ES2532611T3 - 2,4-Di(aminofenil)pirimidinas como inhibidores de las PLK - Google Patents

2,4-Di(aminofenil)pirimidinas como inhibidores de las PLK Download PDF

Info

Publication number
ES2532611T3
ES2532611T3 ES05777896.1T ES05777896T ES2532611T3 ES 2532611 T3 ES2532611 T3 ES 2532611T3 ES 05777896 T ES05777896 T ES 05777896T ES 2532611 T3 ES2532611 T3 ES 2532611T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nr4c
group
nr4r5
mmol
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05777896.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Reiser
Stephan Karl Zahn
Lars Herfurth
Heinz Stadtmueller
Harald Engelhardt
Martin Steegmaier
Anke Baum
Ulrich Guertler
Andreas Schoop
Jens Juergen Quant
Flavio Solca
Rudolf Hauptmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2532611T3 publication Critical patent/ES2532611T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos de la fórmula general (1):**Fórmula** en la que W es N o C-R2, X es -NR1a, O o S, Y es CH o N, Z es halógeno-alquilo C1-3, -COH, -C(>=O)-alquilo C1-3, -C(>=O)-alquenilo C2-3, -C(>=O)-alquinilo C2-3, -C(>=O)-alquilo C1- 3-halógeno o pseudohalógeno; A se elige entre las fórmulas (i), (ii) e (iii):**Fórmula** Q1 significa compuestos arilo mono- o bicíclicos; B1, B2, B3 y B4 significan en cada caso con independencia entre sí C-RgRh, N-Ri, O o S, pero los B1 - B4 contiguos no significan en cada caso -O-; R1 y R1a significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o metilo, R2 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(>=O)R4, -C(>=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(>=O)R5, -NR4 SO2R5, -N>=CR4R5, -C>=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 y pseudohalógeno, o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR4, -C(>=O)R4, -C(>=O)OR4, -C(>=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(>=O)R5, -NR4C(>=O)OR5, -NR4C(>=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N>=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh significan en cada caso con independencia entre sí es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, >=O, -NO2, -OR4, -C(>=O)R4, -C(>=O)OR4, -C(>=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(>=O)R5, -NR4C(>=O)OR5, -NR4C(>=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N>=CR4R5, -C>=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(>=O)R4, -C(>=O)OR4, -C(>=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(>=O)R5, -NR4C(>=O)OR5, -NR4C(>=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N>=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 , -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los Rg y Rh que se hallan sobre el mismo átomo de C o sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R1 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, >=O, -OR4, -C(>=O)R4, -C(>=O)OR4, -C(>=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(>=O)R5, -NR4C(>=O)OR5, -NR4C(>=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N>=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 , -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; o es un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(>=O)R4, -C(>=O)OR4, -C(>=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(>=O)R5, -NR4C(>=O)OR5, -NR4C(>=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N>=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 45 y pseudohalógeno; y eventualmente los Ri que se hallan sobre átomos de N contiguos pueden unirse entre sí o los Ri junto con los Rg y Rh que se hallan sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R3 se elige entre restos de las fórmulas (iv) - (x),**Fórmula**

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55 E05777896
11-03-2015
DESCRIPCIÓN 2,4-Di(aminofenil)pirimidinas como inhibidores de las PLK
La presente invención se refiere a nuevas pirimidinas de la fórmula general (1),
imagen1
en la que los restos A, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, R1 y R3 tienen los significados definidos en las reivindicaciones y en la descripción, a sus isómeros, a procedimientos para la obtención de estas pirimidinas así como al uso de las mismas como medicamentos.
Antecedentes de la invención
Las células tumorales escapan total o parcialmente de la regulación y del control que realiza el organismo y se caracterizan por tener un crecimiento incontrolado. Esto se debe por un lado a la pérdida de las proteínas de control,
p. ej. la Rb, p16, p21 y p53, y por otro lado a la activación de los llamados acelerantes del ciclo celular, las quinasas dependientes de la ciclina (las CDK).
Los estudios realizados con organismos modelo, tales como el Schizosaccharomyces pombe, la Drosophila melanogaster o el Xenopus laevis así como las investigaciones de células humanas han puesto de manifiesto que la transición de la fase G2 a la mitosis se regula con la quinasa CDK1/quinasa de ciclina B (Nurse, Nature 344, 503508, 1990). Esta quinasa, que se denomina también factor promotor de mitosis (“mitosis promoting factor”, MPF), fosforila y regula de este modo un gran número de proteínas, p. ej. las laminas nucleares, las proteínas motoras similares a la quinesina, las condensinas y las proteínas de matriz de Golgi, que tienen un papel importante en la degradación de las vainas de los núcleos, en la separación de los centrosomas, en la construcción de los aparatos helicoidales mitóticos, en la condensación de cromosomas y en la descomposición del aparato de Golgi (Nigg, E., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2(1), 21-32, 2001). Una línea celular murina de una mutante de quinasa CDK-1 sensible a la temperatura presenta, cuando se eleva la temperatura, presenta una degradación rápida de la quinasa CDK1 y el consiguiente paro en la fase G2/M (Th’ng y col., Cell 63(2), 313-24, 1990). El tratamiento de las células tumorales humanas con inhibidores contra la CDK1/ciclina B, p. ej. la butirolactona, conduce a un paro en la fase G2/M y la posterior apóptosis (Nishio y col., Anticancer Res. 16(6B), 3387-95, 1996).
Se ha descrito además una función esencial incluso para la proteína-quinasa Aurora B durante el inicio de la mitosis. La Aurora B fosforila la histona H3 del Ser10 e inicia de este modo la condensación de cromosomas (Hsu y col. Cell 102, 279-91, 2000). Puede desencadenarse también un paro específico del ciclo celular en la fase G2/M p. ej. con la inhibición de las fosfatasas específicas, p. ej. la Cdc25C (Russell y Nurse, Cell 45, 145-53, 1986). Las levaduras y el gen defectuoso de la Cdc25 Gen se detienen en la fase G2, mientras que la sobreexpresión de la Cdc25 conduce a la aparición prematura de la fase de mitosis (Russell y Nurse, Cell 49, 559-67, 1987). Por lo demás, el paro en la fase G2/M puede provocarse también con la inhibición de determinadas proteínas motoras, las llamadas quinesinas,
p. ej. la Eg5 (Mayer y col., Science 286, 971-4, 1999), o por acción de agentes estabilizadores o desestabilizadores de los microtúbulos (p. ej. la colquicina, el taxol, el etopósido, la vinblastina, la vincristina) (Schiff y Horwitz, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 1561-5, 1980).
Aparte de las quinasas dependiente de la ciclina y de las quinasas Aurora, tienen también un papel importante en la regulación del ciclo de las células eurocariotas las llamadas quinasas de tipo polo, un pequeño grupo de las serina/treonina-quinasas. En la bibliografía técnica se han descrito hasta el presente las quinasas de tipo polo PLK1, PLK-2, PLK-3 y PLK-4. En especial para la PLK-1 se ha puesto de manifiesto un papel central para la regulación de la fase de mitosis. La PLK-1 es la provoca la maduración de los centrosomas, la activación de la fosfatasa Cdc25C y la activación del complejo promotor de la anafase (Glover y col., Genes Dev. 12, 3777-87, 1998; Qian y col., Mol. Biol. Cell. 12, 1791-9, 2001). La inyección de anticuerpos de la PLK-1 conduce a un paro de la G2 en las células no transformadas, mientras que el desarrollo de las células tumorales se interrumpe en la fase de la mitosis (Lane y Nigg, J. Cell. Biol. 135, 1701-13, 1996). Se ha podido demostrar la sobreexpresión de la PLK-1 en diversos tipos de tumores, por ejemplo en el carcinoma pulmonar de células no pequeñas, en el carcinoma de células escamosas, en el carcinoma de mama y en el colorrectal (Wolf y col., Oncogene 14, 543-549, 1997; Knecht y col.,
E05777896
11-03-2015
Cancer Res. 59, 2794-2797, 1999; Wolf y col., Pathol. Res. Pract. 196, 753-759, 2000; Takahashi y col., Cancer Sci. 94, 148-52, 2003). Por lo tanto, este grupo de proteínas constituye también un punto de ataque interesante para la intervención terapéutica contra enfermedades proliferativas (Liu y Erikson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 57895794, 2003).
5 Las pirimidinas se conocen en general como inhibidores de las quinasas. Se han descrito p. ej. las pirimidinas como componente activo con acción anticancerosa en la solicitud de patente internacional WO 00/53595, en la que se propone el uso de las pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5 por un resto heterocíclico en la posición 4 por un resto anilino en la posición 2, que a su vez presenta una cadena lateral provista de un resto que tiene por lo menos
10 la longitud de un n-propilo.
Además en la solicitud de patente internacional WO 00/39101 se propone el uso de las pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5 como compuestos de acción anticancerosa, que están unidas en las posiciones 2 y 4 a un anillo aromático o heteroaromático, de los cuales por lo menos uno está provisto de una cadena lateral que tiene una
15 longitud por lo menos de un resto n-propilo.
En la solicitud de patente internacional WO 97/19065 se propone además el uso de pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, en concreto por un resto 3,4-dialcoxianilino en la posición 2, como inhibidores de quinasas.
20 En la solicitud de patente internacional WO 02/04429 se describen pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, en concreto con un grupo ciano en la posición 5, y su efecto inhibidor del ciclo celular.
En la solicitud de patente internacional WO 03/063794 se describe el uso de 2,4-pirimidinadiaminas como inhibidores de la cascada de señales del receptor de la IgE y/o de la IgG.
25 En la solicitud de patente internacional WO 99/41253 se describen pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, de acción antiviral, cuyos restos Rc y Rd junto con el nitrógeno de la posición 4 forman un anillo heteroaromático de cinco eslabones.
30 Se ha descrito el efecto antiviral de las pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, que llevan (hetero)arilos en las posiciones 2 y 4 (WO 00/27825), y también las pirimidinas sustituidas en las posiciones 2,4,5, que llevan en la posición 2 o en la posición 4 un resto (hetero)arilo funcionalizado con un grupo nitrilo (EP 0 945 443 A1).
La resistencia de muchos tipos de tumores exige el desarrollo de nuevos medicamentos para la terapia contra ellos.
35 La presente invención tiene, pues, como objeto el desarrollo de nuevos principios activos, que puedan utilizarse para prevenir y/o para tratar enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala.
Descripción detallada de la invención
40 Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general (1), en la que los restos A, W, X, Y, Ra, Rb, Rc, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos a continuación, actúan como inhibidores específicos de las quinasas de ciclo celular. Por lo tanto los compuestos de la invención pueden emplearse por ejemplo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de quinasas específicas de ciclo celular y caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anómala.
45 La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (1) :
imagen1
50 enlaque
W es N o C-R2,
X es -NR1a, O o S,
Yes CH o N,
Z es halógeno-alquilo C1-3, -COH, -C(=O)-alquilo C1-3, -C(=O)-alquenilo C2-3, -C(=O)-alquinilo C2-3, -C(=O)-alquilo C155 3-halógeno o pseudohalógeno;
A se elige entre las fórmulas (i), (ii) e (iii):
5
10
15
20
25
30
35
40 E05777896
11-03-2015
imagen2
Q1 significa compuestos arilo mono-o bicíclicos; B1, B2, B3 y B4 significan en cada caso con independencia entre sí C-RgRh, N-Ri, O o S, pero los B1 -B4 contiguos no significan en cada caso -O-; R1 y R1a significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o metilo, R2 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4 SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 y pseudohalógeno, o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh significan en cada caso con independencia entre sí es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, =O, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno;
o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los Rg y Rh que se hallan sobre el mismo átomo de C o sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R1 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, =O, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; o es un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los Ri que se hallan sobre átomos de N contiguos pueden unirse entre sí o los Ri junto con los Rg y Rh que se hallan sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R3 se elige entre restos de las fórmulas (iv) -(x),
imagen3
-L-Q2-Q3-R7 (x)
R4, R5 y R6 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces; dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo
E05777896
11-03-2015
formado por cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10,-NR8C(=O)ONR9R10 , -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno; L es un enlace o es un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16,
5 cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10 , -NR8C(=O)ONR9R10 , -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
10 Q2 y Q3 significan en cada caso con independencia entre sí un enlace o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 -NR8SO2NR9R10 ,
15 -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
R7 es hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno-, NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8,
20 -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
R8, R9 y R10 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente 25 sustituidos, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, -OH y pseudohalógeno;
eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas. 30 Un aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula general (1), en la que:
W significa C-R2 y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
35 Otro aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula general (1), en la que:
X es -NR1a u oxígeno, R1 y R1a son hidrógeno; R3 es un resto de la fórmula (iv) o (x):
40
imagen4
y los demás restos tienen los significados definidos previamente. 45 Otro aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula general (1), en la que: Yes CH y Q1 significa compuestos arilo monocíclicos;
50 y los demás restos tienen los significados definidos previamente. Un aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula general (1), en la que: Rc es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, -F, -Cl, metilo y etilo;
55
y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
E05777896
11-03-2015
Un aspecto adicional de esta invención son los compuestos de la fórmula general (1), en la que:
Ra y Rb significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o flúor; o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-2, alquenilo C2, alquinilo C2, cicloalquilo C3-6, arilo,
5 heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR5, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4, -SO2NR4R5, -OSO2NR4R5 y pseudohalógeno;
10 y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
Otro aspecto de la invención son también los compuestos de la fórmula general (1), en la que Ra y Rb significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o flúor y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
15 Un aspecto de la invención son los compuestos de la fórmula general (1), o sus sales farmacéuticamente eficaces, como medicamentos.
Un aspecto esencial de la invención son los compuestos de la fórmula general (1), o sus sales farmacéuticamente 20 eficaces, para el uso de medicamentos con efecto antiproliferativo.
Se incluyen también los compuestos de la fórmula general (1) de la invención o sus sales farmacéuticamente eficaces, para el uso de medicamentos con acción antiproliferante basada en un mecanismo inhibidor selectivo de las quinasas.
25 Un aspecto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula general (1) o sus sales farmacéuticamente eficaces, para la fabricación de un medicamento con efecto antiproliferativo basado en un mecanismo inhibidor de las PLK.
30 Otro aspecto de la invención son los preparados farmacéuticos, que como principio activo contienen uno o varios compuestos de la fórmula general (1) o sus sales fisiológicamente compatibles eventualmente en combinación con los adyuvantes y/o vehículos habituales.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de uno o varios compuestos de la fórmula general (1) para la
35 fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención del cáncer, de infecciones, de enfermedades inflamatorias y autoinmnes.
Otro aspecto de la invención es una preparación farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general (1):
40
imagen1
en la que: W es N o C-R2,
45 Xes-NR1a,OoS, Yes CH o N, Z significa halógeno-alquilo C1-3, -COH, -C(=O)-alquilo C1-3, -C(=O)-alquenilo C2-3, -C(=O)-alquinilo C2-3, -C(=O)alquilo C1-3-halógeno o pseudohalógeno; A se elige entre las fórmulas (i), (ii) e (iii)
50
5
10
15
20
25
30
35
40 E05777896
11-03-2015
imagen5
Q1 significa compuestos arilo mono-o bicíclicos; B1, B2, B3 y B4 significan en cada caso con independencia entre sí C-RgRh, N-Ri, O o S, pero los B1 -B4 contiguos no significan en cada caso -O-; R1 y R1a significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o metilo, R2 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 y pseudohalógeno, o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh significan en cada caso con independencia entre sí un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, =O, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5 -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=C)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4,-SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los restos Rg y Rh que se hallan sobre el mismo átomo de C o sobre átomos de C contiguos pueden estar unidos en cualquier combinación con un engarce alquilo común, de 3-5 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que puede contener uno o dos heteroátomos; R1 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, =O, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los R1 que se hallan sobre átomos de N contiguos pueden unirse entre sí o los Rg y Rh que se hallan sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R3 se elige entre restos de las fórmulas (iv) -(x):
imagen6
-L-Q2-Q3-R7 (x) R4, R5 y R6 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o es un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-5, C2-5-Alquenilo, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, 7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65 E05777896
11-03-2015
eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10 , -NR8C(=O)ONR9R10 , -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno; L es un enlace o es un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10 , -NR8C(=O)ONR9R10 , -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno; Q2 y Q3 significan en cada caso con independencia entre sí un enlace o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10 , -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno; R7 es hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno; R8, R9 y R10 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o es un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NH2, -OH y pseudohalógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas y por lo menos otra sustancia activa citostática o citotóxica, eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas.
Definiciones
En esta descripción se aplican las definiciones siguientes, a menos que se indique otra cosa.
Se entiende por sustituyentes alquilo en cada caso los restos hidrocarburo (restos alquilo) saturado, lineales o ramificados.
Los sustituyentes alquenilo son en cada caso restos alquilo insaturados, lineales o ramificados, que presentan por lo menos un doble enlace.
se entiende por sustituyentes alquinilo en cada caso los restos alquilo insaturados de cadena lineal o ramificada, que presentan por lo menos un triple enlace.
Halogenoalquilo indica restos alquilo, en los que uno o varios átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno. Halógeno-alquilo abarca no solo los restos alquilo saturados sino también los restos alquenilo y alquinilo insaturados, por ejemplo el -CF3, -CH2, -CH2F, -CF2CF3,-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CHFCH2CH3 y -CHFCH2CF3.
Halógeno indica átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo.
Se entienden por pseudohalógenos los restos siguientes: -OCN, -SCN, -CF3 y -CN. Cicloalquilo significa un anillo mono-o bicíclico, dicho sistema de anillo puede ser un sistema de anillo saturado o incluso insaturado, no aromático, que eventualmente puede contener también dobles enlaces. A título de ejemplo cabe mencionar al ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo, norbornenilo, espiro[5.5]undecano, espiro[5.4]decano y espiro[4.4]nonano. Arilo indica anillo monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo el fenilo y el naftilo. Se entiende por heteroarilo los anillos mono-o bicíclicos que, en lugar de uno o varios átomos de carbono, contienen uno o varios heteroátomos iguales o distintos, p. ej. átomos de nitrógeno, de azufre o de oxígeno. Como ejemplos cabe mencionar al furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Son ejemplos de restos heteroarilo bicíclicos el indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo,
E05777896
11-03-2015
pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo,
5 N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, Nóxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizimilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, Nóxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo y S,S-dióxido de benzotiopiranilo.
10 Heterociclilo indica anillo mono-, bicíclicos, puenteados o espirocíclicos bicíclicos, saturados o insaturados, que tienen de 5 a 12 átomos de carbono, y que en lugar de uno o varios átomos de carbono llevan heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de tales restos heterociclilo son el tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo,
15 morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidilo, homopiperazinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, 2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]
20 heptano, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonano, 2,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano, 2,7-diazaespiro[3.5]nonano, 2,7-diaza-espiro[4.4]nonano, 2,8-diazaespiro[4.5]decano, 3,9-diaza-espiro[5.5]undecano.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance.
25 Obtención de los compuestos de la invención
La obtención de los compuestos de la invención puede llevarse a cabo con arreglo a los procesos de síntesis de A a C que se describen a continuación, los sustituyentes de las fórmulas generales (de I a XVI) tienen los significados definidos previamente.
30 Proceso A
Paso 1A
35 La obtención del compuesto intermedio III se realiza por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo halógeno, SCN o metoxi, con preferencia el cloro, de un sistema heteroaromático I por un nucleófilo II.
Esquema 1A
imagen7
Se agitan 1 equivalente del compuesto I y de 1 a 1,5 equivalentes del compuesto II en un disolvente, por ejemplo el 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida. A una temperatura de 15 a 25ºC se añaden de 2 a 2,5 equivalentes de una base, por ejemplo carbonato potásico, carbonato sódico,
45 carbonato de cesio, N-etil-N,N-diisopropilamina o trietilamina. Se sigue agitando la mezcla reaccionante a una temperatura de 20 a 100ºC de 6 a 72 h. A continuación se destila el disolvente y se añade agua al residuo, ajustando el pH entre 1 y 4 con un ácido inorgánico, por ejemplo con ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Se extrae esta mezcla 2 ó 3 veces con un disolvente orgánico, por ejemplo con éter de dietilo, acetato de etilo o diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan y se destila el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía.
50 Paso 2A
La obtención del compuesto final V se efectúa por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo un halógeno, SCN o metoxi, con preferencia el cloro, de un sistema heteroaromático III por un nucleófilo IV.
55
E05777896
11-03-2015
Esquema 2A
imagen8
5 Se agitan 1 equivalente del compuesto III y de 1 a 3 equivalentes del compuesto IV en un disolvente, por ejemplo en 1,4-dioxano, N,N-dimetilfornamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona. A una temperatura de 15 a 40 ºC se añaden de 1 a 2 equivalentes de un ácido inorgánico, por ejemplo de ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Se sigue agitando la mezcla reaccionante a una temperatura de 20 a 100 ºC de 12 a 72 h. A continuación se destila el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía.
10 Proceso B
Paso 1B
15 La obtención del compuesto intermedio VII tiene lugar por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo un halógeno, SCN, metoxi, con preferencia el cloro, de un sistema heteroaromático I por un nucleófilo VI.
Esquema 1B
imagen9
Se agitan 1 equivalente del compuesto I y de 1 a 1,5 equivalentes del compuesto VI en un disolvente, por ejemplo
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, etanol, isopropanol, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida. A una temperatura
de 15 a 25ºC se añaden de 2 a 2,5 equivalentes de una base, por ejemplo carbonato potásico, carbonato sódico, 25 carbonato de cesio, hidrogenofosfato potásico, N-etil-N,N-diisopropilamina o trietilamina. Se sigue agitando la
mezcla reaccionante a una temperatura de 20 a 120ºC de 6 a 72 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y su pH
se ajusta entre 8 y 9 con una base inorgánica, por ejemplo hidrogenocarbonato sódico o carbonato potásico. Se
extrae esta mezcla dos o tres veces con un disolvente orgánico, por ejemplo con éter de dietilo o acetato de etilo. Se
reúnen los extractos orgánicos, se secan y se destila el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía o por 30 cristalización reiterada.
Paso 2B
La obtención del compuesto intermedio VIII se lleva a cabo por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo 35 halógeno, SCN, metoxi, con preferencia el cloro, de un sistema heteroaromático VII por un nucleófilo IV.
E05777896
11-03-2015
Esquema 2B
imagen10
5 Se agitan 1 equivalente del compuesto VII y de 1 a 1,5 equivalentes del compuesto IV en un disolvente, por ejemplo en 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrololidinona. A una temperatura de 15 a 40ºC se añaden de 0,2 a 1 equivalente de un ácido, por ejemplo de ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Se sigue agitando la mezcla reaccionante a una temperatura de 20 a 100ºC de 12 a 72 h. Se vierte la mezcla reaccionante con agitación sobre agua, se filtra el precipitado formado y se seca. Se puede purificar el precipitado por
10 cromatografía o cristalización o emplearse como producto en bruto para el paso siguiente.
Paso 3B
Los compuestos VIII, cuyo resto R7 es hidrógeno, pueden emplearse directamente para la obtención de los
15 compuestos finales X, para ello se hace reaccionar el compuesto VIII con un compuesto IX. Los compuestos VIII, que llevan un resto R7 distinto de hidrógeno, se convierten previamente por hidrólisis o procesos similares, que los expertos ya conocen, en compuestos, cuyo resto R7 sea hidrógeno.
Esquema 3B 20
imagen11
Se agitan 1 equivalente del compuesto VIII, de 1 a 1,5 equivalentes del compuesto IX y de 1 a 3 equivalentes de una base, por ejemplo la trietilamina o etildiisopropilamina, en un disolvente, por ejemplo 1,4-dioxano, N,N-dimetil
25 formamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona. A una temperatura de 15 a 25ºC se añaden de 1 a 1,5 equivalentes de un reactivo de condensación, por ejemplo la N,N-diciclohexilcarbodiimida, N,N-diisopropilcarbodiimida, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio o 1-(3-N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se sigue agitando la mezcla reaccionante a una temperatura de 15 a 25ºC de 4 a 24 h. A continuación se destila el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía.
30 Proceso C
Paso 1C
35 La obtención del compuesto intermedio XI se realiza por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo un halógeno, SCN, metoxi, con preferencia el cloro, de un sistema heteroaromático I por un nucleófilo IV.
Esquema 1C
imagen12
E05777896
11-03-2015
Se agitan 1 equivalente del compuesto I y de 1 a 3 equivalentes de una base, por ejemplo de trietilamina o etildiisopropilamina, en un disolvente, por ejemplo en 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o N,Ndimetilacetamida. A una temperatura de -60 a 0ºC se añaden de 0,8 a 1,5 equivalentes un compuesto IV. Se sigue
5 agitando la mezcla reaccionante a una temperatura de 15 a 75ºC de 6 a 72 h. A continuación se destila el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía.
Paso 2C
10 La obtención del compuesto final V se lleva a cabo por sustitución de un grupo saliente LG, por ejemplo un halógeno, SCN, metoxi, con preferencia el cloro, de un sistema heteroaromático XI por un nucleófilo II.
Esquema 2C
imagen13
Se agitan 1 equivalente del compuesto XI y de 1 a 1,5 equivalentes del compuesto II en un disolvente, por ejemplo en 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona. A una temperatura de 15 a 40ºC se añaden de 1 a 2 equivalentes de un ácido, por ejemplo de ácido sulfúrico o ácido clorhídrico. Se sigue
20 agitando la mezcla reaccionante a una temperatura de 20 a 100ºC de 6 a 72 h. A continuación se destila el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía.
Cromatografía
25 Para la cromatografía de media presión (MPLC) se emplea el gel de sílice de la empresa Millipore (denominación: Granula Silica Si-60A 35-70 µm) o el gel de sílice C-18 RP de la empresa Macherey Nagel (denominación: Polygoprep 100-50 C18). Para la cromatografía de alta presión se emplean columnas de la empresa Waters (denominación: XTerra Prep. MS C18, 5 µM, 30*100 mm o Symmetrie C18, 5 µm, 19*100).
30 Espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN)
La medición tiene lugar en sulfóxido de dimetilo deuterado d6. Si se emplean otros disolventes, entonces estos se indican explícitamente en los ejemplos o en los métodos. Los valores obtenidos en las mediciones se indican en una escala delta, cuyas unidades son ppm. Como patrón se emplea el tetrametilsilano. La medición se efectúa en un
35 espectrómetro de tipo Avance 400 (espectrómetro RMN de 400 MHz) de la empresa Bruker Biospin GmbH. Los espectros RMN se presentan de modo meramente descriptivo. En principio se registran solamente para todas las señales visibles de las moléculas. Si las señales de las moléculas están total o parcialmente ocultas debajo de señales ajenas, por ejemplo señal de agua, señal de DMSO o señal del CDC13, entonces no se mencionarán.
40 Espectroscopía de masas / espectrómetro UV
Estos datos se obtienen con aparatos HPLC-EM (cromatografía de líquidos de alta resolución con detector de masas) de la empresa Agilent. Los aparatos están dispuestos de tal manera que después de la cromatografía (columna: Zorbax SB-C8, 3,5 µm, 2,1*50, de la empresa Agilent) se encuentra un detector de conjunto de diodos
45 (G1315B de la empresa Agilent) y un detector de masas (1100 LS-MSD SL; G1946D; de la empresa Agilent) conectados en serie. La instalación funciona con un caudal de 0,6 ml/min. Para el proceso de separación se aplica un gradiente durante 3,5 min (inicio del gradiente: 95% de agua y 5% de acetonitrilo; final del gradiente: 5% de agua y 95% de acetonitrilo; a los dos disolventes se les añade en cada caso un 0,1% de ácido fórmico).
50 Método 1
2-(2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
E05777896
11-03-2015
imagen14
Se disuelven 5 g (21,9 mmoles) de la 2,4-dicloro-5-trifluormetil-pirimidina en 50 ml de 1,4-dioxano y se les añaden
5,5 g (21,9 mmoles) del clorhidrato de la propilamida del ácido 4-amino-3-metoxibenzoico (Zhuangyu Zhang y col., J.
5 Pharml. Sci. 78(10), 829-32, 1989). A esta mezcla reaccionante se le añaden 7,5 ml (43,8 mmoles) de etildiisopropil
amina y se agita a temperatura ambiente durante 2 días. A continuación se diluye la mezcla reaccionante con 250 ml
de acetato de etilo, después se lava en primer lugar con 300 ml de una solución acuosa de KHSO4 al 10 %, luego
con 300 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica con MgSO4 y se elimina el
disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la 10 separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por ciclohexano y acetato de
etilo (75:25).
Rendimiento: 2,30 g (5,9 mmoles; 27 %).
RMN-H1: 0.91 (t, 3H), 1.50 -1.61 (m, 2H), 3.20 -3.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 7.70 15 -7.75 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)
Método 2
7-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona 20
imagen15
a) 7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
25 Se disuelven 1,5 g (5,473 mmoles) del 2-bromometil-6-nitro-benzoato de metilo en 20 ml de N,N-dimetilformamida y se les añaden 15 ml de amoníaco metanólico (7 mmoles/ml). Pasadas 20 h a 25ºC se diluyen con 100 ml de acetato de etilo y se extraen 3 veces con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío.
30 Rendimiento: 960 mg (5,389 mmoles, 99 %) EM-ESI+: m/z =179 [M+H]+.
b) 7-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
35 Se disuelven 960 mg (5,389 mmoles) de la 7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en 100 ml de tetrahidrofurano y se les añaden 100 mg paladio sobre carbón. A continuación se agita a 25ºC y una presión de hidrógeno de 4 bares (presión de H2) durante 20 h. Se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 734 mg (4,958 mmoles, 92 %) 40 EM-ESI+: m/z = 149 [M+H]+.
De modo similar a este método se obtienen los siguientes derivados de 7-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona. Para ello en lugar de amoníaco se emplea la amina correspondiente.
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
163
imagen16 193
E05777896
11-03-2015 E05777896
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
177
225
imagen17
191 243
231
imagen18 221
219
255
233
imagen19 192
207
255
234
imagen20 178
274
imagen21 192
195
imagen22 211 / 213
11-03-2015 E05777896
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
213
imagen23 247
231
imagen24 247
209
261
245
261
188
imagen25 261
187
261
206
223
233
223
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
233
imagen26 221
202
247
206
imagen27 246
191
235
205
imagen28 224
227
imagen29 222
223
Método 3 (4-amino-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-acetato de etilo
16
E05777896
11-03-2015
imagen30
a) (4-amino-3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-acetato de etilo
5 Se disuelven 500 mg (3,1 mmoles) de la 4-amino-isobenzofurano-1,3-diona y 1,13 g (3,1 mmoles) del (etoxicarbonilmetileno)-trifenilfosforano en 5 ml de tetrahidrofurano (THF) y se calientan a reflujo durante 3 h. Luego se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por ciclohexano y acetato
10 de etilo (75:25).
Rendimiento: 221 mg (0,95 mmoles, 31 %) EM-ESI+: m/z = 234 [M+H]+.
15 b) (4-amino-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il)-acetato de etilo
Se disuelven 120 mg (0,51 mmoles) del (4-amino-3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ilideno)-acetato de etilo en 50 ml de metanol y se les añaden 50 mg de paladio sobre carbón activo (10% de Pd). Se hidrogena la mezcla reaccionante a 25ºC con una presión de H2 de 2 bares durante 3 h. Después se separa el catalizador por filtración y se elimina el
20 disolvente con vacío.
Rendimiento: 116 mg (0,49 mmoles, 97 %) EM (ESI): m/z = 236 (M+H)+ RMN-H1: 1.17 (t, 3H), 2.68 -2.78 (m, 1H), 3.08 -3.16 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 5.67 -5.74 (m, 1H), 6.28 (bs, 2H), 6.61
25 6.70 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H).
Método 4
5-amino-3H-quinazolin-4-ona 30
imagen31
a) 2,6-diaminobenzamida
35 A 5 g (25,373 mmoles) del 2,6-dinitro-benzonitrilo se les añaden 20 ml de una solución acuosa de ácido sulfúrico del 80% y se agitan a 80ºC durante 2 h. A la mezcla reaccionante se le añaden 100 ml de tetrahidrofurano y se neutraliza con una solución acuosa de hidróxido sódico del 10 %. Se separa la fase orgánica, se le añaden otros 100 ml de tetrahidrofurano y 200 mg de paladio sobre carbón y se agita a 25ºC con una presión de H2 de 8 bares durante 20 h. Se separan los sólidos por filtración. Se añaden 300 ml de acetato de etilo al líquido filtrado y se extrae
40 con una solución saturada de hidrogenocarbonato potásico. Se separa la fase orgánica, se seca y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 7% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
45 Rendimiento: 900 mg (5,958 mmoles; 23 %) EM (ESI): 152 (M+H)+.
b) 5-amino-3H-quinazolin-4-ona
E05777896
11-03-2015
Se disuelven 900 mg (5,958 mmoles) de la 2,6-diaminobenzamida en 3,6 ml de N,N-dimetilacetamida y se les añaden 6,3 ml (57,01 mmoles) de ortoformiato de trimetilo y 792 µl (8,865 mmoles) ácido sulfúrico del 98 %. Pasadas 16 h a 25ºC se recoge la mezcla reaccionante con 20 ml de metanol y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge de nuevo el residuo en 20 ml de metanol y se neutraliza con amoníaco concentrado. Se elimina el
5 disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 7% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
Rendimiento: 782 mg (4,852 mmoles; 81 %) 10 EM (ESI): 162 (M+H)+.
Método 5
9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-1-ona 15
imagen32
Se calientan a 100ºC durante 5 h 500 mg (1,825 mmoles) 2-bromometil-6-nitro-metilbenzoato en 2 ml de fosforato de
trimetilo. Por concentración con alto vacío se obtiene el 2-(dimetilfosfonometilo)-6-nitrometilbenzoato, que se emplea 20 directamente para la reacción siguiente. En atmósfera de N2 se disuelve el producto en bruto en 24 ml de
tetrahidrofurano a -70ºC, se le añaden por goteo 2,7 ml (2,7 mmoles) de una solución de hexametildisilazida de litio
1 M en tetrahidrofurano y a continuación se le añaden 430 mg (2,70 mmoles) de N-(2-oxoetil)-carbamato de tert
butilo en 5 ml de tetrahidrofurano. Se calienta la mezcla reaccionante lentamente a temperatura ambiente, se le
añaden 5 ml de HCl 1 M y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se concentran y por 25 cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo en una proporción de 95:5 a
75:25 se obtienen 338 mg (1,006 mmoles, 55 %) de una mezcla E/Z (= trans/cis) de 2-(3-tert-butoxicarbonilaminoprop-1-en-1-il)-6-nitro-metilbenzoato. Se trata esta mezcla E/Z con 10 ml de una solución metanólica saturada de hidróxido potásico durante 12 h. Después de acidificar con una solución acuosa 1 M de HCl y extraer con acetato de etilo se obtienen 302 mg (0,938 mmoles, 93%) de la mezcla E/Z del ácido 2-(3-tert-butoxi-carbonilamino-prop-1-en30 1-il)-6-nitro-metilbenzoico. Se le añaden 20 mg de níquel Raney en 100 ml de metanol y se hidrogenan con una presión de 5 bares de H2. Se separa el catalizador por filtración, se concentra el líquido filtrado y se agita a temperatura ambiente durante una noche con una mezcla 1:1 de ácido trifluoracético y diclorometano. Una vez eliminado el disolvente se obtienen 133 mg (0,686 mmoles, 73%) del ácido 2-amino-6-(3-amino-propil)-benzoico. La reacción posterior se lleva a cabo por disolución en 10 ml de THF y 10 ml de DCM por adición de 300 mg (1,570
35 mmoles) del clorhidrato de la N-(3-dimetilaminopropil)-N4-etilcarbodiimida y de 134 µl (0,830 mmoles) de la N,Ndiisopropil-etilamina y agitación a temperatura ambiente durante 48 h. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía con gel de sílice C18-RP y una mezcla eluyente formada por acetonitrilo y agua en una proporción de 5:95 a 95:5, a la que se ha añadido un 0,1 % de ácido fórmico.
40 Rendimiento: 28 mg (0,160 mmoles, 23 %) . EM (ESI): m/z = 177 (M+H)+.
Método 6
45 4-amino-1-metil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
imagen33
a) 4-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
50 A 5 g (27,5 mmoles) del ácido 2-amino-6-nitro-benzoico se les añaden 22,2 ml (225,3 moles) de HCl concentrado y 45 ml (30,0 moles) de una solución acuosa de nitrito sódico al 5 % y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se diluye la suspensión con 150 ml de H2O dest. y se vierte por goteo sobre 350 ml de agua destilada, saturada con dióxido de azufre. A través de la mezcla reaccionante se hace burbujear el dióxido de azufre durante
55 30 min más. Luego se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 30 min y después se deja enfriar lentamente a 20ºC. Se filtra el precipitado formado.
E05777896
11-03-2015
Rendimiento: 1,7 g (9,5 mmoles, 35 %) EM (ESI): m/z = 180 (M+H)+.
5 b) 1-metil-4-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
Se disuelven 306 mg (1,7 mmoles) de la 4-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona en 1 ml de N,N-dimetilacetamida, se les añaden 150 ml (2,4 mmoles) de yoduro de metilo y 500 µl (2,32 mmoles) de N-etildiisopropilamida y se agitan a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añaden a la mezcla reaccionante con 40 ml de una solución acuosa
10 1 N de ácido clorhídrico y se extraen con 50 ml de diclorometano. A continuación se seca la fase orgánica con MgSO4, se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material de sustrato se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente de eluyente, formado inicialmente por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el punto final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo.
15 Rendimiento: 144 mg (0,7 mmoles, 44 %). EM (ESI): m/z = 194 (M+H)+. RMN-H1: 3.90 (s, 3H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 10.53 (s, 1H)
c) 4-amino-1-metil-1,2-dihidro-indazol-3-ona
20 Se suspenden 140 mg (0,7 mmoles) de la 1-metil-4-nitro-1,2-dihidro-indazol-3-ona en 6 ml de etanol, se les añaden 600 mg (4,4 eq., 2,9 mmoles) de ditionito sódico, disueltos en 2 ml de agua destilada, y se agitan a 25 ºC durante 15 min. A continuación se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Después se seca la fase orgánica con MgSO4 y se elimina el disolvente con vacío.
25 Rendimiento: 33 mg (0,2 mmoles, 28 %) EM (ESI): m/z = 164 (M+H)+.
De modo similar a este método se obtienen la 4-amino-1,2-dihidro-indazol-3-ona y los compuestos siguientes. 30
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
178
178
194
Método 7 8-amino-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen34
a) 2-(cianometil-2-metil)-6-nitro-benzoato de metilo
40 Se disuelven 400 mg (1,8 mmoles) de 2-cianometil-6-nitro-benzoato de metilo en 13 ml de THF, se les añaden 114 µl (1,8 mmoles) de yoduro de metilo, en atmósfera de nitrógeno se enfrían a -20 ºC a continuación se les añaden a esta temperatura 250 mg (2,2 mmoles) de tert-butilato potásico. Después de 1 h se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material de soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el
45 momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo.
Rendimiento: 289 mg (1,2 mmoles, 68 %) EM (ESI): 233 (M-H).
E05777896
11-03-2015
b) 8-amino-4-metil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona Se disuelven 400 mg (1,8 mmoles) del 2-(cianometil-2-metil)-6-nitro-benzoato de metilo en 13 ml de metanol y se les añaden 50 mg de níquel Raney. Se hidrogena la mezcla reaccionante a 25 ºC con una presión de H2 de 4 bares
5 durante 16 h. Después se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 170 mg (0,8 mmoles, 46 %) EM (ESI): 177 (M+H)+.
10 De modo similar a este método se obtienen la 8-amino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona y la 8-amino-4,4-dimetil3,4dihidro-2H-isoquinolin-1-ona así como los compuestos siguientes.
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
221
imagen35 205
253
15 Método 8 7-amino-indan-1-ona
imagen36
20
a) Indan-4-ilamina
Se enfrían a 0-5ºC 24 ml (349 mmoles) de ácido nítrico del 65 %. Enfriando con hielo se les añaden lentamente por
25 goteo 28 ml (518,5 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado. Se enfría esta solución a 5ºC y se les añaden lentamente por goteo, con agitación intensa y enfriando con hielo, 30 ml (232 mmoles) de indano enfriado a 0-5ºC. Se agita la mezcla reaccionante a 0-5ºC durante 30 min y después se deja calentar a 25ºC con agitación durante 1
h. A continuación se vierte la solución por goteo sobre 150 ml de agua-hielo y se continúa la agitación durante 30 min. Se extrae la fase acuosa 3 veces con 200 ml de éter de dietilo cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se 30 lavan dos veces con 200 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico cada vez y una vez con 150 ml de agua destilada. Después se seca la fase orgánica con MgSO4 y se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el producto en bruto en 250 ml de metanol y se le añaden 4,5 g de níquel Raney. Se hidrogena la mezcla reaccionante a 25ºC con una presión de H2 de 3 bares durante 16 h. Después se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la
35 separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por ciclohexano y acetato de etilo (75:25).
Rendimiento: 3,81 g (28,6 mmoles, 12 %). EM (ESI): 134 (M+H)+.
40 RMN-H1: 1.90-2.00 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.33-6.38 (m, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H).
b) N-indan-4-il-acetamida
45 A 226 mg (1,7 mmoles) de la indan-4-ilamina se les añaden 5 ml de anhídrido acético. Se agita la suspensión a 70 ºC durante 16 h. Se vierte con agitación la solución resultante sobre 40 ml de agua destilada, se ajusta su pH a 7 con carbonato sódico y se extrae 3 veces con 30 ml de acetato de etilo cada vez. Después se seca la fase orgánica con MgSO4, se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material
E05777896
11-03-2015
para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por ciclohexano y acetato de etilo (70:30).
Rendimiento: 152 mg (0,9 mmoles, 51 %).
5 EM (ESI): 176 (M+M)+. RMN-H1: 1.93-2.03 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 9.25 (s, 1H).
c) N-(3-oxo-indan-4-il)-acetamida
10 Se disuelven 147 mg (0,84 mmoles) de la N-indan-4-il-acetamida en 10 ml de acetona y se les añaden 770 ml de una solución acuosa de sulfato magnésico al 15 %. Se enfría la solución a 0 ºC y se le añaden en porciones 397 mg (2,490 mmoles) de permanganato potásico. Pasadas 2 h se diluye con 50 ml de agua y se extrae 3 veces con 20 ml de cloroformo cada vez. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se elimina el disolvente con vacío y se
15 purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por ciclohexano y acetato de etilo (85:15).
Rendimiento: 95 mg (0,500 mmoles, 60%). EM (ESI): 190 (M+H)+. 20 d) 7-amino-indan-1-ona
Se disuelven 500 mg (2,6 mmoles) de la N-(3-oxo-indan-4-il)-acetamida en 5 ml de etanol, se les añaden 5 ml de ácido clorhídrico del 18% y se agitan a 70 ºC durante 3 h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante con
25 agitación sobre 100 ml de agua destilada, se ajusta su pH a 7 con carbonato sódico y se extrae 3 veces con 30 ml de acetato de etilo cada vez. Luego se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 388 mg (2,6 mmoles, 100 %).
30 De modo similar a este método se obtiene la 8-amino-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona. Para ello, en lugar del indano se parte del 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
Método 9 35 N-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)acetamida
imagen37
40 a) 2-benciloxi-N-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida
Se disuelven 870 mg (4,5 mmoles) de la 2-amino-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (obtención similar al método 2) en 82 ml de diclorometano y 64 ml de THF. A esta solución se le añaden 2,8 ml (3,3 eq., 20 mmoles) del cloruro de benciloxiacetilo, 4,8 ml (28,0 mmoles) de la N-etildiisopropilamina y 10 mg de la N,N-dimetilaminopiridina y se agitan
45 a 25ºC durante 3 h. A continuación se añaden a la mezcla reaccionante 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,1 N y se extrae 3 veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por diclorometano:metanol (95:5).
50 Rendimiento: 910 mg (2,7 mmoles, 59 %).
b) N-(7-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida
55 Se disuelven 790 mg (2,3 mmoles) de la 2-benciloxi-N-(7-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetamida en 100 ml de metanol y se les añaden 80 mg de hidróxido de paladio. Se hidrogena la mezcla reaccionante a 25ºC con una presión de H2 de 4 bares durante 48 h. Después se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por diclorometano:metanol (90:10).
E05777896
11-03-2015
Rendimiento: 210 mg (0,1 mmoles, 41 %). EM (ESI): 222 (M+H)+. Método 10 6-amino-2-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[f]][1,4]oxazepin-5-ona
imagen38
10
a) 2-amino-6-(1-aminometil-propoxi)-benzonitrilo
Se disuelven 2,01 g (22 mmoles) del 1-amino-2-butanol en 6,5 ml de 1,4-dioxano, se les añaden 880 mg (7,8
15 mmoles) de hidruro sódico y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A esta mezcla reaccionante se le añaden 2 g (14,7 mmoles) del 2-amino-6-fluorbenzonitrilo y se agita a 50ºC durante 24 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 5% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
20 Rendimiento: 1,15 g (5,6 mmoles, 38 %). EM (ESI): 206 (M+H)+.
b) ácido 2-amino-6-(1-aminometil-propoxi)-benzoico
25 Se disuelven 1,15 g (5,6 mmoles) del 2-amino-6-(1-aminometil-propoxi)-benzonitrilo en 10 ml de una solución etanólica de KOH al 20% y se agitan a 80ºC durante 24 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 12% de una mezcla formada por un 90% de metanol y
30 un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
Rendimiento: 262 mg (1,2 mmoles, 21 %). EM (ESI): 225 (M+H)+.
35 c) 6-amino-2-etil-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona
Se disuelven 262 mg (1,2 mmoles) del ácido 2-amino-6-(1-aminometil-propoxi)-benzoico en 26 ml de THF, se les añaden 680 mg (3,5 mmoles) del clorhidrato de la 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida y 0,6 ml (3,5 mmoles) de la diisopropil-etilamina y se agitan a 50ºC durante 3 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se
40 purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 4% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
Rendimiento: 50 mg (0,2 mmoles, 21 %). 45 EM (ESI): 207 (M+H)+.
De modo similar a este método se obtienen los siguientes compuestos. Para ello se sustituye el 1-amino-2-butanol por el aminoalcohol correspondiente o por un 1,2-diaminoetileno adecuado.
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
207
imagen39 251
E05777896
11-03-2015 E05777896
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen40
193 179
imagen41
235 221
219
imagen42 206
imagen43
233 235
imagen44
207 227
207
imagen45 219
193
207
221
imagen46 269
299
imagen47 225
imagen48
219 253
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen49
209 241
269
imagen50 233
Método 11 6-amino-3-bencil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona
imagen51
a) 2-(2-amino-6-nitro-benzoilamino)-3-fenil-propionato de metilo
10 A 1,18 g (6,5 mmoles) del ácido 2-amino-6-nitrobenzoico, 1,0 g (4,6 mmoles) del clorhidrato del éster metílico de la D,L-fenilalanina, 4,05 ml (23,2 mmoles) de la N-etildiisopropilamina se les añaden 2,5 ml de tetrahidrofurano. A esta mezcla reaccionante se le añaden 1,71 g (5,1 mmoles) del tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio y se agita a 50ºC durante 12 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el
15 producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por ciclohexano y acetato de etilo (50:50).
Rendimiento: 1,04 g (3,03 mmoles, 65 %). EM (ESI): 344 (M+H)+. 20 b) ácido 2-(2-amino-6-nitro-benzoilamino)-3-fenil-propiónico
Se disuelven 1,04 g (3,03 mmoles) del 2-(2-amino-6-nitro-benzoilamino)-3-fenil-propionato de metilo en 3 ml de KOH etanólico del 20% y se agitan a 50ºC durante 1,5 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el
25 producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 15% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
Rendimiento: 636 mg (1,9 mmoles, 64 %). 30 EM (ESI): 329 (M+H)+. RMN-H1: 2.86 -2.94 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.22 -3.29 (m, 1H), 6.97 -7.02 (m, 1H), 7.12 -7.21 (m, 2H), 7.21 1H), 4.30
4.38 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.89 -6.96 (m, -7.27 (m, 2H), 7.28 -7.35 (m, 2H), 8.33 -8.43 (m, 1H).
c) ácido 2-(2,6-diamino-benzoilamino)-3-fenil-propiónico
35 Se disuelven 410 mg (1,25 mmoles) del ácido 2-(2-amino-6-nitro-benzoilamino)-3-fenil-propiónico en 50 ml de metanol y se les añaden 40 mg de paladio sobre carbón (10% de Pd). Se hidrogena la mezcla reaccionante a 25ºC con una presión de H2 de 5 bares durante 9 h. Después se separa el catalizador por filtración, se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material soporte se emplea el gel de
40 sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo.
Rendimiento: 88 mg (0,29 mmoles, 24 %). EM (ESI): 300 (M+H)+.
E05777896
11-03-2015
d) 6-amino-3-bencil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-diona
Se disuelven 88 mg (0,3 mmoles) del ácido 2-(2,6-diamino-benzoilamino)-3-fenil-propiónico en 2 ml de THF, se les
5 añaden 143 mg (0,9 moles) del clorhidrato de la l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida y 103 ml (0,6 mmoles) de la diisopropil-etilamina y se agitan a 50ºC durante 17 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 5% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
10 Rendimiento: 22 mg (0,08 mmoles, 27 %). EM (ESI): 282 (M+H)+.
De modo similar al método 11 se obtienen los compuestos siguientes. 15
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen52
192 268
206
imagen53 277
206
imagen54 278
218
278
220
imagen55 282
imagen56
220 283
imagen57
232 283
E05777896
11-03-2015 E05777896
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen58
232 imagen59 288
imagen60
234 296
imagen61
234 192
imagen62
234 298
imagen63
246 298
imagen64
246 300
imagen65
246 300
248
imagen66 300
248
imagen67 307
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen68
248 316 / 318
250
imagen69 321
265
321
265
imagen70 346
Método 12 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
imagen71
Se suspenden 7,36 g (44 mmoles) del ácido 4-amino-3-metoxibenzoico en 80 ml de una solución acuosa de tampón fosfato (pH 6,3) y se les añaden 9,5 g (44 mmoles) de la 2,4-dicloro-5-trifluor-metil-pirimidina, disueltos en 240 ml de
10 1,4-dioxano. Después de 4 h a 100ºC se enfría la mezcla reaccionante a 0 ºC para que cristalice. Se filtra el precipitado, se añaden al líquido filtrado 150 ml de acetato de etilo y se lava 2 veces con 200 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico cada vez. Se seca la fase orgánica con MgSO4 y se elimina el disolvente con vacío. Se suspende el producto en bruto en 10 ml de n-hexano y se calienta a reflujo. Se filtra el precipitado, se suspende en 48 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se calienta a
15 65ºC durante 1 h. A continuación se enfría la solución a 0º C para que cristalice. Se filtra el precipitado, se acidifica el líquido filtrado con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se le añaden 100 ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo.
20 Rendimiento: 330 mg (0,95 mmoles, 2 %). EM (ESI): 348 (M+H)+. RMN-H1: 1.55 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.61 -7.64 (m, 1H), 7.79 -7.85 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59 -8.63 (m, 1H), 8.66 (s, 1H).
25 Método 13
4-(4-amino-ciclohexil)-morfolina
E05777896
11-03-2015
imagen72
a) dibencil-(4-morfolino-4-il-ciclohexil)-amina
5 Se disuelven 3,9 g (30 mmoles) de la 4-dibencilamino-ciclohexanona en 100 ml de diclorometano, se les añaden 3,9 g (45 mmoles) de morfolina y 9,5 g (45 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico y se agitan a temperatura ambiente durante 12 h. A continuación se añaden agua y carbonato potásico, se separa la fase orgánica, se seca y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea acetato de etilo, al que se han añadido un 10% de
10 una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco. Las fracciones apropiadas se concentran con vacío.
Rendimiento: 6,6 g (18 mmoles, 60%) de isómero cis 2 g (5,4 mmoles, 18%) de isómero trans.
15 b) trans-4-morfolino-4-il-ciclohexilamina
Se disuelven 7,2 g (16,4 mmoles) de la trans-dibencil-4-morfolino-ciclohexilamina en 100 ml de metanol y se hidrogenan a 30-50ºC con 1,4 g de paladio sobre carbón (10% de Pd). Se elimina el disolvente con vacío y se
20 recristaliza el residuo en etanol y ácido clorhídrico concentrado.
Rendimiento: 3,9 g (15,2 mmoles, 93%).
Punto de fusión: 312ºC.
25 De modo similar al método 13 se obtienen los compuestos siguientes.
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
169
213
211
238
30 Método 14 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
imagen73
35
a) 2-(4-benciloxicarbonil-2-metoxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
Se disuelven 2 g (9,217 mmoles) de la 2,4-dicloro-5-trifluormetilpirimidina en 4 ml de dioxano y se les añaden 6,01 g
40 (18,430 mmoles) de carbonato de cesio y 2,16 g (7,363 mmoles) del 4-amino-3-metoxibenzoato de bencilo (WO 9825901). Se agita esta suspensión a 100 ºC durante 30 h. Se añade a la suspensión en cada caso 50 ml de diclorometano y de metanol y se separan los componentes insolubles por filtración. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por un 85% de ciclohexano y un 15% de acetato de etilo.
E05777896
11-03-2015
Rendimiento: 1,03 g (2,360 mmoles; 26 %). UV máx: 320 nm EM (ESI): 438 / 440 (M+H)+ reparto de Cl
5 436 / 438 (M -H) -reparto de Cl.
b) 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
Se disuelve 1 g (2,284 mmoles) de la 2-(4-benciloxicarbonil-2-metoxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina en
10 50 ml de THF y se les añaden 100 mg de hidróxido de paladio. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y con una presión de hidrógeno de 4 bares durante 16 h. A continuación se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 0,76 g (2,192 mmoles; 96 %). 15 UV máx: 288 nm. EM (ESI): 346 / 348 (M -H) -reparto de Cl.
De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes.
20 2-((4-carboxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina EM (ESI): 316 / 318 (M -H) -reparto de Cl.
2-[4-(4-benciloxicarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina EM (ESI): 492/494 (M +H)+ reparto de Cl.
25 2-[4-(4-benciloxicarbonil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina EM (ESI): 522/524 (M +H)+ reparto de Cl.
Método 15 30 3-pirrolidin-1-il-ciclobutilamina
imagen74
35 a) (3-benciloxi-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo
Se suspenden 9,28 g (45 mmoles) del ácido 3-benciloxi-ciclobutanocarboxílico (Org. Lett. 6(11), 1853-1856, 2004) en 80 ml de tert-butanol seco y se les añaden 5,1 g (50 mmoles) de trietilamina y 13,8 g (50 mmoles) de
40 difenilesterazida del ácido fosfórico. Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 20 h. Se elimina el disolvente con vacío y se recoge el residuo en diclorometano. Se lava la fase orgánica 3 veces con hidróxido sódico 2 N, se seca con sulfato sódico y se elimina el diclorometano con vacío. Se recristaliza el producto en bruto en acetonitrilo (1 g de producto en bruto en 5 ml de acetonitrilo).
45 Rendimiento: 5,98 g (22 mmoles; 48 %). EM (ESI): 178 (M +H -boc)+ separación del Boc en el detector de masas
b) (3-hidroxi-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo
50 Se suspenden 2,77 g (10 mmoles) del (3-benciloxi-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo en 100 ml de metanol y se les añaden 200 mg de hidróxido de paladio. Se agita la mezcla reaccionante a 45ºC y con una presión de H2 de 45 bares durante 5 h, a continuación se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en cloroformo y se lava 3 veces con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío.
55 Rendimiento: 1,53 g (8,2 mmoles; 82 %). EM (ESI): 188 (M+H)+.
c) (3-tosil-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo 60
E05777896
11-03-2015
Se depositan 18,7 g (100 mmoles) del (3-hidroxi-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo y 12,1 g (120 mmoles) de trietilamina en 500 ml de cloroformo. Con agitación se añaden por goteo a esta solución a 0 ºC 20,5 g (105 mmoles) de cloruro de tosilo, disueltos en 150 ml de cloroformo. A continuación se deja calentar a temperatura ambiente y se continúa agitando durante 2 h. Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua, con ácido clorhídrico diluido, con
5 una solución de hidrogenocarbonato sódico y con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 28,30 g (83 mmoles; 83 %). EM (ESI): 342 (M+H)+. 10 d) (3-pirrolidin-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo
Se disuelven 34,1 g (100 mmoles) del (3-tosil-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo en 750 ml de pirrolidina y se les añade una cantidad catalíticamente suficiente de DMAP. Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 20 h. Se 15 elimina la pirrolidina con vacío, se recoge el residuo en 500 ml de acetato de etilo y se lava 2 veces con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. El producto en bruto está formado -al igual que en todas las reacciones similares-por una mezcla de 2 compuestos isómeros, que se separan por cromatografía de columna. Como fase estacionaria se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 9% de una mezcla formada por un 90%
20 de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco. Las sustancias que se eluyen en primer lugar se denominan del modo siguiente:
imagen75
25 Rendimiento de producto A: 1 g (4,17 mmoles; 4 %). Valor RF (gel de sílice; diclorometano:metanol:amoníaco acuoso conc. = 90:9:1)= 0,62.
Las sustancias que se eluyen en segundo lugar se denominan del modo siguiente:
imagen76
30
Rendimiento de producto C: 2,00 g (8,33 mmoles; 8 %).
Valor RF (gel de sílice; diclorometano:metanol:amoníaco acuoso conc. = 90:9:1)= 0,53. 35 e) (*1’,*1”)-3-pirrolidin-1-il-ciclobutilamina
imagen77
Se agita a 40 ºC durante 2 h 1 g (4,17 mmoles) del (3-pirrolidin-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo (producto A del 40 paso anterior) en 20 ml de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se recristaliza el residuo en etanol.
Rendimiento: 0,43 g (2,786 mmoles; 67 %). EM (ESI): 141 (M+H)+. 45 De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
E05777896
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen78
170 143
imagen79
210 198
184
imagen80 196
imagen81
224 194
imagen82
171 183
212
(*2’,*2”)-3-pirrolidin-1-il-ciclobutilamina
imagen83
5 Se a agita a 40 ºC durante 2 h 1 g (4,17 mmoles) del (3-pirrolidin-ciclobutil)-carbamato de tert-butilo (producto C del paso anterior) en 20 ml de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se recristaliza el residuo en etanol.
10 Rendimiento: 0,43 g (3,09 mmoles; 74 %). EM (ESI): 141 (M+H)+.
De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H) +
EM (ESI) (M+H) +
imagen84
155 212
E05777896
11-03-2015
EM (ESI) (M+H) +
EM (ESI) (M+H) +
imagen85
157 143
imagen86
171 141
imagen87
184 198
170
imagen88 251
210
imagen89 194
253
imagen90 196
224
imagen91 171
183
Método 16 2-(4-carboxi-2-bromo-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
32
E05777896
11-03-2015
imagen92
Se disuelve 1 g (3,15 mmoles) de la 2-(4-carboxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina en 5 ml de DMF y se le
5 añaden en porciones 3,36 g (18,89 mmoles) de la N-bromosuccinimida. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 2% de agua y un 98% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se ha añadido previamente en cada caso un 0,1% de ácido
10 fórmico.
Rendimiento: 0,57 g (1,44 mmoles; 46 %).
EM (ESI): 396 / 398 (M-H)+ reparto de Cl/Br.
15 Método 17
5-amino-3-(2-fluor-etil)-3H-quinazolin-4-ona
imagen93
20 A 500 mg (3,102 mmoles) de la 5-amino-3H-quinazolin-4-ona se le añaden 2 ml (15,596 mmoles) del 1-bromo-2fluoretano. Se añaden después 125 mg (3,125 mmoles) de hidruro sódico y se agita a temperatura ambiente durante 5 días. Se diluye la mezcla reaccionante con 100 ml de acetato de etilo y se lava con 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico. A la fase acuosa se le añaden 50 ml de hidróxido sódico 1 N y se extrae 5 veces con
25 acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se ha añadido previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico.
30 Rendimiento: 67 mg (0,323 mmoles; 10 %). EM (ESI): 208 (M+H)+.
Método 18 35 8-amino-2-(2-fluor-etil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
imagen94
40 a) 8-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Se disuelven 1,466 g (9,039 mmoles) de la 8-amino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en 15 ml de DMF y se les añaden 3,226 g (23,340 mmoles) de carbonato potásico y 3,808 ml (31,420 mmoles) de bromuro de bencilo. Se agita esta mezcla reaccionante a 50ºC durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se
45 extrae con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se secan las fases orgánicas y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 1,670 g (4,877 mmoles; 54 %). EM (ESI): 343 (M+H)+.
E05777896
11-03-2015
b) 8-dibencilamino-2-(2-fluor-etil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
A 1,06 g (3,095 mmoles) de la 8-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona se le añaden 1,5 ml (12 mmoles)
5 del 1-bromo-2-fluor-etano y a temperatura ambiente se le añaden en porciones durante un período de tiempo de 30 h 780 mg (19,50 mmoles) de hidruro sódico. Se diluye mezcla reaccionante con acetato de etilo y se extrae con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se secan las fases orgánicas y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 5% de una mezcla formada por un 90%
10 de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
Rendimiento: 0,83 g (2,136 mmoles; 69 %).
EM (ESI): 389 (M+H)+.
15 c) 8-amino-2-(2-fluor-etil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Se disuelven 830 mg (2,136 mmoles) de la 8-dibencilamino-2-(2-fluor-etil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona en 50 ml de metanol y se les añaden 80 mg de hidróxido de paladio. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente con una presión de H2 de 4,5 bares durante 48 h. A continuación se separa el catalizador por filtración y se elimina el
20 disolvente con vacío.
Rendimiento: 0,403 g (1,935 mmoles; 91 %).
EM (ESI): 209 (M+H)+.
25 De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
177
223
191
Método 19 30 7-amino-5H-fenantridin-6-ona
imagen95
En atmósfera de argón se depositan 250 mg (1,16 mmoles) del 2-cloro-6-nitro-benzoato de metilo, 458 mg (1,392
35 moles) de carbonato de cesio, 211 mg (1,218 mmoles) del ácido 2-nitrofenilborónico y 18 mg (0,035 moles) del bis(tri-tert-butilfosfina)paladio (0) y se les añaden 0,8 ml de dioxano. Se agita esta mezcla reaccionante a 80ºC durante 48 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 1 N. Se seca la fase orgánica y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está
40 formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se ha añadido previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. Se liofilizan las fracciones apropiadas. Se disuelven 71 mg del producto intermedio resultante en 50 ml de metanol y se les añaden 10 mg de paladio sobre carbón. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente con una presión de H2 de 4,5 bares durante 48 h. A la solución reaccionante se le añaden 50 ml de diclorometano, se trata la
45 mezcla en el baño de ultrasonidos durante 5 min y a continuación se separa el catalizador por filtración. Se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 46 mg (0,221 mmoles; 94 %).
E05777896
11-03-2015
EM (ESI): 211 (M+H)+. Método 20 C-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-metilamina
imagen96
Se disuelven 18,021 g (100 mmoles) del 1-azido-4-morfolino-2-butino y 19,728 g (100 mmoles) de la dibencilamina
10 en 100 ml de dioxano y se calientan con agitación a 80 ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 20 h se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 5% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco. Se reúnen las fracciones apropiadas y se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en 480 ml de metanol y se le
15 añaden 30 ml de ácido clorhídrico acuoso concentrado y 1 g de paladio sobre carbón. Se agita esta mezcla reaccionante a 50ºC con una presión de H2 de 50 bares durante 5 h. A continuación se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 8,588 g (28,00 mmoles; 28%). 20 EM (ESI): 198 (M+H)+.
Método 21
4-morfolin-4-ilmetil-ciclohexilamina 25
imagen97
Se disuelven 2,5 g (11 mmoles) del trans-(4-formil-ciclohexil)-carbamato de tert-butilo en 25 ml de dimetilacetamida y se les añaden 1 ml (11 mmoles) de morfolina y 0,7 ml de ácido acético. A esta mezcla se le añaden 2,4 g (11,3 30 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico, disueltos en 12,5 ml de dimetilacetamida. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre 250 ml de una solución de hidrogenocarbonato potásico al 10% y se extrae esta mezcla 3 veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y a continuación se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en 20 ml de diclorometano y 20 ml de ácido trifluoracético y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes
35 se eliminan con vacío.
Rendimiento: 4,22 g (9,9 mmoles; 90 %) (doble sal de ácido trifluoracético) EM (ESI): 199 (M+H)+.
40 De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
157
183
157
169

Método 22 45 7-amino-2-(2-fluor-etil)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona 35
E05777896
11-03-2015
imagen98
Se suspenden 10 g (42,157 mmoles) del 2-acetil-6-nitro-benzoato de metilo (J. Org. Chem. 17, 164-76, 1952), 6,06 g (54,804 mmoles) de la 2-fluoretilamina y 9,32 ml (54,804 mmoles) de la N-etildiisopropilamina en 25 ml de tolueno y 5 se agitan a reflujo durante 40 h. Se diluye la mezcla reaccionante con 400 ml de metanol y se le añaden 2,5 g de paladio sobre carbón. A continuación se agita a temperatura ambiente con una presión de H2 de 5 bares durante 48
h. Se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente
10 se emplea una mezcla formada por ciclohexano y acetato de etilo (70:30).
Rendimiento: 3,83 g (18,404 mmoles, 43 %). EM (ESI): 209 (M+H)+. UV máx: 318 nm.
15 De modo similar a este proceso empleando el correspondiente derivado del 6-nitro-benzoato de metilo se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen99
163 223
177
imagen100 225
imagen101
203 239
imagen102
207 253
217
imagen103 252
E05777896
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen104
221 278
227
imagen105 237
241
imagen106 245
Método 23 2-azetidin-1-il-etilamina
imagen107
Se disuelven 500 ml (7,49 mmoles) de azetidina en 15 ml de acetonitrilo y se les añaden 4,831 g (34,822 mmoles) de carbonato potásico y 445 µl (7,038 mmoles) de cloroacetonitrilo. Se agita esta mezcla reaccionante a temperatura
10 ambiente durante 20 h. A esta mezcla reaccionante se le añaden 20 ml de éter de dietilo, se agita la suspensión durante 10 min y se separan por filtración los componentes sólidos. Se elimina con vacío el disolvente del líquido filtrado. Se disuelven 463 mg (4,816 mmoles) de este producto intermedio en 50 ml de amoníaco metanólico 7 N y se les añade níquel Raney. Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC con una presión de H2 de 20 bares durante 2 h. Se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío.
15 Rendimiento: 365 mg (3,664 mmoles, 48 %). EM (ESI): 101 (M+H)+.
De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes: 20
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
129
imagen108 156
imagen109
131 157
158
imagen110 143
E05777896
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
159
imagen111 145
159
imagen112 145
imagen113
141 158
imagen114
165 198
172
imagen115 145
Método 24 ((S)-3-amino-pirrolidin-1-il-acetonitrilo
imagen116
Se disuelve 1 g (5,369 mmoles) de la (S)-3-(Boc-amino)-pirrolidina en 20 ml de acetonitrilo y se le añaden 4,831 g
10 (34,822 mmoles) de carbonato potásico y 322 µl (5,101 mmoles) de cloroacetonitrilo. Se agita esta mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 h. A esta mezcla reaccionante se le añaden 20 ml de éter de dietilo, se agita la suspensión durante 10 min y se separan los componentes sólidos por filtración. Se eliminan con vacío los disolventes del líquido filtrado. Se disuelve el producto intermedio en 2 ml de dioxano, se le añaden 13 ml de ácido clorhídrico dioxánico 4 N y se agita t. amb. durante una noche. A continuación se elimina el disolvente con
15 vacío.
Rendimiento: 500 mg (3,995 mmoles, 74 %). EM (ESI): 126 (M+H)+.
20 Método 25
(R)-2-pirrolidin-1-il-propilamina
imagen117
E05777896
11-03-2015
a) (R)-2-pirrolidin-1-il-propionamida
Se suspenden 2 g (16,055 mmoles) del clorhidrato de la R-alaninamida, 6,67 g (16,083 mmoles) de carbonato potásico y 8 mg (0,048 mmoles) de yoduro potásico en 50 ml de acetonitrilo y a continuación se les añaden 1,921
5 ml (16,083 mmoles) del 1,4-dibromobutano. Se agita esta mezcla reaccionante a reflujo durante 14 h. Se añaden a esta mezcla reaccionante 100 ml de ácido clorhídrico 1 N y 100 ml de diclorometano. Se separa la fase orgánica y se desecha. Se ajusta la fase acuosa a pH básico con hidróxido sódico y se extrae 3 veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío.
10 Rendimiento: 1,305 g (9,177 mmoles, 57 %). EM (ESI): 143 (M+H)+.
b) (R)-2-pirrolidin-1-il-propilamina
15 En atmósfera de nitrógeno se depositan 31,65 ml de una solución 1 M (THF) de hidruro de litio y aluminio y se les añade a 0 ºC 1 g (7,032 mmoles) de la (R)-2-pirrolidin-1-il-propionamida, disuelto en 2 ml de THF. Se agita la mezcla reaccionante a 50 ºC durante 48 h. Enfriando con hielo se añaden a la mezcla reaccionante 100 ml de metanol y a continuación la misma cantidad de diclorometano. A esta mezcla se le añaden aprox. 25 g de gel de sílice y se elimina el disolvente con vacío. Se coloca este gel de sílice sobre el embudo de la filtración con vacío, en el que
20 previamente se habían colocado aprox. 75 g de gel de sílice. Se lava el embudo del filtro en porciones con un total de 500 ml de una mezcla formada por diclorometano, metanol y amoníaco acuoso conc. (90:9:1). Se elimina la mayor parte del disolvente con un vacío de 200 mbares y una temperatura de fondo de aprox. 50 ºC. Se destila el producto a 69-71 ºC y con un vacío de 10 mbares.
25 Rendimiento: 160 mg (1,248 mmoles, 18 %). EM (ESI): 129 (M+H)+.
De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
129
imagen118 157
imagen119
129 169
imagen120
129 183
imagen121
143 183
157
imagen122 197
E05777896
11-03-2015
Método 26 2-cloro-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen123
5
Se disuelven 1,1 g (5,07 mmoles) de la 2,4-dicloro-5-trifluormetilpirimidina en 1 ml de dioxano y se les añaden 0,9 g (4,322 mmoles) de la 7-amino-2-(2-fluor-etil)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (método 22) y 0,9 ml (5,257 mmoles) de diisopropiletilamina. Se agita esta mezcla a 80 ºC durante 1 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío.
10 Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 20% de agua y un 80% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le han añadido previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. A las fracciones apropiadas se les añade el diclorometano, se separa la fase orgánica, se seca y se elimina su disolvente con vacío.
15 Rendimiento: 485 mg (1,250 mmoles, 25 %). EM (ESI): 389/391 (M+H)+; reparto de Cl.
De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes. Los derivados de anilina empleados se han
20 descrito en los complementos del método 2, en el método 10 y en los complementos del método 10. La obtención de los derivados de la 2,4-dicloropirimidina ya es conocida por la bibliografía técnica o puede llevarse a cabo por métodos similares a los ya conocidos de la bibliografía técnica.
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
363 / 365
imagen124 355 / 357
367 / 369
imagen125 399 / 401
349 / 351
imagen126 366 / 368
E05777896
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
381 / 383
345 / 347
333 / 335
imagen127 385 / 387
373 / 375
imagen128 381 / 383
447 / 449
Método 27 2-[2-(4-amino-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanol
imagen129
a) 3-metoxi-4-nitro-benzonitrilo
10 Se disuelven 25 g (150,504 mmoles) del 3-fluor-4-nitrobenzonitrilo y 25 g (462,757 mmoles) de metóxido sódico a 0ºC en 125 ml de THF. Se agita esta mezcla reaccionante durante 30 min. Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío.
15 Rendimiento: 25,092 g (140,852 mmoles, 94%). UV máx: 334 nm.
b) 3-metoxi-4-nitro-benzamidina
20 Se diluyen 99 ml (99 mmoles) de una solución de bis-trimetilsililamida de litio (1 mol/l en THF) con 640 ml de THF, se enfrían a 10ºC y se les añaden 8,3 g (46,591 mmoles) del 3-metoxi-4-nitro-benzonitrilo. Se agita la mezcla reaccionante a 20ºC durante 10 min. Se enfría la mezcla a 0ºC y se le añaden 80 ml de ácido clorhídrico 3 N. Se E05777896
11-03-2015
concentra la mezcla reaccionante con vacío y se extrae con agua y acetato de etilo. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 14 con hidróxido sódico 3 N. A continuación se filtra el producto con succión.
Rendimiento: 14,30 g (producto en bruto: pureza del 60%). 5 EM (ESI): 196 (M+H)+. UV máx: 334 nm.
c) ácido [2-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-acético
10 Se disuelven 7 g (pureza del 60%, 21,519 moles) de la 3-metoxi-4-nitro-benzamidina en metanol, se les añaden 11 ml (44 mmoles) de ácido clorhídrico dioxánico 4 N y los disolventes se eliminan con vacío. Se suspenden el residuo y 6,13 g (44,384 mmoles) de carbonato potásico en 350 ml de acetonitrilo y se les añaden 3,24 ml (22,764 mmoles) del 4-cloroacetoacetato de etilo y 880 mg (5,301 mmoles) de yoduro potásico. Se agita la mezcla reaccionante a 45 ºC durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se le añade hidróxido sódico 1 N y se extrae con
15 acetato de etilo. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 1 con HCl 1 N y se satura con cloruro sódico. A continuación se filtra el producto con succión.
Rendimiento: 1,45 g (5,230 mmoles, 24%). EM (ESI): 278 (M+H)+ 20 UV máx: 294 nm
d) 2-[2-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanol
Se disuelven 1,45 g (5,23 mmoles) del ácido [2-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-acético en 36 ml de THF, se
25 enfrían a 0 ºC y se les añaden 10 ml (18 moles) de un complejo de borano-THF (1,8 moles/l). Después de 1 h se calienta la mezcla a 20 ºC y se agita durante 16 h. Se añade agua hasta que finalice el desprendimiento de gases. A continuación se extrae con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con acetato de etilo, 2 veces. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío.
30 Rendimiento: 0,65 g (2,465 mmoles, 47%). EM (ESI): 264 (M+H)+. UV máx: 298 nm.
e) 2-[2-(4-amino-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanol
35 Se disuelven 0,144 g (0,547 mmoles) de 2-[2-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanol en 100 ml de metanol y se les añaden 0,08 g de paladio (al 5%) sobre carbón. Se hidrogena la mezcla reaccionante a 20 ºC con una presión de H2 de 4 bares durante 16 h. Se filtra con succión el paladio sobre carbón y se elimina el metanol con vacío.
40 Rendimiento: 87 mg (0,373 mmoles, 68%). EM (APCI): 234 (M+H)+. UV máx: 314 nm.
45 De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
220
imagen130 190
251
Se obtiene el 2-[2-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tiazol-5-il]-etanol de modo similar al proceso recién descrito. En lugar de la 3-metoxi-4-nitro-benzamidina se emplea para la ciclación la 4-amino-3-metoxi-tiobenzamida (obtenida de modo 50 similar al descrito en J. Am. Soc. 82, 2656, 1960).
E05777896
11-03-2015
imagen131
EM (ESI): 251 (M+H)+. Método 28 2-metoxi-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benceno-1,4-diamina
imagen132
10 a) (3-metoxi-4-nitro-fenil)-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amina
Se disuelven 1 g (5,884 mmoles) del 4-fluor-2-metoxi-1-nitro-benceno, 975 mg (7,369 mmoles) de la 1-(3aminopropil)pirrolidina y 1,5 ml (8,765 mmoles) de la diisopropiletilamina en 5 ml de dioxano y se agitan a 95 ºC
15 durante 24 h. Los disolventes se eliminan con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido previamente un 15% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
20 Rendimiento: 1,07 g (3,827 mmoles; 65 %). EM (ESI): 280 (M+H)+.
b) 2-metoxi-N4-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benceno-1,4-diamina
25 Se disuelven 200 mg (0,716 mmoles) de la (3-metoxi-4-nitro-fenil)-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amina en 10 ml de metanol y se les añaden 537 µl (2,148 mmoles) de ácido clorhídrico dioxánico y 20 mg de paladio sobre carbón. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente con una presión de H2 de 5 bares durante 1 h. Se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío.
30 Rendimiento: 213 mg (0,661 mmoles, 92 %). EM (ESI): 250 (M+H)+.
De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
236
imagen133 208
imagen134
307 262
333
imagen135 222
E05777896
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen136
333 236
347
imagen137 168
333
imagen138 250
240
imagen139 250
240
imagen140 307
222
imagen141 307
Método 29 2-(4-carboxi-2-bromo-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
imagen142
Se disuelve 1 g (3,148 mmoles) de la 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina (método 12 ó 14) en 5 ml de DMF y se le añaden en porciones 3,36 g (18,889 mmoles) de la N-bromosuccinimida. Se mantiene
10 esta mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 2% de agua y un 98% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico.
15 Rendimiento: 571 mg (1,440 mmoles, 46 %). EM (ESI): 396 / 398 (M+H)+.
Método 30 20
E05777896
11-03-2015
2-(4-acriloilamino-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5trifluormetil-pirimidina
imagen143
5 a) 4-amino-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetilpirimidina
Se disuelve 1 g (1,925 mmoles) de la 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-[2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro
10 1H-isoindol-4-ilamino]-5-trifluormetil-pirimidina (obtención similar al ejemplo 53) en 2 ml de tolueno y se le añaden sucesivamente 0,43 ml (2,503 mmoles) de la diisopropiletilamina, 1,8 ml de tert-butanol y 0,49 ml (2,310 mmoles) de la difenilfosforilazida y se calienta a 80ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava 2 veces con hidróxido sódico 0,5 N. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en diclorometano y se le añade ácido clorhídrico dioxánico 4 M.
15 Se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. Se diluye con acetato de etilo y se extrae 4 veces con ácido clorhídrico 1 N. Se reúnen las fases acuosas y se extraen 1 vez con acetato de etilo. Se ajusta la fase acuosa a pH básico con hidróxido sódico y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío.
20 Rendimiento: 606 mg (1,236 mmoles, 64 %). EM (ESI): 491 (M+H)+.
b) 2-(4-acriloilamino-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5trifluormetil-pirimidina
25 Se disuelven 311 mg (0,634 mmoles) de la 2-(4-amino-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina en 10 ml de THF y se les añaden 115 µl (0,824 mmoles) de trietilamina y 62 µl (0,761 mmoles) de cloruro de acrilo. Se agita esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se diluye con acetato de etilo y se extrae 3 veces con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato
30 magnésico y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 340 mg (0,625 mmoles, 98 %).
EM (ESI): 545 (M+H)+.
35 De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
581
imagen144 659
582
imagen145 611
E05777896
11-03-2015
Método 31
Separación de la 7-amino-2-(2-fluor-etil)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona racémica (método 22) en los dos enantiómeros 5
La separación se lleva a cabo mediante una cromatografía preparativa en las condiciones siguientes: columna: 280 x 110 mm CHIRALPAK® AD 20 µm; eluyente: 95% de acetonitrilo/5% de isopropanol (v/v); caudal: 570 ml/min;
10 temperatura: temperatura ambiente.
El enantiómero, que se eluye en primer lugar, se denomina enantiómero 1 y en su fórmula química lleva el símbolo *1.
15 Enantiómero 1
imagen146
20 El enantiómero, que se eluye en segundo lugar, se denomina enantiómero 2 y en su fórmula química lleva el símbolo *2.
Enantiómero 2
imagen147
Método 32 30 7-amino-3-etil-indan-1-ona
imagen148
Se depositan 262 mg (1,364 mmoles) de yoduro de cobre y se desgasifican en una corriente de argón. A
35 continuación se suspende el yoduro de cobre en éter y se enfría a -78 ºC. A esta temperatura se le añaden 0,8 ml de una solución de bromuro de etilmagnesio 3 M (en éter), se agita durante 10 min y a continuación se deja descongelar a 0 ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 15 min se enfría de nuevo a -78 ºC y se le añaden por goteo 200 mg (0,802 mmoles) de la N-(3-oxo-3H-inden-4-il)-benzamida, disueltos en 9 ml de THF y se mantiene en agitación a 0 ºC durante 1 h. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano y se lava 3 veces con
40 una solución acuosa concentrada de amoníaco. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 98% de agua y un 2% de acetonitrilo y en el momento final por un 2% de agua y un 98% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. Se liofilizan las fracciones idóneas. Se disuelve este
E05777896
11-03-2015
producto intermedio en 2 ml de dioxano y se le añaden 5 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 24 h. A continuación se diluye con agua y se extrae 3 veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan una vez más con agua, se secan y se elimina el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente
5 se emplea el diclorometano, al que se ha añadido un 5% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
Rendimiento: 70 mg (0,399 mmoles; 29 %). EM (ESI): 176 (M+H)+. 10 De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen149
162 imagen150 190
Método 33 7-amino-3,3-dimetil-3H-isobenzofuran-1-ona
imagen151
20 En atmósfera de argón a 250 mg (0,609 mmoles) del 2-dibencilamino-benzoato de metilo se les añaden 0,609 ml de una solución de cloruro de litio 1 M (THF). Se enfría esta solución a temperatura ambiente y se le dosifican lentamente 0,914 ml (1,827 mmoles) de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio. Después de agitar a esta temperatura durante 16 h se añaden por goteo 45 µl (0,609 mmoles) de acetona y se agita a temperatura ambiente durante 4 h. A la solución reaccionante se le añade una solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrae 3 veces
25 con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. Se liofilizan las fracciones idóneas. Se disuelve este producto intermedio en 50 ml
30 de metanol, se le añaden 10 mg de paladio sobre carbón y se hidrogena a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 5 bares durante 20 h. A continuación se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se
35 le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. Se liofilizan las fracciones idóneas.
Rendimiento: 34 mg (0,192 mmoles; 32 %). EM (ESI): 178 (M+H)+.
40 De modo similar a este proceso se obtienen los compuestos siguientes:
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen152
164 190
E05777896
11-03-2015
EM (ESI) (M+H)+
EM (ESI) (M+H)+
imagen153
192 178
220
Método 34 7-amino-2-(2-fluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
imagen154
a) 2-(ciano-dimetil-metil)-6-nitro-benzoato de metilo
10 Se disuelven 3 g (13,625 mmoles) del 2-cianometil-6-nitro-benzoato de metilo (WO 9518097) en 20 ml de THF, se les añaden 4,33 ml (68,788 mmoles) de yodometano y se enfrían a 0 ºC. A esta temperatura se añaden lentamente por goteo 40,87 ml de una solución 1 M de tert-butilato potásico. Se deja calentar a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo y se extrae 3 veces con ácido
15 clorhídrico 1 M. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 3,11 g (12,535 mmoles; 92 %).
b) 3,3-dimetil-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona 20 Mezcla reaccionante 1
Se suspende 1 g (4,028 mmoles) del 2-(ciano-dimetil-metil)-6-nitro-benzoato de metilo en una solución etanólica de hidróxido potásico al 20% y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. 25 Mezcla reaccionante 2
Se disuelven 1,9 g (47,577 mmoles) de hidróxido sódico en 40 ml de agua, se enfrían a 0 ºC y se les añaden 0,5 ml (28,899 mmoles) de bromo. A esta solución se le añade lentamente por goteo la mezcla reaccionante 1. Después de 30 8 h se añade de nuevo la misma cantidad de la mezcla reaccionante 1. Se mantiene en agitación a t. amb. durante 48 h más. A continuación se añade una solución de sulfito sódico, se agita durante 20 min y a continuación se ajusta el pH a un valor ácido con una solución de hidrogenosulfato potásico. Se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla
35 formada por ciclohexano y acetato de etilo (3:1).
Rendimiento: 67 mg (0,325 mmoles, 8 %).
EM (ESI): 207 (M+H)+. 40 c) 3,3-dimetil-7-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
E05777896
11-03-2015
Se disuelven 67 mg (0,325 mmoles) de la 3,3-dimetil-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en 50 ml de metanol y se les añaden 10 mg paladio sobre carbón. Se hidrogena a temperatura ambiente con una presión de H2 de 4 bares durante 16 h. A continuación se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío.
5 Rendimiento: 50 mg (0,284 mmoles, 93 %).
EM (ESI): 177 (M+H)+.
d) 7-dibencilamino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
10 Se disuelven 50 mg (0,284 mmoles) de la 3,3-dimetil-7-amino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en 0,5 ml de DMF y se les añaden 141 mg (1,021 mmoles) de carbonato potásico y 10 mg (0,028 mmoles) de yoduro de tetrabutilamonio. Se calienta esta mezcla a 50 ºC y se le añaden por goteo 155 µl (1,277 mmoles) de bromuro de bencilo. Después de agitar a esta temperatura durante 16 h se diluye con acetato de etilo y se extrae 3 veces con ácido clorhídrico 1 M.
15 Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 67 mg (0,188 mmoles; 66 %).
EM (ESI): 357 (M+H)+. 20 e) 7-dibencilamino-2-(2-fluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Se disuelven 67 mg (0,188 mmoles) de la 7-dibencilamino-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en 1 ml (7,877 mmoles) de 1-bromo-2-fluoretano y se les añaden 52 mg (0,376 mmoles) de hidruro sódico. Después de agitar a 25 temperatura ambiente durante 4 h se diluye con acetato de etilo y se extrae 3 veces con ácido clorhídrico 1 M. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 75 mg (0,188 mmoles; 100 %). EM (ESI): 403 (M+H)+. 30 f) 7-amino-2-(2-fluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Se disuelven 75 mg (0,188 mmoles) de la 7-dibencilamino-2-(2-fluor-etil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona en 50 ml de metanol y se les añaden 10 mg de paladio sobre carbón. Se hidrogena a temperatura ambiente con una 35 presión de H2 de 5 bares durante 16 h. A continuación se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 36 mg (0,162 mmoles, 87 %). EM (ESI): 223 (M+H)+. 40 Ejemplo 1
2-(2-metoxi-4-N-propilcarbamoil-fenilamino)-4-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen155
Se disuelven 100 mg (0,257 mmoles) de la 2-(2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina (método 1) en 1 ml de N,N-dimetilacetamida y se les añaden 83 mg (0,565 mmoles) de la 7-amino-2,3-dihidroisoindol-1-ona (método 2). A esta mezcla reaccionante se le dosifican 48 µl de una solución 4 molar de HCl (0,193 50 mmoles) en 1,4-dioxano. Pasados dos días a 50 ºC se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido previamente un 5% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco. Se purifica de nuevo el producto en bruto más concentrado por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente,
55 que en el momento inicial está formado por un 80% de agua y un 20% de acetonitrilo y en el momento final por un 60% de agua y un 40% de acetonitrilo. 49
E05777896
11-03-2015
Rendimiento: 42 mg (0,084 mmoles; 33 %). UV máx: 318 nm. EM (ESI): 501 (M+H)+.
5 RMN-H1: 0.92 (t, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 3.21 -3.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.14 -7.21 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.47 -7.54 (m, 1H), 7.55 -7.60 (m, 1H), 7.73 -7.82 (m, 1H), 8.35 -8.50 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.66 (s, 1H).
Ejemplos 2-17
10 Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 1. Para ello se emplean la 2(2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetilpirimidina y un derivado adecuado de la 7-amino-2,3dihidro-isoindol-1-ona (método 2). Como disolvente se emplea la N-metil-2-pirrolidinona o la N,N-dimetilacetamida.
imagen156
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
2
imagen157 322 515
3
314 529
4
285 543
5
286 / 310 583
6
322 571
7
285 / 321 585
E05777896
11-03-2015 E05777896
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
8
imagen158 285 / 318 559
9
285 / 318 586
10
281 / 316 626
11
imagen159 284 / 316 545
12
325 577
13
imagen160 282 / 318 595
14
284 / 322 573
15
286, 306 607
16
325
11-03-2015
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
17
imagen161 318 / 282 607
Ejemplo 18 2-(2-metoxi-4-N-propilcarbamoil-fenilamino)-4-(3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen162
Se disuelven 100 mg (0,257 mmoles) de la 2-(2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina (método 1) en 1 ml de N,N-dimetilacetamida y se les añaden 46 mg (0,308 mmoles) de la 7-amino-3H10 isobenzofuran-1-ona (Safdar Hayat y col., Tetrahedron Lett. 42(9), 1647-1649, 2001). A esta mezcla reaccionante se le dosifican 48 µl de una solución 4 molar de HCl (0,193 mmoles) en 1,4-dioxano. Pasados 4 días a 50 ºC se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido previamente un 4% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de
15 amoníaco.
Rendimiento: 26 mg (0,051 mmoles; 20 %). UV máx: 322 nm. EM (ESI): 502 (M+H)+.
20 RMN-H1: 0.92 (t, 3H), 1.51 -1.63 (m, 2H), 3.22 -3.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.24 -7.30 (m, 1H), 7.44 -7.55 (m, 2H), 7.55 -7.60 (m, 1H), 7.67 -7.78 (m, 1H), 8.38 -8.48 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
Ejemplos 19-37
25 Los siguientes compuestos se obtienen por procesos similares a los descritos en el ejemplo 1 y ejemplo 18. Para ello se emplea la 2-(2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetilpirimidina (método 1). El derivado de anilina en cuestión es un producto comercial, un compuesto ya conocido de la bibliografía técnica o que puede obtenerse por los procesos descritos en los métodos 2 y de 4 a 9. Como disolvente se emplea la N-metil-2pirrolidinona o la N,N-dimetilacetamida.
30
imagen163
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
19
235 586
E05777896
11-03-2015 E05777896
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
20
323 / 226 543
21
325 530
22
262 514
23
320 544
24
318 542
25
312 530
26
315 529
27
314 528
28
317 502
29
316 516
11-03-2015
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
30
322 529
31
imagen164 255 548
32
320 500
33
325 515
34
250 / 286 / 318 516
35
320 558
36
316 514
37
321
Ejemplo 38
2-(2-metoxi-4-N-propilcarbamoil-fenilamino)-4-(4-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-6-ilamino)5-trifluormetil-pirimidina
54
E05777896
11-03-2015
imagen165
Se disuelven 50 mg (0,129 mmoles) de la 2-(2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino)-4-cloro-5-trifluor-metil-pirimidina
5 (método 1) en 200 µl de 1,4-dioxano y se les añaden 25 mg (0,13 mmoles) de la 6-amino-4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[f][1,4]oxazepin-5-ona (método 10). A esta mezcla reaccionante se le dosifican 36 µl de una solución 4 molar de HCl (0,144 mmoles) en 1,4-dioxano. Pasados 4 días a 50 ºC se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea una mezcla formada por diclorometano y acetato de etilo (1:1).
10 Rendimiento: 23 mg (0,042 mmoles; 33 %). UV máx: 318 nm. EM (ESI): 545 (M+H)+. RMN-H1: 0.91 (t, 3H), 1.49 -1.61 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.20 -3.28 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 6.83
15 -6.88 (m, 1H), 7.34 -7.45 (m, 2H), 7.50 -7.54 (m, 1H), 7.88 -8.00 (m, 2H), 8.37 -8.44 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)
Ejemplos 39-52
20 Los siguientes compuestos se obtienen por procesos similares a los descritos en los ejemplos 1 y 18. Para ello se emplea la 2-(2-metoxi-4-propilcarbamoil-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetilpirimidina (método 1). El derivado de anilina en cuestión es un producto comercial, un compuesto conocido por la bibliografía técnica o que puede obtenerse por los procesos descritos en los métodos 10 y 11. Como disolvente se emplea la N-metil-2-pirrolidinona o la N,Ndimetilacetamida.
25
imagen166
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
39
229 / 279 / 315 559
40
282 / 314 545
41
282 / 318 587
E05777896
11-03-2015 E05777896
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
42
imagen167 282 / 314 571
43
282 / 318 585
44
318 559
45
234 / 320 559
46
imagen168 282 / 218 603
47
278 / 318 531
48
286 / 314 573
49
274 / 314 558
50
318 587
11-03-2015
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
51
223 / 282 / 318 579
52
318 634
Ejemplo 53
2-[2-metoxi-4-(4-morfolin-4-il)-(1,4-trans-ciclohexil)carbamoil)-fenilaminol-4-(2-carbamoil-3-fluor-fenilamino)-5trifluormetil-pirimidina
imagen169
Se disuelven 102 mg (0,29 mmoles) de la 2-(4-carboxiamino-2-metoxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina
10 (método 12) en 250 µl de N-metil-2-pirrolidinona y se les añaden 47 mg (0,319 mmoles) de la 7-amino-indan-1-ona (método 8). A esta mezcla reaccionante se le dosifican 15 µl de una solución 4 M de HCl (0,058 mmoles) en 1,4dioxano. Después de 16 h a 90ºC se vierte la mezcla reaccionante con agitación sobre 150 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se filtra el precipitado y se seca con vacío. Se disuelven 100 mg (0,174 mmoles) de este precipitado, 150 µl (0,875 mmoles) de la N-etildiisopropil-amina, 68 mg (0,210 mmoles) del tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1
15 il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio y 30 mg (0,163 mmoles) de la trans-4-morfolin-4-il-clohexilamina (método 13) en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Después de 15 h a temperatura ambiente se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material para la separación se emplea el gel de sílice y como eluyente se emplea el diclorometano, al que se ha añadido previamente un 7% de una mezcla formada por un 90% de metanol y un 10% de una solución acuosa saturada de amoníaco.
20 Rendimiento: 55 mg (0,100 mmoles; 57 %). UV máx: 318 nm. EM (ESI): 555 (M+H)+. RMN-H1: 1.55 -1.69 (m, 2H), 1.74 -1.84 (m, 2H), 1.91 -2.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.69 -2.75 (m, 2H), 2.75 2.84 (m,
25 2H), 3.03 -3.10 (m, 2H), 3.70 -3.83 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.15 -7.21 (m, 1H), 7.36 -7.46 (m, 1H), 7.48 -7.54 (m, 1H),
7.54 -7.58 (m, 1H), 7.71 -7.79 (m, 1H), 8.18 -8.25 (m, 1H), 8.30 -8.45 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.59(s, 1H)
Ejemplos 54-77
30 Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 2, 7, 8 ó 9 o es un compuesto ya conocido de la bibliografía técnica. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o se ha descrito en el método 13.
E05777896
11-03-2015 E05777896
imagen170
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
54
imagen171 318 555
55
imagen171 318 569
56
imagen171 322 570
57
imagen172 320 640
58
imagen171 284, 322 556
59
imagen173 282, 318 626
60
imagen174 325 655
61
imagen171 325 585
11-03-2015 E05777896
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
62
imagen175 254, 286, 318 639
63
imagen176 321 631
64
imagen171 322 570
65
imagen177 322 640
66
imagen178 322 683
67
imagen171 322 613
68
imagen179 286, 322 654
69
imagen180 286, 322 584
70
imagen181 286, 322 627
11-03-2015
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
71
imagen182 imagen183 322 670
72
imagen184 286, 322 600
73
imagen185 imagen183 322 684
74
imagen171 286, 322 614
75
imagen186 322 557
76
imagen187 330 732
77
imagen188 325 654
Ejemplos 78-140
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi-2-metoxifenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede obtenerse por el método 12 o por el 14. La anilina en cuestión se ha descrito en los complementos del método 10. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o bien un compuesto descrito en el método 13, en los complementos del método 13, 15 ó 25.
E05777896
11-03-2015
imagen189
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
78
imagen190 318 308
79
imagen191 326 346
80
imagen192 318 706
81
imagen193 318 584
82
imagen194 318 614
83
imagen195 318 776
84
imagen196 318 626
85
imagen197 318 348
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
86
imagen198 318 718
87
imagen199 318 684
88
imagen200 318 353
89
imagen201 322 346
90
imagen202 318 686
91
imagen203 310 621
92
imagen204 318 746
93
imagen205 318 676
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
94
imagen206 imagen205 318 316
95
imagen204 318 696
96
imagen203 282, 310 571
97
imagen205 318 614
98
imagen207 imagen204 318 684
99
imagen203 315 559
100
imagen208 imagen203 314 621
101
imagen205 314 676
102
imagen204 318 747
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
103
imagen209 imagen204 318 656
104
imagen205 318 586
105
imagen204 318 (M)
106
imagen204 318 730
107
imagen210 322 674
108
imagen211 318 640
109
imagen212 322 640
110
imagen213 282, 318 614
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
111
imagen214 imagen215 226, 282, 318 640
112
imagen216 318 614
113
imagen216 626
114
imagen215 318 640
115
imagen216 318 640
116
imagen217 imagen218 318 654
117
imagen219 318 668
118
imagen220 318 628
119
imagen221 318 600
120
imagen220 318 -322 614
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
121
imagen222 imagen204 318 670
122
imagen223 318 654
123
imagen215 318 626
124
imagen224 282, 318 668
125
imagen225 282, 318 642
126
imagen226 282, 318 693
127
imagen227 318 680
128
imagen225 318 654
129
imagen228 318 705
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
130
imagen229 imagen230 226, 282, 318 628
131
imagen231 318 668
132
imagen225 318 -322 642
133
imagen228 318 693
134
imagen232 318 -322 642
135
imagen231 318 682
136
imagen233 318 698
137
imagen225 318 -322 656
138
imagen228 318 -322 707
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
139
imagen232 318 -322 640
140
imagen225 318 -322 628
Ejemplos 141-166
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La obtención de la 2-(4carboxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina se ha descrito en el método 14. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 10. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en el método 13, 15 ó 25.
imagen234
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
141
imagen235 302 596
142
imagen236 302 610
143
imagen237 302 596
144
imagen238 302 584
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
145
imagen239 302 610
146
imagen240 302 638
147
imagen241 298 654
148
imagen242 302 610
149
imagen243 302 650
150
imagen244 298 -302 666
151
imagen245 302 584
152
imagen243 302 624
153
imagen244 298 -302 640
154
imagen246 302 598
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
155
imagen247 298 -302 649
156
imagen248 302 598
157
imagen249 302 638
158
imagen250 298 -302 654
159
imagen246 302 612
160
imagen247 302 663
161
imagen248 302 612
162
imagen249 302 652
163
imagen250 298 -302 668
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
164
imagen251 imagen247 302 677
165
imagen246 302 626
166
imagen246 302 624
Ejemplo 167
2-(2-metoxi-4-piperazin-1-il-fenilamino)-4-(3,3-dimetil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-6-ilamino)5-trifluormetil-pirimidina
imagen252
10 Se disuelven 500 mg (0,958 mmoles) de la 2-[4-(4-benciloxicarbonil-piperazin-1-il)-fenilamino]-4-cloro-5-trifluormetilpirimidina (método 14) en 0,5 ml de NMP y se les añaden 198 mg (0,960 mmoles) de la 6-amino-3,3-dimetil-3,4dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona (método 10) y 25 µl (0,1 mmoles) de ácido clorhídrico dioxánico. Se agita esta mezcla reaccionante a 100 ºC durante 1,5 h. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que
15 en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico.
Rendimiento: 0,59 g (0,86 mmoles; 90 %).
20 Se disuelven 0,59 g (0,86 mmoles) del producto intermedio recién descrito en 50 ml de dimetilformamida y se les añade una cantidad tal de agua destilada para llenar por completo pero sin rebosar. A esta solución se le añaden 60 mg paladio sobre carbón y se hidrogena a 20ºC con una presión de H2 de 7 bares durante 6 h. Se separa el catalizador por filtración y se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna.
25 Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 60% de agua y un 40% de acetonitrilo y en el momento final por un 15% de agua y un 85% de acetonitrilo. El agua lleva disueltos 10 mmoles/l de hidrogenocarbonato amónico y 20 mmoles/l de amoníaco. Se liofilizan las fracciones idóneas. Se disuelve el residuo en acetonitrilo y se le añaden 2 ml de una solución 1 M de ácido clorhídrico. A continuación se elimina el disolvente con vacío. La sustancia se obtiene en forma de
30 diclorhidrato.
Rendimiento: 0,46 g (0,73 mmoles; 85 %). UV máx: 284 nm. EM (ESI): 558 (M+H)+.
35 RMN-H1: 1.19 (s, 6H), 3.19 -3.28 (m, 4H), 3.41 -3.49 (m, 4H), 3.80(s, 3H), 4.07 (s, 1H), 6.54 -6.60 (m, 1H), 6.72 -6.76 (m, 1H), 6.83 -6.89 (m, 1H), 7.21 -7.42 (m, 2H), 7.85 -8.20 (m, 1H), 8.33 -8.60 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.30 -9.71 (m, 3H), 12.84 (s, 1H).
Ejemplo 168
2-(2-metoxi-4-piperazin-1-il-fenilamino)-4-((S)-4-oxo-2,3,10,10a-tetrahidro-1H,4H-9-oxa-3a-aza-benzo[f]azulen-5ilamino-5-trifluormetil-pirimidina
imagen253
Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 167. La anilina empleada se ha descrito en el método 10.
10 Rendimiento: 0,23 g (0,41 mmoles; 91 %). UV máx: 282 nm. EM (ESI): 570 (M+H)+. RMN-H1: 1,53-1,71 (m, 1H), 1,79-2,06 (m, 3H), 3,15-3,32 (m, 4H), 3,32-3,55 (m, 5H), 3,58-3,72 (m, 1H), 3,72-3,94 (m, 4H), 4,00-4,23 (m, 2H), 6,48-6,61 (m, 1H), 6,68-6,77 (m, 1H), 6,83-7,00 (m, 1H), 7,19-7,50(m, 2H), 7,78-8,10 (m,
15 1H), 8,23-8,60 (m, 1 H), 9,18-9,64 (m, 3H), 10,54-10,86 (m, 1H).
Ejemplo 169
2-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-4-((S)-4-oxo-2,3,10,10a-tetrahidro-1H,4H-9-oxa-3a-aza20 benzo[f]azulen-5-ilamino-5-trifluormetil-pirimidina
imagen254
25 Se disuelven 60 mg (0,11 mmoles) de la 2-(2-metoxi-4-piperazin-1-il-fenilamino-4-((S)-4-oxo-2,3,10,10a-tetrahidro1H,4H-9-oxa-3a-aza-benzo[f]azulen-5-ilamino-5-trifluormetil-pirimidina (ejemplo 168) en 300 ml de dimetilformamida y se les añaden 12 µl (0,21 mmoles) de acetaldehído y 47 mg (0,21 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico. Se agita esta mezcla reaccionante a 20ºC durante 20 h. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que
30 en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 50% de agua y un 50% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. A las fracciones idóneas se les añaden 500 µl de ácido clorhídrico 1 N y se liofilizan. El producto se obtiene en forma de diclorhidrato.
35 Rendimiento: 49 mg (0,074 mmoles; 71 %). UV máx: 282 nm. EM (ESI): 598 (M+H)+. RMN-H1: 1,23-1,37 (m, 3H), 1,57-1,72 (m, 1H), 1,80-2,06 (m, 3H), 3,02-3,27 (m, 6H), 3,34-3,48 (m, 1H), 3,48-3,71 (m, 3H), 3,71-3,94 (m, 7H), 6,48-6,61 (m, 1H), 6,68-6,79 (m, 1H), 6,84-6,97 (m, 1H), 7,18-7,43 (m, 2H), 7,78-8,08 (m,
40 1H), 8,26-8,53 (m, 1H), 9,14-9,44 (m, 1H), 10,49-10,74 (m, 1H), 10,80-11,08 (m, 1H).
Ejemplo 170
2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-metoxi-fenilamino]-4-((S)-4-oxo-2,3,10,10a-tetrahidro-1H,4H-9-oxa-3a-aza45 benzo[f]azulen-5-ilamino-5-trifluormetil-pirimidina
imagen255
En lugar del acetaldehído para la obtención de este compuesto se emplea el formaldehído. Por lo demás se trabaja 5 de modo similar al ejemplo 169.
Rendimiento: 16 mg (0,024 mmoles; 28 %). UV máx: 278 nm. EM (ESI): 584 (M+H)+.
10 RMN-H1: 1,58-1,71 (m, 1H), 1,81-2,06 (m, 3H), 2,78-2,88 (m, 3H), 3,00-3,23 (m, 4H), 4,03-4,21 (m, 2H), 6,48-6,59 (m, 1H), 6,69-6,78 (m, 1H), 6,80-6,91 (m, 1H), 7,17-7,44 (m, 2H), 7,92-8,15 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,86-9,04 (m, 1H), 10,38-10,64 (m, 2H).
Ejemplos 171-180
15 Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen de modo similar a los ejemplos 169 y 170. La anilina en cuestión se ha descrito en los complementos del método 10.
imagen256
nº
A D UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
171
imagen257 226, 282 572
172
imagen258 250, 282 586
173
imagen259 250, 282 596
174
imagen260 250, 282 600
nº
A D UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
175
imagen261 282 544
176
imagen257 282 558
177
imagen260 218, 282 586
178
imagen262 282 582
179
imagen261 226 558
180
imagen261 226 572
Ejemplos 181-332
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi-2-metoxifenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede sintetizarse por el método 12 o el 14. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 11. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en los métodos 13, 15 y 25.
imagen263
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
181
imagen264 318, 282, 234 380
182
imagen265 238 639
183
imagen266 234, 318 709
184
imagen267 318, 282, 248 558
185
imagen268 318, 280 613
186
imagen269 316, 282, 234 342
187
imagen268 318, 284, 238 307
188
imagen269 318, 282, 242 342
189
imagen270 314, 282, 242 600
190
imagen268 318, 282, 234 328
191
imagen269 318 363
192
imagen270 318, 230 650
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
193
imagen270 314 634
194
imagen271 318 634
195
imagen269 318 671
196
imagen269 316, 230 380
197
imagen270 314, 282, 250 558
198
imagen271 319 705
199
imagen269 318, 226 775
200
imagen271 318 634
201
imagen272 314 634
202
imagen273 230, 318 584
203
imagen272 317 572
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
204
imagen274 imagen269 316, 230 697
205
imagen272 318, 234 544
206
imagen269 318 669
207
imagen272 318, 230 650
208
imagen274 imagen271 317 627
209
imagen271 318, 230 599
210
imagen271 318, 230 705
211
imagen275 230, 322 653
212
imagen276 230, 322 655
213
imagen277 230, 318 669
214
imagen272 230, 282, 314 634
215
imagen278 318 655
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
216
imagen279 318, 234 725
217
imagen272 314, 235 586
218
imagen278 318, 230 641
219
imagen280 318, 226 711
220
imagen272 318, 230 640
221
imagen281 318 765
222
imagen272 318 600
223
imagen272 315 673
224
imagen282 319, 226 728
225
imagen282 318, 226 798
226
imagen278 318, 234 655
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
227
imagen283 230, 322 653
228
imagen284 230, 318 682
229
imagen285 234, 318 639
230
imagen286 318, 226 695
231
imagen272 234, 262, 318 598
232
imagen287 230, 282, 318 653
233
imagen288 234, 282, 318 723
234
imagen272 318, 222 673
235
imagen289 318 725
236
imagen290 318, 282, 226 798
237
imagen291 230, 318 641
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
238
imagen292 imagen293 230, 318 711
239
imagen294 234, 318 586
240
imagen295 318, 226 745
241
imagen296 imagen297 322 703
242
imagen298 320, 226 732
243
imagen299 321, 221 694
244
imagen300 imagen301 230, 282, 318 652
245
imagen302 234, 282, 318 707
246
imagen303 230, 282, 318 777
247
imagen301 230, 282, 318 630
248
imagen302 234, 282, 318 685
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
249
imagen304 imagen305 234, 282, 318 755
250
imagen301 230, 282, 318 630
251
imagen302 230, 282, 318 685
252
imagen305 230, 282, 318 755
253
imagen306 230, 318 695
254
imagen307 230, 318 70
255
imagen293 230, 318 389
256
imagen308 230, 318 652
257
imagen309 230 357
258
imagen310 imagen293 230 784
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
259
imagen308 230 659
260
imagen311 319, 230 689
261
imagen312 322 703
262
imagen313 322 705
263
imagen314 320 719
264
imagen307 226 690
265
imagen293 226, 318 760
266
imagen315 230 635
267
imagen316 230, 318 381
268
imagen317 318 812
269
imagen318 318 652
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
270
imagen319 318 707
271
imagen320 318, 226 777
272
imagen257 318 659
263
imagen319 318 714
274
imagen257 315, 239 669
275
imagen319 319, 222 723
276
imagen320 318, 226 793
277
imagen257 316 620
278
imagen319 318 675
279
imagen320 318, 226 745
280
imagen257 317, 226 620
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
281
imagen321 imagen319 318 675
282
imagen320 318, 230 745
283
imagen320 318 784
284
imagen320 318 758
285
imagen319 318 688
286
imagen257 238, 282, 314 616
287
imagen319 230, 282, 318 671
288
imagen320 230, 282, 318 741
289
imagen257 234, 282, 318 616
290
imagen319 226, 282, 318 671
291
imagen320 234, 282, 318 741
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
292
imagen257 234, 282, 318 648
293
imagen319 230, 282, 318 703
294
imagen320 226, 282, 318 773
295
imagen320 226, 282, 318 893
296
imagen320 226, 282, 318 727
297
imagen322 226, 282, 318 754
298
imagen323 230, 282, 318 823
299
imagen324 282, 318 669
300
imagen325 282, 318 613
301
imagen326 282, 318 641
302
imagen327 286, 318 639
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
303
imagen328 imagen327 286, 318 627
304
imagen326 286, 318 655
305
imagen326 286, 318 667
306
imagen326 286, 318 717
307
imagen329 286, 318 689
308
imagen330 286, 318 665
309
imagen330 230, 286, 318 653
310
imagen330 230, 282, 318 715
311
imagen331 286, 322 695
312
imagen331 234, 286, 318 667
313
230, 282, 318 639
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
314
imagen332 230, 282, 318 667
315
imagen333 230, 282, 318 681
316
imagen332 230, 282, 318 695
317
imagen330 679
318
imagen334 226, 284, 318 681
319
imagen334 230, 284, 318 697
320
imagen334 226, 284, 314 750
321
imagen334 230, 286, 318 669
322
imagen335 230, 282, 318 693
323
imagen335 230, 282, 314 709
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
324
imagen336 230, 286, 314 681
325
imagen335 226, 286, 314 762
326
imagen337 230, 282, 318 681
327
imagen337 230, 282, 314 697
328
imagen338 234, 282, 318 627
329
imagen339 226, 282, 318 767
330
imagen340 226, 282, 318 725
331
imagen341 230, 286, 318 711
332
imagen342 226, 282, 318 671
333
imagen343 234, 282, 314 718
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
334
imagen344 234, 282, 318 693
335
imagen344 234, 286, 318 653
336
imagen343 284, 318 706
337
imagen345 230, 282, 318 641
338
imagen346 230, 282, 314 667
339
imagen346 283, 318 655
340
imagen346 230, 286, 318 699
341
imagen343 230, 282, 318 750
342
imagen347 230, 282, 318 627
343
imagen347 250, 282, 318 667
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
344
imagen348 230, 282, 318 683
345
imagen349 238, 282, 314 641
346
imagen343 230, 314 692
347
imagen350 282, 318 723
348
imagen351 234, 286, 314 653
349
imagen349 286, 318 667
350
imagen343 234, 286, 314 718
351
imagen352 230, 286, 318 685
Ejemplos 352-372
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxifenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede obtenerse por el método 14. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 11. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en los métodos 13, 15 ó 25.
imagen353
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
352
imagen354 222, 302 688
353
imagen354 246, 298 663
354
imagen354 234, 298 679
355
imagen354 234, 302 623
356
imagen355 298 611
357
246, 302 676
358
651
359
imagen356 667
360
246, 302 611
361
imagen357 298 662
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
362
imagen357 637
363
imagen357 234, 298 653
364
imagen357 226, 302 597
365
imagen355 302 637
366
imagen355 246, 302 625
367
imagen358 302 695
368
imagen348 302 711
369
imagen355 302 669
370
imagen359 302 720
371
imagen356 300 693
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
372
imagen360 imagen361 242, 302 655
Ejemplos 373-386
De modo similar a los ejemplos 169 y 170 se obtienen los compuestos de los ejemplos siguientes. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 11.
imagen362
nº
A D UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
373
imagen363 246 621
374
imagen364 246 611
375
imagen365 234 639
376
imagen257 238 597
377
imagen364 250 599
378
imagen257 250 585
379
imagen366 250 613
nº
A D UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
380
imagen356 imagen367 250 609
381
imagen366 246 625
382
imagen366 250 599
383
imagen257 230 571
384
imagen367 246 595
385
imagen364 250 585
386
imagen257 246, 286 615
Ejemplos 387-388
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi-2-metoxifenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede obtenerse por el método 12 o el 14. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 4 o en el método 17. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial.
imagen368
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
387
imagen369 imagen370 262, 318 569
388
imagen371 278, 318 615
Ejemplos 389-404
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi-2-metoxifenilamino)4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede obtenerse por el método 12 o por el 14. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 7, en el método 18 o en el 19. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en el método 13.
imagen372
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
389
imagen373 284, 322 668
390
imagen373 230, 285, 325 698
391
imagen374 imagen373 280, 325 730
392
imagen373 230, 285, 325 682
393
imagen375 285, 325 630
394
imagen375 284, 322 686
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
395
imagen376 285, 325 616
396
285, 322 654
397
imagen376 285, 325 584
398
imagen377 285, 325 598
399
imagen378 285, 325 668
400
imagen376 285, 325 598
401
imagen377 285, 325 612
402
imagen379 285, 322 700
403
imagen376 285, 322 630
404
imagen380 262 688
Ejemplo 405
2-[4-([1,4’]bipiperidinil-4-ilcarbamoil)-2-metoxi-fenilamino]-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen381
Se disuelven 1150 mg (3,308 mmoles) de la 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina (método 12 ó 14) en 2,5 ml de N-metil-2-pirrolidinona y se les añaden 883 mg (4,161 mmoles) de la 7-amino-2-(2,2
5 difluor-etil)-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (método 2). A esta mezcla reaccionante se le dosifican 115 µl de una solución 4 M de HCl (0,460 moles) en 1,4-dioxano. Después de 16 h a 90 ºC se vierte la mezcla reaccionante con agitación sobre 150 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se filtra el precipitado y se seca con vacío.
Rendimiento: 1626 mg (3,110 mmoles; 94 %). 10 EM (ESI): 524 (M+H)+.
Se disuelven 100 mg (0,191 mmoles) de este precipitado, 240 µl (1,402 mmoles) de la N-etildiisopropil-amina, 89 mg (0,279 mmoles) del tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio y 76 mg (0,267 mmoles) del 4-amino-[1,4’]bipiperidinil-1’-carboxilato de tert-butilo en 3 ml de N,N-dimetilformamida. Después de 15 h a 20 ºC 15 se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en 20 ml de diclorometano y 5 ml de metanol y se filtra a través de óxido de aluminio. Se lava el óxido de aluminio varias veces con una mezcla (4:1) de diclorometano y metanol. Se reúnen las fracciones y se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en 5 ml de diclorometano y se le añaden 5 ml de ácido trifluoracético. Se agita esta mezcla a 20 ºC durante 3 h y a continuación se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material 20 soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 90% de agua y un 10% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se ha añadido previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. A las fracciones idóneas se les añaden 500 µl de ácido clorhídrico 1 N y se liofilizan. El producto se obtiene en forma de triclorhidrato.
25 Rendimiento: 42 mg (0,053 mmoles; 28 %). UV máx: 322 nm. EM (ESI): 689 (M+H)+. RMN-H1: 1.92 -2.19 (m, 6H), 2.28 -2.37 (m, 2H), 2.86 -3.00 (m, 2H), 3.07 -3.19 (m, 3H), 3.84 -4.18 (m, 7H), 4.59 (s, 2H), 6.15 -6.47 (m, 1H), 7.23 -7.28 (m, 1H), 7.35 -7.43 (m, 1H), 7.54 -7.64 (m, 2H), 7.75 7.82 (m, 1H), 8.40 -8.64 (m,
30 3H), 8.90 -9.01 (m, 1H), 9.10 -9.25 (m, 2H), 10.40 -10.47 (m, 1H), 10.91 -11.27 (m, 1H).
Ejemplos 406-407
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 405. 35
nº
A UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
406
318 606
407
322, 286 606

Ejemplo 408 2-[2-metoxi-4-(1’-metil-[1,4’]bipiperidinil-4-ilcarbamoil)-fenilamino]-4-(2-(2-fluoretil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro40 1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina 97
imagen382
5 Se disuelven 70 mg (0,087 mmoles) de la 2-[4-([1,4’]bipiperidinil-4-ilcarbamoil)-2-metoxi-fenilamino]-4-(2-(2-fluor-etil)1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina (ejemplo 405) en 3 ml de metanol y se les añaden 8,5 µl (0,508 mmoles) de ácido acético y 8 µl (0,107 mmoles) de una solución acuosa de formaldehído al 37%. A continuación se añaden a 20 ºC 7,0 mg (0,112 mmoles) de cianoborhidruro sódico. Se agita esta mezcla a 20 ºC durante 16 h. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en bruto por cromatografía de
10 columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se les añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. A las fracciones idóneas se les añaden 500 µl de ácido clorhídrico 1 N y se liofilizan. El producto se obtiene en forma de triclorhidrato.
15 Rendimiento: 18 mg (0,022 mmoles; 25 %). UV máx: 322 nm. EM (ESI): 703 (M+H)+.
20 Ejemplos 409-491
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi-2-metoxifenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede obtenerse por los métodos 12 ó 14. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 2. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o es un
25 compuesto que se ha descrito en los métodos 13, 20 ó 21.
imagen383
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
409
imagen384 imagen385 285, 320 584
410
imagen386 322 716
411
imagen387 326 703
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
412
imagen388 imagen389 558
413
imagen390 282, 318 699
414
imagen391 322, 286 668
415
imagen392 322,3 724
416
imagen393 imagen394 322,3 362
417
imagen395 322, 286 738
418
imagen396 322, 286 738
419
imagen390 282, 314 738
420
imagen390 286, 314 738
421
imagen390 286, 318 700
422
imagen390 286, 322 698
423
imagen390 286, 318 700
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
424
imagen390 286, 322 712
425
imagen397 286, 322 724
426
imagen398 322, 286 672
427
imagen399 282, 322 723
428
imagen400 322, 285 602
429
imagen400 326,3 616
430
imagen400 322, 286 616
431
imagen400 318, 286 645
432
imagen400 321, 284 632
433
imagen400 322, 286 618
434
imagen401 318, 282 690
435
imagen402 322, 282 708
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
436
imagen403 322, 286 686
437
imagen404 322, 284 722
438
imagen405 322, 282 658
439
imagen406 322, 285 547
440
imagen405 322, 286 602
441
imagen407 286,3 565
442
imagen408 322, 286 620
443
imagen405 322, 284 686
444
imagen409 326,3 634
445
imagen409 326, 286 634
446
imagen410 322, 284 676
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
447
imagen408 322,3 663
448
imagen408 325,3 650
449
imagen408 325,3 635
450
imagen411 322, 282 620
451
imagen412 322, 282 704
452
imagen413 322, 282 665
453
imagen413 326, 282 595
454
imagen414 322, 284 677
455
imagen415 322,3 664
456
imagen416 326, 286 594
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
457
imagen408 imagen417 322, 282 743
458
326, 286 638
459
imagen402 imagen418 326, 283 681
460
imagen419 318, 284 681
461
imagen419 318, 286 627
462
imagen419 322, 286 627
463
imagen408 326, 286 648
464
imagen419 322, 286 611
465
imagen405 322, 286 723
466
imagen420 322, 282 710
467
imagen420 326, 286 654
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
468
imagen420 326, 286 654
469
imagen420 imagen421 322, 284 683
470
imagen420 326, 286 640
471
imagen422 318, 283 710
472
imagen422 326, 286 654
473
imagen422 326, 286 654
474
imagen422 321, 285 683
475
imagen405 326, 286 630
476
imagen423 322, 286 682
477
imagen423 318, 286 612
478
imagen424 318,3 606
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
479
imagen408 imagen425 322, 286 566
480
imagen426 322, 286 621
481
imagen427 318, 286 649
482
imagen428 imagen429 322, 286 606
483
imagen430 326, 286 652
484
326, 286 648
485
imagen431 322, 284 704
486
326, 286 634
487
imagen408 322, 285 689
488
imagen408 322, 285 703
489
imagen432 322 698
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
490
imagen433 322, 286 619
491
imagen434 322, 286 689
Ejemplos 492-621
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi-2-metoxifenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede sintetizarse por los métodos 12 ó 14. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 22. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en los métodos 13, 15, 20, 21, 23, 24 y 25 o bien en J. Med. Chem. 46(5), 702-715, 2003.
imagen435
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
492
imagen436 H 286, 322 584
493
imagen437 H 286, 322 826
494
imagen438 H 284, 322 613
495
imagen439 H 282, 322 640
496
imagen439 H 286, 320 570
497
imagen440 H 286, 322 584
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
498
imagen439 H 282, 322 693
499
imagen441 H 286, 322 686
500
imagen441 H 286, 326 616
501
imagen442 H 286, 326 630
502
imagen443 H 282, 325 704
503
imagen443 H 286, 326 634
504
imagen442 H 286, 326 648
505
imagen441 H 286, 322 712
506
imagen441 H 322, 286 739
507
imagen441 H 322, 286 645
508
imagen444 H 326, 286 632
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
509
imagen445 H 322, 286 672
510
imagen441 H 322, 284 700
511
imagen446 H 314, 286 616
512
imagen441 H 286, 322 684
513
imagen441 H 286, 322 670
514
imagen441 H 282, 322 658
515
imagen441 H 322, 286 632
516
imagen441 H 326 286 628
517
imagen441 H 325, 386 628
518
imagen441 H 326, 286 659
519
imagen447 H 326 699
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
520
imagen448 imagen449 H 284, 326 616
521
imagen449 H 234, 282, 314 630
522
imagen450 H 326 660
523
imagen451 H 326 657
524
imagen452 H 645
525
imagen453 H 326 627
526
imagen454 H 326 660
527
imagen455 H 326 659
528
imagen452 H 326 692
529
imagen456 H 326 644
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
530
imagen452 imagen457 H 326 628
531
imagen458 H 322 662
532
imagen459 H 326 699
533
imagen460 H 326 602
534
imagen461 H 646
535
imagen462 H 326 666
536
imagen463 H 328 646
537
imagen464 H 326 -
538
imagen452 H 322 616
539
imagen465 H 318 630
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
540
imagen466 H 318 630
541
imagen467 H 274 644
542
imagen468 H 326 658
543
imagen469 H 286, 324 630
544
imagen470 H 286, 326 658
545
imagen452 H 286, 322 630
546
imagen452 H 286, 326 642
547
imagen471 H 286, 322 562
548
imagen472 H 322 -326 630
549
imagen473 H 326 630
550
imagen474 H 286, 322 607
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
551
imagen475 H 646
552
imagen476 H 644
553
imagen477 H 326 644
554
imagen478 H 322 -326 658
555
imagen479 H 322 -326 658
556
imagen480 H 286, 326 658
557
imagen481 H 322 -326 642
558
imagen482 H 322 -326 642
559
imagen452 H 286, 322 656
560
imagen452 H 286, 322 656
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
561
imagen452 imagen483 H 286, 322 671
562
imagen452 H 286, 322 671
563
imagen484 H 318 685
564
imagen485 H 322 -326 685
565
imagen486 H 322 -326 754
566
imagen487 H 322 -326 672
567
imagen488 H 322 711
568
imagen489 H 322 -326 711
569
imagen490 H 326 624
570
imagen491 H 326 645
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
571
imagen492 H 322 -326 650
572
imagen452 H 286, 326 684
573
imagen452 H 286, 326 684
574
imagen493 H 326 673
575
imagen494 H 322 698
576
imagen452 H 326, 286 646
577
imagen452 H 286, 322 684
578
imagen452 H 286, 322 658
579
imagen495 H 322, 286 617
580
imagen496 H 326, 286 644
581
imagen497 H 326, 286 590
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
582
imagen452 H 286, 326 673
583
imagen498 H 326, 285 652
584
imagen498 H 326, 282 722
585
imagen499 H 326, 286 648
586
imagen499 H 326, 285 718
587
imagen498 H 326, 286 652
588
imagen500 H 326, 284 652
589
imagen498 H 325, 283 681
590
imagen501 H 325,3 652
591
imagen502 H 326,3 666
592
imagen503 H 325, 283 666
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
593
imagen499 H 325,3 648
594
imagen499 H 325, 284 648
595
imagen499 H 325, 284 677
596
imagen504 H 325, 284 648
597
imagen499 H 326, 285 662
598
imagen505 H 325, 284 662
599
imagen498 H 326, 282 720
600
imagen506 imagen257 314, 283 576
601
imagen507 H 322, 286 714
602
imagen507 H 286, 322 670
603
imagen508 H 324, 285 614
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
604
imagen508 imagen509 H 324, 284 684
605
imagen510 H 324, 285 628
606
imagen510 H 324, 284 698
607
imagen511 H 285, 322 630
608
imagen507 imagen512 H 325, 284 576
609
imagen513 H 325, 284 576
610
imagen507 H 326, 286 659
611
imagen507 H 326, 286 646
612
imagen514 H 325, 285 630
613
imagen515 H 325, 284 630
614
imagen516 H 325, 285 590
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
615
imagen507 imagen517 H 285, 325 642
616
imagen518 H 325, 285 670
617
imagen519 H 326, 286 684
618
imagen520 H 326, 286 658
619
imagen521 H 285, 324 684
620
imagen522 H 326, 286 658
621
imagen523 H 280, 320 631
Ejemplo 622
2-(2-metoxi-4-[2-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-etilamino]-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen524
Se disuelven 73 mg (0,193 mmoles) del clorhidrato de la amida del ácido 3-(4-amino-3-metoxi-fenilamino)-N-(2
10 pirrolidin-1-il-etil)-propiónico (método 28) en 3 ml de 2-butanol y se les añaden 50 mg (0,129 mmoles) de la 2-cloro4-(2-(2-fluoretil)-1-metil3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina (método 26). Se agita esta mezcla reaccionante a 100ºC durante 16 h. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 90% de agua y un 10% de acetonitrilo y en el momento final por un 55%
15 de agua y un 45% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. A las fracciones idóneas se les añaden 500 µl de ácido clorhídrico acuoso 1 M y se liofilizan. El producto se obtiene en forma de diclorhidrato.
Rendimiento: 33 mg (0,045 mmoles; 35 %). 118
UV máx: 314 nm. EM (ESI): 659 (M+H)+. RMN-H1: 1.35 -1.48 (m, 3H), 1.64 -1.78 (m, 4H), 2.37 -2.46 (m, 2H), 3.48 -3.75 (m, 4H), 3.97 -4.14 (m, 1H), 4.50
4.78 (m, 3H), 5.55 -5.71 (m, 1H), 6.14 -6.42 (m, 2H), 6.96 -7.32 (m, 3H), 7.86 -7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.84 (s, 5 1H), 10.41 (s, 1H)
Ejemplo 623
2-(2-fluor-etil)-7-(2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-1H-imidazol-2-il]-2-metoxi-fenilamina}-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,310 dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen525
Se suspenden 0,07 g (0,3 mmoles) del 2-[2-(4-amino-3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-etanol (método 27) en 2 ml de
15 dioxano y se disuelven en el baño de ultrasonidos a 50 ºC. Se les añaden 0,8 ml (3,20 mmoles) de ácido clorhídrico dioxánico 4 N. Se elimina el dioxano con vacío, se añaden 0,096 g (0,247 mmoles) de la 7-(2-cloro-5-trifluormetilpirimidin-4-ilamina)-2-(2-fluor-etil)-3-metil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y se suspenden en butanol. Se agita a 100 ºC durante 16 h. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP. Se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 75% de agua y un 25 % de
20 acetonitrilo y en el momento final por un 30% de agua y un 70% de acetonitrilo. Al agua se le ha añadido un 0,1% de amoníaco. Se suspenden 23 mg de este producto intermedio y 0,018 g (0,094 mmoles) del cloruro de ptoluenosulfonilo en 0,9 ml de tetrahidrofurano y 0,02 ml (0,139 mmoles) de trietilamina y se les añaden 0,007 g (0,057 mmoles) de la 4-dimetilaminopiridina. Se agita esta mezcla reaccionante a 20 ºC durante 16 h. A continuación se añaden 0,36 ml (5,064 mmoles) de pirrolidina y se agita a 60 ºC durante 16 h. Se purifica el producto en bruto por
25 cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP. Se aplica un gradiente, que en el momento inicial está formado por un 90% de agua y un 10% de acetonitrilo y en el momento final por un 60% de agua y un 40% de acetonitrilo. Al agua se le añade previamente un 0,1 % de ácido fórmico.
Rendimiento: 7 mg (0,011 mmoles, 28%).
30 EM (ESI): 639 (M+H)+. UV máx: 330 nm. RMN: 1.42 -1.46 (m, 3H), 1.78 -2.08 (m, 6H), 2.29 (s, 1H), 3.95 -4.16 (m, 4H), 4.52 -4.78 (m, 3H), 7.09 7.13 (m, 1H),
7.24
-7.28 (m, 1H), 7.46 -7.50 (m, 1H), 7.52 -7.58 (m, 2H), 7.64 -7.67 (m, 1H), 7.82 7.88 (m, 1H), 8.02 -8.13 (m, 2H),
8.50
-8.60 (m, 2H), 9.20 -9.23 (m, 1H), 10.52 -10,82 (m, 2H).
35 Ejemplos 624-638
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en los ejemplos 622 ó 623. La anilina en cuestión se ha descrito en los métodos 27 y 28.
40
imagen526
nº
B UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
624
imagen527 290, 326 586
625
290, 330 654
626
imagen528 290, 326 625
627
326 512
628
314 685
629
290, 314 659
630
imagen529 659
631
278 592
632
314 592
633
314 588
nº
B UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
634
imagen530 314 602
635
314 602
636
314 588
637
314 602
638
670
Ejemplo 639
2-(4-(4-isopropil-[1,4]diazepin-1-il)-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen531
10 Se disuelven 50 mg (0,087 mmoles) de la 2-(4-(4-[1,4]diazepan-1-il)-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluoretil)-1-metil-3oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina (proceso del ejemplo 622, anilina del método 28) en 0,5 ml de dimetilacetamida y se les añaden 13 µl (0,174 mmoles) de acetona. A esta mezcla reaccionante se le añaden 37 mg (0,175 mmoles) de triacetoxiborhidruro sódico. Después de 16 h a 20 ºC se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP
15 y se aplica un gradiente durante 15 min, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1 % de ácido fórmico. A las fracciones idóneas se les añaden 500 µl de ácido clorhídrico acuoso 1 M y se liofilizan. El producto se obtiene en forma de diclorhidrato.
20 Rendimiento: 51 mg (0,074 mmoles; 85 %). UV máx: 314 nm. EM (ESI): 616 (M+H)+. RMN-H1: 1,23-1,35 (m, 6H), 1,35-1,51 (m, 3H), 2,16-2,29 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,42-3,66 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,83-4,00 (m, 2H), 4,00-4,16 (m, 1H), 4,50-4,79 (m, 3H), 6,32-6,63 (m, 2H), 7,08-8,59 (m, 4H),
25 9,24-9,76 (m, 1H), 10,67 (s, 2H).
Ejemplos 640-647
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 639.
imagen532
nº
D UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
640
314 574
641
imagen533 310 -314 628
642
310 -314 602
643
imagen534 310 -314 630
644
314 671
645
310 -314 618
646
314 658
647
314 588
5 Ejemplos 648-659
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 639. Para la aminación reductora se emplea la 2-(2-metoxi-4-piperazin-1-il-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H
10 isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina. La anilina para la obtención de este compuesto se ha descrito en el método 28.
imagen535
nº
D UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
648
286, 314 631
649
286, 314 603
650
282, 314 643
nº
D UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
651
282, 314 671
652
286, 314 657
653
282, 314 628
654
286, 314 657
655
286, 314 671
656
282, 314 614
657
282, 314 560
658
234, 283 314 694
659
286, 314 574
Ejemplos 660-666
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi-2-bromofenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede sintetizarse por el método 29. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 22. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en el método 13.
imagen536
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
660
imagen537 314 678 / 680
661
imagen538 314 626 / 628
662
imagen539 314 626 / 628
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
663
imagen540 286 609 / 611
664
imagen541 314 734 / 736
665
imagen542 314 693 / 695
666
imagen543 286 678 / 680
Ejemplos 667-681
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi
5 fenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina puede sintetizarse por el método 14. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 22. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en el método 13. Además el resto R3’ puede construirse de modo similar al ejemplo 639 mediante una aminación reductora. Para ello puede emplearse una amina que en la cadena lateral posea otra función amino protegida. Como grupo protector se toman en consideración los grupos tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo. La
10 eliminación posterior de este grupo protector, que se lleva a cabo por un proceso, que es familiar para los expertos, y la aminación reductora (de modo similar al ejemplo 639) o la alquilación (de modo similar al método 34 o bien al WO 2004/052857) constituyen los últimos pasos de esta secuencia.
imagen544
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
667
imagen545 H 314 586
668
imagen546 H 314 586
669
imagen547 H 314 586
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
670
imagen548 imagen549 H 314 642
671
imagen550 H 314 616
672
imagen551 H 290 600
673
imagen552 H 290 709
674
imagen553 H 314 600
675
imagen554 H 314 586
676
imagen555 imagen257 286 574
677
imagen556 H 286 572
678
imagen557 H 290 682
679
imagen558 H 314 642
nº
A R3’ R3” UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
680
H 290 656
681
imagen559 H 314 615
Ejemplo 682
2-(2-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propionilamino]-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen560
Se disuelven 63 mg (0,116 mmoles) de la 2-(4-acriloilamino-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3
10 dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina (método 30) en 1 ml de metanol y se les añaden 70 mg (0,699 mmoles) de la N-metil-piperazina. Después de agitar a 20 ºC durante 48 h se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente durante 20 min, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 2% de agua y un 98% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se
15 le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. A las fracciones idóneas se les añaden 500 µl de ácido clorhídrico acuoso 1 M y se liofilizan. El producto se obtiene en forma de diclorhidrato.
Rendimiento: 58 mg (0,081 mmoles; 70 %). UV máx: 282 nm. 20 EM (ESI): 645 (M+H)+. RMN-H1: 1.42 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.29 -2.43 (m, 4H), 2.65 -2.70 (m, 2H), 3.50 -3.62 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.00
4.12 (m, 1H), 4.52 -4.76 (m, 3H), 7.12 -7.17 (m, 1H), 7.12 -7.42 (m 4H), 7.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)
25 Ejemplos 683-692
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 682.
imagen561
nº
E UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
683
imagen562 282 661
684
282 673
685
282 701
686
imagen563 282 645
687
282 685
688
282 616
689
282 713
690
282 630
691
282 632
692
imagen564 282 602
Ejemplos 693-704
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 682. Para la sustitución
5 nucleófila se emplean como compuestos de partida la 2-(4-(2-bromo-acetilamino)-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluoretil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina o la 2-(4-(2-bromo-acetilamino)-2bromo-fenilamino)-4-(2-(2-fluoretil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina o la 2-[5(2-bromo-acetilamino)-piridin-2-ilamino]-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, que se han descrito en el método 30.
10
imagen565
nº
B UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
693
imagen566 282 685
694
282 685
695
314 659
696
282 645
697
282 644
698
282 618
699
282 602
700
282 687
nº
B UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
701
322 573
702
322 630
703
222 650
704
278 707
Ejemplo 705
2-(2-metoxi-4-[3-(3-pirrolidin-1-il-etil)-ureido]-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen567
10 Se disuelven 70 mg (0,135 mmoles) de la 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina (obtención similar al ejemplo 53) en 2 ml de tolueno y se les añaden 190 µl (1,348 mmoles) de trietilamina y 60 µl (0,270 mmoles) de difenilfosforilazida. Se agita esta mezcla reaccionante a 20 ºC durante 48 h. A continuación se estabiliza la suspensión a una temperatura constante de 95 ºC durante 2 h, formándose una solución transparente de color marrón. A continuación se añaden 31 mg (0,270
15 mmoles) de la 1-(2-aminoetil)-pirrolidina y se continúa la agitación a 95 ºC durante 1 h. Se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente durante 15 min, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 2% de agua y un 98% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. Se ajusta el pH de las fracciones idóneas a un valor
20 básico con hidróxido sódico 5 M y se extraen 4 veces con 50 ml de diclorometano cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan y se elimina el disolvente con vacío.
Rendimiento: 42 mg (0,067 mmoles; 50 %). UV máx: 282 nm.
25 EM (ESI): 631 (M+H)+. RMN-H1: 1.42 -1.48 (m, 3H), 1.69 -1.79 (m, 4H), 3.22 -3.28 (m, 2H), 3.49 -3.62 (m, 1M, 3.70 (s, 3H), 3.99 4.12 (m, 1H), 4.53 -4.76 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.84 -6.91 (m, 1H), 7.15 -7.33 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H),
9.01 (s, 1H), 10.44 (s, 1H) Ejemplo 706
2-(2-metoxi-4-ureido-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetilpirimidina
imagen568
Este compuesto se obtiene de modo similar al ejemplo 705.
10 UV máx: 282 / 314 nm. EM (ESI): 534 (M+H)+. RMN-H1: 1.42 (d, 3H), 3.48 -3.64 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.98 -4.13 (m, 1H), 4.50 -4.77 (m, 3H), 5.89 (s, 2 H), 6.94 (d, 1H), 7.16 -7.30 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.33 -8.41 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
15 Ejemplo 707
2-(2-metoxi-4-[(1-metil-piperidina-4-carbonil)-amino]-fenilamino)-4-(2-(2-fluoretil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen569
Partiendo de la 2-(4-amino-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5trifluormetil-pirimidina (método 30) se obtiene el compuesto epigrafiado mediante un método de condensación amídica, que es familiar para los expertos (véase también el ejemplo 53 o el 1032). Esta sustancia se obtiene en
25 forma de base libre.
UV máx: 282 nm. EM (ESI): 616 (M+H)+. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 1.51 (d, 3H), 2.25 -2.32 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.00 -3.07 (m, 2H), 3.53 -3.65 (m, 1H),
30 3.92 (s, 3H), 4.13 -4.27 (m, 1H), 4.56 -4.77 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 -7.54 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.16 -8.24 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.60 -8.68 (m, 1H), 10.42 (s, 1H).
Ejemplos 708-795
35 Por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53 se condensa la 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)4-[2-(2-fluor-etil)1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino]-5-trifluormetil-pirimidina con una amina primaria, que en la cadena lateral lleva otra función amino protegida. Como grupo protector se toman en consideración los grupos tertbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo. La eliminación posterior de este grupo protector, que se lleva a cabo por un proceso, que es familiar para los expertos, y la aminación reductora (de modo similar al ejemplo 639) o la
40 alquilación (de modo similar al método 34 o bien al WO 2004/052857) constituyen los últimos pasos de esta secuencia.
imagen570
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
708
285, 322 706
709
285, 322 656
710
imagen571 285, 322 630
711
322, 286 644
712
325, 286 699
713
imagen572 282, 318 644
714
326 685
715
326 658
716
imagen573 326 699
717
326 630
718
326 644
719
322 644
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
720
326 656
721
326 678
722
314 630
723
322 641
724
326 712
725
326 642
726
322 642
727
318 672
728
301 686
729
326 588
730
326 642
731
326 670
732
326 642
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
733
imagen574 326 630
734
326 699
735
310 616
736
326 656
737
322 630
738
326 656
739
326 656
740
266 652
741
imagen575 326 629
742
326 671
743
326 630
744
326 642
745
326 602
746
326 628
747
326 616
748
326 602
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
749
imagen576 322 652
750
326 646
751
326 672
752
326 616
753
imagen577 326 616
754
326 685
755
322 616
756
318 713
757
286, 322 588
758
226, 286, 322 602
759
322 -326 656
760
322 -326 699
761
322 -326 670
762
322 -326 699
763
322 713
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
764
326 685
765
322 684
766
326 642
767
322 -326 656
768
322 -326 685
769
322 -326 630
770
286, 322 670
771
286, 322 670
772
322 -326 644
773
322 684
774
322 -326 658
775
322 686
776
322 -326 727
777
322 -326 674
778
322 -326 684
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
796
imagen578 322 -326 698
780
286, 322 630
781
282, 314 616
782
322, 286 686
783
326 684
784
324, 286 656
785
imagen579 326, 286 685
786
322, 286 715
787
322, 286 673
788
imagen580 285, 322 616
789
285, 322 630
790
285, 322 686
791
385, 322 686
792
326 644
793
322 630
794
326 631
795
326 660
Ejemplo 796
2-[2-metoxi-4-(2-metil-2-pirrolidin-1-il-propilcarbamoil)-fenilamino]-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro
1H-isoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen581
5 Se disuelven 200 mg (0,385 mmoles) de la 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-[2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3dihidro-1H-isoindol-4-ilamino]-5-trifluormetil-pirimidina (obtenida de modo similar al ejemplo 53) en 1 ml de dimetilformamida, se enfrían a 0 ºC y se les añaden 520 µl (3,038 mmoles) de la diisopropiletilamina y 160 mg (0,498 mmoles) del tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N’-tetrametiluronio. Después de 10 min se vierte lentamente esta solución por goteo sobre 56 µl (0,539 mmoles) del 1,2-diamino-2-metilpropano, disuelto en 300 µl
10 de dimetilformamida. Se agita la mezcla reaccionante a 20ºC durante 24 h y a continuación se elimina el disolvente con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente durante 15 min, que en el momento inicial está formado por un 90% de agua y un 10% de acetonitrilo y en el momento final por un 50% de agua y un 50% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. Se liofilizan las fracciones idóneas. A
15 este producto intermedio se le añaden 70 mg (0,515 mmoles) de carbonato potásico y 84 mg (0,506 mmoles) de yoduro potásico y se suspende en 2 ml de acetonitrilo. A esta mezcla se le añaden 20 µl (0,170 mmoles) de 1,4dibromobutano y se agita a reflujo durante 16 h. A continuación se eliminan los disolventes con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente durante 15 min, que en el momento inicial está formado por un 90% de agua y un 10% de acetonitrilo y en
20 el momento final por un 50% de agua y un 50% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. A las fracciones idóneas se les añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N y se liofilizan. El producto se obtiene en forma de diclorhidrato.
Rendimiento: 20 mg (0,032 mmoles, 8%).
25 UV máx: 325 nm. EM (ESI): 644 (M+H)+. RMN-H1 (400 MHz): 1.30 -1.47 (m, 9H), 1.85 -2.01 (m, 4H), 3.20 -3.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.99 -4.15 (m, 1H), 4.51 -4.78 (m, 3H), 7.23 -7.29 (m, 1H), 7.39 -7.47 (m, 1H), 7.63 -7.69 (m, 1H), 7.73 -7.77 (m, 1H), 7.79 -7.87 (m, 1H), 8.40 -8.59 (m, 2H), 8.75 -8.82 (m, 1H), 9.16 -9.21 (m, 1H), 10.50 -10.63 (m, 2H).
30 Ejemplos 797-806
Mediante un proceso similar al descrito en el ejemplo 796 se obtienen los compuestos siguientes.
imagen582
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
797
285, 325 642
798
284, 325 642
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
799
325, 285 644
800
325, 285 644
801
325, 285 644
802
325, 285 656
803
325, 285 658
804
325, 284 658
805
326, 286 670
806
324, 285 670
Ejemplos 807-821
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 31. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o es un compuesto descrito en los métodos 13, 21 o en el método 25.
imagen583
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
807
286, 322 686
808
286, 322 616
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
809
286, 322 630
810
286, 322 616
811
286, 322 712
812
322, 286 684
813
689
814
278 689
815
322 630
816
286, 326 645
817
285, 322 659
818
285, 322 616
819
285, 322 630
820
630
821
322, 286 630
Ejemplos 822-885
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 31. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en los métodos 13, 15, 20, 21, 23, 24 y 25 o en J. Med. Chem. 46(5), 702-715 2003.
imagen584
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
822
286, 322 686
823
325, 284 616
824
286, 326 630
825
286, 322 616
826
286, 318 712
827
286, 322 684
828
imagen585 326 645
829
316 689
830
322 689
831
616
832
318 630
833
326 588
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
834
322 630
835
286, 322 630
836
658
837
322 -326 602
838
322 -326 616
839
322 616
840
322 -326 616
841
322 -326 630
842
322 -326 630
843
286, 322 644
844
286, 322 642
845
286, 322 642
846
286, 322 656
847
282, 318 630
848
282, 322 630
849
286, 318 671
850
286, 322 630
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
851
286, 322 630
852
286, 322 644
853
322 -326 672
854
imagen586 322 672
855
286, 322 725
856
286, 322 725
857
322 -326 685
858
286, 322 713
859
286, 322 713
860
286, 322 644
861
286, 322 644
862
318 -322 645
863
286, 322 658
864
286, 322 699
865
286, 322 699
866
326 709
867
322 697
868
322 697
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
869
318 695
870
290,3 693
871
322 695
872
286, 322 753
873
286, 326 642
874
286, 322 645
875
322, 286 659
876
282, 322 684
877
324, 284 646
878
286, 322 670
879
325, 284 630
880
322, 286 630
881
322, 286 684
882
325, 286 670
883
322, 286 646
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
884
326, 286 644
885
325, 285 630
Ejemplos 886-891
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 622 o en el 623. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 27 o en el 28.
imagen587
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
886
314 685
887
314 685
888
286, 310 685
889
282, 314 699
890
338 656
891
314 588
Ejemplos 892-894 Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La 2-(4-carboxi-2-bromofenilamino)-4-cloro-5-trifluormetil-pirimidina se ha descrito en el método 29. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 31. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial.
imagen588
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
892
314 665
893
270 665
894
270 680
Ejemplo 895
2-(2-metoxi-4-[(1-metil-piperidina-4-carbonil)-amino]-fenilamino)-4-(2-(2-fluoretil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, enantiómero 1
imagen589
15
Partiendo de la 2-(4-amino-2-metoxi fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5trifluormetil-pirimidina, enantiómero 1 (obtenida de modo similar al método 30) se obtiene el producto epigrafiado por un método de condensación amídica que los expertos ya conocen (véase también el ejemplo 1032). Se obtiene el
20 producto en forma de diclorhidrato.
UV máx: 310 nm. EM (ESI): 616 (M+H)+. RMN-H1 (500MHz): 1.42 (d, 3H), 1.69 -1.77 (m, 2H), 1.77 -1.84 (m, 2H), 1.94 -2.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.29 -2.38
25 (m, 1H), 2.86 -2.93 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.00 -4.12 (m, 1H), 4.52 -4.75 (m, 3H), 7.16 (d, 3H), 7.18 -7.24 (m, 1H),
7.32 -7.41 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
Ejemplo 896
30 2-(2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-acetilamino)-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol4-ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina, enantiómero 1 Partiendo de la 2-(4-amino-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino)-5
imagen590
5 trifluormetil-pirimidina, enantiómero 1 (obtenido de modo similar al método 30) se obtiene el producto epigrafiado por un método de condensación amídica que los expertos ya conocen (véase también el ejemplo 1032). Se obtiene el producto en forma de diclorhidrato.
UV máx: 282 nm.
10 EM (ESI): 602 (M+H)+. RMN-H1 (500MHz): 1.43 (d, 3H), 1.87 -2.00 (m, 2H), 2.00 -2.10 (m, 2H), 3.12 -3.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 -4.13 (m, 1H), 4.28 -4.32 (m, 2H), 4.53 -4.76 (m, 3H), 7.19 -7.49 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.20
10.31 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
15 Ejemplos 897-952
Mediante un proceso similar al descrito en el ejemplo 53 se condensa la 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)4-[2-(2fluor-etil)-1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilamino]-5-trifluormetil-pirimidina, enantiómero 1, con una amina primaria, que en la cadena lateral lleva otra función amino protegida. Como grupo protector se toman en
20 consideración los grupos tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo. La eliminación posterior de este grupo protector, que se lleva a cabo por un proceso, que es familiar para los expertos, y la aminación reductora (de modo similar al ejemplo 639) o la alquilación (de modo similar al método 34 o bien al WO 2004/052857) constituyen los últimos pasos de esta secuencia.
imagen591
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
897
imagen592 672
898
322 644
899
326 630
900
326 630
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
901
imagen593 322 644
902
322 642
903
322 658
904
326 615
905
322 656
906
326 658
907
326 644
908
imagen594 322 644
909
322 670
910
306 686
911
imagen595 326 630
912
666
913
286, 322 656
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
914
286, 322 656
915
286, 318 670
916
286, 322 713
917
286, 322 670
918
286,3 713
919
286, 322 642
920
286, 322 672
921
286, 322 672
922
286, 322 644
923
286, 322 670
924
286, 322 700
925
286, 322 700
926
286, 322 670
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
927
imagen596 322 713
928
imagen597 322 -326 700
929
322 -326 644
930
322 658
931
322 -326 713
932
322 700
933
322 -326 644
934
322 658
935
322 -326 714
936
322 714
937
322 662
938
322 -326 662
939
676
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
940
imagen598 322 -326 680
941
286, 322 648
942
230, 286, 318 662
943
imagen599 284, 324 668
944
282, 322 670
945
282, 322 696
946
imagen600 228, 284, 322 642
947
226, 286, 322 672
948
286, 322 644
949
324, 284 644
950
285, 322 616
951
285, 325 630
952
285, 325 616

Ejemplos 953-958 Mediante un proceso similar al descrito en el ejemplo 796 se obtienen los compuestos siguientes.
imagen601
nº
R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
953
326, 286 658
954
325, 285 670
955
325, 285 670
956
325, 284 644
957
325, 284 658
958
325, 285 672
Ejemplo 959
2-(2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1-etil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen602
10
La síntesis racémica del compuesto epigrafiado se lleva a cabo por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 22. Los dos enantiómeros se aíslan por cromatografía preparativa:
15 columna: 250 x 4,6 mm CHIRALPAK® ADH eluyente: 25 etanol / 75 metanol (v/v) (a ambos disolvente se les añade previamente un 0,03% de trietilamina) caudal: 0,5 ml/min temperatura: 20ºC 20 El enantiómero que se eluye en primer lugar se denomina enantiómero 1 y lleva el símbolo *1 en su fórmula química.
enantiómero 1 tiempo de retención: 9,96 min
imagen603
El enantiómero que se eluye en segundo lugar se denomina enantiómero 2 y lleva el símbolo *2 en su fórmula química. enantiómero 2
imagen604
tiempo de retención: 12,60 min 10
Ejemplos 960-976
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se
ha descrito en el método 22. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o bien es un 15 compuesto descrito en el método 13.
imagen605
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
960
imagen606 280, 320 654
961
imagen607 282, 318
962
imagen608 286, 322 680
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
963
imagen607 286, 326 630
964
286, 326 644
965
imagen609 286, 326 630
966
imagen609 286, 326 659
967
286, 326 630
968
imagen610 286, 322 644
969
imagen609 286, 326 644
970
imagen611 286, 326 644
971
imagen607 286, 326 714
972
imagen612 286, 322 632
973
imagen613 286, 326 646
974
imagen613 286, 326 660
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
975
imagen613 282, 326 685
976
imagen613 282, 326 659
Ejemplos 977-980
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 6. La amina empleada para la síntesis de la amida se ha descrito en el método 13.
imagen614
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
977
234, 282, 318 655
978
imagen615 226, 282, 318 655
979
imagen615 222, 282, 318 641
980
imagen616 230, 282, 314 671
10 Ejemplos 981-999
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 32. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o bien un 15 compuesto descrito en el método 13.
imagen617
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
981
imagen618 318 612
982
imagen619 318 583
983
imagen620 322 599
984
imagen621 639
985
imagen622 286 706
986
imagen623 322 597
987
imagen624 318 679
988
imagen625 286 653
989
imagen626 322 611
990
imagen626 322 583
991
imagen627 318 625
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
992
imagen628 318 597
993
imagen629 318 598
994
imagen629 318 569
995
322 585
996
imagen629 286 639
997
imagen630 318 626
998
imagen629 318 599
999
imagen631 318 318
Ejemplos 1000-1024
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 33. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o bien un compuesto descrito en el método 13 ó 21.
imagen632
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1000
imagen633 282, 322 614
1001
imagen634 282, 322 841
1002
imagen634 282, 326 571
1003
imagen635 280, 322 655
1004
imagen635 280, 325 655
1005
imagen635 280, 322 669
1006
280, 325 599
1007
imagen636 282, 327 613
1008
imagen635 280, 322 697
1009
imagen637 282, 325 627
1010
imagen638 283, 328 641
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1011
imagen639 imagen637 280, 325 585
1012
imagen638 280, 325 599
1013
imagen637 326, 283 585
1014
imagen638 282, 327 599
1015
imagen640 322 -326 597
1016
imagen641 326 611
1017
imagen642 280, 325 585
1018
imagen642 280, 325 614
1019
imagen643 280, 325 585
1020
imagen644 280, 322 599
1021
imagen645 280, 325 641
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1022
imagen642 imagen646 280, 325 599
1023
imagen647 280, 325 585
1024
imagen642 imagen648 280, 322 653
Ejemplos 1025-1032
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 10. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en el método 13.
imagen649
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1025
imagen650 318 648
1026
imagen651 318 359
1027
imagen652 322 662
1028
imagen653 322 662
1029
imagen654 322 664
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1030
imagen655 226, 318 678
1031
imagen656 226, 318 691
1032
imagen657 322 648
Ejemplos 1033-1035
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 2. La amina empleada para la síntesis de la amida se ha descrito en el método 13.
imagen658
nº
R3’ EM (ESI) (M+H)+ forma de sal
1033
701 base
1034
645 formiato
1035
631 formiato
Ejemplo 1036
2-(2-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-1,1-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-415 ilamino)-5-trifluormetil-pirimidina
imagen659
El compuesto epigrafiado se obtiene por un proceso similar al descrito en el ejemplo 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 34. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial. La sustancia se 5 obtiene en forma de diclorhidrato.
UV máx: 326, 286 nm. EM (ESI): 630 (M+H)+. RMN-H1 (400MHz): 1.44 -1.50 (m, 6H), 1.84 -1.95 (m, 2H), 1.98 -2.07 (m, 2H), 3.02 -3.12 (m, 2H), 3.62 -3.70 (m,
10 4H), 3.71 -3.76 (m, 1H), 3.77 -3.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.57 -4.61 (m, 1H), 4.69 -4.73 (m, 1H), 7.27 -7.31 (m, 1H),
7.39 -7.45 (m, 1H), 7.55 -7.59 (m, 1H), 7.63 -7.66 (m, 1H), 7.84 -7.88 (m, 1H), 8.44 -8.55 (m, 2H), 8.77 -8.82 (m, 1H),
9.11 -9.15 (m, 1H), 9.91 -10.03 (m, 1H), 10.51 -10.55 (m, 1H).
Ejemplo 1037
15 2-(2-metoxi-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilcarbamoil]-fenilamino)-4-2-(2-fluor-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4ilamino)-5-acetil-pirimidina
imagen660
20
Se disuelven 50 mg (0,104 mmoles) de la 2-(4-carboxi-2-metoxi-fenilamino)-4-(2-(2-fluor-etil)-3-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-4-ilamino)-5-acetil-pirimidina (que se obtiene mediante un proceso similar al descrito en el ejemplo 622 o en el 623) en 0,5 ml de dimetilformamida y se les añaden 72 µl (0,520 mmoles) y 34 mg (0,104 mmoles) del 25 tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio. Después de agitar a 20 ºC durante 20 min se añaden 23 mg (0,156 mmoles) de la 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etilamina. Después de 2 h a 20 ºC la reacción ha finalizado. A continuación se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna. Como material soporte se emplea el gel de sílice C18-RP y se aplica un gradiente durante 20 min, que en el momento inicial está formado por un 95% de agua y un 5% de acetonitrilo y en el momento final por un 5% de agua
30 y un 95% de acetonitrilo. Tanto al agua como al acetonitrilo se le añade previamente en cada caso un 0,1% de ácido fórmico. A las fracciones idóneas se les añaden 500 µl de ácido clorhídrico acuoso 1 M y se liofilizan. El producto se obtiene en forma de triclorhidrato.
UV máx: 326 nm.
35 EM (ESI): 605 (M+H)+. RMN-H1 (500 MHz): 2.53-2.58 (m, 3H), 2.80-2.92 (m, 3H), 3.62-3.88 (m, 9H), 3.88-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.584.66(m, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 7.14-7.32 (m, 1H), 7.32-7.50 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.78
8.01 (m, 1H), 8.29-8.60 (m, 1H), 8.73-8.99 (m, 2H), 9.03-9.18 (m, 1H), 12.31-12.41 (m, 1H).
40 Ejemplos 1038-1060
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 1037. La anilina empleada se ha descrito en el método 28. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en el método 13.
45
imagen661
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1038
imagen662 326 660
1039
326 646
1040
imagen663 328 576
1041
imagen664 318 672
1042
imagen665 326 605
1043
imagen666 330 590
1044
imagen667 318 663
1045
imagen668 330 604
1046
imagen669 326 686
1047
imagen669 326 604
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1048
imagen669 330 590
1049
imagen670 326 713
1050
imagen663 330 590
1051
imagen671 250 614
1052
imagen672 334 -338 600
1053
imagen673 334 -338 614
1054
imagen674 338 600
1055
imagen674 338 670
1056
imagen675 334 696
1057
imagen676 330 622
1058
imagen676 327 340
1059
imagen676 330 608
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1060
imagen677 330 632
Ejemplos 1061-1069
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 622 o en el 623. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 28.
imagen678
nº
A B UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1061
imagen679 254, 316 552
1062
imagen680 254, 314 548
1063
imagen681 250 598
1064
imagen682 254, 318 588
1065
imagen683 250 518
1066
imagen684 232, 318 606
1067
imagen684 250, 310 566
nº
A B UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1068
imagen684 254, 318 552
1069
imagen684 262, 314 -318 566
Ejemplos 1070-1071
Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 622 o en el 623 y el 53. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 28. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o un compuesto descrito en el método 13.
imagen685
nº
A R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1070
imagen686 330 608
1071
imagen687 330 678
Ejemplos 1072-1085
15 Los siguientes compuestos se obtienen por un proceso similar al descrito en el ejemplo 1037. La anilina en cuestión se ha descrito en el método 28. La amina empleada para la síntesis de la amida es un producto comercial o bien un compuesto descrito en el método 13.
imagen688
nº
Z R3’ UV máx [nm] EM (ESI) (M+H)+
1072
imagen257 285, 320 674
1073
imagen689 326 663
1074
imagen257 306 596
1075
imagen689 326 593
1076
imagen257 262 596
1077
imagen690 326 593
1078
imagen257 318 652
1079
imagen257 325 582
1080
imagen257 319 582
1081
imagen257 302 666
1082
imagen257 imagen691 322 626
1083
imagen257 318 626
1084
imagen692 286, 318 612
1085
imagen693 280, 325 572
Propiedades biológicas
Tal como ha podido demostrarse con la tinción del DNA y el posterior análisis FACS, la inhibición de la proliferación producida por los compuestos de la invención se aprecia ante todo como paro de las células en la fase G2/M del ciclo celular. Las células se detienen según el tipo de células empleado durante un cierto período de tiempo en esta fase del ciclo celular, antes que iniciarse la muerte celular programada. El paro en la fase G2/Ni del ciclo celular puede desencadenarse p. ej. con la inhibición de quinasas específicas del ciclo celular. Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de la fórmula general I de la invención, sus isómeros y sus sales fisiológicamente compatibles son idóneos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva
o anómala.
Pertenecen a dichas enfermedades por ejemplo: las infecciones virales (p. ej. el VIH y el sarcoma de Kaposi); las enfermedades inflamatorias y autoinmunes (p. ej. la colitis, la artritis, el enfermedad de Alzheimer, la glomerulonefritis y la curación de las heridas); las infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; las leucemias, el linfoma y los tumores sólidos; las enfermedades de la piel (p. ej. la psoriasis); las enfermedades óseas; las enfermedades cardiovasculares (p. ej. la restenosis y la hipertrofia). Son también útiles para proteger las células proliferantes (p. ej. las células capilares, intestinales, sanguíneas y progenitoras) contra el daño del DNA que pudieran producir la radiación, el tratamiento UV y/o el tratamiento citostático (Davis y col., 2001). Los nuevos compuestos pueden emplearse para la prevención, para el tratamiento de corta o de larga duración de las enfermedades recién indicadas, también en combinación con otros principios activos, que se destinan a las mismas indicaciones, p. ej. citostáticos, esteroides o anticuerpos.
La acción de los compuestos de la invención sobre diversas quinasas, por ejemplo sobre la serina-treonina-quinasa PLK-1, se ha determinado mediante la realización de ensayos de quinasas “in vitro” con proteínas sintetizadas por métodos recombinantes. Los compuestos despliegan en este ensayo una eficacia entre buena y muy buena sobre la PLK1, es decir, por ejemplo un valor IC50 inferior a 1 µmol/l, por lo general inferior a 0,1 µmol/l.
Ejemplo de ensayo de la quinasa PLK-1
La enzima PLK1 humana recombinante y unida a la GST por su extremo N se aísla a partir de células de insectos (Sf21) infectadas con baculovirus. La purificación se lleva a cabo por cromatografía de afinidad en columnas de glutationa-Sepharose.
Se siembran 4x107 células de Sf21 (Spodoptera frugiperda) en 200 ml de medio celular de insectos Sf-900 II sin suero (Life Technologies) dentro de un frasco de tipo Spinner. Después de un período de incubación a 27ºC y 70 rpm de 72 horas se siembran 1x108 células Sf21 en un total de 180 ml de medio en otro frasco de tipo Spinner. Pasadas otras 24 horas se añaden 20 ml de una suspensión patrón de baculovirus recombinantes y se cultivan las células a 27ºC y 70 rpm durante 72 horas. 3 horas antes de la recolección se añade ácido ocadaínico (Calbiochem, concentración final = 0,1 µM) y se continúa la incubación de la suspensión. Se determina el número de células, se centrifugan las células (4ºC, 800 rpm, 5 minutos) y se lavan 1x con PBS (8 g de NaCl/l, 0,2 g de KCl/l, 1,44 g de Na2HPO4/l, 0,24 g de KH2PO4/l). Se centrifugan de nuevo y se congela bruscamente el perdigón en nitrógeno líquido. Después se descongela bruscamente el perdigón y se suspende de nuevo en un tampón de lisis enfriado con hielo (50 mM HEPES de pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 5 µg/ml de leupeptina, 5 µg/ml de aprotinina, 100 µM NaF, 100 µM PMSF, 10 mM fosfato de ß-glicerina, 0,1 mM Na3VO4, 30 mM fosfato de 4-nitrofenilo) a razón de 1x108 células/ 17,5 ml. Se lisan las células sobre hielo durante 30 minutos. Una vez separados los escombros celulares por centrifugación (4000 rpm, 5 minutos) se añaden al líquido sobrenadante transparente las esferillas de glutationa-Sepharose (1 ml de esferillas resuspendidas y lavadas por 50 ml de líquido sobrenadante) y se incuban a 4ºC durante 30 minutos sobre un tablero rotatorio. Después se lavan las esferillas con tampón de lisis y se eluye la proteína recombinante de las esferillas con 1 ml de tampón de elución / ml de esferillas resuspendidas (tampón de elución: 100 mM Tris/HCl de pH = 8,0, 120 mM NaCl, 20 mM glutationa reducida (Sigma G-4251), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT). La concentración de proteína se determina mediante un ensayo de Bradford.
Ensayo
En el hoyo de una placa de 96 hoyos de fondo redondo (de la empresa Greiner bio-one, placa de microvaloración de poliestireno, nº 650101) se depositan los componentes siguientes:
-10 µl del compuesto a ensayar en concentración variable (p. ej. empezando por 300 µM y diluyendo 1:3) en 6% de DMSO, 0,5 mg/ml de caseína (Sigma C-5890), 60 mM de fosfato de ß-glicerina, 25 mM MOPS de pH = 7,0, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT; -20 µl de solución de sustrato (25 mM MOPS de pH = 7, 0,15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2,5 mM EGTA, 30 mM de fosfato de ß-glicerina, 0,25 mg/ml de caseína); -20 µl de dilución enzimática (dilución 1:100 del patrón enzimático en 25 mM MOPS de pH = 7,0, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT); -10 µl de solución ATP (45 µM ATP con 1,11x106 Bq/ml de gamma-P33-ATP).
La reacción se inicia con la adición de la solución de ATP y se lleva a cabo a 30 ºC con ligera agitación (650 rpm en el agitador de IKA de tipo MTS2) durante 45 minutos. La reacción se interrumpe con la adición de 125 µl de TCA al 5% enfriado con hielo a cada hoyo y se incuba sobre hielo por lo menos durante 30 minutos. Se transfiere el precipitado por recolección a placas de filtro (placas de filtro de microvaloración de 96 hoyos de tipo UniFilter-96, GF/B; de la empresa Packard; nº 6005177), después se lava 4 veces con TCA del 1% y se seca a 60ºC. Después de la adición de 35 ml de solución de centelleo (Ready-Safe; Beckmann) a cada hoyo se pega sobre la placa una cinta selladora y se mide la cantidad precipitada de P33 con el contador llamado Wallac Betacounter. Los datos obtenidos en las mediciones se evalúan con el programa informático Standard Graphpad (algoritmo de Levenburg-Marquard).
La acción antiproliferante de los compuestos de la invención se determina mediante un ensayo de citotoxicidad en células tumorales humanas cultivadas y/o mediante un análisis FACS, por ejemplo con células HeLa S3. En los dos métodos de ensayo, los compuestos despliegan una eficacia entre buena y muy buena, es decir, por ejemplo presentan un valor EC50 inferior a 5 µmoles/l, por lo general inferior a 1 µmol/ en el ensayo de citotoxicidad realizado con las células HeLa S3.
Medición de la citotoxicidad en células tumorales humanas cultivadas
Para medir la toxicidad en células tumorales humanas cultivadas se cultivan células tumorales de la línea del carcinoma cervical HeLa S3 (suministradas por la American Type Culture Collection (ATCC)) en un medio Ham’s F12 (Life Technologies) y un 10% de suero bovino fetal (Life Technologies) y se recolectan en la fase de crecimiento log. A continuación se depositan las células HeLa S3 en placas de 96 hoyos (Costar) con una densidad de 1000 células por hoyo y se incuban en el incubador durante una noche (a 37ºC y un 5% de CO2); se reservan 6 hoyos de cada placa y en ellos se deposita solamente el medio (3 hoyos para el control del medio, 3 hoyos para la incubación con el reactivo AlamarBlue reducido). Se administran las sustancias activas a las células en distintas concentraciones (disueltas en DMSO; concentración final en DMSO: 0,1 %) (las determinaciones se realizan siempre por triplicado). Después de una incubación de 72 horas se añaden a cada hoyo 20 ml del reactivo AlamarBlue (AccuMed International) y se incuban las células durante 5-7 horas más. Para el control se introducen en cada uno de 3 hoyos 20 ml del reactivo AlamarBlue reducido (reactivo AlamarBlue que se ha sometido al autoclave durante 30 min). Después de la incubación se determina el viraje del color del reactivo AlamarBlue en los distintos hoyos con un espectrofotómetro de fluorescencia de la empresa Perkin Elmer (excitación a 530 nm, emisión a 590 nm, rendijas (slits): 15, tiempo de integración: 0.1). La cantidad de reactivo AlamarBlue reaccionado representa la actividad metabólica de las células. La actividad celular relativa se calcula en forma de porcentaje del control (células HeLa S3 sin inhibidor) y se deduce la concentración de sustancia activa que inhibe la actividad celular en un 50 % (IC50). Los valores se calculan como promedio de las tres determinaciones individuales, aplicando la corrección del valor en blanco (control de medio).
Análisis FACS
El yoduro de propidio (PI) se fija en cantidades estequiométricas en el DNA de doble hélice y por ello es indicado para determinar la porción de células que se hallan en las fases G1, S y G2/M del ciclo celular sobre la base del contenido del DNA celular. Las células que se hallan en la fase G0 y G1 tienen un contenido de DNA diploide (2N), mientras que las células que se hallan en la fase G2 o mitosis tienen un contenido de DNA 4N. Para la tinción con PI se siembran por ejemplo 1x106 células HeLa S3 en una placa de cultivo celular de 75 cm2, pasadas 24 h se añade un 0,1 % de DMSO como control o bien se añade la sustancia en diversas concentraciones (en 0,1 % de DMSO). Se incuban las células durante 24 h con la sustancia o con DMSO, después se lavan las células 2 x con PBS y luego se sueltan con tripsina /EDTA. Se centrifugan las células (1000 rpm, 4ºC, 5 min) y se lava el perdigón celular 2 x con PBS, después se suspenden de nuevo las células en 0,1 ml de PBS. A continuación se tratan las células a 4ºC durante 16 horas o como alternativa a -20ºC durante 2 horas con 80% de etanol. Se centrifugan las células fijadas (1000 rpm, 4ºC, 5 min), se lavan con PBS y a continuación se centrifugan de nuevo. Se resuspende el perdigón celular en 2 ml de Triton X-100 del 0,25% en PBS, se incuban sobre hielo durante 5 min, después se les añaden 5 ml de PBS se centrifugan de nuevo. Se resuspende el perdigón celular en 350 µl de solución de tinción de PI (0,1 mg/ml de RNase A (Sigma, nº R-4875), 10 µg/ml de yoduro de prodio (Sigma, nº P-4864) en 1 x PBS). Se incuban las células en la oscuridad con el tampón de tinción durante 20 min y después se trasladan a la probeta de medición de muestras del aparato FACS Scan. La medición del DNA se realiza en un analizador de tipo Becton Dickinson FACS Analyzer, con un láser de argón (500 mW, emisión a 488 nm) y un programa informático llamado DNA Cell Quest (BD). La fluorescencia logarítmica del PI se determina con un filtro de paso de banda (BP 585/42). La cuantificación de las poblaciones celulares se realiza con el programa informático ModFit LT de Becton Dickinson.
Por consiguiente se están probando también los compuestos de la invención contra otros tipos de células tumorales. Por ejemplo, estos compuestos son activos contra carcinomas de los tejidos más variados (p. ej. mama (MCF7); colon (HCT116), cabeza-cuello (FaDu), pulmón (NCI-H460), páncreas (BxPC-3), próstata (DU145)), sarcomas (p. ej. SK-UT-1B), leucemias y linfomas (p. ej. HL-60; Jurkat, THP-1), otros tumores (p. ej. melanomas (BRO) y gliomas (U87MG)) y podrían utilizarse en tales indicaciones. Esto demuestra el amplio espectro de uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de los tipos de tumores más variados. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden aplicarse solos o en combinación con otras sustancias activas de la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas.
Las formas idóneas para el uso son por ejemplo las tabletas, las cápsulas, los supositorios, las soluciones -en especial las soluciones inyectables (s.c., i.v., i.m.)-, los líquidos para infusión, las emulsiones y los polvos dispersables. Para ello, la porción del o de los compuestos farmacéuticamente activos deberá situarse en cada caso en el intervalo comprendido entre el 0,1 y el 90 % en peso, con preferencia entre el 0,5 y el 50 % en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes para alcanzar el ámbito de dosificación que se indica a continuación. Si fuera necesario, las dosis mencionadas podrán administrarse varias veces al día. Las tabletas en cuestión pueden fabricarse por ejemplo por mezclado del o de los principios activos con adyuvantes conocidos, por ejemplo con diluyentes inertes del tipo carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, desintegrantes del tipo almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes del tipo almidón o gelatina, lubricantes del tipo estearato magnésico o talco y/o agentes que permitan lograr el efecto de liberación diferida o “depot” como son la carboximetilcelulosa, el acetatoftalato de celulosa o el poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden estar constituidas además por varias capas.
Por lo tanto, las grageas pueden fabricarse por recubrimiento de los núcleos, fabricados de modo similar a las tabletas, normalmente con los productos empleados habitualmente para el recubrimiento de grageas, por ejemplo la polivinilpirrolidona (Kollidon) o la goma laca, la goma arábiga, el talco, el dióxido de titanio o el azúcar. Para lograr el efecto “depot” o para evitar las incompatibilidades, el núcleo puede estar formado por varias capas, pudiendo emplearse los adyuvantes recién mencionados para las tabletas.
Los zumos de las sustancias activas de la invención o de las combinaciones de sustancias activas pueden contener además un edulcorante, por ejemplo sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar y un agente saborizante, p. ej. aromas de tipo vainilla o extracto de naranja. Pueden contener también auxiliares de suspensión o espesante de tipo carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo los productos de condensación de alcoholes grasos y óxido de etileno, o agentes protectores (antimicrobianos), p. ej. p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones inyectables y para infusión se fabrican normalmente p. ej. añadiendo agentes isotónicos, conservantes, p. ej. p-hidroxibenzoatos o estabilizadores de tipo sales alcalinas del ácido etilenodiaminatetraacético, empleando eventualmente emulsionantes y/o dispersantes, por ejemplo en el caso de emplear agua como diluyente se podrán utilizar eventualmente disolventes orgánicos como solubilizantes o disolventes auxiliares, y se envasan en frascos inyectables o en viales o en frascos para infusión.
Las cápsulas que contienen una o varias sustancias activas o combinaciones de sustancias activas pueden fabricarse por ejemplo mezclado las sustancias activas con vehículos inertes de tipo lactosa o sorbita y envasándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios adecuados pueden fabricarse por ejemplo por mezclado de las sustancias activas con los vehículos inertes previstos para ello, como son las grasas neutras, el polietilenglicol o sus derivados. Como adyuvantes cabe mencionar por ejemplo el agua, los disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos como son las parafinas (p. ej. fracciones de petróleo), los aceites de origen vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o de sésamo), alcoholes mono-o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerina), vehículos p. ej. piedras naturales molidas (p. ej. caolín, arcillas, talco, creta), piedras sintéticas molidas (p. ej. ácido silícico altamente dispersado y silicatos), azúcar (p. ej. azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (p. ej. lignina, lejías sulfíticas residuales, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej. estearato magnésico, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).
La administración se realiza del modo habitual, con preferencia por vía oral o transdérmica, con preferencia especial por vía oral. En el caso de administración oral, las tabletas pueden obviamente contener los vehículos inertes ya mencionados y además aditivos, p. ej. el citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico junto con diversos aditivos del tipo almidón, con preferencia el almidón de patata, gelatinas y similares. Pueden emplearse también simultáneamente los lubricantes de tipo estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco para la fabricación de las tabletas. En el caso de suspensiones acuosas se pueden añadir a las sustancias activas los adyuvantes mencionados previamente y además diversos saborizantes o colorantes.
Para el caso del uso parenteral, las sustancias activas pueden emplearse junto con materiales vehiculares líquidos adecuados.
La dosificación por vía intravenosa permite administrar de 1 a 1000 mg por hora, con preferencia de 5 a 500 mg por hora.
A pesar de ello eventualmente puede ser necesario apartarse de las cantidades mencionadas, a saber, en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, de la respuesta individual al medicamento, del tipo de formulación y del momento temporal o del régimen temporal, con el que se lleva a cabo la administración. Por ejemplo en algunos casos puede ser suficiente para obtener los resultados apetecidos administrar menos de la cantidad mínima mencionada previamente, mientras que en otros casos tendrá que rebasarse la cantidad máxima antes indicada. En el caso de administración de cantidades importantes puede ser recomendable dividirlas en distintas tomas a lo largo del día.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención pero sin limitar su alcance.
Ejemplos de formulación farmacéutica
A) Tableta
por tableta
principio activo
100 mg
lactosa
140 mg
almidón de maíz
240 mg
polivinilpirrolidona
15 mg
estearato magnésico
5 mg
-----------------
500 mg
Se mezclan entre sí el principio activo molido finamente, la lactosa y una parte del almidón de maíz. Se tamiza la mezcla, después se humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. Se tamizan el granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato magnésico y se mezclan entre sí. Se prensa la mezcla para fabricar las tabletas de la forma y tamaño deseados.
B) Tableta por tableta principio activo 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 190 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón sódico 23 mg estearato magnésico 2 mg
400 mg
Se mezclan entre sí el principio activo molido finamente, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, se tamiza la mezcla, se procesa con el resto del almidón de maíz y con agua para formar un granulado, que se seca y se tamiza. Después se añade el carboximetil-almidón sódico y el estearato magnésico, se mezclan y se prensa la mezcla para fabricar las tabletas del tamaño adecuado.
B) Solución inyectable principio activo 50 mg cloruro sódico 50 mg agua para inyectables 5 ml
Se disuelve el principio activo en agua con su pH propio o eventualmente a un pH comprendido entre 5,5 y 6,5 y se le añade cloruro sódico como agente isotónico. Se filtra la solución resultante en ausencia de pirógenos y se envasa el líquido filtrado en viales en condiciones asépticas, dichos viales se esterilizan seguidamente y se cierran por fusión. Los viales contienen 5 mg, 25 mg ó 50 mg de principio activo.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general (1):
    imagen1
    en la que W es N o C-R2, X es -NR1a, O o S, Yes CH o N, Z es halógeno-alquilo C1-3, -COH, -C(=O)-alquilo C1-3, -C(=O)-alquenilo C2-3, -C(=O)-alquinilo C2-3, -C(=O)-alquilo C13-halógeno o pseudohalógeno; A se elige entre las fórmulas (i), (ii) e (iii):
    imagen2
    Q1 significa compuestos arilo mono-o bicíclicos; B1, B2, B3 y B4 significan en cada caso con independencia entre sí C-RgRh, N-Ri, O o S, pero los B1 -B4 contiguos no significan en cada caso -O-; R1 y R1a significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o metilo, R2 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4 SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 y pseudohalógeno, o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh significan en cada caso con independencia entre sí es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, =O, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno;
    o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los Rg y Rh que se hallan sobre el mismo átomo de C o sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R1 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, =O, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; o es un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los Ri que se hallan sobre átomos de N contiguos pueden unirse entre sí o los Ri junto con los Rg y Rh que se hallan
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R3 se elige entre restos de las fórmulas (iv) -(x),
    imagen3
    -L-Q2-Q3-R7 (x)
    R4, R5 y R6 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces; dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10,-NR8C(=O)ONR9R10 , -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno; L es un enlace o es un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10 , -NR8C(=O)ONR9R10 , -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
    Q2 y Q3 significan en cada caso con independencia entre sí un enlace o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 -NR8SO2NR9R10 , -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
    R7 es hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno-, NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
    R8, R9 y R10 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, -OH y pseudohalógeno;
    en la que arilo significa anillos monocíclicos o bicíclicos de 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo significa anillos monocíclicos o bicíclicos que, en lugar de uno o varios átomos de carbono, contienen uno
    o varios heteroátomos iguales o distintos; heterociclilo significa anillos mono-, bicíclicos, puenteados o espirocíclicos bicíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, que contienen de 5 a 12 átomos de carbono, que en lugar de uno o varios átomos de carbono llevan heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre;
    eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas.
  2. 2.
    Compuestos de la fórmula general (1) según la reivindicación 1, en los que W significa C-R2 y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
  3. 3.
    Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que 172
    X significa -NR1a u oxígeno, R1 y R1a son hidrógeno; R3 son restos de las fórmulas (iv) o (x),
    imagen4
    y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
    10 4. Compuestos según las reivindicaciones 1-3, en los que Yes CH y Q1 significa compuestos arilo monocíclicos y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
  4. 5. Compuestos según las reivindicaciones 1-4, en los que Rc es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, -F, -Cl, metilo y etilo y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
    20 6. Compuestos según las reivindicaciones 1-5, en los que Ra y Rb significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o flúor; o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-2, alquenilo C2, alquinilo C2, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5,
    15
    25 -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR5, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4, -SO2NR4R5, -OSO2NR4R5 y pseudohalógeno y los demás restos tienen los significados definidos previamente.
  5. 7. Compuestos según las reivindicaciones 1-6, en los que
    Ra y Rb significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o flúor y los demás restos tienen los 30 significados definidos previamente.
  6. 8. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces-según las reivindicaciones 1-7 para el uso como medicamentos.
    35 9. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces-según las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento de efecto antiproliferativo.
  7. 10. Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces-según las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un
    medicamento de efecto antiproliferativo que tiene un mecanismo de acción selectivo inhibidor de las quinasas. 40
  8. 11.
    Compuestos -o sus sales farmacéuticamente eficaces-según las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento de efecto antiproliferativo que tiene un mecanismo de acción inhibidor de las PLK.
  9. 12.
    Formulaciones farmacéuticas que, como principio activo, contienen uno o varios compuestos de la fórmula
    45 general (1) según una de las reivindicaciones 1-7 o sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente en combinación con los adyuvantes y/o vehículos habituales.
  10. 13. Uso un compuesto según las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento destinado al
    tratamiento y/o prevención del cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes. 50
  11. 14. Preparado farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (1):
    imagen1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    en la que W es N o C-R2, X es -NR1a, O o S, Yes CH o N, Z es halógeno-alquilo C1-3, -COH, -C(=O)-alquilo C1-3, -C(=O)-alquenilo C2-3, -C(=O)-alquinilo C2-3, -C(=O)-alquilo C13-halógeno o pseudohalógeno; A se elige entre las fórmulas (i), (ii) e (iii):
    imagen5
    Q1 significa compuestos arilo mono-o bicíclicos; B1, B2, B3 y B4 significan en cada caso con independencia entre sí C-RgRh, N-Ri, O o S, pero los B1 -B4 contiguos no significan en cada caso -O-; R1 y R1a significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o metilo, R2 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4 SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 y pseudohalógeno, o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh significan en cada caso con independencia entre sí es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, =O, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno;
    o un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los Rg y Rh que se hallan sobre el mismo átomo de C o sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R1 es un resto elegido entre el grupo formado por hidrógeno, =O, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; o es un resto eventualmente sustituido una o varias veces elegido entre el grupo formado por alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo y heteroarilo, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 y pseudohalógeno; y eventualmente los Ri que se hallan sobre átomos de N contiguos pueden unirse entre sí o los Ri junto con los Rg y Rh que se hallan sobre átomos de C contiguos pueden unirse en cualquier combinación con un engarce alquilo común, saturado o parcialmente insaturado de 3-5 eslabones, que eventualmente puede contener uno o dos heteroátomos; R3 se elige entre restos de las fórmulas (iv) -(x),
    imagen3
    -L-Q2-Q3-R7 (x)
    R4, R5 y R6 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces; dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10,-NR8C(=O)ONR9R10 , -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno; L es un enlace o es un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10 , -NR8C(=O)ONR9R10 , -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
    Q2 y Q3 significan en cada caso con independencia entre sí un enlace o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 -NR8SO2NR9R10 , -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
    R7 es hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-16, alquenilo C2-16, alquinilo C2-16, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos una o varias veces, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno-, NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 y pseudohalógeno;
    R8, R9 y R10 significan en cada caso con independencia entre sí hidrógeno o un resto elegido entre el grupo formado por alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-10, arilo, heterociclilo y heteroarilo, eventualmente sustituidos, dicho o dichos sustituyentes pueden ser iguales o distintos y elegirse entre el grupo formado por halógeno, metilo, etilo, amino, metilamino, dimetilamino, -OH y pseudohalógeno;
    en la que arilo significa anillos monocíclicos o bicíclicos de 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo significa anillos monocíclicos o bicíclicos que, en lugar de uno o varios átomos de carbono, contienen uno
    o varios heteroátomos iguales o distintos; heterociclilo significa anillos mono-, bicíclicos, puenteados o espirocíclicos bicíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, que contienen de 5 a 12 átomos de carbono, que en lugar de uno o varios átomos de carbono llevan heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre;
    eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas;
    y por lo menos otro principio activo citostático o citotóxico, eventualmente en forma de sus tautómeros, de sus racematos, de sus enantiómeros, de sus diastereómeros y de sus mezclas, así como eventualmente de sus sales de adición de ácido farmacológicamente inocuas.
ES05777896.1T 2004-08-20 2005-08-18 2,4-Di(aminofenil)pirimidinas como inhibidores de las PLK Active ES2532611T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04019775 2004-08-20
EP04019775 2004-08-20
PCT/EP2005/054089 WO2006021544A1 (de) 2004-08-20 2005-08-18 2,4-di(amimopheyl) pyrimidine als plk inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2532611T3 true ES2532611T3 (es) 2015-03-30

Family

ID=34926239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05777896.1T Active ES2532611T3 (es) 2004-08-20 2005-08-18 2,4-Di(aminofenil)pirimidinas como inhibidores de las PLK

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7521457B2 (es)
EP (1) EP1781640B1 (es)
JP (1) JP5060294B2 (es)
KR (1) KR101277506B1 (es)
CN (1) CN101044137A (es)
AR (1) AR051195A1 (es)
AU (1) AU2005276500B2 (es)
BR (1) BRPI0514371A (es)
CA (1) CA2573371C (es)
DK (1) DK1781640T3 (es)
ES (1) ES2532611T3 (es)
HU (1) HUE025285T2 (es)
IL (1) IL181421A (es)
MX (1) MX2007002055A (es)
NZ (1) NZ553632A (es)
PL (1) PL1781640T3 (es)
RU (1) RU2404979C2 (es)
TW (1) TWI421248B (es)
WO (1) WO2006021544A1 (es)
ZA (1) ZA200700084B (es)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7569561B2 (en) 2006-02-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,4-diaminopyrimidines useful for treating cell proliferation diseases
JP2009533378A (ja) * 2006-04-10 2009-09-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２，４−ジアミノピリミジン誘導体及び癌の治療のためのそれらの使用
PE20080068A1 (es) * 2006-05-15 2008-03-17 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
AP2009005010A0 (en) * 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AR066472A1 (es) * 2007-05-16 2009-08-19 Lilly Co Eli Compuesto de triazolil aminopirimidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
RU2486181C2 (ru) 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CN101796046A (zh) * 2007-07-16 2010-08-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物934
US8394805B2 (en) 2007-08-14 2013-03-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
MX2010012703A (es) 2008-05-21 2010-12-21 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
US8450335B2 (en) * 2008-06-27 2013-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
BRPI0914556A2 (pt) * 2008-08-12 2015-08-04 Boehringer Ingelheim Int Processo para a preparação de compostos de piperazina substituídos por cicloalquila
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
AR074210A1 (es) * 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina como inhibidores de ptk2-quinasa
TW201024281A (en) 2008-11-24 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
EP2382210B1 (en) 2008-12-30 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
SG175287A1 (en) * 2009-04-24 2011-11-28 Hoffmann La Roche Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
JP2012527474A (ja) * 2009-05-22 2012-11-08 エクセリクシス， インク． 増殖性疾患に対するベンゾキサゼピンベースのｐｉ３ｋ／ｍｔ０ｒ阻害剤
CN102459248A (zh) 2009-05-26 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
RS56410B1 (sr) 2009-07-27 2018-01-31 Gilead Sciences Inc Fuzionisana heterociklična jedinjenja kao modulatori jonskih kanala
JP5539518B2 (ja) 2009-08-14 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン誘導体の位置選択的調製
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
AU2010295690B2 (en) 2009-09-16 2016-07-28 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
AU2011254550B2 (en) 2010-05-21 2013-11-07 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
JP5713367B2 (ja) 2010-06-04 2015-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体
BR112012033402A2 (pt) 2010-07-02 2017-01-24 Gilead Sciences Inc moduladores de canais de íons conforme os compostos heterocíclicos fundidos
CN103096716B (zh) 2010-08-10 2016-03-02 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012061303A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA3017869C (en) 2010-11-10 2021-07-27 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
EP2646448B1 (en) 2010-11-29 2017-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Macrocyclic kinase inhibitors
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
JP5886411B2 (ja) 2011-03-24 2016-03-16 ノビガ・リサーチ・エービーＮｏｖｉｇａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＡＢ 新規のピリミジン誘導体
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
JP5934787B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
NO3175985T3 (es) 2011-07-01 2018-04-28
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
EP2802579B1 (en) 2012-01-13 2016-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl- or thiadiazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
EP2802576B1 (en) 2012-01-13 2018-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
SG11201405691WA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
CN104284584B (zh) 2012-03-15 2019-06-04 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
JP6277195B2 (ja) * 2012-10-18 2018-02-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含んでいる５−フルオロ−ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体
ES2616812T3 (es) 2012-11-08 2017-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos piridilo sustituidos con heterociclo bicíclico útiles como moduladores de quinasa
JP6204484B2 (ja) 2012-11-08 2017-09-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼモジュレーターとして有用なヘテロアリール置換ピリジル化合物
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
JP6091248B2 (ja) * 2013-02-22 2017-03-08 キヤノン株式会社 プリンタ
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
UY35935A (es) 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
CN109641906B (zh) 2015-06-24 2021-10-01 百时美施贵宝公司 杂芳基取代的氨基吡啶化合物
TW201713663A (zh) 2015-06-24 2017-04-16 必治妥美雅史谷比公司 經雜芳基取代之胺基吡啶化合物
US10294229B2 (en) 2015-06-24 2019-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
CA2992054A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Amide derivatives having multimodal activity against pain
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
CN106831730B (zh) * 2017-01-11 2019-11-26 温州医科大学 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
LT3621960T (lt) 2017-05-11 2021-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Tienopiridinai ir benzotiofenai, naudingi kaip irak4 inhibitoriai
CA3087701A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Chemocentryx, Inc. Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of ccr6 or cxcr2
US20240092763A1 (en) * 2021-01-07 2024-03-21 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Isoindolinone aminopyrimidine compounds as inhibitors of nuak kinases, compositions and uses thereof
WO2024051717A1 (zh) * 2022-09-08 2024-03-14 上海深势唯思科技有限责任公司 作为plk1抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4653487A (en) * 1986-01-29 1987-03-31 Maale Gerhard E Intramedullary rod assembly for cement injection system
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2404916C (en) * 2000-04-05 2009-12-22 Kyphon Inc. Methods and devices for treating fractured and/or diseased bone
US6749595B1 (en) * 2000-06-15 2004-06-15 Kieran P. J. Murphy Cement delivery needle
US7144414B2 (en) * 2000-06-27 2006-12-05 Smith & Nephew, Inc. Surgical procedures and instruments
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6595998B2 (en) * 2001-03-08 2003-07-22 Spinewave, Inc. Tissue distraction device
US20020188300A1 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 Arramon Yves P. Cannula system for hard tissue implant delivery
US6679890B2 (en) * 2001-08-28 2004-01-20 Joseph Y. Margulies Method and apparatus for augmentation of the femoral neck
WO2003037166A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Boyd Lawrence M Devices and methods for the restoration of a spinal disc
US6582439B1 (en) * 2001-12-28 2003-06-24 Yacmur Llc Vertebroplasty system
JPWO2004043936A1 (ja) * 2002-11-14 2006-03-09 協和醗酵工業株式会社 Ｐｌｋ阻害剤
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
JP4607879B2 (ja) * 2003-08-15 2011-01-05 ノバルティス アーゲー 新生物疾患、炎症および免疫障害の処置に有用な２，４−ピリミジンジアミン
US8052613B2 (en) * 2003-10-23 2011-11-08 Trans1 Inc. Spinal nucleus extraction tool
US7699852B2 (en) * 2003-11-19 2010-04-20 Zimmer Spine, Inc. Fenestrated bone tap and method
WO2005052214A2 (de) * 2003-11-28 2005-06-09 Roiner, Maria Verfahren und vorrichtung zur herstellung eines oder mehrerer gase
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US7513901B2 (en) * 2005-05-19 2009-04-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Graft syringe assembly
US20070118144A1 (en) * 2005-09-01 2007-05-24 Csaba Truckai Systems for sensing retrograde flows of bone fill material
US7901409B2 (en) * 2006-01-20 2011-03-08 Canaveral Villegas Living Trust Intramedullar devices and methods to reduce and/or fix damaged bone

Also Published As

Publication number Publication date
US7521457B2 (en) 2009-04-21
CN101044137A (zh) 2007-09-26
US20090149438A1 (en) 2009-06-11
US20090163465A1 (en) 2009-06-25
NZ553632A (en) 2010-12-24
JP5060294B2 (ja) 2012-10-31
DK1781640T3 (en) 2015-04-20
BRPI0514371A (pt) 2008-06-10
HUE025285T2 (en) 2016-03-29
IL181421A0 (en) 2007-07-04
EP1781640A1 (de) 2007-05-09
TWI421248B (zh) 2014-01-01
WO2006021544A1 (de) 2006-03-02
AU2005276500B2 (en) 2012-05-10
MX2007002055A (es) 2007-03-29
TW200619218A (en) 2006-06-16
JP2008510691A (ja) 2008-04-10
EP1781640B1 (de) 2015-01-07
PL1781640T3 (pl) 2015-06-30
AR051195A1 (es) 2006-12-27
US20110086842A1 (en) 2011-04-14
IL181421A (en) 2015-05-31
AU2005276500A1 (en) 2006-03-02
KR101277506B1 (ko) 2013-06-25
CA2573371A1 (en) 2006-03-02
CA2573371C (en) 2013-02-19
US20060148800A1 (en) 2006-07-06
KR20070048757A (ko) 2007-05-09
ZA200700084B (en) 2008-02-27
RU2404979C2 (ru) 2010-11-27
RU2007109870A (ru) 2008-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2532611T3 (es) 2,4-Di(aminofenil)pirimidinas como inhibidores de las PLK
ES2330045T3 (es) 2,4-diamino-pirimidinas como inhibidores de aurora.
ES2375151T3 (es) Derivados de bencimidazol sustituidos con pirimidina como inhibidores de prote�?na cinasa.
JP4890452B2 (ja) Ｐｌｋインヒビターとしてのピリミジン化合物
AU2005322085B2 (en) [1H-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70S6K, Atk1 and Atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
AU2003295776B2 (en) 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
ES2396135T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas
AU2019204981A1 (en) MK2 inhibitors and uses thereof
ES2434337T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
US7569561B2 (en) 2,4-diaminopyrimidines useful for treating cell proliferation diseases
US20080039450A1 (en) Compounds
US20090099160A1 (en) 4-(4-(Imidazol-4-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Benzamides as CDK Inhibitors
KR20110033239A (ko) 단백질 키나제 억제제
KR20100113567A (ko) 3Ｈ-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-Ｄ]피리미딘 화합물, ｍＴＯＲ 카이네이즈 및 ＰＩ3 카이네이즈 억제제로서의 이의 용도 및 합성
CA3056726A1 (en) Tricyclic compounds for use in treatment of proliferative disorders
KR20060129040A (ko) 세포 증식 억제제로서의이미다졸로-5-일-2-아닐리노피리미딘
CA2648170A1 (en) 2, 4-diaminopyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP2010520187A (ja) 新規ピリミジン誘導体
JP4278172B2 (ja) 増殖性疾患の治療において使用するためのイミダゾリル−ピリミジン化合物
JP2010525047A (ja) 増殖状態の処置のためのＥｐｈＢ４キナーゼ阻害剤としてのＮ’−（フェニル）−Ｎ−（モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体