TWI421248B - 作為ｐｌｋ抑制劑之嘧啶 - Google Patents

Description

作為PLK抑制劑之嘧啶

本發明係關於通式(1)之新穎嘧啶， 其中基團A、W、X、Y、Z、R^a 、R^b 、R^c 、R¹ 及R³ 具有申請專利範圍請求項及發明說明中所給之定義，其異構物，製備此等嘧啶之方法，以及其作為醫藥組合物之用途。

種瘤細胞可全部或部分規避體內之調節及控制，且其特徵係不受控之生長。此在一方面係因為控制蛋白(例如，Rb、p16、p21及p53)之缺失，亦係因為咸稱為細胞循環加速子之細胞週期蛋白依賴性激酶之活化。

於模型生物體(諸如，裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe )、黑腹果蠅(Drosophila melanogaster )、或非洲爪蟾(Xenopus laevis ))中所進行之研究，以及於人類細胞中所進行之研究皆已顯示，由G2相至有絲分裂之轉移係由CDK1/細胞週期蛋白B激酶調節(Nurse 1990,Nature 344：503－508)。此種激酶(其亦稱為「有絲分裂促進因子」(MPF))可對多種蛋白進行磷酸化及調控，諸如，如，核纖層、驅動蛋白樣動力蛋白、凝縮蛋白及高基氏體基質蛋白，其在核被膜之分解、中心體之分離、有絲分裂紡錘體之結構、染色體之凝集、以及高基氏體之分解中扮演重要角色(Nigg.E.2001,Nat Rev Mol Cell Biol. 2(1)：21－32)。具有溫度敏感性CDK－1激酶突變之鼠類細胞系顯示溫度增加後CDK－1激酶之快速分解，以及後續之G2/M相停滯(Th'ng et al.1990,Cell. 63(2)：313－24)。以對抗CDK1/細胞週期蛋白B之抑制劑(諸如，如，丁內酯)治療人類種瘤細胞可造成G2/M相之停滯以及後續之脫噬作用(Nishio,et al.1996,Anticancer Res. 16(6B)：3387－95)。

同時，蛋白激酶Aurora B亦已被述及在進入有絲分裂之過程中具有重要作用。Aurora B可使Ser10上之組胺酸H3磷酸化，並因而起始染色體凝集(Hsu et al.2000,Cell 102：279－91)。然而，停滯在G2/M相之特定細胞循環亦可由，如，特定磷酸酶(如，Cdc25C)之抑制而起始(Russell and Nurse 1986,Cell 45：145－53)。具有缺陷性Cdc25基因之酵母菌會停滯在G2相，而Cdc25之過表現則會造成提前進入有絲分裂相(Russell and Nurse,1987,Cell 49：559－67)。同時，G2/M相之停滯亦可藉由特定動力蛋白之抑制而起始，即稱為驅動蛋白者，諸如，例如，Eg5(Mayer et al.1999,Science 286：971－4)，或是藉由微管穩定或去穩定劑而起始，如，秋水仙鹼、紫杉酚、表鬼臼毒素吡喃葡糖苷、長春花鹼、長春新鹼)(Schiff and Horwitz 1980,Proc Natl Acad Sci US A 77：1561－5)。

除細胞週期蛋白依賴性激酶及Aurora激酶外，稱為polo樣激酶之絲胺酸/羥丁胺酸激酶小型家族亦在真核細胞循環之調節中扮演重要角色。至今，polo樣激酶PLK－1、PLK－2、PLK－3及PLK－4已在文獻中獲得敘述。特定言之，已發現PLK－1在有絲分裂相之調節中扮演中心角色。PLK－1係負責中心體之熟化、磷酸酶Cdc25C之活化、以及細胞分裂後期促進複合物之活化(Glover et al.1998,Genes Dev. 12：3777－87；Qian et al.2001,Mol Biol Cell. 12：1791－9)。PLK－1抗體之注射可造成未轉形細胞之G2停滯，而種瘤細胞則會停滯在有絲分裂相(Lane and Nigg 1996,J Cell Biol. 135：1701－13)。PLK－1之過表現已被證實存在於各種類型之腫瘤中，諸如，肺之非小細胞性癌、平板表皮細胞癌、乳癌及大腸直腸癌(Wolf et al.1997,Oncogene 14：543－549；Knecht et al.1999,Cancer Res. 59：2794－2797；Wolf et al.2000,Pathol.Res.Pract. 196：753－759；Takahashi et al.2003,Cancer Sci. 94：148－52)。因此，此種類型之蛋白亦代表增殖性疾病治療性干預之有利攻擊點(Liu and Erikson 2003,Proc Natl Acad Sci U S A 100：5789－5794)。

嘧啶一般已知為激酶之抑制劑。因此，舉例而言，在國際專利申請案WO 00/53595中(該案敘述2,4,5－取代性嘧啶之用途，該嘧啶於4位置具有雜環基並在2位置具有苯胺基，其又包含具有至少一個正丙基長度之側鏈)，其將嘧啶敘述為具有抗癌活性之活性組成份。

同時，國際專利申請案WO 00/39101敘述以2,4,5－取代性嘧啶作為具抗癌活性化合物之用途，該化合物於2及4位置連結具有芳環或雜芳環，且其中至少一者包含具有至少一個正丙基長度之側鏈。

國際專利申請案WO 97/19065進一步提出使用在2位置具有3,4－二烷氧基苯胺基之2,4,5－取代性嘧啶作為激酶抑制劑之用途。

國際專利申請案WO 02/04429敘述於位置5具有氰基之2,4,5－取代性嘧啶及其細胞循環抑制作用。

國際專利申請案WO 03/063794敘述使用2,4－嘧啶二胺作為IgE及/或IgG受體信號級聯抑制劑之用途。

由國際專利申請案WO 99/41253得知抗病毒性2,4,5－取代性嘧啶，其中基團R^c 及R^d 在4位置之氮原子上形成一雜芳族性五員環。

在位置2及4帶有(雜)芳基之2,4,5－取代性嘧啶(WO 00/27825)，以及在位置2及4帶有具腈官能基之(雜)芳基之2,4,5－取代性嘧啶(EP 0 945 443 A1)經描述為具有抗病毒活性者。

諸多類型腫瘤之抗藥性導致必須研發新藥以對抗腫瘤。因此，本發明之目的即係指出新穎之活性物質，其可用於預防及/或治療特徵在於過量或異常細胞增殖之疾病。

意外的，現已發現通式(1)之化合物(其中基團A、W、X、Y、Z、R^a 、R^b 、R^c 、R¹ 、R² 及R³ 係如後文所定義)可作為特定細胞循環激酶之抑制劑。因此，本發明之化合物可用於，例如，治療與特定細胞循環激酶之活性相關，且其特徵在於過量或異常細胞增殖之疾病。

本發明係關於通式(1)之化合物 其中W 代表N或C－R² ，X 代表－NR^{1 a} 、O、或S，Y 代表CH或N，Z 代表氫原子、鹵原子、－NO₂ 、C_{1 － 3} 烷基、C_{2 － 3} 烯基、C_{2 － 3} 炔基、鹵原子－C_{1 － 3} 烷基、－COH、－C(＝O)－C_{1 － 3} 烷基、－C(＝O)－C_{2 － 3} 烯基、－C(＝O)－C_{2 － 3} 炔基、－C(＝O)C_{1 － 3} 烷基－鹵原子、或假鹵原子；A 係選自式(i)、(ii)、或(iii)或或 Q ₁ 代表單或雙環芳基化合物；B ¹ 、B ² 、B ³ 及B ⁴ 各彼此獨立代表C－R^g R^h 、N－Rⁱ 、O、或S，同時各吡鄰B¹ －B⁴ 之不代表－O－；R ¹ 及R ^1a 各彼此獨立代表氫原子或甲基，R ² 代表一基團，其選自氫原子、鹵原子、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－C＝NRⁱ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 及假鹵原子，或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_{1 － 6} 烷基、C_{2 － 6} 烯基、C_{2 － 6} 炔基、C_{3 － 6 －} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、－NO₂ 、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子；R ^a 、R ^b 、R ^c 、R ^d 、R ^e 、R ^f 、R ^g 及R ^h 各彼此獨立代表一基團，其選自氫原子、鹵原子、＝O、－NO₂ 、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－C＝NRⁱ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子，或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_{1 － 6} 烷基、C_{2 － 6} 烯基、C_{2 － 6} 炔基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、R⁸ 、－NO₂ 、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子；且選擇性者，位於相同或毗鄰C原子上之R^g 及R^h 可以任何組合連結一共有之飽和或部分不飽和3－5員烷橋，其可含有一至兩個雜原子；R ⁱ 代表一基團，其選自氫原子、＝O、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子；或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_{1 － 6} 烷基、C_{2 － 6} 烯基、C_{2 － 6} 炔基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、R⁸ 、－NO₂ 、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子；且選擇性者，位於毗鄰N原子上之Rⁱ 可互相連結，或者，Rⁱ 與位於毗鄰C原子上之R^g 或R^h 可以任何組合連結一共有之飽和或部分不飽和3－5員烷橋，其可含有一至兩個雜原子；R ³ 係選自式(iv)－(x)， R ⁴ 、R ⁵ 及R ⁶ 各彼此獨立代表氫原子或一基團，其選自選擇性經單或多取代之C_{1 － 5} 烷基、C_{2 － 5} 烯基、C_{2 － 5} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、鹵原子、－NO₂ 、－OR⁸ 、－C(＝O)R⁸ 、－C(＝O)OR⁸ 、－C(＝O)NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)OR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)NR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ C(＝O)ONR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ SO₂ R⁹ 、－N＝CR⁸ R⁹ 、－SR⁸ 、－SOR⁸ 、－SO₂ R⁸ 、－SO₂ NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ SO₂ NR⁹ R^{1 0} 、－OSO₂ NR⁸ R⁹ 及假鹵原子；L 代表一鍵結或一基團，其係選自選擇性經單或多取代之C_{1 － 1 6} 烷基、C_{2 － 1 6} 烯基、C_{2 － 1 6} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、－NO₂ 、－OR⁸ 、－C(＝O)R⁸ 、－C(＝O)OR⁸ 、－C(＝O)NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)OR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)NR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ C(＝O)ONR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ SO₂ R⁹ 、－N＝CR⁸ R⁹ 、－SR⁸ 、－SOR⁸ 、－SO₂ R⁸ 、－SO₂ NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ SO₂ NR⁹ R^{1 0} 、－OSO₂ NR⁸ R⁹ 及假鹵原子；Q ₂ 及Q ₃ 各彼此獨立代表一鍵結或一基圍，其係選自選擇性經單或多取代之C_{1 － 1 6} 烷基、C_{2 － 1 6} 烯基、C_{2 － 1 6} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不向，且係選自鹵原子、－NO₂ 、－OR⁸ 、－C(＝O)R⁸ 、－C(＝O)OR⁸ 、－C(＝O)NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)OR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)NR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ C(＝O)ONR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ SO₂ R⁹ 、－N＝CR⁸ R⁹ 、－SR⁸ 、－SOR⁸ 、－SO₂ R⁸ 、－SO₂ NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ SO₂ NR⁹ R^{1 0} 、－OSO₂ NR⁸ R⁹ 及假鹵原子；R ⁷ 代表氫原子或一基圍，其選自選擇性經單或多取代之C_{1 － 1 6} 烷基、C_{2 － 1 6} 烯基、C_{2 － 1 6} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、NO₂ 、－OR⁸ 、－C(＝O)R⁸ 、－C(＝O)OR⁸ 、－C(＝O)NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ COR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)OR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)NR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ C(＝O)ONR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ SO₂ R⁹ 、－N＝CR⁸ R⁹ 、－SR⁸ 、－SOR⁸ 、－SO₂ R⁸ 、－SO₂ NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ SO₂ NR⁹ R^{1 0} 、－OSO₂ NR⁸ R⁹ 及假鹵原子；R ⁸ 、R ⁹ 及R ¹⁰ 各彼此獨立代表氫原子或一基圍，其係選自選擇性經取代之C_{1 － 8} 烷基、C_{2 － 8} 烯基、C_{2 － 8} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、甲基、乙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、－OH及假鹵原子；其選擇性係其互變異構物、外消旋異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物形式，且其選擇性係其醫藥可接受性酸加成鹽。

在一方面，本發明係關於通式(1)之化合物，其中W代表C－R² ，且其他基團係如前文所定義。

在另一方面，本發明係關於通式(1)之化合物，其中X 代表－NR^{1 a} 或氧原子，R ¹ 及R ^1a 代表氫原子；R ³ 代表式(iv)或(x)， 且其他基團係如前文所定義。

在另一方面，本發明係關於通式(1)之化合物，其中Y 代表CH且Q ₁ 代表單環芳基化合物且其他基團係如前文所定義。

在一方面，本發明係關於通式(1)之化合物，其中R ^c 代表一基團，其係選自氫原子、－F、－Cl、甲基及乙基且其他基團係如前文所定義。

在另一方面，本發明係關於通式(1)之化合物，其中R ^a 及R ^b 各彼此獨立代表氫原子或氟原子，或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_{1 － 2} 烷基、C₂ 烯基、C₂ 炔基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自氫原子、鹵原子、－NO₂ 、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁵ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－OSO₂ NR⁴ R⁵ 及假鹵原子；且其他基團係如前文所定義。

在另一方面，本發明亦係關於通式(1)之化合物，其中R ^a 及R ^b 代表氫原子或氟原子，且其他基團係如前文所定義。

本發明亦包括通式(1)之化合物，其中Z 代表鹵原子－C_{1 － 3} 烷基、－COH、－C(＝O)－C_{1 － 3} 烷基、－C(＝O)－C_{2 － 3} 烯基、－C(＝O)－C_{2 － 3} 炔基、－C(＝O)C_{1 － 3} 烷基－鹵原子及假鹵原子；且其他基團係如前文所定義。

在一方面，本發明係關於通式(1)之化合物或其醫藥活性鹽，其作為醫藥組合物。

在一重要方面，本發明係關於通式(1)之化合物或其醫藥活性鹽，其作為具抗增殖活性之醫藥組合物。

同時，本發明包括通式(1)之化合物或其醫藥活性鹽，其作為具有選擇性激酶抑制活性機制之具抗增殖活性之醫藥組合物。

在一方面，本發明係關於使用通式(1)之化合物或其醫藥活性鹽以製備具有PLK抑制活性機制之具抗增殖活性之醫藥組合物之用途。

在另一方面，本發明係關於醫藥製劑，其含有一或多種通式(1)之化合物或其生理可接受性鹽作為活性物質，及選擇結合使用之習知之賦形劑及/或載體。

在另一方面，本發明係關於使一或多種通式(1)之化合物於製備可用以治療及/或抑制癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之醫藥組合物之用途。

在另一方面，本發明係關於醫藥製劑，其含有至少一種通式(1)之化合物。

其中W 代表N或C－R² ，X 代表－NR^{1 a} 、O、或S，Y 代表CH或N，Z 代表氫原子、鹵原子、－NO₂ 、C_{1 － 3} 烷基、C_{2 － 3} 烯基、C_{2 － 3} 炔基、鹵原子－C_{1 － 3} 炊基、－COH、－C(＝O)－C_{1 － 3} 烷基、－C(＝O)－C_{2 － 3} 烯基、－C(＝O)－C_{2 － 3} 炔基、－C(＝O)C_{1 － 3} 烷基－鹵原子、或假鹵原子；A 係選自式(i)、(ii)、或(iii)或或 Q ₁ 代表單或雙環芳基化合物；B ¹ 、B ² 、B ³ 及B ⁴ 各彼此獨立代表C－R^g R^h 、N－R¹ 、O、或S，同時各毗鄰B¹ －B⁴ 之不代表－O－；R ¹ 及R ^1a 各彼此獨立代表氫原子或甲基，R ² 代表一基團，其選自氫原子、鹵原子、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－C＝NRⁱ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 及假鹵原子，或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_{1 － 6} 烷基、C_{2 － 6} 烯基、C_{2 － 6} 炔基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、－NO₂ 、－OR₄ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子；R ^a 、R ^b 、R ^c 、R ^d 、R ^e 、R ^f 、R ^g 及R ^h 各彼此獨立代表一基團，其選自氫原子、鹵原子、＝O、－NO₂ 、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－C＝NRⁱ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子，或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_{1 － 6} 烷基、C_{2 － 6} 烯基、C_{2 － 6} 炔基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、R⁸ 、－NO₂ 、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子；且選擇性者，位於相同或毗鄰C原子上之R^g 及R^h 可以任何組合連結一共有之飽和或部分不飽和3－5員烷橋，其可含有一至兩個雜原子；R ⁱ 代表一基團，其選自氫原子、＝O、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ ；或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_{1 － 6} 烷基、C_{2 － 6} 烯基、C_{2 － 6} 炔基、C_{3 － 6} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、R⁸ 、－NO₂ 、－OR⁴ 、－C(＝O)R⁴ 、－C(＝O)OR⁴ 、－C(＝O)NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)R⁵ 、－NR⁴ C(＝O)OR⁵ 、－NR⁴ C(＝O)NR⁵ R⁶ 、－NR⁴ SO₂ R⁵ 、－N＝CR⁴ R⁵ 、－SR⁴ 、－SOR⁴ 、－SO₂ R⁴ 、－SO₂ NR⁴ R⁵ 、－NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、－OSO₂ NR⁵ R⁶ 及假鹵原子；且選擇性者，位於毗鄰N原子上之Rⁱ 可互相連結，或者，其可與位於毗鄰C原子上之R^g 及R^h 可以任何組合連結一共有之飽和或部分不飽和3－5員烷橋，其可含有一至兩個雜原子；R ³ 係選自式(iv)－(x)， R ⁴ 、R ⁵ 及R ⁶ 各彼此獨立代表氫原子或一基團，其選自選擇性經單或多取代之C_{1 － 5} 烷基、C_{2 － 5} 烯基、C_{2 － 5} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、鹵原子、－NO₂ 、－OR⁸ 、－C(＝O)R⁸ 、－C(＝O)OR⁸ 、－C(＝O)NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)OR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)NR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ C(＝O)ONR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ SO₂ R⁹ 、－N＝CR⁸ R⁹ 、－SR⁸ 、－SOR⁸ 、－SO₂ R⁸ 、－SO₂ NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ SO₂ NR⁹ R^{1 0} 、－OSO₂ NR⁸ R⁹ 及假鹵原子；L 代表一鍵結或一基團，其係選自選擇性經單或多取代之C_{1 － 1 6} 烷基、C_{2 － 1 6} 烯基、C_{2 － 1 6} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、－NO₂ 、－OR⁸ 、－C(＝O)R⁸ 、－C(＝O)OR⁸ 、－C(＝O)NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)OR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)NR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ C(＝O)ONR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ SO₂ R⁹ 、－N＝CR⁸ R⁹ 、－SR⁸ 、－SOR⁸ 、－SO₂ R⁸ 、－SO₂ NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ SO₂ NR⁹ R^{1 0} 、－OSO₂ NR⁸ R⁹ 及假鹵原子；Q ₂ 及Q ₃ 各彼此獨立代表一鍵結或一基團，其係選自選擇性經單或多取代之C_{1 － 1 6} 烷基、C_{2 － 1 6} 烯基、C_{2 － 1 6} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、－NO₂ 、－OR⁸ 、－C(＝O)R⁸ 、－C(＝O)OR⁸ 、－C(＝O)NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)R⁹ 、－NR⁸ C(＝O)OR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)NR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ C(＝O)ONR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ SO₂ R⁹ 、－N＝CR⁸ R⁹ 、－SR⁸ 、－SOR⁸ 、－SO₂ R⁸ 、－SO₂ NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ SO₂ NR⁹ R^{1 0} 、－OSO₂ NR⁸ R⁹ 及假鹵原子；R ⁷ 代表氫原子或一基團，其選自選擇性經單或多取代之C_{1 － 1 6} 烷基、C_{2 － 1 6} 烯基、C_{2 － 1 6} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、NO₂ 、－OR⁸ 、－C(＝O)R⁸ 、－C(＝O)OR⁸ 、－C(＝O)NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ COR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)OR⁹ 、－NR⁸ C(＝O)NR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ C(＝O)ONR⁹ R^{1 0} 、－NR⁸ SO₂ R⁹ 、－N＝CR⁸ R⁹ 、－SR⁸ 、－SOR⁸ 、－SO₂ R⁸ 、－SO₂ NR⁸ R⁹ 、－NR⁸ SO₂ NR⁹ R^{1 0} 、－OSO₂ NR⁸ R⁹ 及假鹵原子；R ⁸ 、R ⁹ 及R ¹⁰ 各彼此獨立代表氫原子或一基團，其係選自選擇性經取代之C_{1 － 8} 烷基、C_{2 － 8} 烯基、C_{2 － 8} 炔基、C_{3 － 1 0} 環烷基、芳基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、－NH₂ 、－OH及假鹵原子；其選擇性係其互變異構物、外消旋異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物形式，且其選擇性係其醫藥可接受性酸加成鹽，以及至少一種其他細胞抑制性或細胞毒性活性物質，其選擇性係其互變異構物、外消旋異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物形式，且其選擇性係其醫藥可接受性酸加成鹽。

定義

在本文中，除非另外指明，否則即使用下列之定義。

烷基取代基各意謂為飽和之直鏈或支鏈脂族烴基(烷基)。

烯基取代基各意謂為直鏈或支鏈之不飽和烷基，其具有至少一個雙鍵。

炔基取代基各意謂為直鏈或支鏈之不飽和烷基，其具有至少一個三鍵。

鹵烷基意謂其中一或多個氫原子由鹵原子取代之烷基。鹵烷基同時包括飽和之烷基及不飽和之烯基及炔基，諸如，例如，－CF₃ 、－CHF₂ 、－CH₂ F、－CF₂ CF₃ 、－CHFCF₃ 、－CH₂ CF₃ 、－CF₂ CH₃ 、－CHFCH₃ 、－CF₂ CF₂ CF₃ 、－CF₂ CH₂ CH₃ 、－CHFCH₂ CH₃ 及－CHFCH₂ CF₃ 。

鹵原子關於氟、氯、溴及/或碘原子。

假鹵原子意謂下列基團：－OCN、－SCN、－CF₃ 及－CN。

環烷基意謂單或雙環，其中該環系統可為飽和之環或是不飽和之非芳族環，其可選擇性亦包含雙鍵，諸如，例如，環丙基、環丙烯基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、降冰片烷基、降冰片烷烯基、螺[5.5]十一烷、螺[5.4]癸烷及螺[4.4]壬烷。

芳基係關於具有6－12個碳原子之單環或雙環性環，諸如，例如，苯基或萘基。

雜芳基意謂其中含有一或多個相同或不同之雜原子(諸如，如，氮、硫、或氧原子)取代一或多個碳原子之單環或雙環性環。其實例包括呋喃基、噻嗯基、吡咯基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡嗪基及三嗪基。雙環雜芳基之實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、異唑啉基、唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2,3－二氮雜萘基、喹唑啉基及苯并三嗪基、中氮茚基、唑并吡啶基、味唑并吡啶基、1,5－二氮雜萘基、吲哚基、異苯并二氫哌喃基、苯并二氫哌喃基、四氫異喹啉基、異吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻嗯基、異苯并噻嗯基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻嗯基、嘌呤基、苯并二茂基、三嗪基、吩嗪基、吩塞嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氫苯并異嗪基、苯并異嗪基、苯并嗪基、二氫苯并異噻嗪基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、香豆基、異香豆基、色酮基、苯并二氫哌喃酮基、吡啶基－N －氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、二氫香豆基、二氫異香豆基、異吲哚啉酮基、苯并二己環基、苯并唑啉酮基、吡咯基－N －氧化物、密啶基－N －氧化物、嗒基－N －氧化物、吡嗪基－N －氧化物、喹啉基－N －氧化物、吲唑基－N －氧化物、吲哚啉基－N －氧化物、異喹啉基－N －氧化物、喹唑啉基－N －氧化物、喹喔啉基－N －氧化物、2,3－二氮雜萘基－N －氧化物、咪唑基－N －氧化物、異唑基－N －氧化物、唑基－N －氧化物、噻唑基－N －氧化物、中氮基－N －氧化物、吲唑基－N －氧化物、苯并噻唑基－N －氧化物、苯并咪唑基－N －氧化物、吡咯基－N －氧化物、二唑基－N －氧化物、噻二唑基－N －氧化物、三唑基－N －氧化物、四唑基－N －氧化物、苯并硫代哌喃基－S －氧化物及苯并硫代哌喃基－S,S －二氧化物。

雜環基係關於含有5－12個碳原子之飽和或不飽和、非芳族之單環、雙環、或橋接雙環性之環，其帶有雜原子(諸如，氮、氧、或硫原子)取代一或多個碳原子。此等雜環基之實例包括四氫呋喃基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高六氫吡啶基、高六氫吡基、硫代嗎啉基－S －氧化物、硫代嗎啉基－S,S －二氧化物、四氫哌喃基、六氫吡啶基、四氫噻嗯基、高六氫吡啶基、高硫代嗎啉基－S,S －二氧化物、唑啶酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫噻嗯基－S －氧化物、四氫噻嗯基－S,S －二氧化物、高硫代嗎啉基－S －氧化物、2－－5－吖雙環[2.2.1]庚烷、8－－3－吖－雙環[3.2.1]辛烷、3,8－二吖－雙環[3.2.1]辛烷、2,5－二吖－雙環[2.2.1]庚烷、3,8－二吖－雙環[3.2.1]辛烷、3,9－二吖－雙環[4.2.1]壬烷、2,6－二吖－雙環[3.2.2]壬烷、2,7－二吖－螺[3.5]壬烷、2,7－二吖－螺[4.4]壬烷、2,8－二吖－螺[4.5]癸烷、3,9－二吖－螺[5.5]十一烷。

下列之實例說明本發明同時並不限制其範圍：本發明化合物之製備： 本發明之化合物可根據後文所述之合成方法A至C製備，其中通式(I至XVI)之諸等取代基具有前文所給之意義。

方法A步驟1A 中間化合物III 係藉著以親核化合物II 取代雜芳族系統I 中之離去基LG(例如，鹵原子、SCN、或甲氧基，較佳係氯)而製備。

在溶劑中(例如，1,4－二己環、四氫呋喃、乙醇、異丙醛、N,N －二甲基甲醯胺、或N,N －二甲基乙醯胺)，攪拌2當量之化合物I 及1至1.5當量之化合物II 。在15至25℃之溫度下，加入2至2.5當量之鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、N －乙基－N,N －二異丙胺、或三乙胺)。在20至100℃之溫度下，攪拌該反應混合物6至72小時。接著蒸餾除去該溶劑，再使該殘餘物與已以無機酸(例如，鹽酸或硫酸)調整pH值至介於1－4之水結合。以無機溶劑(例如，乙醚、乙酸乙酯、或二氯甲烷)萃取此混合物二至三次。對該結合之有機萃取物進行去水，並蒸發除去溶劑。以層析純化該殘餘物。

步驟2A 終化合物V 係藉著以親核化合物IV 取代雜芳族系統III 中之離去基LG(例如，鹵原子、SCN、或甲氧基，較佳係氯)而製備。

在溶劑中(例如，1,4－二己環、N,N －二甲基甲醯胺、N,N －二甲基乙醯胺、或N －甲基－2－吡咯啶酮)，攪拌1當量之化合物III 及1至3當量之化合物IV 。在15至40℃之溫度下，加入1至2當量之無機酸(例如，硫酸或鹽酸)。在20至100℃之溫度下，再攪拌該反應混合物12至72小時。接著蒸餾除去該溶劑，再以層析純化該殘餘物。

方法B步驟1B 中間化合物VII 係藉著以親核化合物VI 取代雜芳族系統I 中之離去基LG(例如，鹵原子、SCN、甲氧基，較佳係氯)而製備。

在溶劑中(例如，1,4－二己環、四氫呋喃、乙醇、異丙醛、N,N －二甲基甲醯胺、或N,N －二甲基乙醯胺)，攪拌1當量之化合物I 及1至1.5當量之化合物VI 。

在15至25℃之溫度下，加入2至2.5當量之鹼(例如，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸氫鉀、N －乙基－N,N －二異丙胺、或三乙胺)。在20至120℃之溫度下，再攪拌該反應混合物6至72小時。使該反應混合物與已以無機鹼(例如，碳酸氫鈉或碳酸鉀)調整pH值8至9之水結合。以無機溶劑(例如，乙醚或乙酸乙酯)萃取此混合物二至三次。

對該結合之有機萃取物進行去水，並蒸發除去溶劑。以層析或是重複結晶而純化該殘餘物。

步驟2B 中間化合物VIII 係藉著以親核化合物IV 取代雜芳族系統VII 中之離去基LG(例如，鹵原子、SCN、甲氧基，較佳係氯)而製備。

在溶劑中(例如，1,4－二己環、N,N －二甲基甲醯胺、N,N －二甲基乙醯胺、或N －甲基－2－吡咯啶酮)，攪拌1當量之化合物VII 及1至1.5當量之化合物IV 。在15至40℃之溫度下，加入0.2至1當量之酸(例如，硫酸或鹽酸)。在20至100℃之溫度下，再攪拌該反應混合物12至72小時。將該反應混合物攪拌至水中，濾出所得之沈澱物，再進行乾燥。可以層析或結晶純化該沈澱物，或是以粗產物之形式用於下一步驟。

步驟3B 其中基團R⁷ 代表氫原子之化合物VIII 可直接用於製備終化合物X ，其係使化合物VIII 與化合物XI 反應而進行。

其中基團R⁷ 不代表氫原子之化合物VIII 則先藉由水解或是熟習技藝者已如之類似方法轉化為其中基團R⁷ 代表氫原子之化合物。

在溶劑中(例如，1,4－二己環、N,N －二甲基甲醯胺、N,N －二甲基乙醯胺、或N －甲基－2－吡咯啶酮)，攪拌1當量之化合物VIII 、1至1.5當量之化合物IX 及1至3當量之鹼(例如，三乙胺或乙基二異丙胺)。在15至25℃之溫度下，加入1至1.5當量之偶合劑(例如，N,N －二環己基碳化二醯亞胺、N,N －二異丙基－碳化二醯亞胺、O －(苯并三唑－1－基)－N,N,N',N' －四甲基四氟硼酸鹽、或1－(3－N,N －二甲基胺丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺)。在15至25℃之溫度下，再攪拌該反應混合物4至24小時。接著蒸發除去溶劑，再以層析純化該殘餘物。

方法C步驟1C 中間化合物XI 係藉著以親核基團IV 取代雜芳族系統I 中之離去基LG(例如，鹵原子、SCN、甲氧基，較佳係氯)而製備。

在溶劑中(例如，1,4－二己環、四氫呋喃、N,N －二甲基甲醯胺、或N,N －二甲基乙醯胺)，攪拌1當量之化合物I 及1至3當量之鹼(例如，三乙胺或乙基二異丙胺)。在－60至0℃之溫度下，加入0.8至1.5當量之化合物IV 。在15至75℃之溫度下，攪拌該反應混合物6至72小時。接著蒸發除去溶劑，再以層析純化該殘餘物。

步驟2C 終化合物V 係藉著以親核化合物II 取代雜芳族系統XI 中之離去基LG(例如，鹵原子、SCN、或甲氧基，較佳係氯)而製備。

在溶劑中(例如，1,4－二己環、N,N －二甲基－甲醯胺、N,N －二甲基乙醯胺、或N －甲基－2－吡咯啶酮)，攪拌1當量之化合物XI 及1至1.5當量之化合物II 。在15至40℃之溫度下，加入1至2當量之酸(例如，硫酸或鹽酸)。在20至100℃之溫度下，再攪拌該反應混合物6至72小時。接著蒸發除去溶劑，再以層析純化該殘餘物。

層析： 就中壓層析(MPLC)，使用Millipore所製造之矽膠(名稱：Granula Silica Si－60A 35－70 μm)或是Macherey Nagel所製造之C－18 RP－矽膠(名稱：Polygoprep 100－50 C18)。

就高壓層析，使用Waters所製造之管柱(名稱：XTerra Prep.MS C18,5 μM,30*100 mm或Symmetrie C18,5 μm,19*100)。

核磁共振(NMR)光譜分析： 測量係在氘化之二甲亞碸－d6中進行。如使用其他溶劑，其會於該等實例或方法中明確提及。測量值係以ppm單位之δ量度提供。使用四甲矽烷作為標準物。測量係在由Messrs Bruker Biospin GmbH所製造之Avance 400(400 MHz之NMR分光計)上進行。

NMR光譜係純粹以敘述性之能力限度提供。基本上，其僅列出可見之分子信號。舉例而言，如分子信號受到外來信號(諸如，例如，水信號、DMSO信號、或CDCl₃ 信號)之部分或全部遮蔽，其即不會被提及。

質量光譜分析/UV光譜分析： 此等數據係使用Agilent所製造之HPLC－MS裝置(具質量偵測器之高效液相層析)產生。

裝配該裝置，以使二級管陣列偵測器(Agilent所製造之G1315B)及質量偵測器(1100 LS－MSD SL；G1946D；Agilent)系列連結於層析裝置(管柱：Zorbax SB－C8,3.5 μm,2,1*50,Messrs.Agilent)之下游。該裝置係以0.6毫升/分鐘之流速操作。就分離步驟，在3.5分鐘內進行梯度操作(梯度起點：95%之水及5%之乙腈；梯度終點：5%之水及95%之乙腈；在各情形中，皆在該兩種溶劑中加入0.1%之甲酸)。

方法1 2－(2－甲氧基－4－丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶

將5克(21.9毫莫耳)之2,4－二氯－5－三氟甲基－嘧啶溶於50毫升之1,4－二己環中，並與5.5克(21.9毫莫耳)之4－胺基－3－甲氧基苯甲酸－丙醯胺鹽酸化物(Zhuangyu Zhang,et al.1989,J Pharml Sci. 78(10) ：829－32)結合。在此反應混合物中加入7.5毫升(43.8毫莫耳)之乙基二異丙胺，再在室溫下攪拌該混合物2天。接著，以250毫升之乙酸乙酯稀釋該反應混合物，再先以300毫升之10% KHSO₄ 水溶液清洗，接著以300毫升之飽和NaCl水溶液清洗。以MgSO₄ 對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且該溶析液係環己烷：乙酸乙酯之混合物(75：25)。

產率：2.30克(5.9毫莫耳；27%)

¹ H－NMR：0.91(t,3H),1.50－1.61(m,2H),3.20－3.28(m,2H),3.87(s,3H),7.46－7.51(m,1H),7.52－7.56(m,1H),7.70－7.75(m,1H),8.44(t,1H),8.75(s,1H),9.73(s,1H)

方法2 7－胺基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮

a)7－硝基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮將1.5克(5.473毫莫耳)之2－溴甲基－6－硝基－苯甲酸甲酯溶於20毫升之N,N －二甲基甲醯胺中，並與15毫升之甲醇化氨(7毫莫耳/毫升)結合。在置於25℃下20小時後，以100毫升之乙酸乙酯稀釋該混合物，再以飽和之碳酸氫鈉溶液萃取3次。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：960毫克(5.389毫莫耳，99%)

MS－ESI＋：m/z＝179[M＋H]^＋

b)7－胺基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮將960毫克(5.389毫莫耳)之7－硝基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮溶於100毫升之四氫呋喃中，並與100毫克之鈀被碳結合。接著在25℃及4巴氫氣壓(H₂ 壓)下攪拌該混合物20小時。濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：734毫克(4.958毫莫耳，92%)

MS－ESI＋：m/z＝149[M＋H]^＋

下列之7－胺基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮衍生物係以類似此方法A者製備。使用對應之胺取代氨：

方法3(4－胺基－3－氧代－1,3－二氫－異苯并呋喃－1－基)－乙酸乙酯

a)(4－胺基－3－氧代－3H －異苯并呋喃－1－亞基)－乙酸乙酯將500毫克(3.1毫莫耳)之4－胺基－異苯并呋喃－1,3－二酮及1.13克(3.1毫莫耳)之(乙氧基－羰基亞甲基)－三苯基正膦溶於5毫升之四氫呋喃(THF)中，再進行回流3小時。接著在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係環己烷：乙酸乙酯之混合物(75：25)。

產率：221毫克(0.95毫莫耳，31%)

MS－ESI＋：m/z＝234[M＋H]^＋

b)(4－胺基－3－氧代－1,3－二氫－異苯并呋喃－1－基)－乙酸乙酯將120毫克(0.51毫莫耳)之(4－胺基－3－氧代－3H －異苯并呋喃－1－亞基)－乙酸乙酯溶於50毫升之甲醇中，並與50毫克之鈀被活性碳(10% Pd)結合。在2巴H₂ 壓及25℃下對該反應混合物進行氫化3小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：116毫克(0.49毫莫耳，97%)

MS(ESI)：m/z＝236(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.17(t,3H),2.68－2.78(m,1H),3.08－3.16(m,1H),4.10(q,2H),5.67－5.74(m,1H),6.28(bs,2H),6.61－6.70(m,2H),7.30－7.38(m,1H)

方法4 5－胺基－3H －喹唑啉－4－酮

a)2,6－二胺基苯甲醯胺使5克(25.373毫莫耳)之2,6－二硝基－苄腈與20毫升之80%硫酸水溶液結合，再在80℃下攪拌2小時。使該反應混合物與100毫升之四氫呋喃結合，再以10%之氫氧化鈉水溶液中和。分離該有機相，與另外100毫升之四氫呋喃及200毫克之鈀被碳結合，再在8巴H₂ 壓及25℃下攪拌20小時。濾除固體。使該濾液與300毫升之乙酸乙酯結合，再以飽和之碳酸氫假溶液進行萃取。分離該有機相，去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入7%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：900毫克(5.958毫莫耳；23%)

MS(ESI)：152(M＋H)^＋

b)5－胺基－3H －喹唑啉－4－酮將900毫克(5.958毫莫耳)之2,6－二胺基苯甲醯胺溶於3.6毫升之N,N －二甲基乙醯胺中，並與6.3毫升(57.01毫莫耳)之三甲基原甲酸酯及792微升(8.865毫莫耳)之98%硫酸結合。在置於25℃下16小時後，將該殘餘物溶於20毫升之甲醇中，再在真空下除去溶劑。將該殘餘物再次溶於20毫升之甲醇中，以濃氨水進行中和。在真空下除去溶劑，再以層析純化該殘餘物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入7%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：782毫克(4.852毫莫耳；81%)

MS(ESI)：162(M＋H)^＋

方法5 9－胺基－2,3,4,5－四氫－2－苯并吖庚因－1－酮

將500毫克(1.825毫莫耳)之2－溴甲基－6－硝基－甲基苯甲酸酯在2毫升之三甲基磷酸酯中加熱至100℃ 5小時。在高真空下進行蒸發，取得2－(二甲基膦醯基甲基)－6－硝基甲基苯甲酸酯，並直接進一步使用。在N₂ 下，於－70℃，將該粗產物溶於24毫升之四氫呋喃中，逐滴加入2.7毫升(2.7毫莫耳)之六甲基二矽疊氮化鋰於四氫呋喃中之1 M溶液，接著加入5毫升四氫呋喃中之430毫克(2.70毫莫耳)第三丁基－N －(2－氧代乙基)－胺基甲酸酯。將該反應混合物緩慢加熱至室溫，與5毫升之1 M HCl結合，再以乙酸乙酯進行萃取。蒸發以濃縮該結合之有機相，並在矽膠上，以95：5至75：25比例之環己烷－乙酸乙酯混合物進行層析，取得338毫克(1.006毫莫耳，55%)之2－(3－第三丁氧羰胺基－丙－1－烯－1－基)－6－硝基甲基苯甲酸酯之E －/Z 混合物。以10毫升之飽和甲醇化氫氧化假溶液處理此E －/Z 混合物12小時。在以1 M HCl水溶液進行酸化，並以乙酸乙酯進行萃取後，取得302毫克(0.938毫莫耳，93%)之2－(3－第三丁氧羰胺基－丙－1－烯－1－基)－6－硝基甲基苯甲酸之E －/Z 混合物。在其中加入100毫升甲醇中之20毫克阮內鎳(Raney nickel)，再在5巴H₂ 壓下對該混合物進行氫化。濾除該催化劑，蒸發以濃縮該濾液，再在室溫下使其與三氟乙酸和二氯甲烷之1：1混合物共同攪拌隔夜。在除去溶劑後，取得133毫克(0.686毫莫耳，73%)之2－胺基－6－(3－胺基－丙基)－苯甲酸。將其溶於10毫升之THF及10毫升之DCM中，並加入300毫克(1.570毫莫耳)之N －(3－二甲胺基丙基)－N ⁴ －乙基碳化醯亞胺鹽酸化物及134微升(0.830毫莫耳)之N,N －二異丙基－乙胺，再在室溫下攪拌48小時，以進行進一步之反應。在真空下除去溶劑，再以層析純化該粗產物(使用C18－RP矽膠，以及其中加入0.1%甲酸之5：95至95：5比例之乙腈及水溶析液混合物)。

產率：28毫克(0.160毫莫耳，23%)

MS(ESI)：m/z＝177(M＋H)^＋

方法6 4－胺基－1－甲基－1,2－二氫－吲唑－3－酮

a)4－硝基－1,2－二氫－吲唑－3－酮使5克(27.5毫莫耳)之2－胺基－6－硝基－苯甲酸與22.2毫升(225.3毫莫耳)之濃HCl及45毫升(30.0毫莫耳)之5%硝酸鈉水溶液結合，並在室溫下攪拌1小時。接著以150毫升之蒸餾H₂ O稀釋該懸浮液，並逐滴加入350毫升已以二氧化硫飽和之蒸餾水中。再以二氧化硫對該反應混合物進行通氣30分鐘。接著使該反應混合物進行回流30分鐘，然後再緩慢冷卻至20℃。濾出所得之沈澱物。

產率：1.7克(9.5毫莫耳，35%)

MS(ESI)：m/z＝180(M＋H)^＋

b)1－甲基－4－硝基－1,2－二氫－吲唑－3－酮將306毫克(1.7毫莫耳)之4－硝基－1,2－二氫－吲唑－3－酮溶於1毫升之N,N －二甲基－乙醯胺中，與150微升(2.4毫莫耳)之甲基碘及500微升(2.32毫莫耳)之N －乙基二異丙醯胺結合，並在室溫下攪拌2小時。接著使該反應混合物與40毫升之1 N鹽酸水溶液結合，並以50毫升之二氯甲烷進行萃取。接著以MgSO₄ 對該有機相進行去水，在真空下除去溶劑，再以層析純化該粗產物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。

產率：144毫克(0.7毫莫耳，44%)

MS(ESI)：m/z＝194(M＋H)^＋

¹ H－NMR：3.90(s,3H),7.47－7.52(m,1H),7.68－7.73(m,1H),7.88－7.93(m,1H),10.53(s,1H)

c)4－胺基－1－甲基－1,2－二氫－吲唑－3－酮使140毫克(0.7毫莫耳)之1－甲基－4－硝基－1,2－二氫－吲唑－3－酮懸浮於6毫升之乙醇中，再與600毫克(4.4當量，2.9毫莫耳)之連二亞硫酸鈉結合，溶於2毫升之蒸餾水中，再在25℃下攪拌15分鐘。接著使該反應混合物與蒸餾水結合，並以乙酸乙酯萃取兩次。接著，以MgSO₄ 對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：33毫克(0.2毫莫耳，28%)

MS(ESI)：m/z＝164(M＋H)^＋

4－胺基－1,2－二氫－吲唑－3－酮及下列之化合物係以類似此方法者製備。

方法7 8－胺基－4－甲基－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮

a)2－(氰甲基－2－甲基)－6－硝基－苯甲酸甲酯將400毫克(1.8毫莫耳)之2－氰甲基－6－硝基－苯甲酸甲酯溶於13毫升之THF中，與114微升(1.8毫莫耳)之甲基碘結合，再在氮氣大氣下將該混合物冷卻至－20℃。接著在此溫度下，加入250毫克(2.2毫莫耳)之第三丁氧鉀。1小時後，在真空下除去溶劑，再以層析純化該粗產物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。

產率：289毫克(1.2毫莫耳，68%)

MS(ESI)：233(M－H)^－

b)8－胺基－4－甲基－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮將400毫克(1.8毫莫耳)之2－(氰甲基－2－甲基)－6－硝基－苯甲酸甲酯溶於13毫升之甲醇中，再與50毫克之阮內鎳結合。在4巴H₂ 壓及25℃下對該反應混合物進行氫化16小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：170毫克(0.8毫莫耳，46%)

MS(ESI)：177(M＋H)^＋

8－胺基－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮及8－胺基－4,4－二甲基－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮以及下列之化合物係以類似此方法者製備。

方法8 7－胺基－二氫化茚－1－酮

a)二氫化茚－4－基胺將24毫升(349毫莫耳)之65%硝酸冷卻至0－5℃。逐滴緩慢加入28毫升(518.5毫莫耳)之濃硫酸，同時以冰冷卻。將此溶液冷卻至5℃，再逐滴緩慢加入冷卻至0－5℃之30毫升(232毫莫耳)之二氫化茚，同時劇烈攪拌並以冰進一步冷卻。在0－5℃攪拌該反應混合物30分鐘，接著再加熱至25℃1小時，同時予以攪拌。接著將該液逐滴加入150毫升之冰/水中，並攪拌30分鐘。以200毫升之乙醚萃取該水相三次。以200毫升之飽和碳酸氫鈉溶液清洗該結合之有機相兩次，再以150毫升之蒸餾水清洗一次。接著以MgSO₄ 對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。將該粗產物溶於250毫升之甲醇中，再與4.5克之阮內鎳結合。在3巴H₂ 壓及25℃下對該反應混合物進行氫化16小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係環己烷：乙酸乙酯之混合物(75：25)。

產率：3.81克(28.6毫莫耳，12%)

MS(ESI)：134(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.90－2.00(m,2H),2.61(t,2H),2.76(t,2H),4.73(s,2H),6.33－6.38(m,1H),6.39－6.45(m,1H),6.76－6.83(m,1H)

b)N －二氫化茚－4－基－乙醯胺使226毫克(1.7毫莫耳)之二氫化茚－4－基胺與5毫升之乙酸酐結合。在70℃下攪拌該懸浮液16小時。將該所得之溶液攪拌至40毫升之蒸餾水中，以碳酸鈉調整至pH 7，再以30毫升之乙酸乙酯萃取三次。接著以MgSO₄ 對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑，並以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係環己烷：乙酸乙酯之混合物(70：30)。

產率：152毫克(0.9毫莫耳，51%)

MS(ESI)：176(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.93－2.03(m,2H),2.04(s,3H),2.79(t,2H),2.86(t,2H),6.94－7.01(m,1H),7.02－7.10(m,1H),7.36－7.44(m,1H),9.25(s,1H)

c)N －(3－氧代－二氫化茚－4－基)－乙醯胺將147毫克(0.84毫莫耳)之N －二氫化茚－4－基－乙醯胺溶於10毫升之丙酮中，再與770微升之15%硫酸鎂水溶液結合。將該溶液冷卻至0℃，再逐批加入397毫克(2.490毫莫耳)之高錳酸鉀。2小時後，以50毫升之水稀釋該混合物，再以20毫升之氯仿萃取三次。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑，並以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係環己烷：乙酸乙酯之混合物(85：15)。

產率：95毫克(0.500毫莫耳，60%)

MS(ESI)：190(M＋H)^＋

d)7－胺基－二氫化茚－1－酮將500毫克(2.6毫莫耳)之N －(3－氧代－二氫化茚－4－基)－乙醯胺溶於5毫升之乙醇中，與5毫升之18%鹽酸結合，再在70℃下攪拌3小時。將該所得之反應混合物攪拌至100毫升之蒸餾水中，以碳酸鈉調整至pH 7，再以30毫升之乙酸乙酯萃取三次。接著以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：388毫克(2.6毫莫耳，100%)

8－胺基－3,4－二氫－2H －萘－1－酮係以類似此方法者製備。使用1,2,3,4－四氫萘取代二氫化茚作為起始物質。

方法9 N－(7－胺基－1－氧代－1,3－二氫－異吲哚－2－基)－乙醯胺

a)2－苄氧基－N －(7－硝基－1－氧代－1,3－二氫－異吲哚－2－基)－乙醯胺將870毫克(4.5毫莫耳)之2－胺基－7－硝基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮(以類似方法2者製備)溶於82毫升之二氯甲烷及64毫升之THF中。使該溶液與2.8毫升(3.3當量，20毫莫耳)之苄氧基乙醯氯、4.8毫升(28.0毫莫耳)之N －乙基二異丙基－胺及10毫克之N,N －二甲胺基吡啶結合，再在25℃下攪拌3小時。接著使該反應混合物與100毫升之0.1 N鹽酸水溶液結合，再以50毫升之乙酸乙酯萃取三次。以硫酸鎂對該有機相進行去水，在真空下除去溶劑，再以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷：甲醇之混合物(95：5)。

產率：910毫克(2.7毫莫耳，59%)

b)N －(7－胺基－1－氧代－1,3－二氫－異吲哚－2－基)－乙醯胺將790毫克(2.3毫莫耳)之2－苄氧基－N －(7－硝基－1－氧代－1,3－二氫－異吲哚－2－基)－乙醯胺溶於100毫升之甲醇中，再與80毫克之氫氧化鈀結合。在4巴H₂ 壓及25℃下對該反應混合物進行氫化48小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷：甲醇之混合物(90：10)。

產率：210毫克(0.1毫莫耳，41%)

MS(ESI)：222(M＋H)^＋

方法10 6－胺基－2－乙基－3,4－二氫－2H －苯并[f ][1,4] 吖庚因－5－酮

a)2－胺基－6－(1－胺甲基－丙氧基)－苄腈將2.01克(22毫莫耳)之1－胺基－2－丁醇溶於6.5毫升之1,4－二己環中，再與880毫克(7.8毫莫耳)之氫化鈉結合，並在室溫下攪拌30分鐘。將2克(14.7毫莫耳)之2－胺基－6－氟苄腈加入此反應混合物中，再在50℃下攪拌24小時。接著在真空下除去溶劑，並以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入5%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：1.15克(5.6毫莫耳，38%)

MS(ESI)：206(M＋H)^＋

b)2－胺基－6－(1－胺甲基－丙氧基)－苯甲酸將1.15克(5.6毫莫耳)之2－胺基－6－(1－胺甲基－丙氧基)－苄腈溶於10毫升之20%乙醇化KOH中，並在80℃下攪拌24小時。接著在真空下除去溶劑，並以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入12%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：262毫克(1.2毫莫耳，21%)

MS(ESI)：225(M＋H)^＋

c)6－胺基－2－乙基－3,4－二氫－2H －苯并[f ][1,4]吖庚因－5－酮將262毫克(1.2毫莫耳)之2－胺基－6－(1－胺甲基－丙氧基)－苯甲酸溶於26毫升之THF中，與680毫克(3.5毫莫耳)之1－(3－二甲基－胺丙基)－3－乙基碳化醯亞胺鹽酸化物及0.6毫升(3.5毫莫耳)之二異丙基－乙胺結合，再在50℃下攪拌3小時。接著在真空下除去溶劑，並以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入4%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：50毫克(0.2毫莫耳，21%)

MS(ESI)：207(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備。以對應之胺基醇或是對應之1,2－二胺基乙烯取代1－胺基－2－丁醇。

方法11 6－胺基－3－苄基－3,4－二氫－1H －苯并[e ][1,4]二吖庚因－2,5－二酮

a)2－(2－胺基－6－硝基－苯甲醯胺基)－3－苯基－丙酸甲酯使1.18克(6.5毫莫耳)之2－胺基－6－硝基苯甲酸、1.0克(4.6毫莫耳)之D,L－苯丙胺酸－甲酯鹽酸化物、4.05毫升(23.2毫莫耳)之N －乙基二異丙胺與2.5毫升之四氫呋喃結合。在此反應混合物中加入1.71克(5.1毫莫耳)之O －(苯并三唑－1－基)－N,N,N',N' －四甲基－四氟硼酸鹽，再將其加熱至50℃ 12小時。接著在真空下除去溶劑，再以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係環己烷：乙酸乙酯之混合物(50：50)。

產率：1.04克(3.03毫莫耳，65%)

MS(ESI)：344(M＋H)^＋

b)2－(2－胺基－6－硝基－苯甲醯胺基)－3－苯基－丙酸將1.04克(3.03毫莫耳)之2－(2－胺基－6－硝基－苯甲醯胺基)－3－苯基－丙酸甲酯溶於3毫升之20%乙醇化KOH中，並在50℃下攪拌1.5小時。接著在真空下除去溶劑，並以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入15%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：636毫克(1.9毫莫耳，64%)

MS(ESI)：329(M＋H)^＋

¹ H－NMR：2.86－2.94(m,1H),3.17(s,1H),3.22－3.29(m,1H),4.30－4.38(m,1H),6.63(s,2H),6.89－6.96(m,1H),6.97－7.02(m,1H),7.12－7.21(m,2H),7.21－7.27(m,2H),7.28－7.35(m,2H),8.33－8.43(m,1H)

c)2－(2,6－二胺基－苯甲醯胺基)－3－苯基－丙酸將410毫克(1.25毫莫耳)之2－(2－胺基－6－硝基－苯甲醯胺基)－3－苯基－丙酸溶於50毫升之甲醇中，並與40毫克之鈀被碳(10% Pd)結合。在5巴H₂ 壓及25℃下對該反應混合物進行氫化9小時。接著濾除該催化劑，在真空下除去溶劑，再以層析純化該粗產物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。

產率：88毫克(0.29毫莫耳，24%)

MS(ESI)：300(M＋H)^＋

d)6－胺基－3－苄基－3,4－二氫－1H －苯并[e ][1,4]二吖庚因－2,5－二酮將88毫克(0.3毫莫耳)之2－(2,6－二胺基－苯甲醯胺基)－3－苯基－丙酸溶於2毫升之THF中，與143毫克(0.9毫莫耳)之1－(3－二甲基－胺丙基)－3－乙基碳化醯亞胺鹽酸化物及103微升(0.6毫莫耳)之二異丙基－乙胺結合，再在50℃下攪拌17小時。接著在真空下除去溶劑，並以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入5%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：22毫克(0.08毫莫耳，27%)

MS(ESI)：282(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似方法11者製備。

方法12 2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶

使7.36克(44毫莫耳)之4－胺基－3－甲氧基苯甲酸懸浮於80毫升之磷酸緩衝水溶液(pH 6.3)中，再與溶於240毫升1,4－二己環中之9.5克(44毫莫耳)之2,4－二氯－5－三氟－甲基－嘧啶結合。在置於100℃下4小時後，使該反應混合物在0℃下進行結晶。濾除該沈澱物，使該濾液與150毫升之乙酸乙酯結合，再以200毫升之飽和碳酸氫鈉水溶液清洗兩次。以MgSO₄ 對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。使該粗產物懸浮於10毫升之正己烷中，再進行回流。濾出該沈澱物，使其懸浮於48毫升之飽和碳酸氫鈉水溶液中，再加熱至65℃ 1小時。接著使該溶液在0℃下進行結晶。濾除該沈澱物，以1 N鹽酸水溶液對該濾液進行酸化，再100毫升之乙酸乙酯結合。分離該有機相，以硫酸鎂去水，再在真空下除去溶劑。使該殘餘物自乙酸乙酯中再結晶。

產率：330毫克(0.95毫莫耳，2%)

MS(ESI)：348(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.55(s,1H),4.01(s,3H),7.61－7.64(m,1H),7.79－7.85(m,1H),8.34(s,1H),8.59－8.63(m,1H),8.66(s,1H)

方法13 4－(4－胺基－環己基)－嗎啉

a)二苄基－(4－嗎啉－4－基－環己基)－胺將3.9克(30毫莫耳)之4－二苄胺基－環己酮溶於100毫升之二氯甲烷中，再在室溫下與3.9克(45毫莫耳)之嗎啉及9.5克(45毫莫耳)之三乙醯氧基硼氫化鈉共同攪拌12小時。接著加入水及碳酸鉀，分離有機相，去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係乙酸乙酯，其中加入10%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。在真空下蒸發適當之級份。

產率：6.6克(18毫莫耳，60%)順式異構物2克(5.4毫莫耳，18%)反式異構物

b)反式－4－嗎啉－4－基－環己胺將7.2克(16.4毫莫耳)之反式－二苄基－4－嗎啉基－環己胺溶於100毫升之甲醇中，並在30－50℃下，於1.4克之鈀被碳(10% Pd)上進行氫化。在真空下除去溶劑，再使該殘餘物自乙醇及濃鹽酸中結晶。

產率：3.9克(15.2毫莫耳，93%)

熔點：312℃

下列之化合物係以類似方法13者製備：

方法14 2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶

a)2－(4－苄氧羰基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶將2克(9.217毫莫耳)之2,4－二氯－5－三氟甲基嘧啶溶於4毫升之二己環中，再與6.01克(18.430毫莫耳)之碳酸銫及2.16克(7.363毫莫耳)之4－胺基－3－甲氧基苯甲酸苄酯(WO 9825901)結合。在100℃下攪拌此懸浮液30小時。使此懸浮液與50毫升之二氯甲烷及甲醇結合，再過濾除去該不溶組成份。在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係85%環己烷與15%乙酸乙酯之混合物。

產率：1.03克(2.360毫莫耳；26%)

UV max：320 nm

MS(ESI)：438/440(M＋H)^＋ Cl分布436/438(M－H)^－ Cl分布

b)2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶將1克(2.284毫莫耳)之2－(4－苄氧羰基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶溶於50毫升之THF中，再與100毫克之氫氧化鈀結合。在室溫及4巴氫氣壓下攪拌該反應混合物16小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：0.76克(2.192毫莫耳；96%)

UV max：288 nm

MS(ESI)：346/348(M－H)^－ Cl分布

下列之化合物係以類似此方法者製備：2－(4－羧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶MS(ESI)：316/318(M－H)^－ Cl分布2－[4－(4－苄氧羰基－六氫吡－1－基)－苯胺基]－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶MS(ESI)：492/494(M＋H)^＋ Cl分布2－[4－(4－苄氧羰基－六氫吡－1－基)－2－甲氧基－苯胺基]－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶MS(ESI)：522/524(M＋H)^＋ Cl分布

方法15 3－吡咯啶－1－基－環丁胺

a)第三丁基(3－苄氧基－環丁基)－胺基甲酸酯使9.28克(45毫莫耳)之3－苄氧基－環丁烷羧酸(Org.Lett.6(11),1853－1856,2004)懸浮於80毫升之無水第三丁醇中，再與5.1克(50毫莫耳)之三乙胺及13.8克(50毫莫耳)之磷酸二苯酯疊氮化物結合。在回流條件下攪拌該反應混合物20小時。在真空下除去溶劑，再將該殘餘物溶於二氯甲烷中。以2 N氫氧化鈉溶液清洗該有機相三次，以硫酸鈉去水，再在真空下除去二氯甲烷。使該殘餘物自乙腈中再結晶(1克粗產物：5毫升乙腈)。

產率：5.98克(22毫莫耳；48%)

MS(ESI)：178(M＋H－boc)^＋ Boc在質量偵測器中切割

b)第三丁基(3－羥基－環丁基)－胺基甲酸酯使2.77克(10毫莫耳)之第三丁基(3－苄氧基－環丁基)－胺基甲酸酯懸浮於100毫升之甲醇中，再與200毫克之氫氧化鈀結合。在45℃及45巴H₂ 壓下攪拌該反應混合物5小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。將該殘餘物溶於氯仿中，再以碳酸氫鈉水溶液清洗三次。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：1.53克(8.2毫莫耳；82%)

MS(ESI)：188(M＋H)^＋

c)第三丁基(3－甲苯磺醯基－環丁基)－胺基甲酸酯將18.7克(100毫莫耳)之第三丁基(3－羥基－環丁基)－胺基甲酸酯及12.1克(120毫莫耳)之三乙胺置於500毫升之氯仿中。在0℃下，將溶於150毫升氯仿中之20.5克(105毫莫耳)甲苯磺醯氯逐滴加入此溶液中，同時予以攪拌。接著使該混合物回溫至室溫，再攪拌2小時。以水、稀鹽酸、碳酸氫鈉溶液及水順序清洗該有機相。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：28.30克(83毫莫耳；83%)

MS(ESI)：342(M＋H)^＋

d)第三丁基(3－吡咯啶－環丁基)－胺基甲酸酯使34.1克(100毫莫耳)之第三丁基(3－甲苯磺醯基－環丁基)－胺基甲酸酯溶於750毫升之吡咯啶中，再與催化量之DMAP結合。使該反應混合物進行回流20小時，同時予以攪拌。在真空下除去該吡咯啶，再將該殘餘物溶於500毫升之乙酸乙酯中，再以飽和之碳酸氫鈉溶液清洗兩次。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。如同所有類似之反應中者，該粗產物係由2種異構化合物之混合物構成，其可由管柱層析分離。所用之固相係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入9%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

第一溶析出之物質指明如下：

產物A產率：1克(4.17毫莫耳；4%)

RF值(矽膠；二氯甲烷：甲醇：濃氨水溶液＝90：9：1)＝0.62

第二溶析出之物質指明如下：

產物C產率：2.00克(8.33毫莫耳；8%)

RF值(矽膠；二氯甲烷：甲醇：濃氨水溶液＝90：9：1)＝0.53

e)( ^＊ 1', ^＊ 1")－3－吡咯啶－1－基－環丁胺

在40℃下，於20毫升之2 N鹽酸水溶液中，攪拌1克(4.17毫莫耳)之第三丁基(3－吡咯啶－環丁基)－胺基甲酸酯(取自前者之產物A)2小時。接著在真空下除去溶劑，再使該殘餘物自乙醇中再結晶。

產率：0.43克(2.786毫莫耳；67%)

MS(ESI)：141(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

( ^＊ 2', ^＊ 2")－3－吡咯啶－1－基－環丁胺

在40℃下，於20毫升之2 N鹽酸水溶液中，攪拌1克(4.17毫莫耳)之第三丁基(3－吡咯啶－環丁基)－胺基甲酸酯(取自前者之產物C)2小時。接著在真空下除去溶劑，再使該殘餘物自乙醇中再結晶。

產率：0.43克(3.09毫莫耳；74%)

MS(ESI)：141(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法16 2－(4－羧基－2－溴－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶

將1克(3.15毫莫耳)之2－(4－羧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶溶於5毫升之DMF中，再逐批與3.36克(18.89毫莫耳)之N －溴琥珀醯胺結合。在室溫下攪拌該反應混合物16小時。在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由2%之水及98%之乙腈構成。在各情形中，皆在水及乙腈兩者中加入0.1%之甲酸。

產率：0.57克(1.44毫莫耳；46%)

MS(ESI)：396/398(M－H)^＋ Cl/Br分布

方法17 5－胺基－3－(2－氟－乙基)－3H －喹唑啉－4－酮

使500毫克(3.102毫莫耳)之5－胺基－3H －喹唑啉－4－酮與2毫升(15.596毫莫耳)之1－溴－2－氟乙烷結合。將125毫克(3.125毫莫耳)之氫化鈉加入其中，再在室溫下攪拌該混合物5天。以100毫升之乙酸乙酯稀釋該反應混合物，再以100毫升之飽和氯化鈉水溶液清洗。使該水相與50毫升之1 N氫氧化鈉溶液結合，再以乙酸乙酯萃取5次。對該結合之有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在各情形中，皆在水及乙腈兩者中加入0.1%之甲酸。

產率：67毫克(0.323毫莫耳；10%)

MS(ESI)：208(M＋H)^＋

方法18 8－胺基－2－(2－氟－乙基)－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮

a)8－二苄胺基－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮將1.466克(9.039毫莫耳)之8－胺基－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮溶於15毫升之DMF中，再與3.226克(23.340毫莫耳)之碳酸鉀及3.808毫升(31.420毫莫耳)之苄基溴結合。在50℃下攪拌該反應混合物16小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，再以碳酸氫鈉溶液進行萃取。對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：1.670克(4.877毫莫耳；54%)

MS(ESI)：343(M＋H)^＋

b)8－二苄胺基－2－(2－氟－乙基)－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮使1.06克(3.095毫莫耳)之8－二苄胺基－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮與1.5毫升(12毫莫耳)之1－溴－2－氟－乙烷結合，並在室溫下，於30小時之時間內，逐批加入780毫克(19.50毫莫耳)之氫化鈉。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，再以碳酸氫鈉溶液進行萃取。對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入5%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：0.83克(2.136毫莫耳：69%)

MS(ESI)：389(M＋H)^＋

c)8－胺基－2－(2－氟－乙基)－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮將830毫克(2.136毫莫耳)之8－二苄胺基－2－(2－氟－乙基)－3,4－二氫－2H －異喹啉－1－酮溶於50毫升之甲醇中，再與80毫克之氫氧化鈀結合。在室溫及4.5巴H₂ 壓下攪拌該反應混合物48小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：0.403克(1.935毫莫耳；91%)

MS(ESI)：209(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法19 7－胺基－5H －菲啶－6－酮

將250毫克(1.16毫莫耳)之2－氯－6－硝基－苯甲酸甲酯、458毫克(1.392毫莫耳)之碳酸銫、211毫克(1.218毫莫耳)之2－硝苯基硼酸及18毫克(0.035毫莫耳)之雙(三－第三丁基膦)鈀(0)置於氬氣下，並與0.8毫升之二己環結合。在80℃下攪拌此反應混合物48小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，再以1 N鹽酸進行萃取。對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在各情形中，皆在水及乙腈兩者中加入0.1%之甲酸。對適當之級份進行凍乾。將71毫克如此取得之中間化合物產物溶於50毫升之甲醇中，再與10毫克之鈀被碳結合，在室溫及4.5巴H₂ 壓下攪拌該反應混合物48小時。在該反應溶液中加入50毫升之二氯甲烷，再在超音波浴中處理該混合物5分鐘，接著濾除該催化劑。在真空下除去溶劑。

產率：46毫克(0.221毫莫耳；94%)

MS(ESI)：211(M＋H)^＋

方法20C －(5－嗎啉－4－基甲基－1H －[1,2,3]三唑－4－基)－甲胺

將18.021克(100毫莫耳)之1－疊氮基－4－嗎啉－2－丁炔及19.728克(100毫莫耳)之二苄胺溶於100毫升之二己環中，再加熱至80℃同時予以攪拌。在此溫度下攪拌20小時後，在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入5%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。結合適當之級份，再在真空下除去溶劑。將該殘餘物溶於480毫升之甲醇中，再與30毫升之濃鹽酸水溶液及1克之鈀被碳結合。在50℃及50巴H₂ 壓下攪拌該反應混合物5小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：8.588克(28.00毫莫耳；28%)

MS(ESI)：198(M＋H)^＋

方法21 4－嗎啉－4－基甲基－環己胺

使溶在25毫升二甲基乙醯胺之2.5克(11毫莫耳)之第三丁基反式－(4－甲醯基－環己基)－胺基甲酸酯與1毫升(11毫莫耳)之嗎啉及0.7毫升之醋酸結合。在此混合物中加入溶於12.5毫升二甲基乙醯胺中之2.4克(11.3毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌該反應混合物16小時。接著將該反應混合物加入250毫升之10%碳酸氫鉀溶液中，再以100毫升之乙酸乙酯萃取三次。結合該等有機相，去水，接著再在真空下除去溶劑。將該殘餘物溶於20毫升之二氯甲烷及20毫升之三氟乙酸中，再在室溫下攪拌1小時。在真空下除去溶劑。

產率：4.22克(9.9毫莫耳；90%)(雙三氟乙酸鹽)

MS(ESI)：199(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法22 7－胺基－2－(2－氟－乙基)－3－甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮

使10克(42.157毫莫耳)之2－乙醯基－6－硝基－苯甲酸甲酯(J.Org.Chem.(1952),17,164－76)、6.06克(54.804毫莫耳)之2－氟乙胺及9.32毫升(54.804毫莫耳)之N －乙基二異丙胺懸浮於25毫升之甲苯中，再進行回流40小時同時予以攪拌。以400毫升之甲醇稀釋該反應混合物，再使其與2.5克之鈀被碳結合。在室溫及5巴H₂ 壓下攪拌該反應混合物48小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。將該殘餘物溶於二氯甲烷中，並以水進行清洗。以硫酸鎂對該有機相進行去水，在真空下除去溶劑，再以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係環己烷：乙酸乙酯之混合物(70：30)。

產率：3.83克(18.404毫莫耳，43%)

MS(ESI)：209(M＋H)^＋

UV max：318 nm

下列之化合物係以類似此方法者製備，使用對應之6－硝基－苯甲酸甲酯：

方法23 2－吖丁啶－1－基－乙胺

將500微升(7.49毫莫耳)之吖丁啶溶於15毫升之乙腈中，再與4.831克(34.822毫莫耳)之碳酸鉀及445微升(7.038毫莫耳)之氯乙腈結合。在室溫下攪拌此反應混合物20小時。在此反應混合物中加入20毫升之乙醚，攪拌該懸浮液10分鐘，再過濾分離固體組成份。在真空下除去該濾液中之溶劑。將463毫克(4.816毫莫耳)之此中間化合物產物溶於50毫升之7 N甲醇化氨中，再加入阮內鎳。在60℃及20巴H₂ 壓下攪拌該反應混合物2小時。濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：365毫克(3.664毫莫耳，48%)

MS(ESI)：101(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法24((S)－3－胺基－吡咯啶－1－基)－乙腈

將1克(5.369毫莫耳)之(S)－3－(Boc－胺基)－吡咯啶溶於20毫升之乙腈中，再與4.831克(34.822毫莫耳)之碳酸鉀及322微升(5.101毫莫耳)之氯乙腈結合。在室溫下攪拌此反應混合物20小時。在此反應混合物中加入20毫升之乙醚，攪拌該懸浮液10分鐘，再過濾分離固體組成份。在真空下除去該濾液中之溶劑。將該中間化合物產物溶於2毫升之二己環中，再與13毫升之4 N二己環化鹽酸結合，並在室溫下隔夜攪拌。接著在真空下除去溶劑。

產率：500毫克(3.995毫莫耳，74%)

MS(ESI)：126(M＋H)^＋

方法25(R)－2－吡咯啶－1－基－丙胺

a)(R)－2－吡咯啶－1－基－丙醯胺使2克(16.055毫莫耳)之R－丙胺醯胺鹽酸化物、6.67克(16.083毫莫耳)之碳酸鉀及8毫克(0.048毫莫耳)之碘化鉀懸浮於50毫升之乙腈中，再與1.921毫升(16.083毫莫耳)之1,4－二溴丁烷結合。使此反應混合物進行回流14小時，同時予以攪拌。在該反應混合物中加入100毫升之1 N鹽酸及100毫升之二氯甲烷。分離並棄置該有機相。以氫氧化鈉溶液使該水相成為鹼性，再以二氯甲烷萃取三次。結合該等有機相，去水，再在真空下除去溶劑。

產率：1.305毫克(9.177毫莫耳，57%)

MS(ESI)：143(M＋H)^＋

b)(R)－2－吡咯啶－1－基－丙胺在0℃，於氮氣大氣下，取用31.65毫升之1 M氫化鋁鋰溶液(THF)，並與溶於2毫升THF中之1克(7.032毫莫耳)(R)－2－吡咯啶－1－基－丙醯胺結合。在50℃下攪拌該反應混合物48小時。使該反應混合物與100毫升之甲醇結合，接著與相同量之二氯甲烷結合，同時以冰冷卻。在此混合物中加入約25克之矽膠，並在真空下除去溶劑。將此矽膠加至預先荷載約75克矽膠之吸濾器上。以總共500毫升之二氯甲烷、甲醇、與濃氨水溶液混合物(90：9：1)批次清洗該吸濾器。在200毫巴之真空及約50℃之池溫度下除去大部分之溶劑。在69－71℃及10毫巴下蒸餾該產物。

產率：160毫克(1.248毫莫耳，18%)

MS(ESI)：129(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法26 2－氯－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將1.1克(5.07毫莫耳)之2,4－二氯－5－三氟甲基嘧啶溶於1毫升之二己環中，再與0.9克(4.322毫莫耳)之7－胺基－2－(2－氟－乙基)－3－甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮(方法22)及0.9毫升(5.257毫莫耳)之二異丙基乙胺結合。在80℃下攪拌此混合物1小時。接著在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由20%之水及80%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。使適當之級份與二氯甲烷結合，分離該有機相，去水，再在真空下除去溶劑。

產率：485毫克(1.250毫莫耳，25%)

MS(ESI)：389/391(M＋H)^＋ ；Cl分布

下列之化合物係以類似此方法者製備。所用之苯胺衍生物述於方法2之補充部分、方法10及方法10之補充部分中。2,4－二氯嘧啶衍生物之製備已知於文獻中或是可由文獻中之已知方法進行。

方法27 4－[2－(4－胺基－3－甲氧基－苯基)－1H －咪唑－4－基]－乙醇

a)3－甲氧基－4－硝基－苄腈在0℃下，將25克(150.504毫莫耳)之3－氟－4－硝基苄腈及25克(462.757毫莫耳)之甲醇鈉溶於125毫升之THF中。攪拌此反應混合物30分鐘。以乙酸乙酯及1 N鹽酸萃取該反應混合物。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：25.092克(140.852毫莫耳，94%)

UV max：334 nm

b)3－甲氧基－4－硝基－苄脒以640毫升之THF稀釋99毫升(99毫莫耳)之鋰－雙－三甲矽烷醯胺溶液(1莫耳/升於THF中)，冷卻至10℃，再與8.3克(46.591毫莫耳)之3－甲氧基－4－硝基－苄腈結合。在20℃下攪拌該反應混合物10分鐘。將該混合物冷卻至0℃，再與80毫升之3 N鹽酸結合。在真空下蒸發該反應混合物，再以水及乙酸乙酯進行萃取。以3 N氫氧化鈉溶液將該水相調整至pH 14。接著抽氣過濾該產物。

產率：14.30克(粗產物：60%純度)

MS(ESI)：196(M＋H)^＋

UV max：334 nm

c)[2－(3－甲氧基－4－硝基－苯基)－1H －咪唑－4－基]－乙酸將7克(60%純度，21.519毫莫耳)之3－甲氧基－4－硝基－苄脒溶於甲醇中，再與11毫升(44毫莫耳)之4 N二己環化鹽酸結合，並在真空下除去溶劑。使該殘餘物與6.13克(44.384毫莫耳)之碳酸鉀懸浮於350毫升之乙腈中，再與3.24毫升(22.764毫莫耳)之4－氯乙醯基乙酸乙酯及880毫克(5.301毫莫耳)之碘化鉀結合。在45℃下攪拌該反應混合物16小時。以水稀釋該反應混合物，並與1 N氫氧化鈉溶液結合，再以乙酸乙酯進行萃取。以1 N HCL將該水相調整至pH 1，再以氯化鈉飽和。接著抽氣過濾該產物。

產率：1.45克(5.230毫莫耳，24%)

MS(ESI)：278(M＋H)^＋

UV max：294 nm

d)2－[2－(3－甲氧基－4－硝基－苯基)－1H －咪唑－4－基]－乙醇將1.45克(5.23毫莫耳)之[2－(3－甲氧基－4－硝基－苯基)－1H －咪唑－4－基]－乙酸溶於36毫升之THF中，並冷卻至0℃，再與10毫升(18毫莫耳)之甲硼烷－THF複合物(1.8莫耳/升)結合。1小時後，將該混合物加熱至20℃，並攪拌16小時。加入水，直到氣體生成結束為止。接著以飽和之碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯萃取該混合物兩次。結合該等有機相，去水，再在真空下除去溶劑。

產率：0.65克(2.465毫莫耳，47%)

MS(ESI)：264(M＋H)^＋

UV max：298 nm

e)2－[2－(4－胺基－3－甲氧基－苯基)－1H －咪唑－4－基]－乙醇將0.144克(0.547毫莫耳)之2－[2－(3－甲氧基－4－硝基－苯基)－1H －咪唑－4－基]－乙醇溶於100毫升之甲醇中，並與0.08克(5%)之鈀被碳結合。在20℃及4巴H₂ 壓下對該反應混合物進行氫化16小時。抽氣濾除鈀被碳，再在真空下除去甲醇。

產率：87毫克(0.373毫莫耳，68%)

MS(APCI)：234(M＋H)^＋

UV max：314 nm

下列之化合物係以類似此方法者製備：

2－[2－(4－胺基－3－甲氧基－苯基)－噻唑－5－基]－乙醇係以類似此方法者製備。就該環化作用，使用4－胺基－3－甲氧基－硫代苯甲醯胺(類似J.Am.Soc.82,2656,1960 )取代3－甲氧基－4－硝基－苄脒。

MS(ESI)：251(M＋H)^＋

方法28 2－甲氧基－N ⁴ －(3－吡咯啶－1－基－丙基)－苯－1,4－二胺

a)(3－甲氧基－4－硝基－苯基)－(3－吡咯啶－1－基－丙基)－胺將1克(5.884毫莫耳)之4－氟－2－甲氧基－1－硝基－苯、975毫克(7.369毫莫耳)之1－(3－胺丙基)吡咯啶及1.5毫升(8.765毫莫耳)之二異丙基－乙胺溶於5毫升之二己環中，再在95℃下攪拌24小時。在真空下除去溶劑，並以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入15%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：1.07克(3.827毫莫耳；65%)

MS(ESI)：280(M＋H)^＋

b)2－甲氧基－N ⁴ －(3－吡咯啶－1－基－丙基)－苯－1,4－二胺將200毫克(0.716毫莫耳)之(3－甲氧基－4－硝基－苯基)－(3－吡咯啶－1－基－丙基)－胺溶於10毫升之甲醇中，並與537微升(2.148毫莫耳)之二己環化鹽酸及20毫克之鈀被碳結合。在室溫及5巴H₂ 壓下攪拌該反應混合物1小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：213毫克(0.661毫莫耳，92%)

MS(ESI)：250(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法29 2－(4－羧基－2－溴－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶

將1克(3.148毫莫耳)之2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶(方法12或14)溶於5毫升之DMF中，再批次與3.36克(18.889毫莫耳)之N －溴琥珀醯胺結合。在室溫下攪拌該反應混合物16小時。接著在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由2%之水及98%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。

產率：571毫克(1.440毫莫耳，46%)

MS(ESI)：396/398(M＋H)^＋

方法30 2－(4－丙烯醯胺基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

a)4－胺基－2－甲氧基－苯胺基(4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶將1克(1.925毫莫耳)之2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－[2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基]－5－三氟甲基－嘧啶(類似實例53而製備)溶於2毫升之甲苯中，再依序與0.43毫升(2.503毫莫耳)之二異丙基乙胺、1.8毫升之第三丁醇及0.49毫升(2.310毫莫耳)之二苯磷醯基疊氮化物結合，並在80℃下加熱18小時。冷卻該反應混合物，以100毫升之乙酸乙酯稀釋，再以0.5 N氫氧化鈉溶液清洗兩次。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。將該殘餘物溶於二氯甲烷中，再與4 M二己環化鹽酸結合。在室溫下攪拌該混合物72小時。以乙酸乙酯稀釋，再以1 N鹽酸萃取4次。結合該等水相，再以乙酸乙酯萃取一次。以氫氧化鈉溶液對該水相進行鹼化，再以乙酸乙酯萃取三次。結合該等有機相，去水，再在真空下除去溶劑。

產率：606毫克(1.236毫莫耳，64%)

MS(ESI)：491(M＋H)^＋

b)2－(4－丙烯醯胺基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將311毫克(0.634毫莫耳)之2－(4－胺基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶溶於10毫升之THF中，再與115微升(0.824毫莫耳)之三乙胺及62微升(0.761毫莫耳)之烯丙醯氯結合。在室溫下攪拌該混合物1小時。接著以乙酸乙酯稀釋，再以水萃取三次。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：340毫克(0.625毫莫耳，98%)

MS(ESI)：545(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法31將外消旋性7－胺基－2－(2－氟－乙基)－3－甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮(方法22)分離為兩種鏡像異構物 分離係在下列條件下由製備性層析進行：管柱：280 x 110 mm CHIRALPAKAD 20 μm溶析液：95%乙腈/5%異丙醇(v/v)流速：570毫升/分鐘溫度：室溫

第一溶析出之鏡像異構物稱為鏡像異構物1，且其具帶有符號^＊ 1之化學式：鏡像異構物1

第二溶析出之鏡像異構物稱為鏡像異構物2，且其具帶有符號^＊ 2之化學式：鏡像異構物2

方法32 7－胺基－3－乙基－二氫化茚－1－酮

取用262毫克(1.364毫莫耳)之碘化銅，並在氬氣流中加熱。接著使該碘化銅懸浮於乙醚中，並冷卻至－78℃。在此溫度下，加入0.8毫升之3 M溴化乙基鎂溶液(於乙醚中)，並攪拌該混合物10分鐘，接著再使其回溫至0℃。在此溫度下攪拌15分鐘後，再次將該混合物冷卻至－78℃，再逐滴加入溶於9毫升THF中之200毫克(0.802毫莫耳)N －(3－氧－3H －茚－4－基)－苯甲醯胺，並在0℃下攪拌該混合物1小時。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，再以濃氨水溶液清洗三次。以硫酸鎂對該有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由98%之水及2%之乙腈構成，且在結束點係由2%之水及98%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。對適當之級份進行凍乾。將此中間化合物產物溶於2毫升之二己環中，再與5毫升之濃鹽酸結合，使該反應混合物進行回流24小時同時予以攪拌。接著以水稀釋，再以二氯甲烷萃取三次。以水再次清洗該結合之有機相，去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入5%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：70毫克(0.399毫莫耳；29%)

MS(ESI)：176(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法33 7－胺基－3,3－二甲基－3H －異苯并呋喃－1－酮

在氬氣下，使250毫克(0.609毫莫耳)之2－二苄胺基－苯甲酸甲酯與0.609毫升之1 M氯化鋰溶液(THF)結合。將此溶液冷卻至－室溫，並緩慢計量加入0.914毫升(1.827毫莫耳)之2 M氯化異丙基鎂溶液。在此溫度下攪拌16小時後，逐滴加入45微升(0.609毫莫耳)之丙酮，並在室溫下攪拌該混合物4小時。使該反應溶液與碳酸氫鈉溶液結合，再以二氯甲烷萃取三次。對該結合之有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。對適當之級份進行凍乾。將此中間化合物產物溶於50毫升之甲醇中，與10毫克之鈀被碳結合，再在5巴氫氣壓及室溫下進行氫化20小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。對適當之級份進行凍乾。

產率：34毫克(0.192毫莫耳；32%)

MS(ESI)：178(M＋H)^＋

下列之化合物係以類似此方法者製備：

方法34 7－胺基－2－(2－氟－乙基)－3,3－二甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮

a)2－(氰基－二甲基－甲基)－6－硝基－苯甲酸甲酯將3克(13.625毫莫耳)之2－氰甲基－6－硝基－苯甲酸甲酯(WO 9518097)溶於20毫升之THF中，與4.33毫升(68.788毫莫耳)之碘代甲烷結合，再冷卻至0℃。在此溫度下，逐滴緩慢加入40.87毫升之1 M第三丁醇鉀溶液。將該混合物加熱至室溫，並在此溫度下攪拌16小時。以乙酸乙酯稀釋該反應混合物，再以1 M鹽酸萃取三次。對該結合之有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：3.11克(12.535毫莫耳；92%)

b)3,3－二甲基－7－硝基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮反應混合物1使1克(4.028毫莫耳)之2－(氰基－二甲基－甲基)－6－硝基－苯甲酸甲酯懸浮於20%之乙醇化氫氧化鉀溶液中，並在室溫下攪拌24小時。

反應混合物2使1.9克(47.577毫莫耳)之氫氧化鈉溶於40毫升之水中，冷卻至0℃，再與0.5毫升(28.899毫莫耳)之溴結合。在此溶液中逐滴緩慢加入反應混合物1。8小時後，再次加入相同量之反應混合物1。在室溫下繼續攪拌該混合物48小時。接著加入亞硫酸鈉溶液，攪拌該混合物20分鐘，接著以硫酸氫鉀溶液進行酸化。以乙酸乙酯萃取三次。對該結合之有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係環己烷：乙酸乙酯之混合物(3：1)。

產率：67毫克(0.325毫莫耳，8%)

MS(ESI)：207(M＋H)^＋

c)3,3－二甲基－7－胺基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮將67毫克(0.325毫莫耳)之3,3－二甲基－7－硝基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮溶於50毫升之甲醇中，並與10毫克之鈀被碳結合。在4巴H₂ 壓及室溫下對該混合物進行氫化16小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：50毫克(0.284毫莫耳，93%)

MS(ESI)：177(M＋H)^＋

d)7－二苄胺基－3,3－二甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮將50毫克(0.284毫莫耳)之3,3－二甲基－7－胺基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮溶於0.5毫升之DMF中，再與141毫克(1.021毫莫耳)之碳酸鉀及10毫克(0.028毫莫耳)之碘化四丁銨結合。將該混合物加熱至50℃，再在其中逐滴加入155微升(1.277毫莫耳)之苄基溴。在此溫度下攪拌16小時後，以乙酸乙酯稀釋該混合物，再以1 M鹽酸萃取三次。對該結合之有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：67毫克(0.188毫莫耳；66%)

MS(ESI)：357(M＋H)^＋

e)7－二苄胺基－2－(2－氟－乙基)－3,3－二甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮將67毫克(0.188毫莫耳)之7－二苄胺基－3,3－二甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮溶於1毫升(7.877毫莫耳)之1－溴－2－氟乙烷中，再與52毫克(0.376毫莫耳)之氫化鈉結合。在室溫下攪拌4小時後，以乙酸乙酯稀釋該混合物，再以1 M鹽酸萃取三次。對該結合之有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：75毫克(0.188毫莫耳；100%)

MS(ESI)：403(M＋H)^＋

f)7－胺基－2－(2－氟－乙基)－3,3－二甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮將75毫克(0.188毫莫耳)之7－二苄胺基－2－(2－氟－乙基)－3,3－二甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮溶於50毫升之甲醇中，並與10毫克之鈀被碳結合。在5巴H₂ 壓及室溫下對該混合物進行氫化16小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。

產率：36毫克(0.162毫莫耳，87%)

MS(ESI)：223(M＋H)^＋

實例1 2－(2－甲氧基－4－N －丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－(3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將100毫克(0.257毫莫耳)之2－(2－甲氧基－4－丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶(方法1)溶於1毫升之N,N －二甲基乙醯胺中，並與83毫克(0.565毫莫耳)之7－胺基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮(方法2)結合。將48微升於1,4－二己環中之4莫耳濃度HCl溶液(0.193毫莫耳)緩慢計量加入此反應混合物中。在置於50℃下兩天後，在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入5%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。再次以管柱層析純化該濃縮之粗產物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由80%之水及20%之乙腈構成，且在結束點係由60%之水及40%之乙腈構成。

產率：42毫克(0.084毫莫耳；33%)

UV max：318 nm

MS(ESI)：501(M＋H)^＋

¹ H－NMR：0.92(t,3H),1.51－1.63(m,2H),3.21－3.29(m,2H),3.86(s,3H),4.37(s,2H),7.14－7.21(m,1H),7.33(t,1H),7.47－7.54(m,1H),7.55－7.60(m,1H),7.73－7.82(m,1H),8.35－8.50(m,3H),8.75(s,1H),9.09(s,1H),10.66(s,1H)

實例2－17 下列之化合物係以類似實例1中所述之方法製備。使用2－(2－甲氧基－4－丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶及對應之7－胺基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮衍生物(方法2)。使用N －甲基－2－吡咯啶酮或N,N －二甲基乙醯胺作為溶劑。

實例18 2－(2－甲氧基－4－N －丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－(3－氧代－1,3－二氫－異苯并呋喃－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將100毫克(0.257毫莫耳)之2－(2－甲氧基－4－丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶(方法1)溶於1毫升之N,N －二甲基乙醯胺中，並與46毫克(0.308毫莫耳)之7－胺基－3H －異苯并呋喃－1－酮(Safdar Hayat et al.,Tetrahedron Lett 2001,42(9) ：1647－1649)結合。將48微升於1,4－二己環中之4莫耳濃度HCl溶液(0.193毫莫耳)緩慢計量加入此反應混合物中。在置於50℃下4天後，在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入4%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：26毫克(0.051毫莫耳；20%)

UV max：322 nm

MS(ESI)：502(M＋H)^＋

¹ H－NMR：0.92(t,3H),1.51－1.63(m,2H),3.22－3.28(m,2H),3.86(s,3H),5.42(s,2H),7.24－7.30(m,1H),7.44－7.55(m,2H),7.55－7.60(m,1H),7.67－7.78(m,1H),8.38－8.48(m,2H),8.50(s,1H),9.21(s,1H),9.64(s,1H)

實例19－37 下列之化合物係以類似實例1及實例18中所述之方法製備。使用2－(2－甲氧基－4－丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基嘧啶(方法1)。對應之苯胺衍生物係市售可取得者、已知於文獻中者、或係由方法2及4至9中所述之流程製備。使用N －甲基－2－吡咯啶酮或N,N －二甲基乙醯胺作為溶劑。

實例38 2－(2－甲氧基－4－N－丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－(4－甲基－5－氧代－2,3,4,5－四氫－苯并[f][1,4] 吖庚因－6－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將50毫克(0.129毫莫耳)之2－(2－甲氧基－4－丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶(方法1)溶於200微升之1,4－二己環中，並與25毫克(0.l3毫莫耳)之6－胺基－4－甲基－3,4－二氫－2H －苯并[f ][1,4]吖庚因－5－酮(方法10)結合。將36微升於1,4－二己環中之4莫耳濃度HCl溶液(0.144毫莫耳)計量加入此反應混合物中。在置於50℃下4天後，在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷及乙酸乙酯之混合物(1：1)。

產率：23毫克(0.042毫莫耳；33%)

UV max：318 nm

MS(ESI)：545(M＋H)^＋

¹ H－NMR：0.91(t,3H),1.49－1.61(m,2H),3.09(s,3H),3.20－3.28(m,2H),3.49(t,2H),3.88(s,3H),4.31(t,2H),6.83－6.88(m,1H),7.34－7.45(m,2H),7.50－7.54(m,1H),7.88－8.00(m,2H),8.37－8.44(m,2H),8.62(s,1H),9.97(s,1H)

實例39－52 下列之化合物係以類似實例1及實例18中所述之方法製備。使用2－(2－甲氧基－4－丙基胺基甲醯基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基嘧啶(方法1)。對應之苯胺衍生物係市售可取得者、已知於文獻中者、或係由方法10及11中所述之流程製備。使用N －甲基－2－吡咯啶酮或N,N －二甲基乙醯胺作為溶劑。

實例53 2－[2－甲氧基－4－(4－嗎啉－4－基－(1,4－反式－環己基)胺基甲醯基)－苯胺基]－4－(2－胺基甲醯基－3－氟－苯胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將102毫克(0.29毫莫耳)之2－(4－羧胺基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶(方法12)溶於250微升之N －甲基－2－吡咯啶酮中，再與47毫克(0.319毫莫耳)之7－胺基－二氫化茚－1－酮(方法8)結合。將15微升於1,4－二己環中之4 M HCl溶液(0.058毫莫耳)計量加入此反應混合物中。在置於90℃下16小時後，將該反應混合物攪拌至150毫升之1 N鹽酸水溶液中。濾出該沈澱物，並在真空下進行乾燥。

將100毫克(0.174毫莫耳)之此沈澱物、150微升(0.875毫莫耳)之N －乙基二異丙胺、68毫克(0.210毫莫耳)之O －(苯并三唑－1－基)－N,N,N',N' －四甲基－四氟硼酸鹽及30毫克(0.163毫莫耳)之反式－4－嗎啉－4－基－環己胺(方法13)溶於5毫升之N,N －二甲基乙醯胺中。在置於室溫下15小時後，在真空下除去溶劑。以層析純化該粗產物。所用之載體係矽膠，且所用之溶析液係二氯甲烷，其中加入7%之90%甲醇與10%飽和氨水溶液之混合物。

產率：55毫克(0.100毫莫耳；57%)

UV max：318 nm

MS(ESI)：555(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.55－1.69(m,2H),1.74－1.84(m,2H),1.91－2.02(m,2H),2.18(s,3H),2.69－2.75(m,2H),2.75－2.84(m,2H),3.03－3.10(m,2H),3.70－3.83(m,1H),3.86(s,3H),7.15－7.21(m,1H),7.36－7.46(m,1H),7.48－7.54(m,1H),7.54－7.58(m,1H),7.71－7.79(m,1H),8.18－8.25(m,1H),8.30－8.45(m,1H),8.48(s,1H),9.16(s,1H),10.59(s,1H)

實例54－77 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺衍生物係述於方法2、7、8、或9，或是已知於文獻中者。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13中。

實例78－140 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法12或14製備。對應之苯胺衍生物述於方法10之補充部分。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13、方法13、15、或25之補充部分。

實例141－166 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶之製備述於方法14。對應之苯胺衍生物述於方法10。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13、15、或25。

實例167 2－(2－甲氧基－4－六氫吡 －1－基－苯胺基)－4－(3,3－二甲基－5－氧代－2,3,4,5－四氫－苯并[f ][1,4] 吖庚因－6－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將500毫克(0.958毫莫耳)之2－[4－(4－苄氧羰基－六氫吡－1－基)－苯胺基]－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶(方法14)溶於0.5毫升之NMP中，與198毫克(0.960毫莫耳)之6－胺基－3,3－二甲基－3,4－二氫－2H －苯并[f ][1,4]吖庚因－5－酮(方法10)結合，再與25微升(0.1毫莫耳)之二己環化鹽酸結合。在100℃下攪拌該反應混合物1.5小時。在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。

產率：0.59克(0.86毫莫耳；90%)

將0.59克(0.86毫莫耳)之上述中間化合物產物溶於50毫升之二甲基甲醯胺中，並與一份量之蒸餾水結合，以使其中無沈澱物。在此溶液中加入60毫克之鈀被碳，再在7巴H₂ 壓及20℃下對該混合物進行氫化6小時。接著濾除該催化劑，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由60%之水及40%之乙腈構成，且在結束點係由15%之水及85%之乙腈構成。在該水中溶有10毫莫耳/升之碳酸氫銨以及20毫莫耳/升之氨。對適當之級份進行凍乾。將該殘餘物溶於乙腈中，並與2毫升之1 M鹽酸溶液結合。接著在真空下除去溶劑。取得呈雙鹽酸鹽之該物質。

產率：0.46克(0.73毫莫耳；85%)

UV max：284 nm

MS(ESI)：558(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.19(s,6H),3.19－3.28(m,4H),3.41－3.49(m,4H),3.80(s,3H),4.07(s,1H),6.54－6.60(m,1H),6.72－6.76(m,1H),6.83－6.89(m,1H),7.21－7.42(m,2H),7.85－8.20(m,1H),8.33－8.60(m,1H),8.74(s,1H),9.30－9.71(m,3H),12.84(s,1H)

實例168 2－(2－甲氧基－4－六氫吡 －1－基－苯胺基)－4－((S)－4－氧代－2,3,10,10a－四氫－1H .4H －9－ －3a－吖－苯并[f ]薁－5－基胺基－5－三氟甲基－嘧啶

此化合物係以類似實例167者製備。所用之苯胺述於方法10。

產率：0.23克(0.41毫其耳；91%)

UV max：282 nm

MS(ESI)：570(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.53－1.71(m,1H),1.79－2.06(m,3H),3.15－3.32(m,4H),3.32－3.55(m,5H),3.58－3.72(m,1H),3.72－3.94(m,4H),4.00－4.23(m,2H),6.48－6.61(m,1H),6.68－6.77(m,1H),6.83－7.00(m,1H),7.19－7.50(m,2H),7.78－8.10(m,1H),8.23－8.60(m,1H),9.18－9.64(m,3H),10.54－10.86(m,1H)

實例169 2－[4－(4－乙基－六氫吡 －1－基)－2－甲氧基－苯胺基]－4－((S)－4－氧代－2,3,10,10a－四氫－1H .4H －9－ －3a－吖－苯并[f ]薁－5－基胺基－5－三氟甲基－嘧啶

將60毫克(0.11毫莫耳)之2－(2－甲氧基－4－六氫吡－1－基－苯胺基)－4－((S)－4－氧代－2,3,10,10a－四氫－1H .4H －9－－3a－吖－苯并[f ]薁－5－基胺基－5－三氟甲基－嘧啶(實例168)溶於300微升之二甲基甲醯胺中，並與12微升(0.21毫莫耳)之乙醛及47毫克(0.21毫莫耳)之三乙醯氧基硼氫化鈉結合。在20℃下攪拌此反應混合物20小時。在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由50%之水及50%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。使適當之級份與500微升之1 N鹽酸結合，再進行凍乾。取得呈雙鹽酸鹽之產物。

產率：49毫克(0.074毫莫耳；71%)

UV max：282 nm

MS(ESI)：598(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.23－1.37(m,3H),1.57－1.72(m,1H),1.80－2.06(m,3H),3.02－3.27(m,6H),3.34－3.48(m,1H),3.48－3.71(m,3H),3.71－3.94(m,7H),6.48－6.61(m,1H),6.68－6.79(m,1H),6.84－6.97(m,1H),7.18－7.43(m,2H),7.78－8.08(m,1H),8.26－8.53(m,1H),9.14－9.44(m,1H),10.49－10.74(m,1H),10.80－11.08(m,1H)

實例170 4－[4－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－2－甲氧基－苯胺基]－4－((S)－4－氧代－2,3,10,10a－四氫－1H .4H －9－ －3a－吖－苯并[f ]薁－5－基胺基－5－三氟甲基－嘧啶

為製備此化合物，使用甲醛取代乙醛。除此之外，該方法係如實例169中者。

產率：16毫克(0.024毫莫耳；28%)

UV max：278 nm

MS(ESI)：584(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.58－1.71(m,1H),1.81－2.06(m,3H),2.78－2.88(m,3H),3.00－3.23(m,4H),4.03－4.21(m,2H),6.48－6.59(m,1H),6.69－6.78(m,1H),6.80－6.91(m,1H),7.17－7.44(m,2H),7.92－8.15(m,1H),8.34(s,1H),8.86－9.04(m,1H),10.38－10.64(m,2H)

實例171－180 下列之實例係以類似實例169及170者製備。對應之苯胺述於方法10之補充部分。

實例181－332 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法12或14製備。對應之苯胺述於方法11。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13、15及25。

實例352－372 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法14製備。對應之苯胺述於方法11。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13、15、或25。

實例373－386 下列之化合物係以類似實例169及170者製備。對應之苯胺述於方法11。

實例387－388 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法12或14製備。對應之苯胺述於方法4或方法17。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者。

實例389－404 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法12或14製備。對應之苯胺述於方法7、方法18或19。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。

實例405 2－[4－([1,4']雙六氫吡啶－4－基胺基甲醯基)－2－甲氧基－苯胺基]－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將1150毫克(3.308毫莫耳)之2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶(方法12或14)溶於2.5毫升之N －甲基－2－吡咯啶酮中，再與883毫克(4.161毫莫耳)之7－胺基－2－(2,2－二氟－乙基)－2,3－二氫－異吲哚－1－酮(方法2)結合。在此反應混合物中計量加入115微升於1,4－二己環中之4 M HCl溶液(0.460毫莫耳)。在置於90℃下16小時後，將該反應混合物攪拌至150毫升之1 N鹽酸水溶液中。濾出該沉澱物，再在真空下進行乾燥。

產率：1626毫克(3.110毫莫耳；94 %)

MS(ESI)：524(M＋H)^＋

將100毫克(0.191毫莫耳)之此沈澱物、240微升(1.402毫莫耳)之N －乙基二異丙胺、89毫克(0.279毫莫耳)之O －(苯并三唑－1－基)－N,N,N',N' －四甲基－四氟硼酸鹽、及76毫克(0.267毫莫耳)之第三丁基4－胺基－[1,4']雙六氫吡啶－1'－基胺基甲酸酯溶於3毫升之N,N －二甲基甲醯胺中。在置於20℃下15小時後，在真空下除去溶劑。將該殘餘物溶於20毫升之二氯甲烷及5毫升之甲醇中，再使其通過氧化鋁進行過濾。以二氯甲烷及甲醇之混合物(4：1)清洗該氧化鋁數次。在真空下除去該等結合級份中之溶劑。將該殘餘物溶於5毫升之二氯甲烷中，再與5毫升之三氟乙酸結合。在20℃下攪拌此混合物3小時，再在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體物質係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由90%之水及10%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。使適當之級份與500微升之1 N鹽酸結合，再進行凍乾。取得呈三鹽酸鹽之產物。

產率：42毫克(0.053毫莫耳；28%)

UV max：322 nm

MS(ESI)：689(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.92－2.19(m,6H),2.28－2.37(m,2H),2.86－3.00(m,2H),3.07－3.19(m,3H),3.84－4.18(m,7H),4.59(s,2H),6.15－6.47(m,1H),7.23－7.28(m,1H),7.35－7.43(m,1H),7.54－7.64(m,2H),7.75－7.82(m,1H),8.40－8.64(m,3H),8.90－9.01(m,1H),9.10－9.25(m,2H),10.40－10.47(m,1H),10.91－11.27(m,1H)

實例406－407 下列之化合物係以類似實例405中所述之方法製備。

實例408 2－[2－甲氧基－4－(1'－甲基－[1,4']雙六氫吡啶－4－基胺基甲醯基)－苯胺基]－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將70毫克(0.087毫莫耳)之2－[4－([1,4']雙六氫吡啶－4－基胺基甲醯基)－2－甲氧基－苯胺基]－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶(實例405)溶於3毫升之甲醇中，再與8.5微升(0.508毫莫耳)之醋酸及8微升(0.107毫莫耳)之37%甲醛水溶液。接著在20℃下，加入7.0毫克(0.112毫莫耳)氰基硼氫化鈉。在20℃下攪拌此混合物16小時。在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該粗產物。所用之載體物質係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。使適當之級份與500微升之1 N鹽酸結合，再進行凍乾。取得呈三鹽酸鹽之產物。

產率：18毫克(0.022毫莫耳；25%)

UV max：322 nm

MS(ESI)：703(M＋H)^＋

實例409－491 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法12或14製備。對應之苯胺述於方法2。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13、20、或21。

實例492－621 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法12或14製備。對應之苯胺述於方法22。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13、15、20、21、23、24、及25，或是述於J.Med.Chem.2003 ,46(5),702－715。

實例622 2－(2－甲氧基－4－[2－(2－吡咯啶－1－基－乙基胺基甲醯基)－乙胺基]－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將73毫克(0.193毫莫耳)之3－(4－胺基－3－甲氧基－苯胺基)－N －(2－吡咯啶－1－基－乙基)－丙醯胺鹽酸鹽(方法28)溶於3毫升之2－丁醇中，再與50毫克(0.129毫莫耳)之2－氯－4－(2－(2－氟乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶(方法26)結合。在100℃下攪拌此反應混合物16小時。在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體物質係C18－RP－矽膠，並使用一梯度，其在起始點係由90%之水及10%之乙腈構成，且在結束點係由55%之水及45%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。

使適當之級份與500微升之1 M鹽酸水溶液結合，再進行凍乾。取得呈二鹽酸鹽之產物。

產率：33毫克(0.045毫莫耳；35 %)

UV max：314 nm

MS(ESI)：659(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.35－1.48(m,3H),1.64－1.78(m,4H),2.37－2.46(m,2H),3.48－3.75(m,4H),3.97－4.14(m,1H),4.50－4.78(m,3H),5.55－5.71(m,1H),6.14－6.42(m,2H),6.96－7.32(m,3H),7.86－7.98(m,1H),8.32(s,1H),8.84(s,1H),10.41(s,1H)

實例623 2－(2－氟－乙基)－7－(2－{4－[4－(2－羥基－乙基)－1H －咪唑－2－基]－2－甲氧基－苯胺基}－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

使0.07克(0.3毫莫耳)之2－[2－(4－胺基－3－甲氧基－苯基)－1H －咪唑－4－基]－乙醇(方法27)懸浮於2毫升之二己環中，再在50℃下，於超音波浴中使其成為溶液。加入0.8毫升(3.20毫莫耳)之4 N二己環化鹽酸。在真空下除去二己環，與0.096毫克(0.247毫莫耳)之7－(2－氯－5－三氟甲基－嘧啶－4－基胺基)－2－(2－氟－乙基)－3－甲基－2,3－二氫－異吲哚－1－酮結合，再懸浮於丁醇中。在100℃下攪拌該混合物16小時。使用管柱層析純化該粗產物。所用之載體物質係C18－RP－矽膠。使用一梯度，其在起始點係由75%之水及25%之乙腈構成，且在結束點係由30%之水及70%之乙腈構成。在該水中加入0.1%之氨。使23毫克之此中間化合物產物及0.018克(0.094毫莫耳)之對－甲苯磺醯氯懸浮於0.9毫升之四氫呋喃及0.02毫升(0.139毫莫耳)之三乙胺中，再與0.007克(0.057毫莫耳)之4－二甲胺基－吡啶。在20℃下攪拌此反應混合物16小時。接著使其與0.36毫升(5.064毫莫耳)之吡咯啶結合，再在60℃下攪拌16小時。以管柱層析純化該粗產物。所用之載體物質係C18－RP－矽膠。使用一梯度，其在起始點係由90%之水及10%之乙腈構成，且在結束點係由60%之水及40%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。

產率：7毫克(0.011毫莫耳；28 %)

MS(ESI)：639(M＋H)^＋

UV max：330 nm

NMR：1.42－1.46(m,3H),1.78－2.08(m,6H),2.29(s,1H),3.95－4.16(m,4H),4.52－4.78(m,3H),7.09－7.13(m,1H),7.24－7.28(m,1H),7.46－7.50(m,1H),7.52－7.58(m,2H),7.64－7.67(m,1H),7.82－7.88(m,1H),8.02－8.13(m,2H),8.50－8.60(m,2H),9.20－9.23(m,1H),10.52－10.82(m,2H)

實例624－638 下列之化合物係以類似實例622或623中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法27及28。

實例639 2－(4－(4－異丙基－[1,4]二吖庚因－1－基)－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將50毫克(0.087毫莫耳)之2－(4－(4－[1,4]二吖庚因－1－基)－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶(方法取自實例622，苯胺取自方法28)溶於0.5毫升之二甲基乙醯胺中，再與13微升(0.174毫莫耳)之丙酮結合。將37毫克(0.175毫莫耳)之三乙醯氧基硼氫化鈉加入此反應混合物中。在置於20℃下16小時後，在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體物質係C18－RP－矽膠，並在15分鐘內使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。使適當之級份與500徵升之1 M鹽酸水溶液結合，再進行凍乾。取得呈二鹽酸鹽之產物。

產率：51毫克(0.074毫莫耳；85 %)

UV max：314 nm

MS(ESI)：616(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.23－1.35(m,6H),1.35－1.51(m,3H),2.16－2.29(m,1H),2.95－3.05(m,1H),3.12－3.23(m,1H),3.42－3.66(m,6H),3.78(s,3H),3.83－4.00(m,2H),4.00－4.16(m,1H),4.50－4.79(m,3H),6.32－6.63(m,2H),7.08－8.59(m,4H),9.24－9.76(m,1H),10.67(s,2H)

實例640－648 下列之化合物係以類似實例639中所述之方法製備。

實例648－659 下列之化合物係以類似實例639中所述之方法製備。就該還原胺化作用，使用2－(2－甲氧基－4－六氫吡－1－基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶。用於製備此化合物之苯胺述於方法28。

實例660－666 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－溴－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法29製備。對應之苯胺述於方法22。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。

實例667－681 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶可根據方法14製備。對應之苯胺述於方法22。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。此外，基團R₃ ’可類似實例639而由還原胺化作用合成。使用側鏈中具有另一經保護性胺基官能基之胺。所用之保護基可為第三丁氧羰基、苄氧羰基、或苄基。此保護基可以熟習技藝者所熟悉之方法切割，且還原胺化作用(類似實例639)或烷化作用(類似方法34或WO 2004052857)係此序列中之最後步驟。

實例682 2－(2－甲氧基－4－[3－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－丙胺基]－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將63毫克(0.116毫莫耳)之2－(4－丙烯醯胺基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶(方法30)溶於1毫升之甲醇中，再與70毫克(0.699毫莫耳)之N－甲基－六氫吡結合。在20℃下攪拌48小時後，在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體物質係C18－RP－矽膠，並在20分鐘內使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由2%之水及98%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。使適當之級份與500微升之1 M鹽酸水溶液結合，再進行凍乾。取得呈二鹽酸鹽之產物。

產率：58毫克(0.081毫莫耳；70%)

UV max：282 nm

MS(ESI)：645(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.42(d,3H),2.18(s,3H),2.29－2.43(m,4H),2.65－2.70(m,2H),3.50－3.62(m,1H),3.72(s,3H),4.00－4.12(m,1H),4.52－4.76(m,3H),7.12－7.17(m,1H),7.12－7.42(m 4H),7.51(s,1H),8.17(s,1H),8.38(s,1H),9.08(s,1H),10.18(s,1H),10.46(s,1H)

實例683－692 下列之化合物係以類似實例682中所述之方法製備。

實例693－704 下列之化合物係以類似實例682中所述之方法製備。使用2－(4－(2－溴－乙醯胺基)－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶或2－(4－(2－溴－乙醯胺基)－2－溴－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶或2－[5－(2－溴－乙醯胺基)－吡啶－2－基胺基]－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶(其已述於方法30)作為親核取代反應之溶析物。

實例705 2－(2－甲氧基－4－[3－(3－吡咯啶－1－基－乙基)－脲基]－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將70毫克(0.135毫莫耳)之2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶(類似實例53)溶於2毫升之甲苯中，再與190微升(1.348毫莫耳)之三乙胺及60微升(0.270毫莫耳)之二苯磷醯基疊氮化物結合。在20℃下攪拌此反應混合物48小時。接著將該懸浮液之溫度調整至95℃ 2小時，之後形成澄清棕色溶液。接著加入31毫克(0.270毫莫耳)之1－(2－胺乙基)－吡咯啶，再在95℃下攪拌1小時。在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並在15分鐘內使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由2%之水及98%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。以5 M氫氧化鈉溶液鹼化適當之級份，再以50毫升之二氯甲烷萃取4次。對結合之有機相進行去水，再在真空下除去溶劑。

產率：42毫克(0.067毫莫耳；50%)

UV max：282 nm

MS(ESI)：631(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.42－1.48(m,3H),1.69－1.79(m,4H),3.22－3.28(m,2H),3.49－3.62(m,1H),3.70(s,3H),3.99－4.12(m,1H),4.53－4.76(m,3H),6.17(s,1H),6.84－6.91(m,1H),7.15－7.33(m,3H),7.40(s,1H),8.36(s,1H),8.76(s,1H),9.01(s,1H),10.44(s,1H)

實例706 2－(2－甲氧基－4－脲基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

此化合物係類似實例705而製備。

UV max：282/314 nm

MS(ESI)：534(M＋H)^＋

¹ H－NMR：1.42(d,3H),3.48－3.64(m,1H),3.69(s,3H),3.98－4.13(m,1H),4.50－4.77(m,3H),5.89(s,2H),6.94(d,1H),7.16－7.30(m,2H)_, 7.36(s,1H),8.33－8.41(m,2H),8.38(s,1H),8.73(s,1H),9.00(s,1H),10.44(s,1H)

實例707 2－(2－甲氧基－4－[(1－甲基－六氫吡啶－4－羰基)－胺基]－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

自2－(4－胺基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶(方法30)，使用熟習技藝者所熟悉之醯胺連結法(亦參見實例53或1032)，製備上述產物。取得呈自由鹼之物質。

UV max：282 nm

MS(ESI)：616(M＋H)^＋

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )：1.51(d,3H),2.25－2.32(m,1H),2.36(s,3H),3.00－3.07(m,2H),3.53－3.65(m,1H),3.92(s,3H),4.13－4.27(m,1H),4.56－4.77(m,3H),6.84(d,1H),7.07(d,1H),7.44(s,1H),7.47－7.54(m,1H),7.57(s,1H),7.62(s,1H),8.16－8.24(m,1H),8.39(s,1H),8.60－8.68(m,1H),10.42(s,1H)

實例708－795 使用類似實例53中所述之方法，使側鏈中具有另一經保護性胺基官能基之一級胺與2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－[2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基]－5－三氟甲基－嘧啶偶合。所用之保護基可為第三丁氧凝基、苄氧羰基、或苄基。此保護基可以熟習技藝者所熟悉之方法切割，且還原胺化作用(類似實例639)或烷化作用(類似方法34或WO 2004052857)係此序列中之最後步驟。

實例796 2－[2－甲氧基－4－(2－甲基－2－吡咯啶－1－基－丙基胺基甲醯基)－苯胺基]－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

將200毫克(0.385毫莫耳)之2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－[2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基]－5－三氟甲基－嘧啶(類似實例53)溶於1毫升之二甲基甲醯胺中。冷卻至0℃，再與520微升(3.038毫莫耳)之二異丙基乙胺及160毫克(0.498毫莫耳)之O －(苯并三唑－1－基)－N,N,N',N' －四甲基－四氟硼酸鹽結合。10分鐘後，將此溶液逐滴緩慢加入溶於300微升二甲基甲醯胺中之56毫升(0.539毫莫耳)1,2－二胺基－2－甲基丙烷中，接著在真空下除去溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並在15分鐘內使用一梯度，其在起始點係由90%之水及10%之乙腈構成，且在結束點係由50%之水及50%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。對適當之級份進行凍乾。使此中間化合物產物與70毫克(0.515毫莫耳)之碳酸鉀及84毫克(0.506毫莫耳)之碘化鉀結合，再懸浮於2毫升之乙腈中。在此混合物中加入20微升(0.170毫莫耳)之1,4－二溴丁烷，再在回流條件下攪拌16小時。接著在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並在15分鐘內使用一梯度，其在起始點係由90%之水及10%之乙腈構成，且在結束點係由50%之水及50%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。使適當之級份與0.5毫升之1 N鹽酸結合，再進行凍乾。取得呈二鹽酸鹽之產物。

產率：20毫克(0.032毫莫耳；8%)

UV max：325 nm

MS(ESI)：644(M＋H)^＋

¹ H－NMR(400 MHz)：1.30－1.47(m,9H),1.85－2.01(m,4H),3.20－3.31(m,2H),3.91(s,3H),3.99－4.15(m,1H),4.51－4.78(m,3H),7.23－7.29(m,1H),7.39－7.47(m,1H),7.63－7.69(m,1H),7.73－7.77(m,1H),7.79－7.87(m,1H),8.40－8.59(m,2H),8.75－8.82(m,1H),9.16－9.21(m,1H),10.50－10.63(m,2H)

實例797－806 下列之化合物係以類似實例796中所述之方法製備：

實例807－821 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法31。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13、21、或述於方法25。

實例822－885 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法31。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13、15、20、21、23、24、或25，或是述於J.Med.Chem.2003 ,46(5),702－715。

實例886－891 下列之化合物係以類似實例622或623中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法27或28。

實例892－894 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。2－(4－羧基－2－溴－苯胺基)－4－氯－5－三氟甲基－嘧啶係述於方法29。對應之苯胺述於方法31。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者。

實例895 2－(2－甲氧基－4－[(1－甲基－六氫吡啶－4－羰基－胺基]－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶鏡像異構物1

自2－(4－胺基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶鏡相異構物1(類似方法30)，使用熟習技藝者所熟悉之醯胺連結法(亦參見實例1032)，製備上述產物。取得者呈二鹽酸鹽。

UV max：310 nm

MS(ESI)：616(M＋H)^＋

¹ H－NMR(500MHz)：1.42(d,3H),1.69－1.77(m,2H),1.77－1.84(m,2H),1.94－2.03(m,2H),2.23(s,3H),2.29－2.38(m,1H),2.86－2.93(m,2H),3.72(s,3H),4.00－4.12(m,1H),4.52－4.75(m,3H),7.16(d,3H),7.18－7.24(m,1H),7.32－7.41(m,1H),7.57(s,1H),8.18(s,1H),8.38(s,1H),9.07(s,1H),9.95(s,1H),10.46(s,1H)

實例896 2－(2－甲氧基－4－(2－吡咯啶－1－基－乙醯胺基)－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶鏡像異構物1

自2－(4－胺基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶鏡像異構物1(類似方法30)，使用熟習技藝者所熟悉之醯胺連結法(亦參見實例1032)，製備上述產物。取得者呈二鹽酸鹽。

UV max：282 nm

MS(ESI)：602(M＋H)^＋

¹ H－NMR(500MHz)：1.43(d,3H),1.87－2.00(m,2H),2.00－2.10(m,2H),3.12－3.22(m,2H),3.74(s,3H),4.00－4.13(m,1H),4.28－4.32(m,2H),4.53－4.76(m,3H),7.19－7.49(m,4H),7.51(s,1H),8.41(s,1H),9.26(s,1H),10.20－10.31(m,1H),10.54(s,1H),10.86(s,1H)

實例897－925 使用類似實例53中所述之方法，使側鏈中具有另一經保護性胺基官能基之一級胺與2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－[2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基]－5－三氟甲基－嘧啶鏡像異構物1偶合。所用之保護基可為第三丁氧羰基、苄氧羰基、或苄基。此保護基可以熟習技藝者所熟悉之方法切割，且還原胺化作用(類似實例639)或烷化作用(類似方法34或WO 2004052857)係此序列中之最後步驟。

實例953－958 下列之化合物係以類似實例796中所述之方法製備。

實例959 2－(2－甲氧基－4－(2－吡咯啶－1－基－乙基胺基甲醯基)－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1－甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

使用類似實例53中所述之方法，進行上述化合物之外消旋性合成。對應之苯胺述於方法22。以製備性層析分離該兩種鏡像異構物。

管柱：250 x 4.6 mm CHIRALPAKADH

溶析液：25乙醇/75甲醇(v/v)(在各溶劑中皆加入0.03%三乙胺)

流速：0.5毫升/分鐘

溫度：20℃

第一溶析出之鏡像異構物稱為鏡像異構物1，且其在化學式中帶有符號^＊ 1。

鏡像異構物1 滯留時間：9.96分鐘

第二溶析出之鏡像異構物稱為鏡像異構物2，且其在化學式中帶有符號^＊ 2。

鏡像異構物2 滯留時間：12.60分鐘

實例960－976 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法22。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。

實例977－980 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法6。用於製備該醯胺之胺係述於方法13。

實例981－999 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法32。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。

實例1000－1024 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法33。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13或21。

實例1025－1032 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法10。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。

實例1033－1035 下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法2。用於製備該醯胺之胺係述於方法13。

實例1036 2－(2－甲氧基－4－(2－吡咯啶－1－基－乙基胺基甲醯基)－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－1,1－二甲基－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－三氟甲基－嘧啶

下列之化合物係以類似實例53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法34。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者。取得呈二鹽酸鹽之物質。

UV max：326,286 nm

MS(ESI)：630(M＋H)^＋

¹ H－NMR(400MHz)：1.44－1.50(m,6H),1.84－1.95(m,2H),1.98－2.07(m,2H),3.02－3.12(m,2H),3.62－3.70(m,4H),3.71－3.76(m,1H),3.77－3.81(m,1H),3.89(s,3H),4.57－4.61(m,1H),4.69－4.73(m,1H),7.27－7.31(m,1H),7.39－7.45(m,1H),7.55－7.59(m,1H),7.63－7.66(m,1H),7.84－7.88(m,1H),8.44－8.55(m,2H),8.77－8.82(m,1H),9.11－9.15(m,1H),9.91－10.03(m,1H),10.51－10.55(m,1H)

實例1037 2－(2－甲氧基－4－[2－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－乙基胺基甲醯基]－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基)－5－乙醯基－嘧啶

將50毫克(0.104毫莫耳)之2－(4－羧基－2－甲氧基－苯胺基)－4－(2－(2－氟－乙基)－3－氧代－2,3－二氫－1H －異吲哚－4－基胺基]－5－乙醯基－嘧啶(以類似實例622或623中所述之方法製備)溶於0.5毫升之二甲基甲醯胺中。再與72微升(0.520毫莫耳)之及34毫克(0.104毫莫耳)之O －(苯并三唑－1－基)－N,N,N',N' －四甲基－四氟硼酸鹽結合。在20℃下攪拌20分鐘後，加入23毫克(0.156毫莫耳)之2－(4－甲基六氫吡－1－基)－乙胺。在置於20℃下2小時後反應完成。接著在真空下除去溶劑，再以管柱層析純化該殘餘物。所用之載體係C18－RP－矽膠，並在20分鐘內使用一梯度，其在起始點係由95%之水及5%之乙腈構成，且在結束點係由5%之水及95%之乙腈構成。在水及乙腈兩者中皆加入0.1%之甲酸。使適當之級份與500微升之1 M鹽酸水溶液結合，再進行凍乾。取得呈三鹽酸鹽之產物。

UV max：326 nm

MS(ESI)：605(M＋H)^＋

¹ H－NMR(500MHz)：2.53－2.58(m,3H),2.80－2.92(m,3H),3.62－3.88(m,9H),3.88－4.01(m,4H),4.54(s,2H),4.58－4.66(m,1H),4.69－4.77(m,1H),7.14－7.32(m,1H),7.32－7.50(m,1H),7.50－7.59(m,1H),7.63－7.75(m,1H),7.78－8.01(m,1H),8.29－8.60(m,1H),8.73－8.99(m,2H),9.03－9.18(m,1H),12.31－12.41(m,1H)

實例1038－1060 下列之化合物係以類似實例1037中所述之方法製備。所用之苯胺述於方法28。

用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。

實例1061－1069 下列之化合物係以類似實例622或623中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法28。

實例1070－1071 下列之化合物係以類似實例622或623及53中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法28。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。

實例1072－1085 下列之化合物係以類似實例1037中所述之方法製備。對應之苯胺述於方法28。用於製備該醯胺之胺係市售可取得者，或係述於方法13。

生物特性

如由DNA染色再接續進行FACS分析所顯示，由本發明化合物所產生之增殖抑制作用特別係藉著使細胞停滯在細胞循環之G2/M相而中介。根據所用之細胞類型，該等細胞會先在此細胞循環相中停滯一特定長度之時間，而後再起始進行細胞編程死亡。細胞循環G2/M相之停滯可由，如，特定細胞循環激酶之抑制而起始。根據其生物特性，本發明通式I之化合物、其異構物、及其生理可接受之鹽因此適用於治療其特徵在於過量或異常細胞增殖之疾病。

此等疾病包括，例如：病毒感染(如，HIV及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))；發炎及自體免疫疾病(如，結腸炎、關節炎、阿茲海默症、腎小球腎炎、及創傷痊)；細菌、真菌、及/或寄生物感染；白血病、淋巴瘤、及固體腫瘤；皮膚病(如，牛皮癬)；骨病；心血管疾病(如，血管再狹窄及肥大症)。其亦可用於保護增殖細胞(如，髮、腸、血液、及祖細胞)不會受到由放射照射、UV處理、及/或細胞抑制處理所造成之DNA損傷(Davis et al.,2001)。該等新穎化合物可用於進行上述疾病之預防、短期或長期治療，亦可結合用於相同疾病之其他活性物質，如，細胞抑制劑、類固醇、或抗體。

本發明化合物對於各種不同激酶之活性，例如，對於絲胺酸－羥丁胺酸激酶PLK－1之活性，可由體外激酶分析，以重組生產之蛋白測定。在此分析中，該等化合物對PLK1具有佳至極佳之作用，亦即，例如，具有小於1微莫耳/升之IC50值，通常小於0.1微莫耳/升。

實例PLK－1激酶分析

自經桿狀病毒(Sf21)感染之昆蟲細胞，分離N－端終端連結GST之重組人類PLK1酶。純化係在谷胱甘肽瓊脂糖凝膠管柱上由親和層析進行。

在轉動培養瓶內，於200毫升之Sf－900 II無血清昆蟲細胞培養基(Life Tecnologies)中，播種4x10⁷ 個Sf21細胞(秋黏蟲Spodoptera frugiperda )。在27℃及70 rpm下恆溫培養72小時後，在新的轉動培養瓶內，於總共180毫升之培養基中，播種1x10⁸ 個Sf21細胞。在又24小時後，加入20毫升之重組桿狀病毒貯存懸浮液，再在27℃及70 rpm下培養該等細胞72小時。在收穫前3小時，加入岡田酸(okadaic acid)(Calbiochem，終濃度0.1 μM)，再繼續恆溫培養該懸浮液。測定細胞數目，離心取出該等細胞(5分鐘，4℃，800 rpm)，再以PBS清洗1x(8克NaCl/升，0.2克KCl/升，1.44克Na₂ HPO₄ /升，0.24克KH₂ PO₄ /升)。再次離心後，在液態氮中急速冷凍該沈澱物。接著快速解凍該沈澱物，並再次懸浮於冰冷之裂解緩衝液(50 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl₂ ，1 mM DTT，5微克/毫升留培丁(leupeptin)，5微克/毫升抑肽酶(aprotimin)，100 μM NaF，100 μM PMSF，10 mM β－甘油磷酸酯，0.1 mM Na₃ VO₄ ，30 mM 4－硝基苯磷酸酯)中，使其成為1x10⁸ 細胞/17.5毫升。在冰上裂解該等細胞30分鐘。離心(4000 rpm，5分鐘)除去細胞殘渣後，使該澄清之上清液與谷胱甘肽瓊脂糖凝膠珠結合(每50毫升之上清液對1毫升經再懸浮及清洗之珠)，再在旋轉板上，於4℃下進行恆溫共置30分鐘。接著以裂解緩衝液清洗該珠，再以1毫升溶析緩衝液/毫升再懸浮之珠，自該珠溶析出該重組蛋白(溶析緩衝液：100 mM Tris/HCl pH＝8.0，120 mM NaCl，20 mM還原性麩胺酸(Sigma G－4251)，10 mM MgCl₂ ，1 mM DTT)。以Bradford分析測定蛋白濃度。

分析

在96孔圓底盤(Greiner bio－one，PS微滴定盤No.650101)中結合下列組成份：－10微升於6% DMSO，0.5毫克/毫升酪蛋白(Sigma C－5890)，60 mM β－甘油磷酸酯，25 mM MOPS pH＝7.0，5 mM EGTA，15 mM MgCl₂ ，1 mM DTT中之各種不同濃度(如，以300 μM起始，並稀釋至1：3)欲試驗化合物－20微升受質溶液(25 mM MOPS pH＝7.0，15 mM MgCl₂ ，1 mM DTT，2.5 mM EGTA，30 mM β－甘油磷酸酯，0.25毫克/毫升酪蛋白)－20微升酶稀釋液(酶貯存液於25 mM MOPS pH＝7.0，15 mM MgCl₂ ，1 mM DTT中之1：100稀釋液)－10微升ATP溶液(含1.11x10⁶ Bq/毫升γ－P33－ATP之45 μM ATP)。

反應係藉由加入ATP溶液而起始，並在30℃下持續反應45分鐘，同時予以溫和震盪(650 rpm，於IKA Schttler MTS2上)。藉著在各孔中加入125微升之冰冷5% TCA，並在冰上恆溫共置至少30分鐘而中止反應。將其收穫至濾盤(96孔微滴定濾盤：UniFilter－96，GF/B；Packard；No.6005177)上而轉移該沈澱物，接著以1% TCA清洗4次，再在60℃下進行乾燥。在各孔中添加35微升之閃爍溶液(Ready－Safe；Beckmann)後，以密封膠帶封閉該盤，再以Wallac Betacounter測量沈澱之P33量。使用標準之Graphpad軟體(Levenburg－Marquard Algorhythmus)許估該測量數據。

在細胞毒性試驗中，於培養之人類腫瘤細胞上，及/或，在FACS分析中，例如，於HeLa S3細胞上，測定本發明化合物之抗增殖活性。在該兩種試驗方法中，該等化合物皆具有佳至極佳之作用，亦即，例如，在HeLa S3細胞毒性試驗中具有小於5微莫耳/升之EC50值，通常小於1微莫耳/升。

於培養之人類腫瘤細胞上之細胞毒性測量

為在培養之人類腫瘤細胞上測量細胞毒性，在Ham' s F12培養基(Life Technologies)及10%胎牛血清(Life Technologies)中，培養子宮頸癌種瘤細胞系HeLa S3(取自美國型態培養物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC)))，再在對數生長相進行收穫。接著將該HeLa S3細胞以每孔1000細胞之密度置於96孔盤(Costar)中，再在恆溫培養箱中(在37℃及5% CO2下)，隔夜進行恆溫培養，同時在各盤上，於6孔中僅加入培養基(3孔作為培養基控制組，3孔用於與還原之AlamarBlue試劑進行恆溫共置)。將該等活性物質以各種不同之濃度(溶於DMSO中；DMSO終濃度：0.1%)加入該等細胞中(各皆以三重測量進行)。在進行72小時之恆溫共置後，在各孔中加入20微升之AlamarBlue試劑(AccuMed International)，再使該等細胞繼續進行恆溫共置5－7小時。為作為控制組，將20微升還原之AlamarBlue試劑加入各3孔中(AlamarBlue試劑，其經高壓滅菌30分鐘)。在進行恆溫共置後，在Perkin Elmer螢光分光光度計中(激發530 nm，放射590 nm，狹縫15，整合時間0.1)，測定各孔中AlamarBlue試劑之顏色變化。反應之AlamarBlue試劑量代表該等細胞之代謝活性。以控制組細胞(無抑制劑之HeLa S3細胞)之百分比計算相對細胞活性，並推導出可抑制50%細胞活性之活性物質濃度(IC50)。諸等測量值係由三項個別測量值之平均值計算，並以啞值(培養基控制組)予以校正。

FACS分析

碘化丙啶(PI)可以化學計量之方式連結雙股DNA，並因此適合用以根據細胞DNA之內容而測定處於細胞循環G1、S、及G2/M相之細胞比例。處於G0及G1相之細胞具有雙倍體之DNA內容(2N)，而處於G2或有絲分裂相之細胞則具有4N之DNA內容。

為進行PI染色，舉例而言，將1x10⁶ 個HeLa S3細胞播種至75平方公分之細胞培養瓶中，並在24小時後，加入0.1% DMSO作為控制組，或是加入各種不同濃度(於0.1% DMSO中)之物質。使該等細胞與該物質或DMSO進行恆溫共置24小時，之後再以PBS清洗2 x，接著再以胰蛋白酶/EDTA進行脫附。對該等細胞進行離心(1000 rpm，5分鐘，4℃)，再以PBS清洗該細胞沈澱物2 x，之後再使該等細胞重新懸浮於0.1毫升之PBS中。接著在4℃下，以80%之乙醇固定該等細胞16小時，或是在－20℃下進行2小時。對該等經固定之細胞進行離心(1000 rpm，5分鐘，4℃)，以PBS清洗，接著再次進行離心。使該細胞沈澱物重新懸浮於2毫升於PBS中之0.25% Triton X－100中，再在冰上進行恆溫共置5分鐘，之後加入5毫升之PBS，並對該混合物再次進行離心。使該細胞沈澱物重新懸浮於350微升之PI染色溶液中(0.1毫克/毫升RNase A(Sigma,No.R－4875)，10微克/毫升碘化丙啶(Sigma,No.P－4864)，於1 x PBS中)。在黑暗中，使該等細胞與該染色緩衝液進行恆溫共置20分鐘，之後再轉移置樣本測量容器中進行FACS掃描。DNA之測量係在Becton Dickinson FACS分析儀中，以氫氣雷射(500 mW，放射488 nm)，並使用DNA Cell Quest程式(BD)而進行。以帶通濾波器(BP 585/42)測定對數螢光值。使用Becton Dickinson所製造之ModFit LT程式，定量處於各細胞循環相之細胞族群。

亦根據此法而針對其他種瘤細胞試驗本發明之化合物。舉例而言，此等化合物對於所有類型組織之癌皆為有效(如，乳癌(MCF7)；結腸癌(HCT116)；頭及頸癌(FaDu)；肺癌(NCI－H460)；胰臟癌(BxPC－3)；前列腺癌(DU145))、肉瘤(如，SK－UT－1B)、白血病及淋巴瘤(如，HL－60、Jurkat、THP－1)、以及其他腫瘤(如，黑素瘤(BRO)、神經膠質瘤(U－87MG))，且可用於此等疾病。此係本發明化合物可用於治療所有腫瘤類型之廣泛應用性之證據。

通式(I)之化合物可以其本身單獨使用或結合其他根據本發明之活性物質而使用，其選擇性亦可結合其他藥學活性物質。

適當之製備物包括，例如，錠劑、膠囊、栓劑、溶液(特別係用於注射(s.c.,i.v.,i.m.)及灌流之溶液)、酊劑、乳液、或可分散性粉末。醫藥活性物質之含量應為介於該化合物整體之自0.1至90 wt.－%之範圍，較佳者係0.5至50 wt.－%，亦即，其量係足以達成下文所指明之劑量範圍者。如需要，可一日給予數次該經指明之劑量。

適當之錠劑可藉由，舉例而言，混合該(等)活性物質與已知之賦形劑而取得，例如，鈍性稀釋劑(諸如，碳酸鈣、磷酸鈣、或乳糖)、崩解劑(諸如，玉米澱粉或藻酸)、增量劑(諸如，澱粉或明膠)、潤滑劑(諸如，硬脂酸鎂或滑石)、及/或用以延遲釋放之試劑(諸如，羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、或聚乙酸乙烯酯)。該等錠劑亦可包含多層。

因此可藉著以一般用於進行錠劑塗被之物質(例如，collidone或蟲膠(shellac)、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦、或糖)，塗被以類似該等錠劑之方法製備之核，以製備塗被錠劑。為達成延遲釋放或是預防不相容性，該核亦可由多層構成。同樣的，該錠劑塗被亦可由多層構成以達成延遲釋放，可能可使用上文所提及之錠劑賦形劑。

含有本發明活性物質或其結合之糖漿或酊劑尚可額外含有甜味劑(諸如，糖精、環己烷胺基磺酸鹽、甘油、或糖)以及增味劑(如，加味劑，諸如，香草或柑橘精)。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑(諸如，羧甲基纖維素鈉)、溼潤劑(諸如，例如，脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)、或是防腐劑(諸如，對－羥基苯甲酸酯)。

注射及灌流用之溶液係以慣常之方式製備，如，添加等張劑、防腐劑(諸如，對－羥基苯甲酸酯)、或安定劑(諸如，乙二胺四乙酸之鹼金屬鹽)，擇性亦使用乳化劑及/或分散劑，同時，如使用水作為稀釋劑，舉例而言，可選擇性使用有機溶劑作為溶劑或助溶劑，接著再移至注射小瓶或安瓿或是灌流瓶中。

含有一或多種活性物質或是活性物質之結合之膠囊可，舉例而言，藉由混合該等活性物質與鈍性載體(諸如，乳糖或山梨糖醇)，再將其包裝至明膠膠囊中而製備。適當之栓劑可，舉例而言，藉由混合可用於此目的之載體而製備，諸如，中性脂或是聚乙二醇或其衍生物。可用之賦形劑包括，舉例而言，水、醫藥可接受之有機溶劑(諸如，石蠟(如，石油餾份))、蔬菜油(如，落花生或芝麻油)、單或多官能醇(如，乙醇或甘油)、載體，諸如，如，天然礦物粉末(如，高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(如，高分散性矽酸或矽酸鹽)、糖(如，蔗糖、乳糖、或葡萄糖)、乳化劑(如，木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉、及聚乙烯吡咯啶酮)、及潤滑劑(如，硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、及十二烷基硫酸酯)。

該等製備物係以慣常之方法投藥，較佳者係由口服或穿皮途徑，最佳者係由口服途徑。就口服投藥而言，除上述之載體之外，該等錠劑尚可，當然含有，添加劑，諸如，檸檬酸鈉、碳酸鈣、及磷酸二鈣，以及各種不同之添加劑，諸如，澱粉(較佳者係馬鈴薯澱粉)、明膠、及類似者。同時，可在製錠過程之同時使用潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、及滑石。就水性懸浮液而言，除上文所提及之賦形劑外，該等活性物質尚可與各種不同之增味劑或著色劑結合。

就腸外用途，可使用該等活性物質與適當液體載體之溶液。靜脈內用途之劑量係每小時自1－1000毫克，較佳者係每小時介於5及500毫克。

然而，根據體重、投藥途徑、個體對於該藥物之反應、其調配物之性質、以及投藥該藥物之時間或間期，有時仍必須溢離該等經指明之量。因此，在部分情形中，使用小於上文所指明之最小劑量可能即已足夠，同時，在其他情形下，可能卻必須超出該上限值。在投藥大劑量時，將其分割為一天內之數個較小劑量可能係較佳者。

下列之調配物實例係在不限制本發明範圍之情形下對其進行說明：醫藥調配物之實例

混合該細研之活性物質、乳糖、及部分之玉米澱粉。使該混合物過篩，接著以聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液溼潤，捏和，溼成粒，再進行乾燥。使該等顆粒、剩餘之玉米澱粉、及硬脂酸鎂過篩，再予以混合。壓製該混合物，以產生具有適當形狀及大小之錠劑。

混合該細研之活性物質、部分之玉米澱粉、乳糖、微晶纖維素、及聚乙烯吡咯啶酮，使該混合物過篩，再與剩餘之玉米澱粉及水共同製成顆粒，再對其進行乾燥及過篩。加入羧甲基鈉澱粉及硬脂酸鎂並予以混合，再壓製該混合物，以產生具有適當大小之錠劑。

C)安瓿溶液 活性物質 50毫克氯化鈉 50毫克注射用水 5毫升

將該活性物質溶於水中(於其本身之pH或選擇性於pH5.5至6.5)，並加入氯化鈉，以使其成為等張。過濾該所得之溶液以使其不含熱原，再在無菌條件下，將該濾液移至安瓿中，接著在對其進行滅菌並熔融密封。該等安剖含有5毫克、25毫克、及50毫克之活性物質。

Claims (13)

1. 一種通式(1)化合物， 其中W 代表N或C-R² ，X 代表-NR^1a 、O、或S，Y 代表CH，Z 代表-CF₃ ；A 係選自式(i)、(ii)、或(iii)或或 Q ₁ 代表苯基；B ¹ 、B ² 、B ³ 及B ⁴ 各彼此獨立代表C-R^g R^h 、N-Rⁱ 、O或S；R ¹ 及R ^1a 各彼此獨立代表氫原子或甲基，R ² 代表一基團，其選自氫原子、鹵原子、-OR⁴ 、-C(=O)R⁴ 、-C(=O)NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ C(=O)R⁵ 、-NR⁴ SO₂ R⁵ 、-N=CR⁴ R⁵ 、-C=NRⁱ 、-SR⁴ 、-SOR⁴ 、-SO₂ R⁴ 、-SO₂ NR⁴ R⁵ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN，或 是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、-NO₂ 、-OR⁴ 、-C(=O)R⁴ 、-C(=O)OR⁴ 、-C(=O)NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ C(=O)R⁵ 、-NR⁴ C(=O)OR⁵ 、-NR⁴ C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁴ SO₂ R⁵ 、-N=CR⁴ R⁵ 、-SR⁴ 、-SOR⁴ 、-SO₂ R⁴ 、-SO₂ NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、-OSO₂ NR⁵ R⁶ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；R ^a 、R ^b 、R ^c 、R ^d 、R ^e 、R ^f 、R ^g 及R ^h 各彼此獨立代表一基團，其選自氫原子、鹵原子、=O、-NO₂ 、-OR⁴ 、-C(=O)R⁴ 、-C(=O)OR⁴ 、-C(=O)NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ C(=O)R⁵ 、-NR⁴ C(=O)OR⁵ 、-NR⁴ C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁴ SO₂ R⁵ 、-N=CR⁴ R⁵ 、-C=NRⁱ 、-SR⁴ 、-SOR⁴ 、-SO₂ R⁴ 、-SO₂ NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、-OSO₂ NR⁵ R⁶ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、R⁸ 、-NO₂ 、-OR⁴ 、-C(=O)R⁴ 、-C(=O)OR⁴ 、-C(=O)NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ C(=O)R⁵ 、-NR⁴ C(=O)OR⁵ 、-NR⁴ C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁴ SO₂ R⁵ 、-N=CR⁴ R⁵ 、-SR⁴ 、-SOR⁴ 、-SO₂ R⁴ 、-SO₂ NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、-OSO₂ NR⁵ R⁶ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；或選擇性者，位於相同或毗鄰C 原子上之R^g 及R^h 可以任何組合連結一共有之飽和或部分不飽和3-5員烷橋；R ⁱ 代表一基團，其選自氫原子、=O、-OR⁴ 、-C(=O)R⁴ 、-C(=O)OR⁴ 、-C(=O)NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ C(=O)R⁵ 、-NR⁴ C(=O)OR⁵ 、-NR⁴ C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁴ SO₂ R⁵ 、-N=CR⁴ R⁵ 、-SR⁴ 、-SOR⁴ 、-SO₂ R⁴ 、-SO₂ NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、-OSO₂ NR⁵ R⁶ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-6- 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、R⁸ 、-NO₂ 、-OR⁴ 、-C(=O)R⁴ 、-C(=O)OR⁴ 、-C(=O)NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ C(=O)R⁵ 、-NR⁴ C(=O)OR⁵ 、-NR⁴ C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁴ SO₂ R⁵ 、-N=CR⁴ R⁵ 、-SR⁴ 、-SOR⁴ 、-SO₂ R⁴ 、-SO₂ NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ SO₂ NR⁵ R⁶ 、-OSO₂ NR⁵ R⁶ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；或選擇性者，位於毗鄰N原子上之Rⁱ 可互相連結，或者，Rⁱ 與位於毗鄰C原子上之R^g 或R^h 可以任何組合連結一共有之飽和或部分不飽和3-5員烷橋，其可含有一至兩個雜原子；R ³ 係選自式(iv)-(x)， R ⁴ 、R ⁵ 及R ⁶ 各彼此獨立代表氫原子或一基團，其選自選擇性經單或多取代之C_1-5 烷基、C_2-5 烯基、C_2-5 炔基、C_3-10- 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自C_3-10 環烷基、苯基、雜環基、雜芳基、鹵原子、-NO₂ 、-OR⁸ 、-C(=O)R⁸ 、-C(=O)OR⁸ 、-C(=O)NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ C(=O)R⁹ 、-NR⁸ C(=O)OR⁹ 、-NR⁸ C(=O)NR⁹ R¹⁰ 、-NR⁸ C(=O)ONR⁹ R¹⁰ 、-NR⁸ SO₂ R⁹ 、-N=CR⁸ R⁹ 、-SR⁸ 、-SOR⁸ 、-SO₂ R⁸ 、-SO₂ NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ SO₂ NR⁹ R¹⁰ 、-OSO₂ NR⁸ R⁹ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；L 代表一鍵結或一基團，其係選自選擇性經單或多取代之C_1-16 烷基、C_2-16 烯基、C_2-16 炔基、C_3-10 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、-NO₂ 、-OR⁸ 、-C(=O)R⁸ 、-C(=O)OR⁸ 、-C(=O)NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ C(=O)R⁹ 、-NR⁸ C(=O)OR⁹ 、-NR⁸ C(=O)NR⁹ R¹⁰ 、-NR⁸ C(=O)ONR⁹ R¹⁰ 、 -NR⁸ SO₂ R⁹ 、-N=CR⁸ R⁹ 、-SR⁸ 、-SOR⁸ 、-SO₂ R⁸ 、-SO₂ NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ SO₂ NR⁹ R¹⁰ 、-OSO₂ NR⁸ R⁹ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；Q ₂ 及Q ₃ 各彼此獨立代表一鍵結或一基團，其係選自選擇性經單或多取代之C_1-16 烷基、C_2-16 烯基、C_2-16 炔基、C_3-10 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、-NO₂ 、-OR⁸ 、-C(=O)R⁸ 、-C(=O)OR⁸ 、-C(=O)NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ C(=O)R⁹ 、-NR⁸ C(=O)OR⁹ 、-NR⁸ C(=O)NR⁹ R¹⁰ 、-NR⁸ C(=O)ONR⁹ R¹⁰ 、-NR⁸ SO₂ R⁹ 、-N=CR⁸ R⁹ 、-SR⁸ 、-SOR⁸ 、-SO₂ R⁸ 、-SO₂ NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ SO₂ NR⁹ R¹⁰ 、-OSO₂ NR⁸ R⁹ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；R ⁷ 代表氫原子或一基團，其選自選擇性經單或多取代之C_1-16 烷基、C_2-16 烯基、C_2-16 炔基、C_3-10- 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自鹵原子、NO₂ 、-OR⁸ 、-C(=O)R⁸ 、-C(=O)OR⁸ 、-C(=O)NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ COR⁹ 、-NR⁸ C(=O)OR⁹ 、-NR⁸ C(=O)NR⁹ R¹⁰ 、-NR⁸ C(=O)ONR⁹ R¹⁰ 、-NR⁸ SO₂ R⁹ 、-N=CR⁸ R⁹ 、-SR⁸ 、-SOR⁸ 、-SO₂ R⁸ 、-SO₂ NR⁸ R⁹ 、-NR⁸ SO₂ NR⁹ R¹⁰ 、-OSO₂ NR⁸ R⁹ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；R ⁸ 、R ⁹ 及R ¹⁰ 各彼此獨立代表氫原子或一基團，其係選自選擇性經取代之C_1-8 烷基、C_2-8 烯基、C_2-8 炔基、C_3-10- 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基 可為相同或不同，且係選自鹵原子、甲基、乙基、胺基、甲胺基、二甲胺基、-OH、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN；其選擇性係其互變異構物、外消旋異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物形式，且其選擇性係其醫藥可接受性酸加成鹽；其中雜芳基意謂含有一或多個相同或不同之選自氮、硫、或氧原子之雜原子取代一或多個碳原子之單環或雙環性環；且其中雜環基係關於含有5-12個碳原子之飽和或不飽和、非芳族之單環、雙環、或橋接雙環性之環，其帶有選自氮、氧、或硫之雜原子取代一或多個碳原子。
2. 根據請求項1之化合物，其中W 代表C-R² ，且其他基團係如前文所定義。
3. 根據請求項1或2之化合物，其中X 代表-NR^1a 或氧原子，R ¹ 及R ^1a 代表氫原子；R ³ 代表式(iv)或(x)， 且其他基團係如前文所定義。
4. 根據請求項1或2之化合物，其中 R ^c 代表一基團，其係選自氫原子、-F、-Cl、甲基及乙基且其他基團係如前文所定義。
5. 根據請求項1或2之化合物，其中R ^a 及R ^b 各彼此獨立代表氫原子或氟原子，或是選擇性經單或多取代之基團，其選自C_1-2 烷基、C₂ 烯基、C₂ 炔基、C_3-6 環烷基、苯基、雜環基及雜芳基，同時該(等)取代基可為相同或不同，且係選自氫原子、鹵原子、-NO₂ 、-OR⁴ 、-C(=O)R⁴ 、-C(=O)OR⁴ 、-C(=O)NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ C(=O)R⁵ 、-NR⁴ C(=O)OR⁵ 、-NR⁴ C(=O)NR⁵ R⁶ 、-NR⁴ SO₂ R⁵ 、-N=CR⁴ R⁵ 、-SR⁴ 、-SOR⁵ 、-SO₂ R⁴ 、-SO₂ NR⁴ R⁵ 、-NR⁴ 、-SO₂ NR⁴ R⁵ 、-OSO₂ NR⁴ R⁵ 、-OCN、-SCN、-CF₃ 及-CN且其他基團係如前文所定義；其中雜芳基意謂含有一或多個相同或不同之選自氮、硫、或氧原子之雜原子取代一或多個碳原子之單環或雙環性環；且其中雜環基係關於含有5-12個碳原子之飽和或不飽和、非芳族之單環、雙環、或橋接雙環性之環，其帶有選自氮、氧、或硫之雜原子取代一或多個碳原子。
6. 根據請求項1或2之化合物，其中R ^a 及R ^b 各彼此獨立代表氫原子或氟原子且其他基團係如前文所定義。
7. 根據請求項1或2之化合物，其係作為醫藥組合物。
8. 根據請求項1或2之化合物，其係用於製備具抗增殖活性 之醫藥組合物。
9. 根據請求項1或2之化合物，其係用於製備具有選擇性激酶抑制活性機制之具抗增殖活性之醫藥組合物。
10. 根據請求項1或2之化合物，其係用於製備具有PLK抑制活性機制之具抗增殖活性之醫藥組合物。
11. 一種醫藥製劑，其含有一或多種作為活性物質之根據請求項1-6中任一項之通式(1)化合物或其生理可接受性鹽，及選擇結合使用之習知之賦形劑及/或載體。
12. 一種根據請求項1-6中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體免疫疾病之醫藥組合物。
13. 根據請求項11之醫藥製劑，其額外包含至少一種其他細胞抑制性或細胞毒性活性物質，其選擇性係其互變異構物、外消旋異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物及其混合物形式，且其選擇性係其醫藥可接受性酸加成鹽。