disolución de la reacción resultante se diluyó con DMSO (10 ml) y se usó directamente en la etapa siguiente. El compuesto del subtítulo se mantuvo también como una disolución madre para la reacción adicional con haluros de alquilo, descrita en los Ejemplos 107-110.
MS APCI(+ve) 480 [M+H]+
Ejemplo 107 N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}morfolin-4-sulfonamida
Se añadió bromuro de 2,3,4-trifluorobencilo (1,04 g) a una alícuota de la disolución de la reacción del Ejemplo 106
5 etapa iv) (2 ml) que contiene el producto del subtítulo del Ejemplo 106 etapa iv), y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y salmuera (20 ml). Los acuosos se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml), y los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50%, después 60% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 ml) y ácido clorhídrico 2M (5 ml) y se agitó toda la noche antes de eliminar los volátiles a vacío. El material bruto
10 se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,14 g.
MS APCI(+ve) 494 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,57 (1H, bs), 7,45 (1H, bs), 7,25 (2H, m), 5,90 (1H, s), 4,71 (1H, bs), 4,36 (2H, s), 4,02 (1H, s), 3,60 (4H, bs), 3,38 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,15 (4H, bs), 1,07 (3H, d).
15 Ejemplo 108
N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,5-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}morfolin-4-sulfonamida
Se añadió bromuro de 2,3,5-trifluorobencilo (1,04 g) a una alícuota de la disolución de la reacción del Ejemplo 106 etapa iv) (2 ml) que contiene el producto del subtítulo del Ejemplo 106 etapa iv), y la reacción se agitó durante 2 h. 20 La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y salmuera (20 ml). Los acuosos se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml), y los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50%, después 60% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 ml) y ácido clorhídrico 2M (5 ml) y se agitó toda la noche antes de eliminar los volátiles a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo)
25 para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,16 g.
MS APCI(-ve) 492 [M-H]-
RMN 1H 8 (DMSO) 10,61 (1H, bs), 7,38 (3H, bm), 5,91 (1H, s), 4,71 (1H, bs), 4,36 (2H, t), 4,02 (1H, bs), 3,59 (4H, bs), 3,37 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,14 (4H, bs), 1,05 (3H, d).
Ejemplo 109
30 N-(2-[(2,3-Difluoro-4-metilbencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)morfolin-4-sulfonamida
Se añadió bromuro de 2,3-difluoro-4-metilbencilo (1,02 g) a una alícuota de la disolución de la reacción del Ejemplo 106 etapa iv) (2 ml) que contiene el producto del subtítulo del Ejemplo 106 etapa iv), y la reacción se agitó durante 2
h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y salmuera (20 ml). Los acuosos se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml),
5 y los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (70% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 ml) y ácido clorhídrico 2M (5 ml) y se agitó toda la noche antes de eliminar los volátiles a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,12 g.
10 MS APCI(-ve) 488 [M-H]-
RMN 1H 8 (DMSO) 10,57 (1H, bs), 7,28 (2H, bs), 7,02 (1H, t), 5,90 (1H, bs), 4,71 (1H, bs), 4,34 (2H, bm), 4,03 (1H, bs), 3,59 (4H, bs), 3,39 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,15 (4H, bs), 2,24 (3H, s), 1,07 (3H, d).
Ejemplo 110
N-(2-[(4-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)morfolin-4-sulfonamida
Se añadió bromuro de 4-cloro-2-fluorobencilo (1,03 g) a una alícuota de la disolución de la reacción del Ejemplo 106 etapa iv) (2 ml) que contiene el producto del subtítulo del Ejemplo 106 etapa iv), y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y salmuera (20 ml). Los acuosos se extrajeron con EtOAc (2 x 20 ml), y los orgánicos se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (66% de
20 EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el producto del subtítulo como un aceite que se diluyó en acetonitrilo (5 ml) y ácido clorhídrico 2M (5 ml) y se agitó toda la noche antes de eliminar los volátiles a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg.
MS APCI(-ve) 490 [M-H]’
25 RMN 1H 8 (DMSO) 10,56 (1H, bs), 7,63 (1H, bt), 7,42 (1H, d), 7,31 (1H, bs), 7,23 (1H, d), 5,90 (1H, s), 4,72 (1H, bs), 4,32 (2H, bs), 4,30 (1H, bs), 3,59 (4H, bs), 3,40 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,15 (4H, bs), 1,06 (3H, d).
Ejemplo 111
N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)pirrolidin-1-sulfonamida
Se añadió bromuro de 2,3-difluorobencilo (2,65 g) a una alícuota de la disolución de la reacción de la etapa v) (12,6 ml) que contiene el producto del subtítulo de la etapa v), y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml), los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (iso-hexano/EtOAc/AcOH 650:350:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite que se diluyó en ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 12 min. antes de paralizar la reacción mediante la adición de disolución 1M de hidróxido de sodio hasta pH >10. El producto acuoso se lavó con Et2O antes de que se añadiera disolución saturada de cloruro de amonio para acidificar el producto acuoso hasta pH 4 seguido de la extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,52 g.
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,25 -7,20 (1H, m), 7,08 -6,97 (2H, m), 5,95 (1H, s), 4,98 (1H, d), 4,34 (2H, s), 4,15 -4,01 (1H, m), 3,73 -3,69 (1H, m), 3,60 -3,55 (1H, m), 3,39 (4H, t), 1,93 -1,90 (4H, m), 1,21 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) Pirrolidin-1-sulfonamida
Se calentaron a reflujo durante 24 h pirrolidina (3,37 g) y sulfamida (7,10 g) en 1,4-dioxano (110 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido resultante se suspendió en CHCl3. La suspensión se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 5,35 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 4,46 (2H, s), 3,31 (4H, t), 1,96-1,92 (4H, m).
ii) N-[2-(Benciltio)-6-cloropirimidin-4-il]-N{[2-{trimetilsilil)etoxi]metil}-pirrolidin-1-sulfonamida
A una disolución del producto de la etapa i) (5,0 g) en DMF seca (60 ml)) a 0ºC en nitrógeno se añadió hidruro de sodio al 60% (2,66 g). La reacción se dejó calentar fuera del baño de enfriamiento durante 15 min. antes de volverla a enfriar hasta 0ºC y de la adición del producto del Ejemplo 19 etapa ii) (9,03 g) en DMF (20 ml), y el conjunto se dejó agitar adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se paralizó con cloruro de 2(trimetilsilil)etoximetilo (6,50 ml) y se dejó agitar durante 18 h antes de eliminar los volátiles a vacío y repartir el residuo entre EtOAc (100 ml)) y H2O (200 ml). El producto acuoso se lavó adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml), y los orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOH/EtOAc/iso-hexano 1:18:181) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 8,26 g.
MS APCI(+ve) 515 [M+H]+
iii) N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}pirrolidin-1sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite amarillo mediante el método del Ejemplo 43 etapa ii) haciendo reaccionar el producto del subtítulo de la etapa ii) (8,26 g) con (R)-alaninol (3,61 g) en NMP (60 ml). Rendimiento: 7,6 g.
MS APCI(+ve) 554 [M+H]+
iv) N-(2-(Bencilsulfonil)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-N-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}pirrolidin-1-sulfonamida
Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (11,07 g) como una única porción a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (9,41 g) en DCM (44 ml) y se agitó durante 6 h. Se añadió una disolución saturada de tiosulfato de sodio (100 ml) y se agitó vigorosamente hasta que no se detectaron peróxidos. Los orgánicos se separaron y se extrajeron con disolución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir el compuesto del subtítulo como una espuma incolora. Rendimiento: 1,0 g.
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+
v) 4-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-6-((pirrolidin-1-ilsulfonil){[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}amino)pirimidin-2tiolato de sodio
Se añadió hidrosulfuro de sodio hidratado (2,15 g) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (4,5 g) en DMSO (37,8 ml)) y la disolución verde se agitó durante 1 h. Se añadió una alícuota adicional de hidrosulfuro de sodio hidratado (0,1 g) y se agitó durante 1 h. Se añadió una alícuota adicional de hidrosulfuro de sodio hidratado (0,1 g) y se agitó durante 2 h antes de la adición de una alícuota final de hidrosulfuro de sodio hidratado (0,05 g). La disolución de la reacción resultante se usó directamente en la etapa siguiente. El compuesto del subtítulo se mantuvo también como una disolución madre para la reacción adicional con haluros de alquilo, descrita en los Ejemplos 112-113.
MS APCI(+ve) 351 [M+H]+
Ejemplo 112 N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}pirrolidin-1-sulfonamida
5 El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 111 usando el producto del subtítulo del Ejemplo 111 etapa v) (12,6 ml) y bromuro de 2,3,4-trifluorobencilo (2,88 g). Rendimiento: 0,12 g.
MS APCI(+ve) 478 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,22 -7,16 (1H, m), 7,01 -6,86 (2H, m), 5,95 (1H, s), 5,01 (1H, d), 4,30 (2H, s), 4,07 (1H, m), 3,74 3,70 (1H, m), 3,60 -3,56 (1H, m), 3,39 (4H, t), 1,94 -1,90 (4H, m), 1,23 (3H, d).
10 Ejemplo 113
N-(2-[(2,3-Difluoro-4-metilbencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)pirrolidin-1sulfonamida
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 111 usando el producto 15 del subtítulo del Ejemplo 111 etapa v) (12,6 ml) y bromuro de 2,3-difluoro-4-metilbencilo (2,83 g). Rendimiento: 40 mg.
MS APCI(-ve) 372 [M-H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,36 (1H, s), 7,27 (1H, t), 7,01 (1H, t), 5,78 (1H, s), 4,69 (1H, t), 4,32 (2H, s), 4,03 -3,87 (1H, m), 3,33 -3,29 (1H, m), 3,28 -3,22 (4H, m), 2,24 (3H, s), 1,78 -1,75 (4H, m), 1,06 (3H, d).
20 Ejemplo 114 N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)piperidin-1-sulfonamida
El producto del subtítulo de la etapa ii) se calentó en (R)-alaninol (2 ml) durante 8 días a 80ºC antes de repartirlo entre EtOAc (50 ml) y H2O (50 ml). Los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano/AcOH 550:450:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 106 mg.
MS APCI(+ve) 474 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCL3) 7,24 -7,20 (1H, m), 7,08 -6,98 (2H, m), 6,02 (1H, s), 4,36 (2H, s), 4,18 -3,96 (1H, m), 3,74 -3,70 (1H, m), 3,61 -3,57 (1H, m), 3,26 (4H, t), 1,65 -1,59 (4H, m), 1,57 -1,51 (2H, m), 1,22 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) Piperidin-1-sulfonamida
Se calentaron a reflujo durante 24 h piperidina (3,0 g) y sulfamida (5,93 g) en 1,4-dioxano (100 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida, y el sólido resultante se suspendió en CHCl3. La suspensión se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 3,85 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 6,65 (2H, s), 2,92 (4H, t), 1,59-1,53 (4H, m), 1,45-1,40 (2H, m).
ii) N-(3-Cloro-5-[(2,3-difluorobencil)tio]fenil}piperidin-1-sulfonamida
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,20 g) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) (0,4 g) en DMF (6,7 ml)) a 0ºC. La reacción se dejó calentar fuera del baño de enfriamiento durante 15 min. antes de volverla a enfriar hasta 0ºC durante 15 min. Después se añadió una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 39 etapa ii) (0,75 g) en DMF (2 ml), y la agitación se mantuvo durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con cloruro de hidrógeno metanólico antes de concentrarla a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y H2O (200 ml), y los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOH/EtOAc/iso-hexano 1:20:79) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 1,3 g.
MS APCI(+ve) 435 [M+H]+
Ejemplo 115
N-(2-[(2-Fluoro-3-metilbencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa iii) (1,0 g) en (R)-alaninol (1,5 ml) se calentó a 80ºC durante 18 h antes de repartirla entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOH/EtOAc/iso-hexano 1:76:133) antes de diluir el material bruto en ácido trifluoroacético (2 ml) y agitar durante 12 min. antes de paralizar la reacción mediante la adición de disolución 1M de hidróxido de sodio hasta pH >10. Los acuosos se extrajeron con Et2O antes de acidificarlos con disolución saturada de cloruro de amonio hasta pH 4 y extraerlos con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos de EtOAc se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,33 g.
MS APCI(+ve) 401 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,53 (1H, s), 7,36 (1H, t), 7,17 (1H, t), 7,01 (1H, t), 5,77 (1H, s), 4,70 (1H, s), 4,33 (2H, s), 4,01 (1H, s), 3,42 -3,37 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,31 -3,26 (1H, m), 2,23 (3H, s), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 2-[(2-Fluoro-3-metilbencil)tio]pirimidin-4,6-diol
El compuesto del subtítulo se preparó como un sólido amarillo mediante el método del Ejemplo 39 etapa i) usando bromuro de 2-fluoro-3-metilbencilo (7,0 g), 2-mercaptopirimidin-4,6-diol (5,0 g) e hidróxido de potasio (1,93 g). Rendimiento: 8,36 g. MS APCI(+ve) 267 [M+H]+
ii) 4,6-Dicloro-2-[(2-fluoro-3-metilbencil)tio]pirimidina
El compuesto del subtítulo se preparó como cristales blancos mediante el método del Ejemplo 39 etapa ii) usando el producto del subtítulo de la etapa i) (8,36 g), oxicloruro de fósforo (47 ml)) y N,N-dimetilanilina (8,9 ml). Rendimiento: 7,32 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,32 (1H, t), 7,10 (1H, t), 7,03 (1H, s), 6,96 (1H, t), 4,40 (2H, s), 2,28 (3H, s).
iii) N-{6-Cloro-2-[(2-fluoro-3-metilbencil)tio]pirimidin-4-il}-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}azetidin-1-sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite incoloro mediante el método del Ejemplo 39 etapa iii) usando el producto del subtítulo de la etapa ii) (2,45 g), metanosulfonamida (0,76 g), hidruro de sodio al 60% (0,64 g) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,42 ml). Rendimiento: 3,14 g.
MS APCI(+ve) 434 [M+H]+
Ejemplo 116 N-{2-[(2-Fluoro-3-metilbencil)tio]-6-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-pirimidin-4-il}metanosulfonamida
10 El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 115 usando el producto del subtítulo del Ejemplo 115 etapa iii) (1,0 g), 2-amino-2-metil-1-propanol (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). Rendimiento: 0,19 g.
MS APCI(+ve) 415 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,25 (1H, t), 7,08 (1H, t), 6,97 (1H, t), 5,95 (1H, s), 4,94 (1H, s), 4,34 (2H, s), 3,64 (2H, s), 3,16 (3H, 15 s), 2,28 (3H, s), 1,36 (6H, s).
Ejemplo 117 N-(2-[(2-Fluoro-3-metilbencil)tio]-6-{[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 115 usando el producto 20 del subtítulo del Ejemplo 115 etapa iii) (1,0 g), (R)-(-)-2-amino-1-butanol (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). Rendimiento: 0,19 g.
MS APCI(+ve) 415 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,52 (1H, s), 7,36 (1H, t), 7,17 (1H, t), 7,01 (1H, t), 5,81 (1H, s), 4,65 (1H, s), 4,32 (2H, s), 3,92 (1H, s), 3,42 -3,37 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,34 -3,29 (1H, m), 2,23 (3H, s), 1,65 -1,56 (1H, m), 1,41 -1,32 (1H, m), 0,84 25 (3H, t).
Ejemplo 118
N-(2-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)bencil]tio}-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-amino}pirimidin-4il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como cristales amarillo pálido mediante el método del Ejemplo 115 usando el producto del subtítulo de la etapa iii) (0,21 g) y (R)-alaninol (0,3 ml). Rendimiento: 0,12 g.
MS APCI(+ve) 455 [M+H]+
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,71 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,19 (1H, t), 5,95 (1H, s), 5,07 (1H, s), 4,35 (2H, s), 3,74 -3,69 (1H, m), 3,59 -3,54 (1H, m), 3,15 (3H, s), 1,20 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 2-{[2-Fluoro-3-(trifluorometil)bencil]tio}pirimidin-4,6-diol
El compuesto del subtítulo se preparó como un sólido amarillo mediante el método del Ejemplo 39 etapa i) usando bromuro de 2-fluoro-3-(triflurorometil)bencilo (2,0 g), 2-mercaptopirimidin-4,6-diol (1,12 g) e hidróxido de potasio (0,44 g). Rendimiento: 2,23 g.
MS APCI(+ve) 321 [M+H]+
ii) 4,6-Dicloro-2-[(2-fluoro-(3-trifluorometil)bencil)tio]pirimidina
El compuesto del subtítulo se preparó como cristales blancos mediante el método del Ejemplo 39 etapa ii) usando el producto del subtítulo de la etapa i) (2,23 g), oxicloruro de fósforo (10,4 ml) y N,N-dimetilanilina (2,0 ml). Rendimiento: 1,7 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,75 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,18 (1H, t), 7,06 (1H, s), 4,43 (2H, s).
iii) N-(6-Cloro-2-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]tio}pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}metanosulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite incoloro mediante el método del Ejemplo 39 etapa iii) usando el producto del subtítulo de la etapa ii) (0,57 g), metanosulfonamida (0,15 g), hidruro de sodio al 60% (0,26 g) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,3 ml). Rendimiento: 0,21 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,77 (1H, t), 7,53 (1H, t), 7,19 (1H, t), 7,12 (1H, s), 5,32 (2H, s), 4,45 (2H, s), 3,66 (2H, t), 3,32 (3H, s), 0,93 (2H, t), 0,00 (9H, s).
Ejemplo 119 N-(2-[(2,3-Difluoro-4-metilbencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2,3-difluoro-4-metilbencilo (1,46 g) usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 4 mg.
MS APCI(+ve) 419 [M+H]+
RMN 1H 8 (CD3OD) 7,27 -7,23 (1H, m), 6,93 -6,89 (1H, m), 5,56 (1H, s), 4,41 (2H, s), 3,91 -3,81 (1H, m), 3,55 -3,50 (1H, m), 3,48 -3,43 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,16 (3H, d).
Ejemplo 120 N-(2-[(2-Fluoro-3-metoxibencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como una espuma blanca mediante el método del Ejemplo 40 usando el producto del subtítulo de la etapa vii) (0,24 g) y ácido trifluoroacético (1,0 ml). Rendimiento: 0,11 g.
MS APCI(+ve) 417 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,24 (1H, bs), 7,06 (3H, m), 5,77 (1H, s), 4 70 (1H, bt), 4,33 (2H, t), 4,00 (1H, bs), 3,82 (3H, s), 3,40 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,20 (3H, s), 1,06 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) Ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico
Se añadió pentametilendietilentetramina (31,2 ml) a una disolución de 2-fluoroanisol (15,0 g) en THF (450 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota n-butil-litio (59,6 ml, disolución 2,5M en hexanos). La agitación se mantuvo durante 2 h antes de que la disolución se añadiera gota a gota a un matraz que contiene peletes de dióxido de carbono sólido. Al terminar la adición (30 min.), la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente antes de eliminar los volátiles a vacío. El residuo se disolvió en disolución al 10% de hidróxido de sodio (300 ml) y se extrajo con Et2O (3x). El producto acuoso se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico concentrado antes de extraerlo con DCM. Los orgánicos se lavaron con H2O, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 7,1 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,50 (1H, m), 7,12 (2H, m), 3,91 (3H, s).
ii) (2-Fluoro-3-metoxifenil)metanol
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (83,5 ml, disolución 1M en THF) a una suspensión del producto del subtítulo de la etapa i) (7,1 g) en Et2O (180 ml) a una velocidad que mantenía un reflujo suave. Al terminar la adición, la reacción se agitó durante 1,5 h. Se añadió gota a gota una disolución al 15% de hidróxido de sodio hasta que no se observó efervescencia. El precipitado blanco resultante se filtró, y el filtrado se diluyó con H2O (100 ml). Los orgánicos se eliminaron a vacío, y el residuo se extrajo con Et2O (100 ml). Los orgánicos se lavaron con disolución 2M de hidróxido de sodio (150 ml), con H2O (150 ml), con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 5,5 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,00 (3H, m), 4,77 (2H, d), 3,89 (3H, s), 1,77 (1H, t).
iii) 1-(Bromometil)-2-fluoro-3-metoxibenceno
Se añadió trifenilfosfina (11,1 g) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa ii) (5,0 g) en DCM (200 ml), seguido de la adición en porciones de tetrabromuro de carbono (14,0 g). La reacción se agitó durante 4 h antes de añadir trifenilfosfina (2,0 g) y tetrabromuro de carbono (2,0 g) adicionales, y la agitación se mantuvo durante 1 h. La mezcla se concentró hasta un volumen de 30 ml y se diluyó en Et2O (300 ml). El precipitado sólido se filtró y se lavó con Et2O (3x), y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10% de Et2O/iso-hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite claro. Rendimiento: 5,2 g.
RMN 1H 8 (CDCl3) 7,05 (1H, m), 6,93 (2H, m), 4,52 (2H, s), 3,89 (3H, s).
iv) 2-[(2-Fluoro-3-metoxibencil)tio]pirimidin-4,6-diol
El compuesto del subtítulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 39 etapa i) usando 1(bromometil)-2-fluoro-3-metoxibenceno (4,5 g), 2-mercaptopirimidin-4,6-diol (2,96 g) e hidróxido de potasio (1,15 g). Rendimiento: 5,0 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,10 (3H, m), 5,21 (1H, bs), 4,38 (2H, s), 3,83 (3H, s).
v) 4,6-Dicloro-2-[(2-fluoro-3-metoxibencil)tio]pirimidina
El compuesto del subtítulo se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 39 etapa ii) usando el producto del subtítulo de la etapa iv) (4,91 g), oxicloruro de fósforo (42,6 ml) y N,N-dimetilanilina (4,9 ml). Rendimiento: 4,1 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,74 (1H, s), 7,09 (3H, m), 4,43 (2H, s), 3,83 (3H, s).
vi) N-{6-Cloro-2-[(2-fluoro-3-metoxibencil)tio]pirimidin-4-il}-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}metanosulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite incoloro mediante el método del Ejemplo 39 etapa iii) usando el producto del subtítulo de la etapa v) (2,0 g), metanosulfonamida (0,60 g), hidruro de sodio al 60% (0,50 g) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,11 ml). Rendimiento: 2,42 g.
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
vii) N-{6-Cloro-2-[(2-fluoro-3-metoxibencil)tio]pirimidin-4-il}-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}metanosulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa vi) (0,3 g) en (R)-alaninol (1,5 ml) se agitó a 90ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 ml) y se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50% de EtOAc/iso-hexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma. Rendimiento: 0,24 g.
MS APCI(+ve) 547 [M+H]+
Ejemplo 121 N-(2-[(2-Fluoro-3-metoxibencil)tio]-6-{[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó como una espuma blanca mediante el método del Ejemplo 40 usando el producto del subtítulo de la etapa i) (0,24 g) y ácido trifluoroacético (1,0 ml). Rendimiento: 0,11 g.
MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,10 (1H, bs), 7,06 (3H, m), 5,80 (1H, bs), 4,64 (1H, bs), 4,30 (2H, t), 3,85 (1H, bs), 3,82 (3H, s), 3,39 (1H, bm), 3,20 (3H, bs), 1,61 (1H, p), 1,36 (1H, p), 0,83 (3H, t).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) N-(2-[(2-Fluoro-3-metoxi-bencil)tio]-{6-{[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino}-pirimidin-4-il)-N-{[2-(trimetilsilil) etoxi] metil}metanosulfonamida
Una disolución del compuesto del subtítulo del Ejemplo 120 etapa vi) (0,3 g) en (2R)-2-aminobutan-1-ol (1,5 ml) se agitó a 90ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50% de EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma. Rendimiento: 0,26 g.
MS APCI(+ve) 561 [M+H]+
Ejemplo 122
N-16-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(3-metoxi-2-metilbencil)tio]-pirimidin-4-il}-1,2-dimetil-1H-imidazol4-sulfonamida
Una disolución del compuesto del subtítulo de la etapa i) (0,4 g) y (R)-alaninol (0,11 ml) en NMP (1,0 ml) se agitó a 90ºC durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (4 ml) y ácido clorhídrico 2M (1 ml), y la agitación se mantuvo durante 10 min. El disolvente se evaporó parcialmente a presión reducida, y la
5 mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 ml) y se lavó con H2O (5 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 90% hasta 5% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 12 mg.
MS APCI(+ve) 497 [M+H]+
10 RMN 1H 8 (DMSO) 7,70 (1H, bs), 7,03 (4H, m), 5,88 (1H, bs), 4,69 (2H, bs), 3,90 (1H, bs), 3,54 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,25 (1H, m), 2,26 (3H, s), 1,03 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) N-{6-Cloro-2-[(3-metoxi-2-metilbencil)tio]pirimidin-4-il}-1,2-dimetil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1Himidazol-4-sulfonamida
15 El compuesto del subtítulo se preparó como un aceite incoloro mediante el método del Ejemplo 39 etapa iii) usando el producto del subtítulo del Ejemplo 120 etapa v) (2,3 g), 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonamida (0,60 g), hidruro de sodio al 60% (0,87 g) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,5 ml). Rendimiento: 2,2 g.
MS APCI(+ve) 646 [M+H]+
Ejemplo 123
20 N-{6-[(2-Hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-2-[(3-metoxi-2-metilbencil)tio]pirimidin-4-il}-1,2-dimetil-1H-imidazol-4sulfonamida
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 122 usando el producto del subtítulo del Ejemplo 122 etapa i) (0,40 g) y 2-amino-2-metilpropan-l-ol (0,20 ml) y después ácido clorhídrico 2M 25 (1,0 ml). Rendimiento: 13 mg.
MS APCI(+ve) 511 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,28 (1H, bs), 7,04 (3H, m), 5,23 (1H, bs), 5,72 (1H, s), 4,23 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,52 (3H, s), 3,35 (2H, bs), 2,25 (3H, s), 1,18 (6H, s).
Ejemplo 124
30 N-{6-{[(1R)-1-(Hidroximetil)propil]amino}-2-[(3-metoxi-2-metilbencil)tio]pirimidin-4-il}-1,2-dimetil-1H-imidazol4-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 122 usando el producto del subtítulo del Ejemplo 122 etapa i) (0,40 g), y (R)-2-aminobutanol (0,19 ml)) y después ácido clorhídrico 2M (1,0 ml). Rendimiento: 46 mg.
MS APCI(+ve) 511 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,72 (1H, bs), 7,03 (1H, bs), 7,00 (3H, bs), 5,92 (1H, bs), 4,62 (1H, bs), 4,26 (2H, s), 3,82 (4H, bs + s), 3,54 (3H, s), 3,36 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,57 (1H, m), 1,35 (1H, m), 0,81 (3H, t).
Ejemplo 125 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
Se añadió gota a gota anhídrido tríflico (0,38 ml) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,4 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml) en DCM a -10ºC. Después de 15 min., se añadió bicarbonato de sodio saturado (10 ml), y los orgánicos se recuperaron a través de extracción con DCM (2 x 10 ml). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con H2O, salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en
15 THF (10 ml) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (5 ml, 1M en THF) durante 15 min. antes de acidificar hasta pH 1 con ácido clorhídrico 1M. Se añadió EtOAc (10 ml) antes de que los orgánicos se lavaran con salmuera, se secaran (MgSO4) y se concentraran a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2% de metanol/DCM) para proporcionar una goma que se liofilizó en dioxano (20 ml) para producir el compuesto del título como una espuma. Rendimiento: 0,37 g.
20 MS APCI(+ve) 422 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 13,30 (1H, s), 8,44 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,37 -7,24 (3H, m), 6,20 (1H, s), 4,48 -4,41 (2H, m), 4,28 4,16 (1H, m), 3,46 -3,28 (2H, m), 1,09 (3H, d).
Ejemplo 126 de Referencia
N-(2-(Benciltio)-5-cloro-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título del Ejemplo 3 (0,4 g) se disolvió en DCM (20 ml) y se trató con N-clorosuccinimida (0,14 g) durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0,25 g.
MS APCI(-ve) 402 [M-H]-
RMN 1H 8 (DMSO) 10,33 (1H, s), 7,41 (2H, d), 7,35 -7,20 (3H, m), 6,76 (1H, d), 4,79 (1H, t), 4,39 -4,29 (2H, m), 4,28 4,16 (1H, m), 3,50 -3,31 (2H, m), 1,12 (3H, d).
Ejemplo 127 N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-2-clorobencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 2-clorofenilmetanosulfonilo (0,17 g) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (66 mg) en piridina (2 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (24 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se diluyó en THF (5 ml) y se trató con ácido clorhídrico 2M (5 ml) durante 5 min. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre DCM y se trató con bicarbonato de sodio saturado hasta pH neutro. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera. Los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron para producir un sólido. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (20% de EtOAc/DCM) para producir el compuesto del título como un sólido naranja. Rendimiento: 19 mg.
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 10,88 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,66 (2H, m), 7,56 (1H, m), 7,27 (5H, m), 6,45 (1H, bd), 6,09 (1H, s), 5,91 (1H, s), 4,24 (2H, q), 3,85 (1H, bt), 3,30 (2H, m), 1,02 (3H, d).
Ejemplo 128
N-(2-[(3,4-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 27 usando el producto del subtítulo de la etapa iii) (0,3 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml). Rendimiento: 77 mg.
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,51 (1H, m), 7,33 (2H, m), 5,78 (1H, s), 4,70 (1H, bs), 4,30 (2H, q), 3,95 (1H, bs), 3,33 (2H, m), 3,20 (3H, s), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para el compuesto anterior se prepararon según lo siguiente:
i) 6-Amino-2-[(3,4-difluorobencil)tio]pirimidin-4-ol
El compuesto del subtítulo se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi-2mercaptopirimidina monohidratada (2,0 g) con bromuro de 3,4-difluorobencilo (2,66 g) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 3,35 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,54 (1H, m), 7,32 (2H, m), 6,58 (2H, bs), 4,96 (1H, bs), 4,29 (2H, s).
ii) 6-Cloro-2-[(3,4-difluorobencil)tio]pirimidin-4-amina
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) (3,35 g) según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa ii) para proporcionar el producto del subtítulo como una espuma verde que se usó directamente en la etapa subsiguiente.
MS: APCI(+ve) 368 [M+H]+
iii) N-((1R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-[(3,4-difluorobencil)-tio]pirimidin-0,6-diamina
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (4,9 ml) a una disolución de (R)-alaninol (5,0 ml), y el producto del subtítulo de la etapa ii) y se agitó a 120ºC durante 7 días antes de repartirla entre H2O y DCM. Los orgánicos se lavaron con H2O, con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/isohexano 8:1). El residuo se trató con imidazol (0, 29 g) y una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (0,63 g) en DMF (1,5 ml), y la agitación se mantuvo durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O, y los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Et2O/iso-hexano 6:4) para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma naranja. Rendimiento: 0,61 g.
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
Ejemplo 129
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 127 usando el producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,2 g) y cloruro de 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonilo (0,49 g). Rendimiento: 84 mg.
MS APCI(+ve) 486 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO/D2O) 7,59 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,27 (6H, m), 5,65 (1H, s), 4,17 (2H, t), 4,01 (2H, s), 3,81 (1H, bs), 3,37 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,09 (2H, t), 2,84 (2H, t), 1,03 (3H, d).
Ejemplo 130 Ácido 5-{[(2-(benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-2-furoico
Se añadió cloruro de hidrógeno (2 ml, 4M en dioxano) al producto del subtítulo de la etapa ii) (30 mg) y se agitó durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 50% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 20 mg.
MS APCI(+ve) 436 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,40 (2H, d), 7,30 (3H, m), 6,97 (1H, d), 6,91 (1H, d), 5,85 (1H, s), 4,34 (2H, q), 4,02 (1H, bs), 3,39 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 5-[({2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)amino]pirimidin-4-il}amino)sulfonil]-2furoato de metilo
Se añadió 5-(clorosulfonil)-2-furoato de metilo (0,54 g) a la disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 3 etapa ii) (0,5 g) en piridina (15 ml) y N,N-dimetilaminopiridina (0,15 g). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Se añadió una alícuota adicional del cloruro de sulfonilo (0,27 g), y la agitación se mantuvo durante 18 h adicionales. El
disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (25% de EtOAc/iso-hexano) para producir el compuesto del subtítulo como un cristal amarillo. Rendimiento: 0,24 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,38 (7H, m), 7,09 (1H, bs), 5,95 (1H, s), 4,42 (2H, s), 4,26 (1H, bs), 3,87 (3H, s), 3,54 (2H, bm), 1,12 (3H, d), 0,85 (9H, s), 0,01 (6H, m).
ii) Ácido 5-[({2-(benciltio)-6-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)amino]pirimidin-4il}amino)sulfonil]-2-furoico
Se añadió hidróxido de litio (33 mg) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) (0,23 g) en THF/H2O (1 ml/1 ml), y la agitación se mantuvo durante 1 h. El THF se eliminó a vacío, y el residuo se neutralizó con AcOH antes de extraerlo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron entonces con H2O, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 20% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco. Rendimiento: 0,14 g.
RMN 1H 8 (DMSO) 7,13 (6H, m), 6,84 (2H, d), 5,72 (1H, s), 4,26 (2H, s), 3,93 (1H, bs), 3,58 (1H, m), 3,34 (1H, m), 1,07 (3H, d), 0,84 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Ejemplo 131
N-(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-5-(piperazin-1-ilcarbonil)furan-2sulfonamida
Se añadió cloruro de hidrógeno (2 ml, 4M en dioxano) al producto del subtítulo de la etapa i) (0,12 g) y se agitó durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 50% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 68 mg.
MS APCI(+ve) 533 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,35 (2H, d), 7,24 (3H, m), 7,02 (1H, d), 6,86 (1H, d), 5,68 (1H, s), 4,21 (2H, t), 3,84 (1H, bs), 3,73 (4H, bs), 3,38 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,01 (4H, bs), 1,05 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 4-[({2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)amino]-pirimidin-4il}amino)sulfonil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (45 mg), N-hidroxibenzotriazol (33 mg), y después diciclohexilcarbodiimida (50 mg) a una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 130 etapa ii) (0,14 g) en DCM (5 ml). Después de 1 h, la reacción se filtró y se lavó bien con DCM. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (40% de EtOAc/iso-hexano) para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0,17 g.
MS APCI(+ve) 747 [M+H]+
Ejemplo 132
5-{[(2-(Benciltio)-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)amino]sulfonil}-N,N-dimetil-2-furamida
Se añadió ácido clorhídrico 2M (10 ml) a una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) (0,20 g) en THF (10 ml) y se agitó durante 3 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se extrajo con DCM. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 50% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg.
MS APCI(-ve) 490 [M-H]-
RMN 1H 8 (DMSO) 7,39 (2H, d), 7,28 (3H, m), 7,05 (2H, bs), 5,93 (1H, vbs), 4,78 (1H, bs), 4,35 (2H, bs), 4,13 (1H, vbs), 3,40 (2H, m), 3,09 (3H, bs), 2,95 (3H, bs), 1,07 (3H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 5-[({2-(Benciltio)-6-[((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)amino]-pirimidin-4-il}amino)sulfonil]-N,Ndimetil-2-furamida
Una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 130 etapa i) (0,37 g) en dimetilamina acuosa al 40% (4,2 ml) se agitó durante 18 h. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (50% de EtOAc/isohexano) para producir el compuesto del subtítulo como una goma amarilla. Rendimiento: 0,14 g.
MS APCI(+ve) 606 [M+H]+
Ejemplo 133
N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-cis-3,5-dimetilpiperazin-1sulfonamida
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 39 usando el producto del subtítulo de la etapa ii) (0,37 g), y (R)-alaninol (1 ml). Rendimiento: 6 mg.
MS APCI(+ve) 519 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,59 (1H, t), 7,47 (1H, p), 7,15 (1H, s), 5,80 (1H, s), 4,67 (1H, t), 4,35 (2H, s), 3,90 (1H, bs), 3,57 (2H, s), 3,38 (4H, m), 2,24 (2H, t), 1,04 (3H, d), 0,94 (6H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) cis-3,5-Dimetilpiperazin-1-sulfonamida
Una disolución de cis-2,6-dimetilpiperazina (5,0 g) y sulfamida (10,0 g) en 1,4-dioxano (100 ml) se agitó durante 72 h a 110ºC. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se suspendió en EtOAc. El filtrado se evaporó hasta un sólido amarillo (4,3 g). 1 g de este material se disolvió en metanol y se aplicó a un cartucho SCX (10 g). El cartucho se lavó con metanol acuoso al 50% (200 ml) antes de que el producto del subtítulo se eluyera con disolución al 5%
de hidróxido de amonio/metanol (200 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,46 g.
MS APCI(+ve) 194 [M+H]+
ii) N-(6-cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]-pirimidin-4-il)-cis-3,5-dimetilpiperazin-1-sulfonamida
Se añadió hidruro de sodio al 60% (0,19 g) a una disolución agitada del producto del subtítulo de la etapa i) (0,45 g) en DMF (4,2 ml) a 0ºC. El baño de enfriamiento se retiró durante 15 min. antes de volver a enfriar hasta 0ºC y de añadir una disolución del producto del subtítulo del Ejemplo 31 etapa iii) (0,76 g) en DMF (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2M hasta pH 4, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se aplicó a un cartucho SCX (10 g). El cartucho se lavó con metanol (200 ml) antes de que el producto del subtítulo se eluyera con 10% de trietilamina/metanol (300 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se trituró en Et2O para producir el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,37 g.
MS APCI(+ve) 480/482/484 [M+H]+
Ejemplo 134
N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)-4-etilpiperazin-1sulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa ii) (1,92 g) en (R)-alaninol (5 ml) se calentó a 80ºC durante 72
h. La mezcla de reacción se diluyó entonces en metanol y se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 60% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un cristal amarillo. Rendimiento: 90 mg.
MS APCI(+ve) 519 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,59 (1H, t), 7,47 (1H, t), 7,16 (2H, bt), 5,86 (1H, s), 4,69 (1H, bm), 4,36 (2H, t), 3,91 (1H, vbs), 3,38 (2H, m), 3,12 (4H, bs), 2,28 (6H, m), 1,05 (3H, d), 0,96 (3H, t).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) 4-Etilpiperazin-1-sulfonamida
Una disolución de N-etilpiperazina (5,0 g) y sulfamida (10,0 g) en 1,4-dioxano (100 ml) se agitó durante 72 h a 110ºC. Los volátiles se eliminaron a vacío, y se disolvieron 5 g del residuo en metanol y se aplicaron a un cartucho SCX (70 g). El cartucho se lavó con metanol acuoso al 50% (200 ml) antes de que el producto del subtítulo se eluyera con 10% de trietilamina/metanol (100 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida para producir el compuesto del subtítulo como un sólido beige pálido. Rendimiento: 3,0 g.
MS APCI(-ve) 192 [M-H]
ii) N-{6-Cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4-il}-4-etilpiperazin-1-sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como una goma naranja mediante el método del Ejemplo 133 etapa ii) usando el producto del subtítulo de la etapa i) (3,0 g), hidruro de sodio al 60% (1,24 g) y el producto del subtítulo del Ejemplo 31 etapa iii) (5,0 g). Rendimiento: 0,73 g.
MS APCI(+ve) 480 [M+H]+
Ejemplo 135
N-{2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-pirimidin-4-il}-cis-3,5-dimetil-piperazin-1sulfonamida
Una disolución del producto del subtítulo de la etapa i) (0,26 g) en 2-amino-2-metilpropanol (1 ml) se calentó a 90ºC durante 3,5 h y después a 55ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó después en EtOAc y se lavó con H2O, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se diluyó en ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 15 min. antes de eliminar los volátiles a vacío y de destilar azeotrópicamente el residuo con tolueno (2x). El material bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 50% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 48 mg.
MS APCI(+ve) 533 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,58 (1H, t), 7,47 (1H, t), 7,17 (1H, t), 5,88 (1H, s), 4,36 (2H, s), 3,46 (4H, m), 2,73 (2H, bs), 2,30 (2H, t), 1,21 (6H, s), 0,97 (6H, d).
Los intermedios para este compuesto se prepararon según lo siguiente:
i) N-{6-Cloro-2-[(3-cloro-2-fluorobencil)tio]pirimidin-4-il}-cis-3,5-dimetil-N-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}piperazin-1-sulfonamida
El compuesto del subtítulo se preparó como una goma amarilla mediante el método del Ejemplo 39 etapa iii) usando el producto del subtítulo del Ejemplo 133 etapa i) (2,6 g), el producto del subtítulo del Ejemplo 31 etapa iii) (4,35 g), hidruro de sodio al 60% (0,99 g) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,38 ml). Rendimiento: 3,4 g.
MS APCI(+ve) 610 [M+H]+
Ejemplo 136
N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-(R,S)-[(1-feniletil)tio]pirimidin-4-il}metanosulfonamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml) a una disolución agitada del producto del subtítulo de la etapa ii) (0,29 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,36 ml) en DCM (5 ml). Después de agitar durante 18 h, los volátiles se eliminaron a presión reducida, y el residuo se diluyó en THF (8 ml) y se trató con disolución 1M de hidróxido de sodio (4,2 ml). Después de 6 h, se añadió ácido clorhídrico 2M hasta pH 1, y la agitación se mantuvo durante 3 días. La mezcla de reacción se neutralizó después con disolución saturada de bicarbonato de sodio, y el producto se extrajo con DCM. Los orgánicos se lavaron con H2O, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente 95% hasta 25% de hidróxido de amonio 0,02M/acetonitrilo) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 90 mg.
MS APCI(+ve) 383 [M+H]+
RMN 1H 88 (DMSO) 7,45 (2H, d), 7,33 (2H, t), 7,24 (1H, m), 5,77 (1H, bs), 4,93 (1H, q), 4,71 (1H, bs), 3,41 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,23 (3H, bs), 1,67 (3H, dd), 1,07 (3H, dd).
Los intermedios para el compuesto del título se prepararon según lo siguiente:
i) 6-Amino-2-[(1-feniletil)tio]pirimidin-4-ol
El compuesto del subtítulo se preparó según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa i) tratando 4-amino-6-hidroxi-2mercaptopirimidina monohidratada (5,0 g) con bromuro de e-metilbencilo (5,74 g) para proporcionar el compuesto del subtítulo que se usó directamente en la etapa subsiguiente.
MS APCI(+ve) 352 [M+H]+
ii) N-((1R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil)-2-(R,S)-[(1-feniletil)tio]-pirimidin-4,6-diamina
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa i) según el procedimiento del Ejemplo 1 etapa ii) para proporcionar el producto del subtítulo como una espuma verde que se diluyó después en (R)-alaninol (12,2 ml)), N,N-diisopropiletilamina (11,8 ml) y NMP (16 ml), y se agitó a 130ºC durante 3 días antes de repartirla entre H2O y DCM. Los orgánicos se lavaron con H2O, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/iso-hexano 8:2). El residuo se trató con imidazol (2,7 g) y una disolución de cloruro de terc-butildimetilsililo (5,95 g) en DMF (30 ml), y la agitación se mantuvo durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O, y los orgánicos se recuperaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Et2O/iso-hexano 6:4) para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma. Rendimiento: 1,3 g.
MS: APCI(+ve) 419 [M+H]+
Ejemplo 137
N-{6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}metanosulfonamida
El producto del título se preparó a partir de una disolución del producto del Ejemplo 43 etapa iv) (4 ml) y paralizando con bromuro de 2,3,4-trifluorobencilo (0,5 g), usando el método descrito para el Ejemplo 43, para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 32 mg.
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
Ejemplo 138
N-[2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-6-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
El compuesto del título se preparó como un sólido blanco mediante el método del Ejemplo 37 a partir del producto del Ejemplo 27 etapa iii) (1,4 g) usando cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (1,0 g). La purificación fue mediante cromatografía en columna (DCM/metanol/AcOH 190:10:1). Rendimiento: 1,0 g.
MS APCI(+ve) 488 [M+H]+
RMN 1H 8 (DMSO) 7,85 (1H, bs), 7,75 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,18 (1H, m), 5,91 (1H, m), 4,36 (2H, s), 3,60 (3H, s), 3,30 (2H, m), 1,10 (3H, d).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (1), una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
    en la que R1 es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3-7 [en el que un grupo -CH2-puede opcionalmente estar sustituido por un -C(O)-], alquilo de C1-8, aquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6; en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, nitrilo, -OR4, -NR5R6, -CONR5R6, -COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo; en el que fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6, -COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 y trifluorometilo;
    en la que R2 es carbociclilo de C3-7, en el que el grupo -CH2-puede opcionalmente estar sustituido por un -C(O)-, opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
    (a)
    fluoro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6, -COOR7,-NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9;
    (b)
    un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, S, -NR8, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3 o fluoro; o
    (c)
    fenilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-NR8COR9,-SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo de C1-6 y trifluorometilo;
    o R2 es un grupo seleccionado de alquilo de C1-8, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6, en el que el grupo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, alcoxi de C1-6, alquil C1-6amino, di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)-N-(fenil)amino, N-alquil C1-6-carbamoilo, N,N-di(alquil C1-6)carbamoilo, N(alquil C1-6)-N-(fenil)carbamoilo, carboxi, fenoxicarbonilo, -NR8COR9, SO2R10, -SO2NR5R6 y-NR8SO2R9;
    en la que R3 es hidrógeno;
    R4 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6 y fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR11 y-NR12R13;
    R5 y R6 son independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6 y fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR14, -NR15R16,-COOR14, -CONR15R16,-NR15COR16,-SO2R10,-SONR15R16 y NR15SO2R16
    o
    R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema anular heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de átomos de oxígeno y de nitrógeno, anillo el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, -OR14, -COOR14,-NR15R16, -CONR15R16,-NR15COR16, -SO2R10,-SONR15R16, NR15SO2R16 o alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halo, -NR15R16 y -OR17);
    R10
    es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6 o fenilo, en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, -OR17 y-NR15R16; y cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 o fenilo;
    X es hidrógeno;
    Rx es trifluorometilo, -NR5R6, fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico en el que un heteroanillo puede estar parcial o completamente saturado y uno o más átomos de carbono anulares pueden formar un grupo carbonilo, y en el que cada fenilo o grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7-COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo;
    o Rx es un grupo seleccionado de carbociclilo de C3-7, en el que el grupo -CH2-puede opcionalmente estar sustituido por un -C(O)-, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6 en el que el grupo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10,-SO2NR5R6,-NR8SO2R9, fenilo o heteroarilo; y en el que cada grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -OR4,-NR5R6, -CONR5R6,-COR7-COOR7, -NR8COR9,-SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6,-NR8SO2R9, alquilo de C1-6 o trifluorometilo.
  2. 2.
    Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes hidroxi.
  3. 3.
    Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según la reivindicación 1, en el que R1 es bencilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, bromo, metoxi, metilo y trifluorometilo.
  4. 4.
    Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según la reivindicación 1, en el que Rx es metilo, 1-metilimidazolilo, 1,2-dimetilimidazolilo, N,N-dimetilamino, azetidinilo, pirolidinilo, morfolinilo y piperidinilo.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)metanosulfonamida N-[2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]-4-morfolinsulfonamida N-[2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-6-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]-1,2-dimetil-1H-imidazol-4
    sulfonamida N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)piperidin-1-sulfonamida N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)pirrolidin-1-sulfonamida N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)azetidin-1-sulfonamida N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}morfolin-4-sulfonamida N-(2-[(2,3-Difluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}pirimidin-4-il)morfolin-4-sulfonamida N-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)azetidin-1-sulfonamida N-{6-{[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]amino}-2-[(2,3,4-trifluorobencil)tio]-pirimidin-4-il}azetidin-1-sulfonamida N'-(2-[(3-Cloro-2-fluorobencil)tio]-6-{[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-pirimidin-4-il)-N,N-dimetilsulfamida, y N-[2-[[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]tio]-6-[(R)-(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-4-pirimidinil]-1-metil-1H-imidazol-4
    sulfonamida y una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
  6. 6.
    Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un medicamento.
  7. 7.
    Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o soriasis.
  8. 8.
    Un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un medicamento para el tratamiento de cáncer.
  9. 9.
    El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o soriasis.
  10. 10.
    El uso de un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12.
    Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende las etapas de: a) tratar un compuesto de fórmula (2):
    en la que R1, R2 y R3 y X son como se definen en la reivindicación 1, con cloruros de sulfonilo (RxSO2Cl) en los que Rx es como se define en la reivindicación 1; o b) tratar un compuesto de fórmula (7):
    en la que R1, Rx y X son como se definen en la fórmula (1), L es un halógeno e Y es hidrógeno o un grupo protector, con aminas nucleófilas del tipo NR2R3 como se define en la fórmula (1), en presencia o ausencia de una base y un disolvente adecuados;
    o
    c) tratar un compuesto de fórmula (8):
    15 en la que R1, Rx y X son como se definen en la fórmula (1) y L es halógeno, con sulfonamidas de fórmula RxSO2NH2 en la que Rx es como se define en la fórmula (1), excepto NR5R6, en presencia de una base y un disolvente adecuados,
    e independientemente para cada una de las variantes a), b) o c) del procedimiento, opcionalmente después de
    20 (i), (ii) o (iii), en cualquier orden: i) eliminar cualesquiera grupos protectores; ii) convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1) iii) formar una sal.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en asociación con otro agente farmacéutico.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, o soriasis.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, para el tratamiento de cáncer.
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