KR101277506B1 - Ｐｌｋ 저해제로서의 2,4-디(아미노페닐)피리미딘 - Google Patents

Ｐｌｋ 저해제로서의 2,4-디(아미노페닐)피리미딘 Download PDF

Info

Publication number
KR101277506B1
KR101277506B1 KR1020077004974A KR20077004974A KR101277506B1 KR 101277506 B1 KR101277506 B1 KR 101277506B1 KR 1020077004974 A KR1020077004974 A KR 1020077004974A KR 20077004974 A KR20077004974 A KR 20077004974A KR 101277506 B1 KR101277506 B1 KR 101277506B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
halogen
aryl
sor
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020077004974A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070048757A (ko
Inventor
하인즈 스타트무엘레르
하랄트 엥겔하르트
마틴 스티그마이어
안케 바움
울리히 구에르틀레르
안드레아스 쉬호프
젠스 주에르겐 쿠안트
플라비오 솔카
루돌프 하우프트만
울리히 라이세르
슈테판 카알 잔
라스 헤르푸르트
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20070048757A publication Critical patent/KR20070048757A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101277506B1 publication Critical patent/KR101277506B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 과잉 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합한 일반식 (1)의 화합물 및 상술한 특성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도를 포함한다:
Figure 112007017455351-pct00293
상기식에서, A, W, X, Y, Ra, Rb, Rc, R1 및 R3가 제 1 항에 정의된 바와 같다.

Description

ＰＬＫ 저해제로서의 2,4-디(아미노페닐)피리미딘 {2,4-DI(AMINOPHENYL) PYRIMIDINES AS PLK INHIBITORS}
본 발명은 일반식 (1)의 신규한 피리미딘, 이의 이성질체, 상기 피리미딘을 제조하기 위한 방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007017455351-pct00001
상기식에서, A, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, R1 및 R3 기는 청구의 범위 및 발명의 상세한 설명에 주어진 의미를 갖는다.
종양 세포는 완전히 또는 부분적으로 신체에 의한 조절 및 제어를 행하지 않고, 비제어 성장을 특징으로 한다. 이는 한편으로는 예를 들면, Rb, p16, p21 및 p53 등의 제어 단백질의 손실 및 소위 세포 주기 촉진제, 사이클린 의존성 키나제 (CDK)의 활성화로 인한 것이다.
스키조사카로마이시스 폼베 (Schizosaccharomyces pombe), 드로소필라 멜라노가스터 (Drosophila melanogaster ) 또는 크세노푸스 라에비스 (Xenopus laevis) 등의 모델 생물의 연구 조사 및 인간 세포의 조사로부터, G2기로부터 유사분열로의 전이가 CDK1/사이클린 B 키나제에 의해 조절되는 것을 알 수 있다 (Nurse 1990, Nature 344: 503-508). "유사분열 촉진 인자" (MPF)로도 알려진 이러한 키나제는 핵 코트의 파괴, 중심체 분리, 방추체 장치의 구조, 염색체 응축 및 골지 장치 (Golgi 장치)의 파괴에 중요한 역할을 하는 예를 들면, 핵라미나, 키네신양 모터 단백질, 콘덴신 및 골지 매트릭스 (Golgi Matrix) 단백질 등의 다수의 단백질을 인산화하고 조절한다 (Nigg. E. 2001, Nat Rev Mol Cell Biol . 2(1):21-32). 온도 감수성 CDK-1 키나제 돌연변이체를 갖는 마우스 세포주는 온도 증가 후의 CDK-1 키나제의 신속한 파괴 및 G2/M기의 후속 정지를 나타낸다 (Th'ng et al. 1990, Cell. 63(2):313-24). 부티로락톤 등의 CDK1/사이클린 B에 대한 저해제를 사용한 인간 종양 세포의 치료로, G2/M기의 정지 및 후속 아폽토시스를 유도한다 (Nishio, et al. 1996, Anti암 Res. 16(6B): 3387-95).
게다가, 단백질 키나제 오로라 B는 또한 유사분열 개시시에 필수 기능을 갖는 것으로서 기재되어 있다. 오로라 B는 Ser10 상의 히스톤 H3을 인산화함으로써, 염색체 응축을 개시한다 (Hsu et al. 2000, Cell 102:279-91). 그러나, G2/M기의 특정 세포 주기 정지는 예를 들면, Cdc25C 등의 특정 포스파타제의 억제에 의해 개시될 수 있다 (Russell and Nurse 1986, Cell 45:145-53). 결함 Cdc25 유전자 정지를 갖는 효모는 G2기에서 정지하는 반면에, Cdc25의 과잉 발현은 유사분열기로의 조기 개시를 가져온다 (Russell and Nurse, 1987, Cell 49:559-67). 게다가, G2/M기의 정지는 특정 모터 단백질, 소위 예를 들면, Eg5 (Mayer et al. 1999, Science 286:971-4)의 저해, 또는 미소관 안정화제 또는 불안정화제 (예를 들면, 콜히친, 택솔, 에토포시드, 빈플라스틴, 빈크리스틴) (Schiff and Horwitz 1980, Proc Natl Acad Sci U S A 77:1561-5)에 의해 개시될 수도 있다.
사이클린 의존성 및 오로라 키나제, 소위 폴로양 키나제 이외에도, 작은 패밀리의 세린/트레오닌 키나제도 진핵 세포 주기의 조절에 중요한 역할을 한다. 지금까지, 폴로양 키나제 PLK-1, PLK-2, PLK-3 및 PLK-4는 문헌에 기술되어 왔다. 특히 PLK-1는 유사분열기의 조절에 있어서 중심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. PLK-1은 중심체의 성숙, 포스파타제 Cdc25C의 활성화, 및 후기 촉진 복합체의 활성화의 원인이 된다 (Glover et al. 1998, Genes Dev . 12:3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12:1791-9). PLK-1 항체의 주입은 비형질전환 세포의 G2 정지를 유도하는 반면에, 종양 세포는 유사분열기 시에 정지한다 (Lane and Nigg 1996, J Cell Biol . 135:1701-13). PLK-1의 과잉 발현은 비소세포 폐암, 편평 상피암, 유암 및 결장직장암 등의 각종 종양에서 입증되었다 (Wolf et al. 1997, Oncogene 14:543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59:2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol . Res. Pract . 196:753-759; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci . 94:148-52). 따라서, 이러한 부류의 단백질은 또한 증식성 질환의 치료적 개입 공격에 대한 흥미깊은 점을 나타낸다 (Liu and Erikson 2003, Proc Natl Acad Sci U S A 100:5789-5794).
피리미딘은 일반적으로 키나제의 저해제로서 알려져 있다. 따라서, 예를 들면, 피리미딘은 4 위치의 복소환기 및 2 위치의 아닐리노기를 갖고, 또한 적어도 하나의 n-프로필기의 길이를 갖는 측쇄를 포함하는 2,4,5-치환된 피리미딘의 용도를 기재하는 국제 특허 공개 제WO 00/53595호에서 항암 활성을 갖는 활성 성분으로서 기재되어 있다.
게다가, 국제 특허 공개 제WO 00/39101호는 방향족환 또는 방향족 복소환 (이들 중 적어도 하나가 적어도 하나의 n-프로필기의 길이를 갖는 측쇄를 포함한다)과 2 위치 및 4 위치에서 결합되어 있는 항암 활성을 갖는 화합물로서의 2,4,5-치환된 피리미딘의 용도를 기재하고 있다.
국제 특허 공개 제WO 97/19065호는 또한 키나제 저해제로서 2 위치에 3,4-디알콕시아닐리노기를 갖는 2,4,5-치환된 피리미딘의 용도를 기재하고 있다.
국제 특허 공개 제WO 02/04429호는 5 위치에 시아노기를 갖고 세포 주기 저해 효과를 지닌 2,4,5-치환된 피리미딘을 기재하고 있다.
국제 특허 공개 제WO 03/063794호는 IgE 및/또는 IgG 수용체 신호 캐스케이드의 저해제로서의 2,4-피리미딘디아민의 용도를 기재하고 있다.
Rc 및 Rd기가 4 위치의 질소에 방향족 복소환식 오원환을 형성하는 항바이러스 2,4,5-치환된 피리미딘은 국제 특허 공개 제WO 99/41253호에 공지되어 있다.
2 및 4 위치에 (헤테로)아릴을 갖는 2,4,5-치환된 피리미딘 (WO 00/27825)과, 2 또는 4 위치에 니트릴기로 작용화된 (헤테로)아릴기를 지닌 2,4,5-치환된 피리미딘 (EP 0 945 443 A1)은 항바이러스 활성을 갖는 것으로서 기재되어 있다.
다수 종의 종양의 내성은 종양과 싸우기 위해 개발된 신약을 요구한다. 따라서, 본 발명의 목적은 과잉 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있는 새로운 활성 물질을 제시하는데 있다.
놀랍게도, A, W, X, Y, Ra, Rb, Rc, R1, R2 및 R3기가 이하에 정의되어 있는 일반식 (1)의 화합물은 특정한 세포 주기 키나제의 저해제로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 특정한 세포 주기 키나제의 활성과 관련되고 과잉 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 일반식 (1)의 화합물, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 다이어스테레오머 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
Figure 112007017455351-pct00002
상기식에서, W는 N 또는 C-R2를 나타내고;
X는 -NR1a, O 또는 S를 나타내며;
Y는 CH 또는 N을 나타내고;
Z는 수소, 할로겐, -NO2, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 할로겐-C1 -3 알킬, -COH, -C(=O)-C1 -3 알킬, -C(=O)-C2 -3 알케닐, -C(=O)-C2 -3 알키닐, -C(=O)C1-3 알킬-할로겐 또는 슈도 할로겐을 나타내며;
A는 일반식 (i), (ii) 또는 (iii) 중에서 선택되고;
Figure 112007017455351-pct00003
Q 1 는 단환식 또는 이환식 아릴 화합물을 나타내며;
각 경우의 B 1 , B 2 , B 3 및 B 4 는 서로 독립적으로 C-RgRh, N-Ri, O 또는 S를 나타내는데, 각 경우의 인접하는 B1 - B4는 -O-를 나타내지 않으며;
R 1 및 R 1a 각각은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 2 는 수소, 할로겐, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 및 슈도 할로겐 중에서 선택되는 기, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환기 또는 다치환기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되며;
각 경우의 R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g 및 R h 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, =O, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되는 기; 또는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐 , C3 -6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환기 또는 다치환기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고; 임의로 동일하거나 인접하는 C 원자에 위치하는 Rg 및 Rh는 서로 결합하여 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 공동으로 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-5원 알킬 브리지에 결합될 수 있으며;
R i 는 수소, =O, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되는 기; 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환기 또는 다치환기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고; 임의로 인접하는 N 원자에 위치하는 Ri기는 함께 결합되거나, 인접하는 C 원자에 위치하는 Rg 또는 Rh와 함께 Ri는 서로 결합하여 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 공동으로 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-5원 알킬 브리지에 결합될 수 있으며;
R 3 는 일반식 (iv) 내지 (x) 중에서 선택되고;
Figure 112007017455351-pct00004
R 4 , R 5 및 R 6 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1 -5-알킬, C2 -5 알케닐, C2 -5 알키닐, C3 -10 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고;
L은 결합, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1 -16-알킬, C2 -16-알케닐, C2 -16-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 및 슈도 할로겐 중에서 선택되며;
Q 2 및 Q 3 는 서로 독립적으로 결합, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1 -16-알킬, C2 -16-알케닐, C2 -16-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고;
R 7 은 수소, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1 -16-알킬, C2 -16-알케닐, C2 -16-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 및 슈도 할로겐 중에서 선택되며;
R 8 , R 9 및 R 10 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -8-알킬, C2-8-알케닐, C2 -8-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, -OH 및 슈도 할로겐 중에서 선택된다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 W가 C-R2를 나타내고 다른 기가 상기에 정의된 일반식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은:
X가-NR1a 또는 산소를 나타내고;
R 1 및 R 1a 가 수소를 나타내며;
R 3 가 일반식 (iv) 또는 (x)을 나타내고;
Figure 112007017455351-pct00005
다른 기가 상기에서 정의된 일반식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 Y가 CH를 나타내고, Q 1 이 단환식 아릴 화합물을 나타내며, 다른 기가 상기에서 정의된 일반식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 R c 가 수소, -F, -Cl, 메틸 및 에틸 중에서 선택되는 기를 나타내고, 다른 기가 상기에서 정의된 일반식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 R a 및 R b 각각이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르; 또는 C1 -2-알킬, C2 -알케닐, C2 -알키닐, C3 -6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환기 또는 다치환기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR5, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4, -SO2NR4R5 , -OSO2NR4R5 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고, 다른 기가 상기에서 정의된 일반식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 R a 및 R b 가 수소 또는 플루오르를 나타내고, 다른 기가 상기에서 정의된 일반식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Z가 할로겐-C1 -3-알킬, -COH, -C(=O)-C1 -3-알킬, -C(=O)-C2 -3-알케닐, -C(=O)-C2 -3-알키닐, -C(=O)C1-3-알킬-할로겐 및 슈도 할로겐을 나타내고, 다른 기가 상기에서 정의된 일반식 (1)의 화합물을 포함한다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 약제학적 조성물로서의 일반식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적 활성염에 관한 것이다.
본질적인 측면에 있어서, 본 발명은 증식 억제 작용을 갖는 약제학적 조성물로서 사용되는 일반식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적 활성염에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 선택적인 키나제 활성 억제 메카니즘을 갖는 증식 억제 작용을 지닌 약제학적 조성물로서 사용되는 일반식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적 활성염에 관한 것이다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 PLK 활성 억제 메카니즘을 갖는 증식 억제 작용을 지닌 약제학적 조성물을 제조하기 위한 일반식 (1)의 화합물, 또는 이의 약제학적 활성염의 용도에 관한 것이다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께, 활성성분으로서 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제에 관한 것이다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 암, 감염증, 염증성 및 자기 면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 하나 이상의 일반식 (1)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 하나의 측면에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 일반식 (1)의 화합물, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 다이어스테레오머 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용가능한 산부가염, 및 적어도 하나의 다른 세포 증식 억제성 또는 세포 독성 활성 물질, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 다이어스테레오머 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 약제에 관한 것이다:
Figure 112007017455351-pct00006
상기식에서, W는 N 또는 C-R2를 나타내고;
X는 -NR1a, O 또는 S를 나타내며;
Y는 CH 또는 N을 나타내고;
Z는 수소, 할로겐, -NO2, C1 -3 알킬, C2 -3 알케닐, C2 -3 알키닐, 할로겐-C1 -3 알킬, -COH, -C(=O)-C1 -3 알킬, -C(=O)-C2 -3 알케닐, -C(=O)-C2 -3 알키닐, -C(=O)C1-3 알킬-할로겐 또는 슈도 할로겐을 나타내며;
A는 일반식 (i), (ii) 또는 (iii) 중에서 선택되고;
Figure 112007017455351-pct00007
Q 1 는 단환식 또는 이환식 아릴 화합물을 나타내며;
각 경우의 B 1 , B 2 , B 3 및 B 4 는 서로 독립적으로 C-RgRh, N-Ri, O 또는 S를 나타내는데, 각 경우의 인접하는 B1 - B4는 -O-를 나타내지 않으며;
R 1 및 R 1a 각각은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 2 는 수소, 할로겐, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5 및 슈도 할로겐 중에서 선택되는 기, 또는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환기 또는 다치환기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되며;
각 경우의 R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g 및 R h 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, =O, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되는 기; 또는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐 , C3 -6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환기 또는 다치환기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고; 임의로 동일하거나 인접하는 C 원자에 위치하는 Rg 및 Rh는 서로 결합하여 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 공동으로 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-5원 알킬 브리지에 결합될 수 있으며;
R i 는 수소, =O, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되는 기; 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환기 또는 다치환기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고; 임의로 인접하는 N 원자에 위치하는 Ri기는 함께 결합되거나, 인접하는 C 원자에 위치하는 Rg 또는 Rh와 함께 Ri는 서로 결합하여 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 공동으로 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-5원 알킬 브리지에 결합될 수 있으며;
R 3 는 일반식 (iv) 내지 (x) 중에서 선택되고;
Figure 112007017455351-pct00008
R 4 , R 5 및 R 6 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1 -5-알킬, C2 -5-알케닐, C2 -5-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고;
L은 결합, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1 -16-알킬, C2 -16-알케닐, C2 -16-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 및 슈도 할로겐 중에서 선택되며;
Q 2 및 Q 3 는 서로 독립적으로 결합, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1 -16-알킬, C2 -16-알케닐, C2 -16-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 및 슈도 할로겐 중에서 선택되고;
R 7 은 수소, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1 -16-알킬, C2 -16-알케닐, C2 -16-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9 및 슈도 할로겐 중에서 선택되며;
R 8 , R 9 및 R 10 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1 -8-알킬, C2-8-알케닐, C2 -8-알키닐, C3 -10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, -NH2, -OH 및 슈도 할로겐 중에서 선택된다.
정의
특별히 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 하기 정의가 적용된다.
알킬 치환기는 각 경우에 포화, 직쇄상 또는 분기상 지방족 탄화수소기 (알킬기)를 의미한다.
알케닐 치환기는 각 경우에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분기상, 불포화 알킬기이다.
알키닐 치환기는 각 경우에 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분기상, 불포화 알킬기를 의미한다.
할로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있는 알킬기를 나타낸다. 할로알킬로는 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3,-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF3 등의 포화 알킬기, 및 불포화 알케닐 및 알키닐기를 들 수 있다.
할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 나타낸다.
슈도 할로겐은 하기의 기: -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN를 의미한다.
사이클로알킬은 단환 또는 이환을 의미하고, 환계는 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노르보르닐, 노르보르네닐, 스피로[5.5]운데칸, 스피로[5.4]데칸 및 스피로[4.4]노난 등의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있는 포화 환 또는 불포화, 비방향족 환일 수 있다.
아릴은 예를 들면 페닐 및 나프틸 등의 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단환 또는 이환를 나타낸다.
헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자 대신에, 예를 들면 질소, 황 또는 산소 원자 등의 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함하는 단환 또는 이환을 의미한다. 이의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 들 수 있다. 이환식 헤테로아릴기의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리디닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 디히드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딜-N-옥사이드, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리노닐, 디히드로이소퀴놀리노닐, 디히드로쿠마리닐, 디히드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤족사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드를 들 수 있다.
헤테로사이클릴은 하나 이상의 탄소 원자 대신에, 질소, 산소 또는 황 등의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 비방향족 단환, 이환 또는 가교 이환을 나타낸다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리딜, 호모피페라지닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 테트라히드로티에닐, 호모피페리디닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리딜, 디히드로피리미디닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐-S-옥사이드, 테트라히드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 8-옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 3,9-디아자-비시클로[4.2.1]노난, 2,6-디아자-비시클로[3.2.2]노난, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난, 2,7-디아자-스피로[4.4]노난, 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸, 및 3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸을 들 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 제조:
본 발명의 화합물은 이하에 기재된 합성 방법 A 내지 C에 따라 제조될 수 있 으며, 일반식 (I 내지 XVI)의 치환기는 상술한 의미를 갖는다.
방법 A
단계 1A
중간 화합물 III은 복소환식 방향족계 I의 이탈기 (LG), 예를 들면 할로겐, SCN 또는 메톡시, 바람직하게는 염소를 친핵체 II로 치환함으로써 제조된다.
반응 도식 1A
Figure 112007017455351-pct00009
화합물 I 1 당량과 화합물 II 1 내지 1.5 당량을 용매, 예를 들면 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올, 이소프로판알, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 교반시킨다. 15 내지 25℃의 온도에서, 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 또는 트리에틸아민 2 내지 2.5 당량을 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 100℃의 온도에서 6 내지 72 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 무기산, 예를 들면 염산 또는 황산으로 pH 1 내지 4로 조절된 물과 혼합한다. 이 혼합물을 유기 용매, 예를 들면 디에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 2 내지 3회 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
단계 2A
최종 화합물 V는 복소환식 방향족계 III의 이탈기 (LG), 예를 들면 할로겐, SCN 또는 메톡시, 바람직하게는 염소를 친핵체 IV로 치환함으로써 제조된다.
반응 도식 2A
Figure 112007017455351-pct00010
화합물 III 1 당량과 화합물 IV 1 내지 3 당량을 용매, 예를 들면 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 교반시킨다. 15 내지 40℃의 온도에서, 무기산, 예를 들면 황산 또는 염산 1 내지 2 당량을 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 100℃의 온도에서 추가로 12 내지 72 시간 교반시킨다. 용매를 증류 제거하여, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
방법 B
단계 1B
중간 화합물 VII은 복소환식 방향족계 I의 이탈기 (LG), 예를 들면 할로겐, SCN 또는 메톡시, 바람직하게는 염소를 친핵체 VI로 치환함으로써 제조된다.
반응 도식 1B
Figure 112007017455351-pct00011
화합물 I 1 당량과 화합물 VI 1 내지 1.5 당량을 용매, 예를 들면 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올, 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 교반시킨다. 15 내지 25℃의 온도에서, 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 인산수소칼륨, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 또는 트리에틸아민 2 내지 2.5 당량을 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 120℃의 온도에서 6 내지 72 시간 이상 교반시킨다. 반응 혼합물을 무기 염기, 예를 들면 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨으로 pH 8 내지 9로 조절된 물과 혼합한다. 이 혼합물을 유기 용매, 예를 들면 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트로 2 내지 3회 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 용매를 증류 제거한다. 잔사를 크로마토그래피 또는 반복 결정화로 정제한다.
단계 2B
중간 화합물 VIII은 복소환식 방향족계 VII의 이탈기 (LG), 예를 들면 할로겐, SCN 또는 메톡시, 바람직하게는 염소를 친핵체 IV로 치환함으로써 제조된다.
반응 도식 2B
Figure 112007017455351-pct00012
화합물 VII 1 당량과 화합물 IV 1 내지 1.5 당량을 용매, 예를 들면 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 교반시킨다. 15 내지 40℃의 온도에서, 산, 예를 들면 황산 또는 염산 0.2 내지 1 당량을 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 100℃의 온도에서 추가로 12 내지 72 시간 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 교반시키고, 얻어진 침전물을 여과하여 건조시키다. 침전물을 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하거나, 다음 단계의 조생성물로서 사용될 수 있다.
단계 3B
R7기가 수소를 나타내는 화합물 VIII은 최종 화합물 X를 제조하기 위해 직접 사용될 수 있고, 화합물 VIII은 화합물 IX와 반응한다.
R7기가 수소를 나타내지 않는 화합물 VIII은 미리 가수분해 또는 숙련가에게 공지된 유사한 방법에 의해 R7기가 수소를 나타내는 화합물로 전환된다.
반응 도식 3B
Figure 112007017455351-pct00013
화합물 VIII 1 당량, 화합물 IX 1 내지 1.5 당량 및 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민 1 내지 3 당량을 용매, 예를 들면 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 교반시킨다. 15 내지 25℃의 온도에서, 커플링 시약, 예를 들면 N,N-디사이클로헥실카보디이미드, N,N-디이소프로필-카보디이미드, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 또는 1-(3-N,N-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 1 내지 1.5 당량을 가한다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃의 온도에서 추가로 4 내지 24 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
방법 C
단계 1C
중간 화합물 XI은 복소환식 방향족계 I의 이탈기 (LG), 예를 들면 할로겐, SCN 또는 메톡시, 바람직하게는 염소를 친핵체 IV로 치환함으로써 제조된다.
반응 도식 1C
Figure 112007017455351-pct00014
화합물 I 1 당량과 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민 1 내지 3 당량을 용매, 예를 들면 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 교반시킨다. -60 내지 0℃의 온도에서, 화합물 IV 0.8 내지 1.5 당량을 가한다. 반응 혼합물을 15 내지 75℃의 온도에서 6 내지 72 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
단계 2C
최종 화합물 V은 복소환식 방향족계 XI의 이탈기 (LG), 예를 들면 할로겐, SCN 또는 메톡시, 바람직하게는 염소를 친핵체 II로 치환함으로써 제조된다.
반응 도식 2C
Figure 112007017455351-pct00015
화합물 XI 1 당량과 화합물 II 1 내지 1.5 당량을 용매, 예를 들면 1,4-디옥산, N,N-디메틸-포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 교반시킨다. 15 내지 40℃의 온도에서, 산, 예를 들면 황산 또는 염산 1 내지 2 당량을 가한다. 반응 혼합물을 20 내지 100℃의 온도에서 추가로 6 내지 72 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
크로마토그래피:
중압 액체 크로마토그래피 (MPLC)에 관해서는 실리카 겔 (Millipore 제(상품명: Granula Silica Si-60A 35-70 ㎛)) 또는 C-18 RP-실리카 겔 (Macherey Nagel 제 (상품명: Polygoprep 100-50 C18))을 사용한다.
고압 액체 크로마토그래피에 관해서는 컬럼 (Waters 제 (상품명: XTerra Prep. MS C18, 5 μM, 30*100 mm 또는 Symmetrie C18, 5 ㎛, 19*100)을 사용한다.
핵자기 공명 (NMR) 분광법:
중수소화 디메틸술폭사이드-d6 중에서 측정을 행한다. 다른 용매를 사용하는 경우에는, 이들을 실시예 또는 방법에 명시한다. 측정값은 델타 스케일로 ppm으로 주어진다. 테트라메틸실란은 표준물질로 취해진다. 아반스 (Avance) 400 (400 MHz NMR 분광계) (Messrs Bruker Biospin GmbH 제)에서 측정을 행한다.
NMR 스펙트럼은 단순히 기술적인 용량으로 주어진다. 기본적으로, 다만 눈에 보이는 분자 시그널이 리스트된다. 예를 들면, 분자 시그널이 예를 들면, 워터 시그널, DMSO 시그널 또는 CDCl3 시그널 등의 이물질 시그널에 의해 부분적으로 또는 완전히 마스크된다면, 이들은 언급되지 않는다.
질량 분석법/ UV 분광계:
이들 데이터는 HPLC-MS 장치 (Agilent 제; 질량 검출기를 이용한 고속 액체 크로마토그래피)를 이용하여 산출된다.
다이오드 어레이 검출기 (G1315B; Agilent 제) 및 질량 검출기 (1100 LS-MSD SL; G1946D; Agilent 제)가 크로마토그래피 장치 (컬럼: Zorbax SB-C8, 3.5 ㎛, 2,1*50, Messrs. Agilent) 하류부를 따라 직렬로 연결되도록 장치가 구성된다. 본 장치는 0.6 ml/min의 유량으로 작동된다. 분리 공정에 관해서는, 그래디언트는 3.5 분 이내 (그래디언트 시작: 95% 물 및 5% 아세토니트릴; 그래디언트 끝: 5% 물 및 95% 아세토니트릴; 각 경우에 0.1% 포름산을 2개의 용매에 가한다)에 통과된다.
방법 1
2-(2- 메톡시 -4- 프로필카바모일 - 페닐아미노 )-4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00016
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 5 g (21.9 mmol)을 1,4-디옥산 50 ml에 용해시키고, 4-아미노-3-메톡시벤조산-프로필아미드 염산염 5.5 g (21.9 mmol)과 혼합한다 (Zhuangyu Zhang, et al. 1989, J Pharml Sci . 78(10):829-32). 에틸디이소프로필아민 7.5 ml (43.8 mmol)을 이 반응 혼합물에 가해, 혼합물을 주위 온도에서 2일간 교반시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 250 ml로 희석시키고, 처음에 10% KHSO4 수용액 300 ml, 그 다음에 포화 NaCl 포화 수용액 300 ml로 세정한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 용리액은 사이클로헥산:에틸아세테이트 (75:25)의 혼합물이다.
수율: 2.30 g (5.9 mmol; 27%)
1H-NMR: 0.91 (t, 3H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.73 (s, 1H)
방법 2
7-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
Figure 112007017455351-pct00017
a) 7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
2-브로모메틸-6-니트로-벤조산메틸 1.5 g (5.473 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20 ml에 용해시키고, 메탄올성 암모니아 15 ml (7 mmol/ml)와 혼합한다. 25℃에서 20 시간 후에, 혼합물을 에틸아세테이트 100 ml로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 960 mg (5.389 mmol, 99%)
MS-ESI+: m/z = 179 [M+H]+
b) 7-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 960 mg (5.389 mmol)을 테트라히드로푸란 100 ml에 용해시키고, 목탄 상의 팔라듐 100 mg과 혼합한다. 그 다음에, 혼합물을 25℃ 및 4 bar 수소 압력 (H2 압력)에서 20 시간 교반한다 . 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 734 mg (4.958 mmol, 92%)
MS-ESI+: m/z = 149 [M+H]+
하기 7-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체는 이 방법에 따라 유사하게 제조된다. 대응하는 아민은 암모니아 대신에 사용된다:
Figure 112007017455351-pct00018
Figure 112007017455351-pct00019
Figure 112007017455351-pct00020
방법 3
(4-아미노-3-옥소-1.3- 디히드로 - 이소벤조푸란 -1-일)- 아세트산에틸
Figure 112007017455351-pct00021
a) (4-아미노-3-옥소-3H-이소벤조푸란-1-일리덴)-아세트산에틸
4-아미노-이소벤조푸란-1,3-디온 500 mg (3.1 mmol) 및 (에톡시-카보닐메틸렌)-트리페닐포스포란 1.13 g (3.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) 5 ml에 용해시켜, 3 시간 환류시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 사이클로헥산:에틸아세테이트 (75:25)의 혼합물이다.
수율: 221 mg (0.95 mmol, 31%)
MS-ESI+: m/z = 234 [M+H]+
b) (4-아미노-3-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일)-아세트산에틸
(4-아미노-3-옥소-3H-이소벤조푸란-1-일리덴)-아세트산에틸 120 mg (0.51 mmol)을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 활성탄 (10% Pd) 상의 팔라듐 50 mg과 혼합한다. 반응 혼합물을 2 bar H2 압력 및 25℃에서 3 시간 수소화시킨다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 116 mg (0.49 mmol, 97%)
MS (ESI): m/z = 236 (M+H)+
1H-NMR: 1.17 (t, 3H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 3.08 - 3.16 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 5.67 - 5.74 (m, 1H), 6.28 (bs, 2H), 6.61 - 6.70 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H)
방법 4
5-아미노-3 H -퀴나졸린-4-온
Figure 112007017455351-pct00022
a) 2,6-디아미노벤즈아미드
2,6-디니트로-벤조니트릴 5 g (25.373 mmol)을 수용성 80% 황산 20 ml와 혼합하여, 80℃에서 2 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 100 ml와 혼합하고, 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화한다. 유기상을 분리한 다음, 테트라히드로푸란 100 ml 및 목탄 상의 팔라듐 200 mg을 혼합하여, 8 bar H2 압력 및 25℃에서 20 시간 교반시킨다. 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 에틸아세테이트 300 ml와 혼합하고, 포화 탄산수소칼륨 용액으로 추출한다. 유기상을 분리하고, 건조시켜, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올과 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물 7%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 900 mg (5.958 mmol; 23%)
MS (ESI): 152 (M+H)+
b) 5-아미노-3H-퀴나졸린-4-온
2,6-디아미노벤즈아미드 900 mg (5.958 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 3.6 ml에 용해시키고, 트리메틸오르토포메이트 6.3 ml (57.01 mmol) 및 98% 황산 792 ㎕ (8.865 mmol)와 혼합한다. 25℃에서 16 시간 후에, 반응 혼합물을 메탄올 20 ml에 용해시킨 후, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 다시 메탄올 20 ml에 용해시킨 후, 농축 암모니아로 중화시킨다. 용매를 진공하에 제거시킨 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올과 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물 7%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 782 mg (4.852 mmol; 81%)
MS (ESI): 162 (M+H)+
방법 5
9-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2- 벤즈아제핀 -1-온
Figure 112007017455351-pct00023
2-브로모메틸-6-니트로-메틸벤조에이트 500 mg (1.825 mmol)을 트리메틸포스페이트 2　ml 중에서 5 시간 동안 100℃로 가열한다. 2-(디메틸포스포노메틸)-6-니트로메틸벤조에이트 고진공하의 증발에 의해 얻은 후, 추가로 직접 사용한다. 조생성물을 N2하의 -70℃에서 테트라히드로푸란 24　ml에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중의 1 M 리튬 헥사메틸디실라지드 용액 2.7　ml (2.7 mmol)를 적가한 다음, 테트라히드로푸란 5　ml 중의 tert-부틸-N-(2-옥소에틸)-카바메이트 430　mg (2.70 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가열한 후, 1 M HCl 5　ml와 혼합하여, 에틸아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 증발, 및 95:5 내지 75:25의 사이클로헥산-에틸아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 농축시켜, 2-(3-tert-부톡시카보닐아미노-프로-1-엔-일)-6-니트로-메틸벤조에이트의 E-/Z 혼합물 338 mg (1.006 mmol, 55　%)을 얻는다. 이 E-/Z-혼합물을 포화 메탄올성 수산화칼륨 용액 10　ml로 12 시간 처리한다. 수용성 1 M HCl로 산성화하여, 에틸아세테이트로 추출한 후에, 2-(3-tert-부톡시-카보닐-아미노-프로-1-엔-일)-6-니트로-메틸벤조산의 E-/Z 혼합물 302　mg (0.938 mmol, 93%)을 얻는다. 이것에, 메탄올 100　ml 중의 라니 니켈 20 mg을 가해, 생성된 혼합물을 5　bar H2 압력에서 수소화한다. 촉매를 여과 제거하여, 여액을 증발 농축시켜, 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 1:1 혼합물로 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 용매 제거 후에, 2-아미노-6-(3-아미노-프로필)-벤조산 133　mg (0.686 mmol, 73%)을 얻는다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N 4-에틸카보디이미드 염산염 300　mg (1.570 mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 134　㎕ (0.830 mmol)를 첨가하여, THF 10　ml 및 DCM 10　ml에 용해시키고, 주위 온도에서 48 시간 교반하여 추가 반응을 행한다. 용매를 진공하에 제거시키고, 조생성물을 C18-RP 실리카 겔과, 0.1　% 포름산이 가해진 5:95 내지 95:5 비율의 아세토니트릴 및 물의 용리액 혼합물을 이용한 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 28 mg (0.160 mmol, 23%)
MS (ESI): m/z = 177 (M+H)+
방법 6
4-아미노-1-메틸-1.2-디히드로-인다졸-3-온
Figure 112007017455351-pct00024
a) 4-니트로-1,2-디히드로-인다졸-3-온
2-아미노-6-니트로-벤조산 5 g (27.5 mmol)을 (225.3 mmol) 진한 HCl 22.2 ml 및 5% 아질산나트륨 수용액 45 ml (30.0 mmol)과 혼합하여, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반시킨다. 그 다음에, 현탁액을 증류수 150 ml로 희석시켜, 이산화황으로 포화된 증류수 350 ml에 적가한다. 이산화황을 반응 혼합물을 통해 추가로 30 분간 파이프한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 30분간 환류시킨 후, 방치하여 20℃로 서서히 냉각시킨다. 얻어진 침전물을 여과시킨다.
수율: 1.7 g (9.5 mmol, 35%)
MS (ESI): m/z = 180 (M+H)+
b) 1-메틸-4-니트로-1,2-디히드로-인다졸-3-온
4-니트로-1,2-디히드로-인다졸-3-온 306 mg (1.7 mmol)을 N,N-디메틸-아세트아미드 1 ml에 용해시키고, 요오드화메틸 150 ㎕ (2.4 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아미드 500 ㎕ (2.32 mmol)와 혼합하여, 주위 온도에서 2 시간 교반시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물을 1 N 수용성 염산 40 ml과 혼합하여, 디클로로메탄 50　ml로 2회 추출한다. 그 다음에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다.
수율: 144 mg (0.7 mmol, 44%)
MS (ESI): m/z = 194 (M+H)+
1H-NMR: 3.90 (s, 3H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 10.53 (s, 1H)
c) 4-아미노-1-메틸-1,2-디히드로-인다졸-3-온
1-메틸-4-니트로-1,2-디히드로-인다졸-3-온 140 mg (0.7 mmol)을 에탄올 6 ml에 현탁시키고, 디티온산나트륨 600 mg (4.4 eq, 2.9 mmol)과 혼합한 후, 증류수 2 ml에 용해시켜, 25℃에서 15분간 교반시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물을 증류수와 혼합하고, 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 그 후에, 유기상을 MgSO4로 건조시켜, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 33 mg (0.2 mmol, 28%)
MS (ESI): m/z = 164 (M+H)+
4-아미노-1,2-디히드로-인다졸-3-온 및 하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다.
Figure 112007017455351-pct00025
Figure 112007017455351-pct00026
방법 7
8-아미노-4-메틸-3,4-디히드로-2 H -이소퀴놀린-1-온
Figure 112007017455351-pct00027
a) 2-(시아노메틸-2-메틸)-6-니트로-벤조산메틸
2-시아노메틸-6-니트로-벤조산메틸 400 mg (1.8 mmol)을 THF 13 ml에 용해시키고, 요오드화메틸 114 ㎕ (1.8 mmol)와 혼합하여, 생성한 혼합물을 질소 분위기하에서 -20℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 이 온도에서, 포타슘-tert-부톡사이드 250 mg (2.2 mmol)을 가한다. 1 시간 후에, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다.
수율: 289 mg (1.2 mmol, 68%)
MS (ESI): 233 (M-H)-
b) 8-아미노-4-메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
2-(시아노메틸-2-메틸)-6-니트로-벤조산메틸 400 mg (1.8 mmol)을 메탄올 13 ml에 용해시키고, 라니 니켈 50 mg와 혼합한다. 반응 혼합물을 4 bar H2 압력 및 25℃에서 16 시간 수소화한다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 170 mg (0.8 mmol, 46%)
MS (ESI): 177 (M+H)+
8-아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 8-아미노-4,4-디메틸-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 및 하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다.
Figure 112007017455351-pct00028
방법 8
7-아미노-인단-1-온
Figure 112007017455351-pct00029
a) 인단-4-일아민
65% 질산 24 ml (349 mmol)을 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 진한 황산 28 ml (518.5 mmol)를 빙냉하면서 서서히 적가한다. 이 용액을 5℃로 냉각시켜, 격렬하게 교반함과 동시에 빙냉하면서 0 내지 5℃로 냉각된 인단 30 ml (232 mmol)에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30 분간 교반시킨 다음, 교반하면서 1 시간 동안 25℃로 가열시킨다. 그 다음에, 용액을 얼음/물 150 ml에 적가하여, 30 분간 교반시킨다. 수상을 디에틸에테르 200 ml로 3회 추출한다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 200 ml으로 2회, 증류수 150 ml로 1회 세정한다. 그 다음에, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 메탄올 250 ml에 용해시키고, 라니 니켈 4.5 g과 혼합한다. 반응 혼합물을 3 bar H2 압력 및 25℃에서 16 시간 수소화한다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매 를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 사이클로헥산:에틸아세테이트 (75:25)의 혼합물이다.
수율: 3.81 g (28.6 mmol, 12%)
MS (ESI): 134 (M+H)+
1H-NMR: 1.90-2.00 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.33-6.38 (m, 1H), 6.39-6.45 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H)
b) N-인단-4-일-아세트아미드
226 mg (1.7 mmol) 인단-4-일아민을 무수 아세트산 5 ml와 혼합한다. 현탁액을 70℃에서 16 시 교반한다. 생성된 용액을 40 ml 증류수에서 교반시키고, 탄산나트륨으로 pH 7로 조절하여, 에틸아세테이트 30 ml로 3회 추출한다. 그 다음에, 유기상을 MgSO4으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 사이클로헥산:에틸아세테이트 (70:30)의 혼합물이다.
수율: 152 mg (0.9 mmol, 51%)
MS (ESI): 176 (M+H)+
1H-NMR: 1.93-0.03 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)
c) N-(3-옥소-인단-4-일)-아세트아미드
N-인단-4-일-아세트아미드 147 mg (0.84 mmol)을 아세톤 10 ml에 용해시키고, 15% 황산마그네슘 수용액 770　㎕와 혼합시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 과망간산칼륨 397 mg (2.490 mmol)을 배치식으로 가한다. 2 시간 후에, 혼합물을 물 50 ml로 희석시키고, 클로로포름 20 ml로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 사이클로헥산:에틸아세테이트 (85:15)의 혼합물이다.
수율: 95 mg (0.500 mmol, 60%)
MS (ESI): 190 (M+H)+
d) 7-아미노-인단-1-온
N-(3-옥소-인단-4-일)-아세트아미드 500 mg (2.6 mmol)을 에탄올 5 ml에 용해시키고, 18% 염산 5　ml와 혼합하여, 70℃에서 3 시간 교반시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물을 증류수 100 ml에서 교반시키고, 탄산나트륨으로 pH 7로 조절하여, 에틸아세테이트 30 ml로 3회 추출한다. 그 다음에, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 388 mg (2.6 mmol, 100%)
8-아미노-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온은 본 방법과 유사하게 제조된다. 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌은 인단 대신에 출발물질로서 사용된다.
방법 9
N -(7-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2- 일 )-아세트아미드
Figure 112007017455351-pct00030
a) 2-벤질옥시-N-(7-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트아미드
2-아미노-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (방법 2와 유사하게 제조됨) 870 mg (4.5 mmol)을 디클로로메탄 82 ml 및 THF 64 ml에 용해시킨다. 용액을 벤질옥시아세틸클로라이드 2.8 ml (3.3 eq, 20 mmol), N-에틸디이소프로필-아민 4.8 ml (28.0 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 10 mg와 혼합하여, 25℃에서 3 시간 교반시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물을 수용성 0.1 N 염산 100 ml와 혼합하여, 에틸아세테이트 50 ml로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 디클로로메탄:메탄올 (95:5)의 혼합물이다.
수율: 910 mg (2.7 mmol, 59%)
b) N-(7-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트아미드
2-벤질옥시-N-(7-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트아미드 790 mg (2.3 mmol)을 메탄올 100 ml에 용해시켜, 수산화팔라듐 80 mg과 혼합한다. 반응 혼합물을 4 bar H2 압력 및 25℃에서 48 시간 수소화한다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 디클로로메탄:메탄올 (90:10)의 혼합물이다.
수율: 210 mg (0.1 mmol, 41%)
MS (ESI): 222 (M+H)+
방법 10
6-아미노-2-에틸-3,4- 디히드로 -2 H - 벤조[ f ][1,4]옥사제핀 -5-온
Figure 112007017455351-pct00031
a) 2-아미노-6-(1-아미노메틸-프로폭시)-벤조니트릴
1-아미노-2-부탄올 2.01 g (22 mmol)을 1,4-디옥산 6.5 ml에 용해시키고, 수소화나트륨 880 mg (7.8 mmol)과 혼합하여, 주위 온도에서 30 분간 교반시킨다. 2-아미노-6-플루오로벤조니트릴 2 g (14.7 mmol)을 이 반응 혼합물에 가해, 50℃에서 24 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 5%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 1.15 g (5.6 mmol, 38%)
MS (ESI): 206 (M+H)+
b) 2-아미노-6-(1-아미노메틸-프로폭시)-벤조산
2-아미노-6-(1-아미노메틸-프로폭시)-벤조니트릴 1.15 g (5.6 mmol)을 20% 에탄올성 KOH 10 ml에 용해시켜, 80℃에서 24 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 12%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 262 mg (1.2 mmol, 21%)
MS (ESI): 225 (M+H)+
c) 6-아미노-2-에틸-3,4-디히드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온
2-아미노-6-(1-아미노메틸-프로폭시)-벤조산 262 mg (1.2 mmol)을 THF 26 ml에 용해시키고, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 680 mg (3.5 mmol) 및 디이소프로필-에틸아민 0.6 ml (3.5 mmol)와 혼합하여, 50℃에서 3 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 4%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 50 mg (0.2 mmol, 21%)
MS (ESI): 207 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다. 1-아미노-2-부탄올은 대응하는 아미노알콜 또는 대응하는 1,2-디아미노에틸렌으로 치환되었다.
Figure 112007017455351-pct00032
Figure 112007017455351-pct00033
방법 11
6-아미노-3-벤질-3,4-디히드로-1 H -벤조[ e ][1,4]디아제핀-2,5-디온
Figure 112007017455351-pct00034
a) 2-(2-아미노-6-니트로-벤조일아미노)-3-페닐-프로피온산메틸
2-아미노-6-니트로벤조산 1.18 g (6.5 mmol), D,L-페닐알라닌-메틸에스테르 염산염 1.0 g (4.6 mmol), 및 N-에틸디이소프로필아민 4.05 ml (23.2 mmol)를 테트라히드로푸란 2.5　ml와 혼합한다. O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N'N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 1.71 g (5.1 mmol)을 이 반응 혼합물에 가해, 50℃로 12 시간 가열시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 사이클로헥 산:에틸아세테이트 (50:50)의 혼합물이다.
수율: 1.04 g (3.03 mmol, 65%)
MS (ESI): 344 (M+H)+
b) 2-(2-아미노-6-니트로-벤조일아미노)-3-페닐-프로피온산
2-(2-아미노-6-니트로-벤조일아미노)-3-페닐-프로피온산메틸 1.04 g (3.03 mmol)을 20% 에탄올성 KOH 3 ml에 용해시켜, 50℃에서 1.5 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 15%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 636 mg (1.9 mmol, 64%)
MS (ESI): 329 (M+H)+
1H-NMR: 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 1H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 8.33 - 8.43 (m, 1H)
c) 2-(2,6-디아미노-벤조일아미노)-3-페닐-프로피온산
2-(2-아미노-6-니트로-벤조일아미노)-3-페닐-프로피온산 410 mg (1.25 mmol) 을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd) 40 mg과 혼합한다. 반응 혼합물을 5 bar H2 압력 및 25℃에서 9 시간 수소화한다. 그 다음에, 촉매를 여 과하고, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다.
수율: 88 mg (0.29 mmol, 24%)
MS (ESI): 300 (M+H)+
d) 6-아미노-3-벤질-3,4-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
2-(2,6-디아미노-벤조일아미노)-3-페닐-프로피온산 88 mg (0.3 mmol)을 THF 2 ml에 용해시키고, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 143 mg (0.9 mmol) 및 디이소프로필-에틸아민 103 ㎕ (0.6 mmol)과 혼합하여, 50℃에서 17 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 5%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 22 mg (0.08 mmol, 27%)
MS (ESI): 282 (M+H)+
하기 화합물은 방법 11과 유사하게 제조된다.
Figure 112007017455351-pct00035
Figure 112007017455351-pct00036
Figure 112007017455351-pct00037
방법 12
2-(4-카복시-2-메톡시-페닐 아미노 )-4- 클로로 -5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00038
4-아미노-3-메톡시벤조산 7.36 g (44 mmol)을 인산염 완충 수용액 (pH 6.3) 80 ml에 현탁시키고, 1,4-디옥산 240 ml에 용해시킨 2,4-디클로로-5-트리플루오로-메틸-피리미딘 9.5 g (44 mmol)과 혼합한다. 100℃에서 4 시간 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 결정화한다. 침전물을 여과하고, 여액을 에틸아세테이트 150 ml와 혼합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 200 ml로 2회 세정한다. 유기상을 MgSO4로 건 조시켜, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 n-헥산 10 ml에 현탁시켜 환류시킨다. 침전물을 여과하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 48 ml에 현탁시켜, 65℃ 로 1 시간 가열시킨다. 그 다음에, 용액을 0℃에서 결정화한다. 침전물을 여과하고, 여액을 1 N 수용성 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트 100 ml와 혼합한다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 에틸아세테이트로 재결정한다.
수율: 330 mg (0.95 mmol, 2%)
MS (ESI): 348 (M+H)+
1H-NMR: 1.55 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59 - 8.63 (m, 1H), 8.66 (s, 1H)
방법 13
4-(4-아미노-사이클로헥실)-모르폴린
Figure 112007017455351-pct00039
a) 디벤질-(4-모르폴리노-4-일-사이클로헥실)-아민
4-디벤질아미노-사이클로헥사논 3.9 g (30 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 용해시켜, 모르폴린 3.9 g (45 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 9.5 g (45 mmol)과 함께 주위 온도에서 12 시간 교반시킨다. 그 다음에, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기상을 분리, 건조하여, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 10%를 가한 에틸아세테이트. 적절한 분획을 진공하에 증발시킨다.
수율: 6.6 g (18 mmol, 60%) 시스 이성질체
2 g (5.4 mmol, 18%) 트란스 이성질체.
b) 트란스-4-모르폴리노-4-일-사이클로헥실아민
트란스-디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민 7.2 g (16.4 mmol)을 메탄올 100 ml에 용해시켜, 목탄 상의 팔라듐 (10% Pd) 1.4 g 상에서 30 내지 50℃에서 수소화한다. 용매를 진공하에 제거시켜, 잔사를 에탄올 및 진한 염산으로 결정화한다.
수율: 3.9 g (15.2 mmol, 93%)
융점: 312℃
하기 화합물은 13과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00040
방법 14
2-(4- 카복시 -2- 메톡시 - 페닐아미노 )-4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00041
a) 2-(4-벤질옥시카보닐-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 2 g (9.217 mmol)을 디옥산 4 ml에 용해시키고, 탄산세슘 6.01 g (18.430 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시벤조산벤질 (WO 9825901) 2.16 g (7.363 mmol)과 혼합한다. 이 현탁액을 100℃에서 30 시간 교반시킨다. 현탁액을 디클로로메탄 50 ml 및 메탄올과 혼합하고, 여과하여 불용성 성분을 제거한다. 용매를 진공하에 제거시켜, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 85% 사이클로헥산 및 15% 에틸아세테이트의 혼합물이다.
수율: 1.03 g (2.360 mmol; 26%)
UV max: 320 nm
MS (ESI): 438 / 440 (M+H)+ Cl 분포
436 / 438 (M-H)- Cl 분포
b) 2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘
2-(4-벤질옥시카보닐-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 1 g (2.284 mmol)을 THF 50 ml에 용해시키고, 수산화팔라듐 과 혼합한다. 반응 혼합물을 주위 온도 및 4 바 수소 압력에서 16 시간 교반시킨다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 0.76 g (2.192 mmol; 96%)
UV max: 288 nm
MS (ESI): 346 / 348 (M-H)- Cl 분포
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
2-(4-카복시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘
MS (ESI): 316 / 318 (M-H)- Cl 분포
2-[4-(4-벤질옥시카보닐-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘
MS (ESI): 492/494 (M+H)+ Cl 분포
2-[4-(4-벤질옥시카보닐-피페라진-1-일)-2-메톡시-페닐아미노]-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘
MS (ESI): 522/524 (M+H)+ Cl 분포
방법 15
3-피롤리딘-1- 일 -사이클로부틸아민
Figure 112007017455351-pct00042
a) (3-벤질옥시-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸
3-벤질옥시-사이클로부탄카복실산 (Org. Lett. 6(11), 1853-1856, 2004) 9.28 g (45 mmol)을 건조 tert-부탄올 80 ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 5.1 g (50 mmol) 및 인산 디페닐에스테르 아지드 13.8 g (50 mmol)과 혼합한다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 20 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기상을 2 N 수산화나트륨 용액으로 3회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 디클로로메탄을 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 아세토니트릴 (조생성물 1 g : 아세토니트릴 5 ml)로 재결정한다.
수율: 5.98 g (22 mmol; 48%)
MS (ESI): 178 (M +H -boc)+ Boc (질량 검출기에서 분할)
b) (3-히드록시-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸
(3-벤질옥시-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸 2.77 g (10 mmol)을 메탄올 100 ml에 현탁시켜, 수산화팔라듐 200 mg와 혼합한다. 반응 혼합물을 45℃ 및 45 bar H2 압력에서 5 시간 교반시킨다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시켜, 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 1.53 g (8.2 mmol; 82%)
MS (ESI): 188 (M +H)+
c) (3-토실-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸
(3-히드록시-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸 18.7 g (100 mmol) 및 트리에틸아민 12.1 g (120 mmol)을 클로로포름 500 ml에 둔다. 클로로포름 150 ml에 용해된 토실클로라이드 20.5 g (105 mmol)를 교반하면서 0℃에서 이 용액에 적가한다. 그 다음에, 혼합물을 방치하여, 주위 온도로 상승시켜, 2 시간 교반시킨다. 유기상을 연속적으로 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 물fh 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 28.30 g (83 mmol; 83%)
MS (ESI): 342 (M +H)+
d) (3-피롤리딘-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸
(3-토실-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸 34.1 g (100 mmol)을 피롤리딘 750 ml에 용해시키고, DMAP 촉매량과 혼합한다. 반응 혼합물을을 교반하면서 20 시간 환류시킨다. 피롤리딘을 진공하에 제거시키고, 잔사를 에틸아세테이트 500 ml에 용해시켜 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물은 유사한 모든 반응에서와 같이, 컬럼 크로마토그래피로 분리된 2개의 이성질 화합물의 혼합물로 구성된다. 사용된 고정상은 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 9%를 가한 디클로로메탄이다.
처음에 용리되는 물질은 다음과 같이 명명된다:
Figure 112007017455351-pct00043
수율 생성물 A: 1 g (4.17 mmol; 4%)
RF값 (실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올:진한 암모니아수 = 90:9:1)= 0.62
두번째로 용리되는 물질은 다음과 같이 명명된다:
Figure 112007017455351-pct00044
수율 생성물 C: 2.00 g (8.33 mmol; 8%)
RF값 (실리카 겔; 디클로로메탄:메탄올:진한 암모니아수 = 90:9:1)= 0.53
e) (*1',*1")-3- 피롤리딘 -1-일- 사이클로부틸아민
Figure 112007017455351-pct00045
(3-피롤리딘-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸 (전구체의 생성물 A) 1 g (4.17 mmol)을 40℃에서 2 N 염산 수용액 20 ml에서 2 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시켜, 잔사를 에탄올로 재결정한다.
수율: 0.43 g (2.786 mmol; 67%)
MS (ESI): 141 (M +H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00046
(*2',*2")-3- 피롤리딘 -1-일- 사이클로부틸아민
Figure 112007017455351-pct00047
(3-피롤리딘-사이클로부틸)-카르밤산 tert-부틸 (전구체의 생성물 C) 1 g (4.17 mmol)을 40℃에서 2 N 염산 수용액 20 ml에서 2 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시켜, 잔사를 에탄올로 재결정한다.
수율: 0.43 g (3.09 mmol; 74%)
MS (ESI): 141 (M +H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00048
Figure 112007017455351-pct00049
방법 16
2-(4- 카복시 -2- 브로모 - 페닐아미노 )-4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00050
2-(4-카복시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 1 g (3.15 mmol)을 DMF 5 ml에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 3.36 g (18.89 mmol)와 배치식으로 혼합한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시켜, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 2% 물 및 98% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 각 경우에 물 및 아세토니트릴에 가한다.
수율: 0.57 g (1.44 mmol; 46%)
MS (ESI): 396 / 398 (M -H)+ Cl/Br 분포
방법 17
5-아미노-3-(2-플루오로-에틸)-3 H -퀴나졸린-4-온
Figure 112007017455351-pct00051
5-아미노-3H-퀴나졸린-4-온 500 mg (3.102 mmol)을 1-브로모-2-플루오로에탄 2 ml (15.596 mmol)와 혼합한다. 이것에 수소화나트륨 125 mg (3.125 mmol)을 가해, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5 일간 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세 테이트 100 ml로 희석시키고, 포화 염화나트륨 수용액 100 ml로 세정한다. 수상을 1 N 수산화나트륨 용액 50 ml과 혼합하여, 에틸아세테이트로 5회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 각 경우에 물 및 아세토니트릴에 가한다.
수율: 67 mg (0.323 mmol; 10%)
MS (ESI): 208 (M+H)+
방법 18
8-아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3,4-디히드로-2 H -이소퀴놀린-1-온
Figure 112007017455351-pct00052
a) 8-디벤질아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
8-아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 1.466 g (9.039 mmol)을 DMF 15 ml에 용해시키고, 탄산칼륨 3.226 g (23.340 mmol) 및 벤질브로마이드 3.808 ml (31.420 mmol)와 혼합한다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 교빈시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 탄산수소나트륨 용액으로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 1.670 g (4.877 mmol; 54%)
MS (ESI): 343 (M+H)+
b) 8-디벤질아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
8-디벤질아미노-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 1.06 g (3.095 mmol)을 1-브로모-2-플루오로-에탄 1.5 ml (12 mmol)와 혼합하고, 주위 온도에서 수소화나트륨 780 mg (19.50 mmol)을 30 시간에 걸쳐서 배치식으로 가한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 탄산수소나트륨 용액으로 추출한다. 유기상을 건조시키고 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 5%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 0.83 g (2.136 mmol; 69%)
MS (ESI): 389 (M+H)+
c) 8-아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
8-디벤질아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 830 mg (2.136 mmol)을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 수산화팔라듐 80 mg과 혼합한다. 반응 혼합물을 주위 온도 및 4.5 bar H2 압력에서 48 시간 교반시킨다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 0.403 g (1.935 mmol; 91%)
MS (ESI): 209 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00053
방법 19
7-아미노-5 H -페난트리딘-6-온
Figure 112007017455351-pct00054
2-클로로-6-니트로-벤조산메틸 250 mg (1.16 mmol), 탄산세슘 458 mg (1.392 mmol), 2-니트로페닐붕산 211 mg (1.218 mmol) 및 18 mg (0.035 mmol) 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)을 아르곤하에 두고, 디옥산 0.8 ml과 혼합한다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 48 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산으로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 동결건조한다. 이렇게 하여 얻어진 중간 생성물 71 mg을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 목탄 상의 팔라듐 10 mg과 혼합한다. 반응 혼합물을 주위 온도 및 4.5 bar H2 압력에서 48 시간 교반시킨다. 디클로로메탄 50 ml를 반응 용액에 가해, 생성된 혼합물을 초음파 세정기에서 5분간 처리한 다음, 촉매를 여과한다. 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 46 mg (0.221 mmol; 94%)
MS (ESI): 211 (M+H)+
방법 20
C -(5-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -[1,2,3]트리아졸-4- 일 )-메틸아민
Figure 112007017455351-pct00055
1-아지도-4-모르폴리노-2-부틴 18.021 g (100 mmol) 및 디벤질아민 19.728 g (100 mmol)을 디옥산 100 ml에 용해시키고, 교반하면서 80℃로 가열시킨다. 이 온도에서 20 시간 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 5%를 가한 디클로로메탄이다. 적절한 분획을 혼합하여, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 메탄올 480 ml에 용해시키고, 진한 수용성 염산 30 ml 및 목탄 상의 팔라듐 1 g과 혼합한다. 이 반응 혼합물을 50℃ 및 50 bar H2 압력에서 5 시간 교반시킨다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 8.588 g (28.00 mmol; 28%)
MS (ESI): 198 (M+H)+
방법 21
4-모르폴린-4- 일메틸 -사이클로헥실아민
Figure 112007017455351-pct00056
디메틸아세트아미드 25 ml에 용해된 트란스-(4-포르밀-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 2.5 g (11 mmol)을 모르폴린 1 ml (11 mmol) 및 아세트산 7 ml와 혼합한다. 이 혼합물에, 디메틸아세트아미드 12.5 ml 중에 용해된 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 2.4 g (11.3 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 교반한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 10% 탄산수소칼륨 용액 250 ml에 가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트 100 ml로 3회 추출한다. 유기상을 합쳐서, 건조시킨 다음에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 디클로로메탄 20 ml 및 트리플루오로아세트산 20 ml에 용해시키고, 주위 온도에서 1 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 4.22 g (9.9 mmol; 90%) (이중 트리플루오로아세트산염)
MS (ESI): 199 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00057
방법 22
7-아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
Figure 112007017455351-pct00058
2-아세틸-6-니트로-벤조산메틸 (J. Org. Chem. (1952), 17, 164-76) 10 g (42.157 mmol), 2-플루오로에틸아민 6.06 g (54.804 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 9.32 ml (54.804 mmol)를 톨루엔 25 ml에 현탁시키고, 교반하면서 40 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 메탄올 400 ml로 희석시키고, 목탄 상의 팔라듐 2.5 g과 혼합한다. 그 다음에, 혼합물을 주위 온도 및 5 bar H2 압력에서 48 시간 교반시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 수세한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시고, 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 사이클로헥산:에틸아세테이트 (70:30)의 혼합물이다.
수율: 3.83 g (18.404 mmol, 43%)
MS (ESI): 209 (M+H)+
UV max: 318 nm
하기 화합물은 대응하는 6-니트로-벤조산메틸 유도체를 사용하여 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00059
Figure 112007017455351-pct00060
방법 23
2- 아제티딘 -1- 일 -에틸아민
Figure 112007017455351-pct00061
아제티딘 500 ㎕ (7.49 mmol)을 아세토니트릴 15 ml에 용해시키고, 탄산칼륨 4.831 g (34.822 mmol) 및 클로로아세토니트릴 445 ㎕ (7.038 mmol)와 혼합한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에, ㄷ디딩디에틸에테르 20 ml를 가하고, 현탁액을 10 분간 교반하고, 여과하여 고체 성분을 분리한다. 여액으로부터 용매를 진공하에 제거한다. 이 중간 생성물 463 mg (4.816 mmol)을 7 N 메탄올성 암모니아 50 ml에 용해시키고, 라니 니켈을 가한다. 반응 혼합물을 60℃ 및 20 bar H2 압력에서 2 시간 교반시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 365 mg (3.664 mmol, 48%)
MS (ESI): 101 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00062
Figure 112007017455351-pct00063
방법 24
((S)-3-아미노-피롤리딘-1- 일 )- 아세토니트릴
Figure 112007017455351-pct00064
(S)-3-(Boc-아미노)-피롤리딘 1 g (5.369 mmol)을 아세토니트릴 20 ml에 용해시키고, 탄산칼륨 4.831 g (34.822 mmol) 및 클로로아세토니트릴 322 ㎕ (5.101 mmol)와 혼합한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 교반시킨다. 디에틸에테르 20 ml를 이 반응 혼합물에 가하고, 현탁액을 10 분간 교반시키고 여과시켜, 고체 성분을 분리한다. 여액으로부터 용매를 진공하에 제거한다. 중간 생성물을 디옥산 2 ml에 용해시키고, 4 N 디옥산 염산 13 ml와 혼합하여, 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 500 mg (3.995 mmol, 74%)
MS (ESI): 126 (M+H)+
방법 25
(R)-2-피롤리딘-1- 일 - 프로필아민
Figure 112007017455351-pct00065
a) (R)-2-피롤리딘-1-일-프로피온아미드
R-알라닌아미드 염산염 2 g (16.055 mmol), 탄산칼륨 6.67 g (16.083 mmol) 및 요오드화칼륨 8 mg (0.048 mmol)을 아세토니트릴 50 ml에 현탁시킨 다음에, 1,4-디브로모부탄 1.921 ml (16.083 mmol)와 혼합한다. 이 반응 혼합물을 교반하면서 14 시간 환류시킨다. 1 N 염산 100 ml 및 디클로로메탄 100 ml를 반응 혼합물에 가한다. 유기상을 분리 제거한다. 수상을 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 되게 하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 합치고, 건조시켜, 진공하에 용매를 제거시킨다.
수율: 1.305 g (9.177 mmol, 57%)
MS (ESI): 143 (M+H)+
b) (R)-2-피롤리딘-1-일-프로필아민
질소 분위기하에서 1 M 수소화알루미늄리튬 용액 (THF) 31.65 ml를 용해시키고, 0℃에서 THF 2 ml에 용해된 (R)-2-피롤리딘-1-일-프로피온아미드 1 g (7.032 mmol)과 혼합한다. 반응 혼합물을 50℃에서 48 시간 교반시킨다 . 반응 혼합물을 메탄올 100 ml와 혼합한 다음, 동일량의 디클로로메탄을 빙냉하면서 혼합한다. 실리카 겔 약 25 g을 이 혼합물에 가하고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 이 실리카 겔을 실리카 겔 약 75 g이 미리 주입되어 있는 흡입 필터에 가한다. 흡입 필터는 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아수의 혼합물 (90:9:1) 전체 500 ml로 배치식으로 세정한다. 대부분의 용매를 200 mbar의 진공 및 50℃의 섬프 온도에서 제거한다. 생성물을 69 내지 71℃ 및 10 mbar에서 증류한다.
수율: 160 mg (1.248 mmol, 18%)
MS (ESI): 129 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00066
Figure 112007017455351-pct00067
방법 26
2- 클로로 -4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1 H -이소인돌-4- 일아미노 )-5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00068
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 1.1 g (5.07 mmol)을 디옥산 1 ml에 용해시키고, 7-아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (방법 22) 0.9 g (4.322 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.9 ml (5.257 mmol)와 혼합한다. 이 혼합물을 80℃에서 1 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 20% 물 및 80% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 디클로로메탄과 혼합하고, 유기상을 분리, 건조하여, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 485 mg (1.250 mmol, 25%)
MS (ESI): 389/391 (M+H)+; Cl 분포
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다. 사용된 아닐린 유도체는 방법 2의 보충 설명, 방법 10 및 방법 10의 보충 설명에 기재되어 있다. 2,4-디클로로피리미딘 유도체의 제법은 문헌에 공지되어 있거나, 문헌에 공지된 방법에 의해 행해질 수 있다.
Figure 112007017455351-pct00069
Figure 112007017455351-pct00070
방법 27
2-[2-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-1 H -이미다조 l -4- 일 ]-에탄올
Figure 112007017455351-pct00071
a) 3-메톡시-4-니트로-벤조니트릴
3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 25 g (150.504 mmol) 및 메톡시화나트륨 25 g (462.757 mmol)을 0℃에서 THF 125 ml에 용해시킨다. 이 반응 혼합물을 30 분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 1 N 염산으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 25.092 g (140.852 mmol, 94%)
UV max: 334 nm
b) 3-메톡시-4-니트로-벤즈아미딘
리튬-비스-트리메틸실릴아미드 용액 (THF 중의 1 mol/l) 99 ml (99mmol)을 THF 640 ml로 희석하고, 10℃로 냉각하여, 3-메톡시-4-니트로-벤조니트릴 8.3 g (46.591 mmol)과 혼합한다. 반응 혼합물을 20℃에서 10 분간 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 3 N 염산 80 ml와 혼합한다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 물 및 에틸아세테이트로 추출한다. 수상을 3 N 수산화나트륨 용액으로 pH 14로 조절한다. 그 다음에, 생성물을 흡입 여과한다.
수율: 14.30 g (조생성물: 60% 순도)
MS (ESI): 196 (M+H)+
UV max: 334 nm
c) [2-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-1H-이미다조l-4-일]-아세트산
3-메톡시-4-니트로-벤즈아미딘 7 g (60% 순도, 21.519 mmol)을 메탄올에 용해시키고, 4 N 디옥산 염산 11 ml (44 mmol)과 혼합하여, 용매를 진공하에 제거시 킨다. 잔사 및 탄산칼륨 6.13 g (44.384 mmol)을 아세토니트릴 350 ml에 현탁시키고, 4-클로로아세토아세트산에틸 3.24 ml (22.764 mmol) 및 요오드화칼륨 880 mg (5.301 mmol)과 혼합한다. 반응 혼합물을 45℃에서 16 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 1 N 수산화나트륨 용액과 혼합하여, 에틸아세테이트로 추출한다. 수상을 1 N HCl로 pH 1로 조절하고 염화나트륨으로 포화시킨다. 그 다음에, 생성물을 흡입 여과한다.
수율: 1.45 g (5.230 mmol, 24%)
MS (ESI): 278 (M+H)+
UV max: 294 nm
d) 2-[2-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-1H-이미다조l-4-일]-에탄올
[2-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-1H-이미다조l-4-일]-아세트산 1.45 g (5.23 mmol)을 THF 36 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각하여, 보란-THF 복합체 (1.8 mol/l) 10 ml (18 mmol)와 혼합한다. 1 시간 후에, 혼합물을 20℃로 가열하여, 16 시간 교반시킨다. 가스 전개가 종료될 때까지 물을 가한다. 그 다음에, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 합치고 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 0.65 g (2.465 mmol, 47%)
MS (ESI): 264 (M+H)+
UV max: 298 nm
e) 2-[2-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-1H-이미다조l-4-일]-에탄올
2-[2-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-1H-이미다조l-4-일]-에탄올 0.144 g (0.547 mmol)을 메탄올 100 ml에 용해시키고, (5%) 목탄 상의 팔라듐 0.08 g과 혼합한다. 반응 혼합물을20℃ 및 4 bar H2 압력에서 16 시간 수소화한다. 목탄 상의 팔라듐을 흡입 여과하고, 메탄올을 진공하에 제거시킨다.
수율: 87 mg (0.373 mmol, 68%)
MS (APCI): 234 (M+H)+
UV max: 314 nm
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00072
2-[2-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-티아졸-5-일]-에탄올은 상술한 방법과 유사하게 제조된다. 결정화를 위해, 4-아미노-3-메톡시-티오벤즈아미드가 3-메톡시-4-니트로-벤즈아미딘 대신에 사용된다 (J. Am. Soc. 82, 2656, 1960와 유사하게).
Figure 112007017455351-pct00073
MS (ESI): 251 (M+H)+
방법 28
2- 메톡시 - N 4 -(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-벤젠-1,4- 디 아민
Figure 112007017455351-pct00074
a) (3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠 1 g (5.884 mmol), 1-(3-아미노프로필)피롤리딘 975 mg (7.369 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.5 ml (8.765 mmol)을 디옥산 5 ml에 용해시키고, 95℃에서 24 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 15%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 1.07 g (3.827 mmol; 65%)
MS (ESI): 280 (M+H)+
b) 2-메톡시-N 4 -(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤젠-1,4-디아민
(3-메톡시-4-니트로-페닐)-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민 200 mg (0.716 mmol)을 메탄올 10 ml에 용해시키고, 디옥산 염산 537 ㎕ (2.148 mmol) 및 목탄 상의 팔라듐 20 mg과 혼합한다. 반응 혼합물을 주위 온도 및 5 bar H2 압력에서 1 시 간 교반시킨다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 213 mg (0.661 mmol, 92%)
MS (ESI): 250 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00075
Figure 112007017455351-pct00076
방법 29
2-(4- 카복시 -2- 브로모 - 페닐아미노 )-4- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00077
2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (방법 12 또는 14) 1 g (3.148 mmol) DMF 5 ml에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 3.36 g (18.889 mmol)와 배치식으로 혼합한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 2% 물 및 98% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다.
수율: 571 mg (1.440 mmol, 46%)
MS (ESI): 396 / 398 (M+H)+
방법 30
2-(4- 아크릴로일아미노 -2- 메톡시 - 페닐아미노 )-4-(2-(2- 플루오로 -에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1 H - 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00078
a) 4-아미노-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘
2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-[2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (실시예 53과 유사하게 제조) 1 g (1.925 mmol)을 톨루엔 2 ml에 용해시키고, 계속해서 디이소프로필에틸아민 0.43 ml (2.503 mmol), tert-부탄올 1.8 ml 및 디페닐포스포릴아지드 0.49 ml (2.310 mmol)와 혼합하여, 80℃로 18 시간 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸아세테이트 100 ml로 희석시켜, 0.5 N 수산화나트륨 용액으로 2회 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 4 M 디옥산 염산과 혼합한다. 혼합물을 주위 온도에서 72 시간 교반시킨다. 에틸아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산으로 4회 추출한다. 수상을 합치고, 에틸아세테이트로 1회 추출한다. 수상을 수산화나트륨 용액으로 염기성이 되게 하고, 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 합치고 건조시켜, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 606 mg (1.236 mmol, 64%)
MS (ESI): 491 (M+H)+
b) 2-(4-아크릴로일아미노-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘
2-(4-아미노-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 311 mg (0.634 mmol)을 THF 10 ml에 용해시키고, 115 ㎕ (0.824 mmol) 트리에틸아민 및 아크릴클로라이드 62 ㎕ (0.761 mmol)와 혼합한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 교반시킨다. 그 다음에, 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 340 mg (0.625 mmol, 98%)
MS (ESI): 545 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00079
방법 31
라세미체 7-아미노-2-(2- 플루오로 -에틸)-3- 메틸 -2,3- 디히드로 - 이소인돌 -1-온 (방법 22)의 2개의 에난티오머로의 분리
하기 조건하의 분취 크로마토그래피에 의해 분리를 행한다:
컬럼: 280 × 110 mm CHIRALPAK® AD 20 ㎛
용리액: 95% 아세토니트릴/5% 이소프로판올 (v/v)
유속: 570 ml/min
온도: 주위 온도
처음에 용리되는 에난티오머는 에난티오머 1로 공지되어 있고, 화학식에는 부호 *1을 갖고 있다:
에난티오머 1
Figure 112007017455351-pct00080
두 번째로 용리되는 에난티오머는 에난티오머 2로 공지되어 있고, 화학식에는 부호 *2를 갖고 있다:
에난티오머 2
Figure 112007017455351-pct00081
방법 32
7-아미노-3-에틸-인단-1-온
Figure 112007017455351-pct00082
요오드화구리 262 mg (1.364 mmol)을 취해, 아르곤 기류하에 가열시킨다. 그 다음에, 요오드화구리를 에테르에 현탁시키고, -78℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 3 M 에틸마그네슘브로마이드 용액 (에테르 중에서) 0.8 ml를 가해, 생성된 혼합물 10 분간 교반시킨 후, 방치시켜 0℃로 해동시킨다. 15 분간 교반 후에, 이 온도에서 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, THF 9 ml에 용해된 N-(3-옥소-3H-inden-4-일)-벤즈아미드 200 mg (0.802 mmol)을 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 진한 암모니아 수용액으로 3회 세정한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 98% 물 및 2% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 2% 물 및 98% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 동결건조한다. 이 중간 생성물을 디옥산 2 ml에 용해시키고, 진한 염산 5 ml와 혼합한다. 반응 혼합물을 교반하면서 24 시간 환류시킨다. 그 다음에, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 다시 수세하고, 건조시켜, 용매를 제거한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 5%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 70 mg (0.399 mmol; 29%)
MS (ESI): 176 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00083
방법 33
7-아미노-3,3- 디메틸 -3 H -이소 벤조푸란 -1-온
Figure 112007017455351-pct00084
2-디벤질아미노-벤조산메틸 250 mg (0.609 mmol)을 아르곤하에 1 M 염화리튬 용액 (THF) 0.609 ml과 혼합한다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 2 M 이소프로필-마그네슘클로라이드 용액 0.914 ml (1.827 mmol)를 서서히 계량하여 가한다. 이 온도에서 16 시간 교반한 후에, 아세톤 45 ㎕ (0.609 mml)을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 교반시킨다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 동결건조한다. 이 중간 생성물을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 목탄 상의 팔라듐 10 mg과 혼합하여, 5 bar 수소 압력 및 주위 온도에서 20 시간 수소화한다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 동결건조한다..
수율: 34 mg (0.192 mmol; 32%)
MS (ESI): 178 (M+H)+
하기 화합물은 본 방법과 유사하게 제조된다:
Figure 112007017455351-pct00085
방법 34
7-아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3,3- 디메틸 -2,3-디히드로-이소인돌-1-온
Figure 112007017455351-pct00086
a) 2-(시아노-디메틸-메틸)-6-니트로-벤조산메틸
2-시아노메틸-6-니트로-벤조산메틸 (WO 9518097) 3 g (13.625 mmol)을 요오도메탄 4.33 ml (68.788 mmol)와 혼합한 THF 20 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 1 M 포타슘-tert-부톡사이드 용액 40.87 ml를 서서히 적가한다. 혼합물을 주위 온도로 가열하여, 이 온도에서 16 시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 1 M 염산으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시켜 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 3.11 g (12.535 mmol; 92%)
b) 3,3-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
반응 혼합물 1:
2-(시아노-디메틸-메틸)-6-니트로-벤조산메틸 1 g (4.028 mmol)을 20% 에탄올성 수산화칼륨 용액에 현탁시키고, 주위 온도에서 24 시간 교반시킨다.
반응 혼합물 2:
수산화나트륨 1.9 g (47.577 mmol)을 0℃로 냉각시킨 물 40 ml에 용해시키고, 브롬 0.5 ml (28.899 mmol)와 혼합한다. 반응 혼합물 1을 이 용액에 서서히 적가한다. 8 시간 후에, 동일량의 반응 혼합물 1을 다시 가한다. 혼합물을 실온에서 추가로 48 시간 교반시킨다. 그 다음에, 아황산나트륨 용액을 가해, 생성된 혼합물을 20분간 교반시킨 후, 황산수소칼륨 용액으로 산성화시킨다. 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 사이클로헥산:에틸아세테이트 (3:1)의 혼합물이다.
수율: 67 mg (0.325 mmol, 8%)
MS (ESI): 207 (M+H)+
c) 3,3-디메틸-7-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
3,3-디메틸-7-니트로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 67 mg (0.325 mmol)을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 목탄 상의 팔라듐 10 mg과 혼합한다. 혼합물을 4 bar H2 압력 및 주위 온도에서 16 시간 수소화한다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 50 mg (0.284 mmol, 93%)
MS (ESI): 177 (M+H)+
d) 7-디벤질아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
3,3-디메틸-7-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 50 mg (0.284 mmol)을 DMF 0.5 ml에 용해시키고, 탄산칼륨 141 mg (1.021 mmol) 및 요오드화테트라부틸암모늄 10 mg (0.028 mmol)과 혼합한다. 혼합물 50℃로 가열하고, 벤질브로마이드 55 ㎕ (1.277 mmol)를 이것에 적가한다. 이 온도에서 16 시간 교반시킨 후에, 에틸아세테이트로 희석시키고, 1 M 염산으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용 매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 67 mg (0.188 mmol; 66%)
MS (ESI): 357 (M+H)+
e) 7-디벤질아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
7-디벤질아미노-3,3-디메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 67 mg (0.188 mmol)을 1-브로모-2-플루오로에탄 1 ml (7.877 mmol)에 용해시키고, 수소화나트륨 52 mg (0.376 mmol)과 혼합한다. 주위 온도에서 4 시간 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시키고 1 M 염산으로 3회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 75 mg (0.188 mmol; 100%)
MS (ESI): 403 (M+H)+
f) 7-아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
7-디벤질아미노-2-(2-플루오로-에틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 75 mg (0.188 mmol)을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 목탄 상의 팔라듐 10 mg과 혼합한다. 혼합물을 5 bar H2 압력 및 주위 온도에서 16 시간 수소화한다. 그 다음에, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 36 mg (0.162 mmol, 87%)
MS (ESI): 223 (M+H)+
실시예 1
2-(2- 메톡시 -4- N - 프로필카바모일 - 페닐아미노 )-4-(3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00087
2-(2-메톡시-4-프로필카바모일-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로-메틸-피리미딘 (방법 1) 100 mg (0.257 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 1 ml에 용해시키고, 7-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (방법 2) 83　mg (0.565 mmol)과 혼합한다. 1,4-디옥산 중의 HCl (0.193 mmol)의 4 몰 용액 48 ㎕를 계량하여, 이 반응 혼합물에 가한다. 50℃에서 2일 후에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 5%를 가한 디클로로메탄이다. 농축된 조생성물 다시 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 80% 물 및 20% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 60% 물 및 40% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다.
수율: 42 mg (0.084 mmol; 33%)
UV max: 318 nm
MS (ESI): 501 (M+H)+
1H-NMR: 0.92 (t, 3H), 1.51 - 1.63 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 1H), 8.35 - 8.50 (m, 3H), 8.75 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.66 (s, 1H)
실시예 2 내지 17
하기 화합물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(2-메톡시-4-프로필카바모일-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 및 대응하는 7-아미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 (방법 2)를 사용한다. N-메틸-2-피롤리디논 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 용매로서 사용한다.
Figure 112007017455351-pct00088
Figure 112007017455351-pct00089
Figure 112007017455351-pct00090
실시예 18
2-(2-메톡시-4- N - 프로필카바모일 -페닐 아미노 )-4-(3-옥소-1,3-디히드로-이소 벤조푸란 -4- 일아미노 )-5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00091
2-(2-메톡시-4-프로필카바모일-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로-메틸-피리미딘 (방법 1) 100 mg (0.257 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 1 ml에 용해시키고, 7-아미노-3H-이소벤조푸란-1-온 46　mg (0.308 mmol)과 혼합한다 (Safdar Hayat et al., Tetrahedron Lett 2001, 42(9):1647-1649). 1,4-디옥산 중의 HCl (0.193 mmol)의 4 몰 용액 48 ㎕를 계량하여, 이 반응 혼합물에 가한다. 50℃에서 4일 후에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 4%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 26 mg (0.051 mmol; 20%)
UV max: 322 nm
MS (ESI): 502 (M+H)+
1H-NMR: 0.92 (t, 3H), 1.51 - 1.63 (m, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.67 - 7.78 (m, 1H), 8.38 - 8.48 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)
실시예 19 내지 37
하기 화합물을 실시예 1 및 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(2-메톡시-4-프로필카바모일-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (방법 1)을 사용한다. 대응하는 아닐린 유도체는 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 방법 2 및 4 내지 9에 기재된 방법에 의해 제조된다. N-메틸-2-피롤리디논 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 용매로서 사용한다.
Figure 112007017455351-pct00092
Figure 112007017455351-pct00093
Figure 112007017455351-pct00094
실시예 38
2-(2-메톡시-4-N- 프로필카바모일 -페닐 아미노 )-4-(4-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀-6- 일아미노 )-5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00095
2-(2-메톡시-4-프로필카바모일-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로-메틸-피리미딘 (방법 1) 50 mg (0.129 mmol)을 1,4-디옥산 200 ㎕에 용해시키고, 6-아미노-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온 (방법 10) 25 mg (0.13 mmol) 과 혼합한다. 1,4-디옥산 중의 HCl (0.144 mmol)의 4 몰 용액 36 ㎕를 계량하여, 이 반응 혼합물에 가한다. 50℃에서 4일 후에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 디클로로메탄 및 에틸아세테이트 (1:1)의 혼합물이다.
수율: 23 mg (0.042 mmol; 33%)
UV max: 318 nm
MS (ESI): 545 (M+H)+
1H-NMR: 0.91 (t, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.20 - 3.28 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 2H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.88 - 8.00 (m, 2H), 8.37 - 8.44 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)
실시예 39 내지 52
하기 화합물을 실시예 1 및 실시예 18에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(2-메톡시-4-프로필카바모일-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (방법 1)을 사용한다. 대응하는 아닐린 유도체는 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 방법 10 및 11에 기재된 방법에 의해 제조된다. N-메틸-2-피롤리디논 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 용매로서 사용한다.
Figure 112007017455351-pct00096
Figure 112007017455351-pct00097
Figure 112007017455351-pct00098
실시예 53
2-[2- 메톡시 -4-(4-모르폴린-4-일-(1,4- 트란스 - 사이클로헥실 ) 카바모일 )- 페닐아미노 ]-4-(2- 카바모일 -3- 플루오로 - 페닐아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00099
2-(4-카복시아미노-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (방법 12) 102 mg (0.29 mmol)을 N-메틸-2-피롤리디논 250 ㎕에 용해시키고, 7-아미노-인단-1-온 (방법 8) 47 mg (0.319 mmol)과 혼합한다. 1,4-디옥산 중의 HCl (0.058 mmol)의 4 몰 용액 15 ㎕를 계량하여, 이 반응 혼합물에 가한다. 90℃에서 16 시간 후에, 반응 혼합물을 수용성 1 N 염산 150 mlㅇ에 교반시킨다. 침전물을 여과하여, 진공하에 건조시킨다. 이 침전물 100 mg (0.174 mmol), N-에틸디 이소프로필-아민 150 ㎕ (0.875 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 68 mg (0.210 mmol) 및 트란스-4-모르폴린-4-일-사이클로헥실아민 (방법 13) 30 mg (0.163 mmol)을 ,N-디메틸포름아미드 5 ml에 용해시킨다. 주위 온도에서 15 시간 후에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 실리카 겔이고, 사용된 용리액은 90% 메탄올 및 10% 포화 암모니아 수용액의 혼합물의 7%를 가한 디클로로메탄이다.
수율: 55 mg (0.100 mmol; 57%)
UV max: 318 nm
MS (ESI): 555 (M+H)+
Figure 112007017455351-pct00100
실시예 54 내지 77
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 2, 7, 8, 또는 9에 기재되어 있거나, 문헌에 공지되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00101
Figure 112007017455351-pct00102
Figure 112007017455351-pct00103
Figure 112007017455351-pct00104
실시예 78 내지 140
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 12 14에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 10의 보충 설명에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13 또는 방법 13, 15 또는 25의 보충 설명에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00105
Figure 112007017455351-pct00106
Figure 112007017455351-pct00107
Figure 112007017455351-pct00108
Figure 112007017455351-pct00109
Figure 112007017455351-pct00110
Figure 112007017455351-pct00111
Figure 112007017455351-pct00112
Figure 112007017455351-pct00113
실시예 141 내지 166
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘의 제법은 방법 14에 기재되어 있다. 대응하는 아닐린은 방법 10에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13, 15 또는 25에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00114
Figure 112007017455351-pct00115
Figure 112007017455351-pct00116
Figure 112007017455351-pct00117
실시예 167
2-(2- 메톡시 -4-피페라진-1-일- 페닐아미노 )-4-(3,3-디메틸-5-옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[ f ][1,4]옥사제핀 -6- 일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00118
2-[4-(4-벤질옥시카보닐-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-클로로-5-트리플루오 로메틸-피리미딘 (방법 14) 500 mg (0.958 mmol)을 NMP 0.5 ml에 용해시키고, 6-아미노-3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[f][1,4]옥사제핀-5-온 (방법 10) 198 mg (0.960 mmol) 및 디옥산 염산 25 ㎕ (0.1 mmol)와 혼합한다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다.
수율: 0.59 g (0.86 mmol; 90%)
상술한 중간 생성물 0.59 g (0.86 mmol)을 디메틸포름아미드 50 ml에 용해시키고, 침전이 일어나지 않는 증류수의 양과 혼합한다. 이 용액에, 목탄 상의 팔라듐 60 mg을 가하고, 혼합물을 7 bar H2 압 H력 및 20℃에서 6 시간 수소화한다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 60% 물 및 40% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 15% 물 및 85% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 탄산수소암모늄 10 mmol/l 및 암모니아 20 mmol/l를 물에 용해시킨다. 적절한 분획을 동결건조한다.. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고, 1 M 염산 용액 2 ml와 혼합한다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 물질을 이염산염으로서 얻는다.
수율: 0.46 g (0.73 mmol; 85%)
UV max: 284 nm
MS (ESI): 558 (M+H)+
1H-NMR: 1.19 (s, 6H), 3.19 - 3.28 (m, 4H), 3.41 - 3.49 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 6.54 - 6.60 (m, 1H), 6.72 - 6.76 (m, 1H), 6.83 - 6.89 (m, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 2H), 7.85 - 8.20 (m, 1H), 8.33 - 8.60 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.30 - 9.71 (m, 3H), 12.84 (s, 1H)
실시예 168
2-(2-메톡시-4-피페라진-1- 일 -페닐 아미노 )-4-((S)-4-옥소-2,3,10,10a-테트라히드로-1H.4H-9-옥사-3a- 아자 - 벤조[f]아줄렌 -5- 일아미노 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00119
본 화합물을 실시예 167과 유사하게 제조한다. 사용되는 아닐린은 방법 10에 기재되어 있다.
수율: 0.23 g (0.41 mmol; 91%)
UV max: 282 nm
MS (ESI): 570 (M+H)+
1H-NMR: 1.53-1.71 (m, 1H), 1.79-2.06 (m, 3H), 3.15-3.32 (m, 4H), 3.32- 3.55 (m, 5H), 3.58-3.72 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 4H), 4.00-4.23 (m, 2H), 6.48-6.61 (m, 1H), 6.68-6.77 (m, 1H), 6.83-7.00 (m, 1H), 7.19-7.50 (m, 2H), 7.78-8.10 (m, 1H), 8.23-8.60 (m, 1H), 9.18-9.64 (m, 3H), 10.54-10.86 (m, 1H)
실시예 169
2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2- 메톡시 - 페닐아미노 ]-4-((S)-4-옥소-2,3,10,10a-테트라히드로-1H.4H-9-옥사-3a- 아자 - 벤조[f]아줄렌 -5- 일아미노 -5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00120
2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-4-((S)-4-옥소-2,3,10,10a-테트라히드로-1H.4H-9-옥사-3a-아자-벤조[f]아줄렌-5-일아미노-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (실시예 168) 60 mg (0.11 mmol)을 디메틸포름아미드 300 ㎕에 용해시키고, 아세트알데히드 12 ㎕ (0.21 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 47 mg (0.21 mmol)과 혼합한다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 20 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 50% 물 및 50% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 1 N 염산 500 ㎕와 혼합하여, 동결건조시킨다. 생성물을 이염산염으로서 얻는다.
수율: 49 mg (0.074 mmol; 71%)
UV max: 282 nm
MS (ESI): 598 (M+H)+
1H-NMR: 1.23-1.37 (m, 3H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.80-2.06 (m, 3H), 3.02-3.27 (m, 6H), 3.34-3.48 (m, 1H), 3.48-3.71 (m, 3H), 3.71-3.94 (m, 7H), 6.48-6.61 (m, 1H), 6.68-6.79 (m, 1H), 6.84-6.97 (m, 1H), 7.18-7.43 (m, 2H), 7.78-8.08 (m, 1H), 8.26-8.53 (m, 1H), 9.14-9.44 (m, 1H), 10.49-10.74 (m, 1H), 10.80-11.08 (m, 1H)
실시예 170
2-[4-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-2-메톡시-페닐 아미노 ]-4-((S)-4-옥소-2,3,10,10a-테트라히드로-1H.4H-9-옥사-3a- 아자 - 벤조 [f]아줄렌-5- 일아미노 -5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00121
본 화합물을 제조하기 위해, 포름알데히드를 아세트알데히드 대신에 사용한다. 그 외에는, 본 방법은 실시예 169에서와 동일하다.
수율: 16 mg (0.024 mmol; 28%)
UV max: 278 nm
MS (ESI): 584 (M+H)+
1H-NMR: 1.58-1.71 (m, 1H), 1.81-2.06 (m, 3H), 2.78-2.88 (m, 3H), 3.00-3.23 (m, 4H), 4.03-4.21 (m, 2H), 6.48-6.59 (m, 1H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 1H), 7.17-7.44 (m, 2H), 7.92-8.15 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.86-9.04 (m, 1H), 10.38-10.64 (m, 2H)
실시예 171 내지 180
하기 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 10의 보충 설명에 기재되어 있다
Figure 112007017455351-pct00122
Figure 112007017455351-pct00123
실시예 181 내지 332
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 12 또는 14에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 11에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13, 15 및 25에 기재되어 있다
Figure 112007017455351-pct00124
Figure 112007017455351-pct00125
Figure 112007017455351-pct00126
Figure 112007017455351-pct00127
Figure 112007017455351-pct00128
Figure 112007017455351-pct00129
Figure 112007017455351-pct00130
Figure 112007017455351-pct00131
Figure 112007017455351-pct00132
Figure 112007017455351-pct00133
Figure 112007017455351-pct00134
Figure 112007017455351-pct00135
Figure 112007017455351-pct00136
Figure 112007017455351-pct00137
Figure 112007017455351-pct00138
Figure 112007017455351-pct00139
Figure 112007017455351-pct00140
Figure 112007017455351-pct00141
Figure 112007017455351-pct00142
Figure 112007017455351-pct00143
Figure 112007017455351-pct00144
Figure 112007017455351-pct00145
실시예 352 내지 372
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 14에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 11에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13, 15 또는 25에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00146
Figure 112007017455351-pct00147
Figure 112007017455351-pct00148
Figure 112007017455351-pct00149
실시예 373 내지 386
하기 화합물을 실시예 169 및 170과 유사하게 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 11에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00150
Figure 112007017455351-pct00151
Figure 112007017455351-pct00152
실시예 387 내지 388
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 12 또는 14에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 4 또는 방법 17에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판된다.
Figure 112007017455351-pct00153
Figure 112007017455351-pct00154
실시예 389 내지 404
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 12 또는 14에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 7, 18 또는 19에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00155
Figure 112007017455351-pct00156
Figure 112007017455351-pct00157
실시예 405
2-[4-([1,4'] 비피페리디닐 -4- 일카바모일 )-2- 메톡시 - 페닐아미노 ]-4-(2-(2- 플루오로 -에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루오 로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00158
2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (방법 12 또는 14) 1150 mg (3.308 mmol)을 N-메틸-2-피롤리디논 2.5 ml에 용해시키고, 7-아미노-2-(2,2-디플루오로-에틸)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (방법 2) 883 mg (4.161 mmol)과 혼합한다. 1,4-디옥산 중의 HCl (0.460 mmol)의 4 M 용액 115 ㎕를 계량하여, 이 반응 혼합물에 가한다. 90℃에서 16 시간 후에, 반응 혼합물을 수용성 1 N 염산 150 ml에 교반시킨다. 침전물을 여과하여, 진공하에 건조시킨다.
수율: 1626 mg (3.110 mmol; 94%)
MS (ESI): 524 (M+H)+
이 침전물 100 mg (0.191 mmol), N-에틸디이소프로필-아민 240 ㎕ (1.402 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 89 mg (0.279 mmol) 및 4-아미노-[1,4']비피페리디닐-1'-키복실산 tert-부틸 76 mg (0.267 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 3 ml에 용해시킨다. 20℃에서 15 시간 후에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 디클로로메탄 20 ml 및 메탄올 5 ml에 용해시키고, 산화알루미늄을 통해 여과시킨다. 산화알루미늄을 디클로로메탄 및 메탄올 (4:1)의 혼합물로 수회 세정한다. 혼합한 분획의 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5 ml와 혼합한다. 이 혼합물을 20℃에서 3 시간 교반시킨 다음에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체 재료는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 90% 물 및 10% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 1 N 염산 500 ㎕와 혼합하여, 동결건조시킨다. 생성물을 삼염산염으로서 얻는다.
수율: 42 mg (0.053 mmol; 28%)
UV max: 322 nm
MS (ESI): 689 (M+H)+
Figure 112007017455351-pct00159
실시예 406 내지 407
하기 화합물을 실시예 405에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
Figure 112007017455351-pct00160
실시예 408
2-[2- 메톡시 -4-(1'- 메틸 -[1,4'] 비피페리디닐 -4- 일카바모일 )- 페닐아미노 ]-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00161
2-[4-([1,4']비피페리디닐-4-일카바모일)-2-메톡시-페닐아미노]-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (실시예 405) 70 mg (0.087 mmol)을 메탄올 3 ml에 용해시키고, 아세트산 8.5 ㎕ (0.508 mmol) 및 37% 포름알데히드 수용액 8 ㎕ (0.107 mmol)와 혼합한다. 그 다음에, 20℃에서 소듐 시아노보로하이드라이드 7.0 mg (0.112 mmol)을 가한다. 이 혼합물을 20℃에서 16 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시켜, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체 재료는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 1 N 염산 500 ㎕와 혼합하여, 동결건조시킨다. 생성물을 삼염산염으로서 얻는다.
수율: 18 mg (0.022 mmol; 25%)
UV max: 322 nm
MS (ESI): 703 (M+H)+
실시예 409 내지 491
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2- (4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 12 또는 14에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 2에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13, 20 또는 21에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00162
Figure 112007017455351-pct00163
Figure 112007017455351-pct00164
Figure 112007017455351-pct00165
Figure 112007017455351-pct00166
Figure 112007017455351-pct00167
Figure 112007017455351-pct00168
Figure 112007017455351-pct00169
Figure 112007017455351-pct00170
Figure 112007017455351-pct00171
Figure 112007017455351-pct00172
실시예 492 내지 621
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 12 또는 14에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 22에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13, 15, 20, 21, 23, 24 및 25 또는 문헌 [참조: J. Med. Chem. 2003, 46(5), 702-715]에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00173
Figure 112007017455351-pct00174
Figure 112007017455351-pct00175
Figure 112007017455351-pct00176
Figure 112007017455351-pct00177
Figure 112007017455351-pct00178
Figure 112007017455351-pct00179
Figure 112007017455351-pct00180
Figure 112007017455351-pct00181
Figure 112007017455351-pct00182
Figure 112007017455351-pct00183
Figure 112007017455351-pct00184
Figure 112007017455351-pct00185
Figure 112007017455351-pct00186
Figure 112007017455351-pct00187
Figure 112007017455351-pct00188
Figure 112007017455351-pct00189
실시예 622
2-(2-메톡시-4-[2-(2-피롤리딘-1- 일 -에틸카바모일)-에틸아미노]-페닐 아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1 H -이소인돌-4- 일아미노 )-5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00190
3-(4-아미노-3-메톡시-페닐아미노)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-프로피온아미드 염산염 (방법 28) 73 mg (0.193 mmol)을 2-부탄올 3 ml에 용해시키고, 2-클로로-4-(2-(2-플루오르에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5- 트리플루오로메틸-피리미딘 (방법 26) 50 mg (0.129 mmol)와 혼합한다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체 재료는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 90% 물 및 10% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 55% 물 및 45% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 1 M 수용성 염산 500 ㎕와 혼합하여, 동결건조시킨다. 생성물을 이염산염으로서 얻는다.
수율: 33 mg (0.045 mmol; 35%)
UV max: 314 nm
MS (ESI): 659 (M+H)+
1H-NMR: 1.35 - 1.48 (m, 3H), 1.64 - 1.78 (m, 4H), 2.37 - 2.46 (m, 2H), 3.48 - 3.75 (m, 4H), 3.97 - 4.14 (m, 1H), 4.50 - 4.78 (m, 3H), 5.55 - 5.71 (m, 1H), 6.14 - 6.42 (m, 2H), 6.96 - 7.32 (m, 3H), 7.86 - 7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)
실시예 623
2-(2- 플루오로 -에틸)-7-(2-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-1 H - 이미다조 l-2-일]-2-메톡시- 페닐아민 }-4-(2-(2- 플루오로 -에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1 H - 이소인 돌-4- 일아미노 )-5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00191
2-[2-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-1H-이미다조l-4-일]-에탄올 (방법 27) 0.07 g (0.3 mmol)을 디옥산 2 ml에 현탁시켜, 50℃의 초음파 세정기에서 용액으로 된다. 4 N 디옥산 염산 0.8 ml (3.20 mmol)를 가한다. 디옥산을 진공하에 제거시키고, 7-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아민)-2-(2-플루오로-에틸)-3-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 0.096 g (0,247 mmol)과 혼합하여, 부탄올에 현탁시킨다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 교반시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체 재료는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 75% 물 및 25% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 30% 물 및 70% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 암모니아를 물에 가한다. 이 중간 생성물 23 mg 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 0.018 g (0.094 mmol)을 테트라히드로푸란 0.9 ml 및 트리에틸아민 0.02 ml (0.139 mmol)에 현탁시켜, 4-디메틸아미노-피리딘 0.007g (0.057 mmol)과 혼합한다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 교반시킨다. 그 다음에, 피롤리딘 0.36 ml (5.064 mmol)와 혼합하고, 60℃에서 16 시간 교반시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체 재료는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 90% 물 및 10% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 60% 물 및 40% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물에 가한다.
수율: 7 mg (0.011 mmol, 28%)
MS (ESI): 639 (M+H)+
UV max: 330 nm
NMR: 1.42 - 1.46 (m, 3H), 1.78 - 2.08 (m, 6H), 2.29 (s, 1H), 3.95 - 4.16 (m, 4H), 4.52 - 4.78 (m, 3H), 7.09 - 7.13 (m, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.64 - 7.67 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 8.02 - 8.13 (m, 2H), 8.50 - 8.60 (m, 2H), 9.20 - 9.23 (m, 1H), 10.52 - 10.82 (m, 2H).
실시예 624 내지 638
하기 화합물을 실시예 622 또는 623에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 27 및 28에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00192
Figure 112007017455351-pct00193
Figure 112007017455351-pct00194
실시예 639
2-(4-(4-이소프로필-[1,4] 디아제핀 -1- 일 )-2-메톡시-페닐 아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4- 일아미노 )-5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00195
2-(4-(4-[1,4]디아제판-1-일)-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (실시예 622의 방법, 방법 28의 아닐린) 50 mg (0.087 mmol)을 디메틸아세트아미드 0.5 ml에 용해시키고, 아세톤 13 ㎕ (0.174 mmol)와 혼합한다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 37 mg (0.175 mmol)를 이 반응 혼합물에 가한다. 20℃ㅇ에서 16 시간 후에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체 재료는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 3.5 분 이내로 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 1 M 수용성 염산 500 ㎕와 혼합하여, 동결건조시킨다. 생성물을 이염산염으로서 얻는다.
수율: 51 mg (0.074 mmol; 85%)
UV max: 314 nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR: 1.23-1.35 (m, 6H), 1.35-1.51 (m, 3H), 2.16-2.29 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.42-3.66 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.83-4.00 (m, 2H), 4.00-4.16 (m, 1H), 4.50-4.79 (m, 3H), 6.32-6.63 (m, 2H), 7.08-8.59 (m, 4H), 9.24-9.76 (m, 1H), 10.67 (s, 2H)
실시예 640 내지 647
하기 화합물을 실시예 639에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
Figure 112007017455351-pct00196
실시예 648 내지 659
하기 화합물을 실시예 639에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 환원적 아미노화에서는 2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸- 피리미딘을 사용한다. 이 화합물을 제조하기 위한 아닐린은 방법 28에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00197
Figure 112007017455351-pct00198
실시예 660 내지 666
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-2-브로모-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 29에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 22에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00199
Figure 112007017455351-pct00200
실시예 667 내지 681
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘은 방법 14에 따라 제조될 수 있다. 대응하는 아닐린은 방법 22에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다. 또한, R3'기는 환원적 아미노화에 의해 실시예 639와 유사하게 합성될 수 있다. 측쇄에 또 하나의 보호된 아미노 기능을 아민을 사용한다. 사용된 보호기는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질기일 수 있다. 이러한 보호기는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 알려진 과정에 의해 분할되고, 환원적 아미노화 (실시예 639와 유사하게) 또는 알킬화 (방법 34 또는 WO2004052857와 유사하게)는 본 시퀀스의 최후 단계이다.
Figure 112007017455351-pct00201
Figure 112007017455351-pct00202
Figure 112007017455351-pct00203
실시예 682
2-(2- 메톡시 -4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로피온일아미노 ]- 페닐아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5-트리플루오로메틸-피리미딘
Figure 112007017455351-pct00204
2-(4-아크릴로일아미노-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (방법 30) 63 mg (0.116 mmol)을 메탄올 1 ml에 용해시키고, N-메틸-피페라진 70 mg (0.699 mmol)과 혼합한다. 20℃에서 48 시간 교반시킨 후에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체 재료는 C18-RP-실리카 겔이고, 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 2% 물 및 98% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 1 M 수용성 염산 500 ㎕와 혼합하여, 동결건조시킨다. 생성물을 이염산염으로서 얻는다.
수율: 58 mg (0.081 mmol; 70%)
UV max: 282 nm
MS (ESI): 645 (M+H)+
1H-NMR: 1.42 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.29 - 2.43 (m, 4H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 3.50 - 3.62 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.00 - 4.12 (m, 1H), 4.52 - 4.76 (m, 3H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.12 - 7.42 (m 4H), 7.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)
실시예 683 내지 692
하기 화합물을 실시예 682에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
Figure 112007017455351-pct00205
Figure 112007017455351-pct00206
실시예 693 내지 704
방법 30에 기재된 하기 화합물을 실시예 682에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-(2-브로모-아세틸아미노)-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 또는 2-(4-(2-브로모-아세틸아미노)-2-브로모-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 또는 2-[5-(2-브로모-아세틸아미노)-피리딘-2-일아미노]-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘을 친핵성 치환의 추출물로서 사용한다.
Figure 112007017455351-pct00207
Figure 112007017455351-pct00208
Figure 112007017455351-pct00209
실시예 705
2-(2- 메톡시 -4-[3-(3- 피롤리딘 -1-일-에틸)- 우레이도 ]- 페닐아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루 오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00210
2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (실시예 53과 유사하게) 70 mg (0.135 mmol)을 톨루엔 2 ml에 용해시키고, 트리에틸아민 190 ㎕ (1.348 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드 60 ㎕ (0.270 mmol)와 혼합한다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 48 시간 교반시킨다. 그 다음에, 현탁액의 온도를 2 시간 95℃ 로 조절한 결과, 투명한 갈색 용액이 형성된다. 그 다음에, 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘 31 mg (0.270 mmol)을 가해, 생성된 혼합물을 다시 95℃에서 1 시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 15 분 이내에 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 2% 물 및 98% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 5 M 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 되게 하여, 디클로로메탄 50 ml로 4회 추출한다. 합한 유기상을 건조시켜 용매를 진공하에 제거시킨다.
수율: 42 mg (0.067 mmol; 50%)
UV max: 282 nm
MS (ESI): 631 (M+H)+
1H-NMR: 1.42 - 1.48 (m, 3H), 1.69 - 1.79 (m, 4H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.49 - 3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 4.53 - 4.76 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
실시예 706
2-(2-메톡시-4-우레이도-페닐 아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1 H -이소인돌-4- 일아미노 )-5-트리플루오로 메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00211
본 화합물을 실시예 705와 유사하게 제조한다.
UV max: 282 / 314 nm
MS (ESI): 534 (M+H)+
1H-NMR: 1.42 (d, 3H), 3.48 - 3.64 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.98 - 4.13 (m, 1H), 4.50 - 4.77 (m, 3H), 5.89 (s, 2 H), 6.94 (d, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.33 - 8.41 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)
실시예 707
2-(2- 메톡시 -4-[(1- 메틸 -피페리딘-4- 카보닐 )-아미노]- 페닐아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00212
2-(4-아미노-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (방법 30)을 출발 물질로 하여, 숙련가에게 통상적인 아미드 결합법을 이용하여 상술한 생성물을 제조한다 (실시예 53 또는 1032 참조). 물질을 유리 여기로서 얻는다.
UV max: 282 nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.51 (d, 3H), 2.25 - 2.32 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.00 - 3.07 (m, 2H), 3.53 - 3.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.13 - 4.27 (m, 1H), 4.56 - 4.77 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.16 - 8.24 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.60 - 8.68 (m, 1H), 10.42 (s, 1H)
실시예 708 내지 795
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 측쇄에서 또 하나의 보호된 아미노 기능을 갖는 일차 아민을 2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-[2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘에 결합시킨다. 사용된 보호기는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질기일 수 있다. 이 보호기를 숙련가에게 통상적인 과정을 이용하여 분할하고, 환원적 아미노화 (실시예 639와 유사하게) 또는 알킬화 (방법 34 또는 WO2004052857과 유사하게)는 본 시퀀스의 최종 단계이다.
Figure 112007017455351-pct00213
Figure 112007017455351-pct00214
Figure 112007017455351-pct00215
Figure 112007017455351-pct00216
Figure 112007017455351-pct00217
Figure 112007017455351-pct00218
Figure 112007017455351-pct00219
Figure 112007017455351-pct00220
Figure 112007017455351-pct00221
Figure 112007017455351-pct00222
Figure 112007017455351-pct00223
Figure 112007017455351-pct00224
실시예 796
2-[2- 메톡시 -4-(2- 메틸 -2- 피롤리딘 -1-일- 프로필카바모일 )- 페닐아미노 ]-4-(2- (2-플 루오 로-에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00225
2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-[2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (실시예 53과 유사하게) 200 mg (0.385 mmol)을 0℃로 냉각된 디메틸포름아미드 1 ml에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 520 ㎕ (3.038 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 160 mg (0.498 mmol)과 혼합한다. 이 용액을 10분 후에 디메틸포름아미드 300 ㎕에 용해된 1,2-디아미노-2-메틸프로판 56 ㎕ (0.539 mmol)에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 교반시킨 다음에, 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 15 분 이내에 그래디언트 (시작점에서의 90% 물 및 10% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 50% 물 및 50% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 동결건조시킨다. 생성물을 이염산염으로서 얻는다. 이 중간 생성물을 탄산칼륨 70 mg (0.515 mmol) 및 요오드화칼륨 84 mg (0.506 mmol)과 혼합하여, 아세토니트릴 2 ml에 현탁시킨다. 1,4-디브로모부탄 20 ㎕ (0.170 mmol)를 이 혼합물에 가해, 환류 조건하에 16 시간 교반시킨다. 그 다음에, 용매를 진공하에서 제 거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 15 분 이내에 그래디언트 (시작점에서의 90% 물 및 10% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 50% 물 및 50% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 1 N 염산 0.5 ml와 혼합하여, 동결건조시킨다. 생성물을 이염산염으로서 얻는다.
수율: 20 mg (0.032 mmol, 8%)
UV max: 325 nm
MS (ESI): 644 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz): 1.30 - 1.47 (m, 9H), 1.85 - 2.01 (m, 4H), 3.20 - 3.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.99 - 4.15 (m, 1H), 4.51 - 4.78 (m, 3H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 7.73 - 7.77 (m, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 1H), 8.40 - 8.59 (m, 2H), 8.75 - 8.82 (m, 1H), 9.16 - 9.21 (m, 1H), 10.50 - 10.63 (m, 2H)
실시예 797 내지 806
하기 화합물을 실시예 796에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112007017455351-pct00226
Figure 112007017455351-pct00227
Figure 112007017455351-pct00228
실시예 807 내지 821
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응 하는 아닐린은 방법 31에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13, 21 또는 25에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00229
Figure 112007017455351-pct00230
Figure 112007017455351-pct00231
실시예 822 내지 885
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 31에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13, 15, 20, 21, 23, 24 및 25 또는 문헌 [참조: J. Med. Chem. 2003, 46(5), 702-715]에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00232
Figure 112007017455351-pct00233
Figure 112007017455351-pct00234
Figure 112007017455351-pct00235
Figure 112007017455351-pct00236
Figure 112007017455351-pct00237
Figure 112007017455351-pct00238
Figure 112007017455351-pct00239
Figure 112007017455351-pct00240
실시예 886 내지 891
하기 화합물을 실시예 622 또는 623에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 27 또는 28에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00241
실시예 892 내지 894
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 2-(4-카복시-2-브로모-페닐아미노)-4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 방법 29에 기재되어 있다. 대응하는 아닐린은 방법 31에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판된다.
Figure 112007017455351-pct00242
실시예 895
2-(2- 메톡시 -4-[(1- 메틸 -피페리딘-4- 카보닐 )-아미노]- 페닐아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루 오로메틸-피리미딘
에난티오머 1
Figure 112007017455351-pct00243
2-(4-아미노-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 에난티오머 1 (방법 30과 유사하게)을 출발 물질로 하여, 숙련가에 통상적인 아미드 결합법으로 상술한 생성물을 제조한다 (실시예 1032 참조). 이염산염으로서 얻는다.
UV max: 310 nm
MS (ESI): 616 (M+H)+
1H-NMR (500MHz): 1.42 (d, 3H), 1.69 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.00 - 4.12 (m, 1H), 4.52 - 4.75 (m, 3H), 7.16 (d, 3H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)
실시예 896
2-(2-메톡시-4-(2-피롤리딘-1- 일 - 아세틸아미노 )-페닐 아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1- 메틸 -3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
에난티오머 1
Figure 112007017455351-pct00244
2-(4-아미노-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 에난티오머 1 (방법 30과 유사하게)을 출발 물질로 하여, 숙련가에 통상적인 아미드 결합법으로 상술한 생성물을 제조한다 (실시예 1032 참조). 이염산염으로서 얻는다.
UV max: 282 nm
MS (ESI): 602 (M+H)+
1H-NMR (500MHz): 1.43 (d, 3H), 1.87 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 3.12 - 3.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 - 4.13 (m, 1H), 4.28 - 4.32 (m, 2H), 4.53 - 4.76 (m, 3H), 7.19 - 7.49 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.20 - 10.31 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.86 (s, 1H)
실시예 897 내지 952
실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여, 측쇄에서 또 하나의 보호된 아미노 기능을 갖는 일차 아민을 2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-[2-(2-플루오로-에틸)-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘 에난티오머 1에 결합시킨다. 사용된 보호기는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질기일 수 있다. 이 보호기를 숙련가에게 통상적인 과정을 이용하여 분할하고, 환원적 아미노화 (실시예 639와 유사하게) 또는 알킬화 (방법 34 또는 WO2004052857와 유사하게)는 본 시퀀스의 최종 단계이다.
Figure 112007017455351-pct00245
Figure 112007017455351-pct00246
Figure 112007017455351-pct00247
Figure 112007017455351-pct00248
Figure 112007017455351-pct00249
Figure 112007017455351-pct00250
Figure 112007017455351-pct00251
Figure 112007017455351-pct00252
실시예 953 내지 958
하기 화합물을 실시예 796에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다:
Figure 112007017455351-pct00253
Figure 112007017455351-pct00254
실시예 959
2-(2- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸카바모일 )- 페닐아미노 )-4-(2-(2- 플루오 로-에틸)-1-에틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00255
상술한 화합물의 라세미체 합성을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으 로 행한다. 대응하는 아닐린은 방법 22에 기재되어 있다. 2개의 에난티오머를 분취 크로마토그래피로 분리한다:
컬럼: 250 × 4.6 mm CHIRALPAKADH®
용리액: 25 에탄올 / 75 메탄올 (v/v) (0.03% 트리에틸아민을 각 용매에 간한다)
유속: 0.5 ml/min
온도: 20℃
처음에 용리되는 에난티오머는 에난티오머 1로 명명되고, 화학식에는 부호 *1을 갖고 있다:
에난티오머 1
Figure 112007017455351-pct00256
체류 시간: 9.96분
두 번째로 용리되는 에난티오머는 에난티오머 2로 명명되고, 화학식에는 부호 *2를 갖고 있다:
에난티오머 2
Figure 112007017455351-pct00257
체류 시간: 12.60분
실시예 960 내지 976
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 22에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00258
Figure 112007017455351-pct00259
Figure 112007017455351-pct00260
실시예 977 내지 980
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 6에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00261
Figure 112007017455351-pct00262
실시예 981 내지 999
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 32에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00263
Figure 112007017455351-pct00264
Figure 112007017455351-pct00265
Figure 112007017455351-pct00266
실시예 1000 내지 1024
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 33에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13 또는 21에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00267
Figure 112007017455351-pct00268
Figure 112007017455351-pct00269
Figure 112007017455351-pct00270
실시예 1025 내지 1032
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 10에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00271
Figure 112007017455351-pct00272
실시예 1033 내지 1035
하기 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 2에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00273
실시예 1036
2-(2- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에틸카바모일 )- 페닐아미노 )-4-(2-(2- 플루오로 -에틸)-1,1-디메틸-3-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -4- 일아미노 )-5- 트리플루오로메틸 -피리미딘
Figure 112007017455351-pct00274
상술한 화합물을 실시예 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대 응하는 아닐린은 방법 34에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판된다. 물질을 이염산염으로 얻는다.
UV max: 326, 286 nm
MS (ESI): 630 (M+H)+
1H-NMR (400MHz): 1.44 - 1.50 (m, 6H), 1.84 - 1.95 (m, 2H), 1.98 - 2.07 (m, 2H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 3.62 - 3.70 (m, 4H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 4.69 - 4.73 (m, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 8.44 - 8.55 (m, 2H), 8.77 - 8.82 (m, 1H), 9.11 - 9.15 (m, 1H), 9.91 - 10.03 (m, 1H), 10.51 - 10.55 (m, 1H)
실시예 1037
2-(2-메톡시-4-[2-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-에틸카바모일]-페닐 아미노 )-4-(2-(2-플루오로-에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1 H -이소인돌-4- 일아미노 )-5-아세틸-피리미딘
Figure 112007017455351-pct00275
2-(4-카복시-2-메톡시-페닐아미노)-4-(2-(2-플루오로-에틸)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노)-5-아세틸-피리미딘 (실시예 622 또는 623에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조됨) 50 mg (0.104 mmol)을 디메틸포름아미드 0.5 ml에 용해시키고, 72 ㎕ (0.520 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 34 mg (0.104 mmol)과 혼합한다. 20℃에서 20 분간 교반시킨 후에, 2-(4-메톡시피페라진-1-일)-에틸아민 23 mg (0.156 mmol)을 가한다. 반응을 20℃에서 2 시간 후에 완료한다. 그 다음에, 용매를 진공하에서 제거시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용된 담체는 C18-RP-실리카 겔이고, 20분 이내에 그래디언트 (시작점에서의 95% 물 및 5% 아세토니트릴, 및 끝점에서의 5% 물 및 95% 아세토니트릴로 구성된다)를 통과시킨다. 0.1% 포름산을 물 및 아세토니트릴에 가한다. 적절한 분획을 1 M 수용성 염산 500 ㎕와 혼합하여, 동결건조시킨다. 생성물을 삼염산염으로서 얻는다.
UV max: 326 nm
MS (ESI): 605 (M+H)+
1H-NMR (500MHz): 2.53-2.58 (m, 3H), 2.80-2.92 (m, 3H), 3.62-3.88 (m, 9H), 3.88-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 7.14-7.32 (m, 1H), 7.32-7.50 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.78-8.01 (m, 1H), 8.29-8.60 (m, 1H), 8.73-8.99 (m, 2H), 9.03-9.18 (m, 1H), 12.31-12.41 (m, 1H)
실시예 1038 내지 1060
하기 화합물을 실시예 1037에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 사 용된 아닐린은 방법 28에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다
Figure 112007017455351-pct00276
Figure 112007017455351-pct00277
Figure 112007017455351-pct00278
Figure 112007017455351-pct00279
실시예 1061 내지 1069
하기 화합물을 실시예 622 또는 623에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 28에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00280
Figure 112007017455351-pct00281
Figure 112007017455351-pct00282
실시예 1070 내지 1071
하기 화합물을 실시예 622 또는 623 및 53에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 28에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00283
실시예 1072 내지 1085
하기 화합물을 실시예 1037에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 대응하는 아닐린은 방법 28에 기재되어 있다. 아미드를 제조하는데 사용되는 아민은 시판되거나, 방법 13에 기재되어 있다.
Figure 112007017455351-pct00284
Figure 112007017455351-pct00285
생물학적 특성
DNA 염색에 이어서 FACS 분석에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 의해 발생되는 증식의 억제는 그 중에서도 특히 세포 주기의 G2/M기의 세포 정지에 의해 조정된다. 세포는 프로그램 세포사가 개시되기 전에, 사용된 세포의 종류에 따라, 이러한 세포 주기상의 특정 기간 동안 정지한다. 세포 주기의 G2/M기의 정지는 예를 들면, 특정한 세포 주기 키나제의 억제에 의해 개시될 수 있다. 이의 생물학적 특성을 기초로 하여, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물, 이의 이성질체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 과잉 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하기에 적합하다.
이러한 질환은 예를 들면, 바이러스 감염 (예를 들면, HIV 및 카포지 육종); 염증성 및 자기 면역 질환 (예를 들면, 대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체 신염 및 창상 치유); 세균, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 임파종 및 고형 종양; 피부병 (예를 들면, 건선); 골질환; 심장혈관 질환 (예를 들면, 재협착 및 비대) 등을 들 수 있다. 이들은 또한 방사선, 자외선 처리 및/또는 세포 증식 억제 처리로 인한 DNA 손상으로부터의 증식 세포 (예를 들면, 육모, 장세포, 혈액 및 전구세포)를 보호하기 위해 유용하다 (Davis et al., 2001). 새로운 화합물은 또한 동일한 징후에 사용되는 다른 활성 물질, 예를 들면, 세포 증식 억제제, 스테로이드 또는 항체와 조합하여, 상술한 질환의 예방, 단기 또는 장기 치료에 사용될 수 있다.
각종 키나제, 예를 들면 세린-트레오닌 키나제 PLK-1에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 재조합으로 생성된 단백질을 이용한 시험관 내 키나제 분석에 의해 ㄱ결정되었다. 이 분석에 있어서, 화합물은 PLK1에 대한 효과, 즉 예를 들면 1 μmol/L 미만, 통상 0.1 μmol/L의 IC50 값에 대하여 양호한 효과 내지 매우 양호한 효과를 나타낸다.
PLK -1 키나제 분석예
N-말단의 GST에 결합된 재조합 인간 PLK1 효소는 바귤로바이러스 (Sf21)로 감염된 곤충 세포로부터 분리된다. 글루타티온 세파로스 컬럼 상의 친화성 크로마 토그래피에 의해 정제를 행한다.
Sf-900 II 혈청 유리 곤충 세포 배지 (Life Technologies) 200 ml 중의 4×107 Sf21 세포 (Spodoptera frugiperda)를 스피너 플라스크에서 파종한다. 27℃ 및 70 rpm에서의 72 시간 배양 후에, 1×108 Sf21 세포를 새로운 스피너 플라스크의 전체 180 ml 배지 중에서 파종한다. 추가로 24 시간 후에, 재조합 바귤로바이러스 원액 20 ml를 가하고, 세포를 27℃에서 70 rpm으로 72 시간 배양한다. 수확 3시간 전에, 오카다산을 가해 (Calbiochem, 최종 농도 0.1 μM), 현탁액을 또한 배양시킨다. 세포수를 측정하고, 세포를 원심분리에 의해 제거하여 (5 분간, 4℃, 800 rpm), PBS (8 g NaCl/l, 0.2 g KCl/l, 1.44 g Na2HPO4/l, 0.24 g KH2PO4/l)로 1회 세정한다. 다시 원심분리한 후에, 펠릿을 액체 질소 중에서 급속 냉동시킨다. 그 다음에, 펠릿을 신속하게 해동시키고, 아이스 콜드 용해 완충액 (50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 5 ㎍/ml 류펩틴, 5 ㎍/ml 아프로티닌, 100 μM NaF, 100 μM PMSF, 10 mM β-글리세로포스페이트, 0.1 mM Na3VO4, 30 mM 4-니트로페닐포스페이트)에 재현탁시켜 1×108 세포/ 17.5 ml를 얻는다. 세포를 아이스 상에서 30분간 용해시킨다. 원심 분리 (4000 rpm, 5 분간)에 의한 세포 잔해의 제거 후에, 맑은 상청액을 글루타티온 세파로스 비드 (상청액 50 ml 당 재현탁 및 세정된 비드 1 ml)와 혼합하여, 혼합물을 회전 보드 상에서 4℃에서 30 분간 배양시킨다. 그 다음에, 비드를 용액 완충액으로 세정하여, 재조합 단백질을 1 ml 용리 완충액/ ml 재현탁 비드 (용리 완충액: 100 mM Tris/HCl pH=8.0, 120 mM NaCl, 20 mM 환원 글루타티온 (Sigma G-4251), 10 mM MgCl2, 1 mM DTT)를 사용하여 비드로부터 용리한다. 단백질 농도를 브래드포드 분석 (Bradford Assay)에 의해 측정한다.
분석
하기 성분을 96웰 둥근 바닥 디쉬 (Greiner bio-one, PS 마이크로타이터 ㅍ플레이트 No. 650101)의 웰에서 혼합한다:
- 6% DMSO, 0.5 mg/ml 카제인 (Sigma C-5890), 60 mM β-글리세로포스페이트, 25 mM MOPS pH=7.0, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT 중의 가변 농도로 테스트되는 화합물 10 ㎕ (예를 들면, 300 μM에서 시작하여, 1:3으로 희석)
- 20 ㎕ 기질 용액 (25 mM MOPS pH=7.0, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 30 mM β-글리세로포스페이트, 0.25 mg/ml 카제인)
- 20 ㎕ 효소 희석 (25 mM MOPS pH=7.0, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT 중의 효소 원액의 1:100 희석)
-10 ㎕ ATP 용액 (1.11×106 Bq/ml γ-P33-ATP를 갖는 45 μM ATP).
ATP 용액을 가하여 반응을 개시하여, 30℃에서 40 분간 계속해서 가볍게 흔든다 (IKA Schuttler MTS2 상에서 650 rpm). 반응을 웰당 아이스 콜드 5% TCA 125 ㎕를 가해 정지시켜, 적어도 30분간 아이스 상에서 배양시킨다. 침전물을 수확하여 여과판 (96웰 마이크로타이터 필터 플레이트: UniFilter-96, GF/B; Packard; No.6005177)으로 이송한 다음에, 1% TCA로 4회 세정하여, 60℃에서 건조시킨다. 웰당 신틸레이션 용액 (Ready-Safe; Beckmann) 35 ㎕ 첨가 후에, 플레이트를 실링 테이프로 빈틈없이 밀봉시키고,침전된 P33의 양을 월락 베타카운터 (Wallac Betacounter)로 측정한다. 측정된 데이터를 스탠더드 그래이프패드 소프트웨어 ( standard Graphpad software; Levenburg-Marquard Algorhythmus)를 이용하여, 평가한다.
본 발명의 화합물의 증식 억제 작용을 배양된 인간 종양 세포에 대한 세포독성 테스트 및/또는 예를 들면 HeLa S3 세포에 대한 FACS 분석에서 측정한다. 양 테스트 방법에 있어서, 화합물은 양호한 활성 내지 매우 양호한 활성, 즉 예를 들면 5 μmol/L 미만, 일반적으로 1 μmol/L 미만의 HeLa S3 세포독성 테스트의 EC50값을 나타낸다.
배양된 인간 종양 세포에 대한 세포독성의 측정
배양된 인간 종양 세포에 대한 세포독성을 측정하기 위해, 자궁 경암 종양 세포주 HeLa S3 세포 (American Type Culture Collection (ATCC)로부터 얻음)를 Ham's F12 배지 (Life Technologies) 및 10% 소 태아 혈청 (Life Technologies)에서 배양하여, 대수 증식기에서 수확한다. 그 다음에, HeLa S3 세포를 웰당 1000개의 세포의 밀도로 96웰 플레이트 (Costar)에 분배하여, 인큐베이터 (37℃ 및 5 % CO2)에서 하룻밤 동안 배양시키는데, 각 플레이트에는 6개의 웰이 배지로만 채워져 있다 (배지 컨트롤로서 3개의 웰, 환원된 알라마블루 시약 (reduced AlamarBlue reagent)을 갖는 배양용 3개의 웰). 활성 물질을 각종 농도로 세포에 가한다 (DMSO 중에 용해됨; DMSO 최종 농도: 0.1%) (각 경우에 삼중 측정). 72 시간 배배양한 후에, 알라마블루 시약 (AccuMed International) 20 ㎕를 각 웰에 가해, 세포를 추가로 5 내지 7 시간 배양시킨다. 대조군으로서, 환원된 알라마블루 시약 20 ㎕를 3개의 웰 각각에 가한다 (30분간 오토클레이브된 알라마블루 시약). 배양 후에, 각각의 웰에 있어서의 알라마블루 시약의 색 변화를 퍼킨 엘마 (Perkin Elmer) 형광 분광 광도계 (여기 530 nm, 방출 590 nm, 슬릿 15개, 적분 시간 0.1)에서 측정한다. 반응한 알라마블루 시약의 양은 세포의 대사 활성을 나타낸다. 상대 세포 활성을 대조군 (저해제를 포함하지 않는 HeLa S3 세포)의 비율로서 계산하여, 세포 활성을 50% (IC50)로 억제하는 활성물질 농도를 유도한다. 더미값 (배지 컨트롤)의 보정을 이용한 3개의 개별 측정으로부터 값을 계산한다.
FACS 분석
요오드화프로피듐 (PI)은 2본쇄 DNA에 화학량론적으로 결합하므로, 세포내 DNA 함량을 기초로 하여 세포 주기의 G1, S, 및 G2/M기의 세포 비율을 측정하는데 적합하다. G0 및 G1기의 세포는 2배체 DNA 함량 (2N)을 갖는 반면에, G2 또는 유사분열기의 세포는 4N DNA 함량을 갖는다.
PI 염색에 관해서는, 예를 들면, 1×106 HeLa S3 세포를 75 cm2 세포 배양 플라스에 파종하고, 24 시간 후에, 0.1% DMSO를 대조군으로서 가하거나, 다양한 농도로 (0.1% DMSO 중에서) 물질을 가한다. 세포를 2×PBS로 세정하기 전에, 물질 또는 DMSO로 배양시킨 후에, 트립신/EDTA으로 분리한다. 세포를 원심분리하여 (1000 rpm, 5 분간, 4℃), 세포를 PBS 0.1 ml에 재현탁시키기 전에 세포 펠릿을 PBS로 2회 세정한다. 그 다음에, 세포를 4℃에서 16 시간 또는 -20℃에서 2 시간 80% 에탄올로 고정된다. 고정된 세포를 원심분리하고 (1000 rpm, 5 분간, 4℃), PBS로 세정한 다음에, 다시 원심분리한다. 세포 펠릿을 PBS 중의 0.25% 트리톤 X-100 2 ml 중에 재현탁시키고, PBS 5 ml를 가하기 전에 5분간 아이스 상에서 배양시켜, 혼합물을 다시 원심분리한다. 세포 펠릿을 PI 염색 용액 (1×PBS 중의 0.1 mg/ml RNase A (Sigma, No. R-4875), 10 ㎍/ml 요오드화프로듐 (Sigma, No. P-4864)) 350 ㎕ 중에 재현탁시킨다. 세포를 FACS 스캔을 위해 샘플 측정 용기로 이송하기 전에 염색 완충액으로 어둠 속에서 20 분간 배양시킨다. DNA 측정을 아르곤 레이저 (500 mW, 방출 488 nm) 및 DNA Cell Quest Programme (BD)을 갖는 벡톤 디킨슨 FACS 분석기 (Becton Dickinson FACS Analyzer)에서 행한다. 대수 PI 형광을 밴드 패스 필터 (BP 585/42)로 측정한다. 개개의 세포 주기상의 세포 집단을 ModFit LT Programme (Becton Dickinson)을 사용하여 정량화한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한 다른 종양 세포에 대하여 테스트된다. 예를 들면, 이들 화합물은 모든 종류의 조직의 암종에 대하여 효과적이고 (예를 들면, 흉부 (MCF7); 결장 (HCT116), 두부 및 목 (FaDu), 폐 (NCI-H460), 췌장 (BxPC-3), 전립선 (DU145)), 육종 (예를 들면, SK-UT-1B), 백혈병 및 임파종 (예를 들면, HL-60; Jurkat, THP-1) 및 기타 종양 (예를 들면, 흑색종 (BRO), 신경 교종 (U-87MG)), 이러한 증상에 사용될 수 있다. 이는 모든 종양 종류의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 광범위한 적용성의 증거이다.
일반식 (I)의 화합물은 이들 자체 또는 본 발명의 다른 활성물질과 함께, 임 의로 또한 다른 약리적 활성물질과 함께 사용될 수 있다.
적절한 제제로는 예를 들면 정제, 캡슐, 좌약, 용액, 특히 주사용 용액 (피하 주사, 점적, 근육내) 및 주입액, 엘릭시르, 에멀젼 또는 분산성 분말을 들 수 있다. 약제학적 활성 화합물의 양은 전체로서 조성물의 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량%의 범위, 즉 이하에 명시되는 용량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 상술한 투여량은 필요하다면, 하루에 수회일 수 있다.
적절한 정제는 예를 들면, 활성 물질을 공지의 부형제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스 등의 불활성 희석제, 콘스타치 또는 알긴산 등의 붕괴제, 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 스테아르산마그네슘 또는 탤크 등의 윤활제 및/또는 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 또는 폴리비닐아세테이트 등의 지연 방출 제제와 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함한다.
따라서, 코팅 정제는 정제 코팅에 통상 사용되는 물질, 예를 들면 콜리돈 또는 셸락, 아라비아 검, 탤크, 이산화티탄 또는 슈가와 함께 정제와 유사하게 생성된 코어를 코팅함으로써 제조될 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 부적합성을 예방하기 위해서는, 코어는 또한 다수의 층으로 구성될 수 있다. 유사하게는 정제 코팅은 아마도 정제에 관해 상술한 부형제를 사용하여, 지연 방출을 달성하도록 다수의 층으로 구성될 수 있다.
본 발명에 의한 활성물질 또는 이의 혼합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭시르는 또한 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 슈가 등의 감미제 및 향미증진제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물 등의 향료를 포함할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 소듐카복시메틸셀룰로스 등의 증점제, 예를 들면, 지방 알콜과 에틸렌옥사이드의 축합 생성물 등의 습윤제, 또는 p-히드록시벤조에이트 등의 방부제를 함유할 수 있다.
주사액 및 주입액은 통상적인 방법으로, 예를 들면 등장제, p-히드록시벤조에이트 등의 방부제, 또는 에틸렌디아민테트라아세트산 등의 알칼리 금속염 등의 안정제를 첨가하고, 임의로 에멀젼화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조되고, 물이 희석제로서 사용되지만, 예를 들면 유기 용매는 임의로 용매화제 또는 용해 보조제로서 사용될 수 있고, 주사용 바이알 또는 앰풀 또는 수액병으로 이송될 수 있다.
하나 이상의 활성물질 또는 활성물질의 혼합물을 함유하는 캡슐은 예를 들면, 활성물질을 락토스 또는 소르비톨 등의 불활성 담체와 혼합하여, 이들을 젤라틴 캡슐로 패킹함으로서 제조될 수 있다. 적절한 좌약은 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체 등의 상기 목적을 위해 제공된 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제로는 예를 들면, 물, 파라핀 (예를 들면, 석유 유분)등의 약제학적으로 허용가능한 유기 용매, 식물유 (예를 들면, 땅콩 또는 참기름), 일작용성 또는 다작용성 알콜 (예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 광물 분말 (예를 들면, 카올린, 클레이, 탤크, 초크), 합성 광물 분말 (예를 들면, 고도로 분산된 규산 및 규산염), 슈가 (예를 들면, 캔 슈가, 락토스 및 글루코스), 에멀젼화제 (예를 들면, 리그닌, 아황산 펄프 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제 (예를 들면, 스테아르산마그네슘, 탤크, 스테아르산 및 라우릴황산나트륨)를 들 수 있다.
제제는 통상적인 방법, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로, 가장 바람직하게는 경구 경로에 의해 투여된다. 경구 투여용으로는, 정제는 물론 상술한 담체와는 별개로, 전분, 바람직하게는 포테이토 스타치, 젤라틴 등의 각종 첨가제와 함께, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 제이인산칼슘 등의 첨가제를 함유할 수 있다. 게다가, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 탤크 등의 윤활제 는 타정 공정과 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액인 경우에는, 활성물질은 상술한 부형제 이외에도, 향미증진제 또는 착색제와 혼합될 수 있다.
비경구용으로는 활성물질과 적절한 액체 담체의 용액이 사용될 수 있다. 정맥 주사용 용량은 시간당 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 시간당 5 내지 500 mg이다.
그러나, 종종 체중, 투여 경로, 약물에 대한 개인 반응, 이의 제형 특성 및 약물이 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 상술한 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 경우에 따라서는 상술한 최소 용량 미만으로 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에서는 상한값을 초과해야 될 수도 있다. 다량을 투여하는 경우에는, 이것을 하루에 걸쳐서 다수의 적은 용량으로 분할하는 것이 바람직할 수 있다.
하기 제제 처방예는 본 발명의 범위를 한정하지 않고 본 발명을 예시한다,
제제 처방예
A) 정제 정제당
활성물질 100 mg
락토스 140 mg
콘스타치 240 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
-------
500 mg
미분한 활성물질, 락토스 및 약간의 콘스타치를 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝한 다음에, 수 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시켜, 반죽한 다음, 습식 조립하여, 건조시킨다. 과립, 잔존하는 콘스타치 및 스테아르산마그네슘을 스크리닝하여, 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여, 적절한 형상 및 사이즈의 정제를 얻는다.
B) 정제 정제당
활성물질 80 mg
락토스 55 mg
콘스타치 190 mg
미결정성 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
카르복시메틸스타치나트륨 23 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
--------
400 mg
미분한 활성물질, 약간의 콘스타치, 락토스, 미결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하여, 혼합물을 스크리닝한 후에, 잔존하는 콘스타치 및 물과 작용하여 과립체를 형성하고, 건조시켜 스크리닝한다. 카르복시메틸스타치나트륨 및 스테아르산마그네슘을 가해 혼합하여, 얻어진 혼합물을 압축하여 적절한 사이즈의 정제를 형성한다.
C) 앰풀 용액
활성물질 50 mg
염화나트륨 50 mg
주사용수 5 ml
활성물질을 이의 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가해 등장성을 지니게 한다. 얻어진 용액을 여과시키고, 발열 물질을 제거시켜, 여액을 무균 상태하에서 앰풀로 이송시킨 다음, 멸균시켜 퓨전에 의해 밀봉시킨다. 앰풀은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성물질을 함유한다.

Claims (15)

  1. 일반식 (1)의 화합물, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 다이어스테레오머 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용가능한 산부가염:
    Figure 112012086458907-pct00286
    상기 식에서,
    W는 N 또는 C-R2를 나타내고;
    X는 -NR1a, O 또는 S를 나타내며;
    Y는 CH 또는 N을 나타내고;
    Z는 -CF3를 나타내며;
    A는 일반식 (i), (ii) 또는 (iii) 중에서 선택되고;
    Figure 112012086458907-pct00287
    Q1 는 단환식 또는 이환식 아릴 화합물을 나타내며;
    각 경우의 B1 , B2 , B3 및 B4 는 서로 독립적으로 C-RgRh, N-Ri, O 또는 S를 나타내고;
    R1 및 R1a 각각은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내며;
    R2 는 수소, 할로겐, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되는 기, 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환되거나 다치환된 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되며;
    각 경우의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, =O, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되는 기; 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 , C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환되거나 다치환된 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되거나; 임의로 동일하거나 인접하는 C 원자에 위치하는 Rg 및 Rh는 서로 결합하여 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 공동으로 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-5원 알킬 브리지에 결합될 수 있으며;
    Ri 는 수소, =O, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되는 기; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환되거나 다치환된 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되거나; 임의로 인접하는 N 원자에 위치하는 Ri기는 함께 결합되거나, 인접하는 C 원자에 위치하는 Rg 또는 Rh와 함께 Ri는 서로 결합하여 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 공동으로 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-5원 알킬 브리지에 결합될 수 있으며;
    R3 는 일반식 (iv) 내지 (x) 중에서 선택되고;
    Figure 112012086458907-pct00288
    R4, R5 및 R6 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1-5-알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되고;
    L은 결합, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1-16-알킬, C2-16-알케닐, C2-16-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되며;
    Q2 및 Q3 는 서로 독립적으로 결합, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1-16-알킬, C2-16-알케닐, C2-16-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되고;
    R7 은 수소, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1-16-알킬, C2-16-알케닐, C2-16-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되며;
    R8, R9 및 R 10 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, -OH, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되고;
    여기서, 상기 아릴은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단환 또는 이환이고;
    상기 헤테로아릴은 5 내지 14개의 탄소 원자를 포함하되, 하나 이상의 탄소 원자 대신에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 단환 또는 이환이고;
    상기 헤테로사이클릴은 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하되, 하나 이상의 탄소 원자 대신에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 포화 또는 불포화, 비방향족, 단환, 이환 또는 가교 이환이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 C-R2를 나타내고 그 외의 기들은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 -NR1a 또는 산소를 나타내고;
    R1 및 R1a 가 수소를 나타내며;
    R3 가 일반식 (iv) 또는 (x)을 나타내고;
    Figure 112012086458907-pct00289
    그 외의 기들은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 CH를 나타내고, Q1 이 단환식 아릴 화합물을 나타내며, 그 외의 기들은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Rc 가 수소, -F, -Cl, 메틸 및 에틸 중에서 선택되는 기를 나타내고, 그 외의 기들은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Ra 및 Rb 각각이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르; 또는 C1-2-알킬, C2-알케닐, C2-알키닐, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환되거나 다치환된 기를 나타내며, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR5, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4, -SO2NR4R5 , -OSO2NR4R5, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되고, 그 외의 기들은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Ra 및 Rb 각각이 서로 독립적으로 수소 또는 플루오르를 나타내고, 그 외의 기들은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 감염증, 염증성 및 자기 면역 질환, 피부병, 골질환 또는 심혈관질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로서의 화합물 또는 이의 약제학적 활성염.
  9. 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께, 활성성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 암, 감염증, 염증성 및 자기 면역 질환, 피부병, 골질환 또는 심혈관질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암, 감염증, 염증성 및 자기 면역 질환, 피부병, 골질환 또는 심혈관질환의 치료 또는 예방용 약제.
  11. 일반식 (1)의 화합물, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 다이어스테레오머 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용가능한 산부가염; 및
    적어도 하나의 다른 세포증식억제성(cytostatic) 또는 세포독성(cytotoxic) 활성 물질, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 다이어스테레오머 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는,
    암, 감염증, 염증성 및 자기 면역 질환, 피부병, 골질환 또는 심혈관질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물:
    Figure 112012086458907-pct00290
    상기 식에서,
    W는 N 또는 C-R2를 나타내고;
    X는 -NR1a, O 또는 S를 나타내며;
    Y는 CH 또는 N을 나타내고;
    Z는 -CF3를 나타내며;
    A는 일반식 (i), (ii) 또는 (iii) 중에서 선택되고;
    Figure 112012086458907-pct00291
    Q1 는 단환식 또는 이환식 아릴 화합물을 나타내며;
    B1 , B2 , B3 및 B4 각각은 서로 독립적으로 C-RgRh, N-Ri, O 또는 S를 나타내고;
    R1 및 R1a 각각은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R2 는 수소, 할로겐, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되는 기, 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환되거나 다치환된 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되며;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 및 Rh 각각은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, =O, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -C=NRi, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되는 기; 또는 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 , C3-6-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환되거나 다치환된 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되고; 임의로 동일하거나 인접하는 C 원자에 위치하는 Rg 및 Rh는 서로 결합하여 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 공동으로 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-5원 알킬 브리지에 결합될 수 있으며;
    Ri 는 수소, =O, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6 중에서 선택되는 기; 또는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 임의로 일치환되거나 다치환된 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, R8, -NO2, -OR4, -C(=O)R4, -C(=O)OR4, -C(=O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)OR5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4SO2R5, -N=CR4R5, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -SO2NR4R5, -NR4SO2NR5R6, -OSO2NR5R6, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되고; 임의로 인접하는 N 원자에 위치하는 Ri기는 함께 결합되거나, 인접하는 C 원자에 위치하는 Rg 또는 Rh와 함께 Ri는 서로 결합하여 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 공동으로 포화되거나 부분적으로 불포화된 3-5원 알킬 브리지에 결합될 수 있으며;
    R3 는 일반식 (iv) 내지 (x) 중에서 선택되고;
    Figure 112012086458907-pct00292
    R4, R5 및 R6 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1-5-알킬, C2-5-알케닐, C2-5-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되고;
    L은 결합, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1-16-알킬, C2-16-알케닐, C2-16-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되며;
    각 경우의 Q2 및 Q3 는 서로 독립적으로 결합, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1-16-알킬, C2-16-알케닐, C2-16-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, -NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9 , -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되고;
    R7 은 수소, 또는 임의로 일치환되거나 다치환된 C1-16-알킬, C2-16-알케닐, C2-16-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐, NO2, -OR8, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -C(=O)NR8R9, -NR8R9, -NR8COR9, -NR8C(=O)OR9, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=O)ONR9R10, -NR8SO2R9, -N=CR8R9, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR9R10, -OSO2NR8R9, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 선택되며;
    R8, R9 및 R 10 각각은 서로 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 C1-8-알킬, C2-8-알케닐, C2-8-알키닐, C3-10-사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되는 기를 나타내는데, 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐, -NH2, -OH, -OCN, -SCN, -CF3 및 -CN 중에서 선택되며;
    여기서, 상기 아릴은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단환 또는 이환이고;
    상기 헤테로아릴은 5 내지 14개의 탄소 원자를 포함하되, 하나 이상의 탄소 원자 대신에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 단환 또는 이환이고;
    상기 헤테로사이클릴은 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하되, 하나 이상의 탄소 원자 대신에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 가지는 포화 또는 불포화, 비방향족, 단환, 이환 또는 가교 이환이다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020077004974A 2004-08-20 2005-08-18 Ｐｌｋ 저해제로서의 2,4-디(아미노페닐)피리미딘 KR101277506B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04019775 2004-08-20
EP04019775.8 2004-08-20
PCT/EP2005/054089 WO2006021544A1 (de) 2004-08-20 2005-08-18 2,4-di(amimopheyl) pyrimidine als plk inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070048757A KR20070048757A (ko) 2007-05-09
KR101277506B1 true KR101277506B1 (ko) 2013-06-25

Family

ID=34926239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077004974A KR101277506B1 (ko) 2004-08-20 2005-08-18 Ｐｌｋ 저해제로서의 2,4-디(아미노페닐)피리미딘

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7521457B2 (ko)
EP (1) EP1781640B1 (ko)
JP (1) JP5060294B2 (ko)
KR (1) KR101277506B1 (ko)
CN (1) CN101044137A (ko)
AR (1) AR051195A1 (ko)
AU (1) AU2005276500B2 (ko)
BR (1) BRPI0514371A (ko)
CA (1) CA2573371C (ko)
DK (1) DK1781640T3 (ko)
ES (1) ES2532611T3 (ko)
HU (1) HUE025285T2 (ko)
IL (1) IL181421A (ko)
MX (1) MX2007002055A (ko)
NZ (1) NZ553632A (ko)
PL (1) PL1781640T3 (ko)
RU (1) RU2404979C2 (ko)
TW (1) TWI421248B (ko)
WO (1) WO2006021544A1 (ko)
ZA (1) ZA200700084B (ko)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
TW200804364A (en) * 2006-02-22 2008-01-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
CA2648170A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2, 4-diaminopyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
US8623887B2 (en) * 2006-05-15 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
BRPI0719883A2 (pt) * 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
US8148391B2 (en) 2006-10-23 2012-04-03 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
CN101678215B (zh) * 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
PE20090803A1 (es) * 2007-05-16 2009-07-11 Lilly Co Eli Compuestos triazolil aminopirimidin como inhibidores de plk1
TWI450720B (zh) 2007-07-05 2014-09-01 Array Biopharma Inc 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
AU2008277446A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives 934
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
MX2010001664A (es) 2007-08-14 2010-03-10 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos.
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
BRPI0914556A2 (pt) * 2008-08-12 2015-08-04 Boehringer Ingelheim Int Processo para a preparação de compostos de piperazina substituídos por cicloalquila
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
TWI491605B (zh) * 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
WO2010072155A1 (zh) * 2008-12-26 2010-07-01 复旦大学 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
JP5815411B2 (ja) 2008-12-30 2015-11-17 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピリミジンジアミンキナーゼ阻害剤
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
CN102292329B (zh) * 2009-04-24 2014-09-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2010129053A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2010135524A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
CN102459248A (zh) 2009-05-26 2012-05-16 埃克塞里艾克西斯公司 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法
TW201100441A (en) * 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
SG179172A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Avila Therapeutics Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
MY160734A (en) 2010-08-10 2017-03-15 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
NZ710636A (en) 2010-11-01 2017-02-24 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
HUE037844T2 (hu) 2010-11-10 2018-09-28 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
PL2646448T3 (pl) 2010-11-29 2017-12-29 OSI Pharmaceuticals, LLC Makrocykliczne inhibitory kinazy
US8546443B2 (en) 2010-12-21 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylic oxindole pyrimidines
WO2012127032A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
TWI510480B (zh) 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ko) 2011-07-01 2018-04-28
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
US9242975B2 (en) 2012-01-13 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
CN104254533B (zh) 2012-01-13 2017-09-08 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
US9670161B2 (en) * 2012-10-18 2017-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
BR112015009850A2 (pt) 2012-11-08 2017-07-11 Bristol Myers Squibb Co compostos de piridila substituídos por heteroarila úteis como moduladores de quinase
TW201422606A (zh) 2012-11-08 2014-06-16 必治妥美雅史谷比公司 可作爲激酶調節劑之經雙環雜環取代之吡啶化合物
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
JP6091248B2 (ja) * 2013-02-22 2017-03-08 キヤノン株式会社 プリンタ
AP2015008707A0 (en) 2013-03-14 2015-09-30 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
UY35935A (es) 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
UY36749A (es) 2015-06-24 2016-12-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Compuestos de aminopiridina sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4, y composiciones farmacéuticas que los contienen
JP6843775B2 (ja) 2015-06-24 2021-03-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物
EP3313844B1 (en) 2015-06-24 2020-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
MX2018000418A (es) * 2015-07-29 2018-08-14 Esteve Labor Dr Derivados de amida que tienen actividad multimodal contra el dolor.
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
CN106831730B (zh) * 2017-01-11 2019-11-26 温州医科大学 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
ES2889926T3 (es) 2017-05-11 2022-01-14 Bristol Myers Squibb Co Tienopiridinas y benzotiofenos útiles como inhibidores de IRAK4
IL275839B2 (en) 2018-01-08 2024-02-01 Chemocentryx Inc Methods for the treatment of generalized abscess psoriasis using a CCR6 or CXCR2 antagonist
WO2022147622A1 (en) * 2021-01-07 2022-07-14 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Isoindolinone aminopyrimidine compounds as inhibitors of nuak kinases, compositions and uses thereof
CN117658987A (zh) * 2022-09-08 2024-03-08 上海深势唯思科技有限责任公司 作为plk1抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
KR20030020925A (ko) * 2000-07-11 2003-03-10 아스트라제네카 아베 피리미딘 유도체

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4653487A (en) * 1986-01-29 1987-03-31 Maale Gerhard E Intramedullary rod assembly for cement injection system
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001076514A2 (en) * 2000-04-05 2001-10-18 Kyphon Inc. Methods and devices for treating fractured and/or diseased bone
US6749595B1 (en) * 2000-06-15 2004-06-15 Kieran P. J. Murphy Cement delivery needle
US7144414B2 (en) * 2000-06-27 2006-12-05 Smith & Nephew, Inc. Surgical procedures and instruments
US6595998B2 (en) * 2001-03-08 2003-07-22 Spinewave, Inc. Tissue distraction device
US20020188300A1 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 Arramon Yves P. Cannula system for hard tissue implant delivery
US6679890B2 (en) * 2001-08-28 2004-01-20 Joseph Y. Margulies Method and apparatus for augmentation of the femoral neck
EP1448089A4 (en) * 2001-11-01 2008-06-04 Spine Wave Inc DEVICES AND METHODS FOR SPINACH RECOVERY
US6582439B1 (en) * 2001-12-28 2003-06-24 Yacmur Llc Vertebroplasty system
AU2003284399A1 (en) * 2002-11-14 2004-06-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Plk inhibitors
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
MY147449A (en) * 2003-08-15 2012-12-14 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
US7740633B2 (en) * 2003-10-23 2010-06-22 Trans1 Inc. Guide pin for guiding instrumentation along a soft tissue tract to a point on the spine
US7699852B2 (en) * 2003-11-19 2010-04-20 Zimmer Spine, Inc. Fenestrated bone tap and method
AU2004293566B2 (en) * 2003-11-28 2011-04-21 Gensch, Barbara Method and device for producing one or several gases
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US7513901B2 (en) * 2005-05-19 2009-04-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Graft syringe assembly
US20090012525A1 (en) * 2005-09-01 2009-01-08 Eric Buehlmann Devices and systems for delivering bone fill material
US7901409B2 (en) * 2006-01-20 2011-03-08 Canaveral Villegas Living Trust Intramedullar devices and methods to reduce and/or fix damaged bone

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002523497A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
KR20030020925A (ko) * 2000-07-11 2003-03-10 아스트라제네카 아베 피리미딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
TWI421248B (zh) 2014-01-01
EP1781640A1 (de) 2007-05-09
RU2404979C2 (ru) 2010-11-27
RU2007109870A (ru) 2008-11-10
DK1781640T3 (en) 2015-04-20
US20090163465A1 (en) 2009-06-25
IL181421A0 (en) 2007-07-04
US7521457B2 (en) 2009-04-21
AR051195A1 (es) 2006-12-27
AU2005276500A1 (en) 2006-03-02
WO2006021544A1 (de) 2006-03-02
KR20070048757A (ko) 2007-05-09
US20090149438A1 (en) 2009-06-11
HUE025285T2 (en) 2016-03-29
PL1781640T3 (pl) 2015-06-30
US20060148800A1 (en) 2006-07-06
EP1781640B1 (de) 2015-01-07
CA2573371A1 (en) 2006-03-02
MX2007002055A (es) 2007-03-29
IL181421A (en) 2015-05-31
ES2532611T3 (es) 2015-03-30
JP5060294B2 (ja) 2012-10-31
ZA200700084B (en) 2008-02-27
TW200619218A (en) 2006-06-16
BRPI0514371A (pt) 2008-06-10
CA2573371C (en) 2013-02-19
CN101044137A (zh) 2007-09-26
US20110086842A1 (en) 2011-04-14
AU2005276500B2 (en) 2012-05-10
JP2008510691A (ja) 2008-04-10
NZ553632A (en) 2010-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101277506B1 (ko) Ｐｌｋ 저해제로서의 2,4-디(아미노페닐)피리미딘
US11098061B2 (en) MK2 inhibitors and uses thereof
JP4890452B2 (ja) Ｐｌｋインヒビターとしてのピリミジン化合物
US7371753B2 (en) Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP5306830B2 (ja) 癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び／又は予防用の２，４−ジアミノピリミジン誘導体
US20060047118A1 (en) New pteridinones as PLK inhibitors
KR20070084066A (ko) 단백질 키나제 억제제 화합물 및 조성물
JP2009533378A (ja) ２，４−ジアミノピリミジン誘導体及び癌の治療のためのそれらの使用
CA2736281A1 (en) Tri-substituted pyrimidine compounds and their use as pde10 inhibitors
JP2007504159A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
WO2021239727A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
JP2006519234A (ja) 新規化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160613

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170609

Year of fee payment: 5