ES2600804T3 - Nuevos heterociclos - Google Patents

Nuevos heterociclos Download PDF

Info

Publication number
ES2600804T3
ES2600804T3 ES06831640.5T ES06831640T ES2600804T3 ES 2600804 T3 ES2600804 T3 ES 2600804T3 ES 06831640 T ES06831640 T ES 06831640T ES 2600804 T3 ES2600804 T3 ES 2600804T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
trifluoromethyl
phenyl
pyrimidin
fluorophenyl
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06831640.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Visweswara Akella Staya Surya Srinivas
Ravikumar Tadiparthi
Ganapavarapu Veera Raghava Sharma
Sappanimuthu Thirunavukkarasu
Durairaj Peter Bhakiaraj
Virendra Kachhadia
Kilambi Narsimhan
Sathya Narayana Thara
Sriram Rajagopal
Gaddam Om Reedy
Sukunath Narayanan
Venkatesan Parameswaran
Venkatesan Janarthanam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orchid Pharma Ltd
Original Assignee
Orchid Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orchid Pharma Ltd filed Critical Orchid Pharma Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2600804T3 publication Critical patent/ES2600804T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I), **Fórmula** formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, solvatos y sales y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que A representa un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; B representa fenilo sustituido o sin sustituir; X representa un átomo de carbono; - R representa grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre arilo; heteroarilo, estando los grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazina, benzofuranilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo; -OSO2R', en el que R' se selecciona entre grupos alquilo, arilo, alquildialquilamino, haloalquilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos os sin sustituir; o R es un grupo heterociclilo sustituidos o sin sustituir elegido entre morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina y tiazolidina, estando el grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionado entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquilarilo (-CH2-Arilo), alquilheteroarilo (-CH2-Heteroarilo), heteroarilcarbonilo sustituido (-CO-Heteroarilo), cianoalquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, formilo y otro grupo heterociclilo sustituido o si sustituir; siendo la unión del grupo heterociclilo al anillo de pirimidina a través de carbono o nitrógeno; - R1 representa grupos hidrógeno, hidroxi, nitro, azido, halógenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoílo, -SO2NHNH2 -SO2Cl y ácido carboxílico; - R2 representa grupos hidrógeno, hidroxi, nitro, azido, halógenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoílo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y ácido carboxílico - R3 representa grupos hidrógeno, hidroxi, nitro, azido, halógenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoílo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y ácido carboxílico; - R4 representa grupos hidrógeno, hidroxi, nitro, azido, halógenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoílo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y ácido carboxílico; y cuando los grupos R, R1, R2, R3, R4 y R' están sustituidos con uno o más sustituyentes, estos sustituyentes se seleccionan entre halógenos, hidroxi, nitro, ciano, ureas, azido, amino, imino-1-fenilbutanona, amida, tioamida, hidrazina, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, ariloxi, grupos acilo que comprenden acetilo y benzoílo, haloacilo, aciloxiacilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, grupos alcoxicarbonilo que comprenden metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, tioalquilo, tioarilo, sulfamoílo, grupos alcoxialquilo, ácidos carboxílicos y sus derivados que comprenden ácido hidroxámico, hidroxamatos, ésteres, amidas y haluros de ácido; estando estos sustituyentes opcionalmente sustituidos además con sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi, halógenos, haloalquilo, alquilo y arilo que a su vez está opcionalmente sustituido además con grupos que comprenden halógenos y alquilo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Nuevos heterociclos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos heterocfclicos novedosos de formula general (I), a formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, solvatos, y a sales y composiciones farmaceuticamente aceptables de los
imagen1
La presente invencion tambien proporciona un proceso para la preparacion de los compuestos heterocfclicos novedosos anteriormente mencionados de formula general (I), de formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, solvatos y de sales y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos. La presente invencion tambien se refiere a intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos.
Los compuestos heterocfclicos novedosos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de la inflamacion y de enfermedades inmunologicas. En particular, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento del cancer, de la inflamacion y de enfermedades inmunologicas mediadas por citocinas, tales como TNF-a, IL-1, IL-6, IL-1p, IL-8 y ciclooxigenasas, tales como COX-1, COX-2 y COX-3. Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles para el tratamiento de la artritis reumatoide; osteoporosis; mieloma multiple; uveitis; leucemia mielogena aguda y cronica; enfermedad isquemica del corazon, aterosclerosis, cancer, dano celular inducido por isquemia, destruccion de las celulas p pancreaticas; artrosis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa;
enfermedad inflamatoria del intestino; sfndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alergica; colitis ulcerosa; anafilaxia; dermatitis de contacto; asma; degeneracion muscular; caquexia; diabetes de tipo I y de tipo II; enfermedades de resorcion osea; lesion por isquemia-reperfusion; traumatismo cerebral; esclerosis multiple; malaria cerebral; septicemia; choque septico; sfndrome de choque toxico; fiebre y mialgias debidas a infeccion; y enfermedades mediadas por el VIH-1; VIH-2; VIH-3; citomegalovirus (CMV); gripe; adenovirus; los virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2) y los virus herpes zoster.
Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere al tratamiento de enfermedades inmunologicas o de la inflamacion, de manera destacable, de aquellas enfermedades que estan mediadas por citocinas o ciclooxigenasas. Los elementos principales del sistema inmunitario son los macrofagos o celulas presentadoras de antfgenos, las celulas T y las celulas B. Se conoce el papel de otras celulas inmunitarias, tales como las celulas NK, basofilos, mastocitos y celulas dendrfticas, pero queda por determinar su papel en los trastornos inmunologicos primarios. Los macrofagos son importantes mediadores de la inflamacion y proporcionan la "ayuda" necesaria para la estimulacion y proliferacion de las celulas T. De manera destacada, los macrofagos producen IL-1, IL-12 y TNF-a, que son potentes moleculas proinflamatorias y tambien proporcionan ayuda a las celulas T. Ademas, la activacion de los macrofagos da como resultado la induccion de enzimas, tales como ciclooxigenasa-2 (COX-2) y ciclooxigenasa-3 (COX-3), sintasa inducible de oxido nftrico (iNOS) y la produccion de radicales libres capaces de danar a las celulas normales. Muchos factores activan a los macrofagos, incluyendo productos bacterianos, superantfgenos e interferon gamma (IFN-y). Se considera que las fosfotirosina cinasas (PTK) y otras cinasas celulares no definidas estan implicadas en el proceso de activacion.
Las citocinas son moleculas secretadas por las celulas inmunitarias. Se ha reconocido que un gran numero de afecciones cronicas y agudas estan asociadas con una perturbacion de las respuestas inflamatorias. Un gran numero de citocinas participan en esta respuesta, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF. Parece que la actividad de estas citocinas en la regulacion de la inflamacion se basa, al menos en parte, en la activacion de una enzima en la ruta de senalizacion celular, un miembro de las MAP conocido como CSBP y RK. Esta cinasa se activa mediante fosforilacion dual despues de la estimulacion por estres fisicoqufmico, de tratamiento con lipopolisacaridos o con citocinas proinflamatorias, tales como IL-1 y TNF. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad de cinasa de p38 son agentes antiinflamatorios utiles.
Las citocinas son moleculas secretadas por las celulas inmunitarias que son importantes para mediar respuestas inmunitarias. La produccion de citocinas puede dar lugar a la secrecion de otras citocinas, o a una funcion, division o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
diferenciacion celular alterada. La inflamacion es la respuesta normal del organismo a las lesiones o infecciones. Sin embargo, en las enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, los procesos inflamatorios patologicos pueden dar lugar a morbilidad y mortalidad. La citocina factor de necrosis tumoral-alta (TNF-a) desempena un papel central en la respuesta inflamatoria y se ha usado como diana como punto de intervencion en las enfermedades inflamatorias. El TNF-a es una hormona polipeptfdica liberada por macrofagos activados y otras celulas. A bajas concentraciones, el TNF-a participa en la respuesta inflamatoria protectora activando a los leucocitos y promoviendo su migracion a sitios de inflamacion extravasculares (Moser et al., J Clin Invest, 83, 444-55, 1989). A concentraciones mayores, el TNF-a puede actuar como un potente pirogeno e inducir la produccion de otras citocinas proinflamatorias (Haworth et al., Eur J Immunol, 21,2575-79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2, 244-7, 1989). El TNF-a tambien estimula la sfntesis de protefnas de fase aguda. En la artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria cronica y degenerativa que afecta a aproximadamente un 1% de la poblacion adulta de los Estados Unidos, el TNF-a media la cascada de citocinas que da lugar al dano y destruccion de las articulaciones (Arend et al., Arthritis Rheum, 38, 151-60, 1995). Los inhibidores de TNF-a, incluyendo los receptores de TNF solubles (etanercept) (Goldenberg, Clin Ther, 21, 75-87, 1999) y anticuerpos anti-TNF-a (infliximab) (Luong et al., Ann Pharmacother, 34, 743-60, 2000), se han aprobado recientemente por la FDA de los Estados Unidos como agentes para el tratamiento de la artritis reumatoide.
Tambien se han relacionado niveles elevados de TNF-a con muchos otros trastornos y patologfas, incluyendo la caquexia, el sfndrome del choque septico, la artrosis, la enfermedades inflamatorias del intestino (EII), tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, etc.
Se han relacionado los niveles elevados de TNF-a y/o de IL-1 por encima de los niveles basales con la mediacion o exacerbacion de una serie de patologfas, incluyendo artritis reumatoide; osteoporosis; mieloma multiple; uveitis; leucemia mielogena aguda y cronica; destruccion de las celulas p pancreaticas; artrosis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; sfndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alergica; colitis ulcerosa; anafilaxia; dermatitis de contacto; asma; degeneracion muscular; caquexia; diabetes de tipo I y de tipo II; enfermedades de resorcion osea; lesion por isquemia-reperfusion; aterosclerosis; traumatismo cerebral; esclerosis multiple; malaria cerebral; septicemia; choque septico; sfndrome de choque toxico; fiebre, y mialgia debido a infeccion. El VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo HSV-1, HSV-2) y el herpes zoster tambien se exacerban por el TNF-a.
Puede observarse que los inhibidores de TNF-a son potencialmente utiles en el tratamiento de muchas enfermedades. Se han descrito en diversas patentes compuestos que inhiben al TNF-a.
Las citocinas desempenan un papel importante en la comunicacion entre las celulas de los organismos multicelulares. Los estudios preliminares indican que el linaje de las celulas B tiende a secretar IL-6 en respuesta a los mecanismos de defensa inmunitaria del hospedador, pero en las ultimas decadas, los estudios han mostrado niveles elevados de IL-6 en diversos fenotipos de cancer.
Se ha descubierto que la IL-6 es un factor de crecimiento para las celulas del mieloma multiple; se demostro que los anticuerpos anti-IL-6 bloquean la proliferacion de las celulas de mieloma en pacientes con leucemia (Klein et al., Blood, 78, (5), pags. 1198-1204, 1991 y Lu et al., Eur. J. Immunol., 22. 2819 -24, 1992).
La elevacion de los niveles de citocinas inflamatorias, particularmente de IL-6 y TNF-a parece tambien estar asociada con la caquexia relacionada con el cancer, un sfndrome que implica la perdida de tejido adiposo y muscular esqueletico, y que no responde al aumento de la ingesta calorica. La caquexia tambien puede estar relacionada con el papel de las protefnas de fase aguda. La respuesta de fase aguda y la proteccion de protefnas de fase aguda (por ejemplo, protefna C reactiva [CRP]) estan mediadas por IL-6. Los estudios correlacionan los niveles elevados de IL-6 con las protefnas de fase aguda elevadas, que, de manera interesante, tambien se asocian con un aumento de la perdida de peso y una supervivencia reducida. Por lo tanto, con niveles elevados de IL-6, el metabolismo de los aminoacidos se aparta de los tejidos perifericos hacia el hfgado para la produccion de protefnas de fase aguda. Esto a su vez produce perdida muscular, que es un componente de la caquexia. Por consiguiente, la respuesta de fase aguda inducida por citocinas puede ser un componente primario de la caquexia relacionada con el cancer. Ademas, la reduccion o el bloqueo de la actividad de IL-6 en modelos animales atenua la caquexia, demostrando ademas el papel esencial que desempena la IL-6 en el desarrollo de este sfndrome (para ver una revision excelente, vease: Michael. J. Tisdale en "Biology of Cachexia", Journal of National Cancer Institute, Vol.89, No.23, Dec.3, 1997).
Por lo tanto, al tener actividad inhibidora de IL-6, el compuesto puede ser util para diversas enfermedades inflamatorias, septicemia, mieloma multiple, leucemia plasmacitoide, osteoporosis, caquexia, psoriasis, nefritis, sarcoma de Kaposi, la enfermedad autoinmunitaria, artritis reumatoide, la endometriosis y canceres solidos (PCT: WO02/074298 A1). Los compuestos que inhiben a la IL-6 se han descrito en las Patentes de Estados Unidos: 6.004.813; 5.527.546 y 5.166.137.
La citocina IL-1 p tambien participa en la respuesta inflamatoria. Estimula la proliferacion de timocitos, la actividad del factor de crecimiento de fibroblastos, y la liberacion de prostaglandinas por las celulas sinoviales. Los niveles elevados o no regulados de la citocina IL-1 p se han asociado con una serie de enfermedades inflamatorias y otras patologfas, incluyendo, pero sin limitacion, el sfndrome del distres respiratorio del adulto, alergia, la enfermedad de Alzheimer, etc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ya que la sobreproduccion de IL-1p se asocia con numerosas patologfas, es deseable desarrollar compuestos que inhiban la produccion o actividad de IL-1p.
En modelos de artritis reumatoide en animales, multiples inyecciones intraarticulares de IL-1 han dado lugar a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382, 1990). En estudios que empleaban celulas sinoviales reumatoides cultivadas, la IL-1 es un inductor de estromelisina mas potente que el TNF-a. (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309, 1992). En los sitios de inyeccion local, se ha observado emigracion de neutrofilos, linfocitos y monocitos. La emigracion se atribuye a la induccion de citocinas (por ejemplo, IL-8), y a la regulacion positiva de las moleculas de adhesion (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531, 1994).
En la artritis reumatoide, tanto la IL-1 como el TNF-a inducen a los sinoviocitos y condrocitos para que produzcan colagenasa y proteasas neutras, lo que da lugar a la destruccion de tejido en las articulaciones artrfticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colageno, AIC en ratas y ratones) la administracion intra-articular de TNF-a antes o despues de la induccion de AIC dio lugar a una aparicion acelerada de la artritis y a un transcurso mas severo de la enfermedad (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253, 1992; y Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244, 1992).
La IL-8 se ha relacionado con la exacerbacion y/o causa de muchas patologfas en las que esta implicada la naturaleza quimiotactica de la IL-8 en la infiltracion masiva de neutrofilos en los sitios de inflamacion o lesion (por ejemplo, isquemia), incluyendo, pero sin limitacion, las siguientes: asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, sfndrome de dificultad respiratoria del adulto, lesion por reperfusion cardfaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Ademas del efecto quimiotactico en los neutrofilos, la IL-8 tambien tiene la capacidad de activar a los neutrofilos. Por lo tanto, la reduccion de los niveles de IL-8 puede dar lugar a una reduccion en la infiltracion de neutrofilos.
Se ha comunicado que la enzima ciclooxigenasa existe en tres isoformas, a saber, COX-1, COX-2 y COX-3. La enzima COX-1 es esencial y principalmente responsable de la regulacion de los fluidos gastricos, mientras que la enzima COX-2 esta presente a niveles basales y se ha comunicado que tiene un papel principal en la sfntesis de prostaglandinas para la respuesta inflamatoria. Se sabe que estas prostaglandinas provocan inflamacion en el organismo. Por tanto, si se detiene la sfntesis de estas prostaglandinas mediante la inhibicion de la enzima COX-2, puede tratarse la inflamacion y sus trastornos relacionados. COX-3 posee actividad de ciclooxigenasa dependiente de la glucosilacion. La comparacion de COX-3 canina con COX-1 y cOX-2 murinas demostro que esta enzima se inhibe de manera selectiva por farmacos analgesicos/antipireticos, tales como acetaminofeno, fenacetina, antipirina, y dipirona y se inhibe potencialmente por algunos farmacos antiinflamatorios no esteroideos. Por lo tanto, la inhibicion de COX-3 podrfa representar un mecanismo central principal mediante el cual estos farmacos reducen el dolor y posiblemente la fiebre. Informes anteriores al desarrollo de Coxib demuestran que los inhibidores de la enzima COX-1 causa ulceras gastricas, mientras que los inhibidores selectivos de las enzimas COX-2 y COX-3 estan desprovistos de esta funcion y por lo tanto se ha observado que son seguros. Sin embargo, estudios recientes demuestran que los inhibidores selectivos de COX-2 (COXIB) se asocian con riesgos cardiovasculares. Por lo tanto, se ha demostrado que es segura la inhibicion de COX-2 sin causar riesgos cardiovasculares y ulceras gastricas debido a la inhibicion de COX-1.
Se dan en el presente documento algunas referencias de la tecnica anterior, que desvelan los compuestos mas cercanos:
i) El documento US 6,420,385 desvela compuestos novedosos de la formula (IIa),
imagen2
en la que:
imagen3
representa
5
10
15
20
25
30
35
imagen4
o
imagen5
X es O, S o NR5; Ri y R2 cada uno independientemente representan --Y o --Z--Y, y R3 y R4 cada uno independientemente --Z--Y o R3 es un radical de hidrogeno; con la condicion de que R4 es otro distinto de un radical arilo sustituido, (arilo sustituido)metilo o (arilo sustituido)etilo; en el que cada Z es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; Y es independientemente un hidrogeno; halo, ciano, nitro, etc., R5 es independientemente un hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo opcionalmente sustituidos etc., R11 y R12 representan cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos.
Un ejemplo de estos compuestos se muestra en la formula (Ilb),
imagen6
ii) El documento US 5,728,704 desvela pirimidinas novedosas de la formula (I),
imagen7
en la que R1 es hidrogeno, CF3, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-S-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-SO-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-SO2-alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6), dihidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alcoxicarbonil (C1-C6)-alquilo (C1-C6), arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, aril-alquilo (C1-C6); R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo (C1-C6), fenilo y fenil-alquilo (C1-C4), o R2 y R3 forman, junto con el nitrogeno al que estan unidos, un grupo cfclico seleccionado entre azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino y morfolino, en el que dicho grupo cfclico puede sustituirse opcionalmente; R4 es hidrogeno, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), fenilo, naftilo o furilo, en el que dicho fenilo, naftilo y furilo pueden sustituirse opcionalmente; R5 es hidrogeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, hidroxialquilo (C1-C6), -S-alquilo (C1-C6), -SO-alquilo (C1-C6), -SO2-alquilo (C1-C6), fenilo o furilo.
iii) El documento US 6,420,385 y el 6,410,729 desvelan compuestos novedosos de la formula (lle),
imagen8
en la que R1 y R2 son cada uno independientemente -Z-Y, preferentemente, R2 es un radical de hidrogeno, alquilo C1-C4, halo, hidroxi, amino, etc., Z es independientemente un enlace, alquilo, alquenilo etc., Y es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
independientemente un radical de hidrogeno, halo, radical nitro; R20 es independientemente (1) alquilo, alquenilo, radical heterociclilo, arilo, heteroarilo; R21 es independientemente radical de hidrogeno, R20; R22 es independientemente hidrogeno, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
iv) El documento US 2005/0107413 desvela compuestos novedosos de la formula (I),
imagen9
en la que R1, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes e independientemente representan hidrogeno, hidroxi, nitro, nitroso, formilo, azido, halo o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heterociclilo, acilo, aciloxi, cicloalquilo, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, acido carboxflico o sus derivados; A representa derivado de pirimidina de la formula
imagen10
en la que R5, R6, R7, pueden ser los mismos o diferentes y representan, hidrogeno, nitro, nitroso, formilo, azido, halo o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, alcoxi, acilo, cicloalquilo, haloalquilo, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, acido carboxflico o sus derivados; el grupo pirimidina puede unirse al anillo fenilo a traves del atomo de carbono o de nitrogeno.
El documento WO 2004/009560 describe una clase de derivados de pirimidina para uso en el tratamiento de la inflamacion y enfermedades inmunologicas.
El documento WO 03/084935 describe una clase de derivados de diaril pirimidinadiona para uso en el tratamiento de la inflamacion y enfermedades inmunologicas.
El documento WO 96/24585 describe una clase de compuestos de piridilo sustituidos para uso en tratamiento de la inflamacion y trastornos relacionados con la inflamacion.
El documento US 6,028,072 describe una clase de compuestos de pirazolilo para uso en el tratamiento de la inflamacion y trastornos relacionados con la inflamacion.
El documento US 5,486,534 describe una clase de compuestos de pirazolilo para uso en el tratamiento de la inflamacion y trastornos relacionados con la inflamacion.
Objetivo de la invencion
Los presentes inventores han centrado su investigacion en la identificacion de inhibidores de citocinas que actuen predominantemente mediante la inhibicion del factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), que esten desprovistos de cualquier efecto secundario asociado normalmente con los inhibidores de TNF-a, y en identificar agentes anticancerosos de molecula pequena novedosos. Los esfuerzos constantes de los inventores han dado como resultado nuevos compuestos heterocfclicos de formula (I). Los derivados pueden ser utiles en el tratamiento de la inflamacion, del cancer y de enfermedades inmunologicas. En particular, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de enfermedades inmunologicas que estan mediadas por citocinas, tales como TNF-a, IL-1, IL-6, IL-1 p, IL-8, IL-12 y la inflamacion. Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles en el tratamiento de la artritis reumatoide; osteoporosis; mieloma multiple; uveitis; leucemia mielogena aguda y cronica; enfermedad isquemica del corazon; aterosclerosis; dano celular inducido por isquemia; destruccion de celulas p pancreaticas; artrosis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; sfndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alergica; colitis ulcerosa; anafilaxia; dermatitis de contacto; asma; degeneracion muscular; caquexia; enfermedades de resorcion osea; lesion por isquemia-reperfusion; traumatismo cerebral; esclerosis multiple; septicemia; choque septico; sfndrome de choque toxico; fiebre, y mialgia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
debido a infeccion.
Sumario de la Invencion
La presente invencion proporciona un compuesto de la formula general (I),
imagen11
formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, solvatos y sales y composiciones farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que A representa un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; B representa fenilo sustituido o sin sustituir; X representa un atomo de carbono;
- R representa grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre arilo; heteroarilo, estando los grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazina, benzofuranilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo; -OSO2R', en el que R' se selecciona entre grupos alquilo, arilo, alquildialquilamino, haloalquilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos o sin sustituir; o R es un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir elegido entre morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina y tiazolidina, estando el grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionados entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquilarilo (-CH2-Arilo), alquilheteroarilo (-CH2-Heteroarilo), heteroarilcarbonilo sustituido (-CO-Heteroarilo), cianoalquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, formilo y otro grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir; siendo la union del grupo heterociclilo al anillo de pirimidina a traves de carbono o nitrogeno;
- Ri representa grupos hidrogeno, hidroxi, nitro, azido, halogenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, -SO2NHNH2 -SO2Cl y acido carboxflico;
- R2 representa grupos hidrogeno, hidroxi, nitro, azido, halogenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y acido carboxflico;
- R3 representa grupos hidrogeno, hidroxi, nitro, azido, halogenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y acido carboxflico;
- R4 representa grupos hidrogeno, hidroxi, nitro, azido, halogenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y acido carboxflico; y
cuando los grupos R, Ri, R2, R3, R4 y R' estan sustituidos con uno o mas sustituyentes, estos sustituyentes se seleccionan entre halogenos, hidroxi, nitro, ciano, ureas, azido, amino, imino-1-fenilbutanona, amida, tioamida, hidrazina, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, ariloxi, grupos acilo que comprenden acetilo y benzoflo, haloacilo, aciloxiacilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, grupos alcoxicarbonilo que comprenden metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, tioalquilo, tioarilo, sulfamoflo, grupos alcoxialquilo, acidos carboxflicos y sus derivados que comprenden acido hidroxamico, hidroxamatos, esteres, amidas y haluros de acido; estando estos sustituyentes opcionalmente sustituidos ademas con sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi, halogenos, haloalquilo, alquilo y arilo que a su vez esta opcionalmente sustituido ademas con grupos que comprenden halogenos y alquilo.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion como principio activo junto con un vehfculo, diluyente, excipiente o solvato farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno por dolor, inflamacion, o una enfermedad inmunologica.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide; osteoporosis; mieloma multiple; uveitis; leucemia mielogena aguda y cronica; enfermedad isquemica del corazon; aterosclerosis; cancer; dano celular inducido por isquemia; destruccion de las celulas beta pancreaticas; artrosis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; sfndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alergica; colitis ulcerosa; anafilaxia; dermatitis de contacto; degeneracion muscular; caquexia; asma; enfermedades de resorcion osea; lesion por isquemia-reperfusion; traumatismo cerebral; esclerosis multiple; septicemia; choque septico; sfndrome del choque toxico o fiebre y mialgia debido a infecciones.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para reducir la concentracion plasmatica de una cualquiera de, una combinacion de, o todas de TNF-a, IL-1 p e IL-6.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para inhibir la produccion de citocinas seleccionadas entre TNF-a, IL-1 p e IL-6.
La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar enfermedades inmunologicas, aquellas mediadas por citocinas, tales como TNF-a, IL-1 p e IL-6.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de acuerdo con la invencion para su uso en un metodo de tratamiento de un organismo humano o animal mediante terapia, por ejemplo, un metodo de tratamiento de un trastorno por dolor, inflamacion o una enfermedad inmunologica.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos heterocfclicos novedosos de la formula (I),
imagen12
formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, solvatos y sales y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que A, B, X, R, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
El termino estereoisomero incluye isomeros que difieren uno del otro en la forma en que los atomos estan dispuestos en el espacio, pero cuyas formulas qufmicas y las estructuras son por lo demas identicas. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereoisomeros
El termino tautomeros incluyen formas isomericas facilmente interconvertibles en un compuesto en equilibrio. El tautomerismo enol-ceto es un ejemplo.
El termino polimorfismo incluye formas cristalograficas distintas de compuestos con estructuras qufmicamente identicas.
La expresion solvatos farmaceuticamente aceptables incluye combinaciones de moleculas de disolvente con moleculas o iones del compuesto soluto.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion incluyen metales alcalinos como Li, Na y K, metales alcalino terreos como Ca y Mg, sales de bases organicas tales como dietanolamina, a-feniletilamina, bencilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, colina hidroxietilpiperidina y similares, amonio o sales de amonio sustituidas, sales de aluminio. Las sales tambien incluyen sales aminoacido tales como glicina, alanina, cistina, cistefna, lisina, arginina, fenilalanina, guanidina etc. Las sales pueden incluir sales de adicion de acido en su caso, que son, sulfatos, nitratos, fosfatos, perclorates, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutarates y similares. Los solvatos farmaceuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprender otros disolventes de cristalizacion tales como alcoholes.
o
3:
, O CM
CO o 00 ^— CD J O P"- LU ^
imagen13
CT>
o
CM
LO
CM
O
CO
LO
CO
O
"3-
lO
o
LO
LO
LO
o
CD
LO
CD
5
10
15
20
25
30
35
40
45
80. 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(1 H-imidazol-1 -il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
81. 5-(4-Fluorofenil)-4-(1H-imidazol-1-il)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
82. 3-[6-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
83. 3-[6-{4-[2,6-Dimetoxipirimidin-4-il]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
84. 3-[6-{4-[5-(Nitro)piridin-2-il]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
85. 3-[6-{4-[5-(Amino)piridin-2-il]piperazin-1-il}-4-[4-fluorofenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
86. 4-[5-(Acetilamino)piridin-2-il]piperazin-1-il-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
87. N-({3-[4-piridin-2-il]piperazin-1-il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometlril)pirimidin-5-il]fenil}sulfonil)acetamida;
88. 4-(4-Fluorofenil)-5-(3-propionilaminosulfonilfenil)-6-([4-piridin-2-il]piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
89. Acido 1-{5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin-4-carboxflico;
90. 4-[4-(Metoxiaminocarbonil)piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
94. 5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
95. Etil-5-amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato;
96. 5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
97. 3-f-Butil-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina;
98. 4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-5,6-difenil-2-(trifluorometil) pirimidina;
99. 3-[4-(5-Amino-4-ciano-3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfona- mida;
100. Etil-5-amino-1-[5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol -4-carboxilato;
101. 4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidina;
102. 5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbotioamida;
104. W-{1-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-f-butil-1H-pirazol-5-il}-4-metoxibenzamida;
105. N-{1-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-f-butil-1H-pirazol-5-il}-3-fluorobenzamida;
106. N-{1-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-f-butil-1H-pirazol-5-il}-4-(trifluorometil)benzamida;
107. Etil-5-amino-1-[5-fenil-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol-4- carboxilato;
108. 5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-N-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida;
109. 5-Amino-N-(4,5-dimetilfenil)-1-[5-(4-fluorofenil)-6-piridin-4-il-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1H- pirazol-4-carboxamida;
110. 1-(2,6-Diclorofenil)-3-{1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-t-butil-1H-pirazol-5-il}urea;
111. 4-[4-(Metiltio)fenil]-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina; y
112. 5-Fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de compuestos heterocfclicos novedosos de la formula (I),
imagen14
en la que R representa grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, y los otros sfmbolos son como se han definido anteriormente y pueden prepararse convirtiendo el compuesto de formula (Ib), en la que todos los sfmbolos son como se han definido anteriormente.
imagen15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto de formula (Ib) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en nuestro documento PCT/IB03/02879.
La conversion del compuesto de la formula (Ib) se realiza con grupos heterociclilo apropiados o heterociclilo protegidos tales como morfolina, piperazina, bencilpiperazina, piperidina y similares y estos grupos heterociclilo ademas pueden sustituirse con heteroarilo, bencilo, alquilo heteroarilo, y otros grupos heterociclilo de acido carboxflico, tales como acido furoico, tiofeno acido carboxflico, acido pirazincarboxflico y similares en presencia o ausencia de los disolventes apropiados como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo, diclorometano, dicloroetano, o-diclorobenceno, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, piridina, difenil eter, etanol, metanol, alcohol isopropflico, ferc-butilalchol, acido acetico, acido propionico etc. o similares, o una mezcla de los mismos o mediante reacciones puras. La reaccion puede realizarse en condiciones acidas usando acidos minerales u organicos, o condiciones basicas, a saber, carbonatos, bicarbonatos, hidruros, hidroxidos, alquilos y alcoxidos de metales alcalinos y metales alcalino terreos. La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de Pd2(dba)3, racemico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-di-naftilo (BINAP), EDCI, HOBT, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina o mediante el uso de catalizadores de transferencia de fase, a saber, cloruro de trietilbencilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, cloruro de tricaprililmetilamonio (alfcuota 336) y similares. La reaccion usualmente se lleva a cabo en condiciones de enfriamiento a reflujo. El producto final se purifica usando tecnicas cromatograficas o mediante cristalizacion. La reaccion puede realizarse durante un periodo de tiempo, en el intervalo de 2 a 20 horas.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de compuestos heterocfclicos novedosos de la formula (I)
imagen16
en la que R representa -OSO2R' y todos los otros sfmbolos son como se han definido anteriormente, y pueden prepararse convirtiendo el compuesto de formula (Ia), en la que todos los otros sfmbolos son como se han definido anteriormente.
imagen17
El compuesto de la formula (Ia) se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en nuestro documento PCT/IB03/01289.
La conversion del compuesto de la formula (Ia) se realiza con heterociclilo o arilo apropiados o cloruros de alquilsulfonilo o acido sulfonicos, tales como cloruro de naftalenosulfonilo, acido naftalenosulfonico, acido fenilsulfonico, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de tiofenosulfonilo, acido tiofenosulfonico, cloruro de propilsulfonilo, acido propilsulfonico, cloruro de cloropropilsulfonilo y similares en presencia o ausencia de disolventes apropiados como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, cloroformo, diclorometano, dicloroetano, o-diclorobenceno, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, piridina, difenil eter, etanol, metanol, alcohol isopropflico, alcohol f-butflico, acido acetico, acido propionico etc., o similares o una mezcla de los mismos o mediante reacciones puras. La reaccion puede llevarse a cabo en condiciones acidas usando acidos minerales u organicos, o condiciones basicas, a saber, carbonatos, bicarbonatos, hidruros, hidroxidos, alquilo y alcoxidos de metales alcalinos y metales alcalinoterreos. La reaccion puede realizarse en presencia de catalizadores de transferencia de fase, a saber, cloruro de trietilbencilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, cloruro de tricaprililmetilamonio (alfcuota 336) y similares. La reaccion usualmente se lleva a cabo en condiciones de enfriamiento a reflujo. El producto final se purifica usando tecnicas cromatograficas o mediante recristalizacion. La reaccion puede realizarse durante un periodo de tiempo en el intervalo de 2 a 20 horas.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de compuestos heterocfclicos novedosos de la formula (I) en la que R1, R2, R3 y R4 representan SO2CI, y todos los otros sfmbolos son como se han definido anteriormente, y que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (Ic) en la que todos los sfmbolos son como se han definido anteriormente. En la que cualquiera de R1, R2, R3, y R4 que representa 5 hidrogeno en tratamiento de acido clorosulfonico, se reemplaza mediante -SO2Cl; esto puede resultar en ambas posibilidades mono/disustituido.
imagen18
10 La reaccion del compuesto de formula (Ic) con acido clorosulfonico puede realizarse en presencia de disolventes, tales como diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, cloroformo y similares o una mezcla de los mismos o en ausencia de disolventes. La reaccion puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 0 °C a temperatura de reflujo durante un periodo en el intervalo de 2 a 24 horas.
15
20
Aun en otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de compuestos heterocfclicos novedosos de la formula (I), en la que Ri, R2, R3 o R4 representan -SO2NHCH3, -SO2NHNH2 y todos los otros sfmbolos son como se han definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (Id), en la que Ri, R2, R3 o R4 representa -SO2Cl y todos los otros sfmbolos son como se han definido anteriormente; con metilamina o alquilamina apropiada o hidrato de hidrazina o hidrazina sustituida.
imagen19
La reaccion del compuesto de formula (Id) con alquilamina o la hidrazina apropiada puede realizarse en presencia de disolventes tales como acetonitrilo, diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, cloroformo, 25 agua, un alcohol y similares o una mezcla de los mismo o en ausencia de disolventes. La reaccion puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 0 °C a temperatura de reflujo durante un periodo en el intervalo de 2 a 24 horas.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de compuestos heterocfclicos novedosos de la formula (I)
30
imagen20
en la que R representa grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir y los otros sfmbolos son como se han definido anteriormente pueden prepararse convirtiendo el compuesto de formula (Ie), en la que todos los sfmbolos son como se 35 han definido anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen21
La reaccion de (le) con reactivos, tales como 1-metoxietilideno malononitrilo, etil-2-ciano-3,3-b/s(metiltio}acrilato, etoximetileno malononitrilo, nitrilo de pivaloilo, acetil acetona, 1-etoxietilideno malononitrilo etc., en disolventes alcoholicos, tales como etanol, metanol, isopropanol, butanol etc., o en disolventes clorados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo etc., o disolventes de hidrocarburos, tales como tolueno etc., a intervalos de temperatures de 0 a 200 °C durante 0,5 a 24 horas. Algunos de los compuestos heterocfclicos obtenidos de esta manera, se hacen reaccionar adicionalmente con haluros de acilo o aroilo, tales como cloruros de benzoflo sustituidos o sin sustituir en presencia de bases, tales como trietil amina, diisopropilamina etc., en disolventes clorados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo etc., a intervalos de temperaturas de 0 a 100 °C durante 0,5 a 24 horas.
Las reacciones de (le) con 1,3-dicetonas, tales como acetilacetona, feniltrifluoroacetil acetona etc., se llevo a cabo en disolventes alcoholicos, tales como etanol, metanol etc., a intervalos de temperaturas de 0 a 150 °C durante 0,5 a 24 horas.
Las sales farmaceuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de formula (I) con 1 a 10 equivalentes de una base, tal como hidroxido sodico, metoxido sodico, hidruro sodico, t-butoxido potasico, hidroxido de calcio, hidroxido de magnesio y similares, en disolventes como eter, tetrahidrofurano, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol etc. La mezcla de disolventes tambien puede usarse. Bases organicas, tales como dietanolamina, a-feniletilamina, bencilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, colina, guanidina y similares, amonio o sales de amonio sustituidas, sales de aluminio. Aminoacidos tales como glicina, alanina, cistina, cistefna, lisina, arginina, fenilalanina etc. pueden usarse para la preparacion de sales de aminoacidos. Como alternativa, las sales de adicion de acido siempre que sean aplicables, se prepararan por tratamiento con acidos, tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido acetico, acido cftrico, acido maleico, acido salicflico, acido hidroxinaftoico, acido ascorbico, acido palmftico, acido succfnico, acido benzoico, acido bencenosulfonico, acido tartarico, acido oxalico y similares en disolventes como acetato de etilo, eter, alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dioxano etc. La mezcla de disolventes tambien puede usarse.
Cabe senalar que los compuestos de la invencion pueden contener grupos que pueden existir en formas tautomericas, y aunque se nombra, describe, muestra y/o reivindica una forma en el presente documento, todas las formas de hidrazina se pretende que esten inherentemente incluidas en tal nombre, descripcion, muestra y/o reivindicacion.
Los estereoisomeros de los compuestos que forman parte de esta invencion pueden prepararse usando reactivos en su forma enantiomerica individual, en el proceso siempre que sea posible o realizando la reaccion en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiomerica individual o por resolucion de la mezcla mediante metodos convencionales. Algunos de los metodos preferidos incluyen el uso de resolucion microbiana, resolver las sales diastereomericas formadas con acidos quirales, tales como acido mandelico, acido alcanforsulfonico, acido tartarico, acido lactico y similares siempre que sea aplicable o mediante el uso de bases quirales, tales como alcaloides de brucina, cinchona, sus derivados y similares. Comunmente se usan metodos compilados por Jaques et al en "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981).
Pueden prepararse varios polimorfos de los compuestos de formula general (I), que forman parte de esta invencion, mediante cristalizacion de los compuestos de formula (I) en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes comunmente usados, o sus mezclas para la recristalizacion; cristalizaciones a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, en el intervalo de muy rapido a muy lento enfriamiento durante las cristalizaciones. Tambien pueden obtenerse polimorfos calentando o fundiendo los compuestos seguido del enfriamiento gradual o inmediatamente. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopia de RMN de sonda solida, espectroscopia IR, calorimetrfa de barrido diferencial y difraccion de rayos X en polvo u otras de tales tecnicas.
Pueden prepararse solvatos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula (I) que forman parte de esta invencion mediante metodos convencionales, tales como la disolucion de los compuestos de la formula (I) en disolventes, tales como agua, metanol, etanol, mezcla de disolventes, tales como acetona:agua, dioxano:agua, N,N-dimetilformamida:agua y similares, preferentemente agua y la recristalizacion usando diferentes tecnicas de cristalizacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica, que contiene uno o mas de los compuestos de formula general (I) tal como se ha descrito anteriormente, sus formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos farmaceuticamente aceptables en combinacion con los vehfculos habituales empleados farmaceuticamente, diluyentes y similares, utiles para el tratamiento de la inflamacion, artritis, dolor, fiebre, psoriasis, enfermedades alergicas, asma, sfndrome inflamatorio del intestino, ulceras gastrointestinales, trastornos cardiovasculares, incluyendo la enfermedad isquemica del corazon, aterosclerosis, cancer, dano celular inducido por isquemia, en particular, dano cerebral causado por un accidente cerebrovascular y otras patologfas asociadas con los radicales libres.
La composicion farmaceutica puede encontrarse en las formas empleadas normalmente, tales como comprimidos, capsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares, puede contener aromatizantes, edulcorantes etc., en vehfculos o diluyentes solidos o lfquidos adecuados, o en medios esteriles adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones pueden prepararse mediante procesos conocidos en la tecnica. La cantidad de principio activo en la composicion puede ser menor de un 70% en peso. Dichas composiciones contienen tfpicamente del 1 al 25%, preferentemente del 1 al 15% en peso de principio activo, siendo el resto de la composicion vehfculos, diluyentes, excipientes o disolventes farmaceuticamente aceptables.
Los vehfculos farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen cargas o diluyentes solidos y soluciones acuosas u organicas esteriles. El principio activo estara presente en dichas composiciones farmaceuticas en cantidades suficientes para proporcionar la dosificacion deseada en el intervalo descrito anteriormente. Por lo tanto, para administracion oral, los compuestos pueden combinarse con un vehfculo o diluyente solido o lfquido para formar capsulas, comprimidos, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Las composiciones farmaceuticas pueden contener, si se desea, componentes adicionales, tales como aromatizantes, edulcorantes, excipientes y similares. Para administracion parenteral, los compuestos pueden combinarse con medios acuosos u organicos esteriles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, pueden usarse soluciones en aceite de sesamo o de cacahuete, en propilenglicol acuoso y similares, asf como soluciones acuosas de sales de adicion de acido o de sales de metales alcalinos o alcalinoterreos de los compuestos que sean hidrosolubles y farmaceuticamente aceptables. Por tanto, las soluciones inyectables preparadas de este modo pueden administrarse por via intravenosa, intraperitoneal, subcutanea, o intramuscular, prefiriendose, para seres humanos, la administracion intramuscular.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion son eficaces para reducir los niveles de TNF-a, IL-1p e IL-6 y la actividad de COX-1 y COX-2 sin causar ulceras. Las composiciones farmaceuticas de la invencion son, por lo tanto, utiles para tratar la artritis reumatoide, la artrosis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerosa, enfermedades de resorcion osea, y osteoporosis. Las composiciones farmaceuticas de la invencion tambien son eficaces en el tratamiento de la enfermedad isquemica del corazon, dano celular inducido por isquemia, lesion por isquemia-reperfusion, aterosclerosis, traumatismo cerebral, esclerosis multiple, septicemia, choque septico, sfndrome de choque toxico, fiebre, y mialgia debido a infeccion. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien son eficaces para tratar el cancer, la leucemia mielogena aguda y cronica, mieloma multiple, y la destruccion de las celulas p pancreaticas. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son utiles para el tratamiento de trastornos, lo que incluye el sfndrome de la dificultad respiratoria del adulto (SRDA), anafilaxia, dermatitis de contacto, asma, degeneracion muscular, caquexia, diabetes de tipo I y de tipo II.
En general, la dosis eficaz para tratar una afeccion concreta en un paciente puede determinarse y ajustarse facilmente por el medico durante el tratamiento para aliviar los sfntomas o indicios de la afeccion o enfermedad. En general, es adecuada la administracion de una dosis diaria de principio activo en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 1000 mg/kg de peso corporal para obtener resultados eficaces. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o dividirse en varias dosis. En algunos casos, dependiendo de la respuesta del individuo, puede ser necesario desviarse por exceso o por defecto de la dosis diaria prescrita inicialmente. Las preparaciones farmaceuticas tfpicas contienen normalmente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 500 mg de principio activo de formula I y/o sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables por dosis.
Aunque los compuestos de la invencion pueden administrarse como unico agente farmaceutico activo, tambien pueden usarse en combinacion con uno o mas compuestos de la invencion o con otros agentes. Cuando se administran como una combinacion, los agentes terapeuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran a la vez o en diferentes instantes, o pueden administrarse los agentes terapeuticos como una sola composicion.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto o mezcla de compuestos de formula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define mas adelante, cuando se administra sola o en combinacion con otras terapias a un mamffero que necesite dicho tratamiento. Mas especfficamente, es aquella cantidad que es suficiente para reducir las citocinas, tales como TNF-a, IL-1 p, IL-6, y para tratar enfermedades autoinmunitarias, inflamacion, enfermedades inmunologicas, y el cancer.
5
10
15
20
25
30
35
40
El termino "animal", tal como se usa en el presente documento, pretende incluir a todos los mamfferos, y en particular a los seres humanos. Dichos animales tambien se citan en el presente documento como sujetos o pacientes que necesitan tratamiento. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo del sujeto y la patologfa que se este tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la patologfa, el compuesto de formula I concreto que se haya seleccionado, la pauta de dosificacion que se va a seguir, el ritmo de administracion, la manera de administracion y similares, todos los cuales pueden determinarse facilmente por un experto en la materia.
El termino "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamffero, incluyendo:
a) Prevenir la enfermedad, esto es, hacer que no se desarrollen los sfntomas clfnicos de la enfermedad;
b) Inhibir la enfermedad, esto es, aminorar o detener el desarrollo de los sfntomas clfnicos; y/o
c) Aliviar la enfermedad, esto es, provocar la regresion de los sfntomas clfnicos.
A partir de la descripcion anterior, un experto en la materia puede determinar facilmente las caracterfsticas esenciales de la presente invencion, y sin apartarse del alcance de la misma, efectuar diversos cambios y modificaciones de la invencion para adaptarla a diversos usos y condiciones.
La presente invencion se proporciona mediante los ejemplos dados a continuacion, que se proporcionan solo a modo
de ilustracion y no debe considerarse que limite el alcance de la invencion. Los Ejemplos 18 a 43, 45 a 55, 57 a 59, 61
a 90, 94 a 102 y 104 a 112 son de la invencion. Los Ejemplos 1 a 17, 44, 56, 60, 91 a 93 y 103 se proporcionan a modo de referencia. La variacion y los cambios, que son obvios para un experto en la materia, estan destinadas a estar dentro del alcance y la naturaleza de la invencion, que se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Preparacion 1
Sfntesis de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil) pirimidin-4-amina
imagen22
Se purgo gas de amonio a traves de una solucion de 4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina (5,5 g, 13,33 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/02879) en THF (500 ml), continuamente durante 30 horas en agitacion a 0-10 °C. Entonces, despues de la finalizacion de la reaccion, el THF se destilo completamente al vacfo, se anadio agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (150 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para dar 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (3,6 g, rendimiento del 87,79 %).
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior
Ej.
Estructura Datos analfticos
1
h3cochno2s^. nHj rx*x rj^Y^N^CF3 p.f.: 153 - 158 °C RMN 1H (DMSO-ds) 8: 1,86 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 6,77 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,38 - 7,55 (m, 2H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 7,75 - 7,86 (m, 5H), 12,04(s, 1H, D2O intercambiable). IR (KBr) cm'1: 3472, 3342, 3204, 1715 y 1630. EM m/z: 515,1 (M++1).
5
10
15
20
25
30
35
EL
Estructura Datos analfticos
2
H3CHNOjSy^ Nh2 HsC02S^^ p.f.: 272 - 276 °C RMN 1H (DMSO-d6) 8: 2,04 - 2,05 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 6,66 (s a, D2O intercambiable), 7,29 - 7,30 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,42 - 7,45 (m, 3H), 7,61 - 7,7 (m, 2H), 7,72 - 7,77 (m, 3H), 8,11 (s a, 1H, D2O intercambiable). IR (KBr) cm-1: 3423, 3339, 3242, 1639 y 1579. EM m/z: 487,2 (M++1).
Ejemplo 3
Sfntesis de cloruro de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}bencenosulfonilo
imagen23
A una solucion de acido clorosulfonico (605 mmol, 40,4 ml) se le anadio lentamente 4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina (5,0 g, 12,1 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/02879) en agitacion continua a 0 °C hasta la finalizacion de la adicion. Despues, la mezcla de reaccion se agito a 32 °C hasta que la TLC confirmo la finalizacion de la reaccion. La masa de reaccion resultante se vertio lentamente en agitacion vigorosa en hielo picado y el solido obtenido se filtro, se lavo vigorosamente con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (150 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida para proporcionar cloruro de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}bencenosulfonilo (2,75 g, rendimiento del 65,59 %, 98,17 % de pureza mediante HPLC). P.f.:207 - 210 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 3,01 (s 3H), 7,511 - 7,515 (d, 2H), 7,53 - 7,67 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (t, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 3H), 8,11 - 8,13 (d, 1H). IR (KBr) cm'1: 1557, 1524. EM m/z: 511,6(M+).
Ejemplo 4
Sfntesis de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}-N-metilbencenosulfonamida
imagen24
A una solucion de cloruro de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}bencenosulfonilo (0,5 g, 0,98 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 3) en diclorometano (5 ml) se le anadio una solucion de metilamina (0,08 ml, 0,98 mmol, solucion acuosa al 40 %) en agitacion a 0-10 °C. Despues de 15 minutos de la agitacion, la TLC confirmo la finalizacion de la reaccion. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el solido obtenido de esa manera se filtro, se lavo vigorosamente con agua frfa para producir el compuesto del tftulo (0,446 g, rendimiento del 90,1 %, 98,1 % de pureza por HPLC). P.f.:226 - 230 °C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 2,09 - 2,10 (d, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,43 - 7,44 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,54 - 7,56 (d, 2H), 7,69 - 7,81 (m, 4H), 7,86 - 7,88 (d, 2H). IR (KBr) cm-1: 3335, 1562 y 1530. EM m/z: 506,1 (M++1).
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 4
Ej. n.°
Estructura Datos analfticos
5.
H3CX ° S. ,CH, o' n Hi H8COaS‘'*s^ p.f.: 265-267 °C RMN 'H (DMSO-ds) 5: 2,03 - 2,04 (d, 3H), 2,85 - 2,87 (d, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,12 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,13 - 7,31 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,32 - 7,44 (m, 3H), 7,64 - 7,4 (m, 2H), 7,75 - 7,77 (m, 3H). IR (KBr) cm-1: 3372, 3326, 1589 y 1551. EM m/z: 501,2 (M++1).
6
H,C >? O S. , „CH, 0 ro m\ hjco2s'A^ p.f.: > 285 °C RMN 1H (DMSO-ds) 8: 1,18 (s, 3H), 2,85 - 2,86 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 7,08-7,09 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,4-7,42 (m, 2H), 7,55 - 7,57 (m, 1H), 7,62 - 7,66 (m, 1H), 7,72 - 7,76 (3H), 7,87 - 7,89 (d, 1H), 12,04 (s, 1H, D2O intercambiable). IR (KBr) cm-1: 3413, 3151, 1719 y 1588. EM m/z: 529 (M++1).
Ejemplo 7
5 Sfntesis de 4-{4-hidrazino-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}bencenosulfonohidrazida
imagen25
A una suspension de cloruro de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}bencenosulfonilo (1 g,
10 1,9 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 3) en etanol (10 ml) se le anadio hidrato
de hidrazina (0,195 g, 3,9 mmol), a 0-10 °C en agitacion. Se continuo la agitacion a la misma temperatura durante 3 horas hasta que la TLC confirmo la finalizacion de la reaccion, usando acetato de etilo y hexano como sistema disolvente. El solido que reaparecio se filtro y se lavo con etanol (5 ml) y finalmente con hexano (10 ml) para proporcionar el compuesto deseado (0,9 g, rendimiento del 91,56 %, 94,49 % de pureza mediante HPLC). P.f.
15 203-206 °C. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 3,17 (s, 3H), 4,0 (s, 2H, D 2O intercambiable), 7,44-7,46 (d, 3H), 7,59 - 7,64 (m, 1H),
7,76 - 7,77 (d, 3H), 8,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H, D2O intercambiable). IR (KBr) cm'1: 3353, 1581,1567. EM m/z: 503,1 (M++1).
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 7
El
Estructura Datos analfticos
8
H O 0 HN Hz J^p'N^CF3 p.f.: 183 - 184 °C RMN 1H (DMSO-d6) 5: 4,04 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,37 (s, 2H, D2O intercambiable), 7,05 - 7,1 (m, 2H), 7,18 - 7,27 (m, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 8,30 - 8,35 (m, 1H, D2O intercambiable), 8,77 (s a, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 443 (M++1)
El
Estructura Datos analfticos
9
HjC ft ° N"S-. ^NH, nVii hn 2 °Li i ZjrX %XJ HjC-'fv 0 p.f.: 255-257 °C RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,87 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,65 (s a, 2H, D2O intercambiable), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,57 - 7,61 (m, 1H), 7,71 - 7,80 (m, 3H), 7,84 - 7,86 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,05 (s, 1H, D2O intercambiable). IR (KBr) cm'1: 3388, 3209, 1734 y 1583. EM m/z: 530 (M++1).
10
h3cvh 0 hn'™’ 0 LJL A ^11 N vCT^ HaC'% o p.f.: 252-254 °C RMN 'H (DMSO-ds) 5: 2,06 - 2,07 (d, 3H), 3,15 - 3,17 (s, 3H), 4,61 (s a, 2H, D2O intercambiable), 7,28 - 7,32 (m, 1H), 7,42 - 7,44 (m, 3H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,7 - 7,79 (m, 3H), 8,53 (s, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 502,2 (M++1).
11
r^jj hn'NH2 N ^ A A pAN CF, p.f.: 141 -144 °c RMN 1H (CDCl3) 8: 4,09 (s a, 2H, D2O, intercambiable), 6,27 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,16 - 7,19 (m, 3H), 7,41 - 7,72 (m, 3H), 7,25 - 7,74 (m, 1H), 8,47 - 8,5 (m, 2H). EM m/z: 332 (M++1).
12
A"'* HN'NHa ^^A| N iTt N Cp3 p.f.: 156 - 159 °C RMN 1H (CDCl3) 8: 4,08 (s a, 2H, D2O intercambiable), 6,28 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,13 - 7,18 (m, 2H), 7,21 - 7,22 (m, 2H), 8,46 (s, 3H), 8,46 - 8,47 (m, 2H). EM m/z: 332 (M++1).
13
fY^ hn'NH2 TXa iPY'N CFj nJ p.f.: 187 - 189 °C RMN 1H (CDCl3) 8: 4,09 (s a, 2H, D2O intercambiable), 6,24 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,14 - 7,16 (m, 4H), 7,18 - 7,20 (m, 2H), 8,49 - 8,5 (d, 2H). EM m/z: 350,2 (M++1).
Ejemplo 14
5
Sfntesis de 2,2,2-trifluoro-W-[5-(4-fluorofenil)-6-piridin-4-il-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]acetohidrazida
imagen26
A una solucion de 5-(4-fluorofenil)-4-hidrazino-6-piridin-4-il-2-(trifluorometil)pirimidina (0,5 g, 1,43 mmol, ejemplo 13, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 7) en diclorometano (10 ml) se le anadio 10 trifluoroanhfdrido acetico (0,22 ml, 1,57 mmol) en agitacion a -40 °C. Se continuo la agitacion a la misma temperatura
durante 30 minutos, hasta que la TLC confirmo la finalizacion de la reaccion, usando acetato de etilo y hexano (3:7) como sistema disolvente. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en hielo y se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se evaporo para proporcionar el compuesto deseado (0,34 g, rendimiento del 53,3 %, 97 % de pureza mediante HPLC). P.f. 240-242 °C. RMN 1H (DMSO-da) 8: 7,17 - 7,35 (m, 6H), 5 8,49 - 8,50 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 11,7 (s, 1H, D2O intercambiable). IR (KBr) cm-1: 3678, 3395, 3208 y 1742. EM m/z:
446,1 (M++1).
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 14
Ej.
Estructura Datos analfticos
15
O x u. -N CH, p |i hn h 3 . 1 A cf3 p.f.: 197- 198 °C RMN 'H (CDCl3) 8: 2,12 (s, 3H), 7,21 - 7,22 (m, 2H), 7,46 - 7,47 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 8,48 - 8,49 (d, 2H). IR (KBr) cm-1: 3257, 1694, 1577,1571. EM m/z: 374 (M++1).
16
O NXCF r^j, HN'h CFs % fTT^N^CF3 RMN 1H (DMSO-ds) 8: 7,21 - 7,22 (m, 2H), 7,7.27 - 7,29 (m, 2H), 7,42 - 7,43 (d, 2H), 9,26 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,8 (s, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 428 (M++1).
10
Ejemplo 17
Sfntesis de N-[(4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}fenil)sulfonil]acetamida
15
imagen27
Una solucion de 4-{4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}bencenosulfonamida (0,5 g, 1,01 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/02879), DMAP (0,01 g) y cloruro de acetilo (0,5 g, 6,36 mmol) se agitaron a 30 °C. La TLC confirmo la finalizacion de la reaccion despues de 4 20 horas de agitacion en las mismas condiciones. Posteriormente la masa resultante se vertio en el hielo y el procedimiento descrito para el ejemplo 14 se siguio para proporcionar el compuesto del tftulo (0,252 g, 46,41 %, 98,82 % de pureza mediante HPLC). P.f.: 230 - 235 °C. RMN 1H (DMSO-d6) S; 1,87 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,66-7,67 (m, 2H), 7,8 - 7,82 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,14 (s, 1H, D2O intercambiable). IR(KBr) cm'1: 3150, 1720 y 1525. EM m/z: 533,7(M+).
25
Ejemplo 18
Sfntesis de naftalenosulfonato de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ilo
imagen28
A una solucion de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ol (0,1 g, 0,25 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/01289) en diclorometano (10 ml) se le anadio cloruro de naftalen-1-sulfonilo (0,086 g, 0,37 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C y la mezcla se agito durante 10 minutos. Posteriormente se anadio piridina (0,04 ml, 0,5 mmol) en agitacion y la agitacion se continuo durante 6 horas 5 mas a 37 °C. El diclorometano se retiro al vacfo y la mezcla resultante se diluyo con agua:acetato de etilo (1:1, 100 ml) y despues se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). La fase organica se lavo con salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (0,096 g, rendimiento del 67 %), p.f. 204-206 °C. RMN 1H (CDCla) 6: 2,99 (s, 3H), 7,12 - 7,14 (d, 2H), 7,26-7,29 (dd, 3H), 7,37 - 7,39 (m, 2H), 7,48 - 7,50 (m, 2H), 7,61 - 7,64 (m, 3H), 7,77 - 7,79(d, 2H), 7,84 - 7,86 (d, 2H), 7,94 - 7,96 (d, 2H). EM m/z: 585,1 (M++1).
10
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 18
Ej.
Estructura Datos analfticos
19
^ V— a n ? "o HsCs.|UJ M 0 p.f.: 202-204 °C RMN 1H (CDCl3) 5: 2,42 - 2,45 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,68 - 3,71 (t, 2H), 3,97 - 4,01 (t, 2H), 7,19-7,86 (m, 9H). EM m/z: 535,5 (M++1).
20
^ vCX, Uil ? o /UUt viCr' CF’ O p.f.: 174 - 176 °C RMN 1H (CDCla) 6: 3,02 (s, 3H), 7,18 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (dd, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,55 - 7,57 (dd, 1H), 7,76 - 7,81 (dd, 2H), 7,97-8,44 (m, 3H). EM m/z: 603,54 (M++1).
21
n >P I 1 1° cf3 ^ J1 A 1 o p.f.: 174- 176 °C RMN 1H (CDCl3) 6: 3,02 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (dd, 3H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 4H), 7,84 - 7,86 (dd, 1H), 8,41 - 8,43 (dd, 1H). EM m/z: 603,51 (M++1).
22
vCT (Ol ? ° tTX o s 0 p.f.: 200 - 206 °C RMN 'H (CDCl3) 6: 2,47 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (dd, 3H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 4H), 7,84 - 7,86 (dd, 1H), 8,41 - 8,43 (dd, 1H). EM m/z: 603,51 (M++1).
23
vJCT n uXx o Uu N 0Fi O p.f.: 205 - 208 °C RMN 1H (CDCl3) 6: 3,02 (s, 3H), 7,18 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (dd, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,55 - 7,57 (dd, 1H), 7,76 - 7,81 (dd, 2H), 7,97 - 8,44 (m, 3H). EM m/z: 603,54 (M++1).
Ej.
Estructura Datos analfticos
24
vcr- n 9'\ hsc.|XJ N CF’ 0 p.f.: 165- 168 °C RMN 1H (CDCl3) 8: 3,00 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (dd, 3H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,81 - 7,80 (m, 4H), 7,84 - 7,87 (dd, 1H), 8,40 - 8,42 (dd, 1H). EM m/z: 603,51 (M++1).
25
vQ fx fVs 0 1 o p.f.: 184- 188 °C RMN 1H (CDCI3) 8: 3,03 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (dd, 3H), 7,81 - 7,83 (m, 4H), 7,84 - 7,86 (dd, 1H), 8,41 - 8,43 (dd, 1H). EM m/z: 603,51 (M++1).
26
^ s& (A ? o H,Cv^A/ II o p.f.: 193 - 195 °C RMN 1H (CDCI3) 8: 3,01 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,24 (dd, 3H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 4H), 7,84 - 7,86 (dd, 1H), 8,41 - 8,43 (dd, 1H). EM m/z: 603,51 (M++1).
27
vQ A fw N^s'C F3 M O p.f.: 200-204 °C RMN 1H (CDCI3) 8: 3,01 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,24 (dd, 3H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 4H), 7,84 - 7,86 (dd, 1H), 8,41 - 8,43 (dd, 1H). EM m/z: 603,51 (M++1).
28
1? ,CH, Ail o"^v^X/N'ch 1 O CH3 ^yS Ay^N^CF, Q 3 M o Material pegajoso RMN 1H (CDCI3) 8: 0,88 - 0,89 (m, 2H), 1,25 - 1,28 (t, 2H), 1,33-1,38 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 7,04 - 7,74 (m, 9H). EM m/z: 544,59 (M++1).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 29
Sfntesis de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-(N-bencil-piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina
imagen29
A una suspension de Pd2(dba)3(0,443 g, 0,484 mmol) en tolueno (50 ml) se anadio racemico-2,2'-b/s(difenilfosfino)-1,1'-dinaftilo (0,151 g, 0,242 mmol) a 37 °C en agitacion. Despues de 10 minutos de agitacion, la solucion resultante se anadio a una suspension de N-bencil piperazina (2,51 ml, 14,55 mmol), 4-cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina (5 g, 12,12 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/02879) y carbonato de cesio (5,53 g, 16,9 mmol) en tolueno (80 ml) en agitacion. Posteriormente la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 6 horas y se filtro. El solido obtenido se lavo vigorosamente con acetato de etilo y la fase organica resultante se lavo sucesivamente con agua (100 ml x 3) y salmuera (200 ml), despues se seco sobre sulfato sodico anhidro y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (5,5 g, rendimiento del 82,21 %).
Preparacion 2
Metodo A:
Sfntesis de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-piperazin-1 -il-2-(trifluorometil)pirimidina
imagen30
A una solucion de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-(N-bencil-piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina (5 g, 9 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se le anadio diisopropil etilamina (2,5 ml, 18 mmol) en agitacion a 0 °C. Mas tarde se anadio cloroformiato de 1 -cloro-etilo (1,35 ml, 13,5 mmol) a lo anterior, en agitacion y la agitacion se continuo adicionalmente a 37 °C durante 5 horas. Posteriormente se evaporo diclorometano hasta sequedad y se anadio gota a gota metanol (20 ml) a la masa resultante, que se calento a reflujo durante 3 horas a 60 °C. La mezcla de reaccion se vertio en hielo y se filtro; el solido obtenido se lavo con hexano (100 ml) y diisopropil eter (50 ml) para dar el compuesto del tftulo (4 g, rendimiento del 95,9 %).
Metodo B:
imagen31
Se anadio piperazina (4,12 g, 47,8 mmol) a una solucion de 4-cloro-5,6-difenil-2-trifluorometilpirimidina (4,0 g, 11,95 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/02879) en acetonitrilo (30 ml) en agitacion a 37 °C. La TLC confirmo la finalizacion de la reaccion despues de 2 horas y despues la mezcla de reaccion se vertio en hielo y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La fase organica se seco sobre sulfato sodico 5 anhidro y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (3,5 g, rendimiento del 76,25 %, 100 % de pureza mediante HPLC). P.f:160-162 °C. RMN 1H (DMSO- d6) 8: 2,5 (s, 4H), 3,16 (t, 4H), 7,07 - 7,08 (m, 2H), 7,17 - 7,31 (m, 9H, 1H, D2O intercambiable). IR cm'1 (KBr): 3304, 3058 y 1559. EM m/z: 385,2 (M++1).
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion 2
EL
Estructura Datos analfticos
30
H YYi F p.f.: >285 °C RMN 1H (DMSO-d6) 5: 2,98 (s, 4H), 3,35 - 3,42 (m, 4H), 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 2H), 7,52 - 7,56 (m, 1H), 7,77 - 7,79 (m, 2H), 9,24 (s, 2H, D2O intercambiable). EM m/z: 482,1 (M++1).
31
H r*S 0 jpy CF> O p.f.: >285 °C RMN 'H (DMSO-ds) 5: 3,01(s, 4H), 3,42 (s, 4H), 7,1 - 7,11 (m, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 3H), 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,75 - 7,77 (s, 3H), 9,0 (s, 2H, D2O intercambiable). EM m/z: 482,1 (M++1).
32
CH, JL O O* f-° CH, p.f.: 245 - 247 °C RMN ‘H (DMSO-ds) 5: 2,09 (s, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,22 - 3,32 (d, 4H), 7,35 - 7,37 (m, 2H), 7,51 - 7,55 (m, 3H), 7. 62 - 7,64 (m, 1H), 7,70 - 7,79 (m, 2H). EM m/z: 556,1 (M++1).
33
N [ J 0 ^ xx'x (fY'NAcFI CH, p.f.: 230-235 °C RMN 1H (CDCl3) 8: 2,15(s, 3H), 3,02 (s, 4H), 3,47 (s, 4H), 4,5 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,26 (s, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 3H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,77 - 7,79 (m, 4H). EM m/z: 542,1(M++1).
34
.Ov H3C"N^ s,0 f YYi CF’ T'° ch3 p.f.: 175 - 177 °C RMN 1H (CDCl3) 8: 2,4 - 2,41 (d, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,34 - 3,37 (m, 4H), 3,58 - 3,6 (m, 4H), 4,1 - 4,3 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,26 - 7,31 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,54 - 7,58 (m, 1H), 7,78 - 7,8 (m, 3H). IR cm-1 (KBr): 3205, 2886, 2856, 1693 y 1557. EM m/z: 557,1 (M+).
EL
Estructura Datos analfticos
35
0 O* A^J ?*© ch3 p.f.: 204 - 206 °C RMN 1H (CDCla) 5: 1,19 - 1,22 (m, 4H), 1,56 - 1,62 (m, 2H), 2,39 - 2,41 (d, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,29 - 3,31 (m, 4H), 4,13 - 4,15 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,26 - 7,29 (m, 2H), 7,442 - 7,446 (m, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 3H). IR cm'1 (KBr): 3280, 2938, 2851, 1561 y 1525. EM m/z: 555 (M+).
Preparacion 3
Preparacion de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil) pirimidina
5
imagen32
A una solucion de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidina (0,2 g, 0,43 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparacion 2) en dimetilformamida (20 ml) se le anadio 10 acido tiofeno-2-carboxflico (0,149 g, 0,78 mmol) en agitacion a 37 °C y entonces, despues de 10 minutos se anadieron EDCI (0,149 g, 0,78 mmol) y HOBt (0,023 g, 0,173 mmol). Ademas, se anadio TEA (0,179 ml, 2,9 mmol) a la solucion transparente resultante y se agito durante 18 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (50 ml) y la fase organica se lavo sucesivamente con agua, solucion al 10 % de bicarbonato sodico (100 ml) y salmuera (100 ml) respectivamente y se seco sobre sulfato sodico anhidro. La evaporacion del disolvente y la 15 purificacion mediante cromatograffa en columna (MeOH al 0,4 %:DCM) dio el compuesto del tftulo (0,12 g, rendimiento del 48,6 %), p.f. 189-194 °C. RMN 1H (CDCls) 8: 2,98 (s, 3H), 3,4 - 3,41 (t, 4H), 3,66 - 3,68 (t, 4H), 7,02 - 7,77 (m, 12H). EM m/z: 573,2 (M++1).
20
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparacion 3
EL
Estructura Datos analfticos
36
yX aO H,C.f Xi N CFl 0 p.f.: 163 - 168 °C RMN 1H (CDCla) 5: 2,67 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,43 - 3,45 (t, 4H), 3,63 - 3,64 (t, 2H), 3,68 - 3,7 (t, 2H), 7,11 - 8,84 (m, 11H). EM m/z: 583,2 (M++1).
EL
Estructura Datos analfticos
37
Jk CH, rxl iwi£j CF3 fi 0 p.f.: 235-238 °C RMN 1H (CDCI3) 8: 2,98 (s, 3H), 3,37 - 3,39 (t, 4H), 3,63 - 3,67 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,95 - 7,77 (m, 11H). EM m/z: 570,63 (M++1).
38
cyJQ^m- ^6 0 p.f.: 158-161 °C RMN 'H (CDCl3) 8: 2,99 (s, 3H), 3,49 - 3,51 (t, 4H), 3,82 - 3,83 (t, 4H), 7,13 - 7,18 (m, 3H), 7,26-7,34 (m, 6H), 7,76 - 7,78 (dd, 2H). EM m/z: 602,1 (M++1).
39
CH, "Y^ H\tv 0 °* YXl T pXK f'O CH, p.f.: 114-118 °C RMN 1H (CDCI3) 8: 2,43 - 2,44 (d, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,47 (s, 4H), 3,71 - 3,85 (d, 4H), 4,39 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,19 (s, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,43 - 7,45 (m, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,79 - 7,81 (d, 3H). EM m/z: 695,1 (M++1).
40
^Vx 0ijXN " f 5H), p.f.: 250-253 °C RMN 1H (DMSO-ds) 8: 3,35 (s, 4H), 3,54 - 3,67 (d, 4H), 7,06 - 7,16 (m, 5H), 7,23 - 7,24 (d, 1H), 7,35 - 7,73 (m, 3H), 7,74 - 7,78 (m, 3H). EM m/z: 621,2 (M++1).
41
°y£y~m‘ n.N-.gY5 £ ° i XjCbL (VnY p.f.: 225 - 227 °C RMN 1H (DMSO-ds) 8: 3,36 (s, 4H), 3,33 - 3,67 (d, 4H), 7,13 - 7,21 (m, 4H), 7,26 - 7,4 (m, 4H), 7,72 - 7,74 (d, 4H). EM m/z: 621,2 (M++1).
EL
Estructura Datos analfticos
42
NO, r"N H Y=n ft o p.f.: 127-132 °C RMN 1H (CDCla) 6: 2,99 (s, 3H), 3,48 - 3,51 (t, 4H), 3,87 - 3,88 (t, 4H), 7,12 - 7,13 (m, 1H), 7,14 - 7,15 (t, 2H), 7,26 - 7,28 (m, 5H), 7,76 - 7,78 (dd, 2H). EM m/z: 602,3 (M++1).
43
. 0 CF, p.f.: 230-233 °C RMN 1H (CDCl3) 6: 3,37 - 3,45 (d, 4H), 3,63 - 3,81 (d, 4H), 7,13 - 7,26 (m, 8H), 7,30 - 7,33 (m, 4H). EM m/z: 524,1 (M++1).
44
OyL"' A ’XXX XXK, p.f.: 185 - 187 °C RMN 'H (CDCla) 6: 3,43 - 3,51 (d, 4H), 3,68 - 3,87 (d, 4H), 7,02 - 7,15 (m, 7H), 7,34 - 7,35 (d, 1H), 8,49-8,5 (d, 2H). IR (KBr) cm'1: 3428, 1633. EM m/z: 543,1 (M++1).
Ejemplo 45
Sfntesis de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-[4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil) pirimidina
5
imagen33
A una solucion de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidina (0,2 g, 0,43 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparacion 2) en dicloroetano (25 ml) se le anadio 10 tiazol-2-carboxaldehfdo (0,144 g, 1,3 mmol) en agitacion a 37 °C. Despues de cinco minutos, se anadio triacetoxi borohidruro sodico (0,364 g, 1,72 mmol) a la mezcla de reaccion y entonces, despues de 10 minutos, se anadio a la misma acido acetico (0,1 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 36 horas en las mismas condiciones. Posteriormente la mezcla de reaccion se trato con acetato de etilo:agua (1:1, 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase organica se lavo con salmuera (100 ml) y se seco sobre sulfato sodico anhidro. El solido obtenido 15 tras la evaporacion se purifico por cromatograffa en columna usando metanol:diclorometano (0,5:99,5) como eluyente para proporcionar el compuesto del tftulo (0,11 g, rendimiento del 45,6 %). RMN 1H (CDCh) 5: 0,88 - 0,89 (m, 2H), 1,25 - 1,28 (t, 2H), 1,33 - 1,38 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 7,04 - 7,74 (m, 9H). EM m/z: 544,59 (M++1).
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 45
EL
Estructura Datos analiticos
46
p Oi [0^ LI O p.f.: 228-232 °C RMN 1H (CDCla) 6: 2,50 - 2,53 (t, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,44 - 3,46 (t, 4H), 3,88 (s, 2H), 7,14 - 7,78 (m, 13H). EM m/z: 554,3 (M++1).
47
_ o xxbL a o p.f.: 168 - 174 °C RMN 1H (CDCl3) 6: 2,51 - 2,52 (t, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,44 - 3,46 (t, 4H), 3,88 (s, 2H), 7,10 - 7,81 (m, 11H). EM m/z: 604,7 (M++1).
Ejemplo 48
5
Sintesis de 4,5-difenil-6-(4-piridin-2-il-piperazin-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidina.
imagen34
10 A una solucion de 4-cloro-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,5 g, 1,49 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/02879) en dimetilformamida (5 ml) se le anadio 1-piridin-2-ilpiperazina (0,107 g, 0,66 mmol) y carbonato potasico anhidro (0,2 g) en agitacion a 28 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 4 horas y cuando la TLC confirmo la finalizacion, se vertio en hielo. El solido obtenido de esa manera se filtro y se lavo con agua (20 ml)). Despues, el solido anterior se disolvio en diclorometano (50 ml) y se seco 15 sobre sulfato sodico anhidro, la evaporacion del disolvente proporciono el compuesto del tftulo (0,48 g, rendimiento del 69,66 %, 99,8 % de pureza mediante HPLC). P.f. 165-167 °C. RMN 1H (CDCl3) 5: 3,43 (s, 8H), 6,58 - 6,64 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 7H), 7,26 - 7,29 (m, 3H), 7,45 - 7,49 (t, 1H), 8,14 - 8,15 (d, 1H). IR cm'1 (KBr): 3436, 2839, 1591 y 1557. EM m/z: 462,1 (M++1).
20 De manera similar al anterior, se preparo el siguiente compuesto
El
Estructura Datos anal^ticos
49
n . o H p.f.: 229 - 233 °C RMN 1H (DMSO-d6) 6: 3,18-3,21 (d, 3H), 3,17-3,4(d, 8H), 6,63-6,66 (t, 1H), 6,76-6,78 (d, 1H), 7,27-7,28 (d, 2H), 7,35-7,37 (d, 5H), 7,49-7,53 (t, 1H), 7,76-7,78 (d, 2H), 8,07-8,08 (d, 1H). EM m/z: 540,4 (M++1).
5
10
15
20
25
30
35
40
Preparacion 4
Preparacion de clorhidrato de 3-[4-(4-fluorofenil)-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]benceno sulfonamida (Clorhidrato del ejemplo 50) y clorhidrato de 4-[4-(4-fluorofenil)-6-piperazin-1-il-2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida (ejemplo-30).
Etapa 1:
Preparacion de cloruro de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonilo y cloruro de 4-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonilo
imagen35
Se anadio 4-cloro-6-(4-fluorofenil)-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina (30 g, 0,085 mol) a acido clorosulfonico frfo (200 ml, 3,0 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante 48 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se vertio en hielo picado (~3 kg) y se extrajo con diclorometano (1000 ml). La fase organica se lavo con bicarbonato sodico (7 %, 1000 ml) y con una solucion de salmuera (500 ml). El material en bruto obtenido despues de la evaporacion se recristalizo en hexano-EtOAc para obtener los cloruro de sulfonilo para y meta sustituidos puros. Sin embargo, el producto en bruto que contenfa mezcla de isomeros meta y para se uso tal como en los ejemplos mencionados a continuacion a menos que se mencione los contrario.
Cloruro de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonilo: RMN 1H (CDCh) 8 : 6,97
- 7,01 (m, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,63 - 7,65 (d, 1H), 7,71 - 7,74 (t, 1H), 7,90 - 7,91 (s, 1H), 8,10 - 8,12 (d, 1H).
Cloruro de 4-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonilo: RMN 1H (CDCl3) 8 : 6,97
- 7,01 (m, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,50 - 7,53 (d, 2H), 8,11 - 8,13 (d, 2H).
Etapa 2a:
Sfntesis de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida.
imagen36
El grupo cloruro de sulfonilo se convierte en el grupo sulfonamido mediante tratamiento con gas de amonio en condiciones frfas (0-5 °C) disolviendo la sustancia en diclorometano. Posteriormente la mezcla de reaccion se lavo con agua (100 ml) y despues con una solucion de salmuera; la evaporacion del disolvente proporciono el compuesto del tftulo. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 7,48 (s a, 2H, D2O intercambiable), 7,56 (d, 1H), 7,62 - 7,66 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,88 (d, 1H); EM m/z: 433 (M++1).
Etapa 2b:
Preparacion de 4-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida.
imagen37
De forma analoga se preparo 4-[6-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida a partir de 4-cloro-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina que a su vez se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/02879). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,48 (s a, 2H, D2O intercambiable), 7,57 (d, 2H), 7,86 (d, 2H). EM m/z: 432 (M+).
5
Ejemplo 50
Sfntesis de 3-[4-(4-fluorofenil)-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida.
10
imagen38
La solucion de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida (0,1 g, 0,24 mmol, preparada de acuerdo con el proceso descrito anteriormente en la preparacion 4, Etapa 2a), en acetonitrilo (2 ml) se trato con piperazina (0,104 g, 1,203 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura 15 ambiente. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase organica se lavo con agua y una solucion de salmuera, y despues se evaporo para obtener el compuesto del titulo. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 2,58 (s, 4H), 3,19 (s, 4H), 7,03 - 7,14 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s a, D2O intercambiable, 2H), 7,46 - 7,50 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,73 (d, 1H). EM m/z: 482,1 (M++1).
20 Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento anterior.
RMN 'H (DMSO-ds) 5: 2,52 - 2,54 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 7,04 (d, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 4H), 7,73 (d, 1H), 7,75 (d. 1H), 7,81 (s, 1H). EM m/z: 464,1 (M+).
51
imagen39
RMN ‘H (CDCl3) 5; 2,56 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 7,02 - 7,09 (m, 1H), 7,31 - 7,33 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 5H), 7,72 - 7,75 (d, 3H), 7,81 (s. 1H). EM m/z: 543,0 (M++1).
52
imagen40
53
imagen41
RMN 1H (CDCla) 8: 3,44 (s, 8H), 6,61 - 6,66 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,31 - 7,35 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,76 (s, 1H). 7,85 - 7,90 (m, 1H), 8,17 (d, 2H). EM m/z: 559,1 (M++1).
54
fT*l n^n h2no2s /N A Sr [fVV'CF, RMN ‘H (CDCI3) 5: 3,38 - 3,41 (m, 4H), 3,71 - 3,74 (m, 4H), 6,61 - 6,66 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,85 - 7,90 (m, 1H), 8,29 (d, 2H); EM m/z: 560,1 (M++1).
55
nO fy^N^CF3 so2nh2 RMN 1H (CDCl3) 5: 2,94 - 2,97 (m, 2H), 3,60 - 3,63 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,06 - 7,08 (m, 2H), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,82 (d, 1H). EM m/z: 467,0 (M++1).
56
HjNOjS r^r"0H 1 ^11 V rj^f'N^CFj T H2N02S RMN 1H (DMSO-ds) 5: 1,20 - 1,25 (m, 4H), 1,42 - 1,49 (m, 4H), 3,61 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,77 (a, 1H, D2O intercambiable), 5,14 (a, 1H, D2O intercambiable), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,75 - 7,77 (d, 2H), 7,88 - 7,95 (m, 4H). EM m/z: 572,0 (M++1).
57
r*i nyn . 0 ca„ ^ i j N^CFj H2N02S RMN 1H (CDCI3) 5: 3,36 - 3,42 (m, 4H), 3,72 - 3,81 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19 - 7,25 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,82 - 7,85 (t, 1H), 8,28 - 8,31 (m, 2H). EM m/z: 541,8 (M+).
58
Q .o Ojl jj^p'N^CF, HjNOjS RMN 1H (CDCI3) 5: 3,45 (m, 8H), 6,62 - 6,64 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 3H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,40 (s a, 2H), 7,48 - 7,53 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,05 (d, 1H). EM m/z: 540,9 (M+).
59
cyOEt H2N02S /k A FJU RMN 'H (DMSO-da) 5: 1,03 (t, 3H), 1,39 - 1,47 (m, 2H), 1,66 - 1,69 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,84 - 2,90 (m, 2H), 3,66 - 3,69 (m, 2H), 4,00 - 4,06 (c, 2H), 7,03 - 7,07 (m, 2H), 7,14 - 7,15 (m, 2H), 7,36 (a, 2H, D2O intercambiable), 7,37 - 7,39 (d, 1H), 7,49 - 7,53 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,73 - 7,75(d, 1H). EM m/z: 553,1 (M++1)
60
h2N°2S kk"0H 111 hn/^^ fj^Y^N^CF3 faj RMN 1H (DMSO-ds) 5: 1,21 - 1,39(m, 4H), 1,79 (m, 4H), 3,3 - 3,35 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,53 - 4,54 (a, 1H, D2O intercambiable), 6,27 (a, 1H, D2O intercambiable), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 2H) 7,33 (a, 2H, D2O ex), 7,40 (d, 1H), 7,53 - 7,61 (m, 2H), 7,79 (d, 1H). EM m/z: 511,0 (M++1).
61
cyOC2H5 .0 kAAN jpV^N^CF3 h2no2s RMN 1H (DMSO-ds) 5: 1,13 - 1,16 (t, 3H), 1,41 - 1,44 (m, 2H), 1,66 - 1,68 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,84 - 2,89 (m, 2H), 3,65 - 3,67 (m, 2H), 4,02 - 4,05 (c, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 3H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,70 (m, 2H), 7,72 - 7,74 (m, 2H). EM m/z: 535,1 (M++1).
62
r^jl N vks (0P'n^cf3 ■/ 0° RMN 1H (DMSO-ds) 5: 3,21 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 7,10 - 7,12 (m, 2H), 7,23 - 7,25 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,63 - 7,69 (m, 2H), 7,76 (d. 1H). EM m/z: 535,1 (M+1).
63
h3no,s w kAAj, (Py'n^'cf3 RMN 1H (DMSO-ds) 5: 3,32 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 7,05 - 7,15 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,42 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,47-7,51 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,76 (s, 1H). EM m/z: 483 (M++1).
64
h2no2s y°H ill rVA, RMN 'H (DMSO-da) 5: 0,82 - 0,87 (m, 3H), 1,15 - 1,27 (m, 3H), 1,70 - 1,79 (m, 1H), 4,93 (s a, 1H, D2O intercambiable), 7,01 - 7,07 (m, 2H), 7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,39 - 7,47 (m, 4H), 7,71 - 7,73 (m, 2H). EM m/z: 483 (M++1).
65
HO H,N0,S 1 o, SN^C00Et fj^p'N^CF3 RMN 1H (DMSO-de) 8: 1,17 - 1,27 (t, 3H), 1,86 - 1,89 (m, 1H), 2,08 - 2,14 (m, 2H), 2,66 - 2,68 (m, 1H), 4,13 (c, 2H), 4,68 - 4,70 (m, 1H), 5,09 (a, 1H, D2O intercambiable), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 7,25 - 7,28 (a, 2H, D2O intercambiable), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,75 - 7,77 (m, 2H). EM m/z: 555,1 (M++1).
66
^°yny°^ h2no2s /N [h kxkAN (fV^N^CF, RMN 1H (CDCI3) 8: 3,38 (s, 4H), 3,51 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,89 - 6,93 (m, 2H), 7,07 - 7,10 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,51 - 7,53 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,87 (d, 1H). EM m/z: 619,8 (M++1).
67
o -n0 kAAN jyv*^ MeOjS RMN 1H (CDCI3) 8: 2,99 (s, 3H), 3,47 (s, 8H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (t, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,79 (d, 2H), 8,15 (d, 1H). EM m/z: 558,1 (M++1).
68
if^i N^N vi o jPy" n^cf3 MeOjS'^^ RMN 1H (CDCI3) 8: 2,99 (s, 3H), 3,44 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 6,53 (t, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,29 (d, 2H). EM m/z: 559,1 (M++1).
69
<pHO aX RMN ‘H (CDCI3) 6: 3,00 (s, 3H), 3,27 - 3,32 (m, 4H), 3,40 - 3,46 (m, 4H), 7,05 - 7,10 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,03 (s, 1H). EM m/z: 509,1 (M++1).
70
9 MeOjS"^^ RMN 1H (CDCl3) 6: 1,34 - 1,42 (m, 4H), 1,74 (d, 2H), 2,39 (t, 1H), 2,43 (s, 4H), 2,69 (t, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,95 (d, 4H), 6,99 - 7,05 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,77 (d, 2H). EM m/z: 563,2 (M++1).
71
0 h2no2s A, rA kAA FU 8 RMN 1H (CDCI3) 6: 1,88 - 1,91 (m, 8H), 2,02 - 2,07 (m, 4H), 2,68 - 2,71 (m, 5H), 3,62 - 3,65 (m, 2H), 6,90 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,09 - 7,13 (m, 2H), 7,36 - 7,40 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H); EM m/z: 564,2 (M++1).
72
°Y0 h2no2s ^11 I1 FXJ • RMN 1H (CDCI3) 5: 3,38 (s, 4H), 3,74 (s, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,91 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,08 - 7,11(m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (d, 1H). EM m/z: 576,1 (M++1).
73
F’°X) H2NOzS rN rii Sr kAAN iTV^N <*, fA^J RMN 1H (CDCI3) 6: 3,14 (d, 4H), 3,47 (s, 4H), 6,91 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,08 - 7,11 (m, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 4H), 7,52 (t, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,88 (d, 1H). EM m/z: 626,1 (M++1).
74
YxO MeOzS'^s^ RMN 'H (CDCI3) 6: 3,00 (s, 3H), 3,14 (d, 4H), 3,51 (d, 4H), 6,99 - 7,11 (m, 7H), 7,33 (d, 3H), 7,80 (d, 2H). HPLC (pureza): 96,4 %. EM m/z: 625,1 (M++1).
75
h2no2s s X X XXAU faj * RMN 1H (CDCl3) 6: 2,93 - 2,96 (m, 2H), 3,57 - 3,62 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 6,87 - 6,91 (m, 2H), 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,86 (d, 2H). HPLC (pureza): 89 %. EM m/z: 485,0 (M++1).
76
h2no2s ,____ X 0-/Hz fill jpV^N^CF3 RMN 1H (CDCI3) 6: 1,94 - 2,08 (m, 6H), 3,84 (d, 1H), 6,85 (t, 3H), 7,06 - 7,10 (m, 3H), 7,52 (s a, 2H), 7,84 (d, 2H). EM m/z: 510,1 (m++1).
77
?F> 0=^=0 h2n°2| jfV/cf, RMN 1H (CDCI3) 6: 3,40 (s, 8H), 6,90 - 6,94 (m, 2H), 7,00 - 7,12 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,90 (d, 1H). EM m/z: 614,0 (M++1).
78
9H3 o=s=o l h2no2s /N ril xA (fAN-^CF. FU ■ RMN 1H (CDCI3) 6: 2,83 (s, 3H), 2,99 (s, 4H), 3,32 (s, 4H), 7,06 - 7,17 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,80 (s, 1H). EM m/z: 560,1 (M++1).
79
f-CN h2no2s A FU RMN 1H (CDCl3) 6: 2,37 (d, 4H), 3,30 (d, 4H), 3,67 (s, 2H), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,12 - 7,15 (m, 2H), 7,33 (d, 3H), 7,51 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,74 (d, 1H). EM m/z: 521,1 (M++1).
80
H2N02S n-N FXJ * RMN 1H (CDCl3) 6: 6,97 - 7,03 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (d, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,01 (d, 1H). EM m/z: 464,0 (M++1).
81
Fn° Me02S'^s^ RMN 1H (CDCl3) 6: 3,04 (s, 3H), 7,03 (d, 2H), 7,09 - 7,15 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,88 (d, 2H); EM m/z: 463,0 (M++1).
Ejemplo 82
Sfntesis de 3-[6-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il] 5 bencenosulfonamida.
imagen42
Etapa 1:
10
Preparacion de 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina
imagen43
15 Se calento piperazina (1,2 g, 13,77 mM) con 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (0,5 g, 2,75 mmol) en THF (2 ml) durante 2 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en hielo picado y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con bicarbonato sodico y se evaporo para formar el producto requerido.
5
10
15
20
25
30
imagen44
La solucion de 3-[6-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida (0,1 g, 0,242 mM) en piridina (2 ml) se trato con 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (0,3 g, 0,68 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en hielo picado, que contenfa dos gotas de acido clorhfdrico concentrado, se extrajo con acetato de etilo (25 ml), y la fase organica se lavo con salmuera y se evaporo. El compuesto del tftulo se obtuvo mediante purificacion cromatografica en columna del material en bruto con acetato de etilo al 30 % en hexano. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 3,33 - 3,37 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 6,86 - 6,88 (d, 1H), 7,10 - 7,12 (d, 2H), 7,22 - 7,29 (m, 3H), 7,35 - 7,37 (m, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 3H), 8,38 (s, 1H). EM m/z: 608,8 (M+).
Ejemplo 83
Sfntesis de 3-[6-{4-[2,6-dimetoxipirimidin-4-il]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]benceno sulfonamida.
imagen45
Etapa 1:
Preparacion de 2,4-dimetoxi-6-piperazin-1-ilpirimidina.
imagen46
Se trato piperazina (1,23 g, 14,32 mmol) con 6-cloro-2,4-dimetoxipirimidina (0,5 g, 2,86 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase organica se lavo con una solucion acuosa de bicarbonato sodico y se evaporo para formar el compuesto requerido.
imagen47
La solucion de 3-[6-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida (0,1 g, 0,242 mmol) en piridina (1,5 ml) se trato con 2,4-dimetoxi-6-piperazin-1-ilpirimidina (0,081 g, 0,363 mmol) y la mezcla de reaccion se agito 10 durante 8 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase organica se lavo con salmuera y se evaporo para formar el compuesto del tftulo. RMN 1H (CDCl3) 6: 3,39 - 3,41 (m, 4H), 3,51 - 3,52 (m, 4H), 3,87 - 3,88 (s, 6H), 7,07 - 7,09 (d, 2H), 7,20 - 7,26 (m, 3H), 7,30 - 7,32 (m, 1H), 7,47 - 7,61 (t, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,82 - 7,87 (m, 2H). EM m/z: 601,8 (M+).
15 Ejemplo 84
Sfntesis de 3-[6-14-[5-(nitro)piridin-2-illpiperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfo- namida.
20
Etapa 1:
Preparacion de 1-(5-nitropiridin-2-il)piperazina.
25
imagen48
imagen49
Se trato 2-bromo-5-nitropiridina (0,3 g, 1,48 mmol) con piperazina (0,64 g, 7,89 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con 30 hielo (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase organica se lavo con salmuera y se evaporo para formar el producto.
5
10
15
20
25
30
imagen50
La solucion de 3-[6-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida (0,1 g, 0,242 mmol) en piridina (2 ml) se trato con 1-(5-nitropiridin-2-il)piperazina (0,075 g, 0,363 mmol) y se agito durante 11 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase organica se lavo con salmuera y se evaporo para dar el material en bruto. La purificacion por cromatograffa en columna (elucion con acetato de etilo al 70 % en hexano) produjo el compuesto del titulo. RMN 1H (CDCh) 8: 3,45 - 3,46 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,52 - 6,54 (d, 1H), 7,08 - 7,11 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 2H), 7,32 - 7,34 (d, 1H), 7,40 - 7,42 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 - 7,89 (m, 1H), 8,21 - 8,23 (d, 1H), 8,99 (s, 1H). EM m/z: 585,8 (M+).
Ejemplo 85
Sfntesis de 3-[6-{4-[5-(amino)piridin-2-il]piperazin-1-il}-4-[4-fluorofenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]benceno- sulfonamida.
imagen51
Se recogio 3-[6-{4-[5-(nitro)piridin-2-il]piperazin-1-il}-4-[4-fluorofenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida (0,13 g, 0,22 mmol) en acido clorhfdrico concentrado (1,5 ml) y a esto se le anadio dihidrato de cloruro de estano (II) (0,145 g, 0,65 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en hielo picado, se neutralizo con bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. La evaporacion del disolvente produjo el producto requerido. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 3,13 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 4,58 (a, 2H, D2O intercambiable), 6,57 - 6,59 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,12 - 7,14 (m, 2H), 7,39 (a, 2H, D2O intercambiable), 7,41 (d, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,73 - 7,77 (m, 2H). EM m/z: 574,1 (M++1).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 86
Sfntesis de 4-[5-(acetilamino)piridin-2-il]piperazin-1-il-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluoro- metil)pirimidina
imagen52
Se trato 4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina (0,15 g, 0,35 mmol) con 1-(5-nitropiridin-2-il)piperazina (0,087 g, 0,418 mmol) y diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,35 mmol), acetonitrilo (2,5 ml) y se calento a 60-65 °C durante 2 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se precipito mediante la adicion de diisopropil eter (2 ml). El solido obtenido anteriormente (0,11 g, 0,182 mmol) se recogio en acido acetico (2 ml) y se anadio al mismo dihidrato de cloruro de estano (II) (0,123 g, 0,182 mmol). La agitacion se continuo durante 11 horas adicionales y despues la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). Despues de la neutralizacion con bicarbonato sodico, la fase organica se evaporo para obtener el material en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna (MeOH al 2 % en diclorometano) para producir el compuesto del tftulo. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,99 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,29 - 3,40 (m, 8H), 6,77 (d, 1H), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,31 - 7,34 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,77 (s, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 615,1 (M++1).
Ejemplo 87
Sfntesis de N-({3-[4-piridin-2-il]piperazin-1-il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]fenil}sulfonil) acetamida.
imagen53
Se trato 3-[4-{4-(5-piridin-2-il)piperazin-1-il)}-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida (0,1 g, 0,178 mmol) con cloruro de acetilo (0,35 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 40 horas. Posteriormente se vertio en hielo picado, se extrajo con diclorometano (25 ml) y se lavo con salmuera. La fase organica se evaporo para formar el compuesto requerido. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,81 (s, 3H), 3,32 - 3,37 (m, 8H), 6,62 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,11 - 7,14 (m, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 12,09 (s a, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 601,1 (M++1).
El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.
RMN 1H (CDCl3) 8: 1,02 - 1,05 (t, 3H), 2,18 - 2 .24 (c, 2H), 3,45 - 3,49 (m, 8H), 6,60 - 6,65 (m, 2H), 6,85 - 6,89 (m, 2H), 7,08 - 7,10 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,12(d, 1H). EM m/z: 615,1 (M++1).
88
imagen54
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 89
Sfntesis de acido 1-{5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin -4-carboxflico.
imagen55
Una solucion de 1-{5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperidin-4-carboxilato de etilo (0,4 g, 0,725 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se trato con monohidrato de hidroxido de litio (0,036 g, 0,87 mmol) en agua (0,2 ml) y se agito durante 17 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se acidifico con acido clorhfdrico diluido y se extrajo con diclorometano (25 ml). La evaporacion de la fase organica proporciono el producto requerido. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,39 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,84 - 2,89 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,37 - 7,39 (m, 2H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 - 7,74 (d, 1H), 12,25 (a, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 525,0 (M++1).
Ejemplo 90
Sfntesis de 4-[4-(metoxiaminocarbonil)piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) pirimidina.
imagen56
Una solucion de acido 1-{5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin-4-carboxflico (0,15 g, 0,30 mmol) en diclorometano (5 ml) se trato con clorhidrato de O-metil hidroxilamina (0,028 g, 0,30 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,127 g, 0,663 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,008 g, 0,066 mmol) y diisopropiletilamina (0,042, 0,33 mmol). Despues de 2 horas de agitacion la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se extrajo con diclorometano y se lavo con salmuera. La evaporacion de la fase organica proporciono el compuesto requerido. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,46 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,73 - 2,78 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,81 - 3,84 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,31 - 7,36 (m, 5H), 7,75 (d, 2H), 11,01 (a, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 535,1 (M++1).
Ejemplo 91
Sfntesis de 3-metoxi-4-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il}oxi)benzoato de metilo.
imagen57
5
10
15
20
25
30
35
40
Se agitaron 4-cloro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina (0,5 g, 1,63 mmol), vainillato de metilo (0,423 g, 2,33 mmol), carbonato potasico (0,24 g, 1,74 mmol) y acetonitrilo (7 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y posteriormente la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 6 horas. Ademas, se anadieron carbonato potasico (0,08 g, 0,58 mmol) y ester vainfllico (0,12 g, 0,66m mol) a la mezcla de reaccion y se continuo el calentamiento a reflujo durante 4 horas mas. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se extrajo con acetato de etilo (25 ml) y se lavo con una solucion de salmuera. La evaporacion de la fase organica produjo el producto requerido. RMN 1H (DMSO- d6) a. 3,24 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 2H), 7,61 - 7,69 (m, 4H), 7,91 (d, 2H). EM m/z: 576,8 (M++1).
Ejemplo 92
Sfntesis de 3-metoxi-4-({6-(4-fluorofenil)-5-{3-(aminosulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il}oxi)-N- metoxibenzamida.
imagen58
Etapa 1:
Preparacion de 4-hidroxi-N-3-dimetoxibenzamida.
Se agitaron acido vainfllico (1,0 g, 5,93 mmol), O-metilhidroxilamina (0,5 g, 5,99 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (1,37 g, 7,12m mol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,095 g, 0,713 mmol), diisopropiletilamina (0,76 g, 5,93 mmol) en diclorometano (8 ml) durante 2 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua frfa y se extrajo con diclorometano (50 ml). El material en bruto obtenido en la evaporacion de la fase organica se purifico por cromatograffa en columna; la elucion con MeOH al 1,5 % en diclorometano produjo el compuesto puro.
Etapa 2:
Sfntesis de 3-metoxi-4-({6-(4-fluorofenil)-5-[3-(aminosulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il}oxi)-N- metoxibenzamida.
imagen59
Una suspension de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida (0,15 g, 0,35 mmol), 4-hidroxi-N,3-dimetoxibenzamida (0,102 g, 0,52 mmol) y carbonato potasico (0,52 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentaron a reflujo (65 °C) durante 2 horas. Posteriormente la mezcla de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se extrajo con diclorometano (50 ml) y se lavo con salmuera. La evaporacion de la fase organica proporciono un material en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna; la elucion con MeOH al 2 % en diclorometano proporciono el compuesto requerido. RMN 1H (DMSO-d6) 8: 3,73 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,16 - 7,20 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,62 - 7,63 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (s, 1H). 11,9 (s, 1H); EM m/z: 593 (M++1).
5
10
15
20
25
De forma analoga se hizo el siguiente compuesto
imagen60
Ejemplo 94
Sfntesis de 5-amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo.
imagen61
Se calento malononitrilo de 1-metoxietilideno (0,17 g, 1,36 mmol) (preparado a partir de malononitrilo y ortoacetato de trietilo mediante el calentamiento con anhndrido acetico) con 4-hidrazino-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,15 g, 0,45 mmol) en metanol (6 ml), durante una noche a 60-65 °C. El solido que se separo de la mezcla de reaccion se filtro y se lavo con metanol (5 ml), para producir el compuesto del tftulo. RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1,97 (s, 3H), 6,97 (a, 2H, D2O intercambiable), 7,07 (d, 2H), 7,26 - 7,38 (m, 7H), 7,40 - 7,41 (m, 1H); EM m/z: 421,1 (M++1).
Ejemplo 95
Sfntesis de 5-amino-1 -[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo.
imagen62
Se calento 2-ciano-3,3-bis(metiltio)acrilato de etilo (0,3 g, 1,36 mmol) con 4-hidrazin-5,6-difenil -2-(trifluorometil)pirimidina (0,15 g, 0,45 mmol) en metanol (6 ml) durante una noche a 60-65 °C. El solido que se separo de la mezcla de reaccion se filtro y se lavo con alcohol isopropflico (5 ml), para formar el compuesto requerido. RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1,22 - 1,25 (t, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,11 - 4,17 (c, 2H), 4,36 (a, 2H, D2O intercambiable), 7,12 (d, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 7H), 7,69 (d, 1H). EM m/z: 500,1 (M++1).
Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.
Ej.
Estructura Datos analfticos
96
CN fi ^ n.n^nh2 RMN 'H (CDCla) 5: 6,11 (s, 1H), 6,99 - 7,01 (d, 2H), 7,23 - 7,35 (d, 8H). EM m/z: 407,1 (M++1).
imagen63
imagen64
Ejemplo 108
Sfntesis de 5-amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-N-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida.
imagen65
10
15
20
25
30
Etapa 1:
Preparacion de 2-ciano-3,3-bis(metiltio)-N-fenilacrilamida.
Se trato 2-ciano-N-fenilacetamida (1,0 g, 6,25 mmol) con hidruro sodico al 60 % (1,13 g, 28,13 mmol) en tetrahidrofurano en condiciones heladas y se agito durante 15 minutos. Se anadio disulfuro de carbono (0,9 ml, 15,65 mmol) a la mezcla anterior y se continuo la agitacion a condiciones heladas durante unos 15 minutos adicionales. Se anadio yoduro de metilo (2,22 g, 15,65 mmol) a lo anterior en las mismas condiciones heladas y se continuo la agitacion a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente la mezcla de reaccion se acidifico con acido clorhfdrico diluido (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La evaporacion de la fase organica produjo un material en bruto oleoso.
Etapa 2:
Sfntesis de 5-amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-N-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida.
Una solucion de 4-hidrazino-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,2 g, 0,63 mmol) en metanol (6 ml) se calento con 2-ciano-3,3-bis(metiltio)-N-fenilacrilamida (0,5 g, 1,89 mmol) a 60-65 °C durante una noche. El solido que se separo se filtro y se lavo con alcohol isopropflico (3 ml) para producir el producto requerido. RMN 1H (CDCb) 6: 1,98 (s, 3H), 6,96 - 7,57 (m, 15H), 7,25-7,30 (2H, D2O intercambiable), 8,86 (a, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 547,1 (M++1).
El siguiente compuesto se hizo mediante el procedimiento mencionado anteriormente
imagen66
Sfntesis de 1-(2,6-diclorofenil)-3-{1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-t-butil-1H-pirazol-5-il}urea.
imagen67
La solucion de 3-f-butil-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina (0,23 mmol) en diclorometano (3 ml) se trato con isocianato de 2,6-diclorofenilo (0,056 g, 0,3 mmol) en presencia de trietilamina (0,05 ml), y la reaccion se mezclo, se agito a temperatura ambiente, durante una noche. Posteriormente se anadio agua (15 ml) a lo anterior y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase organica se evaporo y el material en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna; la elucion con acetato de etilo al 1,5 % en hexano produjo el compuesto del tftulo.RMN 1H (CDCla) 6: 0,86 (s, 9H), 6,58 (s, 1H), 7,02 - 7,05 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,24 - 7,33 (m, 8H), 8,43 - 8,44 (a, 1H, D2O intercambiable), 10,52 (a, 1H, D2O intercambiable). EM m/z: 625 (M+).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 111
Sfntesis de 4-[4-(metiltio)fenil]-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina.
imagen68
Se calento a reflujo 4-cloro-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina (0,2 g, 0,6 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento PCT/IB03/02879) con tetraquis trifenil paladio (0) (0,068 g, 0,058 mmol), solucion acuosa de carbonato potasico (0,16 g en 0,6 ml de agua), acido 4-(metiltio)bencenoboronico (0,168 g, 1 mmol) y tolueno (20 ml) en una atmosfera de nitrogeno durante una noche. La mezcla de reaccion se acidifico con 10 ml de acido clorhfdrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se concentro; el producto en bruto obtenido se trituro con eter y se filtro para producir el compuesto del tftulo.RMN 1H (DMSO-d6) 8: 2,45 (s, 3H), 7,13 - 7,15 (m, 4H), 7,23 - 7,34 (m, 8H), 7,61 (d, 2H). EM m/z: 423,1 (M++1).
De forma analoga se preparo el siguiente compuesto.
imagen69
Se describen a continuacion los ejemplos de los ensayos farmacologicos usados para encontrar la eficacia de los compuestos de la presente invencion, en los que se proporcionan sus protocolos y resultados.
Evaluacion in vitro de la actividad inhibidora de ciclooxigenasa-2 (COX-2)
Los compuestos de la presente invencion mostraron inhibicion in vitro de COX-2. La actividad inhibidora de COX-2 de los compuestos ilustrados en los ejemplos se determinaron mediante el metodo siguiente.
Ensayo en sangre humana completa
La sangre humana completa proporciona un medio rico en protefnas y celulas adecuado para el estudio de la eficacia bioqufmica de compuestos antiinflamatorios, tales como los inhibidores selectivos de COX-2. Los estudios han demostrado que la sangre humana normal no contiene la enzima COX-2. Esto se corresponde con la observacion de que los inhibidores de COX-2 no tienen efecto en la produccion de prostaglandina E2 (PGE2) en la sangre normal. Estos inhibidores estaban activos unicamente despues de la incubacion de sangre humana con lipopolisacarido (LPS), que induce la produccion de COX-2 en la sangre.
Se recogio sangre fresca en tubos que contenfan heparina sodica mediante venipuncion de voluntarios varones sanos. Los sujetos no deben tener afecciones inflamatorias evidentes y no deben haber tomado AINES durante al menos los 7 dfas antes de la recogida de la sangre. La sangre se preincubo con aspirina in vitro (12 pg/ml, a tiempo cero) para inactivar COX-1 durante 6 horas. Despues, se anadieron a la sangre los compuestos de ensayo (a diversas concentraciones) o vehfculo, se estimulo la sangre con LPS B:4 (10 pg/ml) y se incubo durante otras 18 horas en un bano de agua a 37°C. Despues de esto, se centrifugo la sangre, se separo el plasma y se almaceno a -80°C (J. Pharmacol. Exp. Ther, 271, 1705, 1994; Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 96, 7563, 1999). El plasma se ensayo para PGE2 usando el kit de ELISA Cayman segun el procedimiento indicado por el fabricante (Cayman Chemicals, Ann Arbor, EE.UU.). Los resultados representativos de la inhibicion de PGE-2 se muestran en la tabla I:
5
10
15
20
25
30
35
Tabla I
Ejemplo n.°
%de inhibicion de PGE-2 en ESCh
0,25 pM
1 pM 10 pM
4*
6,10 22,85 35,63
7*
26,17 1,90 NA
22
15,64 20,40 36,37
*Compuesto de referencia
Ensayo basado en enzimas de COX-1 y COX-2.
Los ensayos basados en enzimas de COX-1 y COX-2 se llevaron a cabo para comprobar el potencial inhibidor de los compuestos de ensayo en la produccion de prostaglandinas mediante la enzima recombinante purificada COX-1/COX-2 (Proc. Nat. Acad. Sci. USA), 88, 2692-2696, 1991; J. Clin. Immunoassay 15, 116-120, 1992). En este ensayo, se midio el potencial del compuesto de ensayo para inhibir la produccion de prostaglandinas por COX-1 o COX-2 a partir de acido araquidonico (sustrato). Este fue un ensayo in vitro basado en enzimas para evaluar la inhibicion selectiva de COX con buena reproducibilidad.
El acido araquidonico se convirtio a PGH2 (producto intermedio) por COX1/COX-2 en presencia o ausencia del compuesto de ensayo. La reaccion se llevo a cabo a 37°C y despues de 2 minutos se inactivo anadiendo HCl 1M. El producto intermedio, PGH2, se convirtio en un producto prostanoide estable, PGF2a, mediante reduccion con SnCl2. La cantidad de PGF2a producida en la reaccion era inversamente proporcional al potencial inhibidor de COX del compuesto de ensayo. El producto prostanoide se cuantifico mediante inmunoensayo enzimatico (EIA) usando un anticuerpo ampliamente especffico que se une a todas las formas principales de prostaglandinas, usando el kit de ELISA Cayman segun el procedimiento indicado por el fabricante (Cayman Chemicals, Ann Arbor, EE.UU.). Los resultados representativos de la inhibicion se muestran en la tabla II:
Tabla II
Ejemplo n.°
% de inhibicion en ensayo rEnzyme
COX-1
COX-2
1pM
10pM 1pM 10pM
2*
33,84 50,41 17,31 48,9
51
8,27 7,1 NA 12,29
53
46,29 56,85 20,04 26,70
54
34,42 45,53 NA 13,71
57
NA 5,7 8,29 0,66
58
10,22 9,59 11,24 2,62
82
6,29 19,24 NA 7,03
*Compuesto de referencia
Medicion in vitro del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).
Este ensayo determina el efecto de los compuestos de ensayo en la produccion de TNF-a en celulas mononucleares de sangre periferica humanas (PBMC). Se ensayo la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de TNF-a
en PBMC humanas. Las PBMC se aislaron de sangre (de voluntarios sanos) usando un BD Vacutainer CPT™ (tubo para preparacion de celulas, BD Bio Science) y se suspendieron en medio RPMI (Physiol. Res. 52: 593-598, 2003). Los compuestos de ensayo se preincubaron con PBMC (0,5 millones/pocillo de incubacion) durante 15 minutos a 37°C y despues se estimularon con lipopolisacarido (Escherichia coli: B4 1 pg/ml) durante 18 horas a 37°C en CO2 al 5%. Se estimaron los niveles de TNF-a en el medio de cultivo celular usando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas en un formato de 96 pocillos segun el procedimiento del fabricante (Cayman Chemical, Ann Arbor, EE.UU.). Los resultados representativos de la inhibicion de TNF-a se muestran en la tabla III:
Tabla III
Ejemplo n.°
Inhibicion de TNF-a (%) a una
Conc. (1 pM) Conc. (10 pM)
4*
29,98 107,36
5*
35,86 56,34
11*
12,71 50,71
12*
34,81 78,42
13*
25,77 35,27
14*
25,47 67,54
24
53,86 32,91
25
38,77 94,02
26
32,70 50,79
27
43,49 51,92
30
43,23 100
31
37,39 62,48
34
NA 80,88
35
17,13 86,57
36
51,26 26,92
55
81,46 91,61
57
84,50 88,86
80
29,96 75,31
82
37,84 58,28
66
57,85 80,68
84
69,71 86,49
86
88,92 91,50
*Compuesto de referencia
Medicion in vitro de interleucina-6 (IL-6)
5 Este ensayo determina el efecto de los compuestos de ensayo en la produccion de IL-6 en PBMC humanos (Physiol. Res. 52: 593-598, 2003). Se ensayo la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de IL-6 en PBMC
humanas. Se aislaron las PBMC a partir de la sangre usando un tubo de preparacion de celulas BD Vacutainer CPT™ (BD Bio Science) y se suspendieron en medio RPMI. Los compuestos de ensayo se preincubaron con PBMC (0,5 millones/pocillo de incubacion) durante 15 minutos a 37°C y despues se estimularon con lipopolisacarido (Escherichia 10 coli: B4 1 pg/ml) durante 18 horas a 37°C en CO2 al 5%. Se estimaron los niveles de IL-6 en el medio de cultivo celular usando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas en un formato de 96 pocillos segun el procedimiento del fabricante (Cayman Chemical, Ann Arbor, EE.UU.). Los resultados representativos de la inhibicion de IL-6 se muestran en la tabla IV.
15 Tabla IV
Ejemplo n.°
Inhibicion de IL-6 (%)
Conc. (1 pM) Conc. (10 pM)
4*
27,17 100
18
32,83 41,04
19
27,88 41,91
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo n.°
Inhibicion de IL-6 (%)
Conc. (1 pM) Conc. (10 pM)
59
26,14 36,82
61
24,51 54,49
78
22,28 25,26
"Compuesto de referencia
Prueba de edema de la pata inducido por carraaenano en ratas
Se llevo a cabo la prueba del edema de la pata inducido por carragenano tal como se describe por Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962). Se seleccionaron ratas wistar macho con pesos corporales equivalentes en cada grupo. Se sometio a ayuno a las ratas durante 18 horas con libre acceso a agua. Se dosifico a las ratas el compuesto de ensayo por via oral suspendido en vehfculo que contenfa carboximetilcelulosa al 0,25% y Tween 80 al 0,5%. A las ratas de control unicamente se les administro vehfculo. Despues de una hora, se inyecto a las ratas 0,1 ml de solucion de carragenano al 1% en suero salino al 0,9% en la superficie subplantar de la pata trasera derecha. Se midio el volumen de la pata usando un petismografo digital antes de y 3 horas despues de la inyeccion de carragenano. Se comparo la inflamacion media de la pata en los animales tratados con farmaco con la de los animales de control. La actividad antiinflamatoria se expreso como el porcentaje de inhibicion respecto del grupo de control [Arzneim-Forsch/Drug Res., 43 (I), 1,44-50,1993; Otterness y Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, en Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)]. Los resultados representativos de la inhibicion del edema se muestran en la tabla V.
Tabla V
Ejemplo n.°
Inhibicion del edema (%) a 5mg/kg
4*
17,12
5*
14,5
"Compuesto de referencia
Potencial ulceroaenico
Para evaluar el papel de los compuestos en la formacion de ulceras, se sacrifico a los animales y se extrajo el estomago y se enjuago con formalina al 1%. Se sometio a ayuno a los animales (wistar macho, 200 g) durante 18 horas con libre acceso a agua y se suspendieron los compuestos de ensayo en solucion de Tween 80 al 0,5% y CMC (carboximetilcelulosa) al 0,25% para producir una suspension uniforme. Despues de 4 horas de la administracion oral de los compuestos de ensayo, se sacrifico a todos los animales mediante dislocacion cervical. Se disecciono cuidadosamente el estomago y se relleno con una solucion salina esteril y se incluyo en solucion de formalina al 6%. Finalmente, el estomago se corto longitudinalmente y se observaron las lesiones ulcerosas con un estereomicroscopio computarizado. Los grupos tratados con compuesto de ensayo se compararon con los grupos tratados con vehfculo. Dosis seleccionadas: 50, 100, 200 mg/kg (Marco Romano et al, Journal of clinical Investigation, 1992; 2409-2421). Los resultados representativos de la incidencia de ulceras se muestran en la tabla VI.
Tabla VI
Ejemplo n.°
Incidencia de ulceras a 5 mg/kg
4"
Nil
5"
Nil
"Compuesto de referencia
Accion inhibidora en la artritis por adyuvante en ratas
Los compuestos se ensayaron respecto de su actividad en el modelo de artritis inducida por adyuvante en ratas de acuerdo con Theisen-Popp et al., (Agents Actions, 42, 50-55, 1994). Se pesaron, marcaron y asignaron a grupos [un grupo de control negativo en el que no se indujo artritis (control sin adyuvante), un grupo de control de artritis tratado con vehfculo, un grupo de artritis tratada con sustancia de ensayo] a ratas wistar de 6 a 7 semanas de edad. La artritis inducida por adyuvante se indujo mediante una inyeccion de 0,1 ml de Mycobacterium butyricum (Difco) suspendida en aceite mineral (5 mg/ml) en la region sub-plantar de la pata trasera derecha (J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 714, 1998). Se midieron el peso corporal y los volumenes de la pata varios dfas (0, 4, 14, 21) para todos los grupos. El compuesto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
de ensayo o el vehfculo se administro por via oral, comenzando despues de la inyeccion de adyuvante (dfa "0") y continuando durante 21 dfas (grupo pre-tratamiento). En el grupo post-tratamiento, el compuesto del tftulo o el vehfculo se administro comenzando el dfa 14° hasta el dfa 21°. En el dfa 21, se midieron tanto el peso corporal como el volumen de la pata de la pata tanto derecha como izquierda traseras. Se determino el peso del bazo y del timo. Ademas, se tomaron radiograffas de ambas patas traseras para evaluar la integridad de la articulacion tibio-tarsal. Se extrajo la extremidad trasera por debajo de la articulacion de la rodilla y se fijo en suero salino con formalina al 1% para la evaluacion histopatologica. Al final del experimento, se analizaron muestras de suero para mediadores inflamatorios. Tambien se observo la presencia o ausencia de lesiones en el estomago.
Se aplico un analisis de la varianza de dos factores ("tratamiento" y "tiempo") con mediciones repetidas en el "tiempo" a los cambios porcentuales (%) para el peso corporal y el volumen de las patas. Se llevo a cabo una prueba post hoc de Dunnett para comparar el efecto de los tratamientos frente al control de vehfculo. Se aplico un analisis de la varianza de una via a los pesos del timo y del bazo seguido de la prueba de Dunnett para compara el efecto del tratamiento con el del vehfculo. Se ajustaron curvas de respuesta a dosis para el porcentaje de inhibicion en los volumenes de la pata en los dfas 4, 14 y 21 mediante una funcion logfstica de 4 parametros usando una regresion no lineal de mfnimos cuadrados. La CI50 se definio como la dosis correspondiente a una reduccion del 50% en comparacion con el control del vehfculo y se derivo mediante interpolacion a partir la ecuacion ajustada de 4 parametros.
Septicemia inducida por LPS para la medicion de la inhibicion de TNF-a en ratones
Se llevo a cabo el modelo de septicemia inducida por LPS en ratones tal como se describe por Les Sekut et al., (J. Lab. Clin. Med. 1994; 124:813-20). Se seleccionaron ratones albinos hembra Swiss y los pesos corporales fueron equivalentes dentro de cada grupo. Se sometio a ayuno a los ratones durante 20 horas con libre acceso a agua. Se dosifico a los ratones por via oral con el compuesto de ensayo suspendido en vehfculo que contenfa Tween 80 al 0,5% en sal sodica de carboximetilcelulosa al 0,25%. A los ratones de control solo se les administro vehfculo. A los 30 minutos de la dosificacion oral, se inyecto a los ratones 500 pg de lipopolisacarido (Escherichia coli, LPS: B4 de Siga) en solucion salina tamponada con fosfato en la cavidad intraperitoneal de los ratones. Tras 90 minutos de la administracion de LPS, se extrajo sangre de los ratones mediante puncion en el seno retro orbital. Las muestras de sangre se almacenaron a 4°C durante una noche. Las muestras de suero se recogieron centrifugando las muestras a 4000 rpm durante 15 minutos a 4°C. Inmediatamente, las muestras de suero se analizaron respecto de los niveles de TNF-a usando un kit de ELISA para TNF-a de raton disponible comercialmente (Amersham Biosciences) y el ensayo se llevo a cabo segun las instrucciones del fabricante. Los resultados representativos de la inhibicion de TNF-a se muestran en la tabla VII:
Tabla VII
Ejemplo n.°
Inhibicion de TNF-a (%) a 50 mg/kg
4*
38,37
30
84,84
35
59,62
53
70,93
54
63,44
57
52,02
82
54,23
"Compuesto de referencia
Exploracion anticancer
Se explora la actividad anti-cancer de los farmacos experimentales en tres lfneas celulares segun sus valores de CI50, TGI y CL50 (usando 5 concentraciones para cada compuesto). Las lfneas celulares se mantienen en DMEM que contiene suero bovino fetal al 10%. Se inoculan placas de microtitulacion de 96 pocillos en 100 pl durante 24 horas a 37°C, CO2 al 5%, aire al 95% y una humedad relativa del 100%. Se siembran 5000 celulas hCt116 celulas/pocillo, 5000 celulas NCIH460/pocillo, 10000 celulas U251/pocillo y 5000 celulas MDAMB231/pocillo. Tambien se inocula una placa por separado con estas lfneas celulares para determinar la viabilidad celular antes de la adicion de los compuestos (T0).
Adicion de farmacos experimentales
Despues de 24 horas de incubacion, se anaden los farmacos experimentales a las placas de 96 pocillos. Cada placa
5
10
15
20
25
30
35
40
contiene una de las lineas celulares anteriores y lo siguiente por triplicado: 5 concentraciones diferentes (0,01, 0,1, 1, 10 y 100 pM) de 4 compuestos diferentes, diluciones adecuadas de un patron citotoxico y pocillos de control (no tratados). Los compuestos se disuelven en dimetilsulfoxido (DMSO) para producir soluciones madre 20 mM el dfa de la adicion del farmaco y se congelan a -20°C. Se preparan diluciones en serie de estas soluciones madre 20 mM en medio de crecimiento completo de tal forma que pueden anadirse 100 pl de estas soluciones de farmaco en el medio, con concentraciones finales iguales a 0,01, 0,1, 1, 10 y 100 pM a las celulas por triplicado. Los farmacos convencionales cuya actividad anticancer esta bien documentada y que se usan con regularidad son doxorrubicina y SAHA.
Medicion del criterio de valoracion
Las celulas se incuban con compuestos durante 48 horas seguido de la adicion de 10 pl de solucion de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazolio (MTT) por pocillo y una incubacion posterior a 37°C, CO2 al 5%, aire al 95% y una humedad relativa del 100%, protegidas de la luz. Despues de 4 horas, se aspira el contenido de los pocillos cuidadosamente seguido de la adicion de 150 pl de DMSO por pocillo. Las placas se agitan para asegurar la disolucion de los cristales de formazano en DMSO y se lee la absorbancia a 570 nm.
Calculo de ICsn. TGI y CLsn
Se calcula el porcentaje de crecimiento para cada concentracion de compuesto en relacion a la medicion de los pocillos de control y de cero (T0; viabilidad justo antes de la adicion de compuesto).
Si el valor de la D.O. de un pocillo de ensayo es mayor que la medicion a T0 para esa lmea celular
% de crecimiento = (prueba - cero) / (control - cero) X 100
Si el valor de la D.O. de un pocillo de ensayo es menor que la medicion a T0 para esa lfnea celular, entonces
% de crecimiento = (prueba - cero) / cero X 100
Al representar el % de crecimiento frente a la concentracion del farmaco experimental, la IC50 es la concentracion necesaria para reducir el % de crecimiento en un 50%; la TGI es la concentracion necesaria para reducir el % de crecimiento en un 100% y la CL50 es la concentracion necesaria para reducir el crecimiento en un 150%. Los resultados representativos del crecimiento se muestran en la tabla VIII.
Tabla VIII
Ejemplo n.°
IC50 (mM)
DU-145
HCT-116 NCI-H460
2*
3,5 2,5 8,5
4*
1,93 2 1,65
38
4 6 3,75
40
ND 3,5 3,8
41
ND 7 4
44*
ND 26 4,5
51
ND 30 4,0
73
ND 9,2 9,0
109
ND 20 0,1
*Compuesto de referencia
En donde, NA indica Sin actividad y ND indica No efectuado.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula general (I),
    imagen1
    formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, solvatos y sales y composiciones farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que A representa un grupo fenilo sustituido o sin sustituir; B representa fenilo sustituido o sin sustituir; X representa un atomo de carbono;
    - R representa grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre arilo; heteroarilo, estando los grupos heteroarilo seleccionados entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazina, benzofuranilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo; -OSO2R', en el que R' se selecciona entre grupos alquilo, arilo, alquildialquilamino, haloalquilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos os sin sustituir; o R es un grupo heterociclilo sustituidos o sin sustituir elegido entre morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina y tiazolidina, estando el grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyentes independientemente seleccionado entre heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquilarilo (-CH2-Arilo), alquilheteroarilo (-CH2-Heteroarilo), heteroarilcarbonilo sustituido (-CO-Heteroarilo), cianoalquilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, formilo y otro grupo heterociclilo sustituido o si sustituir; siendo la union del grupo heterociclilo al anillo de pirimidina a traves de carbono o nitrogeno;
    - Ri representa grupos hidrogeno, hidroxi, nitro, azido, halogenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre
    alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, -SO2NHNH2 -SO2Cl y acido
    carboxflico;
    - R2 representa grupos hidrogeno, hidroxi, nitro, azido, halogenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre
    alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y acido
    carboxflico
    - R3 representa grupos hidrogeno, hidroxi, nitro, azido, halogenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre
    alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y acido
    carboxflico;
    - R4 representa grupos hidrogeno, hidroxi, nitro, azido, halogenos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre
    alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aciloxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilsufonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoflo, -SO2NHNH2, -SO2Cl y acido
    carboxflico; y
    cuando los grupos R, Ri, R2, R3, R4 y R' estan sustituidos con uno o mas sustituyentes, estos sustituyentes se seleccionan entre halogenos, hidroxi, nitro, ciano, ureas, azido, amino, imino-1-fenilbutanona, amida, tioamida, hidrazina, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, ariloxi, grupos acilo que comprenden acetilo y benzoflo, haloacilo, aciloxiacilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, grupos alcoxicarbonilo que comprenden metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, tioalquilo, tioarilo, sulfamoflo, grupos alcoxialquilo, acidos carboxflicos y sus derivados que comprenden acido hidroxamico, hidroxamatos, esteres, amidas y haluros de acido; estando estos sustituyentes opcionalmente sustituidos ademas con sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi, halogenos, haloalquilo, alquilo y arilo que a su vez esta opcionalmente sustituido ademas con grupos que comprenden halogenos y alquilo.
  2. 2. El compuesto heterocfclico de la reivindicacion 1, seleccionado entre un grupo que consiste en:
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-ilnaftalenosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-3-cloropropano-1 -sulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-3-(trifluorometil)bencenosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-2-(trifluorometil)bencenosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-4-metilbencenosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-4-nitrobencenosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-4-trifluorometoxibencenosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-iltiofeno-2-sulfonato;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-4-fluorobencenosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-2-fluorobencenosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il-(dimetilamino)propanosulfonato;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-(N-bencil-piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
    4-[4-(4-Fluorofenil)-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    4-[5-(4-Fluorofenil)-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
    W-Metil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil) pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    4- {4-(Morfolin-4il)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}-W-metilbencenosulfonamida;
    5- {4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-6-piperidin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-W-metilbencenosulfonamida; 4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-6-{4-[(5-metilpirazin-2-il)carbonil]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina;
    6- [4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-{4-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]piperazin-1 -il}-2-(trifluorometil)pirimidina; 6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-[4-(5-nitro-2-fu roil)piperazin-1 -il]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; W-Metil-4-{4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazin-1-il]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}benceno- sulfonamida;
    4-{5-[4-Fluorofenil]-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidin-6-il}bencenosulfonamida;
    4-{6-[4-Fluorofenil]-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il}bencenosulfonamida;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-{4-[(5-nitro-1H-pirazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil}pirimidina;
    5,6-Difenil-4-[4-(5-nitro-2-furoil)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidina;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-4-[4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidina;
    4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-6-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]-2-(trifluorometil)pirimidina;
    6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-4-{4-[(5-nitro-2-tienil)metil]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina;
    4,5-Difenil-6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
    4-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
    3-[4-(4-Fluorofenil)-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    3-[5-Fenil-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
    3-[5-(3-Aminosulfonilfenil)]-6-piperazin-1-il-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
    3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    3-[5-Fenil-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
    3-[6-(4-Pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
    3- [6-(4-Piridin-2-ilpiperazin-1-il)]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida; Etil-1-[5-(3-aminosulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]piperidin-4-carboxilato; 1-[5-Fenil-6-(3-aminosulfonilfenil)1-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]piperidin-4-carboxilato de etilo;
    4- [5-Fenil-6-(3-morfolinosulfonilfenil)-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]morfolina;
    3- [4-(4-Fluorofenil)-6-morfolin-4-il-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida; (3R)-1-[6-(4-Fluorofenil)-5-(3-aminosulfonilfenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirrolidin-3-ol; (2S,4R)-4-Hidroxi-1-[6-(4-fluorofenil)-5-(3-aminosulfonilfenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxilato de etilo;
    4- [4-(2,6-Dimetoxipirimidin-4-il)piperazin-1-il]-5-(3-aminosulfonilfenil)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidina;
    5- (4-Fluorofenil)-4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
    4-(4-Metilsulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-6-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
    4- [5-(4-Fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]piperazin-1-carbaldehfdo;
    1 '-[5-(4-Flurofenil)-6-(4-metilsulfonilfenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1,4'-bipiperidina;
    3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    3-[4-(2-Furoil)piperazin-1-il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    5- (3-Aminosulfonilfenil)-4-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}pirimidina; 5-(4-Fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(trifluorometil)-6-{4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}pirimidina; 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida; 1-[5-[3-(Aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]pirrolidin-2-carboxamida; 5-(3-Aminosulfonilfenil)-4-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)-6-{4-[(trifluorometil)sulfonil]piperazin-1-il}pirimidina; 3-[4-[4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida; 3-[4-[4-(Cianometil)piperazin-1-il]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida; 3-[4-(4-Fluorofenil)-6-(1H-imidazol-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    5-(4-Fluorofenil)-4-(1 H-imidazol-1 -il)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina; 3-[6-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida; 3-[6-[4-[2,6-Dimetoxipirimidin-4-il]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida; 3-[6-{4-[5-(Nitro)piridin-2-il]piperazin-1-il}-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida;
    3- [6-{4-[5-(Amino)piridin-2-il]piperazin-1-il}-4-[4-fluorofenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida;
    4- [5-(Acetilamino)piridin-2-il]piperazin-1 -il-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina; N-({3-[4-piridin-2-il]piperazin-1-il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]fenil}sulfonil)acetamide; 4-(4-Fluorofenil)-5-(3-propionilaminosulfonilfenil)-6-([4-piridin-2-il]piperazin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidina;
    Acido 1-{5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il}piperidin-4-carboxflico;
    4- [4-(Metoxiaminocarbonil)piperidin-1-il}-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina;
    5- Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo; Etil-5-amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbonitrilo;
    3- f-Butil-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirazol-5-amina;
    4- (3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-5,6-difenil-2-(trifluorometil) pirimidina;
    3- [4-(5-Amino-4-ciano-3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]bencenosulfonamida; Etil-5-amino-1-[5-[3-(aminosulfonil)fenil]-6-(4-fluorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol-4- carboxilato;
    4- [4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)-6-[5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]pirimidina;
    5- Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-pirazol-4-carbotioamida; W-{1-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-f-butil-1H-pirazol-5-il}-4-metoxibenzamida; W-{1-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-f-butil-1H-pirazol-5-il}-3-fluorobenzamida; W-{1-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-f-butil-1H-pirazol-5-il}-4-(trifluorometil)benzamida; Etil-5-amino-1-[5-fenil-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1Hpirazol-4-carboxilato;
    5-Amino-1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-W-fenil-1H-pirazol-4-carboxamamida;
    5-Amino-W-(4,5-dimetilfenil)-1-[5-(4-fluorofenil)-6-piridin-4-il-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-3-(metiltio)-1H-pirazol-4- carboxamida;
    1-(2,6-Diclorofenil)-3-{1-[5,6-difenil-2-(trifluorometil) pirimidin-4-il]-3-f-butil-1H-pirazol-5-il}urea;
    4- [4-(Metiltio)fenil]-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina; y
    5- Fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-[4-(metiltio)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, como un principio activo junto con un vehfculo, diluyente, excipiente o solvato farmaceuticamente aceptable.
  4. 4. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que la composicion farmaceutica esta en un comprimido, capsula, polvo, jarabe, solucion, aerosol o suspension.
  5. 5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que la cantidad del compuesto en la composicion es menor que el 70 % en peso.
  6. 6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un trastorno por dolor, inflamacion, o una enfermedad inmunologica.
  7. 7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide; osteoporosis; mieloma multiple; uveitis; leucemia mielogena aguda y cronica; enfermedad isquemica del corazon; aterosclerosis; cancer; dano celular inducido por isquemia; destruccion de las celulas beta pancreaticas; artrosis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; sfndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alergica; colitis ulcerosa; anafilaxia; dermatitis de contacto; degeneracion muscular; caquexia; asma; enfermedades de resorcion osea; lesion por isquemia-reperfusion; traumatismo cerebral; esclerosis multiple; septicemia; choque septico; sfndrome del choque toxico o fiebre y mialgia debido a infecciones.
  8. 8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la fabricacion de un medicamento para reducir las concentraciones plasmaticas de una cualquiera de, una combinacion de, o todas de TNF-a, IL-1p e IL-6.
  9. 9. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la fabricacion de un medicamento para inhibir la produccion de citocinas seleccionadas entre TNF-a, IL-1p e IL-6.
  10. 10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 en la fabricacion de un medicamento para tratar enfermedades inmunologicas, aquellas mediadas por citocinas, tales como TNF-a, IL-1 p e IL-6.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.
  12. 12. El compuesto de la reivindicacion 11, que es para su uso en un metodo de tratamiento de un trastorno por dolor, inflamacion o una enfermedad inmunologica.
ES06831640.5T 2006-01-19 2006-12-01 Nuevos heterociclos Active ES2600804T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
INCH00862006 2006-01-19
IN86CH2006 2006-01-19
PCT/IB2006/003468 WO2007083182A2 (en) 2006-01-19 2006-12-01 Novel heterocycles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2600804T3 true ES2600804T3 (es) 2017-02-10

Family

ID=38263980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06831640.5T Active ES2600804T3 (es) 2006-01-19 2006-12-01 Nuevos heterociclos

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20070167413A1 (es)
EP (1) EP1973884B1 (es)
JP (1) JP5237115B2 (es)
CN (1) CN101360717B (es)
AU (1) AU2006335967B2 (es)
BR (1) BRPI0621226A2 (es)
CA (1) CA2637631C (es)
ES (1) ES2600804T3 (es)
PL (1) PL1973884T3 (es)
WO (1) WO2007083182A2 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
JP4920410B2 (ja) 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US7863446B2 (en) 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
BRPI0912029A2 (pt) * 2008-02-01 2020-06-30 Orchid Research Laboratories Limited novos heterociclos
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA2841859C (en) * 2011-07-12 2021-03-09 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio)pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
AR101198A1 (es) * 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CN108707096B (zh) * 2018-05-07 2021-03-19 上海科技大学 一种制备氨基醇衍生物的方法
CN115043828B (zh) * 2022-07-27 2024-01-30 黑龙江中医药大学 一种用于治疗鼻窦炎的药物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166137A (en) * 1991-03-27 1992-11-24 Nobipols Forskningsstiftelse Guluronic acid polymers and use of same for inhibition of cytokine production
KR950703539A (ko) * 1992-09-28 1995-09-20 알렌 제이. 스피겔 당뇨병 합병증 치료용 치환된 피리미딘(substituted pyrimidines for control or diabetic complications)
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5527546A (en) * 1994-08-10 1996-06-18 Bayer Corporation Human interleukin 6 inhibitor
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
RU2205874C2 (ru) * 1995-05-11 2003-06-10 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Нуклеотидная последовательность, способная ингибировать активность il-6, плазмидный вектор для трансфекции в клетки млекопитающих, нуклеотидная последовательность, используемая при терапии, фармацевтическая композиция (варианты)
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6410729B1 (en) * 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US20030232813A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-18 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Novel amino substituted pyrimidinone derivatives
AU2003249484A1 (en) 2002-07-22 2004-02-09 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd Novel bio-active molecules

Also Published As

Publication number Publication date
EP1973884A2 (en) 2008-10-01
EP1973884B1 (en) 2016-08-03
WO2007083182A2 (en) 2007-07-26
AU2006335967B2 (en) 2012-01-19
EP1973884A4 (en) 2010-03-17
AU2006335967A1 (en) 2007-07-26
PL1973884T3 (pl) 2017-05-31
CN101360717B (zh) 2014-04-16
JP2009523779A (ja) 2009-06-25
JP5237115B2 (ja) 2013-07-17
US20070167413A1 (en) 2007-07-19
WO2007083182A3 (en) 2007-11-15
CN101360717A (zh) 2009-02-04
CA2637631C (en) 2014-04-29
CA2637631A1 (en) 2007-07-26
BRPI0621226A2 (pt) 2012-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2600804T3 (es) Nuevos heterociclos
JP5060294B2 (ja) Ｐｌｋインヒビターとしてのピリミジン化合物
JP4890452B2 (ja) Ｐｌｋインヒビターとしてのピリミジン化合物
AU2002220195B2 (en) Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
JP2009508838A (ja) 新規のピリミジン・カルボキサミド
CA2900308A1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US8828999B2 (en) Pyrimidine compounds and their uses
CA2956745C (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US7863446B2 (en) Heterocycles
US20180057465A1 (en) Inhibitors of Necroptosis
WO2007007161A2 (en) Novel bio-active derivatives
WO2006129181A2 (en) Preparation of 4-pyrimidone derivatives for treating inflammatory diseases