JP5060294B2 - Ｐｌｋインヒビターとしてのピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は一般式(1)
（式中、基Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ra、Rb、Rc、R1及びR3は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）の新規ピリミジン、これらの異性体、これらのピリミジンの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
腫瘍細胞は生体による調節及び防除を全部又は一部回避し、制御されない増殖を特徴とする。これは一方では制御タンパク質、例えば、Rb、p16、p21及びp53の損失のためであり、また細胞サイクルの所謂アクセレーター、サイクリン依存性キナーゼの活性化のためである。
モデル生物、例えば、シゾサッカロミセス・ポンベ、ドロソフィラ・メラノガスター又はキセノパス・ラエビス(Xenopus laevis)における研究だけでなく、ヒト細胞における研究はG2期から有糸分裂への遷移がCDK1/サイクリンＢキナーゼにより調節されることを示していた（Nurse 1990, Nature 344: 503-508）。このキナーゼ（これはまた“有糸分裂促進因子”(MPF)として知られている）は、多くのタンパク質、例えば、核ラミナ、キネシンのような運動タンパク質、コンデンシン及びゴルジ・マトリックス・タンパク質（これらは中心体分離における、核コート、有糸分裂スピンドル装置の構造の分解、染色体凝縮及びゴルジ装置の分解に重要な役割を果たす）をリン酸化し、調節する（Nigg. E. 2001, Nat Rev Mol Cell Biol. 2(1):21-32）。温度感受性CDK-1キナーゼ変異体を有するマウス細胞系は温度上昇及びその後のG2/M期における静止後にCDK-1キナーゼにおける迅速な分解を示す（Th'ngら, 1990, Cell. 63(2):313-24）。CDK1/サイクリンＢに対するインヒビター、例えば、ブチロラクトンによるヒト腫瘍細胞の治療は、G2/M期における静止及びその後のアポトーシスをもたらす（Nishioら, 1996, Anticancer Res. 16(6B):3387-95）。
モデル生物、例えば、シゾサッカロミセス・ポンベ、ドロソフィラ・メラノガスター又はキセノパス・ラエビス(Xenopus laevis)における研究だけでなく、ヒト細胞における研究はG2期から有糸分裂への遷移がCDK1/サイクリンＢキナーゼにより調節されることを示していた（Nurse 1990, Nature 344: 503-508）。このキナーゼ（これはまた“有糸分裂促進因子”(MPF)として知られている）は、多くのタンパク質、例えば、核ラミナ、キネシンのような運動タンパク質、コンデンシン及びゴルジ・マトリックス・タンパク質（これらは中心体分離における、核コート、有糸分裂スピンドル装置の構造の分解、染色体凝縮及びゴルジ装置の分解に重要な役割を果たす）をリン酸化し、調節する（Nigg. E. 2001, Nat Rev Mol Cell Biol. 2(1):21-32）。温度感受性CDK-1キナーゼ変異体を有するマウス細胞系は温度上昇及びその後のG2/M期における静止後にCDK-1キナーゼにおける迅速な分解を示す（Th'ngら, 1990, Cell. 63(2):313-24）。CDK1/サイクリンＢに対するインヒビター、例えば、ブチロラクトンによるヒト腫瘍細胞の治療は、G2/M期における静止及びその後のアポトーシスをもたらす（Nishioら, 1996, Anticancer Res. 16(6B):3387-95）。
更に、タンパク質キナーゼオーロラＢがまた有糸分裂へのエントリー中に必須の機能を有すると記載されていた。オーロラＢはSer10でヒストンH3をリン酸化し、それにより染色体凝縮を開始する（Hsuら, 2000, Cell 102:279-91）。しかしながら、G2/M期における特定の細胞サイクル静止がまた、例えば、特定のホスファターゼ、例えば、Cdc25Cの抑制により開始されるかもしれない（Russell及びNurse 1986, Cell 45:145-53）。欠陥Cdc25遺伝子を有する酵母はG2期で静止し、一方、Cdc25の過剰発現は有糸分裂期への早期のエントリーをもたらす（Russell及びNurse, 1987, Cell 49:559-67）。更に、G2/M期における静止はまた特定の運動タンパク質、所謂キネシン、例えば、Eg5の抑制（Mayerら, 1999, Science 286:971-4）、又は微小管安定化剤もしくは不安定化剤（例えば、コルチシン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン）（Schiff及びHorwitz 1980, Proc Natl Acad Sci USA 77:1561-5）により開始されるかもしれない。
サイクリン依存性キナーゼ及びオーロラキナーゼに加えて、セリン／スレオニンキナーゼの小ファミリーである、所謂ポロ様キナーゼがまた真核細胞サイクルの調節に重要な役割を果たす。今までに、ポロ様キナーゼPLK-1、PLK-2、PLK-3及びPLK-4が文献に記載されている。特にPLK-1は有糸分裂期の調節に重要な役割を果たすことがわかった。PLK-1は中心体の成熟、ホスファターゼCdc25Cの活性化だけでなく、後期促進複合体の活性化を担う（Gloverら, 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qianら, 2001, Mol Biol Cell. 12:1791-9）。PLK-1抗体の注射は未形質転換細胞におけるG2静止をもたらし、一方、腫瘍細胞が有糸分裂期中に静止する（Lane及びNigg 1996, J Cell Biol. 135:1701-13）。PLK-1の過剰発現が種々の型の腫瘍、例えば、肺の非小細胞癌腫、扁平上皮癌腫、乳癌及び結腸直腸癌中で実証されていた（Wolfら, 1997, Oncogene 14:543-549; Knechtら, 1999, Cancer Res. 59:2794-2797; Wolfら, 2000, Pathol. Res. Pract. 196:753-759; Takahashiら, 2003, Cancer Sci. 94:148-52）。それ故、タンパク質のこのカテゴリーはまた増殖性疾患における治療介入に重要な攻撃の位置に相当する（Liu及びErikson 2003, Proc Natl Acad Sci USA 100:5789-5794）。
サイクリン依存性キナーゼ及びオーロラキナーゼに加えて、セリン／スレオニンキナーゼの小ファミリーである、所謂ポロ様キナーゼがまた真核細胞サイクルの調節に重要な役割を果たす。今までに、ポロ様キナーゼPLK-1、PLK-2、PLK-3及びPLK-4が文献に記載されている。特にPLK-1は有糸分裂期の調節に重要な役割を果たすことがわかった。PLK-1は中心体の成熟、ホスファターゼCdc25Cの活性化だけでなく、後期促進複合体の活性化を担う（Gloverら, 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qianら, 2001, Mol Biol Cell. 12:1791-9）。PLK-1抗体の注射は未形質転換細胞におけるG2静止をもたらし、一方、腫瘍細胞が有糸分裂期中に静止する（Lane及びNigg 1996, J Cell Biol. 135:1701-13）。PLK-1の過剰発現が種々の型の腫瘍、例えば、肺の非小細胞癌腫、扁平上皮癌腫、乳癌及び結腸直腸癌中で実証されていた（Wolfら, 1997, Oncogene 14:543-549; Knechtら, 1999, Cancer Res. 59:2794-2797; Wolfら, 2000, Pathol. Res. Pract. 196:753-759; Takahashiら, 2003, Cancer Sci. 94:148-52）。それ故、タンパク質のこのカテゴリーはまた増殖性疾患における治療介入に重要な攻撃の位置に相当する（Liu及びErikson 2003, Proc Natl Acad Sci USA 100:5789-5794）。
ピリミジンは一般にキナーゼのインヒビターとして知られている。こうして、例えば、ピリミジンは国際特許出願WO 00/53595に坑癌活性を有する活性成分として記載されており、その出願は４位の複素環基及び２位のアニリノ基を有する2,4,5-置換ピリミジンの使用を記載しており、これは順に少なくとも一つのn-プロピル基の長さを有する側鎖を含む。
更に、国際特許出願WO 00/39101は坑癌活性を有する化合物としての2,4,5-置換ピリミジン（これらは２位及び４位で芳香族環又はヘテロ芳香族環（その少なくとも一つが少なくとも一つのn-プロピル基の長さを有する側鎖を含む）と結合されている）の使用を記載している。
更に、国際特許出願WO 97/19065はキナーゼインヒビターとしての２位に3,4-ジアルコキシアニリノ基を有する2,4,5-置換ピリミジンの使用を提案している。
国際特許出願WO 02/04429は５位にシアノ基を有する2,4,5-置換ピリミジン及びそれらの細胞サイクル抑制効果を記載している。
国際特許出願WO 03/063794はIgE及び／又はIgG受容体シグナルカスケードのインヒビターとしての2,4-ピリミジンジアミンの使用を記載している。
坑ウイルス2,4,5-置換ピリミジン（基Rc及びRdが４位の窒素の位置でヘテロ芳香族５員環を形成する）が国際特許出願WO 99/41253により知られている。
２位及び４位に（ヘテロ）アリールを有する2,4,5-置換ピリミジン（WO 00/27825）そしてまた２位又は４位にニトリル基で官能化された（ヘテロ）アリール基を有する2,4,5-置換ピリミジン(EP0945443 A1)が坑ウイルス活性を有すると記載されている。
多くの型の腫瘍の耐性は新規薬物が腫瘍と闘うために開発されることを要求する。
更に、国際特許出願WO 00/39101は坑癌活性を有する化合物としての2,4,5-置換ピリミジン（これらは２位及び４位で芳香族環又はヘテロ芳香族環（その少なくとも一つが少なくとも一つのn-プロピル基の長さを有する側鎖を含む）と結合されている）の使用を記載している。
更に、国際特許出願WO 97/19065はキナーゼインヒビターとしての２位に3,4-ジアルコキシアニリノ基を有する2,4,5-置換ピリミジンの使用を提案している。
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国際特許出願WO 03/063794はIgE及び／又はIgG受容体シグナルカスケードのインヒビターとしての2,4-ピリミジンジアミンの使用を記載している。
坑ウイルス2,4,5-置換ピリミジン（基Rc及びRdが４位の窒素の位置でヘテロ芳香族５員環を形成する）が国際特許出願WO 99/41253により知られている。
２位及び４位に（ヘテロ）アリールを有する2,4,5-置換ピリミジン（WO 00/27825）そしてまた２位又は４位にニトリル基で官能化された（ヘテロ）アリール基を有する2,4,5-置換ピリミジン(EP0945443 A1)が坑ウイルス活性を有すると記載されている。
多くの型の腫瘍の耐性は新規薬物が腫瘍と闘うために開発されることを要求する。
それ故、本発明の目的は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に使用し得る新規活性物質を示すことである。
今、驚くべきことに、一般式(1)の化合物（式中、基Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ra、Rb、Rc、R1、R2及びR3は以下に定義されるとおりである）が、特定の細胞サイクルキナーゼのインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、特定の細胞サイクルキナーゼの活性と関連し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用し得る。
本発明は一般式(1)
の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）に関する。
本発明は一般式(1)
式中、
ＷはＮ又はC-R2を表し、
Ｘは-NR1a、Ｏ又はＳを表し、
ＹはCH又はＮを表し、
Ｚは水素、ハロゲン、-NO2、C1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、C2-3-アルキニル、ハロゲン-C1-3-アルキル、-COH、-C(=O)-C1-3-アルキル、-C(=O)-C2-3-アルケニル、-C(=O)-C2-3-アルキニル、-C(=O)C1-3-アルキル-ハロゲン又は擬ハロゲンを表し、
Ａは式(i)、(ii)又は(iii)
ＷはＮ又はC-R2を表し、
Ｘは-NR1a、Ｏ又はＳを表し、
ＹはCH又はＮを表し、
Ｚは水素、ハロゲン、-NO2、C1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、C2-3-アルキニル、ハロゲン-C1-3-アルキル、-COH、-C(=O)-C1-3-アルキル、-C(=O)-C2-3-アルケニル、-C(=O)-C2-3-アルキニル、-C(=O)C1-3-アルキル-ハロゲン又は擬ハロゲンを表し、
Ａは式(i)、(ii)又は(iii)
から選ばれ、
Q1は単環式又は二環式アリール化合物を表し、
B1、B2、B3及びB4は夫々の場合に互いに独立にC-RgRh、N-Ri、Ｏ又はＳを表し、隣接B1-B4は夫々の場合に-O-を表さず、
R1及びR1aは夫々互いに独立に水素又はメチルを表し、
R2は水素、ハロゲン、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-C=NRi、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5及び擬ハロゲンの中から選ばれた基、又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhは夫々の場合に互いに独立に水素、ハロゲン、=O、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-C=NRi、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれた基；又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、また必要により同じもしくは隣接Ｃ原子に位置されたRg及びRhがあらゆる組み合わせで共通の飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジ（これは１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい）に結合されてもよく、
Q1は単環式又は二環式アリール化合物を表し、
B1、B2、B3及びB4は夫々の場合に互いに独立にC-RgRh、N-Ri、Ｏ又はＳを表し、隣接B1-B4は夫々の場合に-O-を表さず、
R1及びR1aは夫々互いに独立に水素又はメチルを表し、
R2は水素、ハロゲン、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-C=NRi、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5及び擬ハロゲンの中から選ばれた基、又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhは夫々の場合に互いに独立に水素、ハロゲン、=O、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-C=NRi、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれた基；又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、また必要により同じもしくは隣接Ｃ原子に位置されたRg及びRhがあらゆる組み合わせで共通の飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジ（これは１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい）に結合されてもよく、
Riは水素、=O、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれた基；又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、また必要により隣接Ｎ原子に位置されたRi基が一緒に結合されてもよく、或いはRiが隣接Ｃ原子に位置されたRgもしくはRhとともにあらゆる組み合わせで共通の飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジ（これは１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい）に結合されてもよく、
R3は式(iv)-(x)
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、また必要により隣接Ｎ原子に位置されたRi基が一緒に結合されてもよく、或いはRiが隣接Ｃ原子に位置されたRgもしくはRhとともにあらゆる組み合わせで共通の飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジ（これは１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい）に結合されてもよく、
R3は式(iv)-(x)
から選ばれ、
R4、R5及びR6は夫々互いに独立に水素又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-5-アルキル、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Ｌは結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
R4、R5及びR6は夫々互いに独立に水素又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-5-アルキル、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Ｌは結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Q2及びQ3は互いに独立に結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
R7は水素又は必要により一置換又は多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
R8、R9及びR10は夫々互いに独立に水素又は必要により置換されていてもよいC1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、C2-8-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-OH及び擬ハロゲンの中から選ばれる。
一局面において、本発明はＷがC-R2を表し、かつその他の基が先に定義されたとおりである一般式(1)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は
Ｘが-NR1a又は酸素を表し、
R1及びR1aが水素を表し、
R3が式(iv)又は(x)
R7は水素又は必要により一置換又は多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
R8、R9及びR10は夫々互いに独立に水素又は必要により置換されていてもよいC1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、C2-8-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-OH及び擬ハロゲンの中から選ばれる。
一局面において、本発明はＷがC-R2を表し、かつその他の基が先に定義されたとおりである一般式(1)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は
Ｘが-NR1a又は酸素を表し、
R1及びR1aが水素を表し、
R3が式(iv)又は(x)
別の局面において、本発明は
ＹがCHを表し、かつ
Q1が単環式アリール化合物を表し、かつ
その他の基が先に定義されたとおりである、一般式(1)の化合物に関する。
一局面において、本発明はRcが水素、-F、-Cl、メチル及びエチルの中から選ばれた基を表し、かつその他の基が先に定義されたとおりである、一般式(1)の化合物に関する。
別の局面において、本発明は
Ra及びRbが夫々互いに独立に水素もしくはフッ素、又はC1-2-アルキル、C2アルケニル、C2アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、水素、ハロゲン、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR5、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4、-SO2NR4R5、-OSO2NR4R5及び擬ハロゲンの中から選ばれ、かつその他の基が先に定義されたとおりである、一般式(1)の化合物に関する。
別の局面において、本発明はまたRa及びRbが水素又はフッ素を表し、かつその他の基が先に定義されたとおりである、一般式(1)の化合物に関する。
また、本発明はＺがハロゲン-C1-3-アルキル、-COH、-C(=O)-C1-3-アルキル、-C(=O)-C2-3-アルケニル、-C(=O)-C2-3-アルキニル、-C(=O)C1-3-アルキル-ハロゲン及び擬ハロゲンを表し、かつその他の基が先に定義されたとおりである、一般式(1)の化合物に関する。
一局面において、本発明は医薬組成物としての一般式(1)の化合物、又はこれらの医薬活性塩に関する。
必須の局面において、本発明は坑増殖活性を有する医薬組成物としての使用のための、一般式(1)の化合物、又はこれらの医薬活性塩に関する。
更に、本発明は選択的なキナーゼを抑制する活性のメカニズムを有する坑増殖活性を有する医薬組成物としての使用のための、一般式(1)の化合物、又はこれらの医薬活性塩を含む。
一局面において、本発明はPLKを抑制する活性のメカニズムを有する坑増殖活性を有する医薬組成物を調製するための、一般式(1)の化合物、又はこれらの医薬活性塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と一緒に、一般式(1)の一種以上の化合物、又はこれらの生理学上許される塩を活性物質として含むことを特徴とする、医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(1)の一種以上の化合物の使用に関する。
別の局面において、本発明は
一般式(1)
一局面において、本発明は医薬組成物としての一般式(1)の化合物、又はこれらの医薬活性塩に関する。
必須の局面において、本発明は坑増殖活性を有する医薬組成物としての使用のための、一般式(1)の化合物、又はこれらの医薬活性塩に関する。
更に、本発明は選択的なキナーゼを抑制する活性のメカニズムを有する坑増殖活性を有する医薬組成物としての使用のための、一般式(1)の化合物、又はこれらの医薬活性塩を含む。
一局面において、本発明はPLKを抑制する活性のメカニズムを有する坑増殖活性を有する医薬組成物を調製するための、一般式(1)の化合物、又はこれらの医薬活性塩の使用に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と一緒に、一般式(1)の一種以上の化合物、又はこれらの生理学上許される塩を活性物質として含むことを特徴とする、医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(1)の一種以上の化合物の使用に関する。
別の局面において、本発明は
一般式(1)
〔式中、
ＷはＮ又はC-R2を表し、
Ｘは-NR1a、Ｏ又はＳを表し、
ＹはCH又はＮを表し、
Ｚは水素、ハロゲン、-NO2、C1-3-アルキル、C2-3-アルケニル、C2-3-アルキニル、ハロゲン-C1-3-アルキル、-COH、-C(=O)-C1-3-アルキル、-C(=O)-C2-3-アルケニル、-C(=O)-C2-3-アルキニル、-C(=O)C1-3-アルキル-ハロゲン及び擬ハロゲンを表し、
Ａは式(i)、(ii)又は(iii)
Q1は単環式又は二環式アリール化合物を表し、
B1、B2、B3及びB4は夫々の場合に互いに独立にC-RgRh、N-Ri、Ｏ又はＳを表し、隣接B1-B4は夫々の場合に-O-を表さず、
R1及びR1aは夫々互いに独立に水素又はメチルを表し、
R2は水素、ハロゲン、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-C=NRi、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5及び擬ハロゲンの中から選ばれた基、又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhは夫々の場合に互いに独立に水素、ハロゲン、=O、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-C=NRi、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれた基；又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、また必要により同じもしくは隣接Ｃ原子に位置されたRg及びRhがあらゆる組み合わせで共通の飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジ（これは１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい）に結合されてもよく、
Riは水素、=O、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6の中から選ばれた基；又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、また必要により隣接Ｎ原子に位置されたRi基が一緒に結合されてもよく、或いはあらゆる組み合わせで共通の飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジ（これは１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい）により隣接Ｃ原子に位置されたRgもしくはRhに結合されてもよく、
R3は式(iv)-(x)
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、また必要により同じもしくは隣接Ｃ原子に位置されたRg及びRhがあらゆる組み合わせで共通の飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジ（これは１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい）に結合されてもよく、
Riは水素、=O、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6の中から選ばれた基；又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6及び擬ハロゲンの中から選ばれ、また必要により隣接Ｎ原子に位置されたRi基が一緒に結合されてもよく、或いはあらゆる組み合わせで共通の飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジ（これは１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよい）により隣接Ｃ原子に位置されたRgもしくはRhに結合されてもよく、
R3は式(iv)-(x)
から選ばれ、
R4、R5及びR6は夫々互いに独立に水素又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-5-アルキル、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Ｌは結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Q2及びQ3は互いに独立に結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
R4、R5及びR6は夫々互いに独立に水素又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-5-アルキル、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Ｌは結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
Q2及びQ3は互いに独立に結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
R7は水素又は必要により一置換又は多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9及び擬ハロゲンの中から選ばれ、
R8、R9及びR10は夫々互いに独立に水素又は必要により置換されていてもよいC1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、C2-8-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NH2、-OH及び擬ハロゲンの中から選ばれる〕、及び
少なくとも一種のその他の細胞静止活性物質又は細胞傷害活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）
を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
R8、R9及びR10は夫々互いに独立に水素又は必要により置換されていてもよいC1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、C2-8-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NH2、-OH及び擬ハロゲンの中から選ばれる〕、及び
少なくとも一種のその他の細胞静止活性物質又は細胞傷害活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩であってもよい）
を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味する。
アルケニル置換基は夫々の場合に少なくとも一つの二重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和アルキル基である。
アルキニル置換基は夫々の場合に少なくとも一つの三重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和アルキル基を意味する。
ハロアルキルは１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキル基を表す。ハロアルキルとして、飽和アルキル基と不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子に関する。
擬ハロゲンは下記の基：-OCN、-SCN、-CF3及び-CNを意味する。
シクロアルキルは単環式環又は二環式環（その環系は飽和環又は不飽和、非芳香族環であってもよく、これは必要によりまた二重結合を含んでもよい）、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、スピロ〔5.5〕ウンデカン、スピロ〔5.4〕デカン及びスピロ〔4.4〕ノナンを意味する。
アリールは6-12個の炭素原子を有する単環式環又は二環式環、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味する。
アルケニル置換基は夫々の場合に少なくとも一つの二重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和アルキル基である。
アルキニル置換基は夫々の場合に少なくとも一つの三重結合を有する直鎖又は分岐、不飽和アルキル基を意味する。
ハロアルキルは１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキル基を表す。ハロアルキルとして、飽和アルキル基と不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子に関する。
擬ハロゲンは下記の基：-OCN、-SCN、-CF3及び-CNを意味する。
シクロアルキルは単環式環又は二環式環（その環系は飽和環又は不飽和、非芳香族環であってもよく、これは必要によりまた二重結合を含んでもよい）、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、スピロ〔5.5〕ウンデカン、スピロ〔5.4〕デカン及びスピロ〔4.4〕ノナンを意味する。
アリールは6-12個の炭素原子を有する単環式環又は二環式環、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
ヘテロアリールは１個以上の炭素原子に代えて１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子、例えば、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含む単環式環又は二環式環を意味する。例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキサイド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイドである。
複素環は１個以上の炭素原子に代えてヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を有する、5-12個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、非芳香族の単環式環、二環式環又はブリッジされた二環式環に関する。このような複素環基の例はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、3,9-ジアザ-ビシクロ〔4.2.1〕ノナン、2,6-ジアザ-ビシクロ〔3.2.2〕ノナン、2,7-ジアザ-スピロ〔3.5〕ノナン、2,7-ジアザ-スピロ〔4.4〕ノナン、2,8-ジアザ-スピロ〔4.5〕デカン、3,9-ジアザ-スピロ〔5.5〕ウンデカンである。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は以下に記載される合成の方法Ａ〜Ｃ（一般式（Ｉ〜XVI）の置換基は先に示された意味を有する）に従って調製し得る。
方法Ａ
工程1A
中間体化合物IIIを求核試薬IIによるヘテロ芳香族系Ｉ中の脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN又はメトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム1A
本発明の化合物は以下に記載される合成の方法Ａ〜Ｃ（一般式（Ｉ〜XVI）の置換基は先に示された意味を有する）に従って調製し得る。
方法Ａ
工程1A
中間体化合物IIIを求核試薬IIによるヘテロ芳香族系Ｉ中の脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN又はメトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム1A
１当量の化合物Ｉ及び１〜1.5当量の化合物IIを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で撹拌する。15〜25℃の温度で、２〜2.5当量の塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを添加する。その反応混合物を20〜100℃の温度で６〜72時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣を水（これは無機酸、例えば、塩酸又は硫酸で1-4のpHに調節されていた）と合わせる。この混合物を有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタンで２〜３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
工程2A
最終化合物Ｖを求核試薬IVによるヘテロ芳香族系III中の脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN又はメトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム2A
工程2A
最終化合物Ｖを求核試薬IVによるヘテロ芳香族系III中の脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN又はメトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム2A
１当量の化合物III及び１〜３当量の化合物IVを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチル-2-ピロリジノン中で撹拌する。15〜40℃の温度で、１〜２当量の無機酸、例えば、硫酸又は塩酸を添加する。その反応混合物を20〜100℃の温度で更に12〜72時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｂ
工程1B
中間体化合物VIIを求核試薬VIによるヘテロ芳香族系Ｉ中の脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム1B
方法Ｂ
工程1B
中間体化合物VIIを求核試薬VIによるヘテロ芳香族系Ｉ中の脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム1B
１当量の化合物Ｉ及び１〜1.5当量の化合物VIを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で撹拌する。
15〜25℃の温度で、２〜2.5当量の塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸水素カリウム、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを添加する。その反応混合物を20〜120℃の温度で６〜72時間以上撹拌する。その反応混合物を水（これは無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムで８〜９のpHに調節されていた）と合わせる。この混合物を有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル又は酢酸エチルで２〜３回抽出する。
合わせた有機抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。残渣をクロマトグラフィー又は反復結晶化により精製する。
工程2B
中間体化合物VIIIを求核試薬IVによるヘテロ芳香族系VII中の脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム2B
15〜25℃の温度で、２〜2.5当量の塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸水素カリウム、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを添加する。その反応混合物を20〜120℃の温度で６〜72時間以上撹拌する。その反応混合物を水（これは無機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムで８〜９のpHに調節されていた）と合わせる。この混合物を有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル又は酢酸エチルで２〜３回抽出する。
合わせた有機抽出液を乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。残渣をクロマトグラフィー又は反復結晶化により精製する。
工程2B
中間体化合物VIIIを求核試薬IVによるヘテロ芳香族系VII中の脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム2B
１当量の化合物VII及び１〜1.5当量の化合物IVを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチル-2-ピロリジノン中で撹拌する。15〜40℃の温度で、0.2〜１当量の酸、例えば、硫酸又は塩酸を添加する。その反応混合物を20〜100℃の温度で更に12〜72時間撹拌する。その反応混合物を水中で撹拌し、得られる沈殿を濾過し、乾燥させる。沈殿をクロマトグラフィー又は結晶化により精製してもよく、又は次の工程で粗生成物として使用してもよい。
工程3B
基R7が水素を表す化合物VIIIは最終化合物Ｘを調製するのに直接使用されてもよく、一方、化合物VIIIは化合物IXと反応させられる。
基R7が水素を表さない化合物VIIIは加水分解又は当業者に知られている同様の方法により基R7が水素を表す化合物に前もって変換される。
ダイアグラム3B
工程3B
基R7が水素を表す化合物VIIIは最終化合物Ｘを調製するのに直接使用されてもよく、一方、化合物VIIIは化合物IXと反応させられる。
基R7が水素を表さない化合物VIIIは加水分解又は当業者に知られている同様の方法により基R7が水素を表す化合物に前もって変換される。
ダイアグラム3B
１当量の化合物VIII、１〜1.5当量の化合物IX及び１〜３当量の塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチル-2-ピロリジノン中で撹拌する。15〜25℃の温度で、１〜1.5当量のカップリング試薬、例えば、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-ジイソプロピル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート又は1-(3-N,N-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを添加する。その反応混合物を15〜25℃の温度で更に４〜24時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｃ
工程1C
ヘテロ芳香族系Ｉにある脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素を求核性基IVで置換することにより中間体化合物XIを調製する。
ダイアグラム1C
方法Ｃ
工程1C
ヘテロ芳香族系Ｉにある脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素を求核性基IVで置換することにより中間体化合物XIを調製する。
ダイアグラム1C
１当量の化合物Ｉ及び１〜３当量の塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド中で撹拌する。-60〜０℃の温度で、0.8〜1.5当量の化合物IVを添加する。その反応混合物を15〜75℃の温度で６〜72時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
工程2C
最終化合物Ｖを求核試薬IIによるヘテロ芳香族系XIにある脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム2C
工程2C
最終化合物Ｖを求核試薬IIによるヘテロ芳香族系XIにある脱離基LG、例えば、ハロゲン、SCN、メトキシ、好ましくは塩素の置換により調製する。
ダイアグラム2C
１当量の化合物XI及び１〜1.5当量の化合物IIを溶媒、例えば、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はN-メチル-2-ピロリジノン中で撹拌する。15〜40℃の温度で、１〜２当量の酸、例えば、硫酸又は塩酸を添加する。その反応混合物を20〜100℃の温度で更に６〜72時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
クロマトグラフィー：
中間圧力クロマトグラフィー(MPLC)について、ミリポア製シリカゲル（名称：グラヌラ・シリカSi-60A 35-70μｍ）又はマチェレイ・ナゲル製C-18RP-シリカゲル（名称：ポリゴプレプ100-50 C18）を使用する。
高圧クロマトグラフィーについて、ウォーターズ製カラム（名称：XTerra Prep. MS C18、５μＭ、30*100mm又はシンメトリーC18、５μｍ、19*100）を使用する。
核磁気共鳴(NMR)分光分析：
その測定を重水素化ジメチルスルホキシド-d6中で行なう。その他の溶媒が使用される場合、それらが実施例又は方法中に明記される。その測定をデルタスケール(ppm)で示す。テトラメチルシランを標準として採用する。測定をブルカー・バイオスピンGmbH社製アバンス400（400MHz NMRスペクトロメーター）で行なう。
NMRスペクトルを純粋に記述キャパシティで示す。基本的に、可視分子シグナルのみをリストする。例えば、分子シグナルが外来シグナル、例えば、水シグナル、DMSOシグナル又はCDCl3シグナルにより部分的又は完全にマスクされる場合、それらは記載されない。
質量分光分析／UVスペクトロメーター：
アギレント製HPLC-MS装置（質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー）を使用して、これらのデータを生じる。
その装置はダイオードアレイ検出器（アギレント製G1315B）及び質量検出器（1100LS-MSD SL; G1946D;アギレント）がクロマトグラフィー装置（カラム：ゾルバックスSB-C8、3.5μｍ、2,1*50、アギレント社）の下流に直列に連結されるようにつくられている。その装置を0.6ml/分の流量で運転する。分離方法について、勾配を3.5分以内に経過する（勾配の開始：95％の水及び５％のアセトニトリル；勾配の終了：５％の水及び95％のアセトニトリル；夫々の場合に、0.1％のギ酸をその２種の溶媒に添加する）。
方法１
2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
クロマトグラフィー：
中間圧力クロマトグラフィー(MPLC)について、ミリポア製シリカゲル（名称：グラヌラ・シリカSi-60A 35-70μｍ）又はマチェレイ・ナゲル製C-18RP-シリカゲル（名称：ポリゴプレプ100-50 C18）を使用する。
高圧クロマトグラフィーについて、ウォーターズ製カラム（名称：XTerra Prep. MS C18、５μＭ、30*100mm又はシンメトリーC18、５μｍ、19*100）を使用する。
核磁気共鳴(NMR)分光分析：
その測定を重水素化ジメチルスルホキシド-d6中で行なう。その他の溶媒が使用される場合、それらが実施例又は方法中に明記される。その測定をデルタスケール(ppm)で示す。テトラメチルシランを標準として採用する。測定をブルカー・バイオスピンGmbH社製アバンス400（400MHz NMRスペクトロメーター）で行なう。
NMRスペクトルを純粋に記述キャパシティで示す。基本的に、可視分子シグナルのみをリストする。例えば、分子シグナルが外来シグナル、例えば、水シグナル、DMSOシグナル又はCDCl3シグナルにより部分的又は完全にマスクされる場合、それらは記載されない。
質量分光分析／UVスペクトロメーター：
アギレント製HPLC-MS装置（質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー）を使用して、これらのデータを生じる。
その装置はダイオードアレイ検出器（アギレント製G1315B）及び質量検出器（1100LS-MSD SL; G1946D;アギレント）がクロマトグラフィー装置（カラム：ゾルバックスSB-C8、3.5μｍ、2,1*50、アギレント社）の下流に直列に連結されるようにつくられている。その装置を0.6ml/分の流量で運転する。分離方法について、勾配を3.5分以内に経過する（勾配の開始：95％の水及び５％のアセトニトリル；勾配の終了：５％の水及び95％のアセトニトリル；夫々の場合に、0.1％のギ酸をその２種の溶媒に添加する）。
方法１
2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
収量：2.30g（5.9ミリモル；27％）
1H-NMR: 0.91 (t, 3H), 1.50-1.61 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)
方法２
7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
メチル2-ブロモメチル-6-ニトロ-ベンゾエート1.5g（5.473ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、メタノール性アンモニア15ml（７ミリモル/ml）と合わせる。25℃で20時間後に、その混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：960mg（5.389ミリモル、99％）
MS-ESI+： m/z=179〔M+H〕+
b)7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン960mg（5.389ミリモル）をテトラヒドロフラン100mlに溶解し、パラジウム／木炭100mgと合わせる。次いでその混合物を25℃及び４バールの水素圧（H2圧力）で20時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：734mg（4.958ミリモル、92％）
MS-ESI+： m/z=149〔M+H〕+
この方法と同様にして、下記の7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン誘導体を調製する。アンモニアに代えて、相当するアミンを使用する。
方法３
エチル(4-アミノ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル)-アセテート
エチル(4-アミノ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル)-アセテート
a)エチル(4-アミノ-3-オキソ-3H-イソベンゾフラン-1-イリデン)-アセテート
4-アミノ-イソベンゾフラン-1,3-ジオン500mg（3.1ミリモル）及び（エトキシカルボニルメチレン）-トリフェニルホスホラン1.13g（3.1ミリモル）をテトラヒドロフラン(THF)5mlに溶解し、３時間還流する。次いで溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(75:25)の混合物である。
収量：221mg（0.95ミリモル、31％）
MS-ESI+： m/z=234〔M+H〕+
b)エチル(4-アミノ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル)-アセテート
エチル(4-アミノ-3-オキソ-3H-イソベンゾフラン-1-イリデン)-アセテート120mg（0.51ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／活性炭（10％のPd）50mgと合わせる。その反応混合物を２バールのH2圧力及び25℃で３時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：116mg（0.49ミリモル、97％）
MS (ESI)： m/z=236(M+H)+
1H-NMR: 1.17 (t, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 5.67-5.74 (m, 1H), 6.28 (bs, 2H), 6.61-6.70 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H)
方法４
5-アミノ-3H-キナゾリン-4-オン
4-アミノ-イソベンゾフラン-1,3-ジオン500mg（3.1ミリモル）及び（エトキシカルボニルメチレン）-トリフェニルホスホラン1.13g（3.1ミリモル）をテトラヒドロフラン(THF)5mlに溶解し、３時間還流する。次いで溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(75:25)の混合物である。
収量：221mg（0.95ミリモル、31％）
MS-ESI+： m/z=234〔M+H〕+
b)エチル(4-アミノ-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル)-アセテート
エチル(4-アミノ-3-オキソ-3H-イソベンゾフラン-1-イリデン)-アセテート120mg（0.51ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／活性炭（10％のPd）50mgと合わせる。その反応混合物を２バールのH2圧力及び25℃で３時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：116mg（0.49ミリモル、97％）
MS (ESI)： m/z=236(M+H)+
1H-NMR: 1.17 (t, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 5.67-5.74 (m, 1H), 6.28 (bs, 2H), 6.61-6.70 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H)
方法４
5-アミノ-3H-キナゾリン-4-オン
2,6-ジニトロ-ベンゾニトリル5g（25.373ミリモル）を80％の硫酸水溶液20mlと合わせ、80℃で２時間撹拌する。その反応混合物をテトラヒドロフラン100mlと合わせ、10％の水酸化ナトリウム水溶液で中和する。有機相を分離し、テトラヒドロフラン更に100ml及びパラジウム／木炭200mgと合わせ、８バールのH2圧力及び25℃で20時間撹拌する。固体を濾過する。濾液を酢酸エチル300mlと合わせ、飽和炭酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の７％の混合物が添加されている）である。
収量：900mg（5.958ミリモル、23％）
MS (ESI)： 152(M+H)+
b)5-アミノ-3H-キナゾリン-4-オン
2,6-ジアミノベンズアミド900mg（5.958ミリモル）をN,N-ジメチルアセトアミド3.6mlに溶解し、トリメチルオルトホルメート6.3ml（57.01ミリモル）及び98％の硫酸792μl（8.865ミリモル）と合わせる。25℃で16時間後に、その反応混合物をメタノール20mlで吸収させ、溶媒を真空で除く。残渣を再度メタノール20mlに吸収させ、濃アンモニアで中和する。溶媒を真空で除き、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の７％の混合物が添加されている）である。
収量：782mg（4.852ミリモル、81％）
MS(ESI)： 162(M+H)+
方法５
9-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-ベンゾアゼピン-1-オン
収量：28mg（0.160ミリモル、23％）
MS(ESI)： m/z=177(M+H)+
方法６
4-アミノ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン
2-アミノ-6-ニトロ-安息香酸5g（27.5ミリモル）を濃HCl 22.2ml（225.3ミリモル）及び５％の亜硝酸ナトリウム水溶液45ml（30.0ミリモル）と合わせ、周囲温度で１時間撹拌する。次いでその懸濁液を蒸留H2O 150mlで希釈し、二酸化硫黄で飽和された蒸留水350mlに滴下して添加する。二酸化硫黄を更に30分間にわたってその反応混合物中にパイプ輸送する。次いでその反応混合物を30分間還流し、次いで20℃に徐々に冷却する。得られる沈殿を濾過する。
収量：1.7g（9.5ミリモル、35％）
MS(ESI)： m/z=180(M+H)+
b)1-メチル-4-ニトロ-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン
4-ニトロ-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン306mg（1.7ミリモル）をN,N-ジメチル-アセトアミド1mlに溶解し、ヨウ化メチル150μl（2.4ミリモル）及びN-エチルジイソプロピルアミド500μl（2.32ミリモル）と合わせ、周囲温度で２時間撹拌する。次いでその反応混合物を1N塩酸水溶液40mlと合わせ、ジクロロメタン50mlで２回抽出する。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配を経過し、これは開始時点で95％の水及び５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水及び95％のアセトニトリルからなる。
収量：144mg（0.7ミリモル、44％）
MS(ESI)： m/z=194(M+H)+
1H-NMR: 3.90 (s, 3H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 10.53 (s, 1H)
c)4-アミノ-1-メチル-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン
1-メチル-4-ニトロ-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン140mg（0.7ミリモル）をエタノール6ml中で懸濁させ、蒸留水2mlに溶解された、亜ジチオン酸ナトリウム600mg（4.4当量、2.9ミリモル）と合わせ、25℃で15分間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸留水と合わせ、酢酸エチルで２回抽出する。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：33mg（0.2ミリモル、28％）
MS(ESI)： m/z=164(M+H)+
この方法と同様にして、4-アミノ-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン及び下記の化合物を調製する。
方法７
8-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
8-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
a)メチル2-(シアノメチル-2-メチル)-6-ニトロ-ベンゾエート
メチル2-シアノメチル-6-ニトロ-ベンゾエート400mg（1.8ミリモル）をTHF13mlに溶解し、ヨウ化メチル114μl（1.8ミリモル）と合わせ、その混合物を窒素雰囲気下で-20℃に冷却する。次いでこの温度でカリウム-tert-ブトキシド250mg（2.2ミリモル）を添加する。１時間後に、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配を経過し、これは開始時点で95％の水及び５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水及び95％のアセトニトリルからなる。
収量：289mg（1.2ミリモル、68％）
MS(ESI)： 233(M-H)-
b)8-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
メチル2-(シアノメチル-2-メチル)-6-ニトロ-ベンゾエート400mg（1.8ミリモル）をメタノール13mlに溶解し、ラネーニッケル50mgと合わせる。その反応混合物を４バールのH2圧力及び25℃で16時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：170mg（0.8ミリモル、46％）
MS(ESI)： 177(M+H)+
この方法と同様にして、8-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び8-アミノ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン並びに下記の化合物を調製する。
メチル2-シアノメチル-6-ニトロ-ベンゾエート400mg（1.8ミリモル）をTHF13mlに溶解し、ヨウ化メチル114μl（1.8ミリモル）と合わせ、その混合物を窒素雰囲気下で-20℃に冷却する。次いでこの温度でカリウム-tert-ブトキシド250mg（2.2ミリモル）を添加する。１時間後に、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配を経過し、これは開始時点で95％の水及び５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水及び95％のアセトニトリルからなる。
収量：289mg（1.2ミリモル、68％）
MS(ESI)： 233(M-H)-
b)8-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
メチル2-(シアノメチル-2-メチル)-6-ニトロ-ベンゾエート400mg（1.8ミリモル）をメタノール13mlに溶解し、ラネーニッケル50mgと合わせる。その反応混合物を４バールのH2圧力及び25℃で16時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：170mg（0.8ミリモル、46％）
MS(ESI)： 177(M+H)+
この方法と同様にして、8-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン及び8-アミノ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン並びに下記の化合物を調製する。
方法８
7-アミノ-インダン-1-オン
7-アミノ-インダン-1-オン
a)インダン-4-イルアミン
65％の硝酸24ml（349ミリモル）を0-5℃に冷却する。濃硫酸28ml（518.5ミリモル）を氷で冷却しながら徐々に滴下して添加する。この溶液を５℃に冷却し、激しく撹拌し、氷で更に冷却しながら、0-5℃に冷却したインダン30ml（232ミリモル）に徐々に滴下して添加する。その反応混合物を0-5℃で30分間撹拌し、次いで１時間にわたって撹拌しながら25℃に加熱する。次いでその溶液を氷／水150mlに滴下して添加し、30分間撹拌する。水相をジエチルエーテル200mlで３回抽出する。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで２回そして蒸留水150mlで１回洗浄する。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をメタノール250mlに溶解し、ラネーニッケル4.5gと合わせる。その反応混合物を３バールのH2圧力及び25℃で16時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(75:25)の混合物である。
収量：3.81g（28.6ミリモル、12％）
MS(ESI)： 134(M+H)+
1H-NMR: 1.90-2.00 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.33-6.38 (m, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H)
b)N-インダン-4-イル-アセトアミド
インダン-4-イルアミン226mg（1.7ミリモル）を無水酢酸5mlと合わせる。その懸濁液を70℃で16時間撹拌する。得られる溶液を蒸留水40ml中で撹拌し、炭酸ナトリウムでpH7に調節し、酢酸エチル30mlで３回抽出する。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(70:30)の混合物である。
収量：152mg（0.9ミリモル、51％）
MS(ESI)： (M+H)+
1H-NMR: 1.93-2.03 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)
65％の硝酸24ml（349ミリモル）を0-5℃に冷却する。濃硫酸28ml（518.5ミリモル）を氷で冷却しながら徐々に滴下して添加する。この溶液を５℃に冷却し、激しく撹拌し、氷で更に冷却しながら、0-5℃に冷却したインダン30ml（232ミリモル）に徐々に滴下して添加する。その反応混合物を0-5℃で30分間撹拌し、次いで１時間にわたって撹拌しながら25℃に加熱する。次いでその溶液を氷／水150mlに滴下して添加し、30分間撹拌する。水相をジエチルエーテル200mlで３回抽出する。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mlで２回そして蒸留水150mlで１回洗浄する。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をメタノール250mlに溶解し、ラネーニッケル4.5gと合わせる。その反応混合物を３バールのH2圧力及び25℃で16時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(75:25)の混合物である。
収量：3.81g（28.6ミリモル、12％）
MS(ESI)： 134(M+H)+
1H-NMR: 1.90-2.00 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.33-6.38 (m, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H)
b)N-インダン-4-イル-アセトアミド
インダン-4-イルアミン226mg（1.7ミリモル）を無水酢酸5mlと合わせる。その懸濁液を70℃で16時間撹拌する。得られる溶液を蒸留水40ml中で撹拌し、炭酸ナトリウムでpH7に調節し、酢酸エチル30mlで３回抽出する。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(70:30)の混合物である。
収量：152mg（0.9ミリモル、51％）
MS(ESI)： (M+H)+
1H-NMR: 1.93-2.03 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)
c)N-(3-オキソ-インダン-4-イル)-アセトアミド
N-インダン-4-イル-アセトアミド147mg（0.84ミリモル）をアセトン10mlに溶解し、15％の硫酸マグネシウム水溶液770μlと合わせる。その溶液を０℃に冷却し、過マンガン酸カリウム397mg（2.490ミリモル）を回分添加する。２時間後に、その混合物を水50mlで希釈し、クロロホルム20mlで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(85:15)の混合物である。
収量：95mg（0.500ミリモル、60％）
MS(ESI)： 190(M+H)+
d)7-アミノ-インダン-1-オン
N-(3-オキソ-インダン-4-イル)-アセトアミド500mg（2.6ミリモル）をエタノール5mlに溶解し、18％の塩酸5mlと合わせ、70℃で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸留水100ml中で撹拌し、炭酸ナトリウムでpH7に調節し、酢酸エチル30mlで３回抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：388mg（2.6ミリモル、100％）
この方法と同様にして、8-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンを調製する。インダンに代えて1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを出発物質として使用する。
方法９
N-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-アセトアミド
N-インダン-4-イル-アセトアミド147mg（0.84ミリモル）をアセトン10mlに溶解し、15％の硫酸マグネシウム水溶液770μlと合わせる。その溶液を０℃に冷却し、過マンガン酸カリウム397mg（2.490ミリモル）を回分添加する。２時間後に、その混合物を水50mlで希釈し、クロロホルム20mlで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(85:15)の混合物である。
収量：95mg（0.500ミリモル、60％）
MS(ESI)： 190(M+H)+
d)7-アミノ-インダン-1-オン
N-(3-オキソ-インダン-4-イル)-アセトアミド500mg（2.6ミリモル）をエタノール5mlに溶解し、18％の塩酸5mlと合わせ、70℃で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸留水100ml中で撹拌し、炭酸ナトリウムでpH7に調節し、酢酸エチル30mlで３回抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：388mg（2.6ミリモル、100％）
この方法と同様にして、8-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オンを調製する。インダンに代えて1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを出発物質として使用する。
方法９
N-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-アセトアミド
2-アミノ-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン（方法２と同様にして調製した）870mg（4.5ミリモル）をジクロロメタン82ml及びTHF64mlに溶解する。その溶液をベンジルオキシアセチルクロリド2.8ml（3.3当量、20ミリモル）、N-エチルジイソプロピル-アミン4.8ml（28.0ミリモル）及びN,N-ジメチルアミノピリジン10mgと合わせ、25℃で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を0.1N塩酸水溶液100mlと合わせ、酢酸エチル50mlで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン：メタノール(95:5)の混合物である。
収量：910mg（2.7ミリモル、59％）
b)N-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-アセトアミド
2-ベンジルオキシ-N-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-アセトアミド790mg（2.3ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、水酸化パラジウム80mgと合わせる。その反応混合物を４バールのH2圧力及び25℃で48時間にわたって水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン：メタノール(90:10)の混合物である。
収量：210mg（0.1ミリモル、41％）
MS(ESI)： 222(M+H)+
方法10
6-アミノ-2-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン-5-オン
1-アミノ-2-ブタノール2.01g（22ミリモル）を1,4-ジオキサン6.5mlに溶解し、水素化ナトリウム880mg（7.8ミリモル）と合わせ、周囲温度で30分間撹拌する。2-アミノ-6-フルオロベンゾニトリル2g（14.7ミリモル）をこの反応混合物に添加し、それを50℃で24時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の５％の混合物が添加されていた）である。
収量：1.15g（5.6ミリモル、38％）
MS(ESI)： 206(M+H)+
b)2-アミノ-6-(1-アミノメチル-プロポキシ)-安息香酸
2-アミノ-6-(1-アミノメチル-プロポキシ)-ベンゾニトリル1.15g（5.6ミリモル）を20％のエタノール性KOH10mlに溶解し、80℃で24時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の12％の混合物が添加されていた）である。
収量：262mg（1.2ミリモル、21％）
MS(ESI)： 225(M+H)+
c)6-アミノ-2-エチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン-5-オン
2-アミノ-6-(1-アミノメチル-プロポキシ)-安息香酸262mg（1.2ミリモル）をTHF26mlに溶解し、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩680mg（3.5ミリモル）及びジイソプロピル-エチルアミン0.6ml（3.5ミリモル）と合わせ、50℃で３時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の４％の混合物が添加されていた）である。
収量：50mg（0.2ミリモル、21％）
MS(ESI)： 207(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。1-アミノ-2-ブタノールを相当するアミノアルコール又は相当する1,2-ジアミノエチレンにより置換した。
方法11
6-アミノ-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン-2,5-ジオン
6-アミノ-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン-2,5-ジオン
a)メチル2-(2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオネート
2-アミノ-6-ニトロ安息香酸1.18g（6.5ミリモル）、D,L-フェニルアラニン-メチルエステル塩酸塩1.0g（4.6ミリモル）、N-エチルジイソプロピルアミン4.05ml（23.2ミリモル）をテトラヒドロフラン2.5mlと合わせる。O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート1.71g（5.1ミリモル）をこの反応混合物に添加し、それを12時間にわたって50℃に加熱する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(50:50)の混合物である。
収量：1.04g（3.03ミリモル、65％）
MS(ESI)： 344(M+H)+
b)2-(2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸
メチル2-(2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオネート1.04g（3.03ミリモル）を20％のエタノール性KOH3mlに溶解し、50℃で1.5時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の15％の混合物が添加されていた）である。
収量：636mg（1.9ミリモル、64％）
MS(ESI)： 329(M+H)+
1H-NMR: 2.86-2.94 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 8.33-8.43 (m, 1H)
c)2-(2,6-ジアミノ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸
2-(2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸410mg（1.25ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／木炭（10％のPd）40mgと合わせる。その混合物を９時間にわたって５バールのH2圧力及び25℃で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水及び５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水及び95％のアセトニトリルからなる）を経過する。
収量：88mg（0.29ミリモル、24％）
MS(ESI)： 300(M+H)+
d)6-アミノ-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン-2,5-ジオン
2-(2,6-ジアミノ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸88mg（0.3ミリモル）をTHF2mlに溶解し、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩143mg（0.9ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン103μl（0.6ミリモル）と合わせ、50℃で17時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の５％の混合物が添加されていた）である。
収量：22mg（0.08ミリモル、27％）
MS(ESI)： 282(M+H)+
その方法11と同様にして、下記の化合物を調製する。
2-アミノ-6-ニトロ安息香酸1.18g（6.5ミリモル）、D,L-フェニルアラニン-メチルエステル塩酸塩1.0g（4.6ミリモル）、N-エチルジイソプロピルアミン4.05ml（23.2ミリモル）をテトラヒドロフラン2.5mlと合わせる。O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート1.71g（5.1ミリモル）をこの反応混合物に添加し、それを12時間にわたって50℃に加熱する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(50:50)の混合物である。
収量：1.04g（3.03ミリモル、65％）
MS(ESI)： 344(M+H)+
b)2-(2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸
メチル2-(2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオネート1.04g（3.03ミリモル）を20％のエタノール性KOH3mlに溶解し、50℃で1.5時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の15％の混合物が添加されていた）である。
収量：636mg（1.9ミリモル、64％）
MS(ESI)： 329(M+H)+
1H-NMR: 2.86-2.94 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.89-6.96 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 8.33-8.43 (m, 1H)
c)2-(2,6-ジアミノ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸
2-(2-アミノ-6-ニトロ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸410mg（1.25ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／木炭（10％のPd）40mgと合わせる。その混合物を９時間にわたって５バールのH2圧力及び25℃で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水及び５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水及び95％のアセトニトリルからなる）を経過する。
収量：88mg（0.29ミリモル、24％）
MS(ESI)： 300(M+H)+
d)6-アミノ-3-ベンジル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン-2,5-ジオン
2-(2,6-ジアミノ-ベンゾイルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸88mg（0.3ミリモル）をTHF2mlに溶解し、1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩143mg（0.9ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン103μl（0.6ミリモル）と合わせ、50℃で17時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の５％の混合物が添加されていた）である。
収量：22mg（0.08ミリモル、27％）
MS(ESI)： 282(M+H)+
その方法11と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法12
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
4-アミノ-3-メトキシ安息香酸7.36g（44ミリモル）をリン酸塩緩衝水溶液（pH6.3）80ml中で懸濁させ、2,4-ジクロロ-5-トリフルオロ-メチル-ピリミジン9.5g（44ミリモル）（これは1,4-ジオキサン240mlに溶解されている）と合わせる。100℃で４時間後に、その反応混合物を０℃で結晶化する。沈殿を濾過し、濾液を酢酸エチル150mlと合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mlで２回洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をn-ヘキサン10ml中で懸濁させ、還流する。沈殿を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液48ml中で懸濁させ、１時間にわたって65℃に加熱する。次いでその溶液を０℃で結晶化する。沈殿を濾過し、濾液を1N塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル100mlと合わせる。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチルで再結晶する。
収量：330mg（0.95ミリモル、２％）
MS(ESI)： 348(M+H)+
1H-NMR: 1.55 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59-8.63 (m, 1H), 8.66 (s, 1H)
方法13
4-(4-アミノ-シクロヘキシル)-モルホリン
収量：330mg（0.95ミリモル、２％）
MS(ESI)： 348(M+H)+
1H-NMR: 1.55 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59-8.63 (m, 1H), 8.66 (s, 1H)
方法13
4-(4-アミノ-シクロヘキシル)-モルホリン
a)ジベンジル-(4-モルホリノ-4-イル-シクロヘキシル)-アミン
4-ジベンジルアミノ-シクロヘキサノン3.9g（30ミリモル）をジクロロメタン100mlに溶解し、周囲温度で12時間にわたってモルホリン3.9g（45ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム9.5g（45ミリモル）とともに撹拌する。次いで水及び炭酸カリウムを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤は酢酸エチル（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の10％の混合物が添加されていた）である。好適な画分を真空で蒸発させる。
収量：6.6g（18ミリモル、60％）シス-異性体
2g（5.4ミリモル、18％）トランス-異性体
b)トランス-4-モルホリノ-4-イル-シクロヘキシルアミン
トランス-ジベンジル-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン7.2g（16.4ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、30-50℃でパラジウム／木炭（10％のPd）1.4gで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃塩酸から結晶化する。
収量：3.9g（15.2ミリモル、93％）
融点：312℃
方法13と同様にして、下記の化合物を調製する。
4-ジベンジルアミノ-シクロヘキサノン3.9g（30ミリモル）をジクロロメタン100mlに溶解し、周囲温度で12時間にわたってモルホリン3.9g（45ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム9.5g（45ミリモル）とともに撹拌する。次いで水及び炭酸カリウムを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤は酢酸エチル（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の10％の混合物が添加されていた）である。好適な画分を真空で蒸発させる。
収量：6.6g（18ミリモル、60％）シス-異性体
2g（5.4ミリモル、18％）トランス-異性体
b)トランス-4-モルホリノ-4-イル-シクロヘキシルアミン
トランス-ジベンジル-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン7.2g（16.4ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、30-50℃でパラジウム／木炭（10％のPd）1.4gで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃塩酸から結晶化する。
収量：3.9g（15.2ミリモル、93％）
融点：312℃
方法13と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法14
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
a)2-(4-ベンジルオキシカルボニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン2g（9.217ミリモル）をジオキサン4mlに溶解し、炭酸セシウム6.01g（18.430ミリモル）及びベンジル4-アミノ-3-メトキシベンゾエート（WO 9825901）2.16g（7.363ミリモル）と合わせる。この懸濁液を100℃で30時間撹拌する。その懸濁液をジクロロメタン50ml及びメタノールと合わせ、濾過して不溶性成分を除去する。溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤は85％のシクロヘキサンと15％の酢酸エチルの混合物である。
収量：1.03g（2.360ミリモル、26％）
UV max: 320nm
MS (ESI): 438/440 (M+H)+ Cl分布
436/438 (M-H)- Cl分布
b)2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-ベンジルオキシカルボニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン1g（2.284ミリモル）をTHF50mlに溶解し、水酸化パラジウム100mgと合わせる。その反応混合物を周囲温度及び４バールの水素圧で16時間撹拌する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：0.76g（2.192ミリモル、96％）
UV max: 288nm
MS (ESI): 346/348 (M-H)- Cl分布
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
MS (ESI): 316/318 (M-H)- Cl分布
2-〔4-(4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ〕-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
MS (ESI): 492/494 (M+H)+ Cl分布
2-〔4-(4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ〕-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
MS (ESI): 522/524 (M+H)+ Cl分布
方法15
3-ピロリジン-1-イル-シクロブチルアミン
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン2g（9.217ミリモル）をジオキサン4mlに溶解し、炭酸セシウム6.01g（18.430ミリモル）及びベンジル4-アミノ-3-メトキシベンゾエート（WO 9825901）2.16g（7.363ミリモル）と合わせる。この懸濁液を100℃で30時間撹拌する。その懸濁液をジクロロメタン50ml及びメタノールと合わせ、濾過して不溶性成分を除去する。溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤は85％のシクロヘキサンと15％の酢酸エチルの混合物である。
収量：1.03g（2.360ミリモル、26％）
UV max: 320nm
MS (ESI): 438/440 (M+H)+ Cl分布
436/438 (M-H)- Cl分布
b)2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-ベンジルオキシカルボニル-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン1g（2.284ミリモル）をTHF50mlに溶解し、水酸化パラジウム100mgと合わせる。その反応混合物を周囲温度及び４バールの水素圧で16時間撹拌する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：0.76g（2.192ミリモル、96％）
UV max: 288nm
MS (ESI): 346/348 (M-H)- Cl分布
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
MS (ESI): 316/318 (M-H)- Cl分布
2-〔4-(4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ〕-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
MS (ESI): 492/494 (M+H)+ Cl分布
2-〔4-(4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ〕-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
MS (ESI): 522/524 (M+H)+ Cl分布
方法15
3-ピロリジン-1-イル-シクロブチルアミン
3-ベンジルオキシ-シクロブタンカルボン酸（Org. Lett. 6(11), 1853-1856, 2004）9.28g（45ミリモル）を乾燥tert-ブタノール80ml中で懸濁させ、トリエチルアミン5.1g（50ミリモル）及びリン酸ジフェニルエステルアジド13.8g（50ミリモル）と合わせる。その反応混合物を還流条件下で20時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をジクロロメタンに吸収させる。有機相を2N水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジクロロメタンを真空で除く。粗生成物をアセトニトリルから再結晶する（粗生成物1g：アセトニトリル5ml）。
収量：5.98g（22ミリモル、48％）
MS (ESI): 178 (M+H-boc)+ Bocは質量検出器中で開裂する。
b)tert.ブチル(3-ヒドロキシ-シクロブチル)-カルバメート
tert.ブチル(3-ベンジルオキシ-シクロブチル)-カルバメート2.77g（10ミリモル）をメタノール100ml中で懸濁させ、水酸化パラジウム200mgと合わせる。その反応混合物を45℃及び45バールのH2圧力で５時間撹拌する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。残渣をクロロホルムに吸収させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：1.53g（8.2ミリモル、82％）
MS(ESI)： 188(M+H)+
c)tert.ブチル(3-トシル-シクロブチル)-カルバメート
tert.ブチル(3-ヒドロキシ-シクロブチル)-カルバメート18.7g（100ミリモル）及びトリエチルアミン12.1g（120ミリモル）をクロロホルム500mlに入れる。クロロホルム150mlに溶解した、トシルクロリド20.5g（105ミリモル）を０℃で撹拌しながらこの溶液に滴下して添加する。次いでその混合物を周囲温度に上昇させ、２時間撹拌する。有機相を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：28.30g（83ミリモル、83％）
MS(ESI)： 342(M+H)+
d)tert.ブチル(3-ピロリジン-シクロブチル)-カルバメート
tert.ブチル(3-トシル-シクロブチル)-カルバメート34.1g（100ミリモル）をピロリジン750mlに溶解し、触媒量のDMAPと合わせる。その反応混合物を撹拌しながら20時間還流する。ピロリジンを真空で除き、残渣を酢酸エチル500mlに吸収させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物は、全ての同様の反応のように、２種の異性体化合物の混合物からなり、これらをカラムクロマトグラフィーにより分離する。使用した静止相はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の９％の混合物が添加されていた）である。
最初に溶離する物質を以下のように示す。
RF値（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液=90:9:1）=0.62
２番目に溶離する物質を以下のように示す。
生成物Ｃの収量：2.00g（8.33ミリモル、８％）
RF値（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液-90:9:1）=0.53
e)(*1',*1'')-3-ピロリジン-1-イル-シクロブチルアミン
RF値（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水溶液-90:9:1）=0.53
e)(*1',*1'')-3-ピロリジン-1-イル-シクロブチルアミン
tert.ブチル(3-ピロリジン-シクロブチル)-カルバメート（前駆体からの生成物Ａ）1g（4.17ミリモル）を40℃で２時間にわたって2N塩酸水溶液20ml中で撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をエタノールから再結晶する。
収量：0.43g（2.786ミリモル、67％）
MS(ESI)： 141(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
収量：0.43g（2.786ミリモル、67％）
MS(ESI)： 141(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
(*2',*2'')-3-ピロリジン-1-イル-シクロブチルアミン
tert.ブチル(3-ピロリジン-シクロブチル)-カルバメート（前駆体からの生成物Ｃ）1g（4.17ミリモル）を40℃で２時間にわたって2N塩酸水溶液20ml中で撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をエタノールから再結晶する。
収量：0.43g（3.09ミリモル、74％）
MS(ESI)： 141(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
収量：0.43g（3.09ミリモル、74％）
MS(ESI)： 141(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法16
2-(4-カルボキシ-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン1g（3.15ミリモル）をDMF5mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド3.36g（18.89ミリモル）と回分式で合わせる。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水及び５％のアセトニトリルからなり、終了時点で２％の水及び98％のアセトニトリルからなる：0.1％のギ酸を夫々の場合に水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。
収量：0.57g（1.44ミリモル、46％）
MS(ESI)： 396/398(M-H)+ Cl/Br分布
方法17
5-アミノ-3-(2-フルオロ-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン
収量：0.57g（1.44ミリモル、46％）
MS(ESI)： 396/398(M-H)+ Cl/Br分布
方法17
5-アミノ-3-(2-フルオロ-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン
5-アミノ-3H-キナゾリン-4-オン500mg（3.102ミリモル）を1-ブロモ-2-フルオロエタン2ml（15.596ミリモル）と合わせる。水素化ナトリウム125mg（3.125ミリモル）をそれに添加し、その混合物を周囲温度で５日間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄する。水相を1N水酸化ナトリウム溶液50mlと合わせ、酢酸エチルで５回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水及び５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水及び95％のアセトニトリルからなる：0.1％のギ酸を夫々の場合に水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。
収量：67mg（0.323ミリモル、10％）
MS(ESI)： 208(M+H)+
方法18
8-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
収量：67mg（0.323ミリモル、10％）
MS(ESI)： 208(M+H)+
方法18
8-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
a)8-ジベンジルアミノ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
8-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン1.466g（9.039ミリモル）をDMF15mlに溶解し、炭酸カリウム3.226g（23.340ミリモル）及び臭化ベンジル3.808ml（31.420ミリモル）と合わせる。この反応混合物を50℃で16時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：1.670g（4.877ミリモル、54％）
MS(ESI)： 343(M+H)+
b)8-ジベンジルアミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
8-ジベンジルアミノ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン1.06g（3.095ミリモル）を1-ブロモ-2-フルオロ-エタン1.5ml（12ミリモル）と合わせ、周囲温度で水素化ナトリウム780mg（19.50ミリモル）を30時間の期間にわたって回分添加する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の５％の混合物が添加されていた）である。
収量：0.83g（2.136ミリモル、69％）
MS(ESI)： 389(M+H)+
c)8-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
8-ジベンジルアミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン830mg（2.136ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、水酸化パラジウム80mgと合わせる。その反応混合物を周囲温度及び4.5バールのH2圧力で48時間撹拌する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：0.403g（1.935ミリモル、91％）
MS(ESI)： 209(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
8-アミノ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン1.466g（9.039ミリモル）をDMF15mlに溶解し、炭酸カリウム3.226g（23.340ミリモル）及び臭化ベンジル3.808ml（31.420ミリモル）と合わせる。この反応混合物を50℃で16時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：1.670g（4.877ミリモル、54％）
MS(ESI)： 343(M+H)+
b)8-ジベンジルアミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
8-ジベンジルアミノ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン1.06g（3.095ミリモル）を1-ブロモ-2-フルオロ-エタン1.5ml（12ミリモル）と合わせ、周囲温度で水素化ナトリウム780mg（19.50ミリモル）を30時間の期間にわたって回分添加する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の５％の混合物が添加されていた）である。
収量：0.83g（2.136ミリモル、69％）
MS(ESI)： 389(M+H)+
c)8-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
8-ジベンジルアミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン830mg（2.136ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、水酸化パラジウム80mgと合わせる。その反応混合物を周囲温度及び4.5バールのH2圧力で48時間撹拌する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：0.403g（1.935ミリモル、91％）
MS(ESI)： 209(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法19
7-アミノ-5H-フェナントリジン-6-オン
7-アミノ-5H-フェナントリジン-6-オン
メチル2-クロロ-6-ニトロ-ベンゾエート250mg（1.16ミリモル）、炭酸セシウム458mg（1.392ミリモル）、2-ニトロフェニルホウ酸211mg（1.218ミリモル）及びビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム(0)18mg（0.035ミリモル）をアルゴンの下に置き、ジオキサン0.8mlと合わせる。この反応混合物を80℃で48時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸で抽出する。有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水及び５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水及び95％のアセトニトリルからなる：0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を凍結乾燥する。こうして得られた中間体生成物71mgをメタノール50mlに溶解し、パラジウム／木炭10mgと合わせる。その反応混合物を周囲温度及び4.5バールのH2圧力で48時間撹拌する。ジクロロメタン50mlをその反応溶液に添加し、その混合物を５分間にわたって超音波浴中で処理し、次いで触媒を濾別する。溶媒を真空で除く。
収量：46mg（0.221ミリモル、94％）
MS(ESI)： 211(M+H)+
方法20
C-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-イル)-メチルアミン
収量：46mg（0.221ミリモル、94％）
MS(ESI)： 211(M+H)+
方法20
C-(5-モルホリン-4-イルメチル-1H-〔1,2,3〕トリアゾール-4-イル)-メチルアミン
1-アジド-4-モルホリノ-2-ブチン18.021g（100ミリモル）及びジベンジルアミン19.728g（100ミリモル）をジオキサン100mlに溶解し、撹拌しながら80℃に加熱する。この温度で20時間撹拌した後、溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の５％の混合物が添加されていた）である。好適な画分を合わせ、溶媒を真空で除く。残渣をメタノール480mlに溶解し、濃塩酸水溶液30ml及びパラジウム／木炭1gと合わせる。この反応混合物を50℃及び50バールのH2圧力で５時間撹拌する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：8.588g（28.00ミリモル、28％）
MS(ESI)： 198(M+H)+
方法21
4-モルホリン-4-イルメチル-シクロヘキシルアミン
収量：8.588g（28.00ミリモル、28％）
MS(ESI)： 198(M+H)+
方法21
4-モルホリン-4-イルメチル-シクロヘキシルアミン
ジメチルアセトアミド25mlに溶解したtert.ブチルトランス-(4-ホルミル-シクロヘキシル)-カルバメート2.5g（11ミリモル）をモルホリン1ml（11ミリモル）及び酢酸0.7mlと合わせる。ジメチルアセトアミド12.5mlに溶解したトリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.4g（11.3ミリモル）をこの混合物に添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を10％の炭酸水素カリウム溶液250mlに添加し、この混合物を酢酸エチル100mlで３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、次いで溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタン20ml及びトリフルオロ酢酸20mlに吸収させ、周囲温度で１時間撹拌する。溶媒を真空で除く。
収量：4.22g（9.9ミリモル、90％）（二トリフルオロ酢酸塩）
MS(ESI)： 199(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
収量：4.22g（9.9ミリモル、90％）（二トリフルオロ酢酸塩）
MS(ESI)： 199(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法22
7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
メチル2-アセチル-6-ニトロ-ベンゾエート（J. Org. Chem. (1952), 17, 164-76）10g（42.157ミリモル）、2-フルオロエチルアミン6.06g（54.804ミリモル）及びN-エチルジイソプロピルアミン9.32ml（54.804ミリモル）をトルエン25ml中で懸濁させ、撹拌しながら40時間還流する。その反応混合物をメタノール400mlで希釈し、パラジウム／木炭2.5gと合わせる。次いでその混合物を周囲温度及び５バールのH2圧力で48時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除き、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(70:30)の混合物である。
収量：3.83g（18.404ミリモル、43％）
MS(ESI)： 209(M+H)+
UV max: 318nm
この方法と同様にして、相当するメチル6-ニトロ-ベンゾエート誘導体を使用して、下記の化合物を調製する。
収量：3.83g（18.404ミリモル、43％）
MS(ESI)： 209(M+H)+
UV max: 318nm
この方法と同様にして、相当するメチル6-ニトロ-ベンゾエート誘導体を使用して、下記の化合物を調製する。
方法23
2-アゼチジン-1-イル-エチルアミン
2-アゼチジン-1-イル-エチルアミン
アゼチジン500μl（7.49ミリモル）をアセトニトリル15mlに溶解し、炭酸カリウム4.831g（34.822ミリモル）及びクロロアセトニトリル445μl（7.038ミリモル）と合わせる。この反応混合物を周囲温度で20時間撹拌する。この反応混合物にジエチルエーテル20mlを添加し、その懸濁液を10分間撹拌し、濾過して固体成分を分離する。濾液から真空で溶媒を除く。この中間体生成物463mg（4.816ミリモル）を7Nのメタノール性アンモニア50mlに溶解し、ラネーニッケルを添加する。その反応混合物を60℃及び20バールのH2圧力で２時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：365mg（3.664ミリモル、48％）
MS(ESI)： 101(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
収量：365mg（3.664ミリモル、48％）
MS(ESI)： 101(M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法24
((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-アセトニトリル
((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-アセトニトリル
(S)-3-(Boc-アミノ)-ピロリジン1g（5.369ミリモル）をアセトニトリル20mlに溶解し、炭酸カリウム4.831g（34.822ミリモル）及びクロロアセトニトリル322μl（5.101ミリモル）と合わせる。この反応混合物を周囲温度で20時間撹拌する。ジエチルエーテル20mlをこの反応混合物に添加し、その懸濁液を10分間撹拌し、濾過して固体成分を分離する。濾液から真空で溶媒を除く。その中間体生成物をジオキサン2mlに溶解し、4Nのジオキサン性塩酸13mlと合わせ、室温で一夜撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。
収量：500mg（3.995ミリモル、74％）
MS (ESI): 126 (M+H)+
方法25
(R)-2-ピロリジン-1-イル-プロピルアミン
収量：500mg（3.995ミリモル、74％）
MS (ESI): 126 (M+H)+
方法25
(R)-2-ピロリジン-1-イル-プロピルアミン
a)(R)-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
R-アラニンアミド塩酸塩2g（16.055ミリモル）、炭酸カリウム6.67g（16.083ミリモル）及びヨウ化カリウム8mg（0.048ミリモル）をアセトニトリル50ml中で懸濁させ、次いで1,4-ジブロモブタン1.921ml（16.083ミリモル）と合わせる。この反応混合物を撹拌しながら14時間還流する。1N塩酸100ml及びジクロロメタン100mlをその反応混合物に添加する。有機相を分離し、捨てる。水相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：1.305g（9.177ミリモル、57％）
MS (ESI): 143 (M+H)+
b)(R)-2-ピロリジン-1-イル-プロピルアミン
窒素雰囲気下で、1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液(THF)31.65mlを取り、THF2mlに溶解した、(R)-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド1g（7.032ミリモル）と０℃で合わせる。その反応混合物を50℃で48時間撹拌する。その反応混合物をメタノール100mlと合わせ、次いで氷で冷却しながら同じ量のジクロロメタンと合わせる。シリカゲル約25gをこの混合物に添加し、溶媒を真空で除く。このシリカゲルを吸引フィルター（これは既にシリカゲル約75gで仕込まれていた）に適用する。その吸引フィルターをジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水溶液の混合物(90:9:1)合計500mlで回分洗浄する。溶媒の大半を200ミリバールの真空及び約50℃の水留め温度で除く。生成物を69-71℃及び10ミリバールで蒸留する。
収量：160mg（1.248ミリモル、18％）
MS (ESI): 129 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
R-アラニンアミド塩酸塩2g（16.055ミリモル）、炭酸カリウム6.67g（16.083ミリモル）及びヨウ化カリウム8mg（0.048ミリモル）をアセトニトリル50ml中で懸濁させ、次いで1,4-ジブロモブタン1.921ml（16.083ミリモル）と合わせる。この反応混合物を撹拌しながら14時間還流する。1N塩酸100ml及びジクロロメタン100mlをその反応混合物に添加する。有機相を分離し、捨てる。水相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：1.305g（9.177ミリモル、57％）
MS (ESI): 143 (M+H)+
b)(R)-2-ピロリジン-1-イル-プロピルアミン
窒素雰囲気下で、1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液(THF)31.65mlを取り、THF2mlに溶解した、(R)-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド1g（7.032ミリモル）と０℃で合わせる。その反応混合物を50℃で48時間撹拌する。その反応混合物をメタノール100mlと合わせ、次いで氷で冷却しながら同じ量のジクロロメタンと合わせる。シリカゲル約25gをこの混合物に添加し、溶媒を真空で除く。このシリカゲルを吸引フィルター（これは既にシリカゲル約75gで仕込まれていた）に適用する。その吸引フィルターをジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水溶液の混合物(90:9:1)合計500mlで回分洗浄する。溶媒の大半を200ミリバールの真空及び約50℃の水留め温度で除く。生成物を69-71℃及び10ミリバールで蒸留する。
収量：160mg（1.248ミリモル、18％）
MS (ESI): 129 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法26
2-クロロ-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-クロロ-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン1.1g（5.07ミリモル）をジオキサン1mlに溶解し、7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン（方法22）0.9g（4.322ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.9ml（5.257ミリモル）と合わせる。この混合物を80℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で20％の水と80％のアセトニトリルからなる：0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分をジクロロメタンと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：485mg（1.250ミリモル、25％）
MS (ESI): 389/391 (M+H)+; Cl分布
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。使用したアニリン誘導体は方法２の補遺、方法10及び方法10の補遺に記載されている。2,4-ジクロロピリミジン誘導体の調製は文献により知られており、又は文献により知られている方法により行なわれてもよい。
収量：485mg（1.250ミリモル、25％）
MS (ESI): 389/391 (M+H)+; Cl分布
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。使用したアニリン誘導体は方法２の補遺、方法10及び方法10の補遺に記載されている。2,4-ジクロロピリミジン誘導体の調製は文献により知られており、又は文献により知られている方法により行なわれてもよい。
方法27
2-〔2-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール
2-〔2-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール
a)3-メトキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル
3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル25g（150.504ミリモル）及びナトリウムメトキシド25g（462.757ミリモル）を０℃のTHF125mlに溶解する。この反応混合物を30分間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチル及び1N塩酸で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：25.092g（140.852ミリモル、94％）
UV max: 334nm
b)3-メトキシ-4-ニトロ-ベンズアミジン
リチウム-ビス-トリメチルシリルアミド溶液（THF中１モル/l）99ml（99ミリモル）をTHF640mlで希釈し、10℃に冷却し、3-メトキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル8.3g（46.591ミリモル）と合わせる。その反応混合物を20℃で10分間撹拌する。その混合物を０℃に冷却し、3N塩酸80mlと合わせる。その反応混合物を真空で蒸発させ、水及び酢酸エチルで抽出する。水相を3N水酸化ナトリウム溶液でpH14に調節する。次いで生成物を吸引濾過する。
収量：14.30g（粗生成物：純度60％）
MS (ESI): 196 (M+H)+
UV max: 334nm
3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル25g（150.504ミリモル）及びナトリウムメトキシド25g（462.757ミリモル）を０℃のTHF125mlに溶解する。この反応混合物を30分間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチル及び1N塩酸で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：25.092g（140.852ミリモル、94％）
UV max: 334nm
b)3-メトキシ-4-ニトロ-ベンズアミジン
リチウム-ビス-トリメチルシリルアミド溶液（THF中１モル/l）99ml（99ミリモル）をTHF640mlで希釈し、10℃に冷却し、3-メトキシ-4-ニトロ-ベンゾニトリル8.3g（46.591ミリモル）と合わせる。その反応混合物を20℃で10分間撹拌する。その混合物を０℃に冷却し、3N塩酸80mlと合わせる。その反応混合物を真空で蒸発させ、水及び酢酸エチルで抽出する。水相を3N水酸化ナトリウム溶液でpH14に調節する。次いで生成物を吸引濾過する。
収量：14.30g（粗生成物：純度60％）
MS (ESI): 196 (M+H)+
UV max: 334nm
c)〔2-(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-酢酸
3-メトキシ-4-ニトロ-ベンズアミジン7g（純度60％、21.519ミリモル）をメタノールに溶解し、4Nのジオキサン性塩酸11ml（44ミリモル）と合わせ、溶媒を真空で除く。残渣及び炭酸カリウム6.13g（44.384ミリモル）をアセトニトリル350ml中で懸濁させ、エチル4-クロルアセトアセテート3.24ml（22.764ミリモル）及びヨウ化カリウム880mg（5.301ミリモル）と合わせる。その反応混合物を45℃で16時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。水相を1N HClでpH1に調節し、塩化ナトリウムで飽和する。次いで生成物を吸引濾過する。
収量：1.45g（5.230ミリモル、24％）
MS (ESI): 278 (M+H)+
UV max: 294nm
d)2-〔2-(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール
〔2-(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-酢酸1.45g（5.23ミリモル）をTHF36mlに溶解し、０℃に冷却し、ボラン-THF錯体（1.8モル/l）10ml（18ミリモル）と合わせる。１時間後に、その混合物を20℃に加熱し、16時間撹拌する。ガスの発生が終了するまで水を添加する。次いでその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：0.65g（2.465ミリモル、47％）
MS (ESI): 264 (M+H)+
UV max: 298nm
e)2-〔2-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール
2-〔2-(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール0.144g（0.547ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、パラジウム／木炭0.08g（５％）と合わせる。その反応混合物を20℃及び４バールのH2圧力で水素化する。パラジウム／木炭を吸引濾過し、メタノールを真空で除く。
収量：87mg（0.373ミリモル、68％）
MS (APCI): 234 (M+H)+
UV max: 314nm
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
3-メトキシ-4-ニトロ-ベンズアミジン7g（純度60％、21.519ミリモル）をメタノールに溶解し、4Nのジオキサン性塩酸11ml（44ミリモル）と合わせ、溶媒を真空で除く。残渣及び炭酸カリウム6.13g（44.384ミリモル）をアセトニトリル350ml中で懸濁させ、エチル4-クロルアセトアセテート3.24ml（22.764ミリモル）及びヨウ化カリウム880mg（5.301ミリモル）と合わせる。その反応混合物を45℃で16時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。水相を1N HClでpH1に調節し、塩化ナトリウムで飽和する。次いで生成物を吸引濾過する。
収量：1.45g（5.230ミリモル、24％）
MS (ESI): 278 (M+H)+
UV max: 294nm
d)2-〔2-(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール
〔2-(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-酢酸1.45g（5.23ミリモル）をTHF36mlに溶解し、０℃に冷却し、ボラン-THF錯体（1.8モル/l）10ml（18ミリモル）と合わせる。１時間後に、その混合物を20℃に加熱し、16時間撹拌する。ガスの発生が終了するまで水を添加する。次いでその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：0.65g（2.465ミリモル、47％）
MS (ESI): 264 (M+H)+
UV max: 298nm
e)2-〔2-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール
2-〔2-(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール0.144g（0.547ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、パラジウム／木炭0.08g（５％）と合わせる。その反応混合物を20℃及び４バールのH2圧力で水素化する。パラジウム／木炭を吸引濾過し、メタノールを真空で除く。
収量：87mg（0.373ミリモル、68％）
MS (APCI): 234 (M+H)+
UV max: 314nm
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
2-〔2-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル〕-エタノールを上記方法と同様にして調製する。環化のために、3-メトキシ-4-ニトロ-ベンズアミジンに代えて4-アミノ-3-メトキシ-チオベンズアミドを使用する（J. Am. Soc. 82, 2656, 1960と同様にして）。
MS (ESI): 251 (M+H)+
方法28
2-メトキシ-N 4 -(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,4-ジアミン
方法28
2-メトキシ-N 4 -(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,4-ジアミン
a)(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン
4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼン1g（5.884ミリモル）、1-(3-アミノプロピル)ピロリジン975mg（7.369ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン1.5ml（8.765ミリモル）をジオキサン5mlに溶解し、95℃で24時間撹拌する。溶媒を真空で除き、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の15％の混合物が添加されていた）である。
収量：1.07g（3.827ミリモル、65％）
MS (ESI): 280 (M+H)+
b)2-メトキシ-N4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,4-ジアミン
(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン200mg（0.716ミリモル）をメタノール10mlに溶解し、ジオキサン性塩酸537μl（2.148ミリモル）及びパラジウム／木炭20mgと合わせる。その反応混合物を周囲温度及び５バールのH2圧力で１時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：213mg（0.661ミリモル、92％）
MS (ESI): 250 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼン1g（5.884ミリモル）、1-(3-アミノプロピル)ピロリジン975mg（7.369ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン1.5ml（8.765ミリモル）をジオキサン5mlに溶解し、95℃で24時間撹拌する。溶媒を真空で除き、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の15％の混合物が添加されていた）である。
収量：1.07g（3.827ミリモル、65％）
MS (ESI): 280 (M+H)+
b)2-メトキシ-N4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-ベンゼン-1,4-ジアミン
(3-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミン200mg（0.716ミリモル）をメタノール10mlに溶解し、ジオキサン性塩酸537μl（2.148ミリモル）及びパラジウム／木炭20mgと合わせる。その反応混合物を周囲温度及び５バールのH2圧力で１時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：213mg（0.661ミリモル、92％）
MS (ESI): 250 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法29
2-(4-カルボキシ-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（方法12又は14）1g（3.148ミリモル）をDMF5mlに溶解し、N-ブロモスクシンイミド3.36g（18.889ミリモル）と回分式で合わせる。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で２％の水と98％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。
収量：571mg（1.440ミリモル、46％）
MS (ESI): 396/398 (M+H)+
方法30
2-(4-アクリロイルアミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
収量：571mg（1.440ミリモル、46％）
MS (ESI): 396/398 (M+H)+
方法30
2-(4-アクリロイルアミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
a)4-アミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-〔2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ〕-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（実施例53と同様にして調製した）1g（1.925ミリモル）をトルエン2mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.43ml（2.503ミリモル）、tert-ブタノール1.8ml及びジフェニルホスホリルアジド0.49ml（2.310ミリモル）と連続して合わせ、18時間にわたって80℃に加熱する。その反応混合物を冷却し、酢酸エチル100mlで希釈し、0.5N水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタンに吸収させ、4Mのジオキサン性塩酸と合わせる。その混合物を周囲温度で72時間撹拌する。それを酢酸エチルで希釈し、1N塩酸で４回抽出する。水相を合わせ、酢酸エチルで１回抽出する。水相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：606mg（1.236ミリモル、64％）
MS (ESI): 491 (M+H)+
b)2-(4-アクリロイルアミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン311mg（0.634ミリモル）をTHF10mlに溶解し、トリエチルアミン115μl（0.824ミリモル）及び塩化アクリル62μl（0.761ミリモル）と合わせる。この混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：340mg（0.625ミリモル、98％）
MS (ESI): 545 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-〔2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ〕-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（実施例53と同様にして調製した）1g（1.925ミリモル）をトルエン2mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.43ml（2.503ミリモル）、tert-ブタノール1.8ml及びジフェニルホスホリルアジド0.49ml（2.310ミリモル）と連続して合わせ、18時間にわたって80℃に加熱する。その反応混合物を冷却し、酢酸エチル100mlで希釈し、0.5N水酸化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタンに吸収させ、4Mのジオキサン性塩酸と合わせる。その混合物を周囲温度で72時間撹拌する。それを酢酸エチルで希釈し、1N塩酸で４回抽出する。水相を合わせ、酢酸エチルで１回抽出する。水相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：606mg（1.236ミリモル、64％）
MS (ESI): 491 (M+H)+
b)2-(4-アクリロイルアミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン311mg（0.634ミリモル）をTHF10mlに溶解し、トリエチルアミン115μl（0.824ミリモル）及び塩化アクリル62μl（0.761ミリモル）と合わせる。この混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：340mg（0.625ミリモル、98％）
MS (ESI): 545 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法31
２種の鏡像体へのラセミ体の7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン（方法22）の分離
その分離を下記の条件下で分取クロマトグラフィーにより行なう。
カラム：280x110mmのキラルパック（登録商標）AD20μｍ
溶離剤：95％のアセトニトリル／５％のイソプロパノール(v/v)
流量：570ml/分
温度：周囲温度
最初に溶離する鏡像体は鏡像体１として知られ、化学式中で記号*1を有する。
鏡像体１
２種の鏡像体へのラセミ体の7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン（方法22）の分離
その分離を下記の条件下で分取クロマトグラフィーにより行なう。
カラム：280x110mmのキラルパック（登録商標）AD20μｍ
溶離剤：95％のアセトニトリル／５％のイソプロパノール(v/v)
流量：570ml/分
温度：周囲温度
最初に溶離する鏡像体は鏡像体１として知られ、化学式中で記号*1を有する。
鏡像体１
２番目に溶離する鏡像体は鏡像体２として知られ、化学式中で記号*2を有する。
鏡像体２
鏡像体２
方法32
7-アミノ-3-エチル-インダン-1-オン
7-アミノ-3-エチル-インダン-1-オン
ヨウ化銅262mg（1.364ミリモル）を取り、アルゴン流中で加熱する。次いでヨウ化銅をエーテル中で懸濁させ、-78℃に冷却する。この温度で、3Mのエチルマグネシウムブロミド溶液（エーテル中）0.8mlを添加し、その混合物を10分間撹拌し、次いで０℃に解凍する。この温度で15分間撹拌した後、その混合物を再度-78℃に冷却し、THF9mlに溶解した、N-(3-オキソ-3H-インデン-4-イル)-ベンズアミド200mg（0.802ミリモル）を滴下して添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濃アンモニア水溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で98％の水と２％のアセトニトリルからなり、終了時点で２％の水と98％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を凍結乾燥する。この中間体生成物をジオキサン2mlに溶解し、濃塩酸5mlと合わせる。その反応混合物を撹拌しながら24時間還流する。次いでそれを水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を再度水洗し、乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の５％の混合物が添加されていた）である。
収量：70mg（0.399ミリモル、29％）
MS (ESI): 176 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
収量：70mg（0.399ミリモル、29％）
MS (ESI): 176 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
7-アミノ-3,3-ジメチル-3H-イソベンゾフラン-1-オン
収量：34mg（0.192ミリモル、32％）
MS (ESI): 178 (M+H)+
この方法と同様にして、下記の化合物を調製する。
方法34
7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
a)メチル2-(シアノ-ジメチル-メチル)-6-ニトロ-ベンゾエート
メチル2-シアノメチル-6-ニトロ-ベンゾエート（WO 9518097）3g（13.625ミリモル）をTHF20mlに溶解し、ヨードメタン4.33ml（68.788ミリモル）と合わせ、０℃に冷却する。この温度で、1Mカリウム-tert-ブトキシド溶液40.87mlを徐々に滴下して添加する。その混合物を周囲温度に加熱し、この温度で16時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸で３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：3.11g（12.535ミリモル、92％）
b)3,3-ジメチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
反応混合物１
メチル2-(シアノ-ジメチル-メチル)-6-ニトロ-ベンゾエート1g（4.028ミリモル）を20％のエタノール性水酸化カリウム溶液中で懸濁させ、周囲温度で24時間撹拌する。
反応混合物２
水酸化ナトリウム1.9g（47.577ミリモル）を０℃に冷却した水40mlに溶解し、臭素0.5ml（28.899ミリモル）と合わせる。反応混合物１をこの溶液に徐々に滴下して添加する。８時間後に、同量の反応混合物１を再度添加する。その混合物を室温で更に48時間撹拌する。次いで亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、その混合物を20分間撹拌し、次いで硫酸水素カリウム溶液で酸性にする。それを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(3:1)の混合物である。
収量：67mg（0.325ミリモル、８％）
MS (ESI): 207 (M+H)+
メチル2-シアノメチル-6-ニトロ-ベンゾエート（WO 9518097）3g（13.625ミリモル）をTHF20mlに溶解し、ヨードメタン4.33ml（68.788ミリモル）と合わせ、０℃に冷却する。この温度で、1Mカリウム-tert-ブトキシド溶液40.87mlを徐々に滴下して添加する。その混合物を周囲温度に加熱し、この温度で16時間撹拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸で３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：3.11g（12.535ミリモル、92％）
b)3,3-ジメチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
反応混合物１
メチル2-(シアノ-ジメチル-メチル)-6-ニトロ-ベンゾエート1g（4.028ミリモル）を20％のエタノール性水酸化カリウム溶液中で懸濁させ、周囲温度で24時間撹拌する。
反応混合物２
水酸化ナトリウム1.9g（47.577ミリモル）を０℃に冷却した水40mlに溶解し、臭素0.5ml（28.899ミリモル）と合わせる。反応混合物１をこの溶液に徐々に滴下して添加する。８時間後に、同量の反応混合物１を再度添加する。その混合物を室温で更に48時間撹拌する。次いで亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、その混合物を20分間撹拌し、次いで硫酸水素カリウム溶液で酸性にする。それを酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はシクロヘキサン：酢酸エチル(3:1)の混合物である。
収量：67mg（0.325ミリモル、８％）
MS (ESI): 207 (M+H)+
c)3,3-ジメチル-7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
3,3-ジメチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン67mg（0.325ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／木炭10mgと合わせる。その混合物を16時間にわたって４バールのH2圧力及び周囲温度で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：50mg（0.284ミリモル、93％）
MS (ESI): 177 (M+H)+
d)7-ジベンジルアミノ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
3,3-ジメチル-7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン50mg（0.284ミリモル）をDMF0.5mlに溶解し、炭酸カリウム141mg（1.021ミリモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム10mg（0.028ミリモル）と合わせる。その混合物を50℃に加熱し、臭化ベンジル155μl（1.277ミリモル）をそれに滴下して添加する。この温度で16時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸で３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：67mg（0.188ミリモル、66％）
MS (ESI): 357 (M+H)+
e)7-ジベンジルアミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
7-ジベンジルアミノ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン67mg（0.188ミリモル）を1-ブロモ-2-フルオロエタン1ml（7.877ミリモル）に溶解し、水素化ナトリウム52mg（0.376ミリモル）と合わせる。周囲温度で４時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸で３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：75mg（0.188ミリモル、100％）
MS (ESI): 403 (M+H)+
f)7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
7-ジベンジルアミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン75mg（0.188ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／木炭10mgと合わせる。その混合物を16時間にわたって５バールのH2圧力及び周囲温度で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：36mg（0.162ミリモル、87％）
MS (ESI): 223 (M+H)+
実施例１
2-(2-メトキシ-4-N-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
3,3-ジメチル-7-ニトロ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン67mg（0.325ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／木炭10mgと合わせる。その混合物を16時間にわたって４バールのH2圧力及び周囲温度で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：50mg（0.284ミリモル、93％）
MS (ESI): 177 (M+H)+
d)7-ジベンジルアミノ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
3,3-ジメチル-7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン50mg（0.284ミリモル）をDMF0.5mlに溶解し、炭酸カリウム141mg（1.021ミリモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム10mg（0.028ミリモル）と合わせる。その混合物を50℃に加熱し、臭化ベンジル155μl（1.277ミリモル）をそれに滴下して添加する。この温度で16時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸で３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：67mg（0.188ミリモル、66％）
MS (ESI): 357 (M+H)+
e)7-ジベンジルアミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
7-ジベンジルアミノ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン67mg（0.188ミリモル）を1-ブロモ-2-フルオロエタン1ml（7.877ミリモル）に溶解し、水素化ナトリウム52mg（0.376ミリモル）と合わせる。周囲温度で４時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸で３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：75mg（0.188ミリモル、100％）
MS (ESI): 403 (M+H)+
f)7-アミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
7-ジベンジルアミノ-2-(2-フルオロ-エチル)-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン75mg（0.188ミリモル）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム／木炭10mgと合わせる。その混合物を16時間にわたって５バールのH2圧力及び周囲温度で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：36mg（0.162ミリモル、87％）
MS (ESI): 223 (M+H)+
実施例１
2-(2-メトキシ-4-N-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロ-メチル-ピリミジン（方法１）100mg（0.257ミリモル）をN,N-ジメチルアセトアミド1mlに溶解し、7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン（方法２）83mg（0.565ミリモル）と合わせる。1,4-ジオキサン中のHClの４モルの溶液48μl（0.193ミリモル）をこの反応混合物に計量して入れる。50℃で２日後に、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の５％の混合物が添加されていた）である。濃縮した粗生成物を再度カラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で80％の水と20％のアセトニトリルからなり、終了時点で60％の水と40％のアセトニトリルからなる）を経過する。
収量：42mg（0.084ミリモル、33％）
UV max: 318nm
MS (ESI): 501 (M+H)+
1H-NMR: 0.92 (t, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 8.35-8.50 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.66 (s, 1H)
実施例2-17
下記の化合物を実施例１に記載された同様の方法により調製する。2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン及び相当する7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン誘導体（方法２）を使用する。N-メチル-2-ピロリジノン又はN,N-ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
収量：42mg（0.084ミリモル、33％）
UV max: 318nm
MS (ESI): 501 (M+H)+
1H-NMR: 0.92 (t, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 8.35-8.50 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.66 (s, 1H)
実施例2-17
下記の化合物を実施例１に記載された同様の方法により調製する。2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン及び相当する7-アミノ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン誘導体（方法２）を使用する。N-メチル-2-ピロリジノン又はN,N-ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
実施例18
2-(2-メトキシ-4-N-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-N-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-(3-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロ-メチル-ピリミジン（方法１）100mg（0.257ミリモル）をN,N-ジメチルアセトアミド1mlに溶解し、7-アミノ-3H-イソベンゾフラン-1-オン（Safdar Hayatら, Tetrahedron Lett 2001, 42(9):1647-1649）46mg（0.308ミリモル）と合わせる。1,4-ジオキサン中のHClの４モルの溶液48μl（0.193ミリモル）をこの反応混合物に計量して入れる。50℃で４日後に、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の４％の混合物が添加されていた）である。
収量：26mg（0.051ミリモル、20％）
UV max: 322nm
MS (ESI): 502 (M+H)+
1H-NMR: 0.92 (t, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.67-7.78 (m, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
実施例19-37
下記の化合物を実施例１及び実施例18に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン（方法１）を使用する。相当するアニリン誘導体は市販されており、文献により知られており、又は方法２及び４〜９に記載された方法により調製される。N-メチル-2-ピロリジノン又はN,N-ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
収量：26mg（0.051ミリモル、20％）
UV max: 322nm
MS (ESI): 502 (M+H)+
1H-NMR: 0.92 (t, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.67-7.78 (m, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
実施例19-37
下記の化合物を実施例１及び実施例18に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン（方法１）を使用する。相当するアニリン誘導体は市販されており、文献により知られており、又は方法２及び４〜９に記載された方法により調製される。N-メチル-2-ピロリジノン又はN,N-ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
実施例38
2-(2-メトキシ-4-N-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン-6-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-N-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン-6-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロ-メチル-ピリミジン（方法１）50mg（0.129ミリモル）を1,4-ジオキサン200μlに溶解し、6-アミノ-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン-5-オン（方法10）25mg（0.13ミリモル）と合わせる。1,4-ジオキサン中のHClの４モル溶液36μl（0.144ミリモル）をこの反応混合物に計量して入れる。50℃で４日後に、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物(1:1)である。
収量：23mg（0.042ミリモル、33％）
UV max: 318nm
MS (ESI): 545 (M+H)+
1H-NMR: 0.91 (t, 3H), 1.49-1.61 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.88-8.00 (m, 2H), 8.37-8.44 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)
実施例39-52
下記の化合物を実施例１及び実施例18に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン（方法１）を使用する。相当するアニリン誘導体は市販されており、文献により知られており、又は方法10及び11に記載された方法により調製される。N-メチル-2-ピロリジノン又はN,N-ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
収量：23mg（0.042ミリモル、33％）
UV max: 318nm
MS (ESI): 545 (M+H)+
1H-NMR: 0.91 (t, 3H), 1.49-1.61 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.88-8.00 (m, 2H), 8.37-8.44 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)
実施例39-52
下記の化合物を実施例１及び実施例18に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(2-メトキシ-4-プロピルカルバモイル-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン（方法１）を使用する。相当するアニリン誘導体は市販されており、文献により知られており、又は方法10及び11に記載された方法により調製される。N-メチル-2-ピロリジノン又はN,N-ジメチルアセトアミドを溶媒として使用する。
実施例53
2-〔2-メトキシ-4-(4-モルホリン-4-イル-(1,4-トランス-シクロヘキシル)カルバモイル)-フェニルアミノ〕-4-(2-カルバモイル-3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-〔2-メトキシ-4-(4-モルホリン-4-イル-(1,4-トランス-シクロヘキシル)カルバモイル)-フェニルアミノ〕-4-(2-カルバモイル-3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシアミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（方法12）102mg（0.29ミリモル）をN-メチル-2-ピロリジノン250μlに溶解し、7-アミノ-インダン-1-オン（方法８）47mg（0.319ミリモル）と合わせる。1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液15μl（0.058ミリモル）をこの反応混合物に計量して入れる。90℃で16時間後に、その反応混合物を1N塩酸水溶液150ml中で撹拌する。沈殿を濾別し、真空で乾燥させる。この沈殿100mg（0.174ミリモル）、N-エチルジイソプロピルアミン150μl（0.875ミリモル）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート68mg（0.210ミリモル）及びトランス-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシルアミン（方法13）30mg（0.163ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解する。周囲温度で15時間後に、溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はシリカゲルであり、使用した溶離剤はジクロロメタン（これに90％のメタノールと10％の飽和アンモニア水溶液の７％の混合物が添加されていた）である。
収量：55mg（0.100ミリモル、57％）
UV max: 318nm
MS (ESI): 555 (M+H)+
1H-NMR: 1.55-1.69 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 8.18-8.25 (m, 1H), 8.30-8.45 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)
実施例54-77
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法２、７、８、もしくは９に記載されており、又は文献により知られている。アミドを調製するのに使用されるアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
収量：55mg（0.100ミリモル、57％）
UV max: 318nm
MS (ESI): 555 (M+H)+
1H-NMR: 1.55-1.69 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 8.18-8.25 (m, 1H), 8.30-8.45 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)
実施例54-77
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法２、７、８、もしくは９に記載されており、又は文献により知られている。アミドを調製するのに使用されるアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例78-140
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法10の補遺に記載されている。アミドを調製するのに使用されるアミンは市販されており、又は方法13、方法13、15もしくは25の補遺に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法10の補遺に記載されている。アミドを調製するのに使用されるアミンは市販されており、又は方法13、方法13、15もしくは25の補遺に記載されている。
実施例141-166
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンの調製は方法14に記載されている。相当するアニリンは方法10に記載されている。アミドを調製するのに使用されるアミンは市販されており、又は方法13、15もしくは25に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンの調製は方法14に記載されている。相当するアニリンは方法10に記載されている。アミドを調製するのに使用されるアミンは市販されており、又は方法13、15もしくは25に記載されている。
実施例167
2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-4-(3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン-6-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-4-(3,3-ジメチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン-6-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-〔4-(4-ベンジルオキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミノ〕-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（方法14）500mg（0.958ミリモル）をNMP0.5mlに溶解し、6-アミノ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔f〕〔1,4〕オキサゼピン-5-オン（方法10）198mg（0.960ミリモル）及びジオキサン性塩酸25μl（0.1ミリモル）と合わせる。この反応混合物を100℃で1.5時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水と95％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。
収量：0.59g（0.86ミリモル、90％）
上記中間体生成物0.59g（0.86ミリモル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、沈殿がないような量の蒸留水と合わせる。この溶液にパラジウム／木炭60mgを添加し、その混合物を６時間にわたって７バールのH2圧力及び20℃で水素化する。触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で60％の水と40％のアセトニトリルからなり、終了時点で15％の水と85％のアセトニトリルからなる）を経過する。10ミリモル/lの炭酸水素アンモニウム及び20ミリモル/lのアンモニアを水に溶解する。好適な画分を凍結乾燥する。残渣をアセトニトリルに溶解し、1M塩酸溶液2mlと合わせる。次いで溶媒を真空で除く。物質を二塩酸塩として得る。
収量：0.46g（0.73ミリモル、85％）
UV max: 284nm
MS (ESI): 558 (M+H)+
1H-NMR: 1.19 (s, 6H), 3.19-3.28 (m, 4H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 6.54-6.60 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 7.21-7.42 (m, 2H), 7.85-8.20 (m, 1H), 8.33-8.60 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.30-9.71 (m, 3H), 12.84 (s, 1H)
実施例168
2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-4-((S)-4-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,4H-9-オキサ-3a-アザ-ベンゾ〔f〕アズレン-5-イルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
収量：0.59g（0.86ミリモル、90％）
上記中間体生成物0.59g（0.86ミリモル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、沈殿がないような量の蒸留水と合わせる。この溶液にパラジウム／木炭60mgを添加し、その混合物を６時間にわたって７バールのH2圧力及び20℃で水素化する。触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で60％の水と40％のアセトニトリルからなり、終了時点で15％の水と85％のアセトニトリルからなる）を経過する。10ミリモル/lの炭酸水素アンモニウム及び20ミリモル/lのアンモニアを水に溶解する。好適な画分を凍結乾燥する。残渣をアセトニトリルに溶解し、1M塩酸溶液2mlと合わせる。次いで溶媒を真空で除く。物質を二塩酸塩として得る。
収量：0.46g（0.73ミリモル、85％）
UV max: 284nm
MS (ESI): 558 (M+H)+
1H-NMR: 1.19 (s, 6H), 3.19-3.28 (m, 4H), 3.41-3.49 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 6.54-6.60 (m, 1H), 6.72-6.76 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 7.21-7.42 (m, 2H), 7.85-8.20 (m, 1H), 8.33-8.60 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.30-9.71 (m, 3H), 12.84 (s, 1H)
実施例168
2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-4-((S)-4-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,4H-9-オキサ-3a-アザ-ベンゾ〔f〕アズレン-5-イルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
収量：0.23g（0.41ミリモル、91％）
UV max: 282nm
MS (ESI): 570 (M+H)+
1H-NMR: 1.53-1.71 (m, 1H), 1.79-2.06 (m, 3H), 3.15-3.32 (m, 4H), 3.32-3.55 (m, 5H), 3.58-3.72 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 4H), 4.00-4.23 (m, 2H), 6.48-6.61 (m, 1H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.83-7.00 (m, 1H), 7.19-7.50 (m, 2H), 7.78-8.10 (m, 1H), 8.23-8.60 (m, 1H), 9.18-9.64 (m, 3H), 10.54-10.86 (m, 1H)
実施例169
2-〔4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ〕-4-((S)-4-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,4H-9-オキサ-3a-アザ-ベンゾ〔f〕アズレン-5-イルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-4-((S)-4-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,4H-9-オキサ-3a-アザ-ベンゾ〔f〕アズレン-5-イルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（実施例168）60mg（0.11ミリモル）をジメチルホルムアミド300μlに溶解し、アセトアルデヒド12μl（0.21ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム47mg（0.21ミリモル）と合わせる。この反応混合物を20℃で20時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で50％の水と50％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1N塩酸500μlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を二塩酸塩として得る。
収量：49mg（0.074ミリモル、71％）
UV max: 282nm
MS (ESI): 598 (M+H)+
1H-NMR: 1.23-1.37 (m, 3H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.80-2.06 (m, 3H), 3.02-3.27 (m, 6H), 3.34-3.48 (m, 1H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.71-3.94 (m, 7H), 6.48-6.61 (m, 1H), 6.68-6.79 (m, 1H), 6.84-6.97 (m, 1H), 7.18-7.43 (m, 2H), 7.78-8.08 (m, 1H), 8.26-8.53 (m, 1H), 9.14-9.44 (m, 1H), 10.49-10.74 (m, 1H), 10.80-11.08 (m, 1H)
実施例170
2-〔4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ〕-4-((S)-4-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,4H-9-オキサ-3a-アザ-ベンゾ〔f〕アズレン-5-イルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
収量：49mg（0.074ミリモル、71％）
UV max: 282nm
MS (ESI): 598 (M+H)+
1H-NMR: 1.23-1.37 (m, 3H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.80-2.06 (m, 3H), 3.02-3.27 (m, 6H), 3.34-3.48 (m, 1H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.71-3.94 (m, 7H), 6.48-6.61 (m, 1H), 6.68-6.79 (m, 1H), 6.84-6.97 (m, 1H), 7.18-7.43 (m, 2H), 7.78-8.08 (m, 1H), 8.26-8.53 (m, 1H), 9.14-9.44 (m, 1H), 10.49-10.74 (m, 1H), 10.80-11.08 (m, 1H)
実施例170
2-〔4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ〕-4-((S)-4-オキソ-2,3,10,10a-テトラヒドロ-1H,4H-9-オキサ-3a-アザ-ベンゾ〔f〕アズレン-5-イルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
この化合物を調製するために、アセトアルデヒドに代えてホルムアルデヒドを使用する。それ以外は、その方法は実施例169のとおりである。
収量：16mg（0.024ミリモル、28％）
UV max: 278nm
MS (ESI): 584 (M+H)+
1H-NMR: 1.58-1.71 (m, 1H), 1.81-2.06 (m, 3H), 2.78-2.88 (m, 3H), 3.00-3.23 (m, 4H), 4.03-4.21 (m, 2H), 6.48-6.59 (m, 1H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 1H), 7.17-7.44 (m, 2H), 7.92-8.15 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.86-9.04 (m, 1H), 10.38-10.64 (m, 2H)
実施例171-180
下記の実施例を実施例169及び170と同様にして調製する。相当するアニリンは方法10の補遺に記載されている。
収量：16mg（0.024ミリモル、28％）
UV max: 278nm
MS (ESI): 584 (M+H)+
1H-NMR: 1.58-1.71 (m, 1H), 1.81-2.06 (m, 3H), 2.78-2.88 (m, 3H), 3.00-3.23 (m, 4H), 4.03-4.21 (m, 2H), 6.48-6.59 (m, 1H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 1H), 7.17-7.44 (m, 2H), 7.92-8.15 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.86-9.04 (m, 1H), 10.38-10.64 (m, 2H)
実施例171-180
下記の実施例を実施例169及び170と同様にして調製する。相当するアニリンは方法10の補遺に記載されている。
実施例181-332
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って得られてもよい。相当するアニリンは方法11に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13、15及び25に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って得られてもよい。相当するアニリンは方法11に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13、15及び25に記載されている。
実施例352-372
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法14後に調製し得る。相当するアニリンは方法11に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13、15もしくは25に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法14後に調製し得る。相当するアニリンは方法11に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13、15もしくは25に記載されている。
実施例373-386
下記の実施例を実施例169及び170と同様にして調製する。相当するアニリンは方法11に記載されている。
下記の実施例を実施例169及び170と同様にして調製する。相当するアニリンは方法11に記載されている。
実施例387-388
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法４又は方法17に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法４又は方法17に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されている。
実施例389-404
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法７、方法18又は19に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法７、方法18又は19に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例405
2-〔4-(〔1,4'〕ビピペリジニル-4-イルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-〔4-(〔1,4'〕ビピペリジニル-4-イルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（方法12又は14）1150mg（3.308ミリモル）をN-メチル-2-ピロリジノン2.5mlに溶解し、7-アミノ-2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン（方法２）883mg（4.161ミリモル）と合わせる。1,4-ジオキサン中のHClの4M溶液115μl（0.460ミリモル）をこの反応混合物に計量して入れる。90℃で16時間後に、その反応混合物を1N塩酸水溶液150ml中で撹拌する。沈殿を濾過し、真空で乾燥させる。
収量：1626mg（3.110ミリモル、94％）
MS (ESI): 524 (M+H)+
この沈殿100mg（0.191ミリモル）、N-エチルジイソプロピルアミン240μl（1.402ミリモル）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート89mg（0.279ミリモル）及びtert-ブチル4-アミノ-〔1,4'〕ビピペリジニル-1'-カルボキシレート76mg（0.267ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド3mlに溶解する。20℃で15時間後に、溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタン20ml及びメタノール5mlに吸収させ、酸化アルミニウムにより濾過する。酸化アルミニウムをジクロロメタンとメタノールの混合物(4:1)で数回洗浄する。合わせた画分の溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlと合わせる。この混合物を20℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体材料はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で90％の水と10％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水と95％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1N塩酸500μlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を三塩酸塩として得る。
収量：42mg（0.053ミリモル、28％）
UV max: 322nm
MS (ESI): 689 (M+H)+
1H-NMR: 1.92-2.19 (m, 6H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 3H), 3.84-4.18 (m, 7H), 4.59 (s, 2H), 6.15-6.47 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.75-7.82 (m, 1H), 8.40-8.64 (m, 3H), 8.90-9.01 (m, 1H), 9.10-9.25 (m, 2H), 10.40-10.47 (m, 1H), 10.91-11.27 (m, 1H)
実施例406-407
下記の化合物を実施例405に記載された方法と同様の方法により調製する。
収量：1626mg（3.110ミリモル、94％）
MS (ESI): 524 (M+H)+
この沈殿100mg（0.191ミリモル）、N-エチルジイソプロピルアミン240μl（1.402ミリモル）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート89mg（0.279ミリモル）及びtert-ブチル4-アミノ-〔1,4'〕ビピペリジニル-1'-カルボキシレート76mg（0.267ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド3mlに溶解する。20℃で15時間後に、溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタン20ml及びメタノール5mlに吸収させ、酸化アルミニウムにより濾過する。酸化アルミニウムをジクロロメタンとメタノールの混合物(4:1)で数回洗浄する。合わせた画分の溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlと合わせる。この混合物を20℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体材料はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で90％の水と10％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水と95％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1N塩酸500μlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を三塩酸塩として得る。
収量：42mg（0.053ミリモル、28％）
UV max: 322nm
MS (ESI): 689 (M+H)+
1H-NMR: 1.92-2.19 (m, 6H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 3H), 3.84-4.18 (m, 7H), 4.59 (s, 2H), 6.15-6.47 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.75-7.82 (m, 1H), 8.40-8.64 (m, 3H), 8.90-9.01 (m, 1H), 9.10-9.25 (m, 2H), 10.40-10.47 (m, 1H), 10.91-11.27 (m, 1H)
実施例406-407
下記の化合物を実施例405に記載された方法と同様の方法により調製する。
実施例408
2-〔2-メトキシ-4-(1'-メチル-〔1,4'〕ビピペリジニル-4-イルカルバモイル)-フェニルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-〔2-メトキシ-4-(1'-メチル-〔1,4'〕ビピペリジニル-4-イルカルバモイル)-フェニルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-〔4-(〔1,4'〕ビピペリジニル-4-イルカルバモイル)-2-メトキシ-フェニルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（実施例405）70mg（0.087ミリモル）をメタノール3mlに溶解し、酢酸8.5μl（0.508ミリモル）及び37％のホルムアルデヒド水溶液８μl（0.107ミリモル）と合わせる。次いで20℃で、シアノホウ水素化ナトリウム7.0mg（0.112ミリモル）を添加する。この混合物を20℃で16時間撹拌する。溶媒を真空で除き、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体材料はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水と95％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1N塩酸500μlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を三塩酸塩として得る。
収量：18mg（0.022ミリモル、25％）
UV max: 322nm
MS (ESI): 703 (M+H)+
実施例409-491
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法２に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13、20もしくは21に記載されている。
収量：18mg（0.022ミリモル、25％）
UV max: 322nm
MS (ESI): 703 (M+H)+
実施例409-491
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法２に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13、20もしくは21に記載されている。
実施例492-621
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法22に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、方法13、15、20、21、23、24及び25又はJ. Med. Chem. 2003, 46(5), 702-715に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法12又は14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法22に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、方法13、15、20、21、23、24及び25又はJ. Med. Chem. 2003, 46(5), 702-715に記載されている。
実施例622
2-(2-メトキシ-4-〔2-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エチルアミノ〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-〔2-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-エチルアミノ〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
3-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-プロピオンアミド塩酸塩（方法28）73mg（0.193ミリモル）を2-ブタノール3mlに溶解し、2-クロロ-4-(2-(2-フルオロエチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（方法26）50mg（0.129ミリモル）と合わせる。この反応混合物を100℃で16時間撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体材料はC18-RP-シリカゲルであり、勾配（これは開始時点で90％の水と10％のアセトニトリルからなり、終了時点で55％の水と45％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1M塩酸水溶液500μlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を二塩酸塩として得る。
収量：33mg（0.045ミリモル、35％）
UV max: 314nm
MS (ESI): 659 (M+H)+
1H-NMR: 1.35-1.48 (m, 3H), 1.64-1.78 (m, 4H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.48-3.75 (m, 4H), 3.97-4.14 (m, 1H), 4.50-4.78 (m, 3H), 5.55-5.71 (m, 1H), 6.14-6.42 (m, 2H), 6.96-7.32 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)
実施例623
2-(2-フルオロ-エチル)-7-(2-{4-〔4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル〕-2-メトキシ-フェニルアミン}-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
収量：33mg（0.045ミリモル、35％）
UV max: 314nm
MS (ESI): 659 (M+H)+
1H-NMR: 1.35-1.48 (m, 3H), 1.64-1.78 (m, 4H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.48-3.75 (m, 4H), 3.97-4.14 (m, 1H), 4.50-4.78 (m, 3H), 5.55-5.71 (m, 1H), 6.14-6.42 (m, 2H), 6.96-7.32 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)
実施例623
2-(2-フルオロ-エチル)-7-(2-{4-〔4-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-イミダゾール-2-イル〕-2-メトキシ-フェニルアミン}-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-〔2-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-エタノール（方法27）0.07g（0.3ミリモル）をジオキサン2ml中で懸濁させ、超音波浴中で50℃で溶液にする。4Nジオキサン性塩酸0.8ml（3.20ミリモル）を添加する。ジオキサンを真空で除き、7-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミン)-2-(2-フルオロ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン0.096g（0.247ミリモル）と合わせ、ブタノール中で懸濁させる。その混合物を100℃で16時間撹拌する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体材料はC18-RP-シリカゲルである。勾配（これは開始時点で75％の水と25％のアセトニトリルからなり、終了時点で30％の水と70％のアセトニトリルからなる；0.1％のアンモニアをその水に添加する）を経過する。この中間体生成物23mg及びp-トルエンスルホニルクロリド0.018g（0.094ミリモル）をテトラヒドロフラン0.9ml及びトリエチルアミン0.02ml（0.139ミリモル）中で懸濁させ、4-ジメチルアミノ-ピリジン0.007g（0.057ミリモル）と合わせる。この反応混合物を20℃で16時間撹拌する。次いでそれをピロリジン0.36ml（5.064ミリモル）と合わせ、60℃で16時間撹拌する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体材料はC18-RP-シリカゲルである。勾配（これは開始時点で90％の水と10％のアセトニトリルからなり、終了時点で60％の水と40％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸をその水に添加する）を経過する。
収量：7mg（0.011ミリモル、28％）
MS (ESI): 639 (M+H)+
UV max: 330nm
NMR: 1.42-1.46 (m, 3H), 1.78-2.08 (m, 6H), 2.29 (s, 1H), 3.95-4.16 (m, 4H), 4.52-4.78 (m, 3H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 8.02-8.13 (m, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 9.20-9.23 (m, 1H), 10.52-10.82 (m, 2H)
実施例624-638
下記の化合物を実施例622又は623に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法27及び28に記載されている。
収量：7mg（0.011ミリモル、28％）
MS (ESI): 639 (M+H)+
UV max: 330nm
NMR: 1.42-1.46 (m, 3H), 1.78-2.08 (m, 6H), 2.29 (s, 1H), 3.95-4.16 (m, 4H), 4.52-4.78 (m, 3H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 8.02-8.13 (m, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 9.20-9.23 (m, 1H), 10.52-10.82 (m, 2H)
実施例624-638
下記の化合物を実施例622又は623に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法27及び28に記載されている。
実施例639
2-(4-(4-イソプロピル-〔1,4〕ジアゼピン-1-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-(4-イソプロピル-〔1,4〕ジアゼピン-1-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-(4-〔1,4〕ジアゼパン-1-イル)-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（実施例622からの方法、方法28からのアニリン）50mg（0.087ミリモル）をジメチルアセトアミド0.5mlに溶解し、アセトン13μl（0.174ミリモル）と合わせる。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム37mg（0.175ミリモル）をこの反応混合物に添加する。20℃で16時間後に、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体材料はC18-RP-シリカゲルであり、15分以内に勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水と95％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1M塩酸水溶液500μlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を二塩酸塩として得る。
収量：51mg（0.074ミリモル、85％）
UV max: 314nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR: 1.23-1.35 (m, 6H), 1.35-1.51 (m, 3H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.42-3.66 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.83-4.00 (m, 2H), 4.00-4.16 (m, 1H), 4.50-4.79 (m, 3H), 6.32-6.63 (m, 2H), 7.08-8.59 (m, 4H), 9.24-9.76 (m, 1H), 10.67 (s, 2H)
実施例640-648
下記の化合物を実施例639に記載された方法と同様の方法により調製する。
収量：51mg（0.074ミリモル、85％）
UV max: 314nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR: 1.23-1.35 (m, 6H), 1.35-1.51 (m, 3H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.42-3.66 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.83-4.00 (m, 2H), 4.00-4.16 (m, 1H), 4.50-4.79 (m, 3H), 6.32-6.63 (m, 2H), 7.08-8.59 (m, 4H), 9.24-9.76 (m, 1H), 10.67 (s, 2H)
実施例640-648
下記の化合物を実施例639に記載された方法と同様の方法により調製する。
実施例648-659
下記の化合物を実施例639に記載された方法と同様の方法により調製する。還元アミン化のために、2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジンを使用する。この化合物を調製するためのアニリンは方法28に記載されている。
下記の化合物を実施例639に記載された方法と同様の方法により調製する。還元アミン化のために、2-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジンを使用する。この化合物を調製するためのアニリンは方法28に記載されている。
実施例660-666
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法29に従って調製し得る。相当するアニリンは方法22に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法29に従って調製し得る。相当するアニリンは方法22に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例667-681
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法22に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。加えて、基R3'は還元アミン化により実施例639と同様にして合成し得る。側鎖に別の保護アミノ官能基を有するアミンを使用する。使用される保護基はtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基であってもよい。この保護基は当業者に良く知られている操作により開裂され、還元アミン化（実施例639と同様）又はアルキル化（方法34又はWO2004052857と同様）がこの順序の最後の工程である。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法14に従って調製し得る。相当するアニリンは方法22に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。加えて、基R3'は還元アミン化により実施例639と同様にして合成し得る。側鎖に別の保護アミノ官能基を有するアミンを使用する。使用される保護基はtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基であってもよい。この保護基は当業者に良く知られている操作により開裂され、還元アミン化（実施例639と同様）又はアルキル化（方法34又はWO2004052857と同様）がこの順序の最後の工程である。
実施例682
2-(2-メトキシ-4-〔3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピオニルアミノ〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-〔3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピオニルアミノ〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-アクリロイルアミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（方法30）63mg（0.116ミリモル）をメタノール1mlに溶解し、N-メチル-ピペラジン70mg（0.699ミリモル）と合わせる。20℃で48時間撹拌した後、溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体材料はC18-RP-シリカゲルであり、20分以内に勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で２％の水と98％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1M塩酸水溶液500μlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を二塩酸塩として得る。
収量：58mg（0.081ミリモル、70％）
UV max: 282nm
MS (ESI): 645 (M+H)+
1H-NMR: 1.42 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.29-2.43 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 1H), 4.52-4.76 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.12-7.42 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)
実施例683-692
下記の化合物を実施例682に記載された方法と同様の方法により調製する。
収量：58mg（0.081ミリモル、70％）
UV max: 282nm
MS (ESI): 645 (M+H)+
1H-NMR: 1.42 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.29-2.43 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 1H), 4.52-4.76 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.12-7.42 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)
実施例683-692
下記の化合物を実施例682に記載された方法と同様の方法により調製する。
実施例693-704
下記の化合物を実施例682に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-(2-ブロモ-アセチルアミノ)-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジンもしくは2-(4-(2-ブロモ-アセチルアミノ)-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン又は2-〔5-(2-ブロモ-アセチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（これらは方法30に記載されている）を、求核置換のための遊離体として使用する。
下記の化合物を実施例682に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-(2-ブロモ-アセチルアミノ)-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジンもしくは2-(4-(2-ブロモ-アセチルアミノ)-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン又は2-〔5-(2-ブロモ-アセチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（これらは方法30に記載されている）を、求核置換のための遊離体として使用する。
実施例705
2-(2-メトキシ-4-〔3-(3-ピロリジン-1-イル-エチル)-ウレイド〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-〔3-(3-ピロリジン-1-イル-エチル)-ウレイド〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（実施例53と同様）70mg（0.135ミリモル）をトルエン2mlに溶解し、トリエチルアミン190μl（1.348ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド60μl（0.270ミリモル）と合わせる。この反応混合物を20℃で48時間撹拌する。次いでその懸濁液の温度を２時間にわたって95℃に調節し、その後に透明な褐色の溶液が生成される。次いで1-(2-アミノエチル)-ピロリジン31mg（0.270ミリモル）を添加し、その混合物を再度95℃で１時間撹拌する。溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、15分以内に勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で２％の水と98％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を5M水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン50mlで４回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量：42mg（0.067ミリモル、50％）
UV max: 282nm
MS (ESI): 631 (M+H)+
1H-NMR: 1.42-1.48 (m, 3H), 1.69-1.79 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.53-4.76 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
実施例706
2-(2-メトキシ-4-ウレイド-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
収量：42mg（0.067ミリモル、50％）
UV max: 282nm
MS (ESI): 631 (M+H)+
1H-NMR: 1.42-1.48 (m, 3H), 1.69-1.79 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.99-4.12 (m, 1H), 4.53-4.76 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
実施例706
2-(2-メトキシ-4-ウレイド-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
この化合物を実施例705と同様にして調製する。
UV max: 282/314nm
MS (ESI): 534 (M+H)+
1H-NMR: 1.42 (d, 3H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 4.50-4.77 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.16-7.30 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
実施例707
2-(2-メトキシ-4-〔(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
UV max: 282/314nm
MS (ESI): 534 (M+H)+
1H-NMR: 1.42 (d, 3H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 4.50-4.77 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.16-7.30 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
実施例707
2-(2-メトキシ-4-〔(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（方法30）から出発して、当業者に良く知られているアミド結合方法（また実施例53又は1032を参照のこと）を使用して上記生成物を調製する。その物質を遊離塩基として得る。
UV max: 282nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51 (d, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.13-4.27 (m, 1H), 4.56-4.77 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.16-8.24 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.60-8.68 (m, 1H), 10.42 (s, 1H)
実施例708-795
実施例53に記載された方法と同様の方法を使用して、側鎖中に別の保護アミノ官能基を有する一級アミンを2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-〔2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ〕-5-トリフルオロメチル-ピリミジンにカップリングする。使用される保護基はtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基であってもよい。この保護基は当業者に良く知られている操作を使用して開裂され、還元アミン化（実施例639と同様）又はアルキル化（方法34又はWO2004052857と同様）がこの順序の最終工程である。
UV max: 282nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51 (d, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.13-4.27 (m, 1H), 4.56-4.77 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.16-8.24 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.60-8.68 (m, 1H), 10.42 (s, 1H)
実施例708-795
実施例53に記載された方法と同様の方法を使用して、側鎖中に別の保護アミノ官能基を有する一級アミンを2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-〔2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ〕-5-トリフルオロメチル-ピリミジンにカップリングする。使用される保護基はtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基であってもよい。この保護基は当業者に良く知られている操作を使用して開裂され、還元アミン化（実施例639と同様）又はアルキル化（方法34又はWO2004052857と同様）がこの順序の最終工程である。
実施例796
2-〔2-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イル-プロピルカルバモイル)-フェニルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-〔2-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イル-プロピルカルバモイル)-フェニルアミノ〕-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-〔2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ〕-5-トリフルオロメチル-ピリミジン（実施例53と同様）200mg（0.385ミリモル）を０℃に冷却したジメチルホルムアミド1mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン520μl（3.038ミリモル）及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート160mg（0.498ミリモル）と合わせる。この溶液を10分後に1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン（これはジメチルホルムアミド300μlに溶解されている）56μl（0.539ミリモル）に徐々に滴下して添加する。その反応混合物を20℃で24時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、15分以内に勾配（これは開始時点で90％の水と10％のアセトニトリルからなり、終了時点で50％の水と50％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を凍結乾燥する。この中間体生成物を炭酸カリウム70mg（0.515ミリモル）及びヨウ化カリウム84mg（0.506ミリモル）と合わせ、アセトニトリル2ml中で懸濁させる。1,4-ジブロモブタン20μl（0.170ミリモル）をこの混合物に添加し、それを還流条件下で16時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、15分以内に勾配（これは開始時点で90％の水と10％のアセトニトリルからなり、終了時点で50％の水と50％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1N塩酸0.5mlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を二塩酸塩として得る。
収量：20mg（0.032ミリモル、８％）
UV max: 325nm
MS (ESI): 644 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz): 1.30-1.47 (m, 9H), 1.85-2.01 (m, 4H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.99-4.15 (m, 1H), 4.51-4.78 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.79-7.87 (m, 1H), 8.40-8.59 (m, 2H), 8.75-8.82 (m, 1H), 9.16-9.21 (m, 1H), 10.50-10.63 (m, 2H)
実施例797-806
下記の化合物を実施例796に記載された方法と同様の方法により調製する。
収量：20mg（0.032ミリモル、８％）
UV max: 325nm
MS (ESI): 644 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz): 1.30-1.47 (m, 9H), 1.85-2.01 (m, 4H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.99-4.15 (m, 1H), 4.51-4.78 (m, 3H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.79-7.87 (m, 1H), 8.40-8.59 (m, 2H), 8.75-8.82 (m, 1H), 9.16-9.21 (m, 1H), 10.50-10.63 (m, 2H)
実施例797-806
下記の化合物を実施例796に記載された方法と同様の方法により調製する。
実施例807-821
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法31に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13、21もしくは方法25に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法31に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13、21もしくは方法25に記載されている。
実施例822-885
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法31に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、方法13、15、20、21、23、24及び25又はJ. Med. Chem. 2003, 46(5), 702-715に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法31に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、方法13、15、20、21、23、24及び25又はJ. Med. Chem. 2003, 46(5), 702-715に記載されている。
実施例886-891
下記の化合物を実施例622又は623に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法27又は28に記載されている。
下記の化合物を実施例622又は623に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法27又は28に記載されている。
実施例892-894
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法29に記載されている。相当するアニリンは方法31に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。2-(4-カルボキシ-2-ブロモ-フェニルアミノ)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンは方法29に記載されている。相当するアニリンは方法31に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されている。
実施例895
2-(2-メトキシ-4-〔(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン鏡像体１
2-(2-メトキシ-4-〔(1-メチル-ピペリジン-4-カルボニル)-アミノ〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン鏡像体１
2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン鏡像体１（方法30と同様）から出発して、上記生成物を当業者に良く知られているアミド結合方法（また実施例1032を参照のこと）により調製する。それを二塩酸塩として得る。
UV max: 310nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz): 1.42 (d, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 1H), 4.52-4.75 (m, 3H), 7.16 (d, 3H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)
実施例896
2-(2-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-アセチルアミノ)-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン鏡像体１
UV max: 310nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz): 1.42 (d, 3H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 1H), 4.52-4.75 (m, 3H), 7.16 (d, 3H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)
実施例896
2-(2-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-アセチルアミノ)-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン鏡像体１
2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン鏡像体１（方法30と同様）から出発して、上記生成物を当業者に良く知られているアミド結合方法（また実施例1032を参照のこと）により調製する。それを二塩酸塩として得る。
UV max: 282nm
MS (ESI): 602 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz): 1.43 (d, 3H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00-4.13 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.53-4.76 (m, 3H), 7.19-7.49 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.20-10.31 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.86 (s, 1H)
実施例897-952
実施例53に記載された方法と同様の方法を使用して、側鎖中に別の保護アミノ官能基を有する一級アミンを2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-〔2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ〕-5-トリフルオロメチル-ピリミジン鏡像体１にカップリングする。使用される保護基はtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基であってもよい。この保護基は当業者に良く知られている操作を使用して開裂され、還元アミン化（実施例639と同様）又はアルキル化（方法34又はWO2004052857と同様）がこの順序の最終工程である。
UV max: 282nm
MS (ESI): 602 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz): 1.43 (d, 3H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00-4.13 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.53-4.76 (m, 3H), 7.19-7.49 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.20-10.31 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.86 (s, 1H)
実施例897-952
実施例53に記載された方法と同様の方法を使用して、側鎖中に別の保護アミノ官能基を有する一級アミンを2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-〔2-(2-フルオロ-エチル)-1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ〕-5-トリフルオロメチル-ピリミジン鏡像体１にカップリングする。使用される保護基はtert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンジル基であってもよい。この保護基は当業者に良く知られている操作を使用して開裂され、還元アミン化（実施例639と同様）又はアルキル化（方法34又はWO2004052857と同様）がこの順序の最終工程である。
実施例953-958
下記の化合物を実施例796に記載された方法と同様の方法により調製する。
下記の化合物を実施例796に記載された方法と同様の方法により調製する。
実施例959
2-(2-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1-エチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
上記化合物のラセミ合成を実施例53に記載された方法と同様の方法により行なう。相当するアニリンは方法22に記載されている。２種の鏡像体を分取クロマトグラフィーにより単離する。
カラム：250x4.6mmのCHIRALPAKADH（登録商標）
溶離剤：25エタノール／75メタノール(v/v)（0.03％のトリエチルアミンを夫々の溶媒に添加する）
流量：0.5ml/分
温度：20℃
最初に溶離する鏡像体を鏡像体１と称し、これは化学式中に記号*1を有する。
鏡像体１
カラム：250x4.6mmのCHIRALPAKADH（登録商標）
溶離剤：25エタノール／75メタノール(v/v)（0.03％のトリエチルアミンを夫々の溶媒に添加する）
流量：0.5ml/分
温度：20℃
最初に溶離する鏡像体を鏡像体１と称し、これは化学式中に記号*1を有する。
鏡像体１
保持時間：9.96分
２番目に溶離する鏡像体を鏡像体２と称し、これは化学式中に記号*2を有する。
鏡像体２
２番目に溶離する鏡像体を鏡像体２と称し、これは化学式中に記号*2を有する。
鏡像体２
保持時間：12.60分
実施例960-976
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法22に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例960-976
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法22に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例977-980
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法６に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは方法13に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法６に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは方法13に記載されている。
実施例981-999
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法32に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法32に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例1000-1024
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法33に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13もしくは21に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法33に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13もしくは21に記載されている。
実施例1025-1032
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法10に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法10に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例1033-1035
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法２に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは方法13に記載されている。
下記の化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法２に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは方法13に記載されている。
実施例1036
2-(2-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1,1-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
2-(2-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチルカルバモイル)-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-1,1-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
上記化合物を実施例53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法34に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されている。その物質を二塩酸塩として得る。
UV max: 326, 286nm
MS (ESI): 630 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz): 1.44-1.50 (m, 6H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 4H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.44-8.55 (m, 2H), 8.77-8.82 (m, 1H), 9.11-9.15 (m, 1H), 9.91-10.03 (m, 1H), 10.51-10.55 (m, 1H)
実施例1037
2-(2-メトキシ-4-〔2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルカルバモイル〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-アセチル-ピリミジン
UV max: 326, 286nm
MS (ESI): 630 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz): 1.44-1.50 (m, 6H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 4H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.44-8.55 (m, 2H), 8.77-8.82 (m, 1H), 9.11-9.15 (m, 1H), 9.91-10.03 (m, 1H), 10.51-10.55 (m, 1H)
実施例1037
2-(2-メトキシ-4-〔2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチルカルバモイル〕-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-アセチル-ピリミジン
2-(4-カルボキシ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-(2-フルオロ-エチル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルアミノ)-5-アセチル-ピリミジン（実施例622又は623に記載された方法と同様の方法により調製した）50mg（0.104ミリモル）をジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、72μl（0.520ミリモル）及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート34mg（0.104ミリモル）と合わせる。20℃で20分間撹拌した後、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-エチルアミン23mg（0.156ミリモル）を添加する。その反応は20℃で２時間後に完結される。次いで溶媒を真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。使用した担体はC18-RP-シリカゲルであり、20分以内に勾配（これは開始時点で95％の水と５％のアセトニトリルからなり、終了時点で５％の水と95％のアセトニトリルからなる；0.1％のギ酸を水及びアセトニトリルの両方に添加する）を経過する。好適な画分を1M塩酸水溶液500μlと合わせ、凍結乾燥する。生成物を三塩酸塩として得る。
UV max: 326nm
MS (ESI): 605 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz): 2.53-2.58 (m, 3H), 2.80-2.92 (m, 3H), 3.62-3.88 (m, 9H), 3.88-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 7.14-7.32 (m, 1H), 7.32-7.50 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.78-8.01 (m, 1H), 8.29-8.60 (m, 1H), 8.73-8.99 (m, 2H), 9.03-9.18 (m, 1H), 12.31-12.41 (m, 1H)
実施例1038-1060
下記の化合物を実施例1037に記載された方法と同様の方法により調製する。使用したアニリンは方法28に記載されている。
アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
UV max: 326nm
MS (ESI): 605 (M+H)+
1H-NMR (500 MHz): 2.53-2.58 (m, 3H), 2.80-2.92 (m, 3H), 3.62-3.88 (m, 9H), 3.88-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 7.14-7.32 (m, 1H), 7.32-7.50 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.78-8.01 (m, 1H), 8.29-8.60 (m, 1H), 8.73-8.99 (m, 2H), 9.03-9.18 (m, 1H), 12.31-12.41 (m, 1H)
実施例1038-1060
下記の化合物を実施例1037に記載された方法と同様の方法により調製する。使用したアニリンは方法28に記載されている。
アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例1061-1069
下記の化合物を実施例622又は623に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法28に記載されている。
下記の化合物を実施例622又は623に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法28に記載されている。
実施例1070-1071
下記の化合物を実施例622又は623及び53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法28に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
下記の化合物を実施例622又は623及び53に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法28に記載されている。アミドを調製するのに使用したアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
実施例1072-1085
下記の化合物を実施例1037に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法28に記載されている。アミドを調製するのに使用されたアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
下記の化合物を実施例1037に記載された方法と同様の方法により調製する。相当するアニリンは方法28に記載されている。アミドを調製するのに使用されたアミンは市販されており、又は方法13に記載されている。
生物学的性質
DNA染色、続いてFACS分析により実証されるように、本発明の化合物によりもたらされる増殖の抑制はとりわけ細胞サイクルのG2/M期における細胞の静止により媒介される。細胞は、使用される細胞の型に応じて、プログラムされた細胞死滅が開始される前にこの細胞サイクル期の時間の特定の長さにわたって静止する。細胞サイクルのG2/M期における静止は、例えば、特定の細胞サイクルキナーゼの抑制により開始されてもよい。本発明の一般式Ｉの化合物、それらの異性体及びこれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に基づいて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。それらはまた増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、UV治療及び／又は細胞静止治療により生じるDNA損傷（Davisら, 2001）から保護するのに有益である。
新規化合物はまた同じ指示に使用されるその他の活性物質、例えば、細胞増殖抑制薬、ステロイド又は抗体と組み合わせて上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
種々のキナーゼ、例えば、セリン-スレオニンキナーゼPLK-1に対する本発明の化合物の活性を、組換え生成タンパク質によるin vitroキナーゼアッセイにより測定した。このアッセイでは、化合物がPLK1に対する良好〜非常に良好な効果、例えば、１μモル/L以下、通常0.1μモル/L以下のIC50値を示す。
DNA染色、続いてFACS分析により実証されるように、本発明の化合物によりもたらされる増殖の抑制はとりわけ細胞サイクルのG2/M期における細胞の静止により媒介される。細胞は、使用される細胞の型に応じて、プログラムされた細胞死滅が開始される前にこの細胞サイクル期の時間の特定の長さにわたって静止する。細胞サイクルのG2/M期における静止は、例えば、特定の細胞サイクルキナーゼの抑制により開始されてもよい。本発明の一般式Ｉの化合物、それらの異性体及びこれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に基づいて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。それらはまた増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、UV治療及び／又は細胞静止治療により生じるDNA損傷（Davisら, 2001）から保護するのに有益である。
新規化合物はまた同じ指示に使用されるその他の活性物質、例えば、細胞増殖抑制薬、ステロイド又は抗体と組み合わせて上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
種々のキナーゼ、例えば、セリン-スレオニンキナーゼPLK-1に対する本発明の化合物の活性を、組換え生成タンパク質によるin vitroキナーゼアッセイにより測定した。このアッセイでは、化合物がPLK1に対する良好〜非常に良好な効果、例えば、１μモル/L以下、通常0.1μモル/L以下のIC50値を示す。
PLK-1キナーゼアッセイの例
Ｎ末端でGSTに結合された組換えヒトPLK1酵素をバキュロウイルス(Sf21)で感染された昆虫細胞から単離する。精製をグルタチオンセファロースカラムによるアフィニティークロマトグラフィーにより行なう。
Sf-900 II無血清昆虫細胞培地（ライフ・テクノロジーズ）200ml中の4x107 のSf21細胞（スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)）をスピナーフラスコ中に接種する。27℃及び70rpmにおける72時間のインキュベーション後に、1x108 のSf21細胞を新しいスピナーフラスコ中の合計180mlの培地に接種する。更に24時間後に、組換えバキュロウイルス懸濁液20mlを添加し、細胞を72時間にわたって27℃で70rpmで培養する。回収３時間前に、オカダ酸を添加し（カルビオケム、最終濃度0.1μM）、その懸濁液を更にインキュベートする。細胞数を測定し、細胞を遠心分離（５分間、４℃、800rpm）により除去し、PBS（NaCl 8g/l、KCl 0.2g/l、Na2HPO4 1.44g/l、KH2PO4 0.24g/l）で１回洗浄する。再度遠心分離した後、ペレットを液体窒素中でフラシュ凍結する。次いでペレットを迅速に解凍し、氷冷溶解緩衝液（50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、５μg/mlのロイペプチン、５μg/mlのアプロチニン、100μM NaF、100μM PMSF、10mM β-グリセロールホスフェート、0.1mM Na3VO4、30mM 4-ニトロフェニルホスフェート）中で再懸濁して1x108の細胞/17.5mlを得る。細胞を30分間にわたって氷で溶解する。遠心分離（4000rpm、５分間）による細胞デブリの除去後に、透明な上澄みをグルタチオンセファロースビーズ（上澄み50ml当り1mlの再懸濁され、洗浄されたビーズ）と合わせ、その混合物を30分間にわたって４℃で回転ボード上でインキュベートする。次いでビーズを溶解緩衝液で洗浄し、組換えタンパク質を溶離緩衝液1ml/再懸濁されたビーズ1ml（溶離緩衝液：100mM Tris/HCl pH=8.0、120mM NaCl、20mM 還元されたグルタチオン（シグマG-4251）、!0mM MgCl2、1mM DTT）でビーズから溶離する。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイにより測定する。
Ｎ末端でGSTに結合された組換えヒトPLK1酵素をバキュロウイルス(Sf21)で感染された昆虫細胞から単離する。精製をグルタチオンセファロースカラムによるアフィニティークロマトグラフィーにより行なう。
Sf-900 II無血清昆虫細胞培地（ライフ・テクノロジーズ）200ml中の4x107 のSf21細胞（スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)）をスピナーフラスコ中に接種する。27℃及び70rpmにおける72時間のインキュベーション後に、1x108 のSf21細胞を新しいスピナーフラスコ中の合計180mlの培地に接種する。更に24時間後に、組換えバキュロウイルス懸濁液20mlを添加し、細胞を72時間にわたって27℃で70rpmで培養する。回収３時間前に、オカダ酸を添加し（カルビオケム、最終濃度0.1μM）、その懸濁液を更にインキュベートする。細胞数を測定し、細胞を遠心分離（５分間、４℃、800rpm）により除去し、PBS（NaCl 8g/l、KCl 0.2g/l、Na2HPO4 1.44g/l、KH2PO4 0.24g/l）で１回洗浄する。再度遠心分離した後、ペレットを液体窒素中でフラシュ凍結する。次いでペレットを迅速に解凍し、氷冷溶解緩衝液（50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、５μg/mlのロイペプチン、５μg/mlのアプロチニン、100μM NaF、100μM PMSF、10mM β-グリセロールホスフェート、0.1mM Na3VO4、30mM 4-ニトロフェニルホスフェート）中で再懸濁して1x108の細胞/17.5mlを得る。細胞を30分間にわたって氷で溶解する。遠心分離（4000rpm、５分間）による細胞デブリの除去後に、透明な上澄みをグルタチオンセファロースビーズ（上澄み50ml当り1mlの再懸濁され、洗浄されたビーズ）と合わせ、その混合物を30分間にわたって４℃で回転ボード上でインキュベートする。次いでビーズを溶解緩衝液で洗浄し、組換えタンパク質を溶離緩衝液1ml/再懸濁されたビーズ1ml（溶離緩衝液：100mM Tris/HCl pH=8.0、120mM NaCl、20mM 還元されたグルタチオン（シグマG-4251）、!0mM MgCl2、1mM DTT）でビーズから溶離する。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイにより測定する。
アッセイ
下記の成分を96ウェルの丸底皿（グレイナー・バイオ-ワン、PSミクロタイタ・プレートNo.650101）のウェル中で合わせる。
−６％のDMSO、0.5mg/mlのカゼイン（シグマC-5890）、60mM β-グリセロホスフェート、25mM MOPS pH=7.0、5mM EGTA、15mM MgCl2、1mM DTT中の可変濃度（例えば、300μMで開始し、1:3に希釈）の試験すべき化合物10μl
−基質溶液（25mM MOPS pH=7.0、15mM MgCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、30mMβ-グリセロホスフェート、0.25mg/mlのカゼイン）20μl
−酵素希釈液（25mM MOPS pH=7.0、15mM MgCl2、1mM DTT中の酵素原液の1:100希釈液）20μl
−ATP溶液（ガンマ-P33-ATP1ml当り1.11x106のBqを含むATP45μＭ）10μl。
ATP溶液を添加することによりその反応を開始し、穏やかに振とうしながら（IKAシュトラーMTS2で650rpm）30℃で45分間続ける。その反応をウェル当り125μlの氷冷５％TCAの添加により停止し、少なくとも30分間にわたって氷上でインキュベートする。沈殿をフィルタープレート（96ウェルミクロタイタフィルタープレート：ユニフィルター-96、GF/B；パッカード；No.6005177）に回収することにより移し、次いで１％のTCAで４回洗浄し、60℃で乾燥させる。ウェル当り35μlのシンチレーション溶液（レディ-セーフ；ベックマン）の添加後に、プレートをシーリングテープで閉じてシールし、沈殿したP33の量をワラック・ベータカウンターで測定する。通常のグラフパッドソフトウェア（レーベンブルグ-マーカード・アルゴリスムス）を使用して、測定したデータを評価する。
本発明の化合物の坑増殖活性を培養されたヒト腫瘍細胞についての細胞傷害試験、かつ／又は、例えば、ヒーラS3細胞についてのFACS分析で測定する。両方の試験方法で、化合物が良好〜非常に良好な活性、例えば、ヒーラS3細胞傷害試験で５μモル/L以下、一般に１μモル/L未満のEC50値を示す。
下記の成分を96ウェルの丸底皿（グレイナー・バイオ-ワン、PSミクロタイタ・プレートNo.650101）のウェル中で合わせる。
−６％のDMSO、0.5mg/mlのカゼイン（シグマC-5890）、60mM β-グリセロホスフェート、25mM MOPS pH=7.0、5mM EGTA、15mM MgCl2、1mM DTT中の可変濃度（例えば、300μMで開始し、1:3に希釈）の試験すべき化合物10μl
−基質溶液（25mM MOPS pH=7.0、15mM MgCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、30mMβ-グリセロホスフェート、0.25mg/mlのカゼイン）20μl
−酵素希釈液（25mM MOPS pH=7.0、15mM MgCl2、1mM DTT中の酵素原液の1:100希釈液）20μl
−ATP溶液（ガンマ-P33-ATP1ml当り1.11x106のBqを含むATP45μＭ）10μl。
ATP溶液を添加することによりその反応を開始し、穏やかに振とうしながら（IKAシュトラーMTS2で650rpm）30℃で45分間続ける。その反応をウェル当り125μlの氷冷５％TCAの添加により停止し、少なくとも30分間にわたって氷上でインキュベートする。沈殿をフィルタープレート（96ウェルミクロタイタフィルタープレート：ユニフィルター-96、GF/B；パッカード；No.6005177）に回収することにより移し、次いで１％のTCAで４回洗浄し、60℃で乾燥させる。ウェル当り35μlのシンチレーション溶液（レディ-セーフ；ベックマン）の添加後に、プレートをシーリングテープで閉じてシールし、沈殿したP33の量をワラック・ベータカウンターで測定する。通常のグラフパッドソフトウェア（レーベンブルグ-マーカード・アルゴリスムス）を使用して、測定したデータを評価する。
本発明の化合物の坑増殖活性を培養されたヒト腫瘍細胞についての細胞傷害試験、かつ／又は、例えば、ヒーラS3細胞についてのFACS分析で測定する。両方の試験方法で、化合物が良好〜非常に良好な活性、例えば、ヒーラS3細胞傷害試験で５μモル/L以下、一般に１μモル/L未満のEC50値を示す。
培養されたヒト腫瘍細胞についての細胞傷害の測定
培養されたヒト腫瘍細胞について細胞傷害を測定するために、子宮頸部癌腫瘍細胞系ヒーラS3（ATCCから得られた）の細胞をハムのF12培地（ライフ・テクノロジーズ）及び10％のウシ胎児血清（ライフ・テクノロジーズ）中で培養し、対数増殖期で回収する。次いでヒーラS3細胞をウェル当り1000の細胞の密度で96ウェルプレート（コスター）に入れ、インキュベーター中で一夜インキュベートし（37℃及び５％のCO2で）、一方、夫々のプレートで６ウェルに培地単独を入れる（培地対照として３ウェル、還元されたアラマーブルー試薬とのインキュベーションのための３ウェル）。活性物質を種々の濃度で細胞に添加する（DMSOに溶解；DMSO最終濃度：0.1％）（夫々の場合に、３回反復測定として）。72時間のインキュベーション後に、アラマーブルー試薬（アキュメド・インターナショナル）20μlを夫々のウェルに添加し、細胞を更に5-7時間にわたってインキュベートする。対照として、還元されたアラマーブルー試薬20μlを３ウェルの夫々に添加する（アラマーブルー試薬（これは30分間にわたってオートクレーブ処理される））。インキュベーション後に、個々のウェル中のアラマーブルー試薬の色の変化をパーキン・エルマー蛍光分光光度計（励起530nm、発光590nm、スリット15、積分時間0.1）で測定する。反応したアラマーブルー試薬の量は細胞の代謝活性に相当する。相対的細胞活性を対照（インヒビターを使用しないヒーラS3細胞）の％として計算し、細胞活性を50％抑制する活性物質濃度(IC50)を誘導する。これらの値を三つの個々の測定の平均から計算する（ダミー値（培地対照）の修正を伴う）。
培養されたヒト腫瘍細胞について細胞傷害を測定するために、子宮頸部癌腫瘍細胞系ヒーラS3（ATCCから得られた）の細胞をハムのF12培地（ライフ・テクノロジーズ）及び10％のウシ胎児血清（ライフ・テクノロジーズ）中で培養し、対数増殖期で回収する。次いでヒーラS3細胞をウェル当り1000の細胞の密度で96ウェルプレート（コスター）に入れ、インキュベーター中で一夜インキュベートし（37℃及び５％のCO2で）、一方、夫々のプレートで６ウェルに培地単独を入れる（培地対照として３ウェル、還元されたアラマーブルー試薬とのインキュベーションのための３ウェル）。活性物質を種々の濃度で細胞に添加する（DMSOに溶解；DMSO最終濃度：0.1％）（夫々の場合に、３回反復測定として）。72時間のインキュベーション後に、アラマーブルー試薬（アキュメド・インターナショナル）20μlを夫々のウェルに添加し、細胞を更に5-7時間にわたってインキュベートする。対照として、還元されたアラマーブルー試薬20μlを３ウェルの夫々に添加する（アラマーブルー試薬（これは30分間にわたってオートクレーブ処理される））。インキュベーション後に、個々のウェル中のアラマーブルー試薬の色の変化をパーキン・エルマー蛍光分光光度計（励起530nm、発光590nm、スリット15、積分時間0.1）で測定する。反応したアラマーブルー試薬の量は細胞の代謝活性に相当する。相対的細胞活性を対照（インヒビターを使用しないヒーラS3細胞）の％として計算し、細胞活性を50％抑制する活性物質濃度(IC50)を誘導する。これらの値を三つの個々の測定の平均から計算する（ダミー値（培地対照）の修正を伴う）。
FACS分析
ヨウ化プロピジウム(PI)は二本鎖DNAに化学量論的に結合し、こうして細胞のDNA含量に基づいて細胞サイクルのG1期、Ｓ期、及びG2/M期における細胞の比率を測定するのに適している。G0期及びG1期の細胞は二倍体DNA含量(2N)を有し、一方、G2期又は有糸分裂期の細胞は4N DNA含量を有する。
PI染色のために、例えば、1X106のヒーラS3細胞を75cm2の細胞培養フラスコに接種し、24時間後に0.1％のDMSOを対照として添加し、又はその物質を種々の濃度（0.1％のDMSO中）で添加する。細胞を24時間にわたってその物質又はDMSOとともにインキュベートし、その後に細胞をPBSで２回洗浄し、次いでトリプシン/EDTAで脱着する。細胞を遠心分離し（1000rpm、５分、４℃）、細胞ペレットをPBSで２回洗浄し、その後に細胞をPBS0.1ml中で再懸濁させる。次いで細胞を16時間にわたって４℃で、又は２時間にわたって-20℃で80％のエタノールで固定する。固定された細胞を遠心分離し（1000rpm、５分、４℃）、PBSで洗浄し、次いで再度遠心分離する。細胞ペレットをPBS中0.25％のトリトンX-100 2ml中で再懸濁させ、氷の上で５分間インキュベートし、その後にPBS5mlを添加し、その混合物を再度遠心分離する。細胞ペレットをPI染色溶液（0.1mg/mlのRNaseA（シグマ、No.R-4875）、10μg/mlのヨウ化プロジウム（シグマ、No.P-4864）、PBS中で１回）中で再懸濁させる。細胞を20分間にわたって暗所で染色緩衝液とともにインキュベートし、その後にFACSスキャンのためにサンプル測定容器に移す。DNA測定をアルゴンレーザー（500mW、放出488nm）、及びDNAセル・クエスト・プログラム(BD)を備えた、FACSアナライザーで行なう。対数PI蛍光をバンド-パスフィルター（BP585/42）で測定する。ベクトン・ディキンソン製ModFit LTプログラムを使用して個々の細胞サイクル期の細胞集団を定量する。
ヨウ化プロピジウム(PI)は二本鎖DNAに化学量論的に結合し、こうして細胞のDNA含量に基づいて細胞サイクルのG1期、Ｓ期、及びG2/M期における細胞の比率を測定するのに適している。G0期及びG1期の細胞は二倍体DNA含量(2N)を有し、一方、G2期又は有糸分裂期の細胞は4N DNA含量を有する。
PI染色のために、例えば、1X106のヒーラS3細胞を75cm2の細胞培養フラスコに接種し、24時間後に0.1％のDMSOを対照として添加し、又はその物質を種々の濃度（0.1％のDMSO中）で添加する。細胞を24時間にわたってその物質又はDMSOとともにインキュベートし、その後に細胞をPBSで２回洗浄し、次いでトリプシン/EDTAで脱着する。細胞を遠心分離し（1000rpm、５分、４℃）、細胞ペレットをPBSで２回洗浄し、その後に細胞をPBS0.1ml中で再懸濁させる。次いで細胞を16時間にわたって４℃で、又は２時間にわたって-20℃で80％のエタノールで固定する。固定された細胞を遠心分離し（1000rpm、５分、４℃）、PBSで洗浄し、次いで再度遠心分離する。細胞ペレットをPBS中0.25％のトリトンX-100 2ml中で再懸濁させ、氷の上で５分間インキュベートし、その後にPBS5mlを添加し、その混合物を再度遠心分離する。細胞ペレットをPI染色溶液（0.1mg/mlのRNaseA（シグマ、No.R-4875）、10μg/mlのヨウ化プロジウム（シグマ、No.P-4864）、PBS中で１回）中で再懸濁させる。細胞を20分間にわたって暗所で染色緩衝液とともにインキュベートし、その後にFACSスキャンのためにサンプル測定容器に移す。DNA測定をアルゴンレーザー（500mW、放出488nm）、及びDNAセル・クエスト・プログラム(BD)を備えた、FACSアナライザーで行なう。対数PI蛍光をバンド-パスフィルター（BP585/42）で測定する。ベクトン・ディキンソン製ModFit LTプログラムを使用して個々の細胞サイクル期の細胞集団を定量する。
また、本発明の化合物をその他の腫瘍細胞について試験する。例えば、これらの化合物は全ての種類の組織（例えば、胸部(MCF7)；結腸(HCT116)、頭部及び首(FaDu)、肺(NCI-H460)、膵臓(BxPC-3)、前立腺(DU145)）、肉腫（例えば、SK-UT-1B）の癌腫、白血病及びリンパ腫（例えば、HL-60、Jurkat、THP-1）並びにその他の腫瘍（例えば、メラノーマ(BRO)、グリオーマ(U-87MG)）に有効であり、このような指示に使用し得る。これは全ての種類の腫瘍型の治療についての本発明の化合物の広い適用可能性の証拠である。
一般式(I)の化合物はそれら自体で、又は本発明のその他の活性物質と連係して、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と連係して使用し得る。
好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記される用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた数層を含んでもよい。
一般式(I)の化合物はそれら自体で、又は本発明のその他の活性物質と連係して、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と連係して使用し得る。
好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記される用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた数層を含んでもよい。
被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るための幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射及び注入のための溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸の金属塩の添加により調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合、有機溶媒が必要により溶媒和剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、中性鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法、好ましくは経口もしくは経皮経路、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別として、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化方法のために同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体を含む活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、上記最小量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられてもよい。多量を投与する場合、それらを１日にわたって広げられる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明し、その範囲を限定しない。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射及び注入のための溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸の金属塩の添加により調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合、有機溶媒が必要により溶媒和剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、中性鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法、好ましくは経口もしくは経皮経路、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与のために、錠剤は、勿論、上記担体は別として、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤化方法のために同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体を含む活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、上記最小量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられてもよい。多量を投与する場合、それらを１日にわたって広げられる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明し、その範囲を限定しない。
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
A) 錠剤 錠剤当り
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
C) アンプル溶液
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要により5.5〜6.5のpHで溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要により5.5〜6.5のpHで溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
Claims (6)
- 一般式(1)の化合物、必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩。
ＷはＮ又はC-R2を表し、
Ｘは-NR 1a を表し、
ＹはCHを表し、
Ｚは-CF3を表し、
Ａは式(i)、(ii)又は(iii)
Q1はフェニルを表し、
B1、B2、B3及びB4は夫々の場合に互いに独立にC-RgRh、N-Ri、Ｏ又はＳを表し、
R1及びR1aは夫々互いに独立に水素又はメチルを表し、
R2は水素、ハロゲン、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-C=NRi、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれた基、又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれ、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及びRhは夫々の場合に互いに独立に水素、ハロゲン、=O、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-C=NRi、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれた基；又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれ、又は必要により同じもしくは隣接Ｃ原子に位置されたRg及びRhがあらゆる組み合わせで飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジにより結合していてもよく、
Riは水素、=O、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれた基；又は
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、R8、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4SO2NR5R6、-OSO2NR5R6、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれ、又は必要により隣接Ｎ原子に位置されたRi基が一緒に結合されてもよく、或いはRiが隣接Ｃ原子に位置されたRgもしくはRhとともにあらゆる組み合わせで飽和又は部分不飽和3-5員アルキルブリッジにより結合していてもよく、
R3は式(iv)-(x)
R4、R5及びR6は夫々互いに独立に水素又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-5-アルキル、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれ、
Ｌは結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれ、
Q2及びQ3は互いに独立に結合又は必要により一置換もしくは多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれ、
R7は水素又は必要により一置換又は多置換されていてもよいC1-16-アルキル、C2-16-アルケニル、C2-16-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、-NO2、-OR8、-C(=O)R8、-C(=O)OR8、-C(=O)NR8R9、-NR8R9、-NR8COR9、-NR8C(=O)OR9、-NR8C(=O)NR9R10、-NR8C(=O)ONR9R10、-NR8SO2R9、-N=CR8R9、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR9R10、-OSO2NR8R9、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれ、
R8、R9及びR10は夫々互いに独立に水素又は必要により置換されていてもよいC1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、C2-8-アルキニル、C3-10-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、ハロゲン、メチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-OH、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれる〕 - ＷがC-R2を表し、かつその他の基が先に定義されたとおりである、請求項１記載の一般式(1)の化合物。
- Ｘが-NR1a又は酸素を表し、
R1及びR1aが水素を表し、
R3が式(iv)又は(x)
- Rcが水素、-F、-Cl、メチル及びエチルの中から選ばれた基を表し、かつその他の基が先に定義されたとおりである、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
- Ra及びRbが夫々互いに独立に水素もしくはフッ素、又はC1-2-アルキル、C2アルケニル、C2アルキニル、C3-6-シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの中から選ばれた必要により一置換もしくは多置換されていてもよい基を表し、一つ以上の置換基が同じであってもよく、又は異なっていてもよく、水素、ハロゲン、-NO2、-OR4、-C(=O)R4、-C(=O)OR4、-C(=O)NR4R5、-NR4R5、-NR4C(=O)R5、-NR4C(=O)OR5、-NR4C(=O)NR5R6、-NR4SO2R5、-N=CR4R5、-SR4、-SOR5、-SO2R4、-SO2NR4R5、-NR4、-SO2NR4R5、-OSO2NR4R5及び、-OCN、-SCN、-CF3 及び -CNの中から選ばれ、かつその他の基が先に定義されたとおりである、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
- Ra及びRbが夫々互いに独立に水素又はフッ素を表し、かつその他の基が先に定義されたとおりである、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
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