UA80283C2 - Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators - Google Patents
Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators Download PDFInfo
- Publication number
- UA80283C2 UA80283C2 UAA200500513A UA2005000513A UA80283C2 UA 80283 C2 UA80283 C2 UA 80283C2 UA A200500513 A UAA200500513 A UA A200500513A UA 2005000513 A UA2005000513 A UA 2005000513A UA 80283 C2 UA80283 C2 UA 80283C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- hydroxy
- pyrimidin
- amino
- hiat
- Prior art date
Links
- -1 Pyrimidyl sulphone amide Chemical class 0.000 title claims description 103
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 title claims description 9
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 403
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 79
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 68
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 59
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- STIUWSWFXIBBKI-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCC1 STIUWSWFXIBBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- LPPOVVJDAVMOET-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCCC1 LPPOVVJDAVMOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- FLKRMXAWABTWSH-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCCCC1 FLKRMXAWABTWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical group [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003923 scrap metal Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 256
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 209
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 150
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 149
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 142
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 102
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 102
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 89
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 73
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 52
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 43
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 42
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 41
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 12
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 12
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 12
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfane;hydroxide Chemical compound O.[Na+].[SH-] ZNKXTIAQRUWLRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.NC1=CC(=O)NC(=S)N1 BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1F FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 4
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGSXDQVPGXFOAN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3,4-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1F DGSXDQVPGXFOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1CBr HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXYHKHLLCDEAX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(diaminomethylideneamino)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=NCC([NH3+])C(O)=O ZOXYHKHLLCDEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(S)=N1 STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 3
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 3
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCNCC1 DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 3-[(r)-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfanylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CCS[C@H](SCCC(O)=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101150095408 CNMD gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 2
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N ablukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006882 ablukast Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 2
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 2
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- WZWQJRQCWCFUTM-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCOCC1 WZWQJRQCWCFUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N n-[(1s)-2-cyclohexyl-1-pyridin-2-ylethyl]-5-methyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C([C@H](NC=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)C=1N=CC=CC=1)C1CCCCC1 RVXKHAITGKBBAC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229950010666 ontazolast Drugs 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YKGCCFHSXQHWIG-UHFFFAOYSA-N phenothiazin-3-one Chemical class C1=CC=C2SC3=CC(=O)C=CC3=NC2=C1 YKGCCFHSXQHWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 2
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C12=CC=C(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C(CC(C)(C)C([O-])=O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009638 tepoxalin Drugs 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003905 verlukast Drugs 0.000 description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPZYFXSICSCNY-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CS(Cl)(=O)=O CHPZYFXSICSCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVBJFZOPGMFGV-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-3-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=C1F CXVBJFZOPGMFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- FKABEPPDGQSNTK-OLQVQODUSA-N (3r,5s)-3,5-dimethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound C[C@H]1CN(S(N)(=O)=O)C[C@@H](C)N1 FKABEPPDGQSNTK-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- IBPSPEHRHLEXKB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole-4-sulfonamide Chemical compound CC1=NC(S(N)(=O)=O)=CN1C IBPSPEHRHLEXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPAFTHVNSBWVQJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NC(S(Cl)(=O)=O)=CN1C JPAFTHVNSBWVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSAMUCENQZGHN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylpyrazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1S(Cl)(=O)=O QLSAMUCENQZGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1(N)CC(=CC=C1)C KYZSFZRRZVYDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMAEHBAXJSICW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(CBr)=C1 QPMAEHBAXJSICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVIGUZZDWGININ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1Cl PVIGUZZDWGININ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAUXEYCSWSMMFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4,5-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(CBr)C=C1F GAUXEYCSWSMMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJSFTQVPPXCRQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1F AFJSFTQVPPXCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1 FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFCSSWZQROEFBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1CBr UFCSSWZQROEFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVOKEUYGMDGQSP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C(F)=C1 KVOKEUYGMDGQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1F JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRKJJDSYAKRAU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxo-3h-indole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 YFRKJJDSYAKRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- SXIYEBVAQTUBOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-7-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 SXIYEBVAQTUBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPBWEVKHPSNBCE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3,4-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CBr)=C1F JPBWEVKHPSNBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWGSWNHQZYCFK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CBr)=C1 ONWGSWNHQZYCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGUVNNXFTDCASP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CBr IGUVNNXFTDCASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAADKOQBKOGBAA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chloro-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CBr)=C1Cl KAADKOQBKOGBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSOMKNSPOJDDKX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanesulfonamide Chemical compound CN(C)CCS(N)(=O)=O YSOMKNSPOJDDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 2-Thiophenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CS1 KTFDYVNEGTXQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSSXOGKDVQWILL-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(SCC=2C=CC=CC=2)=N1 OSSXOGKDVQWILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C#N NQAYCMBZPAARNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperazine Chemical compound CCC1CNCCN1 DXOHZOPKNFZZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGWCJLTQZQLCN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1F AVGWCJLTQZQLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004714 2-methylbutylthio group Chemical group CC(CS*)CC 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004892 2-methylpropylamino group Chemical group CC(CN*)C 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1F JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 BHNRGBRMCNHNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLERWRRRDFUKIT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1N(CCCl)CCCl JLERWRRRDFUKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVMVXJZYYDDHT-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound CCN1CCN(S(N)(=O)=O)CC1 BAVMVXJZYYDDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMAOAFBQWWLHQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-sulfonamide Chemical compound CN1CCN(S(N)(=O)=O)CC1 NMAOAFBQWWLHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124810 Alzheimer's drug Drugs 0.000 description 1
- 206010065452 Angiodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100025674 Angiopoietin-related protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003559 Asthma late onset Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000693076 Homo sapiens Angiopoietin-related protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000347881 Kadua laxiflora Species 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026046 Mannan-binding lectin serine protease 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- RAQQRQCODVNJCK-JLHYYAGUSA-N N-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-N-[(E)-5-hydroxy-3-(2-hydroxyethyldisulfanyl)pent-2-en-2-yl]formamide Chemical compound C\C(N(Cc1cnc(C)nc1N)C=O)=C(\CCO)SSCCO RAQQRQCODVNJCK-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101100366702 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SSK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC([NH3+])C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N [methyl(sulfamoyl)amino]methane Chemical compound CN(C)S(N)(=O)=O QMHAHUAQAJVBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002255 antigout agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 1
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCS(N)(=O)=O OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 108010035886 connective tissue-activating peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150070966 eta gene Proteins 0.000 description 1
- RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonamide Chemical compound [CH2]CS(N)(=O)=O RSOJSFYJLQADDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960000745 ethylnorepinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000027138 indeterminate colitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 201000009863 inflammatory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JYWNJCAFWPZETG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chlorosulfonylfuran-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)O1 JYWNJCAFWPZETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 108091074848 miR-19 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000010070 molecular adhesion Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002912 morpholin-4-ylsulfonyl group Chemical group O1C([H])([H])C([H])([H])N(S(=O)(=O)[*])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004760 naphazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- APVQOOKHDZVJEX-QTPLPEIMSA-N pramipexole hydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 APVQOOKHDZVJEX-QTPLPEIMSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010233 scurvy Diseases 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWYYYTVSBPRQCN-UHFFFAOYSA-M sodium;ethenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C=C BWYYYTVSBPRQCN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- ITCNSJCDIXSYGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-sulfamoylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(S(N)(=O)=O)CC1 ITCNSJCDIXSYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006510 trifluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується деяких гетероциклічних сполук, способів та інтермедіатів, корисних для 9 їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування у терапії.
Хемокіни грають важливу роль в імунних та запальних реакціях у різноманітних хворобах та розладах, залучаючи астму та алергічні хвороби, а також аутоімунні патології, як-то ревматоїдний артрит та атеросклероз. Ці малі секретовані молекули є збільшуваною надродиною білків розміром 8-14кДа, охарактеризованою збереженою цистеїновою функціональною послідовністю. Зараз надродина хемокінів 70 складається з трьох головних груп, що виявляють характеристичні структурні функціональні послідовності,
С-Х-С, С-С та С-Х5-С. Родини С-Х-С та С-С мають подібність послідовностей та відрізняються одна від одної одиничної амінокислотної вставки між МН-проксимальною парою цистеїнових залишків. Родина С-Х43-С відрізняється від інших двох родин потроєними амінокислотними вставками між МН-проксимальною парою цистеїнових залишків. 12 Хемокіни С-Х-С залучають кілька потужних хемоатрактантів та активаторів нейтрофілів, як-то інтерлейкін-8 (І--8) та нейтрофіл-активувальний пептид 2 (МАР-2).
Хемокіни С-С залучають потужні хемоатрактанти моноцитів та лімфоцитів, але не нейтрофіли. Приклади охоплюють хемотактичні білки 1-3 моноцитів людини (МСР-1, МСР-2 та МОСР-3), КАМТЕ5З (регульовані на активування, нормальне Т-експресування та секретування), еотаксин та запальні білки макрофагів 1 о, та 1р 720 (МІР-19; та МІР-1р).
Хемокін С-Х3-С (також відомий як фракталкін) є потужним хемоатрактантом та активатором мікроглії у центральній нервовій системі (ЦНС), а також моноцитів, Т-клітин, МК-клітин та тучних клітин.
Дослідження продемонстрували, що дія хемокінів опосередкована підродинами сполучених з білком о рецепторів, серед яких є рецептори ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, СС, ССК5, СС, СС, ССКВ, с 29 ССтКе, ССК10 та ССК11 (для родини С-С); СХСОКІ, СХОСК2, СХСКЗ, СХОСКЯУ та СХОК5 (для родини С-Х-С) та Ге)
СХУСКІ1 для родини С-Х 3-С. Ці рецептори представляють гарні цілі для розробки ліків, оскільки засоби, які модулюють ці рецептори, могли б бути корисними у лікуванні розладів та хвороб, як-то вищезгаданих.
Представлений винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру: о
МВ ч
МАК сч - " ще о
Х с (се) о, / | ч со М ч- :» і а) де о В" вибрано з груп: Сз /укарбоцикліл, С. валкіл, Со валкеніл та Со валкініл; де групу, як варіант, заміщено 1, ко) 2 або З замісниками, незалежно вибраними з флуору, нітриту, -ОБ7, -МА?В9, -СОМЕЕК-, -«СООвВ", -МА СОКУ, бо о -5879 -802879, -502МА?Ве, -МК8802В, фенілу або гетероарилу; де феніл та гетероарил, як варіант, заміщено 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОБ7, -МЕ?В9, «СОМ, -СООВ, с» -МА Сов, -5879, -802879, -802МА229, -МЕ 8802, С. валкілу та трифлуорметилу;
В? представляє Сз укарбоцикпіл, як варіант, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи: (а) флуор, -ОК7, -«МА?29 «СОМЕМ, -СООв 7, -ЧЕЗСО, -5879, -5058 79, -5025МА?5, -МЕ8502Н; (Б) 3-8--ленне кільце, що як варіант, містить 1,2 або З атоми, вибрані з 0, 5, -МЕ 8, та у відповідності з чим
Ф) кільце, як варіант, заміщено С..залкілом або флуором; або ка (с) феніл або гетероарил, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОБК7, -МАРВ9, -СОМАРв?, -Ме8ЗСОвВУ, -5302МА5, -МА8З80289, С. залкілу та бо трифлуорметилу; або ЕК? вибрано з груп: С. валкіл, Со валкеніл або Со валкініл, де група є заміщеною 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з груп: сгідрокси, аміно, Сівалкокси, С. валкіламіно, ди(С. валкіл)аміно,
М-(С4 в-алкіл)-М-(феніл)аміно, М-С..валкілкарбамоїл, М,М-ди(Су валкіл)арбамоїл,
М-(С валкіл)-М-(феніл)карбамоїл, карбокси, феноксикарбоніл, -ЧА СОУ, -5058 79, -ВО2МАРВ Та -«МА 850; бо де ВЗ - гідроген або незалежно В2;
В" - гідроген або його вибрано з групи: Сі валкіл та феніл, де групу, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з груп: галоген, феніл, -ОК та -МВ ВЗ;
В? та 5, незалежно, - гідроген або його вибрано з групи: Сі валкіл та феніл, де групу, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з груп: галоген, феніл, «ОК, «МА "Вб, -сСоОов", -СОМА во, -МА сов, -5028 79, -« ВОМ ЗВ та МА !580о8 5 або
В? та Б? разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 4-7--ленну насичену 0 гетероциклічну кільцеву систему, що містить, як варіант, крім того гетероатом, вибраний з атомів оксигену та нітрогену, це кільце, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи: феніл, -ОВ "7, -б0ов"Я, МАВ, «сом вВ6-МА Сов, -802879, -ВОМА ЗВ МА"55028'? або Сі валкіл (що, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -МА "9275 та -ОВ7);
ВО - гідроген або його вибрано з групи: Сі валкіл або феніл, де групу, як варіант, заміщено 1,2 або З 75 замісниками, незалежно вибраними з галогену, фенілу, -ОВ'" та -МЕ'ОВ'Є; а кожний з В", 8, вв", в,
КЗ, дя Ви5, дб, В? незалежно представляють гідроген, С. валкіл або феніл;
Х - гідроген, галоген, ціано, нітро, гідрокси, Сі. валкокси (що, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, -ОК'! та -МК/2В"3), -Ме?5, -СООК", -МЕ8СОК, тіо, С. валкілтіо (що, як варіант, оо Заміщено 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, -ОВ/7, -МЕ ЗВУ), -8028 79, або його вибрано з групи:
С. укарбоцикпіл, С..валкіл, Со валкеніл або С» валкініл, де групу, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОК", -МЕ?ВЄ, «СОМ? -СсоОок" -Ме8СОв, -8879, -5028 79, -80О2МАВОВ та -Мме 8508;
ЕХ представляє трифлуорметил, -МЕ УВ9, феніл, нафтил, моноциклічний або дицик-лічний гетероарилде «М 25 гетерокільце може бути частково або повністю насиченим, а один чи більше кільцевих атомів карбону утворюють (5) карбоніл, де кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОВ7, -МЕ?В?, «СОМеРе?, -сОовВ", -СОоОВ", -МаЗсОвУ, -8879, -80289, -ВОоМеЕ, -МЕ8502Н, С. валкілу або трифлуорметилу; або КХ вибрано з групи: Сз.7карбоцикліл, С. валкіл, Со валкеніл та С» валкініл, які, як варіант, заміщено 1, о 30 2 абоз замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОБ7, -«МАЕ?В?, -«СОМА?Е?, -СОВ",-сСоОов',-МАЗсОов?, со -5879, -802879, -5О2МАве, -МА 8802, фенілу або гетероарилу; де кожний феніл або гетероарил, як варіант, сч заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОК7, -МА?В9, «СОМ, -сок 7, -сСоов 7, -МАЗСОв, -5879, -805879, -802МЕЕ?, -М28502Н2, С. валкілу або трифлуорметилу; о 35 або КХ та Х разом утворюють 4 - 8--ленне сульфонамідне кільце, як варіант, заміщене 1, 2 або З (ее) замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ7, -«МеЕЗВе, -«СОоМе?в9-соов 7, -МА Сов, -5879, -5028 9, -502МАР9, -МЕ85028?, фенілу або гетероарилу; де феніл та гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОВК7, -МАВ5В?, -«СОМАВ5В5, -СООвВ', -МеВЗСОВ?, «Х ю -5879, -502879, -802МЕЗе5, -МЕ850.Н2, С. валкілу та трифлуорметилу. З7З
Деякі сполуки формули (1) можуть існувати у стереоізомерних формах. Слід розуміти, що винахід охоплює усі с геометричні та оптичні ізомери сполук формули (1) та суміші їх, залучаючи рацемати. :з» Синтез оптично активних форм можна проводити стандартними способами органічної хімії, добре відомими у рівні техніки, наприклад, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або розділенням рацемічних форм.
Подібно, вищезгадану активність можна оцінювати, застосовуючи стандартні лабораторні способи, що наведено со нижче.
В рамках представленого винаходу слід розуміти, що сполука формули (1) або її сіль, сольват або здатний («в) до гідролізу іп мімо естер виявляють таутомерію, та що малюнки формул в цьому описі можуть представляти т тільки одну з можливих таутомерних форм. Слід розуміти, що винахід охоплює будь-яку таутомерну форму та їх суміші і не обмежений будь-якою одною таутомерною формою, представленою на малюнках формул. Малюнки (ее) 50 формул у цьому описі можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм, і слід розуміти, що опис сю» охоплює усі можливі таутомерні форми сполук, а не тільки тих форм, котрі показані тут графічно.
Слід також розуміти, що деяк сполуки формули (1) та солі їх можуть існувати у сольватованій, а також несольватованій формах як-то, наприклад, гідратовані форми. Слід розуміти, що винахід охоплює усі такі сольватовані форми. Й
Представлений винахід стосується сполук формули (1), яку наведено вище, а також їх солей. Солі для
ГФ) застосування у фармацевтичних композиціях повинні бути фармацевтично прийнятними солями, але інші солі з можуть бути корисними у продукуванні сполук формули (1) та їх фармацевтично прийнятних солей.
Фармацевтично прийнятні солі винаходу можуть, наприклад, залучати кислотно-адитивні солі сполуки формули во (1), яку наведено вище, яка є достатньо основною для утворенням таких солей. Такі кислотно-адитивні солі залучають наприклад солі з неорганічними або органічними кислотами, що мають фармацевтично прийнятні аніони як-то з гідрогалогенідами (особливо хлоридною або бромідною кислотами, з котрих хлоридна кислота є особливо кращою) або з сульфатною або фосфатною кислотами, або з трифлуороцтовою, лимонною або малеїновою кислотами. Придатні солі залучають гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, сульфати, в гідросульфати, алкілсульфонати, арилсульфонати, ацетати, бензоати, цитрати, малеати, фумарати, сук-цинати, лактати, тартрати, оксалати, метансульфонати чи п-толуолсульфонати. Фармацевтично прийнятні солі винаходу також залучають основно-адитивні солі сполук формули (1), які тут визначено вище, котрі є достатньо кислотними для утворення таких солей. Такі солі можна створювати з неорганічними або органічними основами, котрі мають фармацевтично прийнятний катіон. Такі солі з неорганічними або органічними основами залучають наприклад сіль лужного металу, як-то літій, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу як-то сіль магнію або кальцію, сіль амонію або сіль органічного аміну, наприклад сіль метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, піперидину, морфоліну або трис-(2-гідроксіетил)аміну. Інші основно-адитивні солі залучають солі алюмінію, цинку, бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етаноламіну, етилдіаміну, меглуміну, трометаміну чи прокаїну. 70 Представлений винахід крім того стосується здатних до гідролізу іп мімо естерів сполук формули (1).
Здатним до гідролізу іп мімо естером сполуки формули (1), котра містить карбокси або гідроксигрупу, є, наприклад фармацевтично прийнятний естер, котрий розкладається в організмі людини або тварини з утворенням вихідних кислоти або спирту. Такі естери можна ідентифікувати застосуванням, наприклад, внутрішньовенно, до тест-тварини тест-сполуки та далі дослідженням тест-рідини організму тварини.
Придатні фармацевтично прийнятні естери для карбоксигрупи залучають С 4 валкоксиметилові естери наприклад метоксиметилові, С. валканоїлоксиметилові естери наприклад півалоїлоксиметилові, фталідилові естери, Сз.ациклоалкоксикарбонілоксиС .валкілові естери наприклад /1-циклогексилкарбонілоксіетилові; 1,3-діоксолен-2-онілметилові естери наприклад Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметилові; та
С. валкоксикарбонілоксіетилові естери наприклад 1-метоксикарбонілоксіетилові, і їх можна створювати на будь-якій карбоксигрупі у сполуках цього винаходу.
Придатні фармацевтично-прийнятні естери для гідроксигрупи залучають неорганічні естери як-то фосфатні естери (залучаючи фосфорамідні циклічні естери) та о-ацилоксіалкілові етери та споріднені сполуки, котрі в результаті гідролізу естеру іп мімо розкладаються з отриманням вихідної гідроксигрупи.
Приклади о-ацилоксіалкілових етерів залучають ацетоксиметоксилові та 2,2-диметилпропіонілоксиметоксилові. су
Вибрані для утворення здатного до гідролізу іп мімо естеру групи для гідроксигрупи залучають С 4.4оалканоїл, о наприклад, ацетил; бензоїл; фенілацетил; заміщені бензоїл та фенілацетил, С..4роалкоксикарбоніл (з утворенням алкілкарбонатних естерів), наприклад, етоксикарбоніл; ді-(С4.4)алкілкарбамоїл та
М-(ді-(С4.4)алкіламіноетил)-М-(С4.4)алкілкарбамоїл (з утворенням карбаматів); ді--С 1-С/)алкіламіноацетил та карбоксіацетил. Приклади замісників на кільцях фенілацетилу та бензоїлу залучають амінометил, со (С..4)алкіламінометил та ді-(С..л)алкіл)яамінометил та морфоліно або піперазиногрупи, зв'язані через кільцевий атом нітрогену метиленовою групою до 3- або 4- позиції бензоїльного кільця. Інші здатні до гідролізу іп мімо со естери залучають, наприклад, К"С(О)О(С 4 в)алкіл-СО-, де КЕ" представляє, наприклад, бензилокси-(С 4 д)алкіл, с або феніл). Придатні замісники на фенілі у таких естерах залучають, наприклад, 4-(С.4.4)піперазино-(С.4.д)алкіл, о піперазино-(С../)алкіл та морфоліно-(С. -л)алкіл.
У цьому описі загальний термін "алкіл" залучає алкіли з лінійним та розгалуженим ланцюгом. Однак 00 посилання на індивідуальні алкіли, як-то "пропіл" є специфічними тільки для лінійного ланцюга, а посилання на індивідуальні алкіли з розгалуженим ланцюгом, як-то трет-бутил, є специфічними тільки для розгалуженого ланцюга, наприклад, "С; залкіл" залучає метил, етил, пропіл та ізопропіл, приклади "С. лалкілу, залучають « приклади "С..залкілу, бутил та трет-бутил, а приклади "Сі валкілу" залучають приклади "С. алкілу, а крім того пентил, 2,3-диметилпропіл, З-метилбутил та сгексил. Приклади "С.оалкілу залучають приклади - с "Сівалкілу" та інші алкіли з лінійним та розгалуженим ланцюгом. Аналогічно слід розуміти інші загальні м терміни, наприклад, "Солалкеніл" залучає вініл, аліл та 1-пропеніл, а приклади "Совалкенілу залучають я приклади "Содалкенілу, а крім того 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метилбут-2-еніл, З-метилбут-1-еніл, 1-пентеніл, З-пентеніл та 4-гексеніл. Приклади "Со далкінілу, залучають етиніл, 1-пропініл та 2-пропініл, а приклади "Совалкінілу залучають приклади "Содалкінілу, та крім того З-бутиніл, 2-пентиніл та (ее) 1-метилпент-2-ініл. о "Сз.7карбоцикліл" є насиченим, частково насиченим або ненасиченим моноциклічним кільцем, що містить 3-7 кільцевих атомів карбону, де група -СНо- може, як варіант, бути заміщеною -С(0)-. Придатними прикладами іме) "карбоциклілу є циклопропіл, циклопентил, циклобутил, циклогексил, циклогексеніл, 4-оксоциклогекс-1-іл. та со 50 З-оксоциклогепт-5-ен-4-іл.
Термін "галоген" стосується флуору, хлору, брому та йоду.
І) Приклади "С..валкоксиї залучають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутилокси, пентилокси, 1-етилпропокси та гексилокси. Приклади "С. валкіламіної залучають метиламіно, етиламіно, пропіламіно, бутиламіно та 2-метилпропіламіно. Приклади "ди(С. валкіл)аміно" залучають диметиламіно,
М-метил-М-етиламіно, діетиламіно, М-пропіл-М-З-метилбутиламіно. Приклади М-(С. валкіл)-М-(феніл)аміно" о залучають М-метил-М-феніламіно, М-пропіл-М-феніламіно та М-(2-метилбутил)-М-феніламіно. Прикладами
М-(С4-валкіл)ларбамоїлу є М-метилкарбамоїл, М-етилкарбамоїл та М-(2-етилбутилкарбамоїл. Приклади іме) "М-(С 4. валкіл)-М-(феніл)уарбамоїлу, залучають /М-метил-М-фенілкарбамоїл, М-бутил-М-фенілкарбамоїл та
М-(З-метилпентил)-М-(феніл)карбамоїл. Приклади М,М-ди(Су валкіл)карбамоїлу" залучають 60 М,М-диметилкарбамоїл, М-метил-М-етилкарбамоїл та М-пропіл-М-(2-метилбутил)карбамоїл. Приклади "С. .валкілтіо" залучають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо та 2-метилбутилтіо. "Гетероарил" представляє моноциклічне або дициклічне арильне кільце, що містить 5-10 кільцевих атомів, з котрих 1, 2, З або 4 кільцеві атоми вибрано з нітрогену, сульфуру або оксигену. Приклади гетероарилу залучають піроліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, 65 триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, бензфураніл, бензтієно, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, індазоліл, бензизоксазоліл, бензизотіазоліл,
бензтриазоліл, хінолініл, ізохінолініл та нафтиридиніл. Підхожий гетероарил вибирають з групи: імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, фураніл, тієніл, ізоксазоліл, або індазоліл.
Приклади "3-8--ленного кільця, що містить, як варіант, 1, 2 або З атоми, вибрані з О, 5 та МК 8» залучають оксетаніл, азетидиніл, бензодіазоліл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, гомопіперидиніл та гомопіперазиніл тетрагідродіоксаніл., як-то оксетаніл, азетидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, гомопіперидиніл та гомопіперазиніл, крім того такі, як піролідиніл, тетрагідропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл, та морфолініл. 70 Приклади 74 - 7-ч-ленного насиченого гетероциклічного кільця" залучають азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл та морфолініл.
Коли довільні замісники вибрано з "1, 2 або З" груп, слід розуміти, що це визначення залучає усі замісники, що вибрано з одної з обговорених груп, або замісники, що вибрано з двох або більше обговорених груп. Аналогічна умова стосується замісників, що вибрано з "1 або 2" груп.
Кращі значення 27, 2, 83, Х та ЕХ наведено нижче. Такі значення можна застосовувати, де прийнятно, з будь-яких визначень, пунктів формули винаходу або втілень, що визначено тут вище або далі.
Згідно з одним аспектом представленого винаходу запропоновано сполуку формули (1), яку описано вище, де В! представляє С. двалкіл, що, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи: нітрил, феніл або гетероарил, де феніл та гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, -ОБ7, -5879, С. валкілу та трифлуорметилу.
Згідно з подальшим аспектом винаходу Ге представляє бензил, що, як варіант, заміщено 1, 2 або 3, як-то 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи: флуор, хлор, бром, метокси, метил та трифлуорметил.
Згідно з подальшим аспектом ЕК! представляє бензил.
Згідно з наступним аспектом БК! представляє монофлуорбензил, як-то 2-флуорбензил, монохлорбензил, см як-то З-хлорбензил, дифлуорбензил, як-то 2,3-дифлуорбензил, флуорхлорбензил, як-то З-хлор-2-флуорбензил, (о) трифлуорбензил, як-то 2,3,4-трифлуорбензил.
Згідно з ще одним аспектом винаходу в2 представляє С 4 валкіл, заміщений 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними Кк! гідрокси, аміно, Су валкокси, С. валкіламіно, ди(С. валкіл)аміно, с
М-(Сі-валкіл)-М-(феніл)аміно, М-С..валкілкарбамоїл, М,М-ди(С. валкіл)карбамоїл,
М-(С валкіл)-М-(феніл)карбамоїл, карбокси, феноксикарбоніл, -«МА СОУ, -5058 79, -БО2МАВ та -МА 85029. со
Згідно з подальшим аспектом В2 представляє С"алкіл, заміщений 1 або 2 гідроксигрупами, підхоже, 1 сем гідроксигрупою. о
Згідно з подальшим аспектом 2 представляє 2-гідрокси-1-метилетил, 1-(гідроксиметил)пропіл, 2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етил, або 2-гідрокси-1,1-диметилетил, особливо 2-гідрокси-1-метилетил (ее)
Згідно з одним аспектом винаходу в3- гідроген.
Згідно з одним аспектом винаходу в - гідроген, С.і.4алкіл, наприклад, метил або феніл.
Згідно з одним аспектом винаходу во - гідроген, С.-.4алкіл або феніл. « 20 Згідно з одним аспектом винаходу во - гідроген, Сі.4алкіл або феніл. ш-в с Згідно з одним аспектом винаходу в'я. гідроген, Сі.4алкіл або феніл. . Згідно з одним аспектом винаходу Х - гідроген, галоген, ціано, нітро, гідрокси, тіо, С- валкілтіо (що, як «» варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, -ОК", -МА "В 75), С. валкілу (що, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОБ7, -МЕ?б, -«СОМАРЕ8, -СООБВ, -МК8СсОв, -5879, -805879, -502М8Е5 та -МВ850289). (ее) Згідно з подальшим аспектом Х - гідроген, галоген, ціано, нітро, гідрокси, тіо, Сі. лалкіл або С. залкокси (що, о як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОБ 7, -МА?В9, «СОМ, -б0ов", -МАЗСОвУ, -5879, -80289, -502МАУ? та -МЕК85022У), С. далкілтіо або С. алкіламіно (що, як о Я Я Я 17 15р16 варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, -ОК 7, -МА КУ), (ее) 50 Згідно з подальшим аспектом Х - гідроген, галоген або С...алкіл (що, як варіант, заміщено 1,2 або З сю» замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ7, -МА?Е59, -СОМЕРЕВ?, -«СООК", -МАЗСОв, -8879, -8058. 79, -502МАРЕ та -МЕ 880).
Згідно з подальшим аспектом Х - гідроген.
Згідно з одним аспектом винаходу ЕХ представляє трифлуорметил, -МЕ ВУ, феніл, нафтил, моноциклічний або дициклічний гетероарил, де гетерокільце може бути частково або повністю насиченим, а один чи більше і) кільцевих атомів карбону утворюють карбоніл, де кожний феніл або гетерсоарил, як варіант, заміщено 1, 2 або З іме) замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОБК7, -МЕОВб, -СОМеЗЕЯ, -СОВ", -СООВ", -МК8сОов 9, -5879, -805879, -502М8585, -МА880»р2, С. валкілу або трифлуорметилу; 60 або ВХ вибрано з групи: Сз.7карбоцикліл, С. валкіл, Со валкеніл та Со валкініл, визначену групу, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОВ7, -МЕ?В?, -«СОМеЕ?РВе, -СОВ 7, -СООВ, -МА сов, -548719, -5025879, -5028289, -МЕ85028, фенілу або гетероарилу; де кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -о087, -МА?н 5, 65 -СОМВ?В5 -сСОов", -СООвВ", -Ме8СОВУ, -5879, -50258'9, -502МАЗб, -Ме880289, С. валкілу або трифлуорметилу;
Згідно з наступним аспектом винаходу ЕХ представляє феніл, гетероарил, -МЕ ВУ, або його вибрано з групи: Сі.валкіл, визначену групу, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гетероарилу; де кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, - . ОК", -МАРВб, -«СОМеР9, -соОов", -МАЗСОвУ, -5879,. -8028 9, -80.МАве, -МАЗ50»2РУ, С. валкілу або трифлуорметилу.
Згідно з подальшим аспектом ЕХ представляє метил, феніл, 1-метилімідазоліл, 1,2-диметилімідазоліл, або ізоксазоліл. то Згідно з подальшим аспектом КХ представляє метил, феніл або 1-метилімідазоліл або 1,2-диметилімідазоліл.
Згідно з наступним аспектом КХ представляє -МК зб як-то азетидиніл, піролідиніл, піперазиніл або морфолініл.
Кращим є клас сполук формули (1) де: в! представляє С. валкіл, що, як варіант, заміщено 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з нітрит, феніл або гетероарил, де феніл та гетероарил, як варіант, заміщено 71, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, -ОК7, -5879, С. валкілу та трифлуорметилу; 2 представляє С 4валкіл, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, аміно,
С. валкокси, С. валкіламіно, ди(С. валкіл)аміно, ІМ-(С..валкіл)-М-(феніл)аміно, М-С..валкілкарбамоїл,
М,М-ди(С валкіл)укарбамоїл, /- М-(С. валкіл)-М-(феніл)карбамоїлу, карбокси, феноксикарбонілу, -МАЗСОБ, -5028 9, -ВО2МА А? та -МА88О»;
В гідроген; в", в, во вв, вв, в", в'я, В В ВВ, ди та В"! незалежно представляють гідроген, Сідалкл о су або феніл; а о
Х - гідроген, галоген, ціано, нітро, гідрокси, тіо, Сі валкілтіо (що, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, -ОК 7, -МА ЗВ 5), С. далкілу (що, як варіант, заміщено 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОБ7, -МЕ?Е?, -СОМеРе?, -соовВ', -МАЗСОВУ, -58'9, -8058'9, -5025МАРВ9 та -МА850 КУ; о
ЕХ представляє -МЕ ОВУ, феніл, нафтил, моноциклічний або дициклічний гетероарил, де гетерокільце може ее) бути частково або повністю насиченим, а один чи більше кільцевих атомів карбону можуть утворювати карбоніл, де кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену, ціано, с нітро, -ОК7, -«МА?Е9, «СОМ, -СОК", -СООВ 7, -ЧА Сов, -58 79, -8025879, -502МАО5, -МЕ8502Н2, С. валкілу «в або трифлуорметилу; со або ЕХ представляє С"алкіл, що, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОК7, -«МА?Е9, «СОМ, -СОВК", -СООК", -МА Сов, -54879, -5058719, -БО2МАве, -МА8502Б, фенілу або гетероарилу; де кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОБ7, -МА?В9, -СОМАРВе, -СОоВ", -сСоОоК", -МеЕЗСОвУ, -5879, -8058 9, « -БО,МАЗВВ, -МА85ОУ, С. валкіл або трифлуорметил; - с Іншим кращим є клас сполук формули (1) де; "» в! представляє бензил, що, як варіант, заміщено 1, 2 або 3, як-то 1 або 2 замісниками, незалежно " вибраними з групи: флуор, хлор, бром, метокси, метил та трифлуорметил;
В? представляє С. далкіл, заміщений 1 або 2 гідроксигрупами; 75 ВЗ-гідроген; со Х - гідроген; а («в») ЕХ представляє метил, феніл, 1-метилімідазоліл, 1,2-диметилімідазоліл, ізоксазоліл чи М,М-диметиламіно. ко Альтернативно ВХ представляє -МВ?Е-, як-то азетидиніл, піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл або морфолініл со 50 В іншому класі ЕЕ! представляє бензил, що, як варіант, заміщено групами: З-хлор-2-флуор, 2,3-дифлуор або 2,3,4-трифлуор (45) 2 представляє 2-гідрокси-1-метилетил
ВЗ - гідроген
Х - гідроген 99 ЕХ представляє азетидиніл, піролідиніл або морфолініл, М,М-диметиламіно, піперидиніл, метил,
ГФ) 1-метилімідазоліл та 1,2-диметилімідазоліл.
Придатні сполуки винаходу залучають кожну показану сполуку, кожну з яких вибрано незалежно, та її де фармацевтично прийнятні солі та здатні до гідролізу іп мімо естери
Придатні сполуки винаходу залучають: 6о ІМ-(2-КЗ-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-4(1Р)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно)|-4-піримідиніл)|-4-іл)уметансульфонамід
ІМ-(2-КЗ-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно)-4-піримідиніл|-4--морфолінсульфонамід
ІМ-(2-(КЗ-Хлор-2-флуорфеніл)метил)/гіо|-6-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-4-піримідиніл|-1,2-диметил-1Н-імі дазол-4-сульфонамід -(2-(2,3-Дифлуорбензил)тіо|-6-(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)/піперидин-1-сульфонамід бо ІМ-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл))піролідин-1-сульфонамід
М-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)уазетидин-1-сульфонамід
М-(6-ФЩ1К)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно)-2-((2,3,4-трифлуорбензил)тіо|Іпіримідин-4-іл)уморфолін-4-сульфонам
ІД
-(2-(2,3-Дифлуорбензил)тіо|-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)уморфолін-4-сульфонамід
ІМ-(2-(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-4-іл)уазетидин-1-сульфонамід
М-(6-Ф(1К)-2-Гідрокси-1-метилетилі|аміно)-2-К2-(2,3,4-трифлуорбензил)тіо|піримідин-4-ілліазетидин-1-сульф онамід
М'«2-К3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліІаміно)піримідин-4-іл)-М,М-діметилсульфам 70 ід, та
ІМ-(2-(КЗ-Хлор-2-флуорфеніл)метилі/гіо|-6-К1К)-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно)|-4-піримідиніл|-1-метил-1Н-ім ідазол-4-сульфонамід та їх фармацевтично прийнятні сіл, сольвати або здатні до гідролізу іп мімо естери. Кожна з вищезазначених сполук та її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер, 7/5 індивідуально є кращим аспектом винаходу.
Наступні конкретні сполуки винаходу залучають:
М-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід;
ІМ-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піролідин-4-іл)-1-метил-1Н-імідазол-4- сульфонамід;
М-(2-(бензилтіо)-6-4(1к)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)у-метансульфонамід; та
М-(2-(бензилтіо)-6-4(1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)бензолсульфонамід; та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або здатні до гідролізу іп мімо естери. Кожна з вищезазначених сполук та її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер, індивідуально є кращим аспектом винаходу. с
Представлений винахід крім того стосується способів отримання сполук формули (1), які визначено вище, котрий полягає в етапах: і)
Спосіб 1 (а) обробка сполуки формули (2): мав й со с й о й Ж ж й 87 (2) « де КЕ", КЕ? та КЗ визначено у формулі (1), а Х - гідроген, сульфонілхлоридами (КХ5025СІ), де ЕХ визначено у т с формулі (1). ч та, як варіант, після цього (1), (ії), (іїї), (м), або (М) у будь-якому порядку ни ї) видалення будь-яких захисних груп; ії) перетворення сполуки формули (1) у наступну сполуку формули (1) ії) утворення солі (ее) їм) утворення проліків о М) утворення здатного до гідролізу іп мімо естеру.
Реакцію сполуки формули (2), де БК", БК? та КЗ визначено у формулі (1), а Х - гідроген, з ді сульфонілхлоридами (КХ5025СІ) можна проводити у присутності придатних основи та розчиннику. Приклади
Ге | 20 придатних основ залучають триалкіламіни, як-то триетиламін або М,М-діїззопропілетиламін, або піридин (як варіант, у присутності каталізатору, як-то 4-диметиламінопіридин). Придатні розчинники залучають дихлорметан, с» піридин, М,М-диметиламіди, 1-метил-2-піролідон, та етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім.
Переважно використовують М,М-диметилформамід. Температура реакції може бути між -109С та 10096.
Переважно застосовують М,М-діїізопропілетиламін у дихлорметан або піридин з 4-диметиламінопіридином при 59 температурі довкілля. (Ф) Сполуки формули (2), де В", В? та КЗ та Х визначено у формулі (1), можна отримувати зі сполук формули ко (3), де В" та Х визначено у формулі (1), а І представляє галоген, обробкою нуклеофільними амінами МЕ 2, які визначено у формулі (1), у присутності придатних основи та розчиннику. 60 б5 зе шана: (3)
Приклади придатних основ залучають триалкіламіни, як-то триетиламін та М,М-діззопропілетиламін. Придатні розчинники залучають М,М-диметиламіди, 1-метил-2-піролідон, та етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. Температура реакції може бути між 09С та 1509С. Переважно використовують т М,М-діїзопропілетиламін у 1-метил-2-піролідинон при 1202. Сполуки формули (3), де Б" та Х визначено у формулі (1), а І представляє галоген, можна отримувати обробкою сполуки формули (3), де КК та Х визначено у формулі (1), а Ї представляє ОН, галогенувальним засобом, як-то фосфор оксихлорид. Реакцію можна проводити у присутності М.М-діалкіланіліну, як-то М,М-диметиланілін, при кипінні під зворотним холодильником.
Сполуки формули (3), де В та Х визначено у формулі (1), а Ї представляє ОН; 2-й с . ре (8) нам (4) о со можна отримувати зі сполук формули (4), де Х визначено у формулі (1) реакцією з алкілгалогенідами (КА), де ВЕ! визначено у формулі (1), а А представляє галоген, у присутності придатних основи та розчиннику. с
Приклади придатних основ залучають гідроксиди лужних металів, як-то Гі, Ма або К, або карбонати металів, о як-то ЇЇ, Ма, К або Св, або ацетати металів, як-то Гі, Ма К або Св, або алкоксиди металів, як-то ії, Ма, К-трет-бутоксид. Придатні розчинники залучають М,М-диметиламіди, 1-метил-2-піролідинон, етери, як-то Ге тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім та спирти, як-то метанол, етанол та трет-бутанол. Переважно використовують калій гідроксид у М,М-диметилформаміді при температурі довкілля.
Сполуки формули (3), де КЕ та Х визначено у формулі (1), а І представляє галоген; « - -х .
І» й Я ше ре В (ее) м М: (5) («в) де можна також отримувати зі сполук формули (5), де БК" та Х визначено у формулі (1), а Ї представляє со 20 галоген, реакцією з концентрованим розчином амоній гідроксиду у присутності придатного розчиннику. Придатні розчинники залучають М-метил-2-піролідон, ацетонітрил та етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та
Фе» диглім. Температура реакції може бути між 02С та 15023. Переважно використовують ацетонітрил при 6020.
Сполуки формули (5), де В" та Х визначено у формулі (1), а Ї представляє галоген, можна отримувати зі сполук формули (5), де КЕ" та Х визначено у формулі (1), а Ї представляє ОН, реакцією з галогенувальним засобом, як-то фосфор оксихлорид. Реакцію можна проводити у присутності М,М-диметиланіліну при кипінні під (Ф) зворотним холодильником. Сполуки формули (5), де В! та Х визначено у формулі (1), а І представляє ОН; іме) 60 б5 й
З А зн і. (6) можна отримувати зі сполук формули (6), де Х визначено у формулі (1), а Ї представляє ОН реакцією з алкілгалогенідами (КА), де В визначено у формулі (1), а А представляє галоген, у присутності придатних /5 снови та розчиннику
Приклади придатних основ залучають гідроксиди лужних металів, як-то Гі, Ма або К, або карбонати металів, як-то ЇЇ, Ма, К або Св, або ацетати металів, як-то Гі, Ма К або Св, або алкоксиди металів, як-то ії, Ма,
К-трет-бутоксид. Придатні розчинники залучають М,М-диметиламіди, 1-метил-2-піролідон, етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім та спирти, як-то метанол, етанол та трет-бутанол. Переважно ор Використовують калій гідроксид у М,М-диметилформаміді при температурі довкілля.
Сполуки формул (4) та (6) комерційно доступні, добре відомі з літератури або їх можна легко отримати відомими способами.
Спосіб 2 (Б) обробка сполуки формули (7): сч ' (8) 7 І со
Й Ж о
Ек- в сч «в) т (7 со де В", ЕХ та Х визначено у формулі (1), Ї представляє галоген, а У представляє гідроген або захисну групу, з нуклеофільними амінами типу МЕ?ВЗ, як визначено у формулі (1) у присутності або відсутності « придатних основи та розчиннику. З 70 та, як варіант, після цього (Її), (Ії), (іїї), (м) або (М) у будь-якому порядку: с ї) видалення будь-яких захисних груп; з» ії) перетворення сполуки формули (1) у наступну сполуку формули (1) ії) утворення солі їм) утворення проліків
М) утворення здатного до гідролізу іп мімо естеру. со Приклади придатних основ залучають триалкіламіни, як-то триетиламін або М,М-діїзопропілетиламін. ав! Придатні розчинники залучають М,М-диметиламіди, 1-метил-2-піролідон, та етери, як-то тетрагідрофуран, з 1,4-діоксан, глім та диглім. Температура реакції може бути між 02С та 15022. Переважно використовують 1-метил-2-піролідинон при 8020. (ее) Сполуки формули (7), де ВК", ЕХ та Х визначено у формулі (1), а Ї представляє галоген, та У представляє «Фо» захисну групу або гідроген;
Х
(Ф) й . й А » ї. в7 (5) можна отримувати зі сполук формули (5), де Х та ЕК" визначено у формулі (1), а Ї представляє галоген, реакцією з сульфонамідами або сульфамідами формули КХ5О2МН»о, де КХ визначено у формулі (1), у 65 присутності придатних основи та розчиннику.
Приклади придатних основ залучають гідриди лужних металів, як-то Ма або К.
Придатні розчинники залучають М,М-диметиламіди, 1-метил-2-піролідон, етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. Температура реакції може бути між 02С та 100'Є. Переважно використовують натрій гідрид у М,М-диметилформаміді при температур довкілля.
Сполуки формули (5) можна отримувати, як описано у способі (1).
Сполуки формули ЕХ5О2МН»о, де ЕХ - МАРЕЗУ, можна отримувати з сульфаміду у присутності придатного розчиннику. Придатні розчинники залучають М,М-диметиламіди, 1-метил-2-піролідинон, дихлорметан, хлорформ, етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім та спирти, як-то метанол, етанол та трет-бутанол.
Переважно використовують 1,4-діоксан при 11096.
Спосіб З (с) обробка сполуки формули (8): й І й ре -Е де В", Кк, 3, ЕХ та Х визначено у формулі (1), а Ї представляє галоген, з сульфонаміди формули
ЕХ502МН», де ЕХ визначено у формулі (1), за винятком МЕРЕ у присутності придатних основи та розчиннику. с та, як варіант, після цього (Її), (Ії), (іїї), (м) або (М) у будь-якому порядку: ї) видалення будь-яких захисних груп; о ії) перетворення сполуки формули (1) у наступну сполуку формули (1) ії) утворення солі їм) утворення проліків с зо М) утворення здатного до гідролізу іп мімо естеру.
Приклади придатних основ залучають гідриди лужних, як-то Ма або К, або алкоксиди металів, як-то Гі, Ма со або К-трет-бутоксид, або карбонати металів, як-то Ма, К, Св. Придатні розчинники залучають М,М-диметиламіди, с 1-метил-2-піролідинон, етери, як-то тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, глім та диглім. Переважно використовують натрій гідрид у М,М-диметилформаміді при температурі довкілля. о
Сполуки формули (8), де В", т, ВЗ та Х визначено у формулі (1), а Ї представляє галоген; ее ч к « 10 й 2 я Х
Із і ж в7 ді и 6) (ее) можна отримувати зі сполук формули (5), де Х та ЕК" визначено у формулі (1), а Ї представляє галоген, о реакцією з нуклеофільними амінами МЕ, які визначено у формулі (1) у присутності придатних основи та розчиннику. Приклади придатних основ залучають триалкіламіни, як-то триетиламін або М,М-дізопропілетиламін. іме) Придатні розчинники залучають М,М-диметиламіди, 1-метил-2-піролідон, та етери, як-то тетрагідрофуран,
Го) 20 1,4-діоксан, глім та диглім. Температура реакції може бути між 02С та 1502С. Переважно використовують
М,М-діїзопропілетиламін у М-метилпіролідинон при кімнатній температурі. с» Сполуки формули (5) можна отримувати, як описано у способі (1).
Сполуки формули ЕХ5О2МН»о, де ЕХ визначено у формулі (1), за винятком МЕ РЕЗ, комерційно доступні, добре відомі з літератури або їх можна отримувати з відповідних комерційно доступних або добре відомих з 59 літератури сульфонілхлоридів КЕХЗО-СІ.
ГФ) Слід приймати до уваги фахівцям, що у способах представленого винаходу деякі функціональні групи, як-то
ГФ гідрокси або аміно групи у вихідних реактивах або інтермедіатах, треба захищати захисними групами. Відтак, отримання сполук формули (1) залучає, на прийнятному етапі, видалення одної чи більше захисних груп. Захист во та зняття захисту з функціональних груп повністю описано у (Ргоїесіме Сгоцрз у Огдапіс Спетівзігу, ей. ..
МУ. Е. МсОтіе, Ріепит Ргезз (1973), та "Ргоїесіїме Сгоцрз у Огдапіс Зупіпезів, 2пй едайіоп, Т. МУ. Огеепе 8 Р. о.
М. МУцїв, М/пеу-пі(егзсіепсе (1991).
Сполуки формул (2), (3), (4) та (5), (6), (7) та (8) комерційно доступні, добре відомі з літератури або їх можна легко отримати відомими способами. в Сполуку формули (1) можна отримувати з іншої сполуки формули (1) хімічною модифікацією. Приклади хімічних модифікацій залучають стандартне алкілування, арилування, гетероарилування, ацилування,
сульфонілування, фосфорилування, ароматичне галогенування та реакції сполучення. Ці реакції можна застосовувати для додавання нових замісників або для модифікації існуючих замісників. Альтернативно, існуючі замісники у сполуках формули (1) можна модифікувати, наприклад, окисненням, відновленням, елімінуванням, гідролізом або іншими реакціями розкладу для отримання інших сполук формули (1).
Нові інтермедіати є кращим аспектом винаходу.
Сполуку формули (1) можна перетворювати в її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер, як обговорено вище. Сіллю є переважно основно-адитивна сіль.
Сполуки формули (1) мають активність, як фармацевтичні засоби, зокрема, як модулятори активності /о рецептору хемокіну (особливо СХСК2), та їх можна застосовувати у лікуванні (терапевтичному або профілактичному) станів/хвороб людини та тварин, котрі є гострими або спричиненими надлишковим або розрегульованим виробленням хемокінів. Приклади таких станів/хвороб залучають (кожне незалежно): (1) (респіраторний тракт) хвороби дихальних шляхів, залучаючи хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ), як-то необоротну ХОХЛ; астму, як-то бронхіальну, алергічну, притаманну, набуту та пилову астму, особливо хронічну або застарілу астму (наприклад, пізня астма та гіперреактивність дихальних шляхів); бронхіт; гострий, алергічний, атрофічний риніт та хронічний риніт, залучаючи хронічний риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, риніт гнійний, сухий риніт та медикаментозний риніт; мембранний риніт, залучаючи крупозний, фібринозний та псевдомембранний риніт та золотушний риніт; сезонний риніт, залучаючи анафілактичний риніт (сінна лихоманка) та вазомоторний риніт; саркоїдоз, легені фермера та споріднені хвороби, фіброїдні легені та ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію; (2) (кістки та суглоби) ревматоїдний артрит, серонегативні спондилоартропатії (залучаючи анкілозний спондиліт, псоріатичний артрит та хвороба Рейтера), хвороба Бекхета, сухий синдром, ксеродерматоз та системний склероз; (3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит та інші екзематозні дермітиди, себорейний сч дерматит, пемфігоїдний плоский лишай, пухирчатка, булезна пухирчатка, булезний епідермоліз, кропивниця, ангіодерміт, васкуліт, еритема, шкірні еозинофілії, увеїти, плішивість та весняний кон'юнктивіт; (8) (4) (шлунково-кишковий тракт) черевно-порожнинна хвороба, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, невизначуваний коліт, мікроскопічний коліт, запальна хвороба кишечнику, синдром подразненого кишечнику, незапальна діарея, споріднені з їжею алергії, на які впливає с зо харчовий тракт, наприклад, мігрень, риніт та екзема; (5) (центральна та периферійна нервова система) Нейродегенеративні хвороби та деменційні розлади, со наприклад, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз та інші хвороби моторних нейронів, хвороба (сі
Крейтцфельба-Якоба та інші пріонні хвороби, ВІЧ-енцефалопатія (СНІД-деменційний комплекс), хвороба
Гентингтона, лобово-скронева деменція, деменція тілець Леві та судинна деменція; полінейропатії, наприклад о зв синдром Гійєна-Барре, хронічна запальна демієлінувальна полірадікулонейропатія, мультифокальна моторна со нейропатія, плексопатії; ЦНе-демієлінування, наприклад розсіяний склероз, гострий диссемінований/геморагічний енцефаломієліт, та підгострий склерозивний паненцефаліт; нейром'язові розлади, наприклад важка міастенія та синдром Ламберта-Ітона; спінальні розлади, наприклад тропічний спастичний парапарез, та ригідно--оловічий синдром; паранеопластичні синдроми, наприклад мозжечкова дегенерація та « енцефаломієліт; травма ЦНС; мігрень; та напад. з с (6) (інші тканини та системні хвороб) атеросклероз, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), червоний . вовчак, системний вовчак, еритематоз, тіроїдит Хашимото, діабет типу І, невротичний синдром, еозинофільний и?» фасцит, синдром гіпер ЗЕ, лепра, ретикулярна еритродермія та ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура; пост-оперативні спайки, та сепсис. (7) (відторгнення алотрансплантату) гостре та хронічне після, наприклад, трансплантації нирок, серця,
Го! печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри та роговиці; та хронічна хвороба трансплантат проти хазяїна; (8) рак, особливо рак немалих клітин легенів (РНМКЛ), злоякісна меланома, рак простати та сквамозна о саркома; та метастаз пухлин, немеланомний рак шкіри та хемопопередження метастазів; ко (9) хвороби, в яких ангіогенез асоційований зі збільшеними рівнями хемокіну (наприклад, СХСК2, діабетична 5р ретинопатія); со (10) кістозний фіброз; 4) (11) Опіки та хронічні виразки шкіри; (12) репродуктивні хвороби (наприклад розлади овуляції, менструації та імплантування, передчасні пологи, ендометріоз); (13) реперфузійні ушкодження серця, мозку, периферійних кінцівок та інших органів, інгібування атеросклерозу.
Ф) Відтак, представлений винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, ка сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут визначено вище, для застосування у терапії.
Переважно сполуки винаходу застосовують для лікування хвороби, у котрій рецептор хемокіну належить до бо підродини рецепторів хемокіну СХС, кращий цільовий рецептор хемокіну представляє рецептор СХСК2.
Конкретні стани, котрі можна лікувати сполуками винаходу, є рак, хвороби, у котрих ангіогенез, асоційований зі збільшеними рівнями хемокіну СХСК2, та запальні хвороби, як-то астма, алергічний риніт, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОХЛ), ревматоїдний артрит, псоріаз, запальна хвороба кишечнику, остеоартрит або остеопороз. 65 Як наступний аспект представленого винаходу, деякі сполуки формули (1) є корисними як антагоністи рецептору СХЗСК1. Такі сполуки, як очікують, є особливо корисними у лікуванні розладів центральної та периферійної нервової системи та інших станів, що характеризуються активацією мікроглій та/або інфільтрування лейкоцитів (наприклад, напад/ішемія та травма голови).
Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут визначено вище, для застосування як медикаменту.
Згідно з ще одним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування хвороб або станів людини, у котрих модуляція рецептору хемокіну /о активність є благотворною.
Згідно з ще одним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування астми, алергічного риніту, раку, ХОХЛ, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної хвороби кишечнику, остеоартриту або остеопорозу.
Згідно з наступним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії.
Згідно з ще одним аспектом, представлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут вище визначено у виробництві медикаменту для лікування хвороб або станів людини, у котрих модуляція активності рецептору хемокіну є благотворною.
Згідно з ще одним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут визначено вище, у виробництві медикаменту для лікування астми, алергічного риніту, раку, ХОХЛ, ревматоїдного артриту, псоріазу, сч 2г5 Запальної хвороби кишечнику, остеоартриту або остеопорозу.
У контексті представленого опису, термін "терапія" також залучає "профілактику, якщо це не визначено і) інакше. Терміни "терапевтичне" та "терапевтично" слід розуміти відповідно.
Винахід подалі стосується способу лікування опосередкованої хемокіном хворобі, де хемокін приєднується до рецептору хемокіну (особливо СХСК2), спосіб залучає вживання пацієнтом терапевтично ефективної с зо Кількості сполуки формули, або фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут визначено вище. со
Винахід також стосується способу лікування запальної хвороби, особливо астми, алергічного риніту, раку, с
ХОХЛ, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної хвороби кишечнику, остеоартриту або остеопорозу, у пацієнта, що потерпає від вказаної хвороби, чи при ризику її виникнення, спосіб залучає вживання пацієнтом о зв Ттерапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або со здатного до гідролізу іп мімо естеру, як тут визначено вище.
Для вищезгаданих терапевтичних застосувань використовуване дозування безумовно залежатиме від використовуваної сполуки, способу застосування, потрібного лікування та визначеного розладу.
Сполуки формули (1) та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або здатні до гідролізу іп мімо естери «
Можна застосовувати самі по собі, але взагалі слід застосовувати у формі фармацевтичної композиції, у котрій пт») с сполука/сіль/сольват/естер формули (1) (активний інгредієнт) є у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу застосування, фармацевтична композиція з переважно міститиме від 0,05 до 9Умасоо (процент за масою), краще від 0,05 до ЗОмасоо, ще краще від 0,10 до 7Омасоб, та найкраще від 0,10 до 5Омасоб, активного інгредієнту, усі проценти за масою представлено на основі
Загальної композиції.
Го! Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (1), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер, як тут визначено вище, у суміші о з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. ко Винахід крім того стосується способу отримання фармацевтичної композиції винаходу, спосіб залучає 5ор Змішування сполуки формули (1), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп со мімо естеру, як тут визначено вище, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. 4) Фармацевтичні композиції можна застосовувати місцево (наприклад до легенів та/або дихальних шляхів або до шкіри) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів та сухих порошкових композицій; або системно, наприклад пероральним застосуванням у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або гранул, або парентеральним застосуванням у формі розчинів або суспензій, або підшкірним застосуванням або ректальним застосуванням у формі супозиторіїв або трансдермально. Переважно у формі супозиторіїв або трансдермально. (Ф, Переважно сполуки винаходу застосовують перорально. ка На додаток до їх застосування, як терапевтичних засобів сполуки формули (1) та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або здатні до гідролізу іп мімо естери є також корисними, як фармакологічні знаряддя бо У розвитку та стандартизації тест-систем іп мійго та іп мімо для оцінки ефекту активності модуляції хемокіну у лабораторних тварин, як-то котів, собак, кролів, мавп, щурів та мишей, як частину дослідження нових терапевтичних засобів.
Винахід крім того стосується комбінаційної терапії, де сполуку формули (1) та її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер, або фармацевтичну композицію або композицію, що містить 65 сполуку формули (1) застосовують одночасно або послідовно з терапією та/або засобом для лікування будь-чого з астми, алергічного риніту, раку, ХОХЛ, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної хвороби кишечнику,
остеоартриту або остеопорозу.
Зокрема, для лікування запальних хвороб, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальної хвороби кишечнику, синдрому подразненого кишечнику, ХОХЛ, астми та алергічного риніту сполуки винаходу можна комбінувати із засобами, як-то інгібітори ТМЕ-о, наприклад, анти-ТМЕ-моноклональн антитіла (наприклад, Кетісаде, СОР-870 та О.85цр2. Е.зцб7.) та імуноглобулінові молекули рецептору ТМЕ (як-то Епрбгеї! гед.), неселективні інгібітори
СОоХ-17/СОХ-2 (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин), інгібітори СОХ-2 (як-то мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, /о валдекоксиб та еторикоксиб) низькодозово метотрексат, лефуномід; циклезонід; гідроксихлороквін, а-пеніциламін, ауранофін або парентеральне або пероральне золото. Для запальної хвороби кишечнику та розладу подразненого кишечнику наступні підхожі засоби залучають сульфозалазин та 5-АЗА, місцеві та системні стероїди, імуномодулятори та імуносупресанти, антибіотики, пробіотики та анти-інтегрини.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з інгібітором біосинтезу 7/5 лейкотриєнів, інгібітором 5-ліпоксигенази (5-ГО) або антагоністом активуючого 5-ліпоксигеназу білку (РГАР), як-то зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Аррон-79175; Аррон-85761;
М-(5-заміщено-тіофен-2-алкілсульфонаміди; 2,6-ди-трет-бутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, як-то 7епеса 2720-2138; сполука 5В-210661; піридиніл-заміщені 2-ціаноанонафталінові сполуки, як-то 1-739,010; 2-ціанохінолінові сполуки, як-то 1-746,530; індол та хінолінові сполуки, як-то МК-591, МК-886, та ВАУхХх 1005.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з антагоністом рецептору лейкотриєнів І ТВ.5ир4., І ТС.вир4., І ТО.80ир4., та І ТЕ.зир4., вибраним з групи: фенотіазин-3-они, як-то 1-651,392; амідино-сполуки, як-то СО5-25019с; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; бензолкарбоксимідаміди, як-то
ВП 284/260; та такі сполуки, як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679),
КОо-12525, Ко-245913, іралукаст (СОР 45715А), та ВАМ х 7195. с
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з інгібітором РОЕ4, залучаючи інгібітори ізоформи РОЕ40. о
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з антагоністами антигістамінового рецептору Н.зибБі., як--о цетризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемізол, азеластин, та хлорфенігамін. со
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з гастрозахисним антагоністом рецептору Н.зибв2. со
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з інгібітором біосинтезу Га лейкотриєнів, інгібітором 5-ліпоксигенази (5-ГО) або антагоністом активуючого 5-ліпоксигеназу білку (РІГ АР), як-то зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Аррон-79175; Аррон-85761; о
М-(5-заміщено-тіофен-2-алкілсульфонаміди; 2,6-ди-трет-бутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, як-то Ге) 7епеса 7270-2138; сполукаЗВ-210661; піридиніл-заміщені 2-ціаноанонафталінові сполуки, як-то 1- 739,010; 2-ціанохінолінові сполуки, як-то 1-746,530; індолові та хінолінові сполуки, як-то МК-591, МК-886, та ВАУхХх 1005.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з антагоністом рецептору лейкотриєнів І ТВ.5ир4., І ТС.вир4., І ТО.80ир4., та І ТЕ.зир4., вибраним з групи: фенотіазин-3-они, як-то « 420 1-651,392; амідино-сполуки, як-то СОз-25019с; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; бензолкарбоксимідаміди, як-то шщ с ВП 284/260; та такі сполуки, як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), й КОо-12525, Ко-245913, іралукаст (СОР 45715А), та ВАМ х 7195. «» Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з інгібітором РОЕ4, залучаючи інгібітори ізоформи РОЕ40.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з антагоністами о антигістамінового рецептору Н.зибБі., як--о цетризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемізол, азеластин, та хлорфенірамін. о Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з гастрозахисним антагоністом ка рецептору Н.зибв2.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з судиноскорочувальним бо симпатоміметичним засобом агоністу о.5Иир1.- та з«.8002.-адреноцепторів, як-то пропілгекседрин, фенілефрин, се» фенілпропаноламін, псевдоефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, та етилнорепінефрин гідрохлорид.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з антихолінергічними засобами, як-то іпратропіум бромід; тіотропіум бромід; окситропіум бромід; пірензепін; та телензепін.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з о агоністами р.зиб1.- р.зир4.-адреноцепторів, як-то метапроторенол, ізопроторенол, ізопреналін, албутерол, їмо) салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, оркіпреналін, бітолтерол мезилат, та пірбутерол; або метилксантаніни, залучаючи теофілін та амінофілін; натрій кромоглікат; або антагоніст мускаринового рецептору 60 (МІ, М2 та МУ).
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з міметиком інсуліноподібного фактору росту типу 1 (ІСБ-1).
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з інгаляційним глюкокортикоїдом зі зниженою системною побічною дією, як-то преднізон, преднізолон, флунізолід, 65 триамцинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, будезонід, флутиказон пропіонат та мометазон фуроат.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з інгібітором матричних металопротеаз (ММР), тобто, стромелізини, колагенази, та желатинази, а також агреканаза; особливо колагеназа-1 (ММР-1), колагеназа-2 (ММР-8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелізин-ї (ММР-3), стромелізин-2 (ММР-10), та стромелізин-3 (ММР-11) та ММР-12.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з іншими модуляторами функцій рецепторів хемокіну, як--о ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССКЗ, СОоМК4, ССК5, ССКв, ССК7, Сов,
ССтКУ, ССКІ1О та ССКІ1 (для С-С родини); СХСКІ, СХСМКЗ, СХОСКА та СХОК5 (для С-Х-С родини) та СХ 3СК1 для С-Ха-С родини.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з антивірусними засобами, 7/0. яіс-то Мігасері, АТ, ацикловір та фамцикловір, та антисептиками, як-то Маїапі.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з серцево-судинними засобами, як-то блокатори кальцієвих каналів, засоби зниження рівня ліпідів, як-то статини, фібрати, бета-блокатори, інгібітори Асе, антагоністи рецептору ангіотензину-2 та інгібітори агрегації тромбоцитів.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з ЦНеО-засобами, як-то /5 антидепресанти (як-то сертралін), ліки проти Паркінсонізму (як-то депреніл, 1-допа, Реквіп, Мірапекс, інгібітори МАОВ, як-то селегін та расагілін, інгібітори сотР, як-то Тасмар, А-2 інгібітори, інгібітори ресорбції допаміну, антагоністи ММОА, агоністи нікотину, агоністи допаміну та інгібітори нейронної нітроген-оксид-синтази), та ліки проти хвороби Альцгецмера, як-то донепезил, такрин, інгібітори СОХ-2, пропентофілін або метрифонат.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу разом з (ї) інгібіторами триптази; (її фактором активування тромбоцитів (РАР) антагоністи; (ії) інгібіторами ферменту перетворення інтерлейкіну (ІСЕ); (ім) інгібіторами ІМРОН; (М) інгібіторами злипання молекул, залучаючи антагоністи МІ А-4; (мі) катепсини; (мії) Інгібіторами МАР-кінази; (мії) інгібіторами глюкоза-б-фосфат-дегідрогенази; (їх) антагоністами кінін-В.зирБ1. та В.5ир2.-рецепторів; (х) засобами проти подагри, наприклад, колхіцином; (хі) сч інгібіторами оксидази ксантину, наприклад, алопуринол; (хії) сечогінні засоби, наприклад, пробенецид, сульфінпіразон, та бензбромарон; (хії) стимулятори секреції гормону росту; (хім) фактором трансформування і) росту (ТОЕД); (ХМ) похідним від тромбоцитів фактором росту (РОСЕ); (хмі) фактором росту фібробластів, наприклад, основним фактором росту фібробластів (БЕСР); (хмі) фактором стимулювання колоній гранулоцитів-макрофагів (ЗМ-С5Р); (хмії) капсаїщиновим кремом; (хіх) антагоністами рецепторів тахікініну «95
МК.виБ1!. та МК.вир3., вибраними з групи: МКР-6О8С; 5В-233412 (талнентант); та О-4418; (хх) інгібіторами еластази, вибраними з групи: ОТ-77 та 70-0892; (ххі) інгібіторами ферменту перетворення ТМЕ5 (ТАСЕ); (ххії) со індукованими інгібіторами нітроген-оксид-синтази (МОБ) або (ххії) хемоатрактантною гомологічною рецептору с молекулою, експресованою на клітинах ТН2, (антагоністи СКТНЗ).
Сполуки представленого винаходу можна також застосовувати у комбінації із засобами проти остеопорозу, о
Зз5 як-то ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен або фосомакс та імуносупресивними засобами, як-то ЕК-506, Ге) рапаміцин, циклоспорин, азатіоприн, та метотрексат;.
Сполуки винаходу можна також застосовувати у комбінації з існуючими терапевтичними засобами для лікування остеоартриту. Придатні засоби для застосування у комбінації залучають стандартні нестероїдні анти-запальні засоби (далі М5АЇ!Ю), як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, « флубіпрофен, фенопрофен, цетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, індометацин, шщ с суліндак, апазон, піразолони, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин, інгібітори СОХ-2, як-то й целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб та еторикоксиб, аналгетики та внутрішньосуглобові терапевтичні засоби, «» як-то кортикостероїди та гіалуронові кислоти, як-то хіалган та синвіск та антагоністи рецептору Р2Х7.
Сполуки винаходу можна також застосовувати у комбінації з існуючими терапевтичними засобами для
Лікування раку. Придатні засоби для застосування у комбінації залучають: о () антипроліферативні/антинеопластичні ліки та комбінації їх, які застосовують у медичній онкології, як-то алкілувальні засоби (наприклад цис-платин, карбоплатин, цикпофосфамід, нітроген-мустард, мелфалан, о хлорамбуцил, бусульфан та нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад антифолати, як-то флуорпіримідини ко типу 5-флуорурацил та тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид, гідроксисечовина, гемцитабін 5р та паклітаксел (ТахоКо); антипухлинні антибіотики (наприклад антрацикліни типу: адріаміцин, блеоміцин, бо доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин та мітраміцин); антимітотичні се» засоби (наприклад алкалоїди вінка типу: вінкристин, вінбластин, віндезин та вінорелбін та таксоїди типу: таксол та таксотер); та інгібітори топоізомерази (наприклад епіподофілотоксини типу: етопозид та теніпозид, амзакрин, топотекан та камптотецин); (ії) цитостатичні засоби, як-то антіестрогени (наприклад тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен та іодоксифен), понижувальні регулятори рецептору естрогену (наприклад фулвестрант), антіандрогени (наприклад бікалутамід, флутамід, пілутамід та ципротерон ацетат), іФ) антагоністи І НАН або агоністи І НКН (наприклад госерелін, лейпрорелін та бусерелін), прогестогени (наприклад ко мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, як анастрозол, летрозол, воразол та екземістан) та інгібітори Бо-редуктази, як-то фінастерид; (ії) Засоби, котрі інгібують інвазію ракових клітин (наприклад бо інгібітори мета-лопротеїнази типу маримістату та інгібітори функції рецептору активатору плазміногену урокінази); (ім) інгібітори функції фактору росту, наприклад так інгібітори залучають фактор росту антитіл, фактор росту рецепторних антитіл (наприклад анти-егрр2-антитіло трастузумаб (|Негсеріїптм| та анти-егрр1-антитіло цеміксимаб |С2251), інгібітори фарнезил-трансферази, інгібітори тирозин-кінази та інгібітори серин/греонін-кінази, наприклад інгібітори родини епідермального фактору росту (наприклад, 65 інгібітори ЕОСЕК-родини тирозин-кінази, як-то
М-(З-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6-(З-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, А20О1839),
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, О51-774) та б-афиламідо-М-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (С11033)), наприклад, інгібітори родини похідного від тромбоцитів фактору росту та, наприклад, інгібітори родини фактору росту гепатоцитів; (М) антіангіогенні засоби, як-то ті, котрі інгібують дію ендотеліального фактору росту судин, (наприклад антитіло проти фактору росту ендотеліальних клітин судин бевацизумаб (Амавзіїптмі|, сполуки, як-то розкриті у
ІМіжнародних Патентних заявках УМО 97/22596, МО 97/30035, МО 97/32856 та УМО 98/133541), та сполуки, що діють за іншими механізми (наприклад ліномід, інгібітори функції інтегрину амр3 та ангіостатин); (мі) засоби судинної пошкоджуваності, як-то комбретастатин А4 та сполуки, розкриті у (Міжнародних 7/0 Патентних заявках УМО 99/02166, УУО 00/40529, УМО 00/41669, УМО 01/92224, МО 02/04434 та МО 02/082131;. (мії) антисенсові терапії, наприклад, спрямовані на вищезазначені цілі, як-то ІЗІЗ 2503, анти-рас антисенс; (мії) генно-терапевтичні підходи, залучаючи наприклад підходи для заміни аберантних генів як-то аберантний ро53 або аберантні ВКСАТ або ВКСА2, СОЕРТ (ген-спрямована ферментна терапія проліками) підходи, як-то ті, що застосовують цитозин-деаміназу, тимідин-кіназу або бактеріальний фермент 7/5 Ннітроредуктазу, та підходи для збільшення толерантності пацієнта до хемотерапії або радіотерапії, як-то генна терапія резистентності до багатьох ліків; та (їх) імунотерапевтичні підходи, залучаючи наприклад підходи ех-мімо та іп мімо для збільшення імуногенності клітин пухлини пацієнта, як-то трансфекція цитокінами, як-то інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимулювання колоній гранулоцитів-макрофагів, підходи для зменшення Т-клітинної анергії, підходи, застосовуючи трансфектовані імунні клітини, як-то цитокін-трансфектовані дендритні клітини, підходи, застосовуючи лінії цитокін-трансфектованих клітин пухлин та підходи, застосовуючи анти-ідіотипові антитіла.
Фармакологічні дані
ІАналіз приєднання лігандів
Г25Ц-8 (людини, рекомбінантний) отримано від Атегепат, О.К. зі специфічною активністю 2,000Кі/ммоль. с
Усі інші хімікалії є чистими для аналізу. Високі рівні НЕСЄХСК2 експресуються у клітинах НЕК 293 (клітини о нирок ембріону людини 293 ЕСАСС Мо. 85120602) |і ее еї а). (1992) 9. Віої Спет. 267рр 16283-16291). пЕСХСК2
КДНК амплфіфкують та клонують з мРНК нейтрофілів людини. ДНК клонують у РОКЗотгірі (Зігаїадепе) та клони ідентифікують, застосовуючи ДНК. Кодувальну послідовність субклонують в еукаріотний вектор експресії КССММ (Іпмігодеп). Плазмідну ДНК отримано, застосовуючи Оціадеп Медаргер 2500 та трансфектовано у клітини НЕК «9 293, застосовуючи реагент Ліпофектамін (зібсо ВКІ). Клітини, що найвище експресують клон, збирають у буферований фосфатом фізіологічний розчин, що містить 0,290(за масою/об'ємом) етилендіамінтетраоцтової со кислоти (ЕДТА) та центрифугують (200г, 5 хвилин). Клітинну гранулу ресуспендують у льодяному с гомогенізаційному буфері (1ОММ ГЕПЕС (рН 7,4), 1мММ дитіотреїтол, 1ММ ЕДТА та панель інгібіторів протеаз (1мММ фенілметилсульфонілфлуорид, 2мкг/мл трипсиновий інгібітор сої, ЗММ бензамідин, 0О,5мкг/мл лейпептин та о
ООмкг/мл бацитрацин)| та клітини залишають набухати протягом 10 хвилин. Препарат клітин руйнують, (ее) застосовуючи ручний гомогенізатор зі скляною ступкою/РТЕРЕ маточкою та мембрани клітин збирають центрифугуванням (45 хвилин, 1000009, 422). Препарат мембран зберігають при -709С у гомогенізаційному буфері, доповненому розчином солі Тирода (137мМ Масі, 2,7мМ КСІ, 04мМ МанНоРоО,), 0,195 (за « масою/об'ємом) желатину та 1б0об'ємносо гліцерину.
Усі аналізи проводять у 96б-коміркових планшетах Мийізсгееп для фільтрування по 0,45мкм (МійПіроге, - с ЦК). Кожний аналіз містить приблизно 5ОнМ (|"22Ц/-8 та мембрани (еквівалентні приблизно 200000 клітин) у "» буфері для аналізу |розчин солі Тирода, доповнений 10мММ ГЕПЕС (рН 7,4), 1,5мМ Сасі 5, 1мММ Масі», " 0,125мг/мл бацитрацин та 0,195 (за масою/об'ємом) желатин). На додаток, сполуку формули (І) згідно з прикладами попередньо розчиняють у ДМСО та додають до кінцевої концентрації ДМСО Тоб'ємнобв. аналіз починають додаванням мембран та після 1,5 годин при кімнатній температурі мембрани збирають со фільтруванням, застосовуючи вакуумну магістраль Міїїроге Мийізсгтееп та промивають двічі буфером для аналізу о (без бацитрацину). Підтримувальний планшет видаляють зі скомпонованого планшету МийіЗсгееп, фільтри сушать при кімнатній температурі, вибивають, а тоді підраховують на лічильнику Собга 0. ко Сполуки формули (І) згідно з прикладами 1-138, як виявлено, мають значення ріК5о більше 5,0. Наприклад, оо 20 Приклади 3,4 та 116, як виявлено, мають значення ріКео 7,10, 7,10 та 6,80 відповідно.
Аналіз мобілізації інтрацелюлярного кальцію с» Нейтрофіли людини отримано з обробленої ЕДТА периферійної крові, як раніше описано |Ваїу еї аї. (1997)
Меїйоадз іп Епгутоіоду 287 рр.70-721, у буфері для зберігання Ірозчин солі Тирода (137мМ Масі, 2,7мМ КСІ, 0,4мММ Ман-орРОо,), доповненому 5,7мММ глюкози та 10ММ ГЕПЕС (рН 74)|. оо Хемокін СКОВ8 (людини, рекомбінантний) отримано від К.О Зувзіетв (АбБіпддоп, О.К.) Усі інші хімікалії є о чистими для аналізу. Зміни інтрацелюлярного вільного кальцію вимірюють флуорометрично завантаженням нейтрофілів чутливим до кальцію флуоресцентним барвником, Пцо-3, як описано раніше |Мегтій еї аї. (1990) ю Віоспет. 9. 269, рр.513-519). Клітини завантажують протягом 1 години при 372 у буфер для завантаження (буфер для зберігання з 0,190(за масою/об'ємом) желатину), що містить 5мкМ естеру йЯшо-3 АМ, промивають 60 буфером для завантаження, а тоді ресуспендують у розчині солі Тирода, доповненому 5,7ММ глюкозою, 0,195 (за масою/об'ємом) альбуміном коров'ячої сироватки (В5А), 1,8мММ Сасі » та їмММ Масі». Клітини піпетують у 96-коміркові мікропланшети з чорними стінками та прозорим дном, (Совзіаг, Вовіоп, Ш.5.А.) та центрифугують (2009, 5 хвилин, кімнатна температура).
Сполуку формули (І) згідно з прикладами попередньо розчиняють у ДМСО та додають до кінцевої бо концентрації ДМСО 0,Тоб'ємноб. Аналізи починають додаванням концентрації Або СБОБ та відстежують тимчасове збільшення флуоресценції ПЯцо-3 бзбуд9ОнмМ та беміс"92Онм), застосовуючи зчитувач ЕГІРК (Моїіесшіаг
Оемісез, Зиппумаїе, О.5.А.).
Сполуки формули (І) згідно з прикладами тестовано та виявлено як антагоністи рецептору СХСК2 у нейтрофілах людини.
Винахід далі ілюстровано необмежувальними прикладами, у котрих, якщо Це не визначено інакше: () спектри ЯМР вимірюють на спектрометрі Магіап Опку Іпома 300 або 400 МГЦ. Результати "Н ЯМР надано у формі значень дельта для головних діагностичних протонів у частинах на мільйон (млн. 7) відносно тетраметилсилану (ТМС), як внутрішнього стандарту, (ії) Мас-спектри (МС) вимірюють на спектрометрі Ріппідап Маї 5507000 або Місготазз Ріакогт. (ії) заголовні та підзаголовні сполуки прикладів та способи названо, застосовуючи програму АСО/Мате (версія 4,55) від Адуапсед Спетіса! Оемеіортепі Іпс, Сапаада. (м) Звичайно-фазову хроматографію на колонці та звичайно-фазову ВЕРХ проводять, застосовуючи колонку з оксидом силіцію. Зворотно-фазову ВЕРХ проводять, застосовуючи Ууа(еге Міготазгз І С7 з керуючим насосом 75 ММаїегз 600, детектор УУай(еге 2487 та збирач фракцій сіївоп ЕСО24 або систему автоочистки Уу/а(егз ОеМа Ргер 4000 чи сіїЇзоп, застосовуючи симетричну зворотно-фазову колонку з оксидом силіцію МомаРак або Ех-Тегтга, (М) застосовують такі скорочення:
АсонН оцтова кислота
СНОСЇІЗз хлороформ
ДХМ дихлорметан
ДМФ М,М-диметилформамід
ДМСО диметилсульфоксид
ЕСО діетиловий етер
ЕЮОАс етилацетат Ге
Мо5О, магній сульфат (5)
ММП 1-метилпіролідин-2-он
ТГФ тетрагідрофуран
Приклад 1
М-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід (зе) ї " со «б с «в) о, а ри Е со
З м з «
Метансульфонілхлорид (0,1бмл) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ім) (0,40г) та 7 70 М,М-діїзопропілетиламіну (0О,5мл) у ДХМ (15мл) та перемішують протягом 2 годин. Реакційний розчин екстрагують с ефіром (2х20мл) та органічні продукти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують для отримання з коричневого масла. Залишок розбавляють ТГФ (10мл) та обробляють 1М тетрабутиламоній флуоридом у ТГФ (2мл) протягом ЗОхвил при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між ЕЮАс (ЗОмл) та насиченим розчином амоній хлориду (ЗОмл). Водний шар тоді екстрагують ЕЮАс (2х20мл), 395 органічні продукти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують для отримання білого твердого
Со продукту. Цей матеріал тоді очищають хроматографією на силікагелі, а тоді зворотно-фазовою ВЕРХ (ав) (ацетонітрил/0,02М амоній гідроксид (9095 - 5956 водної фази) для отримання заголовної сполуки, як білого 7 твердого продукту. Вихід: 25мг. МС ХІАТ (ме) 405 МАНІ "ІН ЯМР 5 (ДМСО) 7,41-7,12 (ЗН, т), 5,79 (1Н, 8), 4,70 (1Н, Бк. в), 4,38 (2Н, в), 3,41-3,25 (2Н, т), 3,22 бо (ЗН, в), 1,05 (ЗН, 9). с» Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) 6-Аміно-2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|піримідин-4(З3Н)-он
Водний розчин калій гідроксиду (4,61г) у воді (25мл) додають до суспензії 4-аміно-б6-гідрокси-2-меркаптопіримідин моногідрату (11,26г) у ДМФ (5Омл). Перемішують ЗОхвил, протягом чого отримують розчин, перед додаванням краплями розчину 2,3-дифлуорбензилброміду (14,46г) у ТГФ (10мл). Після (Ф) перемішування протягом 20 годин кашку розбавляють водою (500мл) та перемішують протягом ЗОхвил перед
ГІ фільтруванням. Фільтрат промивають водою (4х1О0Омл) та ізогексаном (4хХ100мл) перед сушкою у вакуумі протягом 24 годин, отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт. Вихід: 14,1г. во МС ХІАТ (зме) 309 (МАСНЗСОО її) 6-Хлор-2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|піримідин-4-амін
М,М-диметиланілін (5мл) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ії) у фосфор оксихлориді (50мл) та нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційній суміші дають охолонути перед виливанням у гарячий ефір (500мл) та перемішуванням суміші протягом 2 годин. Цю суміш екстрагують 65 ДХМ (Зх250Омл) та органічні продукти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як зелену піну. Цей сирий продукт застосовують безпосередньо на етап ії).
Вихід: 12,3г.
МС: ХІАТ (тме) 329 ІМАСНУСОО ТТ ії) (2кК)-2-(16-Аміно-2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|піримідин-4-ілліаміно)пропан-1-ол
М,М-діізопропілетиламін (1,р92мл) додають до розчину К-аланінолу (2,О0мл) та підзаголовного продукту з етапу ії) (1,9г) у ММП (1Омл) та перемішують при 1002 протягом 5 діб перед виливанням у воду (200мл) та фільтруванням осаду. Цей твердий продукт сушать у -вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як жовтий твердий продукт. Вихід: 1,80г. МС: ХІАТ (ме) 327 М-НІ" їм) М-(1к)-2-ЦЧтрет-Бутил(диметил)силіл|окси)-1-метилетил)-2-((2,3-дифлуорбензил)-тіо|піримідин-4,6-діамін 70 Імідазол (1,2г) додають до розчину трет-бутилдиметилсилілхлориду (2,83г) та підзаголовного продукту з етапу їїї) (1,8г) у ДМФ (10мл). Реакційну суміш перемішують протягом 20 годин перед розподілом між ЕЮАс (100мл) та водою (200мл). Водний шар екстрагують Е(Ас (2х100мл), органічні продукти поєднують, промивають водою (10Омл), розсолом (100мл), сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі до сирого твердого продукту. Цей матеріал очищають хроматографією на колонці (5095 ефір/ізогексан), отримуючи підзаголовну 75 сполуку як жовте масло. Вихід: 1,80г. МС: ХІАТ (ме) 441 ІМАНІ"
Приклад 2 -(2-(2,3-Дифлуорбензил)тіо|-6-Щ1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-1Н-імідазол-4- сульфонамід й А он ого Кі с аг - ? 1-Метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлорид додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 1 етап ім) (0,40г) та 4-диметиламінопіридину (0,12г) у піридині (1Омл) при кімнатній температурі та перемішують протягом і) 20 годин. Реакційну суміш розподіляють між ДХМ (5Омл) та розчином купрум (Ії) сульфату (бОмл). Водний шар со екстрагують ДХМ, органічні продукти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Утворене масло розбавляють ТГФ (10мл) та обробляють тетрабутиламоній флуоридом (1М у ТГФ, 2мл) протягом 30 с хвилин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між ЕЮАс о (20мл) та насиченим розчином амоній хлориду (2О0мл). Водний шар екстрагують Е(Ас (2х20мл), органічні продукти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують для отримання сирого білого твердого продукту. 00
Цей матеріал тоді очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02М амоній гідроксид (9095 - 595 водної фази)) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: бОмг. МС ХІАТ (ме) 471 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,83 (т, 1Н), 7,75 (в, 1Н), 7,33 (т, ЗН), 7,11 (т, 2Н), 5,92 (в, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 4,32 « (5, 2Н), 3,96 (5, 1Н), 3,66 (в, ЗН), 3,40-3,20 (т, 2Н), 1,03 (а, ЗН) 50 Приклад З З с М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)у-метансульфонамід г» ! і обов со НМ («в) т 50 о, Ко (ее)
Оотрего
Розчин підзаголовного продукту з етапу ії) (0,18г) у ТГФ (10мл) обробляють тетрабутиламоній флуорид (1М (Ф) у ТГФ, 2мл) протягом 2 годин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок
ГІ розподіляють між Е(Ас (20мл) та насиченим розчином амоній хлориду (20мл). Водний шар тоді екстрагують
ЕЮАс (2Хх2Омл), органічні продукти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують для отримання сирого во білого твердого продукту. Цей матеріал тоді очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02М амоній гідроксид (90905 - 595 водної фази)) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 25мг.
МС ХІАТ (ме) 369 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,41 (а, 2), 7,30 (Б 2), 7,23 (Б 2Н), 5,78 (5, 1Н), 4,71 (Б МН), 4,32 (в, 2Н), 3,40 (ді, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 3,18 (в, ЗН), 1,07 (а, ЗН). 65 Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) (2Кк)-2-16-Аміно-2-(бензилтіо)піримідин-4-іліаміно)пропан-1-ол
М,М-діізопропілетиламін (б,Омл) додають до розчину К-аланінолу (12,Омл) та 2-(бензилтіо)-6-хлорпіримідил-4-аміну (1,9г) (Мидепі, КА, еї аі. РСТ Іпії. Аррі. 1996. 252рр. МО 9635678-А1) у
ММП (бмл) та перемішують при 1002С протягом З діб перед виливанням уводу (200мл) та фільтрування осаду.
Цей твердий продукт сушать у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як блідо-рудуватий жовтий твердий продукт. Вихід: 4,1г. МС: ХІАТ (ме) 291 МАНІ" її) 2-(Бензилтіо)-М-(1кК)-2-ІЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-метилетил)-піримідин-4,6б-діамін
Імідазол (0,29г) додають до розчину трет-бутилдиметилсилілхлориду (0,34г) та підзаголовного продукту з етапу ї) (0,6г) у ДМФ (10мл). Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин перед додаванням наступного 70 еквіваленту трет-бутилдиметилсилілхлориду та імідазолу. Після перемішування протягом ще 24 годин реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс (100мл) та НьО (200мл). водний шар екстрагують ЕЮАс (З3х100Омл), органічні продукти поєднують, промивають водою (1О0Омл), розсолом (100мл), сушать магній сульфатом та концентрують до сирого твердого продукту. Цей матеріал очищають хроматографією на колонці (1:11 ефір/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як жовте масло. Вихід: О,50г.
МС: ХІАТ (тме) 405 МАНІ" іїї)
М-ді(2-(Бензилтіо)-6-((15)-2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-метилетил)аміно|-піримідин-4-іл)уметансульфона мід
Метансульфонілхлорид (8бмкл) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (0,20г) та
М,М-діїзопропілетиламіну (0,2бмл) у ДХМ (1Омл) при 02. Льодяну баню видаляють та перемішують протягом 2 годин. Реакційний розчин екстрагують ефіром (2х20мл) та органічні продукти сушать магній сульфатом та концентрують для отримання коричневого масла. Залишок розбавляють метанолом (1Омл) та обробляють калій карбонатом (0,15г) протягом 2 годин при кімнатній температурі. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між ЕЮАс (20мл) та НО (20мл). Водний шар тоді екстрагують ЕЮАс (2х20мл), органічні продукти є поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують для отримання підзаголовної сполуки як сирого білого твердого продукту. Цей матеріал застосовують безпосередньо у наступному етапі. Вихід: 0,23г. МС ХІАТ (ме) і) 483 |ІМАНІ"
Приклад 4
М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліІаміно)піримідин-4-іл)бензолсульфонамід со
Е " со . нон с «в) "аром со 0..9 5 «
Су - с "з Фенілсульфонілхлорид (0,20г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (0,40г) та 4-диметиламінопіридину (0,17г) у піридині (1Омл), перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш гасять 1095 розчином калій карбонату (1Омл) та водний шар екстрагують ЕЮАс (2х20мл). Сирий матеріал розчиняють у ТГФ (1Омл) та обробляють тетрабутиламоній флуоридом (1М у ТГФ, бмл) протягом
Ме 15хвил при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять 1М хлоридною кислотою (1Омл) та водний шар ав) екстрагують ЕАс (2х20мл). Органічні продукти тоді поєднують, промивають розсолом (50мл), сушать магній сульфатом та концентрують для отримання сирої смоли, котру очищають хроматографією на колонці (290 о метанол/дхМ), отримуючи смолу. Цей матеріал обробляють етанолом (25мл) та водою (5мл) та летючі продукти (ос) 20 видаляють під зниженим тиском для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 0,39г. МС с» ХІАТ (ме) 431 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,87 (94, 2), 7,60 (т, ЗН), 7,35 (4, 2), 7,28 (5 2Н), 7,22 (т, 1Н), 5,89 (в, 1Н), 4,70 (5, 1Н), 4,21 (5, 2Н), 4,01 (5, 1Н), 3,40 - 3,21 (т, 2Н), 1,04 (а, ЗН).
Приклад 5
М-(2-(бензилтіо)-6--(1К)-1-метилпропілІаміно)піридин-4-іл)-3,5-диметилізоксазол-4-сульфонамід
Ф) іме) 60 б5
' о,,о 70 8. че
З,5-Диметилізоксазол-4-сульфонілхлорид (0,60г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (5Омг) у піридині (О,5мл) та М,М-диметиламінопіридині (1бмг). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Додають надлишок водної хлоридної кислоти (1М) та перемішують протягом 1 години. Розчинник випарюють та залишок розбавляють ЕАс (100мл). Це промивають водою (2х20мл) та розсолом (1Омл).
Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують для отримання білого твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9095 - 5956 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: 24мг. МС ХІАТ (ме) 450 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,26-7,30 (5Н, т), 5,73 (1Н, 8),5,30 (ІН, рев), 4,30 (2Н, 5), 4,0 (ІН, Бг. 5), 3,66 (1Н, т), 3,54-3,59 (1Н, т), 2,65 (ЗН, 5), 2,39 (ЗН, в), 1,21 (ЗН, а).
Приклад 6 с
М-(2-(Бензилтіо)-6-4Щ(1К)-1-метилпропіл|аміно)піримідин-4-іл)-1-фенілметансульфонамід Ге) ! : и он " со со о,,0 й тв. | А їй й р: я й і «
Фенілметансульфонілхлорид (0,28г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (0,1г) У 7 70 піридині (тмл) та М,М-диметиламінопіридині (ЗОмг). Реакційну суміш перемішують протягом б годин. До с реакційної суміші додають тетрабутиламоній флуорид (/мл, ТМ у ТГФ) та перемішують протягом 16 годин. з Розчинник випарюють та залишок розбавляють ЕЮАс (100мл) та хлоридною кислотою (1М). Це промивають водою (2х20мл) та розсолом (1Омл). Органічні продукти сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (9095 - 595 0,02М амоній со 395 гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: ЗОмг.
МС ХІАТ (1ме) 445 |МАНИ («в) "ЯН ЯМР 5 (СОСІв) 7,24-7,40 (ТОН, т), 5,76 (ІН, 5), 5,02 (ІН, Бе), 4,43 (2Н, 8), 4,31 (2Н, в) 4,02 (1Н, з Ьг. 8), 3,65-3,70 (1Н, т), 3,51-3,56 (1Н, т), 1,21 (ЗН, а).
Приклад 7 (ее) М-(2-(Бензилтіо)-6--(1К)-1 -метилпропілІаміно)піримідин-4-іл)-2-хлорбензолсульфонамід с» Заголовну сполуку синтезують способом прикладу 6, застосовуючи 2-хлорбензолсульфонілхлорид (0,31г), підзаголовний продукт прикладу З етап ії) (0,1г), М,М-диметиламінопіридин (ЗОмг) та тетрабутиламоній флуорид (4мл, 1М у ТГФ) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту Вихід: ЗОмг. МС ХІАТ (ме) 465
ІМНІ" "ЯН яЯМР 5 (СОСІв) 8,14 (1Н, а), 7,48 (2Н, рзв),7,22-7,35 (6Н, т), 5,84 (1ІН, 8), 5,03 (1Н, Бв), 4,25 (2Н,
Ф, 8), 3,98 (1Н, в) 3,54-3,66 (1Н, т), 3,49-3,54 (1Н, т),1,21 (ЗН, а). ко Приклад 8
М-ді(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-1-метилпропілІаміно)піримідин-4-іл)-4-ціанобензолсульфонамід 60 б5
Б зл: Ве во й що т5 Заголовну сполуку синтезують способом прикладу 6, застосовуючи 4-ціанобензолсульфонілхлорид (0,30Г), підзаголовний продукт прикладу З етап ії) (0,1г), М,М-диметиламінопіридин (ЗОмг) та тетрабутиламоній флуорид (мл, 1М у ТГФ) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 45мг. МС ХІАТ (ме) 456
ІМяНГ "ЯН ЯМР 5 (СОСІ5) 8,05 (2Н, а), 7,74 (2Н, а),7,19-7,34 (БН, т), 5,85 (ІН, в), 5,44 (1Н, 4), 4,13 (2Н, в), 4,00 (1Н, Бв), 3,68-3,73 (1Н, т), 3,54-3,59 (1Н, т), 1,21 (ЗН, а).
Приклад 9
М-(2-(Бензилтіо)-6--(1К)-1-метилпропіл)аміно)піримідин-4-іл)-4-хлорбензолсульфонамід ї в дини о ' со 30 . о. ,о , со іі (й 5 с «в) сі г)
Заголовну сполуку синтезують способом прикладу 6, застосовуючи 4-хлорбензолсульфоніл хлорид (0,31г), підзаголовний продукт прикладу З етап ії) (0,1г), М,М-диметиламінопіридин (ЗОмг) та тетрабутиламоній флуорид « з (4мл, 1М у ТГФ) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 18мг. 7 с МС ХІАТ (тує) 465 (МАНІ "ЯН ЯМР 5 (СОСІв) 7,80 (2Н, а),7,40 (2Н, а), 7,20-7,40 (БН, т), 5,90 (1Н, 5), 5,15 (1Н, бБв), 4,20 . (2Н, :з» 8), 4,00 (1Н, Бр) 3,60-3,80 (1Н, т), 3,42-3,60 (1Н, т), 1,21 (ЗН, а).
Приклад 10
М-(2-(Бензилтіо)-6--4М1К)-1-метилпропіліаміно)піримідин-4-іл)-2-ціанобензолсульфонамід со ше 1 т і у о | ми ОН хо) І , о 50
Ф) ю 2-Ціанобензолсульфонілхлорид (0,30г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (0,1г) у піридині (мл) та М,М-диметиламінопіридині (ЗОмг). Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. До 60 реакційної суміші додають трет-бутиламоній флуорид (4мл, ТМ у ТГФ) та перемішують протягом 16 годин.
Додають водну хлоридну кислоту (1М, ЗОмл). Розчинник випарюють та залишок розбавляють Е(ОАс (100Омл). Це промивають водою(Зх2Омл) та розсолом (1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Залишок очищають хроматографією на колонці (Е(ЮАс/ізо-гексан 7:3), а потім хроматографією на колонці (Е(ОАс) для отримання заголовної сполуки. Вихід: ЗОмг. МС ХІАТ (ме) 456 МАНІ" бо "ЯН яЯМР 5 (СОСІв) 8,20 (1Н, а), 7,58-7,62 (1Н, т), 7,62-7,78 (ІН, т), 7,78-8,00 (ІН, т), 7,19-7,35 (БН,
т), 5,80 (1Н, в), 5,48 (1Н, р), 4,25 (2Н, в), 3,50-3,80 (2Н, т), 1,21 (ЗН, а).
Приклад 11
М-(2-(Бензилтіо)-6--4М1К)-1-метилпропіліаміно)піримідин-4-іл)-3-ціанобензолсульфонамід '. х . " м 0,0 Ї сс т М ОЗ 3-Ціанобензолсульфонілхлорид (0,30г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 3 етап ії) (0,1г) у піридині (мл) та М,М-диметиламінопіридин (ЗОмг). Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. До реакційної суміші додають тетрабути-ламоній флуорид (4мл, 1М у ТГФ) та перемішують протягом 16 годин. До цього додають водну хлоридну кислоту (ІМ, ЗОмл). Розчинник випарюють та залишок розбавляють ЕАс (100мл). Це промивають водою (3х20мл) та розсолом (1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Залишок очищають хроматографією на колонці (ЕЮОАс/ізо-гексан 7:3 до 1:1) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 45мг.
МС ХІАТ (з1ме) 456 ІМЕНІ" с 29 ТН ЯМР 5 (СОСІв) 8,20 (1Н, 5), 8,15 (ІН, а), 7,80 (ІН, а), 7,60 (ІН, 0, 7,20-7,40 (6Н, т), 5,90 (1Н, Ге) 8), 5,50 (1Н, а), 4,32 (2Н, в), 3,50-3,80 (2Н, т), 1,21 (ЗН, а).
Приклад 12
М-(2-(Бензилтіо)-6-Щ41К)-1-метилпропіліаміно)піримідин-4-іл)-3-хлорбензолсульфонамід со | А со . . ги бу В с і | «в) " Ше со с оо 5 - Н - с з З-Хлорбензолсульфонілхлорид (0,50г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (0,1г) у піридині (Імл) та М,М-диметиламінопіридині (ЗОмг). Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. До реакційної суміші додають тетрабутиламоній флуорид (4мл, 1М у ТГФ) та перемішують протягом 16 годин. До со 75 цього додають водну хлоридну кислоту (1М, ЗОмл). Розчинник випарюють та залишок розбавляють Е(Ас (100мл). Це промивають водою (3х20мл) та розсолом (1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та (ав) концентрують для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90905 - 595 кю 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: ЗОмг. МС
ХІАТ (1ме) 465 МАНІ" (ее) "ЯН яЯМР 5 (СОСІв) 7,93 (ІН, т), 7,80 (ІН, 4), 7,55 (ІН, т), 7,45 (ІН, 9, 7,20-7,40 (БН, т), 5,90 (1Н, «Фо» 8), 5,20 (1Н, Ба), 4,32 (2Н, 5), 4,00 (1Н, Б), 3,60-3,70 (1Н, т), 3,45-3,60 (1Н, т), 1,21 (ЗН, а).
Приклад 13
М-(5-Щ((2-(Бензилтіо)-6--(1К)-1-метилпропіл|аміно)піримідин-4-іл)ламіно|сульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл )ацетамід
Ф) іме) 60 б5
; сови 0,,а 10 у. З 15 )- Й 2--«(Ацетиламіно)-1,3-тіазол-4-сульфонілхлорид (0,19г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу
З етап ії) (0,2г) у піридині (4мл) та М,М-диметиламінопіридині (бОмг). Реакційну суміш перемішують протягом 4 20 діб. До цього ще додають сульфонілхлорид (0,75г) та перемішують протягом 2 діб. До цього додають водну хлоридну кислоту (1М, 20мл) та ТГФ (20мл). Це перемішують протягом 18 годин, а потім розчинник випаоюють та залишок розбавляють ЕАс (100мл). Це промивають водою (З3х20мл) та розсолом (1Омл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (9095 - 595 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як с 25 твердого продукту. Вихід: 20мг. МС ХІАТ (ме) 509 МАНІ" о "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,20-7,37 (5Н, т), 5,75 (1Н, Бе), 4,69 (ІН, рзв), 4,27 (2Н, рзв), 3,31-3,39 (2Н, т), 2,50 (ЗН, 5), 2,12 (ЗН, 8), 1,21 (ЗН, а).
Приклад 14
М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-1-метилпропіл|аміно)піримідин-4-іл)-2-(метилсульфоніл)бензолсульфонамід і 30 ї со «в) 35 ч щі со 0.0 Ї « ші с з 2-«(Метилсульфоніл)бензолсульфонілхлорид (0,19г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (0,2г) у піридині (4мл) та М,М-диметиламінопіридині (59мг). Реакційну суміш перемішують протягом 4 діб при кімнатній температурі. Розчинник видаляють, додають ТГФ (2мл) та натрій гідроксид (1095, Змл) та о перемішують протягом 2 годин. Летючі продуксги видаляють у вакуумі та водний залишок екстрагують ЕЮАс (2х20мл) та випарюють. До цього залишку додають водну хлоридну кислоту (ІМ, ЗОмл) та ТГФ (1Омл). Це о перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш екстрагують Е(ОАс (2х3Омл). Це промивають г водою (2х20мл) та розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають озворотно-фазовою ВЕРХ (9095 - 595 0,2М амоній бо гідроксцц/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: ЗОмг. се» МС ХІАТ (яме) 510 |МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (СОСІв) 8,31-8,34 (1Н, ад), 8,23-8,26 (1Н, ад),7,30-7,40 (2Н, а), 7,18-7,30 (ЗН, т), 6,18 (1Н, 8), 4,90 (1Н, а), 4,20 (2Н, 5), 4,00 (1Н, Б), 3,61-3,65 (1Н, т), 3,45-3,60 (1Н, т), 3,45 (ЗН, 5), 1,21 (ЗН а).
Приклад 15 о М-(2-(Бензилтіо)-6--М41К)-1-метилпропіл)іаміно)піримідин-4-іл)-4--«метилсульфоніл)бензолсульфонамід іме) 60 б5
; | не, о. -0 І я ' я; Я ва ке
Заголовну сполуку синтезують способом прикладу 14, застосовуючи 4-метилсульфонілбензолсульфонілхлорид (0,19г), підзаголовний продукт прикладу З етап ії) (0,2г) та
М,М-диметиламінопіридині (бОмг) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: бОмг.
МС ХІАТ (1ме) 510 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (СОСІв) 8,09-8,12 (1Н, а), 7,97-8,00 (2Н, 4), 7,20-7,30 (5Н, т), 5,90 (ІН, 8), 5,65 (1Н, Бв), 4,28 (2Н, в), 4,00 (1Н, Брв), 3,69-3,71 (1Н, т), 3,49-3,60 (1Н, т), 3,05 (ЗН, 5), 1,17-1,19 (ЗН, а).
Приклад 16
М-(2-(Бензилтіо)-6--4(1К)-1-метилпропіл|аміно)піримідин-4-іп)упропан-1-сульфонамід Ге щ - т (8) у юм
Й со со ще ся ра о г)
Пропан-1-сульфонілхлорид (0,14г) у ДХМ (мл) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап « її) (0,2г) у ДХМ (Змл) та М,М-діїзопропілетиламіні (0,14г) при 02С. Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. До реакційної суміші ще додають М,М-дізопропілетиламін (0,14г) та реакційну суміш - с перемішують протягом ще 24 годин. ДХМ видаляють під зниженим тиском та залишок розчиняють у ТГФ (2мл). У и цю суміш додають натрій гідроксид (1095, 2мл) та перемішують протягом ночі. Реакційну суміш розбавляють ,» ЕЮАс (50мл). Органічний шар відокремлюють від водного шару та випарюють досуха. До залишку додають водну хлоридну кислоту (1М, ЗОмл) та ТГФ (10мл). Це перемішують при кімнатній температурі протягом З годин.
Суміш екстрагують Е(ЮАс (2х50мл). Органічні продукти промивають розсолом (ЗОмл). Поєднані органічні шари (ее) сушать магній сульфатом та концентрують. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90905 - 595 0,02М о амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: ЗОмг. МС
ХІАТ (іме) 397 МН)" іме) ТН ЯМР 5 (СОСІз) 7,21-7,41 (БН, т), 5,94 (1Н, в), 5,05 (ІН, а) 4,30 (2Н, 5), 4,10 (1Н, Бе), 3,68-3,73 со 20 (1Н, т), 3,53-3,60 (1Н, т), 3,16-3,21 (2Н, 0, 1,77-1,90 (2Н, т), 1,21 (ЗН, а), 1,00 (ЗН, 0.
Приклад 17 с» М-(2-(Бензилтіо)-6--(1К)-1-метилпропіл|аміно)піримідин-4-іл)-5-хлор-М,М-диметил-1Н-піразол-4-сульфонамід
Ф) іме) 60 б5
АХ,
Й . о,,0 70 шо М 'в у а .
З-Хлор-1,5-диметил-1Н-піразол-4-сульфонілхлорид (0,34г) додають до підзаголовного продукту прикладу З етап її) (0,1г) у піридині (мл) та М,М-диметиламінопіридин (ЗОмг). Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. До цього додають тетрабутиламоній флуорид (4мл, ТМ у ТГФ) та перемішують протягом З годин. У цю суміш додають водну хлоридну кислоту (ЗОмл, 1М) та екстрагують Е(ОАс (2хЗОмл), а тоді розсолом (20мл). Поєднані органічні шари сушать магній сульфатом та концентрують. Цей матеріал очищають хроматографією на колонці (ЕЮАс/ізо-гексан (1:1) до ЕЮАс), отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: ЗОмг. МС ХІАТ (ме) 484 МАНІ "ЯН ЯМР 5 (СОСІв) 7,22-7,37 (БН, т), 5,87 (1Н, 8), 4,95 (1Н, Бг, 8), 4,27 (2Н, т), 4,0 (ІН, Бг. 8), 3,80 (ЗН, в), 3,66-3,70 (1Н, т), 3,52-3,56 (1Н, т), 2,44 (ЗН, 8), 1,20 (ЗН, а). с 29 Приклад 18 Ге)
М-(2-(Бензилтіо)-6--4(1К)-1-метилпропіл|іаміно)піримідин-4-іл)-1,3,5триметил-1Н-піразол-4-сульфонамід | е со с о,.о | я ій "В со й Й 5 « ші с Заголовну сполуку синтезують способом прикладу 17, застосовуючи "» 1,3,5-триметил-1Н-піразол-4-сульфонілхлорид (0,30г), підзаголовний продукт прикладу З етап ії) (01г), " М,М-диметиламінопіридин (ЗОмг) та тетрабутиламоній флуорид (4мл, ТМ у ТГФ) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 20мг. МС ХІАТ (ме) 463|МНІ" "ЯН ЯМР 5 (СОСІв) 7,21-7,36 (5Н, т), 5,79 (1Н, в), 4,95 (1ІН, 4), 4,27 (2Н, 8), 4,0 (1Н, Бк. в), 3,70 (ЗН, со 8), 3,64-3,68 (1Н, т), 3,50-3,54 (1Н, т), 2,41 (ЗН, в), 2,39 (ЗН, 8),1,20 (ЗН, а). ав | Приклад 19 юю М-2-(Бензилтіо)-6-(2-гідроксіетил)аміно|піримідин-4-ілуметансульфонамід 20 ма, со ни сю» о и ю т бо | " .
До підзаголовного продукту з етапу ії) (0,20г) додають етаноламін (З,Омл) та реакцію нагрівають при 1002С протягом 1 години. До реакції додають ЕОАс (5Омл) та ефір (5Омл). Органічний шар відокремлюють та промивають водою (2х20мл) та розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом, тверді продукти фільтрують та розчинник видаляють під зниженим тиском для отримання твердого продукту. Це очищають 65 хроматографією на колонці (Е(ЮАс/ізо-гексан 1:11) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту.
Вихід: З мг.
МС ХІАТ (тує) З55ІМАНІ"
ТН ЯМР 5 (СОСІВ) 7,19-7,40 (БН, т), 5,91 (1Н, в), 5,45 (1Н, О, 4,33 (2Н, в), 3,77 (2Н, 0, 3,52 (2Н, т), 3,13 (ЗН, 5).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) 2-("Бензилтіо)піримідин-4,б-діол
Розчин натрій гідроксиду (3,30г) в етанолі/воді (бОмл/бобмл) додають до 2-меркаптопіримідин-4,б-діолу (10,00г) та суміш перемішують протягом 10 хвилин. Бензилб-ромід (13,45г) тоді додають краплями та суміш нагрівають при 602С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до 02С протягом 1 години, а потім осад фільтрують та промивають водою (10Омл), а тоді сушать у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як кремовий 70. твердий продукт. Вихід: 15,0г. "Н ЯМР 5 (ДМСО) 7,41-7,46 (2Н, т), 7,20-7,40 (4Н, т), 4,39 (2Н, в). ії) 2-(Бензилтіо)-4,6-дихлорпіримідин
М,М-Диметиланілін (Умл) додають до кашки підзаголовного продукту з етапу ії) (5,0г) у фосфор оксихлориді (ЗбБмл) та нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 10 годин. Реакційній суміші дають охолонути та надлишок фосфор оксихлориду видаляють у вакуумі перед виливанням на лід. Цю суміш 75 екстрагують ЕЮАс (200мл) та промивають розсолом (2х100мл), сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи сирий продукт. Цей сирий продукт очищають хроматографією на колонці (ЕЮАс/ізо-гексан (10 до 2095)) для отримання заголовної сполуки. Вихід: 4,10г. ІН ЯМР 5 (СОСІз) 7,40-7,42 (2Н, т), 7,20-7,30 (АН, т), 4,38 (2Н, в). і) М-ді(2-(Бензилтіо)-б-хлорпіримідин-4-іл|Іметансульфонамід
До метансульфонаміду (1,47г) у ДМФ (ЗОмл) додають 6095 натрій гідрид (0,59г) при кімнатній температурі та перемішують протягом 1 години. У цю суміш тоді додають підзаголовний продукт з етапу ії) та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. До реакційної суміші додають Е(Ас (5Омл) та водну хлоридну кислоту (5Омл, 1М). Органічний шар відокремлюють та промивають розсолом (20мл), поєднують, сушать магній сульфатом та випарюють досуха під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на с колонці (20 до 5095 ЕОАсі/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як жовте масло. Вихід: 1,6бОг. Ге)
МС ХІАТ (ме) 330 МАНІ" "Н ЯМР 5 (ДМСО) 7,40-7,42 (2Н, 4), 7,20-7,40 (ЗН, т), 6,70 (1Н, в), 4,38 (2Н, 5), 3,30 (ЗН, 5).
Приклад 20 со
М-(2(Бензилтіо) 6411) 1 (підроксиметил)пропіл)аміно)піримідин-4-іл)метансульфонамід со
Є ч , ОН Фо - г) о..0 || « и а - с
І»
До підзаголовного продукту прикладу 19 етап ії) (0,20г) у ММП (мл) додають (2К)-2-амінобутан-1-ол (1,0г) та реакційну суміш нагрівають при 1002С протягом 2 діб. До реакційної суміші додають Е(Ас (5Омл) та
Со воду (5Омл). Органічний шар відокремлюють та промивають водою (2х20мл) та розсолом (20мл). Органічний шар (ав) є поєднують, сушать магній сульфатом та розчинник видаляють під зниженим тиском, отримуючи твердий продукт. Це очищають хроматографією на колонці (Е(Ас/ізо-гексан 1:1) для отримання заголовної сполуки як о твердого продукту. Вихід: 15мг. 00200 Ме хіАтТ(зуе)382 МАНІ сю» "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,2-7,40 (2Н, т), 7,20-7,30 (ЗН, т), 5,80 (ІН, Бв), 4,80 (1Н, Бв), 4,30 (2Н, 58), 3,85 (ІН, Б), 3,30-3,45 (2Н, т),3,20 (ЗН, 5), 1,41-1,64 (1Н, т), 1,3-1,42 (1Н, т), 0,83 (ЗН, 0.
Приклад 21
М-(2-(Бензилтіо)-6-Ц2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етилі|аміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамід
Ф) іме) 60 б5 с 0.9 и ше М ще
До розчину підзаголовного продукту прикладу 19 етап її) (0,20) у ММП (0,5мл) додають 2-амінопропан-1,3-діол (1,0г) та реакційну суміш нагрівають при 10092 протягом 2 діб. До реакційної суміші додають ЕАс (50мл) та воду (5Омл). Органічний шар відокремлюють промивають водою (2х20мл) та розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють під зниженим тиском для отримання твердого продукту. Це очищають хроматографією на колонці (1:11 ЕЮдАс/ізо-гексан тоді ЕЮАс) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: 20мг.
МС ХІАТ (тує) 385 (МАНІ
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,40-7,42 (2Н, т), 7,20-7,30 (ЗН, т), 5,85 (ІН, 8), 4,63 (1Н, в), 4,32 (2Н, 5), 340 (АН, р), 3-20 (ЗН, 5). с
Приклад 22 о
М-(2-(Бензилтіо)-6-4(2К)-2-гідроксипропіліаміно)піримідин-4-ілуметансульфонамід нити | со 2 с ча , о, | с
А В ц о
До підзаголовного продукту прикладу 19 етап ії) (0,207) у ММП (2мл) додають (2К)-1-аміно-2-пропанол « дю (0,46г) та реакційну суміш нагрівають при 802С протягом 6 годин. До реакційної суміші додають ЕАс (5Омл) та - с воду (2О0мл). Цей розчин підкислюють водною хлоридною кислотою. Органічний шар відокремлюють та промивають ефіром (2х20мл), розсолом (20мл) та органічний шар сушать магній сульфатом і розчинник :з» видаляють під зниженим тиском для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою
ВЕРХ (90965 - 595 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту.
Вихід: 20мг. МС ХІАТ (ме) 370 МАНІ" о ТН ЯМР 5 (СОСІя) 7,2-7,47 (БН, т), 5,90 (ІН, 8), 540 (1Н, бе), 4,32 (2Н, 8), 3,90-4,10 (ІН, т), 3,40-3,50 (1Н, т), 3,21 (1Н, т), 3,10 (ЗН, Б), 1,20 (ЗН, а). о Приклад 23 ко М-(2-(Бензилтіо)-6-4(2К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)-М,М-диметилсульфамід о 50 , Е о 0.,9 їй шк ак:
До підзаголовного продукту з етапу Її) (0,20г) додають (К)-аланінол (2,0мл) та суміш нагрівають при 802С протягом 2 діб. Реакційну суміш розбавляють ЕЇАс (50мл) та підкислюють водною хлоридною кислотою (1М, 65 20мл). Водний шар екстрагують ЕІЮАс (5Омл). Поєднані органічні шари промивають водою (3х2Омл) та розсолом (20мл). Органічний шар відокремлюють, а тоді промивають водою (2х2Омл), розсолом (20мл) та органічний шар сушать магній сульфатом та розчинник видаляють під зниженим тиском для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (9095 - 595 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: 20мг. МС ХІАТ (ме) 398 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (СОСІв) 7,2-7,40 (БН, т), 5,92 (1Н, 5), 4,98 (ІН, Ба), 4,32 (2Н, 8), 4,07 (1Н, Бв), 3,68-3,75 (ІН, 9, 3,50-3,60 (1Н, Ю, 2,87 (6Н, в), 1,20 (ЗН, а).
Інтермедіати для заголовної сполуки отримують так:
Ї) М'-(2-(Бензилтіо)-6-хлорпіримідин-4-іл|-М,М-диметилсульфамід
До М,М-диметилсульфонаміду (1,07) у ДМФ (1Омл) додають 6095 натрій гідрид (0,22г) при кімнатній 70 температурі та реакційну суміш нагрівають до 5092 протягом 1 години. Цій суміші тоді дають охолонути до кімнатної температури та додають підзаголовний продукт прикладу 19 етап ії) у ДМФ (мл). До реакційної суміші додають ЕЮАс (5Омл) та водну хлоридну кислоту (5Омл, 1М). Органічний шар відокремлюють та промивають розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та випарюють досуха під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці (Е(Ас/ізо-гексан 1:4), отримуючи заголовну сполуку як жовту смолу. 75 Вихід: 0,48г. МС ХІАТ (ме) 359 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (СОСІв) 7,40-7,42 (2Н, т), 7,20-7,40 (ЗН, т), 6,80 (1Н, в), 4,38 (ЗН, 5), 2,92 (ВН, в).
Приклад 24
М-ді(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-1-метил-2-оксоіндолін-6-сульфонамід шк Ко ион "ав с о ,о о щі
У 5. с со с «в) а х г) 1-метил-2-оксоіндолін-5-сульфонілхлорид (0,74г) додають до охолодженого розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (0,25г) у піридині (бмл) та М,М-диметиламінопіридині (75мг). Реакційну суміш перемішують протягом З діб при кімнатній температурі У цю суміш додають водну хлоридну кислоту (ЗОмл, 1М) та « 70 екстрагують ЕЮАс (2хЗОмл), розсолом (20мл). Органічний шар сушать магній сульфатом та концентрують. Цей пт) с матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (9095 - 595 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання й заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: 1Омг. МС ХІАТ (ме) 500 МАНІ" "» ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,80 (1Н, 4), 7,70 (1Н, 5), 7,19-7,32 (БН, т), 7,06 (1Н, 4), 5,82 (1Н, в), 4,65 (1Н, 9, 4,20 (2Н, 8), 3,95 (1Н, рве), 3,57 (2Н, в), 3,20-3,41 (2Н, т), 3,10 (ЗН, 5), 1,21 (ЗН, 49).
Приклад 25 (ее) 1-4(2-(бензилтіо)-6--Щ41кК)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)аміно|їсульфоніл)-М,М-диметил-2-про лінамі о й : то ' І ру со НМ з КМ о о, я о З іме) 60 До підзаголовного продукту з етапу ім) (0,50г) додають (К)-аланінол (2мл) та суміш нагрівають при 80-902С протягом З діб. Реакційну суміш відбирають у Е(Ас (1л) та підкислюють водною хлоридною кислотою (1М, 20О0мл). Водний шар випарюють для отримання залишку, котрий очищають хроматографією на колонці (290 метанол/єЕ(ЮАс) для отримання заголовної сполуки, котру тоді очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (90905 - 590 в 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил), отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 20мг. МС
ХІАТ (1ме) 495 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,39-7,42 (2Н, т), 7,19-7,32 (ЗН, т), 5,70 (1Н, 8), 5,16 (1Н, Бе), 4,70 (1Н, 9, 4,30 (2Н, т), 4,32 (2Н, в), 3,38-3,45 (1ІН, т), 3,20-3,38 (ЗН, т), 3,04 (ЗН, 8), 2,80 (ЗН, 8), 1,95-2,10(1 Н, т), 1,80-1,92 (1 Н, т), 1,62-1,80 (2Н, т), 1,07 (ЗН, а).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) 1-«трет-Бутоксикарбоніл)-М,М-диметил-їі -пролінамід
До 1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-проліну (5,0г) у ДХМ (50 мл) при 59С додають дицик-логексилкарбодіїмід (5,22г) та М-гідроксисукцинімід (2,91г). Суміш перемішують при цій температурі протягом 16 годин. Твердий продукт фільтрують та фільтрат охолоджують до 590. У цю суміш додають триетиламін (9,8Омл) та диметиламін 70 гідрохлорид (2,80г). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 діб, додають ефір (5Омл) та фази відокремлюють і органічні продукти промивають насиченим натрій карбонатом (2х20мл) та розсолом (20мл). Це тоді сушать магній сульфатом та випарюють досуха, отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт
Вихід: 6,Ог. "ЯН яЯМР 5 (СОСІЗ) 4,62470 (1/2Н, т), 4,50-4,60 (1/2Н, т), 3,38-3,65 (2Н, т), 3,15 (ЗН, 28), 2,98 (ЗН, 719 28), 1,90-2,21 (2Н, т),1,78-1,90 (2Н, т),1,40-1,42 (ОН, 28). ії) М,М-диметил-ї -пролінамід гідрохлорид
До підзаголовного продукту з етапу і) (5,0г) додають хлоридну кислоту (20мл, 4М). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, а потім розчинник випарюють, отримуючи підзаголовну сполуку як безбарвний твердий продукт. Вихід: З,50Гг. "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 9,90 (1Н, в, Бг), 8,40 (ІН, 85, г), 4,50-4,56 (1ІН, т), 3,00 -3,30 (2Н, т), 3,04 (ЗН, в), 2,90 (ЗН, в), 2,21-2,44 (1Н, т), 1,71-1,95 (ЗН, т). ії) 1-«-Аміносульфоніл)-М,М-диметил-ї! -пролінамід
До розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (3,70г) у діоксані (ХОмл) додають триетиламін (2,02г) та сульфамід (9,96г). Суміш нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом З діб, а потім реакційну сч суміш охолоджують, фільтрують та промивають метанолом (5Омл). Розчинник випарюють та залишокочищають (3 хроматографією на колонці (290 метанол/Е(ОАс), отримуючи підзаголовну сполуку як масло. Вихід: 1,70Ог.
МС ХІАТ (ме) 222ІМ НІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 6,63 (2Н, ре), 4,58-4,61 (ІН, т), 3,18-3,34 (2Н, т), 3,04 (ЗН, в), 2,80 (ЗН, в), с зо 200-210 (1Н, т), 1,68-1,92 (ЗН, т). їм) 1-«Чбензилтіо)-6-хлорпіримідин-4-ілІіаміно)сульфоніл)-М,М-диметил-їі -пролінамід со 6090 Натрій гідрид (0,42г) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу іїї) (1,0г) у ДМФ (10мл) при сч 02б. Цю суміш перемішують протягом 1 години перед додаванням підзаголовного продукту прикладу 19 етап її) (1,60г) у ДМФ (5мл) краплями. Суміші дають досягти кімнатної температури та перемішують протягом З діб. У о
Зз5 суміш додають водну хлоридну кислоту (1М) та екстрагують ЕЮАс (2х100мл). Органічний шар промивають со водою (2х5Омл), органічний шар збирають та концентрують, призводячи до осадження підзаголовної сполуки. Це фільтрують та промивають Е(ОАс (2Омл). Вихід: 1,10Гг.
МС ХІАТ (тує) 455 (МАНІ « "ЯН ЯМР 5 (СОСІв) 742-746 (2Н, т), 7,20-7,32 (ЗН, т), 7,02 (1ІН, в), 4,85-4,89 (ІН, т), 4,32 (2Н, з), 3,55- 3,60 (2Н, т), 3,05 (ЗН, 5), 3,02 (ЗН, в), 2,33-2,4 (1Н, т), 1,94-2,13 (ЗН, т). - с Приклад 26 и 1-((2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)аміно|сульфоніл)-М,М-диметил-О-про "» лінамід с со й «ОН («в) о) і з 8» ИЙ о,,о
ГК) їн (й ни Ма о
До підзаголовного продукту з етапу ім) (1,0г) додають К-аланінол (Змл) та суміш нагрівають при 80-9020 іме) й не : . протягом 4 діб. Реакційну суміш обробляють ЕЮАс (100мл) та підкислюють водною хлоридною кислотою (1М, 100О0мл). Водний шар відокремлюють та випарюють для отримання залишку, котрий очищають хроматографією 60 на колонці (1095 метанол/Е(ОАс) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту Цей матеріал тоді очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (9095 - 595 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил). Вихід: 7Омг.
МС ХІАТ (1ме) 495 |МАНІ"
ТН яЯМР 5 (ДМСО) 7,36-7,41 (2Н, т), 7,20-7,30 (ЗН, т), 5,70 (ІН, 8), 523 (ІН, Ба), 4,70 (ІН, 9, б 4,27-4,37 (2Н, т), 3,15-3,31 (4Н, т), 3,04 (ЗН, 58), 2,80 (ЗН, 8), 2,00-2,10 (1ІН, т),1,80-2,00 (ІН, т), 1,62-1,80 (2Н, т), 1,07 (ЗН, а).
Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: ї) 1-«Бензилоксикарбоніл)-М,М-диметил-О-пролінамід
Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 25 етап Ї), застосовуючи 1-(бензилоксикарбоніл)-О-пролін (3,90г) у ДХМ (5Омл). Вихід: 4,45г. МС ХІАТ (ме) 276 (МАНІ! ії) М,М-Диметил-О-пролінамід
До підзаголовної сполуки з етапу ї) (4,45г) додають паладій гідроксид (0,20г) та метанол (5Омл). Суміш перемішують в атмосфері водню (4бар) при кімнатній температурі протягом З годин, а потім каталізатор фільтрують через броунмілерит та розчинник випарюють, отримуючи підзаголовну сполуку як твердий продукт 70 Вихід: 2,25г. "ЯН ЯМР 5 (СОСІв) 3,81-3,90 (ІН, т), 3,13 -3,22 (1ІН, т), 3,00 (ЗН, 8), 2,98 (ЗН, в), 2,74-2,87 (1Н, т), 2,50 (1Н, Ббв), 2,05-2,20 (1Н, т), 1,59-1,90 (ЗН, т). ії) 1--Аміносульфоніл)-М,М-диметил-О-пролінамід
До розчину підзаголовної сполуки з етапу ії) (2,20г) у діоксані (25мл) додають сульфамід (7,20г) та суміш 75 нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 45 годин. Реакційну суміш охолоджують та адсорбують на силікагелі, а тоді очищають хроматографією на колонці (590 метанол/Е(ЮАс), отримуючи підзаголовну сполуку як масло. Вихід: 1,6бг.
МС ХІАТ (зує) 222 |МАНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 6,63 (2Н, ре), 4,58-4,61 (ІН, т), 3,18-340 (2Н, т), 3,04 (ЗН, в), 2,80 (ЗН, в), 2,00-2,10 (1Н, т), 1,70-2,00 (ЗН, т).
Ім). 1-4(2-(Бензилтіо)-6-хлорпіримідин-4-іліаміно)сульфоніл)-М,М-диметил-О-пролінамід 6090 Натрій гідрид (0,42г) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (1,50г) у ДМФ (20Омл) при 02Сб. Цю суміш перемішують протягом 1 години, а тоді додають краплями розчин підзаголовного продукту прикладу 19 етап ії) (1,60г) у ДМФ (5мл). Суміші дають досягти кімнатної температури та перемішують протягом с 29 2 діб. У суміш додають водну хлоридну кислоту (100мл) та утворений осад фільтрують. Цей твердий продукт тоді ге) перемішують з ЕЮАс (200мл) та фільтрують, отримуючи підзаголовну сполуку як твердий продукт Вихід: 2,Ог.
МС ХІАТ (ме) 456 МНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,40-7,50 (2Н, т), 7,20-7,40 (2Н, т), 7,21-7,30 (1Н, т) 6,70 (1Н, 5), 5,10-5,20 (1Н, т), 4,32 (2Н, 8), 3,20-3,40 (2Н, т), 3,04 (ЗН, в), 2,80 (ЗН, в), 2,00-2,10 (1Н, т), 1,80-1,88 (1Н, т), 1,70-1,88 (2Н, т). со
Приклад 27 (ее)
ІМ-(2-(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамід сч : о ню ОН І . с є о,.0 г « -т -
Фо Ше: 8 ;»
Метансульфонілхлорид (0,15бмл) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (0,40г) та (ее) М,М-діізопропілетиламіну (О,5З3мл) у ДХМ (15мл) та перемішують протягом ЗОхвил. Додають наступну порцію о метансульфонілхлориду (0,15мл) та М,М-діізопропілетиламіну (О0,5З3мл) і перемішують ще ЗОхвил. Реакційний розчин екстрагують ефіром (2х20мл) та органічні продукти сушать магній сульфатом та концентрують для ко отримання коричневого масла. Залишок розбавляють ТГФ (/мл) та обробляють водним розчином натрій бо 50 гідроксиду (1,5мл 2,5М розчину) протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкислюють 2М розчином хлоридної кислоти до рН 1 та перемішують протягом 1 години, а потім суміш нейтралізують розчином сю натрій гідроксиду, концентрують на силікагелі та очищають хроматографією на колонці (ефір, тоді ЕЮАс). Сирий продукт тоді очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02М амоній гідроксид (9095 - 596 водної фази)) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 0,12г.
МС ХІАТ (зує) 421 |МАНІ" о ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,57 (ІН, 0, 7,48 (ІН, 0, 7,26 (ІН, 8), 7,17 (ІН, 0, 5,85 (1ІН, в), 4,71 (ІН, 58), 4,38 (2Н, 5), 3,98 (1Н, в), 3,43-3,24 (2Н, т), 3,20 (ЗН, 5), 1,05 (ЗН, а). о Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: ї) 6-Аміно-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|піримідин-4(ЗН)-он бо Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 1 етап ї) обробкою 4-аміно-6-гідрокси-2-меркаптопіримідину моногідрату (8,4г) З-хлор-2-флуорбензилбромідом (11,0г), отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 14,1г. МС ХІАТ (ме) 286 МАНІ" її) б-Хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|піримідин-4-амін
Підзаголовну сполуку отримують з продукту з етапу ії) (2,00г) способом прикладу 1 етап її), отримуючи бо підзаголовний продукт, як зелену піну, котру застосовують безпосередньо у наступному етапі. МС: ХІАТ (ме) з04 МАНІ іїї)
М-(1К)-2-Ттрет-Бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-метилетил)-2-((З-хлор-2-флуор-бензил)тіо|піримідин-4,б-діамін
М,М-діізопропілетиламін (5,2мл) додають до розчину (К)-аланінол (2,5бмл) та підзаголовного продукту з етапу ії) У ММП (З5мл) та перемішують при 1002 протягом 24 годин, а тоді 1402 протягом 24 годин. Після охолодження до температури довкілля додають імідазол (2,60г) та розчин трет-бутилдиметилсилілхлориду (2,60г) у ТГФ (1О0мл) та перемішують протягом 1 години. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають хроматографією на колонці (1:1 ефір/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як жовте масло.
Вихід: 1,70г. МС: ХІАТ (ме) 457 МАНІ" 70 Приклад 28 -(2-(2,3-Дихлорбензил)тіо|-6-(Щ(К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід о." нм ; о, ж уві
М 8 с
Заголовну сполуку синтезують з підзаголовного продукту з етапу ії) (0,4г) способом прикладу 27, о отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 0,15г.
МС ХІАТ (з1ме) 437 ІМЕНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 10,55 (ІН, 5), 7,66 (ІН, а), 7,55 (ІН, а, 7,31 (ІН, 0, 7,26 (ІН, 5), 5,78 (1Н, в), 4,71 (1Н, 5), 4,46 (2Н, в), 3,99 (1Н, в), 3,41-3,24 (2Н, т), 3,20 (ЗН, в), 1,05 (ЗН, а). Го)
Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: со ї) 6-Аміно-2-(2,3-дихлорбензил)тіо|піримідин-4(ЗН)-он
Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 1 етап ї) обробкою С 4-аміно-6-гідрокси-2-меркаптопіримідину моногідрату (2,22г) 2,3-дихлорбензилбромідом (3,30г), отримуючи о підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 3,25г.
МС ХІАТ (зме) 302 |(МАНІ с її) 6-Хлор-2-((2,3-дихлорбензил)тіо|піримідин-4-амін
Підзаголовну сполуку отримують з продукту з етапу ї) (2,00г) способом прикладу 1 етап ії), отримуючи підзаголовний продукт як зелену піну, котру застосовують безпосередньо у наступному етапі. МС: ХІАТ (ме) 320 «
ІМяНГ ії) м-(1к)-2-(трет-Бутил(диметил)силіл|окси)-1-метилетил)-2-(2,3-дихлорбензил)тіо|піримідин-4,6-діамін - с Підзаголовну сполуку синтезують з підзаголовного продукту з етапу ії) способом прикладу 27 етап іїїї). "» Вихід: 0,4г. МС: ХІАТ (зме) 473 |МАНІ" " Приклад 29
ІМ-(2-(З-Хлорбензил)/тіо|-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліІаміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід ї (ее) ко т о 50 М
Фо мед де, І сі 5. зи . - М з
Ф) . їмо) Заголовну сполуку отримують з підзаголовного продукту з етапу ії) (0,4г) способом прикладу 27 як білий твердий продукт Вихід: 71мг. МС ХІАТ (ме) 403 (МАНІ бо ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,52-7,17 (4Н, т), 5,78 (1Н, 5), 4,70 (ІН, 0, 4,32 (2Н, ад), 3,97 (1Н, в), 3,44-3,24 (2Н, т), 3,18 (ЗН, 5), 1,06 (ЗН, а).
Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: ї) 6-Аміно-2-((З-хлорбензил)тіо|Іпіримідин-4(ЗН)-он
Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 1 етап ї) обробкою бо д-аміно-б-гідрокси-2-меркаптопіримідину моногідрату (10,00г) з З-хлорбензилхлорид (9,98г), отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 15,00г. МС ХІАТ (ме) 268 МАНІ"
її) 6-Хлор-2-((З-хлорбензил)тіо|піримідин-4-амін
Підзаголовну сполуку отримують з продукту з етапу ії) (2,00г) способом прикладу 1 етап її), отримуючи підзаголовний продукт як зелену піну, котру застосовують безпосередньо у наступному етапі. МС: ХІАТ (ме) 286
МеНГ! ії) М-(1к)-2-Їтрет-Бутил(ідиметил)силіл|окси)-1 -метилетил)-2-((З-хлорбензил)тіо|піримідин-4,6б-діамін
Підзаголовну сполуку синтезують з підзаголовного продукту прикладу 29 етап ії) способом прикладу 27 етап ії). Вихід: 0,4г. МС: ХІАТ (ме) 439 МН)"
Приклад 30 70 М-(2-К2-Флуор-4-метоксибензил)тіо|-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамід ї 15, оо - ка М З
Заголовну сполуку синтезують з підзаголовного продукту прикладу З0 етап ії) (0,4г) способом прикладу 27 сч як білий твердий продукт Вихід: З5мг. МС ХІАТ (ме) 403 (МАНІ (о)
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,45 (ІН, 9, 7,21 (ІН, 8), 6,81 (1Н, ас), 6,73 (1Н, аа), 5,77 (ІН, в) 4,71 (ІН, 9, 4,27 (2Н, в), 3,74 (ЗН, в), 3,44-3,21 (2Н, т), 3,20 (ЗН, в), 1,08 (ЗН, а).
Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: со зо ї) 6-Аміно-2-(2-флуор-4-метоксибензил)тіо|піримідин-4(3Н)-он
Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 1 етап ї) обробкою со 4-аміно-6-гідрокси-2-меркаптопіримідину моногідрату (1,86г) 2-флуор-4-метоксибензилхлоридом /(2,00Гг), сч отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 2,64г.
МС ХІАТ (яме) 282 МАНІ" | «в) її) 6-Хлор-2-((2-флуор-4-метоксибензил)тіо|піримідин-4-амін со
Підзаголовну сполуку отримують з продукту прикладу ЗО етап ї) способом прикладу 1 етап ії), отримуючи підзаголовний продукт як зелену піну, котру застосовують безпосередньо у наступному етапі. МС: ХІАТ (ме) з00- (МАНІ іїї) « 40. М-(1к)-2-Цтрет-Бутил-(диметил)силіл|окси)-1-метилетил)-2-(2-флуор-4-метоксибензил)тіо|піримідин-4,6-діамін 2 с Підзаголовну сполуку синтезують з підзаголовного продукту з етапу ії) способом прикладу 27 етап ії).
Вихід: 0,4г. МС: ХІАТ (зме) 453 |МАНІ" . и? Приклад 31
ІМ-(2-((З-хлор-4-метоксибензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)піперазин-1-сульф онамід со : ' ші ау он ю НМ о 50 сю» о,,о -В 2 а
М 5 т 5 -
Підзаголовний продукт з етапу ії) (0,7г) розбавляють (К)-аланінолом (4мл) та нагрівають при 802 протягом 60 й я й 48 годин. Продукт очищають через шар силікагелю (111 ЕОАс/ізогексан тоді 90:9:1
ЕЮАс/метанол/М,М-діетилізопропіламін). Сирий продукт розбавляють 1,4-діоксаном (40мл) та обробляють сумішшю НСІ/1,4-діоксан (0,5мл 4М розчину) протягом 1 години перед концентруванням у вакуумі та очищенням сирого продукту зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02М амоній гідроксид (9095 - 596 водної фази)) для д5 Отримання заголовного продукту як білого твердого продукту. Вихід: 49мг. МС: ХІАТ (ме) 491 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,59 (ІН, 0, 7,46 (ІН, 0, 7,15 (ІН, 0, 7,06 (ІН, 5), 5,85 (1Н, в), 4,69 (1ІН, 0, 4,36
(2Н, 9, 3,89 (1Н, в), 3,42-3,23 (2Н, т), 3,05 (4Н, т), 2,71 (4Н, т), 1,05 (ЗН, а).
Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: ї) трет-Бутил 4-(аміносульфоніл)піперазин-1-карбоксилат
Суміш трет-бутил-4-піперазин-1-карбоксилату (1,47г) та сульфаміду (5,25г) у 1,4-діоксані (5Омл) нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 48 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок розподіляють між ЕТОАс (100мл) та водою (100мл). Органічні продукти збирають та водний шар екстрагують ЕЮАс (З3х100мл). Органічні продукти тоді поєднують, сушать матій сульфатом та концентрують.
Сирий матеріал розтирають з діетиловим етером та фільтрують для отримання підзаголовної сполуки як білого /о твердого продукту Вихід: 1,91г.
Т"Н ЯМР 5 (ДМСО) 6,80 (2Н, в), 3,40 (АН, 0, 2,90 (АН, 0, 1,41 (9Н, в). її) 2-КЗ-Хлор-2-флуорбензил)тіо|піримідин-4,6-діол
Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 19 етап ії), застосовуючи 2-меркаптопіримідин-4,6-діол (20,0г) та З-хлор-2-флуорбензилбромід, отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 36,2г. 75 МС: ХІАТ (зтме) 287 |МАНІ" ії). 4,6-Дихлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|піримідин
М,М-диметиланілін (5Омл) додають до кашки підзаголовного продукту з етапу ії) (36,2г) у фосфор оксихлориді (200мл) та нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 10 годин. Реакційній суміші дають охолонути та надлишок фосфор оксихлориду видаляють у вакуумі перед виливанням на лід. Цю суміш екстрагують ЕЮАс (400мл) та промивають розсолом (2х100мл), органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи сирий продукт. Цей сирий продукт очищають флеш-хроматографією (ЕЮдАс/ізогексан (2 до 595)) для отримання підзаголовної сполуки як масла. Вихід: 6,2г.
МС: ХІАТ (-ме) 322 |М-НІ" їм). Мч-(6-Хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|піримідин-4-іл)іпіперазин-1-сульфонамід Ге 6095 Натрій гідрид (0,22г) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу Ї) (1,78г) у ДМФ (1Омл) при о 02С. Реакційну суміш видаляють з охолоджувальної бані та перемішують протягом 1 години перед додаванням підзаголовного продукту з етапу ії) (1,46г) як розчину у ДМФ (бмл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі перед концентруванням у вакуумі. Залишок розподіляють між водою (5Омл) та Е(Ас (5Омл) та органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають 89 флеш-хроматографією на колонці (20950 тоді 3090 ЕЮАс/ізо-гексан) для отримання підзаголовної сполуки як со білого твердого продукту. Вихід: 0,7г. ІН ЯМе 5 (ДМСО) 11,64 (1Н, 5), 7,63-7,47 (2Н, т), 7,19 (1Н, 9, 6,70 (ІН, 5), 4,47 (2Н, 5), 3,35 (8Н, 5), 1,40 (9Н, в). с
Приклад 32 о
ІМ-(2-((3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-1-(гідроксиметил)пропіл|іаміно)-піримідин-4-іл)піперазин-1-сульфо намід со й «
ОН -о с 2» й о. Ж (ее) щі ак а М 8 « юю . со 50 Підзаголовний продукт з етапу ім) (0,27г) розбавляють трифлуороцтовою кислотою (2мл) та перемішують протягом 20хвил перед видаленням летючих продуктів у вакуумі. Залишок розбавляють ДХМ (2Омл) та летючі сб» продукти знов видаляють у вакуумі. Заголовний продукт очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02М амоній гідроксид (9095 - 590 водної фази)) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід:
О,11г. МС: ХІАТ (зує) 505 |ІМЕАНІ 29 ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,59 (1Н, 9, 7,47 (ІН, 0, 7,15 (ІН, 9, 7,10 (ІН, 5), 5,89 (1ІН, в), 4,64 (1Н, зв), 4,36
Ф! (2Н, в), 3,43-3,24 (2Н, т), 3,08 (4Н, т), 2,72 (4Н, а), 1,60 (1Н, т), 1,36 (1Н, т), 0,82 (ЗН, 90. юю Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так:
І) трет-Бутил-4-(((б-хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|Іпіримідин-4-ілу(2-(триметилсиліл)етокси|метил)аміно)сульф 60 оніл|Іпіперазин-1-карбоксилат 6095 Натрій гідрид (44мг) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 31 етап ії) (0,40г) у ДМФ (бмл) при 09. Перемішують протягом 10 хвилин перед додаванням (|2-(хлорметокси)етилІ(триметил)силану.
Реакційну суміш видаляють з охолоджувальної бані та перемішують протягом 2 годин, а потім реакційну суміш розподіляють між водою (ЗОмл) та ЕЮАс (50Омл). Водний шар екстрагують ЕЮАс (2х5О0мл), органічні продукти бо поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують, отримуючи підзаголовний продукт як безбарвне масло.
Вихід: 0,6б0г. МС: ХІАТ (ме) 682 МАНІ" її) трет-бутил-4-((2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-4(1К)-1-(гідроксиметил)-пропіліаміно)піримідин-4-ілуЦ2-(трим етилсиліл)етокси)метил)аміно)сульфоніл)-піперазин-1-карбоксилат
Підзаголовний продукт з етапу і) (0,60г) розбавляють (2К)-2-амінобутан-1-олом (2мл) та нагрівають при 802С протягом 18 годин. Підзаголовну сполуку збирають як безбарвне масло флеш-хроматографією на колонці (ЕОАсі/ізо-гексан суміші). Вихід: 0,40г. МС: ХІАТ (яме) 735 |ІМАНІ"
Приклад 33 70 ІМ-(2-((3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-(Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)-М,М-диметилсульфам
ІД ч-
А он їв ну о,,.о | І в'я М З ідзаголовний продукт з етапу і) (0,7г) розбавляють (К)-аланінолом (4мл) та нагрівають при 802 протягом 48 с 29 годин перед розподілом у суміші ЕЮАСс/1М хлоридна кислота. Водний шар тоді екстрагують Е(ЮАс (Зх), органічні (У продукти поєднують, промивають розсолом, сушать магній сульфатом та концентрують. Продукт очищають хроматографією на колонці (25906, 40956 ЕЮдАс/ізо-гексан, тоді ЕЮАс) для отримання заголовної сполуки як безбарвного масла. Вихід: 0,13г. МС: ХІАТ (ме) 450 (МАНІ со
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 1043 (1Н, 58), 7,57 (ІН, 0, 7,47 (1Н, ач), 7,29 (1Н, 8), 7,16 (ІН, 9, 5,87 (1Н, з), 4,70 (1Н, 5), 4,37 (2Н, 9, 4,04 (1Н, 5), 3,43-3,24 (2Н, т), 2,77 (6Н, 5), 1,05 (ЗН, а). г)
Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: сч
Її). М'«б-хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|піримідин-4-іл)-М,М-диметил-сульфамід 6096 Натрій гідрид (0,48г) додають до розчину М,М-диметилсульфаміду (1,05г) у ДМФ (15мл) таперемішують «(2 протягом 10 хвилин перед додаванням підзаголовного продукту прикладу 31 етап їїї) (3,56г). Реакційну суміш | . с І ; і - перемішують протягом 18 годин, а потім реакційну суміш розподіляють між НО (ЗОмл) та ЕЮАс (50мл). Водний шар екстрагують ЕЮАс (2х50мл) органічні продукти поєднують, промивають водою (1О0Омл), розсолом (5Омл), сушать магній сульфатом та концентрують. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на колонці (2090 тоді 3095 Е(ОАсі/ізогексан) для отримання підзаголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 1,57г. «
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 11,49 (1Н, в), 7,56 (1Н, Ю, 7,51 (1Н, 0, 7,19 (1Н, 0, 6,69 (1Н, 5), 4,44 (2Н, 5), 2,83 (6Н, 5). 2 с Приклад 34 й ІМ-(2-((3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(15)-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-2--диметиламіно)етанс «» ульфонамід Й ; й й («в) іме)
Ге» ШИН о, де; ї с три | о, І
Ф! Підзаголовний продукт з етапу ім) (0,7г) розбавляють (К)-аланінолом (2,25мл) та нагрівають при 802 протягом 48 годин. Продукт очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (ацетонітрил/0,02М амоній гідроксид (9090 - 590 о водної фази)) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 46бмг.
МС: ХІАТ (тме) 478 МАНІ" бо ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,6 (ІН, 0, 7,43 (ІН, 9, 7,15 (ІН, 0, 6,64 (ІН, г. 5), 5,54 (1Н, 8), 4,35 (2Н, зв), 3,80 (1Н, 5), 3,41-3,11 (6Н, т), 2,09 (6Н, 5) та 1,08 (ЗН, а).
Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: ї) Натрій 2--диметиламіно)етансульфонат ве Натрій етиленсульфонат (18,2мл, 25масоо водний розчин) та диметиламін (4,4Змл, 40масоо, водний розчин) нагрівають у герметичній пальчиковій тубі при 1059 протягом 48 годин перед концентруванням у вакуумі для отримання підзаголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 9,80г.
Т"Н ЯМР 5 (СО500) 3,05 (2Н, т), 2,84 (2Н, т) та 2,30 (6Н, 5). ії) 2--"Диметиламіно)етансульфонілхлорид
Фосген (12мл, 1М у толуолі) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу і) у ДХМ (20мл) та ДМФ (2,5мл) та перемішують протягом З годин перед концентруванням у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як масло, що застосовують безпосередньо у наступному етапі. "Н ЯМР 5 (СО5О0) 3,30 (2Н, т), 2,80 (2Н, т) та 2,31 (6Н, 5). ії) 2--(Диметиламіно)етансульфонамід
Аміак обережно додають до охолодженого розчину підзаголовного продукту з етапу ії) у ТГФ (5Омл) та перемішують до випарювання усього аміаку перед відфільтровування продукт як білого твердого продукту Вихід:
О,88г. "Н ЯМР 5 (СОСІВ) 3,20 (2Н, 9, 2,86 (2Н, т) та 2,30 (6Н, в). їм). М-16-Хлор-2-((3-хлор-2-флуорбензил)тіо|піримідин-4-іл)-2-(диметиламіно)-етансульфонамід
Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 33 етап Її) реакцією підзаголовного продукту з етапу ії) 12 (0,8г) та підзаголовного продукту прикладу 31 етап іїї) (1,1г) та застосовують безпосередньо на наступному етапі. Вихід: 0,7г.
ТН ЯМР 5 (СОСІ) 7,48 (ІН, 0, 7,31 (ІН, 0, 7,02 (ІН, 9, 6,87 (ІН, 58), 4,38 (2Н, 8), 3,21 (2Н, т), 2,83 (2Н, т), 2,32 (ЗН, 5), 2,25 (ЗН, 5).
Приклад 35
ІМ-(2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-4-метил піперазин-1-сульфонамід
Он см
Н о о, м | А їй с шк шк: МОс8 с пу. о | г)
Розчин продукту з етапу ім) (1,5г) у (К)-аланінолі (Змл) нагрівають при 802С протягом 4 діб. Утворену суміш розбавляють ацетонітрилом (бмл) та очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (5095 - 5956 0,02М амоній гідроксид/метанол) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 1,Ог. «
МС ХІАТ (ме) 506 ІМЕНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 10,60 (1Н, Ба), 7,60 (1Н, т), 7,55 (ІН, т), 7,47 (1ІН, Бе), 7,19 (ІН, 9, 5,88 (18, 5), - с 4,72 (1Н, 9, 4,37 (2Н, 5), 3,40 (ІН, т), 3,30 (2Н, т), 3,10 (4Н, т), 2,30 (4Н, т), 2,10 (ЗН, 5), 1,05 (ЗН, а). ч Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: -» ї) 4-Метил-1-піперазинсульфонамід
М-Метил піперазин (бмл) та сульфамід (11,26г) у 1,4-діоксані (10Омл) нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 48 годин. Розчинник випарюють під зниженим тиском та утворений твердий продукт (ее) розчиняють у суміш метанолу та води та наносять на шар оксиду силіцію ЗСХ, далі елюють водним метанолом. о Це елюють 1М аміаком у метанолі (х4) та ці фракції збирають і розчинник випарюють досуха, отримуючи білий твердий продукт. Це розтирають з ефіром та фільтрують для отримання підзаголовної сполуки як білого ко твердого продукту Вихід: 5,Ог. со 20 "Н ЯМР 5 (ДМСО) 6,75 (2Н, в), 2,90 (АН, т), 2,40 (4Н, т), 2,20 (ЗН, в). її) 2-КЗ-Хлор-2-флуорбензил)/тіо)|-4,6-піримідиндіол с» До кашки 2-меркапто-4,6-піримідиндіолу (64,6бг) в етанолі (387мл) та воді (387мл) додають натрій гідроксид (18г) У воді (82мл), призводячи до майже повного розчинення. 2-Флуор-3-хлор-бензилбромід (100г) в етанолі (82мл) тоді додають краплями протягом ЗОхвил, призводячи до утворення густого осаду. Перемішування 255 продовжують ще 4 години та все це тоді охолоджують до 02С перед фільтруванням утвореного білого твердого
ГФ) продукту, а тоді сушки. Зібраний твердий продукт сушать у вакуумі при 502С протягом 48 годин для отримання т підзаголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 125,7г.
МС ХІАТ (зує) 287 МАНІ" ії). 4,6-Дихлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)/тіо|-піримідин 60 Підзаголовний продукт з етапу ії) (125,67г) додають повільно до фосфор оксихлориду (Тл) протягом 10 хвилин при перемішуванні. Після завершення додавання М,М-диметиланілін (92мл) додають порціями обережно протягом 10 хвилин, призводячи до повного розчинення. Це тоді перемішують при 120 «С протягом 15 годин.
Охолоджену реакційну суміш тоді виливають на подрібнений лід та екстрагують ЕЮАс (х3). Органічні фази поєднують, сушать магній сульфатом та розчинник випарюють, отримуючи коричневе масло, яке очищають 65 хроматографією на колонці (2906 ЕЮАс І ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт
Вихід: 113Гг.
Т"Н ЯМР 5 (СОСІв) 7,41(1Н, т), 7,30(1Н, т), 7,0 (2Н, ттв), 4,40 (2Н, в). їм). М-Іб-Хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|-4-піримідиніл|-4-метил-1-піперазинсульфонамід
До розчину підзаголовного продукту з етапу і) (2,0г) у сухому ДМФ (20мл) при 02С . додають порціями 6090 натрій гідрид (0,9г) протягом 5 хвилин Після перемішування при 02С протягом 30 хвилин додають підзаголовний продукт з етапу ії) (3,6г) у ДМФ (1Омл) та все це перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Реакційну суміш обережно гасять водною 2М хлоридною кислотою до рН 7,4. Розчинник випарюють досуха та залишок розчиняють у суміші метанолу/Е(ОАс та наносять на колонку 5СХ, далі елюють Е(Ас. Це елюють 70 сумішшю ЕфАс/триетиламін та ці фракції випарюють досуха. Підзаголовну сполуку отримують чистою розтиранням з діетиловим етером та фільтруванням, отримуючи білий твердий продукт. Вихід: 1,5г. МС ХІАТ (ме) 467 |ІМАНІ"
Приклад 36
ІМ-(2-КЗ-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно)-4-піримідиніл|-4--морфолінсульфонамід
Н
0,0 А, щі к ви: З 7 щу о
Заголовну сполуку отримують з продукту з етапу ії) (1,0г) та (К)-аланінолу (бмл) способом прикладу З5 як білий твердий продукт. Вихід: 0,68г. с зо МО ХІАТ (ме) 493 МАНІ "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 10,60 (1Н, Бе), 7,60 (1Н, т), 7,50 (ІН, т), 7,30 (1Н, Б5), 7,19 (ІН, т), 5,90 (1Н, 5), со 4,70 (1Н, т), 4,20 (2Н, 5), 4,0 (1Н, т), 3,80 (4Н, т), 3,40 (2Н, т), 3,10 (4Н, т), 1,10 (ЗН, а). с
Інтермедіати для цієї сполуки отримують, як нижченаведено ї) 4-Морфолінсульфонамід о
Морфолін (5мл) та сульфамід (11г) у 1,4-діоксані (100мл) нагрівають при кипінні під зворотним о холодильником протягом 48 годин. Розчинник випарюють під зниженим тиском та утворений твердий продукт розподіляють між ЕТОАс та водою. Органічну фазу збирають та водну фазу тоді екстрагують ЕАс (ха).
Поєднані органічні екстракти сушать матій сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі. Твердий залишок розтирають з діетиловим етером та фільтрують для отримання підзаголовної сполуки як білого кристалічного « твердого продукту. Вихід: 2,1г. шщ с "ІН ЯМР 5 (ДМСО) 6,82 (2Н, в), 3,66 (4Н, т), 2,90 (АН, т). а її). М-(б-хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)/)тіо|-4-піримідиніл|-4-морфолінсульфонамід "» До розчину продукту з етапу ії) (2,1г) у сухому ДМФ (20мл) при 09С під азотом додають 6095 натрій гідрид (1,1г) порціями протягом 5 хвилин. Після перемішування при 02С протягом 30 хвилин продукт з прикладу З1 етап її) («47)у у ДМФ (10мл) додають та все це перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну со суміш обережно гасять водною 2М хлоридною кислотою до рН 7,4. Розчинник випарюють досуха та залишок о розподіляють між ЕФОАс та розсолом. Органічну фазу збирають, сушать магній сульфатом та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як смолоподібний твердий продукт. Вихід: 1,3г. МС ХІАТ о (ме) 454 (МЕНІ! со 50 Приклад 37
ІМ-(2-(КЗ-Хлор-2-флуорфеніл)метил)/гіо|-6-К(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-4--піримідиніл|-1,2-диметил-1Н-їм со ідазол-4-сульфонамід (Ф) ко бо б5
ОН
Й ц 0, ,0 й 70 М 8 я ц с - й "7 Шк: /,
До розчину продукту з прикладу 27 етап ії) (1,93г) у сухому піридині (1Омл) та 4-М,М-диметиламінопіридині (0,48г) під азотом додають 1,2-диметил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлорид (1,Ог). Реакційну суміш нагрівають при 552 протягом 5 діб. Охолоджену реакційну суміш розподіляють між Е(ЮАс та 1М хлоридною кислотою. Органічні фази збирають, сушать магній сульфатом та розчинник випарюють досуха. Утворену смолу розчиняють в ацетонітрилі (ЯІбмл) та обробляють 2М хлоридною кислотою (бмл) та все це перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш випарюють досуха, отримуючи смолоподібний залишок.
Очистка хроматографією на колонці (ДХМ/метанол/оцтова кислота 190:10:1) дає заголовну сполуку як білий твердий продукт. Вихід: 1,0г. МС ХІАТ (ме) 501 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,85 (ІН, Бв), 7,50 (2Н, т), 7,18 (1ІН, т), 5,91(1Н, т), 4,36 (2Н, в), 3,60 10 (ЗН, з), с 725 3,30(2Н, т), 2,30 (ЗН, в), 1,10 (ЗН, в). о
Приклад 38 -(2-(2,3-Дифлуорбензил)тіо|-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл)піперазин-1-сульфонамід ' , р зо Н он со . . що сч - , («в о. ме | с
НМ. їх - с Підзаголовний продукт з етапу і) (2,0г) розбавляють сумішшю ДХМ/гтрифлуороцтова кислота (10:1) протягом 1 и години перед концентруванням у вакуумі та очищенням сирого продукту зворотно-фазовою ВЕРХ 20 є» (ацетонітрил/0,02М амоній гідроксид (9095 - 595 водної фази)) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: бмг. МС: ХІАТ (ме) 475 МАНІ" "ІН ЯМР 5 (ДМСО) 7,41 (1Н, т), 7,31 (ІН, т), 7,14 (1Н, т), 5,87 (1Н, в), 4,70 (1Н, 9, 4,38 (2Н, в), 3,93 со (ІН, рг. в), 3,44-3,26 (АН, т), 2,81-2,67 (5Н, т), 2,42 (1Н, т), 1,05 (ЗН, а). о Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: ї)
Піперазин-1-сульфонамід-4,6-дихлор-2-|(З-хлор-2-флуорбензил)тіо|-піримідин 6095 Натрій гідрид (0,26г) додають ко до розчину підзаголовного продукту прикладу 31 етап Її) (3,117) у ДМФ (1Омл) при 02С. Реакційну суміш
Го) 20 видаляють з охолоджувальної бані та перемішують протягом 1 години перед додаванням підзаголовного продукту прикладу 39 етап ії) (5,0г), як розчин у ДМФ (5мл). Реакційну суміш перемішують протягом ночі перед с» концентруванням у вакуумі. Залишок розподіляють між водою (5Омл) та ЕЮАс (5Омл) та органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією на колонці (2095, 2595 тоді 3095 ЕАс/ізогексан)для отримання інтермедіату як білого твердого продукту Цей 22 матеріал розбавляють (К)-аланінолом (12мл) та нагрівають при 802С протягом 72 годин. Залишок розподіляють
ГФ) між водою (5Омл) та ЕЮАс (5Омл) та органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують у кю вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 2,Ог.
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,15-6,93 (ЗН, т), 6,2,0 (1Н, 8), 5,00 (ІН, 4), 4,29 (2Н, 8), 3,71 (1Н, ад), 3,57 (1Н, ад), 3,42 (4Н, 9, 3,20 (АН, 9, 1,46 (9Н, 5), 1,21 (ЗН, а). 60
Приклад 39 -(2-(2,3-Дифлуорбензил)тіо|-6--(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)уазетидин-1-сульфонамід б5
; ни
М у ;
ГИ
Розчин підзаголовного продукту з етапу ії) (0,5г) у (К)-аланінолі (1,2мл) нагрівають при 8092 протягом 18 19 тодИН перед розподілом між ЕТОАс та водою. Органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці (1:90:109 АсОнН/ЕОАсі/ізо-гексан) перед обробкою сирого матеріалу триф-луороцтовою кислотою (2мл) та перемішуванням протягом 12хвил, а тоді гасінням реакції додаванням 1М розчину натрій гідроксиду до рН»10. Насичений розчин амоній хлориду тоді додають до рн 4 та органічні продукти збирають екстракцією ЕТАс (З3х20мл). Органічні продукти сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 9Омг. МС ХІАТ (ме) 446 |ІМАНІ
ТН ЯМР 5 (СОСІв) 7,24-7,21 (1Н, т), 7,08-6,97 (2Н, т), 6,01 (ІН, 5), 5,06-4,95 (1Н, т), 4,35 (2Н, в), 4,20-4,05 (ІН, т), 3,98 (4Н, 9, 3,74-3,70 (1Н, т), 3,60-3,56 (1Н, т), 2,23 (2Н, квінтет), 1,22 (ЗН, а). см
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: (о) ї) 2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|піримідин-4,б-діол
Розчин калій гідроксиду (5,67г) додають краплями до суспензії 2-меркаптопіримідин-4,б-діол (14,56г) у ДМФ (7вмл) та НО (ЗОмл) та суміш перемішують протягом ЗОхвил. Розчин 2,3-дифлуорбензилброміду (20,86г) у ТГФ с зо (1бмл) тоді додають краплями та суміш перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш тоді охолоджують до 0еС та осад фільтрують і промивають водою (4х100мл) перед сушкою у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку 09 як кремовий твердий продукт. Вихід: 22,4г. ІН ЯМе 5 (ДМСО) 7,74 (1Н, в), 7,39-7,32 (2Н, т), 7,21-7,15 (1Н, с т), 4,48 (2Н, в). її) 4,6-Дихлор-2-((2,3-дифлуорбензил)тіо|піримідин о
М,М-диметиланілін (10,3мл) додають до кашки підзаголовного продукту з етапу і) (10,0г) у фосфор о оксихлориді (55мл) та розчин нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 10 годин. Реакційній суміші дають охолонути та надлишок фосфор ок-сихлориду видаляють у вакуумі перед розподілом між ефіром (110мл) та НьО (275мл) та перемішування протягом 1 години. Шари відокремлюють та органічні продукти « концентрують у вакуумі, отримуючи сирий продукт. Цей сирий продукт очищають хроматографією на колонці (490 70 ЕОАсі/ізо-гексан) для отримання підзаголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 9,10Гг. - с ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,74 (1Н, в), 7,39-7,32 (2Н, т), 7,21-7,15 (1Н, т) 4,48 (2Н, 5). в іїї) -» М-(6-Хлор-2-((2,3-дифлуорб"нзил)тіо|піримідин-4-іл)-М-(2-(триметилсиліл)-етокси|метил)азетидин-1-сульфонамід
До розчину продукту прикладу 40 етап ії) (0,33г) у сухому ДМФ (4мл) при 02С під азотом додають 6095 натрій гідрид (0,20г). Реакційній суміші дають нагрітися без охолоджувальної бані протягом 1б5хвил перед новим со охолодженням до 02С та додаванням продукту з етапу ії) (0,75г) у ДМФ (2мл), та все це перемішують при о кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасять 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлоридом (0,8бмл) та перемішують протягом 18 годин перед видаленням летючих продуктів у вакуумі та розподілом залишку між ко ЕЮАс (100мл) та НО (200мл). Водний шар промивають ЕЮАс (2х10Омл) та органічні продукти поєднують, о 20 сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (1:22:177
АсоОН/ЕЮОАсі/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як безбарвне масло. Вихід: 0,65г. с» "ЯН ЯМР 5 (СОСІв) 7,34-7,30 (1Н, т), 7,19 (1Н, 8), 7,13-7,02 (2Н, т), 5,42 (2Н, 8), 4,45 (2Н, в), 4,06 (АН, 9, 3,65 (2Н, 9, 2,27 (2Н, квінтет), 0,93 (2Н, О, 0,00 (9Н, в).
Приклад 40 99 ІМ-(2-((3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)уазетидин-1-сульфона
ГФ) мід іме) 60 б5
; г "М о,.о Х па
Ши; "
Розчин підзаголовного продукту з етапу мі) (0,5г) у трифлуороцтовій кислоті (бмл) перемішують протягом 72 1Бхвил перед додаванням 2М розчину натрій гідроксиду до рН 210. Водний шар тоді екстрагують діетиловим етером (2О0мл) перед підкисленням водного шару до рН 4 2 М хлоридною кислотою та екстракцією ЕЮАс (2х20мл). Е(Ас-екстракти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують. Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (9095 - 595 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 1Омг.
МС ХІАТ (зує) 462 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,59 (ІН, 0, 7,46 (ІН, 0, 7,15 (1ІН, 0, 5,90 (ІН, 5), 4,69 (ІН, 0, 4,37 (2Н, в), 3,95 (1Н, рБгз), 3,81 (4Н, т), 3,44-3,21 (2Н, т), 2,12 (2Н, т), 1,05 (ЗН, а).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) Азетидин-1-сульфонамід с
Азетидин (4,23г) додають до розчину сульфаміду (7,48г) у 1,4-діоксані (120мл) та нагрівають при кипінні (9 під зворотним холодильником протягом 24 годин. Летючі продукти видаляють під зниженим тиском та залишок ресуспендують при кипінні під зворотним холодильником у СНСІз (500мл) протягом 10 хвилин перед декантуванням. Залишок знов суспендують у гарячому СНО» (500мл) протягом 10 хвилин перед декантуванням.
Фільтрати поєднують та концентрують у вакуумі, отримуючи підзаголовний продукт як білого твердого продукту Шк
Вихід: 41г, "Н ЯМР 5 (ДМСО) 6,91 (2Н, 5), 3,74 (АН, 0, 2,15 (2Н, квінтет). со і) М-(2-(Бензилтіо)-б-хлорпіримідин-4-іл|-М-Щ2-(триметилсиліл)етокси|метил)-азетидин-1-сульфонамід с
Підзаголовну сполуку отримують, як жовте масло способом прикладу 32 етап ї) реакцією підзаголовного продукту з етапу ї) (4,6г) з підзаголовним продуктом прикладу 19 етап ії) (12,93. Вихід: 12,9г. МС ХІАТ (їме) (Ф зв. ВТІМ со ії
ІМ-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піриійідин-4-іл)-М-ЩЧ2-(триметилсиліл)етокси|метил)азе тидин-1-сульфонамід
Підзаголовну сполуку отримують як жовте масло способом прикладу 32 етап ії) реакцією підзаголовного « продукту з етапу її) (12,2г) з (К)-аланінолом (18мл). Вихід: 11,3г. МС ХІАТ (ме) 540 ІМАНІ" шщ їм) с М-(2-(Бензилсульфоніл)-6-1(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-М-Ч2-(триметилсиліл)етокси|метил ; т )азетидин-1-сульфонамід м-Хлорпербензойну кислоту додають одною порцією до розчину підзаголовного продукту з етапу Їїї) (11,3г) У
ДХМ (500мл) та перемішують протягом 1 години. Насичений розчину натрій тіосульфату (100мл) додають та оо енергійно перемішують до відсутності пероксиду. Органічні продукти відокремлюють та екстрагують насиченим розчином натрій гідрокарбонату (200мл) та розсолом (5Омл), сушать магній сульфатом та концентрують для о отримання підзаголовної сполуки як сирого твердого продукту. Вихід: 10,9г. ко МО ХІАТ (ме) 572 МАНІ м) Натрій (ее) 4-((азетидин-1-ілсульфонілу|(2-«(триметилсиліл)етокси|метил)аміно)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримі с» дин-2-тіолат
Натрій гідросульфід гідрат (1,18г) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ім) (8,07) у ДМСО (б7мл) та зелений розчин перемішують протягом 2 годин. Наступну аліквоту гідрату натрій гідросульфіду (0,79Гг)
Додають та перемішують протягом 1 години. Це додавання аліквоти повторюють ще двічі перед нагріванням розчину при 5023 протягом ЗОхвил. Утворений реакційний розчин застосовують безпосередньо на наступному (Ф) етапі. Підзаголовну сполуку також зберігають як вихідний розчин для наступної реакції з алкіл-галогенідами, ко описаної у прикладах 41-42. МС ХІАТ (ме) 450 |ІМАНІ" мі) 60 ІМ-(2-(3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)-М-2-(триметилсиліл)е токси)метил )азетидин-1-сульфонамід
З-Хлор-2-флуорбензилбромід (3,13г) додають до аліквоти реакційного розчину з етапу М) (18мл), що містить підзаголовний продукт з етапу М), та реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс (2Омл) та НО (2Омл) та органічні продукти концентрують у вакуумі. Залишок очищають 65 хроматографією на колонці (2095 тоді 40906 ЕЮАс/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як масло, котре застосовують безпосередньо у наступному етапі.
МС АРСТІ(зме) 592 МАНІ"
Приклад 41
М-16-Щ1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-2-(2,3,4-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-іліазетидин-1-сульфона мід о..0 7 8
Й
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так:
І)
М-46-Щ1К)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно)-2-((2,3,4-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-іл)-м-(2-(триметилсиліл)е токси)|метил)азетидин-1-сульфонамід 2,3,4-Трифлуорбензилбромід (3,15г) додають до аліквоти реакційного розчину з етапу М) (18мл), що містить підзаголовний продукт з етапу М), та реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш сч ов розподіляють між ЕОАс (20мл) та водою (20мл) та органічні продукти концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (2095 тоді 4095 ЕЮАс/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як і) масло, котре застосовують безпосередньо у наступному етапі. МС ХІАТ (ме) 594 МАНІ"
Приклад 42 -(2-(2,3-Дифлуор-4-метилбензил)тіо|-6-Щ(1К)2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл)яазетидин-1-суль с фонамід , со й с ще - нин о у. г) осо | | Е « ші с й ;»
Розчин підзаголовного продуксгу з етапу Її) у трифлуороцтовій кислоті (бмл) перемішують протягом 15бхвил перед додаванням 2М розчину натрій гідроксиду до рН х10. Водний шар тоді екстрагують діетиловим етером
Го! (20мл), а потім ЕЮАс (2х20мл). Е(Ас-екстракти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують. Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (9095 - 595 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання о заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 42мг. МС ХІАТ (ме) 460 МАНІ" ко ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,29 (1Н, 0, 7,02 (1ІН, 9, 5,93 (1Н, в), 4,70 (1Н, 0, 4,34 (2Н, 8), 4,05 (1Н, Бг. 5), со 50 3,85 (4Н, т), 3,41 (1Н, т), 3,28 (1Н, т), 2,25 (ЗН, 8), 2,10 (2Н, квінтет), 1,06 (ЗН, а).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: сю» ї) -(2-(2,3-Дифлуор-4-метилбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)-М-Щ12-(триметилси ліл)етокси|метил)азетидин-1-сульфонамід 2,3-Дифлуор-4-метилбензилбромід (3,10г) додають до аліквоти реакційного розчину з етапу М) (18мл), що о містить підзаголовний продукт з етапу М), та реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш розподіляють між ЕОАс (20мл) та водою (20мл) та органічні продукти концентрують у вакуумі. Залишок іме) очищають хроматографією на колонці (2095 тоді 4095 ЕЮАс/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як масло, котре застосовують безпосередньо у наступному етапі. МС ХІАТ (ме) 590 (МАНІ 60 Приклад 43
М-(2-(2-Флуорбензил)тіо|-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліІаміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід б5
ОН оовия к овю Ї ай Н 5
Заголовний продукт отримують з розчину продукту з етапу ім) (4мл) та гасіння 2-флуорбензилбромідом (0,5г) при кімнатній температурі. Після ЗОхвил реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс (20мл) та насиченим розсолом т (20мл). Органічний шар збирають та розчинник випарюють досуха. Залишок пропускають через шар силікагелю (11 ЕЮдДс/ізо-гексан) для отримання інтермедіату як смоли. Це розчиняють в ацетонітрилі (1Омл) та обробляють 1М хлоридною кислотою при перемішуванні при температурі довкілля протягом 24 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають мас-спрямованою зворотно-фазовою ВЕРХ для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: 5мг. МС ХІАТ (ме) 387 (МАНІ
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так:
Її) М-(2-(бензилтіо)-6-хлорпіримідин-4-іл|-М-(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-метансульфонамід
До розчину метансульфонаміду (4,63г) у сухому ДМФ (бОмл) при 02С під азотом додають порціями 6090 натрій гідрид (3,9г) протягом 5 хвилин Після завершення додавання льодяну баню видаляють на 15 хвилин, а сч ре тоді повертають. Розчин підзаголовного продукту прикладу 19 етап її) у ДМФ (ЗОмл) додають краплями протягом 5 хвилин Після завершення додавання льодяну баню видаляють та все це перемішують при температурі о довкілля протягом З годин. Льодяну баню повертають перед додаванням триметилсилілетоксиметилхлориду (8,бмл) до реакційної суміші. Реакційній суміші дають досягти температури довкілля та перемішують протягом 24 годин. Реакційну суміш розподіляють між Е(ЮАс та водою. Органічну фазу збирають, сушать магній сульфатом с 20 та розчинник видаляють у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як блідо-жовте масло. Вихід: 21,2г. МС ХІАТ (ме) 460 МАНІ" со її) сч
М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)-М-Ч2-(триметилсиліл)етокси|метил)метан сульфонамід (ав) з До розчину продукту з етапу і) (21,2г) у ММП (4Омл) додають (К)-аланінол (10г) та все це нагрівають при 802С со протягом 4 годин. Реакційну суміш тоді розподіляють між Е(Ас та водою, Органічну фазу збирають, сушать магній сульфатом та розчинник видаляють, отримуючи блідо-жовте масло. Це очищають хроматографією на силікагелі (60:40 ізо-гексан/Е(Ас), отримуючи підзаголовну сполуку як безбарвне масло. Вихід: 13,9г. МС ХІАТ (ме) 499 МАНІ" « 20 її) ш-в с М-(2-(Бензилсульфоніл)-6-1(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-М-Ч2-(триметилсиліл)етокси|метил )метансульфонамід :з» До розчину продукту з етапу ії) (6,6г) у ДХМ (З0О0мл) додають м-хлорпербензойну кислоту (8г) при температурі довкілля при перемішуванні. Після 6 годин додають концентрований розчин натрій тіосульфату (5Омл) та органічну фазу збирають. Органічну фазу тоді промивають насиченим розчином натрій гідрокарбонату оо (х2), а потім розсолом. Органічну фазу сушать магній сульфатом та розчинник випарюють, отримуючи о підзаголовну сполуку як безбарвну піну. Вихід: 7,0г. МС ХІАТ (ме) 531 МАНІ", МС ХІАТ (-ме) 529 М-НІ" їм) ко Натрій4-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-6-((метилсульфоніл)(2-(триметилсиліл)етокси|метил)аміно)піриміди н-2-тіолат со До розчину продукту з етапу її) (3,р97у у ДМСО (ЗОмл) додають натрій гідросульфід гідрат (0,84г).
ГК) Перемішування продовжують ще 2 годин та додаткові аліквоти 0,42г натрій гідросульфіду додають до повної витрати вихідного матеріалу, як показано зворотно-фазовою ВЕРХ-МС. Підзаголовну сполуку також зберігають як вихідний розчин для наступної реакції з алкілгалогенідами, описаної у прикладах 43-53 та 137. МС ХІАТ (-ме) 407 |М-НІ"
Приклад 44
Ф) -(2-(2,5-Дифлуорбензил)тіо|-6-2(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід ко бо б5 ж іуон о,.0 70 Як:
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння 2,5-дифлуорбензилбромідом (0,5г) застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: 5мг. МС ХІАТ (ме) 405 МАНІ", МС ХІАТ (-ме) 403 ІМ-НІ"
Приклад 45
М-(2-(2,4-Дифлуорбензил)тіо|-6-2(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід ' І г рег; ШИ с
НМ о зл 0. й со м З со с « Е о ! ! со
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння 2,4-дифлуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: 12мг. МС ХІАТ (ме) 405 МАНІ", МС ХІАТ (-ме) 403 ІІМ-НІ"
Приклад 46 « -(2-(2,6-Дифлуорбензил)тіо|-6-2(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід з - ї . 45 . І (ее) . о о, де; й М 8 о 50 с» І
Заголовну сполуку отримують з розчину продуюу прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння 2,6-дифлуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: 1Омг. МС ХІАТ (ме) 405 МАНІ", МС ХІАТ (-ме) 403 М-НІ іФ) Приклад 47 ко ІМ-(2-(2,3,6-трифлуорбензил)тіо|-6-(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід 60 б5 я. а, . о. ,0 ак еру й ;
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння 2,3,6-трифлуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: 14мг.
МС ХІАТ (тує) 423 |МАНІ", МС ХІАТ (-ме) 421 ІМ-НГ
Приклад 48
ІМ-(2-((5-хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід : | с о оо р
КА я ЖК с
М М 5 со
Нн с «в) г)
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння
Б-хлор-2-флуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: мг. МС ХІАТ (ме) 421 МАНІ", МС ХІАТ (-ме) 419 ІМ-НІ «
Приклад 49 з с М-6-Щ(1кК)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно)-2-((2,4,5-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-іл)уметансульфонамід й Арон (ее) з оо Ї
Ге) щі
Го) 50 ак: Ге і сю»
Е
Ф) ! !
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння де 2,4,5-трифлуорбензилбромщом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: 7мг. МС ХІАТ (ме) 423 МАНІ", МС ХІАТ (-ме) 421 ІМ-НІ бо Приклад 50
ІМ-(2-(3-Хлор-2,6-дифлуорбензил)тіо|-6--(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамі д б5 що й щі ц й ;
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння
З-хлор-2,6-дифлуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: 27мг. МС ХІАТ (ме) 439 МАНІ"
Приклад 51
М-46-Щ1кК)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно)-2-((2,4,6-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-іліуметансульфонамід т " с о о..0 и ря з М З о
Е с «в)
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння 2,4,в-трифлуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної со сполуки як білої піни. Вихід: 42мг. МС ХІАТ (ме) 423 МАНІ"
Приклад 52
М-(2-(2-Хлор-3,6-дифлуорбензил)тіо|-6--(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамі « д х ші с 7 ни и? т о,о щ У. щ о 50 й сю» . ан о Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння 2-хлор-3,6-дифлуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання де заголовної сполуки як білої піни. Вихід: 40мг. МС ХІАТ (ме) 439 МАНІ"
Приклад 53 60 ІМ-(2-(2-Хлор-6-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамід б5
З о, 170 реа "Н 5
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) та гасіння 2-хлор-6-флуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: З2мг. МС ХІАТ (ме) 421 МАНІ"
Загальний спосіб для синтезу прикладів 54-99.
До потрібного сульфонілхлориду (0,15ММ) додають розчин підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (0,05ММ) У піридині (0,4мл) та 4-М,М-диметиламінопіридин (0,05ММ) У піридині (0,2мл), а потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З діб. ЗМ хлоридну кислоту (0,2мл) додають та перемішують протягом 18 годин, а потім розчинник видаляють під зниженим тиском. Залишок розчиняють у ДМСО/воді (40Омкл; 3:1), фільтрують через фільтр РОКМАЇК та продукт очищають мас-спрямованою зворотно-фазовою
ВЕРХ, отримуючи заголовні продукти прикладів 54-99. сч
Приклад 54
М-(2-(Бензилтіо)-6-(( /к)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-4-метилбензолсульфонамід і) ни он Фо со о с . мл | («в») ро ; що
Вихід: 7мг. - с МС: ХІАТ (ме) 369 МАНІ" а Приклад 55 "» М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,4,6-триметилбензолсульфонамід | Е- со жито
І ав | Т я іме) ча М » о с М сю» хі 5
Ф) !
Вихід: 11мг. по МС: ХІАТ (тме) 473ІМНІ
Приклад 56 6о М-12-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілунафталін-2-сульфонамід б5 ї
Аоро ; до нм я
СС що
Вихід: 14мг. 19 МС: ХІАТ (зує) 481 МЕНІ"
Приклад 57 о зн а; | сч й б о со зо М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)-1-(1К)-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-і зоіндол-2-іл)уетансульфонамід со
Вихід: 4мг. с
МС: ХІАТ (тме) 528 МАНІ"
Приклад 58 о
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-4-бромбензолсульфонамід со кіш не « , ші - о
Із С я "р з (ее) («в) ко Вихід: 7мг.
МС: ХІАТ (ме) 509/511 (МАНІ бо Приклад 59 4) М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ/-4-трет-бутилбензолсульфонамід нин
Ф) й оо М ча бо й М єзос б5 -БО0-
Вихід:14мг.
МС: ХІАТ (зтме) 487 |МАНІ"
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2-бромбензолсульфонамід ї дк, М о, и "н М в о
МС: ХІАТ (ме) 509/511 (МАНІ
Приклад 61
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл/-4--трифлуорметил)бензолсульфонамід с оо о
Кй
Е | со с ; | «в)
Зо Вихід: 14мг. со
МС: ХІАТ (тме) 499 |МАНІ"
Приклад 62
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл/-3--трифлуорметил)бензолсульфонамід «
І ші с Он 2» о со о, Сея («в) іме) о 50 сю» Е 59 Вихід: Умг. (Ф. МС: ХІАТ (ме) 499 МАНІ" 7 Приклад 63
М-(2-(Бензилтіо)-6-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,5-диметоксибензолсульфонамід 60 б5 чу
Ї
Вихід: 1Змг.
МС: ХІАТ (тме) 491 |МАНІ"
Приклад 64
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,1,3-бензоксадіазол-4-сульфонамід
З с 7 да" о й х -
Й 8 с со с
Вихід: 4мг. о
МС: ХІАТ (зме) 473 МАНІ"
Зо Приклад 65 со
М-12-(Бензилтіо)-6-((1 К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-5-ізоксазол-З-ілтіофен-2-сульфонамід ' КА У ОН їх ші с
І» Ге) те хо «й со З («в) іме)
Вихід: 8мг. (ее)
МС: ХІАТ (тме) 504 МАНІ" 4) Приклад 66
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К),2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,6-дихлорбензолсульфонамід ак яОоН о ни з й Ше ; о 60 г юю І Ї вв а е
Вихід: 1Омг.
МС: ХІАТ (ме) 499/501/503 МАНІ"
Приклад 67
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,6-дифлуорбензолсульфонамід
Х, 70 о ,
ОХ
15
Вихід: 7мг.
МС: ХІАТ (тме) 467 |МАНІ"
Приклад 68 20 М-(2-(Бензилтіо)-6-((15)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-4-(1,1-диметилпропіл)бензолсульфона мід 25 НУ т Ге) ай 30 се) о 35 . (ее)
Вихід: 1Змг.
МС: ХІАТ (тме) 501 |МАНІ" «
Приклад 69
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-Іл)-2-хлор-4-флуорбензолсульфонамід з я Ж оон . »
НМ й о ( на ко й: 5 (ее) сю» -
Вихід: Умг.
МС: ХІАТ (ме) 483/485 МАНІ о Приклад 70
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл/-3-хлор-4-флуорбензолсульфонамід іме) 60 б5 ее: й: с. - я ю Що
Вихід: 15мг.
МС: ХІАТ (ме) 483/485 МАНІ
Приклад 71
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,5-дихлорбензолсульфонамід
Й АХ, . с о о
Б | і і 7 сг с со с. сі см
Вихід: 11мг. о
МС: ХІАТ (ме) 499/501/503 МАНІ"
Зо Приклад 72 со
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-4-пропілбензолсульфонамід
І НА - с з ве й шо в («в) іме)
Вихід: 14мг. (ее)
МС: ХІАТ (тме) 473 |МАНІ" 4) Приклад 73
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-3-бромбензолсульфонамід їх » А лан є. М іме) о а 7 ку
І й Да Фо -Б4-
Вихід: 17мг.
МС: ХІАТ (ме) 509/511 МН)"
Приклад 74
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ/-3-хлор-2-метилбензолсульфонамід з
ГУ с т М
Вихід: 1Змг.
МС: ХІАТ (1ме) 479/481 МН)"
Приклад 75
М-2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,5-дихлортіофен-3-сульфонамід о: о.
А ок сч
НМ . о бо ("7 й со й лк: со 5 сч «в) аЇ г)
Вихід: бмг. І
МС: ХІАТ (зує) 505/507/509 МАНІ" «
Приклад 76
М-(2-(Бензилтіо)-6-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ)-3,4-диметоксибензолсульфонамід з жх с : . 45 . (ее) 9 М о | й т 5. я о 50 у сю»
І
Вихід: 11мг. о МС: ХІАТ (тме) 491 |МАНІ" ка Приклад 77
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,3-дихлорбензолсульфонамід 60 б5
; нн
Уа й 70 що
Вихід: 11мг. 19 МС: ХІАТ (зме) 499/501/503 МАНІ"
Приклад 78
М-2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-5-хлортіофен-2-сульфонамід го А оон дує, сч 7 ий г о
Ще й
Вихід: 8мг. сч
МС: ХІАТ (1ме) 471/473 МАНІ" | «в)
Приклад 79 со
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ/-2-хлор-6-метилбензолсульфонамід т
А лОн "я їх | ші с -х го г» о
З
(ее) («в) ко Вихід: 7мг. о 50 МС: ХІАТ (ме) 479/481 МАНІ"
Приклад 80 сю М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ-3,4-дихлорбензолсульфонамід чай. он
Ф) іме) бо и І с їй що 65 с -58в-
Вихід: 1Змг.
МС: ХІАТ (тує) 499/501/503 МАНІ"
Приклад 81
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ)-3,5-дихлорбензолсульфонамід 96 таня й
Вихід: 14мг.
МС: ХІАТ (тує) 499/501/503 МАНІ"
Приклад 82
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,4-дихлор-5--метилбензолсульфонамід сч г. о со
М
. с оо кг й с 5 о
У г)
Вихід: 12мг. «
МС: ХІАТ (зме) 513/515/517 МАНІ" 70 Приклад 83 н- с М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ)-3,4-дифлуорбензолсульфонамід й | А ом к Не (ее) іме) о, Ка | Я т о Мк: сю»
ГФ) Вихід: 15мг.
МС: ХІАТ (тме) 467 |МАНІ" о Приклад 84
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2-метилбензолсульфонамід 60 б5
А лон о с
С М що
Вихід: 14мг. І 19 МС: ХІАТ (зме) 445 МЕНІ"
Приклад 85
М-(2-(Бензиягіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл/-3-метоксибензолсульфонамід . . » | Жорон ' «дре М й я | о р 5 со со
Вихід: 16бмг. сч
МС:ХІАТ (ме) 461 |ІМАНІ"
Приклад 86 (ав)
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,5-дифлуорбензолсульфонамід со . ьо | « ші с ва . з» . ГУ
Е і 2 н (ее) о Вихід: 12мг. їмо) МС: ХІАТ (тме) 467 |МАНІ" со 50 Приклад 87
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ/-4-хлор-2,5-диметоксибензолсульфонам
Фе ід з ОН
Ф) іме) во о б5 4 м. ЧТ
Вихід: Умг.
МС: ХІАТ (ме) 525/527 МН)"
Приклад 88
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1к)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілутіофен-3-сульфонамід
І: ь оо М.
Я и "в "Ше шо
Вихід: 18мг.
МС: ХІАТ (зтме) 437 |МАНІ"
Приклад 89 4-Ацетил-М-(2-(бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілібензолсульфонамід и ОН с (8) "р 5 со ' с «в) т г)
Вихід: бмг. «
МС: ХІАТ (тме) 473 |МАНІ"
Приклад 90 з с М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ/-2-хлор-4,5-дифлуорбензолсульфонамід " (ее) че о М о ко е «й
Фо 70 З сю»
Вихід: Умг.
МС: ХІАТ (ме) 501/503 МН)" (Ф) Приклад 91 ка М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ-2-хлор-2,4-дифлуорбензолсульфонамід 60 б5 е
А Я ве й й що
Вихід: 4мг.
МС: ХІАТ (ме) 501/503 МН)"
Приклад 92
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-ілІ-4-хлор-2,5-дифлуорбензолсульфонамід 7 | пило . бо с чі, о
Е 5 со
Е со
Вихід: Умг. с
МС: ХІАТ (ме) 501/503 МН)"
Приклад 93 о
М-2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|Іпіримідин-4-ілідифеніл-4-сульфонамід со ще ' « ші с к
І» ' о і ї п
З
(ее) («в) о ши о 50 с» Вихід: 14мг.
МС: ХІАТ (ме) 507 МАНІ"
Приклад 94
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-Іїдрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2-метокси-4-метилбензолсульфонамід
Ф) іме) 60 б5
. -
А он " І НИ о реє
Вихід: 1Омг. Ії
МС: ХІАТ (тме) 475 |МАНІ"
Приклад 95
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл/-3-хлор-4-метилбензолсульфонамід ї с 25 . (о) о, з М з о с с
Вихід: 14мг. о
МС: ХІАТ (ме) 479/481 МАНІ"
Зо Приклад 96 со
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-4-бром-2-метилбензолсульфонамід х чі
Ж оон їх є | НВ з с . » ' оо М й -- (ее) («в) іме) сою ВГ
Вихід: 5мг. с» МС: ХІАТ (ме) 523/525 МН)"
Приклад 97
М-(2-(Бензилтіо)-6-(((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-4-феноксибензолсульфонамід
Ф) іме) 60 б5
. - 9,9 р с | ТО
Вихід: 7мг.
МС: ХІАТ (зтме) 523 |МАНІ"
Приклад 98
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-4-хлор-2,5-диметилбензолсульфонамід й і й А дон
Е к , - в сі ' о І
Ок | о
М 8 7" со со
Вихід: 14мг. сч
МС: ХІАТ (ме) 493/495 МН)" | «в)
Приклад 99 со
М-(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)-2,3,4-трифлуорбензолсульфонамід « ту З с ї оо . ха "» 5 со Е ав) я іме) шк бо о Вихід: Б5мг.
МС: ХІАТ (ме) 485 МАНІ"
Фе» Загальний спосіб синтезу для прикладів 100-105.
До потрібного сульфонілхлориду (0,15ММ) додають розчин підзаголовного продуксгу прикладу З етап ії) (0,05мММ) у піридині (0,4мл) та 4-М,М-диметиламінопіридин (0,05МмММ) у піридині (0,2мл), а потім реакційну суміш 22 Перемішують при кімнатній температурі протягом З діб. ЗМ хлоридну кислоту (0,2мл) додають та перемішують
ГФ) протягом 18 годин, а потім розчинник видаляють під зниженим тиском. Залишок розчиняють у ДМСО/воді (40Омкл; 3:1) та фільтрують через фільтр РОКМАЇК перед тим, як продукт очищають мас-спрямованою де зворотно-фазовою ВЕРХ, отримуючи заголовні продукти прикладів 100-105 як розчини.
Приклад 100 6о М-(2-(Бензилтіо)-6-11(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)-4-метоксибензолсульфонамід б5
Й | | | нею че 10 . у: що
МС: ХІАТ (тме) 461 |МАНІ"
Приклад 101
ІМ-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-2,4-дихлорбензолсульфонамід | кун 9 шк см ча й о ко г)
МС: ХІАТ (ме) 489 МАНІ" с
Приклад 102
М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)тіофен-2-сульфонамід о | Н г) й «
Зо ші с щі р 2» М ' (Фе) .
МС: ХІАТ (зтме) 437 |МАНІ" (ав) Приклад 103 т М-(2-(Бензилтіо)-6--(1К)-2-гідрокси-1 -метилетиліІаміно)пірим|дин-4-іл)-2,5-диметилбензолсульфонамід о 50 ї
Ф неон "ав о й - т н м 5 60
МС: ХІАТ (тме) 459 МАНІ"
Приклад 104
М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-1,2-диметил-1Н-імідазол-4-сульфонам 65 ід й нм 9, | Ж 10 М - в 15 /
МС: ХІАТ (тме) 449 |МАНІ"
Приклад 105
М-(2-(Бензилтіо)-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)бутан-1-сульфонамід 20 а а; оо | й ), 4 5 о нора и: и - М 5 " со 30 й со
МС: ХІАТ (ме) 411 МАНІ
Приклад 106 сем
М-(2-(2,3-Дифлуорбензил)тіо|-6-4(1к)-2-тідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-ілуморфолін-4-сульфонамід о ' ї й у, о оо 2 чи - -З Е .
І» т М Н З о. со 2,3-Дифлуорбензилбромід (0,95г) додають до аліквоти реакційного розчину з етапу ім) (2мл), що містить (ав) підзаголовний продукт з етапу ім), та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин. Реакційну суміш т розподіляють між ЕАс (20мл) та розсолом (20мл). Водний шар екстрагують Е(Ас (2х20мл) та органічні продуюги концентрують у вакуумі Залишок очищають хроматографією на колонці (3095 тоді 40905 (ее) 50 ЕЮАсі/ізо-гексан), отримуючи підзаголовний продукт як масло, що розбавляють в ацетонітрилі (5мл) та 2М с» хлоридній кислоті (мл) та перемішують протягом ночі перед видаленням летючих продуктів у вакуумі. Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 0,17г. МС ХІАТ (ме) 476 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 10,57 (1Н, Бв), 7,40 (ІН, БО, 7,32 (2Н, т), 7,15 (ІН, т), 5,90 (ІН, 58), 4,71 (1Н, бзв), 4,39 (2Н, 9, 4,02 (1Н, Бр), 3,60 (4Н, 9, 3,40 (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 3,18 (4Н, Б5), 1,06 (ЗН, а). (Ф. Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ко ї) М-16-Хлор-2-бензилтіо|піримідин-4-іл)-М-2-(триметилсиліл)-етокси|метил)іморфолін-4-сульфонамід
Підзаголовну сполуку отримують як масло способом прикладу 32 етап і) (8,9г), застосовуючи підзаголовний бо продукт прикладу 19 етап ії) та підзаголовний продукт прикладу 3б етап їі) (4,73) та 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (6,1г). Вихід: 11,8г. МС ХІАТ (ме) 401 МАНІ її)
М-(2-Ібензилтіо|-6-((1к)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл)-М-Ч2-(триметилсиліл)етокси|метил)морф олін-4-сульфонамід 65 Підзаголовну сполуку отримують як жовте масло способом прикладу 43 етап ії) реакцією підзаголовного продукту з етапу ії) (11,75г) з (К)-аланінолом (3,4мл) у ММП (ЗОмл). Вихід: 12,2г. МС ХІАТ (ме) 570 МАНІ"
іїї)
М-(2-(бензилсульфоніліІ-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)-М-2-(триметилсиліл)етокси|мети луморфолін-4-сульфонамід м-Хлорпербензойну кислоту (5,87г) додають одною порцією до розчину підзаголовного продукту з етапу іїї) (5,83г) у ДХМ (220мл) та перемішують протягом 2,5 годин. Наступну аліквоту м-хлорпербензойної кислоти (1,0г) додають та перемішують протягом 1 години. Насичений розчин натрій тіосульфату (100мл) додають та енергійно перемішують до відсутності пероксидів. Органічні продукти відокремлюють та екстрагують насиченим розчином натрій гідрокарбонату (200мл) та розсолом (5Омл), сушать магній сульфатом та концентрують для отримання 70 підзаголовної сполуки як сирого бежево-білого твердого продукту. Вихід: 5,бг. МС ХІАТ (ме) 602 (МНІ" їм) Натрій 4-ЦИ1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-6-((морфолін-4-ілсульфоніл)(2-"триметилсиліл)етокси|метил)аміно)піримі дин-2-тіолат
Натрій гідросульфід гідрат (0,62г) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (2,5г) у ДМСО /5 (бмл) та зелений розчин перемішують протягом 1,25 годин. Наступну аліквоту гідрату натрій гідросульфіду (0,28г) додають та перемішують протягом 45 хвилин. Наступну аліквоту гідрату натрій гідросульфіду (0,32г) додають та перемішують протягом 1,25 годин перед додаванням кінцевої аліквоти гідрату натрій гідросульфіду (010г) у ДМСО (мл). Утворений реакційний розчин розбавляють ДМСО (1Омл) та застосовують безпосередньо на наступному етапі. Підзаголовну сполуку також зберігають як вихідний розчин для наступної реакції з алкілгалогенідами, описаної у прикладах 107-110. МС ХІАТ (ме) 480 ІМЕНІ"
Приклад 107
М-46-Щ1К)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно)-2-((2,3,4-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-іліморфолін-4-сульфона мід г сч ще | он о со » соди; М ча й с о | «в)
І Е г) 2,3,4-Трифлуорбензилбромід (1,04г) додають до аліквоти реакційного розчину прикладу 106 етап ім) (2мл), що містить підзаголовний продукт прикладу 106 етап ім), та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин.
Реакційну суміш розподіляють між Е(ОАс (20мл) та розсолом (20мл). Водний шар екстрагують ЕЮАс (2х20мл) та « органічні продукти концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (5095 тоді 6095 Ше) с ЕЮАс/ізо-гексан), отримуючи підзаголовний продукт як масло, що розбавляють в ацетонітрилі (бмл) та 2М . хлоридній кислоті (мл) та перемішують протягом ночі перед видаленням летючих продуктів у вакуумі. Сирий а матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 0,14г. МС ХІАТ (ме) 494 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 10,57 (1Н, рв), 7,45 (1Н, Бв5), 7,25 (2Н, т), 5,90 (1Н, в), 4,71 (1Н, Бв), 4,36 (2Н, в), (о) 4,02 (1Н, в), 3,60 (4Н, Бр), 3,38 (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 3,15 (4Н, Б5), 1,07 (ЗН, а). о Приклад 108
М-46-Щ1К)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно)-2-((2,3,4-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-іліморфолін-4-сульфона о мід . бо о я Е-З с» а ню он "оо Е
Ф) й
Й з, 65 2,3,5-Трифлуорбензилбромід (1,04г) додають до аліквоти реакційного розчину прикладу 106 етап іх) (2мл), що містить підзаголовний продукт прикладу 106 етап ім), та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин.
Реакційну суміш розподіляють між Е(Ас (20мл) та розсолом (20мл). Водний шар екстрагують ЕЮАс (2х20мл) та органічні продукти концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (5095 тоді 6090
ЕЮАсі/ізо-гексан), отримуючи підзаголовний продукт як масло, що розбавляють в ацетоні-трилі (5мл) та 2М
Хпоридній кислоті (5мл) та перемішують протягом ночі перед видаленням летючих продуктів у вакуумі. Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 0,16г. МС ХІАТ (-ме) 492 |М-НІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 10,61 (ІН, бр), 7,38 (ЗН, рт), 5,91 (1Н, 5), 4,71 (1ІН, Бр), 4,36 (2Н, 0, 4,02 (1Н, Ббзв), 3,59 (4Н, Б), 3,37 (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 3,14 (4Н, Б5), 1,05 (ЗН, а).
Приклад 109 -(2-(2,3-Дифлуор-4-метилбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетилі-аміно)піримідин-4-іл)уморфолін-4-сул ьфонамід ню й во М Е бо Ж й с 2,3-дифлуор-4-метилбензилбромід (1,02г) додають до аліквоти реакційного розчину прикладу 106 етап ім) (9 (2мл), що містить підзаголовний продукт прикладу 106 етап ім), та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс (20мл) та розсолом (20мл). Водний шар екстрагують ЕЮАс (2х20мл) та органічні продукти концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (7090
ЕЮАс/ізо-гексан), отримуючи підзаголовний продукт як масло, що розбавляють в ацетонітрилі (бмл) та 2М о хлоридній кислоті (мл) та перемішують протягом ночі перед видаленням летючих продуктів у вакуумі. Сирий (ее) матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 0,12г. сч
МС ХІАТ (-ме) 488 |М-НІ | «в)
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 10,57 (1Н, Бв), 7,28 (2Н, 8), 7,02 (ІН, 9, 5,90 (ІН, в), 4,71 (ІН, Бз), 4,34 (2Н, со рт), 4,03 (1Н, Б), 3,59 (4Н, Бв), 3,39 (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 3,15 (4Н, Бв5), 2,24 (ЗН, в), 1,07 (ЗН, а).
Приклад 110
М-(2-К4-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл)уморфолін-4-сульфона мід «
Й А он 7 с :з» НМ со | 9 й (ав) "8. о ч с 7 Ф й (ее) с с 4-Хлор-2-флуорбензилбромід (1,03г) додають до аліквоти реакційного розчину прикладу 106 етап ім) (2мл), що містить підзаголовний продукт прикладу 106 етап ім), та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин.
Реакційну суміш розподіляють між Е(ОАс (20мл) та розсолом (20мл). Водний шар екстрагують ЕЮАс (2х20мл) та органічні продукти концентрують у вакуумі Залишок очищають хроматографією на колонці (6690 (Ф) ЕЮАсі/ізо-гексан), отримуючи підзаголовний продукт як масло, що розбавляють в ацетонітрилі (5мл) та 2М
ГІ хлоридній кислоті (мл) та перемішують протягом ночі перед видаленням летючих продуктів у вакуумі. Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для бо отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: ЗОмг. МС ХІАТ (-ме) 490 (М-НІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 10,56 (1Н, ре), 7,63 (ІН, БО, 7,42 (1Н, а), 7,31 (1Н, Б5), 7,23 (1Н, а), 5,90 (1Н, 5), 4,72 (1Н, Б), 4,32 (2Н, Брв), 4,30 (1Н, бБв), 3,59 (4Н, Б), 3,40 (1Н, т), 3,30 (1Н. т), З,15(4Н, в), 1,06 (ЗН а).
Приклад 111 -(2-(2,3-Дифлуорбензил)тіо|-6-(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл)піролідин-1-сульфонамід б5 ї нм - оо у
КУ І
70 Си М 5 Е 2,3-Дифлуорбензилбромід (2,65г) додають до аліквоти реакційного розчину з етапу М) (12,бмл), що містить 72 підзаголовний продукт з етапу М), та реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс (20мл) та Н 20 (20мл), органічні продукти збирають, сушать матій сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (650:350:1 ізо-гексан/ЕоАсС/АсонН), отримуючи підзаголовну сполуку як масло, що розбавляють трифлуороцтовою кислотою (2мл) та перемішують протягом 12 хвилин перед гасінням реакції додаванням 1М розчину натрій гідроксиду до рН »10. Водний шар промивають ефіром перед додаванням насиченого розчину амоній хлориду до кислотності рН 4, а потім екстракцією Е(Ас (Зх20мл). ЕЮАс-екстракти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі.
Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 0,52г. МС ХІАТ (ме) 460 МАНІ"
ТН о ЯМР 5 (СОСІв) 7,25-7,20 (1Н, т), 7,08-6,97 (2Н, т), 5,95 (ІН, 5), 4,98 (ІН, 4), 4,34 (2Н, в), с 29 4,15-4,01 (1Н, т), 3,73-3,69 (1Н, т), 3,60-3,55 (1Н, т), 3,39 (4Н, 9, 1,93-1,90 (4Н, т), 1,21 (ЗН, а). Ге)
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) Піролідин-1-сульфонамід
Піролідин (3,37г) та сульфамід (7,10г) у 1,4-діоксані (11Омл) нагрівають при кипінні під зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчинник випарюють під зниженим тиском та утворений твердий продукт Шк суспендують у СНСЇІз. Суспензію фільтрують та фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи підзаголовну с сполуку як білий твердий продукт Вихід: 5,35г. сч
ТН ЯМР 5 (СОСІв) 4,46 (2Н, в), 3,31 (4Н, 0, 1,96-1,92 (4Н, т). і). М-(2-(Бензилтіо)-6-хлорпіримідин-4-ілІ|-М-ЦЧ2-(триметилсиліл)етокси|-метил)-піролідин-1-сульфонамід («в»)
До розчину продукту з етапу Її) (5,0г) у сухому ДМФ (бОмл) при 02С під азотом додають 6095 натрій гідрид с (2,66г). Реакційній суміші дають нагрітися без охолоджувальної бані протягом 15бхвил перед новим охолодженням до 02С та додаванням продукту з прикладу 19 етап ії) (9,03г) у ДМФ (20мл), та все це перемішують при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасять 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлоридом (6,50мл) та перемішують протягом 18 годин перед видаленням летючих « продуктів у вакуумі та розподілом залишку між ЕЮАс (100мл) та НгО (200мл). Водний шар промивають ЕЮАс щу с (2х100мл) та органічні продукти поєднують, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок й очищають хроматографією на колонці (1:18:181 АСОН/ЕЮдАсі/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як "» безбарвне масло. Вихід: 8,26г. МС ХІАТ (ме) 515 (МАНІ її) 45. М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1кК)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-М-(2-(триметилсиліл)етокси|метил)пірол
Го) ідин-1-сульфонамід
Підзаголовну сполуку отримують як жовте масло способом прикладу 43 етап ії) реакцією підзаголовного о продукту з етапу ії) (8,26г) з (К)-аланінолом (3,61г) у ММП (бомл). Вихід: 7,бг. МС ХІАТ (ме) 554 МАНІ" ко їм) 0 М-(2-(Бензилсульфоніл)-6-4(1к)-2-гідрокси-1-метилетил)аміно)-піримідин-4-іл)-М-(2-(триметилсиліл)етокси|мети
Со л)піролідин-1-сульфонамід се» м-Хлорпербензойну кислоту (11,07г) додають одною порцією до розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (9,41г) у ДХМ (44мл) та перемішують протягом 6 годин. Насичений розчин натрій тіосульфату (100мл) додають та енергійно перемішують до відсутності пероксидів. Органічні продукти відокремлюють та екстрагують в насиченим розчином натрій гідрокарбонату (200мл) та розсолом (50мл), сушать магній сульфатом та концентрують для отримання підзаголовної сполуки як безбарвної піни. Вихід: 1,0г. МС ХІАТ (ме) 531 ІМЕНІ" іФ) М) Натрій ко 4-ЩЦ(1кК)-2-Гідрокси-1-метилетилі|аміно)-6-(піролідин-1-ілсульфоніл)(2-(триметилсиліл)етокси|метил)аміно)пірим ідин-2-тіолат во Натрій гідросульфід гідрат (2,15г) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (4,5г) у ДМСО (37,вмл) та зелений розчин перемішують протягом 1 години. Наступну аліквоту гідрату натрій гідросульфіду (0,1г) додають та перемішують протягом 1 години. Ще додають аліквоту гідрату натрій гідросульфіду (0,1г) та перемішують протягом 2 годин перед додаванням кінцевої аліквоти гідрату натрій гідросульфіду (0,05Гг).
Утворений реакційний розчин застосовують безпосередньо на наступному етапі. Підзаголовну сполуку також 65 Зберігають як вихідний розчин для наступної реакції з алкілгалогенідами, описаної у прикладах 112-113. МС
ХІАТ (зує) 351 МАНІ
Приклад 112
М-6-Щ1К)-2-Гідрокси-1-метилетиліаміно)-2-(2,3,4-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-іл)піролідин-1-сульфон амід
Ж й й " 7 70 Е с
Заголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 111, застосовуючи підзаголовний продукт прикладу 111 етап М) (12,бмл) та 2,3,4-трифлуорбензилоромід (2,88Г).
Вихід: 0,12г.
МС ХІАТ (зме) 478 МАНІ"
ІН ЯМР 5 (СОСІв) 7,22-7,16 (1Н, т), 7,01-6,86 (2Н, т), 5,95 (1Н, в), 5,01 (1Н, а), 4,30 (2Н, 5), 4,07 (ІН, т), 3,74-3,70 (1Н, т), 3,60-3,56 (1Н, т), 3,39 (4Н, 9, 1,94-1,90 (4Н, т), 1,23 (ЗН, а).
Приклад 113 -(2-(2,3-Дифлуор-4-метилбензил)тіо|-6-«4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)піролідин-1-су с 29 льфонамід Ге) ще яд со о . Їй чл | Е о
З "н 5 со « 20 Заголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 111, застосовуючи підзаголовний (72 с продукт прикладу 111 етап М) (12,бмл) та 2,3-дифлуор-4-метилбензилбромід (2,83г). Вихід: 4Омг. й МС ХІАТ (-ме) 372 М-НІ "» ТН ЯМР 5 (ДМСО) 10,36 (1Н, 5), 7,27 (ІН, 9, 7,01 (ІН, 9, 5,78 (ІН, 5), 4,69 (ІН, 9, 4,32 (2Н, 5), 4,03-3,87 (1Н, т), 3,33-3,29 (1Н, т), 3,28-3,22 (4Н, т), 2,24 (ЗН, 5), 1,78-1,75 (4Н, т), 106 (ЗН, а).
Приклад 114 (оо) М-(2-(2,3-Дифлуорбензил)тіо|-6-4(1кК)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)піперидин-1-сульфонамід о - ї ю о. он : о 50 й вок" Е 9 чі ц Е і) Л іме)
Підзаголовний продукт з етапу ії) нагрівають у (К)-аланінолі (2мл) протягом 8 діб при 8023 перед розподілом бо між ЕЮАс (5Омл) та водою (50мл). Органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (550:450:1 ЕЮАс/ізо-гексан/(АсоОН), отримуючи заголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: 106бмг.
МС ХІАТ (1ме) 474 МАНІ в5 ТН ЯМР 5 (СОСІЗ) 7,24-7,20 (1Н, т), 7,08-6,98 (2Н, т), 6,02 (1Н, 8), 4,36 (2Н, 5), 4,18-3,96 (1ІН, т), 3,74-3,70 (1Н, т), 3,61-3,57 (1Н, т), 3,26 (АН, 9, 1,65-1,59 (4Н, т), 1,57-1,51(2Н, т), 1-22 (ЗН, а).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) Піперидин-1-сульфонамід
Піперидин (3,0г) та сульфамід (5,93г) у 1,4-діоксані (100 мл) нагрівають при кипінні під зворотним
Холодильником протягом 24 годин. Розчинник випарюють під зниженим тиском та утворений твердий продукт суспендують у СНСЇІз. Суспензію фільтрують та фільтрат концентрують у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: З3,85Г. "ІН ЯМР 5 (ДМСО) 6,65 (2Н, 5), 2,92 (4Н, 0, 1,59-1,53 (4Н, т), 1,45-1,40 (2Н, т). її). М-13-Хлор-5-((2.,3-дифлуорбензил)тіо|феніл)іпіперидин-1-сульфонамід 6090 Натрій гідрид (0,20г) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу Її) (0,4г) у ДМФ (6,7мл) при 0г2С. Реакційній суміші дають нагрітися без охолоджувальної бані протягом 15хвил перед новим охолодженням до 09С протягом 15 хвилин Розчин підзаголовного продукту прикладу 39 етап ії) (0,75г) у ДМФ (2мл) тоді додають та перемішують протягом З годин. Реакційну суміш нейтралізують метанольним гідрогенхлоридом перед концентруванням у вакуумі. Залишок розподіляють між Е(Ас (10Омл) та ефіром (20Омл) і органічні 75 продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (1:20:79 АСОН/ЕІЮАсі/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як безбарвне масло. Вихід: 1,3г. МС
ХІАТ (1ме) 435 ІМЕНІ"
Приклад 115
М-(2-(2-Флуор-3-метилбензил)тіо|-6-4(1 К)-2-тідрокси-1 -метилетилі|аміно)-піримідин-4-ілуметансульфонамід ї
КК уУОН
Ії с оо Е- щ
У | р
Н з й " со « с
Розчин підзаголовного продукту з етапу іїї) (1,О0г) у (К)-аланінолі (1,5мл) нагрівають при 8092 протягом 18 о годин перед розподілом між ЕТОАс та ефіром. Органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та
Зо концентрують. Залишок очищають хроматографією на колонці (1:76:133 АсОН/ЕЮАс/ізо-гексан) перед со розбавленням сирого матеріалу у трифлуороцтовій кислоті (2мл) та перемішуванням протягом 12 хвилин перед гасінням реакції додаванням 1М розчину натрій гідроксиду до рН 210. Водний шар екстрагують ефіром перед підкисленням насиченим розчином амоній хлориду до рН 4 та екстракцією ЕЮАс (3х20мл). Е(Ас-екстракти « сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого З с продукту. Вихід: 0,33г. МС ХІАТ (мує) 401 МАНІ"
Із» ТН ЯМР 5 (ДМСО) 10,53 (ІН, 5), 7,36 (ІН, 0, 7,17 (ІН, 0, 7,01 (ІН, 0, 5,77 (1ІН, 8), 4,70 (1Н, з), 4,33 (2Н, в), 4,01 (1Н, в), 3,42-3,37 (1Н, т), 3,32 (ЗН, в), 3,31-3,26 (1Н, т), 2,23 (ЗН, в), 1,07 (ЗН, а).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: 75 ї) 2-(2-Флуор-3З-метилбензил)тіо|піримідин-4,6-діол
Со Підзаголовну сполуку отримують як жовтий твердий продукт способом прикладу 39 етап Її), застосовуючи о 2-флуор-,3-метилбензилбромід (7,0г), 2-меркаптопіримідин-4,6б-діол (5,Ог) та калій гідроксид (1,93г). Вихід: 8,36г. т МС ХІАТ (з1ме) 267 (МАНІ її) 4,6-Дихлор-2-(2-флуор-3-метилбензил)тіо|піримідин (о) 50 Підзаголовну сполуку отримують як білі кристали способом прикладу 39 етап ії), застосовуючи підзаголовний со продукт з етапу Її) (8,36г), фосфор оксихлорид (47мл) та М,М-диметиламін (8,9мл). Вихід: 7,32г.
Т"Н ЯМР 5 (СОСІв) 7,32 (1Н, 9, 7,10 (1Н, 0, 7,03 (1Н, 5), 6,96 (1Н, 0, 4,40 (2Н, 5), 2,28 (ЗН, в). іїї)
М-(6-Хлор-2-((2-флуор-3-метилбензил)тіо|піримідин-4-іл)-М-ЩТ2-(триметилсиліл)-етокси-метиліазетидин-1-сульфо намід (Ф) Підзаголовну сполуку отримують як безбарвне масло способом прикладу 39 етап ії), застосовуючи
ГІ підзаголовний продукт з етапу ії) (2,45г), метансульфонамід (0,76бг), бОб5 натрій осгідрид (0,64г) та 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (1,42мл). Вихід: 3,14г. МС ХІАТ (ме) 434 МАНІ" во Приклад 116
М-2-(2-Флуор-3-метилбензил)тіо|-6-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-піримідин-4-іліуметансульфонамід б5 оо
Заголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 115, застосовуючи підзаголовний 72 продукт прикладу 115 етап ії) (1,0г), 2-аміно-2-метил-1-пропанол (1,5мл) та трифлуороцтову кислоту (2мл).
Вихід: 0,19Гг.
МС ХІАТ (зує) 415 |МАНІ"
ТН ЯМР 5 (СОСІщ) 7,25 (ІН, 0, 7,08 (ІН, 0, 6,97 (ІН, 9, 5,95 (ІН, 5), 4,94 (1Н, в), 4,34 (2Н, 5), 3,64 (2Н, 5), 3,16 (ЗН, в), 2,28 (ЗН, 5), 1,36 (БН, 5).
Приклад 117
М-(2-(2-Флуор-3-метилбензил)тіо|-6-Щ(1К)-1-(гідроксиметил)пропіліаміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамід 7 сч ше А рон о їх Фо » йо е о т й «в) й й г)
Заголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 115, застосовуючи підзаголовний продукт прикладу 115 етап ії) (1,0г), (5)-(-)-2-аміно-1-бутанол (1,5мл) та трифлуороцтову кислоту (2мл). «
Вихід: 0,19Гг.
МС ХІАТ (з1ме) 415|МАНИ - с ТН яЯМР 5 (ДМСО) 10,52 (1Н, 8), 7,36 (ІН, 0, 7,17 (ІН, 9, 7,01 (ІН, 9, 5,81 (ІН, 5), 4,65 (1Н, в), ч» 4,32 (2Н, 8), 3,92 (1Н, 8), 3,42-3,37 (1ІН, т), 3,931 (ЗН, 8), 3,34-3,29 (1ІН, т), 2,23 (ЗН, 5), 1,65-1,56 (1Н, " т), 1,41-1,32 (1Н, т), 0,84 (ЗН, 9.
Приклад 118
М-(2-Ч2-Флуор-3-«-трифлуорметил)бензилі/тіо)-6-1(1К)-1-(гідроксиметил)етиліІаміно)-піримідин-4-іл)уметансуль бо фонамід ю ХА о ю Н со нм сю» з: ШИ ПИ ий
С: СЕ, о зх іме) во Заголовну сполуку отримують як блідо-жовті кристали способом прикладу 115, застосовуючи підзаголовний продукт з етапу їїї) (0,21г) та (К)-аланінол (0,Змл). Вихід: 0,12г.
МС ХІАТ (1ме) 455 |МАНИІ"
ТН ЯМР 5 (СОСІ5) 7,71 (ІН, 0, 7,49 (ІН, 0, 7,19 (ІН, 9, 5,95 (ІН, 5), 5,07 (ІН, в), 4,35 (2Н, в), 3,74-3,69 (1Н, т), 3,59-3,54 (1Н, т), 3,15 (ЗН, 5), 1,20 (ЗН, а). 65 Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) 2-Ц2-Флуор-3--трифлуорметил)бензилітгіо)піримідин-4,6б-діол
Підзаголовну сполуку отримують як жовтий твердий продукт способом прикладу 39 етап Її), застосовуючи 2-флуор-3-«-трифлуорметил)бензилбромід (2,0г), 2-меркаптопіримідин-4,6-діол (1,12г) та калій гідроксид (0,44г). Вихід: 2,23г. МС ХІАТ (зує) 321 МН)" її) 4,6-Дихлор-2-((2-флуор-(З-трифлуорметил)бензил)тіо|піримідин
Підзаголовну сполуку отримують як білі кристали способом прикладу 39 етап ії), застосовуючи підзаголовний продукт з етапу Ї) (2,23г), фосфор оксихлорид (10,4мл) та М,М-диметиланілін (2,Омл). Вихід: 1, 7г.
Т"Н ЯМР 5 (СОСІв) 7,75 (1Н, 9, 7,52 (1Н, 0, 7,18 (1Н, 9, 7,06 (1Н, в), 4,43 (2Н, в). іїї) 70... Мм-(6-Хлор-2-Ч2-флуор-3-«-«трифлуорметил)бензилігіо)піримідин-4-іл)-М-(2-(триметилсиліл)етокси|метил)метансул ьфонамід
Підзаголовну сполуку отримують як безбарвне масло способом прикладу 39 етап ії), застосовуючи підзаголовний продукт з етапу ії) (0,57г), метансульфонамід (0,15г), бОб5 натрій сгідрид (0,26г) та 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (0,Змл). Вихід: 0,21г. "Н ЯМР 5 (СОСІв) 7,77 (1Н, 0, 7,53 (ІН, 0, 7,19 15. (1Н, 9, 7,12 (ІН, 5), 5,32 (2Н, в), 4,45 (2Н, в), 3,66 (2Н, Ю, 3,32 (ЗН, в), 0,93 (2Н, Ю, 0,00 (ОН, в).
М-(2-(2,3-дифлуор-3-метилбензил)тіо|-6-4(1К)-1-(гідроксиметил)етиліІаміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамі д т -к 2 о, ну он
Е сч о. Кв; | о р: в Е
Н З
І зе)
Заголовну сполуку отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) гасінням со 2,3-дифлуор-4-метилбензилбромідом (1,46г), застосовуючи спосіб, описаний у прикладі 43, для отримання с заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 4мг. МС ХІАТ (ме) 419 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (С0500) 7,27-7,23 (1Н, т), 6,93-6,89 (1Е, т), 5,56 (ІН, 8), 4,41 (2Н, в), 3,91-3,81 (ІН, т), о
З,955-3,50 (1Н, т), 3,48-3,43 (1Н, т), 3,03 (ЗН, в), 2,25 (ЗН, 8), 1,16 (ЗН, а). Ге)
Приклад 120
М-(2-(2-Флуор-3-метоксибензил)тіо|-6-4-(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамід т і І
З ч на ОН - с 6. . " Фо М пл со -З я оМе («в) іме) о 20 Заголовну сполуку отримують як білу піну способом прикладу 40, застосовуючи підзаголовний продукт з со етапу мії) (0,24г) та трифлуороцтову кислоту (1,Омл). Вихід: 0,11г. МС ХІАТ (ме) 417 (МАНІ
ЯМР 5 (ДМСО) 7,24 (1Н, Бе), 7,06 (ЗН, т), 5,77 (1ІН, 5), 4,70 (ІН, БО, 4,33 (2Н, 9, 4,00 (1Н, рз), 3,82 (ЗН, 5), 3,40 (ІН, т), 3,28 (1Н, т), 3,20 (ЗН, в), 1,06 (ЗН, а).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: 99 ї) 2-Флуор-3-метоксибензойна кислота
ГФ) Пентаметилендіетилентетрамін (31,2мл) додають до розчину 2-флуоранізолу (15,0г) у ТГФ (45О0мл). т Реакційну суміш охолоджують до -782С та додають краплями н-бутиллітій (59,бмл, 2,5М розчин у гексанах).
Перемішують протягом 2 годин перед додаванням краплями розчину у колбу, що містить гранули твердого карбон діоксиду. Після завершення додавання (ЗОхвил) суміші дають нагрітися до кімнатної температури перед бо видаленням летючих продуктів у вакуумі. Залишок розчиняють у 1095 розчині натрій гідроксиду (З0Омл) та екстрагують ефіром (3х). Водний шар підкислюють до рН 1 концентрованою хлоридною кислотою перед екстракцією ДХМ. Органічні продукти промивають водою, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як жовтий твердий продукт. Вихід: 7,1г. "Н ЯМР 5 (СОСІ»в) 7,50 (1Н, т), 7,12 в5 (2Н, т), 3,91 (ЗН, в). її) (2-Флуор-3-метоксифеніл)метанол
Літій алюмогідрид (83,5мл, 1М розчин у ТГФ) додають краплями до суспензії підзаголовного продукту з етапу ї) (7,17) У діетиловому етері (180мл) при такій швидкості, щоб підтримувати помірне кипіння під зворотним холодильником. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом 1,5 годин. 1595 розчин натрій гідроксиду додають краплями до припинення виділення газу. Утворений білий осад фільтрують та фільтрат розбавляють водою (100Омл). Органічні продукти видаляють у вакуумі та залишок екстрагують ефіром (100мл). Органічні продукти промивають 2М розчином натрій гідроксиду (15Омл), водою (15Омл), розсолом (150мл), сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи підзаголовну сполуку як білий кристалічний твердий продукт. Вихід:5,5г.
Т"Н ЯМР 5 (СОСІв) 7,00 (ЗН, т), 4,77 (2Н, а), 3,89 (ЗН, в), 1,77 (1Н, 0. ії) 1-«(Бромметил)-2-флуор-3-метоксибензол
Трифенілфосфін (11,1г) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (5,0г) у ДХМ (200Омл), а потім додають порціями карбон тетрабромід (14,0г). Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин перед додаванням ще трифенілфосфіну (2,0г) та карбон тетраброміду (2,0г) і перемішують протягом 1 години. Суміш 75 концентрують до об'єму ЗОмл та розбавляють ефіром (З0Омл). Твердий осад фільтрують та промивають ефіром (3х) та фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (1095 ефір/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як прозоре масло. Вихід: 5,2г. "Н ЯМ 5 (СОСІв) 7,05 (1Н, т), 6,93 (2Н, т), 4,52 (2Н, 5), 3,89 (ЗН, 5). їм) 2-К2-Флуор-3-метоксибензил)тіо|піримідин-4,6-діол
Підзаголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 39 етап Її), застосовуючи 1-«(бромметил)-2-флуор-З-метоксибензол (4,5г), 2-меркаптопіримідин-4,б6-діол (2,96бг) та калій гідроксид (1,15г). Вихід: 5,Ог. "ІН ЯМР 5 (ДМСО) 7,10 (ЗН, т), 5,21 (1Н, в), 4,38 (2Н, в), 3,83 (ЗН, 5). м) 4,6-Дихлор-2-((2-флуор-3-метоксибензил)тіо|піримідин с
Підзаголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 39 етап ії), застосовуючи Ге) підзаголовний продукт з етапу ім) (4,91г), фосфор оксихлорид (42,бмл) та М,М-диметиланілін (4,9мл). Вихід: 4,1г. "Н ЯМР 5 (ДМСО) 7,74 (1Н, 5), 7,09 (ЗН, т), 4,43 (2Н, 8), 3,83 (ЗН, в). мі) с
М-(6-Хлор-2-((2-флуор-3-метоксибензил)тіо|піримідин-4-іл)-М-2-(триметилсиліл)етокси)метил)метансульфонамід
Підзаголовну сполуку отримують як безбарвне масло способом прикладу 39 етап ії), застосовуючи (ее) підзаголовний продукт з етапу М) (2,0г), метансульфонамід (0,60г), бОб5 натрій осгідрид (0,50г) та сч 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (1,11мл). Вихід: 2,42г. МС ХІАТ (ме) 509 МАНІ" мії). М-6-Хлор-2-(2-флуор-3-метоксибензил)тіо|піримідин-4-іл)-м-Щ2-(триметилсиліл)етокси) (ав) метил)метансульфонамід со
Розчин підзаголовного продукту з етапу мі) (0,Зг) у (К)-аланінолі (1,5мл) перемішують при 9023 протягом 2,5 годин. Реакційну суміш розбавляють ЕЮАс (5Омл) та промивають водою, розсолом, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (50950 Е(Ас/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як смолу. Вихід: 0,24г. «
МС ХІАТ (ме) 547 ІМЕНІ" в
Приклад 121 с М-(2-(2-Флуор-3-метоксибензил)тіо|-6-441К)-1-(гідроксиметил)пропілІаміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамід
І ,Ф 7" о в. (ав) о че ю о (ее) їй с 7 Ме . ШИ: є
ГФ) Заголовну сполуку отримують як білу піну способом прикладу 40, застосовуючи підзаголовний продукт з кю етапу і) (0,24г) та трифлуороцтову кислоту (1,Омл). Вихід: 0,11г.
МО ХІАТ (ме) 431 МАНІ "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,10 (1Н, рег), 7,06 (ЗН, т), 5,80 (ІН, рев), 4,64 (1Н, Брз), 4,30 (2Н, 0, 3,85 (1Н, бБв), бо 3,82 (ЗН, 5), 3,39 (1Н, рт), 3,20 (ЗН, Бр), 1,61 (1Н, р), 1,36 (1Н, р), 0,83 (ЗН, 9.
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так:
І)
М-(2-(2-Флуор-3-метокси-бензил)тіо|-16-(Щ(1К)-1-(гідроксиметил)пропіл)|-аміно)-піримідин-4-іл)-М-(2-(триметил в5 силіл)етокси|метил)метансульфонамід
Розчин підзаголовної сполуки прикладу 120 етап мі) (0,3г) у (2Н)-2-амінобутан-1-олі (1,5мл) перемішують при 902 протягом 2,5 годин. Реакційну суміш розбавляють ЕАс (5Омл) та промивають водою і розсолом, сушать матій сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (5090
ЕЮдАс/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як смолу. Вихід: 0,26г.
МС ХІАТ (ме) 561 ІМЕНІ"
Приклад 122
М-6-(К)-2-Гідрокси-1-метилетилі|аміно)-2-((З-метокси-2-метилбензил)тіо|-піримідин-4-іл)-1,2-диметил-1Н-ї мідазол-4-сульфонамід ' Е ї5 оо М Е м. А. оМе їй
Розчин підзаголовної сполуки з етапу і) (0,4г) та (1К)-аланінолу (0,11мл) у ММП (1,О0мл) перемішують при 902 протягом 2 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляють ацетонітрилом (4мл) та 2М хлоридною сч 29 кислотою (мл) та перемішують протягом 10 хвилин. Розчинник частково випарюють під зниженим тиском та (У реакційну суміш розбавляють ЕТОАс (5Омл) та промивають водою (мл), сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи жовте масло. Залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 90965 - 595 0,02М амоній гідроксид/(ацетонприл) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: с 20 12мг. МС ХІАТ (1ме) 497 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,70 (1Н, Бв), 7,03 (4Н, т), 5,88 (1Н, Бе), 4,69 (2Н, Бв), 3,90 (ІН, рев), 3,54 (ЗН, 8), 00 3,37 (1Н, т), 3,28 (ЗН, 5), 3,25 (1Н, т), 2,26 (ЗН, в), 1,03 (ЗН, а). с
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) о
ІМ-Іб-Хлор-2-(З-метокси-2-метилбензил)тіо|піримідин-4-іл-1,2-диметил-М-(триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-імідаз с ол-4-сульфонамід
Підзаголовну сполуку отримують як безбарвне масло способом прикладу 39 етап ії), застосовуючи підзаголовний продукт прикладу 120 етап М) (2,3г), 1,2-диметил-1Н-імідазол-4-сульфонамід (0,6Ог), 6095 натрій гідрид (0,87г) та 2-(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (1,5мл). Вихід: 2,2г. МС ХІАТ (ме) 646 |ІМАНІ" « 20 Приклад 123 - с М-16-К2-Гідрокси-1,1-диметилетил)аміно)|-2-((3-метокси-2-метилбензил)тіо|піримідин-4-іл)-1,2-диметил-1Н-їм ідазол-4-сульфонамід
І» ; М, 1. . со н ю по" Е з со М - є ОоМе вон Моз і 4
ГФ) Заголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 122, застосовуючи підзаголовний т продукт прикладу 122 етап ії) (0,40г) та 2-аміно-2-метилпропан-1ї-ол (0,20мл), а тоді 2М хлоридну кислоту (1,Омл). Вихід: 1Змг. МС ХІАТ (ме) 511 МАНІ" во ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,28 (1Н, ре), 7,04 (ЗН, т), 5,23 (1Н, Бв8), 5,72 (1Н, 8), 4,23 (2Н, 8), 3,82 (ЗН, зв), 3,52 (ЗН, 5), 3,35 (2Н, 5), 2,25 (ЗН, 5), 1,18 (6Н, в).
Приклад 124
М-46-КЩ1К)-1-(Гідроксиметил)пропіл|іаміно)-2-(З-метокси-2-метилбензил)тіо|піримідин-4-іл)-1,2-диметил-1Н- імідазол-4-сульфонамід б5
5 . п оо. Що
М ся Ме -і ? / шо
Заголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 122, застосовуючи підзаголовний продукт прикладу 122 етап і) (0,40г), та (ф-2-амінобутанол (0,19мл) тоді 2М хлоридну кислоту (1,Омл). Вихід: 46бмг.
МС ХІАТ (зме)511 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,72 (1Н, Бе), 7,03 (ІН, рв), 7,00 (ЗН, рве), 5,92 (1Н, Бв), 4,62 (1Н, Бв), 4,26 (2Н, 5), 3,82 (4Н, раз), 3,54 (ЗН, в), 3,36 (1Н, т), 2,27 (ЗН, 58), 1,57 (1Н, т), 1,35 (1Н, т), 0,81 (ЗН, 0.
Приклад 125
М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)-1,1,1-трифлуорметансульфонамід Ге
А сом 7 со " во М со ке -8 см й со
Трифлатний ангідрид (0,3в8мл) додають краплями до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (0,4г) та М,М-діїізопропілетиламіну (1,7мл) у ДХМ при -102С. Після 15хвил насичений натрій гідрокарбонат (1Омл) додають та органічні продукти збирають екстракцією ДХМ (2х10мл). Органічні продукти поєднують, промивають «
Водою, розсолом, сушать матій сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у ТГФ (10мл) та шщ с обробляють тетрабутиламоній флуоридом (бмл, 1М у ТГФ) протягом 15 хвилин перед підкисленням до рН 1 1М . хлоридною кислотою. ЕОАс (1Омл) додають, органічні продукти промивають розсолом, сушать магній а сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (296 метанол/дхМ), отримуючи смолу, котру сушать сублімацією від діоксану (2О0мл) для отримання заголовної сполуки як піни.
Вихід: 0,37г. (ее) МС ХІАТ (1ме) 422 |МАНІ
ЯМР 5 (ДМСО) 13,30 (ІН, 5), 8,44 (1Н, 4), 7,42 (2Н, а), 7,37-7,24 (ЗН, т), 6,20 (1Н, в), 4,48-4,41 (2Н, о т), 4,28-4,16 (1Н, т), 3,46-3,28 (2Н, т), 1,09 (ЗН, а). ка Приклад 126 со 50 М-(2-(Бензилтіо)-5-хлор-6-1(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід с» ни вій од о чий І юю З "и 5 60
Заголовну сполуку прикладу З (0,4г) розчиняють у ДХМ (20мл) та обробляють М-хлорсукцинімідом (0,14г) протягом 2 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9590 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого 65 продукту. Вихід: 0,25г.
МС ХІАТ (-ме) 402 ІМ-НІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 10,33 (1Н, 5), 7,41 (2Н, 4), 7,35-7,20 (ЗН, т), 6,76 (ІН, а), 4,79 (1Н, 0, 4,39-4,29 (2Н, т), 4,28-4,16 (1Н, т), 3,50-3,31 (2Н, т),1,12 (ЗН, а).
Приклад 127
М-(2-(Бензилтіо)-6-44(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)-2-хлорбензолсульфонамід чт он ще 70 6. че - . ож 2-Хлорфенілметансульфонілхлорид (0,17г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (ббмг) у піридині (2мл) та М,М-диметиламінопіридині (24мг). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин. 70 Детючі продукти видаляють під зниженим тиском та залишок розбавляють ТГФ (мл) та обробляють 2М хлоридною кислотою (мл) протягом 5 хвилин Розчинник випарюють та залишок розподіляють між ДХМ та обробляють насиченим натрій гідрокарбонатом до нейтрального рН. Органічний шар промивають водою та розсолом. Органічні продукти сушать магній сульфатом та концентрують для отримання твердого продукту. Цей матеріал очищають хроматографією на колонці (20906 ЕЮАс/ДХМ) для отримання заголовної сполуки як с 25 оранжевого твердого продукту. Вихід: 19мг. МС ХІАТ (ме) 464 МАНІ" (о)
ЯМР 5 (ДМСО) 10,88 (1Н, 5), 8,07 (1ІН, 4), 7,66 (2Н, т), 7,56 (1Н, т), 7,27 (5Н, т), 6,45 (1Н, Ба), 6,09 (ІН, 5), 5,91 (1Н, 5), 4,24 (2Н, 4), 3,85 (1Н, БО, 3,30 (2Н, т), 1,02 (ЗН, а).
Приклад 128 с зо ІМ-(2-((3,4-Дифлуорбензил)тіо|-6-2(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)уметансульфонамід гі г)
А дон й нн о 35 | со ра | Я
МВ й їх 40 - с 2» '
Заголовну сполуку отримують способом прикладу 27, застосовуючи підзаголовний продукт з етапу ії) (0,Зг) та метансульфонілхлорид (0,1бмл). Вихід: 77мг. о МС ХІАТ (ме) 405 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,51 (ІН, т), 7,33 (2Н, т), 5,78 (1Н, 8), 4,70 (1ІН, Бв), 4,30 (2Н, 4), 3,95 (1Н, бБв), о 3,33 (2Н, т), 3,20 (ЗН, в), 1,05 (ЗН, а).
ГІ Інтермедіати для вищезазначеної сполуки отримують так: ї) 6-Аміно-2-((3,4-дифлуорбензил)тіо|піримідин-4-ол со Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 1 етап ї) обробкою сю 4-аміно-6-гідрокси-2-меркаптопіримідину моногідрату (2,0г) 3,4-дифлуорбензилбромідом (2,66г), отримуючи підзаголовну сполуку як білий твердий продукт Вихід: З,З5г.
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,54 (1Н, т), 7,32 (2Н, т), 6,58 (2Н, Бв), 4,96 (1Н, бв), 4,29 (2Н, в). її) 6-Хлор-2-І(3,4-дифлуорбензил)тіо|піримідин-4-амін
Підзаголовну сполуку отримують з продукту з етапу ї) (3,35г) способом прикладу 1 етап ії), отримуючи і) підзаголовний продукт як зелену піну, котру застосовують безпосередньо у наступному етапі. МС: ХІАТ (ме) 368 о ІМяНГ ії). М-(1,1)-2-Чтрет-Бутил(диметил)силіл|окси)-1-метилетил)-2-І(3,4-дифлуорбензил)тіо|піримідин-4,б-діамін 60 М,М-діізопропілетиламін (4,9мл) додають до розчину (К)-аланінолу (5,0мл) та підзаголовного продукту з етапу ії) та перемішують при 1202С протягом 8 діб перед розподілом між водою та ДХМ. Органічні продукти промивають ефіром, розсолом, сушать водою та ДХМ. Органічні продукти промивають ефіром, розсолом, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи залишок, котрий очищають хроматографією на колонці (8:1 ЕОАс/ізо-гексан). Залишок обробляють імідазолом (0,29г) та розчином 65 трет-бутилдиметилсилілхлориду (0,63г) у ДМФ (1,5мл) та перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш розподіляють між Е(ОАс та водою та органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (6:4 ефір/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну сполуку як оранжеву смолу. Вихід: 0,61г. МС: ХІАТ (зує) 441 МАНІ
Приклад 129
М-(2-(Бензилтіо)-(тетралдроізохінолін-7-сульфонамід 10" . й | І "в: що
Заголовну сполуку отримують способом прикладу 127, застосовуючи підзаголовний продукт прикладу З етап ії) (0,2г) та 2-(трифлуорацетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-сульфонілхлорид (0,49г). Вихід: 84мг.
МС ХІАТ (ме) 486 ІМЕНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО/050) 7,59 (1Н, а) 7,55 (1Н, в), 7,27 (6Н, т), 5,65 (1Н, 5), 4,17 (2Н, 0, 4,01 (2Н, 5), 3.51 (ІН, 5), 3,37 (1Н, т), 3,24 (1Н, т), 3,09 (2Н, 9, 2,84 (2Н, 9, 1,03 (ЗН, а).
Приклад 130 с 5-Щ(2-(Бензилтіо)-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)іаміно|)сульфоніл)-2-фуранкарбонова Ге) кислота , 30 . г) ще м | | о й А що й
Гідрогенхлорид (2мл, 4М у діоксан) додають до підзаголовного продукту з етапу ії) (ЗОмг) та перемішують « протягом 2 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт щей) с 9595 - 5095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту ц Вихід: 20мг. я МС ХІАТ (зує) 436 (МАНІ "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,40 (2Н, а), 7,30 (ЗН, т), 6,97 (1Н, 4), 6,91 (ІН, а), 5,85 (1Н, в), 4,34 (2Н, а), 4,02 (1Н, Б5), 3,39 (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 1,07 (ЗН, а). со Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: о І)
Метило-|(2-(бензилтіо)-6-((1К)-2-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іл)іаміно)сул ко ьфоніл|-2-фуроат оо 20 Метил 5-(хлорсульфоніл)-2-фуроат (0,54г) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу З етап ії) (О,5г) у піридині (15мл) та М,М-диметиламінопіридині (0,15г). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин. с» Наступну аліквоту сульфонілхлориду (0,27г) додають та перемішують ще 18 годин. Розчинник випарюють та залишок очищають хроматографією на колонці (2590 ЕЮАс/ізо-гексан) для отримання підзаголовної сполуки як жовтого скла. Вихід: 0,24г. 52 ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,38 (7Н, т), 7,09 (ІН, рев), 5,95 (1Н, 8), 4,42 (2Н, 8), 4,26 (ІН, рев), 3,87 (ЗН, в),
ГФ) 3,54 (2Н, рт), 1,12 (ЗН, 4), 0,85 (9Н, в), 0,01 (6Н, т). її) о 5-І(2-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-ІЧтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-1-метилетил)аміно|піримідин-4-іляліаміно)сульфоні лІ|-2-фуранкарбонова кислота 60 Літій гідроксид (ЗЗмг) додають до розчину підзаголовного продукту з етапу ї) (0,23г) у ТГФ/воді (Імл/Імл) та перемішують протягом 1 години. ТГФ видаляють у вакуумі та залишок нейтралізують АСОН перед екстракцією
ЕЮАс. Органічні продукти тоді промивають ефіром, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі.
Залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білуватого твердого продукту. Вихід: 0,14г. бо ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,13 (6Н, т), 6,84 (2Н, а), 5,72 (1Н, 5), 4,26 (2Н, 5), 3,93 (ІН, бв), 3,58 (ІН, т),
3,34 (1Н, т), 1,07 (ЗН, а), 0,84 (ОН, в), 0,00 (6Н, 5).
Приклад 131
М-(2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-5-(піперазин-1-ілкарбоніл)фуран-2-с ульфонамід но А он , . о о - 8 і
ЕТ ч 20 .
Гідроген хлорид (2мл, 4М у діоксан) додають до підзаголовного продукту з етапу Її) (0,12г) та перемішують протягом 2 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт в 9595 - 5095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту сч
Вихід: б8мг. Ге)
МС ХІАТ (зує) 533 МАНІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,35 (2Н, а), 7,24 (ЗН, т), 7,02 (ІН, 4), 6,86 (1Н, а), 5,68 (1Н, 5), 4,21 (2Н, 0, 3,84 (ІН, Б), 3,73 (4Н, 5), 3,38 (1Н, т), 3,25 (1Н, т), 3,01 (4Н, Бв), 1,05 (ЗН, а). со зо Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) трет-Бутил со 4-І(2-(бензилтіо)-6-І((1К)-2-ІЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-1-метилетил)аміно|-піримідин-4-іліаміно)сульфон сч іл|Іпіперазин-1-карбоксилат трет-Бутилпіперазин-1-карбоксилат (45мг), М-гідроксибензотриазол (ЗЗмг), а тоді дициклогексилкарбодіїмід о (5Омг) додають до розчину підзаголовного продукту прикладу 130 етап ії) (0,14г) у ДХМ (5мл). через 1 годину со реакційну суміш фільтрують та добре промивають ДХМ. Поєднані фільтрати промивають розсолом, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (4095
ЕЮАс/ізо-гексан) для отримання підзаголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 0,17г. МС ХІАТ (ме) 747 (МАНІ «
Приклад 132 2 с 5-((2-(Бензилтіо)-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)іаміно|)сульфоніл)-М,М-диметил-2-фур амід . и? 7 4 ї к, ни (Фе) " о І І ю оо | р
Фо о 8 сю»
У .
ГФ) 2М хлоридну кислоту додають до розчину підзаголовного продукту з етапу і) (020г) у ТГФ (1Омл) та т перемішують протягом З годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок екстрагують ДХМ. Органічні продукти промивають розсолом, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 5095 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної 60 сполуки як білого твердого продукту. Вихід: З1мг.
МС ХІАТ (-ме) 490 (М-НІ" "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,39 (2Н, 4), 7,28 (ЗН, т), 7,05 (2Н, Бе), 5,93 (1Н, мб), 4,78 (1Н, бв), 4,35 (2Н, бБв), 4,13 (1Н, мбзв), 3,40 (2Н, т), 3,09 (ЗН, Б5), 2,95 (ЗН, б5), 1,07 (ЗН, а). 65 Інтермедіати для цієї сполуки отримують так:
І)
5-І42-(Бензилтіо)-6-((1К)-2-ІЧтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-1-метилетил)аміно|-піримідин-4-іляіаміно)сульфон іл|-М,М-диметил-2-фурамід
Розчин підзаголовного продукту прикладу 130 етап і) (0,37г) у 4095 водному диметиламіні (4,2мл) перемішують протягом 18 годин. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок екстрагують ВІОАс. Органічні продукти промивають розсолом, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (5095 Е(ЮАс/ізо-гексан) для отримання підзаголовної сполуки як жовтої смоли. Вихід: 0,14г. МО ХІАТ (їМе) 606 МАНІ"
Приклад 133 70 ІМ-(2-((3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-(Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)-цис-3,5-диметилпіпе разин-1-сульфонамід
Ж оон в НМ
М Е
Б | Го сі ма М нн
І І сч « (о)
Заголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 39, застосовуючи підзаголовний продукт з етапу її) (0,37г), та (К)-аланінол (1мл). Вихід: бмг. МС ХІАТ (ме) 519 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,5,9 (ІН, 9, 7,47 (1Н, р), 7,15 (ІН, 5), 5,80 (ІН, 5), 4,67 (ІН, 0, 4,35 (2Н, 5), «о 3,90 (1Н, Б), 3,57 (2Н, в), 3,38 (4Н, т), 2,24 (2Н, 9, 1,04 (ЗН, а), 0,94 (6Н, а).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: 09 ї) цис-3,5-диметилпіперазин-1-сульфонамід с
Розчин цис-2,6-диметилпіперазину (5,0г) та сульфаміду (10,0г) у 1,4-діоксані (І0Омл) перемішують протягом 72 годин при 11020. Летючі продукти видаляють у вакуумі та залишок суспендують у ЕЮАс. Фільтрат випарюють о до жовтого твердого продукту (4,3г), їг цього матеріалу розчиняють у метанолі та наносять на патрон 5СХ (ее) (10г). Патрон промивають 5095 водним метанолом (200мл), а потім підзаголовний продукт елюють 595 розчин амоній гідроксиду/метанол (200мл). Розчинник видаляють під зниженим тиском для отримання підзаголовної сполуки як жовтого твердого продукту. Вихід: 0,46бг. МС ХІАТ (ме) 194 МАНІ" « її). М-(б-хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)/тіо|-піримідин-4-іл)-цис-3,5-диметил-піперазин-1-сульфонамід 6090 Натрій гідрид (0,19г) додають до перемішуваного розчину підзаголовного продукту з етапу ії) (0,45г) у - с ДМФ (4 2мл) при 02С. Охолоджувальну баню видаляють протягом 15 хвил перед новим охолодженням до 02 м та додавання розчину підзаголовного продукту прикладу З1 етап ії) (0,76г) у ДМФ (2мл). Після перемішування я при кімнатній температурі протягом З годин суміш підкислюють 2М хлоридною кислотою до рН 4 та летючі продукти видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у метанолі та наносять на патрон 5СХ (10г). Патрон промивають метанолом (200мл), а потім підзаголовний продукт елюють сумішшю 1095 триетиламін/метанол со (З0Омл). Розчинник видаляють під зниженим тиском та залишок розтирають з діетиловим етером для отримання о підзаголовної сполуки як жовтого твердого продукту. Вихід: 0,37г. МС ХІАТ (ме) 480/482/484 МАНІ"
Приклад 134 іме) М-(2-К3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)піримідин-4-іл)-4-етилпіперазин-1-с со 50 ульфонамід
М ж с» З Н І оо і ! о «Де ШИ ПН. є й кА с - я Фі М:
Розчин підзаголовного продукту з етапу ії) (1,92г) у (К)-аланінолі (5мл) нагрівають при 802 протягом 72 б ГОДИН. Реакційну суміш тоді розбавляють метанолом та очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 6090 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як жовтого скла. Вихід: ЗОмг.
МС ХІАТ (зує) 519 (МАНІ
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,59 (ІН, 0, 7,47 (ІН, 0, 7,16 (2Н, БО, 5,86 (ІН, 8), 4,69 (ІН, рт), 4,36 (2Н, 9, 3,91 (1Н, мбз), 3,38 (2Н, т), 3,12 (4Н, 55), 2,28 (6Н, т), 1,05 (ЗН, а), 0,96 (ЗН, 9.
Інтермедіати для цієї сполуки отримують так: ї) 4-Єтилпіперазин-1-сульфонамід
Розчин М-етилпіперазину (5,0г) та сульфаміду (10,Ог) у 1,4-діоксані (ІбОмл) перемішують протягом 72 годин при 11020. Летючі продукти видаляють у вакуумі та 5г залишку розчиняють у метанолі та наносять на патрон
СХ (70г). Патрон промивають 5095 водним метанолом (200мл), а потім підзаголовний продукт елюють сумішшю 70. 10965 триетиламін/метанол (10О0мл) Розчинник видаляють під зниженим тиском для отримання підзаголовної сполуки як блідо-бежевого твердого продукту. Вихід: 3З,0г. МС ХІАТ (-ме) 192 її). М-(б-хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|-піримідин-4-іл)-4-етил-піперазин-1-сульфонамід
Підзаголовну сполуку отримують як оранжеву смолу способом прикладу 133 етап ії), застосовуючи підзаголовний продукт з етапу ії) (3,0г), 60 90 натрій гідрид (1,24г) та підзаголовний продукт прикладу 31 етап 75 ії) (5,0г). Вихід: 0,7Зг.
МС ХІАТ (з1ме) 480 МАНІ"
Приклад 135
М-42-К3-Хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-К2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміно|-піримідин-4-іл)-цис-3,5-диметил піперазин-1-сульфонамід
Й с 7 оо хі Е о чу
Й о ю НМ со пи с " щі ав
Розчин підзаголовного продукту з етапу і) (0,26г) у 2-аміно-2-метилпропанол (Імл) нагрівають при 902С 3о протягом 3,5 годин, а тоді 55922 протягом 72 годин. Реакційну суміш тоді розбавляють ЕЮАс та промивають со водою, сушать сульфатом натрію та концентрують у вакуумі. Залишок розбавляють трифлуороцтовою кислотою (2мл) та перемішують протягом 15хвил перед видаленням летючих продуктів у вакуумі та азеотропуванням залишку з толуолом (2х). Сирий матеріал очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 5095 0,02М амоній « гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як твердого продукту. Вихід: 48мг. З7З то МС ХІАТ (зує) 533 МЕНІ" с "ЯН ЯМР 5 (ДМСО) 7,58 (ІН, 0, 7,47 (ІН, 0, 7,17 (1Н, 0, 5,88 (1Н, в), 4,36 (2Н, в), 3,46 (4Н, т), 2,73 з (2Н, 65), 2,30 (2Н, 9, 1,21 (6Н, 5), 0,97 (6Н, а).
Інтермедіати для цієї сполуки отримують, як нижченаведено;
І) о М-(6-Хлор-2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|піримідин-4-іл/-цис-3,5-диметил-М-(2-(триметилсиліл)етокси|метил)піпер азин-1-сульфонамід о Підзаголовну сполуку отримують як жовту смолу способом прикладу 39 етап ії), застосовуючи підзаголовний з продукт прикладу 133 етап і) (2,6г), підзаголовний продукт прикладу 31 етап ії) (4,3 г), 6095 натрій гідрид (0,99г) та 2--«триметилсиліл)етоксиметилхлорид (2,38мл). Вихід: З,4г. со МС ХІАТ (1ме) 610 |МАНІ" «со Приклад 136
М-6-Щ1(1К)-2-гідрокси-1-метилетил|аміно)-2-(К,5)-К1-фенілетил)тіо|піримідин-4-ілуметансульфонамід їх 5 КА. уУЮН
Ф) Я іме) БО 60 о, о ав и ак: 65
Метансульфоніл хлорид (0,1бмл) додають при перемішуванні до розчину підзаголовного продукту з етапу ії)
(0,29г) та М,М-дізопропілетиламіну (О,3бмл) у ДХМ (мл). Після перемішування протягом 18 годин летючі продукти видаляють під зниженим тиском та залишок розбавляють ТГФ (мл) та обробляють 1М розчином натрій гідроксиду (4,2мл). Після б годин 2М хлоридну кислоту додають до рН 1 та перемішують протягом З діб.
Реакційну суміш тоді нейтралізують насиченим розчином натрій гідрокарбонату та продукт екстрагують ДХМ.
Органічні продукти промивають ефіром, сушать натрій сульфатом та концентрують у вакуумі. Залишок очищають зворотно-фазовою ВЕРХ (градієнт 9595 - 2595 0,02М амоній гідроксид/ацетонітрил) для отримання заголовної сполуки як білого твердого продукту. Вихід: 9Омг. МС ХІАТ (ме) 383 МАНІ"
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,45 (2Н, а), 7,33 (2Н, 0, 7,24 (ІН, т), 5,77 (1Н, Б5), 4,93 (ІН, 4), 4,71 (1Н, Бв), 70... ЗАТ (1Н, т), 3,30 (1Н, т), 3,23 (ЗН, Б), 1,67 (ЗН, аа), 1,07 (ЗН, аа).
Інтермедіати для заголовної сполуки отримують так: ї) 6-Аміно-2-К1-фенілетил)тіо|піримідин-4-ол
Підзаголовну сполуку отримують способом прикладу 1 етап ї) обробкою 4-аміно-6-гідрокси-2-меркаптопіримідину моногідрату (5,0г) метилбензилбромідом (5,74г), отримуючи 75 підзаголовну сполуку, котру застосовують безпосередньо у наступному етапі.
МС ХІАТ (з1ме) 352 |ІМАНІ" ії) ч-К1К)-2-ЇТтрет-бутилідиметил)силіл|окси)-метилетил-2-К,5)-К1-фенілетил)тіо|піримідин-4,6-діамін
Підзаголовну сполуку отримують з продуксгу етапу Її) способом прикладу 1 етап її), отримуючи підзаголовний продукт як зелену піну, котру тоді розбавляють (К)-аланінолом (12,2мл), М,М-діізопропілетиламіном (11,8мл) та ММП (1бмл) та перемішують при 1302С протягом З діб перед розподілом між Н»О та ДХМ. Органічні продукти промивають водою, сушать магній сульфатом та концентрують у вакуумі, отримуючи залишок, котрий очищають хроматографією на колонці (8:22 ЕАс/ізо-гексан). Залишок обробляють імідазолом (2,7г) та розчином трет-бутилдиметилсилілхлориду (5,95г) у ДМФ (ЗОмл) та перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮАс та водою і органічні продукти збирають, сушать магній сульфатом та концентруютьу «С вакуумі. Залишок очищають хроматографією на колонці (6:4 діетиловий етер/ізо-гексан), отримуючи підзаголовну (5) сполуку як смолу. Вихід: 1,3г. МС: ХІАТ (ме) 419 МАНІ"
Приклад 137
М-6-4(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-2-((2,3,4-трифлуорбензил) тіо|-піримідин-4-ілуметансульфонамід
ОО , со . с . | «в) а) о й: Е г) аю 40 . - с Е "з Заголовний продукт отримують з розчину продукту прикладу 43 етап ім) (4мл) гасінням и 2,3,4-трифлуорбензилбромідом (0,5г), застосовуючи спосіб прикладу 43 для отримання заголовної сполуки як білої піни. Вихід: З2мг.
МС ХІАТ (зує) 423 (МАНІ (ее) Приклад 138 о ІМ-(2-(КЗ-Хлор-2-флуорфеніл)метилі/гіо|-6-КК)-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-4-піримідиніл|-1-метил-1Н-імі дазол-4-сульфонамід т х чі в Акт Он с НМ ро І о що о Я с
Я Н 5 60
Заголовну сполуку отримують як білий твердий продукт способом прикладу 37 з продукту прикладу 27 етап її) (1,47), застосовуючи 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлорид (1,0г). Очистка хроматографією на колонці бо (ДХМ/метанол/АсоОнН 190:10:1).Вихід: 1,0г. МС ХІАТ (ме) 488 (МАНІ
ТН ЯМР 5 (ДМСО) 7,85 (1Н, бБ8), 7,75 (1Н, 8), 7,50 (2Н, т), 7,18 (ІН, т), 5,91 (ІН, т), 4,36 (2Н, 5), 3,60 (ЗН, 5), 3,30 (2Н, т), 1,10 (ЗН, а).
Claims (19)
1. Сполука формули (1), її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер: МК: що) о, (о; М -- «7 | А У ш- Що ч- «- В! Н де К' вибрано з груп: Сз укарбоцикліл, Сі валкіл, Со валкеніл та Со валкініл; де групу, як варіант, заміщено 1,2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з флуору, нітрилу, -ОБК7, -МА?Вб9, -СОМеРВ8, -СООК", -МВЗсОовУ, -5879, -580589, -802МЕЗ8?, -МКа85О02о8, фенілу або гетероарилу; де феніл та гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -о087, -МеЕ?В, с дв 7 СОМА5н сов, -МВсОр, -5879, -8025879, -802МАЗ85, -МВ880»р, С. валкілу та трифлуорметилу; де 2 представляє Сз карбоцикліл, що, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з: о (а) флуору, -ОК7, -МЕРВ5, «СОМ, -СООК", -МеЕЗСОк, -8879, -5025879, -502МА5, -МЕ8502в; (в) 3-8--ленного кільця, що містить, як варіант, 1, 2 або З атоми, вибрані з 0, 5, -МК 8 та у відповідності з чим кільце, як варіант, заміщено С..залкілом або флуором; або і, (с) фенілу або гетероарилу, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно со вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОК", -«МА?Е9, «СОМАРе?, -МЕЗСОв, -502Ме5, -МА 8802, С. валкілу та трифлуорметилу; с або ЕЕ? вибрано з груп: С. валкіл, Со валкеніл або Со валкініл, де група є заміщеною 1, 2 або З замісниками, З незалежно вибраними Кк! гідрокси, | аміно, Сі -валкокси, С валкіламіно, ді(С. валкіл)аміно, со М-(С. валкіл)-М-(феніл)аміно, М-С..валкілкарбамоїлу, М,М-ді(С..-валкіл)карбамоїлу, ІМ-(С..валкіл) -М-(феніл)карбамоїлу, карбокси, феноксикарбонілу, -МЗСОВУ, -502879, -ВО2МАЗВ та -МВ850о; де ВЗ - гідроген або незалежно В2; В - гідроген або його вибрано з груп: Сі валкіл та феніл, де групу, як варіант, заміщено 1 або 2 « замісниками, незалежно вибраними з галогену, фенілу, -ОВ та -МВ ВЗ; - с В? та 9 незалежно представляють гідроген або їх вибрано з груп: Си валкіл та феніл, де групу, як хз» варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, фенілу, -ОК Я, -МА В 75, -СООВ Я, -соМме Зв5, «МВ сов 5, -58058719, «ОМА В 9 та МА 550285, або 15 В? та Кб разом з атомом нітроген о котрого вони приєднані, утворюють 4-7--ленну насичен оо р р У, д р риєд /л утвор У У гетероциклічну кільцеву систему, що містить, як варіант, ще один гетероатом, вибраний з атомів оксигену та о нітрогену, це кільце, як варіант, заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з фенілу, -ОВ ", г) -бооК, МеВ, сом Зв, «М'ясо вВЄ, -805879, -ВОМА 516, Ме"5502879 або Сі валкілу (що, як бо 20 варіант, заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -МЕ 9279 та -ОВ); ВО представляє гідроген або його вибрано з груп: С. валкіл або феніл, де групу, як варіант, заміщено 1, 2 сю або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, фенілу, -ОВ! та -МВЕ Вб; а кожний з В", 28, 9, в, в", вв во, во В незалежно представляє гідроген, С. 6-алкіл або феніл; Х представляє гідроген, галоген, ціано, нітро, гідрокси, С 4валкокси (що, як варіант, заміщено 1 або 2 22 замісниками, вибраними з галогену, -ОВ'! та -М/2В73), -МЕ?29, -СООК", -МА8СОРУ, тіо, С. валкілтіо (що, як (Ф) варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену, -ОБ77, -«МА "В 79), -505879 або групу, вибрану Ге з: Сз7карбоциклілу, Сі валкілу, Совалкенілу або С»овалкінілу, де група, як варіант, заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОБ7, -МА?В5, «СОМ, -СООв 7, -МЧА СО, -8879, -8058. 9, во -З02МАРА та -МЕ 850; ЕХ представляє трифлуорметил, -МЕ УВ9, феніл, нафтил, моноциклічний або дициклічний гетероарил, де гетерокільце може бути частково або повністю насиченим, а один чи більше кільцевих атомів карбону утворюють карбоніл, де кожний феніл або гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОВ7, -МЕ?В9, «СОМеРЕ?, -сОоВ", -соОвВ", -МАЗСОвВУ, -8879, -505879, -502МЕЕ, 65 -МВ8502Е, С. валкілу або трифлуорметилу;
або КХ вибрано з груп: Сз./карбоцикліл, С..валкіл, Со валкеніл та Со валкініл, групу, як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОБК", -МА?В?, «СОМ? -СОВ", -СООВ, -МА сов, -5879, -802879, -802МА?5, -МА 88022, фенілу або гетероарилу; де кожний феніл або гетероарил, о як варіант, заміщено 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОВ 4. -Ме, -СОМК 5в, «сов, -соов, -МаЗсОв, -5879, -5028 79, 502МАв5, -МА 85022, Сі валкілу або трифлуорметилу; або ЕХ та Х разом утворюють 4-8--ленне сульфонамідне кільце, як варіант, заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, -ОБ7, -«МА?Е?, -«СОМАтве, -СООК", -МАЗСОв, -5879, -802879, -ВОЗМЕ, МАКк850он, фенілу або гетероарилу; де феніл та гетероарил, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -ОК7, -«МА?2Є, -«СОМАРе?, -СООК", -МАЗСОв, -58479, -505879, -502МАРЕ?, -МВ950»Е, С. валкілу та трифлуорметилу.
2. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер за п. 1, де 2 представляє С. валкіл, що, як варіант, заміщений 1 або 2 гідроксизамісниками.
3. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер зап. 1, де В! представляє бензил, що, як варіант, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору, брому, метокси, метилу та трифлуорметилу.
4. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер зап. 1, де ВЗ представляє гідроген.
5. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер за п. 1, де Х представляє гідроген,
6. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер за п. 1, де ВХ представляє метил, 1-метилімідазоліл, 1,2-диметилімідазоліл, М,М-диметиламіно, азетидиніл, піролідиніл, морфолініл та піперидиніл. с
7. Сполука за п. 1, вибрана з групи: о ІМ-(2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл)уметансульфонамід; ІМ-(2-КЗ-хлор-2-флуорбензил)тіо1-6-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-4-піримідиніл|-4-морфолінсульфонамід; ІМ-(2-((З-хлор-2-флуорфеніл)метилітіо|-6-К2-гідрокси-1-метилетил)аміно)-4-піримідиніл|-1,2-диметил-1Н-імі дазол-4-сульфонамід; со М-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)упіперидин-1-сульфонамід; со М-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)піролідин-1-сульфонамід; М-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4-іл)азетидин-1-сульфонамід; с М-6-Щ1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-2-(2,3,4-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-ілуморфолін-4-сульфона о МІД; ІМ-(2-(2,3-дифлуорбензил)тіо|-6-((1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)піримідин-4- г) іл)уморфолін-4-сульфонамід; ІМ-(2-((З-хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-піримідин-4-іл) азетидин-1-сульфонамід; « М-16-Щ1К)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно)-2-(2,3,4-трифлуорбензил)тіо|-піримідин-4-іліазетидин-1-сульфона мід; - с М'-(2-К(З-хлор-2-флуорбензил)тіо|-6-Щ(1К)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)-піримідин-4-іл)-М,М-диметилсульфа н мід; я ІМ-(2-(КЗ-хлор-2-флуорфеніл)метилітіо|-6-КК)-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|-4-піримідиніл|-1-метил-1Н-імі дазол-4-сульфонамід; та її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер. со
8. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер за будь-яким о з пп. 1 - 7 для застосування як медикаменту.
9. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер за будь-яким іме) з пп. 1 - 7 для застосування як медикаменту для лікування астми, алергічного риніту, ХОХЛ, запальної хвороби со 50 кишечнику, остеоартриту, остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу.
10. Сполука, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер за будь-яким с» з пп. 1 - 7, для застосування як медикаменту для лікування раку.
11. Застосування сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру за будь-яким з пп. 1 - 7 у виробництві медикаменту для лікування хвороби або стану людини, при котрих Корисною є модуляція активності рецептора хемокіну. о
12. Застосування сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, за будь-яким з пп. 1 - 7 у виробництві медикаменту для лікування астми, алергічного риніту, ХОХЛ, де запальної хвороби кишечнику, синдрому подразненого кишечнику, остеоартриту, остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу. 60
13. Застосування сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або здатного до гідролізу іп мімо естеру, за будь-яким з пп. 1 - 7 у виробництві медикаменту для лікування раку.
14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер за будь-яким з пп. 1 - 7; та фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
15. Спосіб отримання сполуки за п. 1, який включає етапи: 65 а) обробки сполуки формули (2):
Ме к ОМ с Ж в! ря НМ М З вх де В", В2, ЕЗ та Х визначено у п. 1, сульфонілхлоридами (КХ5О»-СІ, де КХ визначено у п. 1); або 5) обробки сполуки формули (7): Г х 8) ОМ п Д Е! в І -щи ви іч С) т (8) де КВ", ЕХ та Х визначено у формулі (1), Ї представляє галоген, а У представляє гідроген або захисну групу, нуклеофільними амінами типу МЕК2ВЗ, які визначено у формулі (1), у присутності або відсутності придатних основи та розчиннику; або с) обробки сполуки формули (8): Ме м с Сай я (о) по Ж в! ваш ше 8 со зо де КЕ", ВХ та Х визначено у формулі (1), а І представляє галоген, сульфонамідами формули ЕХ8О2МН», де ВХ визначено у формулі (1), за винятком МЕРЕ, у присутності придатних основи та розчинника, со та с незалежно для кожного з варіантів а), Б) або с) способу, як варіант, після цього етапи (1), (ії), (ії), (ім) або (х) у будь-якому порядку: о ї) видалення будь-яких захисних груп; с ії) перетворення сполуки формули (1) у ще одну сполуку формули (1); ії) утворення солі; їм) утворення проліків; « м) утворення здатного до гідролізу іп мімо естеру.
16. Спосіб лікування шляхом комбінованої терапії в якому вводять сполуку формули (1), або її - с фармацевтично прийнятну сіль, сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер, або фармацевтичну композицію ц або композицію, що містить сполуку формули (1), одночасно або послідовно з іншою терапією та/або іншим "» фармацевтичним засобом.
17. Спосіб за п. 16 для лікування астми, алергічного риніту, ХОХЛ, запальної хвороби кишечнику, синдрому подразненого кишечнику, остеоартриту, остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу. (ее)
18. Спосіб за п. 16 для лікування раку.
19. Фармацевтична композиція, котра містить сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнятну сіль, о сольват або здатний до гідролізу іп мімо естер, у сполученні з іншим фармацевтичним засобом. ко 20. Фармацевтична композиція за п. 19 для лікування астми, алергічного риніту, ХОХЛ, запальної хвороби кишечнику, синдрому подразненого кишечнику, остеоартриту, остеопорозу, ревматоїдного артриту або псоріазу. со 21. Фармацевтична композиція за п. 19 для лікування раку. сю» Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0217431.6A GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-07-27 | Novel compounds |
PCT/GB2003/003175 WO2004011443A1 (en) | 2002-07-27 | 2003-07-23 | Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA80283C2 true UA80283C2 (en) | 2007-09-10 |
Family
ID=9941220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA200500513A UA80283C2 (en) | 2002-07-27 | 2003-07-23 | Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7582644B2 (uk) |
EP (1) | EP1527051B1 (uk) |
JP (1) | JP4619782B2 (uk) |
KR (2) | KR101074626B1 (uk) |
CN (1) | CN100345829C (uk) |
AR (1) | AR040700A1 (uk) |
AU (1) | AU2003281684B2 (uk) |
BR (1) | BR0312967A (uk) |
CA (1) | CA2493785C (uk) |
CO (1) | CO5680479A2 (uk) |
EG (1) | EG25893A (uk) |
ES (1) | ES2392965T3 (uk) |
GB (1) | GB0217431D0 (uk) |
HK (1) | HK1076465A1 (uk) |
IL (1) | IL166290A0 (uk) |
IS (1) | IS7697A (uk) |
MX (1) | MXPA05000960A (uk) |
MY (1) | MY139561A (uk) |
NO (1) | NO330531B1 (uk) |
NZ (1) | NZ537914A (uk) |
PL (1) | PL375400A1 (uk) |
RU (1) | RU2342366C2 (uk) |
TW (1) | TWI340038B (uk) |
UA (1) | UA80283C2 (uk) |
WO (1) | WO2004011443A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200500791B (uk) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009064938A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Abbott Laboratories | Method of treating arthritis |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0217431D0 (en) * | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE60318219T2 (de) | 2002-08-24 | 2009-01-15 | Astrazeneca Ab | PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN |
GB0401269D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7288563B2 (en) | 2004-02-19 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7381738B2 (en) | 2004-02-19 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7479496B2 (en) | 2004-02-19 | 2009-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity |
US7230022B2 (en) | 2004-02-19 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
EP1809624B1 (en) | 2004-08-28 | 2013-11-20 | AstraZeneca AB | Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators |
US20060178388A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Wrobleski Stephen T | Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors |
WO2006124744A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic derivatives as modulators of ion channels |
GB0526255D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
HUE035029T2 (en) | 2008-05-21 | 2018-03-28 | Ariad Pharma Inc | Kinase inhibitor phosphorus derivatives |
WO2009151910A2 (en) * | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
BRPI0915908A2 (pt) * | 2008-07-16 | 2018-07-10 | Astrazeneca Ab | derivado de pirimidil sulfonamida e seu uso para o tratamento de doenças mediadas por quimiocina |
EP2516416A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-10-31 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
US20130259830A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-10-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
US20130216552A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-08-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
MY167869A (en) | 2010-07-13 | 2018-09-26 | Astrazeneca Ab | New Crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1R, 2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide |
JP5999177B2 (ja) | 2011-05-04 | 2016-09-28 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
MY180039A (en) | 2011-07-12 | 2020-11-20 | Astrazeneca Ab | N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator |
AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
US9890158B2 (en) | 2015-10-09 | 2018-02-13 | Abbvie S.Á.R.L. | N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use |
AU2017231832B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-11-11 | Ardea Biosciences, Inc. | CXCR-2 inhibitors for treating crystal arthropathy disorders |
GB201807898D0 (en) * | 2018-05-15 | 2018-06-27 | Kancera Ab | New processes and products with increased chiral purity |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2540356A (en) | 1949-03-12 | 1951-02-06 | Sharp & Dohme Inc | Sulfonamide derivatives |
GB866843A (en) | 1958-12-08 | 1961-05-03 | Ici Ltd | Sulphonamidopyrimidines |
NL279406A (uk) | 1961-06-16 | |||
NL127990C (uk) | 1962-12-29 | |||
US3457278A (en) | 1964-10-15 | 1969-07-22 | Geigy Chem Corp | Cyclopropyl-4-sulfanilamido-pyrimidines |
US3452018A (en) | 1966-08-29 | 1969-06-24 | American Home Prod | 1 - (2 - substituted - 6 - arylsulfonamidopyrimidin - 4 - yl)pyridinium hydroxide inner salts |
US3673184A (en) * | 1970-09-02 | 1972-06-27 | Dainippon Pharmaceutical Co | Certain 2-substituted-5,8-dihydro-5-oxopyrido{8 2,3-d{9 pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
JPS61118372A (ja) | 1984-11-12 | 1986-06-05 | Nippon Mektron Ltd | 新規ピリミジン誘導体およびその製造法 |
JPH03197467A (ja) | 1989-12-26 | 1991-08-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | ピリミジノン誘導体その製法及びそれを有効成分とする殺虫・殺ダニ剤 |
EP0522038A4 (en) | 1990-03-30 | 1993-05-26 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
KR19990082463A (ko) | 1996-02-13 | 1999-11-25 | 돈 리사 로얄 | 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체 |
CN1116286C (zh) | 1996-03-05 | 2003-07-30 | 曾尼卡有限公司 | 4-苯胺基喹唑啉衍生物 |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
EA200000840A1 (ru) | 1998-02-17 | 2001-02-26 | Туларик, Инк. | Антивирусные производные пиримидина |
SE9802729D0 (sv) * | 1998-08-13 | 1998-08-13 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
AU5108000A (en) | 1999-06-10 | 2001-01-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof |
SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
GB2359078A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
ATE255584T1 (de) | 2000-02-11 | 2003-12-15 | Astrazeneca Ab | Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität |
IL152682A0 (en) | 2000-05-31 | 2003-06-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
CN1255391C (zh) | 2000-07-07 | 2006-05-10 | 安吉奥金尼药品有限公司 | 作为血管破坏剂的colchinol衍生物 |
PL359181A1 (en) | 2000-07-07 | 2004-08-23 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
KR100835770B1 (ko) | 2000-09-25 | 2008-06-09 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 엔도텔린 길항 활성을 갖는 아릴알칸-설폰아마이드 |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
TWI328007B (en) | 2002-01-16 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE60318219T2 (de) | 2002-08-24 | 2009-01-15 | Astrazeneca Ab | PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN |
EP1809624B1 (en) | 2004-08-28 | 2013-11-20 | AstraZeneca AB | Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators |
-
2002
- 2002-07-27 GB GBGB0217431.6A patent/GB0217431D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-23 AU AU2003281684A patent/AU2003281684B2/en not_active Ceased
- 2003-07-23 UA UAA200500513A patent/UA80283C2/uk unknown
- 2003-07-23 WO PCT/GB2003/003175 patent/WO2004011443A1/en active Application Filing
- 2003-07-23 KR KR1020057001454A patent/KR101074626B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 EP EP03740844A patent/EP1527051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-23 CA CA2493785A patent/CA2493785C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 BR BR0312967-5A patent/BR0312967A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 PL PL03375400A patent/PL375400A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 JP JP2004523926A patent/JP4619782B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 CN CNB038221497A patent/CN100345829C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 RU RU2005101406/04A patent/RU2342366C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 NZ NZ537914A patent/NZ537914A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 KR KR1020117006101A patent/KR20110033313A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 US US10/522,871 patent/US7582644B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 MX MXPA05000960A patent/MXPA05000960A/es active IP Right Grant
- 2003-07-23 ES ES03740844T patent/ES2392965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 AR AR20030102688A patent/AR040700A1/es unknown
- 2003-07-25 TW TW092120405A patent/TWI340038B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 MY MYPI20032818A patent/MY139561A/en unknown
- 2003-07-28 EG EG2003070726A patent/EG25893A/xx active
-
2005
- 2005-01-13 IL IL16629005A patent/IL166290A0/xx unknown
- 2005-01-24 CO CO05005309A patent/CO5680479A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-01-26 ZA ZA200500791A patent/ZA200500791B/en unknown
- 2005-02-17 IS IS7697A patent/IS7697A/is unknown
- 2005-02-25 NO NO20051042A patent/NO330531B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-09-27 HK HK05108513.6A patent/HK1076465A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-24 US US12/508,934 patent/US8106063B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009064938A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Abbott Laboratories | Method of treating arthritis |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA80283C2 (en) | Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators | |
JP3569524B1 (ja) | 化合物 | |
EP1539713B1 (en) | Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
JP5730350B2 (ja) | ケモカイン受容体モジュレーターとしてのピリミジンスルホンアミド誘導体 | |
EA027821B1 (ru) | N-(6-((2r,3s)-3,4-дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-1-сульфонамид в качестве модулятора рецептора хемокина |