ES2284617T3 - Compuestos de pirimidina. - Google Patents

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ES2284617T3 ES01905990T ES01905990T ES2284617T3 ES 2284617 T3 ES2284617 T3 ES 2284617T3 ES 01905990 T ES01905990 T ES 01905990T ES 01905990 T ES01905990 T ES 01905990T ES 2284617 T3 ES2284617 T3 ES 2284617T3
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amino
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Elizabeth Janet Pease
Gloria Anne Breault
Jeffrey James Morris
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Abstract

Un derivado de pirimidina de la **fórmula**, en la que Q1 y Q2 son fenilo; y uno de Q1 y Q2, o tanto Q1 como Q2, está sustituido en un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C1-4)sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), N, N-di-(alquil C1-4)sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), alquil C1-4-sulfonilo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), o un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia''), en la que: Y es -NHS(O)2-, -S(O)2NH- o -S(O)2-; Z es RaO-, RbRcN-, RdS-, ReRfNNRg-, cicloalquilo C3-8, fenilo o un grupo heterocíclico; en el que dichos fenilo, cicloalquilo C3-8 o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de Rh; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccinado de Ri; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, fenilo, grupo heterocíclico y cicloalquilo C3-8; en los que dichos alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de Rj; n es 0 ó 1; m es 1, 2 ó 3; además, m puede ser 0 cuando Z es cicloalquilo C3-8, fenilo o un grupo heterocíclico; Q3 es un heterociclo enlazado mediante nitrógeno; en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de Rk; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Rm; G es -O-, -S- o -NR2-; o su sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuestos de pirimidina.
La invención se refiere a derivados de pirimidina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su actividad contra la proliferación celular (tal como anticancerígena), y por lo tanto son útiles como medicamentos. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos o a su uso en la producción de un efecto contra la proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Una familia de proteínas intracelulares, denominada ciclinas, desempeña un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para la actividad de las CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la célula. Aunque se entienden mal los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad de CDK, el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través del ciclo celular.
La reciente convergencia de la investigación de genes supresores de tumores y de oncogenes ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las CDK están aguas abajo de un número de rutas de señalización oncogénicas. La desregulación de la actividad de CDK mediante el aumento de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece que es un eje importante entre las rutas de señalización mitogénicas y la proliferación de células tumorales.
En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y en la fase G1-S, respectivamente), sería valioso como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas en mamíferos.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos 2,4-pirimidínicos inhiben sorprendentemente los efectos de quinasas del ciclo celular, mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen propiedades contra la proliferación celular. Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados mórbidos asociados con ciclos celulares y proliferación celular aberrantes, tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Según la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I):
1
en la que
\quad
Q_{1} y Q_{2} son fenilo; y uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido en un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), o un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia'):
2
en la que:
\quad
Y es -NHS(O)_{2}-, -S(O)_{2}NH- o -S(O)_{2}-;
\quad
Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico; en el que dichos fenilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{h}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccinado de R^{i};
\quad
R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, fenilo, grupo heterocíclico y cicloalquilo C_{3-8}; en los que dichos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{j};
\quad
n es 0 ó 1;
\quad
m es 1, 2 ó 3; además, m puede ser 0 cuando Z es cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico;
\quad
Q_{3} es un heterociclo enlazado mediante nitrógeno; en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{k}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{m};
\quad
G es -O-, -S- o -NR^{2}-;
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{n};
\quad
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfanilo, carboxi y alcoxi C_{1-3}-carbonilo;
\quad
Q_{1} está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 ó 1, N'-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo y alcanoil C_{1-4}-amino;
\quad
y también independientemente, o además, de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en el que dichos arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{p}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{q};
\quad
y también independientemente, o además, de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar opcionalmente sustituido con un alcoxi C_{1-4} o con un sustituyente hidroxi;
\quad
Q_{2} está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 ó 1, N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alquenil C_{2-4}-oxi, alquinil C_{2-4}-oxi, y alcanoil C_{1-4}-amino;
\quad
y también independientemente, o además, de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en el que dichos arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{s}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{t};
\quad
R^{j}, y R^{n} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoílo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2} sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoílo, fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en los que dichos fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{u}; y en los que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{v};
\quad
R^{h}, R^{k}, R^{p}, R^{s} y R^{u} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino o hidroxi], alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo C_{2-4}, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoílo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2} sulfamoílo, fenilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; y
\quad
R^{i}, R^{q}, R^{t} y R^{v} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; con la condición de que, cuando R^{1} represente nitro, G sea -NH, y Q_{1} y Q_{2} sean iguales, entonces Q_{1} no sea fenilo sustituido en la posición 4 con sulfamoílo o con un sulfamoílo sustituido en N en el que el sustituyente en el nitrógeno se seleccione de pirimidina, 4-metilpirimidina o 4,6-dimetilpirimidina;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
"Arilo" es un anillo de átomos de carbono mono- o bicíclico, total o parcialmente insaturado, que contiene 4-12 átomos. Preferiblemente, "arilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Más preferiblemente, "arilo" es fenilo, naftilo, tetralinilo o indanilo. Particularmente, "arilo" es fenilo, naftilo o indanilo. Más particularmente, "arilo" es fenilo.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Preferentemente, un "grupo heterocíclico" es pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, furilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirazolilo, pirrolinilo, homopiperazinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, imidazo[1,2-a]piridina o 3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano. Más preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es pirrolidinilo, morfolino, piperidilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, piridilo, indolilo, tienilo, furilo, piperazinilo, tiomorfolino, pirazolilo, imidazolilo, 2-pirrolidona, imidazo[1,2-a]piridina o 3-aza-8-oxabiciclo[3,2,1]hexano. Particularmente, un "grupo heterocíclico" es morfolino, isoxazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, o piridilo.
Un "heterociclo enlazado mediante nitrógeno" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos, un átomo de los cuales es un átomo de nitrógeno (unido para formar una amida como se muestra) y los otros átomos son todos átomos de carbono, o son átomos de carbono y 1-3 heteroátomos escogidos de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Se apreciará que, al formar este enlace de nitrógeno, el átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir, se forma un compuesto neutro. Preferiblemente, "heterociclo enlazado mediante nitrógeno" es pirrol-1-ilo, pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, imidazol-1-ilo, imidazolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, pirazol-1-ilo, pirazolin-1-ilo, pirazolidin-1-ilo, triazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolino, tiomorfolino, indol-1-ilo, indolidin-1-ilo o bencimidazol-1-ilo. Más preferiblemente, "heterociclo enlazado mediante nitrógeno" es piperidin-1-ilo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos. "Halo" es fluoro, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de alquenilo C_{2-4} son vinilo y alilo; ejemplos de alquenilo C_{2-6} son alquenilo C_{3-5}, vinilo y alilo; ejemplos de alquenilo C_{3-6} son alquinilo C_{3-5} y alilo; un ejemplo de alquinilo C_{3-6} es propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo C_{2-4} son etinilo y propin-2-ilo; ejemplos de alquinilo C_{2-6} son etinilo y propin-2-ilo; ejemplos de alcanoilo C_{1-4} son acetilo y propionilo; ejemplos de alcoxi C_{1-4}-carbonilo son alcoxi C_{1-3}-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; ejemplos de alquileno C_{1-4} son metileno, etileno y propileno; ejemplos de alquilo C_{1-4} son alquilo C_{1-3}, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo; ejemplos de alquilo C_{1-6} son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y 3-metilbutilo; ejemplos de alcoxi C_{1-4} son alcoxi C_{1-3}, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; un ejemplo de alquenil C_{2-4}-oxi es aliloxi; un ejemplo de alquinil C_{2-4}-oxi es propiniloxi; ejemplos de alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 ó 1 son alquil C_{1-3}-sulfanilo, metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo; ejemplos de alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2 son metiltio, etiltio, propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo; ejemplos de alquil C_{1-4}-sulfonilo son mesilo y etilsulfonilo; ejemplos de N-alquil C_{1-4}-carbamoílo son N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo y N-propilcarbamoílo; ejemplos de N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo son N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo y N,N-dietilcarbamoílo; ejemplos de N-alquil C_{1-4}-amino son N-(alquil C_{1-3})amino, metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de N,N-di-(alquil C_{1-4})amino son N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, N-metil-N-propilamino y dipropilamino; ejemplos de alcanoil C_{1-4}-amino son acetamido, propionamido y butiramido; ejemplos de cicloalquilo C_{3-8} son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; ejemplos de alcanoilo C_{1-4} son acetilo y propionilo; ejemplos de alcanoil C_{1-4}-oxi son acetiloxi y propioniloxi; ejemplos de N'-(alquil C_{1-4})ureido son N-metilureido y N'-etilureido; ejemplos de N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido son N',N'-dimetilureido, N',N'-diisopropilureido y N'-metil-N'-propilureido; ejemplos de N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido son N'-metil-N-etilureido y N'-metil-N-metilureido; ejemplos de N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido son N',N'-dimetil-N-etilureido y N'-metil-N'-propil-N-butilureido; ejemplos de N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo son N-metilsulfamoílo y N-isopropilsulfamoílo; ejemplos de N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo son N-metil-N-etilsulfamoílo y N,N-dipropilsulfamoílo; y ejemplos de alquil C_{1-4}-sulfonilamino son mesilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un derivado de pirimidina de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un derivado de pirimidina de la invención que sea suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal sódica o potásica, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un profármaco que se rompe en el cuerpo del ser humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxialquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico; y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo, y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazado a partir de un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención engloba tales isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de CDK.
La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posea actividad inhibidora de CDK.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como también no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba tales formas solvatadas que posean actividad inhibidora de CDK.
Los compuestos particulares preferidos de la invención comprenden un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable o del mismo, en la que R^{1}, Q_{1}, Q_{2} y G tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, o cualquiera de los siguientes valores. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.
Preferiblemente, uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido sobre un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo, o un sustituyente de fórmula (Ia) en la que:
\quad
Y es -S(O)_{2}NH- o -S(O)_{2}-;
\quad
Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N- o un grupo heterocíclico; en el que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{h};
\quad
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y fenilo;
\quad
n es 0;
\quad
m es 2, o, además, m puede ser 0 cuando Z es un grupo heterocíclico.
Más preferiblemente, uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido sobre un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo, o un sustituyente de fórmula (Ia) en la que:
\quad
Y es -S(O)_{2}NH- o -S(O)_{2}-;
\quad
Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo o morfolino; en el que tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo o morfolino están opcionalmente sustituidos sobre un carbono anular con uno o más metilo;
\quad
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y fenilo;
\quad
n es 0;
\quad
m es 2, o, además, m puede 0 cuando Z es tiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo o piridilo.
Particularmente, uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido sobre un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, mesilo, N-(2-dietilaminoetil)-sulfamoílo, 2-(N-metil-N-fenilamino)etilsulfonilo, 2-morfolinoetilsulfonilo, N-(5-metiltiadiazol-2-il)-sulfamoílo, N,N-di-(2-hidroxietil)sulfamoílo, N-(tiazol-2-il)sulfamoílo, N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)sulfamoílo, N-(pirid-2-il)sulfamoílo y N-metilsulfamoílo.
Más particularmente, uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido sobre un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo y N-metilsulfamoílo.
Preferiblemente, es Q_{1} el que está sustituido con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi) o un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia'); y Q_{2} está opcionalmente sustituido, de forma adicional, con un grupo seleccionado de sulfamoílo.
Más preferiblemente, es Q_{1} el que está sustituido en la posición para- o meta-, con relación a -NH-, con sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi) o un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia'); y Q_{2} está opcionalmente sustituido, de forma adicional, con un grupo seleccionado de sulfamoílo en posición para con respecto a G.
Particularmente, es Q_{1} el que está sustituido en la posición para-, con relación a -NH-, con sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi) o un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia'); y Q_{2} está opcionalmente sustituido, de forma adicional, con un grupo seleccionado de sulfamoílo en posición para con respecto a G.
En un aspecto de la invención, preferiblemente G es -O-.
En otro aspecto de la invención, preferiblemente G es -S-.
En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente G es -NR^{2}-.
En un aspecto de la invención, preferiblemente G es -O- o -NR^{2}-.
En un aspecto de la invención, cuando G es -NR^{2}-, preferiblemente R^{2} es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención, cuando G es NR^{2}, preferiblemente R^{2} no es hidrógeno.
Preferiblemente, G es -O- o NR^{2}, en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, y alquenilo C_{3-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, ciano o fenilo.
Más preferiblemente, G es -O- o -NR^{2}-, en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{3-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más halo o fenilo.
Particularmente, G es -O-, -NH-, -(4,4,4-trifluorobutil)N-, -(3-bromo-2-propenil)N- o -(3-fenil-2-propenil)N-.
Más particularmente, G es -O- o -NH-.
Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o halo.
Más preferiblemente, R^{1} es hidrógeno, cloro o bromo.
Preferiblemente, Q_{1} está opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi C_{1-4}, y está sustituido con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi) o un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia').
Más preferiblemente, Q_{1} está sustituido con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo o N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo.
Preferiblemente, Q_{2} está no sustituido, o está sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, y un grupo heterocíclico.
Más preferiblemente, Q_{2} está opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, metilo, metoxi y morfolino.
Particularmente, Q_{2} está opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de ciano y metoxi.
Preferiblemente, Q_{2} es fenilo, 2-morfolinofenilo, 2-cianofenilo, 4-bromofenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 4-metoxifenilo o 4-sulfamoilfenilo.
Más preferiblemente, Q_{2} es fenilo, 2-cianofenilo, 4-metoxifenilo o 4-sulfamoilfenilo.
Por lo tanto, en un aspecto preferido de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se representa anteriormente, en la que:
\quad
Q_{1} y Q_{2} son fenilo; y uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido sobre un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo, o un sustituyente de fórmula (Ia) en la que:
\quad
Y es -S(O)_{2}NH- o -S(O)_{2}-;
\quad
Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, o un grupo heterocíclico; en la que el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{h};
\quad
R^{a}, R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4} y fenilo;
\quad
n es 0;
\quad
m es 2, o, además, m puede ser 0 cuando Z es un grupo heterocíclico;
\quad
G es -O- o -NR^{2}-, en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{3-6};
\quad
en el que dichos alquilo C_{1-6} y alquenilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más halo o fenilo;
\quad
R^{1} es hidrógeno o halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por lo tanto, en un aspecto más preferido de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se representa anteriormente, en la que:
\quad
Q_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi C_{1-4}, y Q_{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, metilo, metoxi y morfolino; y Q_{1} está sustituido en la posición para-, con relación al -NH-, con un grupo seleccionado de sulfamoílo, mesilo, N-(2-dietilaminoetil)sulfamoílo, 2-(N-metil-N-fenilamino)etilsulfonilo, 2-morfolinoetil-sulfonilo, N-(5-metiltiadiazol-2-il)sulfamoílo, N,N-di-(2-hidroxietil)sulfamoílo, N-(tiazol-2-il)sulfamoílo, N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)sulfamoílo, N-(pirid-2-il)-sulfamoílo y N-metilsulfamoílo; y Q_{2} está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de sulfamoílo;
\quad
G es -O-, -NH-, -(4,4,4-trifluorobutil)N-, -(3-bromo-2-propenil)N- o -(3-fenil-2-propenil)N-;
\quad
R^{1} es hidrógeno, cloro o bromo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
En un aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son aquellos de los Ejemplos 1, 20, 21, 29 ó 31, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención incluyen uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido y aplicable para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante los siguientes ejemplos representativos, en los que, excepto que se establezca de otro modo, R^{1}, Q_{1}, Q_{2} y G tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente para un derivado de pirimidina de la fórmula (I), y, excepto que se dibuje otro sustituyente sobre el anillo Q_{1} o Q_{2}, el anillo puede tener cualquiera de los sustituyentes descritos aquí anteriormente (opcionalmente protegido según sea necesario). Cuando un sustituyente se dibuja en un anillo Q_{1}, esto incluye (excepto que se establezca de otro modo) las posibilidades de que el sustituyente esté sobre el anillo Q_{2}, además de o en vez de que el sustituyente esté sobre el anillo Q_{1}. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March - también útil como guía general de condiciones de reacción y reactivos). La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los procedimientos y de los Ejemplos no limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen mediante procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales están dentro de la pericia normal de un químico orgánico.
De este modo, como una característica adicional de la invención, se proporcionan los siguientes procedimientos, que comprenden:
a) para compuestos de fórmula (I) en la que G es -NR^{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
3
en la que L es un grupo desplazable tal como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (III):
4
en la que G es -NR^{2}-;
b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
5 
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en la que L es un grupo desplazable tal como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (V):
6
c) para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia), e Y es -S(O)_{2}NH-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
7
en la que L es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (VII):
(VII)Z-(CH_{2})_{m}-NH_{2}
d) para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia), e Y es -NHS(O)_{2}-, hacer reaccionar una amina de fórmula (VIII):
8
con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)Z-(CH_{2})_{m}-SO_{2}L
en la que L es un grupo desplazable;
e) para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia'), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con una amina de fórmula (X):
9
y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
ii) eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
El lector experto apreciará también que el proceso c) también se puede usar para obtener compuestos de fórmula (I) en la que uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido en un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), o N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi).
L es un grupo desplazable, y valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halógeno, sulfoniloxi o azufre, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi, tolueno-4-sulfoniloxi, mesilo, metiltio y metilsulfinilo.
Las condiciones específicas de reacción para las reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento a)
Las pirimidinas de fórmula (II) y los compuestos de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntos:
i)
opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo diclorometano (DCM), acetonitrilo, butanol, tetrametilensulfona, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidin-2-ona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella; o
ii)
en condiciones estándares de Buchwald (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio, o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 hasta 80ºC.
Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden preparar según el siguiente esquema:
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10 
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en el que L es un grupo desplazable como se define anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IIB) y (III) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento b)
Las pirimidinas de fórmula (IV) y las anilinas de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntas i) en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona, o un alcohol, tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado tal como los definidos anteriormente (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente a la temperatura de reflujo, o ii) en condiciones estándares de Buchwald como se describe anteriormente.
\newpage
Las pirimidinas de fórmula (IV) se preparan según el siguiente esquema:
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en el que L es un grupo desplazable como se define anteriormente.
Las anilinas de fórmula (V) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Las pirimidinas de la fórmula (IVA) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IVA), en la que L es -OH (es decir, un uracilo), con POCl_{3} para dar un compuesto de fórmula (IVA) en la que L es -Cl.
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Procedimiento c)
Los compuestos de fórmula (VI) y las aminas de fórmula (VII) se pueden acoplar entre sí, en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, y en presencia de un catalizador, por ejemplo dimetilaminopiridina. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen nitrilos, tales como acetonitrilo, y amidas, tales como dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo desde 0 hasta 120ºC.
Los compuestos de fórmula (VI) (por ejemplo, cuando L es cloro) se pueden preparar según el siguiente esquema:
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en el que Pg es un grupo protector de azufre adecuado, tal como los descritos aquí más abajo.
Las aminas de fórmula (VII) y las aminas de fórmula (VIa) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
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Procedimiento d)
Los compuestos de fórmula (IX) y las aminas de fórmula (VIII) se pueden acoplar entre sí, en las condiciones descritas en el procedimiento c) anterior.
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Las aminas de la fórmula (VIII) se pueden preparar según el siguiente esquema:
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en el que Pg es un grupo protector de amino adecuado, tal como los descritos aquí más abajo.
Los compuestos de fórmula (IX) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Procedimiento e)
Los compuestos de fórmula (VI) y las aminas de fórmula (X) se pueden acoplar entre sí, en las condiciones descritas en el procedimiento c) anterior.
Las aminas de fórmula (X) están comercialmente disponibles, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los ejemplos de conversiones de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) son:
i) cuando G es -NR^{2}-; la conversión de R^{2}, como hidrógeno, en otro R^{2}, por ejemplo:
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en la que L es un grupo desplazable;
ii) cuando G es -NR^{2}-; la conversión de R^{2} como una cadena lateral sustituida en otra cadena lateral sustituida, por ejemplo:
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en la que Ms es metanosulfonilo, y Nu es un nucleófilo que introduce un sustituyente que es un sustituyente opcional para R^{2} como se define en la fórmula (I) (Nota: el resto hidroxilo no tiene que estar necesariamente sobre el carbono terminal como se representa anteriormente);
iii) la conversión de una cadena lateral de fórmula (Ia) en otra cadena lateral de fórmula (Ia);
iv) la conversión de un valor de R^{1} en otro valor de R^{1}, usando técnicas estándares, por ejemplo la conversión de R^{1}, como hidroxi, en alcoxi C_{1-4}.
El lector experto apreciará que la formación de la cadena lateral (Ia) o (Ia'), descrita en los Procedimientos c), d) y e) anteriores, y de la cadena lateral R^{2}, en i) y ii) anteriores, también se puede realizar sobre intermedios.
Un procedimiento preferido de la invención es el Procedimiento b).
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones estándares de sustitución aromática, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico, con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo tio es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acetilo o benzoilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante ruptura con sodio y amoniaco.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Muchos de los intermedios definidos aquí son nuevos, por ejemplo aquellos de la fórmula II y IV, y estos se proporcionan como una característica adicional de la invención.
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Ensayos
Como se establece aquí más arriba, el derivado de pirimidina definido en la presente invención posee actividad contra la proliferación celular, tal como actividad anticancerígena, que se cree que surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, usando el procedimiento expuesto a continuación:
Ensayo de inhibición de CDK4
Se han usado las siguientes abreviaturas:
HEPES
es N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido 2-etanosulfónico)
DTT
es ditiotreitol
PMSF
es fluoruro de fenilmetilsulfonilo
Los compuestos se evaluaron en un ensayo de quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA - obtenido de Amersham) para medir la incorporación de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina en un sustrato de ensayo (GST - retinoblastoma). En cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones), y en los pocillos del control se colocó p16 como un control inhibidor, o DMSO como un control positivo.
Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,5 \mul de enzima parcialmente purificada de CDK4/ciclina D1 (la cantidad depende de la actividad de la enzima) diluida en 25 \mul de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina), y la mezcla resultante se agitó suavemente, y después se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
Después, se añadió a cada pocillo 150 \mul de disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de SPA de Proteína A-PVT (Amersham)), 20 pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.
Las placas se cerraron herméticamente con sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por pocillo.
El tampón de incubación, usado para diluir las mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100 \muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml final).
Como control, se puede usar otro inhibidor de CDK4 conocido, en lugar de p16.
Sustrato de ensayo
En este ensayo sólo se usó parte de la proteína retinoblastómica (Science 13 de marzo de 1987; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó la PCR de los aminoácidos 379-928 del retinoblastoma (obtenidos del plásmido retinoblastómico ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un promotor tac para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región codificante para la ruptura por escisión de trombina - obtenido de Pharmacia Biotech), que se usó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX 2T.
La secuencia 792-928 retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión inducible, y se purificó según lo siguiente.
La pasta de E. coli se resuspendió en 10 ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por 100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína se eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se reunieron las fracciones que contienen GST-Rb (792-927), y se dializaron toda la noche frente a tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San Diego, USA).
CDK4 y ciclina D1
La CDK4 y la ciclina D1 se clonaron a partir de ARN de la estirpe celular MCF-7 (obtenida de ATCC número HTB22, estirpe de adenocarcinoma de mama), según lo siguiente. El ARN se preparó a partir de células MCF-7, después se transcribió inversamente usando cebadores oligo dT. Se usó la PCR para amplificar la secuencia completa de codificación de cada gen [aminoácidos 1-303 de CDK4; Ref. Cell 16 de octubre de 1992; 71(2): 323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J., y aminoácidos 1-296 de ciclina D1; Ref. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56:93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.].
Después de la secuenciación, los productos de la PCR se clonaron, usando técnicas estándares, en el vector de expresión pVL1393 de insectos (obtenido del número de catálogo de Invitrogen 1995: V1392-20). Después, los productos de la PCR se expresaron dualmente [usando una técnica estándar de coinfección de virus Baculogold] en el sistema de células SF21 de insectos (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido ovárico de la oruga militar tardía o gusano cogollero - comercialmente disponible).
El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la producción de ciclina D1/CDK4 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS (TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de infección dual de 3 para cada virus de ciclina D1 y CDK4.
Ejemplo de producción de ciclina D1/CDK4
Se usaron células SF21, que se hicieron crecer en un cultivo con botellas giratorias hasta 2,33 x 10^{6} células/ml, para inocular 10 x botellas giratorias de 500 ml a 0,2 x 10E6 células/ml. Las botellas giratorias se incubaron en una plataforma giratoria a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas), las células se contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x 10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces con los virus duales, a una multiplicidad de infección MOI de 3 para cada virus.
Se infectaron 10 x 500 ml con título de virus de ciclina D1 JS303- 9 x 10E7 pfu/ml, y título de virus de CDK4 JS304 - 1 x 10E8 pfu/ml.
Ciclina D1 \frac{1,86 \ x \ 10E6 \ x \ 500 \ x \ 3}{0,9 \ x \ 10^{8}} = 31 ml de virus por cada botella de 500 ml
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CDK4 \frac{1,86 \ x \ 10E6 \ x \ 500 \ x \ 3}{1 \ x \ 10^{8}} = 28 ml de virus por cada botella de 500 ml
Los virus se mezclaron juntos antes de la adición a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la plataforma giratoria a 28ºC.
Después de 3 días (72 horas) tras la infección, se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante. Se congelaron súbitamente 20 peletes de \sim 4 x 10E8 células/pelete en N_{2} líquido, y se almacenaron a -80ºC en una habitación fría CCRF. Las células SF21 se lisaron entonces hipotónicamente resuspendiendo en tampón de lisis (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de cloruro de magnesio, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de PMSF, 0,1 mM de fluoruro de sodio, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina y 20% p/v de sacarosa), y añadiendo agua desionizada enfriada con hielo. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK4 y la ciclina D1 se coeluyeron con 375 mM de NaCl en tampón de lisis, y su presencia se comprobó mediante transferencia Western, usando anticuerpos anti-CDK4 y anti-ciclina D1 adecuados (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, US).
p16 de control (Nature 366:704-707; 1993; Serrano M, Hannon GJ, Beach D)
Se amplificó p16 (el inhibidor natural de CDK4/ciclina D1) a partir de ADNc de HeLa (células Hela obtenidas de ATCC CCL2, carcinoma de epiteloides humano de cuello uterino; Cancer Res. 12: 264, 1952), se clonó en pTB 375 NBSE que tuvo un marcador His en 5', y se transformó usando técnicas estándares en células BL21 (DE3) pLysS (obtenidas de Promega; Ref. Studier F.W. y Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986). Se hizo crecer 1 litro de cultivo hasta la OD apropiada, y después se indujo con IPTG para que expresara p16 toda la noche. Las células se lisaron entonces mediante ultrasonidos en fosfato de sodio 50 mM, 0,5 M de cloruro de sodio, PMSF, 0,5 \mug/ml de leupeptina y 0,5 \mug/ml de aprotinina. La mezcla se hizo girar, el sobrenadante se añadió a perlas de quelato de níquel, y se mezcló durante 1 hora y media. Las perlas se lavaron en fosfato de sodio, NaCl pH 6,0, y el producto p16 se eluyó en fosfato de sodio, NaCl pH 7,4 con 200 mM de imidazol.
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El pTB NBSE se construyó a partir de pTB 375 NBPE según lo siguiente:
pTB375
El vector de comienzo, usado para la generación de pTB 375, fue pZEN0042 (véase la patente UK 2253852), y contenía la secuencia de resistencia a tetraciclina inducible tetA/tetR procedente del plásmido RP4, y la secuencia de estabilidad cer procedente del plásmido pKS492 en un vector de comienzo derivado de pAT153. Se generó pTB375 mediante adición de un casete de expresión que consta del promotor del gen 10 de T7, del sitio de clonación múltiple y de la secuencia de terminación del gen 10 de T7. Además, se incluyó, en dirección 5' del casete de expresión, una secuencia terminadora diseñada para reducir la lectura transcripcional a partir del vector de comienzo.
pTB 375 NBPE
Se eliminó el sitio de restricción único EcoRI presente en pTB 375. Se introdujo, en pTB 375 entre los sitios NdeI y BamHI, un nuevo sitio de clonación múltiple, que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción NdeI, BamHI, PstI y EcoRI, destruyendo el sitio BamHI original presente en pTB 375.
pTB 375 NBSE
Se introdujo, en pTB 375 NBPE, entre los sitios NdeI y EcoRI, un nuevo sitio de clonación múltiple, que contiene las secuencias de reconocimiento para las enzimas de restricción NdeI, BamHI, SmaI y EcoRI. El oligonucleótido que contiene estos sitios de restricción también contenía 6 codones de histidina localizados entre los sitios NdeI y BamHI en el mismo marco de lectura como el codón iniciador (ATG) presente en el sito NdeI.
Por analogía con lo anterior, se pueden construir ensayos diseñados para determinar la inhibición de CDK2 y CDK6. Se puede usar CDK2 (número de acceso EMBL X62071) junto con ciclina A o ciclina E (véase número de acceso EMBL M73812), y los detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la Publicación Internacional PCT nº WO99/21845, cuyas secciones de Evaluación Bioquímica y Biológica se incorporan aquí como referencia.
Si se usa CDK2 con ciclina E, se puede lograr la copurificación parcial según lo siguiente: se resuspenden células Sf21 en tampón de lisis (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 0,1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de aprotinina), y se homogeneizan durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se carga en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La CDK2 y la cilina E se coeluyen al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M (realizado en tampón de lisis menos inhibidores de proteasa), a lo largo de 20 volúmenes de columna. La coelución se comprueba mediante transferencia Western usando tanto anticuerpos anti-CDK2 como anticiclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, US).
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) en los ensayos anteriores se puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.
Cuando se analizó en los ensayos anteriores in vitro, la actividad inhibidora de CDK2 del Ejemplo 23 se midió como IC_{50} = 0,347 \muM.
La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede evaluar mediante técnicas estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento celular y evaluando la citotoxicidad.
La inhibición del crecimiento celular se puede medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante fluorescente que tiñe las proteínas y que, por lo tanto, da una estimación de la cantidad de proteína (es decir, de células) en un pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12). De este modo, se proporcionan los siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento celular.
Las células se colocaron en medio apropiado, en un volumen de 100 \mul, en placas de 96 pocillos; los medios fueron el medio de Eagle modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Se dejó que las células se adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos inhibidores a diversas concentraciones, en una concentración máxima de 1% de DMSO (v/v). Se evaluó una placa de control para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.
Al final de los tres días, se añadió TCA a las placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante, y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se añadieron 100 \mul de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se leyeron a 540 nm, y la concentración del inhibidor que provoca una inhibición del 50% del crecimiento se determinó a partir de una gráfica semi-logarítmica de la concentración de inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto que redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio el valor de la toxicidad.
Los valores típicos de IC_{50}, para compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB, están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
La pirimidina normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trata a cualquier paciente particular.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Se ha encontrado que los derivados de pirimidina definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree (sin estar ligados por la teoría) que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar la proliferación de células cancerígenas, caracterizado por la inhibición de las enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo mediado sólo o en parte por la inhibición de las CDK. Se espera que tal derivado de pirimidina de la invención posea un amplio intervalo de propiedades contra el cáncer, puesto que las CDK se han visto implicadas en muchos cánceres habituales de seres humanos tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y ovárico. De este modo, se espera que un derivado de pirimidina de la invención poseerá actividad anticancerígena frente a estos cánceres. Además, se espera que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con CDK, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de CDK para su crecimiento y su expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.
Se espera además que un derivado de pirimidina de la presente invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la proliferación celular en un amplio intervalo de otros estados patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento; y el uso de un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticancerígeno, inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular), en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, el efecto inhibidor del ciclo celular se produce en la fase S o G1-S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto anticancerígeno, inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina como se define inmediatamente antes. Particularmente, un efecto inhibidor se produce en la fase S o G1-S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.
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Como se explica anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de CDK definida aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:
(i)
otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos o diferentes mecanismos de los definidos aquí anteriormente;
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, milutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores deserina/treonina quinasa); y
(iii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer. También se puede administrar, de forma útil, un antiemético, por ejemplo cuando se use tal tratamiento conjunto como se describe anteriormente.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características, de composición farmacéutica, de procedimiento, del método, de uso y de fabricación del medicamento anteriores también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en este documento.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes, en los que se pueden usar, cuando sea apropiado, técnicas estándares conocidas por el químico experto, y técnicas análogas a las descritas en estos Ejemplos, y en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo de 18-25ºC y en aire, excepto que se establezca de otro modo, o excepto que la persona experta opere de otro modo en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(iii)
la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se llevaron a cabo en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385) o en sílice de fase inversa Lichroprep RP-18 de Merck (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv)
los rendimientos se dan solamente para ilustración, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v)
los puntos de fusión, cuando se dan, se determinaron usando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, en un aparato de baño de aceite, o en un aparato de placa caliente Koffler;
(vi)
las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron generalmente mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y de espectro de masas; los valores del desplazamiento químico de la resonancia magnética de protón se midieron en DMSO-d_{6} deuterado (excepto que se establezca de otro modo), en la escala delta (ppm campo abajo de tetrametilsilano), usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que opera a una potencia de campo de 300 MHz excepto que se establezca de otro modo; y las multiplicidades de los picos se muestran según lo siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; y la espectrometría de masas (MS) se realizó mediante electropulverización en una plataforma VG;
(vii)
los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), análisis de infrarrojos (IR), MS o RMN;
(viii)
en lo anterior o en lo sucesivo se pueden usar las siguientes abreviaturas:
DMF
N,N-dimetilformamida;
NMP
N-metilpirrolidin-2-ona;
DMSO
dimetilsulfóxido;
Rt
tiempo de retención;
(ix)
Sistema A:
Columna: 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 5A
Disolvente: A = 95% de agua, 5% de acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico
B = 95% de acetonitrilo, 5% de agua + 0,1% de ácido fórmico
Tiempo del experimento: 10 minutos con un gradiente de 9,5 minutos a partir de 5-95% de B
Longitud de onda: 254 nm, anchura de banda 10 nm
Detector de masas: Platform LC
Ejemplo 1 2-(4-Sulfamoilanilino)-4-(2-cianoanilino)pirimidina
Se disolvió 2-cloro-4-(2-cianoanilino)pirimidina (250 mg, 1,09 mmoles) en n-butanol (3 ml), y se añadió sulfanilamida (150 mg, 0,87 mmoles). La suspensión resultante se trató con metanol hasta que se disolvió todo el sólido. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 12 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó entonces hasta pH 9-10 usando amoniaco metanólico, y se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-15% de disolución de amoniaco metanólico 2,0M en diclorometano, para dar un producto sólido (256 mg). RMN (303,1 K): 6,58 (d, 1H), 7,24 (br s, 2H), 7,56 (m, 5H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,88 (br s, 1H), 11,07 (br s, 1H); MS (M+H)^{+}: 367,1.
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Ejemplos 2-11
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 1, usando los intermedios de 4-sulfonilanilina y 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiados.
16
17
18
19
20
Ejemplo 13 2-(4-Sulfamoilanilino)-4-[2-fluoro-5-metil-N-(4,4,4-trifluorobutil)anilino]pirimidina
Se disolvió 2-cloro-4-(N-4,4,4,-trifluorobutil-2-fluoro-5-metilanilino)pirimidina (215 mg, 0,62 mmoles) en n-buta-
nol (2 ml), y se añadió sulfanilamida (85 mg, 0,50 mmoles). La suspensión resultante se trató con metanol hasta que se disolvió todo el sólido. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 12 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El sólido que había precipitado se recogió por filtración, se lavó con un pequeño volumen de metanol, y se secó a vacío para dar un sólido blanco (132 mg). RMN (400MHz a 373K): 1,85 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,97 (t, 2H), 6,04 (d, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,67 (m, 4H), 8,02 (d, 1H), 10,00 (br s, 1H); MS (M+H)^{+}: 484,4.
Ejemplos 14-22
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 13, usando los intermedios de 4-sulfonilanilina y 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiados.
21 
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(Tabla pasa a página siguiente)
22
23
24
Ejemplo 23 2-(4-Sulfamoilanilino)-4-(2-cianoanilino)-5-cloropirimidina
Se disolvió 2,5-dicloro-4-(2-cianoanilino)pirimidina (265 mg, 1,00 mmol) en n-butanol (1 ml), y se añadió sulfanilamida (207 mg, 1,20 mmoles). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó entonces usando amoniaco metanólico, y se evaporó sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0-15% de disolución de amoniaco metanólico 2,0M en diclorometano, para dar un producto sólido (42,6 mg). RMN (303,1 K): 7,09 (2H, s), 7,41-7,59 (5H, m), 7,65 (1H, d), 7,74-7,86 (1H, m), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, s), 9,46 (1H, s), 9,78 (1H, s); MS (M+H)^{+}: 401, 403.
Ejemplos 24-28
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 23, usando la 4-sulfonilanilina apropiada.
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(Tabla pasa a página siguiente)
25
26 
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Ejemplo 29 2,4-Di-(4-sulfamoilanilino)-5-bromopirimidina
Una disolución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (228 mg, 1,0 mmol), 4-sulfanilamida (180 mg, 1,05 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (174 \mul, 1,0 mmol) en n-butanol (30 ml) se calentó a 100ºC durante 16 horas. Se formó una goma a partir de la disolución. Se añadió éter dietílico (20 ml), haciendo que la goma solidificara y posteriormente precipitara. El sólido se recogió por filtración, y se trituró con metanol caliente, dando el producto del título (55 mg) como un sólido blanco. RMN: (s, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
Ejemplo 30 2-(3-Sulfamoilanilino)-4-[(2-morfolino)anilino]pirimidina
En este ejemplo, las operaciones se llevaron a cabo usando un robot Zymate XP con adiciones de las disoluciones vía una estación Zymate Master Laboratory Station y se agitaron en una reacto-estación Stem RS5000. La estructura del compuesto se confirmó mediante LCMS en un sistema Micromass OpenLynx usando el Sistema A.
A 3-aminobencenosulfonamida (172 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió 2-cloro-4-[(2-morfolino)-anilino]pirimidina (290 mg, 1 mmol) y cloruro de hidrógeno (disolución 4,0M en 1,4-dioxano, 50 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 60 h. La mezcla de reacción se enfrió, el sólido resultante se filtró, se lavó con 1,4-dioxano y se secó (a vacío a 48ºC) para dar un sólido marrón pálido (358 mg). Rt 5,88; MS (M+H)^{+}: 427.
Ejemplo 31 2-(4-Sulfamoilanilino)-4-(4-metoxifenoxi)-5-cloropirimidina
Una disolución de 2,5-dicloro-4-(4-metoxifenoxi)-pirimidina (Método 25; 0,65 g, 2,4 mmoles) y sulfanilamida (0,38 g, 2,2 mmoles) en NMP (1,5 ml) se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La disolución orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 0,1% de ácido fórmico, 4% de metanol en diclorometano, para dar un producto sólido (0,17 g, 19%). RMN: 3,81 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,50 (d, 4H), 8,50 (s, 1H), 10,6 (br s, 1H); MS [M-H]^{-}: 405, 407.
Preparación de los materiales de partida
Los materiales de partida para los ejemplos anteriores están comercialmente disponibles, o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de compuestos conocidos. Los siguientes son métodos usados en la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.
Método 1
2-Cloro-4-(2-fluoro-5-metil(N-4,4,4-trifluorobutil)-anilino)pirimidina
Se disolvieron 2-cloro-4-(2-fluoro-5-metilanilino)-pirimidina (750 mg, 3,16 mmoles), 4,4,4-trifluoro-1-bromobutano (725 mg, 3,80 mmoles) y carbonato de potasio (525 mg, 3,80 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y se evaporó entonces sobre sílice (5 ml), y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo (0-40%):isohexano, para dar un sólido al evaporar (976 mg). RMN (373K): 1,79 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,91 (t, 2H), 6,19 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 8,03 (d, 1H); MS (M+H)^{+}: 347, 349.
Métodos 2-10
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 1, usando la 2-cloro-4-anilinopirimidina apropiada y el agente alquilante pertinente.
27
270
Método 11
2-Cloro-4-(2-cianoanilino)pirimidina
Se añadieron 2,4-dicloropirimidina (3 g, 0,02 moles), antranilonitrilo (2,38 g, 0,02 moles) y ácido clorhídrico concentrado (cantidad cat.) a agua (5 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 40ºC para disolver los materiales de partida, y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado sólido que se había formado se recogió mediante filtración, y se secó a vacío para dar un sólido amarillo pálido (5,14 g). RMN: 6,78 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,22 (br s, 1H); MS (M+H)^{+}: 231,1, 233,1.
Método 12
2-Cloro-4-(4-bromoanilino)pirimidina
Se disolvieron 2,4-dicloropirimidina (3 g, 20,14 mmoles), 4-bromoanilina (3,46 g, 20,14 mmoles) y di-isopropiletilamina (3,86 ml, 22,15 mmoles) en n-butanol (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 12 horas, se enfrió y se evaporó sobre sílice (5 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, y se eluyó con acetato de etilo (50%):isohexano, para dar un sólido al evaporar (4,77 g). RMN: 6,74 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 8,16 (d, 1H), 10,09 (br s, 1H); MS (M+H)^{+}: 284,1, 286,1, 288,0.
Métodos 13-17
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 12, usando la 2,4-dicloropirimidina apropiada y la anilina pertinente.
28
29
Método 18
4-[2-(N,N-Dietilamino)etilamino]bencenosulfonamida
El material de partida anterior se preparó como se describe en Therapie, 1965, 20(4), p. 917-29.
Método 19
2,4,5-Tricloropirimidina
Se disolvió 5-clorouracilo (10,0 g, 68,5 mmoles) en oxicloruro de fósforo (60 ml), y se añadió pentacloruro de fósforo (16,0 g, 77 mmoles). La mezcla de reacción se agitó entonces a reflujo (110ºC) durante 16 h, después se dejó enfriar hasta 20ºC. La mezcla de reacción se vertió entonces lenta y cuidadosamente en agua (200 ml) a 25ºC, con agitación vigorosa. Después se agitó bien durante 90 minutos antes de añadir EtOAc (250 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer en EtOAc (250 ml). Las capas orgánicas se combinaron entonces y se lavaron con bicarbonato de sodio (disolución acuosa de 200 ml), con salmuera (200 ml), y después se evaporaron hasta un líquido amarillo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano, para dar el producto como un líquido amarillo (6,37 g, 51%). RMN (CDCl_{3}): 8,62 (s, 1H); MS (M+): 182, 184, 186.
Método 20
Hidrocloruro de 4-[2-hidroxi-3-(dimetilamino)propoxi]-anilina
Una disolución de 4-[2-hidroxi-3-(dimetilamino)-propoxi]nitrobenceno (Método 21, 3,75 g) en etanol (40 ml) se hidrogenó catalíticamente sobre paladio al 10% sobre carbón (0,4 g), toda la noche. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico que contiene una pequeña cantidad de isopropanol, y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 16 ml). El éter dietílico se eliminó por evaporación, y el residuo sólido se suspendió en isopropanol. La mezcla se calentó en un baño de vapor durante varios minutos, y después se dejó enfriar. El sólido insoluble se recogió por filtración, se lavó con isopropanol y éter, y se secó para dar el producto (3,04 g, 72,4%). RMN: 2,80 (s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br S, 1H), 6,88 (m, 4H); MS (M+H)^{+}: 211; C_{11}H_{18}N_{2}O_{2},1,6 HCl requiere: C; 49,2, H; 7,4, N; 10,4, Cl; 21,7%; encontrado: C; 49,2, H; 7,2, N; 10,1; Cl; 19,1%.
Método 21
4-[2-Hidroxi-3-(dimetilamino)propoxi]nitrobenceno
Se disolvió 4-(2,3-epoxipropoxi)nitrobenceno (obtenido como se describe en Synthetic Communications, 1994, 24, 833; 4,3 g) en metanol (30 ml) y DMF (10 ml). Se añadió una disolución de dimetilamina en metanol (2M, 17 ml), y la mezcla se agitó toda la noche. El material volátil se eliminó por evaporación, y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de sodio saturado (2 x 100 ml), y se secó (MgSO_{4}). La concentración dio el producto como un aceite que cristalizó lentamente a alto vacío (4,79 g, 89,9%). RMN (CDCl_{3}): 2,33 (s, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); MS (M+H)^{+}: 241.
\newpage
Método 22
4-{2-[(N-Metil-N-fenil)amino]etilsulfonil}anilina
A una disolución de 4-{2-[(N-metil-N-fenil)amino]-etilsulfonil}nitrobenceno (Método 23; 10 g, 31,25 mmoles) en etanol (100 ml) se añadieron 5 ml de agua, 1 ml de HCl (conc.) y 25 g de polvo de hierro de chincheta. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió, se basificó mediante adición de sosa cáustica, y se filtró. El residuo de hierro se extrajo con 100 ml adicionales de etanol hirviendo, y se filtró nuevamente. A los filtrados combinados se añadió agua (400 ml), y el producto se recogió mediante filtración. El material bruto se disolvió en acetona (80 ml), se trató con carbón, se filtró y se hizo precipitar mediante adición de agua. El producto se recogió mediante filtración. (6 g). P.f. 158-159ºC; RMN: 2,8 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,5 (d, 2H), 6,6 (m, 3H), 7,1 (t, 2H), 7,5 (d, 2H); MS (M+H)^{+}: 291.
Método 23
4-{2-[(N-Metil-N-fenil)amino]etilsulfonil}nitrobenceno
Se añadieron acetato de sodio (3 g, 36,6 mmoles) y N-metilanilina (3,3 g, 30,8 mmoles) a una disolución de 1-[(2-cloroetil)sulfonil]-4-nitrobenceno (documento US 5.716.936; 5 g, 22,8 mmoles) en agua (50 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar brevemente, el sobrenadante acuoso caliente se decantó. El aceite residual se lavó con agua fría. El sólido resultante se recogió por filtración, y se secó al aire. El material bruto se recristalizó en benceno/éter de petróleo para dar cristales rojos (5,3 g). P.f. 111-113ºC. Este material se usó sin caracterización adicional.
Método 24
4-[(2-[N-Morfolino]etil)sulfonil]anilina
El compuesto del título se puede preparar mediante un método análogo al usado en el Método 22 anterior (partes A-C), usando morfolina en lugar de N-metilanilina. RMN: 2,2 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 6,05 (br s, 2H), 6,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H); MS (M+H)^{+}: 271.
Método 25
2,5-Dicloro-4-(4-metoxifenoxi)pirimidina
Una disolución de 2,4,5-tricloropirimidina (1,0 g, 5,4 mmoles) y 4-metoxifenol (0,64 g, 5,2 mmoles) en NMP (2,5 ml) se trató con carbonato de potasio anhidro (1,65 g, 12 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 10% de acetato de etilo en isohexano, para dar un producto sólido (1,33 g, 90%). RMN: 3,78 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 8,77 (s, 1H); MS (M+H)^{+} 271, 273.
Ejemplo 32
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (en lo sucesivo "compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
30
31 
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32 
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33 
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34 
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35 
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36
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (13)

1. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I):
37
en la que
\quad
Q_{1} y Q_{2} son fenilo; y uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido en un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), o un sustituyente de la fórmula (Ia) o (Ia'):
38
en la que:
\quad
Y es -NHS(O)_{2}-, -S(O)_{2}NH- o -S(O)_{2}-;
\quad
Z es R^{a}O-, R^{b}R^{c}N-, R^{d}S-, R^{e}R^{f}NNR^{g}-, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico; en el que dichos fenilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{h}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccinado de R^{i};
\quad
R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} y R^{g} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, fenilo, grupo heterocíclico y cicloalquilo C_{3-8}; en los que dichos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y cicloalquilo C_{3-8} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de R^{j};
\quad
n es 0 ó 1;
\quad
m es 1, 2 ó 3; además, m puede ser 0 cuando Z es cicloalquilo C_{3-8}, fenilo o un grupo heterocíclico;
\quad
Q_{3} es un heterociclo enlazado mediante nitrógeno; en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{k}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{m};
\quad
G es -O-, -S- o -NR^{2}-;
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6}; en el que dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6} y alquinilo C_{3-6} están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de Rº;
\quad
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, ciano, trifluorometilo, triclorometilo, alquilo C_{1-3} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, amino, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-di-(alquil C_{1-3})amino, hidroxi y trifluorometilo], alquenilo C_{3-5} [opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halo, o con un sustituyente trifluorometilo], alquinilo C_{3-5}, alcoxi C_{1-3}, mercapto, alquil C_{1-3}-sulfanilo, carboxi y alcoxi C_{1-3}-carbonilo;
\quad
Q_{1} está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 ó 1, N-(alquil C_{1-4})-ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})-ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})-amino, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})-carbamoílo y alcanoil C_{1-4}-amino;
\quad
y también independientemente, o además, de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en el que dichos arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{p}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{q};
\quad
y también independientemente, o además, de los sustituyentes anteriores, Q_{1} puede estar opcionalmente sustituido con un alcoxi C_{1-4} o con un sustituyente hidroxi;
\quad
Q_{2} está opcionalmente sustituido en un carbono anular con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, mercapto, nitro, formilo, formamido, carboxi, ciano, amino, ureido, carbamoílo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, grupo heterocíclico, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 ó 1, N'-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})ureido, N'-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N',N'-di-(alquil C_{1-4})-N-(alquil C_{1-4})ureido, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alquenil C_{2-4}-oxi, alquinil C_{2-4}-oxi, y alcanoil C_{1-4}-amino;
\quad
y también independientemente, o además, de los sustituyentes anteriores, Q_{2} puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo C_{3-8} o un grupo heterocíclico; en el que dichos arilo, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{a}; y en el que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{t};
\quad
R^{j} y R^{n} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoílo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2} sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoílo, fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; en los que dichos fenilo, feniltio, fenoxi, cicloalquilo C_{3-8} o grupo heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos en un carbono anular con uno o más grupos seleccionados de R^{u}; y en los que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona de R^{v};
\quad
R^{h}, R^{k}, R^{p}, R^{s} y R^{u} se seleccionan independientemente de hidroxi, halo, amino, ciano, formilo, formamido, carboxi, nitro, mercapto, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo C_{1-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, amino, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino o hidroxi], alquenilo C_{2-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo], alquinilo C_{2-4}, N-alquil C_{1-4}-amino, N,N-di-(alquil C_{1-4})amino, alcanoílo C_{1-4}, alcanoil C_{1-4}-oxi, alcoxi C_{1-4} [opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halo], alcoxi C_{1-4}-carbonilo, N-alquil C_{1-4}-carbamoílo, N,N-di-(alquil C_{1-4})carbamoílo, alcanoil C_{1-4}-amino, alquil C_{1-4}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})_{2} sulfamoílo, fenilo, cicloalquilo C_{3-8} y un grupo heterocíclico; y
\quad
R^{j}, R^{q}, R^{t} y R^{v} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; con la condición de que, cuando R^{1} represente nitro, G sea -NH, y Q_{1} y Q_{2} sean iguales, entonces Q_{1} no sea fenilo sustituido en la posición 4 con sulfamoílo o con un sulfamoílo sustituido en N en el que el sustituyente en el nitrógeno se seleccione de pirimidina, 4-metilpirimidina o 4,6-dimetilpirimidina;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. Un derivado de pirimidina según la reivindicación 1, en el que uno de Q_{1} y Q_{2}, o tanto Q_{1} como Q_{2}, está sustituido sobre un carbono anular con un grupo seleccionado de sulfamoílo, mesilo, N-(2-dietilaminoetil)sulfamoílo, 2-(N-metil-N-fenilamino)etilsulfonilo, 2-morfolinoetilsulfonilo, N-(5-metiltiadiazol-2-il)sulfamoílo, N,N-di-(2-hidroxi-etil)sulfamoílo, N-(tiazol-2-il)sulfamoílo, N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)sulfamoílo, N-(pirid-2-il)sulfamoílo y N-metilsulfamoílo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de pirimidina según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Q_{1} es fenilo sustituido en la posición para- o meta-, con relación a -NH-, con sulfamoílo, N-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), N,N-di-(alquil C_{1-4})sulfamoílo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi), alquil C_{1-4}-sulfonilo (opcionalmente sustituido con halo o hidroxi) o un sustituyente de fórmula (Ia) o (Ia'); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que G es -O-, -NH-,
-(4,4,4-trifluorobutil)N-, -(3-bromo-2-propenil)N- o -(3-fenil-2-propenil)N-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es hidrógeno o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Q_{1} está opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi C_{1-4}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q_{2} está opcionalmente sustituido sobre un carbono anular con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, metilo, metoxi y morfolino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de pirimidina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado de:
2-(4-sulfamoilanilino)-4-(2-cianoanilino)pirimidina;
2-(4-N-metilsulfamoilanilino)-4-anilino-5-bromopirimidina;
2-(4-sulfamoilanilino)-4-anilino-5-bromopirimidina;
2,4-di-(4-sulfamoilanilino)-5-bromopirimidina; o
2-(4-sulfamoilanilino)-4-(4-metoxifenoxi)-5-cloropirimidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un procedimiento para preparar un derivado de pirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
a) para compuestos de fórmula (I) en la que G es -NR^{2}-, hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):
39
en la que L es un grupo desplazable tal como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (III):
40
en la que G es -NR^{2}-;
b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):
41 
\newpage
en la que L es un grupo desplazable tal como se define más abajo, con un compuesto de fórmula (V):
42
c) para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia), e Y es -S(O)_{2}NH-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
43
en la que L es un grupo desplazable; con una amina de fórmula (VII):
(VII)Z-(CH_{2})_{m}-NH_{2}
d) para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia), e Y es -NHS(O)_{2}-, hacer reaccionar una amina de fórmula (VIII):
44
con un compuesto de fórmula (IX):
(IX)Z-(CH_{2})_{m}-SO_{2}L
en la que L es un grupo desplazable;
e) para compuestos de fórmula (I) en la que la cadena lateral tiene la fórmula (Ia'), hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con una amina de fórmula (X):
45
y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
ii) eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
\newpage
10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
12. Un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como medicamento.
13. El uso de un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticanceroso, inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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