JP4278172B2 - 増殖性疾患の治療において使用するためのイミダゾリル−ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
R1は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって、炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、フェニルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを提供する。
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11及びR12は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11及びR12は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供さる。
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;ここにおいて、R1は、一つ又はそれより多いR6によって炭素において所望により置換されていることができ;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はハロであり;
R4は、水素、エチニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、メチルチオ、メシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0ないし2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルキルスルホニルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル又はN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9、−NR10R11又は−O−R12であり;
nは、0−2であり;ここにおいてR5の意義は、同一又は異なっていることができ;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C2−4アルケニルスルホニル、C2−4アルキニルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R10、R11、R12及びR15は、R13から選択される一つの基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R14によって所望により置換されていることができ;
R8は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル又はN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R13は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選択され;そして
R14は、C1−3アルキル、C1−3アルカノイル、C1−3アルキルスルホニル、C1−3アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル及びN,N−(C1−3アルキル)カルバモイルから選択される;
式(I)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
ある種の式(I)の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも、更に理解されることである。本発明が、CDK阻害活性を有する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
R1は、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルである。
R1は、イソプロピルである。
R1は、シクロプロピルメチルである。
R1は、シクロブチルである。
R1は、シクロペンチルである。
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルである。
R2は、メチルである。
R2は、エチルである。
R2は、ジフルオロメチルである。
R2は、トリフルオロメチルである。
R2は、シクロプロピルである。
R3は、水素又はフルオロである。
R3は、水素である。
R3は、フルオロである。
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである。
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシである。
R4は、ハロである。
R4は、フルオロである。
R4は、シアノである。
R4は、メシルである。
R4は、メトキシである。
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5又は6員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、R7は、C1−4アルキルである。
R7は、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、ハロ、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される。
R7は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル又はピリジルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
R7は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロブチルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
R7は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
R7は、メチル、エチル又はシクロプロピルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R13は、メトキシ、ジメチルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択される。
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルである。
環Aは、4−メチルピペラジン−1−イルである。
環Aは、ピロリジン−1−イルである。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;そして
R13は、カルボシクリル及びC1−3アルコキシから選択される。
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピリド−2−イル、ホモピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;ここにおいて、R5は、R15によって窒素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロブチルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;そして
R13は、シクロプロピル及びメトキシから選択される。
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチル又はシクロプロピルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、メチルから独立に選択され;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択される。
nは、0である。
nは、1である。
従って、本発明の更なる側面において:
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル又はメトキシメチルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の5又は6員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;ここにおいて、R7は、C1−4アルキルであり;
R5は、−NR10R11であり;ここにおいて、R10及びR11は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキルから独立に選択され;そして
R13は、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つの基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ及びアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;
R13は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、ハロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄原子を所望により含有していてもよい窒素連結の4−7員の飽和の環であり;ここにおいて、環Aの二つの原子は、環Aが窒素連結の5−7員の飽和の環である場合、一つ又は二つの原子の架橋によって所望により接続されていることができ;そしてここにおいて、環Aが、更なる窒素原子を含有する場合、この窒素は、R7によって所望により置換されていることができ;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルオキシ、aが2であるC1−6アルキルS(O)a又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、独立に一つ又はそれより多いR8によって炭素において所望により置換されていることができ;或いはR5は、−NHR9又は−NR10R11であり;ここにおいて、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15によって所望により置換されていることができ;
nは、0又は1であり;
R6は、ハロ、メトキシ及びヒドロキシから選択され;
R7は、C1−4アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R7は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において所望により置換されていることができ;
R8は、ヒドロキシ、アミノ及びフェニルアミノから選択され;
R9、R10、R11及びR15は、C1−4アルキル又はカルボシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R9、R10、R11及びR15は、R13から選択される一つ又はそれより多い基によって炭素において独立に所望により置換されていることができ;
R13は、ハロ、カルボシクリル、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルから選択される;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル又はメトキシメチルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、−NR10R11であり;ここにおいて、R10及びR11は、メチルであり;そして
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ又はピロリジン−1−イルから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、1−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル又はシクロブチルであり;
R2は、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル又はシクロプロピルであり;
R3は、水素、フルオロ又はクロロであり;
R4は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メシル、メチル又はメトキシであり;
環Aは、モルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(クロロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−フェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−メチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2,6−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(5−クロロピリド−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−シクロプロピルホモピペラジン−1−イル、4−シクロブチルホモピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−(2−メトキシエチル)ホモピペラジン−1−イル、4−イソプロピルホモピペラジン−1−イル、1,4−オキサゼパン−4−イル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル、ピロリジン−1−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−(2−メトキシエチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル、2−エチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル又は2−イソプロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R5は、炭素上の置換基であり、そしてヒドロキシ、アミノ、メチル、メシル、メシルオキシ、モルホリノ、ピペリジン−1−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピル、ピリド−2−イル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ、アミノメチル、4−メチルピペラジン−1−イル、シクロプロピルアミノ、ピロリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、シクロブチルアミノ、フェニルアミノメチル、N−メチル−N−(シクロプロピルメチル)アミノ、N−メチル−N−シクロプロピルアミノ、N−メチル−N−イソブチルアミノ、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)アミノ、N−エチル−N−プロピルアミノ又はN−メチル−N−シクロブチルアミノから選択され;
nは、0又は1である;
である式(I)(上記で描写したとおりの)の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルが提供される。
4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
5−クロロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン;
N−{4−[(4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)カルボニル]フェニル}−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
N−(4−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−(4−プロパン−2−イル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン;
又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル
から選択される。
本発明のもう一つの側面は、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステルを調製するための方法を提供し、この方法(ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式(I)において定義したとおりである)は:
方法a) 以下の式(II):
のピリミジンの、以下の式(III):
方法b) 以下の式(IV):
の化合物と反応させること;又は
方法c) 以下の式(VI):
方法d) 式(I)の化合物のために、以下の式(VIII):
の化合物と反応させること;
並びに、その後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、もう一つの式(I)の化合物に転換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩又はin vivoで加水分解可能なエステルを形成すること;
を含んでなる。
方法a) 式(II)のピリミジン及び式(III)のアニリンを:
i)適した溶媒、例えばアセトンのようなケトン、又はエタノール若しくはブタノールのようなアルコール、或いはトルエン又はN−メチルピロリドンのような芳香族炭化水素の存在中で、所望により適した酸、例えば塩酸又は硫酸のような無機酸、或いは酢酸又はギ酸のような有機酸(又は適したルイス酸)の存在中で、そして0℃ないし環流の範囲の温度で、好ましくは環流で;或いは
ii)標準的なBuchwald条件下(例えばJ.Am.Chem.Soc.,118,7215;J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.,62,1568 and 6066)で、例えば酢酸パラジウムの存在中で、適した溶媒、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族溶媒中で、適した塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基、又はカリウム−t−ブトキシドのような有機塩基を伴って、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような適したリガンドの存在中で、そして25ないし80℃の範囲の温度で、
一緒に反応させることができる。
式(III)のアニリンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
R3がハロである式(V)の化合物に対しては、事後のハロゲン化が必要となるものである。
式(VII)のアミンは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で知られているか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
式(VIII)の化合物の合成は、スキーム1に記載されている。
本明細書中で先に記述したように、本発明において定義した化合物は、抗癌活性のような抗細胞増殖活性を保有し、これは、本化合物のCDK阻害活性から起こると信じられる。これらの特性は、例えば以下に記載する方法を使用して評価することができる:−
〔アッセイ〕
以下の略語が使用されている:−
HEPESは、N−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸]である
DTTは、ジチオトレイトールである
PMSFは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
このアッセイにおいて、網膜芽細胞腫タンパク質(Science 1987 Mar 13;235(4797):1394−1399;Lee W.H.,Bookstein R.,Hong F.,Young L.J.,Shew J.Y.,Lee E.Y.)の一部のみをGST標識に融合して使用した。アミノ酸379−928をコードする網膜芽細胞腫遺伝子(網膜芽細胞腫プラスミドATCC pLRbRNLから得た)のPCRを行い、そしてこの配列をpGEx 2T融合ベクター(Smith D.B.and Johnson,K.S.Gene 67,31(1988);これは、誘導発現のためのtacプロモーター、いずれものE.Coli宿主において使用するための内部lac Iq遺伝子、及びトロンビン開裂のためのコード領域を含有していた−Pharmacia Biotechから入手)にクローンし、これを使用して、アミノ酸792−928を増幅した。この配列を再びpGEx 2Tにクローンした。
CDK2及びサイクリンEの翻訳領域を、逆転写酵素−PCRによって、テンプレートとしてHeLa細胞及び活性化T細胞のmRNAを使用して、そして昆虫発現ベクターpVL1393(Invitrogenから入手、1995カタログ番号:V1392−20)にクローン化することによって単離した。次いでCDK2及びサイクリンEを、[標準的なウイルスBaculogold同時感染技術を使用して]昆虫SF21細胞系(Fall Army Wormの卵巣組織から誘導されたSpodoptera Frugiperda細胞−商業的に入手可能)中に二重で発現した。
以下の例は、SF21細胞(TC100+10%FBS(TCS)+0.2%Pluronic中)中のサイクリンE/CDK2の、サイクリンE及びCDK2のそれぞれのウイルスに対して二重感染のMOI3を有する産生の詳細を提供する。
感染の2日(48時間)後、5リットルの培養物を回収した。収穫した全体の細胞の計数は、1.58×10E6細胞/ml(99%生存)であった。細胞を2500rpmで30分間、4℃のHeraeus Omnifuge 2.0 RS中で250mlのロットで遠心した。上清を廃棄した。
Sf21細胞を、溶菌緩衝液(pH8.2の50mMのトリス、10mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMのグリセロリン酸、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、0.1mMのNaF、1mMのPMSF、1ug/mlのロイペプチン及び1ug/mlのアプロチニン)中に再懸濁し、そして10mlのDounceホモジナイザー中で2分間ホモジナイズした。遠心後、上清をPoros HQ/M 1.4/100アニオン交換カラム(PE Biosystems,Hertford,UK)に付加した。CDK2及びサイクリンEを、20カラム分の体積の0−1MのNaClの勾配(プロテアーゼ阻害剤を含まない溶菌緩衝液中で行う)の初期に、同時溶出した。同時溶出物を抗CDK2及び抗サイクリンE抗体(Santa Cruz Biotechnology,California,US)の両方を使用するウエスタンブロットによって検査した。
〔In vivoの活性〕
本発明の化合物のin vivoの活性は、標準的な技術によって、例えば、細胞増殖の阻害を測定し、そして細胞毒性を評価することによって評価することができる。
細胞を、100mlの体積で、96ウェルプレート中の適当な培地中に入れることができる;培地は、MCF−7、SK−UT−1B及びSK−UT−1に対してダルベッコ変法イーグル培地であることができる。細胞を一晩付着させ、次いで阻害剤化合物を、1%(容積/容積)の最大濃度のDMSO中の各種の濃度で加えることができる。対照プレートを、投与前の細胞に対する値を得るために分析することができる。細胞を、37℃(5%CO2)で3日間インキュベートすることができる。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)のピリミジン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なそのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
式(I)の化合物は、通常、温血動物に、動物の身体表面積の平方メートル当り5−5000mg、即ち、概略0.1−100mg/kgの範囲の単位投与量で投与され、そしてこれは、通常、治療的に有効な投与量を提供するものである。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、通常、例えば1−250mgの活性成分を含有するものである。好ましくは、1−50mgの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特別な経路、及び治療される病気の重度によって、必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療している医師によって決定されることができる。
a)第1の単位剤形中の、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル;
b)第2の単位剤形中の、毛髪喪失を起こすことが知られている悪性症状を治療するための医薬剤;及び
c)前記第1及び第2の剤形を含有するための容器手段;
を含んでなるキットが提供される。
(i)本明細書中で先に定義したものと同一の又は異なった機構によって作用する他の細胞周期阻害剤;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン(iodoxyfene));プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)及びエキセメスタン)、抗プロゲストーゲン剤;抗アンドロゲン剤(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、リュープロリド(luprolide))、テストステロンの阻害剤のような細胞分裂停止剤 5α−ジヒドロレダクターゼ(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤)及び成長因子機能の阻害剤(このような成長因子は、例えば血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子を含み、このような阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含む);並びに
(iii)代謝拮抗剤(例えばメトトレキセート、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍性抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えばナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン)のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ;
を包含することができる。本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式(I)の化合物及び本明細書中で先に癌の連合治療のために定義したとおりの更なる抗癌物質を含んでなる医薬産物が提供される。
(i)温度は、摂氏度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち、18−25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用し、減圧(600−4000パスカル;4.5−30mmHg)下で、60℃までの浴温で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般的に、反応の進行はTLCによって追跡し、そして反応時間は、例示の未として与える;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;
(vi)収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発から得られたものではない;調製は、更なる物質が必要な場合繰り返した;
(vii)与えられた場合、NMRデータは、他に記述されない限り、溶媒としてのペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)中で300MHzにおいて決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる、主要診断プロトンに対するデルタ値の形態である;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号が使用されている;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)項で与えられる;そして
(x)質量スペクトルは、70電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った;示された場合、イオン化は、電子症下に(EI)、高速原子衝撃(FSB)又はエレクトロスプレー(ESP)によって行った;m/zに対する値が与えられる;一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告される;そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは、(MH)+である;
(xi)他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び/又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない;
(xii)合成が、前の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用された量は、前の実施例において使用されたものと、ミリモル比で当量ある;そして
(xvi)以下の略語:
THF テトラヒドロフラン;
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
EtOAc 酢酸エチル;
MeOH メタノール;
エーテル ジエチルエーテル;
EtOH エタノール;
DCM ジクロロメタン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム;
BINAP 2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;
TEA トリエチルアミン;
EDTA エチレンジアミン四酢酸;
HBTU ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール;
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー;
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー;
RPHPLC 逆相高性能液体クロマトグラフィー;及び
キサントホス(Xantphos)
9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン;
が使用されている。
5−フルオロ−4−(イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリミジン−2−アミン
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、0.20g、0.85mmol)、酢酸パラジウム(8mg、0.034mmol)、キサントホス(30mg、0.051mmol)、炭酸セシウム(0.42g、1.3mmol)及び(4−ヨード−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(WO05/044814中の方法16a;290mg、0.90mmol)を、ジオキサン(7ml)中に不活性雰囲気下で加え、そして環流で6時間加熱した。溶出剤としてDCM中の0−10%MeOHを使用するシリカ上の精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。更なる精製を、RPHPLCを使用して達成して、無色の泡状物(292mg、81%)を得た。NMR(400.132MHz):9.78(s,1H),8.59(d,1H),7.73(d,2H),7.38−7.36(m,3H),5.43(七重線,1H),3.64−3.56(m,4H),3.54−3.46(m,4H),2.53(s,3H),1.45(d,6H);m/z 425。
以下の化合物を、実施例1の方法によって、適当な出発物質を使用して調製した。
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン塩酸塩
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、64mg、0.272mmol)、1−(4−ブロモベンゾイル)−4−メチルピペラジン(WO03/004472の実施例59;92mg、0.325mmol)、BINAP(51mg、0.082mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(31mg、0.323mmol)を、1,4−ジオキサン(2.0ml)中で混合した。混合物をアルゴンで5分間置換し、次いでPd(OAc)2(9.1mg、0.045mmol)を加え、続いてアルゴンでもう一回置換した。反応混合物を封管中で110℃で30分間マイクロ波反応器中で加熱した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をDCM及び希NaHCO3(水溶液)間に分配した。水相をDCMで抽出し、そして混合した有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして蒸発した。遊離塩基の粗製物を分離用HPLCを使用して精製し、次いでDCM中に溶解し、そしてエーテル中の0.1MのHCl(2当量のHCl)の添加により、生成物のHCl付加体を溶液から沈澱させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(43mg、36%)を、固体として得た。NMR(D2O)8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),5.39−5.26(m,1H),4.29−3.83(m,2H),3.79−3.33(m,4H),3.32−3.09(m,2H),2.95(s,3H),2.79(s,3H),1.52(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI)m/z 437。
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−{3−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}ピリミジン−2−アミン塩酸塩
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、49.8mg、0.212mmol)、1−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−4−メチルピペラジン(方法11、45mg、0.167mmol)、炭酸セシウム(110mg、0.338mmol)を、無水の1,4−ジオキサン(2ml)中で混合し、そして混合物をアルゴンで5分間置換してから、Pd2(dba)3(9.3mg、0.010mmol)及びキサントホス(11.3mg、0.024mmol)を加えた。混合物をアルゴンで置換し、次いで封管中で90℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をDCM中に取込み、そして希NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして蒸発した。遊離塩基の粗製物を分離用HPLCを使用して精製し、次いでDCM中に溶解し、そしてエーテル中の0.1MのHCl(2当量のHCl)の添加により、生成物のHCl付加体を溶液から沈澱させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(60mg、53%)を、固体として得た。NMR:11.38(brs,1H),10.06(s,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),5.30−5.15(m,1H),4.58(d,J=13.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.57−3.13(m,6H),3.13−2.87(m,2H),2.82(s,3H),2.79(brs,3H),1.51(d,J=7.0Hz,6H);m/z ESI)468。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例136の方法によって調製した。
5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−3−(メチルスルホニル)フェニル]ピリミジン−2−アミン塩酸塩
無水の1,4−ジオキサン(2ml)を、5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法2、52mg、0.22mmol)、1−[4−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−4−メチルピペラジン(Bruce,R.B.et al.J.Med.Chem.1986,5,1031−1034;71.0mg、0.197mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(30.9mg、0.32mmol)に加えた。混合物をアルゴンで置換し、そしてPd(OAc)2(2mg、0.009mmol)及びPd(t−Bu3P)2(6.1mg、0.012mmol)を加え、続いてアルゴンでもう1回置換した。混合物を封管中で120℃で加熱した。一晩攪拌した後、Pd(t−Bu3P)2(12.4mg、0.024mmol)を加え、そして更に24時間後、次の試薬;CsCO3(107mg、0.33mmol)、X−Phos(11.3mg、0.024mmol)及びPd2(dba)3(11.1mg、0.012mmol)を加えた。得られた混合物を90℃の油浴中で20時間加熱した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(MeCN/MeCN中の5%TEA勾配;MeCN中の0から5%へのTEA)によって精製した。生成物を含有する画分を一緒に収集し、そして真空中で蒸発した。残留物をDCM中に溶解し、そして有機相をEDTA(水溶液)でpH1で洗浄した。EDTA(水溶液)相をNaHCO3(水溶液)で中和(pH7)し、そして生成物をDCMで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。残留物をDCM/エーテル(1:1、10ml)中に溶解し、そして表題化合物を、エーテル中の1MのHCl(2.0当量)の滴下による添加によって沈澱させた。沈澱物を濾過によって収集し、DCMで洗浄し、水中に溶解し、そして冷凍乾燥して、表題化合物(96mg、74%)を、黄色の固体として得た。NMR:11.47−11.25(m,1H),10.41(s,1H),8.90(d,J=1.5Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),5.29−5.12(m,1H),4.64−4.48(m,1H),3.62−3.04(m,6H),2.84−2.71(m,7H),2.76(brs,4H),1.52(d,J=7.0Hz,6H);MS(ESI)m/z 516。
5−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン(方法14、0.20g、0.92mmol)、PdOAc2(16mg、0.068mmol)、キサントホス(60mg、0.10mmol)、炭酸セシウム(0.42g、1.3mmol)及び5−クロロ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル(方法13、0.32g、1.20mmol)を、ジオキサン(7ml)に不活性雰囲気下で加え、そして150℃でマイクロ波中で1時間加熱した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、DCM中の0−10%MeOHを溶出剤として使用する精製により、所望する生成物を、黄色の泡状物として得た。RPHPLCによる更なる精製により、所望の化合物を無色の泡状物(204mg、50%)として得た。NMR(400.132MHz):9.95(s,1H),8.49(d,1H),8.26(s,1H),8.01(d,1H),7.48(d,1H),7.46(s,1H),7.17(d,1H),5.60(七重線,1H),3.70−3.58(m,2H),3.32−3.22(m,2H),2.51(s,3H),2.42−2.27(m,4H),2.20(s,3H),1.48(d,6H);m/z 445。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例137の方法によって調製した。
[(2S)−1−(4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾイル)ピロリジン−2−イル]メタノール
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩(方法50;240mg)のDMF(8ml)中の撹拌された懸濁液に、HBTU(257mg)を加えた。混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでL−プロリノール(81mg)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc(80ml)で希釈し、2NのNaOH(80ml)で洗浄し、次いで水層を更なるEtOAc(80ml)で抽出した。有機物を真空中で濃縮し、次いで残留物を逆相分離用HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を10gのSCX−2カラムに注ぎ、MeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、表題化合物を白色の固体(177mg、63%)として得た。NMR(300.074MHz)9.65(s,1H),8.42(d,1H),7.74(d,2H),7.46−7.43(m,3H),7.08(d,1H),5.71−5.64(m,1H),4.75(brs,1H),4.16−4.08(m,1H),3.56−3.34(m,4H),2.50(s,3H),1.94−1.82(m,3H),1.75−1.64(m,1H),1.46(d,6H);m/z 421。
以下の化合物を、適当な酸及びアミン出発物質を使用して、実施例145の方法によって調製した。
N−(4−{[4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩(方法50;240mg)のDMF(8ml)中の撹拌された懸濁液に、HBTU(257mg)を加えた。混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いで(tert−ブトキシカルボニル−4−アミノメチル)ピペリジン(81mg)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc(80ml)で希釈し、2NのNaOH(80ml)で洗浄し、次いで水層を更なるEtOAc(80ml)で抽出した。有機物を真空中で濃縮し、次いで残留物を逆相分離用HPLCによって精製した。生成物を含有する画分を10gのSCX−2カラムに注ぎ、MeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、白色の固体を得た。固体をMeOH(1ml)中に溶解し、次いでジオキサン中の塩化水素の溶液(4M、4ml)を加えた。溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体をMeOH中に溶解し、そして10gのSCX−2カラムに付加した。カラムをMeOHで洗浄し、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。塩基性の溶出物の蒸発により、表題化合物を、白色の固体(85mg、30%)として得た。NMR(399.902MHz)8.46(s,1H),8.41(d,1H),7.79(d,2H),7.74(d,2H),7.37(s,1H),7.05(d,1H),5.65−5.58(m,1H),3.20−3.10(m,4H),3.09−2.95(m,2H),2.58−2.51(m,2H),2.50(s,3H),1.72−1.63(m,3H),1.49(d,6H),1.21−1.11(m,2H);m/z 434。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例175の方法によって調製した。
実施例179−199を、以下の一般的方法によって調製した:
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩(方法106;2.47g)及びHBTU(2.73g)を、無水のDMF(97ml)中で1時間周囲温度で一緒に攪拌した。形成された4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩及びHBTU/DMF溶液のアリコート(2ml)を、続いてDIPEA(0.45mmol)を、対応するアミン(0.18mmol)に加えた。得られた溶液を周囲温度で66時間撹拌した。DMF溶液を真空中で濃縮し、DCM中に溶解し、そして重炭酸ナトリウム水溶液と攪拌した。有機相を分離し、そして真空中で濃縮した。RPHPLCによる精製により、表題化合物を得た。
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
(3R)−1−(4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}ベンゾイル)ピロリジン−3−オール(実施例173;3.8g)及びTEA(1.92ml)を、DCMに加え、反応混合物を0℃(氷浴)に冷却してから、塩化メタンスルホニル(0.781ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を1時間撹拌してから、水(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、冷却し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体(3.6g)として得た。NMR 9.26(s,1H),8.42(d,1H),7.76(d,2H),7.49(d,2H),7.39(s,1H),7.05(d,1H),5.60(七重線,1H),5.31−5.27(m,1H),3.87(dd,1H),3.72(d,1H),3.67−3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.87(s,3H),2.29−2.17(m,2H),1.48(d,6H);m/z 485。
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3S)−3−(モルホリン−4−イル)ピロリジン−1−イル]メタノン
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(実施例200;0.1g)及びモルホリン(0.09g)のジオキサン(10ml)中の溶液を、100℃で48時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をMeOH中のSCX−2カラムに付加し、MeOHで洗浄し、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、DCM中の0−10%MeOHで溶出して精製して、表題化合物を、無色の固体(0.04g)として得た。NMR(500.133MHz)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.73(d,2H),7.46(d,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),3.69−3.64(m,2H),3.62−3.57(m,5H),3.51−3.45(m,1H),3.35(dd,1H),2.47−2.45(m,1H),2.40−2.34(m,2H),2.09−2.02(m,1H),1.83−1.75(m,1H),1.47(d,6H);m/z 476。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例201の方法によって調製した。
[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(1S,4S)−3−プロパン−2−イル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)、3Aモレキュラーシーブ(1g)及びアセトン(28mg)を、メタノール(10mL)中に加え、そして10分間攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(66mg)を加え、そして反応物を周囲温度で66時間撹拌した。更なる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33mg)及びアセトン(28mg)を加え、そして反応混合物を50℃で16時間加熱してから、更なる水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(33mg)及びアセトン(28mg)を加え、そして5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そしてSCX−2カラムを通過させ、MeOH、次いでMeOH中の3.5NのNH3、次いでMeOH中の7NのNH3、次いでMeOH中の1%TEA、そして最後にMeOH中の2%TEAで溶出した。RPHPLCによる更なる精製により、表題化合物を、無色の泡状物(62mg)として得た;NMR(500.133MHz)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.46−7.43(m,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.45−4.36(m,1H),3.68(s,1H),3.47−3.36(m,2H),2.99−2.96(m,1H),2.64−2.59(m,2H),2.50−2.48(m,3H DMSOによって不明瞭),1.75−1.69(m,2H),1.48−1.46(m,6H),1.02−0.99(m,6H);m/z 460。
[(1S,4S)−3−メチル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)を、MeOH(5mL)中に溶解し、次いでホルムアルデヒド水溶液(37重量%;0.22mL)を加え、そして得られた溶液を周囲温度で10分間攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム(23mg)を一度に加え、そして混合物を2時間攪拌した。その後、2MのNaOH溶液(3mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌し、次いでDCM(3×20mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。RPHPLC、次いでエーテルによる摩砕による精製により、表題化合物を、無色の固体として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.45−7.42(m,2H),7.36(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.44−4.35(m,1H),3.49−3.46(m,1H),3.39−3.35(m,2H),2.79(d,1H),2.67−2.64(m,1H),2.50−2.48(m,3H,DMSOにより不明瞭),2.33(s,3H),1.80(d,1H),1.68(d,1H),1.48−1.46(m,6H);m/z 432。
[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]−[(1S,4S)−3−メチル−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]メタノン
表題化合物を、実施例206の方法によって、[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[5−フルオロ−4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例131)を、実施例109の代わりに使用して調製した。NMR(500.133MHz,DMSO)9.33(s,1H),8.49(d,1H),7.69(d,2H),7.44(d,2H),7.36(d,1H),5.40(七重線,1H),4.42−4.36(m,1H),3.49−3.45(m,1H),3.39−3.35(m,2H),2.79(dd,1H),2.65(d,1H),2.52(s,3H),2.34(s,3H),1.80(d,1H),1.68(d,1H),1.46(d,6H);m/z 450。
[(1S,4S)−3−(2−メトキシエチル)−3,6−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−6−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−[4−[[4−(2−メチル−3−プロパン−2−イル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]メタノン(実施例109;100mg)、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.034mL)及びTEA(0.067mL)を、DMA(5mL)に加え、そして70℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、フラッシュSCXカラムを通過させ、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNaOHで溶出した。RPHPLCによる更なる精製により、表題化合物を、淡黄色の固体(23mg)として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)9.22(s,1H),8.40(d,1H),7.75−7.72(m,2H),7.46−7.43(m,2H),7.37(s,1H),7.04(d,1H),5.60(七重線,1H),4.44−4.36(m,1H),3.59−3.53(m,2H),3.48−3.36(m,4H),3.26(s,3H),2.75−2.63(m,3H),2.50−2.48(m,3H,DMSOにより不明瞭),1.79−1.67(m,2H),1.47(d,6H);m/z 476。
方法1
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン
(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/076436の方法24;5.53g、25mmol)のMeOH(100ml)中の周囲温度の撹拌された溶液に、ビス(テトラフルオロホウ酸)(1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(14.16g、40mmol)を、約5分かけて分割して加えた。僅かな冷却によって温度を25−30℃に維持した。90分間攪拌した後、反応混合物を氷/アセトン中で冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、そして残留物をDCM中に取込んだ。これをアンモニア水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下で蒸発した。表題化合物をシリカゲルのMPLCによって、2本のカラム(10%EtOH/EtOAc、次いで3.5%EtOH/DCM)を使用して、金色の粘性の油状物として単離し、これは、数週間の静置によって結晶化した。収量=2.50g(42%)。NMR:1.40(d,6H),2.38(s,3H),3.05(s,6H),4.70(七重線,1H),6.96(d,1H),7.08(s,1H);フッ素NMR(376MHz):−166.7(d);m/z 240。
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン(方法1;4.0g、16.7mmol)及びグアニジン炭酸塩(6.6g、37mmol)を、ブタノール(80ml)中で予備混合し、そして環流で30時間加熱した。反応物を冷却させてから、水(200ml)でクエンチし、次いで反応物をDCM(2×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温DCM中に溶解し、次いでこれを、冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第2の収穫を得た(3.18g、81%)。NMR(299.954MHz,CDCl3):8.15(d,1H),7.54(d,1H),7.26(s,1H),5.40(七重線,1H),4.88(s,2H),2.59(s,3H),1.56(d,6H);m/z 236。
4−[1−イソプロピル−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−イルアミン
表題化合物を、方法2の方法によって、そして同一規模で、グアニジン炭酸塩及び3−(ジメチルアミノ)−1−[1−イソプロピル−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]プロパ−2−エン−1−オン(WO03/076434の方法50)を使用して調製した NMR(400.132MHz,CDCl3):8.26(d,1H),7.38(s,1H),6.82(d,1H),5.30(七重線,1H),5.14(s,2H),4.64(s,3H),3.39(s,3H),1.59(d,6H);m/z 248。
(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
ブロモ−メチル安息香酸(10g、46.5mmol)、及びHBTU(23g、60.5mmol)を、DMF(150ml)中に溶解し、次いでN−メチルピペラジン(6.0g、60.5mmol)及びDIPEA(21ml、121mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌してから、DMFを真空中で除去し、ゴム状物を2.0NのNaOH(100ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性のゴム状物を得た。DCM中の0−10%MeOHを溶出剤として使用してシリカで精製して、表題化合物を粘性の油状物として得た。油状物を最小量のエーテル中に溶解し、イソ−ヘキサンを加えて、無色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥した(11.8g、86%)。NMR(CDCl3):7.40(s,1H),7.36(d,1H),7.04(d,1H),3.86−3.79(m,2H),3.27−3.21(m,2H),2.51−2.45(m,2H),2.32−2.29(m,8H);m/z 298。
方法4のために記載した方法を使用して、以下の化合物を同様な方法で調製した。
1−(4−ヨードベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(5.0g、43.8mmol)及びTEA(7.3ml、52.5mmol)を、THF(200ml)中で不活性雰囲気下で攪拌した。塩化4−ヨードベンゾイル(11.7g、43.8mmol)を、分割して5分かけて加えた。攪拌を更に16時間続け、次いで溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物をEtOAc(200ml)及び1MのNaOH(100ml)間に分配した。有機物を水(100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の固体(12.3g、74%)として得た。NMR(400.13MHz):7.83(d,2H),7.32(見掛t,2H),3.75−3.58(m,1H),3.52−3.38(m,2H),3.31−3.16(m,1H),2.78−2.59(m,1H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.10−1.98(m,1H),1.81−1.63(m,1H);m/z 345。
1−(4−クロロ−2−メトキシベンゾイル)−4−メチルピペラジン
塩化チオニル(5ml)を、4−クロロ−2−メトキシ安息香酸(0.501g、2.68mmol)に加えた。一滴の乾燥DMFの添加後、反応混合物を還流下で30分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をトルエンと同時蒸発した。残留物を乾燥DCM(5ml)中に溶解し、そして滴下によりN−メチルピペラジン(0.277mg、2.77mmol)を、続いてTEA(0.28g、2.77mmol)を加え、そして得られた混合物を周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を希釈(DCM)し、飽和NaHCO3(水溶液)、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、定量的収率で得た。この粗製生成物を、更なる精製なしに次の工程で使用した。NMR:7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.67−3.51(m,2H),3.14−3.04(m,2H),2.38−2.27(m,2H),2.27−2.19(m,2H),2.18(s,3H)。
1−(4−クロロ−2−ヨードベンゾイル)−4−メチルピペラジン
4−クロロ−2−ヨード安息香酸(0.523g、1.85mmol)を、塩化チオニル(2.5ml)及び一滴の乾燥DMF中に溶解した。反応混合物を還流下で1時間撹拌し、続いて過剰の塩化チオニルを蒸発した。残留物を乾燥DCM(5ml)中に溶解し、そしてN−メチルピペラジン(0.194g、1.94mmol)を分割して加え、続いてTEA(1.96g、1.94mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで混合物を希釈(DCM)し、そして飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOHの勾配;0から5%へのMeOH)によって精製して、表題化合物(0.415g、61%)を、固体として得た。NMR:7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),3.69−3.53(m,2H),3.08(t,J=5.0Hz,2H),2.38(t,J=5.1Hz,2H),2.36−2.21(m,2H),2.19(s,3H);MS(ESI)m/z 365。
5−クロロ−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ベンゾニトリル
1−(4−クロロ−2−ヨードベンゾイル)−4−メチルピペラジン(方法12、400mg、1.70mmol)、酢酸亜鉛(17.2mg、0.079mmol)、シアン化亜鉛(109mg、0.928mmol)、亜鉛末(8.0mg、0.122mmol)、Pd2(dba)3(44mg、0.048mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(117mg、0.211mmol)を、無水の1,4−ジオキサン(1.5ml)中で混合し、そしてアルゴンで置換した。混合物を封管中で90−95℃で45分間加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。有機相を飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で蒸発した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOHの勾配;0から5%へのMeOH)によって精製して、表題化合物(280mg、62%)を得た。NMR:8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),3.71−3.59(m,2H),3.24−3.14(m,2H),2.43−2.32(m,2H),2.32−2.22(m,2H),2.19(s,3H);MS(ESI)m/z 264。
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/07636の方法24 4.0g、18mmol)及びグアニジン炭酸塩(7.2g、40mmol)を、2−メトキシエタノール(80ml)中で予備混合し、そして環流で30時間加熱した。反応物を冷却させてから、水(50ml)でクエンチした。次いで反応物をDCM(2×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。固体を最小量の温DCM中に溶解し、次いでこれを冷却させてから、エーテルを加えた。オフホワイト色の固体が沈殿し、これを濾過し、そして乾燥した。この方法を繰返して、生成物の第2の収穫(3.18g、81%)を得た。NMR(299.954MHz,CDCl3):8.22(d,1H),7.33(s,1H),6.80(d,1H),5.45(七重線,1H),5.10(s,2H),2.56(s,3H),1.54(d,6H);m/z 218。
(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)モルホリン−4−イル−メタノン
4−クロロ−2−ヨード安息香酸(5.0g、17.7mmol)、及びHBTU(8.7g、23mmol)を、DMF(150ml)中に溶解し、これに、モルホリン(2.0g、23mmol)を、続いてDIPEA(8.2ml、46mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌してから、DMFを真空中で除去し、ゴム状物を2.0NのNaOH(100ml)でクエンチし、DCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の固体を得た。DCM中の0−3.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、オフホワイト色の固体(5.8g、94%)として得た。NMR(CDCl3)7.84(s,1H),7.39(d,1H),7.13(d,1H),3.91−3.73(m,5H),3.62−3.51(m,1H),3.33−3.24(m,1H),3.21−3.12(m,1H);m/z 352。
5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンゾニトリル
(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法15;5.8g、16.5mmol)、シアン化銅(5.2g、58mmol)、Pd2(dba)3(0.45g、0.50mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.82g、1.48mmol)及びEt4NCN(2.6g、15.5mmol)を、ジオキサン(75ml)に加え、そして不活性雰囲気下の環流で3時間加熱した。反応物を珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の褐色の固体を得た。DCM中の0−2.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカ上の精製により、表題化合物を、褐色の固体として得た。固体をMeOH(50ml)に加え、加熱し、そして次いで超音波処理し、得られた固体を濾過し、そして乾燥した(3.1g、76%)。NMR(CDCl3)7.71(s,1H),7.65(d,1H),7.42(d,1H),3.92−3.64(m,6H),3.39−3.25(m,2H);m/z 251。
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸(7.0g、27mmol)及びHBTU(13.3g、35mmol)を、DMF(100ml)に加え、次いでN−メチルピペラジン(3.5g、35mmol)及びDIPEA(12.5ml、70mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌してから、2.0のNaOH(100ml)を加え、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。(8.5g、92%)。NMR(CDCl3)7.44−7.33(m,5H),7.17(d,1H),6.58(d,1H),6.54(s,1H),5.07(s,2H),3.87−3.72(m,5H),3.32−3.24(m,2H),2.53−2.40(m,2H),2.37−2.23(m,5H)。
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(方法17;7.0g、20.5mmol)、炭素上の10%パラジウム(0.3g)及びギ酸アンモニウム(6.6g、103mmol)を、MeOHに加え、そして環流で1時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。DCM(100ml)を加え、そしてこれを20分間超音波処理し、反応物を濾過し、濾液を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体(5.0g)を得て、これを更なる精製なしに使用した;m/z 251。
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルエステル
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(方法18;5.0g、20mmol)及びTEAを、DCM(100ml)に加え、そして0℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸無水物(4.4ml、26mmol)をゆっくりと加え、そして反応物を1時間攪拌した。更なるトリフルオロ酢酸無水物(0.3当量)を加え、そして攪拌を1時間続けた。水(100ml)を加え、そしてDCMを真空中で除去し、残った水相をエーテル(2×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。DCM中の0−2.5%MeOHを溶出剤として使用するシリカによる精製により、表題化合物を、黒色のゴム状物(4.2g、55%)として得た。NMR(CDCl3):7.34(d,1H),6.94(d,1H),6.82(s,1H),3.97−3.89(m,2H),3.87(s,3H),3.44−3.31(m,2H),2.77−2.69(m,2H),2.62−2.54(m,2H),2.51(s,3H);m/z 383。
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−安息香酸(7.0g、27mmol)及びHBTU(13.3g、35mmol)を、DMF(100ml)に加え、これに、モルホリン(3.0g、35mmol)及びDIPEA(12.5ml、70mmol)を加えた。反応物を1時間撹拌してから、2.0のNaOH(100ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。(8.4g、94%)。NMR(CDCl3)7.44−7.32(m,5H),7.19(d,1H),6.59(d,1H),6.53(s,1H),5.07(s,2H),3.80−3.69(m,7H),3.64−3.53(m,2H),3.32−3.20(m,2H);m/z 328。
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン
(4−ベンジルオキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法20;8.8g、27mmol)、ギ酸アンモニウム(4.3g、67.2mmol)及び炭素上のパラジウム(0.3g)を、MeOH(150ml)に加え、そして環流で2時間加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。溶出剤としてのDCM中の0%−5%MeOHによるシリカ上の固体の精製により、表題化合物を、白色の固体(5.1g、80%)として得た。NMR(400.132MHz)9.73(s,1H),6.99(d,1H),6.43(s,1H),6.39(d,1H),3.74(s,3H),3.64−3.54(m,4H),3.54−3.45(m,2H),3.20−3.09(m,2H);m/z 238。
トリフルオロ−メタンスルホン酸3−メトキシ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニルエステル
(4−ヒドロキシ−2−メトキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(方法21;1.0g、4.22mmol)及び2−[N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(1.80g、4.6mmol)を、THF(30ml)に加え、そして55℃で一晩加熱した。反応を水(50ml)でクエンチし、エーテル(3×50ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてのDCM中の0%−1%MeOHによるシリカゲルの精製により、表題化合物を黄色のゴム状物(1.4g、90%)として得た。NMR(CDCl3)7.34(d,1H),6.82(d,1H),3.88(s,3H),3.83−3.72(m,4H),3.66−3.57(m,2H),3.29−3.18(m,2H);m/z 370。
N−エチル−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−イソブチルアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.092mol)を、DCM(200ml)に加え、TEA(32ml、0.23mol)を加え、続いて塩化イソブチリル(10.7g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。残留物を水(150ml)で処理し、エーテル(3×150ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(12.9g、72%)を得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.14(s,1H),3.61(q,2H),2.46−2.37(m,4H),1.09(t,3H),1.03(d,6H);m/z 197。
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−イソブチルアミド
N−エチル−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−イソブチルアミド(方法23;15.6g、0.08mol)及び炭素上の10%Pd(3.9g)を、EtOHに加え、そして4気圧で一晩攪拌した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル(150ml)を加え、そして反応物を10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た(11g、69%)。NMR(400.132MHz)7.57(t,1H),6.99(brs,1H),6.79(brs,1H),3.39−3.31(m,3H),2.43−2.33(m,1H),2.09(s,3H),0.92−0.81(m,9H);m/z 199。
1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−イソブチルアミド(方法24;11g、0.056mol)及びNaOH(2.7g、0.067mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で4時間加熱した。反応物に、固体のNH4Cl(4.4g、0.084mol)を加え、これを一晩攪拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル(200ml)を加え、10分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式(bulb−to−bulb)蒸留装置(0.76ミリバール/120℃)を使用して蒸留して、透明な油状物(8.2g、81%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(s,1H),4.34(q,2H),3.04(七重線,1H),2.44(s,3H),1.35(d,6H),1.32(t,3H);m/z 181。
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン
1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法25;7.0g、0.039mol)及びDMFDMA(13.3ml、0.078mol)を、DMFに加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、暗色のゴム状物を得た。エーテル(50ml)をゴム状物に加えて、金色の固体を得て、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物(7.7g、84%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.66(d,1H),7.54(s,1H),5.52(d,1H),4.42(q,2H),3.09−2.89(m,9H),1.36−1.33(m,9H);m/z 236。
4−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(方法26;6.5g、0.028mol)及びグアニジン炭酸塩(12.5g、0.069mol)を、ブタノール(100ml)に加え、そして環流で5日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体として得た。DCM(5ml)及びエーテル(50ml)を加え、次いで懸濁液を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、白色の固体(5.0g、77%)として得た。NMR(400.132MHz)8.14(d,1H),7.53(s,1H),6.84(d,1H),6.56(brs,2H),4.54(q,2H),3.13(七重線,1H),1.25−1.20(m,9H);m/z 232。
シクロプロパンカルボン酸 エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミド
エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.092mol)を、DCM(200ml)に加え、これに、TEA(32ml、0.23mol)を加え、続いて塩化シクロプロピルカルボニル(10.2g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。次いで残留物を水(150ml)で処理し、エーテル(3×150ml)で抽出し、乾燥し、溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(12.2g、69%)を得た。更なる精製なしに、方法29において使用した。
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−シクロプロピルアミド
シクロプロパンカルボン酸 エチル−(5−メチル-イソオキサゾール−4−イル)−アミド(方法28;12.2g、0.08mol)及び炭素上の10%Pd(3.0g)を、EtOH(300ml)に加え、そして4気圧で一晩攪拌し、反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。エーテル(150ml)を加え、これを10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、白色の固体を得た。(9.2g、59%);m/z 197。
1−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−シクロプロピルアミド(方法29;9.2g、0.047mol)及びNaOH(2.3g、0.056mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で4時間加熱した。反応物に、固体のNH4Cl(4.4g、0.084mol)を加え、そして反応物を一晩攪拌した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、エーテル(200ml)を加え、10分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空中で除去して、オレンジ色の油状物を得た。これを連続球式蒸留装置(0.50ミリバール/110℃)を使用して蒸留して、透明な油状物(5.0g、60%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.64(s,1H),4.48(q,2H),2.42(s,3H),1.87−1.80(m,1H),1.37(t,3H),1.13−1.08(m,2H),1.08−1.02(m,2H);m/z 179。
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法30;3.5g、0.020mol)及びDMFDMA(6.7ml、0.039mol)を、DMF(50ml)に加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(3.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、反応物を10分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た(3.4g、72%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(d,1H),7.45(s,1H),5.50(d,1H),4.56(q,2H),3.13−2.88(m,6H),1.87−1.81(m,1H),1.39(t,3H),1.09−1.06(m,2H),1.02−0.98(m,2H);m/z 234。
4−(3−エチル−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法31;3.4g、0.015mol)及びグアニジン炭酸塩(6.6g、0.036mol)を、ブタノール(60ml)に加え、そして環流で4日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水(50ml)を加え、そして残留物をDCM(3×75ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得た。DCMを、続いてエーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、白色の固体(2.75g、83%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.19(d,1H),7.95(s,1H),6.83(d,1H),4.94(brs,2H),4.64(q,2H),1.90−1.84(m,1H),1.41(t,3H),1.11−1.07(m,2H),1.05−0.99(m,2H);m/z 230。
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.092mol)を、ピリジン(100ml)中に溶解した。これに、トリフルオロ酢酸無水物(16.9ml、0.12mol)を加え、そして反応物を一晩撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和NH4Cl(200ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(18g、88%)を得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.03(s,1H),3.55(q,2H),2.26(s,3H),1.05(t,3H);m/z 223。
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド(方法33;18.0g、0.081mol)及び炭素上の10%Pd(4.0g)を、4気圧の水素の雰囲気下で3日間反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、オフホワイト色の固体を得て、DCM(30ml)及びエーテル(100ml)を加えた。反応物を10分間撹拌し、濾過し、そして乾燥して、白色の固体(11.6g、64%)を得た;m/z 225。
1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(方法34;11.6g、0.051mol)及び炭酸カリウム(14.4g、0.103mol)を、ジオキサン(180ml)に加え、そして環流で2時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。イソ−ヘキサン中の0−40%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、透明な油状物(8.9g、85%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.79(s,1H),4.50(q,2H),2.54(s,3H),1.40(t,3H);m/z 207。
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン
1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法35;7.0g、0.034mol)及びDMFDMA(11.6ml、0.068mol)を、DMF(90ml)に加え、そして130℃で1時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題生成物を黄色の固体として得た。エーテルを、続いてイソ−ヘキサンを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を得た。(7.6g、85%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,1H),7.55(s,1H),5.53(d,1H),4.57(q,2H),3.17(brs,3H),2.93(brs,3H),1.42(t,3H);m/z 262。
4−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−3−ジメチルアミノ−1−(3−エチル−2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−プロペノン(方法36;6.0g、0.023mol)及びグアニジン炭酸塩(8.3g、0.046mol)を、2−メトキシエトキシエーテル(80ml)に加え、そして140℃で2日間加熱した。反応物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水(100ml)を加え、そして系をDCM(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM中の0−5%MeOHを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色の固体として得た。エーテル(20ml)を、続いてイソ−ヘキサン(50ml)を加えて、オフホワイト色の固体を得て、濾過し、そして乾燥した(5.9g、100%);m/z 258。
N−エチル−2,2−ジフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド
エチル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミン塩酸塩(15g、0.092mol)及びTEAを、DCM(300ml)に加え、これを0℃に冷却してから、塩化ジフルオロアセチル(11.5g、0.10mol)をゆっくりと加えた。反応物を1時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を飽和NH4Cl(200ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物(9.0g、48%)を得た;m/z 203(M−H)−。
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2−ジフルオロ−アセトアミド
N−エチル−2,2−ジフルオロ−N−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アセトアミド(方法38;9.0g、0.044mol)を、4気圧の圧力下で炭素上の10%パラジウム(3.0g)で処理した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、DCMを加え、そして反応物を濾過して、オフホワイト色の固体(3.0g、33%)を得た;m/z 207。
1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
N−{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−N−エチル−2,2−ジフルオロ−アセトアミド(方法39;3.0g、0.014mol)及び炭酸カリウム(3.9g、0.028mol)を、ジオキサン(50ml)に加え、そして環流で一晩加熱した。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。溶出剤としてエーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の固体(2.4g、92%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(s,1H),6.78(t,1H),4.54(q,2H),2.51(s,3H),1.40(t,3H);m/z 189。
(E)−1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法40;2.4g、0.013mol)及びDMFDMA(4.4ml、0.026mol)を、DMF(50ml)に加え、そして130℃で20分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(3.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、10分間超音波処理し、そして次いで濾過した。黄色の固体を得た(2.7g、85%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.71(d,1H),7.52(s,1H),6.75(t,1H),5.52(d,1H),4.61(q,2H),3.19−2.88(m,6H),1.42(t,3H);m/z 244。
4−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
(E)−1−(2−ジフルオロメチル−3−エチル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法41;2.7g、0.011mol)及びグアニジン炭酸塩(4.0g、0.022mol)を、エチレングリコールジエチルエーテル(30ml)に加え、そして137℃で2日間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(5.0ml)を、続いてエーテル(50ml)を加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥した。白色の固体を得た(2.5g、96%)。NMR(400.132MHz)8.27(d,1H),7.72(s,1H),7.23(t,1H),6.97(d,1H),6.71(s,2H),4.70(q,2H),1.30(t,3H) m/z 240。
シクロプロパンカルボン酸{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−イソプロピル−アミド
EtOH中の、シクロプロパンカルボン酸イソプロピル−(5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−アミド(WO03/076434の方法36;18g、0.086mol)及び炭素上の10%パラジウム(3.0g)を、4気圧の圧力で水素と反応させた。反応物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、固体を得て、エーテルを加え、そして固体を濾過した(7.9g、44%);m/z 211。
1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン
シクロプロパンカルボン酸{1−[1−アミノ−メタ−(Z)−イリデン]−2−オキソ−プロピル}−イソプロピル−アミド(方法43;7.9g、0.038mol)及び水酸化ナトリウム(2.28g、0.057mol)を、EtOH(150ml)に加え、そして環流で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして得られた固体を飽和NH4Cl(100ml)で処理し、エーテル(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黒色の油状物を得た。100%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、黄色の油状物(3.9g、53%)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(s,1H),5.63−5.48(m,1H),2.44(s,3H),1.98−1.91(m,1H),1.57(d,6H),1.17−1.11(m,2H),1.07−1.03(m,2H);m/z 193。
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−エタノン(方法44;3.74g、0.019mol)及びDMFDMA(6.66ml、0.039mol)を、DMFに加え、そして130℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のゴム状物を得て、DCMを、続いてエーテルを加えて、表題化合物を黄色の固体として得て、これを濾過し、そして乾燥した(4.5g、96%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.63(d,1H),7.40(s,1H),5.61(七重線,1H),5.50(d,1H),3.12−2.88(m,6H),1.98−1.92(m,1H),1.60(d,6H),1.13−1.09(m,2H),1.03−0.98(m,2H);m/z 248。
4−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン/001
(E)−1−(2−シクロプロピル−3−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(方法45;4.5g、0.019mol)及びグアニジン炭酸塩(6.55g、0.036mol)を、エチレングリコールジエチルエーテル(75ml)に加え、そして142℃で2日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、水(100ml)を加え、次いでDCM(3×150ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCMを、続いてエーテルを加え、混合物を30分間撹拌してから、濾過し、そして乾燥した(3.6g、78%)。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.22(d,1H),7.28(s,1H),6.79(d,1H),5.57(七重線,1H),5.01(brs,2H),2.03−1.96(m,1H),1.64(d,6H),1.17−1.13(m,2H),1.05−1.00(m,2H);m/z 244。
((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノン
塩化4−ヨードベンゾイル(5g、0.019mol)及びTEA(6.6ml、0.048mol)を、DCM(100ml)に加え、そして0℃に冷却した。これに、(S)−ジメチルアミノピロリジン(2.2g、0.019mol)をゆっくりと加え、反応物を1時間撹拌してから、溶媒を90%の体積まで蒸発した。得られたスラリーを2.0MのNaOH(50ml)でクエンチし、エーテル(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。エーテルを加え、そして系を10分間超音波処理し、そして濾過した。オフホワイト色の固体を得た(3.9g、60%)。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.94−3.78(m,1H),3.66−3.25(m,3H),2.81−2.62(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.16−2.02(m,1H),1.97−1.76(m,1H);m/z 345。
((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノン
表題化合物を、方法47と同様な方法で、塩化4−ヨードベンゾイル及び(R)−ジメチルアミノピロリジンから調製した(5.1g、78%)。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.94−3.78(m,1H),3.66−3.25(m,3H),2.81−2.62(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.16−2.02(m,1H),1.97−1.76(m,1H);m/z 345。
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル
4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン(方法14;7.8g)のジオキサン(200ml)中の溶液に、4−ヨード安息香酸エチル(9.445g)、酢酸パラジウム(II)(461mg)、キサントホス(Xantpos)(1.785g)、及び炭酸セシウム(22.29g)を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。溶出剤としてのDCM中の2−5%MeOHを使用するシリカの精製により、表題化合物を黄色の固体(3.82g、31%)として得た。NMR 9.87(s,1H),8.46(d,1H),7.90−7.83(m,4H),7.45(s,1H),7.14(d,1H),5.72−5.63(m,1H),4.27(q,2H),2.49(s,3H),1.47(d,6H),1.30(t,3H);m/z 366。
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸ナトリウム塩
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法49;3.82g)を、THF(130ml)中に溶解し、次いでNaOH(419mg)の水(20ml)中の溶液を加えた。混合物を還流下で2日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水(400ml)中に溶解し、そしてEtOAc(2×300ml)で洗浄した。水層を真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体(3.53g、94%)として得た。NMR 9.43(s,1H),8.38(d,1H),7.79(d,2H),7.56(d,2H),7.41(s,1H),7.03(d,1H),5.82−5.72(m,1H),2.49(s,3H),1.44(d,6H);m/z 338。
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル
5−フルオロ−4−(3−イソプロピル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルアミン(方法2;5.32g)のジオキサン(100ml)中の溶液に、4−ヨード安息香酸エチル(3.59g)、酢酸パラジウム(II)(305mg)、キサントホス(1.18g)、及び炭酸セシウム(14.74g)を加えた。混合物を脱ガスし、そして窒素で置換し、次いで還流下で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、次いで濾液を真空中で濃縮した。溶出剤としてDCM中の2−5%MeOHを使用するシリカによる精製により、表題化合物を、黄色の固体(2.75g、32%)として得た。NMR 9.97(s,1H),8.62(d,1H),7.88(d,2H),7.80(d,2H),7.38(d,1H),5.47−5.38(m,1H),4.27(q,2H),2.53(s,3H),1.46(d,6H),1.30(t,3H);m/z 384。
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩
4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法51;2.75g)のEtOH(70ml)中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム(301mg)の水(15ml)中の溶液を加えた。混合物を還流下で18時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、そして水(300ml)及びEtOAc(300ml)間に分配した。水層を更なるEtOAc(200ml)で洗浄し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物を、白色の固体(2.07g、80%)として得た。NMR 9.56(s,1H),8.53(d,1H),7.80(d,2H),7.53(d,2H),7.36(d,1H),5.56−5.46(m,1H),2.51(s,3H),1.43(d,6H);m/z 356。
1−(4−ヨードベンゾイル)ピロリジン−3−オール
表題化合物を、方法10と同様な方法で、ピロリノール及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR 7.78(d,2H),7.28(d,2H),4.96(dd,1H),4.35−4.18(brd,1H),3.60−3.15(m,4H 水と重複),2.00−1.65(m,2H);m/z 318。
(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン
表題化合物を、方法1と同様な方法で、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン、(WO03/076435の方法37)を、(2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに使用することによって調製した。NMR(300.074MHz,CDCl3)7.27−7.17(m,1H),6.85(d,1H),5.06−4.91(m,1H),3.12−3.05(m,6H),2.54−2.39(m,7H),1.74(m,2H);m/z 252。
5−フルオロ−4−(3−シクロブチル−2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミン
表題化合物を、方法2と同様な方法で、(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−シクロブチル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン(方法54)を、(2Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−フルオロ−1−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)プロパ−2−エン−1−オンの代わりに使用することによって調製した。NMR(300.074MHz,CDCl3)8.26(d,1H),7.21(d,1H),6.58(br.s,1H),5.17(五重線,1H),3.45(s,3H),2.42−2.29(m,4H),1.80−1.64(m,2H);m/z 248。
1−(4−ヨードベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.79(d,2H),7.18(d,2H),3.84−3.79(m,2H),3.54−3.52(m,1H),3.48(t,1H),2.79−2.77(m,1H),2.70−2.66(m,1H),2.62−2.55(m,2H),2.45(s,3H),2.07−2.00(m,1H),1.91−1.84(m,1H);m/z 345。
1−イソプロピル−1,4−ジアゼパン
1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(17g)及びアセトン(10g)を、MeOH(150ml)に加え、そして0℃で20分間攪拌した。NaCNBH3(6.4g)を、温度を0℃より低く保ちながら20分の時間をかけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして週末にかけて攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、黄色の残留物を得た。これを水(100ml)でクエンチし、エーテル(3×100ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の透明な油状物(20g)を得た。油状物をTFA(50ml)及びDCM(50ml)に加え、反応物を16時間撹拌してから、真空中で濃縮した。反応物を水(30ml)でクエンチし、これに、炭酸カリウムを水層が完全に飽和するまで加え、次いでこれをEtOAc(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で注意深く除去して、表題化合物を、黄色の油状物(5.2g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)2.94−2.86(m,5H),2.68−2.63(m,4H),1.74−1.68(m,2H),1.01(d,6H)。
1−ベンゾイル−4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、1−イソプロピル−1,4−ジアゼパン(方法57)及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.75−3.72(m,2H),3.40(t,2H),2.96−2.84(m,1H),2.79−2.77(m,1H),2.67(t,1H),2.62−2.56(m,2H),1.92−1.87(m,1H),1.71−1.67(m,1H),1.03−0.97(m,6H);m/z 373。
1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.38(s,1H),7.34(d,1H),7.04(t,1H),3.86−3.76(m,2H),3.34(t,1H),3.27(t,1H),2.75−2.73(m,1H),2.69−2.50(m,2H),2.50−2.43(m,1H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),1.99(五重線,1H),1.80(五重線,1H)(ロータマー);m/z 313。
1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.35(d,1H),7.30(d,1H),7.24(t,1H),3.83−3.77(m,2H),3.45−3.43(m,1H),3.38(t,1H),2.75−2.73(m,1H),2.65−2.62(m,1H),2.58−2.56(m,1H),2.54−2.52(m,1H),2.38(d,3H),2.02−1.96(m,1H),1.88−1.82(m,1H);m/z 317。
(3S)−1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.38−7.27(m,3H),3.98−3.81(m,1H),3.63−3.17(m,3H),2.85−2.68(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.19−2.04(m,1H),1.92−1.77(m,1H);m/z 316。
(3R)−1−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.38−7.27(m,3H),3.97−3.81(m,1H),3.63−3.17(m,3H),2.84−2.68(m,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),2.17−2.02(m,1H),1.90−1.77(m,1H);m/z 316。
4−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−1,4−オキサゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.39(d,1H),7.35(d,1H),7.05(d,1H),3.90−3.80(m,4H),3.76(t,1H),3.64−3.57(m,1H),3.36−3.32(m,2H),2.30(d,3H),2.03(五重線,1H),1.75(五重線,1H);m/z 300。
4−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−1,4−オキサゼパン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸から調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.36(d,1H),7.33−7.29(m,1H),7.24(t,1H),3.87−3.80(m,4H),3.76(t,1H),3.66(t,1H),3.46−3.42(m,2H),2.04(五重線,1H),1.82(五重線,1H);m/z 304。
3−(4−ヨードベンゾイル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76(d,2H),7.12(d,2H),4.50−4.16(m,3H),3.50−3.24(m,2H),3.19−3.06(m,1H),2.06−1.82(m,3H),1.77−1.48(m,1H)(ロータマー);m/z 344。
(3S)−1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.39(s,1H),7.35(d,1H),7.06(d,1H),4.00−3.84(m,1H),3.61−3.35(m,1H),3.31−3.23(m,1H),3.18−2.95(m,1H),2.80−2.63(m,1H),2.29(s,6H),2.19−2.03(m,4H),1.90−1.74(m,1H);m/z 312。
(3R)−1−(4−ブロモ−2−メチルベンゾイル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン
表題化合物を、方法4と同様な方法で、(3R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン及び4−ブロモ−2−メチル安息香酸から調製した。NMR(300.072MHz,CDCl3)7.39(s,1H),7.35(d,1H),7.07(dd,1H),4.00−3.84(m,1H),3.61−3.35(m,1H),3.31−2.95(m,2H),2.81−2.64(m,1H),2.30(s,6H),2.19−2.02(m,4H),1.90−1.76(m,1H);m/z 312。
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
表題化合物を、精製を減圧下(180℃@0.80mmHg)の蒸留によったことを除いて、方法4と同様な方法で、N−メチルホモピペラジン及び4−ブロモ−2−クロロ安息香酸から調製した。NMR 7.73(d,1H),7.59(dd,1H),7.28(d,1H),3.71−3.63(m,2H),3.28−3.19(m,2H),2.95−2.89(m,1H),2.69−2.64(m,1H),2.62−2.52(m,2H),2.29(d,3H),1.90−1.82(m,1H),1.75−1.67(m,1H);m/z 332。
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(1,4−オキサゼパン−4−イル)メタノン
表題化合物を、精製を減圧下(182℃@0.58mmHg)の蒸留によったことを除いて、方法4と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び4−ブロモ−2−クロロ安息香酸から調製した。NMR 7.74(s,1H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),3.79−3.66(m,5H),3.61−3.55(m,1H),3.34−3.25(m,2H),1.95−1.87(m,1H),1.77−1.69(m,1H);m/z 319。
(4−ヨードフェニル)−[(1S,4S)−2−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、(1S,4S)−2−プロピル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR 7.80(d,2H),7.27(d,2H),3.48(s,1H),3.45−3.38(m,1H),3.32(dd,1H),2.93(s,1H),2.83(d,1H),2.61(d,1H),2.54−2.39(m,2H),1.77(d,1H),1.68(d,1H),1.40(六重線,2H),0.87(t,3H);m/z 372。
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノール及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.13(d,2H),3.80−3.72(m,2H),3.62−3.50(m,2H),3.50−3.42(m,2H),2.92−2.81(m,1H),2.81−2.60(m,6H),2.01−1.92(m,1H),1.83−1.74(m,1H);m/z 375。
(4−ヨードフェニル)−(1,4−オキサゼパン−4−イル)メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、1,4−オキサゼパン及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76(d,2H),7.14(d,2H),3.89−3.72(m,5H),3.69−3.59(m,1H),3.54−3.45(m,2H),2.09−1.97(m,1H),1.87−1.75(m,1H);m/z 332。
N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)シクロブタンカルボキシアミド
塩化シクロブチルカルボニル(26.7ml)を、5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(30g)及びTEA(80ml)のDCM(450ml)中の周囲温度の撹拌された溶液に滴下により加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水(150ml)、10%クエン酸水溶液(2×100ml)、飽和NaHCO3水溶液(2×100ml)で洗浄した。水層をDCM(2×100ml)で再抽出し、混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をエーテル(250ml)で摩砕し、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、ベージュ色の固体(35.3g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.52(s,1H),6.60(br.s,1H),3.14(五重線,1H),2.45−2.16(m,5H),2.11−1.84(m,2H);m/z 181。
N−(シクロブチルメチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩
ボラン硫化ジメチル複合体(200mlのTHF中の2M溶液)を、N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)シクロブタンカルボキシアミド(方法73;32.7g)のTHF(150ml)中の不活性雰囲気下の周囲温度の撹拌された溶液に、30分かけて加えた。反応混合物を30分間周囲温度で撹拌し、次いで還流下で2時間加熱した(注意:発熱及び発泡)。反応混合物を0℃に冷却し、そしてMeOHを注意深く加えてから、周囲温度で3時間攪拌した。ジオキサン中の4MのHCl(55ml)を滴下により加え、1時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。エーテルを加え、得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(36.9g)として得た。NMR 8.68(s,1H),3.20(d,2H),2.58(m,1H),2.49(s,3H),2.06−1.92(m,2H),1.88−1.64(m,4H);m/z 166。
N−(シクロブチルメチル)−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
無水酢酸(35ml)を、N−(シクロブチルメチル)−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(方法74;37.3g)及び酢酸ナトリウム(15.1g)の酢酸(250ml)中の撹拌された懸濁液に30分かけて加えた。反応混合物を16時間周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を10%炭酸カリウム水溶液(400ml)と共に1時間撹拌し、次いでDCM(1×300ml、2×100ml)で抽出した。有機抽出物を食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を、黄色の油状物(36.2g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.08(s,1H),3.63(d,2H),2.41(m,1H),2.34(s,3H),2.05−1.80(m,7H),1.74−1.57(m,2H);m/z 209。
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−(シクロブチルメチル)アセトアミド
EtOH(360ml)中の、N−(シクロブチルメチル)−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(方法75;36.0g)及び炭素上の10%Pd(8.0g)を、4気圧の水素雰囲気下で16時間攪拌した。反応混合物をDCM中の10%MeOHと共に珪藻土を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をエーテルで摩砕し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、無色の固体(31.4g)として得た。NMR 7.46(m,1H),6.95(br.,1H),6.66(br.,1H),3.39−3.16(m,2H),2.29(m,1H),2.03(s,1H),1.95−1.79(m,2H),1.75−1.63(m,2H),1.61(s,3H),1.60−1.47(m,2H);m/z 211。
(E)−1−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−(シクロブチルメチル)アセトアミド(方法76;33.4g)及びNaOH(7.63g)を、EtOH(250ml)に加え、そして環流で3時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、塩化アンモニウム水溶液(200ml)を加え、そして水層をエーテル(3×300ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の油状物(30g)を得て、これを蒸留(106℃@0.69ミリバール)した。得られた無色の油状物(30g)及びDMFDMA(53ml)を、DMF(250ml)に加え、そして130℃で4時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。DCM(20ml)を、続いてエーテル(100ml)を加え、10分間超音波処理し、そして次いで濾過して、表題化合物を、黄色の固体(35.3g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.65(d,1H),7.49(s,1H),5.52(d,1H),4.41(d,2H),3.07−2.89(m,6H),2.72(七重線,1H),2.42(s,3H),2.01−1.92(m,2H),1.86−1.70(m,4H);m/z 248。
4−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]ピリミジン−2−アミン
(E)−1−[3−(シクロブチルメチル)−2−メチル−イミダゾール−4−イル]−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン(方法77;1.5g)及びグアニジン(2.6g)を、n−ブタノール(60ml)中の還流下で30時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得て、これを水(60ml)でクエンチし、次いでDCM(3×70ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得て、これを最小量の熱DCM中に溶解し、そして冷却させた。得られた固体を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(1.35g)として得た。NMR 8.17(d,1H),7.23(s,1H),6.74(d,1H),6.57(s,2H),5.38(五重線,1H),2.51−2.35(m,7H),1.83−1.69(m,2H);m/z 230。
N−シクロペンチル−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン
5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン塩酸塩(20g)、シクロペンタノン(13.9ml)及び酢酸ナトリウム(12.3g)を、MeOH(200ml)に加え、そして0℃で1時間攪拌した。NaCNBH3(11.5g)を、温度を0℃より低く維持しながら20分かけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応混合物を周囲温度に温め、そして16時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を飽和NH4Cl水溶液(100ml)中に溶解し、そしてエーテル(2×200ml次いで1×100ml)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得た。油状物を、溶出剤としてイソヘキサン中の10−50%エーテルを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を、黄色の油状物(17.2g)として得た。NMR(300.072MHz,CDCl3)8.03(s,1H),3.51(五重線,1H),2.31(s,3H),1.94−1.83(m,2H),1.79−1.54(m,4H),1.47−1.37(m,2H);m/z 167。
N−シクロペンチル−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド
無水酢酸(18.9ml)を、N−シクロペンチル−5−メチル−1,2−オキサゾール−4−アミン(方法79;16.0g)の酢酸(160ml)中の撹拌された溶液に20分かけて分割して加えた。1時間後、溶媒を真空中で除去し、そして得られたスラリーをK2CO3水溶液(50ml、注意:CO2が発生)で処理した。水層をDCM(3×50ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥(Na2SO4)し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた固体を高真空下で乾燥して、表題化合物を、黄色の固体(19.0g)として得た。NMR 8.64(s,1H),4.77(五重線,1H),2.33(s,3H),1.80−1.74(m,2H),1.69(s,3H),1.51−1.41(m,4H),1.24−1.08(m,2H);m/z 209。
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−シクロペンチル−アセトアミド
表題化合物を、方法76と同様な方法で、N−シクロペンチル−N−(5−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)アセトアミド(方法80)から調製して、無色の固体(16.0g)を得た。NMR 7.59(t,1H),6.84(d,2H),4.44(五重線,1H),2.06(s,3H),1.80−1.59(m,5H),1.49−1.19(m,6H);m/z 211。
1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)エタノン
N−[(E)−1−アミノ−3−オキソ−ブタ−1−エン−2−イル]−N−シクロペンチル−アセトアミド(方法81;16.0g)及びNaOH(3.66g)を、EtOH(200ml)に加え、そして還流下で4時間加熱した。NH4Cl(6.11g)を加え、そして混合物を16時間周囲温度で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。エーテル(350ml)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた黄色の油状物を減圧下(0.55ミリバール/100℃)で蒸留して、表題化合物を、透明な油状物(10.08g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.73(s,1H),5.22(五重線,1H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.04−1.97(m,6H),1.71−1.66(m,2H);m/z 193。
(E)−1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン
1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)エタノン(方法82;10.08g)及びDMFDMA(17.9ml)を、DMF(150ml)に加え、そして130℃で6時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そしてDCM(10ml)を、続いてエーテル(100ml)を加えた。混合物を10分間超音波処理してから、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、黄色の固体(9.74g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.62(d,1H),7.48(s,1H),5.52(d,1H),5.35(五重線,1H),2.99(s,6H),2.49(s,3H),2.14−1.91(m,6H),1.72−1.61(m,2H);m/z 248。
4−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン
(E)−1−(3−シクロペンチル−2−メチル−イミダゾール−4−イル)−3−ジメチルアミノ−プロパ−2−エン−1−オン(方法83;3.00g)及びグアニジン炭酸塩(4.38g)を、2−メトキシエタノール(50ml)に加え、そして140℃で36時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。水(50ml)を加え、そして系をDCM(3×50ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた黄色の固体をDCMで、続いてエーテルで摩砕し、次いで濾過し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(2.46g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)8.23(d,1H),7.33(s,1H),6.80(d,1H),5.41(五重線,1H),5.01(s,2H),2.54(s,3H),2.17−2.02(m,4H),1.97−1.87(m,2H),1.74−1.64(m,2H);m/z 244。
(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン
(3R)−3−メタンスルホニルオキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(JCS Perkin Transcriptions 1,1993,13,1421−4;26g、0.098mol)及びピロリジン(15.3g、0.215mol)を、DMFに加え、そして80℃で36時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、褐色の液体を得た。減圧下(1.0mmHgで200℃)の蒸留で揮発性物質を除去し、そして得られたゴム状物をNaOH水溶液(50ml)でクエンチした。水層を固体の炭酸カリウムで飽和させ、次いでDCM(3×200ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物を得た。溶出剤としてDCM中の0−50%MeOHによるカラムクロマトグラフィーによる精製により、褐色の油状物を得た。これを減圧下(40℃@0.56mmHg)で蒸留して、表題化合物を、透明な油状物として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)3.08−3.01(m,2H),2.94−2.88(m,1H),2.82−2.78(m,1H),2.64(五重線,1H),2.55−2.48(m,4H),2.25(s,1H),1.97−1.89(m,1H),1.82−1.75(m,4H),1.73−1.64(m,1H)。
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法10と同様な方法で、(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン(方法85)及び塩化4−ヨードベンゾイルから調製した。NMR(400.132MHz,CDCl3;ロータマー)7.75(d,2H),7.25(d,2H),3.92−3.78(m,1H),3.65−3.33(m,3H),2.91−2.68(m,1H),2.61−2.42(m,4H),2.21−2.00(m,1H),1.99−1.89(m,1H),1.87−1.75(m,4H);m/z 371。
[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
DCM(200ml)中の塩化4−ヨードベンゾイル(20g)を、(3R)−ピロリジン−3−オール(6.9g)及びTEA(23ml)のDCM(300ml)中の溶液に滴下により加えた。反応物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(200ml)を加えた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。粗製生成物を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、次いでこれを冷却させ、濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、淡黄色の固体(21.2g)として得た。NMR 7.77(d,2H),7.28(d,2H),4.63(d,1H),4.34−4.22(m,1H),3.62−3.50(m,2H),3.49−3.39(m,1H),3.34−3.22(m,1H),2.00−1.91(m,1H),1.85−1.76(m,1H);m/z 318。
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
DCM(20ml)中の塩化メタンスルホニル(5.25ml)を、[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法87;19.5g)及びTEA(12.8ml)のDCM(200ml)中の溶液に滴下により加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(150ml)を加えた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の固体を得た。これを、最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、そしてエーテルを加えて、無色の固体を沈澱させた。更なるエーテルを加え、そして次いで懸濁物を濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体として得た。NMR 7.81(d,2H),7.31(d,2H),5.30−5.26(m,1H),3.83−3.80(dd,1H),3.70−3.63(m,1H),3.60−3.57(m,2H),3.16(s,3H),2.31−2.15(m,2H);m/z 396。
[(3S)−3−(シクロプロピルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;3.0g)及びシクロプロパンアミン(4.4g)を、ジオキサン(40ml)に加え、そして109℃で封管中で5日間加熱した。飽和K2CO3水溶液(50ml)を加え、そして水層をエーテル(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、粘性の黄色の油状物(1.72g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.37(d,2H),6.89(d,2H),3.49−3.35(m,1H),3.29−3.15(m,2H),3.09−2.87(m,2H),1.83−1.75(m,1H),1.70−1.63(m,1H),1.49−1.41(m,1H),1.31−1.18(m,1H),0.13− −0.17(m,4H);m/z 357。
[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;4.0g)及びメチルアミン(THF中の2.0M;50ml)を、150℃でマイクロ波照射中で4時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、K2CO3水溶液(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のゴム状物を得た。DCM中の0−20%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、黄色のゴム状物として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.75(d,2H),7.28−7.24(m,2H),3.83−3.31(m,4H),3.25−3.19(m,1H),2.47−2.37(m,3H),2.21−1.98(m,1H),1.84−1.74(m,1H);m/z 331。
[(3S)−3−(シクロブチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン
表題化合物を、方法89と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)及びシクロブタンアミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.78(d,2H),7.27(d,2H),3.57−3.48(m,2H),3.43−3.34(m,1H),3.26(五重線,1H),3.22−3.11(m,3H),2.16−2.04(m,2H),1.96(六重線,1H),1.72−1.52(m,5H);m/z 371。
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−(メチル−プロピル−アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法89と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)及びN−メチルプロパン−1−アミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.79(d,2H),7.27(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.25(dd,1H),3.05(五重線,1H),2.37−2.27(m,2H),2.16(s,3H),2.04−1.98(m,1H),1.82−1.74(m,1H),1.42(六重線,2H),0.84(t,3H);m/z 373。
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
DCM(200mL)中の、塩化4−ブロモベンゾイル(15g)を、(3R)−ピロリジン−3−オール(6.0g)及びTEA(21mL)のDCM(300mL)中の撹拌された溶液に、滴下漏斗でゆっくりと加えた。反応物を1時間撹拌してから、飽和NH4Cl(200mL)を加え、そしてDCM(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。固体を最小量の熱アセトニトリル中に溶解し、冷却し、そして次いで濾過して、淡黄色の固体を得た。単離した固体(13.4g)及びTEA(10.3mL)をDCM(200mL)中に溶解し、そして次いでDCM(20mL)中の塩化メタンスルホニル(4.54mL)を滴下漏斗を使用して加えた。反応物を1時間撹拌してから、飽和NH4Cl(150mL)を加え、そしてDCM(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得た。次いで、アセトニトリル及びジエチルエーテルを加え、混合物を加熱し、そして次いで超音波処理して、表題化合物を、オフホワイト色の固体(16g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3,ロータマー)7.56(d,2H),7.44−7.37(m,2H),5.38−5.25(m,1H),3.94−3.59(m,4H),3.13−3.02(m,3H),2.39−2.35(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z 349。
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−ジエチルアミノピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93;2.5g)及びジエチルアミン(10g)を、ジオキサン(30mL)に加え、そして出発物質の完全な消費が観察されるまで、100℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでMeOH中で、50gのSCXカラムに付加してから、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0から2.5%のMeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.1g)として得た。NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.30−3.20(m,2H),2.58−2.50(m,4H),2.05−1.98(m,1H),1.80−1.73(m,1H),0.96(t,6H);m/z 326。
[(3S)−3−(アゼパン−1−イル)ピロリジン−1−イル]−(4−ブロモフェニル)メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及びアゼパンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.64−3.49(m,2H),3.43−3.38(m,1H),3.28−3.21(m,2H),2.66−2.57(m,4H),2.06−2.00(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.61−1.52(m,8H);m/z 353。
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(2−メトキシエチル−メチル−アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及び2−メトキシ−N−メチル−エタンアミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.64−3.49(m,2H),3.41(m,3H),3.28−3.24(m,4H),3.12(五重線,1H),2.63−2.53(m,2H),2.23(s,3H),2.05−1.99(m,1H),1.82−1.74(m,1H);m/z 343。
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(メチル−(2−メチルプロピル)アミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法94と同様な方法で、(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93)及びN,2−ジメチルプロパン−1−アミンから調製した;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.62−3.50(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.28−3.25(m,1H),3.04(五重線,1H),2.16(s,3H),2.14−1.98(m,3H),1.82−1.66(m,2H),0.84(d,6H);m/z 340。
(4−ブロモフェニル)−[(3S)−3−(プロパン−2−イルアミノ)ピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ブロモフェニル)−[(3R)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法93;2.5g)及びプロパン−2−アミン(3.12g)を、ジオキサン(50mL)中に溶解し、そしてマイクロ波照射下で150℃で8時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムに付加し、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.6g)として得た;NMR(500.133MHz,DMSO)7.60(d,2H),7.43(d,2H),3.63−3.49(m,2H),3.45−3.33(m,2H),3.17−3.10(m,1H),2.81−2.71(m,1H),2.05−1.98(m,1H),1.69−1.63(m,1H),1.00−0.97(m,6H);m/z 312。
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−(1−ピペリジル)ピロリジン−1−イル]メタノン
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88;2.0g)及びピペリジン(1.84g)のジオキサン(10ml)中の溶液を、101℃で3日間封管中で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムを通過させ、更なるMeOHで洗浄し、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。得られた固体を熱アセトニトリル中に検索し、次いで濾過して、表題化合物を、無色の固体として得た。NMR 7.79(d,2H),7.27(d,2H),3.65−3.49(m,2H),3.44−3.38(m,1H),3.25(dd,1H),2.95−2.84(m,1H),2.45−2.40(m,2H),2.37−2.30(m,2H),2.07−2.01(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.54−1.47(m,4H),1.41−1.37(m,2H);m/z 385。
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(15.7g)を、塩化4−ヨードベンゾイル(20g)及びTEA(23ml)のDCM(300ml)中の溶液にゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌し、次いで2MのNaOH(100ml)を加え、そして水層をDCM(3×200ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色のゴム状物(33g)を得て、これをDCM(200ml)中に溶解し、TFA(150ml)を加え、そして反応混合物を1時間撹拌してから、真空中で濃縮した。2MのNaOH(100ml)を加え、次いで水層を固体の炭酸カリウムで飽和させた。水層をDCM(3×200ml)で抽出し、乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、無色の固体を得た。これを最小量の熱DCM中に溶解した;次いでエーテルを溶液が濁るまで加えた。溶液を固体が沈澱するまで撹拌し、これを濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、無色の固体(20.8g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.14(d,2H),3.78−3.73(m,2H),3.47−3.39(m,2H),3.07−3.04(m,1H),2.97−2.89(m,2H),2.86−2.83(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.74−1.67(m,2H);m/z 331。
(4−シクロプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;4.0g)、酢酸(3.6g)モレキュラーシーブ(6g)及び(1−エトキシシクロプロピル)オキシトリメチルシラン(4.1g)を、MeOHに加え、そして10分間攪拌した。NaCNBH3(1.17g)を加え、そして反応物を還流下で24時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、粘性のゴム状物を得て、2MのNaOH(50ml)を加え、次いでDCM(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、透明な油状物を得た。減圧下(0.56mmHg@138℃)の蒸留により、表題化合物を、透明な油状物(2.92g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.12(d,2H),3.79−3.69(m,2H),3.47−3.39(m,2H),3.01−2.91(m,1H),2.89−2.71(m,3H),1.98−1.68(m,3H),0.49−0.36(m,4H);m/z 371。
(4−シクロブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;3.5g)及びシクロブタノン(1.48g)を、MeOH(100ml)に加え、そして0℃で20分間攪拌した。NaCNBH3(1.02g)を、温度を0℃より低く保ちながら20分の時間をかけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を周囲温度まで温まらせ、そして2日間攪拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、2MのNaOH(50ml)を加え、次いでエーテル(3×100ml)で抽出した。混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の透明な油状物を得た。精製を、DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによって達成して、表題化合物を、粘性の透明な油状物(3.1g)として得た。NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.76−3.74(m,2H),3.46−3.40(m,2H),2.95−2.82(m,1H),2.63−2.60(m,1H),2.51−2.49(m,1H),2.44−2.39(m,2H),2.08−1.91(m,2H),1.89−1.57(m,6H);m/z 385。
(4−ヨードフェニル)−[4−(2−メトキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;1.5g)、TEA(1.2mL)及び2−メトキシブロモエタン(0.95g)を、DMA(50mL)に加え、そして70℃で66時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、MeOH中に溶解し、そして50gのSCXカラムに付加し、MeOHで、次いでMeOH中の7NのNH3で溶出した。DCM中の0−5%MeOHで溶出するシリカによる精製により、表題化合物を、オレンジ色のゴム状物(1.02g)として得た;NMR(400.132MHz,CDCl3)7.74(d,2H),7.13(d,2H),3.78−3.73(m,2H),3.51−3.39(m,4H),3.36−3.32(m,3H),2.88−2.86(m,1H),2.77−2.67(m,5H),2.00−1.93(m,1H),1.83−1.75(m,1H);m/z 389。
(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−(4−ヨードフェニル)メタノン
1,4−ジアゼパン−1−イル−(4−ヨードフェニル)メタノン(方法100;3.0g)及びエタナール(0.56mL)を、MeOH(150mL中に溶解し、周囲温度で10分間撹拌し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム(0.69g)を一度に加えた。2時間後、更なるエタナール(0.56mL)を加え、そして反応物を更に2時間攪拌した。その後、2MのNaOH溶液(11mL)を加え、そして反応混合物を1時間撹拌してから、真空中で濃縮した。残留物をDCM及び水間に分配し、そして水層をDCMで2回抽出した。混合した有機抽出物を相分離膜(PTFEフィルター)を通して濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、淡黄色の油状物を得て、これを更にRPHPLCによって精製した(1.39g);NMR(400.132MHz,CDCl3)7.76−7.72(m,2H),7.15−7.11(m,2H),3.79−3.73(m,2H),3.48−3.39(m,2H),2.80−2.77(m,1H),2.70−2.66(m,1H),2.63−2.49(m,4H),2.00−1.92(m,1H),1.82−1.76(m,1H),1.11−1.01(m,3H);m/z 359。
[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−(4−ヨードフェニル)メタノン塩酸塩
塩化4−ヨードベンゾイル(5.37g)及び(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(4.0g)を、DCM(150ml)中に溶解し、TEA(4.2ml)を加え、そして反応混合物を1時間攪拌した。その後、2.0MのNaOH(50ml)を加え、そして反応混合物をDCM(3×100ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、ぬ色の固体(8.9g)を得た。これをDCM(150ml)及びTFA(100ml)中に溶解し、1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。飽和K2CO3水溶液(50ml)を加え、次いで水層をDCM(3×100ml)で抽出し、混合した有機物を乾燥し、そして溶媒を真空中で除去して、粘性の黄色のゴム状物を得た。これをアセトニトリル中に溶解し、ジオキサン中の4.0NのHCl(5.0ml)を加え、次いで濾過し、そして乾燥して、表題化合物を、明るい黄色の固体(4.3g)として得た。NMR 9.63(brs,1H),7.83(d,2H),7.33(d,2H),4.72−4.59(m,1H),4.39(s,1H),3.74(d,1H),3.58(dd,1H),3.38(dd,1H),3.27(dd,1H),2.07(d,1H),1.93(d,1H);m/z 329。
4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸リチウム塩
表題化合物を、方法52と同様な方法で、4−{[5−フルオロ−4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法51)の代わりに、4−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}安息香酸エチル(方法49)から調製した;NMR(400.132MHz,DMSO)9.51(s,1H),8.40(d,1H),7.85(d,2H),7.61(d,2H),7.43(s,1H),7.05(d,1H),5.78(m,1H),2.50(s,3H),1.45(d,6H);m/z 338。
(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法93と同様な方法で、(3R)−ピロリジン−3−オールの代わりに、(3S)−ピロリジン−3−オールから調製した;NMR(400.132MHz,CDCl3)(ロータマー)7.78(d,2H),7.34−7.20(m,2H),5.37−5.25(m,1H),3.93−3.47(m,4H),3.16−3.02(m,4H),2.42−2.32(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z 396。
(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルアミノピロリジン−1−イル]メタノン
表題化合物を、方法90と同様な方法で、(4−ヨードフェニル)−[(3S)−3−メチルスルフォニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法107)を、(4−ヨードフェニル)−[(3R)−3−メチルスルホニルオキシピロリジン−1−イル]メタノン(方法88)の代わりに使用して調製した;NMR(400.132MHz,CDCl3)(ロータマー)7.78(d,2H),7.34−7.20(m,2H),5.37−5.25(m,1H),3.93−3.47(m,4H),3.16−3.02(m,4H),2.42−2.32(m,1H),2.31−2.11(m,1H);m/z 396。
以下は、式(I)の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはin vivoで加水分解可能なこれらのエステル(本明細書中で以下化合物X)を含有する、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための代表的な医薬剤形を例示する:−
Claims (5)
- 請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩、及び医薬的に受容可能な希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を含んでなる、抗細胞増殖効果産生用の医薬。
- 請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を含んでなる、CDK2阻害効果産生用の医薬。
- 請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩を含んでなる、癌の治療用医薬。
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