ES2270612T3 - Compuestos de pirimidina. - Google Patents
Compuestos de pirimidina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2270612T3 ES2270612T3 ES99940404T ES99940404T ES2270612T3 ES 2270612 T3 ES2270612 T3 ES 2270612T3 ES 99940404 T ES99940404 T ES 99940404T ES 99940404 T ES99940404 T ES 99940404T ES 2270612 T3 ES2270612 T3 ES 2270612T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- amino
- alkoxy
- substituent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un derivado de pirimidina de la **fórmula**, en la que R1 se selecciona de alquilo (C1-6) [sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilamino (C1- 4), di-[alquil (C1-4)]amino, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoilo, -NHCO- alquilo (C1-4), trifluorometilo, feniltio, fenoxi, piridilo, morfolino], bencilo, 2-feniletilo, alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N- ftalimido-alquilo (C1-4), alquinilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con un sustituyente fenilo] y cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6); en los que cualquier grupo fenilo o bencilo en R1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino (C1-3), di- [alquil (C1-3)]amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-3) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C3-5), alcoxi (C1-3), -SH, -S-alquil (C1-3), carboxi, alcoxi (C1- 3)carbonilo; o una sal farmacéuticamente del mismo.
Description
Compuestos de pirimidina.
La invención se refiere a derivados de
pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que
poseen actividad antiproliferativa de las células (tal como
anticancerígena), y por lo tanto son útiles en métodos de
tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se
refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de
pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su
uso en la fabricación de medicamentos para el uso en la producción
de un efecto antiproliferativo celular (anticancerígeno) en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Una familia de proteínas intracelulares,
denominada ciclinas, desarrolla un papel central en el ciclo
celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente
controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el
ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas
dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para
la actividad de las CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la
célula. Aunque se entienden mal los detalles precisos de cómo cada
uno de estos factores se combinan para regular la actividad de CDK,
el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través
del ciclo celular.
La reciente convergencia de la investigación de
genes supresores de tumores y de oncogenes ha identificado la
regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de
control clave de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las
CDK están aguas abajo de un número de rutas de señalización
oncogénicas. La desregulación de la actividad de CDK, mediante la
regulación al alza de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores
endógenos, parece ser un eje importante entre las rutas de
señalización mitogénicas y la proliferación de células
tumorales.
En consecuencia, se ha reconocido que un
inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los
inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S,
G1-S y en la fase G1-S,
respectivamente) sería valioso como inhibidor selectivo de la
proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas
en mamíferos.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertos compuestos
4,6-pirimidínicos inhiben sorprendentemente los
efectos de quinasas del ciclo celular, mostrando selectividad por
CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen propiedades
anticancerígenas (antiproliferación celular). Se espera que tales
propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados mórbidos
asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular,
tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Según la invención, se proporciona un derivado
de pirimidina de la fórmula (I)
en la
que:
- R^{1} se selecciona de alquilo (C1-6) [sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoilo, -NHCO-alquilo (C1-4), trifluorometilo, feniltio, fenoxi, piridilo, morfolino], bencilo, 2-feniletilo, alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo (C1-4), alquinilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con un sustituyente fenilo] y cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6);
- en los que cualquier grupo fenilo o bencilo en R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino (C1-3), di-[alquil (C1-3)]amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-3) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C3-5), alcoxi (C1-3), -SH, -S-(alquil (C1-3), carboxi, alcoxi (C1-3)carbonilo;
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo, naftilo, indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
- y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia)
[con la condición de que, cuando
está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté
adyacente al enlace
-NH-];
en la
que:
- X es CH_{2}, O, S, NH o, NRx [en el que Rx es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, alcoxi (C1-4) o hidroxi];
- Y es H, o como se define para Z; Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-tio, -NH-alquil (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2},-NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;
- y Q_{1} y Q_{2} pueden tener opcional e independientemente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxicarbonilo (C1-4), alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquilamino (C1-4)-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoiloxi (C2-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquilcarbamoil (C1-4)-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi (C1-4), ciano-alcoxi (C1-4), carbamoil-alcoxi (C1-4), N-alquilcarbamoil (C1-4)-alcoxi (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4), 2-aminoetoxi, 2-alquil (C1-4)-aminoetoxi, 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi, alcoxi (C1-4)-carbonil-alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoil (C2-4)-oxi-alcoxi (C2-4), 2-alcoxi (C1-4)-etoxi, carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C3-5)-oxi, alquinil (C3-5)-oxi, alquil (C1-4)-tio, alquil (C1-4)-sulfinilo, alquil (C1-4)-sulfonilo, hidroxialquil (C2-4)-tio, hidroxialquil (C2-4)-sulfinilo, hidroxialquil (C2-4)-sulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)-NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-NH-, alquil (C1-4)-NH-CO-N[alquilo (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino;
- y también independientemente, o cuando sea apropiado además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{1} y/o Q_{2} pueden tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-8), fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, fenoxi, bencimidazol-2-ilo, y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4), feniltio, fenoxi y fenil-alcoxi (C1-4), pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente del mismo.
Un valor adecuado para un sustituyente anular
cuando es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía
un átomo de carbono y que contiene uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno) es,
por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, isoxazol,
tiazol, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
p-isoxazina.
En esta memoria descriptiva, el término
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
ramificada, pero las referencias a los grupos alquilo individuales,
tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena
lineal solamente. Se aplica una convención análoga a otros términos
genéricos.
Valores adecuados para los radicales genéricos
(tales como en R^{1}, y en los sustituyentes en Q_{1} y
Q_{2}), citados anteriormente, incluyen los expuestos a
continuación:
cuando es halógeno es, por ejemplo,
fluoro, cloro, bromo y yodo; alquenilo (C2-4)
es, por ejemplo, vinilo y alilo; cuando es alquenilo
(C3-5) es, por ejemplo, alilo o
buten-3-ilo; cuando es alquinilo
(C3-5) es, por ejemplo,
propin-2-ilo; cuando es alquinilo
(C2-4) es, por ejemplo, etinilo y
propin-2-ilo; cuando es
cicloalquil (C3-6)-alquilo
(C1-6) es, por ejemplo, ciclopropilmetilo;
cuando es cicloalquilo (C3-8) es, por
ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cuando es
alcanoilo (C1-4) o alcanoilo
(C1-5) es, por ejemplo, formilo y acetilo;
cuando es alcoxi
(C1-4)-carbonilo es, por
ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo; cuando es alquilo
(C1-3) es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo; cuando es alquilo (C1-4) es, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo o terc-butilo; cuando es alquilo
(C1-6) es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo
o 3-metilbutilo o hexilo; cuando es
hidroxi-alquilo (C1-3) es,
por ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
cuando es hidroxi-alquilo
(C2-4) es, por ejemplo,
2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
cuando es fluoro-alquilo
(C1-4) es, por ejemplo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo y 2-fluoroetilo;
cuando es amino-alquilo
(C1-3) es, por ejemplo, aminometilo,
1-aminoetilo y 2-aminoetilo; cuando
es alquil
(C1-4)-amino-alquilo
(C1-3) es, por ejemplo, metilaminometilo,
etilaminometilo, 1-metilaminoetilo,
2-metilaminoetilo, 2-etilamimoetilo
y 3-methilaminopropilo; cuando es di-[alquil
(C1-4)]amino-alquilo
(C1-3) es, por ejemplo, dimetilaminometilo,
dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo,
2-dimetilaminoetilo y
3-dimetilaminopropilo; cuando es
ciano-alquilo (C1-4) es, por
ejemplo cianometilo, 2-cianoetilo y
3-cianopropilo; cuando es alcanoil
(C2-4)-oxi-alquilo
(C1-4) es, por ejemplo, acetoximetilo,
propioniloximetilo, butiriloximetilo, 2-acetoxietilo
y 3-acetoxipropilo; cuando es alcoxi
(C1-4)-alquilo
(C1-3) es, por ejemplo, metoximetilo,
etoximetilo, 1-metoxietilo,
2-metoxietilo, 2-etoxietilo y
3-metoxipropilo; cuando es
carboxi-alquilo (C1-4) es,
por ejemplo, carboximetilo, 1-carboxietilo,
2-carboxietilo y 3-carboxipropilo;
cuando es alcoxi
(C1-4)-carbonil-alquilo
(C1-4) es, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarbonilmetilo,
1-metoxicarboniletilo,
1-etoxicarboniletilo,
2-metoxicarboniletilo,
2-etoxicarboniletilo,
3-metoxicarbonilpropilo y
3-etoxicarbonilpropilo; cuando es
carbamoil-alquilo (C1-4) es,
por ejemplo carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo,
2-carbamoiletilo y
3-carbamoilpropilo; cuando es N-alquil
(C1-4)-carbamoil-alquilo
(C1-4) es, por ejemplo,
N-metilcarbamoilmetilo, N-etilcarbamoilmetilo,
N-propilcarbamoilmetilo,
1-(N-metilcarbamoil)etilo,
1-(N-etilcarbamoil)etilo,
2-(N-metilcarbamoil)etilo,
2-(N-etilcarbamoil)etilo y
3-(N-metilcarba-
moil)propilo; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilmeti-
lo, N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 1-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 1-(N,N-dietilcarba
moil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)-etilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propilo; cuando es pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, pirrolidin-1-ilmetilo y 2-pirrolidin-1-iletilo; cuando es piperidin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, piperidin-1-ilmetilo y 2-piperidin-1-iletilo; cuando es piperazin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, piperazin-1-ilmetilo y 2-piperazin-1-iletilo; cuando es morfolino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo; cuando es tiomorfolino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, tiomorfolinometilo y 2-tiomorfolinoetilo; cuando es alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi; cuando es ciano-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, cianometoxi, 1-cianoetoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi; cuando es carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, carbamoilmetoxi, 1-carbamoiletoxi, 2-carbamoiletoxi y 3-carbamoilpropoxi; cuando es N-alquil (C1-4)-carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, N-metilcarbamoilmetoxi, N-etilcarbamoilmetoxi, 2-(N-metilcarbamoil)etoxi, 2-(N-etilcarbamoil)etoxi y 3-(N-metilcarbamoil)propoxi; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilmetoxi, N-etil-N-metilcarbamoilmetoxi, N,N-dietilcarbamoilmetoxi, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etoxi, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etoxi y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propoxi; cuando es 2-alquil (C1-4)-aminoetoxi es, por ejemplo, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi y 2-(propilamino)etoxi; cuando es 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi es, por ejemplo, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(N-etil-N-metilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi y 2-(dipropilamino)etoxi; cuando es alcoxi (C1-4)-carbonil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, 1-metoxicarboniletoxi, 2-metoxicarboniletoxi, 2-etoxicarboniletoxi y 3-metoxicarbonilpropoxi; cuando es halógeno-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi y 2-cloro-2,1,1-trifluoroetoxi; cuando es alcanoil (C2-4)-oxi-alcoxi (C2-4) es, por ejemplo, 2-acetoxietoxi, 2-propioniloxietoxi, 2-butiriloxietoxi y 3-acetoxipropoxi; cuando es 2-alcoxi (C1-4)-etoxi es, por ejemplo, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi; cuando es carboxi-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi; cuando es alquenil (C3-5)-oxi es, por ejemplo, aliloxi; cuando es alquinil (C3-5)-oxi es, por ejemplo, propiniloxi; cuando es alquil (C1-4)-tio es, por ejemplo, metiltio, etiltio o propiltio; cuando es alquil (C1-4)-sulfinilo es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo; cuando es alquil (C1-4)-sulfonilo es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo; cuando es N-alquil (C1-4)-carbamoilo es, por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoilo es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N,N-dietilcarbamoilo; cuando es alquil (C1-4)-amino o alquil (C1-3)-amino es, por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino; cuando es di-[alquil (C1-4)]amino o di-[alquil (C1-3)]amino es, por ejemplo, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o dipropilamino; cuando es alcanoil (C2-4)-amino es, por ejemplo, acetamido, propionamido o butiramido; cuando es fenil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, bencilo o 2-feniletilo; cuando es fenil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, benciloxi; cuando es -NHCO-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, acetamido; cuando es N-ftalimido-alquil (C1-4) es, por ejemplo, 2-(N-ftalimido)etilo o 3-(N-ftalimido)propilo.
moil)propilo; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilmeti-
lo, N-etil-N-metilcarbamoilmetilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 1-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, 1-(N,N-dietilcarba
moil)etilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)-etilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propilo; cuando es pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, pirrolidin-1-ilmetilo y 2-pirrolidin-1-iletilo; cuando es piperidin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, piperidin-1-ilmetilo y 2-piperidin-1-iletilo; cuando es piperazin-1-il-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, piperazin-1-ilmetilo y 2-piperazin-1-iletilo; cuando es morfolino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, morfolinometilo y 2-morfolinoetilo; cuando es tiomorfolino-alquilo (C1-3) es, por ejemplo, tiomorfolinometilo y 2-tiomorfolinoetilo; cuando es alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi; cuando es ciano-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, cianometoxi, 1-cianoetoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi; cuando es carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, carbamoilmetoxi, 1-carbamoiletoxi, 2-carbamoiletoxi y 3-carbamoilpropoxi; cuando es N-alquil (C1-4)-carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, N-metilcarbamoilmetoxi, N-etilcarbamoilmetoxi, 2-(N-metilcarbamoil)etoxi, 2-(N-etilcarbamoil)etoxi y 3-(N-metilcarbamoil)propoxi; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilmetoxi, N-etil-N-metilcarbamoilmetoxi, N,N-dietilcarbamoilmetoxi, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etoxi, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etoxi y 3-(N,N-dimetilcarbamoil)propoxi; cuando es 2-alquil (C1-4)-aminoetoxi es, por ejemplo, 2-(metilamino)etoxi, 2-(etilamino)etoxi y 2-(propilamino)etoxi; cuando es 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi es, por ejemplo, 2-(dimetilamino)etoxi, 2-(N-etil-N-metilamino)etoxi, 2-(dietilamino)etoxi y 2-(dipropilamino)etoxi; cuando es alcoxi (C1-4)-carbonil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, 1-metoxicarboniletoxi, 2-metoxicarboniletoxi, 2-etoxicarboniletoxi y 3-metoxicarbonilpropoxi; cuando es halógeno-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi y 2-cloro-2,1,1-trifluoroetoxi; cuando es alcanoil (C2-4)-oxi-alcoxi (C2-4) es, por ejemplo, 2-acetoxietoxi, 2-propioniloxietoxi, 2-butiriloxietoxi y 3-acetoxipropoxi; cuando es 2-alcoxi (C1-4)-etoxi es, por ejemplo, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi; cuando es carboxi-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi; cuando es alquenil (C3-5)-oxi es, por ejemplo, aliloxi; cuando es alquinil (C3-5)-oxi es, por ejemplo, propiniloxi; cuando es alquil (C1-4)-tio es, por ejemplo, metiltio, etiltio o propiltio; cuando es alquil (C1-4)-sulfinilo es, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo o propilsulfinilo; cuando es alquil (C1-4)-sulfonilo es, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo; cuando es N-alquil (C1-4)-carbamoilo es, por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N-propilcarbamoilo; cuando es N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoilo es, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo y N,N-dietilcarbamoilo; cuando es alquil (C1-4)-amino o alquil (C1-3)-amino es, por ejemplo, metilamino, etilamino o propilamino; cuando es di-[alquil (C1-4)]amino o di-[alquil (C1-3)]amino es, por ejemplo, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino o dipropilamino; cuando es alcanoil (C2-4)-amino es, por ejemplo, acetamido, propionamido o butiramido; cuando es fenil-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, bencilo o 2-feniletilo; cuando es fenil-alcoxi (C1-4) es, por ejemplo, benciloxi; cuando es -NHCO-alquilo (C1-4) es, por ejemplo, acetamido; cuando es N-ftalimido-alquil (C1-4) es, por ejemplo, 2-(N-ftalimido)etilo o 3-(N-ftalimido)propilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un derivado de pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal
de adición de ácidos de un derivado de pirimidina de la invención
que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de
ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal
farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina de
la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal
alcalino, por ejemplo una sal sódica o potásica, una sal de metal
alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de
magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que
produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal
con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina,
N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína,
dibencilamina, N,N-dibenciletilamina,
N-metildeglucamina, y aminoácidos tal como lisina. Puede
haber más de un catión o anión, dependiendo del número de funciones
cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Un sal
farmacéuticamente aceptable preferida es la sal sódica.
Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la
sal durante la preparación, se pueden preferir las sales que sean
menos solubles en el disolvente escogido, independientemente de si
son farmacéuticamente aceptables o no.
En otra realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (I), en la que:
R^{1} se selecciona de alquilo
(C1-6) [sustituido con uno o más sustituyenyes
seleccionados independientemente de halo, amino, alquil
(C1-4)-amino, di-[alquil
(C1-4)]amino, hidroxi, ciano, alcoxi
(C1-4), alcoxi
(C1-4)-carbonilo, carbamoilo,
-NHCO-alquilo (C1-4),
trifluorometilo, feniltio, fenoxi], bencilo, alquenilo
(C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un
sustituyente fenilo],
N-ftalimido-alquilo
(C1-4), alquinilo (C3-5) y
cicloalquil (C3-6)-alquilo
(C1-6);
en los que cualquier grupo fenilo o bencilo en
R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, amino,
alquil (C1-3)-amino, di-[alquil
(C1-3)]amino, ciano, trifluorometilo, alquilo
(C1-3) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano,
amino, alquil (C1-3)-amino,
di-[alquil (C1-3)]amino, hidroxi y trifluorometilo],
alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta
tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo],
alquinilo (C3-5), alcoxi (C1-3),
-SH, -S-alquilo (C1-3), carboxi,
alcoxi (C1-3)-carbonilo;
Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;
y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre
cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula
(Ia), y Q_{2} puede tener, sobre cualquier átomo de carbono
disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia) [con la condición
de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula
(Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
en la que X es CH_{2}, O, NH o S; Y es H o tal
como se define para Z; Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi
(C1-4), alquil
(C1-4)-tio,
-NH-alquilo (C1-4),
-N[alquilo (C1-4)]_{2},
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo, morfolino o
tiomorfolino; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;
y Q_{1} y Q_{2} pueden tener cada uno
opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo
(C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres
sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo],
alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5),
alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo
(C1-6), hidroxi-alquilo
(C1-3), fluoro-alquilo
(C1-4), amino-alquilo
(C1-3), alquil
(C1-4)-amino-alquilo
(C1-3), di-[alquil
(C1-4)]amino-alquilo
(C1-3), ciano-alquilo
(C1-4), alcanoil
(C2-4)-oxi-alquilo
(C1-4), alcoxi
(C1-4)-alquilo
(C1-3), carboxi-alquilo
(C1-4), alcoxi
(C1-4)-carbonil-alquilo
(C1-4), carbamoil-alquilo
(C1-4), N-alquil
(C1-4)-carbamoil-alquilo
(C1-4), N,N-di-[alquil
(C1-4)]-carbamoil-alquilo
(C1-4),
pirrolidin-1-il-alquilo
(C1-3),
piperidin-1-il-alquilo
(C1-3),
piperazin-1-il-alquilo
(C1-3), morfolino-alquilo
(C1-3), tiomorfolino-alquilo
(C1-3),
piperazin-1-ilo, morfolino,
tiomorfolino, alcoxi (C1-4),
ciano-alcoxi (C1-4),
carbamoil-alcoxi (C1-4),
N-alquil
(C1-4)-carbamoil-alcoxi
(C1-4), N,N-di-[alquil
(C1-4)]-carbamoil-alcoxi
(C1-4), 2-aminoetoxi,
2-alquil
(C1-4)-aminoetoxi,
2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi,
alcoxi
(C1-4)-carbonil-alcoxi
(C1-4), halógeno-alcoxi
(C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoil
(C2-4)-oxi-alcoxi
(C2-4), 2-alcoxi
(C1-4)-etoxi,
carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil
(C3-5)-oxi, alquinil
(C3-5)-oxi, alquil
(C1-4)-tio, alquil
(C1-4)-sulfinilo, alquil
(C1-4)-sulfonilo, ureido
(H_{2}N-CO-NH-), alquil
(C1-4)-NH-CO-NH-,
di-[alquil
(C1-4)]-N-CO-NH-,
alquil
(C1-4)-NH-CO-N[alquil
(C1-4)]-, di-[alquil
(C1-4)]-N-CO-N[alquilo
(C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil
(C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil
(C1-4)]carbamoilo, amino, alquil
(C1-4)-amino, di-[alquil
(C1-4)]amino, alcanoil
(C2-4)-amino, y también
independientemente, o además de los sustituyentes anteriores,
Q_{1} y/o Q_{2} pueden tener opcionalmente, sobre cualquier
átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales
seleccionados independientemente de fenil-alquilo
(C1-4), fenil-alcoxi
(C1-4), fenilo, naftilo, benzoilo y un heterociclo
aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular
y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que
dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos
sustituyentes fenil-alquilo (C1-4) y
fenil-alcoxi (C1-4), pueden tener
opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y
alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente del
mismo.
En una realización adicional, se proporciona un
compuesto de fórmula (I), en la que:
R^{1} se selecciona de alquilo
(C1-6) [sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de halo, amino, alquil
(C1-4)-amino,
di-alquil
(C1-4)-amino, hidroxi, ciano, alcoxi
(C1-4), alcoxi
(C1-4)-carbonilo y carbamoilo],
bencilo, alquenilo (C2-4), alquinilo
(C2-5) y cicloalquil
(C3-6)-alquilo
(C1-6);
Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;
y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre
cualquier átomo de carbono disponible que no esté adyacente al
enlace -NH- o -NR^{1}-, uno o más sustituyentes de la fórmula
(Ia),
\newpage
en la que X es CH_{2}, O, NH o S; Y es H o tal
como se define para Z; Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi
(C1-4), alquil
(C1-4)-tio,
-NH-alquilo (C1-4),
-N[alquilo (C1-4)]_{2},
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo, morfolino o
tiomorfolino; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;
y Q_{1} y Q_{2} pueden tener cada uno
opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,
hidroxi, oxo, tioxo, nitro, carboxi, ciano, alquenilo
(C2-4), alquinilo (C2-4), alcanoilo
(C1-5), alcoxi
(C1-4)-carbonilo, alquilo
(C1-4), hidroxi-alquilo
(C1-3), fluoro-alquilo
(C1-4), amino-alquilo
(C1-3), alquil
(C1-4)-amino-alquilo
(C1-3), di-[alquil
(C1-4)]amino-alquilo
(C1-3), ciano-alquilo
(C1-4), alcanoil
(C2-4)-oxi-alquilo
(C1-4), alcoxi
(C1-4)-alquilo
(C1-3), carboxi-alquilo
(C1-4), alcoxi
(C1-4)-carbonil-alquilo
(C1-4), carbamoil-alquilo
(C1-4), N-alquil
(C1-4)-carbamoil-alquilo
(C1-4), N,N-di-[alquil
(C1-4)]-carbamoil-alquilo
(C1-4),
pirrolidin-1-il-alquilo
(C1-3),
piperidin-1-il-alquilo
(C1-3),
piperazin-1-il-alquilo
(C1-3), morfolino-alquilo
(C1-3), tiomorfolino-alquilo
(C1-3), alcoxi (C1-4),
ciano-alcoxi (C1-4),
carbamoil-alcoxi (C1-4),
N-alquil
(C1-4)-carbamoil-alcoxi
(C1-4), N,N-di-[alquil
(C1-4)]-carbamoil-alcoxi
(C1-4), 2-aminoetoxi,
2-alquil
(C1-4)-aminoetoxi,
2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi,
alcoxi
(C1-4)-carbonil-alcoxi
(C1-4), halógeno-alcoxi
(C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoil
(C2-4)-oxi-alcoxi
(C2-4), 2-alcoxi
(C1-4)-etoxi,
carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil
(C2-4)-oxi, alquinil
(C2-4)-oxi, alquil
(C1-4)-tio, alquil
(C1-4)-sulfinilo, alquil
(C1-4)-sulfonilo, ureido,
carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo,
N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino,
alquil (C1-4)-amino, di-[alquil
(C1-4)]amino, alcanoil
(C2-4)-amino,
fenil-alquilo (C1-4),
fenil-alcoxi (C1-4), fenilo,
naftilo, benzoilo y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros
(enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y
nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo,
benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo
fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo
(C1-4) y fenil-alcoxi
(C1-4), pueden tener opcionalmente uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
(C1-4) y alcoxi (C1-4); o una sal
farmacéuticamente del mismo.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo del
ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Se
puede usar un profármaco para alterar o mejorar el perfil físico y/o
farmacocinético del compuesto progenitor, y se puede formar cuando
el compuesto progenitor contiene un grupo adecuado o sustituyente
que se puede derivatizar para formar un profármaco. Ejemplos de
profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un
compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
En la técnica se conocen diversas formas de
profármacos; para ejemplos véanse:
- a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
- b)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
- c)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
- d)
- H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- e)
- N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que contiene un grupo carboxi o hidroxi, es, por ejemplo,
un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo
del ser humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi
incluyen ésteres alcoxi (C1-6)metílicos, por
ejemplo metoximetilo, alcanoil
(C1-6)oximetílico, por ejemplo
pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi
(C3-8)carboniloxialquílicos
(C1-6), por ejemplo
1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres
1,3-dioxolan-2-onilmetílicos,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo;
y ésteres alcoxi
(C1-6)carboniloxi-etílicos,
por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y se pueden
formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta
invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que contiene un grupo o grupos hidroxi, incluye ésteres
inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres
cíclicos fosforamídicos) y éteres
\alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados
que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se
rompen para dar el grupo o grupos hidroxi progenitores. Los ejemplos
de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen
acetoximetoxi y
2,2-dimetil-propioniloximetoxi. Una
selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in
vivo para hidroxi incluye alcanoilo (C1-10),
benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos,
alcoxi (C1-10)carbonilo (para dar ésteres de
carbonatos de alquilo), dialquil
(C1-4)carbamoílo y
N-(di-alquil
(C1-4)aminoetil)-N-alquil
(C1-4)carbamoílo (para dar carbamatos),
di-alquil (C1-4)aminoacetilo
y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen
clorometilo, aminometilo, alquil
(C1-4)aminometilo y di-(alquil
(C1-4))aminometilo, y morfolino o piperazino
enlazados desde un átomo de nitrógeno anular vía un grupo enlazante
metilénico a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Ciertos ésteres hidrolizables in vivo
adecuados de un compuesto de la fórmula (I) se describen en las
definiciones enumeradas en esta memoria descriptiva. Otros ésteres
hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula
(I) son como se describen a continuación. Por ejemplo, se puede
ciclar un 1,2-diol para formar un éster cíclico de
fórmula (PD1) o un pirofosfato de fórmula (PD2):
Los ésteres de compuestos de fórmula (I), en la
que la función o funciones HO- en (PD1) y (PD2) están protegidas
mediante alquilo (C1-4), fenilo o bencilo, son
intermedios útiles para la preparación de tales profármacos.
Otros ésteres hidrolizables in vivo
incluyen ésteres fosforamídicos, y también compuestos de fórmula (I)
en la que cualquier grupo hidroxi libre forma independientemente un
éster de fosforilo (ndp es 1) o fosfirilo (ndp es 0), de la fórmula
(PD3):
Los intermedios útiles para la preparación de
tales ésteres incluyen compuestos que contienen un grupo o grupos de
fórmula (PD3) en la que uno o ambos de los grupos -OH en (PD3) se
protege independientemente con alquilo (C1-4),
fenilo o fenil-alquilo (C1-4)
(estando tales grupos fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados independientemente de alquilo
(C1-4), nitro, halo y alcoxi
(C1-4)).
De este modo, los profármacos que contienen
grupos tales como (PD1), (PD2) y (PD3), se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (I), que contiene un grupo o
grupos hidroxi adecuados, con un agente fosforilante adecuadamente
protegido (por ejemplo, que contiene un grupo saliente cloro o
dialquilamino), seguido de la oxidación (si es necesaria) y
desprotección.
Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un
número de grupos hidroxi libre, esos grupos que no se convierten en
una funcionalidad de profármaco se pueden proteger (por ejemplo,
usando un grupo
t-butil-trimetilsililo), y
posteriormente se pueden desproteger. También, se pueden usar
métodos enzimáticos para fosforilar o desfosforilar selectivamente
funcionalidades alcohólicas.
Cuando se pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables de un éster hidrolizable in vivo, esto se puede
realizar mediante técnicas convencionales. De este modo, por
ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de fórmula (PD1),
(PD2) y/o (PD3), se pueden ionizar (parcial o completamente) para
formar sales con un número apropiado de contraiones. De este modo, a
título de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in
vivo de un compuesto de fórmula (I) contiene dos grupos (PD3),
hay cuatro funcionalidades HO-P- presentes en la
molécula global, cada una de las cuales puede formar una sal
apropiada (es decir, la molécula global puede formar, por ejemplo,
una sal mono-, di-, tri- o tetrasódica).
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden
tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E
y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los mencionados
isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos, y mezclas de los
mismos, que posean actividad inhibidora de CDK.
La invención se refiere a cualquiera y a todas
las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen
actividad inhibidora de CDK.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá
que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que
posean actividad inhibidora de CDK.
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención comprenden un derivado de pirimidina de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1},
Q_{1}, Q_{2}, X, Y, Z, m y n tienen cualquiera de los
significados definidos aquí ateriormente, o cualquiera de los
siguientes valores. Tales valores se pueden usar, cuando sea
apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o
realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.
- (a0)
- Cuando Q_{1} o Q_{2} es indanilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, está enlazado vía el anillo insaturado; preferentemente, Q_{1} y/o Q_{2} son (ambos) fenilo;
- (a1)
- En otra realización, R^{1} es preferentemente bencilo, alquinilo (C3-5) (especialmente propin-2-ilo), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6) (especialmente ciclopropilmetilo), alquilo (C1-4) [sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con uno hasta tres grupos halo;
- (b)
- R^{1} es preferentemente bencilo, alquinilo (C3-5) (especialmente propin-2-ilo), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6) (especialmente ciclopropilmetilo), alquilo (C1-4) [sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con un grupo halo;
- (c)
- R^{1} es más preferentemente alquinilo (C3-5) (especialmente propin-2-ilo) o alquilo (C1-4) [sustituido con trifluorometilo o ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con un grupo bromo;
- (d)
- R^{1} es más preferentemente propin-2-ilo, alquilo (C1-4) sustituido con un grupo trifluorometilo o un grupo ciano (especialmente cianometilo o 2-cianoetilo) o alquenilo (C3-5) sustituido con un grupo bromo (especialmente -CH_{2}CH=CHBr);
- (e)
- R^{1} es más especialmente preferido como -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} o -CH_{2}CH=CH-fenilo;
- (e1)
- En otra realización, R^{1} es preferentemente propin-2-ilo, cianometilo, 2-cianoetilo, -CH_{2}CH=CHBr o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} (especialmente -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3});
- (f)
- En una realización, Z es preferentemente -NH-alquil (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino; o alternativamente, Z es NH_{2};
- (f1)
- En una realización, Y es preferentemente H, OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-tio, -NH-alquilo (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2} o -NH-cicloalquilo (C3-8); especialmente H u OH;
- (f2)
- En una realización, X es preferentemente O o NH o NRx; menos preferido es X como S;
- (f3)
- Preferentemente, n+m es menor que 5;
- (f3)
- Preferentemente, en el sustituyente de la formula (Ia), X es O, Y es H u OH, y Z es -NH-alquilo (C1-4), -N[alquil (C1-4)]_{2} o NH-cicloalquilo (C3-8); preferentemente n es 1 y m es 1;
- (f4)
- En otra realización, en el sustituyente de la fórmula (Ia), X es O, Y es OH, y Z es -N[alquil (C1-4)]_{2}; preferentemente n es 1 y m es 1;
- (g)
- Más preferentemente, el sustituyente de la formula (Ia) es 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi;
- (h)
- Preferiblemente, hay un sustituyente de formula (Ia), y este sustituyente está en el anillo Q_{1} (es decir, un anillo enlazado vía -NH-);
- (i)
- Cuando el sustituyente de formula (Ia) está en Q_{1}, debe de estar en la posición para- o meta- con relación al -NH-, preferentemente en la posición para-;
- (j)
- Preferentemente, Q_{1} no tiene otro sustituyente (distintos de (Ia)); otro sustituyente preferible para Q_{2} incluyen halo, hidroxi-alquilo (C1-3), fluoro-alquilo (C1-4) (especialmente trifluorometilo), morfolino y alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
- (k)
- Otros sustituyentes más preferibles para Q_{2} incluyen halo, morfolino y alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
- (l)
- Preferiblemente, el anillo Q_{1} o Q_{2} que no tiene el sustituyente de fórmula (Ia) está sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales, preferentemente halo, morfolino y/o alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
- (m)
- Más preferentemente, el anillo Q_{1} tiene el sustituyente de fórmula (Ia) y Q_{2} está sustituido con uno o dos sustituyentes adicionales, seleccionados preferentemente de halo, hidroxi-alquilo (C1-3), fluoro-alquilo (C1-4) (especialmente trifluorometilo), morfolino y alquilo (C1-4) (especialmente metilo).
Un compuesto preferido de la invención es un
derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, y en la que (i) Q_{2} no tiene ningún
sustituyente opcional adicional de fórmula (Ia), y/o (ii) hay un
sustituyente de fórmula (Ia), llevado por Q_{1}, y/o (iii) en las
reivindicaciones 1 ó 2 Q_{1} no tiene cualquiera de los otros dos
sustituyentes adicionales que se enumeran.
Un compuesto adicional preferido de la invención
es un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
- Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;
- R^{1} es alquilo (C1-4) sustituido con un grupo ciano (especialmente cianometilo);
- o, alternativamente, R^{1} es -CH_{2}CH=CHBr o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} (especialmente -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}) o -CH_{2}CH=CH-fenilo;
- Q_{1} tiene un sustituyente de fórmula (Ia) (especialmente 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi), preferentemente en la posición para;
- Q_{2} tiene uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, morfolino y alquilo (C1-4) (especialmente metilo).
Un compuesto preferido específico de la
invención es el siguiente derivado pirimidínico de la fórmula
(I):
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-cianometil-2-bromo-4-metilanilino)pirimi-dina;
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-cianometil-2-cloro-5-metilanilino)pirimi-dina;
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-(3-fenilprop-2-enil)-2-bromo-4-metilanili-no)-pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros compuestos preferidos específicos de la
invención son los derivados de pirimidina de la fórmula (I),
descritos en los Ejemplos 6, 10, 19 y 20, o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar
mediante cualquier procedimiento conocido y aplicable para la
preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales
procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de
pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
o del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la
invención y se ilustran mediante los siguientes ejemplos
representativos en los que, excepto que se establezca de otro modo,
R^{1}, Q_{1}, Q_{2}, X, Y, Z, m y n tienen cualquiera de los
significados definidos aquí anteriormente para un derivado de
pirimidina de la fórmula (I), y, excepto que se dibuje otro
sustituyente sobre el anillo Q_{1} o Q_{2}, el anillo puede
tener cualquiera de los sustituyentes descritos aquí anteriormente
(opcionalmente protegido según sea necesario). Cuando un
sustituyente se dibuja en un anillo Q_{1}, esto incluye (excepto
que se establezca de otro modo) las posibilidades de que el
sustituyente o sustituyentes estén sobre el anillo Q_{2}, además
de o en vez de que el sustituyente esté sobre el anillo Q_{1}.
Cuando X se define en
esta sección de procedimiento como -NH-, se entenderá que esto también incluye la posibilidad de que X sea NRx.
esta sección de procedimiento como -NH-, se entenderá que esto también incluye la posibilidad de que X sea NRx.
Los materiales de partida necesarios se pueden
obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica
(véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry
(Wiley-Interscience), Jerry March - también útil
como guía general de condiciones de reacción y reactivos). La
preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los
procedimientos no limitantes que se acompañan y de los Ejemplos.
Como alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen
mediante procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales están
dentro de la pericia normal de un químico orgánico.
De este modo, como una característica adicional
de la invención, se proporcionan los siguientes procedimientos que
comprenden:
- a)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
- en la que L es un grupo desplazable como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (III):
- b)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
- en la que L es un grupo desplazable como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (V):
- c)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VI):
- con un compuesto de fórmula (VII):
(VII)R^{1}-L
- en la que L es un grupo desplazable como se define más abajo;
- d)
- para compuestos de fórmula (I), en la que n es 1, 2 ó 3, m = 1, e Y es OH, NH_{2} o SH, hacer reaccionar un anillo heteroalquílico de 3 miembros de fórmula (VIII):
- en la que A es O, S o NH, con un nucleófilo de fórmula (IX):
(IX)Z-D
- en la que D es H o un contraión adecuado;
- e)
- para compuestos de fórmula (I), en la que X es oxígeno, hacer reaccionar un alcohol de fórmula (X):
- con un alcohol de fórmula (XI):
- f)
- para compuestos de fórmula (I), en la que X es CH_{2}, O, NH o S, Y es OH y m es 2 ó 3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
- en la que -OLg es un grupo saliente tal como mesilato o tosilato, con un nucleófilo de fórmula Z-D (IX), en la que D es H o un contraión adecuado;
- g)
- para compuestos de fórmula (I), en la que X es CH_{2}, O, NH o S, Y es H, n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
- en la que -OLg es un grupo saliente tal como mesilato o tosilato, con un nucleófilo de fórmula Z-D (IX), en la que D es H o un contraión adecuado;
- h)
- para compuestos de fórmula (I), en la que X es O, NH o S, Y es H, n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- o
- i)
- para compuestos de fórmula (I), en la que Z es SH, convertir un grupo tioacetato en un compuesto correspondiente;
y después, si es necesario:
- (i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- (ii)
- eliminar cualquier grupo protector;
- (iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
L es un grupo desplazable, y valores adecuados
para L son, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por
ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
D es hidrógeno o un contraión. Cuando D es un
contraión, los valores adecuados para D incluyen sodio y
potasio.
Las condiciones específicas de reacción para las
reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento
a)
Las pirimidinas de fórmula (II) y compuestos de
fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntos:
- i)
- opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametilensulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella; o
- ii)
- en condiciones estándares de Buchwald (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 hasta 80ºC.
\newpage
Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden
preparar según el siguiente esquema:
Los compuestos de fórmula (III) están
comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
Procedimiento
b)
Las pirimidinas de fórmula (IV) y compuestos de
fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos
- i)
- en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona, o un alcohol, tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o N-metilpirrolidina, o un disolvente tal como tetrametilensulfona, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado tal como los definidos anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, o
- ii)
- en condiciones estándares de Buchwald como se describe anteriormente.
Las pirimidinas de fórmula (IV) se preparan
según el siguiente esquema:
en el que L es un grupo desplazable
como se define
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (V) están
comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
Procedimiento
c)
Se hacen reaccionar juntos pirimidinas de
fórmula (VI) y compuestos de fórmula (VII) en presencia de una base
adecuada, tal como hidruro de sodio o carbonato potásico o
terc-botóxido de potasio, y un disolvente adecueda
tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de -20º hasta
110ºC, preferentemente -20º hasta 60ºC. Los compuestos de fórmula
(VI) se pueden preparar según el siguiente esquema:
\newpage
Procedimiento
d)
Se hacen reaccionar juntos anillos
heteroalquílicos de tres miembros de fórmula (VIII) y nucleófilos de
fórmula (IX) a una temperatura en el intervalo de 20º hasta 100ºC,
preferiblemente 20º hasta 50ºC, opcionalmente en presencia de un
disolvente adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar según los siguientes esquemas:
Esquema
I)
Para compuestos de fórmula (VIII), en la que A
es O, y X no es carbono:
La conversión de (VIIIB) a (VIII) también se
puede lograr haciendo reaccionar con
Br-(CH_{2})_{n}-CHO, o un éster
equivalente, en DMF y en presencia de una base, seguido de la
reacción con un iluro de azufre tal como (Me_{2}SOCH_{2}) en un
disolvente inerte tal como THF (véase el Esquema V), seguido de la
reacción con R^{1}-L.
Esquema
II)
Para compuestos de fórmula (VIII) en la que A es
NH, y X no es carbono:
(para PhINTs véase, por ejemplo,
Tet. Let., 1997, 38 (39), 6897-6900; los compuestos
de fórmula (VIIIC) también se pueden oxidar al epóxido usando
condiciones similares a aquellas en el Esquema IV) más
abajo);
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
III)
Para compuestos de fórmula (VIII), en la que A
es S, y X no es carbono:
(por ejemplo, véase Synlett,
1994,
267-268);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IV)
Para compuestos de fórmula (VIII) en la que X es
carbono
en el que R^{3}, junto con el
grupo -COO- al que está unido, forma un resto de éster, por ejemplo
un éster metílico o un éster
etílico.
\newpage
Esquema
V)
Para compuestos de fórmula (VIII) en la que X es
CH_{2}, O, NH o S, Y es OH, n es 1, 2 ó 3, y m es 1:
\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar (XB) con (IVC)
(véase el Esquema I), y después con R'-L, para dar
(VIII).
También se puede usar un éster equivalente de
(XA). Véase también Russ. Chem. Rev. 47, 975-990,
1978.
Los compuestos de fórmulas (VII), (IX), (VIIIA)
y (VIIID) están comercialmente disponibles o se preparan mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
Procedimiento
e)
Los alcoholes de fórmula (X) y (XI) se pueden
hacer reaccionar juntos en condiciones estándares de Mitsunobu. Por
ejemplo, en presencia de azodicarboxilato de dietilo y
trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano,
tolueno o tetrahidrofurano, y a una temperatura en el intervalo de 0
hasta 80ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 hasta 60ºC.
Los alcoholes de fórmula (X) se obtienen según
el procedimiento en el Esquema I) anterior para la síntesis del
intermedio (VIIIB) (en el que X es oxígeno).
Los alcoholes de fórmula (XI) están
comercialmente disponibles o se obtienen mediante procedimientos
conocidos en la técnica.
En un procedimiento análogo al procedimiento e),
los compuestos en los que X es S se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (X), en la que el grupo hidroxi
es -SH, con un compuesto de fórmula (XI), en la que el grupo hidroxi
es un grupo saliente tal como mesilato o tosilato.
Procedimiento
f)
Los compuestos de fórmula (XII), en la que X es
CH_{2}, O, NH o S, Y es OH y m es 2 ó 3, y los nucleófilos de
fórmula (IX) se hacen reaccionar juntos a una temperatura en el
intervalo de 20º hasta 100ºC, preferiblemente 20º hasta 50ºC,
opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o
tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada,
tal como carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (XII) se preparan
según el siguiente esquema (m es 2 ó 3):
El orden de las etapas 1) y 2), en la etapa
final, se puede invertir. Una base adecuada para la etapa 2) es
trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XIIA) y (IX) están
comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula
(XIIA), en la que X es NH, O o S, se pueden preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIA) con un haloaldehído o
éster equivalente adecuado, en condiciones estándares para tales
reacciones.
Procedimiento
g)
Los compuestos de fórmula (XIII) y los
nucleófilos de fórmula (IX) se hacen reaccionar juntos como se
describe para el procedimiento f) anterior.
Los compuestos de fórmula (XIII) se preparan de
manera análoga a la etapa 2) en la etapa final del procedimiento
para preparar compuestos de fórmula (XII) anterior. Los materiales
de partida de alcohol primario necesarios están comercialmente
disponibles o se preparan mediante procedimientos conocidos en la
técnica.
Procedimiento
h)
Los compuestos de fórmulas (XIV) y (XV) se hacen
reaccionar en un disolvente inerte, tal como DMF, en presencia de
una base, tal como carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (XIV) se preparan como
se describe en el Esquema I), pero omitiendo la primera etapa de la
etapa final (es decir, sin reacción con el epóxido). Los compuestos
de fórmula (XV) están comercialmente disponibles o se preparan
mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Procedimiento
i)
Para los compuestos de fórmula (I), en la que Z
es SH, la conversión de un grupo tioacetato en un compuesto
correspondiente se lleva a cabo como se describe aquí para la
conversión de compuestos de fórmula (IJ) en (IK).
Los materiales de partida adecuados, que
contienen un grupo tioacetato, se preparan a partir de los
compuestos correspondientes que contienen un grupo saliente, tal
como mesilato o tosilato (preparados usando condiciones estándares a
partir del compuesto hidroxílico correspondiente), usando ácido
tiolacético como se describe aquí para la conversión de compuestos
de fórmula (IG) en (IJ).
Ejemplos de conversiones de un compuesto de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) son:
Conversión
i)
La conversión de R^{1} como una cadena lateral
sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ejemplo:
en las que Ms es metanosulfonilo, y
Nu es un nucleófilo que introduce un sustituyente que es un
sustituyente opcional para R^{1} como se define en la fórmula (I),
preferiblemente Nu es -NH_{2}, -NH-alquilo
C_{1-4}, -N(alquilo
C_{1-4})_{2} o -CN (nota: el resto
hidroxilo no tiene que estar necesariamente sobre el átomo de
carbono terminal, como se representa
anteriormente);
\newpage
Conversión
ii)
La conversión de una cadena lateral de fórmula
(Ia) en otra cadena lateral de fórmula (Ia), por ejemplo:
Para compuestos de fórmula (I) en la que Y es
NH_{2} (representado más abajo usando amoníaco), alcoxi
(C1-4), alquiltio (C1-4),
-NH-alquilo (C1-4),
-N[alquilo (C1-4)]_{2},
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo, morfolino o
tiomorfolino;
o:
Para compuestos de fórmula (I) en la que Y es
S:
Para compuestos de fórmula (I) en la que Y es
H:
El lector experto apreciará que la manipulación
de la cadena lateral (Ia) descrita en los Procedimientos c), d), e),
f), g) y h) y en la Conversión ii) anterior, y de la cadena lateral
R^{1} en la Conversión i) anterior, también se puede realizar
sobre los intermedios, por ejemplo para obtener intermedios de
fórmulas (II), (IIA), (IIB), o (V). Por ejemplo:
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
se pueden introducir mediante reacciones estándares de sustitución
aromática, o se pueden generar mediante modificaciones
convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente
después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como
tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención.
Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la
introducción de un sustituyente por medio de una reacción de
sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de
sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las
condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos
en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de
sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro
usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo
usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la
introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido
de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel
Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos
particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo
nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación
catalítica con un catalizador de níquel o mediante tratamiento con
hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la
oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las
reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger
cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en
los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos
adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la
técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la
práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este
modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino,
carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas
de las reacciones mencionadas
aquí.
aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un
grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección
para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con
la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo
acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo
aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo
acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede
eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado
tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido
trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo
benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o
mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo
tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector
alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo,
un grupo ftaloilo que se puede eliminar por tratamiento con una
alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o
un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente
variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por
ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo
aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo
arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por
ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como
paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o un grupo etilo que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por
ejemplo un grupo t-butilo que se puede eliminar, por ejemplo,
mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal
como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que se
puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un
catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Muchos de los intermedios definidos aquí son
nuevos, por ejemplo aquellos de la fórmula (II) y (IV), y estos se
proporcionan como una característica adicional de la invención.
Como se establece aquí más abajo, el derivado de
pirimidina definido en la presente invención posee actividad contra
la proliferación celular, tal como actividad anticancerígena, que se
cree que surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto.
Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando el
procedimiento expuesto a continuación:
Se han usado las siguientes abreviaturas:
- HEPES es N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido 2-etanosulfónico)
- DTT es ditiotreitol
- PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo
Los compuestos se evaluaron en un ensayo de
quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un
ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA - obtenido de
Amersham) para medir la incorporación de trifosfato de
[\gamma-33-P]-adenosina
en un sustrato de ensayo (GST-retinoblastoma). En
cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y
agua para corregir las concentraciones), y en los pocillos del
control se colocó p16 como un control inhibidor, o DMSO como un
control positivo.
Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,5
\mul de enzima parcialmente purificada de CDK4/ciclina D1 (la
cantidad depende de la actividad de la enzima) diluida en 25 \mul
de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla
GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de
GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de
trifosfato de [\gamma-33-P]-
adenosina), y la mezcla resultante se agitó suavemente, y después se
incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
Después, se añadió a cada pocillo 150 \mul de
disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de
SPA de Proteína A-PVT (Amersham)), 20
pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa
transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de
HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.
Las placas se cerraron herméticamente con
sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante
dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante 5
minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos
por pocillo.
El tampón de incubación, usado para diluir las
mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10
mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100
\muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml
final).
Como control, se puede usar otro inhibidor de
CDK4 conocido, en lugar de p16.
En este ensayo sólo se usó una parte de la
proteína retinoblastómica (Science 13 de Marzo de 1987; 235 (4794):
1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young
L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó
la PCR del gen retinoblastómico que codifica los aminoácidos
379-928 (obtenido del plásmido retinoblastómico ATCC
pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T
(Smith D.B. y Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un
promotor tac para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno
para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región
codificante para la ruptura por escisión de trombina - obtenido de
Pharmacia Biotech) que se usó para amplificar los aminoácidos
792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX
2T.
La secuencia 792-928
retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células
BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión inducible,
y se purificó según lo siguiente.
La pasta de E. coli se resuspendió en 10
ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de
EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml
de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de
pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por
100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante
se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml
(Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después
de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de
MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1
\mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína se
eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se
reunieron las fracciones que contienen GST-Rb
(792-927), y se dializaron toda la noche frente a
tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel
de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles de
Tris-glicina al 8-16% (Novex, San
Diego,
USA).
USA).
La CDK4 y la ciclina D1 se clonaron a partir de
ARN de la estirpe celular MCF-7 (obtenida de ATCC
número HTB22, estirpe de adenocarcinoma de mama), según lo
siguiente. El ARN se preparó a partir de células
MCF-7, después se transcribió inversamente usando
cebadores oligo dT. Se usó la PCR para amplificar la secuencia
completa de codificación de cada gen [aminoácidos
1-303 de CDK4; Ref. Cell 16 de octubre de 1992;
71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E.,
Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J. y
aminoácidos 1-296 de ciclina D1; Ref. Cold Spring
Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A.,
Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim
H.G.].
Después de la secuenciación, los productos de la
PCR se clonaron, usando técnicas estándares, en el vector de
expresión pVL1393 de insectos (obtenido del número de catálogo de
Invitrogen 1995: V1392-20). Después, los productos
de la PCR se expresaron dualmente [usando una técnica estándar de
coinfección de virus Baculogold] en el sistema de células SF21 de
insectos (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido
ovárico de la oruga militar tardía o gusano cogollero -
comercialmente disponible).
El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la
producción de ciclina D1/CDK4 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS
(TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de
infección dual de 3 para cada virus de ciclina D1 y CDK4.
Se usaron células SF21, que se hicieron crecer
en un cultivo con botellas de rosca hasta 2,33 x 10^{6}
células/ml, para inocular 10 x botellas de rosca de 500 ml a 0,2 x
10E6 células/ml. Las botellas de rosca se incubaron en una
plataforma de rosca a 28ºC.
\newpage
Después de 3 días (72 horas) las células se
contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x 10E6
células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces con los
virus duales a una multiplicidad de infección MOI de 3 para cada
virus.
Se infectaron 10 x 500 ml con título de virus de
ciclina D1 JS303- 9 x 10E7 pfu/ml, y título de virus de CDK4 JS304 -
1 x 10E8 pfu/ml.
Ciclina D1
\frac{\text{1,86 x 10E6 x 500 x 3}}{0,9 \ x \ 10^{8}} = 31 ml de
virus por cada botella de 500
ml
CDK4
\frac{\text{1,86 x 10E6 x 500 x 3}}{1 \ x \ 10^{8}} = 28 ml de
virus por cada botella de 500
ml
Los virus se mezclaron juntos antes de la
adición a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la
plataforma de rosca a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas) tras la infección,
se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en
la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se
hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0
RS en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante.
Se congelaron súbitamente 20 peletes de \sim 4
x 10E8 células/pelete en N_{2} líquido, y se almacenaron a -80ºC
en una habitación fría CCRF. Las células SF21 se lisaron entonces
hipotónicamente resuspendiendo en tampón de lisis (50 mM de HEPES pH
7,5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 10 mM de
glicerofosfato, 0,1 mM de PMSF, 0,1 mM de fluoruro de sodio, 0,1 mM
de ortovanadato de sodio, 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de
leupeptina y 20% p/v de sacarosa), y añadiendo agua desionizada
enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se
cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE
Biosystems, Hertford, UK). La CDK4 y la ciclina D1 se coeluyeron con
375 mM de NaCl en tampón de lisis, y su presencia se comprobó
mediante transferencia Western, usando anticuerpos
anti-CDK4 y anti-ciclina D1
adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California,
US).
Se amplificó p16 (el inhibidor natural de
CDK4/ciclina D1) a partir de ADNc de HeLa (células Hela obtenidas de
ATCC CCL2, carcinoma de epiteloides humano de cuello uterino; Cancer
Res. 12:264, 1952), se clonó en pTB 375 NBSE que tuvo un marcador
His en 5', y se transformó usando técnicas estándares en células
BL21 (DE3) pLysS (obtenidas de Promega; Ref. Studier F.W. y Moffat
B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Se hizo crecer 1 litro de
cultivo hasta una OD apropiada, y después se indujo con IPTG para
que expresara p16 toda la noche. Las células se lisaron entonces
mediante ultrasonidos en fosfato de sodio 50 mM, 0,5 M de cloruro de
sodio, PMSF, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 0,5 \mug/ml de
aprotinina. La mezcla se hizo girar, el sobrenadante se añadió a
perlas de quelato de níquel y se mezcló durante 1 hora y media. Las
perlas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl pH 6,0, y el producto
p16 se eluyó en fosfato de sodio, NaCl pH 7,4 con 200 mM de
imidazol.
El pTB NBSE se construyó a partir de pTB 375
NBPE según lo siguiente:
El vector de fondo usado para la generación de
pTB 375 fue pZEN0042 (véase la patente UK 2253852) y contenía la
secuencia de resistencia a tetraciclina inducible tetA/tetR a partir
del plásmido RP4 y la secuencia de estabilidad cer a partir del
plásmido pKS492 en un fondo derivado de pAT153. Se generó pTB375
mediante adición de un casete de expresión que consta del promotor
del gen 10 de T7, del sitio de clonación múltiple y de la secuencia
de terminación del gen 10 de T7. Además, se incluyó una secuencia
terminadora diseñada para reducir la lectura transcripcional a
partir del vector de fondo, en dirección 5' del casete de
expresión.
Se eliminó el sitio de restricción único EcoRI
presente en pTB 375. Se introdujo un nuevo sitio de clonación
múltiple, que contiene las secuencias de reconocimiento para las
enzimas de restricción NdeI, BamHI, PstI y EcoRI, en pTB 375 entre
los sitios NdeI y BamHI, destruyendo el sitio BamHI original
presente en pTB 375.
Se introdujo un nuevo sitio de clonación
múltiple, que contiene las secuencias de reconocimiento para las
enzimas de restricción NdeI, BamHI, SmaI y EcoRI, en pTB 375 NBPE
entre los sitios NdeI y EcoRI. El oligonucleótido que contiene estos
sitios de restricción también contenía 6 codones de histidina
localizados entre los sitios NdeI y BamHI en el mismo marco de
lectura como el codón iniciador (ATG) presente en el sito NdeI.
Por analogía con lo anterior, se pueden
construir ensayos diseñados para determinar la inhibición de CDK2 y
CDK6. Se puede usar CDK2 (número de acceso EMBL X62071) junto con
ciclina A o ciclina E (véase número de acceso EMBL M73812), y los
detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la
Publicación Internacional PCT nº WO99/21845, cuyas secciones de
evaluación bioquímica y biológica se incorporan aquí como
referen-
cia.
cia.
Si se usa CDK2 con ciclina E, la copurificación
parcial se puede lograr según lo siguiente: se resuspenden células
Sf21 en tampón de lisis (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2},
1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de
sodio, 0,1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1
\mug/ml de aprotinina) y se homogeneizan durante 2 minutos en un
homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el
sobrenadante se carga en una columna de intercambio aniónico Poros
HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK2 y la cilina E se
coeluyen al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M
(experimento en tampón de lisis menos inhibidores de proteasa) a lo
largo de 20 volúmenes de columna. La coelución se comprueba mediante
transferencia Western usando tanto anticuerpos
anti-CDK2 como anticiclina E (Santa Cruz
Biotechnology, California, US).
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en
general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) en
los ensayos anteriores se puede demostrar a concentraciones de
IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
Cuando se analizó en el ensayo anterior in
vitro, se midió que la actividad inhibidora de CDK4 del Ejemplo
1 fue IC_{50} = 0,11 \muM, y que la del Ejemplo 2 fue IC_{50}
= 0,07 \muM.
La actividad in vivo de los compuestos de
la presente invención se puede determinar mediante técnicas
estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento
celular y determinando la citotoxicidad.
La inhibición del crecimiento celular se puede
medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante
fluorescente que tiñe las proteínas y que, por lo tanto, da una
estimación de la cantidad de proteína (es decir, de células) en un
pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical
antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol
10:1-12). De este modo, se proporcionan los
siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento
celular:
celular:
Las células se colocaron en placas en medio
apropiado, en un volumen de 100 \mul, en placas de 96 pocillos;
los medios fueron el medio Eagle modificado de Dulbecco para
MCF-7, SK-UT-1B y
SK-UT-1. Se dejó que las células se
adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos
inhibidores a diversas concentraciones, en una concentración máxima
de 1% de DMSO (v/v). Se ensayó una placa de control para dar un
valor para las células antes de la dosificación. Las células se
incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.
Al final de los tres días, se añadió TCA a las
placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se
incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante,
y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se
añadieron 100 \mul de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido
acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y
las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a
proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante
30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se
leyeron a 540 nm, y se determinó la concentración del inhibidor que
provoca una inhibición del 50% del crecimiento, a partir de una
gráfica semi-logarítmica de la concentración de
inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto que
redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las
células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio
el valor de la toxicidad.
Los valores típicos de IC_{50}, para
compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB,
están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en
asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada
para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula,
para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea,
intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución
estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un
ungüento o crema, o para administración rectal como un
supositorio.
En general, las composiciones anteriores se
pueden preparar de manera convencional usando excipientes
convencionales.
La pirimidina normalmente se administrará a un
animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de
5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del
animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y
esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una
forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá
habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente
activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo
de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará
necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía
particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que
se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por
el médico que trata a cualquier paciente particular.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los derivados de pirimidina
definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular
(agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree
(sin estar ligados por la teoría) que surge de sus propiedades
inhibidoras de CDK (fase G1-S). En consecuencia, es
de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles
en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados
sólo o en parte por enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden
usar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre
caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los
compuestos de la presente invención son adecuados para tratar la
proliferación de células cancerígenas, caracterizado por la
inhibición de enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar
para producir un efecto antiproliferativo mediado sólo o en parte
por la inhibición de las CDK. Se espera que tal derivado de
pirimidina de la invención posea un amplio intervalo de propiedades
contra el cáncer, puesto que las CDK se han visto implicadas en
muchos cánceres habituales de seres humanos tales como leucemia y
cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de
próstata, de vejiga, de páncreas y ovárico. De este modo, se espera
que un derivado de pirimidina de la invención poseerá actividad
anticancerígena frente a estos cánceres. Además, se espera que un
derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad
frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores
sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el
hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se
espera que tales compuestos de la invención ralenticen
ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y
recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel.
Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, inhiban el
crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que
están asociados con CDK, especialmente aquellos tumores que dependen
significativamente de CDK para su crecimiento y su expansión,
incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, de mama, de
próstata, de pulmón, de vulva y de piel.
Se espera además que un derivado de pirimidina
de la presente invención poseerá actividad frente a otras
enfermedades de la proliferación celular en un amplio intervalo de
otros estados patológicos, incluyendo leucemias, trastornos
fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
De este modo, según este aspecto de la
invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
aquí anteriormente, para uso como un medicamento; y el uso de un
derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto anticancerígeno, inhibidor del ciclo celular
(contra la proliferación celular), en un animal de sangre caliente
tal como el hombre. Particularmente, el efecto inhibidor del ciclo
celular se produce en la fase G1-S mediante
inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK4 y CDK6.
La presente memoria descriptiva también describe
un método para producir un efecto anticancerígeno, inhibidor del
ciclo celular (contra la proliferación celular), en un animal de
sangre caliente tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un
derivado de pirimidina como se define inmediatamente antes.
Particularmente, el efecto inhibidor se produce en la fase
G1-S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6,
especialmente CDK4 y CDK6.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente
variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad que se está
tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por
ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK definida aquí
anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede
implicar, además de un compuesto de la invención, una o más
sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede
lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada
de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la
oncología médica es práctica normal usar una combinación de
diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con
cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal
tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo
celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la
radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres
categorías principales de agentes terapéuticos:
- (i)
- otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos o diferentes mecanismos de los definidos aquí anteriormente;
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, milutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer. También se puede administrar, de forma útil, un antiemético, por ejemplo cuando se use tal tratamiento conjunto como se describe anteriormente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo
y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la
actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como
gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la
investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características, de composición
farmacéutica, de procedimiento, del método, de uso y de fabricación
del medicamento anteriores, también se aplican las realizaciones
alternativas y preferidas de los compuestos de la invención
descritos en este documento.
La invención se ilustrará ahora en los
siguientes Ejemplos, en los que se pueden usar, cuando sea
apropiado, técnicas estándares conocidas por el químico experto y
técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y en los que,
excepto que se establezca de otro modo:
- (i)
- las evaporaciones se pueden llevar a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, excepto que se establezca de otro modo, o excepto que la persona experta opere de otro modo en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
- (iii)
- la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC), por ejemplo usando una Anachem Sympur MPLC, se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o en sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303), de E. Merck, Darmstadt, Alemania; cuando se cita una columna Mega Bond Elut, esto significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de 40 micrómetros de tamaño de partícula, estando la sílice contenida en una jeringa desechable de 60 ml, y estando soportada mediante un disco poroso, obtenidos de Varian, Harbor City, California, USA, con el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca registrada;
- (iv)
- los rendimientos se dan solamente para ilustración, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
- (v)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón), y de espectro de masas; los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en DMSO deuterado (excepto que se establezca de otro modo), a la temperatura ambiente excepto que se marque 373K, en la escala delta (ppm campo abajo de tetrametilsilano) usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que opera a una potencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker DPX400 que opera a una potencia de campo de 400 MHz; y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; y la espectrometría de masas (MS) se realizó mediante electropulverización en una plataforma VG;
- (vi)
- los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), análisis de infrarrojos (IR), MS o RMN;
- (vii)
- se entiende que, en esta sección de Ejemplos, se han usado ciertos símbolos, tales como R_{1} y R_{2}, para describir ciertos Ejemplos en las tablas, y que el uso de tales símbolos se deben de leer en el contexto de los Ejemplos a los que se refieren;
- (viii)
- ciertos isómeros geométricos (tales como en los Ejemplos 11 y 17) pueden existir como isómeros E y Z; se entiende que cuando se muestra un isómero, o ningún isómero particular, este se refiere a una mezcla de ambos isómeros;
- (ix)
- en lo sucesivo se pueden usar las siguientes abreviaturas:
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- CDCl_{3}
- cloroformo deuterado;
- MeOH-\delta_{4}
- metanol deuterado;
- EA
- Análisis elemental;
- NMP
- 1-metil-2-pirrolidinona;
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo;
- DTAD
- azodicarboxilato de ditercbutilo;
- EtOH
- etanol;
- DIPEA
- diisopropiletilamina;
- DCM
- diclorometano;
- TFA
- ácido trifluoroacético;
- EtOAc
- acetato de etilo; y
- DMSO
- dimetilsulfóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato potásico (565 mg) y
epibromohidrina (280 mg) a una disolución de
4-(4-hidroxianilino)-6-(N-cianometil-2-bromo-4-metilanilino)pirimidina
(Ejemplo de Referencia 1, 560 mg) en DMSO (2 ml), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió
dimetilamina (2 M en MeOH, 2,72 ml), y la reacción se agitó durante
otras 5 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml), y se extrajo con
EtOAc. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con
DCM:MeOH:amoníaco concentrado, 87:12:1, para dar el compuesto del
título (503 mg, 72%) como un sólido. RMN: 2,16 (6H, s),
2,20-2,38 (5H, m), 3,70-3,92 (3H,
m), 4,56-4,70 (1H, br d), 4,73 (1H, d),
4,97-5,14 (1H, br d), 5,29 (1H, s), 6,80 (2H, d),
7,33-7,41 (4H, m), 7,70 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,94
(1H, s); m/z 511 (MH^{+}).
Se añadió carbonato potásico (870 mg) y
epibromohidrina (474 mg) a una disolución de
4-(4-hidroxianilino)-6-(2-cloro-5-metilanilino)pirimidina
(Ejemplo de Referencia 6, 1,03 g) en DMSO (6 ml), y la reacción se
agitó durante 18 horas. Se añadieron carbonato potásico (1,3 g) y
bromoacetonitrilo (754 mg), y la mezcla se agitó durante otras 4
horas. Se añadió dimetilamina (disolución 2 M en MeOH, 6 ml), y la
reacción se agitó durante 4 horas adicionales. La mezcla se
concentró, y el residuo se repartió entre EtOAc y una disolución
acuosa de cloruro sódico saturada. El extracto orgánico se separó,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco concentrado,
90:9:1, para dar el compuesto del título (230 mg, 16%) como un
aceite. RMN: 2,04 (6H, s), 2,08-2,15 (5H, m),
3,61-3,80 (3H, m), 4,00 (1H, d), 5,20 (1H, s), 6,69
(2H, d), 7,15-7,28 (3H, m), 7,46 (1H, d), 8,19 (1H,
s), 8,84 (1H, s); m/z 467 (MH^{+}).
\newpage
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente
mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por
ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no
limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de
partida usados en las reacciones
anteriores.
anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
Ejemplo de Referencia
1
Se añadió fluoruro de
N,N,N,N-tetrabutilamonio (disolución 1M en tetrahidrofurano,
2 ml) a una disolución de
4-(4-tercbutildimetilsililoxianilino)-6-(N-cianometil-2-bromo-4-metilanilino)pirimidina
(Ejemplo de Referencia 2, 890 mg) en tetrahidrofurano (1 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre
EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}), se
evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo
con DCM:MeOH:amoníaco concentrado, 95:4:1, para dar el compuesto del
título (510 mg, 73%) como un sólido. M/z 410 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Ejemplo de Referencia
2
Se añadió en porciones hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite mineral, 58 mg) a una disolución de
4-(4-tercbutildimetilsililoxianilino)-6-(2-bromo-4-metilanilino)pirimidina
(Ejemplo de Referencia 3, 396 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) en
atmósfera de nitrógeno. La disolución se agitó durante 30 minutos.
Se añadió bromoacetonitrilo (131 mg), y la reacción se agitó durante
otra hora. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco
concentrado, 97,8:2:0,2, para dar el compuesto del título (158 mg,
37%) como un sólido. M/z 524 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
Ejemplo de Referencia
3
Se añadió imidazol (2,2 g) y
terc-butilclorodimetilsilano (2,4 g) a una disolución de
4-(4-hidroxianilino)-6-(2-bromo-4-metilanilino)pirimidina
(Ejemplo de Referencia 4, 4 g) en cloroformo (120 ml), y la mezcla
de reacción se agitó durante 12 horas. Se añadió una disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), y la mezcla
se agitó durante otros 30 minutos. El extracto orgánico se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco
concentrado, 98,8:1:0,2, para dar el compuesto del título (4,3 g,
83%) como un sólido blanco. M/z 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Ejemplo de Referencia
4
Se añadió
2-bromo-4-metilanilina
(7,5 ml) a una disolución de
4-(4-hidroxianilino)-6-cloropirimidina
(Ejemplo de Referencia 5, 5 g), y la mezcla de reacción se calentó a
195ºC durante 24 horas. El residuo se absorbió sobre sílice, y se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH
(19:1), para dar el compuesto del título (336 mg, 4%). RMN: 2,28
(3H, s), 5,72 (1H, s), 6,68 (2H, d), 7,17 (3H, m), 7,39 (1H, d),
7,48 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,08 (1H,
s); m/z 371 (MH^{+}).
\newpage
Método
E
Ejemplo de Referencia
5
Se añadió 4-aminofenol (18,2 g)
a una disolución de 4,6-dicloropirimidina (24,8 g),
etanol (250 ml) y trietilamina (51 ml), y la disolución se calentó a
reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, el precipitado se
recogió, se lavó con DCM (100 ml), y se recristalizó en acetonitrilo
para dar el compuesto del título (25,6 g, 69%), como cristales. RMN:
6,59 (1H, s), 6,73 (2H, d), 7,28 (2H, d), 8,33 (1H, s), 9,28 (1H,
s), 9,52 (1H, s); m/z 222 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
F
Ejemplo de Referencia
6
El compuesto del título se preparó de manera
similar al del Ejemplo de Referencia 4, a partir de
4-(4-hidroxianilino)-6-cloropirimidina
(Ejemplo de Referencia 5), haciendo reaccionar
2-cloro-5-metilanilina
en butan-1-ol en presencia de ácido
clorhídrico concentrado catalítico. La mezcla se calentó a reflujo
durante 18 horas, se concentró, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco concentrado
(94:5:1). Rendimiento 84%. RMN: 2,26 (3H, s), 5,85 (1H, s), 6,68
(2H, d), 6,93 (1H, d), 7,19 (2H, d), 7,32 (1H, d), 7,46 (1H, s),
8,09 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,69 (1H, s), 9,11 (1H, s); m/z 327
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dimetilamina (2 M en MeOH, 3,5 ml) a
una disolución de
4-{4-[2,3-epoxipropoxi]anilino}-6-[N-(2-cianoetil)-2,5-dicloroanilino]pirimidina
(Ejemplo de Referencia 7, 396 mg) en DMF (2 ml), y la mezcla de
reacción se agitó durante 6 horas. La mezcla se vertió en agua, y se
extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna,
eluyendo con DCM:MeOH:amoníaco concentrado, 91:8:1, para dar el
producto (366 mg, 84%), como un aceite incoloro. RMN: 2,15 (6H, s),
2,20-2,42 (2H, m), 2,84 (2H, m),
3,72-4,22 (5H, m), 4,77 (1H, d), 5,27 (1H, s), 6,81
(2H, d), 7,37 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 7,76 (2H, m), 8,22 (1H, s),
8,88 (1H, s); m/z 501 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
4-7
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 3, usando el material
epoxídico N-alquilado de partida apropiado de
Fórmula G (preparado mediante el procedimiento del Método G y los
Ejemplos de Referencia 7 y 8 correspondientes - véase a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió terc-butóxido de potasio
(disolución 1 M en tetrahidrofurano, 0,86 ml) a -35ºC a una
disolución de
4-{4-[2,3-epoxipropoxi]anilino}-6-(2,5-dicloroanilino)pirimidina
(Ejemplo de Referencia 9; 316 mg) en DMF (3 ml), y la disolución se
agitó durante 30 minutos. Después se añadió bromuro de
4-metoxibencilo (0,32 ml), y la disolución se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió dimetilamina
(2 M en MeOH, 2 ml), y la reacción se agitó durante otras 18 horas.
La disolución se vertió entonces en agua, y se extrajo con EtOAc. El
extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
DCM:MeOH:amoníaco concentrado, 91:8:1, para dar el compuesto del
título (220 mg, 49%) como un aceite incoloro. RMN: 2,19 (6H, s),
2,21-2,40 (2H, m), 3,68-3,92 (6H,
m), 4,76 (1H, m), 4,95 (2H, br s), 5,38 (1H, s), 6,81 (4H, m), 7,19
(2H, m), 7,35 (3H, m), 7,42 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 8,21 (1H, s),
8,83 (1H, s); m/z 568 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
9-11
Los siguientes compuestos de Fórmula A se
prepararon mediante el método del Ejemplo 8 usando los epóxidos no
N-alquilados apropiados de Fórmula H (preparados
mediante el procedimiento del Método H y el correspondiente Ejemplo
de Referencia 9 - véase más abajo) y el agente alquilante
bromosustituido apropiado (aparte del Ejemplo 9, en el que se usó
1-(3-bromopropil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilacilopentano
(97%) como agente alquilante, y que se hidrolizó en las condiciones
de reacción para dar el producto R_{2} =
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}).
El compuesto del título se obtuvo mediante el
procedimiento del Ejemplo 1 (usando
4-(4-hidroxianilino)-6-(N-cianometil-2,4-difluoroanilino)pirimidina
como material de partida (preparada mediante un procedimiento
análogo a los Ejemplos de Referencia 1-4, y usando
la anilina apropiada)). Rendimiento: 131 mg, 46%. RMN: 2,18 (6H, s),
2,20-2,40 (2H, m), 3,73-3,92 (3H,
m), 4,74 (1H, d), 5,49 (1H, s), 6,83 (1H, d), 7,28 (1H, m), 7,37
(2H, d), 7,49-7,64 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,98 (1H,
m); m/z 455 (MH^{+}).
Método
G
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores se preparan fácilmente y se aíslan mediante métodos
estándares. Las siguientes reacciones (Ejemplos de Referencia 7 y 8)
son ilustraciones de la preparación de los materiales de partida de
epóxidos N-alquilados de Fórmula G usados en las
reacciones anteriores.
Ejemplo de Referencia
7
Se añadió K_{2}CO_{3} (1,1 g) y
3-bromopropionitrilo (0,66 ml) a una disolución de
4-{4-[2,3-epoxipropoxi)anilino}-6-(2,5-dicloroanilino)pirimidina
(Ejemplo de Referencia 9, 1,4 g) en DMSO (3,75 ml), y la reacción se
agitó durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con
EtOAc. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
DCM:MeOH, 99:1, para dar el producto (436 mg, 26%) como un aceite
incoloro. RMN: 2,66 (1H, t), 2,78-2,92 (3H, m), 3,76
(1H, dd), 3,82-4,36 (3H, m), 5,28 (1H, s), 6,82 (2H,
d), 7,38 (2H, d), 7,57 (1H, dd), 7,72 (1H, m), 8,25 (1H, s), 8,89
(1H, s); m/z 456 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia
8
Se añadió terc-butóxido de sodio (580 mg)
a una disolución de
4-[4-(2,3-epoxipropoxi)anilino]-6-(2,4-difluoroanilino)pirimidina
(preparada mediante un procedimiento análogo a los Ejemplos de
Referencia 9, y usando la anilina apropiada) (1,4 g) en DMF (11 ml)
a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A una porción de
esta disolución (2,2 ml) se añadió
1-bromo-2-fluoroetano
(0,11 ml), y la reacción se agitó durante 1 hora. La disolución se
vertió entonces en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con DCM:MeOH, 125:2, para dar el
producto (237 mg, 75%) como un aceite incoloro. RMN: 2,65 (2H, m),
2,81 (2H, m), 3,79 (1H, dd), 4,01-4,18 (2H, m), 4,51
(2H, t), 4,67 (2H, t), 5,40 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,21 (1H, m),
7,30-7,59 (4H, m), 8,20 (1H, s), 8,84 (1H, s).
Método
H
Se puede obtener epóxidos no
N-alquilados de Fórmula H haciendo reaccionar
4,6-dicloropirimidina:
- a)
- con 4-hidroxianilina (véase el Ejemplo de Referencia 5), después
- b)
- haciendo reaccionar con la anilina (R_{1} sustituida) pertinente (véase el Ejemplo de Referencia 4), después
- c)
- formando el epóxido con epibromohidrina (véase el Ejemplo de Referencia 9).
Como alternativa, las etapas a) y b) se pueden
invertir.
Los materiales de partida para los Ejemplos
anteriores se preparan fácilmente y se aíslan mediante métodos
estándares. La siguiente reacción (Ejemplo de Referencia 9) ilustra
la preparación de los materiales de partida de epóxidos no
N-alquilados de Fórmula H usados en las reacciones
anteriores.
Ejemplo de Referencia
9
Se añadió epibromohidrina (0,98 ml) a una
disolución de
4-(4-hidroxianilino)-6-(2,5-dicloroanilino)pirimidina
(preparada por analogía con el Ejemplo de Referencia 6, usando la
anilina apropiada; 2,83 g) y K_{2}CO_{3} en polvo (2,25 g) en
DMSO, y la reacción se agitó durante 21 horas. La disolución se
vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó sobre sílice. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
DCM:MeOH, 50:1, para dar el compuesto del título (2,76 g, 84%) como
un sólido blanco. RMN: 2,69 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 3,31 (1H, m),
3,80 (1H, dd), 4,28 (1H, dd), 6,15 (1H, s), 6,92 (2H, d), 7,13 (1H,
dd), 7,38 (2H, d), 7,48 (1H, d), 8,00 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,71
(1H, s), 8,99 (1H, s); m/z 403 (MH^{+}).
Ejemplos
13-14
Los siguientes compuestos de Fórmula A se
prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1
usando los 4-hidroxicompuestos apropiados (véanse
los Ejemplos de Referencia 10 y 11 más abajo).
Los materiales de partida de Fórmula I para los
Ejemplos 13 y 14 se prepararon usando el procedimiento de los
Ejemplos de Referencia 4 ó 6, usando la anilina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se disolvió
4-(4-hidroxianilino)-6-[(N-4,4,4-trifluorobutil)-2-cloro-5-metilanilino]pirimidina
(Ejemplo de Referencia 14, 250 mg, 0,57 mmoles) en DMSO (2 ml) y se
añadió K_{2}CO_{3} (160 mg, 1,15 mmoles). La suspensión
resultante se agitó durante 30 minutos para dar una disolución
turquesa. Se añadió epibromohidrina (0,15 ml, 1,7 mmoles), y la
disolución se agitó toda la noche. A esta disolución verde se le
añadió t-butilamina (1,21 ml, 11,4 mmoles), y la
reacción se agitó durante 12 horas. Se añadieron DCM (20 ml) y
sílice (3 g). La mezcla se evaporó hasta sequedad a alto vacío, y
después se cargó sobre una columna de 10 g Mega Bond Elut. Se eluyó
con DCM (2 x 25 ml), NH_{3} al 2% en MeOH (3 x 25 ml), NH_{3} al
4% en MeOH (3 x 25 ml), NH_{3} al 6% en MeOH (3 x 25 ml), NH_{3}
al 10% en MeOH (9 x 25 ml), y el producto se aisló como un aceite
rosa/pardo (280 mg, 86%). M/z 566,7 (MH^{+}).
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 15, excepto que se usó isopropilamina (0,98 ml,
11,5 mmoles) en lugar de t-butilamina para dar un
aceite rosa/pardo (270 mg, 85%). M/z 552,7 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia
12
Se añadió tetrametilensulfona (10 ml) a
4,6-dicloropirimidina (25,0 g, 170 mmoles), y se
calentó hasta 125ºC. Se añadió
2-cloro-5-metilanilina
(11,90 g, 84 mmoles) en porciones durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se calentó a 125ºC durante 2 horas. La reacción se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente, y se añadió DCM (200 ml). La
mezcla se basificó hasta pH 9-10 con amoníaco
metanólico, y se evaporó sobre sílice (15 g). El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc:isohexano
(10:90), para dar un sólido blanco (12,25 g, 29%). RMN (300 MHz):
2,3 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H),
8,4 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); m/z 254 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia
13
Se disolvió
4-cloro-6-(2-cloro-5-metilanilino)-pirimidina
(Ejemplo de Referencia 12, 12,00 g, 47 mmoles) en NMP (3 ml), y se
añadieron carbonato potásico (13,11 g, 95 mmoles) y
1,1,1-trifluorobutano (11,77 g, 62 mmoles). La
mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 3 horas, y después se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió DCM (10 ml), y
la mezcla se evaporó sobre sílice (2 g). El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc:isohexano
(10:90), para dar un aceite incoloro (14,14 g, 82%). RMN: 1,8 (m,
2H), 2,3 (m, 5H), 3,8 (br s, 1H), 4,0 (br s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4
(s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,4 (br s, 1H); m/z 364,2 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia
14
Se suspendió
4-cloro-6-[(N-4,4,4-trifluorobutil)-2-cloro-5-metilanilino]pirimidina
(Ejemplo de Referencia 13, 7,00 g, 19 mmoles) en tetrametilensulfona
(15 ml), y se añadió p-aminofenol (2,0 g, 18
mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 160ºC durante 90
minutos, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se
añadieron DCM (50 ml) y sílice (10 g), y la mezcla se evaporó hasta
sequedad. Se purificó mediante MPLC, eluyendo con DCM, después con
NH_{3} al 2% en MeOH, para aislar el producto como un sólido
blanco (6,51 g, 77%). RMN (300 MHz) 1,8 (m, 2H),
2,2-2,4 (m, 5H), 5,2 (s, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,2 (d,
2H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (s,
1H), 9,0 (s, 1H); m/z 437,3 (MH^{+}).
Se disolvió
4-cloro-6-[N-cinamil-4-bromoanilino]-pirimidina
(Ejemplo de Referencia 16, 0,38 g, 0,95 mmoles) en una mezcla de NMP
(1 ml) y tetrametilensulfona (1 ml). Se añadió dihidrocloruro de
4-[3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxipropoxi)anilina
(Ejemplo de Referencia 21) (0,26 g, 0,92 mmoles), y la mezcla se
calentó hasta 160ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente, la disolución marrón se repartió entre EtOAc y
disolución acuosa de bicarbonato sódico saturada. La capa orgánica
se lavó una vez con salmuera acuosa al 50%, y una vez con salmuera
saturada. Después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna [7 M NH_{3}/MeOH (4%):DCM]. Las fracciones que contienen
el producto se evaporaron, y la goma residual se disolvió en éter.
Esta disolución se filtró y se evaporó para dar una espuma (0,31 g,
57%). RMN: 2,15 (s, 6H), 2,2-2,4 (m, 2H),
3,7-3,9 (m, 3H), 4,65 (d, 2H), 4,74 (d, 1H), 5,60
(s, 1H), 6,25-6,5 (m, 2H), 6,8 (d, 2H),
7,16-7,4 (m, 9H), 7,63 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,8 (s,
1H); m/z 574 [MH^{+}].
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplos
18-22
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un método análogo al descrito en el Ejemplo 17, usando los
materiales de partida apropiados. Los materiales de partida para los
Ejemplos 18-20 se prepararon por analogía con el
Ejemplo de Referencia 16, y los materiales de partida para los
Ejemplos 21 y 22 se describen en los Ejemplos de Referencia 17 y
18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
15
Se mezcló 4,6-dicloropirimidina
(3,0 g, 20 mmoles) con 4-bromoanilina (3,3 g, 19
mmoles), y se calentó hasta 125ºC durante dos horas en
tetrametilensulfona. Tras enfriar, la mezcla de reacción se repartió
entre disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y EtOAc. La
porción orgánica se lavó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró
y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (EtOAc (20%):isohexano) para producir un sólido (0,6 g,
11%). M/z 284 (MH)^{+}.
Ejemplo de Referencia
16
Se disolvieron
4-cloro-6-(4-bromoanilino)pirimidina
(Ejemplo de Referencia 15) (0,3 g, 1,0 mmoles) y bromuro de cinamilo
(0,23 g, 1,2 mmoles) en NMP (2 ml). Se añadió carbonato de cesio
(0,5 g, 1,5 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 70ºC durante una
hora. Después de un tratamiento acuoso con extracción en EtOAc, el
producto se obtuvo mediante cromatografía en columna (EtOAc
(4%):isohexano) (0,4 g, 94%). M/z 400 (MH)^{+}.
Ejemplo de Referencia
17
Se disolvieron
4-cloro-6-(2-cloro-5-metilanilino)-pirimidina
(Ejemplo de Referencia 12) (0,28 g, 1,1 mmoles) y
1,1,1-trifluoro-4-bromobutano
(0,32 g, 1,67 mmoles) en NMP (2 ml). Se añadió carbonato potásico
anhidro (0,31 g, 2,2 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 50ºC
durante tres horas. Tras un tratamiento acuoso, el producto se
obtuvo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
mezclas de EtOAc-isohexano. (0,3 g, 75%). M/z 364
(MH)^{+}.
Ejemplo de Referencia
18
Se disolvieron
4-cloro-6-(2-cloro-5-metilanilino)-pirimidina
(Ejemplo de Referencia 12) (0,5 g, 1,97 mmoles) y
1,3-dibromopropeno [mezcla cis/trans] (0,6 g, 3,0
mmoles) en NMP (2 ml). Se añadió carbonato potásico anhidro (0,54 g,
4 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
diecisiete horas. Después del tratamiento acuoso, el producto se
obtuvo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
mezclas de EtOAc/isohexano (0,68 g, 93%). M/z 372
(MH)^{+}.
Ejemplo de Referencia
19
El
1-(4-nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano
se preparó mediante un método análogo al descrito por
Zhen-Zhong Lui et al. en Synthetic
Communications (1994), 24, 833-838.
Se mezclaron 4-nitrofenol (4,0
g), carbonato potásico anhidro (8,0 g) y bromuro de tetrabutilamonio
(0,4 g) con epibromohidrina (10 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y
se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, y el residuo se
codestiló dos veces con tolueno. El aceite resultante se purificó
mediante cromatografía en columna, y se eluyó con EtOH (1,0%):DCM
para dar el compuesto del título en la evaporación como un aceite
que cristalizó (4,36 g, 77,7%). RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 2,78 (m,
1H), 2,95 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,00
(d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z: (ES^{+}) 196 (MH^{+}).
Ejemplo de Referencia
20
Se disolvió
1-(4-nitrofenoxi)-2,3-epoxipropano
(Ejemplo de Referencia 19, 4,3 g) en metanol (30 ml) y DMF (10 ml).
Se añadió dimetilamina (disolución 2M en metanol, 17 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de
reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en
disolución saturada de bicarbonato sódico y EtOAc. La capa de EtOAc
se separó y se lavó dos veces con salmuera saturada, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar el
producto del título como un aceite que cristalizó lentamente a alto
vacío (4,79 g, 89,9%). RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 2,33 (s, 6H), 2,98
(m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3 H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H);
m/z: (ES^{+}) 241 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia
21
Se disolvió
3-(N,N-dimetil)amino-2-hidroxi-3-(4-nitrofenoxi)propano
(Ejemplo de Referencia 20, 3,75 g) en EtOH (40 ml). Se añadió
paladio al 10% sobre carbón (0,4 g) en una atmósfera de nitrógeno.
La atmósfera de nitrógeno se sustituyó por una de hidrógeno, y la
mezcla de reacción se agitó toda la noche. El catalizador se eliminó
por filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se
evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en éter dietílico que
contiene una cantidad pequeña de isopropanol, y se añadió disolución
de cloruro de hidrógeno (1 M en éter, 16 ml). El éter se evaporó, y
el residuo sólido se suspendió en isopropanol. Esta mezcla se
calentó en un baño de vapor durante varios minutos, y después se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El polvo resultante se
recogió por filtración, se lavó con isopropanol, con éter, y se secó
para dar el producto del título (3,04 g, 72,4%). RMN (300 MHz): 2,80
(s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br s, 1H),
6,88 (m, 4H); m/z: (ES^{+}) 211 (MH^{+}); EA:
C_{11}H_{18}N_{2}O_{2},1,6 HCl requiere C; 49,2, H; 7,4, N;
10,4, Cl; 21,7%: encontrado: C; 49,2, H; 7,2, N; 10,1; Cl;
19,1%.
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en adelante
compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres
humanos:
\newpage
(a) Comprimido I | mg/comprimido |
Compuesto X | 100 |
Lactosa Ph. Eur | 182,75 |
Croscarmelosa de sodio | 12,0 |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(b) Comprimido II | mg/comprimido |
Compuesto X | 50 |
Lactosa Ph. Eur. | 223,75 |
Croscarmelosa sódica | 6,0 |
Almidón de maíz | 15,0 |
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(c) Comprimido III | mg/comprimido |
Compuesto X | 1,0 |
Lactosa Ph. Eur | 93,25 |
Croscarmelosa sódica | 4,0 |
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 0,75 |
Estearato de magnesio | 1,0 |
(d) Cápsula | mg/cápsula |
Compuesto X | 10 |
Lactosa Ph. Eur | 488,5 |
Estearato de magnesio | 1,5 |
(e) Inyección I | (50 mg/ml) |
Compuesto X | 5,0% p/v |
Disolución de hidróxido de sodio 1M | 15,0% v/v |
Ácido clorhídrico 0,1M | (para ajustar el pH hasta 7,6) |
Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
(f) Inyección II | 10 mg/ml |
Compuesto X | 1,0% p/v |
Fosfato de sodio BP | 3,6% p/v |
Disolución de hidróxido de sodio 0,1M | 15,0% v/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
(g): Inyección III | (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6) |
Compuesto X | 0,1% p/v |
Fosfato de sodio BP | 2,26% p/v |
Ácido cítrico | 0,38% p/v |
Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v |
Agua para inyección | Hasta 100% |
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Claims (12)
1. Un derivado de pirimidina de la fórmula
(I)
en la
que
- R^{1} se selecciona de alquilo (C1-6) [sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, amino, alquilamino (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino, hidroxi, ciano, alcoxi (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), carbamoilo, -NHCO-alquilo (C1-4), trifluorometilo, feniltio, fenoxi, piridilo, morfolino], bencilo, 2-feniletilo, alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo, o un sustituyente fenilo], N-ftalimido-alquilo (C1-4), alquinilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con un sustituyente fenilo] y cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6);
- en los que cualquier grupo fenilo o bencilo en R^{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, nitro, amino, alquilamino (C1-3), di-[alquil (C1-3)]amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-3) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, alquil (C1-3)amino, di-[alquil (C1-3)]amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo (C3-5) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C3-5), alcoxi (C1-3), -SH, -S-alquil (C1-3), carboxi, alcoxi (C1-3)carbonilo;
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo, naftilo, indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
- y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia)
- [con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
- en la que:
- X es CH_{2}, O, S, NH o, NRx [en el que Rx es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, alcoxi (C1-4) o hidroxi];
- Y es H, o como se define para Z; Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-tio, -NH-alquil (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2},-NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino; n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;
- y Q_{1} y Q_{2} pueden tener opcional e independientemente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxicarbonilo (C1-4), alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquilamino (C1-4)-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoiloxi (C2-4)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquilcarbamoil (C1-4)-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi (C1-4), ciano-alcoxi (C1-4), carbamoil-alcoxi (C1-4), N-alquilcarbamoil (C1-4)-alcoxi (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4), 2-aminoetoxi, 2-alquil (C1-4)-aminoetoxi, 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi, alcoxi (C1-4)-carbonil-alcoxi (C1-4), halogeno-alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoil (C2-4)-oxi-alcoxi (C2-4), 2-alcoxi (C1-4)-etoxi, carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C3-5)-oxi, alquinil (C3-5)-oxi, alquil (C1-4)-tio, alquil (C1-4)-sulfinilo, alquil (C1-4)-sulfonilo, hidroxialquil (C2-4)-tio, hidroxialquil (C2-4)-sulfinilo, hidroxialquil (C2-4)-sulfonilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)-NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-NH-, alquil (C1-4)-NH-CO-N[alquilo (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino;
- y también independientemente, o cuando sea apropiado además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{1} y/o Q_{2} pueden tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-8), fenil-alquilo (C1-4), fenil-alcoxi (C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, fenoxi, bencimidazol-2-ilo, y un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos sustituyentes fenil-alquilo (C1-4), feniltio, fenoxi y fenil-alcoxi (C1-4), pueden tener opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente del mismo.
2. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, en la que
- R^{1} es bencilo [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, amino, alquil (C1-3)-amino, di-[alquil (C1-3)]amino, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), -SH, -S-alquilo (C1-3), carboxi y alcoxi (C1-3)-carbonilo], alquinilo (C3-5), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), alquilo (C1-4)[sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con uno hasta tres grupos halo o un sustituyente fenilo;
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo, naftilo, indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
- y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} puede tener, sobre cualquier átomo de carbono disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia) [con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
- X es CH_{2}, O, S, NH o, NRx [en el que Rx es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, alcoxi (C1-4) o hidroxi];
- Y es H, o como se define para Z;
- Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-tio, -NH-alquil (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino;
- n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;
- y Q_{1} y Q_{2} pueden tener cada uno opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-3), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-3), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-3), ciano-alquilo (C1-4), alcanoil (C2-4)-oxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-3), carboxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-carbonil-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), N-alquil (C1-4)-carbamoil-alquilo (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alquilo (C1-4), pirrolidin-1-il-alquilo (C1-3), piperidin-1-il-alquilo (C1-3), piperazin-1-il-alquilo (C1-3), morfolino-alquilo (C1-3), tiomorfolino-alquilo (C1-3), piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, alcoxi (C1-4), ciano-alcoxi (C1-4), carbamoil-alcoxi (C1-4), N-alquil (C1-4)-carbamoil-alcoxi (C1-4), N,N-di-[alquil (C1-4)]-carbamoil-alcoxi (C1-4), 2-aminoetoxi, 2-alquil (C1-4)-aminoetoxi, 2-di-[alquil (C1-4)]aminoetoxi, alcoxi (C1-4)-carbonil-alcoxi (C1-4), halógeno-alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi, alcanoil (C2-4)-oxi-alcoxi (C2-4), 2-alcoxi (C1-4)-etoxi, carboxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C3-5)-oxi, alquinil (C3-5)-oxi, alquil (C1-4)-tio, alquil (C1-4)-sulfinilo, alquil (C1-4)-sulfonilo, hidroxi-alquil (C2-4)-tio, hidroxi-alquil (C2-4)-sulfinilo, hidroxi-alquil (C2-4)-sulfinilo, ureido (H_{2}N-CO-NH-), alquil (C1-4)-NH-CO-NH-, di-[alquil (C1-4)]-N-CO-NH-, alquil (C1-4)-NH-CO-N[alquil (C1-4)]-, di-[alquil (C1-4)]-N-CO-N[alquilo (C1-4)]-, carbamoilo, N-[alquil (C1-4)]carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, amino, alquil (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino,
y también independientemente, o cuando sea
apropiado además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{1}
y/o Q_{2} pueden tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de
carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales
seleccionados independientemente de cicloalquilo
(C3-8), fenil-alquilo
(C1-4), fenil-alcoxi
(C1-4), feniltio, fenilo, naftilo, benzoilo, fenoxi,
bencimidazol-2-ilo, y un heterociclo
aromático de 5 ó 6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono anular
y que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno); en los que
dichos sustituyentes naftilo, fenilo, benzoilo, heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, y el grupo fenilo en dichos
sustituyentes fenil-alquilo (C1-4),
feniltio, fenoxi y fenil-alcoxi
(C1-4), pueden tener opcionalmente uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
(C1-4) y alcoxi (C1-4); o una sal
farmacéuticamente del mismo.
3. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, en la que
- R^{1} es bencilo [opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi (C1-3)], alquinilo (C3-5), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), alquilo (C1-4) [sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con uno hasta tres grupos halo o un sustituyente fenilo;
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo, o indanilo;
- y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} puede tener, sobre cualquier átomo de carbono disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia) [con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
- X es CH_{2}, O, S, NH o, NRx [en el que Rx es alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, amino, ciano, alcoxi (C1-4) o hidroxi];
- Y es H, o como se define para Z;
- Z es OH, SH, NH_{2}, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-tio, -NH-alquil (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)], morfolino o tiomorfolino;
- n es 1, 2 ó 3; m es 1, 2 ó 3;
- y Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, alquilo (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino;
- y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, alquilo (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino y también independientemente, o cuando sea apropiado además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de feniltio, fenilo, fenoxi y bencimidazol-2-ilo; o una sal farmacéuticamente del mismo.
4. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, en la que
- R^{1} es bencilo [opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi (C1-3)], alquinilo (C3-5), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-6), alquilo (C1-4) [sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, amino, halo, trifluorometilo y ciano] o alquenilo (C3-5) sustituido con uno hasta tres grupos halo o un sustituyente fenilo;
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo, o indan-5-ilo;
- y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} puede tener, sobre cualquier átomo de carbono disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia) [con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
- X es O; Y es H o OH y Z es -NH-alquil (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo o piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)]; n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2;
- y Q_{1} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, alquilo (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino;
- y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, alquilo (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino, y también independientemente, o cuando sea apropiado además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de feniltio, fenilo, fenoxi y bencimidazol-2-ilo; o una sal farmacéuticamente del mismo.
5. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, en la que
- R^{1} es cianometilo, -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} o -CH_{2}CH=CH-fenilo;
- Q_{1} y Q_{2} se seleccionan independientemente de fenilo o indan-5-ilo;
- y uno o ambos de Q_{1} y Q_{2} tienen, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), y Q_{2} puede tener, sobre cualquier átomo de carbono disponible, otros sustituyentes de la fórmula (Ia) [con la condición de que, cuando está presente en Q_{1}, el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
- X es O; Y es H o OH y Z es -NH-alquil (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]_{2}, -NH-cicloalquilo (C3-8), pirrolidin-1-ilo o piperazin-1-ilo [opcionalmente sustituido, en la posición 4, con alquilo (C1-4) o alcanoilo (C1-4)]; n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2;
- y Q_{1} y/o Q_{2} pueden tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, alquilo (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino, y también independientemente, o cuando sea apropiado además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{1} y/o Q_{2} pueden tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de feniltio, fenilo, fenoxi y bencimidazol-2-ilo; o una sal farmacéuticamente del mismo.
6. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, en la que
- R^{1} es cianometilo, -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} o -CH_{2}CH=CH-fenilo;
- Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;
- Q_{1} tiene, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia) [con la condición de que el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
- X es O; Y es H o OH y Z es -NH-alquil (C1-4) o -N[alquilo (C1-4)]_{2}; n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2:
- y Q_{1} y/o Q_{2} pueden tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, alquilo (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino, y también independientemente, o cuando sea apropiado además de los sustituyentes opcionales anteriores, Q_{1} y/o Q_{2} pueden tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de feniltio, fenilo, fenoxi y bencimidazol-2-ilo; o una sal farmacéuticamente del mismo.
7. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, en la que
- R^{1} es cianometilo, -CH_{2}CH=CHBr, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3} o -CH_{2}CH=CH-fenilo;
- Q_{1} y Q_{2} son ambos fenilo;
- Q_{1} tiene, sobre cualquier átomo de carbono disponible, un sustituyente de la fórmula (Ia), [con la condición de que el sustituyente de fórmula (Ia) no esté adyacente al enlace -NH-];
- X es O; Y es OH y Z es -NH-alquil (C1-4) o -N[alquilo (C1-4)]_{2}; n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2, y Q_{2} puede tener opcionalmente, sobre cualquier átomo de carbono disponible, hasta cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, tio, nitro, carboxi, ciano, alquenilo (C2-4) [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo (C2-4), alcanoilo (C1-5), alcoxi (C1-4)-carbonilo, alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), fluoro-alquilo (C1-4), amino, alquilo (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcanoil (C2-4)-amino; o una sal farmacéuticamente del mismo.
8. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I)
según la reivindicación 1, que es:
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-cianometil-2-bromo-4-metilanilino)pirimi-dina;
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-cianometil-2-cloro-5-metilanilino)pirimi-dina;
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-cianometil-2,5-dicloroanilino)pirimidina;
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-(4,4,4-trifluorobutil)-2,5-dicloroanilino)pirimidina;
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-(3-fenilprop-2-enil)-2,4-difluoroanilino)-pirimidina
- 4-{4-[3-(N,N-Dimetil)amino-2-hidroxi-propoxi]anilino}-6-(N-(3-fenilprop-2-enil)-2-cloro-4-metilanili-no)-pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende
de a) hasta i):
- a)
- hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
- en la que L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (III):
- b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
- en la que L es un grupo desplazable, con un compuesto de fórmula (V):
- c) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (VI):
- con un compuesto de fórmula (VII):
(VII)R^{1}-L
- en la que L es un grupo desplazable;
- d)
- para compuestos de fórmula (I), en la que n = 1, 2 ó 3, m = 1, e Y es OH, NH_{2} o SH, hacer reaccionar un anillo heteroalquílico de 3 miembros de fórmula (VIII):
- en la que A es O, S o NH;
- con un nucleófilo de fórmula (IX):
(IX)Z-D
- en la que D es H o un contraión adecuado;
- e)
- para compuestos de fórmula (I), en la que X es oxígeno, hacer reaccionar un alcohol de fórmula (X):
- con un alcohol de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
- f)
- para compuestos de fórmula (I), en la que X es CH_{2}, O, NH o S, Y es OH, y m es 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que -OLg es un grupo saliente tal como mesilato o tosilato; con un nucleófilo de fórmula Z-D (IX), en la que D es H o un contraión adecuado;
- g)
- para compuestos de fórmula (I), en la que X es CH_{2}, O, NH o S; Y es H; n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que -OLg es un grupo saliente tal como mesilato o tosilato; con un nucleófilo de fórmula Z-D (IX), en la que D es H o un contraión adecuado;
- h)
- para compuestos de fórmula (I), en la que X es O, NH o S; Y es H; n es 1, 2 ó 3 y m es 1, 2 ó 3: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
- o
- i)
- para compuestos de fórmula (I), en la que Z es SH, convertir un grupo tioacetato en un compuesto correspondiente; y después, si es necesario:
- (i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- (ii)
- eliminar cualquier grupo protector;
- (iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable; en la que L es un grupo desplazable, y D es hidrógeno o un contraión.
10. Un compuesto de la fórmula (I) según las
reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como medicamento.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
según las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en
la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre
caliente.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 8, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9818987.1A GB9818987D0 (en) | 1998-08-29 | 1998-08-29 | Chemical compounds |
GB9818987 | 1998-08-29 | ||
GB9828506 | 1998-12-24 | ||
GBGB9828506.7A GB9828506D0 (en) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2270612T3 true ES2270612T3 (es) | 2007-04-01 |
Family
ID=26314295
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99940404T Expired - Lifetime ES2270612T3 (es) | 1998-08-29 | 1999-08-24 | Compuestos de pirimidina. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6632820B1 (es) |
EP (1) | EP1107958B1 (es) |
JP (1) | JP2002523498A (es) |
AT (1) | ATE336484T1 (es) |
AU (1) | AU5438499A (es) |
DE (1) | DE69932828T2 (es) |
ES (1) | ES2270612T3 (es) |
HK (1) | HK1035529A1 (es) |
WO (1) | WO2000012486A1 (es) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7772432B2 (en) | 1991-09-19 | 2010-08-10 | Astrazeneca Ab | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors |
ES2274634T3 (es) * | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
CA2341374A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-13 | Astrazeneca Ab | Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
BR0009083B1 (pt) | 1999-03-17 | 2011-11-01 | derivado de amida compreendendo um núcleo de quinazolinona, processo para a preparação de um derivado de amida, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de amida. | |
GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9924092D0 (en) | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB0004888D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE60110802T2 (de) | 2000-08-18 | 2005-10-06 | Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Heterozyklische-hydroximino-fluorene und ihre verwendung zur inhibierung von proteinkinasen |
GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7122544B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto |
US7129242B2 (en) | 2000-12-06 | 2006-10-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
ES2556946T3 (es) | 2000-12-21 | 2016-01-21 | Novartis Ag | Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis |
GB0103926D0 (en) * | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
ATE407678T1 (de) | 2001-10-17 | 2008-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
NZ533147A (en) * | 2001-11-28 | 2006-12-22 | Btg Int Ltd | Preventives or remedies for alzheimer's disease, or amyloid protein fibril-formation inhibitors, which include a nitrogen-containing heteroaryl compound |
WO2003075917A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers |
GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0205688D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7442697B2 (en) | 2002-03-09 | 2008-10-28 | Astrazeneca Ab | 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity |
GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
KR20070091018A (ko) * | 2004-12-17 | 2007-09-06 | 아스트라제네카 아베 | Cdk 억제제로서의4-(4-(이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드 |
US20080280906A1 (en) * | 2005-07-30 | 2008-11-13 | David Andrews | Imidazolyl-Pyrimidine Compounds for Use in the Treatment of Proliferative Disorders |
EP1934213A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-06-25 | Astra Zeneca AB | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
TW200811169A (en) * | 2006-05-26 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
CA2920996A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
EP2179991A1 (de) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
EP2179992A1 (de) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
EP2179993A1 (de) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102009001438A1 (de) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102009015070A1 (de) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102010014427A1 (de) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren |
DE102010014426A1 (de) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren |
MX2014011240A (es) | 2012-03-21 | 2014-10-15 | Bayer Ip Gmbh | Uso de (rs)-s-ciclopropil-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hidroxi-1-metilpro pil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de tumores especificos. |
WO2014173815A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-10-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours |
CN106146478B (zh) * | 2015-04-10 | 2019-07-16 | 海南轩竹医药科技有限公司 | 三嗪衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4946956A (en) | 1988-09-21 | 1990-08-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Arylenediamine substituted pyrimidines |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US4983608A (en) | 1989-09-05 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines |
GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
ES2108120T3 (es) | 1991-05-10 | 1997-12-16 | Rhone Poulenc Rorer Int | Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf. |
US5516775A (en) | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
DE69329067T2 (de) | 1992-10-05 | 2001-05-10 | Ube Industries | Pyridmidin-derivate |
CA2148928C (en) | 1993-10-01 | 2005-10-18 | Jurg Zimmermann | Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
JP3588116B2 (ja) | 1993-10-01 | 2004-11-10 | ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト | 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法 |
JPH08503971A (ja) | 1993-10-01 | 1996-04-30 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法 |
US5543520A (en) | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
RU2129549C1 (ru) | 1994-08-13 | 1999-04-27 | Юхан Корпорейшн | Производные пиримидина и способы их получения |
ES2208737T3 (es) | 1995-03-10 | 2004-06-16 | Berlex Laboratories, Inc. | Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes. |
US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1997035856A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
ATE294174T1 (de) | 1996-06-10 | 2005-05-15 | Merck & Co Inc | Substituierte imidazole mit cytokinin- inhibirender wirkung |
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1998016230A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-23 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
ZA9711092B (en) | 1996-12-11 | 1999-07-22 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds. |
WO1998033798A2 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-06 | Warner Lambert Company | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation |
DE19710435A1 (de) | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP0984692A4 (en) | 1997-05-30 | 2001-02-21 | Merck & Co Inc | ANGIOGENESIS INHIBITORS |
PT988301E (pt) | 1997-06-12 | 2006-10-31 | Aventis Pharma Ltd | Acetais ciclicos de imidazolilo |
TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
JP2001519381A (ja) | 1997-10-10 | 2001-10-23 | インペリアル・カレッジ・イノベイションズ・リミテッド | 子宮収縮管理のためのcsaidtm化合物の使用 |
ATE401312T1 (de) | 1997-12-15 | 2008-08-15 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidin-5-carboxamid-derivate |
US6335340B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-01-01 | Smithkline Beecham Corporation | compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses |
ID26291A (id) | 1998-03-27 | 2000-12-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Turunan-turunan pirimidina penghambat hiv |
ES2274634T3 (es) | 1998-08-29 | 2007-05-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirimidina. |
AU752474B2 (en) | 1998-09-18 | 2002-09-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
EP1114053A1 (en) | 1998-09-18 | 2001-07-11 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
AU764479B2 (en) | 1998-10-29 | 2003-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of IMPDH enzyme |
AU6476599A (en) | 1998-11-03 | 2000-05-22 | Novartis Ag | Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles |
KR20010093308A (ko) | 1999-02-01 | 2001-10-27 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 사이클린 의존성 키나제 2 및 Iκ-Aα의 퓨린 억제제 |
GB9903762D0 (en) | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6627633B2 (en) | 1999-03-17 | 2003-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents |
GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2001030778A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Novartis Ag | Thiazole and imidazo [4,5-b] pyridine compounds and their pharmaceutical use |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
-
1999
- 1999-08-24 DE DE69932828T patent/DE69932828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-24 WO PCT/GB1999/002797 patent/WO2000012486A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-24 ES ES99940404T patent/ES2270612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-24 US US09/763,681 patent/US6632820B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-24 AU AU54384/99A patent/AU5438499A/en not_active Abandoned
- 1999-08-24 AT AT99940404T patent/ATE336484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 EP EP99940404A patent/EP1107958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-24 JP JP2000567516A patent/JP2002523498A/ja active Pending
-
2001
- 2001-08-27 HK HK01106031A patent/HK1035529A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1035529A1 (en) | 2001-11-30 |
EP1107958B1 (en) | 2006-08-16 |
DE69932828D1 (de) | 2006-09-28 |
AU5438499A (en) | 2000-03-21 |
US6632820B1 (en) | 2003-10-14 |
JP2002523498A (ja) | 2002-07-30 |
WO2000012486A1 (en) | 2000-03-09 |
DE69932828T2 (de) | 2007-10-18 |
ATE336484T1 (de) | 2006-09-15 |
EP1107958A1 (en) | 2001-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2270612T3 (es) | Compuestos de pirimidina. | |
ES2274634T3 (es) | Compuestos de pirimidina. | |
ES2228145T3 (es) | Compuestos de pirimidina. | |
ES2284617T3 (es) | Compuestos de pirimidina. | |
ES2200824T3 (es) | Compuestos de pirimidina. | |
ES2278720T3 (es) | Pirimidinas 2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-sustituidas como agentes antineoplasicos. | |
KR100762190B1 (ko) | 피리미딘 화합물 | |
US6670368B1 (en) | Pyrimidine compounds with pharmaceutical activity | |
ES2346288T3 (es) | 2,4-di(hetero-)arilamino(-oxi)-5-pirimidinas sustituidas como agentes antineoplasicos. | |
BR122014024864B1 (pt) | Derivado de pirimidina, processo para preparar um derivado de pirimidina, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de pirimidina |