EA027821B1 - N-(6-((2r,3s)-3,4-дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-1-сульфонамид в качестве модулятора рецептора хемокина - Google Patents

N-(6-((2r,3s)-3,4-дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-1-сульфонамид в качестве модулятора рецептора хемокина Download PDF

Info

Publication number
EA027821B1
EA027821B1 EA201490077A EA201490077A EA027821B1 EA 027821 B1 EA027821 B1 EA 027821B1 EA 201490077 A EA201490077 A EA 201490077A EA 201490077 A EA201490077 A EA 201490077A EA 027821 B1 EA027821 B1 EA 027821B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
compounds
ray
powder
Prior art date
Application number
EA201490077A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490077A1 (ru
Inventor
Стивен Коннолли
Марк Ричард Ибден
Томас Лэнджер
Алан Роберт Стивен
Крейг Роберт Стюарт
Паула Маргарет Томлин
Айан Аластер Стюарт Уолтерс
Эндрю Джон Уилльямс
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201490077A1 publication Critical patent/EA201490077A1/ru
Publication of EA027821B1 publication Critical patent/EA027821B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Предложено соединение, представляющее собой (а) пиримидинсульфонамид формулы (I) или (б) его фармацевтически приемлемую соль, кристаллические формы данного соединения, способы получения данного соединения, фармацевтические промежуточные соединения, используемые в получении данного соединения, и фармацевтические композиции, содержащие данное соединение. Указанное соединение полезно в лечении заболевания/состояния, при котором полезно модулирование активности рецептора хемокинов.

Description

Изобретение относится к некоторым гетероциклическим соединениям, способам и промежуточным соединениям для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в терапии.
Предшествующий уровень техники
Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включая астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологиях, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти малые секретируемые молекулы представляют растущее суперсемейство белков массой 8-14 кДа, характеризующихся консервативным цистеиновым мотивом. В настоящее время суперсемейство хемокинов включает три группы, обладающие характерными структурными мотивами: С-Х-С, С-С и С-Х3-С семейства. С-Х-С и С-С семейства имеют сходство последовательностей и отличаются друг от друга единственной вставкой аминокислоты между ΝΗ-проксимальной парой цистеиновых остатков. С-Х3-С семейство отличается от двух других семейств тем, что имеет тройную вставку аминокислот между ΝΗ-проксимальной парой цистеиновых остатков.
С-Х-С хемокины включают несколько сильных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (1Б-8) и нейтрофил-активирующий пептид 2 (ΝΑΡ-2).
С-С хемокины включают сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов. Примеры включают человеческие моноцитарные хемотаксические белки 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), ΚΑΝΤΕ8 (Кеди1а1еб оп АсИтаИоп, \оппа1 Т Ехртеззеб апб 8еете1еб; регулируемый активацией, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками), эотаксин и макрофагальные воспалительные белки 1α и 1β (ΜΙΡ-1α и ΜΙΡ-1β).
С-Х3-С хемокин (также известный как фракталкин) представляет собой сильный хемоаттрактант и активатор микроглии в центральной нервной системе (ЦНС), а также моноцитов, Т-клеток, природных клеток-киллеров (ΝΚ-клеток) и тучных клеток.
Исследования продемонстрировали, что действия хемокинов опосредованы подсемейством рецепторов, сопряженных с О-белком, среди которых есть рецепторы, обозначаемые ССК1, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССК3, ССК4, ССК5, ССК6, ССК7, ССК8, ССК9, ССК10 и ССК.11 (для С-С семейства); СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4 и СХСК5 (для С-Х-С семейства) и СХ3СК1 для С-Х3-С семейства. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарственных средств, так как агенты, которые модулируют эти рецепторы, будут полезны в лечении расстройств и заболеваний, таких как упомянутые выше.
В патентных РСТ заявках АО 2004/011443, АО 2006/024823 и АО 2010/007427 раскрыты производные пиримидинилсульфонамида для применения в качестве модуляторов рецепторов хемокинов.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложено соединение, представляющее собой (а) пиримидинсульфонамид формулы (I) или (б) его фармацевтически приемлемую соль:
Иллюстративное соединение по изобретению демонстрирует неожиданно длительный период полувыведения у собак. Длительный период полувыведения в доклинических испытаниях (таких как на собаках) подтверждает, что может быть достигнут длительный период полувыведения у человека (ОЪаеЕ е! а1. (1997), 1. РЕаттаео1. Ехр. ТЕет., 283: 46-58). Период полувыведения у человека, превышающий 12 ч, сочетается с дозированием один раз в сутки.
В дополнение, для того чтобы антагонизировать целевой рецептор у людей и тем самым получить желаемый биологический эффект, соединение должно присутствовать в плазме в концентрации, достаточной для ингибирования функции рецептора, и эта концентрация должна поддерживаться в течение периода времени, достаточного для сохранения ингибирования рецептора между интервалами дозирования. Так, соединение должно проявлять комбинацию как высокой эффективности, так и длительного периода полувыведения. Иллюстративное соединение по изобретению демонстрирует такую комбинацию высокой эффективности и длительного измеренного периода полувыведения у собак.
Минимальная концентрация, необходимая для проявления требуемого эффекта, представляет собой СШ||1, и максимальная концентрация, достигаемая в плазме для поддержания Сш;п в конце периода дозирования (например, 24 ч для дозирования один раз в сутки), представляет собой Стах. Поэтому невысокое соотношение Стах/Ст;п (обусловленное длительным периодом полувыведения) является благоприятным, так как высокие уровни Стах наиболее вероятно вызывают нежелательные эффекты. Прогнозируют, что
- 1 027821 соединения по изобретению имеют невысокое соотношение Стах/Ст;п.
В дополнительном аспекте соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I) не в солевой форме.
В пределах настоящего изобретения следует понимать, что соединения по изобретению могут демонстрировать явление таутомерии и что графические изображения формул в пределах данного описания могут отображать только одну из возможных таутомерных форм. Следует понимать, что данное изобретение охватывает любую таутомерную форму и их смеси и не должно быть ограничено только какойлибо одной таутомерной формой, используемой в графических изображениях формул.
Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может включать соль, полученную из фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как неорганическое или органическое основание. Соль, полученная из неорганического основания, может представлять собой, например, соль алюминия, кальция, калия, магния, натрия или цинка. Соль, полученная из органического основания, может представлять собой, например, соль с первичным, вторичным или третичным амином.
Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может быть получена ίη δίΐιι во время конечного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия этого соединения с подходящим основанием и выделения образованной таким образом соли.
Соединения по изобретению могут существовать в виде сольвата (такого как гидрат), и настоящее изобретение охватывает все такие сольваты.
Соединения по изобретению могут существовать в виде ίη νίνο гидролизуемого сложного эфира соединения формулы (I).
Ιη νίνο гидролизуемый сложный эфир соединения по изобретению, содержащий гидроксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходного спирта.
Ιη νίνο гидролизуемый сложный эфир соединения по изобретению, содержащий гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры (включая фосфорамидиновые циклические сложные эфиры) и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые в результате ίη νίνο гидролиза сложного эфира распадаются с получением исходной(ых) гидроксигрупп(ы). Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилокси-метокси. Выбор групп, образующих ίη νίνο гидролизуемый сложный эфир для гидрокси, включают алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с получением алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и М-(диалкиламиноэтил)-М-алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.
Соединения по изобретению могут существовать в кристаллической форме. Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения предложена, по существу, кристаллическая форма соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей.
Когда в данном описании ссылаются на соединения по изобретению, которые являются кристаллическими, соответственно степень кристалличности, как она определена путем дифракции рентгеновских лучей на порошке, составляет, например, более чем примерно 60%, например более чем примерно 80%, в частности более чем примерно 90%, более предпочтительно более чем примерно 95%. В воплощениях по изобретению степень кристалличности, как она определена путем дифракции рентгеновских лучей на порошке, составляет более чем примерно 98%, где процент (%) кристалличности относится к % по массе от общей массы образца, который является кристаллическим.
Как изложено выше, соединение формулы (I) может быть получено в кристаллической форме, которая представляет собой ангидрат. Под этой формой авторы подразумевают кристаллическую форму, содержащую менее 10% гидратной(ых) форм(ы) (например, моногидрата) соединения формулы (I).
Согласно дополнительному аспекту изобретению предложена, по существу, кристаллическая ангидратная форма соединения формулы (I). В еще одном аспекте соединение формулы (I) не находится в форме соли. В еще одном дополнительном аспекте соединение формулы (I) не находится в форме сольвата, т.е. оно представляет собой ансольват. Поэтому термин ангидрат охватывает ансольват.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложена ангидратная кристаллическая форма соединения формулы (I), которая может характеризоваться кривой дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагревания 10°С/мин в закрытом алюминиевом тигеле в атмосфере азота, проявляющей следующую температуру начала эндотермы плавления примерно равную 176°С.
Согласно еще одному дополнительному аспекту изобретения предложена кристаллическая форма соединения формулы (I), которая может характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, включающей следующие характеристические пики приблизительных при значениях 2-тета (в градусах).
Кристаллическая форма А Ы-(6-((2К,3§)-3,4-дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-1-сульфонамида (обозначенная ниже как форма А): характеристическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагревания
- 2 027821
10°С/мин в закрытом алюминиевом тигеле в атмосфере азота, проявляющая температуру начала эндотермы плавления примерно равную 176°С.
В дополнительном аспекте форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, с характеристическими пиками при значениях 2-тета (в градусах) 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
В дополнительном аспекте форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, с характеристическими пиками при значениях 2-тета (в градусах) 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
В еще одном аспекте форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, по меньшей мере с тремя характеристическими пиками при значениях 2-тета (в градусах), выбранных из 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
В дополнительном аспекте форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, по меньшей мере с двумя характеристическими пиками при значениях 2-тета (в градусах), выбранных из 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
В еще одном аспекте форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, по меньшей мере с одним характеристическим пиком при значении 2-тета (в градусах), выбранном из 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
В еще одном аспекте форма А имеет характеристические пики картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, как показано на фиг. 1.
В еще одном аспекте форма А имеет характеристическую кривую дифференциальной калориметрии, по существу, как показано на фиг. 2.
Подходящим образом, кристаллическая модификация соединения по изобретению является, по существу, свободной от других кристаллических модификаций этого соединения. Подходящим образом, описанная кристаллическая модификация соединения формулы (I) включает менее чем, например, 20, 15, 10, 5, 3 или, в частности, менее чем 1 мас.% других кристаллических форм этого соединения.
Кристаллические ангидраты соединения формулы (I) могут быть получены, как здесь описано, путем кристаллизации соединения формулы (I) из одного или более подходящих растворителей или их смесей. Ангидрат может быть получен путем кристаллизации из системы растворителей, которая, по существу, свободна от воды (которая может уже быть подвергнутой обезвоживанию и/или может быть подвергнута обезвоживанию в процессе кристаллизации). Растворитель может быть обезвожен в процессе кристаллизации, например, путем снижения содержания воды в смеси соединения, подвергаемого кристаллизации, в подходящей системе органический растворитель/водный растворитель (например, путем повышения количества присутствующего органического растворителя и/или удаления воды путем образования азеотропа, с успешной перегонкой). Однако кристаллические ангидраты соединения формулы (I) также могут быть получены из воды и/или смесей вода/спирт.
Соединения по изобретению, которые являются ангидратами, обычно содержат не более 2%, в частности 1%, предпочтительно 0,5% и более предпочтительно 0,2% (мас./мас.) воды, независимо от того является ли вода связанной (кристаллическая вода или иная) или нет.
Для того чтобы обеспечить получение кристаллических форм, как здесь описано, при отсутствии других кристаллических форм, кристаллизации могут быть осуществлены путем добавления затравки кристаллов с ядрами и/или зернами кристаллов желаемой кристаллической формы в отсутствие ядер и/или зерен кристаллов других кристаллических форм.
Специалисту в данной области техники понятно, что концентрация в растворе соединения, подвергаемого кристаллизации, и используемая система растворителей могут влиять на температуры кристаллизации и время кристаллизации.
Разные кристаллические формы могут иметь разную растворимость в различных органических растворителях при какой-либо заданной температуре. В данном отношении вышеупомянутые или другие растворители могут быть использованы в качестве антирастворителей (т.е. растворитель, в котором соединения по изобретению плохо растворимы, но который является смешиваемым с другим растворителем, в котором соединения по изобретению являются более растворимыми) и могут, тем самым, способствовать процессу кристаллизации.
Как может быть понятно специалисту в данной области техники, получаемая кристаллическая форма зависит как от кинетики, так и от термодинамики процесса кристаллизации. При определенных термодинамических условиях (система растворителей, температура, давление и концентрация соединения по изобретению) одна кристаллическая форма может быть более стабильной, чем другая (или вообще любая другая). Однако другие кристаллические формы, которые могут иметь, в сравнении, относительно низкую термодинамическую стабильность, могут быть предпочтительны в кинетическом отношении. Таким образом, в дополнение, кинетические факторы, такие как время, профиль примесей, перемешивание, присутствие затравок и т.д., могут также влиять на то, какая форма образуется. Таким образом, описанные в данном документе методики могут быть адаптированы специалистом в данной области техни- 3 027821 ки, как подходит, с целью получения конкретной кристаллической формы соединения формулы (I).
Соединения по изобретению могут быть высушены с использованием стандартных методик. Специалисту в данной области техники понятно, что температура сушки и время сушки могут влиять на свойства твердого состояния и/или форму твердого состояния соединений по изобретению. Например, дегидратация может иметь место при низкой влажности, и/или повышенных температурах, и/или пониженном давлении. Поэтому кристаллические ангидраты соединений по изобретению могут также образовываться при дегидратации гидрата.
Получение и определение характеристик соединений по изобретению могут быть осуществлены, как описано ниже, путем адаптации способов, известных в данной области техники, или использования или адаптации способов получения, описанных в примерах. Разные кристаллические формы соединений по изобретению могут быть легко охарактеризованы с использованием методов дифракции рентгеновских лучей на порошке (ΧΚΡΏ), например, как описано ниже. Также могут быть использованы стандартные методики дифференциальной сканирующей калориметрии (О8С).
Соединения по изобретению могут быть получены следующим способом, представленным на схеме 1 ниже и в приведенных примерах.
(2) оксихлорид фосфора, хлорид бензилтриэтиламмония, диметоксиэтан;
(3) гидрид натрия, тетрагидрофуран;
(4) карбонат цезия, дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), диоксан;
(5) трифторуксусная кислота, дихлорметан.
Соединения формулы (II) и (III) имеются в продаже или могут быть синтезированы с использованием способов, известных специалистам в данной области техники.
Соединение формулы (VI) может быть получено с использованием методики, адаптированной из способов, ранее описанных в литературе (см., например, Микет, 1. е! а1., ЫеЫдз Апп. Сйеш., 1987, 7-14; Вгаип, М. е! а1., ЫеЫдз Аппа1еп, 1995, 1, 29-40; Щ’апц, В.-Ь. е! а1., Те!тайебтоп, 2007, 63(51), 12671-12680). Альтернативно, соединение формулы (VI) может быть получено следующими способами, представленными на схеме 2, схеме 3 и схеме 3' и в примерах.
- 4 027821
Схема 2
где Ζ выбран из 2,3,4-три-С1.4алкилоксифенила, 2,4,5-три-С1-4алкилоксифенила,
2,4,6-три-С1-4алкилоксифенила, 3,4,5-три-С1-4алкилоксифенила, 2,3-ди-С1-4алкилоксифенила,
2.4- ди-С1-4алкилоксифенила, 2,5-ди-С1-4алкилоксифенила, 2,6-ди-С1-4алкилоксифенила,
3.4- ди-С1-4алкилоксифенила, 3,5-ди-С1-4алкилоксифенила, 3,6-ди-С1-4алкилоксифенила, 4-фенилфенила, 2-С1-4алкилоксифенила, 3-С1-4алкилоксифенила, 4-С1-4алкилоксифенила, 2-нитрофенила, 3-нитрофенила, 4-нитрофенила, 3,5-динитрофенила, 1-нафтойной и 2-нафтойной кислоты.
В частности, Ζ выбран из 3,4,5-три-С1-4алкилоксифенила, 4-фенилфенила, 4-С1-4алкилоксифенила, 2-нитрофенила, 4-нитрофенила и 3,5-динитрофенила. В одном аспекте С1-4алкильная группа в Ζ независимо выбрана из метила и этила и С1-4алкоксигруппа в Ζ независимо выбрана из метокси и этокси. В одном аспекте Ζ представляет собой 3,4,5-триметоксифенил.
Конкретный аспект способа, представленного на схеме 3, показан на схеме 3'.
Схема 3'
где К' представляет собой С1-4алкил.
В частности, К' независимо выбран из метила и этила. В еще одном аспекте К' представляет собой метил.
Новый способ получения соединения формулы (VI), проиллюстрированный на схеме 3, имеет преимущество, выражающееся в меньшем количестве стадий по сравнению с ранее известными способами. Поэтому другой аспект изобретения относится к получению соединения формулы (VI) из соединения формулы (XII). Другой аспект изобретения относится к получению соединения формулы (VI) из соединения формулы (XI). Еще один аспект изобретения относится к получению соединения формулы (VI) из соединения формулы (XII'). Еще один аспект изобретения относится к получению соединения формулы (VI) из соединения формулы (XI').
- 5 027821
Соединение формулы (VIII) может быть получено способом, представленным в примерах в данном описании. В еще одном аспекте данного изобретения здесь предложено соединение, представляющее собой (а) азетидинсульфонамид формулы (VIII) или (б) его соль, которые далее обозначены как промежуточные соединения по изобретению.
На схеме 3 Е-кротиловый спирт предпочтительно заранее обезвоживают с использованием осушителя. Пример подходящего осушителя представляет собой молекулярные сита (например, молекулярные сита 3 А). Заранее обезвоженный Е-кротиловый спирт может быть подвергнут взаимодействию с Ь-(+)-диизопропилтартратом или Ь-(+)-трет-бутилгартратом в присутствии изопропоксида титана в органическом растворителе, а затем органическим пероксидом, таким как гидропероксид кумена, с последующим взаимодействием с Ζ-СООН с получением соединения формулы (XI). В одном аспекте суммарное содержание воды в растворителях и реагентах на данной стадии не превышает 0,038 мол.экв. относительно Е-кротилового спирта.
Соединение формулы (XI) может быть преобразовано в соединение формулы (XII) путем взаимодействия его с диметоксипропаном в присутствии каталитической кислоты, такой как паратолуолсульфоновая кислота, в органическом растворителе и последующего добавления водного раствора слабого основания, такого как водный раствор бикарбоната калия. Альтернативно, может быть использовано неводное основание с последующей водной обработкой.
Соединение формулы (XII) может быть преобразовано в соединение формулы (VI) путем взаимодействия с основанием. Подходящее основание представляет собой, например, гидроксид натрия.
Соединение формулы (XI') или его соль является новым и образует дополнительный аспект изобретения. Соединение формулы (XII') или его соль является новым и образует еще один аспект изобретения.
В дополнительном аспекте изобретения предложено применение промежуточных соединений по изобретению в получении соединений, которые модулируют активность рецептора хемокина. В еще одном аспекте предложено применение промежуточных соединений по изобретению в получении соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по изобретению обладают активностью в качестве фармацевтического средства, в частности в качестве модулятора активности рецептора хемокина (особенно СXСΚ2), и могут быть использованы в лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний человека и животных, не являющихся человеком, которые обостряются или вызываются избыточным или нерегулируемым продуцированием хемокинов. Примеры таких состояний/заболеваний включают следующие, причем каждое состояние/заболевание взято независимо или в любой их комбинации:
(1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включая хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); астму, такую как бронхиальная, аллергическая, эндогенная, экзогенная или пылевая астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атрофический ринит или хронический ринит, включая казеозный ринит, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит; пленчатый ринит, включая крупозный, фибринозный и псевдопленочный ринит или скрофулезный ринит; сезонный ринит, включая нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит; саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и родственные заболевания, пневмофиброз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;
(2) кости и суставы: ревматоидный артрит, серонегативная спондилоартропатия (включая анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;
(3) кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодермит, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, гнездная алопеция или весенний конъюнктивит;
(4) желудочно-кишечный тракт: целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, колит неясной этиологии, микроскопический колит, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздражения кишечника, диарея, не связанная с воспалением, пищевые аллергии, которые имеют эффекты в отдалении от кишечника, например, мигрень, ринит и экзема;
(5) центральная и периферическая нервная система: нейродегенеративные заболевания и деменции, например болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания двигательных нейронов, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и другие прионные заболевания, энцефалопатия, связанная с вирусом иммунодефицита человека (комплекс СПИД-деменция), болезнь Гентингтона, лобно-височная деменция, деменция, связанная с тельцами Леви, и сосудистая деменция; полинейропатии, например синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия, мультифокальная двигательная нейропатия, плексопатии; демиелинизация ЦНС, например, рассеянный склероз, острый диссеминированный/геморрагический энцефаломиелит и подострый склерозирующий панэнцефалит; нейромышечные расстройства, например тяжелая миастения и синдром Лэмберта-Итона; спинальные расстройства, например тропический спастический парапарез и синдром негнущегося чело- 6 027821 века; паранеопластические синдромы, например мозжечковая дегенерация и энцефаломиелит; травма ЦНС; мигрень и удар;
(6) другие ткани и системные заболевания: атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, эритема, тиреоидит Хашимото, диабет I типа, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром гипериммуноглобулина Е (1дЕ), проказа и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; послеоперационные спайки и сепсис;
(7) отторжение аллотрансплантата: острые и хронические последствия, например трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; и хроническая болезнь трансплантат против хозяина;
(8) злокачественные новообразования: особенно немелкоклеточный рак легкого (Νδί+ί'.'). злокачественная меланома, рак предстательной железы и сквамозно-клеточная карцинома, опухолевые метастазы, немеланомный рак кожи и метастазы при химиопрофилактике;
(9) заболевания, в которых ангиогенез ассоциирован с повышенными уровнями хемокина СХСК2 (например, ЖС.ЪС, диабетическая нейропатия);
(10) муковисцидоз;
(11) ожоговые раны и хронические язвы кожи;
(12) заболевания репродуктивных органов: например, нарушения овуляции, менструации и имплантации, преждевременные роды, эндометриоз;
(13) реперфузионные повреждения: в сердце, головном мозге, периферических конечностях и других органах, сдерживание развития атеросклероза.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его таутомеры или их фармацевтически приемлемая соль, как они определены выше, для применения в терапии.
Предпочтительно соединения по изобретению применяют для лечения заболеваний, в которых рецептор хемокина относится к подсемейству рецепторов хемокинов СХС, более предпочтительно целевой рецептор хемокина представляет собой рецептор СХСК2.
Конкретные состояния, которые можно лечить соединениями по изобретению, представляют собой рак, заболевания, в которых ангиогенез ассоциирован с повышенными уровнями хемокина СХСК.2, и воспалительные заболевания, такие как астма, аллергический ринит, ХОЗЛ, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, остеоартрит или остеопороз. Каждое состояние/заболевание, перечисленное выше, когда взято независимо или в любой комбинации, представляет независимое воплощение данного изобретения.
Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения заболеваний, в которых рецептор хемокинов относится к подсемейству рецепторов хемокинов ССК, более предпочтительно целевой рецептор хемокинов представляет собой рецептор ССК2Ь.
В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как они определены выше, для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно модулирование активности рецептора хемокина.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, для применения в качестве лекарственного средства для лечения астмы, аллергического ринита, рака, ХОЗЛ, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника, остеоартрита или остеопороза.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, в производстве лекарственного средства для применения в терапии.
В еще одном дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно модулирование активности рецептора хемокина.
В еще одном дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, в производстве лекарственного средства для лечения астмы, аллергического ринита, рака, ХОЗЛ, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника, остеоартрита или остеопороза.
В еще одном дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, в производстве лекарственного средства для лечения астмы, аллергического ринита или ХОЗЛ.
- 7 027821
В еще одном дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, в производстве лекарственного средства для лечения ХОЗЛ.
В еще одном дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, в производстве лекарственного средства для лечения астмы.
В контексте настоящего описания термин терапия также включает профилактику, если нет специальных указаний на противоположное. Термины терапевтический и терапевтически следует интерпретировать соответственно.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения заболевания, опосредованного хемокином, где хемокин связывается с рецептором хемокина (особенно СХСК.2), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше.
В изобретении также предложен способ лечения воспалительного заболевания, в частности астмы, аллергического ринита, ХОЗЛ, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника, остеоартрита или остеопороза, у пациента, страдающего указанным заболеванием или имеющего риск возникновения указанного заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше.
В изобретении также предложен способ лечения воспалительного заболевания, в частности астмы, аллергического ринита или ХОЗЛ, у пациента, страдающего указанным заболеванием или имеющего риск возникновения указанного заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше.
Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка несомненно будет варьировать в зависимости от применяемого соединения, пути введения, желаемого лечения и показанного расстройства.
Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы сами по себе, но, как правило, их вводят в виде фармацевтической композиции, в которой соединение/соль формулы (I) (активный ингредиент) присутствует в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и даже еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все содержание в массовых процентах указано из расчета на общую массу композиции.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как они определены выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В изобретении дополнительно предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Фармацевтические композиции могут быть введены местно (например, в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошковых препаратов или системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, или путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, или путем подкожного введения, или путем ректального введения в форме суппозиториев, или трансдермально. Предпочтительно соединения по изобретению вводят перорально.
В дополнение к их применению в качестве терапевтических средств, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также полезны в качестве фармакологических средств при разработке и стандартизации ίη νίίτο и ίη νίνο тест-систем для оценки эффекта активности модулирования хемокинов у лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, как часть стратегии поиска новых терапевтических агентов.
Изобретение дополнительно относится к комбинированным терапиям, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо фармацевтическую композицию или препарат, содержащие соединение формулы (I), вводят одновременно или последовательно с терапией и/или агентом для лечения любого из астмы, аллергического ринита, рака, ХОЗЛ, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита или остеопороза.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как они определены выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В дополнение к их применению в качестве терапевтических средств, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также полезны в качестве фармакологических средств при разработ- 8 027821 ке и стандартизации ίη νίίΓΟ и ίη νίνο тест-систем для оценки эффекта активности модулирования хемокинов у лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, как часть стратегии поиска новых терапевтических агентов.
Изобретение дополнительно относится к комбинированным терапиям, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо фармацевтическую композицию или препарат, содержащие соединение формулы (I), вводят одновременно или последовательно с терапией и/или агентом для лечения любого из астмы, аллергического ринита, рака, ХОЗЛ, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита или остеопороза.
В частности, для лечения воспалительных заболеваний ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, ХОЗЛ, астмы и аллергического ринита соединения по изобретению можно объединять с агентами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α), такие как анти-ФНО моноклональные антитела (такие как Ремикад, СОР-870 и Э2Е-) и молекулы иммуноглобулинов к рецепторам ФНО, такие как этанерцепт (ЕпЬге1), неселективные ингибиторы циклооксигеназ ЦОГ-1/ЦОГ-2 (такие как пироксикам, диклофенак), пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен), фенаматы (такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон), пиразолоны (такие как фенилбутазон), салицилаты (такие как аспирин), ингибиторы ЦОГ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб), метотрексат в низкой дозе, лефуномид; циклезонид; гидроксихлорохин, 6пеницилламин, ауранофин или парентеральное или пероральное золото. Для воспалительного заболевания кишечника и синдрома раздраженного кишечника дополнительные подходящие агенты включают сульфасалазин и 5-АЗА8, стероиды для местного и системного применения, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, антибиотики, пробиотики и антиинтегрины.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонистом белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР), таким как зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; АЬЬой-79175; АЬЬой-85761; Ы-(5-замещенные)тиофен-2-алкилсульфонамиды; 2,6-ди-третбутилфенолгидразоны; метокситетрагидропираны, такие как 2епееа ΖΌ-2138; соединение ЗВ-210661; пиридинил-замещенные 2-цианонафталиновые соединения, такие как Ь-739010; 2-цианохинолиновые соединения, такие как Ь-746530; индоловые и хинолиновые соединения, такие как МК-591, МК-886 и ΒΑΥ х 1005.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с антагонистом рецепторов для лейкотриенов ЬТВ.8иЬ4., ЬТС.8иЬ4., ЬТП.8иЬ4. и ЬТЕ.8иЬ4., выбранных из группы, состоящей из фенотиазин-3-онов, таких как Ь-651392; амидиносоединений, таких как СОЗ-25019е; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как ВПЬ 284/260; и соединений, таких как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), КО-12525, Ко-245913, иралукаст (СОР 45715А) и ΒΑΥ х 7195.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), включая ингибиторы изоформы ΡΌΕ4Ό.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с антигистаминными антагонистами Н.8иЬ1. рецептора, такими как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с гастропротективным антагонистом Н2 рецептора.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с агонистом α!- и а2-адренорецепторов, сосудосуживающим симпатомиметическим агентом, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с антихолинергическими агентами, такими как ипратропия бромид; тиотропия бромид; окситропия бромид; пирензепин и телензепин.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с агонистами βι-β.-ι-адренорецепторов. такими как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол; или метилксантанинами, включая теофиллин и аминофиллин; кромогликатом натрия; или антагонистом мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3).
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с миметиком инсулиноподобного фактора роста I типа (1ОР-1).
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингалируемым глюкокортикоидом с пониженными системными побочными эффектами, таким как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид,
- 9 027821 флутиказона пропионат и мометазона фуроат.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с ингибитором матриксных металлопротеаз (ММР), т.е. стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггриканаз; особенно коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-12.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с другими модуляторами функций рецепторов хемокинов, таких как ССК1, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССК3, ССК4, ССК5, ССК6, ССК7, ССК8, ССК9, ССК10 и ССК11 (для С-С семейства); СХСК1, СХСК3, СХСК4 и СХСК5 (для С-Х-С семейства) и СХ3СК1 для С-Х3-С семейства.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с противовирусными агентами, такими как вирацепт, ΑΖΤ, ацикловир и фамцикловир, и соединениями против сепсиса, такими как валант.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с сердечно-сосудистыми агентами, такими как блокаторы кальциевых каналов, агентами, снижающими уровень липидов, такими как статины, фибраты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Асе), антагонисты рецепторов ангиотензина-2 и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с агентами для лечения ЦНС, такими как антидепрессанты (такие как сертралин), лекарственные средства против болезни Паркинсона (такие как депренил, Ь-дофа, реквип, мирапекс, ингибиторы моноаминоксидазы В (МАОВ), такие как селегин и разагилин, ингибиторы сотР, такие как тасмар, ингибиторы А-2, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты Ν-метил-О-аспартата (ΝΜΌΑ), агонисты никотина, агонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота), и лекарственные средства против болезни Альцгеймера, такие как донепезил, такрин, ингибиторы ЦОГ -2, пропентофиллин или метрифонат.
Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению вместе с (1) ингибиторами триптазы; (2) антагонистами фактора активации тромбоцитов (РАР);
(3) ингибиторами интерлейкин-превращающего фермента (1СЕ); (4) ингибиторами инозинмонофосфатдегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ); (5) ингибиторами молекул адгезии, включая антагонисты УЪА-4;
(6) катепсинами; (7) ингибиторами МАР-киназы; (8) ингибиторами глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; (9) антагонистами кинин-В.8иЬ1.- и В.8иЬ2.-рецепторов; (10) средствами против подагры, например колхицином; (11) ингибиторами ксантиноксидазы, например аллопуринолом; (12) урикозурическими агентами, например пробеницидом, сульфинпиразоном и бензбромароном; (13) стимуляторами секреции гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (ΤΟΕβ); (15) фактором роста тромбоцитов (ΡΌΟΕ); (16) фактором роста фибробластов, например основным фактором роста фибробластов (ЬРСР);
(17) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (СМ-С8Р);
(18) капсаициновым кремом; (19) антагонистами тахикининовых ΝΚ.δΐιΜ. и М<.5иЬ3. рецепторов, выбранных из группы, состоящей из М<Р-608С; 8В-233412 (талнетант) и Ό-4418; (20) ингибиторами эластазы, выбранными из группы, состоящей из ИТ-77 и ΖΌ-0892; (21) ингибиторами ФНОапревращающего фермента (ТАСЕ); (22) ингибиторами индуцибельной синтазы оксида азота (ίΝΘδ) или (23) рецептор-гомологичной молекулой хемоаттрактанта, экспрессируемой на ТН2 клетках (антагонисты СКТН2).
Соединение по настоящему изобретению может также быть использовано в комбинации с агентами против остеопороза, такими как ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен или фозомакс, и иммунодепрессантами, такими как РК-506, рапамицин, циклоспорин, азатиоприн и метотрексат.
Соединение по изобретению может также быть использовано в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения остеоартрита. Подходящие агенты для применения в комбинации включают стандартные нестероидные противовоспалительные агенты (далее ΝδΑΙΌ), такие как проксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин, ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб, анальгетики и внутрисуставные терапии, такие как кортикостероиды и гиалуроновые кислоты, такие как гиалган и синвиск, и антагонисты рецептора Р2Х7.
Соединение по изобретению может также быть использовано в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения рака. Подходящие агенты для применения в комбинации включают:
(1) антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, как применяют в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины типа 5-фторурацила и тегафура, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин и паклитаксел (Тахо1®); противо- 10 027821 опухолевые антибиотики (например, антрациклины типа адриамицина, блеомицина, доксорубицина, дауномицина, эпирубицина, идарубицина, митомицина-С, дактиномицина и митрамицина); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка типа винкристина, винбластина, виндезина и винорелбина, и таксоиды типа таксола и таксотера) и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины типа этопозида и тенипозида, амсакрина, топотекана и камптотецина);
(2) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и иодоксифен), негативные регуляторы рецепторов эстрогенов (например, фулвестрант), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерона ацетат), антагонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНКН) или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестероны (например, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, как анастрозол, летрозол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;
(3) агенты, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы типа маримастата и ингибиторы рецепторной функции активатора плазминогена урокиназного типа);
(4) ингибиторы функции фактора роста, например такие ингибиторы включают антитела к факторам роста, антитела к рецепторам факторов роста (например, анти-егЬЬ2 антитело трастузумаб [Негеерйп™] и анти-егЬЬ1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонинкиназы, например ингибиторы семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства ΕΟΤΚ, такие как К-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΆΖΌ1839), Н-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, О81-774) и б-акриламидо-Ν(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (С1 1033)), например ингибиторы семейства факторов роста тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов;
(5) антиангиогенные агенты, такие как те, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например, антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста бевацизумаб [Ауазйп™], соединения, такие как описанные в международных заявках АО 97/22596, АО 97/30035, АО 97/32856 и АО 98/13354), и соединения, которые действуют по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3 и ангиостатин);
(6) сосудистые повреждающие агенты, такие как Комбрестатин А4, и соединения, описанные в международных заявках АО 99/02166, АО 00/40529, АО 00/41669, АО 01/92224, АО 02/04434 и АО 02/08213;
(7) антисмысловые терапии, например, те, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как Ι8Ι8 2503, анти-газ антисенс;
(8) подходы генной терапии, включая подходы с заменой аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный ВКСА1 или ВКСА2, ΟΌΕΡΤ (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), подходы, такие как те, которые используют цитозиндезаминазу, тимидинкиназу или бактериальный фермент нитроредуктазу, и подходы для увеличения переносимости химиотерапии или радиотерапии пациентом, такие как генная терапия множественной устойчивости к лекарственному средству; и (9) иммунотерапевтические подходы, включая например ех-νίνο и ίπ-νίνο подходы для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы для снижения Τ-клеточной анергии, подходы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокинтрансфицированные опухолевые клеточные линии, и подходы, использующие антиидиотипические антитела.
Изобретение далее проиллюстрировано, без ограничения, со ссылкой на следующее: подробное описание, примеры и биологические данные.
Подробное описание
В табл. 1 приведены данные измерений активности ίη νότο и периода полувыведения ίη νίνο у собак для соединения по изобретению.
Таблица 1
№ Примера Активность (р1С50) Период полувыведения (собака) (часы)
Ме θν° Λ °н .α·' 1 8,4 3,7
- 11 027821
Длительный период полувыведения в доклинических испытаниях (таких как на собаках) подтверждает то, что значительный период полувыведения может быть достигнут у человека (ОЬаск с1 а1., 1997). Измеренный период полувыведения у собаки для соединения по изобретению составляет 3,7 ч.
Кроме того, для получения желаемого биологического эффекта между интервалами дозирования соединение должно проявлять высокую эффективность в дополнение к длительному периоду полувыведения. Соединение по изобретению демонстрирует требуемую комбинацию высокой эффективности (р1С50 8,4) и измеренного длительного периода полувыведения у собаки (3,7 ч).
Биологические данные.
Активность (р1С50) в анализе связывания лиганда.
Человеческие эмбриональные клетки почки 293 (клетки НЕК293) из Американской коллекции типовых культур трансфицировали кДНК СХСК2 человека (Κ,οΓδοςΝΜ 001557), предварительно клонированной в эукариотический вектор экспрессии р1КЕ§-№о2 (С1ои1еек). Популяции клеток, устойчивых к генетицину (1пуйгодеп), отбирали для стабильной экспрессии СХСК2 и клоны генерировали путем клонирования с разбавлением (0,3 клеток/лунка) в 96-луночных планшетах для тканевых культур.
Клетки с наибольшей экспрессией (Клон 6, идентифицированный посредством анализа клеточной сортировки с активацией флуоресценцией (РАС8)), собирали, затем проводили 24-часовую предварительную обработку 5 мМ бутиратом натрия в 10 мл охлажденного на льду гипотонического буфера (20 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (НЕРЕ8), 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΑ), 0,1 мМ дитиотрейтола (ΌΤΤ), 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 0,1 мг/л бацитрацина, рН 7,4) и оставляли для набухания в течение 10 мин. После центрифугирования (200д, 5 мин, 4°С) клетки ресуспендировали в гипотоническом буфере и мембраны получали с использованием гомогенизатора тканей Ро1у!гои (3 обработки по 10 с). Гомогенат центрифугировали (200д, 10 мин, 4°С) для удаления клеточного дебриса и полученный супернатант центрифугировали при высокой скорости (15000д, 60 мин, 4°С). Мембраны ресуспендировали в гипотоническом буфере, гомогенизировали 10 раз в гомогенизаторе Эонпсе и хранили при -80°С.
Все анализы осуществляли в черных 384-луночных планшетах (Отешет). СХСК2 мембраны предварительно смешивали с лектин-биотином в течение 1 ч на льду. Гранулы §ркего™ (полистироловые частицы со стрептавидином, 6,0-8,0 мкм) промывали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ§) и предварительно покрывали смесью СХСК2 мембраны/лектин-биотин в течение 30 мин на роторе при комнатной температуре. Гранулы §ркего™, покрытые мембранами, промывали дважды в РВ§ (1900д, 5 мин) и инкубировали с серийными разведениями соединений, А1еха647 1Ь-8 (АЬаскет) при 1 нМ конечной концентрации анализа и буфером для анализа (сбалансированный солевой раствор Хэнка (1пуйгодеп), содержащий 10 мМ НЕРЕ8, 0,1% (мас./об.) желатина и 0,25 мг/мл бацитрацина, рН 7,4). Анализ проводили в конечном объеме 40 мкл в присутствии 1,25% (об./об.) диметилсульфоксида (ΌΜδΟ). Суммарное связывание А1еха647 1Ь-8 определяли в отсутствие конкурирующего соединения, а неспецифическое связывание А1еха647 1Ь-8 определяли в присутствии 0,3 мкМ 1-(4-хлор-2-гидрокси-3сульфамоил-фенил)-3-(2,3-дихлорфенил)мочевины. Планшеты инкубировали в течение 2,5 ч при комнатной температуре и затем считывали на РМАТ8200 (АррБеб Вю8у81ет8). Значения р1С50 определяли в виде отрицательного логарифма молярной концентрации соединения, требуемой для уменьшения на 50% специфического связывания А1еха647 1Ь-8.
Используя вышеупомянутый протокол, обнаружили, что соединение по изобретению имеет значение р1С50 8,4.
Период полувыведения у собак (измеренный).
Ниже описаны методики, используемые для получения ίη У1уо фармакокинетических параметров у самцов собак породы бигль. Описанное применимо для использования с любым соединением, но может потребоваться модификация на основании таких параметров, как растворимость, чувствительность анализа, ожидаемый клиренс и период полувыведения, когда подразумеваемый препарат, уровень дозы или интервалы дозирования могут быть неприемлемыми. Описанная здесь методика представляет собой стандартный подход, на основании которого могут быть сделаны обоснованные и документально подтвержденные модификации.
Приготовление дозы.
Готовили раствор стандартной дозы 1 мг-мл-1. Рекомендуемая доза носителя (если соединение недостаточно растворялось в изотоническом солевом растворе) составляла 10% ΌΜδΟ:90% стерильная вода или солевой раствор с подведенным значением рН с помощью 1 М НС1 или №ЮН. Требуемую массу соединения растворяли в ΌΜδΟ перед добавлением воды. Концентрацию соединения в дозовом растворе измеряли путем разведения аликвоты (в трех повторностях) до номинальной концентрации, подливая 10 мкл этого раствора в 50 мкл контрольной плазмы и анализируя вместе с тестовыми образцами.
Дозирование.
Соединения вводили внутривенно посредством 30-минутной инфузии в хвостовую вену паре собак (11-15 кг) породы бигль (приблизительно 1 мл-кг-1). Доставленные дозы оценивали по потере массы.
- 12 027821
Сбор и анализ образцов.
Образцы крови (примерно 1 мл) отбирали в обработанные ΕΌΤΑ пробирки для образцов и получали плазму путем центрифугирования (3 мин при 13000 об/мин) вскоре после сбора образцов. Образцы отбирали в заранее определенные моменты времени на протяжении 24 ч (например, 0, 5, 15, 30, 35, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 720, 1440 мин). Концентрацию анализируемого(ых) веществ(а) в плазме количественно определяли посредством масс-спектрометрии. Когда целесообразно, тестируемые образцы разбавляли контрольной плазмой для обеспечения того, чтобы результаты попадали в пределы стандартной кривой.
Получение стандартов и контроль качества ^С).
Исходные растворы для стандартов и контроля качества готовили из отдельных навесок соединения, полученных при 1 мг/мл в метаноле и затем дополнительно разбавленных до 100 мкг/мл. Стандартные и ОС исходные растворы разбавляли вручную в метаноле и доливали в плазму согласно табл. 2.
Таблица 2
Программа серийных разведений исходный 100 мкг/мл
Раствор Исходный объем (мкл) Объем разбавителя (мкл) Конц, станд. (нг/мл) Конц. РС (нг/мл)
А 90 от начального исходного 810 2000 -
В 150 от А 150 1000 1000
С 150 от В 150 500 -
ϋ 150 от С 150 250 -
Е 150 от ϋ 225 100 -
Р 150 от Е 150 50 50
О 150 от Р 150 25 -
Н 150 от О 225 10 -
I 150 от Н 150 5 -
I 150 от I 150 2,5 2,5
к 150 от Σ 225 1 -
мкл каждого из вышеуказанных растворов А-К, полученных серийным разведением стандартного исходного раствора, и 10 мкл растворов В, Р и I, полученных серийным разведением ОС исходного раствора, добавляли в 96 лунок 1,2 мл полипропиленовых пробирок, содержащих 50 мкл контрольной плазмы. Конечные полученные концентрации стандартной кривой и образцов ОС показаны в табл. 2.
Получение образцов.
К каждому из тестируемых образцов, дозовых тестов, стандартов и ОС добавляли 100 мкл (90 мкл для дозовых тестов, стандартов и 9С) метанола, а затем 100 мкл внутреннего стандарта. Образцы затем закрывали крышечками, перемешивали переворачиванием и центрифугировали при 3500 об/мин в течение 20 мин. Аликвоты (120 мкл) каждого образца переносили в титрационный микропланшет, готовый для анализа посредством НРБС/Μδ-Μδ.
Масс-спектрометрия.
Использовали масс-спектрометр Τδ9700, или Τδ9, или δδ97000 с НР1100 НРБС-системой. Используемые источники представляли собой АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении) или ΕδΙ (ионизация электрораспылением). Стандартные и ОС образцы, охватывающие диапазон концентраций, обнаруживаемых в тестируемых образцах, как ожидалось, находятся в пределах 25% от номинальной концентрации.
Результаты.
Анализ фармакокинетических данных и составление таблицы осуществляли с использованием средств анализа без компартментализации и Ехсе1. Вкратце, натуральный логарифм концентраций в плазме откладывали на графике против значений времени для изображения профиля концентрациявремя. Оценку периода полувыведения, который определяют как время, необходимое для снижения концентрации до половины сразу после завершении фазы первичного распределения (квазистационарное состояние), определяли индивидуально для каждого животного с использованием минимум 4 экспериментальных точек. Было подтверждено, что ассоциированная область под кривой (АИС) составляет более 50% для обеспечения оценки терапевтически релевантного периода полувыведения. Там где фармакокинетический (РК) профиль был трехфазным из-за подозреваемой кишечно-печеночной рециркуляции, терминальную фазу удаляли из этого профиля для расчета РК параметров, включающих период по- 13 027821 лувыведения. Установленные значения периода полувыведения представляют среднее минимум от двух собак породы бигль.
Используя вышеупомянутый протокол, было обнаружено, что соединение по изобретению имеет период полувыведения у собак 3,7 ч.
Измерение человеческого собственного печеночного клиренса (СЬ|п1).
Для большинства лекарственных средств в основную составляющую их клиренса из плазмы вносит вклад печеночный метаболизм. Собственный клиренс (СЬ{п1) является мерой измерения потенциала соединения подвергаться метаболизму и может быть связан с печеночным клиренсом ίη νίνο исходя из связывания с белками плазмы и печеночного кровотока. Таким образом, СЦп1 может быть использован в качестве ключевого параметра в прогнозировании периода полувыведения соединения у людей.
Описание теста.
Нижеследующее описание дает представление в общих чертах о методике оценки собственного клиренса (СЬ^) на основе инкубации человеческих гепатоцитов с использованием суспензионного буфера, не содержащего Н8Л (человеческий сывороточный альбумин) и поддерживающего физиологические условия с рН 7,4.
Для того чтобы специалист смог воспроизвести операционные характеристики данной тестпроцедуры, сделана ссылка на конкретных поставщиков и номера по каталогам для реагентов, используемых в момент времени начального проверочного испытания и в конце данной тест-процедуры. Это не препятствует замене подходящими альтернативными агентами, либо имеющими документально подтвержденную сравнимую спецификацию, либо следуя экспериментальному подтверждению того, что замена не оказывает значительного влияния на оперативные характеристики данного анализа.
Выделение гепатоцитов и оценка выхода и жизнеспособности.
Криоконсервированные человеческие гепатоциты (несколько доноров) приобретали у СеШ&гее! (Саг1зЬай, ϋ.δ.) и хранили в жидком азоте. Клетки ресуспендировали в свободном от белка суспензионном буфере для гепатоцитов (состав: 2,34 г Να НЕРЕ8, 0,4 г Ό-фруктозы, ΌΜΕΜ (1 л порошковый эквивалент, 81§ша; с 1 г/л глюкозы, с Να-пируватом, без ΝαΙ 1С’О3, без фенолового красного), доведенный до 1 л водой Μί11ί-Ρ, рН доведен до 7,4 с использованием 1 М НС1).
Криоконсервированные клетки подвергали оттаиванию для их подготовки к использованию следующим образом: каждый флакон клеток погружали в водяную баню при 37°С и осторожно встряхивали в течение приблизительно 2 мин до тех пор, пока весь лед не расплавится. Суспензию оттаявших клеток затем добавляли к 15 мл предварительно нагретого суспензионного буфера для гепатоцитов в круглодонной центрифужной пробирке и осторожно смешивали переворачиванием этой центрифужной пробирки. Клеточную суспензию центрифугировали при 600 об/мин при температуре окружающей среды (примерно 26°С) в течение 5 мин и супернатант отсасывали и отбрасывали. Осадок осторожно ресуспендировали в буфере для гепатоцитов (1,5 мл на флакон клеток) с получением гомогенной суспензии клеток.
Аликвоту клеточной суспензии (0,2 мл) разбавляли 0,2 мл свободного от белка суспензионного буфера. К этим разбавленным клеткам добавляли 0,2 мл раствора трипанового синего (0,4% мас./об.) с последующим осторожным перемешиванием. Через 1 мин использовали пастеровскую пипетку для извлечения образца и наполняли капиллярным методом усовершенствованную счетную камеру с сеткой Нейбауэра. Клетки затем считывали (только центральное поле), используя инвертированный микроскоп, причем жизнеспособные клетки, способные исключать краситель, и нежизнеспособные клетки окрашивались. Процент жизнеспособных клеток в препарате рассчитывали следующим образом:
Число жизнеспособных клеток 100 _
-х-= % жизнеспособности
Общее число клеток 1
Концентрацию жизнеспособных клеток рассчитывали следующим образом:
Жизнеспособные клетки мл ' = Число жизнеспособных клеток х /О4 х 3 х 50
Процедуру подсчета осуществляли в двух повторностях.
Клеточную суспензию разбавляли соответствующим объемом свободного от белка суспензионного буфера с получением требуемой концентрации жизнеспособных клеток и хранили на льду в течение вплоть до 1 ч перед использованием.
Процедура тестирования.
Тестируемое соединение, предназначенное для инкубирования, добавляли из концентрированного исходного раствора 0,1 мМ в ΌΜ8Ο (1% об./об. конечной концентрации растворителя) к соответствующему объему (0,3 мл) свободного от белка суспензионного буфера в подходящем флаконе. Соответствующий объем клеток (более 0,3 мл) при концентрации 2х106 клеток/мл (дважды конечная концентрация инкубируемых клеток, жизнеспособность более 85% по исключению трипанового синего) помещали в отдельный флакон и оба флакона предварительно инкубировали в водяной бане при 37°С.
Через 5 мин предварительной инкубации соответствующий объем клеток (0,3 мл) добавляли к буферу и соединению для обеспечения конечной концентрации клеток 1 х 106 клеток/мл и концентрации соединения 1 мкМ и оставляли для протекания реакции.
- 14 027821
В соответствующие точки времени (например, 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90 и 120 мин) отбирали аликвоты (40 мкл) из инкубационной смеси и добавляли к 3 объемам метанола для остановки реакций и денатурации гепатоцитов. Также проводили контрольные инкубации, в которых клетки отсутствовали. Как только инкубации были остановлены, образцы перемешивали, хранили при -20°С или ниже в течение 2 ч, для того чтобы способствовать осаждению белка, и затем центрифугировали в течение 15 мин при 3600 об/мин и 4°С. Супернатанты переносили в титрационные микропланшеты и анализировали посредством ИРЬС-ΜδΜδ с использованием следующей методики как подходящей исходной точки тестирования:
Растворители: А: 0,1% муравьиная кислота в метаноле и В: 0,1% муравьиная кислота в воде (об./об.).
Колонка: \\'а1е1Х Х1егга С18 20x3,9 мм, 3,5 мкм.
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Градиент: 0% В в течение 0,3 мин, от 0 до 100% В в течение 0,7 мин, удерживание при 100% В в течение 0,2 мин, от 100 до 0% В в течение 0,01 мин.
Анализ данных и методика подсчета.
Полученные площади пика инкубированных соединений вносили в электронную таблицу Ехсе1 и строили график зависимости 1п[остаточная концентрация] от истраченного времени и от оцененного остаточного наклона 11/2. Обработку данных затем сводили к однокамерной фармакокинетической модели, и используя константу скорости элиминации (к) равную 1п(2)/!1/23, может быть выведено уравнение для СЖ как функция от 11/2, как представлено ниже, где объем выражен в мл-106 клеток-1:
Объем х 0,693
4/2
Затем определили !/2 и СЬ^ для потери исходного соединения в результате инкубации.
Используя вышеуказанный протокол, было обнаружено, что соединение по изобретению имеет человеческий собственный клиренс гепатоцитов 2,9 (±0,94) мкл/мин/106 клеток.
Низкий метаболический клиренс у человека, как правило, приводит к значительно более продолжительному периоду полувыведения у человека. Способы прогнозирования метаболического клиренса у людей хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, метаболический клиренс у человека может быть предсказан на основании данных измеренного ΐη νότο человеческого клиренса гепатоцитов, данных измеренного ιη νότο связывания с белками плазмы человека и измеренного коэффициента распределения (1ο§Ό7,4) (см., в частности, Аизйп е! а1. (2005), ПгидМе1аЬ. Όϊδροδ., 33, 419-425 и КИеу е! а1. (2005), Эгид Ме1аЬ. Όϊδροδ., 33, 1304-1311).
Измерение связывания с человеческими белками плазмы (ГРРВ).
Степень связывания лекарственного средства с белками плазмы является ключевым фактором в определении эффективности ίη νίνο и фармакокинетических параметров. Методика, используемая для определения степени связывания с белками плазмы, включает равновесный диализ соединения между плазмой и буфером при 37°С. Концентрации соединения в плазме и буфере затем определяют с использованием жидкостной хроматографии высокого давления (ИРГС) с детекцией масс-спектроскопией (М3). Методика диализа включает использование смесей вплоть до 10 соединений одновременно. При концентрациях, используемых в анализе, не имеется значительной разницы в результатах, когда соединения пропускают отдельно или в смесях.
Описание теста.
Мембраны (молекулярная масса отсечения 5000) сначала готовили путем пропитывания в буфере для диализа в течение минимум 1 ч. Подвергаемые диализу мембраны затем закрепляли в камерах для диализа.
Готовили исходные растворы соединений в диметилсульфоксиде (ΌΜ3Θ). Данную процедуру, а также все последующие стадии жидкостной обработки, как правило, осуществляли с помощью механизма подачи жидкостей Тесап. Использовали смеси вплоть до пяти соединений. Концентрация каждого соединения в смеси обычно составляла 1 мМ. Смеси выбирали таким образом, чтобы каждая смесь содержала соединения, которые все отличаются по молекулярной массе друг от друга по меньшей мере на 5 единиц.
Для эксперимента по связыванию с белками плазмы обычно использовали замороженную плазму (антикоагулянт ΕΌΤΑ). Значение рН плазмы доводили до 7,4, используя 1 М НС1, непосредственно перед использованием.
Исходный ΌΜ3Θ раствор соединений (7,5 мкл) затем добавляли к подвергаемым диализу клеткам вместе с плазмой (750 мкл). Эту процедуру проводили в двух повторностях для каждой смеси. Это дало 1% ΌΜ3Θ в растворе плазмы с каждым соединением при концентрации 10 мкМ (если исходный раствор представлял собой стандарт 1 мМ). Подвергаемые диализу клетки затем герметично закрывали, закрепляли в отсеке вращателя Эха^т и уравновешивали в течение 18 ч при 37°С. В то время как подвергаемые диализу клетки уравновешивались, исходные растворы ΌΜ3Θ использовали для создания оптимизированных методик 11Р1 ,С\13 для использования в конечном анализе образцов плазмы и буфера.
- 15 027821
После уравновешивания клетки открывали и использовали механизм подачи жидкостей Тесап для взятия аликвот из боковых поверхностей с плазмой и буфером каждой из камер для диализа. Затем контрольную плазму добавляли к образцам буфера и буфер добавляли к образцам плазмы, так чтобы каждый образец был в матрице из шестикратно разбавленной плазмы. Затем готовили стандарты из исходных растворов ОМЗО и контрольной шестикратно разбавленной плазмы. Концентрации четырех стандартов обычно составляли 50, 150, 500 и 2500 нМ.
Образцы и стандарты затем анализировали с использованием НРЬС с МЗ-детектированием, которое обеспечивает устранение искажений (4есопуо1и1юп) смеси соединений. НРЬС методика включала технику переключения колонок с прямой промывкой, которая дает возможность прямой инжекции разбавленной плазмы.
Расчет результатов.
Хроматограммы обрабатывали с использованием программного обеспечения МаззЬупх, которое автоматически рассчитывает калибровочную кривую для каждого соединения в смеси и затем интерполирует концентрации образцов буфера и плазмы. Эти концентрации все еще требуют поправок на разбавление плазмы. Процент связывания рассчитывали, исходя из данных МаззЬупх, с использованием следующего уравнения:
„ ζ , аа , ααΙ 1,2хконцентрация буфера 1 % связывания = 100 -100 -----( 6 х концентрация плазмы )
Коэффициент 1,2 в числителе учитывает небольшое разведение водных образцов плазмой. Коэффициент 6 в знаменателе служит в качестве поправки на шестикратное разведение образцов плазмы буфером.
% свободного (100% связанного) для каждого соединения рассчитывали, исходя из данных концентрации, и затем записывали.
Используя вышеупомянутый протокол, было обнаружено, что соединение по изобретению проявляет связывание с человеческими белками плазмы (% свободного) 0,11 (±0,05).
Измерение коэффициента распределения при рН 7,4 (1одЭ7,4).
Представляющие интерес соединения (1 мг) распределяли по индивидуальным полипропиленовым флаконам объемом 1 мл, помещенным в 96-луночный планшет вместе с 1-октанолом (700 мкл), и предварительно насыщали 0,02 М фосфатным буфером (рН 7,4). Планшет затем встряхивали в течение ночи с последующим центрифугированием (800д в течение 15 мин) для осаждения каких-либо нерастворенных твердых веществ. Затем готовили вплоть до 24 смесей из 10 соединений (или менее) путем вливания
1-октанольных растворов (100 мкл) в планшет с 12-мл стеклянными пробирками для образцов. Вливание растворов осуществляли с использованием разработанного алгоритма, так чтобы ни одно из соединений в каждой смеси не имело отличия в моноизотопной массе в пределах 2 Да друг от друга, обеспечивая легкое разделение компонентов смеси во время МЗ подсчета. Вливание соединений осуществляли роботизированно и контролировали с использованием автоматически генерируемого рабочего списка. Если смесь содержала менее 10 соединений, то 1-октанол (предварительно насыщенный 0,02 М фосфатным буфером [рН 7,4]) добавляли к полученному общему объему 1-октанольной фазы до 1 мл. Фосфатный буфер, насыщенный 1-октанолом (0,02 М, рН 7,4, 2 мл), затем добавляли к каждой смеси, затем встряхивали (450 об/мин в течение 30 мин) и центрифугировали (800д в течение 15 мин). Конечные 1-октанольные и водные фазы каждой составной смеси затем разделяли роботизированным образом. Первая стадия заключалась в отборе аликвоты 1-октанольной фазы (20 мкл) для ГС-анализа с использованием 1-октанола хроматографического класса. Вторая стадия заключалась в удалении избытка 1-октанольной фазы для подвергания воздействия водной фазы. Это осуществляли путем повторных аспираций 1-октанола из разных положений в пробирках для образцов. Конечная стадия в разделении заключалась в отборе аликвоты водной фазы (50 мкл). 1-Октанольные и водные аликвоты серийно разбавляли с использованием ОМЗО с получением конечных образцов для ЬС/МЗ анализов. Пять последовательных разведений выполняли из каждой конечной 1-октанольной фазы, охватывая 10000-кратный диапазон концентраций. Области МЗ пиков от этих растворов использовали для генерирования калибровочного графика 1о§(область пика) против 1о§(относительная концентрация). Три последовательных разведения каждой конечной водной фазы, охватывающие 100-кратный диапазон концентраций, также были получены, и была выбрана область ЬС/МЗ пика от одного из этих трех разведений, которая наилучшим образом подходит под данный диапазон калибровочного графика, обеспечивая интерполяцию относительной концентрации. Для минимизации степени полноты элюирования порядок ЬС/МЗ анализа начинали с наименьшего разведения концентрации 1-октанола с последующими более концентрированными разведениями, а затем двумя холостыми инжекциями и затем разведениями водной фазы в увеличивающихся концентрациях. 1о§Э7,4 рассчитывали исходя из соотношения одной из 1-октанольных относительных концентраций к интерполированной водной относительной концентрации после коррекции на степень разведения как 1-октанольных, так и водных растворов.
Используя вышеупомянутый протокол, было обнаружено, что соединение по изобретению имеет 1о§Э7,4 1,9.
- 16 027821
Ссылочный пример.
Изобретение далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами и со ссылкой на прилагаемые графические материалы.
Следующие сокращения могут быть использованы:
ΌδΕ: дифференциальный сканирующий калориметр,
ΌΜδΟ: диметилсульфоксид, г: грамм(ы),
НРЬС: высокоэффективная жидкостная хроматография,
Εί','Μδ: жидкостная хроматография/масс-спектроскопия, мл: миллилитр(ы),
МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир,
ΜΤΌδΟ модулируемая температура дифференциального сканирующего калориметра,
ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон,
ТРА: трифторуксусная кислота,
ТНЕ: тетрагидрофуран,
ТМВА: 3,4,5-триметоксибензойная кислота,
ΧΚΡΌ: дифракция рентгеновских лучей на порошке.
Спектры 'Н ЯМР, где они показаны, записывали на приборе Вгикег Луаисс 600 (600 МГц), Вгикег ΌΚΧ 500 (500 МГц), Вгикег 300 (300 МГц) или Уапам υπΗγ^να 500, 400 или 300 МГц. В качестве стандартов использовали либо центральные пики хлороформа-ά (ί.’Όί.Ί3,; δΗ 7.27 м.д.), диметилсульфоксида-06 (ά6-ΌΜδΟ; δΗ 2.50 м.д.) или метанола-04 (ί.’Ό3,ΟΌ; δΗ 3.31 м.д.), либо внутренний стандарт тетраметилсилана (ΤΜδ; δΗ 0.00 м.д.). Растворы образцов также могут содержать внутренний стандарт (например, малеиновую кислоту, 2,3,5,6-тетрахлорнитробензол или бензилбензоат) для аналитического определения и/или добавленную трифторуксусную кислоту, для того чтобы сдвинуть сигналы заменяемого протона (например, от малеиновой кислоты) дальше от резонансов анализируемого вещества. Спектральные данные записывали в виде перечня химических сдвигов (δ, в м.д.) с описанием каждого сигнала с использованием стандартных сокращений (8 означает синглет, ά означает дублет, т означает мультиплет, ΐ означает триплет, с| означает квартет, Ъг означает широкий и т.д.). В данной области техники хорошо известно, что химические сдвиги и константы ά-взаимодействия могут слегка варьировать в результате отличий приготовления образца, например концентрации анализируемого вещества, и от того, включены добавки или нет (например, стандарты ЯМР-анализа или трифторуксусная кислота).
Крупномасштабные реакции осуществляли в реакторах из нержавеющей стали или стеклоэмалированных стальных реакторах, снабженных теплопроводной рубашкой и соответствующим вспомогательным обслуживающим оборудованием.
Масс-спектры записывали на приборе ΜδΌ (+ус и -ус АРС! и/или электрораспыление (например, в мультимодовом режиме)) или \Уа1ег$ Μ^с^οта88 ΖΟ (+ус и -ус электрораспыление) с последующей аналитической НРЬС. Когда показаны значения для т/ζ, в общем записаны только ионы, которые указывают на исходную массу, и записанные массы ионов представляют собой массы положительного и отрицательного ионов: [М]+, [М+Н]+, [М-Н]- или [М+2Н-ВОС]+.
Приведенные в заголовках и подзаголовках названия соединений примеров и подготовительных примеров указаны с использованием программы присвоения названий согласно номенклатуре ШРАС δΐ^исΐ=Nате 9.0.7 от ίάιιιΛπά^δοΠ ΕοΓροπιΙίοη.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию (НРЬС) осуществляли на колонках с обращенной фазой, упакованных с октадецил-связанным диоксидом кремния. Использовали приборы НРЬС, оборудованные УФ-детекторами (λ=230 нм) и градиентными насосами. Использовали размер частиц стационарной фазы, параметры колонки, подвижные фазы (ацетонитрил и вода, рН, доведенный трифторуксусной кислотой), схему градиента, скорости потока и температуру, подходящие для конкретных анализируемых веществ. Растворы образцов готовили при концентрации основного анализируемого вещества приблизительно 0,5 мг/мл с использованием подходящих разбавителей.
Если не указано иное, использовали имеющиеся в продаже исходные материалы. Все растворители и коммерческие реагенты были лабораторной степени чистоты, и их использовали в том виде, как они поставлялись. Все операции осуществляли при температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 1728°С, и, где подходит, в атмосфере инертного газа, такого как азот. Исходный материал (Е)-бут-2-ен-1-ол перед использованием сушили над молекулярными ситами 3 А.
Аналитическую НРЬС осуществляли с использованием колонки \Уа1ег$ ΧΒήά^™ С8 3,5 мкм, элюируя градиентом ацетонитрила в одном из 0,1% водной трифторуксусной кислоты, 0,1% водной муравьиной кислоты, 0,1% водного ацетата аммония или 0,1% водного аммиака; колонки \Уа1ег$ ΧΒήά^™ С18
3,5 мкм с градиентом ацетонитрила в 0,1% водном аммиаке; колонки \Уа1ег$ δνιηιικίΓν'™ С18 3,5 мкм с градиентом ацетонитрила в 0,1% водной трифторуксусной кислоте; колонки \Уа1ег$ διιηΓίΐΌ™ С8 3,5 мкм с градиентом ацетонитрила в 0,1% водной трифторуксусной кислоте; колонки РИе^те^х Сетии™ С18 3 мкм с градиентом ацетонитрила в 0,1% водной трифторуксусной кислоте; колонки Ρο1а^^8 Аи^е С18
- 17 027821
3,5 мкМ, элюируя градиентом метанола в 0,1% водной муравьиной кислоте; или колонки Асе РЬеиу1
3,5 мкм, элюируя градиентом метанола в 0,1% водной муравьиной кислоте. УФ-спектры элюируемых пиков измеряли с использованием диодной матрицы на системе АдПеШ 1100® или ее эквиваленте.
Хиральную аналитическую газовую хроматографию (ОС) осуществляли с использованием ЛдПеШ 6890 зепез ОС с инжектором для ввода проб с делением/без деления потока, используя либо колонку СЬготРак СЫга1бех СВ (25x0,25 мм с 0,25 мкм фазовой толщиной), либо колонку СЬготРак СЫга1бех СВ (25x0,32 мм с 0,25 мкм фазовой толщиной). Спектры элюируемых пиков записывали с использованием пламенно-ионизационного детектора. Все образцы дериватизировали уксусным ангидридом или (Я,О-бис-(триметилсилил)трифторацетамидом) перед проведением ОС-анализа.
Хиральную аналитическую НРЬС осуществляли с использованием колонки АЭ-Н СЫга1 Рак 5 мкм, элюируя 25% этанола в изогексане. УФ-спектры элюируемых пиков измеряли с использованием диодной матрицы на системе ЛдПеШ 1100® или ее эквиваленте.
Анализ воды осуществляли титрованием по Карлу Фишеру.
Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке (ХРРЭ) осуществляли на образцах, полученных согласно стандартным способам, например, тем, которые описаны в О1асоуа//о, С. е1 а1. (1995), Рипбатеп!а1з оГ Сгуз1а11одгарЬу, ОхШогб ИтуегзЬу Ргезз; .Гепкшз, К. апб 8пубег, КЬ. (1996), ЬИгобисЬоп ю Х-Кау Ро^бег ОЦТгасЮтеЦу, 1оЬп \УПеу & 8опз, №\ν Уогк; Випп, С.\У. (1948), СНет1са1 Сгуз!а11одгарЬу, С1агепбоп Ргезз, Ьопбоп или К1ид, Н.Р. & А1ехапбег, Ь.Е. (1974), Х-гау РЬТгасИоп Ргосебигез, 1оЬп \УПеу & 8опз, №\ν Уогк. Анализы дифракции рентгеновских лучей на порошке осуществляли с использованием прибора РЛ№11у0са1 Х'Рей в θ-θ конфигурации или прибора РЛ№11у0са1 СиЫх в θ-θ конфигурации в диапазоне сканирования от 2 до 40° 20 со 100-секундной экспозицией на шаг 0,02°. Рентгеновские лучи генерировали посредством медной длинно-тонкофокусной трубки, работающей при 45 кВ и 40 мА. Длина волны рентгеновских лучей составляла 1,5418 А. Данные собирали на держателях с нулевым фоном, на которые помещали примерно 2 мг соединения. Держатель был изготовлен из монокристалла кремния, который был разрезан вдоль не дифрагирующей плоскости и затем отполирован на оптически матовой поверхности. Рентгеновские лучи, падающие на эту поверхность, нивелировались в результате брэгговской экстинкции.
В данной области техники известно, что может быть получена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, которая имеет одну или более ошибок измерений в зависимости от условий измерения (таких как используемое оборудование, приготовление образца или аппаратура). В частности, обычно известно, что интенсивности в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут отличаться в зависимости от условий измерения и приготовления образца. Например, специалисты в области дифракции рентгеновских лучей на порошке осознают, что относительные интенсивности пиков могут варьировать в зависимости от ориентации образца, проходящего тестирование, а также от типа и установок используемого прибора. Специалисту также будет понятно, что на положение отражений может влиять точная высота, на которой находится образец в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может оказывать небольшое влияние. Следовательно, специалисту в данной области техники понятно, что представленные данные по картине дифракции не следует принимать как абсолютные значения, и любая кристаллическая форма, которая дает картину порошковой дифракции идентичную тем, которые раскрыты в данном описании, входит в объем настоящего изобретения. В общем, ошибка измерений угла дифракции в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке обычно составляет ±0,2° 2-тета.
Точку плавления определяли посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο) с использованием стандартных методик, например, описанных в НбЬпе, ОЛУ.Н. е1 а1. (1996), Пгйегепба1 8саптп§ Са1оптеЬу, 8ргтдег, ВегЬп. Калориметрический ответ тестируемого образца на увеличение температуры исследовали с использованием дифференциального сканирующего калориметра ТА 02000 с алюминиевыми кюветами. Массы образцов варьировали от 0,5 до 5 мг. Процедуру осуществляли в потоке газообразного азота (50 мл/мин) и температуру исследовали от 25 до 300°С при постоянной скорости увеличения температуры 10°С/мин. Там, где записана точка плавления, она относится к температуре начала эндотермы плавления.
Специалисту в данной области техники понятно, что слабые отклонения в точках плавления, измеренных посредством Р8С, имеют место в результате отличий в чистоте образца, приготовлении образца и условий измерения (например, скорость нагревания). Понятно, что альтернативные интерпретации точки плавления могут быть даны с помощью других типов оборудования или с использованием условий, отличных от описанных выше. Поэтому точки плавления и изображения эндотермы, данные здесь, не следует воспринимать как абсолютные значения, и такие ошибки измерения следует учитывать при интерпретации данных Э8С. Как очевидно специалисту, точка плавления может варьировать в зависимости от чистоты образца и степени кристалличности образца. Даже низкие уровни примесей могут влиять на измеряемую точку плавления. Таким образом, точки плавления, раскрытые здесь, могут отличаться на ±5°С от значений, записанных здесь, и ссылку на вещество, имеющее точку плавления примерно, следует интерпретировать как имеющее значение ±5°С от записанных значений. Следует понимать, что
- 18 027821 ссылки на точки плавления, раскрытые здесь, относятся к температуре начала эндотермы плавления. Специалист в данной области техники может использовать рутинную оптимизацию/калибровку для установки инструментальных параметров для дифференциального сканирующего калориметра таким образом, чтобы могли быть получены данные, сравнимые с данными, представленными в этом описании.
Пример 1.
^(6-((2К,38)-3,4-Дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-
1) 2-(4-Фторбензилтио)пиримидин-4,6-диол.
Ацетат натрия (113 г) добавляли к суспензии 2-меркаптопиримидин-4,6-диола (80 г) в воде (900 мл) при комнатной температуре. Раствор 1-(бромметил)-4-фторбензола (105 г) в ацетонитриле (90 мл) добавляли по каплям в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 ч, затем суспензию фильтровали и промывали водой (3х) и изогексаном (3х). Твердое вещество сушили в вакууме в течение 2 ч и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3х) с получением указанного в подзаголовке продукта (125 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΟΜδϋ) δ 11.62 (δ, 2Н), 7.57-7.36 (т, 2Н), 7.14 (άά, 1=6,0, 14,8 Гц, 2Н), 5.18 (δ, 1Н), 4.37 (ά, 1=6,5 Гц, 2Н).
2) 4,6-Дихлор-2-(4-фторбензилтио)пиримидин.
Оксихлорид фосфора (92 мл) добавляли к суспензии указанного в подзаголовке продукта со стадии (1) (100 г) и хлорида бензилтриэтиламмония (9 г) в диметоксиэтане (500 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь осторожно вливали на перемешиваемую смесь лед/вода, распределяли между водой (400 мл) и этилацетатом (400 мл) и органические вещества выделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, элюировали градиентом 1-40% дихлорметана в изогексане. Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением указанного в подзаголовке продукта (86 г) в виде красного масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.46-7.34 (т, 2Н), 7.08-6.94 (т, 3Н), 4.34 (δ, 2Н).
3) 4-Хлор-6-((К)-1-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин
Указанный в подзаголовке продукт со стадии (2) (85,7 г) и 60% гидрид натрия (14,2 г) суспендировали в тетрагидрофуране (1000 мл) и охлаждали в смеси лед/вода в течение 30 мин. Раствор (К)-1-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этанола (промежуточное соединение А) в
2- метилтетрагидрофуране (53% мас./об.) (104 мл) добавляли по каплям в течение 20 мин и реакционную смесь перемешивали при 0°С при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл). Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (2х500 мл) и объединенные органические фазы сушили и упаривали в вакууме. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с использованием градиента элюции 0-30% этилацетата в изогексане, используя Бо1ега Ь8. Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением указанного в подзаголовке продукта (94 г) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7.43-7.35 (т, 2Н), 7.04-6.95 (т, 2Н), 6.41 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 5.27-5.17 (т, 1Н), 4.33 (δ, 2Н), 4.20-4.15 (т, 1Н), 4.07-4.02 (т, 1Н), 3.83-3.76 (т, 1Н), 1.39 (άά, 1=6,9, 27,4 Гц, 6Н), 1.31 (ά, 1=6,3 Гц, 3Н).
4) ^(6-((К)-1-((8)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этокси)-2-(4-фторбензил-тио)пиримидин-4-ил)3- метилазетидин-1-сульфонамид.
Раствор указанного в подзаголовке продукта со стадии (3) (94 г), растворенного в диоксане (700 мл), обрабатывали 3-метилазетидин-1-сульфонамидом (промежуточное соединение В) (42,5 г), карбонатом калия (65,1 г), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфином (11,2 г) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (10,8 г) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органические вещества сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с элюцией 30% этилацетатом в изогексане. Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением указанного в подзаголовке продукта (98 г) в виде красного масла.
т/ζ [М+Н]+=513 (рассчит.=512) (ЛРСТ).
- 19 027821
5) И-(6-((2К^)-3,4-Дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3метилазетидин-1 -сульфонамид.
Указанный в подзаголовке продукт со стадии (5) (98 г) перемешивали в дихлорметане (200 мл) при 0°С и добавляли трифторуксусную кислоту (200 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 18 ч (образовывался сложный эфир ТРА и данного спирта). Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток разбавляли в метаноле (20 мл) и обрабатывали 7 М аммиаком в метаноле (100 мл). Раствор перемешивали в течение 20 мин и затем упаривали до сухого состояния с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния с градиентом элюции от 50 до 100% этилацетата в изогексане. Очищенные фракции упаривали с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, которое кристаллизовалось из ацетонитрила с получением белого кристаллического твердого вещества (46,8 г).
т/ζ [М+Н]+=473 (рассчит.=472) (АРС1).
1Н ЯМР (500 МГц, ά6-ΌΜδΟ) δ 11.06 (з, 1Н), 7.49 (άά, 2Н), 7.13 (ΐ, 2Н), 6.09 (з, 1Н), 5.28-5.18 (т, 1Н), 4.93 (ά, 1Н), 4.65 (ΐ, 1Н), 4.37 (ς, 2Н), 3.97 (ΐ, 2Н), 3.70-3.60 (т, 1Н), 3.58-3.49 (т, 2Н), 3.37 (ΐ, 2Н), 2.59 (ΐά, 1Н), 1.20 (ά, 3Н), 1.09 (ά, 3Н).
Кристаллы указанного в заголовке продукта примера 1 анализировали посредством ХРР1У Результаты показаны на фиг. 1, и некоторые характеристические пики на дифрактограмме ХИРО показаны в табл. 3 (И1 представляет собой относительную интенсивность). Ряд слабых и очень слабых пиков опущен в данной таблице. Из-за предпочтительных ориентационных эффектов некоторые из слабых опущенных пиков могут стать более значимыми.
Положение °2-тета ΚΙ Таблица 3 Положение °2-тета ΚΙ
8,5 УЗ 21,1 ГП
9,7 УЗ 21,2 8
10,6 8 23,3 νν
12,9 λΥ 23,5 λν
16,1 ш 24,0 λν
17,1 3 25,7 λν
19,9 УЗ
уз означает очень сильный; з означает сильный; т означает средний;
означает слабый.
Профиль дифференциальной сканирующей калориметрии указанного в заголовке продукта примера 1 показан на фиг. 2.
Промежуточное соединение А.
(И)-1 -(^)-2,2-Диметил-1,3 -диоксолан-4 -ил)этанол
Ме
1) 5,6-О-Изопропилиден-Р-аскорбиновая кислота.
К смеси Ь-аскорбиновой кислоты (65 кг, 369 моль), ацетона (283 кг) и 2,2-диметоксипропана (46 кг, 443 моль) загружали паратолуолсульфоновую кислоту (1,1 кг, 5,5 моль). Температуру доводили до 25±5°С. Взвесь перемешивали в течение 2 ч, во время которых азот порциями продували через клапан для предотвращения оседания материала на дне реактора. ЯМР-анализ (растворитель: Ό2Ο) затем показал превращение на 98,5%.
Загружали гептаны (222 кг) и температуру доводили до 5±5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин, а затем фильтровали. Остатки ацетонидного продукта в реакторе споласкивали на осадок на фильтре, используя маточные жидкости. Осадок на фильтре промывали гептанами (111 кг) и сушили при 50°С с получением 5,6-О-изопропилиден-Р-аскорбиновой кислоты (73 кг, 336 моль) в виде почти белого порошка.
Выход: 91%.
1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜδΟ, с малеиновой кислотой и ТРА) δ 4.71 (ά, ά=3,0 Гц, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.11 (άά, 1=7,0, 8,4 Гц, 1Н), 3.90 (άά, 1=6,3, 8,4 Гц, 1Н), 1.27 (з, 6Н).
- 20 027821
2) (К)-Метил-2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидроксиацетат.
5,6-О-Изоироиилиден-Ь-аскорбиновую кислоту (58,8 кг, 272 моль) загружали в раствор гидроксида натрия (27,5 кг, 50%, 340 моль), разбавленный водой (294 кг), и температуру доводили до 30±5°С. Загружали бикарбонат натрия (57 кг, 680 моль) и эту смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем температуру повышали до 40±5°С. Пероксид водорода 35% (55 кг, 562 моль) добавляли к этой смеси при 35-60°С в течение периода более 60 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем ЯМР-анализ (растворитель: Э2О) показал не менее 1% остаточного исходного материала.
Сульфит натрия (4,2 кг, 33 моль) загружали в реактор, и после перемешивания в течение 30 мин тест на пероксиды был отрицательным.
После загрузки дополнительного количества бикарбоната натрия (34 кг, 408 моль) смесь нагревали до 70±5°С и перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч, затем ЯМР-анализ (растворитель: Э2О) показал превращение на 98,5% в следующее промежуточное соединение: (2К)-[(4§)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил] (гидрокси)этановая кислота.
Приблизительно 150 л воды отгоняли под пониженным давлением, а затем соли отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали водой (30 л).
ΝΜΡ (330 кг) загружали в объединенные маточные жидкости/промывки и температуру доводили до 30±5°С. Загружали метилйодид (83 кг, 585 моль) и реактор закрывали. Температуру доводили до 55±5°С и реакционную смесь оставляли для взаимодействия в течение по меньшей мере 120 мин, а затем ЯМРанализ (растворитель: Э2О) показал 6% остаточного промежуточного соединения гидроксиэтановой кислоты.
Загружали сульфит натрия (56 кг, 446 моль), растворенный в воде (147 кг), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор экстрагировали четыре раза в течение 10 мин при 30±10°С с использованием 406 кг толуола в каждой экстракции. Объединенную органическую фазу концентрировали путем выпаривания растворителя при пониженном давлении и максимальной температуре 70°С до тех, пор пока не достигли остаточного объема приблизительно 350 л. Раствор охлаждали до температуры ниже 30°С и переносили в стальные бочки над фильтром МПйроте с получением раствора (К)-метил-2-((§)-2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидроксиацетата в толуоле (359 кг, 9,4%, 177 моль).
Выход: 65%.
1Н ЯМР согласуется с коммерчески доступным образцом указанного в подзаголовке продукта.
3) (К)-Метил-2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(тозилокси)ацетат.
Из раствора (К)-метил-2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидроксиацетата в толуоле (359 кг, 9,4%, 177 моль) отгоняли толуол при пониженном давлении и максимальной температуре 70°С до прекращения конденсации.
Загружали ацетонитрил (153 кг) и температуру доводили до 25±5°С. При 25±5°С добавляли триэтиламин (41 кг, 405 моль), 4-(диметиламино)пиридин (1,12 кг, 9,2 моль) и затем приблизительно через 30 мин раствор паратолуолсульфонилхлорида (52,5 кг, 276 моль) в ацетонитриле (146 кг). После перемешивания реакционной смеси в течение дополнительных 3 ч ЯМР-анализ (растворитель: б6-ЭМ§О) показал приемлемое превращение (94%).
Загружали МТВЕ (235 кг) и воду (326 кг) и эту двухфазную систему перемешивали в течение примерно 3 ч, по завершении которых НРЬС-анализ показал уровень паратолуолсульфонилхлорида менее 0,1% суммарной площади пика. Температуру доводили до 25±5°С и затем оставляли разделяться на 15 мин. Водную фазу отбирали и экстрагировали дополнительным количеством МТВЕ (156 кг), затем отбрасывали. 2 органические фазы объединяли и промывали водой (326 кг). Затем эту органическую фазу промывали 4 раза раствором хлорида натрия (16 кг каждая порция) в воде (140 кг каждая порция), каждый раз в течение 5-10 мин при 25±5°С. Затем эту органическую фазу промывали дважды водой (185 кг на порцию), каждый раз в течение 5-10 мин при 25±5°С. ЯМР-анализ (растворитель: б6-ЭМ§О) затем показал менее 2% ΝΜΡ (остаточное количество от исходного раствора) на число молей относительно сульфонатного сложного эфира промежуточного соединения.
Загружали активированный уголь (6,0 кг) и эту взвесь встряхивали в течение 15 мин при 25±5°С, затем уголь отфильтровывали на двух параллельных рукавных фильтрах. После рукавных фильтров использовали патронный фильтр 0,6 мкм. Фильтры и трубки промывали МТВЕ (27 кг).
Маточные жидкости и промывки объединяли и сокращали их объем посредством отгонки растворителя при пониженном давлении и максимальной температуре 50°С вплоть до прекращения конденсации. Загружали гептаны (106 кг) и объем раствора снова сокращали посредством отгонки растворителя при пониженном давлении и максимальной температуре 50°С вплоть до прекращения конденсации, оставляя примерно 60 л раствора в реакторе. Затем загружали МТВЕ (185 кг), после доведения температуры до 25±5°С, затем гептаны (75 кг). Раствор охлаждали до 0-5°С в течение не менее 30 мин и добавляли гептаны (150 кг) в течение еще 20 мин. Суспензию встряхивали в течение 1 ч при 0-5°С и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали смесью МТВЕ (16 кг) и гептанов (30 кг). Влажный продукт загружали в вакуумную полочную сушилку и сушили при 35°С (при давлении менее 100 мбар) с получением (К)-метил-2-((§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(тозилокси)ацетата (51,3 кг, 154 моль) в виде светло- 21 027821 коричневого порошка.
Выход: 87%.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСО) δ 7.83 (т, 2Н), 7.35 (т, 2Н), 4.84 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 4.46 (т, 1Н), 4.04 (бб, 1=6,6, 9,1 Гц, 1Н), 3.97 (бб, 1=5,2, 9,1 Гц, 1Н), 3.70 (к, 3Н), 2.45 (к, 3Н), 1.30 (к, 3Н), 1.29 (к, 3Н).
4) (8)-2,2-Диметил-4-((К)-оксиран-2-ил)-1,3-диоксолан.
(К)-Метил-2-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-(тозилокси)ацетат (76,1 кг, 221 моль) растворяли в метаноле (57 кг) и дихлорметане (208 кг).
Метанол (14 кг), дихлорметан (53 кг) и одну треть раствора исходного материала (74 моль) загружали в реактор. Температуру раствора доводили до 10-15°С. Затем в этот реактор загружали боргидрид натрия (6,3 кг, 169 моль) в 18 порциях, поддерживая температуру при 8-15°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Загружали следующую одну треть раствора исходного материала (74 моль) и дополнительное количество боргидрида натрия (6,3 кг, 169 моль) с последующим получасовым перемешиванием, используя ту же самую методику, как описано выше. Эту процедуру снова повторяли с последней одной третью раствора исходного материала (74 моль) и дополнительным количеством боргидрида натрия (6,3 кг, 169 моль). НРЬС-анализ затем показал превращение в промежуточное соединение (8)-1-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-гидроксиэтил-4-метилбензолсульфонат более чем на 99,9%.
В реакционную смесь загружали дихлорметан (200 кг). Метилат натрия в метаноле (43 кг, 30%, 239 моль) вводили порциями при 20-25°С в течение 60 мин. Приблизительно через 0,5 ч НРЬС-анализ показал израсходование промежуточного спиртового соединения на 99,7%.
В реакционную смесь загружали раствор ацетата натрия (25 кг) в воде (230 л). Смесь перемешивали в течение 10-15 мин при 20-25°С. После разделения в течение 15 мин нижнюю органическую фазу удаляли. Верхнюю водную фазу экстрагировали дихлорметаном (376 кг). Нижнюю органическую фазу удаляли, объединяя с первой органической фазой, и водную фазу отбрасывали.
В объединенные органические фазы загружали воду (359 л). После перемешивания в течение 10-15 мин при 20-25°С и отстаивания в течение 15 мин нижнюю органическую фазу переносили в реактор, содержащий сульфат натрия (63 кг).
Объем смеси сокращали до 310 л путем отгонки растворителя и затем сульфат натрия отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (94 кг). Объединенные жидкости осторожно смешивали и затем сбрасывали в стальные барабаны через полипропиленовый патронный фильтр с получением (8)-2,2-диметил-4-((К)-оксиран-2-ил)-1,3-диоксоланового раствора в ОСМ (467,5 кг, 6,2%, 203 моль) в виде прозрачной желтой жидкости. Выход: 91%.
Образец, свободный от растворителей, может быть выделен в малом масштабе путем выпаривания растворителя и затем дистилляции в вакууме.
!Н ЯМР (выделенный образец, 400 МГц, б6ГОМ8О) δ 4.01 (бб, 1=6,6, 8,2 Гц, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.72 (бб, 1=5,8, 8,2 Гц, 1Н), 3.03 (ббб, 1=2,6, 4,1, 5,2 Гц, 1Н), 2.77 (бб, 1=4,1, 5,0 Гц, 1Н), 2.58 (бб, 1=2,6, 5,0 Гц, 1Н), 1.34 (к, 3Н), 1.27 (к, 3Н).
5) (К)-1-((8)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этанол.
Из (8)-2,2-диметил-4-((К)-оксиран-2-ил)-1,3-диоксоланового раствора в дихлорметане (465 кг, 6,2%, 200 моль) отгоняли дихлорметан при 41-42°С и заменяли его ТНР (129 кг). Дистилляцию продолжали при 60°С до достижения установленного объема в реакторе (235 л). В этот реактор порциями вводили раствор алюмогидрида лития (ЬЛН) в ТНР (26,4 кг, 10%, 70 моль) при 22°С, и после перемешивания при 25°С в течение приблизительно 1 ч ОС-анализ показал израсходование исходного материала более чем на 99,9%.
Небольшие порции воды добавляли через загрузочную воронку со скоростью, которую регулировали для контроля температуры и вспенивания. Было добавлено суммарно 2,6 л воды (1 л/кг ЬЛН). Раствор гидроксида натрия (2,6 кг, 15%, 1 л/кг ЬЛН) добавляли таким же образом, как описано для воды. Загружали дополнительное количество воды (7,9 л, 3 л/кг ЬЛН) через загрузочную воронку с использованием той же процедуры, как описано выше.
Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали ТНР (36 кг). Фильтрат концентрировали посредством отгонки ТНР при максимальной температуре 85°С до прекращения конденсации. В этот реактор загружали 2-Ме ТНР (129 кг) и затем растворитель отгоняли до достижения объема раствора приблизительно 120 л. КР-анализ показал менее 0,1% воды. Раствор сбрасывали через патронный фильтр в цилиндрическую емкость, покрытую изнутри полиэтиленом (РЕ-Еиеб), с получением (К)-1-((8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этанольного раствора (103 кг, 27%, 187 моль) в виде прозрачной светло-желтой жидкости. Выход: 94%.
Образец, свободный от растворителей, может быть выделен в малом масштабе путем выпаривания растворителя и затем дистилляции в вакууме.
'Н ЯМР (выделенный образец, 400 МГц, б6-ЭМ8О) δ м.д. 4.77 (б, 6=5,1 Гц, 1Н), 3.95 (бб, 1=8.0. 6,2 Гц, 1Н), 3.76 (бб, 8,0, 6,0 Гц, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.46 (т, 1Н), 1.29 (к, 3Н), 1.25 (к, 3Н), 1.07 (б, 1=6,2 Гц, 3Н).
- 22 027821
Альтернативно, промежуточное соединение А [(К)-1-[(8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этанол] может быть получено следующим образом.
Способ А.
г (1К)-1-[(4,5)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил]-3,4,5-триметоксибензоата (117,5 ммоль) растворяли в 7 отн.об. (280 мл) метанола. В этот раствор загружали 20 г 47% (мас./мас.) водного гидроксида натрия (2 экв., 235 ммоль) и этот раствор нагревали до 50°С. Реакция завершалась, как правило, в пределах 1-2 ч, и реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Загружали 2-метилтетрагидрофуран (160 мл, 4 отн.об.) и смесь снова упаривали при пониженном давлении для удаления следов метанола. Загружали дополнительное количество 2-метилтетрагидрофурана (200 мл, 5 отн.об.) и полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин перед фильтрованием. Осадок на фильтре промывали 72 мл (1,8 об.) 2-метилтетрагидрофурана. Прозрачный фильтрат снова концентрировали при пониженном давлении с получением указанного спирта в виде бесцветного масла.
Выход: 13,4 г (78%).
Способ В.
г (1К)-1-[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил]-3,4,5-триметоксибензоата (58,76 ммоль) растворяли в 10 отн.об. (200 мл) 2-метилтетрагидрофурана. В этот прозрачный раствор загружали 4,24 мл хлорида метилтрибутиламмония (75%-ный водный раствор, 11,75 ммоль), а затем 9,89 г (58,76 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксида калия. Полученную смесь перемешивали при 50°С и оставляли для завершения реакции (менее 1% остаточного исходного материала), как правило, в пределах 20 ч. Суспензию фильтровали и прозрачный фильтрат дополнительно сушили путем дистилляции в вакууме до получения объема приблизительно 100 мл. Смесь фильтровали, доливали 100 мл 2-метилтетрагидрофурана и снова концентрировали до получения объема 20 мл. Полученный прозрачный раствор разбавляли 30 мл 2-метилтетрагидрофурана, который ранее использовали для споласкивания сосуда.
Выход: 50 мл раствора в 2-метилтетрагидрофуране, содержащего 7,9 г (92%) (К)-1-[(8)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этанола.
Образец, свободный от растворителей, может быть выделен в малом масштабе путем выпаривания растворителя и затем дистилляции в вакууме.
1Н ЯМР (выделенный образец, 400 МГц, ά6-ΌΜ3Θ) δ м.д. 4.77 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 3.95 (άά, 1=8,0, 6,2 Гц, 1Н), 3.76 (άά, 8,0, 6,0 Гц, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.46 (т, 1Н), 1.29 (δ, 3Н), 1.25 (δ, 3Н), 1.07 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н).
(1К)-1-[(48)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил]-3,4,5-триметоксибензоат получали следующим образом.
[(1К,28)-2,3-Дигидрокси-1-метилпропил]-3,4,5-триметоксибензоат
Поскольку выход и энантиомерный избыток продукта может зависеть от уровня остаточной воды в растворителях и реагентах, в реакции требуется использование осушителя, как правило, молекулярных сит 3 А. Суммарное содержание воды в растворителях и реагентах не должно превышать 0,038 мол.экв. относительно Е-кротилового спирта.
Е-кротиловый спирт (20 кг при 100% (мас./мас.), 277 моль) приблизительно при 20°С пропускали через картридж, содержащий гранулы молекулярных сит 3 А (8 кг), с постоянной скоростью в течение приблизительно 80 мин в сухой сосудосборник. После выдерживания приблизительно 32 мин картридж продували с использованием сжатого азота в течение приблизительно 31 мин. Приблизительно 85% от введенного Е-кротилового спирта было получено в виде безводного Е-кротилового спирта.
В раствор безводного Е-кротилового спирта (20 кг при 100% (мас./мас.), 277 моль), Г-(+)-диизопропилтартрата (11,7 кг, 50 моль) и толуола (167 кг) приблизительно при -8°С загружали изопропоксид титана (11,8 кг, 42 моль) и толуол (33 кг). Партию перемешивали в течение приблизительно 30 мин, затем загружали гидропероксид кумена (87% (мас./мас.), 58,2 кг, 333 моль) и толуол (78 кг) в течение по меньшей мере 4 ч. Партию перемешивали в течение приблизительно 2 ч, затем загружали 3,4,5-триметоксибензойную кислоту (2,9 кг, 13,9 моль). Затем эту партию загружали в течение приблизительно 1 ч в суспензию изопропоксида титана (7,9 кг, 28 моль), 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (47,1 кг, 222 моль) и толуола (152 кг) приблизительно при 30°С с последующей линейной промывкой толуолом (17 кг). Затем загружали изопропоксид титана (23,7 кг, 83 моль) и толуол (40 кг) в течение приблизительно 2 ч и эту партию затем перемешивали в течение приблизительно 3 ч. Партию охлаждали и затем загружали триметилфосфит (17,2 кг, 139 моль) и толуол (35 кг). Партию затем нагревали приблизительно до 30°С, затем дважды промывали водной соляной кислотой (10% (мас./мас.), 84 кг, затем
- 23 027821 кг) и затем трижды водой (3x60 кг). Объединенные водные фазы затем промывали 2-метилтетрагидрофураном (344 кг). Органические фазы объединяли и затем промывали водой (60 кг) с последующей дистилляцией в вакууме до получения объема партии приблизительно 260±40 л.
Температуру доводили приблизительно до 35°С, затем загружали гексаны (65 кг) в течение по меньшей мере 30 мин. В эту партию вводили затравку кристаллов и затем перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч, затем охлаждали до приблизительно 0°С в течение по меньшей мере 3 ч. [Затравки могут быть получены путем удаления части раствора в разделительный сосуд и охлаждения его до этой температуры или температуры ниже температуры пересыщения. Выпадающие в осадок твердые вещества можно отфильтровать и поместить обратно непосредственно в основную партию для функционирования в качестве затравочных кристаллов в контролируемой далее кристаллизации].
Загружали дополнительное количество гексанов (325 кг) в течение по меньшей мере 2 ч и эту взвесь перемешивали в течение по меньшей мере еще 1 ч, затем твердое вещество выделяли путем фильтрации. Это твердое вещество промывали гексанами (2x130 кг) и затем сушили до постоянной массы. Выход: 57% при 100% (мас./мас.). Концентрация 93% (мас./мас.) [также содержит
3,4,5-триметоксибензойную кислоту (ТМВА)].
1Н ЯМР [500 МГц, СЭС13, с 2,3,5,6-тетрахлорнитробензолом (ГС\В) в качестве внутреннего стандарта] δ 7.71 (з, ТС\В), 7.33 (з, остаточный ТМВА), 7.26 (з, 2Н), 7.24 (з, СЭС13), 5.13 (т, 1Н), 3.89 (т, 9Н), 3.73 (т, 2Н), 3.63 (1Н, т), 1.44 (ά, 1=6,6 Гц, 2Н).
Энантиомерный избыток: обычно 97%.
(1К)-1-[(45)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этил-3,4,5-триметоксибензоат
В раствор [(1К,25)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]-3,4,5-триметоксибензоата (43,8 кг при 100% масс./масс, 146 моль, приблизительно 97% энантиомерный избыток) в 2-метилтетрагидрофуране (226 кг) приблизительно при 30°С загружали паратолуолсульфоновую кислоту (0,6 кг, 3 моль). Затем загружали 2,2-диметоксипропан (38,0 кг, 365 моль) в течение приблизительно 40 мин. Эту партию перемешивали в течение приблизительно 2,5 ч, затем загружали водный раствор бикарбоната калия (7% (мас./мас.), 167 кг). Температуру доводили приблизительно до 60°С, затем эту партию фильтровали в стационарный сосуд для удаления остаточных количеств титана. Нижнюю водную фазу удаляли и эту партию промывали водой (131 кг), затем дистиллировали в вакууме до получения объема приблизительно 130±20 л. Загружали изооктан (212 кг) и этот раствор дополнительно дистиллировали в вакууме до получения объема приблизительно 240±20 л. В эту партию вводили затравку кристаллов при 60°С и затем перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч, затем охлаждали до приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 8 ч. [Затравки могут быть получены путем удаления части раствора в разделительный сосуд и охлаждения его до этой температуры или температуры ниже температуры пересыщения. Выпадающие в осадок твердые вещества можно отфильтровать и поместить обратно непосредственно в основную партию для функционирования в качестве затравочных кристаллов в контролируемой далее кристаллизации]. Эту партию перемешивали в течение по меньшей мере 2 ч, затем твердое вещество выделяли путем фильтрации. Это твердое вещество промывали гексанами (85 кг) приблизительно при -5°С и затем сушили до постоянной массы. Выход: 84% при 100% (мас./мас.). Концентрация 100% (мас./мас.).
1Н ЯМР [400 МГц, СЭС13, с 2,3,5,6-тетрахлорнитробензолом (ΉΝΒ)] δ 7.71 (з, ΉΝΒ), 7.28 (з, 2Н), 7.24 (з, СЭС13), 5.15 (т, 1Н), 4.20 (т, 1Н), 4.10 (т, 1Н), 3.92 (т, 1Н), 3.88 (з, 9Н), 1.36 (т, 9Н).
Энантиомерный избыток: обычно более 99% ее. (Температуру выделения можно регулировать в зависимости от энантиомерного избытка исходного [(1К,25)-2,3-дигидрокси-1-метилпропил]-3,4,5триметоксибензоата и желаемого энантиомерного избытка выделяемого (1К)-1-[(45)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]этил-3,4,5-триметоксибензоата).
Промежуточное соединение В.
-Метилазетидин-1 -сульфонамид
1) Бензил-3 -метилазетидин-1 -илсульфонилкарбамат.
Изопропилацетат (300 мл) загружали в трехгорлую колбу объемом 1000 мл и охлаждали до температуры примерно от -10 до -5°С. Добавляли хлорсульфонилизоцианат (44,5 мл) при температуре примерно от -10 до -5°С с последующим добавлением фенилметанола (50,5 мл) в изопропилацетате (60 мл) при температуре примерно от -10 до -5°С в течение 60 мин. Смесь подвергали взаимодействию при тем- 24 027821 пературе примерно от -10 до -5°С и контролировали посредством ИРЬС до тех пор, пока содержание бензилового спирта не составило менее 2% (через 1 ч при 0°С). Смесь ацетонитрила (300 мл), гидрохлорида 3-метилазетидина (50 г) (промежуточное соединение С либо имеется в продаже, либо получено, как изложено ниже) и триэтиламина (162 мл) перемешивали в трехгорлой колбе объемом 2000 мл и в нее добавляли раствор промежуточного соединения бензилхлорсульфонилкарбамата в изопропилацетате (360 мл) по каплям при температуре ниже -5°С в течение 90 мин. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры (КТ) в течение ночи. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой и значение рН доводили примерно до 4-5. Смесь разделяли и водную фазу промывали изопропилацетатом (500 мл) и затем разделяли. Органическую фазу объединяли и промывали 10%-ным рассолом (2 х120 мл), сушили с безводным сульфатом магния, фильтровали и осадок на фильтре промывали изопропилацетатом (30 мл) и фильтровали с получением указанного в подзаголовке продукта (145 г) в виде красного масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 11.43 (з, 1Н), 7.57 (т, 5Н), 5.18 (з, 2Н), 4.08-3.96 (т, 2Н), 3.60-3.50 (т, 2Н), 2.67-2.54 (т, 1Н), 1.22-1.11 (6, 3Н).
2) 3-Метилазетидин-1-сульфонамид.
Указанный в подзаголовке продукт со стадии (1) (132 г), разделенный по 2 реакторам, добавляли к перемешиваемому раствору 10% Р6/С (4,94 г) в этаноле (1000 мл). Смесь гидрировали при 3,00 бар в течение 16 ч. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюцией 30% этилацетата в дихлорметане (окрашенном ΚΜηΟ4). Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке продукта (60,3 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 6.82 (з, 2Н), 3.75 (ΐ, 1=8,0 Гц, 2Н), 3.36-3.24 (т, 2Н), 2.59-2.46 (т, 1Н), 1.13 (6, 1=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение С.
Гидрохлорид 3-метилазетидина
1) Бензил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат.
Раствор азетидин-3-ола (14,7 г), растворенного в ТНР (170 мл) и воде (85 мл), обрабатывали карбонатом калия (37,1 г) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, а затем охлаждали до 0°С и добавляли по каплям бензилкарбонхлоридат (20,0 мл) в течение 30 мин при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюцией от 50% этилацетата в изогексане до 100% этилацетата. Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением указанного в подзаголовке продукта (19,40 г, 69,8%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1,3) δ 7.41-7.28 (т, 5Н), 5.09 (з, 2Н), 4.70-4.54 (т, 1Н), 4.23 (66, 1=6,7, 9,9 Гц, 2Н), 3.89 (66, 1=4,4, 10,0 Гц, 2Н), 2.34 (6, 1=6,1 Гц, 1Н).
2) Бензил-3 -оксоазетидин-1 -карбоксилат.
Раствор указанного в подзаголовке продукта со стадии (1) (17,9 г) в ΌΜ8Ο (100 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин к раствору пиридинтриоксида серы (44,7 г) и триэтиламина (39,3 мл) в ΌΜ8Ο (200 мл) при 0°С (слабый экзотермический эффект до 5°С). Смесь нагревали до КТ через 5 мин и перемешивали в течение 16 ч. Эту смесь вливали в смесь лед/вода и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, элюцией 100% дихлорметаном. Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением указанного в подзаголовке продукта (17,9 г) в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1,3) δ 7.40-7.31 (т, 5Н), 5.17 (з, 2Н), 4.78 (з, 4Н).
3) Бензил-3-метиленазетидин-1-карбоксилат.
Суспензию бромида метилтрифенилфосфония (93 г) и трет-бутилата калия (29,3 г) в диэтиловом эфире (700 мл) перемешивали при КТ в течение 20 мин и нагревали при 35°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Эту ярко-желтую смесь обрабатывали указанным в подзаголовке продуктом со стадии (2) (17,9 г) в диэтиловом эфире (200 мл) по каплям в течение 1 ч при 35°С (образовалась оранжевая суспензия). Полученную смесь перемешивали при 35°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через набивку целита и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат промывали водой (300 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюцией от 10% этилацетата в изогексане до 50% этилацетата в изогексане (окрашенного ΚΜηΟ4). Очищенные фракции упаривали до сухого состояния с получением указанного в подзаголовке продукта (14,1) в виде бесцветного масла.
- 25 027821 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕЦ δ 7.39-7.28 (т, 5Н), 5.12 (8, 2Н), 5.01 (т, 2Н), 4.57 (1, 4Н).
4) Гидрохлорид 3-метилазетидина.
Раствор указанного в подзаголовке продукта со стадии (3) (14,1 г), растворенного в этаноле (100 мл), обрабатывали 10% Р6/С (1М тип 87Ь) (1,48 г) в атмосфере водорода. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 ч под давлением газа водорода 4,50 бар. Все еще присоединенную СЬ/-защитную группу таким образом переносили на гидроксид палладия на углероде (2 г) в этаноле (100 мл). Смесь гидрировали в течение еще 24 ч при 4,50 бар. Смесь фильтровали через набивку целита и фильтрат охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли по каплям 4 М НС1 в диоксане (26,0 мл) и этот раствор упаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке продукта (7,46 г) в виде светло-коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСБ3) δ 9.24 (8, 2Н), 3.95 (666, 1=7,4, 9,8, 11,4 Гц, 2Н), 3.55-3.45 (т, 2Н), 2.85 (61, 1=6,7, 14,2 Гц, 1Н), 1.16 (6, 3Н).

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой (а) пиримидинсульфонамид формулы (I) или (б) его фарма-
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой (а) пиримидинсульфонамид формулы (I).
  3. 3. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, для лечения опосредованного хемокином болезненного состояния.
  4. 4. Применение соединения по п.1 или 2 для лечения астмы, аллергического ринита, хронической обструктивной болезни легких, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженной толстой кишки, остеоартрита, остеопороза, ревматоидного артрита или псориаза.
  5. 5. Применение соединения по п.1 или 2 в изготовлении лекарственного средства для лечения астмы, аллергического ринита, хронической обструктивной болезни легких, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженной толстой кишки, остеоартрита, остеопороза, ревматоидного артрита или псориаза.
  6. 6. Применение соединения по п.1 или 2 для лечения опосредованного хемокином болезненного состояния.
  7. 7. Способ лечения опосредованного хемокином болезненного состояния у млекопитающего, страдающего указанным заболеванием или имеющего риск указанного заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или 2.
  8. 8. Соединение по п.2 в кристаллической форме А, характеризующейся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, по меньшей мере с одним пиком при значении 2-тета (в градусах), выбранном из 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
  9. 9. Кристаллическая форма по п.8, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, по меньшей мере с двумя или более пиками при значениях 2-тета (в градусах), выбранных из 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
  10. 10. Кристаллическая форма по п.8, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, по меньшей мере с тремя пиками при значениях 2-тета (в градусах), выбранных из 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
  11. 11. Кристаллическая форма по п.8, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, с пиками при значениях 2-тета (в градусах), выбранных из 8,5, 9,7, 10,6, 17,1, 19,9 и 21,2.
  12. 12. Кристаллическая форма по п.8, характеризующаяся тем, что указанная форма имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренную с использованием длины волны рентгеновских лучей 1,5418 А, по существу, как показано на фиг. 1.
  13. 13. Соединение, представляющее собой (а) азетидинсульфонамид формулы (VIII) или (б) его соль:
EA201490077A 2011-07-12 2012-07-10 N-(6-((2r,3s)-3,4-дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-1-сульфонамид в качестве модулятора рецептора хемокина EA027821B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161506737P 2011-07-12 2011-07-12
PCT/GB2012/051620 WO2013008002A1 (en) 2011-07-12 2012-07-10 N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490077A1 EA201490077A1 (ru) 2014-10-30
EA027821B1 true EA027821B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=46513787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490077A EA027821B1 (ru) 2011-07-12 2012-07-10 N-(6-((2r,3s)-3,4-дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-1-сульфонамид в качестве модулятора рецептора хемокина

Country Status (37)

Country Link
US (3) US8735413B2 (ru)
EP (2) EP3255043B1 (ru)
JP (2) JP6006308B2 (ru)
KR (1) KR101946664B1 (ru)
CN (1) CN103781781B (ru)
AR (2) AR087168A1 (ru)
AU (2) AU2012282316B2 (ru)
BR (1) BR112014000636B1 (ru)
CA (1) CA2841859C (ru)
CL (1) CL2014000079A1 (ru)
CO (1) CO6852072A2 (ru)
CR (1) CR20140007A (ru)
CU (2) CU24292B1 (ru)
CY (1) CY1124329T1 (ru)
DK (1) DK3255043T3 (ru)
DO (1) DOP2013000308A (ru)
EA (1) EA027821B1 (ru)
EC (1) ECSP14013130A (ru)
ES (1) ES2861927T3 (ru)
HK (1) HK1245779A1 (ru)
HR (1) HRP20210413T1 (ru)
HU (1) HUE053703T2 (ru)
IL (1) IL230398A (ru)
LT (1) LT3255043T (ru)
MX (2) MX353334B (ru)
MY (1) MY180039A (ru)
NI (1) NI201400002A (ru)
PE (2) PE20181069A1 (ru)
PL (1) PL3255043T3 (ru)
PT (1) PT3255043T (ru)
RS (1) RS61608B1 (ru)
SG (1) SG10201605619XA (ru)
SI (1) SI3255043T1 (ru)
TW (2) TWI659026B (ru)
UY (1) UY34191A (ru)
WO (1) WO2013008002A1 (ru)
ZA (1) ZA201401059B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG186859A1 (en) 2010-07-13 2013-02-28 Astrazeneca Ab New crystalline forms of n-[2-[[(2,3-difluoropheny)methyl)thio]-6-{[(1r,2s)-2,3-dihydroxy-1- methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide
MY180039A (en) * 2011-07-12 2020-11-20 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
EP2740458B1 (en) * 2012-12-06 2016-08-03 IP Gesellschaft für Management mbH Packaging comprising forms of sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide
MX2018010946A (es) * 2016-03-11 2019-05-23 Ardea Biosciences Inc Inhibidores de cxcr-2 para tratamiento de trastornos de artropatia por cristales.
CN111356675A (zh) * 2017-09-12 2020-06-30 阿迪亚生命科学公司 用于治疗病症的cxcr-2抑制剂
JP7336541B2 (ja) 2019-06-12 2023-08-31 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ 過酸化ジアシルを生成するためのプロセス
HUE063796T2 (hu) 2019-06-12 2024-01-28 Nouryon Chemicals Int Bv Eljárás diacil-peroxidok elõállítására
EP3983340B1 (en) * 2019-06-12 2023-08-02 Nouryon Chemicals International B.V. Method for isolating carboxylic acid from an aqueous side stream

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006024823A1 (en) * 2004-08-28 2006-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US20100016275A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Premji Meghani Novel compound 395
WO2012007748A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab New crystalline forms of n-[2-[[(2,3-difluoropheny)methyl)thio]-6-{[(1r,2s)-2,3-dihydroxy-1- methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3457278A (en) * 1964-10-15 1969-07-22 Geigy Chem Corp Cyclopropyl-4-sulfanilamido-pyrimidines
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
NZ330868A (en) 1996-02-13 2000-01-28 Zeneca Ltd 4-phenoxy, phenylthio or phenylamino substituted quinazoline derivatives ane medicaments useful as VEGF inhibitors
EP0885198B1 (en) 1996-03-05 2001-12-19 AstraZeneca AB 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
FI981521A0 (fi) * 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
US7030123B2 (en) 2000-05-31 2006-04-18 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
PL359181A1 (en) 2000-07-07 2004-08-23 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0419235D0 (en) * 2004-08-28 2004-09-29 Astrazeneca Ab Compounds
ES2600804T3 (es) * 2006-01-19 2017-02-10 Orchid Pharma Limited Nuevos heterociclos
WO2008157273A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US20110124919A1 (en) 2008-07-25 2011-05-26 Basf Se 3-aminomethyl-1-cyclohexylamine, and method for the production thereof
MY180039A (en) * 2011-07-12 2020-11-20 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006024823A1 (en) * 2004-08-28 2006-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
US20100016275A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Premji Meghani Novel compound 395
WO2012007748A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab New crystalline forms of n-[2-[[(2,3-difluoropheny)methyl)thio]-6-{[(1r,2s)-2,3-dihydroxy-1- methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABUSHANAB E, BESSODES M, ANTONAKIS K: "Practical enantiospecific syntheses of (+) erythro-9-(2-hydroxy-3R-nonyl)adenine", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 25, no. 35, 1 January 1984 (1984-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 3841 - 3844, XP002684413, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(01)91182-7 *
ABUSHANAB E, VEMISHETTI P, LEIBY R W, ET AL: "The chemistry of L-ascorbic and D-isoascorbic acids. 1. The preparation of chiral butanetriols and -tetrols", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 53, no. 11, 1 January 1988 (1988-01-01), US, pages 2598 - 2602, XP002684412, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo00246a037 *
JOHANN MULZER, ALFRED ANGERMANN, WINFRIED MÜNCH, GÜNTER SCHLICHTHÖRL, ANGELO HENTZSCHEL: "Synthesis of (2R,3S)-1,2,3-butanetriol derivatives from (R)-2,3-O-isopropylideneglyceraldehyde and of the (2S,3R)-enantiomers from D-glucose. Application to the synthesis of enantiomerically pure muscarine", LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE., VERLAG CHEMIE GMBH. WEINHEIM., DE, vol. 1987, no. 1, 1 January 1987 (1987-01-01), DE, pages 7 - 14, XP002684414, ISSN: 0170-2041, DOI: 10.1002/jlac.198719870103 *
S. D. RYCHNOVSKY, T. I. RICHARDSON: "Relative and absolute configuration of filipin III", ANGEWANDTE CHEMIE. INTERNATIONAL EDITION., VCH VERLAG, WEINHEIM., DE, vol. 34, no. 11, 1 January 1995 (1995-01-01), DE, pages 1227 - 1230, XP002684415, ISSN: 0570-0833, DOI: 10.1002/anie.199512271 *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI659026B (zh) 2019-05-11
US20130040926A1 (en) 2013-02-14
PE20181069A1 (es) 2018-07-04
NZ619001A (en) 2016-05-27
KR101946664B1 (ko) 2019-02-11
SI3255043T1 (sl) 2021-04-30
CL2014000079A1 (es) 2014-06-27
AR124688A2 (es) 2023-04-26
CA2841859A1 (en) 2013-01-17
TW201825479A (zh) 2018-07-16
EA201490077A1 (ru) 2014-10-30
MY180039A (en) 2020-11-20
ES2861927T3 (es) 2021-10-06
TW201311670A (zh) 2013-03-16
PT3255043T (pt) 2021-03-29
NI201400002A (es) 2016-02-16
US9221782B2 (en) 2015-12-29
HK1245779A1 (zh) 2018-08-31
CN103781781B (zh) 2015-08-26
PE20141944A1 (es) 2014-12-24
CU20140004A7 (es) 2014-05-27
ZA201401059B (en) 2017-09-27
KR20140037915A (ko) 2014-03-27
DK3255043T3 (da) 2021-03-29
TWI633098B (zh) 2018-08-21
SG10201605619XA (en) 2016-08-30
CU20160083A7 (es) 2017-03-03
CN103781781A (zh) 2014-05-07
BR112014000636B1 (pt) 2022-08-30
US20140228339A1 (en) 2014-08-14
PL3255043T3 (pl) 2021-07-12
JP6261666B2 (ja) 2018-01-17
AR087168A1 (es) 2014-02-26
EP3255043B1 (en) 2021-01-20
MX2013015085A (es) 2014-01-24
HRP20210413T1 (hr) 2021-05-14
MX353334B (es) 2018-01-09
AU2016244246A1 (en) 2016-10-27
EP2731945A1 (en) 2014-05-21
BR112014000636A2 (pt) 2017-01-10
ECSP14013130A (es) 2014-02-28
US20160108023A1 (en) 2016-04-21
DOP2013000308A (es) 2014-02-28
UY34191A (es) 2013-02-28
AU2012282316B2 (en) 2016-07-14
AU2012282316A1 (en) 2013-05-02
JP2016190864A (ja) 2016-11-10
RS61608B1 (sr) 2021-04-29
MX342874B (es) 2016-10-17
CO6852072A2 (es) 2014-01-30
LT3255043T (lt) 2021-04-12
CU24292B1 (es) 2017-12-08
EP3255043A2 (en) 2017-12-13
AU2016244246B2 (en) 2017-11-23
WO2013008002A1 (en) 2013-01-17
JP2014520838A (ja) 2014-08-25
IL230398A (en) 2017-10-31
HUE053703T2 (hu) 2021-07-28
CR20140007A (es) 2014-05-14
EP3255043A3 (en) 2018-04-18
JP6006308B2 (ja) 2016-10-12
CY1124329T1 (el) 2022-07-22
NZ719176A (en) 2017-11-24
CA2841859C (en) 2021-03-09
US8735413B2 (en) 2014-05-27
US9975881B2 (en) 2018-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027821B1 (ru) N-(6-((2r,3s)-3,4-дигидроксибутан-2-илокси)-2-(4-фторбензилтио)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-1-сульфонамид в качестве модулятора рецептора хемокина
US7482355B2 (en) Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2009272425B2 (en) Pyrimidyl sulfonaminde derivative and its use for the treatment of chemokine mediated diseases
US20090192134A1 (en) Compounds
NZ619001B2 (en) N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
NZ719176B2 (en) N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-1-sulfonamide as chemokine receptor modulator
JP2010512377A (ja) ケモカイン受容体５仲介疾患の処置に使用するためのピペリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM