KR20110033239A - 단백질 키나제 억제제 - Google Patents

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장-다미앙 샤리에
스티븐 더란트
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제 매개 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

단백질 키나제 억제제 {PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 출원은 2008년 6월 23일에 출원된 미국 가출원 61/074,703을 우선권 주장한다. 상기 인용된 출원의 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
신규 치료제에 대한 연구는 최근 수년간 질환과 관련된 효소 및 기타 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함으로써 큰 도움을 받았다. 집중 연구의 대상이 되는 효소 중 하나의 중요한 부류는 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내 다양한 신호 도입 과정의 제어를 담당하는, 구조적으로 관련된 대형 패밀리의 효소들을 구성한다 (문헌 [G. Hardie et al., The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA, 1995] 참조). 단백질 키나제는 그의 구조 및 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 조상 유전자로부터 진화한 것으로 생각된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250-300의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 그들이 인산화시키는 기질에 의해 패밀리로 범주화될 수 있다 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 서열 모티프는 각각의 이들 키나제 패밀리에 일반적으로 상응하는 것으로 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [S.K. Hanks et al., FASEB J., 1995, 9, 576-596]; [Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414]; [Hiles et al., Cell, 1992, 70, 419-429]; [Kunz et al., Cell, 1993, 73, 585-596]; [Garcia-Bustos et al., EMBO J., 1994, 13, 2352-2361] 참조).
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 관련된 단백질 수용자로의 포스포릴 전달을 초래하여 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로 작용한다. 이들 인산화 사건은 궁극적으로 다양한 세포외 및 기타 자극에 반응하여 촉발된다. 상기 자극의 예로는 환경 및 화학적 스트레스 신호 (예를 들어, 쇼크, 열 쇼크, 자외선 조사, 박테리아 내독소 및 H2O2), 시토카인 (예를 들어, 인터류킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 및 성장 인자 (예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어, 생존 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.
많은 질환들이 상기 기재된 바와 같은 단백질 키나제-매개 사건에 의해 촉발되는 비정상적 세포 반응과 관련이 있다. 상기 질환들은 암, 자가면역 질환, 염증 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학상 및 신경변성 질환, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알쯔하이머병 및 호르몬 관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 의약 화학계에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 발견하기 위해서 실질적으로 노력하고 있다.
폴로(Polo)-유사 키나제 (PLK)는 효모부터 인간에 이르는 종들 간에 고도로 보존된 세린/트레오닌 키나제 패밀리에 속한다 (문헌 [Lowery DM et al., Oncogene, 2005, 24, 248-259]에서 검토됨). PLK 키나제는 유사분열로의 진입 및 유사분열 동안의 진행의 제어를 비롯한 세포 주기에서 다수의 역할을 담당한다.
PLK1은 PLK 패밀리 구성원 중 가장 잘 특징규명되어 있다. PLK1은 광범위하게 발현되고, 높은 유사분열 지수를 갖는 조직에서 가장 풍부하다. PLK1의 단백질 수준은 유사분열에서 증가하여 최고가 된다 (문헌 [R. Hamanaka et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 21086-21091]). PLK1의 보고된 기질은 유사분열로의 진입 및 유사분열 동안의 진행을 조절하는 것으로 공지된 모든 분자이고, CDC25C, 시클린 B, p53, APC, BRCA2 및 프로테아좀을 포함한다. PLK1은 다수의 암 유형에서 상향조절되었고, 발현 수준은 질환의 중증도와 관련이 있다 (문헌 [Macmillan, J.C. et al., Ann. Surg. Oncol., 2001, 8, 729-740]). PLK1은 종양유전자이고, NIH-3T3 세포를 변형시킬 수 있다 (문헌 [M.R. Smith et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, 234, 397-405]). siRNA, 안티센스, 항체의 미세주입, 또는 PLK1의 우성의 음성 구조물의 세포로의 형질감염에 의한 PLK1의 고갈 또는 억제는 시험관내 종양 세포의 증식 및 생존력을 감소시킨다 (문헌 [R. Guan et al., Cancer Res., 2005, 65, 2698-2704]; [X. Liu et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A., 2003, 100, 5789-5794]; [Y. Fan et al., World J. Gastroenterol., 2005, 11, 4596-4599]; [H.A. Lane et al., J. Cell Biol., 1996, 135, 1701-1713]). PLK1이 고갈된 종양 세포는 방추사 형성에서의 방추사 체크포인트 및 결함, 염색체 정렬 및 분리 및 세포질 분열을 활성화시킨다. 생존력의 손실은 아폽토시스 유도라는 결과로 보고되었다. 반대로, 정상 세포는 PLK1의 고갈에도 생존력을 유지하는 것으로 보고되었다. siRNA에 의한 또는 우성의 음성 구조물의 사용에 의한 PLK1의 생체내 넉다운(knock down)은 이종이식 모델에서 종양의 성장을 억제하거나 또는 퇴화시킨다.
PLK2는 세포 주기의 G1 단계 동안 주로 발현되고, 간기 세포에서 중심체에 국한된다. PLK2 넉아웃 마우스는 정상적으로 발달하고, 번식 가능하고, 정상적인 생존율을 가지나, 야생형 마우스보다 약 20％ 더 작다. 넉아웃 동물로부터의 세포는 정상 마우스에서보다 세포 주기가 더 천천히 진행된다 (문헌 [S. Ma et al., Mol. Cell. Biol., 2003, 23, 6936-6943]). siRNA에 의한 또는 키나제 비활성 돌연변이체의 세포로의 형질 감염에 의한 PLK2의 고갈은 중심소체의 복제를 차단한다. PLK2의 하향조절은 또한 종양 세포를 탁솔에 민감하게 하고, 부분적으로는 p53 반응의 억제에 의해 유사분열 대변동을 촉진한다 (문헌 [T.F. Burns et al., Mol. Cell Biol., 2003, 23, 5556-5571]).
PLK3은 세포 주기 내내 발현되고, G1부터 유사분열까지 증가한다. 발현은 고증식하는 난소 종양 및 유방암에서 상향조절되고, 악화된 예후와 관련이 있다 (문헌 [W. Weichert et al., Br. J. Cancer, 2004, 90, 815-821]; [W. Weichert et al., Virchows Arch, 2005, 446, 442-450]). 유사분열의 조절 이외에도, PLK3은 세포 주기 동안 골지(Golgi) 단편화 및 DNA-손상 반응에 관련이 있는 것으로 여겨진다. 우성의 음성 발현에 의한 PLK3의 억제는 DNA 손상 후 p53-비의존성 아폽토시스를 촉진하고, 종양 세포에 의해 콜로니 형성을 억제하는 것으로 보고되었다 (문헌 [Z. Li et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 16843-16850]).
PLK4는 기타 PLK 패밀리 구성원들보다 구조적으로 더 다양하다. 이 키나제의 고갈은 암 세포에서의 아폽토시스를 야기한다 (예를 들어, 문헌 [J. Li et al., Neoplasia, 2005, 7, 312-323] 참조). PLK4 넉아웃 마우스는 유사분열에서 고분획의 세포 및 부분적으로 분리된 염색체가 있는 E7.5에서 정지한다 (문헌 [J. W. Hudson et al., Current Biology, 2001, 11, 441-446]).
단백질 키나제 패밀리의 분자는 종양 세포의 성장, 증식 및 생존에 관련되어 있다. 따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 개발 필요성이 크다. PLK 키나제가 세포 분열에 필수적인 것이라는 증거는 확실하다. 세포 주기의 차단은 종양 세포의 증식 및 생존력을 억제하기 위한, 임상적으로 유효한 접근법이다. 따라서, 단백질 키나제의 PLK 패밀리 (예를 들어, PLK1, PLK2, PLK3 및 PLK4)의 억제제로서 유용하고, 종양 세포의 증식을 억제하고, 종양 세포의 생존력을 감소시키는 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이고, 특히 경구로 투여되는 치료제를 비롯한 암의 새로운 치료제의 개발에 대한 강력한 의학적 필요성이 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
화학식 I에서의 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 단백질 키나제, 예컨대 PLK (폴로-유사 키나제), 예를 들어, PLK1, PLK2, PLK3 또는 PLK4의 강력한 억제제이다. 따라서, 이들 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물은 단백질 키나제, 예컨대 PLK (폴로-유사 키나제), 예를 들어, PLK1, PLK2, PLK3 또는 PLK4와 관련 또는 매개된 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이와 같은 질환 또는 상태의 예는 암, 예를 들어, 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경모세포종, 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 중추신경계암, 신장암, 전립선암, 방광암 또는 췌장암을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제 연구; 상기 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 변환 경로 연구; 및 신규 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
화학식 I에서,
Y는 O 또는 NR9이고;
R1은 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R2는 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬을 형성하고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R8은 알킬이고;
R9는 H 또는 알킬이거나; 또는 R2 및 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 추가의 0 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 8원의 모노시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 모노시클릭 고리는 각각 독립적으로 알킬, 할로, 알콕시 또는 히드록시인 0 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
q는 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, (예를 들어, C3 -5의) 시클로알킬을 형성하여, 이로써 스피로 고리계를 생성한다.
일부 실시양태에서, R7은 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
일부 실시양태에서, R8은 임의로 치환된 알킬이다. 본 발명에 적합한 R8의 예는 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 히드록시메틸 및 히드록시에틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, R8이 메틸인 경우, R8이 부착되어 있는 탄소 원자는 일반적으로 S 배위이고; 반면, R8이 메틸이 아닌 경우 (예를 들어, 이것이 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 에틸인 경우), 상기와 동일한 탄소 원자는 일반적으로 R 배위이다.
일부 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실) 또는 임의로 치환된 C3 -7 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피페리디닐)이다.
일부 추가 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 시클로헥실 또는 임의로 치환된 피페리디닐이다. 적합한 치환기의 예는 할로, 알킬, 아미노 및 아미도를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또다른 일부 추가 실시양태에서, R1은 알킬 또는 시아노알킬로 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐이다. 본 발명에 적합한 R1의 예는 시클로헥실, 4-피페리디닐, N-메틸피페리딘-4-일 또는 N-시아노메틸피페리딘-4-일을 포함한다.
일부 추가 실시양태에서, q는 1이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
일부 다른 추가 실시양태에서, q는 1이고, R1은 알킬 또는 시아노알킬로 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, q는 1이고, R1은 알킬 또는 시아노알킬로 임의로 치환된 4-피페리디닐이다.
본 발명에 적합한 R1의 예는 시클로헥실, 4-피페리디닐, N-메틸피페리딘-4-일 및 N-시아노메틸피페리딘-4-일을 포함한다.
일부 추가 실시양태에서, Y는 O이고; R2는 메틸이고; 각각의 R3 및 R4는 H, 메틸 또는 에틸이고; R7은 시클로펜틸이고; R8은 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이고; R1은 시클로헥실, 4-피페리디닐, N-메틸피페리딘-4-일 또는 N-시아노메틸피페리딘-4-일이고; q는 1이고; 각각의 R5 및 R6은 H이다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시된다:
<화학식 Ia>
Figure pct00003
상기 식 중, R1 및 R8은 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 화합물의 일부 특정 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00004
일부 실시양태에서, R1은 알킬, 히드록시알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아미노알킬카르보닐, 아미도알킬, 히드록시알킬카르보닐 또는 알킬술포닐로 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, q = 0이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
일부 실시양태에서, R2는 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)이다.
일부 실시양태에서, R1은 시클로헥실 또는 피페리디닐이고, 알킬, 히드록시알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬카르보닐 또는 알킬술포닐로 임의로 치환된다.
일부 추가 실시양태에서, R1은 고리 질소 원자에서 알킬, 히드록시알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아미노알킬카르보닐, 아미도알킬, 히드록시알킬카르보닐 또는 알킬술포닐로 임의로 치환된 4-피페리디닐이다.
본 발명에 적합한 R1의 예는 시클로헥실, 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-시아노메틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(아미노카르보닐메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(히드록시메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-((2-히드록시프로프-2-일)카르보닐)피페리딘-4-일 또는 1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일을 포함한다.
일부 실시양태에서, q는 0이고; 각각의 R3 및 R4는 H, 메틸 또는 에틸이고; R2는 메틸이고; R7은 시클로펜틸이고; R1은 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-시아노메틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(아미노카르보닐메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(히드록시메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-((2-히드록시프로프-2-일)카르보닐)피페리딘-4-일 또는 1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일이다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 화학식 Ib로 표시된다:
<화학식 Ib>
Figure pct00005
상기 식 중, R1 및 R8은 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 화합물의 일부 다른 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 실시양태에서, Y는 NR9이다.
일부 다른 실시양태에서, R2 및 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N, 또는 S인 추가의 0 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 8원의 모노시클릭 고리를 형성하고, 상기 모노시클릭 고리는 각각 독립적으로 할로 또는 알킬인 0 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, q는 0이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)이다.
일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 시클로알킬 (예컨대 시클로펜틸)이다.
일부 실시양태에서, R8은 임의로 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, Y는 NR9이고; q는 0이고; R2 및 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 각각 독립적으로 O, N 또는 S인 추가의 0 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 8원의 모노시클릭 고리를 형성하고, 상기 모노시클릭 고리는 각각 독립적으로 할로 또는 알킬인 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되고; R8은 메틸이고; R1은 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐이다.
본 발명의 일부 추가 화합물은 하기 화학식 Ic로 표시된다:
<화학식 Ic>
Figure pct00008
상기 식 중, R1 및 R8은 본원에 정의되어 있다.
하기에는 본 발명의 추가의 화합물을 나타낸다:
(S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
(R,S)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
(R,S)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
(R,S)-2-(4-(1-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세토니트릴;
(R)-2-((S)-1-시클로헥실에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
tert-부틸 4-((R,S)-1-((R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(R,S)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-(4-((R,S)-1-((R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세토니트릴;
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((R,S)-1-(1-(프로프-2-이닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
2-(4-((R,S)-1-((R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드;
(R)-2-((R,S)-1-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-2-((R,S)-1-(1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-8-시클로펜틸-2-((R,S)-1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(1'-메틸-1,4'-비피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-2-((R,S)-1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((R,S)-1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-2-((R)-1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-2-((S)-1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((R)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온; 및
(R)-8-시클로펜틸-7-에틸-2-((R,S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시되거나 기재된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 또는 형태 이성질체) 형태, 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체, 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 또는 형태 이성질체 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 마찬가지로, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "S 배위" 또는 "R 배위"는 일반적으로 허용되는 CIP 시스템 (알. 에스. 칸(R. S. Cahn), 씨. 케이. 인골드(C. K. Ingold) 및 브이. 프렐로그(V. Prelog)에 의해 고안된 바와 같음)과 일치한다. 상기 시스템에 대한 상세한 설명을 위해, 예를 들어 문헌 [IUPAC Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E, Stereochemistry (Recommendations 1974), Pure & Appl. Chem., Vol. 45, pp. 11-30, Pergamon Press, 1976 (Great Britain)] (그 내용이 본원에 전체적으로 참조로 포함됨)을 참조한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 유도체를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 본 발명의 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 인간 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율을 갖는 염을 지칭한다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에는 제약상 허용되는 염이 상세하게 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조될 수 있다. 산 부가염은, 예를 들어 우선 유리 기재 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킨 후에 이에 따라 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환법을 이용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화도 고려한다. 물 또는 오일 가용성 또는 분산가능한 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다.
염기 부가염은, 예를 들어 우선 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킨 후에 이에 따라 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 염기 부가염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절하다면, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온 (반대이온, 예를 들어 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 또는 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 것)을 포함한다. 다른 산 및 염기도 이들이 그 자체로 제약상 허용되는 것이 아니라면 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가 염을 수득하는데 있어서의 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
"제약상 허용되는 유도체"는 필요한 환자에게 투여시에 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 대사물질 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 부가물 또는 유도체이다. 제약상 허용되는 유도체의 예는 에스테르 및 이러한 에스테르의 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"제약상 허용되는 유도체 또는 전구약물"은 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미하며, 이는 수용자에게 투여시에 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사물질 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 특히 유리한 유도체 또는 전구약물은 본 발명의 화합물이 환자에게 투여되는 경우에 상기 화합물의 생체이용률을 증가시키거나 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액 내에 보다 쉽게 흡수되도록 함), 또는 모 종에 비하여 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 개선시키는 것들이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물은 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 단백질 키나제, 예를 들어, PLK (예컨대 PLK1)를 억제하는 것에 대한 기대치 않은 높은 활성을 나타내고, 따라서 이러한 단백질 키나제에 의해 매개된 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에 기재되거나 구체적으로 명명된 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 각각 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 이러한 조성물은 임의로 하나 이상의 추가적 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 화학요법제 또는 다른 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
공지된 화학요법제의 예는 글리벡(Gleevec)™, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 작용제의 다른 예는 알쯔하이머병 치료제, 예컨대 아리셉트(Aricept)® 및 엑셀론(Excelon)®; 파킨슨병 치료제, 예컨대 L-도파/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS) 치료제, 예컨대 베타 인터페론 (예컨대, 아보넥스(Avonex)® 및 레비프(Rebif)®), 코팍손(Copaxone)® 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예컨대 알부테롤 및 싱귤레어(Singulair)®; 정신분열증 치료제, 예컨대 지프렉사, 리스페르달, 세르쿠엘 및 할로페리돌; 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 술파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 술파살라진; 신경영양 인자, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨제; 심혈관 질환 치료제, 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 및 면역결핍 장애 치료제, 예컨대 감마 글로불린이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본원에 사용되는 바와 같은 "제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 바람직한 특정 투여 형태에 적합한 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 지칭한다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]은 제약상 허용되는 조성물의 제제화에 사용되는 각종 담체 및 그의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 일으키거나 또는 다르게는 제약상 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호작용하는 것과 같이, 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 상용가능하지 않은 경우를 제외하면, 그의 용도는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 예상된다.
제약상 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 몇가지 예는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액, 및 다른 비독성 호환성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 또한 제조자의 판단에 따라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 동물 또는 인간에게로의 투여를 위한 제약상 허용되는 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료할 감염의 중증도에 따라 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 뇌조내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말제, 연고제 또는 점적제에 의해), 협측으로 (경구 또는 비내 스프레이제로서) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체 체중 1 kg 당 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여되어 원하는 치료 효과를 달성할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서도 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해하거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물 흡수를 저속화하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 따라서, 상기 화합물 흡수율은 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있는 용해 속도에 따라 좌우된다. 별법으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 흡수 지연은 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이다. 또한, 주사가능한 데포 제제는 화합물을 신체 조직과 상용가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이며, 이는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예컨대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅제 및 쉘, 예컨대 장용 코팅제 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 및 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅제 및 쉘, 예컨대 장용 코팅제, 방출 제어 코팅제, 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅제를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 관행에 따라 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 마이크로결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 분말제, 용액제, 스프레이제, 흡입제 또는 패치제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 경우, 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제 및 점안제도 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공하는 부가의 이점을 갖는 경피 패치제의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 흡수 증진제를 또한 사용할 수 있다. 상기 속도는 속도-제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.
이러한 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비측으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 조성물의 주사가능한 멸균 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서도 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사제의 제조에 유용하며, 천연 제약상 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버전이 있다. 이러한 오일 용액제 또는 현탁액제는 에멀젼제 및 현탁액제를 비롯한 제약상 허용되는 투여 형태의 제제화에 통상 사용되는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tween), 스판(Span) 및 다른 유화제, 또는 제약상 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조시에 통상적으로 사용되는 생체이용률 증진제가 제제화 목적을 위해 사용될 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액제 또는 용액제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액제가 필요한 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 제약 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 적합한 비자극성 부형제와 상기 작용제를 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 장기를 포함하는 경우, 예를 들어 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환인 경우에 국소 투여될 수 있다. 이들 부위 또는 장기 각각에 적합한 국소 제제가 쉽게 제조된다.
하부 장관으로의 국소 적용은 직장 좌제 제제 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제제를 사용하여 달성될 수 있다. 국소 경피 패치제가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용의 경우, 제약 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해시킨 활성 성분을 함유하는 적합한 연고제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체는 광유, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 별법으로, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 중에 현탁 또는 용해시킨 활성 성분을 함유하는 적합한 로션제 또는 크림제로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과용 용도를 위해, 제약 조성물은 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드를 함유하거나 함유하지 않은, 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 미립자화 현탁액제 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 용액제로서 제제화될 수 있다. 별법으로, 안과용 용도를 위해, 제약 조성물은 연고제, 예컨대 페트롤라툼 중에 제제화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 비측 에어로졸제 또는 흡입제로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제화 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산화제를 사용하여 염수 중의 용액제로 제조될 수 있다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 단백질 키나제 억제제의 양은 치료할 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 이들 조성물을 투여받는 환자에게 억제제 0.01 내지 100 mg/체중 kg/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일반적으로, 종종 증식성 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 염증 장애 및 면역학적 매개 장애에 속하는 단백질 키나제, 예컨대 PLK (예를 들어, PLK1, PLK2, PLK3 또는 PLK4)에 대해 기대치 않은 높은 억제 효과를 갖는다.
추가로, 본 발명은 단백질 키나제 (예컨대 PLK (예를 들어, PLK1))를 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 본 발명의 제약상 허용되는 조성물과 접촉시킴으로써 상기 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 이렇게 억제될 수 있는 단백질 키나제의 예는 PLK (예를 들어, PLK1 또는 PLK2)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단백질 키나제의 억제를 필요로 하는 환자에게 제약 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 (상기에 기재됨) 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 환자에서의 단백질 키나제는 PLK (예를 들어, PLK1 또는 PLK2)일 수 있다.
본 발명은 또한 환자에게 상기 기재된 제약 조성물 중 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나제-매개 상태 (일부 실시양태에서, PLK-매개 상태)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 증식성 장애, 신경변성 장애, 자가면역 장애, 염증 장애 또는 면역학적 매개 장애로부터 선택되는, 질환, 장애 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방에 이용된다.
증식성 장애의 예는, 예를 들어, 유방암, 결장암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 뇌암, 비뇨생식관암, 림프계암, 위암, 후두암 및 폐암 (예컨대 폐 선암종 및 소세포 폐암)일 수 있는 암; 졸중, 당뇨병, 골수종, 간비대, 심장비대, 알쯔하이머병, 낭성 섬유종 및 바이러스성 질환, 또는 상기 기재된 임의의 특정 질환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 환자에게 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 제약 조성물 이외에도 화학요법제, 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역결핍 장애 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 (예컨대 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경모세포종, 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 중추신경계암, 신장암, 전립선암, 방광암 또는 췌장암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 제약 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 상기 암 (예컨대 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경모세포종, 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 중추신경계암, 신장암, 전립선암, 방광암 또는 췌장암)을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 방법은 상기 임의의 실시양태에 의해 기재된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 사용하는 것을 포함하는, PLK를 억제함으로써 암 세포의 유사분열을 방해하는 방법이다.
본 발명의 한 측면은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애 및 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 투여함으로써, 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 그와 같은 질환은 증식성 또는 과다증식성 질환 (예를 들어, 암) 및 신경변성 질환 (예를 들어, 알쯔하이머병)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 또는 제약상 허용되는 조성물의 "유효량"은 표적 질환을 치료하기 위해 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 표적 질환의 중증도를 치료하거나 감소시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
치료에 필요한 화합물의 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화되는 것이 바람직하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "투여 단위 형태"는 치료할 환자에 적절한, 물리적으로 분리된 단위의 작용제를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 담당의가 결정할 일임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 구체적인 유효 용량 수준은 치료할 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 지속시간; 사용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물, 및 의료 업계에 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 용어 "환자"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
또한, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 투약법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단, 및 치료할 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것을 이해해야 한다. 억제제의 양도 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암 (예컨대, 결장직장암, 갑상선암, 유방암 및 폐암) 및 골수증식성 장애 (예컨대, 진성 적혈구증가증, 혈소판 증가증, 골수섬유증을 가진 골수양 화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 과호산구 증후군, 소아성 골수단구성 백혈병 및 전신성 비만 세포 질환)의 치료에 유용하다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 하기 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 유방; 난소; 자궁경부; 전립선; 고환, 비뇨생식관; 식도; 후두, 교모세포종; 신경모세포종; 위; 피부, 각화극세포종; 폐, 표피양 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종; 골; 결장; 결장직장; 선종; 췌장, 선암종; 갑상선, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종; 정상피종; 흑색종; 육종; 방광 암종; 간 암종 및 담도; 신장 암종; 골수 장애; 림프계 질환, 호지킨, 모발상 세포; 협강 및 인두 (경구), 입술, 혀, 구강, 인두; 소장; 결장-직장, 대장, 직장; 뇌 및 중추신경계; 만성 골수성 백혈병 (CML); 백혈병; 골수종; 림프종; 위; 신장; 두경부; 구인두; 비-소세포 폐암 (NSCLC); 자궁내막; 간암종; 비-호지킨 림프종; 및 폐.
의문점을 피하기 위해, 용어 "암"은 또한 다음과 같은 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 표피양 경구: 협강, 입술, 혀, 구강, 인두; 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포 또는 표피양, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (췌관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 또는 작은 창자 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 또는 큰 창자 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결직장; 직장, 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종양 종양, 지방종); 간: 간종양 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담도; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거세포 종양 척삭종, 골연골종 (외골연성), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골혼합성 섬유종, 유골양 골종 및 거세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수질모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천적 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성), 난소 (난소 암종 [장액성 낭성암종, 점액성 낭성암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상양 육종 (배아성 횡문근육종), 난관 (암종), 유방; 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종] 모발상 세포; 림프계 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 각화극세포종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종, 미분화 갑상선암, 다발성 내분비 신형성 2A형, 다발성 내분비 신형성 2B형, 가족성 수질 갑상선암, 크롬친화세포종, 부신경절종; 및 부신 :신경모세포종. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암성 세포"는 상기에서 확인된 상태 중 임의의 하나에 의해 괴로움을 당하는 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조혈 장애의 치료에 유용하다. 이러한 조혈 장애의 예는 급성-골수성 백혈병 (AML), 만성-골수성 백혈병 (CML), 급성-전골수구성 백혈병 (APL) 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 질환은 단백질 키나제-매개 질환, 장애 또는 의학적 상태이다. 이러한 질환, 장애 또는 의학적 상태를 매개하는 단백질 키나제의 예는 PLK (예를 들어, PLK1, PLK2, PLK3 및 PLK4)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단백질 키나제-매개 상태"는 단백질 키나제가 역할을 하는 임의의 질환, 장애 또는 다른 유해 상태를 의미한다. 이러한 상태는 자가면역 질환, 염증 질환, 증식성 및 과다증식성 질환, 면역학적 매개 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학상 및 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식 및 알쯔하이머병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PLK-매개 상태"는 PLK가 역할을 하는 임의의 질환 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 이러한 질환 또는 상태의 예는 증식성 또는 과다증식성 질환, 또는 신경변성 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물을 포함하고, 본원에서 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 설명된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 다르게 명시하지 않는 한, 하기 정의들이 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해서, 화학 원소들은 원소 주기율표 (문헌 [CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.])에 따라 확인하였다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌 [Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)] 및 [March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed. (Eds.: M.B. Smith and J. March), John Wiley & Sons, New York (2001)]에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 바와 같이, 명시된 수 범위는 그 안의 임의의 정수 뿐만 아니라 그의 상한 및 하한을 포함한다. 예를 들어, 1-4 (즉, 1 내지 4)개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명된 것과 같이 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환된 또는 비치환된"과 상호교환하여 사용될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 앞에 있든지 또는 그렇지 않든지 간에, 제시된 구조에 있는 수소 라디칼을 특정된 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 제시된 구조의 하나 초과의 위치가 특정 군으로부터 선택된 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 계획된 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 가능한 화합물을 형성하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정한"은 화합물의 생성, 검출, 회수, 정제, 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도에 대해 허용되는 조건에 적용하였을 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 수분 또는 기타 화학적 반응 조건의 부재 하에서 최소 1주일간 40℃ 이하의 온도에서 유지하였을 경우 실질적으로 변형되지 않는 화합물이다.
용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 본원에 사용되는 바와 같이 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형 또는 시클릭 치환된 또는 비치환된 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-20 (예를 들어, 1-10, 1-8, 1-6 또는 1-4)개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 지방족이 알케닐 또는 알키닐인 경우, 이것은 최소 2개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 이해하여야 한다.
적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함한다. 특정 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, sec-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐 및 tert-부틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알킬"기는 1 내지 12 (예를 들어, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4)개의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헵틸 또는 2-에틸헥실을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 알킬기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 할로, 포스포, 지환족 (예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐), 헤테로지환족 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 (예를 들어, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐), 니트로, 시아노, 아미도 (예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐), 아미노 (예를 들어, 지방족아미노, 지환족아미노 또는 헤테로지환족아미노), 술포닐 (예를 들어, 지방족-SO2-), 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시로 치환될 수 있다 (즉, 임의로 치환됨). 비제한적으로, 치환된 알킬의 일부 예는 카르복시알킬 (예컨대 HOOC-알킬, 알콕시카르보닐알킬 및 알킬카르보닐옥시알킬), 시아노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (술포닐아미노)알킬 (예컨대 (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬 또는 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알케닐"기는 2 내지 12 (예를 들어, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4)개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 지칭한다. 알킬기와 같이, 알케닐기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 알케닐기의 예는 알릴, 이소프레닐, 2-부테닐 및 2-헥세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 알케닐기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 할로, 포스포, 지환족 (예를 들어, 시클로알킬 또는 시클로알케닐), 헤테로지환족 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실 (예를 들어, (지방족)카르보닐, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐), 니트로, 시아노, 아미도 (예를 들어, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐 또는 헤테로아릴아미노카르보닐), 아미노 (예를 들어, 지방족아미노, 지환족아미노, 헤테로지환족아미노 또는 지방족술포닐아미노), 술포닐 (예를 들어, 알킬-SO2-, 지환족-SO2- 또는 아릴-SO2-), 술피닐, 술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 옥소, 카르복시, 카르바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있다. 비제한적으로, 치환된 알케닐의 일부 예는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 히드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (술포닐아미노)알케닐 (예컨대 (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (지환족)알케닐 또는 할로알케닐을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알키닐"기는 2 내지 12 (예를 들어, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4)개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄소기를 지칭한다. 알키닐기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 알키닐기의 예는 프로파르길 및 부티닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 알키닐기는 1개 이상의 치환기, 예컨대 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 술포, 메르캅토, 술파닐 (예를 들어, 지방족술파닐 또는 지환족술파닐), 술피닐 (예를 들어, 지방족술피닐 또는 지환족술피닐), 술포닐 (예를 들어, 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2- 또는 지환족-SO2-), 아미도 (예를 들어, 아미노카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬아미노카르보닐, 시클로알킬카르보닐아미노, 아릴아미노카르보닐, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카르보닐), 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술파미드, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아실 (예를 들어, (지환족)카르보닐 또는 (헤테로지환족)카르보닐), 아미노 (예를 들어, 지방족아미노), 술폭시, 옥소, 카르복시, 카르바모일, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시 또는 (헤테로아로일)알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "보호기"는, 본원에 사용되는 바와 같이, 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대하여, 관능기, 예를 들어, 알콜, 아민, 카르복실, 카르보닐 등을 보호하도록 의도된 그러한 기를 나타낸다. 일반적으로 사용된 보호기는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다. 질소 보호기의 예는 아실, 아로일 또는 카르바밀 기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 키랄 보조제, 예컨대 보호 또는 비보호된 D, L 또는 D, L-아미노산, 예컨대 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등; 술포닐기, 예컨대 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등; 카르바메이트기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시 카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등, 아릴알킬기, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등, 및 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 등을 포함한다. 바람직한 N-보호기는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc)이다.
산을 위한 유용한 보호기의 예는 치환된 알킬 에스테르, 예컨대 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 페닐아세톡시메틸, 트리이소프로필실릴메틸, 시아노메틸, 아세톨, 펜아실, 치환된 펜아실 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, t-부틸, 3-메틸-3-펜틸, 디시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 알릴, 메트알릴, 신나밀, 페닐, 실릴 에스테르, 벤질 및 치환된 벤질 에스테르, 2,6-디알킬페닐 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐, 2,6-디알킬페닐이다. 산을 위한 바람직한 보호기는 메틸 또는 에틸 에스테르이다.
이러한 아민 및 산 보호기의 추가 (이 과정은 일반적으로 "보호"로 언급됨) 및 제거 (이 과정은 일반적으로 "탈보호"로서 언급됨)의 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994] (이것은 그의 전문을 본원에 참고로 포함됨) 및 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에서 이용가능하다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "이탈기"는 명시된 반응에서 기질의 나머지 또는 주요 부분인 것으로 여겨지는, 원자로부터 탈착되는 원자 또는 기 (하전 또는 비하전됨)를 지칭한다. 예를 들어, 아세트산 중 벤질 브로마이드의 불균일 가용매분해에서:
Figure pct00009
이탈기는 Br-이다. 이 용어는 명시된 반응에 관련해서만 의미를 갖는다. 이탈기는 일반적으로 기질에 존재하는 치환기와 동일하지 않다 (예를 들어, 상기의 첫번째 두가지 예시물의 기질에서는 브로모 및 트리메틸암모니오임). 용어의 다소 상이한 유용성은 변형의 (비기계론적) 명명화에서 우세하며, 여기서 기질 (및 또한 생성물)에 존재하는 실제 치환기가 이탈기로서 언급된다 (IUPAC. 문헌 [Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book")]). 문헌 [A. D. McNaught and A.Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]에 편집되어 있다. 엠. 닉(M. Nic), 제이. 지레이트(J. Jirat), 비. 코사타(B. Kosata)에 의해 만들어진 XML 온라인 정정된 버전: http://goldbook.iupac.org (2006-); 에이. 젠키스(A. Jenkins)에 의해 편집된 업데이트.
용어 "지환족"은, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 갖는 모노시클릭 C3 -8 탄화수소 또는 비시클릭 C7 -12 탄화수소를 지칭하고, 여기서 상기 비시클릭 고리계 중 임의의 개별 고리는 3-7원을 갖는다. 적합한 지환족기는 시클로알킬 및 시클로알케닐 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 예는 시클로헥실, 시클로펜타닐, 시클로프로페닐 및 시클로부틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 지환족은 치환 또는 비치환될 수 있다 (예를 들어, 시클로알킬은 헤테로시클릴로 치환될 수 있음). 용어 "헤테로지방족"은, 본원에 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 쇄 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소, 인 또는 규소에 의해 대체된 지방족 기를 의미한다. 헤테로지방족기는 치환 또는 비치환 (예를 들어, 헤테로사이클은 제2의 헤테로사이클로 치환될 수 있음), 분지형 또는 비분지형, 시클릭 또는 비시클릭일 수 있고, "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로시클릭" 기를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"은 상호교환가능하고, 하나 이상의 고리원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 의미한다. 일부 실시양태에서, "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 기는 하나 이상의 고리원이 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자인 3 내지 14개의 고리원을 갖고, 고리계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다.
적절한 헤테로사이클의 예는 1'-메틸-1,4'-비피페리딘-4-일, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티오페닐, 3-테트라히드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디히드로-이미다졸-2-온을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
시클릭기 (예를 들어, 지환족 및 헤테로사이클)는 선형으로 융합, 가교 또는 스피로시클릭일 수 있다.
용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로 원자"은 질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태를 비롯한 산소, 황, 질소 또는 인 원자; 임의의 염기성 질소의 4급화 형태 또는; 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR' (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)을 의미한다.
용어 "불포화"는, 본원에 사용되는 바와 같이, 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
용어 "비방향족"은, 본원에 사용되는 바와 같이, 포화 또는 부분 불포화된 고리를 기재한다.
용어 "방향족"은, 본원에 사용되는 바와 같이, 완전 불포화된 고리를 기재한다.
용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은, 본원에 사용되는 바와 같이, 상기 정의된 바와 같이 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통하여 탄소 주쇄에 부착된 알킬기를 지칭한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라서 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐", "할로"과 "hal"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 더 큰 잔기의 일부로 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리계 내 하나 이상의 고리는 방향족이고, 고리계 내 각각의 고리는 3개 내지 7개의 고리원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"로 상호교환가능하게 이용될 수 있다.
아릴의 예는 페닐이다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴은 임의로 치환되고, 각각의 임의의 치환기 (예를 들어, 2 또는 3개의 임의의 치환기)는 독립적으로 알킬, 할로, 아미노, 알콕시, 할로알킬, 알킬술포닐, 니트로, 페닐, 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-1-일 또는 피페라진-4-일) 및 4-알킬피페라진-1-일일 수 있다.
단독으로, 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 총 5개 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서 고리계 내 하나 이상의 고리는 방향족이고, 고리계 내 하나 이상의 고리는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 여기서 각각의 고리는 3개 내지 7개의 고리원을 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 예는 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (예를 들어, 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (예를 들어, 2-인돌릴), 피라졸릴 (예를 들어, 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "보호기" 및 "보호성 기"는 본원에서 사용되는 바와 같이 상호교환가능하며, 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 반응성 부위를 일시적으로 차단하기 위해 사용되는 작용제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 보호기는 하기 특징들 중 하나 이상 또는 바람직하게는 모두를 갖는다: a) 이것은 관능기에 높은 수율로 선택적으로 첨가되어 보호된 기질을 제공하여 b) 하나 이상의 기타 반응성 부위에서 발생하는 반응에 대해 안정하고; c) 재생산되고 탈보호된 관능기를 공격하지 않는 시약에 의해 높은 수율로 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌 [T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)](및 본 문헌의 다른 개정판)(상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 상세하게 설명된다.
용어 "질소 보호기"는, 본원에 사용되는 바와 같이, 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하기 위해 사용되는 작용제를 지칭한다. 적합한 질소 보호기는 또한 상기에서 기재된 특성을 보유하고, 질소 보호기의 일부의 예는 상기 문헌 [T.W. Greene et al., Chapter 7 of Protective Groups in Organic Synthesis]에 의해 제공된다.
일부 실시양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄는 또 다른 원자 또는 기로 임의로 개재될 수 있다. 이것은 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위가 다른 원자 또는 기로 임의로 대체된다는 것을 의미한다. 이러한 다른 원자 또는 기의 예는 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO- 또는 -SO2- (여기서, R은 본원에 정의되어 있음)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 임의의 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 개재는 쇄 내 또는 쇄의 말단에서, 즉, 부착 지점 또는 또한 말단 끝에서 둘다 발생할 수 있다. 2가지 임의의 대체는 또한 그것이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 한 쇄 내에 서로에 인접할 수 있다. 임의의 개재 또는 대체는 또한 쇄 내의 모든 탄소 원자를 완전히 대체할 수 있다. 예를 들어, C3 지방족은 -NR-, -C(O)- 및 -NR-에 의해 임의로 개재되거나 대체되어 -NRC(O)NR- (우레아)을 형성할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 대체 또는 개재가 말단 끝에서 발생하는 경우, 대체 원자는 말단 끝에 있는 H에 결합한다. 예를 들어, -CH2CH2CH3이 -O-에 의해 임의로 개재되는 경우, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 치환기는 임의의 회전가능한 결합 주위에서 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들어,
Figure pct00010
로 도시된 치환기는 또한
Figure pct00011
로도 표시된다.
추가로, 다르게 명시하지 않는 한, 본원에 도시되거나 기재된 구조들은 또한 하나 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 제외하고는 상기 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다. 상기 화합물은 생물학적 검정에서, 예를 들어, 분석용 도구 또는 탐침으로 유용하다.
하기 약어가 본원에서 사용된다:
PG 보호기
LG 이탈기
DCM 디클로로메탄
Ac 아세틸
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
DMSO 디메틸 술폭시드
MeCN 아세토니트릴
TCA 트리클로로아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
EtOH 에탄올
Ph 페닐
Me 메틸
Et 에틸
Bu 부틸
DEAD 디에틸아조디카르복실레이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
BSA 소 혈청 알부민
DTT 디티오트레이톨
MOPS 4-모르폴린프로판술폰산
NMR 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
TLC 박층 크로마토그래피
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 하기 반응식에 도시된 것에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응식의 모든 변수는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 예를 들어 MS (질량 분광측정법), LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분광측정법) 및 NMR (핵 자기 공명)과 같은 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다.
하나의 방법에서, Y가 O인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00012
반응식 1을 참조하여, 니트로 피리딘 1 (여기서, LG1 및 LG2는, 예를 들어 염소임)을 α- 또는 β-아미노에스테르 2 (여기서, n은 0 또는 1임)와 반응시켜 부가물 3을 제공한다. 공지된 조건 하에 니트로 기를 환원시킨 다음 고리화시켜, 비시클릭 화합물 4를 제공한다. 예를 들어 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에, 아미드 N-H를, 예를 들어 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 관능화시켜 화합물 5를 제공할 수 있다. 임의로 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물 5를 R1C(R8)NH2와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 위한 대안적인 제조 방법은 하기 반응식 2에 나타낸다.
<반응식 2>
Figure pct00013
반응식 2를 참조하여, 중간체 3 (여기서, LG2는, 예를 들어, 염소임)을 임의로 팔라듐 촉매의 존재하에 R1C(R8)NH2와 반응시켜 화합물 6을 제공한다. 상기 기재된 바와 같이 니트로기를 환원시킨 다음 고리화시켜, 비시클릭 화합물 7을 제공한다. 아미드 N-H를 상기 기재된 바와 같이 관능화시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Y가 NR9이고, R9 및 R2가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 트리아졸 고리를 형성하는 것인 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식 3에 나타낸다.
<반응식 3>
Figure pct00014
반응식 3을 참조하여, 화합물 4에서의 락탐 관능기를 활성화시켜 중간체 8 (여기서, LG3은, 예를 들어 염소임)을 제공하고, 이어서 히드라진으로 대체하여 두번째 중간체 9를 제공한다. 중간체 9를 오르토포르메이트 에스테르 (예를 들어, 메틸 오르토포르메이트)와 반응시켜 트리아졸 중간체 10을 제공한다. 이전에 기재된 바와 같이 중간체 10을 R1C(R8)NH2와 반응시켜 화학식 I-B의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 단백질 키나제, 예컨대 PLK, 예를 들어, PLK1, PLK2, PLK3 또는 PLK4의 강력한 억제제이다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물은 10 nM 미만의 농도에서 PLK1 억제를 증명한다. 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 미만의 농도에서 PLK1 억제를 증명한다. 또한, 본 발명의 화합물은 유리한 약동학적 특성을 증명한다.
단백질 키나제 (예를 들어, PLK, 예컨대 PLK1 또는 PLK2)의 강력한 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 그를 함유하는 조성물은 단백질 키나제 (예를 들어, PLK, 예컨대 PLK1 또는 PLK2)가 관련된 질환, 장애 또는 상태의 중증도 또는 징후의 치료 또는 감소에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 조성물의 화합물을 사용하여, 상기 질환, 장애 또는 상태의 치료, 그의 중증도 또는 징후의 감소 또는 예방을 포함한다.
상기 질환, 장애 또는 상태의 예는 자가면역 질환, 염증 질환, 증식성 질환, 과다증식성 질환, 면역학적 매개 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경계 질환, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 호르몬 관련 질환, 알레르기, 천식 및 알쯔하이머병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
치료 또는 예방하려는 특정 단백질 키나제-매개 질환, 장애 또는 상태에 따라, 상기 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 하나 이상의 추가적 약물이 본 발명의 억제제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학요법제 또는 다른 항증식제는 증식성 질환을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
이러한 추가적 작용제는 본 발명의 화합물 또는 그를 함유하는 제약 조성물과는 별도로, 다중 투약법의 일부로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 이러한 추가적 작용제는 단일 조성물 중에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합되는 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
단백질 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 생물학적 샘플에 유용하다. 본 발명의 한 측면은 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 그 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 것과 관련이 있다. 용어 "생물학적 샘플"은, 본원에 사용되는 바와 같이, 시험관내 또는 생체외 샘플을 의미한다. 생물학적 샘플의 예는 세포 배양물, 포유동물로부터 수득된 생검 재료, 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 그의 추출물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
생물학적 샘플 중 단백질 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식 및 생물학적 표본 저장을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 단백질 키나제의 연구; 이러한 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 단백질 키나제 억제제의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예는 생물학적 검정, 예컨대 효소 검정 및 세포-기재의 검정을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
단백질 키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 키나제 활성의 억제 또는 활성화된 키나제의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 별법의 시험관내 검정은 억제제가 단백질 키나제에 결합하는 능력을 정량화하고, 억제제를 방사성표지한 후에 결합시키고 억제제/키나제 복합체를 단리하고 결합된 방사성표지의 양을 측정하거나, 또는 신규 억제제를 공지된 방사성리간드에 결합된 키나제과 함께 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행하여 결정할 수 있다. PLK1, PLK2, PLK3 및 PLK4의 억제제로서의 본 발명에서 사용된 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기의 실시예에서 설명된다.
본 발명의 화합물의 일부 특정 예 및 그의 제법, 및 활성을 위한 검정이 하기에 설명되어 있다. 하기에 설명되고 기재된 이러한 실시예 및 특정 조건은 단지 증명을 위한 것이고, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해해야 한다.
실시예 1: (S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
(7R)-2-클로로-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7H-프테리딘-6-온 (100 mg, 0.3392 mmol) 및 (S)-시클로헥실-메틸에틸아민 (43.16 mg, 0.3392 mmol)을 함유하는 n-부탄올 용액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이소시아네이트 수지 1 g을 상기 냉각된 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가열하고, 여과한 다음, 진공하에 농축시키고, 질량 지정 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 비카르보네이트 카트리지를 통해 통과시킨 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (44.1 mg, 45％ 수율).
Figure pct00015
하기 표에 나타낸 다른 화합물은 실시예 1의 제법에 사용된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00016
실시예 3: (R,S)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
MeI (7.087 mg, 3.108 μL, 0.04993 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 중 (R,S)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (20 mg, 0.04993 mmol) 및 탄산칼륨 (6.901 mg, 0.04993 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일성 생성물을 얻고, 이 후 메탄올/디클로로메탄 (30/70)에 이어 메탄올로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3 mg, 10％ 수율).
Figure pct00017
하기 표에 나타낸 다른 화합물은 실시예 3의 제법에 사용된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
실시예 7: (R,S)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
트리플루오로아세트산 (2.343 mg, 1.583 μL, 0.02055 mmol)을 디클로로메탄 중 tert-부틸 4-((R,S)-1-((R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 mg, 0.02055 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (4 mg, 50％ 수율).
하기 표에 나타낸 다른 화합물은 실시예 7의 제법에 사용된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00022
실시예 11: (R)-2-((R,S)-1-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
아세틸 클로라이드 (10.16 mg, 9.203 μL, 0.1294 mmol)를 디클로로메탄 중 (R,S)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온 (50 mg, 0.1294 mmol) 및 DIPEA (16.72 mg, 22.53 μL, 0.1294 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 메탄올/디클로로메탄 (2/98)에 이어 메탄올/디클로로메탄 (4/96)으로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (5 mg, 10％ 수율).
Figure pct00023
하기 표에 나타낸 다른 화합물은 실시예 11의 제법에 사용된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 15: (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((R,S)-1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
메실 클로라이드 (14.82 mg, 10.01 μL, 0.1294 mmol)를 디클로로메탄 중 (R,S)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온 (50 mg, 0.1294 mmol) 및 DIPEA (16.72 mg, 22.53 μL, 0.1294 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1-10％ MeOH/디클로로메탄으로 용리하는 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (22 mg, 36％ 수율).
Figure pct00026
실시예 12: PLK 검정
본 발명의 화합물은 하기 검정을 이용하여 인간 PLK 키나제의 억제제로 평가하였다.
PLK1 억제 검정 I:
화합물을 방사성-포스페이트 혼입 검정을 이용하여 그의 PLK1 억제 능력에 대하여 스크리닝하였다. 검정은 25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2 및 1 mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 350 μM [γ-33P]ATP (136 mCi 33P ATP/mmol ATP, 아머샴 파마시아 바이오테크/시그마 케미칼스) 및 450 μM 펩티드
Figure pct00027
였다. 검정은 2 nM PLK1의 존재하에 25℃에서 수행하였다. ATP 및 관심 시험 화합물을 제외한 상기 모든 시약을 함유하는 검정 원액 완충 용액을 제조하였다. 원액 30 μL를 96웰 플레이트에 넣고, 이어서 시험 화합물의 연속 희석액 (전형적으로, 10 μM의 최종 농도로부터 출발하여 2배 연속 희석함)을 함유하는 DMSO 원액 2 μL를 첨가하는 것을 2벌로 수행하였다 (최종 DMSO 농도 5％). 상기 플레이트를 10분 동안 25℃에서 미리 인큐베이션하고, [γ-33P]ATP (최종 농도 350 μM) 8 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다.
0.14 M 인산 100 μL를 첨가하여 240분 후에 상기 반응을 정지시켰다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96웰 플레이트 (밀리포어, 카탈로그 번호 MAPHN0B50)를 0.1 M 인산 100 μL로 미리 처리한 후에, 상기 정지 검정 혼합물 125 μL를 첨가하였다. 상기 플레이트를 0.1 M 인산 200 μL로 4회 세척하였다. 건조시킨 후에, 옵티페이스 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일 (퍼킨-엘머) 100 μL를 상기 웰에 첨가한 후에, 섬광 계수 (1450 마이크로베타 액체 섬광 계수기, 왈락)를 실시하였다.
모든 데이터 점에 대하여 평균 백그라운드 값을 제한 후에, Ki(app) 데이터를 프리즘 소프트웨어 패키지 (매킨토시의 그래프패드 프리즘 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어)를 이용하여 초기 속도 데이터의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산하였다.
PLK1 억제 검정 II:
화합물을 방사성-포스페이트 혼입 검정을 이용하여 그의 PLK1 억제 능력에 대하여 스크리닝하였다. 검정은 25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.1％ BSA 및 2 mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 150 μL [γ-33P]ATP (115 mCi 33P ATP/mmol ATP, 아머샴 파마시아 바이오테크/시그마 케미칼스) 및 300 μM 펩티드
Figure pct00028
였다. 검정은 4 nM PLK1의 존재하에 25℃에서 수행하였다. ATP 및 관심 시험 화합물을 제외한 상기 모든 시약을 함유하는 검정 원액 완충 용액을 제조하였다. 원액 30 μL를 96웰 플레이트에 넣고, 이어서 시험 화합물의 연속 희석액 (전형적으로, 10 μM의 최종 농도로부터 출발하여 2배 연속 희석함)을 함유하는 DMSO 원액 2 μL를 첨가하는 것을 2벌로 수행하였다 (최종 DMSO 농도 5％). 상기 플레이트를 10분 동안 25℃에서 미리 인큐베이션하고, [γ-33P]ATP (최종 농도 150 μM) 8 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다.
0.14 M 인산 100 μL를 첨가하여 90분 후에 상기 반응을 정지시켰다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96웰 플레이트 (밀리포어, 카탈로그 번호 MAPHN0B50)를 0.1 M 인산 100 μL로 미리 처리한 후에, 상기 정지 검정 혼합물 125 μL를 첨가하였다. 상기 플레이트를 0.1 M 인산 200 μL로 4회 세척하였다. 건조시킨 후에, 옵티페이스 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일 (퍼킨-엘머) 100 μL를 상기 웰에 첨가한 후에, 섬광 계수 (1450 마이크로베타 액체 섬광 계수기, 왈락)를 실시하였다.
모든 데이터 점에 대하여 평균 백그라운드 값을 제한 후에, Ki(app) 데이터를 프리즘 소프트웨어 패키지 (매킨토시의 그래프패드 프리즘 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어)를 이용하여 초기 속도 데이터의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산하였다.
본 발명의 화합물은 PLK1에 대한 상이한 수준의 억제 효과를 증명하였다. 일부 예에서, 본 발명의 화합물은 100 nM 미만의 농도에서 PLK1 억제를 증명하였다.
PLK2 억제 검정:
화합물을 방사성-포스페이트 혼입 검정을 이용하여 그의 PLK2 억제 능력에 대하여 스크리닝하였다. 검정은 25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.1％ BSA 및 2 mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 200 μM [γ-33P]ATP (57 mCi 33P ATP/mmol ATP, 아머샴 파마시아 바이오테크/시그마 케미칼스) 및 300 μM 펩티드
Figure pct00029
였다. 검정은 25 nM PLK2의 존재하에 25℃에서 수행하였다. ATP 및 관심 시험 화합물을 제외한 상기 모든 시약을 함유하는 검정 원액 완충 용액을 제조하였다. 원액 30 μL를 96웰 플레이트에 넣고, 이어서 시험 화합물의 연속 희석액 (전형적으로, 10 μM의 최종 농도로부터 출발하여 2배 연속 희석함)을 함유하는 DMSO 원액 2 μL를 첨가하는 것을 2벌로 수행하였다 (최종 DMSO 농도 5％). 상기 플레이트를 10분 동안 25℃에서 미리 인큐베이션하고, [γ-33P]ATP (최종 농도 200 μM) 8 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다.
0.14 M 인산 100 μL를 첨가하여 90분 후에 상기 반응을 정지시켰다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96웰 플레이트 (밀리포어, 카탈로그 번호 MAPHN0B50)를 0.2 M 인산 100 μL로 미리 처리한 후에, 상기 정지 검정 혼합물 125 μL를 첨가하였다. 상기 플레이트를 0.2 M 인산 200 μL로 4회 세척하였다. 건조시킨 후에, 옵티페이스 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일 (퍼킨-엘머) 100 μL를 상기 웰에 첨가한 후에, 섬광 계수 (1450 마이크로베타 액체 섬광 계수기, 왈락)를 실시하였다.
모든 데이터 점에 대하여 평균 백그라운드 값을 제한 후에, Ki(app) 데이터를 프리즘 소프트웨어 패키지 (매킨토시의 그래프패드 프리즘 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어)를 이용하여 초기 속도 데이터의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산하였다.
PLK3 억제 검정:
화합물을 방사성-포스페이트 혼입 검정을 이용하여 그의 PLK3 억제 능력에 대하여 스크리닝하였다. 검정은 25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2 및 1 mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 75 μM [γ-33P]ATP (60 mCi 33P ATP/mmol ATP, 아머샴 파마시아 바이오테크/시그마 케미칼스) 및 10 μM 펩티드 (SAM68 단백질 Δ332-443)이었다. 검정은 5 nM PLK3 (S38-A340)의 존재하에 25℃에서 수행되었다. ATP 및 관심 시험 화합물을 제외한 상기 모든 시약을 함유하는 검정 원액 완충 용액을 제조하였다. 원액 30 μL를 96웰 플레이트에 넣고, 이어서 시험 화합물의 연속 희석액 (전형적으로, 10 μM의 최종 농도로부터 출발하여 2배 연속 희석함)을 함유하는 DMSO 원액 2 μL를 첨가하는 것을 2벌로 수행하였다 (최종 DMSO 농도 5％). 상기 플레이트를 10분 동안 25℃에서 미리 인큐베이션하고, [γ-33P]ATP (최종 농도 75 μM) 8 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다.
0.14 M 인산 100 μL를 첨가하여 60분 후에 상기 반응을 정지시켰다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96웰 플레이트 (밀리포어, 카탈로그 번호 MAPHN0B50)를 0.2 M 인산 100 μL로 미리 처리한 후에, 상기 정지 검정 혼합물 125 μL를 첨가하였다. 상기 플레이트를 0.2 M 인산 200 μL로 4회 세척하였다. 건조시킨 후에, 옵티페이스 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일 (퍼킨-엘머) 100 μL를 상기 웰에 첨가한 후에, 섬광 계수 (1450 마이크로베타 액체 섬광 계수기, 왈락)를 실시하였다.
모든 데이터 점에 대하여 평균 백그라운드 값을 제한 후에, Ki(app) 데이터를 프리즘 소프트웨어 패키지 (매킨토시의 그래프패드 프리즘 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어)를 이용하여 초기 속도 데이터의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산하였다.
PLK4 억제 검정:
화합물을 방사성-포스페이트 혼입 검정을 이용하여 그의 PLK4 억제 능력에 대하여 스크리닝하였다. 검정은 8 mM MOPS (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 0.1％ BSA 및 2 mM DTT의 혼합물 중에서 수행하였다. 최종 기질 농도는 15 μM [γ-33P]ATP (227 mCi 33P ATP/mmol ATP, 아머샴 파마시아 바이오테크/시그마 케미칼스) 및 300 μM 펩티드
Figure pct00030
였다. 검정은 25 nM PLK4의 존재하에 25℃에서 수행하였다. ATP 및 관심 시험 화합물을 제외한 상기 모든 시약을 함유하는 검정 원액 완충 용액을 제조하였다. 원액 30 μL를 96웰 플레이트에 넣고, 이어서 시험 화합물의 연속 희석액 (전형적으로, 10 μM의 최종 농도로부터 출발하여 2배 연속 희석함)을 함유하는 DMSO 원액 2 μL를 첨가하는 것을 2벌로 수행하였다 (최종 DMSO 농도 5％). 상기 플레이트를 10분 동안 25℃에서 미리 인큐베이션하고, [γ-33P]ATP (최종 농도 15 μM) 8 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다.
0.14 M 인산 100 μL를 첨가하여 180분 후에 상기 반응을 정지시켰다. 멀티스크린 포스포셀룰로스 필터 96웰 플레이트 (밀리포어, 카탈로그 번호 MAPHN0B50)를 0.2 M 인산 100 μL로 미리 처리한 후에, 상기 정지된 검정 혼합물 125 μL를 첨가하였다. 상기 플레이트를 0.2 M 인산 200 μL로 4회 세척하였다. 건조시킨 후에, 옵티페이스 '수퍼믹스' 액체 섬광 칵테일 (퍼킨-엘머) 100 μL를 상기 웰에 첨가한 후에, 섬광 계수 (1450 마이크로베타 액체 섬광 계수기, 왈락)를 실시하였다.
모든 데이터 점에 대하여 평균 백그라운드 값을 제한 후에, Ki(app) 데이타를 프리즘 소프트웨어 패키지 (매킨토시의 그래프패드 프리즘 버전 3.0cx, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어)를 이용하여 초기 속도 데이타의 비-선형 회귀 분석으로부터 계산하였다.
본 발명의 화합물은 PLK2, PLK3 또는 PLK4에 대해 상이한 수준의 억제 효과를 증명하였다.
다른 실시양태
본 발명을 상세한 설명으로 기재하였지만, 전술한 기재는 예시를 위한 것이지 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범주는 첨부하는 청구의 범위로 한정된다는 것을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기하는 청구의 범위에 속한다.
SEQUENCE LISTING <110> Vertex Pharmaceuticals, Inc <120> PROTEIN KINASE INHIBITORS <130> 223306/08-109US/305708 <140> N/A <141> 2010-12-22 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically Generated Peptide <400> 1 Lys Lys Lys Ile Ser Asp Glu Leu Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln 1 5 10 15 Glu Ala Lys <210> 2 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically Generated Peptide <400> 2 Lys Lys Lys Ile Ser Asp Glu Leu Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln 1 5 10 15 Glu Ala Lys <210> 3 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically Generated Peptide <400> 3 Lys Lys Lys Ile Ser Asp Glu Leu Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln 1 5 10 15 Glu Ala Lys <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetically Generated Peptide <400> 4 Lys Lys Lys Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln 1 5 10

Claims (64)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00031

    상기 식 중,
    Y는 O 또는 NR9이고;
    R1은 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R2는 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R8은 알킬이고;
    R9는 H 또는 알킬이거나; 또는
    R2 및 R9는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 추가의 0 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 8원의 모노시클릭 고리를 임의로 형성하고, 여기서 상기 모노시클릭 고리는 각각 독립적으로 알킬, 할로, 알콕시 또는 히드록시인 0 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    q는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 각각의 R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R7이 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7이 시클로알킬인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R7이 시클로펜틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R8이 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R8이 메틸, 에틸, 또는 메톡시메틸, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C3 -7 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C3 -7 헤테로시클로알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1이 임의로 치환된 시클로헥실 또는 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 알킬 또는 시아노알킬로 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 시클로헥실, 4-피페리디닐, N-메틸피페리딘-4-일 또는 N-시아노메틸피페리딘-4-일인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, q가 1인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 각각의 R5 및 R6이 H인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, R1이 알킬 또는 시아노알킬로 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R1이 시클로헥실인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R1이 알킬 또는 시아노알킬로 임의로 치환된 4-피페리디닐인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 4-피페리디닐, N-메틸피페리딘-4-일 또는 N-시아노메틸피페리딘-4-일인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물.
    <화합물 Ia>
    Figure pct00032
  24. 제23항에 있어서,
    2-(1-시클로헥실에틸아미노)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
    9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
    9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
    2-(4-(1-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세토니트릴
    인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, R1이 알킬, 히드록시알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬카르보닐 또는 알킬술포닐로 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, q가 0인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 각각의 R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 각각의 R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R3이 에틸이고, R4가 H인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  32. 제26항에 있어서, R7이 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R7이 임의로 치환된 시클로펜틸인 화합물.
  34. 제26항에 있어서, R1이 알킬, 히드록시알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬카르보닐 또는 알킬술포닐로 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R1이 시클로헥실인 화합물.
  36. 제34항에 있어서, R1이 고리 질소 원자에서 알킬, 히드록시알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬카르보닐 또는 알킬술포닐로 임의로 치환된 4-피페리디닐인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R1이 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-시아노메틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(아미노카르보닐메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(히드록시메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-((2-히드록시프로프-2-일)카르보닐)피페리딘-4-일 또는 1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일인 화합물.
  38. 제26항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00033
  39. 제1항에 있어서,
    2-(1-시클로헥실에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-(4-(1-(8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세토니트릴;
    8-시클로펜틸-7-에틸-2-(1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(1-(1'-메틸-1,4'-비피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-(4-(1-(8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세토니트릴;
    tert-부틸 4-(1-(8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
    8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(1-(1-(프로프-2-이닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-(4-(1-(8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드;
    2-(1-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-(1-(1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    8-시클로펜틸-2-(1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    8-시클로펜틸-7-에틸-2-(1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    8-시클로펜틸-7-에틸-2-(1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-(1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
    인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, Y가 NR9인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R2 및 R9가, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 추가의 0 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 8원의 모노시클릭 고리를 형성하고, 상기 모노시클릭 고리가 각각 독립적으로 할로 또는 알킬인 0 내지 4개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, q가 0인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, 각각의 R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 각각의 R3 및 R4가 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R3이 에틸이고, R4가 H인 화합물.
  46. 제41항에 있어서, R7이 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R7이 임의로 치환된 시클로펜틸인 화합물.
  48. 제41항에 있어서, R8이 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R8이 메틸인 화합물.
  50. 제41항에 있어서, R1이 각각 임의로 치환된 시클로헥실 또는 피페리디닐인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00034
  52. 제1항에 있어서,
    (S)-2-(1-시클로헥실에틸아미노)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
    (R,S)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-(1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
    (R,S)-9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-2-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
    (R,S)-2-(4-(1-(9-시클로펜틸-5,7,7-트리메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세토니트릴;
    (R)-2-((S)-1-시클로헥실에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    tert-부틸 4-((R,S)-1-((R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
    (R,S)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-(4-((R,S)-1-((R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세토니트릴;
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((R,S)-1-(1-(프로프-2-이닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    2-(4-((R,S)-1-((R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노)에틸)피페리딘-1-일)아세트아미드;
    (R)-2-((R,S)-1-(1-아세틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(1'-메틸-1,4'-비피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-2-((R,S)-1-(1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-8-시클로펜틸-2-((R,S)-1-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7-에틸-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-2-((R,S)-1-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((R,S)-1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-2-((R)-1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-2-((S)-1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((R)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온;
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-5-메틸-2-((S)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸아미노)-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온; 또는
    (R)-8-시클로펜틸-7-에틸-2-((R,S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)에틸아미노)-5-메틸-7,8-디히드로프테리딘-6(5H)-온
    인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  54. 단백질 키나제의 억제를 필요로 하는 환자에게 제약 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제53항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 단백질 키나제를 억제하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 단백질 키나제가 PLK인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 단백질 키나제가 PLK1인 방법.
  57. 생물학적 샘플을 제약 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제53항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 생물학적 샘플에서 단백질 키나제를 억제하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 단백질 키나제가 PLK인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 단백질 키나제가 PLK1인 방법.
  60. 증식성 장애, 신경변성 장애, 자가면역성 장애, 염증 장애 또는 면역학적 매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제약 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제53항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 증식성 장애, 신경변성 장애, 자가면역성 장애, 염증 장애 또는 면역학적 매개 장애를 치료하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 환자에게 화학요법제, 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 장애 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  62. 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경모세포종, 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 중추신경계암, 신장암, 전립선암, 방광암 또는 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제약 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제53항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경모세포종, 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 중추신경계암, 신장암, 전립선암, 방광암 또는 췌장암을 치료하는 방법.
  63. 암 치료를 필요로 하는 환자에게 제약 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제53항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제53항의 조성물을 사용하여 PLK를 억제함으로써 암 세포의 유사분열을 방해하는 것을 포함하는 방법.
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